ES2674993T3 - Derivados de 5-amino-quinolina-8-carboxamida como agonistas del receptor 5-HT4 - Google Patents

Derivados de 5-amino-quinolina-8-carboxamida como agonistas del receptor 5-HT4 Download PDF

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Venkateswarlu Jasti
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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I):**Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que, "X" es halógeno; es un enlace, y representa una mezcla racémica, un enantiómero R, un enantiómero S, un isómero**Fórmula** exo, un isómero endo o es aquiral;**Fórmula** R1 es hidrógeno, hidroxi o halógeno; R2 es hidrógeno, hidroxi o flúor; R3 es**Fórmula** R5 es halo, hidroxi o alcoxi; y "m" es 0 o 1, ambos inclusive.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de 5-amino-quinolina-8-carboxamida como agonistas del receptor 5-HT4 Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de quinolina de fórmula (I) y a sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de diversos trastornos que están relacionados con los agonistas del receptor 5-HT4.
imagen1
Antecedentes de la invención
El receptor 5-HT4 (5-HT4R), que pertenece a la superfamilia de receptores de serotonina (5-HT), está acoplado positivamente con la adenilato ciclasa, que de este modo aumenta la producción de AMPc. Los 5-HT4R se expresan ampliamente por todo el organismo, pero en todas las especies estudiadas hasta ahora, la mayor densidad de 5- HT4R se observa en las regiones cerebrales asociadas con el aprendizaje, tales como el córtex y el hipocampo (Lezoualc'h, F. et. al. The Serotonin Receptors: From Molecular Pharmacology to Human Therapeutics, The Humana Press, Capítulo 15, 2006, 459 - 479). Mediante microdiálisis cerebral, se ha demostrado un aumento de la liberación de acetilcolina en el córtex frontal y el hipocampo de ratas después de la inyección intracerebroventriclar de agonistas de 5-HT4R (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2001, 296(3), 676 - 682). Algunos estudios conductuales en modelos animales de aprendizaje y memoria también apoyan el papel de 5-HT4R en la cognición.
Curiosamente, 5-HT4R también regula la producción del péptido neurotóxico p amiloide (Ap), que es una de las principales vías patogénicas en la enfermedad de Alzheimer (Experimental Neurology, 2007, 203(1), 274 - 278). De hecho, los agonistas de 5-HT4R pueden estimular la vía no amiloidogénica que da lugar a la liberación de la forma soluble de la proteína precursora de amiloide (sAPPa), que a diferencia de Ap, tiene supuestas propiedades neurotróficas y neuroprotectoras (Journal Biological Chemistry, 2001, 276(48), 44881 - 44888). Por lo tanto, los receptores 5-HT4 son una interesante diana potencial para el tratamiento de la sintomatología y la patología de la enfermedad de Alzheimer (Experimental Neurology, 2007, 205(2), 325 - 329). Aparte de este trastorno neurodegenerativo, se ha descrito que 5-HT4R tiene propiedades moduladoras del estado de ánimo y estas características pueden aprovecharse para el tratamiento de la depresión (Neuron, 2007, 55(5), 712 - 725). Por tanto, se ha observado que los agonistas de 5-HT4 tienen potencial para el tratamiento de trastornos relacionados con la demencia, tales como enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson y varios otros trastornos psiquiátricos (Behavioral Brain Research, 1996, 73(1-2), 249 - 52; Schizophrenia Bulletin, 2007, 33 (5), 1100 - 1119 y Neuroscience & Medicine, 2011, 2, 87 - 92) y el dolor (Neuroscience, 2011, 174, 224 - 233).
Asimismo, los agonistas de 5-HT4R son útiles en el tratamiento de trastornos gastrointestinales, especialmente aquellos asociados con trastornos de la motilidad esofágica y gástrica, afección dispéptica, dispepsia funcional, afecciones asociadas con el estreñimiento y el síndrome del intestino irritable (SII) y la esofagitis (Expert Opinion on Investigational Drugs, 2010, 19(6), 765-775).
Las Publicaciones de Patente WO9410174, WO9408994, WO2005049608, WO2006090224, WO2011099305, WO2011101774, US20080207690 y US20080269211 divulgaron algunos compuestos de receptor 5-HT4. Aunque se han divulgado en la bibliografía varios agonistas/agonistas parciales del receptor 5-HT4, ningún compuesto, ya sea un agonista o un agonista parcial que actúe de manera selectiva sobre el receptor 5-HT4, ha sido comercializado hasta la fecha para tratamientos de trastornos relacionados con la demencia. Por lo tanto, existe la necesidad y un ámbito de aplicación para descubrir nuevos agonistas/agonistas parciales del receptor 5-HT4 con nuevas estructuras químicas para el tratamiento de trastornos relacionados con la demencia.
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El esfuerzo de los presentes inventores para hallar nuevos y potentes ligandos como agonistas/agonistas parciales de 5-HT4 ha dado como resultado el descubrimiento de compuestos de quinolina de fórmula (I) que demuestran una muy alta afinidad y actividad agonista frente a 5-HT4R con otras propiedades farmacológicas, tales como una penetración adecuada en el cerebro, buena biodisponibilidad oral, actividad en modelos animales de cognición, capacidad para aumentar significativamente los niveles corticales de sAPPa en el cerebro de ratones y reducir los niveles de AP1-40 y Api -42 en el cerebro de ratas. Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos, que sean útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de trastornos que se ven afectados por agonistas del receptor 5-HT4.
El documento WO-A1-2007/068739 describe nuevos derivados de benzamida que tienen actividad farmacológica, procesos para su preparación, composiciones que los contienen y su uso en el tratamiento de enfermedades tratables mediante el agonismo de 5-HT4.
El documento WO-A1-2005/092882 describe derivados de 4-amino-5-halogeno-benzamida que tienen actividad agonista del receptor 5-HT4, que son útiles para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofágico, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable o similares en animales, especialmente seres humanos.
El documento WO-A2-2005/061483 describe moduladores de los receptores 5-HT periféricos, en particular, de receptores 5-HT4, siendo dichos moduladores selectivos para los receptores 5-HT periféricos frente a los receptores del sistema nervioso central. Además, describe el tratamiento de trastornos gastrointestinales, trastornos del tracto urinario inferior y trastornos cardiovasculares sin los efectos secundarios relacionados con la actividad del SNC.
El documento WO-A1-2005/003122 describe nuevos compuestos de benzamida que tienen propiedades antagonistas de 5HT4. Además, describe métodos para preparar dichos nuevos compuestos y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos nuevos compuestos, así como el uso de dichos compuestos como medicinas.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a nuevos agonistas del receptor 5-HT4 de fórmula (I):
imagen2
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que,
"X" es halógeno;
es un enlace, y representa una mezcla racémica, un enantiómero R, un enantiómero S, un isómero exo, un isómero endo o es aquiral;
imagen3
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Ri es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es
hidroxi
hidroxi
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o halógeno; o flúor;
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R5 es halo, hidroxi o alcoxi; y "m" es 0 o 1, ambos inclusive.
Los compuestos de fórmula (I) pueden implicar realizaciones mencionadas más adelante. Debe apreciarse que las realizaciones posteriores son ilustrativas de la presente invención y no están destinadas a limitar las reivindicaciones a las realizaciones específicas ilustradas.
De acuerdo con una realización, se proporciona un compuesto seleccionado entre:
(a) un compuesto de fórmula (la):
imagen6
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que,
"X" es halógeno;
es un enlace, representa una mezcla racémica, un enantiómero R, un enantiómero S, un isómero exo, un isómero endo o es aquiral;
imagen7
o
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imagen8
Ri es hidrógeno, hidroxi o halógeno; "m" es 0 o 1, ambos inclusive;
(b) un compuesto de fórmula (Ib-1):
imagen9
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que,
"X" es halógeno;
es un enlace, representa una mezcla racémica, un enantiómero R, un enantiómero S, un isómero exo, un isómero endo o es aquiral;
R1 es hidrógeno, hidroxi o halógeno;
"m" es 0 o 1, ambos inclusive;
(c) un compuesto de fórmula (Ib-2):
imagen10
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que,
"X" es halógeno;
\s\s\/\r es un enlace, representa una mezcla racémica, un enantiómero R, un enantiómero S, un isómero exo, un isómero endo o es aquiral;
R1 es hidrógeno, hidroxi o halógeno;
"m" es 0 o 1, ambos inclusive;
(d) un compuesto de fórmula (Ic-3):
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imagen11
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que,
"X" es halógeno;
es un enlace, representa una mezcla racémica, un enantiómero R, un enantiómero S, un isómero exo, un isómero endo o es aquiral;
R1 es hidrógeno, hidroxi o halógeno;
"m" es un número entero que varía de 0 a 1, ambos inclusive;
(e) un compuesto de fórmula (Ic-4):
imagen12
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que,
"X" es halógeno;
yJxruKr es un enlace, representa una mezcla racémica, un enantiómero R, un enantiómero S, un isómero exo, un isómero endo o es aquiral;
R1 es hidrógeno, hidroxi o halógeno;
"m" es un número entero que varía de 0 a 1, ambos inclusive;
(f) un compuesto de fórmula (Id-1):
imagen13
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que,
"X" es halógeno;
11 ii
i/wv' es un enlace, representa una mezcla racémica, un enantiómero R, un enantiómero S, un isómero
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exo, un isómero endo o es aquiral; Ri es hidrógeno, hidroxi o halógeno; "m" es 0 o 1, ambos inclusive;
(g) un compuesto de fórmula (Id-2):
imagen14
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que,
"X" es halógeno;
\s\j\j\t es un enlace, representa una mezcla racémica, un enantiómero R, un enantiómero S, un isómero exo, un isómero endo o es aquiral;
R1 es hidrógeno, hidroxi o halógeno;
"m" es 0 o 1, ambos inclusive.
La presente invención se refiere al uso de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), para fabricar un medicamento para el tratamiento de diversos trastornos que están relacionados con los agonistas del receptor 5-HT4.
Específicamente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de diversos trastornos, tales como enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, depresión, trastornos psiquiátricos, dolor o enfermedad gastrointestinal y los síntomas de los mismos.
En otro aspecto, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en una mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos representativos de la presente invención incluyen aquellos especificados más adelante y sus sales farmacéuticamente aceptables. No debe interpretarse que la presente invención se limita a ellos.
Hemifumarato de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil]metil}quinolin-8-carboxamida; L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]metil} quinolin-8- carboxamida;
5-Amino-6-cloro-W-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil] quinolin-8-carboxamida;
L(+)-Tartarato de (R,S) 5-amino-6-cloro-W-{[1-(tetrahidro-3-furanilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8- carboxamida;
(R,S) 5-Amino-6-cloro-W-{[1-(tetrahidro-2-furanilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida;
L(+)-Tartarato de 5-Amino-6-cloro-W-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; 5-Amino-6-cloro-W-{[3-(tetrahidro-3-furanilmetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]metil} quinolin-8-carboxamida; L(+)-Tartarato de 5-amino-6-fluoro-W-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3-pirrolidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; (Exo) 5-Amino-6-cloro-W-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]metil} quinolin-8-
carboxamida;
5-Amino-6-cloro-W-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]metil} quinolin-8-carboxamida (mezcla exo/endo);
L(+)-Tartarato de 5-amino-6-bromo-W{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; L(+)-Tartarato de 5-amino-6-bromo-W-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-il metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]metil} quinolin- 8-carboxamida;
L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(tetrahidro-2-furanilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; L(+)-Tartarato de 5-amino-6-fluoro-W-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-il metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]metil} quinolin-
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8-carboxamida;
L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-
carboxamida;
L(+)-Tartarato de (R,S) 5-amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1-(tetrahidro-3-furanilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8- carboxamida;
L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[4-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il metil)-4-piperidinil] metil} quinolin-8- carboxamida;
L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-
carboxamida;
5-Amino-6-cloro-W-[1-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil] quinolin-8-carboxamida;
L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[3-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]metil} quinolin-8-carboxamida;
5-Amino-6-cloro-W-{[1-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin- 8-carboxamida;
L(+)-Tartarato de 5-amino-6-fluoro-W-{[1-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-
carboxamida;
L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[4-hidroxi-1-(4-hidroxi tetrahidro-2H-piran-4-il metil)-4-piperidinil] metil} quinolin-8-carboxamida;
L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-
carboxamida;
L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(3-hidroxi-2,2-dimetil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; 5-Amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida;
L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-
carboxamida;
Clorhidrato de 5-amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil}quinolin-8-carboxamida; Fumarato de 5-amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil}quinolin-8-carboxamida; L(+)-Tartarato de 5-amino-6-fluoro-W-{[1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; 5-Amino-6-fluoro-W-{[4-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida;
L(+)-Tartarato de 5-amino-6-fluoro-W-{[4-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-
carboxamida;
L(+)-Tartarato de 5-amino-6-bromo-W-{[1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; L(+)-Tartarato de 5-amino-6-bromo-W-{[4-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-
carboxamida;
5-Amino-6-cloro-W-{[1-(2-fluoro-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; 5-Amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1-(2-fluoro-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida;
L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(3-metoxi-2,2-dimetil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; 5-Amino-6-cloro-W-{[1-(2-metoxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; 5-Amino-6-fluoro-W-{[1-(2-metoxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; 5-Amino-6-bromo-W-{[1-(2-metoxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; 5-Amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1-(3-metoxi-2,2-dimetil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; 5-Amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1-(2-metoxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; 5-Amino-6-fluoro-W-{[4-fluoro-1-(2-metoxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; y 5-Amino-6-bromo-W-{[4-fluoro-1-(2-metoxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida.
Descripción detallada de la invención
A menos que se indique otra cosa, los siguientes términos usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones tienen los significados dados más adelante:
El término "alquilo" significa un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, no conteniendo insaturación, que tiene de uno a ocho átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. Los grupos "alquilo" ejemplares incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo y similares.
El término "cicloalquilo" significa sistemas de anillos no aromático mono o multicíclicos de 3 a 12 átomos de carbono. Los grupos "cicloalquilo" ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y similares.
El término "cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquilo unido directamente a un grupo alquilo. Los grupos "cicloalquilalquilo" ejemplares incluyen ciclopropilmetilo, ciclobutiletilo, ciclopentiletilo y similares.
El término "agonista" significa un agonista completo o un agonista parcial.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se define como una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata la enfermedad, afección o trastorno particular (ii) elimina uno o más síntomas de la
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enfermedad, afección o trastorno particular (iii) retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descrita en el presente documento.
Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación adicional. TA se refiere a 25 - 40 °C. A menos que se indique otra cosa, todos los espectros de masas se obtuvieron usando condiciones de IEN. Los espectros de RMN 1H se registraron a 400 MHz en un instrumento Bruker. Se usó cloroformo deuterado, metanol o dimetilsulfóxido como disolvente. Se usó TMS como patrón de referencia interno. Los valores de desplazamientos químicos se expresen en valores de partes por millón (ó). Las siguientes abreviaturas se usan para la multiplicidad para las señales de RMN: s = singlete, sa = singlete ancho, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, qui = quintuplete, h = heptete, dd = doblete doble, dt = doble triplete, tt = triplete de tripletes, m = multiplete. Cromatografía se refiere a cromatografía en columna realizada usando gel de sílice de malla 100 - 200 y ejecutada en condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida).
Composiciones farmacéuticas
Para usar los compuestos de fórmula (I) en terapia, normalmente se formularán en una composición farmacéutica de manera acorde con la práctica farmacéutica convencional.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse de una manera convencional usando uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El excipiente farmacéuticamente aceptable es un vehículo o diluyente. Por tanto, los compuestos activos de la invención pueden formularse para dosificación oral. Dichas composiciones farmacéuticas y los procesos para preparar las mismas se conocen bien en la técnica (The Science and Practice of Pharmacy, D.B. Troy, 21a Edición, Williams & Wilkins, 2006).
La dosis de compuestos activos puede variar dependiendo de factores tales como la edad y el peso del paciente, la naturaleza y la gravedad de la enfermedad que se vaya a tratar y otros factores similares. Por lo tanto, cualquier referencia relativa a la cantidad farmacológicamente eficaz de los compuestos de fórmula general (I) se refiere a los factores anteriormente mencionados.
Métodos de preparación
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse usando los Esquemas I a V como se muestra más adelante:
Esquema I:
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En el Esquema I anterior, todos los símbolos restantes son como se han definido anteriormente.
El compuesto de fórmula (II) se acopla con un compuesto de fórmula (III) por aminación reductora para formar un compuesto de fórmula (Ia). La reacción realizarse en presencia de un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro
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sódico, bis(2-metoxietoxi)alumiohidruro sódico, hidrosulfito sódico, borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, ditionita sódica y preferiblemente usando triacetoxiborohidruro sódico.
Esta reacción se realiza preferiblemente en un disolvente, tal como metanol, dicloroetano, diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno, éter dietílico y similares, o una mezcla de los mismos, y preferiblemente usando dicloroetano o diclorometano. La reacción se realiza a temperatura ambiente. La duración de la reacción puede variar de 10 a 14 horas, preferiblemente durante el periodo de 11 a 13 horas.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse usando la preparación 2.
Los compuestos de las fórmulas (II) y (III) pueden estar disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos convencionales o mediante una modificación, usando procesos conocidos.
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Los compuestos de la fórmula (Ib-1) y (Ib-2) se preparan de acuerdo con el Esquema II.
El compuesto de fórmula (II) se acopla con un compuesto de fórmula (IV) para formar un compuesto de fórmula (Ib- 1). Esta reacción se realiza en un disolvente, tal como metanol, tetrahidrofurano, tolueno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, éter dietílico y similares, o una mezcla de los mismos, y preferiblemente usando metanol. La reacción puede realizarse en presencia de una base, tal como trietilamina, carbonato de potasio, diisopropiletilamina, piridina y similares, o una mezcla de los mismos, y preferiblemente usando trietilamina. La temperatura de reacción puede variar de 70 °C a 86 °C en base a la elección del disolvente y preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 74 °C a 82 °C. La duración de la reacción puede variar de 10 a 14 horas, preferiblemente durante el periodo de 11 a 13 horas.
El compuesto de fórmula (Ib-1) se convierte en el compuesto de fórmula (Ib-2) en presencia de trifluoruro de dietilaminoazufre. Esta reacción se realiza en un disolvente, tal como metanol, dicloroetano, diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno, éter dietílico y similares, o una mezcla de los mismos, y preferiblemente usando diclorometano. La reacción se realiza a temperatura ambiente. La duración de la reacción puede variar de 10 a 14 horas, preferiblemente durante el periodo de 11 a 13 horas.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse usando la preparación 2.
Los compuestos de las fórmulas (II) y (IV) pueden estar disponibles en el mercado o pueden preparase por métodos convencionales o mediante una modificación, usando procesos conocidos.
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Esquema III:
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En el Esquema III, todos los símbolos son como se han definido anteriormente. Los compuestos de fórmula (Ic-1), (Ic-2), (Ic-3) y (Ic-4) se preparan de acuerdo con el Esquema III.
