EA029365B1 - 5-амино-хинолин-8-карбоксамидные производные в качестве агонистов 5-htрецептора - Google Patents
5-амино-хинолин-8-карбоксамидные производные в качестве агонистов 5-htрецептора Download PDFInfo
- Publication number
- EA029365B1 EA029365B1 EA201591844A EA201591844A EA029365B1 EA 029365 B1 EA029365 B1 EA 029365B1 EA 201591844 A EA201591844 A EA 201591844A EA 201591844 A EA201591844 A EA 201591844A EA 029365 B1 EA029365 B1 EA 029365B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- carboxamide
- amino
- methyl
- quinoline
- piperidinyl
- Prior art date
Links
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title abstract description 14
- RPMSTHVPCJNFMM-UHFFFAOYSA-N 5-aminoquinoline-8-carboxamide Chemical class C1=CN=C2C(C(=O)N)=CC=C(N)C2=C1 RPMSTHVPCJNFMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 210
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 91
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 claims description 132
- -1 hydroxy, methoxy Chemical group 0.000 claims description 81
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 59
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 15
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 9
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 claims 3
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 claims 3
- YYFLDZZDOUDZQM-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[[4-(3-phenylquinolin-2-yl)phenyl]methyl]piperidin-4-yl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1C(CC1)CCN1CC(C=C1)=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 YYFLDZZDOUDZQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 228
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 191
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 101
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 92
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 67
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 63
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000011161 development Methods 0.000 description 50
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 46
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 41
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 40
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 40
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 36
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 31
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 23
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- HPQRQAOVNXWEEQ-UHFFFAOYSA-N quinoline-8-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=C1 HPQRQAOVNXWEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 17
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 12
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 12
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 10
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 8
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 8
- SZJGLKOVVOMQPP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-nitroquinoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CN=C2C(C(=O)O)=CC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C2=C1 SZJGLKOVVOMQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 6
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- HEVWFJKXDMEJSR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxy-3,3-dimethylbutyl)benzenesulfonic acid Chemical compound CC(C)(CCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O)COC HEVWFJKXDMEJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 4
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 4
- CXLGNJCMPWUZKM-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1CCOCC1 CXLGNJCMPWUZKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 4
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000005111 ventral hippocampus Anatomy 0.000 description 4
- 101100064589 Arabidopsis thaliana EB1A gene Proteins 0.000 description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- ZPMNHBXQOOVQJL-UHFFFAOYSA-N prucalopride Chemical compound C1CN(CCCOC)CCC1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCC2 ZPMNHBXQOOVQJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003863 prucalopride Drugs 0.000 description 3
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- ULSBMKGFFFMGOI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-oxa-6-azaspiro[2.5]octane-6-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC11OC1 ULSBMKGFFFMGOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZUMXXCFQUZQAV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-(aminomethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC2C(CN)C21 BZUMXXCFQUZQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 3
- DMADJUKSPHZYSK-UHFFFAOYSA-N 1,6-dioxaspiro[2.5]octane Chemical compound C1OC11CCOCC1 DMADJUKSPHZYSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 2,2-Dimethyloxirane Chemical compound CC1(C)CO1 GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMPUAIZSESMILD-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-methylpropan-1-ol Chemical compound COC(C)(C)CO VMPUAIZSESMILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEQOBRGLAAGQDU-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2,2-dimethylpropan-1-ol Chemical compound COCC(C)(C)CO BEQOBRGLAAGQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYTYNLMEJJHQAK-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxy-3-methylbutyl)benzenesulfonic acid Chemical compound COC(C)(C)CCC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 GYTYNLMEJJHQAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXNVOWPRHWWCQR-UHFFFAOYSA-N 4-Chloro-ortho-toluidine Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1N CXNVOWPRHWWCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 2
