JP4931874B2 - リモナバントの結晶多形の製造方法 - Google Patents
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Description
プターのアンタゴニストであり、最初に欧州特許第0 656 354号に記載された。この特許に記載されている方法は、フォームIと称される結晶形にあるリモナバントの製造を可能にする。今回、リモナバントが、安定性、物理的特性、スペクトル特性および製造方法において互いに異なる、種々の結晶多形の形態で存在し得ることが見出された。
リモナバントのフォームII結晶形を特徴付け、前記のフォームI結晶と比較した。
これらのスペクトルを、次の表1および2に記載の吸収バンドで特徴付けた。
フォームIおよびIIの結晶に対するX線(XR)粉末回折図を記録した。X線粉末回折プロフィール(回折角)を、Siemens D500TT (θ/θ)、Bragg-Brentano型、回折計;線源CuKα1、λ= 1.5406 Å;Bragg 2θにおいて1分当たり1°、走査範囲2°〜40°で確立した。
2つの化合物の回折図の特徴的な線を次の表に記載する:
観測された非常に高い類似性は、粉末に含まれている構造が、単結晶中で測定されたものに相当し、この構造がユニークであること、すなわちリモナバントのフォームIIと混ざっている他の結晶多形の形がないことを示している。
2つの結晶形の微分エンタルピーアナリシスを、TA Instruments SARL (パリ)により市販されている微分エンタルピーアナリシス用のMDSC 2920装置で、同一条件下で実施した;操作は窒素雰囲気下で行い、開始温度は30℃で、10℃/分の割合で温度を上げる。
フォームIIは、ΔH=66±2J/gを有し、157±2℃において溶融ピークを有している。
したがって、本発明は、表2に記載のような赤外線スペクトル吸収バンドにより特徴付けられる、リモナバントの結晶多形(フォームII)に関する。
この結晶多形は、表4に記載のようなX線粉末回折図の特徴的な線によっても特徴付けられる。
さらに、結晶多形は、ΔH=66 ± 2 J/gを有し、157 ± 2℃における溶融ピークにより特徴付けられている。
10℃〜70℃を範囲とする温度において、メチルシクロヘキサン溶液中の各結晶形に対して測定を行った。平衡点において、各温度に対して溶解していない結晶形は赤外線スペクトルグラフィーにより、特にそのメインバンドにより特徴付けられる。以下の表中に、結晶形の各々に対して実施した2つの試験を示す:
リモナバントを4-メチル-2-ペンタノン、または1〜10容量%の水を含んでいてもよいメチルシクロヘキサン、またはこれらの混合溶媒中に熱時溶解し;
b) 媒体を5℃と25℃の間の温度に冷却し、
c) 5℃と25℃の間の温度で、生成した結晶をろ取する、
ことを特徴とする。
工程a)で溶解したリモナバントは、欧州特許第EP 0 656 354号に従って得られたようなフォームI結晶にあるか、もしくはフォームII結晶、または2つの形の混合物であるリモナバントである。欧州特許第EP 0 656 354号に記載の方法に従って、5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボン酸から直接、フォームI結晶にあるリモナバントを製造することも可能であり;塩化チオニルの作用により、酸をその酸クロライドに変換し、次いでトリエチルアミンの存在下に1-アミノピペリジンを反応させる。
一つの具体的な方法は:
a) リモナバントを、1〜10%の水を含むメチルシクロヘキサンからなる溶媒の還流温度まで加熱して、150〜220g/lの濃度に溶解し:
b) 媒体を40℃と50℃の間の温度に冷却し、次いで媒体を60℃と75℃の間の温度まで加熱して2時間維持する;
c) 5℃と20℃の間の温度に至るまで、時間当たり−15℃〜−20℃の冷却度合いで、温度を下げる;
d) 生成した結晶を、5℃と20℃の間の温度でろ取する;
ことを特徴とする。
− 工程a)において、1〜5%の水を含むメチルシクロヘキサンからなる溶媒に、溶媒の還流温度まで加熱して、200g/lの濃度に化合物を溶解する;
− 工程b)において、媒体を45℃まで30分間に亘って冷却し、次いで媒体を70℃±2℃に加熱して、この温度を2時間維持する;
− 工程c)において、15℃と20℃の間の温度に至るまで、時間当たり−15℃〜−20℃の度合いで温度を下げる;
ことを特徴とする。
a) リモナバントを、1〜10%の水を含むメチルシクロヘキサンからなる溶媒に、50〜250g/lの濃度に溶解する;
b) 媒体を65℃と75℃の間の温度に冷却して、この温度で2時間放置する;
c) この媒体に、1重量%〜5重量%のリモナバントのフォームII結晶の種晶を加える;
d) 温度を10℃と20℃の間の温度に至るまで、時間当たり−15℃〜−20℃の冷却度合いで下げる;
e) 生成した結晶を、10℃と20℃の間の温度でろ取する。