El compuesto de fórmula (II) se acopla con un compuesto de fórmula (V) para formar un compuesto de fórmula (Ic- 1). Esta reacción se realiza en un disolvente, tal como metanol, dicloroetano, diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno, éter dietílico y similares, o una mezcla de los mismos, y preferiblemente usando dicloroetano. La reacción puede realizarse en presencia de una base, tal como triacetoxiborohidruro sódico, bis(2-metoxietoxi)alumiohidruro sódico, hidrosulfito sódico, borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, ditionito sódico y preferiblemente usando triacetoxiborohidruro sódico y similares, o una mezcla de los mismos, y preferiblemente usando triacetoxiborohidruro sódico. La reacción se realiza a temperatura ambiente. La duración de la reacción puede variar de 10 a 14 horas, preferiblemente durante el periodo de 11 a 13 horas.
El compuesto de fórmula (Ic-1) se hidroliza para formar un compuesto de fórmula (Ic-2). Esta reacción se realiza en un disolvente, tal como metanol, agua, dicloroetano, diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, éter dietílico y similares, o una mezcla de los mismos, y preferiblemente usando metanol. La reacción puede realizarse en presencia de una base, tal como monohidrato de hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico y similares, o una mezcla de los mismos, y preferiblemente usando monohidrato de hidróxido de litio. La reacción se realiza a temperatura ambiente. La duración de la reacción puede variar de 10 a 14 horas, preferiblemente durante el periodo de 11 a 13 horas.
El compuesto de fórmula (Ic-1) se reduce para formar un compuesto de fórmula (Ic-3). Esta reacción se realiza en un disolvente, tal como metanol, tetrahidrofurano, tolueno, éter dietílico y similares, o una mezcla de los mismos, y preferiblemente usando tetrahidrofurano. La reacción puede realizarse en presencia de una base, tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro de litio, hidruro de diisobutilaluminio, borohidruro sódico y similares, o una mezcla de los mismos, y preferiblemente usando monohidrato de hidróxido de litio. La reacción se realiza a temperatura ambiente. La duración de la reacción puede variar de 3 a 6 horas, preferiblemente durante el periodo de 4 a 5 horas.
El compuesto de fórmula (II) se acopla con compuesto de fórmula (VI) en presencia de carbonato de cesio y yoduro potásico para formar un compuesto de fórmula (Ic-4). Esta reacción se realiza en un disolvente, tal como
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dimetilformamida, metanol, dicloroetano, diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno, éter dietílico y similares, o una mezcla de los mismos, y preferiblemente usando dimetilformamida. La temperatura de reacción puede variar de 110 °C a 130 °C en base a la elección del disolvente y preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 115 °C a 125 °C. La reacción se realiza a temperatura ambiente. La duración de la reacción puede variar de 23 a 25 horas, preferiblemente durante el periodo de 24 horas.
Los compuestos de fórmula (II) y (VI) pueden prepararse usando las preparaciones 2 y 7.
Los compuestos de las fórmulas (II), (V) y (VI) pueden estar disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos convencionales o mediante una modificación, usando procesos conocidos.
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En el Esquema IV, todos los símbolos son como se han definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula (Id-1) y (Id-2) se preparan de acuerdo con el Esquema IV.
El compuesto de fórmula (II) se acopla con un compuesto de fórmula (VII) para formar un compuesto de fórmula (Id- 1). Esta reacción se realiza en un disolvente, tal como metanol, dicloroetano, diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno, éter dietílico y similares, o una mezcla de los mismos, y preferiblemente usando metanol. La reacción puede realizarse en presencia de una base, tal como trietilamina, carbonato de potasio, diisopropiletilamina, piridina y similares, o una mezcla de los mismos, y preferiblemente usando trietilamina. La temperatura de reacción puede variar de 65 °C a 85 °C en base a la elección del disolvente y preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 70 °C a 80 °C. La reacción se realiza a temperatura ambiente. La duración de la reacción puede variar de 10 a 14 horas, preferiblemente durante el periodo de 11 a 13 horas.
El compuesto de fórmula (Id-1) se fluora para formar un compuesto de fórmula (Id-2) en presencia de trifluoruro de dietilaminoazufre. Esta reacción se realiza en un disolvente, tal como metanol, dicloroetano, diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno, éter dietílico y similares, o una mezcla de los mismos, y preferiblemente usando diclorometano. La reacción se realiza a temperatura ambiente. La duración de la reacción puede variar de 10 a 14 horas, preferiblemente durante el periodo de 11 a 13 horas.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse usando la preparación 2.
Los compuestos de las fórmulas (II) y (VII) pueden estar disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos convencionales o mediante una modificación, usando procesos conocidos.
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En el Esquema V, todos los símbolos son como se han definido anteriormente. Los compuestos de fórmula (Ie-1), (Ie-2) y (Ie-3) se preparan de acuerdo con el Esquema V.
El compuesto de fórmula (II) se acopla con un compuesto de fórmula (VIII) para formar un compuesto de fórmula (le- 1). Esta reacción se realiza en un disolvente, tal como acetonitrilo, metanol, dicloroetano, diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, éter dietílico y similares, o una mezcla de los mismos, y preferiblemente usando acetonitrilo. La reacción puede realizarse en presencia de una base, tal como bicarbonato potásico, trietilamina, carbonato de potasio, diisopropiletilamina, piridina y similares, o una mezcla de los mismos, y preferiblemente usando bicarbonato potásico. La temperatura de reacción puede variar de 75 °C a 95 °C en base a la elección del disolvente y preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 82 °C a 88 °C. La duración de la reacción puede variar de 10 a 14 horas, preferiblemente durante el periodo de 11 a 13 horas.
El compuesto de fórmula (Ie-1) se fluora para formar un compuesto de fórmula (Ie-2) en presencia de trifluoruro de dietilaminoazufre. Esta reacción se realiza en un disolvente, tal como metanol, dicloroetano, diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, éter dimetílico y similares, o una mezcla de los mismos, y preferiblemente usando diclorometano. La reacción se realiza a temperatura ambiente. La duración de la reacción puede variar de 10 a 14 horas, preferiblemente durante el periodo de 11 a 13 horas.
El compuesto de fórmula (II) se acopla con un compuesto de fórmula (IX) para formar un compuesto de fórmula (Ie- 3). Esta reacción se realiza en un disolvente, tal como acetonitrilo, metanol, dicloroetano, diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, éter dimetílico y similares, o una mezcla de los mismos, y preferiblemente usando acetonitrilo. La reacción puede realizarse en presencia de una base, tal como bicarbonato potásico, triacetoxiborohidruro sódico, trietilamina, carbonato de potasio, diisopropiletilamina, piridina y similares, o una mezcla de los mismos y preferiblemente usando carbonato potásico. La temperatura de reacción puede variar de 75 °C a 95 °C en base a la elección del disolvente y preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 82 °C a 88 °C. La duración de la reacción puede variar de 4 a 8 horas, preferiblemente durante el periodo de 5 a 7 horas.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse usando la preparación 2.
Los compuestos de las fórmulas (II), (VIII) y (IX) pueden estar disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos convencionales o mediante una modificación, usando procesos conocidos.
Si es necesario, pueden prepararse convencionalmente sales farmacéuticamente aceptables para los compuestos de fórmula (I) por reacción con el ácido o derivado de ácido adecuado.
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Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas serán evidentes para los expertos en la materia e incluyen aquellas descritas en Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1 - 19, tales como sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico, y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, málico, tartárico, benzoico, p-toluico, p- toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, metanosulfónico o naftalenosulfónico. Las sales más preferidas de los compuestos de fórmula (I) son tartarato, fumarato y clorhidrato. En base al desarrollo clínico de los compuestos de fórmula (I), los inventores seleccionarán la forma de sal exacta para los compuestos de fórmula (I).
Determinados compuestos de fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo, un enantiómero R, un enantiómero S, isómero exo o isómeros endo) y la invención se extiende a cada una de estas formas estereoisoméricas y a mezclas de los mismos, incluyendo racematos. Las diferentes formas estereoisoméricas pueden separarse las unas de las otras por los métodos habituales o puede obtenerse cualquier isómero dado mediante síntesis estereoespecífica o asimétrica.
Como norma, los estereoisómeros se obtienen generalmente en forma de racematos que pueden separarse en los isómeros ópticamente activos de una manera per se conocida. En el caso de los compuestos de fórmula general (I) que tienen un átomo de carbono asimétrico, la presente invención se refiere a la forma D, la forma L y las mezclas D,L y en el caso del compuesto de fórmula general (I) que contiene un número de átomos de carbono asimétricos, las formas diastereoméricas y la invención se extiende a cada una de estas formas estereisoméricas y a mezclas de los mismos, incluyendo racematos. Aquellos compuestos de fórmula general (I) que tienen un carbono asimétrico y como norma se obtienen en forma de racematos pueden separarse unos de los otros por los métodos habituales, o cualquier isómero dado, pueden obtenerse por síntesis estereoespecífica o asimétrica. Sin embargo, también es posible emplear un compuesto ópticamente activo desde el inicio, obteniéndose después correspondientemente un compuesto enantiomérico o diastereomérico ópticamente activo como el compuesto final.
Los estereoisómeros de los compuestos de la fórmula general (I) pueden prepararse por una o más maneras presentadas a continuación:
i) Pueden usarse uno o más reactivos en sus formas ópticamente activas.
ii) Pueden prepararse ligandos quirales o catalizadores ópticamente puros junto con un catalizador de metal en el proceso de reducción. El catalizador de metal puede ser rodio, rutenio, indio y similares. Los ligandos quirales pueden ser preferiblemente fosfinas quirales.
iii) La mezcla de estereoisómeros puede resolverse por métodos quirales, tales como formar sales diastereómericas con ácidos quirales o aminas quirales o amino alcoholes quirales, aminoácidos quirales. La mezcla resultante de diastereómeros puede después separarse por métodos, tales como cristalización fraccionada, cromatografía y similares, que se sigue de una etapa adicional de aislar el producto ópticamente activo adoptando un método adecuado bien conocido en la técnica.
iv) La mezcla de estereoisómeros puede resolverse por métodos convencionales, tales como resolución microbiana, resolviendo las sales diastereoméricas formadas con ácidos quirales o bases quirales.
Los ácidos quirales que pueden emplearse pueden ser ácido tartárico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido alcanforsulfónico, aminoácidos y similares. Las bases quirales que pueden emplearse pueden ser alcaloides de cinchona, brucina o un aminoácido básico, tal como lisina, arginina y similares.
Preparaciones
Preparación 1: Preparación de ácido 6-cloro-5-nitro quinolin-8-carboxílico
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Etapa (i): Preparación de 6-cloro-8-metil quinolina
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A una solución agitada de 4-cloro-2-metil anilina (100 gramos, 0,706 mol) y glicerol (260 gramos, 2,82 mol) en
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nitrobenceno (200 ml) se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (200 ml) a temperatura ambiente (TA). La masa de reacción se calentó lentamente a 140 °C, temperatura a la cual se observó una reacción vigorosa. La temperatura de la masa aumentó a temperatura de reflujo (~ 200 °C) debido a una exotermia repentina. La masa de reacción se agitó adicionalmente durante 6 horas a 140 °C, mientras se controlaba el progreso de la reacción por cromatografía de capa fina (TLC). Después de completarse la reacción, la masa se enfrió a TA y se agitó durante una noche. La masa de reacción se inactivó en agua enfriada (5 l) y el pH se ajustó a ~ 9 usando una solución acuosa de hidróxido sódico al 40 %. Se añadió acetato de etilo (3 l) a la masa de reacción y se agitó adicionalmente durante 30 minutos. La solución resultante se filtró a través de un lecho de celite. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 x 2 l). La capa orgánica combinada (13 l) se lavó con agua (3 l) y una solución de salmuera (3 l). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para obtener el residuo en bruto, que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo:n-hexano (5:95) para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 100,8 gramos (80 %).
RMN 1H (ó ppm): 2,82 (3H, s), 7,43 - 7,46 (1H, m), 7,55 (1H, s), 7,67 - 7,68 (1H, d, J = 1,96 Hz), 8,06 - 8,08 (1H, dd, J = 8,28, 1,56 Hz), 8,94 - 8,95 (1H, m);
Masa (m/z): 178,2 (M+H)+, 180,2 (M+H)+.
Etapa (ii): Preparación de 6-cloro-8-metil-5-nitro quinolina
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Se añadió ácido nítrico (400 ml) a ácido sulfúrico concentrado (400 ml) preenfriado a 10 °C durante un periodo de 1 hora, seguido de la adición de 6-cloro-8-metil quinolina (80,00 gramos, 0,451 mol, obtenido en la etapa anterior) a la misma temperatura. La mezcla de reacción se llevó a TA y se agitó adicionalmente durante 3 horas. El progreso de la reacción se controló por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa se vertió en agua enfriada (1500 ml) y el pH se ajustó a ~ 9,5 usando una solución acuosa al 40 % de hidróxido sódico. Los sólidos de color amarillo, obtenidos de este modo, se filtraron y se lavaron con n-hexano (500 ml) y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 90 gramos (90 %).
RMN 1H (ó ppm): 2,85 (3H, s), 7,58 - 7,61 (1H, m), 7,64 (1H, s), 8,06 - 9,03 (2H, m);
Masa (m/z): 223,1 (M+H)+, 225,2 (M+H)+.
Etapa (iii): Preparación de ácido 6-cloro-5-nitro quinolin-8-carboxílico
Se añadió trióxido de cromo (121,50 gramos, 1,215 mol) a una solución agitada de 6-cloro-8-metil-5-nitroquinolina (90,00 gramos, 0,404 mol, obtenido en la etapa anterior) en ácido sulfúrico (600 ml) a 45 °C. Durante la adición se observó exotermia. La temperatura de la masa de reacción se elevó lentamente a 60 °C y se agitó adicionalmente durante 4 horas a 60 °C. El progreso de la reacción se controló por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa se enfrió a tA y se inactivó en agua enfriada (2000 ml). El compuesto se extrajo con acetato de etilo (5 x 1000 ml) y la capa orgánica resultante se lavó con solución de salmuera (1000 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró al vacío para obtener el residuo en bruto, que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando metanol: acetato de etilo (5:95) para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 50 gramos (49 %).
RMN 1H (ó ppm): 7,92 - 7,94 (1H, m), 8,40 - 8,47 (2H, m), 9,20 (1H, s), 14,89 (1H, s a);
Masa (m/z): 253,1 (M+H)+, 255,2 (M+H)+.
Preparación 2: Preparación de 5-Amino-6-cloro-W-[(4-piperidinil)metil] quinolin-8-carboxamida
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Una solución de ácido 6-cloro-5-nitroquinolin-8-carboxílico (10 gramos, 0,039 mol, obtenido de la preparación 1) y carbonildiimidazol (7,71 gramos, 0,047 mol) en diclorometano (150 ml) se agitó durante 3 horas a TA. Después, se añadió una solución de 4-aminometilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (10,15 gramos, 0,044 mol) en diclorometano (150 ml). La masa de reacción se agitó durante una noche (12 horas) a TA en una atmósfera de nitrógeno, mientras se controlaba el progreso de la reacción por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción se lavó con agua enfriada (200 ml) y una solución de salmuera (200 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró con centrifugación al vacío para obtener el residuo en bruto, que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando (acetato de etilo: n-hexano (30:70)) para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 15 gramos (85 %).
RMN 1H (ó ppm): 1,21 - 1,32 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,78 - 1,90 (3H, m), 2,72 - 2,80 (2H, m), 3,52 - 3,61 (2H, m), 4,09 - 4,13 (2H, m), 7,68 - 7,71 (1H, m), 8,15 - 8,17 (1H, dd, J = 8,72, 1,32 Hz), 8,94 (1H, s), 9,04 - 9,06 (1H, m), 11,02 - 11,08 (1H, t);
Masa (m/z): 449,3 (M+H)+, 451,3 (M+H)+.
Etapa (ii): Preparación de 5-Amino-6-Cloro-W-{[1-(t-butoxicarbonil)-4-piperidinil] metil}quinolin-8-
carboxamida
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Se añadió polvo de hierro (6,23 gramos, 0,111 mol) y cloruro de amonio (6 gramos, 0,111 mol) a una solución de 6- cloro-5-nitro-W-{[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil] metil}quinolin-8-carboxamida (10 gramos, 0,022 mol, obtenido en la etapa anterior) en una mezcla de etanol (200 ml), tetrahidrofurano (THF) (100 ml) y agua (50 ml). La masa de reacción se agitó durante 6 horas a 75 °C, mientras se controlaba el progreso de la reacción por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción se enfrió a Ta y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró, la suspensión, obtenida de este modo, se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml) mediante agitación durante 30 minutos. Ambas capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (100 ml) y una solución de salmuera (100 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró al vacío y el residuo en bruto, obtenido de este modo, se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo:n-hexano (50:50) para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 8 gramos (85 %).
RMN 1H (ó ppm): 1,02 - 1,18 (2H, m), 1,49 (9H, s), 1,81 - 1,90 (3H, m), 2,74 - 2,81 (2H, m), 3,51 - 3,60 (2H, m), 4,10 - 4,16 (2H, m), 4,99 (2H, s), 7,47 - 7,51 (1H, m), 8,25 - 8,27 (1H, dd, J = 8,56, 1,20 Hz), 8,80 (1H, s), 8,91 - 8,93 (1H, m), 11,12 - 11,15 (1H, t);
Masa (m/z): 419,3 (M+H)+, 421,4 (M+H)+.
Etapa (iii): Preparación de 5-Amino-6-cloro-W-[(4-piperidinil)metil] quinolin-8-carboxamida
Se añadió cloruro de hidrógeno etanólico (23 % p/p, 30,3 gramos, 0,191 mol) a una solución de 5-amino-6-cloro-W- {[1-(t-butoxicarbonil)-4-piperidinil] metil}quinolin-8-carboxamida (8,00 gramos, 0,019 mol, obtenido en la etapa
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anterior) en etanol (200 ml) a 10 °C. La masa de reacción se agitó durante una noche a TA, mientras se controlaba el progreso de la reacción por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción se concentró y la suspensión, obtenida de este modo, se disolvió en agua enfriada (150 ml). El pH se ajustó a ~ 9,5 usando una solución acuosa de amoniaco y el producto se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (100 ml) y una solución de salmuera (100 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 5,70 gramos (95 %).
RMN 1H (ó ppm): 1,02 - 1,18 (2H, m), 1,54 - 1,60 (3H, m), 2,35 - 2,40 (2H, m), 2,86 - 2,89 (2H, m), 3,23 - 3,29 (3H, m), 6,88 (2H, s a), 7,52 - 7,55 (1H, dd, m), 8,35 (1H, s), 8,80 - 8,83 (1H, m), 8,91 - 8,92 (1H, m), 10,85 - 10,88 (1H, t); Masa (m/z): 319,4 (M+H)+, 321,4 (M+H)+.