- KKLDDPKYUWMGOW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-methyl-5-nitroquinoline Chemical compound C1=CN=C2C(C)=CC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C2=C1 KKLDDPKYUWMGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RORDIMHIJASOBE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-methylquinoline Chemical compound C1=CN=C2C(C)=CC(Cl)=CC2=C1 RORDIMHIJASOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCYNTMBZASDPHJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(aminomethyl)-4-fluoropiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(F)(CN)CC1 FCYNTMBZASDPHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYWCDAFPRBDRER-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(aminomethyl)-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)(CN)CC1 XYWCDAFPRBDRER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPUBQCZGUUPJAF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(dibenzylamino)methyl]-4-fluoropiperidine-1-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(CC1=CC=CC=C1)CC1(CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)F NPUBQCZGUUPJAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWOFIJPCVHSJEH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(dibenzylamino)methyl]-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1(O)CN(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 VWOFIJPCVHSJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPAFAQLBEOUJOO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-(azidomethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC2C(CN=[N+]=[N-])C21 NPAFAQLBEOUJOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVIDPFGQYMFQDZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-(hydroxymethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC2C(CO)C21 JVIDPFGQYMFQDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007473 univariate analysis Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- NMJRXNUMGKZPHG-UHFFFAOYSA-N (3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)methanol Chemical compound C1C2C(CO)C2CN1CC1=CC=CC=C1 NMJRXNUMGKZPHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- CEVMYGZHEJSOHZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxypropane Chemical compound COCCCBr CEVMYGZHEJSOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYOQZPGFXHQMW-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-ylmethanol Chemical compound C1NCC2C(CO)C21 YGYOQZPGFXHQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 1
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 1
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010056292 Androgen-Insensitivity Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OQWSVCXXAYKEFF-UHFFFAOYSA-N Brucin Natural products COc1cc2N3C4C5C(CC3=O)OC=CC6CN7CCC4(C7CC56)c2cc1OC OQWSVCXXAYKEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021513 Cinchona Nutrition 0.000 description 1
- 241000157855 Cinchona Species 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;methanol Chemical compound OC.CC#N AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 1
- 230000007450 amyloidogenic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N deuterated methanol Substances [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000556 factor analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSCMQHVBLHHWTO-UHFFFAOYSA-K indium(iii) chloride Chemical compound Cl[In](Cl)Cl PSCMQHVBLHHWTO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFKYUMYFILZJGG-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-dimethyl-3-oxopropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)C=O XFKYUMYFILZJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150106357 slc32a1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- KLKBCNDBOVRQIJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(aminomethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CN)CC1 KLKBCNDBOVRQIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(N)CC1 LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPGGMFYXSDFRCX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-(methylsulfonyloxymethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC2C(COS(C)(=O)=O)C21 GPGGMFYXSDFRCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000003135 vibrissae Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/558—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor using diffusion or migration of antigen or antibody
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57426—Specifically defined cancers leukemia
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/82—Translation products from oncogenes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым хинолиновым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и к способу их получения. Соединения формулы (I) являются полезными для лечения различных расстройств, которые связаны с агонистами 5-НТрецепторов.
Description
изобретение относится к новым хинолиновым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и к способу их получения. Соединения формулы (I) являются полезными для лечения различных расстройств, которые связаны с агонистами 5-НТ4 рецепторов.
029365 Β1
029365
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новым хинолиновым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям для лечения различных расстройств, которые связаны с агонистами 5-НТ4 рецепторов.
Предпосылки создания изобретения
5-НТ4 рецептор (5-НТ4К), относящийся к суперсемейству серотониновых (5-НТ) рецепторов, положительным образом связывается с аденилатциклазой, увеличивая, таким образом, продукцию сАМР. 5НТ4К широко экспрессируются в организме, но во всех видах, исследованных к настоящему времени, наивысшая плотность 5-НТ4К наблюдается в областях головного мозга, связанных с обучением, таких как кора головного мозга и гиппокамп (Ье7оиа1с'й, Р. е1. а1. Тйе 8его1опш Кесер1огз: Ргот Мо1еси1аг Рйагтасо1оду 1о Нитап Тйегареийсз, ТНе Нитапа Ргезз, СНар1ег 15, 2006, 459-479). Микродиализ головного мозга показал повышенное высвобождение ацетилхолина в фронтальной коре головного мозга и гиппокампе крысы после интрацеребровентрикулярной инъекции агонистов 5-НТ4К (1оигпа1 о£ Рйагтасо1оду апй Ехрептеп1а1 Тйегареийсз, 2001, 296(3), 676-682). Поведенческие испытания с использованием животных моделей обучения и памяти также подтверждают роль 5-НТ4К в когнитивной способности.