− 工程a)において、リモナバントが120〜150g/lの濃度である;
− 工程b)において、混合物を70℃に冷却する;
− 工程c)において、2重量%のフォームII結晶にあるリモナバントで結晶化を開始させる;
ことを特徴とする。
a) メチルシクロヘキサンの還流温度に加熱しながら、200〜250g/lの濃度にリモナバントを溶解する;
b) 結晶核形成が始まるまで、時間当たり−10℃〜−20℃の冷却度合いで温度を下げ、任意にこの核形成温度を1時間維持する;
c) 温度を10℃と20℃の間の温度になるまで、時間当たり−10℃〜−20℃の冷却度合いで再び下げる;
d) 結晶を10℃と20℃の間の温度でろ取する。
a) メチルシクロヘキサンである溶媒の還流温度に加熱することにより、120〜250g/lの濃度にリモナバントを溶解する;
b) 混合物を80℃と90℃の間の温度に冷却する;
c) 媒体に、メチルシクロヘキサン中の1〜5重量%のフォームIIにあるリモナバント結晶の懸濁液中の種晶を加えて、温度を80℃と90℃の間に1時間維持する;
d) 温度を10℃と20℃の間の温度に至るまで、時間当たり−10℃〜−20℃の冷却度合いで下げる;
e) 生成した結晶を10℃と20℃の間の温度でろ取する;
ことを特徴とする。
− 工程a)において、リモナバントを溶媒中に200g/lの濃度に溶解する;
− 工程b)において、混合物を85℃±2℃に冷却する;
− 工程c)において、混合物に2重量%のフォームIIのリモナバントの種晶を加え、次いで媒体の温度を85℃±2℃で1時間維持する;
ことを特徴とする。
a) メチルシクロヘキサン中、150g/l〜300g/lの濃度にあるリモナバントを、85℃と95℃の間の温度に加熱し;
b) この媒体に、1〜5重量%のフォームIIにあるリモナバント結晶の種晶を加え、フォームIが消失するまで温度を85℃と95℃の間に数時間維持する、
c) 温度を10℃と20℃の間の温度に至るまで、時間当たり−15℃〜−20℃の冷却度合いで下げる;
d) 生成した結晶を10℃と20℃の間の温度でろ取する;
ことを特徴とする。
これらの投与量は、平均的な状態の例であるが、より高いか、またはより低い投与量が適当である特異な場合があってもよく、そのような投与量も本発明の一部を形成する。常法によれば、それぞれの患者に対して好ましい投与量は、投与方法およびこの患者の年齢、体重および応答に従って、医者により決定される。
錠剤は、種々の技術:直接打錠、乾式顆粒化、湿式顆粒化またはホット-メルトにより製造することができる。
錠剤は、裸錠または糖衣(例えば、ショ糖を用いて)であるか、または種々のポリマーもしくはその他の適当な材料で被覆することができる。
錠剤は、重合性マトリックスを調製することによるか、または薄いフィルムを形成するときに、特定のポリマーを用いことにより即時、遅延または持続放出を有することができる。
ゼラチンカプセルは、軟らかくても硬くてもよく、即時、持続または遅延活性(例えば、腸溶性形態を介して)を有するために、薄いフィルムで被覆されてもされなくてもよい。それらは、錠剤のための上記のように調剤した固体製剤のみならず、液体または半固体も含むことができる。
シロップまたはエリキシルの形態にある製剤は、矯味矯臭剤および着色剤と同様に、1つまたはそれ以上の有効成分を、甘味剤、好ましくはカロリーがない甘味剤、防腐剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベンと共に含むことができる。
水に分散できる粉末または顆粒は、甘味剤または矯味剤と同様に、分散剤、湿潤剤またはポリビニルピロリドンもしくはポリビドンのような懸濁剤との混合物として、1つまたはそれ以上の有効成分を含むことができる。
直腸投与用は、直腸温度で溶融する結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールで調製した坐薬に頼る。
非経口、鼻腔内または眼内用は、水性懸濁液、等張食塩水または薬理学的に相溶な分散剤および/または可溶化剤、例えばプロピレングリコールもしくはブチレングリコールを含む滅菌した注射剤などの使用が挙げられる。
局所投与用には、クリーム、軟膏、ジェル、目薬またはスプレーなどの使用が挙げられる。
経皮投与用には、多層または貯蔵の形態にあるパッチの使用が挙げられ、ここで有効成分はアルコール性溶液であり得る。
吸入用には、例えばソルビタン トリオレエートまたはオレイン酸およびトリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フロン代替品または生物学的に相溶なその他のどんな噴射ガスを含むエアゾールの使用が挙げられる;有効成分を単独または賦形剤との組合せ中に含む粉末の形態にある系の使用も挙げられる。
1つまたはそれ以上の有効成分は、シクロデキストリン、例えばα-、β-、γ-シクロデキストリンまたは2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンもしくはメチル-β-シクロデキストリンとの複合体の形態中に存在することもできる。