Preparación 3: Preparación de 5-Amino-6-cloro-W-(4-piperidinil) quinolin-8-carboxamida
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Etapa (i): Preparación de 6-Cloro-5-nitro-W-[1-(t-butiloxicarbonil)-4-piperidinil quinolin-8-carboxamida
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Se añadió cloroformiato de etilo (0,55 gramos, 0,005 mol) a una solución de ácido 6-cloro-5-nitroquinolin-8- carboxílico (1 gramo, 0,004 mol, obtenido de la preparación 1) y trietilamina (1,20 gramos, 0,012 mol) en diclorometano (15 ml) a 0 °C. La masa de reacción se agitó durante 2 horas a 0 °C, después se añadió una solución de 4-aminopiperidin-1-carboxilato de t-butilo (1,02 gramos, 5,00 mol) en diclorometano (10 ml) a 0 °C. La masa de reacción se agitó durante una noche a TA, mientras se controlaba el progreso de la reacción por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción se lavó con agua enfriada (15 ml) y una solución de salmuera (15 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró al vacío para obtener el residuo en bruto, que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo: n-hexano (30:70) para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 1,20 gramos (69 %).
RMN 1H (ó ppm): 1,48 (9H, s), 1,58 - 1,63 (2H, m), 2,06 - 2,10 (2H, m), 3,08 - 3,14 (2H, m), 3,98 - 4,07 (2H, m), 4,22 - 4,33 (1H, m), 7,68 - 7,77 (1H, m), 8,14 - 8,16 (1H, dd, J = 8,64, 1,36 Hz), 8,93 (1H, s), 9,02 - 9,04 (1H, m), 11,02 - 11,04 (1H, d);
Masa (m/z): 435,2 (M+H)+, 437,1 (M+H)+.
Etapa (ii): Preparación de 5-Amino-6-cloro-W-[1-(t-butiloxi carbonil)-4-piperidinil] quinolin-8-carboxamida
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Se añadieron polvo de hierro (0,623 gramos, 0,001 mol) y cloruro de amonio (0,60 gramos, 0,001 mol) a una solución de 6-cloro-5-nitro-W-[1-(t-butiloxicarbonil)-4-piperidinil] quinolin-8-carboxamida (1,00 gramo, 0,002 mol, obtenida en la etapa anterior) en una mezcla de etanol (20 ml), THF (10 ml) y agua (5 ml). La masa de reacción se agitó durante 6 horas a 75 °C mientras se controlaba el progreso de la reacción por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción se enfrió a TA y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró y la suspensión, obtenida de este modo, se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (15 ml) mediante
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agitación durante 20 minutos. Ambas capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (15 ml) y una solución de salmuera (15 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró al vacío para obtener un residuo en bruto, que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo:n-hexano (50:50) para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 0,80 gramos (85 %).
RMN 1H (ó ppm): 1,41 (9H, s), 1,43 - 1,50 (2H, m), 1,89 - 1,93 (2H, m), 3,00 - 3,09 (2H, m), 3,80 - 3,83 (2H, m), 4,04 - 4,10 (1H, m), 6,94 (2H, s a), 7,56 - 7,59 (1H, m), 8,38 (1H, s), 8,84 - 8,86 (1H, m), 8,96 - 8,97 (1H, m), 11,00 - 11,02 (1H, d);
Masa (m/z): 405,3 (M+H)+, 407,3 (M+H)+.
Etapa (iii): Preparación de 5-Amino-6-cloro-W-(4-piperidinil) quinolin-8-carboxamida
Se añadió cloruro de hidrógeno etanólico (23 % p/p, 3,03 gramos, 0,019 mol) a una solución agitada de 5-amino-6- cloro-W-[1-(t-butilox¡ carbonil)-4-piperidinil] quinolin-8-carboxamida (0,80 gramos, 0,002 mol, obtenido en la etapa anterior) en etanol (20 ml) a 10 °C. La masa de reacción se agitó durante una noche a TA, mientras se controlaba el progreso de la reacción por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción se concentró y la suspensión, obtenida de este modo, se disolvió en agua enfriada (15 ml). El pH de la solución se ajustó a ~ 9,5 usando una solución acuosa de amoniaco y el producto se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y una solución de salmuera (10 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 0,55 gramos (90 %).
RMN 1H (ó ppm): 1,67 - 1,72 (2H, m), 2,03 - 2,13 (2H, m), 2,62 - 2,70 (2H, m), 2,89 - 2,94 (2H, m), 2,96 - 2,99 (1H, m), 4,03 - 4,14 (1H, m), 6,90 (2H, s a), 7,50 - 7,53 (1H, m), 8,49 (1H, s), 8,65 - 8,68 (1H, m), 8,89 - 8,90 (1H, m), 10,90 - 10,91 (1H, d);
Masa (m/z): 305,3 (M+H)+, 307,3 (M+H)+.
Preparación 4: Preparación de 5-Amino-6-cloro-W-{[3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]metil} quinolin-8-carboxamida
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Etapa (i): Preparación de (3-Aza biciclo[3,1,0]hex-6-il) metanol
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Se pasó gas de hidrógeno en una solución agitada de (3-bencil-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il)metanol (15,50 gramos, 0,076 mol) e hidróxido de paladio (7,75 gramos, 50 % p/p) en metanol (150 ml) durante un periodo de 6 horas, mientras se controlaba el progreso de la reacción por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 8,20 gramos (69 %).
RMN 1H (ó ppm): 0,89 - 0,96 (1H, m), 1,35 - 1,42 (2H, m), 2,05 - 2,07 (2H, m), 2,85 - 2,88 (2H, m), 2,98 - 3,01 (2H, m), 3,50 - 3,52 (1H, m), 3,94 - 3,96 (1H, m);
Masa (m/z): 114,3 (M+H)+.
Etapa (ii): Preparación de 6-hidroximetil-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo
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Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (16,96 gramos, 0,077 mol) a una solución de (3-aza biciclo[3,1,0]hex-6-il) metanol (8,00 gramos, 0,070 mol, obtenido en la etapa anterior) y trietilamina (11,40 gramos, 0,112 mol) en diclorometano (150 ml) a 10 °C. La masa de reacción se agitó durante 2 horas a 10 °C, mientras se controlaba el progreso de la reacción por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción se lavó con
agua enfriada (50 ml) y una solución de salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró al vacío para obtener un residuo en bruto, que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo:n-hexano (50:50) para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 7,84 gramos (52 %).
5 RMN 1H (ó ppm): 0,92 - 0,97 (1H, m), 1,33 - 1,36 (1H, m), 1,43 (9H, s), 1,55 - 1,60 (2H, m), 3,32 - 3,37 (2H, m), 3,43 - 3,48 (1H, m), 3,53 - 3,58 (2H, m), 3,61 - 3,64 (1H, m);
Masa (m/z): 158,1 (M+H)+.
Etapa (iii): Preparación de 6-metanosulfoniloximetil-3-aza biciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo
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Una solución de cloruro de metanosulfonilo (4,42 gramos, 0,038 mol) en diclorometano (25 ml) se añadió a una solución de 6-hidroximetil-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo (7,80 gramos, 0,036 mol, obtenido en 15 la etapa anterior) y trietilamina (5,58 gramos, 0,055 mol) en diclorometano (100 ml) a 0 °C. La masa de reacción se agitó durante una noche a TA, mientras se controlaba el progreso de la reacción por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción se lavó con agua enfriada (50 ml) y una solución de salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 9,30 gramos (87 %).
20 RMN 1H (ó ppm): 1,11 - 1,15 (1H, m), 1,40 - 1,42 (1H, m), 1,45 (9H, s), 3,05 (3H, s), 3,17 - 3,19 (1H, m), 3,37 - 3,41 (2H, m), 3,58 - 3,68 (2H, m), 4,09 - 4,18 (2H, m);
Masa (m/z): 236,2 (M-56)+.
Etapa (iv): Preparación de 6-Azidometil-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo
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Se añadió azida sódica (7,30 gramos, 0,112 mol) a una solución de 6-metanosulfoniloximetil-3- azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo (9,30 gramos, 0,039 mol, obtenido en la etapa anterior) y 30 carbonato potásico (11,00 gramos, 0,079 mol) en dimetilformamida (100 ml) a 10 °C. Después, la masa de reacción se agitó durante una noche a TA, mientras se controlaba el progreso de la reacción por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción se vertió en agua enfriada (200 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml) y la fase orgánica combinada se lavó con agua enfriada (150 ml) y una solución de salmuera (150 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró al vacío para proporcionar el 35 compuesto del título.
Rendimiento: 7 gramos (90 %).
RMN 1H (ó ppm): 0,97 - 1,00 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,50 - 1,53 (2H, m), 3,10 - 3,15 (1H, m), 3,22 - 3,27 (1H, m), 3,35 - 3,39 (2H, m), 3,57 - 3,67 (2H, m);
Masa (m/z): 183,3 (M-56)+.
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Etapa (v): Preparación de 6-aminometil-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo
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45 Una solución de 6-azidometil-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo (1,50 gramos, 0,006 mol, obtenido en la etapa anterior) en una mezcla de THF (30 ml) y agua (3 ml) se trató con trifenilfosfina (2,1 gramos, 0,008 mol). La masa de reacción se agitó durante 36 horas a TA, mientras se controlaba el progreso de la reacción por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción se concentró al vacío para obtener un residuo en bruto, que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando trietilamina: metanol: 50 diclorometano (2:8:90) para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 1,20 gramos (90 %).
RMN 1H (ó ppm): 0,66 - 0,70 (1H, m), 0,95 - 0,99 (1H, t), 1,17 - 1,19 (1H, m), 1,33 (9H, s), 1,53 - 1,55 (2H, m), 2,67 - 2,69 (2H, m), 3,36 - 3,41 (2H, m), 7,73 (2H, s a);
Masa (m/z): 213,3 (M+H)+.
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Una solución de ácido 6-cloro-5-nitroquinolin-8-carboxílico (1,90 gramos, 0,019 mol, obtenido de la preparación 1) y CDI (1,34 gramos, 0,008 mol) en diclorometano (15 ml) se agitó durante 3 horas a TA. Después, se añadió una solución de 6-aminometil-3-aza biciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo (1,34 gramos, 0,006 mol, obtenido en la etapa anterior) en diclorometano (10 ml) a TA. La masa de reacción se agitó durante una noche (12 horas) a TA en una atmósfera de nitrógeno, mientras se controlaba el progreso de la reacción por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción se lavó con agua enfriada (15 ml) y una solución de salmuera (15 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró con centrifugación al vacío para obtener el residuo en bruto, que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando (acetato de etilo: n-hexano (30:70) para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 2,7 gramos (80 %).
RMN 1H (ó ppm): 1,07 - 1,09 (1H, m), 1,25 - 1,31 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,60 - 1,63 (2H, m), 3,36 - 3,49 (2H, m), 3,56 - 3,70 (2H, m), 4,12 - 4,16 (1H, m), 7,73 - 7,76 (1H, m), 8,19 - 8,21 (1H, dd, J = 8,72, 1,16 Hz), 8,97 (1H, s), 9,10 - 9,11 (1H, m), 11,05 - 11,08 (1H, t);
Masa (m/z): 447,4 (M+H)+, 449,3 (M+H)+.
Etapa (vii): Preparación de 5-Amino-6-cloro-W-{[1-(terc-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]metil} quinolin-8-carboxamida
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Se añadieron polvo de hierro (0,80 gramos, 0,014 mol) y cloruro de amonio (0,75 gramos, 0,014 mol) a una solución de 5-nitro-6-cloro-W-{[1-(terc-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]metil} quinolin-8-carboxamida (1,30 gramos, 0,003 mol, obtenida en la etapa anterior) en una mezcla de etanol (26 ml), THF(13 ml) y agua (6,5 ml). La masa de reacción se agitó durante 6 horas a 75 °C, mientras se controlaba el progreso de la reacción por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción se enfrió a Ta y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró y la suspensión, obtenida de este modo, se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (15 ml) mediante agitación durante 30 minutos. Después, se separaron las dos capas separadas y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (15 ml) y una solución de salmuera (15 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró al vacío para obtener un residuo en bruto, que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo:n-hexano (80:20) para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 1 gramos (83 %).
RMN 1H (ó ppm): 0,78 - 0,82 (1H, m), 1,09 - 1,12 (1H, m), 1,32 (9H, s), 1,47 - 1,51 (2H, m), 3,20 - 3,26 (2H, m), 3,36 - 3,40 (3H, m), 6,89 (2H, s a), 7,53 - 7,56 (1H, m), 8,35 (1H, s), 8,80 - 8,83 (1H, dd, J = 8,44, 1,00 Hz), 8,92 - 8,93 (1H, m), 10,85 - 10,88 (1H, t);
Masa (m/z): 417,3 (M+H)+, 419,1 (M+H)+.
Etapa (viii): Preparación de 5-Amino-6-cloro-W-{[3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]metil} quinolin-8-carboxamida
Se añadió cloruro de hidrógeno etanólico (23 % p/p, 3,03 gramos, 0,019 mol) a una solución agitada de 5-amino-6- cloro-W-{[1-(terc-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]metil} quinolin-8-carboxamida (0,85 gramos, 0,002 mol,
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obtenido en la etapa anterior) en etanol (15 ml) a 10 °C. La masa de reacción se agitó durante una noche a TA, mientras se controlaba el progreso de la reacción por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción se concentró y la suspensión, obtenida de este modo, se disolvió en agua (15 ml). El pH se ajustó a ~ 9,5 usando una solución acuosa de amoniaco y el producto se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y una solución de salmuera (10 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 0,58 gramos (90 %).
RMN 1H (ó ppm): 0,98 - 1,01 (1H, m), 1,12 - 1,17 (1H, m), 1,35 - 1,36 (2H, m), 1,75 - 1,77 (1H, m), 1,96 - 1,99 (1H, m), 2,61 - 2,64 (2H, m), 2,81 - 2,84 (2H, m), 6,93 (2H, s a), 7,56 - 7,60 (1H, dd, J = 8,60 Hz, 4,20 Hz), 8,39 (1H, s), 8,84 - 8,86 (1H, m), 8,95 - 8,96 (1H, m), 10,87 - 10,90 (1H, t);
Masa (m/z): 317,2 (M+H)+, 319,4 (M+H)+.
Preparación 5: Preparación de 5-Amino-6-cloro-W-[4-fluoro-(4-piperidinil)metil] quinolin-8-carboxamida
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Etapa (i): Preparación de 1-Oxa-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de terc-butilo
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Se añadió yoduro de trimetilsulfoxonio (13,3 gramos, 0,06 mol) a una solución agitada de hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite, 3,0 gramos, 0,126 mol) en THF (150 ml) a 10 °C. La temperatura de la masa de reacción se elevó lentamente a TA y se agitó adicionalmente durante 2 horas a la misma temperatura. Después, la masa de reacción se enfrió a 10 °C y se añadió una solución de N-boc-piperidin-4-ona (10 gramos, 0,05 mol) en THF (50 ml) a la misma temperatura. La temperatura de la masa de reacción se elevó lentamente a TA y se agitó durante 3 horas a la misma temperatura. El progreso de la reacción se controló por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa se inactivó en agua enfriada (300 ml), el compuesto se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (100 ml) y una solución de salmuera (100 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró con centrifugación al vacío para obtener el residuo en bruto, que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo: n-hexano (15:85) para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 7,1 gramos (66 %).
RMN 1H (ó ppm): 1,47 (9H, s), 1,59 - 1,62 (2H, m), 1,76 - 1,83 (2H, m), 2,69 (2H, s), 3,39 - 3,45 (2H, m), 3,70 - 3,73 (2H, m);
Masa (m/z): 158,2 (M-56)+.
Etapa (ii): Preparación de Éster terc-butílico del ácido 4-[(dibencilamino) metil]-4-hidroxipiperidin-1- carboxílico
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Se añadió dibencilamina (7,98 gramos, 0,04 mol) a una solución agitada de 1-oxa-6-aza-espiro[2,5]octano-6- carboxilato de terc-butilo (7,86 gramos, 0,036 mol, obtenido en la etapa anterior) y trietilamina (11,19 gramos, 0,118 mol) en metanol (100 ml) a TA. La temperatura de la masa de reacción se elevó lentamente a 75 °C y se agitó durante 38 horas a la misma temperatura. El progreso de la reacción se controló por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción se concentró con centrifugación al vacío para obtener el residuo en bruto, que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo: n-hexano (15:85) para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 7,1 gramos (46 %).
RMN 1H (ó ppm): 1,43 (9H, s), 1,89 - 1,94 (2H, m), 2,14 - 2,19 (1H, m), 2,55 - 2,60 (2H, m), 2,92 (1H, s), 3,03 - 3,09 (2H, m), 3,43 - 3,45 (1H, m), 3,64 (4H, s a), 3,69 - 3,84 (2H, m), 7,16 - 7,35 (10H, m);
Masa (m/z): 411,3 (M+H)+
Etapa (iii): Preparación de 4-[(Dibencilamino)-metil]-4-fluoro piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
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Se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) (3,3 gramos, 0,02 mol) a una solución agitada de 4- [(dibencilamino) metil]-4-hidroxi piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (7 gramos, 0,017 mol, obtenido en la etapa anterior) en DCM (70 ml) a -40 °C. La temperatura de la masa de reacción se elevó lentamente a TA y se agitó durante una noche a la misma temperatura. El progreso de la reacción se controló por cromatografía de capa fina. Después de la finalización de la reacción (cromatografía de capa fina), la masa se inactivó en agua enfriada (100 ml). El pH de la masa se ajustó a ~ 9,5 usando amoniaco acuoso, el compuesto se extrajo con DCM (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (75 ml) y una solución de salmuera (75 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró con centrifugación al vacío para obtener el residuo en bruto, que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo:n-hexano (5:95) para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 4,35 gramos (61 %).
RMN 1H (ó ppm): 1,45 (9H, s), 1,89 - 1,94 (2H, m), 2,14 - 2,19 (1H, m), 2,55 - 2,60 (2H, m), 3,03 - 3,09 (2H, m), 3,43 - 3,45 (1H, m), 3,64 (4H, s a), 3,69 - 3,84 (2H, m), 7,16 - 7,35 (10H, m);
Masa (m/z): 413,3 (M+H)+.
Etapa (iv): Preparación de 4-Aminometil-4-fluoro piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
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Se pasó gas de hidrógeno en una solución agitada de 4-[(dibencilamino)-metil]-4-fluoro-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (4,12 gramos, 10 mmol, obtenido en la etapa anterior) e hidróxido de paladio (2 gramos, 50 % p/p) en metanol (50 ml) durante un periodo de 8 horas. El progreso de la reacción se controló por cromatografía de capa fina. Después de la finalización de la reacción (cromatografía de capa fina), la masa de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró con centrifugación al vacío para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 1,97 gramos (85 %).
RMN 1H (ó ppm): 1,38 (9H, s), 1,44 - 1,71 (6H, m), 2,60 - 2,64 (2H, m), 2,95 (2H, s a), 3,73 - 3,76 (2H, m);
Masa (m/z): 233,2 (M+H)+.