Интересно то, что 5-НТ4К также регулирует продукцию нейротоксичного амилоидного β-пептида (Αβ), которая является одним из основных патогенетических путей в болезни Альцгеймера (Ехрептеп1а1 Иеиго1оду, 2007, 203(1), 274-278). Действительно, агонисты 5-НТ4К могут стимулировать не-амилоидогенный путь, приводящий к высвобождению растворимой формы амилоидного белка-предшественника (зАРРа), который, в отличие от Αβ, обладает предполагаемыми нейротрофическими и нейрозащитными свойствами (1оигпа1 Ыо1о§1са1 сйет1з1гу, 2001, 276(48), 44881-44888).
Поэтому 5-НТ4 рецепторы являются возбуждающей интерес потенциальной мишенью для лечения симптоматологии и патологии болезни Альцгеймера (Ехрептеп1а1 Иеиго1оду, 2007, 205(2), 325-329). Помимо этого нейродегенеративного расстройства, 5-НТ4К был описан как обладающий модулирующими настроение свойствами, и эти характерные особенности можно использовать для лечения депрессии (Иеигоп, 2007, 55(5), 712-725). Таким образом, было обнаружено, что агонисты 5-НТ4К обладают потенциалом для лечения связанных с деменцией расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, расстройство дефицита внимания с гиперактивностью, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона и некоторые другие психиатрические расстройства (Вейауюга1 Ъгаш гезеагсй, 1996, 73(1-2), 249-52; 8сЫ/орйгеша Ви11ейп, 2007, 33 (5), 1100-1119 и Иеигозс1епсе & МеЛсше, 2011, 2, 87-92) и боль (Иеигозс1епсе, 2011, 174, 224-233).
Агонисты 5-НТ4К также являются полезными для лечения желудочно-кишечных расстройств, особенно связанных с расстройствами пищевода, двигательной функции желудка, состоянием диспепсии, функциональной диспепсии, состояний, связанных с запором и синдромом раздраженной толстой кишки (ΙΒδ) и воспалением слизистой оболочки пищевода (Ехрег! Оршюп оп 1пуезИдаИопа1 Игидз, 20 10, 19(6), 765-775).
Патентные публикации ШО 9410174, ШО 9408994, ШО 2005049608, ШО 2006090224, ШО 2011099305, ШО 2011101774, ϋδ 20080207690 и ϋδ 20080269211 раскрывают некоторые действующие на 5-НТ4 рецептор соединения. В то время как некоторые агонисты/частичные агонисты 5-НТ4 рецепторов были раскрыты в литературе, ни одно соединение, являющееся либо агонистом, либо частичным агонистом, направленно действующее на 5-НТ4 рецептор, до сих пор не появилось на рынке для лечений связанных с деменцией расстройств. Поэтому существует необходимость и намерения найти новые агонисты/частичные агонисты 5-НТ4 рецептора с новыми химическими структурами для лечения связанных с деменцией расстройств.