この1つまたはそれ以上の有効成分は、任意に1以上の賦形剤または添加剤と共にマイクロカプセルまたはマイクロスフェアの形態中に製剤化することもできる。
長期に亘る治療の場合における使用の持続放出形態のうち、埋植の使用が挙げられる。これらの埋植は、油性懸濁液の形態または等張媒体中のマイクロスフェアの懸濁液の形態に調製することができる。
好ましくは、フォームII結晶のリモナバントは、1日当たりの単回投与量として、経口経路で投与される。
水1.64%含有メチルシクロヘキサン中において、結晶の種を用いないフォームIIの製造
N-ピペリジノ-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキシアミド40 gを、室温で、テトラヒドロフラン80 mlおよびメチルシクロヘキサン240 mlに溶解した。テトラヒドロフランを、大気圧で蒸留により除いた。温度が80℃± 5℃のとき、加熱を中断し、脱イオン水4 mlを加えた。45℃ ± 3℃に冷却し、少なくとも30分間維持した後、生成物が結晶化した。次いで、この不均一系の媒体を再び70℃ ± 2℃で、少なくとも2時間の間加熱した。フォームIIの結晶化は、20℃ ± 3℃に冷却して完了した。生成した結晶をろ取し、メチルシクロヘキサンで洗浄し、真空下に75℃で乾燥した。
この実験で、リモナバントのフォームII 38 gを得た。
水1.42%を含有するメチルシクロヘキサン中において、フォームIIの種結晶2%を用いるフォームIIの製造
メチルシクロヘキサン350 mlおよび脱イオン水5 mlを、N-ピペリジノ-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキシアミド50 gに加えた。この反応媒体を、還流温度に加熱し、次いで加熱を中断した。70℃ ± 3℃で、フォー
ムIIの物質1グラムの添加により、結晶化を開始させた。このようにして、この混合物を70℃で、2時間撹拌し、次いで20℃ ± 3℃に冷却した。生成した結晶をろ取し、メチルシクロヘキサンで洗浄し、真空下に75℃で乾燥した。
この実験で、リモナバントのフォームII 47.6 gを得た。
純粋な4-メチル-2-ペンタノン中でのII型の製造
4-メチル-2-ペンタノン50 mlをN-ピペリジノ-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロ
フェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキシアミド10 gに加えた。この反応媒体を、均質化された状態を得るために、還流温度に加熱し、次いで20℃ ± 3℃に冷却した。所期の物質が結晶化した。この生成した結晶をろ取し、必要最小限の量の4-メチル-2-ペンタノンで洗浄し、真空下に60℃で乾燥した。
この実験で、リモナバントのフォームII 4 gを得た。
4-メチル-2-ペンタノン20%およびメチルシクロヘキサン80%混液中でのフォームIIの製造
4-メチル-2-ペンタノン10 mlおよびメチルシクロヘキサン40 mlを、N-ピペリジノ-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキシアミド10 gに加えた。
この反応媒体を、均質化された状態を得るために、還流温度に加熱した。加熱を中止すると、その後40℃付近で、所期の化合物の結晶化が観察され、次いで混合物を20℃ ± 3℃での撹拌を維持した。生成した結晶をろ取し、排液して真空下に60℃で乾燥した。
この実験で、リモナバントのフォームII 7.9グラムを得た。
4-メチル-2-ペンタノン60%およびメチルシクロヘキサン40%混液中でのフォームIIの製造
4-メチル-2-ペンタノン30 mlおよびメチルシクロヘキサン20 mlを、N-ピペリジノ-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキシアミド10 gに加えた。
反応媒体を還流温度に加熱し、媒体の均質化された状態をこのようにして得た。次いで、加熱を中断し、次いで混合物を20℃ ± 3℃に冷却した。所期の物質が結晶化した。生成した結晶をろ取し、排液して真空下に60℃で乾燥した。
この実験で、リモナバントのフォームII 4.8 gを得た。
4-メチル-2-ペンタノン80%およびメチルシクロヘキサン20%混液中でのリモナバントフォームIIの製造
メチル-4-ペンタノン40 mlおよびメチルシクロヘキサン10 mlを、N-ピペリジノ-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキシアミド10gに加えた。
反応媒体の均質化された状態を、溶媒の還流温度で得た。次いで、加熱を中断し、この媒体を20℃ ± 3℃に戻した。初期の物質が結晶化した。析出した結晶をろ取し、排液して真空下に60℃で乾燥した。