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Una solución de ácido 6-cloro-5-nitro quinolin-8-carboxílico (1,3 gramos, 5,14 mmol) y carbonildiimidazol (1 gramo, 6,17 mmol) en DCM (25 ml) se agitó durante 3 horas a TA. Después, se añadió una solución de éster terc-butílico del ácido 4-aminometil-4-fluoro piperidin-1-carboxílico (1,2 gramos, 5,17 mmol, obtenido en la etapa anterior) en DCM (10 ml). La masa de reacción se agitó durante una noche (12 horas) a TA en una atmósfera de nitrógeno, mientras se controlaba el progreso de la reacción por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción se lavó con agua enfriada (10 ml) y una solución de salmuera (10 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró con centrifugación al vacío para obtener el residuo en bruto, que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando (acetato de etilo: n-hexano (30:70) para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 1,46 gramos (61 %).
RMN 1H (ó ppm): 1,45 (9H, s), 1,61 - 1,72 (2H, m), 1,85 - 1,93 (2H, m), 3,11 - 3,16 (2H, m), 3,81 - 4,13 (4H, m), 7,69 - 7,72 (1H, m), 8,15 - 8,18 (1H, m), 8,92 (1H, s), 9,07 - 9,08 (1H, m), 11,23 - 11,25 (1H, t);
Masa (m/z): 467,2 (M+H)+, 469,2 (M+H)+.
Etapa (vi): Preparación de 5-Amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1-(t-butoxicarbonil)-4-piperidinil] metil}quinolin-8- carboxamida
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Se añadió polvo de hierro (0,41 gramos, 7,50 mmol) y cloruro de amonio (0,4 gramos, 7,50 mmol) a una solución de 6-cloro-5-nitro-W-{[4-fluoro-1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil] metil}quinolin-8-carboxamida (0,7 gramos, 1,50 mmol, obtenida en la etapa anterior) en una mezcla de etanol (14 ml), THF (7 ml) y agua (3,5 ml). La masa de reacción se agitó durante 6 horas a 75 °C, mientras se controlaba el progreso de la reacción por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción se enfrió a TA y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró, la suspensión, obtenida de este modo, se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y agua (10 ml) mediante agitación durante 30 minutos. Ambas capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (15 ml) y una solución de salmuera (15 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró al vacío y el residuo en bruto, obtenida de este modo, se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo:n-hexano (50:50) para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 0,52 gramos (80 %).
RMN 1H (ó ppm): 1,46 (9H, s), 1,60 - 1,68 (2H, m), 1,83 - 1,90 (2H, m), 3,10 - 3,16 (2H, m), 3,80 - 4,08 (4H, m), 5,00 (2H, s), 7,46 - 7,49 (1H, m), 8,23 - 8,25 (1H, m), 8,75 (1H, s), 8,91 - 8,93 (1H, m), 11,31 - 11,33 (1H, t);
Masa (m/z): 437,3 (M+H)+, 439,2 (M+H)+.
Etapa (vii): Preparación de 5-Amino-6-cloro-W-[4-fluoro-(4-piperidinil)metil] quinolin-8-carboxamida
Se añadió cloruro de hidrógeno etanólico (23 % p/p, 1,81 gramos, 11,45 mmol) a una solución de 5-amino-6-cloro-W- {[4-fluoro-1-(t-butoxicarbonil)-4-piperidinil] metil} quinolin-8-carboxamida (0,5 gramos, 1,14 mmol, obtenido en la etapa anterior) en etanol (10 ml) a 10 °C. La masa de reacción se agitó durante una noche a TA, mientras se controlaba el progreso de la reacción por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción
se concentró y la suspensión, obtenida de este modo, se disolvió en agua enfriada (15 ml). El pH se ajustó a ~ 9,5 usando una solución acuosa de amoniaco y el producto se extrajo con DCM (3 x 10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y una solución de salmuera (10 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título.
5 Rendimiento: 0,34 gramos (90 %).
RMN 1H (ó ppm): 1,55 - 1,72 (5H, m), 2,66 - 2,76 (4H, m), 3,61 - 3,68 (2H, m), 6,95 (2H, s), 7,55 - 7,58 (1H, m), 8,40 (1H, s), 8,84 - 8,93 (2H, m), 11,07 - 11,09 (1H, t);
Masa (m/z): 337,2 (M+H)+, 339,2 (M+H)+.
10 Preparación 6: Preparación de 5-Amino-6-cloro-W-[4-hidroxi-(4-piperidinil)metil] quinolin-8-carboxamida
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Etapa (i): Preparación de 4-aminometil-4-hidroxi piperidin-1-carboxilato de t-butilo
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Se añadió 1-oxa-6-aza-espiro[2,5]octano-6-carboxilato de terc-butilo (0,5 gramos, 2,34 mmol) a una solución de amoniaco metanólico (20 ml, 14,83 % p/v) a temperatura ambiente. La masa de reacción se agitó durante 40 horas a 20 temperatura ambiente en un recipiente cerrado. El progreso de la reacción se controló por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción se concentró con centrifugación al vacío para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 0,41 gramos (76 %).
RMN 1H (ó ppm): 1,35 - 1,69 (16H, m), 2,61 (2H, s), 3,10 - 3,20 (2H, m), 3,81 - 3,90 (2H, m);
25 Masa (m/z): 231,3 (M+H)+.
Etapa (ii): Preparación de 6-Cloro-5-nitro-W-{[4-hidroxi-1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil] metil}quinolin-8- carboxamida
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Una solución de ácido 6-cloro-5-nitro quinolin-8-carboxílico (0,37 gramos, 1,46 mmol) y carbonildiimidazol (0,28 gramos, 1,72 mmol) en diclorometano (15 ml) se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después, se añadió una solución de 4-aminometil-4-hidroxi piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,4 gramos, 1,73 mmol) en
35 diclorometano (10 ml). La masa de reacción se agitó durante una noche (12 horas) a TA en una atmósfera de nitrógeno, mientras se controlaba el progreso de la reacción por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción se lavó con agua enfriada (10 ml) y una solución de salmuera (10 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La fase orgánica se concentró con centrifugación al vacío para proporcionar el compuesto del título.
40 Rendimiento: 0,68 gramos (100 %).
RMN 1H (ó ppm): 1,46 - 1,72 (11H, m), 2,60 - 2,65 (2H, m), 3,17 - 3,23 (2H, m), 3,66 - 3,85 (4H, m), 7,70 - 7,73 (1H, m), 8,16 - 8,19 (1H, m), 8,93 (1H, s), 9,05 - 9,07 (1H, m), 11,23 - 11,27 (1H, t);
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Masa (m/z): 465,1 (M+H)+, 467,1 (M+H)+.
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Se añadió polvo de hierro (0,34 gramos, 6,08 mmol) y cloruro de amonio (0,34 gramos, 6,35 mmol) a una solución de 6-cloro-5-nitro-W-{[4-hidroxi-1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil] metil}quinolin-8-carboxamida (0,7 gramos, 1,46 mmol) en una mezcla de etanol (14 ml), tetrahidrofurano (7 ml) y agua (3,5 ml). La masa de reacción se agitó durante 6 horas a 75 °C, mientras se controlaba el progreso de la reacción por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró, la suspensión, obtenida de este modo, se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y agua (10 ml) mediante agitación durante 30 minutos. Ambas capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (15 ml) y una solución de salmuera (15 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró al vacío y el residuo en bruto, obtenida de este modo, se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo:n-hexano (50:50) para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 0,50 gramos (78,61 %).
RMN 1H (6 ppm): 1,29 - 1,49 (13H, m), 3,06 - 3,10 (2H, m), 3,42 - 3,46 (2H, m), 3,60 - 3,63 (2H, m), 4,76 (1H, s), 6,92 (2H, s a), 7,55 - 7,58 (1H, m), 8,39 (1H, s), 8,83 - 8,92 (2H, m), 10,97 - 11,00 (1H, t);
Masa (m/z): 435,2 (M+H)+, 437,2 (M+H)+.
Etapa (iv): Preparación de 5-Amino-6-cloro-W-[4-hidroxi-(4-piperidinil)metil] quinolin-8-carboxamida
Se añadió cloruro de hidrógeno etanólico (30 % p/p, 0,05 gramos, 1,72 mmol) a una solución de 5-amino-6-cloro-W- {[4-hidroxi-1-(t-butoxicarbonil)-4-piperidinil]metil}quinolin-8-carboxamida (0,25 gramos, 0,57 mmol) en diclorometano (10 ml) a 10 °C. La masa de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, mientras se controlaba el progreso de la reacción por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción se concentró y la suspensión, obtenida de este modo, se disolvió en agua enfriada (15 ml). El pH se ajustó a ~ 9,5 usando una solución acuosa de amoniaco y el producto se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y una solución de salmuera (10 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 0,17 gramos (87 %).
RMN 1H (6 ppm): 1,19 - 1,22 (2H, m), 1,34 (2H, s), 2,71 - 2,74 (2H, m), 2,78 - 2,84 (2H, m), 3,15 (1H, s), 3,40 - 3,42 (2H, m), 4,08 - 4,11 (1H, m), 6,91 (2H, s a), 7,55 - 7,58 (1H, dd; J = 8,56, 4,16 Hz), 8,39 (1H, s), 8,84 - 8,86 (1H, m), 8,91 - 8,92 (1H, m), 10,96 - 10,99 (1H, t);
Masa (m/z): 335,1 (M+H)+, 337,4 (M+H)+.
Preparación 7: Preparación de Tolueno-4-sulfonato de 2,2-dimetil-3-metoxipropilo
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Etapa (i): Preparación de 2,2-dimetil-3-metoxi propan-1-ol
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Una solución de 2,2-dimetil propano-1,3-diol (10 gramos, 0,096 mol) en tetrahidrofurano (40 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada de NaH (60 %, 3,84 gramos, 0,160 mol) en tetrahidrofurano (60 ml) a 0 °C. La masa de reacción se calentó lentamente a 80 °C y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió yoduro de metilo (15 gramos, 0,105 mol). La masa de reacción se agitó durante una noche (20
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horas) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, mientras se controlaba el progreso de la reacción por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción se vertió en agua enfriada (100 ml) y el producto se extrajo con éter dietílico (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (100 ml) y una solución de salmuera (100 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró al vacío para obtener un residuo en bruto, que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando metanol: cloroformo (1,5:98,5) para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 6,5 gramos (57,52 %).
RMN 1H (ó ppm): 0,90 (6H, s), 2,66 - 2,68 (1H, t), 3,23 (2H, s), 3,33 (3H, s), 3,42 - 3,43 (2H, d);
Masa (m/z): 119,4 (M+H)+.
Etapa (ii): Preparación de Tolueno-4-sulfonato de 2,2-dimetil-3-metoxipropilo
Se añadió en porciones cloruro de p-tolueno sulfonilo (3,74 gramos, 0,019 mol) a una solución agitada de 2,2-dimetil- 3-metoxi propan-1-ol (2,0 gramos, 0,160 mol) en piridina (60 ml) a 0 °C. La masa de reacción se agitó durante una noche (20 horas) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, mientras se controlaba el progreso de la reacción por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción se vertió en una solución enfriada 1 N de HCl acuoso (60 ml) y el producto se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (40 ml) y una solución de salmuera (40 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 4,25 gramos (92,19 %).
RMN 1H (ó ppm): 0,87 (6H, s), 2,44 (3H, s), 3,06 (2H, s), 3,22 (3H, s), 3,78 (2H, s), 7,33 - 7,35 (2H, d, J = 8,00 Hz), 7,77 - 7,79 (2H, d, J = 8,00 Hz);
Masa (m/z): 273,2 (M+H)+.
Preparación 8: Preparación de Tolueno-4-sulfonato de 2-metoxi-2-metil propilo
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Etapa (i): Preparación de 2-metoxi-2-metil propan-1-ol
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Una solución de óxido de isobutileno (1,0 gramos, 13,888 mmol) y cloruro de indio (0,61 gramos, 2,757 mmol) en metanol (20 ml) se agitó a 50 °C durante 5 horas mientras se controlaba el progreso de la reacción por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (50 ml). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 0,18 gramos (12,5 %).
RMN 1H (ó ppm): 1,16 (6H, s), 1,94 - 1,97 (1H, t), 3,23 (3H, s), 3,42 - 3,44 (2H, d);
Masa (m/z): 105,1 (M+H)+.
Etapa (ii): Preparación de Tolueno-4-sulfonato de 2-metoxi-2-metil propilo
Se añadió en porciones cloruro de p-tolueno sulfonilo (0,36 gramos, 1,889 mmol) a una solución agitada de 2- metoxi-2-metil propan-1-ol (0,18 gramos, 1,73 mmol) en piridina (2 ml) a 0 °C. La masa de reacción se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, mientras se controlaba el progreso de la reacción por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción se vertió en una solución enfriada 1 N de HCl acuoso (10 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (5 ml) y una solución de salmuera (5 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 0,26 gramos (12,5 %).
RMN 1H (ó ppm): 1,13 (6H, s), 2,45 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,85 (2H, s), 7,33 - 7,35 (2H, d, J = 8,00 Hz), 7,79 - 7,81 (2H, d, J = 8,00 Hz);
Masa (m/z): 259,2 (M+H)+.
Ejemplos
Los nuevos compuestos de la presente invención se prepararon de acuerdo con los siguientes procedimientos experimentales, usando condiciones y materiales adecuados.
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Etapa (i): Preparación de 5-Amino-6-cloro-W-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8- carboxamida
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Una solución de 5-amino-6-cloro-W-[(4-piperidinil)metil] quinolin-8-carboxamida (5,60 gramos, 0,017 mol, obtenida de la preparación 2) y tetrahidro piran-4-carboxaldehído (2,40 gramos, 0,021 mol) en dicloroetano (70 ml) se enfrió a 10 °C. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (7,45 gramos, 0,035 mol) a la masa de reacción anterior. Se agitó adicionalmente durante una noche a TA, mientras se controlaba el progreso de la reacción por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción se concentró y la suspensión, obtenida de este modo, se inactivó en agua (150 ml). El pH de la masa resultante se ajustó a ~ 9,5 usando una solución acuosa de amoniaco y el producto se extrajo con DCM (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (100 ml) y una solución de salmuera (100 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró al vacío para obtener un residuo en bruto, que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando trietilamina: metanol: cloroformo (0,5:2:97,5) para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 5,80 gramos (80 %).
RMN 1H (ó ppm): 1,21 - 1,30 (2H, m), 1,39 - 1,41 (2H, m), 1,64 - 1,74 (3H, m), 1,78 - 1,81 (3H, m), 1,89 - 1,94 (2H, m), 2,15 - 2,17 (2H, m), 2,86 - 2,89 (2H, m), 3,34 - 3,40 (2H, m), 3,45 - 3,48 (2H, m), 3,93 - 3,96 (2H, m), 4,98 (2H, s), 7,43 - 7,46 (1H, m), 8,76 (1H, s), 8,76 - 8,81 (1H, dd, J = 8,64, 1,32 Hz), 8,87 - 8,90 (1H, m), 11,06 - 11,10 (1H, t); Masa (m/z): 417,4 (M+H)+, 419,2 (M+H)+.
Etapa (ii): Preparación de Hemifumarato de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4- piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida
Una solución de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida (35,0 gramos, 0,083 moles, obtenida en la etapa anterior) en etanol (105 ml) se calentó a 80 °C con agitación durante 10 minutos para obtener una solución transparente. Se añadió lentamente una solución de ácido fumárico (6,82 gramos, 0,058 moles) en etanol (140 ml) a 80 °C. Durante la adición se observó la formación de sólidos. Después de la finalización de la adición (~10 minutos), la masa se agitó adicionalmente durante 30 minutos a 80 °C. La masa se dejó enfriar a TA por sí sola y después se enfrió adicionalmente a 10 °C usando un baño de hielo. Después de 30 minutos, la masa sólida se filtró al vacío. La masa sólida, obtenida de este modo, se lavó con éter dietílico enfriado (140 ml) y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 34,49 gramos (86,5 %).
RMN 1H (ó ppm): 1,04 - 1,07 (2H, m), 1,23 - 1,31 (2H, m), 1,51 - 1,54 (3H, m), 1,64 - 1,69 (3H, m), 1,90 - 2,00 (2H, m), 2,19 - 2,22 (2H, m), 2,89 - 2,93 (2H, m), 3,18 - 3,30 (4H, m), 3,74 - 3,79 (2H, m), 6,50 (1H, s), 6,89 (2H, s), 7,51 - 7,54 (1H, m), 8,35 (1H, s), 8,76 - 8,81 (1H, dd, J = 8,60, 0,76 Hz), 8,87 - 8,90 (1H, m), 10,85 - 10,88 (1H, t);
Masa (m/z): 417,4 (M+H)+, 419,2 (M+H)+.
5
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Etapa (i): Preparación de 5-Amino-6-cloro-W-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6- il]metil} quinolin-8-carboxamida
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Una solución de 5-amino-6-cloro-W-{[3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]metil} quinolin-8-carboxamida (0,30 gramos, 0,947 mmol, obtenida de la preparación 4) y tetrahidro piran-4-carboxaldehído (0,14 gramos, 1,228 mmol) en dicloroetano (30 ml) se enfrió a 10 °C y se trató con triacetoxiborohidruro sódico (0,40 gramos, 1,886 mmol). La masa de reacción se agitó durante una noche a TA, mientras se controlaba el progreso de la reacción por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción se vertió en agua (40 ml). El pH de la masa resultante se ajustó a ~ 9,5 con una solución acuosa de amoniaco y el producto se extrajo con DCM (3 x 25 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (25 ml) y una solución de salmuera (25 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró al vacío para obtener un residuo en bruto, que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando trietilamina: metanol: cloroformo (0,5:2:97,5) para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 0,23 gramos (59 %).
RMN 1H (ó ppm): 1,29 - 1,36 (2H, m), 1,58 - 1,65 (1H, m), 1,69 - 1,73 (2H, m), 1,94 - 1,99 (3H, m), 3,04 - 3,08 (2H, m), 3,34 - 3,59 (8H, m), 3,93 - 3,98 (2H, m), 7,53 - 7,56 (1H, m), 8,54 (1H, s), 8,70 - 8,72 (1H, m), 8,95 - 8,97 (1H, m); Masa (m/z): 415,4 (M+H)+, 417,3 (M+H)+.
Etapa (ii): Preparación de L(+)-tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3- azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]metil} quinolin-8-carboxamida
Una solución de ácido L(+)-tartárico (0,08 gramos, 0,554 mol) en 5 ml de metanol se añadió a una solución agitada de 5-amino-6-cloro-W-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]metil} quinolin-8-carboxamida (0,23 gramos, 0,554 mol, obtenido en la etapa anterior) en metanol (20 ml). La masa transparente, obtenida de este modo, se agitó adicionalmente durante 2 horas a TA. El disolvente se evaporó para proporcionar una masa sólida. La masa sólida se trituró con éter dietílico (20 ml) y se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 0,26 gramos (85 %).