Предпринятые авторами настоящего изобретения поиски новых и сильных лигандов в качестве агонистов/частичных агонистов 5-НТ4К привели к открытию хинолиновых соединений формулы (I), которые демонстрируют очень высокое сродство и агонистическую активность в отношении 5-НТ4К с другими свойствами лекарственных средств, такими как адекватная пенетрация в головной мозг, хорошая пероральная биодоступность, активность в животных моделях когнитивной способности, способность существенно повышать кортикальные уровни зАРРа в головном мозге мышей и снижать уровни Λβί-40 и Αβ ι-42 в головном мозге крыс. Поэтому целью настоящего изобретения является обеспечение соединений, которые являются полезными в качестве терапевтических средств для лечения расстройств, на которые влияют агонисты 5-НТ4 рецепторов.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым агонистам 5-НТ4К рецепторов формулы (I)
- 1 029365
или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, где
"X" представляет собой галоген;
"ихгихг” представляет собой связь, обозначающую рацемическую смесь, К-энантиомер, 8энантиомер, экзо-изомер, эндо-изомер или ахиральную форму;
К1 представляет собой водород, гидрокси или галоген; К2 представляет собой водород, гидрокси или фтор;
К3 представляет собой
К5 представляет собой фтор, гидрокси, метокси,
"т" имеет значение 0 или 1.
Соединения формулы (I) могут включать описанные ниже варианты воплощения. Должно быть понятно, что варианты воплощения, описанные ниже, являются иллюстрацией настоящего изобретения и не предполагаются как ограничивающие формулу изобретения конкретными вариантами воплощения, которые проиллюстрированы.
В соответствии с одним вариантом воплощения, обеспечивается соединение формулы (1а)
или его фармацевтически приемлемая соль, где
"X" представляет собой галоген;
"пхллт ” представляет собой связь, обозначающую
рацемическую смесь, К-энантиомер, 8-энантиомер, экзо-изомер, эндо-изомер или ахиральную форму;
К1 представляет собой водород, гидрокси или фтор; К2 представляет собой водород, гидрокси или фтор;
- 2 029365
К3 представляет собой
К5 представляет собой фтор, гидрокси или метокси; и
"т" имеет значение 0 или 1.
В соответствии с одним вариантом воплощения обеспечивается соединение формулы (1Ь-1)
или его фармацевтически приемлемая соль, где
"X" представляет собой галоген;
" σννν*" представляет собой связь, обозначающую рацемическую смесь, К-энантиомер, δэнантиомер, экзо-изомер, эндо-изомер или ахиральную форму;
К1 представляет собой водород, гидрокси или фтор;
"т" имеет значение 0 или 1;
»----------" представляет собой связь или ее отсутствие.
В соответствии с одним вариантом воплощения обеспечивается соединение формулы (1Ь-2)
или его фармацевтически приемлемая соль, где
"X" представляет собой галоген;
" *ллл/*н представляет собой связь, обозначающую рацемическую смесь, К-энантиомер, δэнантиомер, экзо-изомер, эндо-изомер или ахиральную форму;
К1 представляет собой водород, гидрокси или фтор;
"т" имеет значение 0 или 1;
"----------" представляет собой связь или ее отсутствие.
В соответствии с одним вариантом воплощения обеспечивается соединение формулы формулы (1с3)
или его фармацевтически приемлемая соль,
где
"X" представляет собой галоген;
" представляет собой связь, обозначающую рацемическую смесь, К-энантиомер, δ- 3 029365
энантиомер, экзо-изомер, эндо-изомер или ахиральную форму;
Κι представляет собой водород, гидрокси или галоген;
"т" имеет значение 0 или 1.
В соответствии с одним вариантом воплощения обеспечивается соединение формулы (1с-4)
или его фармацевтически приемлемая соль, где "X" представляет собой галоген;
’’ лллл» представляет собой связь, обозначающую рацемическую смесь, К-энантиомер, 8энантиомер, экзо-изомер, эндо-изомер или ахиральную форму;
К1 представляет собой водород, гидрокси или галоген;
"т" имеет значение 0 или 1.
В соответствии с одним вариантом воплощения обеспечивается соединение формулы (Ιά-1)
или его фармацевтически приемлемая соль, где
"X" представляет собой галоген;
" чЛллл" представляет собой связь, обозначающую рацемическую смесь, К-энантиомер, 8энантиомер, экзо-изомер, эндо-изомер или ахиральную форму;
К1 представляет собой водород, гидрокси или фтор;
"т" имеет значение 0 или 1.