この実験で、リモナバントのフォームII 4 gを得た。
メチルシクロヘキサン中での、5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボン酸からのフォームIIの種結晶2%を用いたフォームIIの製造
メチルシクロヘキサン940 ml中の5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボン酸190.80 gの懸濁液に、窒素雰囲気下で、83℃ ± 3℃に加熱した後に、塩化チオニル72.2 gのメチルシクロヘキサン(60 ml)溶液を加えた。
この混合物を83℃± 3℃で2時間撹拌し、次いで、蒸留により過剰の塩化チオニルを除去しながら、メチルシクロヘキサンの還流温度まで1時間に亘り、反応媒体の温度を上げた。反応媒体を室温まで冷却し、トリエチルアミン7 mlのテトラヒドロフラン(382 ml)溶液を加えた。
この実験で、リモナバントのフォームII 217 gを得た。
Claims (7)
- a) リモナバントを、1〜10%の水を含むメチルシクロヘキサンからなる溶媒の還流温度まで加熱して、150〜220g/lの濃度に溶解し、
b) 媒体を40℃と50℃の間の温度に冷却し、次いで媒体を60℃と75℃の間の温度まで加熱して2時間維持し、
c) 5℃と20℃の間の温度に至るまで、時間当たり−15℃〜−20℃の冷却度合いで、温度を下げ、
d) 生成した結晶を、5℃と20℃の間の温度でろ取する
ことを特徴とする、請求項1に記載の赤外線スペクトル吸収バンド、X線粉末回折図の線および溶融ピークで特徴付けられるリモナバント(フォームII)の結晶多形の製造方法。 - − 工程a)において、1〜5%の水を含むメチルシクロヘキサンからなる溶媒に、溶媒の還流温度まで加熱して、200g/lの濃度に化合物を溶解し、
− 工程b)において、媒体を45℃まで30分間に亘って冷却し、次いで媒体を70℃±2℃に加熱して、この温度を2時間維持し、
− 工程c)において、15℃と20℃の間の温度に至るまで、時間当たり−15℃〜−20℃の度合いで温度を下げる
ことを特徴とする、請求項2に記載の製造方法。 - a) リモナバントを、1〜10%の水を含むメチルシクロヘキサンからなる溶媒に、50〜250g/lの濃度に溶解し、
b) 媒体を65℃と75℃の間の温度に冷却して、この温度で2時間放置し、
c) この媒体に1〜5重量%のリモナバントのフォームII結晶の種晶を加え、
d) 温度を10℃と20℃の間の温度に至るまで、時間当たり−15℃〜−20℃の冷却度合いで下げ、
e) 生成した結晶を、10℃と20℃の間の温度でろ取する
ことを特徴とする、請求項1に記載の赤外線スペクトル吸収バンド、X線粉末回折図の線および溶融ピークで特徴付けられるリモナバント(フォームII)の結晶多形の製造方法。 - − 工程a)において、リモナバントが120〜150g/lの濃度であり、
− 工程b)において、混合物を70℃に冷却し、
− 工程c)において、2重量%のフォームII結晶形態にあるリモナバントで結晶化を開始させる
ことを特徴とする、請求項4に記載の製造方法。 - a) 溶媒であるメチルシクロヘキサンの還流温度に加熱することにより、120〜250g/lの濃度にリモナバントを溶解し、
b) 混合物を80℃と90℃の間の温度に冷却し、
c) 媒体に、メチルシクロヘキサン中の1〜5重量%のフォームIIにあるリモナバント結晶の懸濁液中の種晶を加えて、温度を80℃と90℃の間に1時間維持し、
d) 温度を10℃と20℃の間の温度に至るまで、時間当たり−15℃〜−20℃の冷却度合いで下げ、
e) 生成した結晶を10℃と20℃の間の温度でろ取する;
ことを特徴とする、請求項1に記載の赤外線スペクトル吸収バンド、X線粉末回折図の線および溶融ピークで特徴付けられるリモナバント(フォームII)の結晶多形の製造方法。 - a)メチルシクロヘキサン中の5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボン酸クロライドを、トリエチルアミンの存在下に、メチルシクロ
ヘキサンとテトラヒドロフランの混液中の1-アミノピペリジンで処理して、メチルシクロヘキサン中150g/l〜300g/lの濃度にあるリモナバントを調製し、
b)有機相の洗浄後、テトラヒドロフランを除去し、
c)加熱を止め、
d)媒体に1〜5重量%のリモビナントフォームII結晶の種晶を加え、温度を85℃〜95℃の間に維持し、
e)温度を時間当たり−10℃〜−20℃の冷却度合いで10℃〜20℃の間の温度まで下げ、
f)生成した結晶を10℃〜20℃の間の温度でろ取する
ことを特徴とする、請求項1に記載の赤外線スペクトル吸収バンド、X線粉末回折図の線および溶融ピークで特徴付けられるリモナバント(フォームII)の結晶多形の製造方法。
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