RMN 1H (ó ppm): 1,27 - 1,37 (2H, m), 1,59 - 1,64 (1H, m), 1,67 - 1,70 (2H, m), 1,95 - 1,99 (3H, m), 3,03 - 3,05 (2H, m), 3,35 - 3,56 (8H, m), 3,92 - 3,96 (2H, m), 4,46 (2H, s), 7,54 - 7,57 (1H, m), 8,52 (1H, s), 8,69 - 8,71 (1H, m), 8,94 - 8,95 (1H, m);
Masa (m/z): 415,4 (M+H)+, 417,3 (M+H)+.
Ejemplos 3 a 19: Los compuestos de los Ejemplos 3 a 19 se prepararon siguiendo los procedimientos experimentales como se ha descrito en los Ejemplos 1 a 2 dados anteriormente, con algunas variaciones no críticas.
imagen56
3.
5-Amino-6-cloro-W-[1-(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)-4-piperidinill quinolin-8-carboxamida
imagen57
L(+)-Tartarato de (R,S) 5-amino-6-cloro-W-{[1- (tetrahidro-3-furanilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida
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(R,S) 5-Amino-6-cloro-W-{[1-(tetrahi dro-2- furanilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8- carboxamida
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L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)-4-piperidinil] metil} quinolin-8- carboxamida
imagen60
RMN 1H (6 ppm): 1,24 - 1,28 (2H, m), 1,33 - 1,37 (2H, m), 1,51 - 1,58 (4H, m), 1,84 - 1,91 (3H, m), 3,28 (1H, m), 2,44 - 2,50 (2H, m), 3,53 - 3,88 (6H, m), 6,81 (2H, s a), 7,54 - 7,58 (1H, m), 8,28 (1H, s), 8,83 - 8,86 (1H, m), 8,94 - 8,96 (1H, m), 10,91 - 10,93 (1H, d);
Masa (m/z): 403,1 (M+H)+, 405,2 (M+H)+.
RMN 1H (6 ppm): 1,66 - 1,73 (3H, m), 2,05 - 2,09 (3H, m), 2,20 - 2,22 (1H, m), 2,68 - 2,71 (1H, m), 2,98 - 3,01 (2H, m), 3,15 - 3,17 (2H, m), 3,46 - 3,60 (5H, m), 3,75 - 3,77 (1H, m), 3,87 - 3,96 (2H, m), 4,43 (2H, s), 7,53 - 7,56 (1H, m), 8,51 (1H, s), 8,68 - 8,70 (1H, dd, J = 7,30, 1,31 Hz), 8,92 - 8,93 (1H, m);
Masa (m/z): 403,2 (M+H)+, 405,1 (M+H)+.
RMN 1H (6 ppm): 1,41 - 1,50 (3H, m), 1,64 - 1,75 (6H, m), 1,87 - 2,00 (4H, m), 2,28 - 2,31 (2H, m), 2,80 - 3,01 (2H, m), 3,55 - 3,57 (1H, m), 3,69 - 3,78 (1H, m), 3,88 - 3,91 (1H, m), 6,87 (2H, s a), 7,55 - 7,58 (1H, m), 8,37 (1H, s), 8,83 - 8,86 (1H, dd, J = 8,68, 1,40 Hz), 8,93 - 8,94 (1H, m), 10,88 - 10,91 (1H, t);
Masa (m/z): 403,2 (M+H)+, 405,1 (M+H)+.
RMN 1H (6 ppm): 1,56 - 1,65 (2H, m), 1,72 - 1,78 (2H, m), 2,01 - 2,03 (2H, m), 2,13 - 2,16 (2H, m), 3,00 - 3,06 (2H, m), 3,40 - 3,52 (6H, m), 3,62 - 3,65 (2H, m), 4,05 - 4,08 (2H, m), 4,53 (2H, s), 7,55 - 7,58 (1H, m), 8,53 (1H, s), 8,83 - 8,86 (1H, dd, J = 8,68, 1,40 Hz), 8,93 - 8,94 (1H, m);
Masa (m/z): 403,1 (M+H)+, 405,2 (M+H)+.
4
5
6
7.
5-Amino-6-cloro-W-{[3-(tetrahidro-3-furanilmetil)-3- azabiciclo[3,1,0]hex-6-il] metil} quinolin-8- carboxamida
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11.
L(+)-Tartarato de 5-amino-6-fluoro-W-{[1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil] metil} quinolin-8-carboxamida
12.
imagen62
L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(tetrahidro- 2H-piran-4-ilmetil)-3-pirrolidinil] metil} quinolin-8- carboxamida
13.
imagen63
L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(tetrahidro- 2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8- carboxamida
imagen64
RMN 1H (6 ppm): 0,84 - 0,87 (1H, m), 0,97 - 0,98 (1H, m), 1,34 - 1,37 (2H, m), 1,83 - 1,89 (2H, m), 2,20 - 2,30 (5H, m), 2,92 - 2,98 (2H, m), 3,54 - 3,56 (2H, m), 3,62 - 3,67 (3H, m), 6,91 (2H, s a), 7,55 - 7,58 (1H, m), 8,38 (1H, s), 8,83 - 8,86 (1H, dd, J = 8,60, 1,20 Hz), 8,95 - 8,96 (1H, m), 10,86 - 10,88 (1H, t);
Masa (m/z): 401,3 (M+H)+, 403,2 (M+H)+.
RMN 1H (6 ppm): 1,07 - 1,10 (1H, m), 1,18 - 1,22 (2H, m), 1,56 - 1,66 (4H, m), 1,82 - 1,85 (3H, m), 1,99 - 2,01 (1H, m), 2,71 - 2,79 (3H, m), 3,04 - 3,09 (2H, m), 3,16 - 3,38 (4H, m), 3,81 - 3,84 (2H, m), 4,25 (2H, s), 6,76 (2H, s a), 7,54 - 7,57 (1H, m), 8,28 - 8,29 (1H, m), 8,82 - 8,84 (1H, m), 8,93 - 8,94 (1H, m), 10,99 (1H, s a);
Masa (m/z): 401,2 (M+H)+.
RMN 1H (6 ppm): 1,08 - 1,14 (2H, m), 1,49 - 1,64 (4H, m), 1,71 - 1,78 (1H, m), 1,95 - 1,98 (1H, m), 2,53 - 2,60 (2H, m), 2,88 - 2,98 (2H, m), 3,18 - 3,25 (2H, m), 3,33 - 3,43 (4H, m), 3,75 - 3,80 (2H, m), 4,08 (2H, s), 6,91 (2H, s a), 7,54 - 7,57 (1H, m), 8,34 (1H, s), 8,81 - 8,83 (1H, dd, J = 8,68, 0,96 Hz), 8,91 - 8,92 (1H, m), 10,90 - 10,93 (1H, t);
Masa (m/z): 403,1 (M+H)+, 405,2 (M+H)+.
RMN 1H (6 ppm): 1,04 - 1,07 (2H, m), 1,23 - 1,31 (2H, m), 1,51 - 1,54 (3H, m), 1,64 - 1,69 (3H, m), 1,90 - 2,00 (2H, m), 2,19 - 2,22 (2H, m), 2,89 - 2,93 (2H, m), 3,18 - 3,30 (4H, m), 3,74 - 3,79 (2H, m), 4,50 (1H, s), 6,89 (2H, s), 7,51 - 7,54 (1H, m), 8,35 (1H, s), 8,76 - 8,81 (1H, dd, J = 8,60, 0,76 Hz),
8,87 - 8,90 (1H, m), 10,85 - 10,88 (1H, t);
Masa (m/z): 417,4 (M+H)+, 419,2 (M+H)+.
14.
(Exo) 5-Amino-6-cloro-W-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il] metil} quinolin-8- carboxamida
imagen65
15.
5-Amino-6-cloro-W-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]metil} quinolin-8- carboxamida (mezcla exo/endo)
16.
imagen66
L(+)-Tartarato de 5-amino-6-bromo-W-{[1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil] metil} quinolin-8-carboxamida
17.
imagen67
L(+)-Tartarato de 5-amino-6-bromo-W-{[3- (tetrahidro-2H-piran-4-il metil)-3- azabiciclo[3,1,0]hex-6-il] metil} quinolin-8- carboxamida
imagen68
RMN 1H (6 ppm): 1,21 - 1,27 (3H, m), 1,31 - 1,39 (3H, m), 1,49 - 1,54 (3H, m), 2,11 - 2,15 (3H, m), 2,88 - 2,95 (2H, m), 3,16 - 3,25 (4H, m), 3,71 - 3,79 (2H, m), 6,88 (2H, s), 7,53 - 7,56 (1H, m), 8,35 (1H, s), 8,80 - 8,83 (1H, m), 8,92 - 8,93 (1H, m), 10,83 (1H, s a);
Masa (m/z): 415,4 (M+H)+, 417,3 (M+H)+.
RMN 1H (6 ppm): 1,21 - 1,28 (2H, m), 1,58 - 1,67 (4H, m), 1,40 - 1,48 (2H, m), 2,29 - 2,32 (4H, m), 3,03 - 3,05 (2H, m), 3,34 - 3,48 (4H, m), 3,94 - 3,97 (2H, m), 4,97 (2H, s a), 7,47 - 7,50 (1H, m), 8,24 - 8,26 (1H, m), 8,79 (1H, s), 8,93 - 8,94 (1H, m), 11,00 (1H, s a);
Masa (m/z): 415,2 (M+H)+, 417,1 (M+H)+.
RMN 1H (6 ppm): 1,06 - 1,17 (2H, m), 1,34 - 1,41 (2H, m), 1,56 - 1,83 (6H, m), 2,28 - 2,44 (4H, m), 3,02 - 3,07 (2H, m), 3,23 - 3,34 (4H, m), 3,78 - 3,82 (2H, m), 4,09 (2H, s), 6,88 (2H, s a), 7,55 - 7,58 (1H, m), 8,51 (1H, s), 8,85 - 8,87 (1H, m), 8,94 - 8,95 (1H, m), 10,88 - 10,91 (1H, t);
Masa (m/z): 461,1 (M+H)+; 463,2 (M+H)+.
RMN 1H (6 ppm): 1,00 - 1,10 (2H, m), 1,40 - 1,62 (6H, m), 2,35 - 2,41 (2H, m), 3,04 - 3,10 (2H, m), 3,19 - 3,27 (6H, m), 3,75 - 3,79 (2H, m), 4,19 (2H, s), 6,87 (2H, s a), 7,55 - 7,58 (1H, dd, J = 8,56, 4,16 Hz), 8,51 (1H, s), 8,85 - 8,87 (1H, dd, J = 0,88, 7,76 Hz), 8,96 (1H, m), 10,85 - 10,88 (1H, t); Masa (m/z): 459,4 (M+H)+; 461,2 (M+H)+.
18.
L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(tetrahidro- 2-furanilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8- carboxamida
imagen69
RMN 1H (6 ppm): 1,29 - 1,35 (1H, m), 1,55 - 1,67 (3H, m), 1,93 - 2,15 (6H, m), 3,05 - 3,13 (3H, m), 3,51 - 3,52 (2H, m), 3,66 - 3,68 (2H, m), 3,81 - 3,82 (1H, m), 3,92 - 3,93 (1H, m), 4,27 - 4,29 (1H, m), 4,43 (2H, s), 7,53 - 7,56 (1H, dd, J = 8,56, 4,24 Hz), 8,51 (1H, s), 8,68 - 8,70 (1H, m), 8,92 - 8,93 (1H, m);
Masa (m/z): 403,4 (M+H)+; 405,4 (M+H)+.
19.
L(+)-Tartarato de 5-amino-6-fluoro-N-{[3- (tetrahidro-2H-piran-4-il metil)-3- azabiciclo[3,1,0]hex-6-il] metil} quinolin-8- carboxamida
imagen70
RMN 1H (6 ppm): 1,02 - 1,08 (2H, m), 1,17 - 1,21 (1H, m), 1,32 - 1,34 (1H, m), 1,46 - 1,75 (6H, m), 2,50 - 2,65 (1H, m), 3,15 - 3,22 (6H, m), 3,77 - 3,79 (2H, m), 3,98 - 4,11 (1H, m), 4,24 (2H, s), 6,73 (2H, s a), 7,53 - 7,56 (1H, dd, J = 8,52; 4,08 Hz), 8,25 - 8,28 (1H, m), 8,79 - 8,82 (1H, m), 8,92 - 8,93 (1H, m), 10,94 - 10,95 (1H, t);
Masa (m/z): 399,5 (M+H)+.
NH2
Ejemplo 20: Preparación de L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-Mmetil)-4- piperidinil] metil} quinolin-8-carboxamida
5
imagen71
Etapa (i): Preparación de 5-Ammo-6-cloro-W-{[4-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidiml]metil} quinolin-8-carboxamida
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imagen72
Una solución de 5-amino-6-cloro-W-[4-fluoro-(4-piperidinil)metil] quinolin-8-carboxamida (0,1 gramos, 0,297 mmol, obtenida de la preparación 5) y tetrahidro piran-4-carboxaldehído (0,040 gramos, 0,356 mol) en dicloroetano (5 ml) se enfrió a 10 °C. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,126 gramos, 0,594 mmol) a la masa de reacción anterior. 15 Se agitó adicionalmente durante una noche a TA, mientras se controlaba el progreso de la reacción por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción se inactivó en agua (10 ml). El pH de la masa resultante se ajustó a ~ 9,5 usando una solución acuosa de amoniaco y el producto se extrajo con dCm (3 x 10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y una solución de salmuera (10 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró al vacío para obtener un residuo en bruto, que se purificó adicionalmente por
5
10
15
20
25
30
cromatografía ultrarrápida usando trietilamina: metanol: cloroformo (0,5:2:97,5) para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 0,103 gramos (80 %).
RMN 1H (6 ppm): 1,25 - 1,32 (2H, m), 1,63 - 1,67 (2H, m), 1,75 - 1,92 (2H, m), 2,21 - 2,28 (2H, m), 2,33 - 2,36 (2H, m), 2,62 - 2,65 (2H, m), 2,99 - 3,02 (1H, m), 3,36 - 3,39 (2H, m), 3,65 - 3,72 (2H, m), 3,76 - 3,83 (2H, m), 3,93 - 3,97 (2H, m), 4,99 (2H, s), 7,44 - 7,47 (1H, dd, J = 8,56 Hz; 4,24 Hz), 8,22 - 8,24 (1H, m), 8,77 (1H, s), 8,90 - 8,91 (1H, m), 11,27 - 11,29 (1H, t);
Masa (m/z): 435,3 (M+H)+; 437,4 (M+H)+.
Etapa (ii): Preparación de L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4- piperidinil] metil} quinolin-8-carboxamida
Se añadió ácido L(+)-tartárico (0,034 gramos, 0,230 mmol) a una solución de 5-amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida (0,1 gramos, 0,230 mmol, obtenida de la etapa anterior) en metanol (5 ml) y se agitó durante 30 minutos a TA. La masa de reacción se evaporó al vacío, la masa obtenida se trituró con éter dietílico (10 ml) y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 0,12 gramos (89 %).
RMN 1H (6 ppm): 1,07 - 1,10 (2H, m), 1,57 - 1,60 (2H, m), 1,75 - 1,89 (4H, m), 2,31 - 2,40 (2H, m), 2,83 - 2,87 (2H, m), 3,23 - 3,29 (4H, m), 3,65 - 3,72 (2H, m), 3,78 - 3,81 (2H, m), 4,04 - 4,07 (1H, m), 4,23 (2H, s), 6,98 (2H, s a), 7,56 - 7,59 (1H, dd, J = 8,56 Hz, 4,24 Hz), 8,40 (1H, s), 8,85 - 8,87 (1H, m), 8,92 - 8,93 (1H, m), 11,09 - 11,12 (1H, t);
Masa (m/z): 435,3 (M+H)+; 437,4 (M+H)+.
Ejemplo 21: El compuesto del Ejemplo 21 se preparó siguiendo los procedimientos experimentales como se ha descrito en el Ejemplo 20 dado anteriormente, con algunas variaciones no críticas.
Número de ejemplo
Nombre químico y Estructura Datos de caracterización
21.
L(+)-Tartarato de (R,S) 5-amino-6-cloro-W-{[4- fluoro-1-(tetrahidro-3-furanilmetil)-4-piperidinil] metil} quinolin-8-carboxamida T N F OH O Xx>yV- Íh2 ° oh RMN 1H (6 ppm): 1,47 - 1,50 (1H, m), 1,70 - 1,73 (1H, m), 1,79 - 1,81 (3H, s), 1,90 - 1,93 (1H, m), 2,31 - 2,40 (4H, m), 2,65 - 2,78 (2H, m), 3,15 - 3,21 (1H, m), 3,49 - 3,70 (6H, m), 4,22 (2H, s), 6,98 (1H, s a), 7,56 - 7,59 (1H, dd, J = 8,40, 4,04 Hz), 8,40 (1H, s), 8,85 - 8,93 (2H, m), 11,08 - 11,10 (1H, t); Masa (m/z): 421,3 (M+H)+; 423,3 (M+H)+.
Ejemplo 22: Preparación de L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[4-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il metil)- 4-piperidinil] metil} quinolin-8-carboxamida
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Se añadió cianoborohidruro sódico (0,028 gramos, 0,435 mmol) a una solución agitada de 5-amino-6-cloro-W-[4- hidroxi-(4-piperidinil)metil] quinolin-8-carboxamida (0,1 gramos, 0,297 mmol) y tetrahidro piran-4-carboxaldehído (0,051 gramos, 0,435 mmol) en metanol (5 ml). Se agitó adicionalmente durante una noche a temperatura ambiente, mientras se controlaba el progreso de la reacción por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción se concentró y la suspensión, obtenida de este modo, se inactivó en agua (10 ml). El producto se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y una solución de salmuera (10 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró al vacío para obtener un residuo en bruto, que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando trietilamina: metanol: cloroformo (0,5:2:97,5) para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 0,057 gramos (44,18 %).
RMN 1H (ó ppm): 1,00 - 1,11 (2H, m), 1,46 - 1,56 (4H, m), 1,68 - 1,69 (1H, m), 2,06 - 2,10 (2H, m), 2,27 - 2,29 (2H, m), 2,40 - 2,42 (2H, m), 3,21 - 3,33 (4H, m), 3,39 - 3,40 (2H, m), 3,76 - 3,80 (2H, m), 4,48 (1H, s), 6,91 (2H, s a), 7,54 - 7,58 (1H, dd; J = 8,52, 4,24 Hz), 8,39 (1H, s), 8,83 - 8,85 (1H, m), 8,90 - 8,91 (1H, m), 10,95 - 10,97 (1H, t);
Masa (m/z): 433,3 (M+H)+, 435,3 (M+H)+.