В соответствии с одним вариантом воплощения обеспечивается соединение формулы (Ιά-2)
или его фармацевтически приемлемая соль, где
"X" представляет собой галоген;
„ σννν* „ представляет собой связь, обозначающую рацемическую смесь, К-энантиомер, 8энантиомер, экзо-изомер, эндо-изомер или ахиральную форму;
К1 представляет собой водород, гидрокси или фтор;
"т" имеет значение 0 или 1.
Настоящее изобретение относится к применению терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ι) для получения лекарственного средства для лечения различных расстройств, которые связаны с агонистами 5-НТ4 рецептора.
Конкретно, соединения по настоящему изобретению являются полезными в лечении различных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, расстройство дефицита внимания с гиперактивностью, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, психиатрические расстройства или желудочнокишечное заболевание и симптомы такого заболевания.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапев- 4 029365
тически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей в смеси с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
Репрезентативные соединения по настоящему изобретению включают соединения, определенные ниже, и их фармацевтически приемлемые соли. Настоящее изобретение не следует рассматривать как ограничивающееся ими.
5-Амино-б-хлор-Ν-{[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид гемифумарат;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-б-ил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ъ ( + ) тартрат;
5-Амино-б-хлор-Ν-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4пиперидинил]хинолин-8-карбоксамид;
(К, 5) 5-Амино-б-хлор-Ν-{ [1-(тетрагидро-3-фуранилметил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат;
(К, 5) 5-Амино-б-хлор-Ν-{ [1-(тетрагидро-2-фуранилметил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4пиперидинил]метил[хинолин-8-карбоксамид Ъ ( + )-тартрат;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[3-(тетрагидро-3-фуранилметил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-б-ил[метил}хинолин-8-карбоксамид;
5-Амино-б-φτορ-Ν-{[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ъ(+)-тартрат;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-3пирролидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ъ(+)-тартрат;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ъ ( +)-тартрат;
(Экзо) 5-Амино-б-хлор-Ν-{[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-б-ил]метил}хинолин-8карбоксамид;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-б-ил]метил}хинолин-8-карбоксамид;
5-Амино-б-бром-Ν-{[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ъ ( +)-тартрат;
5-Амино-б-бром-Ν-{[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-б-ил]метил[хинолин-8-карбоксамид Ъ ( + ) тартрат;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[1-(тетрагидро-2-фуранилметил)-4пиперидинил]метил[хинолин-8-карбоксамид Ъ ( + )-тартрат;
5-Амино-б-φτορ-Ν-{[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-б-ил]метил[хинолин-8-карбоксамид Ъ ( + ) тартрат;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[4-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4илметил)-4-пиперидинил]метил[хинолин-8-карбоксамид Ъ ( + ) тартрат:
(К, 3) 5-Амино-б-хлор-Ν-{ [4-фтор-1-(тетрагидро-3фуранилметил)-4-пиперидинил]метил[хинолин-8-карбоксамид Ъ ( + ) тартрат;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[4-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метил)-4-пиперидинил]метил[хинолин-8-карбоксамид Ъ ( + )-тартрат;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[1-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4илметил)-4-пиперидинил]метил[хинолин-8-карбоксамид Ъ ( + ) - 5 029365
тартрат;
5-Амино-б-хлор-Ν-[1-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4илметил)-4-пиперидинил]хинолин-8-карбоксамид;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[3-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]метил}хинолин-8карбоксамид Ъ(+)-тартрат;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[1-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[4-фтор-1-(4-гидрокситетрагидро-2Нпиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ъ(+)-тартрат;
5-Амино-6-φτορ-Ν-{[1-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ъ ( +)
тартрат;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[ 4-гидрокси-1-(4-гидрокситетрагидро-2Нпиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ъ(+)-тартрат;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[1-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ъ ( +)
тартрат;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ъ ( + )-тартрат;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[4-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[4-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ъ(+)-тартрат;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[4-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид гидрохлорид;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[4-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид фумарат;
5-Амино-6-φτορ-Ν-{[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ъ(+)-тартрат;
5-Амино-6-φτορ-Ν-{[4-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид;
5-Амино-6-φτορ-Ν-{[4-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ъ ( + )-тартрат;
5-ΑΜΗΗθ-6-6ροΜ-Ν-{[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ъ ( + )-тартрат;
5-ΑΜΗΗθ-6-6ροΜ-Ν-{[4-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ъ(+)-тартрат;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[1-(2-фтор-2-метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[4-фтор-1-(2-фтор-2-метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[1-(2-метокси-2-метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид;
5-Амино-6-φτορ-Ν-{[1-(2-метокси-2-метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид;
5-Амино-б-бром-Ν-{[1-(2-метокси-2-метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[4-фтор-1-(2-метокси-2-метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид;
5-Амино-6-φτορ-Ν-{[4-фтор-1-(2-метокси-2-метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид; и
5-Амино-б-бром-Ν-{[4-фтор-1-(2-метокси-2-метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид.