Etapa (ii): Preparación de L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[4-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il metil)-4- piperidinil] metil} quinolin-8-carboxamida
Se añadió ácido L(+)-tartárico (0,019 gramos, 0,126 mmol) a una solución de 5-amino-6-cloro-W-{[4-hidroxi-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il metil)-4-piperidinil] metil} quinolin-8-carboxamida (0,055 gramos, 0,127 mmol) en metanol (5 ml) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La masa de reacción se evaporó al vacío, la masa residual se trituró con éter dietílico (10 ml) y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 0,71 gramos (95,94 %).
RMN 1H (ó ppm): 1,06 - 1,12 (2H, m), 1,55 - 1,60 (4H, m), 1,65 - 1,68 (2H, m), 1,84 - 1,89 (1H, m), 2,65 - 2,77 (2H, m), 2,82 - 2,90 (2H, m), 3,15 (1H, s), 3,22 - 3,28 (4H, m), 3,44 - 3,48 (2H, m), 3,78 - 3,81 (2H, m), 4,05 (2H, s), 6,94 (2H, s a), 7,55 - 7,59 (1H, dd; J = 8,56, 4,16 Hz), 8,39 (1H, s), 8,84 - 8,86 (1H, m), 8,91 - 8,92 (1H, m), 10,99 - 11,02 (1H, t);
Masa (m/z): 433,3 (M+H)+, 435,3 (M+H)+.
Ejemplo 23: Preparación de L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4- piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida
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Una solución de 5-amino-6-cloro-N-[(4-piperidinil)metil] quinolin-8-carboxamida (3,50 gramos, 0,011 mol, obtenida de la preparación 2), 1,6-dioxaespiro[2,5]octano (2,45 gramos, 0,021 mol) y trietilamina (3,25 gramos, 0,032 mol) en metanol (35 ml) se agitó durante una noche a 78 °C, mientras se controlaba el progreso de la reacción por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción se concentró y la masa residual en bruto, obtenida de este modo, se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando metanol: trietilamina: cloroformo (5: 2: 93) para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 3,30 gramos (80 %).
RMN 1H (ó ppm): 1,65 - 1,68 (2H, m), 1,71 - 1,81 (4H, m), 2,03 - 2,06 (3H, m), 3,14 - 3,19 (4H, m), 3,53 - 3,58 (3H, m), 3,61 - 3,65 (2H, m), 3,73 - 3,78 (3H, m), 7,52 - 7,57 (1H, m), 8,53 (1H, s), 8,65 - 8,70 (1H, dd, J = 8,60, 1,48 Hz), 8,93 - 8,94 (1H, m);
Masa (m/z): 433,3 (M+H)+, 435,2 (M+H)+.
Etapa (ii): Preparación de L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-1[1-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4- piperidinil] metil} quinolin-8-carboxamida
Una solución transparente de ácido L(+)-tartárico (0,09 gramos, 0,600 mol) en 5 ml de metanol se añadió a una solución agitada de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8- carboxamida (0,26 gramos, 0,6 mmol, obtenida en la etapa anterior) en metanol (20 ml) y DCM (5 ml) a TA. La masa transparente se agitó adicionalmente durante 2 horas a TA. El disolvente se evaporó para proporcionar una masa sólida. La masa sólida se trituró adicionalmente con éter dietílico (2 x 5 ml) y se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 0,32 gramos (91 %).
RMN 1H (ó ppm): 1,64 - 1,67 (2H, m), 1,70 - 1,81 (4H, m), 2,01 - 2,04 (3H, m), 3,13 - 2,17 (4H, m), 3,51 - 3,53 (3H, m), 3,62 - 3,65 (2H, m), 3,72 - 3,79 (3H, m), 4,47 (2H, s), 7,53 - 7,56 (1H, m), 8,51 (1H, s), 8,68 - 8,71 (1H, dd, J = 8,62, 1,44 Hz), 8,92 - 8,93 (1H, m);
Masa (m/z): 433,3 (M+H)+, 435,2 (M+H)+.
Ejemplos 24 a 28: Los compuestos de los Ejemplos 24 a 28 se prepararon siguiendo el procedimiento experimental como se ha descrito en el Ejemplo 23 dado anteriormente, con algunas variaciones no críticas.
Número de ejemplo
Nombre químico y Estructura
Datos de caracterización
24.
5-Amino-6-cloro-W-[1-(4-hidroxitetrahidro-2H- piran-4-ilmetil)-4-piperidinil] quinolin-8- carboxamida
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NH2
RMN 1H (ó ppm): 1,22 - 1,26 (2H, m), 1,31 - 1,34 (2H, m), 1,51 - 1,56 (4H, m), 1,83 - 1,89 (2H, m), 2,24 - 3,26 (1H, m), 2,46 - 2,48 (2H, m), 3,54 - 3,85 (6H, m), 4,09 - 4,11 (1H, m), 6,88 (2H, s a), 7,53 - 7,56 (1H, m), 8,34 (1H, s), 8,80 - 8,83 (1H, m), 8,92 - 8,93 (1H, m), 10,92 - 10,93 (1H, d);
Masa (m/z): 419,2 (M+H)+, 421,3 (M+H)+.
25.
L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[3-(4- hidroxitetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3- azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]metil} quinolin-8- carboxamida
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26.
5-Amino-6-cloro-N-{[1-(4-hidroxitetrahidro-2H- piran-4-ilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8- carboxamida
27.
L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-N-{[4- fluoro-1-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8- carboxamida
28.
L(+)-Tartarato de 5-amino-6-fluoro-W-{1-(4- hidroxitetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4- piperidimllmetil} quinolin-8-carboxamida
RMN 1H (6 ppm): 1,27 - 1,38 (4H, m), 1,54 - 1,57 (2H, m), 1,63 - 1,71 (4H, m), 1,90 - 1,91 (2H, m), 3,13 - 3,15 (1H, m), 3,46 - 3,52 (3H, m), 3,72 - 3,77 (3H, m), 4,45 (2H, s), 7,53 - 7,56 (1H, m), 8,52 (1H, s), 8,68 - 8,70 (1H, m), 8,93 (1H, m);
Masa (m/z): 431,4 (M+H)+, 433,3 (M+H)+.
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RMN 1H (6 ppm): 1,23 - 1,29 (4H, m), 1,46 - 1,64 (5H, m), 2,07 - 2,12 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,87 - 2,90 (2H, m), 3,27 - 3,34 (2H, m), 3,52 - 3,61 (4H, m), 4,06 (1H, s a), 6,90 (2H, s), 7,54 - 7,57 (1H, m), 8,37 (1H, s), 8,83 - 8,85 (1H, m), 8,93 - 8,93 (1H, m), 10,87 - 10,90 (1H, t); Masa (m/z): 433,2 (M+H)+, 435,2 (M+H)+.
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RMN 1H (6 ppm): 1,35 - 1,38 (2H, m), 1,52 - 1,57 (2H, m), 1,74 - 1,82 (4H, s), 2,35 - 2,39 (2H, m), 2,51 - 2,57 (3H, m), 2,80 - 2,85 (3H, m), 3,59 - 3,70 (6H, m), 4,22 (2H, 2), 6,97 (1H, s), 7,56 - 7,57 (1H, dd, J = 8,60; 4,24 Hz), 8,40 (1H, s), 8,85 - 8,93 (2H, m), 11,08 - 11,11 (1H, t);
Masa (m/z): 451,3 (M+H)+; 453,4 (M+H)+.
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RMN 1H (6 ppm): 1,29 - 1,32 (4H, m), 1,52 - 1,64 (4H, m), 2,07 - 2,20 (4H, m), 2,88 - 2,91 (2H, m), 3,56 - 3,61 (5H, m), 4,01 - 4,10 (1H, m), 4,24 (2H, s), 6,70 (2H, s), 7,51 - 7,55 (1H, dd, J = 8,44, 4,04 Hz), 8,24 - 8,30 (1H, m), 8,79 - 8,91 (2H, m), 10,94 - 10,96 (1H, t);
Masa (m/z): 417,4 (M+H)+.
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Etapa (i): Preparación de 5-Amino-6-cloro-W-{[4-hidroxi-1-(4-hidroxi tetrahidro-2H-piran-4-il metil)-4- piperidinil] metil} quinolin-8-carboxamida
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Una solución de 5-amino-6-cloro-W-[4-hidroxi-(4-piperidinil)metil] quinolin-8-carboxamida (0,03 gramos, 0,089 mmol, obtenida de la preparación 6), 1,6-dioxaespiro[2,5]octano (0,02 gramos, 0,179 mmol) y trietilamina (0,027 gramos, 0,269 mmol) en metanol (5 ml) se agitó durante 9 horas a 78 °C, mientras se controlaba el progreso de la reacción por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción se concentró y la masa residual, obtenida de este modo, se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando metanol: trietilamina: cloroformo (5: 0,5: 94,5) para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 0,029 gramos (72,5 %).
RMN 1H (ó ppm): 1,36 - 1,41 (2H, m), 1,52 - 1,59 (4H, m), 1,72 - 1,79 (2H, m), 2,84 - 2,88 (4H, m), 3,16 (2H, s), 3,42
- 3,44 (2H, m), 3,51 - 3,65 (4H, m), 4,11 (2H, s), 6,91 (2H, s a), 7,54 - 7,57 (1H, dd; J = 8,60, 4,20 Hz), 8,41 (1H, s),
8.83 - 8,86 (1H, m), 8,90 - 8,92 (1H, m), 10,99 - 11,02 (1H, t);
Masa (m/z): 449,4 (M+H)+, 451,3 (M+H)+.
Etapa (ii): Preparación de L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[4-hidroxi-1-(4-hidroxi tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)-4-piperidinil] metil} quinolin-8-carboxamida
Se añadió ácido L(+)-tartárico (0,010 gramos, 0,066 mmol) a una solución de 5-amino-6-cloro-W-{[4-hidroxi-1-(4- hidroxi tetrahidro-2H-piran-4-il metil)-4-piperidinil] metil} quinolin-8-carboxamida (0,029 gramos, 0,064 mmol, obtenida en la etapa anterior) en metanol (5 ml) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La masa de reacción se evaporó al vacío y la masa residual se trituró con éter dietílico (10 ml) y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 0,037 gramos (95,86 %).
RMN 1H (ó ppm): 1,37 - 1,41 (2H, m), 1,53 - 1,60 (4H, m), 1,71 - 1,79 (2H, m), 2,83 - 2,87 (4H, m), 3,15 (2H, s), 3,43
- 3,44 (2H, m), 3,52 - 3,65 (6H, m), 4,10 (2H, s), 6,92 (2H, s a), 7,55 - 7,58 (1H, dd; J = 8,62, 4,20 Hz), 8,40 (1H, s),
8.84 - 8,86 (1H, m), 8,91 - 8,92 (1H, m), 10,98 - 11,00 (1H, t);
Masa (m/z): 449,4 (M+H)+, 451,3 (M+H)+.
Ejemplo 30: Preparación de L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4- piperidinil] metil} quinolin-8-carboxamida
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Se añadió DAST (0,15 gramos, 0,924 mmol) a una solución agitada de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(4-hidroxitetrahidro-2H- piran-4-ilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida (0,2 gramos, 0,462 mmol, obtenida de la etapa (i) del Ejemplo 23) en DCM (10 ml) a -30 °C. La temperatura de la masa de reacción se elevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante una noche a la misma temperatura. El progreso de la reacción se controló por cromatografía de capa fina. Después de la finalización de la reacción (cromatografía de capa fina), la masa se inactivó en agua enfriada (10 ml). El pH de la masa se ajustó a pH ~ 9,5 usando amoniaco acuoso, el compuesto se extrajo con DCM (3 x 5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (5 ml) y una solución de salmuera (5 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró con centrifugación al vacío para obtener el residuo en bruto, que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando TEA: metanol: cloroformo (0,5:2:97,5) para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 0,052 gramos (52 %).
RMN 1H (ó ppm): 1,39 - 1,48 (2H, m), 1,64 - 1,71 (2H, m), 1,78 - 1,85 (6H, m), 2,16 - 2,21 (2H, m), 2,94 - 2,97 (2H, m), 3,47 - 3,51 (2H, m), 3,71 - 3,81 (3H, m), 4,97 (2H, s a), 7,47 - 7,50 (1H, m), 8,24 - 8,27 (1H, dd, J = 8,56, 1,48 Hz), 8,80 (1H, s), 8,91 - 8,92 (1H, m), 11,08 - 11,11 (1H, t);
Masa (m/z): 435,2 (M+H)+, 437,4 (M+H)+.
Etapa (ii): Preparación de L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4- piperidinil] metil} quinolin-8-carboxamida
Una solución transparente de ácido L(+)-tartárico (0,010 gramos, 0,069 mol) en 1 ml de metanol se añadió a una solución agitada de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8- carboxamida (0,03 gramos, 0,069 mmol, obtenido en la etapa anterior) en metanol (1 ml). La masa transparente se agitó adicionalmente durante 2 horas a TA. El disolvente se evaporó para proporcionar una masa sólida. La masa sólida se trituró adicionalmente con éter dietílico (2 x 2 ml) y se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 0,036 gramos (88 %).
RMN 1H (ó ppm): 1,27 - 1,34 (2H, m), 1,48 - 1,58 (1H, m), 1,60 - 1,73 (6H, m), 2,10 - 2,16 (2H, m), 2,90 - 2,93 (2H, m), 3,15 - 3,20 (4H, m), 3,49 - 3,55 (2H, m), 3,63 - 3,66 (2H, m), 4,25 (2H, s), 6,90 (2H, s a), 7,55 - 7,58 (1H, m), 8,37 (1H, s), 8,83 - 8,85 (1H, m), 8,93 - 8,94 (1H, m), 10,88 - 10,91 (1H, t);
Masa (m/z): 435,2 (M+H)+; 437,2 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 31: Preparación de 5-Amino-6-cloro-W-{[1-(2-metoxi carbonil-2-metil propan-1-il)-4- piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida
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Una solución de 5-amino-6-cloro-W-[(4-piperidinil)metil] quinolin-8-carboxamida (0,35 gramos, 1,09 mmol, obtenida de la preparación 2) y 2,2-dimetil-3-oxo propionato de metilo (0,3 gramos, 2,3 mmol) en dicloroetano (20 ml) se enfrió a 10 °C y se trató con triacetoxiborohidruro sódico (0,58 gramos, 2,73 mmol). La masa de reacción se agitó durante una noche a TA, el progreso de la reacción se controló por cromatografía de capa fina. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción se concentró y la suspensión obtenida se inactivó en agua (30 ml). El pH de la masa se ajustó a ~ 9,5 usando amoniaco acuoso, el compuesto se extrajo con DCM (3 x 10 ml). La fase orgánica
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combinada se lavó con agua (15 ml) y una solución de salmuera (15 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró con centrifugación al vacío para obtener el residuo en bruto, que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando TEA: metanol: cloroformo (0,25:0,75:99) para proporcionar el compuesto. Rendimiento: 0,3 gramos (43 %).
RMN 1H (ó ppm): 1,05 (6H, s), 1,21 - 1,28 (3H, m), 1,58 - 1,61 (2H, m), 2,04 - 2,10 (2H, m), 2,39 - 2,47 (2H, m), 2,67 - 2,70 (2H, m), 3,25 - 3,28 (2H, m), 3,55 (3H, s), 6,91 (2H, s a), 7,54 - 7,57 (1H, dd, J = 8,56, 4,20 Hz), 8,37 (1H, s), 8,83 - 8,85 (1H, m), 8,92 - 8,93 (1H, m), 10,87 - 10,90 (1H, t);
Masa (m/z): 433,4 (M+H)+; 435,3 (M+H)+.
Ejemplo 33: Preparación de L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-1[1-(3-hidroxi-2,2-dimetil propil)-4-piperidinil] metil} quinolin-8-carboxamida
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Etapa (i): Preparación de 5-Amino-6-cloro-W-1[1-(3-hidroxi-2,2-dimetil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8- carboxamida
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Se añadió una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio (0,38 ml) a una solución agitada de 5-amino-6-cloro-W-{[1- (2-metoxi carbonil-2-metil propan-1-il)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida (0,11 gramos, 0,254 mmol, obtenida del Ejemplo de Referencia 31) en THF (5 ml) a 0 °C. La temperatura de la masa de reacción se elevó lentamente a TA y se agitó durante 4 horas a la misma temperatura. El progreso de la reacción se controló por cromatografía de capa fina. Después de la finalización de la reacción (cromatografía de capa fina), la masa se enfrió a 0 °C y se añadió agua (0,2 ml), seguido de acetato de etilo (10 ml). La solución resultante se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con acetato de etilo (10 ml). El filtrado se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se filtró y se concentró al vacío para obtener el residuo en bruto, que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando TEA: metanol: cloroformo (0,5:5:94,5) para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 0,051 gramos (49 %).
RMN 1H (ó ppm): 0,75 (6H, s), 1,21 - 1,29 (2H, m), 1,33 - 1,36 (1H, m), 1,61 - 1,46 (2H, m), 2,08 - 2,15 (4H, m), 2,77
- 2,80 (2H, m), 3,12 - 3,17 (2H, m), 3,30 - 3,36 (2H, m), 4,59 - 4,63 (1H, m), 6,89 (2H, s a), 7,54 - 7,58 (1H, dd, J = 8,60, 4,24 Hz), 8,37 (1H, s), 8,83 - 8,93 (2H, m), 10,87 - 10,90 (1H, t);
Masa (m/z): 405,1 (M+H)+; 407,3 (M+H)+.
Etapa (ii): Preparación de L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-1[1-(3-hidroxi-2,2-dimetil propil)-4-piperidinil] metil} quinolin-8-carboxamida
Una solución transparente de ácido L(+)-tartárico (0,015 gramos, 0,1 mmol) en 2 ml de metanol se añadió a una solución agitada de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(3-hidroxi-2,2-dimetil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida (0,04 gramos, 0,098 mmol, obtenida en la etapa anterior) en metanol (2 ml) a TA. La masa transparente se agitó adicionalmente durante 2 horas a TA. El disolvente se evaporó para proporcionar una masa sólida. La masa sólida se trituró adicionalmente con éter dietílico (2 x 3 ml) y se secó al vacío para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 0,045 gramos (82 %).
RMN 1H (ó ppm): 0,80 (6H, s), 1,35 - 1,40 (2H, m), 1,58 - 1,60 (1H, m), 1,67 - 1,70 (2H, m), 2,35 - 2,41 (4H, m), 2,95
- 2,97 (3H, m), 3,12 - 3,17 (2H, m), 3,30 - 3,36 (2H, m), 4,14 (2H, s), 6,91 (2H, s a), 7,55 - 7,58 (1H, dd, J = 8,60, 4,24 Hz), 8,37 (1H, s), 8,83 - 8,94 (2H, m), 10,88 - 10,91 (1H, t);
Masa (m/z): 405,1 (M+H)+; 407,3 (M+H)+.
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Etapa (i): Preparación de 5-Amino-6-cloro-W-{[1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8- carboxamida
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Una solución de 5-amino-6-cloro-W-[(4-piperidinil)metil] quinolin-8-carboxamida (0,85 gramos, 2,66 mmol, obtenida de la preparación 2), óxido de isobutileno (0,38 gramos, 5,33 mmol) y trietilamina (0,54 gramos, 5,33 mmol) en metanol (15 ml) se agitó durante una noche a 75 °C. El progreso de la reacción se controló por cromatografía de capa fina. Después de la finalización de la reacción (cromatografía de capa fina), la masa de reacción se concentró con centrifugación al vacío para obtener el residuo en bruto, que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando TEA: metanol: cloroformo (0,25:0,75:99) para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 0,69 gramos (67 %).
RMN 1H (ó ppm): 1,25 (6H, s), 1,27 - 1,30 (2H, m), 1,81 - 1,92 (2H, m), 1,97 - 2,08 (2H, m), 2,38 - 2,54 (4H, m), 3,05
- 3,07 (2H, m), 3,47 - 3,50 (2H, m), 4,93 - 4,96 (2H, m), 7,45 - 7,48 (1H, dd, J = 8,60, 4,24 Hz), 8,22 - 8,24 (1H, m),
8,77 (1H, s), 8,89 - 8,90 (1H, m), 11,08 - 11,12 (1H, t);
Masa (m/z): 391,3 (M+H)+; 393,2 (M+H)+.
Etapa (ii): Preparación de L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil] metil} quinolin-8-carboxamida
Una solución transparente de ácido L(+)-tartárico (0,155 gramos, 1,03 mol) en 2 ml de metanol se añadió a una solución agitada de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida (0,42 gramos, 1,07 mmol, obtenida en la etapa anterior) en metanol (2 ml) a TA. La masa transparente se agitó adicionalmente durante 2 horas a TA. El disolvente se evaporó para proporcionar una masa sólida. La masa sólida se trituró adicionalmente con éter dietílico (2 x 3 ml) y se secó al vacío para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 0,524 gramos (89 %).
RMN 1H (ó ppm): 1,12 (6H, s), 1,43 - 1,46 (2H, m), 1,69 - 1,73 (2H, m), 2,48 - 2,65 (4H, m), 3,15 - 3,34 (6H, m), 4,09
(2H, s), 6,91 (2H, s), 7,55 - 7,59 (1H, dd, J = 8,60, 4,24 Hz), 8,38 (1H, s), 8,83 - 8,86 (1H, m), 8,93 - 8,94 (1H, m),
10,88 - 10,91 (1H, t);
Masa (m/z): 391,3 (M+H)+; 393,2 (M+H)+.
Ejemplos 36 a 45: Los compuestos de los Ejemplos 36 a 45 se prepararon siguiendo el procedimiento experimental como se ha descrito en el Ejemplo 35 dado anteriormente, con algunas variaciones no críticas.
36.
5-Amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil] metil} quinolin-8-carboxamida
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37.
L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1- (2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil] metil} quinolin-8-carboxamida
38.
Clorhidrato de 5-amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1-(2- hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin- 8-carboxamida
39.
Fumarato de 5-amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1-(2- hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin- 8-carboxamida
RMN 1H (6 ppm): 1,05 (6H, s), 1,68 - 1,75 (4H, m), 2,18 (2H, s), 2,38 - 2,40 (2H, m), 2,69 - 2,72 (2H, m), 3,61 - 3,68 (2H, m), 4,03 (1H, s), 6,96 (2H, s a), 7,55 - 7,58 (1H, dd, J = 8,32; 4,04 Hz), 8,40 (1H, s), 8,84 - 8,87 (1H, m), 8,92 - 8,93 (1H, m), 11,07 - 11,09 (1H,
t);
Masa (m/z): 409,1 (M+H)+; 411,2 (M+H)+.
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RMN 1H (6 ppm): 1,08 (6H, s), 1,77 - 1,88 (4H, m), 2,38 (2H, s), 2,49 - 2,54 (2H, m), 2,84 - 2,87 (2H, m), 3,12 - 3,17 (1H, s), 3,63 - 3,70 (2H, m), 4,18 (2H, s), 6,97 (2H, s a), 7,56 - 7,59 (1H, dd, J = 8,52, 4,16 Hz), 8,40 (1H, s), 8,85 - 8,87 (1H, m), 8,93 - 8,94 (1H, m), 11,08 - 11,11 (1H, t);
Masa (m/z): 409,1 (M+H)+; 411,2 (M+H)+.
imagen93
RMN 1H (6 ppm): 1,24 (6H, s), 1,97 - 2,29 (4H, m), 3,10 - 3,21 (4H, m), 3,55 - 3,85 (4H, m), 5,24 - 5,26 (1H, m), 7,02 (2H, s a), 7,57 - 7,60 (1H, dd, J = 8,52, 4,2 Hz), 8,41 (1H, s), 8,87 - 9,06 (3H, m), 11,14 - 11,17 (1H, t);
Masa (m/z): 409,1 (M+H)+; 411,2 (M+H)+.
imagen94
RMN 1H (6 ppm): 1,06 (6H, s), 1,73 - 1,78 (4H, m), 2,24 (2H, s), 2,43 - 2,48 (2H, m), 2,74 - 2,77 (2H, s), 3,62 - 3,69 (2H, m), 6,59 (2H, s), 6,97 (2H, s a), 7,55 - 7,58 (1H, dd, J = 8,56, 4,4 Hz), 8,40 (1H, s), 8,85 - 8,93 (2H, m), 11,07 - 11,10 (1H, t);
Masa (m/z): 409,1 (M+H)+; 411,2 (M+H)+.
41.
L(+)-Tartarato de 5-amino-6-fluoro-W-{[1-(2- hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin- 8-carboxamida
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42.
5-Amino-6-fluoro-W-{[4-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida
43.
L(+)-Tartarato de 5-amino-6-fluoro-W-{[4-fluoro-1- (2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida
44.
L(+)-Tartarato de 5-amino-6-bromo-W-{[1-(2- hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin- 8-carboxamida
RMN 1H (6 ppm): 1,09 (6H, s), 1,78 - 1,86 (4H, m), 2,38 (2H, s), 2,55 - 2,59 (2H, m), 2,85 - 2,88 (2H, m), 3,06 (1H, s), 3,64 - 3,71 (2H, m), 4,19 (2H, s), 6,78 (2H, s), 7,53 - 7,56 (1H, dd, J = 8,56, 4,40 Hz), 8,27 - 8,31 (1H, m), 8,81 - 8,91 (2H, m), 11,14 - 11,17 (1H,
t);
Masa (m/z): 375,3 (M+H)+.
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RMN 1H (6 ppm): 1,05 (6H, s), 1,68 - 1,76 (4H, m), 2,19 (2H, s), 2,35 - 2,40 (2H, m), 2,69 - 2,72 (2H, m), 3,62 - 3,69 (2H, m), 4,03 (1H, s), 6,75 (2H, s), 7,52 - 7,55 (1H, dd, J = 8,44, 4,04 Hz), 8,27 - 8,30 (1H, m), 8,80 - 8,91 (2H, m), 11,12 - 11,15 (1H, t);
Masa (m/z): 393,2 (M+H)+.
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RMN 1H (6 ppm): 1,09 (6H, s), 1,74 - 1,89 (4H, m), 2,42 (2H, s), 2,55 - 2,62 (2H, m), 2,86 - 2,92 (2H, m), 3,20 (1H, s), 3,58 - 3,70 (2H, m), 4,20 (2H, s), 6,77 (2H, s), 7,53 - 7,56 (1H, dd, J = 8,56, 4,16 Hz), 8,27 - 8,31 (1H, m), 8,81 - 8,91 (2H, m), 11,14 - 11,17 (1H,
t);
Masa (m/z): 393,2 (M+H)+.
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RMN 1H (6 ppm): 1,11 (6H, s), 1,74 - 1,91 (4H, m), 2,49 (2H, s), 2,55 - 2,64 (2H, m), 2,85 - 2,92 (2H, m), 3,17 (1H, s), 3,61 - 3,70 (2H, m), 4,16 (2H, s), 6,86 (2H, s), 7,55 - 7,58 (1H, dd, J = 8,64, 4,24 Hz), 8,51 (1H, s), 8,85 - 8,95 (2H, m), 10,88 - 10,91 (1H, t); Masa (m/z): 435,1 (M+H)+; 437,2 (M+H)+.
45.
L(+)-Tartarato de 5-amino-6-bromo-W-{[4-fluoro- 1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida
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RMN 1H (6 ppm): 1,08 (6H, s), 1,77 - 1,88 (4H, m), 2,36 (2H, s), 2,54 - 2,59 (2H, m), 2,84 - 2,87 (2H, m), 3,15 (1H, s), 3,63 - 3,70 (2H, m), 4,18 (2H, s), 6,91 (2H, s), 7,55 - 7,59 (1H, dd, J = 8,56, 4,24 Hz), 8,54 (1H, s), 8,86 - 8,88 (1H, m), 8,94 - 8,95 (1H, m), 11,07 - 11,10 (1H, t);
Masa (m/z): 453,2 (M+H)+; 455,2 (M+H)+.
Ejemplo 46: Preparación de 5-Amino-6-cloro-W-{[1-(2-fluoro-2-metM propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8- carboxamida
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Se añadió DAST (0,03 gramos, 0,186 mmol) a una solución agitada de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida (0,03 gramos, 0,076 mmol, obtenida de la etapa (i) del 35) en DCM (5 ml) a -30 °C. La temperatura de la masa de reacción se elevó lentamente a TA y se agitó durante una noche a la 10 misma temperatura. El progreso de la reacción se controló por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa se inactivó en agua enfriada (10 ml). El pH de la masa se ajustó a ~ 9,5 usando amoniaco acuoso, el compuesto se extrajo con DCM (3 x 5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (5 ml) y una solución de salmuera (5 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró con centrifugación al vacío para obtener el residuo en bruto, que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando TEA: metanol: 15 cloroformo (1:5:94) para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 0,013 gramos (43 %).
RMN 1H (6 ppm): 1,24 (6H, s), 1,30 - 1,38 (3H, m), 1,48 - 1,52 (2H, m), 1,63 - 1,66 (2H, m), 2,01 - 2,06 (2H, m), 2,35 - 2,41 (2H, m), 2,86 - 2,89 (2H, m), 6,90 (2H, s a), 7,55 - 7,58 (1H, dd, J = 8,56, 4,16 Hz), 8,37 (1H, s), 8,83 - 8,85 (1H, m), 8,93 - 8,94 (1H, m), 10,88 - 10,90 (1H, t);
20 Masa (m/z): 393,2 (M+H)+; 395,2 (M+H)+.
Ejemplo 48: El compuesto del Ejemplo 48 se preparó siguiendo el procedimiento experimental como se ha descrito en el Ejemplo 46 dado anteriormente, con algunas variaciones no críticas.
Número de ejemplo
Nombre químico y Estructura
Datos de caracterización
48.
5-Amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1-(2-fluoro-2- metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8- carboxamida
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RMN 1H (6 ppm): 1,25 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,68 - 1,77 (4H, m), 2,33 - 2,49 (4H, m), 2,66 - 2,69 (2H, m), 3,62 - 3,69 (2H, m), 6,96 (2H, s a), 7,55 - 7,58 (1H, dd, J = 8,32, 4,04 Hz), 8,40 (1H, s), 8,84 - 8,87 (1H, m), 8,92 - 8,93 (1H, m), 11,08 - 11,10 (1H, t);
Masa (m/z): 411,1 (M+H)+; 413,1 (M+H)+.
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Etapa (i): Preparación de 5-Amino-6-cloro-W-{[1-(3-metoxi-2,2-dimetil-propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8- carboxamida
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Una solución de 5-amino-6-cloro-W-[(4-piperidinil)metil]quinolin-8-carboxamida (0,2 gramos, 0,627 mmol, obtenida de la preparación 2), tolueno-4-sulfonato de 3-metoxi-2,2-dimetilpropilo (0,34 gramos, 1,255 mmol, obtenido de la preparación 7), carbonato de cesio (0,41 gramos, 1,255 mmol) y yoduro potásico (0,21 gramos, 1,255 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se agitó durante 24 horas a 120 °C mientras se controlaba el progreso de la reacción por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó en agua enfriada (10 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml), los extractos orgánicos se lavaron con agua (5 ml) y una solución de salmuera (5 ml) y se secaron sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró con centrifugación al vacío para obtener el residuo en bruto, que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando TEA: metanol: cloroformo (0,5:2:97,5) para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 0,033 gramos (12,5 %).
RMN 1H (ó ppm): 0,77 (6H, s), 1,22 - 1,30 (3H, m), 1,47 (1H, m), 1,61 - 1,63 (2H, m), 2,07 - 2,16 (5H, m), 2,69 - 2,72 (2H, m), 3,01 - 3,02 (2H, d), 3,19 (3H, s), 6,91 (2H, s), 7,55 - 7,58 (1H, dd, J = 8,52, 4,20 Hz), 8,37 (1H, s), 8,83 -
8,85 (1H, m), 8,93 - 8,94 (1H, m), 10,88 - 10,91 (1H, t);
Masa (m/z): 419,2 (M+H)+, 421,3 (M+H)+.
Etapa (ii): Preparación de L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(3-metoxi-2,2-dimetil propil)-4-piperidinil] metil} quinolin-8-carboxamida
Una solución de ácido L(+)-tartárico (0,011 gramos, 0,073 mol) en 2 ml de metanol se añadió a una solución agitada de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(3-metoxi-2,2-dimetil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida (0,033 gramos, 0,078 mol, obtenida de la etapa anterior) en metanol (5 ml). La masa transparente se agitó adicionalmente durante 2 h a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, la masa de sólido residual se trituró con éter dietílico (5 ml) y se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 0,042 gramos (95 %).
RMN 1H (ó ppm): 1,06 (6H, s), 1,67 - 1,70 (2H, m), 1,98 - 2,01 (3H, m), 2,98 - 3,02 (4H, m), 3,37 (3H, s), 3,41 - 3,50 (6H, m), 4,38 (2H, s), 7,51 - 7,55 (1H, d, J = 8,60, 4,20 Hz), 8,50 (1H, s), 8,67 - 8,69 (1H, m), 8,91 - 8,92 (1H, m); Masa (m/z): 419,3 (M+H)+, 421,3 (M+H)+.
Ejemplo 56: Preparación de 5-Amino-6-cloro-W-{[1-(2-metoxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8- carboxamida
imagen104
Una solución de 5-amino-6-cloro-W-[(4-piperidinil)metil] quinolin-8-carboxamida (0,15 gramos, 0,471 mmol, obtenida de la preparación 2), 2-metoxi-2-metilpropil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (0,25 gramos, 0,968 mmol, obtenido de la preparación 8), carbonato de cesio (0,31 gramos, 0,968 mmol) y yoduro potásico (0,156 gramos, 0,968 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se agitó durante 24 horas a 120 °C, el progreso de la reacción se controló por TLC.
5 Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó en agua enfriada (10 ml). El compuesto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml), el extracto se lavó con agua (5 ml) y una solución de salmuera (5 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró con centrifugación al vacío para obtener el residuo en bruto, que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando TEA: metanol: cloroformo (0,5:2:97,5) para proporcionar el compuesto del título.
10 RMN 1H (ó ppm): 1,06 (6H, s), 1,23 - 1,27 (4H, m), 1,35 - 1,42 (1H, m), 1,61 - 1,64 (2H, m), 2,01 - 2,07 (2H, m), 2,49 (2H, s), 2,88 - 2,94 (2H, m), 3,02 (3H, s), 6,89 (2H, s), 7,54 - 7,58 (1H, dd, J = 8,56, 4,20 Hz), 8,37 (1H, s), 8,83 -
8,85 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,93 - 8,94 (1H, d, J = 3,64 Hz), 10,87 - 10,90 (1H, t);
Masa (m/z): 405,3 (M+H)+; 407,2 (M+H)+.
15 Ejemplos 57 a 58: Los compuestos de los Ejemplos 57 a 58 se prepararon siguiendo el procedimiento experimental como se ha descrito en el Ejemplo 56 dado anteriormente, con algunas variaciones no críticas.
Número de ejemplo
Nombre químico y Estructura Datos de caracterización
57.
5-Amino-6-fluoro-W-{[1-(2-metoxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8- carboxamida •JUCr*"' nh2 RMN 1H (ó ppm): 1,10 (6H, s), 1,26 - 1,33 (4H, m), 1,37 - 1,42 (1H, m), 1,62 - 1,66 (2H, m), 2,02 - 2,07 (2H, m), 2,51 (2H, s), 2,89 - 2,94 (2H, m), 3,05 (3H, s), 6,96 (2H, s), 7,54 - 7,57 (1H, dd, J = 8,64, 4,20Hz), 8,28 - 8,32 (1H, m), 8,81 - 8,92 (2H, m), 11,10 - 11,12 (1H, t); Masa (m/z): 389,3 (M+H)+;
58.
5-Amino-6-bromo-W-{[1-(2-metoxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8- carboxamida Br^JU nh2 RMN 1H (ó ppm): 1,11 (6H, s), 1,25 - 1,31 (4H, m), 1,35 - 1,40 (1H, m), 1,61 - 1,65 (2H, m), 2,03 - 2,08 (2H, m), 2,50 (2H, s), 2,89 - 2,95 (2H, m), 3,03 (3H, s), 6,93 (2H, s), 7,57 - 7,60 (1H, dd, J = 8,60, 4,20 Hz), 8,53 (1H, s), 8,85 - 8,88 (1H, m), 8,93 - 8,96 (1H, m), 11,09 - 11,11 (1H, t); Masa (m/z): 449,2 (M+H)+; 451,2 (M+H)+;
Ejemplo 59: Preparación de 5-Amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1-(3-metoxi-2,2-dimetil propil)-4-piperidinil] metil} 20 quinolin-8-carboxamida
imagen105
Una solución de 5-amino-6-cloro-W-[4-fluoro-(4-piperidinil)metil] quinolin-8-carboxamida (0,2 gramos, 0,529 mmol, 25 obtenida de la preparación 5), tolueno-4-sulfonato de 3-metoxi-2,2-dimetilpropilo (0,32 gramos, 1,19 mmol, obtenida
5
10
15
20
25
30
35
de la preparación 7), carbonato de cesio (0,39 gramos, 1,19 mmol) y yoduro potásico (0,2 gramos, 1,20 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se agitó durante 24 horas a 120 °C y el progreso de la reacción se controló por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó en agua enfriada (10 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml) y el extracto orgánico combinado se lavó con agua (5 ml) y una solución de salmuera (5 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró por centrifugación al vacío y la masa residual se purificó por cromatografía ultrarrápida usando TEA: metanol: cloroformo (0,5:2:97,5) para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 0,032 gramos (12,5 %).
RMN 1H (ó ppm): 0,79 (6H, s), 1,24 - 1,30 (3H, m), 1,63 - 1,65 (2H, m), 2,09 - 2,15 (5H, m), 2,70 - 2,74 (2H, m), 3,03 - 3,04 (2H, m), 3,18 (3H, s), 6,92 (2H, s), 7,54 - 7,57 (1H, dd, J = 8,62, 4,24 Hz), 8,39 (1H, s), 8,84 - 8,86 (1H, m), 8,94 - 8,95 (1H, m), 10,98 - 11,00 (1H, t);
Masa (m/z): 437,2 (M+H)+, 439,3 (M+H)+.
Ejemplo 60: Preparación de 5-Amino-6-cloro-N-{[4-fluoro-1-(2-metoxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida
imagen106
Una solución de 5-amino-6-cloro-W-[4-fluoro-(4-piperidinil)metil] quinolin-8-carboxamida (0,15 gramos, 0,446 mmol, obtenida de la preparación 5), tolueno-4-sulfonato de 2-metoxi-2-metil-propilo (0,23 gramos, 0,892 mmol, obtenido de la preparación 8), carbonato de cesio (0,29 gramos, 0,892 mmol) y yoduro potásico (0,148 gramos, 0,892 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se agitó durante 24 horas a 120 °C mientras se controlaba el progreso de la reacción por TLC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la masa se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó en agua enfriada (10 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml), el extracto orgánico combinado se lavó con agua (5 ml) y una solución de salmuera (5 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró por centrifugación al vacío y la masa residual se purificó por cromatografía ultrarrápida usando TEA: metanol: cloroformo (0,5:2:97,5) para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 0,024 gramos (12,76 %).
RMN 1H (ó ppm): 1,10 (6H, s), 1,25 - 1,31 (2H, m), 1,63 - 1,66 (2H, m), 1,82 - 1,92 (2H, m), 2,10 - 2,16 (2H, m), 2,68 - 2,72 (2H, m), 3,03 - 3,04 (2H, m), 3,23 (3H, s), 6,90 (2H, s), 7,55 - 7,59 (1H, dd, J = 8,60, 4,20 Hz), 8,40 (1H, s),
8,86 - 8,88 (1H, m), 8,94 - 8,95 (1H, m), 10,91 - 10,94 (1H, t);
Masa (m/z): 423,3 (M+H)+, 425,3 (M+H)+.
Ejemplos 61 a 62: Los compuestos de los Ejemplos 61 a 62 se prepararon siguiendo el procedimiento experimental como se ha descrito en el Ejemplo 60 dado anteriormente, con algunas variaciones no críticas.
Número
de
ejemplo
Nombre químico y Estructura
Datos de caracterización
61.
5-Amino-6-fluoro-W-{[4-fluoro-1-(2-metoxi-2- metil propil)-4-piperidinil] metil} quinolin-8- carboxamida
imagen107
RMN 1H (ó ppm): 1,10 (6H, s), 1,76 - 1,87 (4H, m), 2,43 (2H, s), 2,56 - 2,62 (2H, m), 2,88 - 2,93 (2H, m), 3,24 (3H, s), 3,58 - 3,65 (2H, m), 6,91 (2H, s), 7,54 - 7,57 (1H, dd, J = 8,60, 4,16 Hz), 8,28 - 8,32 (1H, m), 8,83 - 8,91 (2H, m), 11,12 - 11,14 (1H, t);
Masa (m/z): 407,3 (M+H)+;
62.
5-Am¡no-6-bromo-W-{[4-fluoro-1-(2-metox¡-2- metil prop¡l)-4-piper¡d¡nil] metil} qu¡nol¡n-8- carboxamida
imagen108
RMN 1H (6 ppm): 1,09 (6H, s), 1,81 - 1,87 (4H, m), 2,39 (2H, s), 2,54 - 2,59 (2H, m), 2,84 - 2,87 (2H, m), 3,22 (3H, s), 3,63 - 3,69 (2H, m), 6,93 (2H, s), 7,55 - 7,58 (1H, dd, J = 8,52, 4,20 Hz), 8,55 (1H, s), 8,86 - 8,89 (1H, m), 8,92 - 8,95 (1H, m), 11,8 - 11,10 (1H, 1);
Masa (m/z): 467,1 (M+H)+; 469,2 (M+H)+;
NH2
Ensayos biológicos
Ejemplo 63: Determinación de los valores de la CE50 para el receptor 5-HT4:
5
Para el ensayo basado en células, se usó una línea celular estable de CHO que expresa el receptor 5-HT4 humano recomb¡nante y el s¡stema ¡nd¡cador pCRE-Luc. El ensayo ofrece una estrateg¡a no basada en rad¡act¡v¡dad para determ¡nar la un¡ón de un compuesto a los GPCR. En este ensayo específ¡co, se m¡de el n¡vel de AMP cícl¡co ¡ntracelular, que se modula med¡ante la act¡vac¡ón o ¡nh¡b¡c¡ón del receptor. Las células recomb¡nantes portan el gen 10 ¡nd¡cador de luc¡ferasa bajo el control de un elemento de respuesta al AMPc.
Las células anter¡ores se cult¡varon en placas blancas de fondo transparente de 96 poc¡llos en med¡o F12 de Hams que contenía suero fetal bov¡no (FBS) al 10 %. Antes de la ad¡c¡ón de compuestos o de agon¡sta convenc¡onal, se pr¡vó de suero a las células durante una noche. Se añad¡eron concentrac¡ones crec¡entes de compuestos de ensayo 15 en med¡o Opt¡MEM a las células. La ¡ncubac¡ón cont¡nuó a 37 °C en una ¡ncubadora de CO2 durante 4 horas. Se ret¡ró el med¡o y se lavaron las células con suero sal¡no tamponado con fosfato. Se l¡saron las células y se m¡d¡ó la act¡v¡dad de luc¡ferasa en un lum¡nómetro. Las un¡dades de lum¡n¡scenc¡a se representaron frente a las concentrac¡ones de compuesto usando el programa ¡nformát¡co GraphPad. Lo valores de CE50 de los compuestos se def¡n¡eron como la concentrac¡ón necesar¡a para est¡mular en un 50 % la act¡v¡dad de luc¡ferasa.
20
Número de ejemplo
CE50 (nM) Emáx (%)
1.
0,04 76
2.
0,5 59
3.
2,5 79
4.
0,05 56
6.
0,1 56
7.
0,57 71
11.
0,3 77
12.
0,2 83
13.
0,09 70
15.
0,5 54
16.
0,08 62
17.
0,8 72
20.
1,1 58
22.
0,2 86
23.
0,4 67
24.
4,1 81
25.
0,6 93
26.
0,1 65
27.
0,6 63
28.
0,1 66
29.
0,1 84
30.
0,1 65
31. (Referenc¡a)
0,3 60
35.
0,1 48
36.
2,3 74
5
10
15
20
25
Número de ejemplo
CE50 (nM) Emáx (%)
37.
2,2 62
38
1,3 54
41.
0,2 64
42.
4 74
43
2,9
43
44.
0,3 52
45.
11,8 89
46.
0,1 58
48.
8,9 84
55.
0,09 72
Ejemplo 64: Estudio farmacocinético en roedores
Se usaron ratas Wistar macho (225 ± 25 gramos) como animales experimentales. En cada jaula se alojaron de tres a cinco animales. Dos días antes del día de la dosificación, se anestesió a las ratas Wistar macho (225 - 250 gramos) con isoflurano para la implantación quirúrgica de un catéter en la vena yugular. Se sometió a ayuno a los animales durante una noche antes de la dosificación oral (p.o.) y se les dieron gránulos de alimento 2 horas después de la dosis, mientras que durante la dosificación intravenosa, se proporcionó alimento y agua a voluntad. Se dosificó a tres ratas los compuestos de fórmula (I) (3 mg/kg) por vía oral y por vía intravenosa (1 mg/kg).
En cada punto de tiempo, se recogió sangre a través de la vena yugular y se repuso inmediatamente con un volumen equivalente de suero salino normal de ratas que se movían libremente. La sangre recogida se transfirió a un tubo Eppendorf que contenía 10 pl de heparina como anticoagulante. Normalmente, las muestras de sangre se recogieron en los siguientes puntos de tiempo: Antes de la dosis, 0,08 (solo i.v.), 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis (n=3). La sangre se centrifugó a 4000 rpm durante 10 minutos. Se preparó el plasma y se almacenó congelado a-20 °C hasta su análisis. Se cuantificaron las concentraciones de los compuestos de fórmula (I) en plasma mediante un método de CL-EM/EM certificado usando una técnica de extracción adecuada. Los compuestos de fórmula (I) se cuantificaron en el intervalo de calibración de aproximadamente 2-2000 ng/ml en plasma. Las muestras del estudio se analizaron usando muestras de calibración en el lote y muestras de control de calidad diseminadas por todo el lote.
Los parámetros farmacocinéticos Cmáx, Tmáx, ABCt, T1/2 y biodisponibilidad se calcularon mediante un modelo no compartimental usando el paquete informático WinNonLin 5.0.1 o Phoenix WinNonLin versión 6.2.

Claims (8)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula general (I):
    imagen1
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que,
    "X" es halógeno;
    '«AAAT es un enlace, y representa una mezcla racémica, un enantiómero R, un enantiómero S, un isómero exo, un isómero endo o es aquiral;
    imagen2
    imagen3
    R1 es hidrógeno, hidroxi o halógeno; R2 es hidrógeno, hidroxi o flúor;
    R3 es
    imagen4
    R5 es halo, hidroxi o alcoxi; y "m" es 0 o 1, ambos inclusive.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre:
    (a) un compuesto de fórmula (Ia):
    5
    10
    15
    20
    25
    imagen5
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que,
    "X" es halógeno;
    \f\ru\r es un enlace, representa una mezcla racémica, un enantiómero R, un enantiómero S, un isómero exo, un isómero endo o es aquiral;
    o
    imagen6
    imagen7
    R1 es hidrógeno, hidroxi o halógeno; "m" es 0 o 1, ambos inclusive;
    (b) un compuesto de fórmula (Ib-1):
    imagen8
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que,
    "X" es halógeno;
    \s\s\s\s' es un enlace, representa una mezcla racémica, un enantiómero R, un enantiómero S, un isómero exo, un isómero endo o es aquiral;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    Ri es hidrógeno, hidroxi o halógeno; "m" es 0 o 1, ambos inclusive;
    (c) un compuesto de fórmula (Ib-2):
    imagen9
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que,
    "X" es halógeno;
    es un enlace, representa una mezcla racémica, un enantiómero R, un enantiómero S, un isómero exo, un isómero endo o es aquiral;
    R1 es hidrógeno, hidroxi o halógeno;
    "m" es 0 o 1, ambos inclusive;
    imagen10
    (d) un compuesto de fórmula (Ic-3):
    imagen11
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que,
    "X" es halógeno;
    es un enlace, representa una mezcla racémica, un enantiómero R, un enantiómero S, un isómero exo, un isómero endo o es aquiral;
    R1 es hidrógeno, hidroxi o halógeno;
    "m" es un número entero que varía de 0 a 1, ambos inclusive;
    (e) un compuesto de fórmula (Ic-4):
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen12
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que,
    "X" es halógeno;
    es un enlace, representa una mezcla racémica, un enantiómero R, un enantiómero S, un isómero exo, un isómero endo o es aquiral;
    R1 es hidrógeno, hidroxi o halógeno;
    "m" es un número entero que varía de 0 a 1, ambos inclusive;
    (f) un compuesto de fórmula (Id-1):
    imagen13
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que,
    "X" es halógeno;
    l/x/x/vr' es un enlace, representa una mezcla racémica, un enantiómero R, un enantiómero S, un isómero exo, un isómero endo o es aquiral;
    R1 es hidrógeno, hidroxi o halógeno;
    "m" es 0 o 1, ambos inclusive;
    (g) un compuesto de fórmula (Id-2):
    imagen14
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que,
    "X" es halógeno;
    es un enlace, representa una mezcla racémica, un enantiómero R, un enantiómero S, un isómero
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    exo, un isómero endo o es aquiral; Ri es hidrógeno, hidroxi o halógeno; "m" es 0 o 1, ambos inclusive.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre el grupo que consiste en:
    de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-
    Hemifumarato de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil]metil}quinolin-8-carboxamida; L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]metil} quinolin-8- carboxamida;
    5-Amino-6-cloro-W-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil] quinolin-8-carboxamida;
    L(+)-Tartarato de (R,S) 5-amino-6-cloro-W-{[1-(tetrahidro-3-furanilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-
    carboxamida;
    (R,S) 5-Amino-6-cloro-W-{[1-(tetrahidro-2-furanilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida;
    L(+)-Tartarato de 5-Amino-6-cloro-W-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; 5-Amino-6-cloro-W-{[3-(tetrahidro-3-furanilmetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]metil} quinolin-8-carboxamida; L(+)-Tartarato de 5-amino-6-fluoro-W-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil] metil} quinolin-8-carboxamida; L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3-pirrolidinil] metil} quinolin-8-carboxamida; L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; (Exo) 5-Amino-6-cloro-W-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]metil} quinolin-8-
    carboxamida;
    5-Amino-6-cloro-W-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]metil} quinolin-8-carboxamida; L(+)-Tartarato de 5-amino-6-bromo-W-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil] metil} quinolin-8-
    carboxamida;
    L(+)-Tartarato de 5-amino-6-bromo-W-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-il metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]metil} quinolin- 8-carboxamida;
    L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(tetrahidro-2-furanilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; L(+)-Tartarato de 5-amino-6-fluoro-W-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]metil} quinolin-8- carboxamida;
    L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8- carboxamida;
    L(+)-Tartarato de (R,S) 5-amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1-(tetrahidro-3-furanilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8- carboxamida;
    L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[4-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il metil)-4-piperidinil] metil} quinolin-8- carboxamida;
    L(+)-Tartarato carboxamida;
    5-Amino-6-cloro-W-[1-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil] quinolin-8-carboxamida;
    L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[3-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]metil} quinolin-8-carboxamida;
    5-Amino-6-cloro-W-{[1-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin- 8-carboxamida;
    L(+)-Tartarato de 5-amino-6-fluoro-W-{1-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-
    carboxamida;
    L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[4-hidroxi-1-(4-hidroxi tetrahidro-2H-piran-4-il metil)-4-piperidinil] metil} quinolin-8-carboxamida;
    L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-
    carboxamida;
    L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(3-hidroxi-2,2-dimetil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; 5-Amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida;
    L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-
    carboxamida;
    Clorhidrato de 5-amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; Fumarato de 5-amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; L(+)-Tartarato de 5-amino-6-fluoro-W-{[1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; 5-Amino-6-fluoro-W-{[4-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida;
    L(+)-Tartarato de 5-amino-6-fluoro-W-{[4-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-
    carboxamida;
    L(+)-Tartarato de 5-amino-6-bromo-W-{[1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; L(+)-Tartarato de 5-amino-6-bromo-W-{[4-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-
    carboxamida;
    5-Amino-6-cloro-W-{[1-(2-fluoro-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; 5-Amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1-(2-fluoro-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida;
    L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-N-{[1-(3-metoxi-2,2-dimetil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; 5-Amino-6-cloro-W-{[1-(2-metoxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    5-Amino-6-fluoro-W-{[1-(2-metoxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; 5-Amino-6-bromo-W-{[1-(2-metoxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; 5-Amino-6-cloro-N-{[4-fluoro-1-(3-metoxi-2,2-dimetil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; 5-Amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1-(2-metoxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; 5-Amino-6-fluoro-W-{[4-fluoro-1-(2-metoxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; y 5-Amino-6-bromo-W-{[4-fluoro-1-(2-metoxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que se selecciona entre el grupo que consiste en:
    Hemifumarato de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil]metil}quinolin-8-carboxamida; L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]metil} quinolin-8- carboxamida;
    5-Amino-6-cloro-W-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil] quinolin-8-carboxamida;
    L(+)-Tartarato de (R,S) 5-amino-6-cloro-W-{[1-(tetrahidro-3-furanilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-
    carboxamida;
    (R,S) 5-Amino-6-cloro-W-{[1-(tetrahidro-2-furanilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida;
    L(+)-Tartarato de 5-Amino-6-cloro-W-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; 5-Amino-6-cloro-W-{[3-(tetrahidro-3-furanilmetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]metil} quinolin-8-carboxamida; L(+)-Tartarato de 5-amino-6-fluoro-W-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3-pirrolidinil] metil} quinolin-8-carboxamida; L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; (Exo) 5-Amino-6-cloro-W-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]metil} quinolin-8-
    carboxamida;
    5-Amino-6-cloro-W-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]metil} quinolin-8-carboxamida; L(+)-Tartarato de 5-amino-6-bromo-W-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil] metil} quinolin-8-
    carboxamida;
    L(+)-Tartarato de 5-amino-6-bromo-W-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-il metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]metil} quinolin- 8-carboxamida;
    L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(tetrahidro-2-furanilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; L(+)-Tartarato de 5-amino-6-fluoro-W-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-il metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]metil} quinolin- 8-carboxamida;
    L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-
    carboxamida;
    L(+)-Tartarato de (R,S) 5-amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1-(tetrahidro-3-furanilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8- carboxamida;
    L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[4-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il metil)-4-piperidinil] metil} quinolin-8- carboxamida;
    L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8- carboxamida;
    5-Amino-6-cloro-W-[1-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil] quinolin-8-carboxamida;
    L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[3-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]metil} quinolin-8-carboxamida;
    5-Amino-6-cloro-W-{[1-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin- 8-carboxamida;
    L(+)-Tartarato de 5-amino-6-fluoro-W-{1-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8- carboxamida;
    L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[4-hidroxi-1-(4-hidroxi tetrahidro-2H-piran-4-il metil)-4-piperidinil] metil} quinolin-8-carboxamida;
    L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-
    carboxamida;
    L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; 5-Amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida;
    L(+)-Tartarato de 5-amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-
    carboxamida;
    Clorhidrato de 5-amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; Fumarato de 5-amino-6-cloro-W-{[4-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; L(+)-Tartarato de 5-amino-6-fluoro-W-{[1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; 5-Amino-6-fluoro-W-{[4-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida;
    L(+)-Tartarato de 5-amino-6-fluoro-W-{[4-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-
    carboxamida;
    L(+)-Tartarato de 5-amino-6-bromo-W-{[1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-carboxamida; y L(+)-Tartarato de 5-amino-6-bromo-W-{[4-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil propil)-4-piperidinil]metil} quinolin-8-
    carboxamida.
  5. 5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
  6. 6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, para su uso en el tratamiento de enfermedad de 5 Alzheimer, esquizofrenia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, enfermedad de Huntington,
    enfermedad de Parkinson, depresión, trastornos psiquiátricos, dolor o trastornos gastrointestinales.
  7. 7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, enfermedad de Huntington,
    10 enfermedad de Parkinson, depresión, trastornos psiquiátricos, dolor o trastornos gastrointestinales.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con agonistas del receptor 5-HT4.
    15 9. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde las enfermedades relacionadas con los
    agonistas del receptor 5-HT4 se seleccionan entre enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, depresión, trastornos psiquiátricos, dolor o trastornos gastrointestinales.
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