5-Амино-б-хлор-Ν-{[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид гемифумарат;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-б-ил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ъ ( + )
тартрат;
5-Амино-б-хлор-Ν-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4пиперидинил]хинолин-8-карбоксамид;
(К, 5) 5-Амино-б-хлор-Ν-{ [1-(тетрагидро-3-фуранилметил)-4·
пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ъ(+)-тартрат;
(К, 5) 5-Амино-б-хлор-Ν-{ [1-(тетрагидро-2-фуранилметил)-4·
пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4пиперидинил]метил]хинолин-8-карбоксамид Ъ(+)-тартрат;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[3-(тетрагидро-3-фуранилметил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-б-ил}метил}хинолин-8-карбоксамид;
5-Амино-6-φτορ-Ν-{[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4- 6 029365
пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ъ(+)-тартрат;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-3пирролидинил]метил[хинолин-8-карбоксамид Ъ ( + )-тартрат;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4пиперидинил]метил[хинолин-8-карбоксамид Ъ ( + )-тартрат;
(Экзо) 5-Амино-б-хлор-Ν-{[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-б-ил]метил}хинолин-8карбоксамид;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-б-ил]метил}хинолин-8-карбоксамид;
5-Амино-б-бром-Ы-{[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ъ ( +)-тартрат;
5-Амино-б-бром-Ы-{[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-б-ил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ъ ( + ) тартрат;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[1-(тетрагидро-2-фуранилметил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ъ(+)-тартрат;
5-Амино-б-φτορ-Ν-{[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-б-ил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ъ ( + ) тартрат;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[4-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ъ ( +) тартрат:
(К, 3) 5-Амино-б-хлор-Ν-{ [4-фтор-1-(тетрагидро-3фуранилметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ъ ( + ) тартрат;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[4-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ъ ( + )-тартрат;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[1-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ъ ( +) тартрат;
5-Амино-б-хлор-Ν-[1-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4илметил)-4-пиперидинил]хинолин-8-карбоксамид;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[3-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-б-ил]метил}хинолин-8карбоксамид Ъ(+)-тартрат;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[1-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[4-фтор-1-(4-гидрокситетрагидро-2Нпиран-4-илметил)-4-пиперидинил]ме тил}хинолин-8-карбоксамид Ъ ( +)-тартрат;
5-Амино-б-φτορ-Ν-{[1-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ъ ( + )
тартрат;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[4-гидрокси-1-(4-гидрокситетрагидро-2Нпиран-4-илметил)-4-пиперидинил]ме тил}хинолин-8-карбоксамид Ъ ( +)-тартрат;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[1-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ъ ( + )
тартрат;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[4-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[4-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь ( + )-тартрат;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[4-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид гидрохлорид;
5-Амино-б-хлор-Ν-{[4-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид фумарат;
5-Амино-б-φτορ-Ν-{[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат;
5-Амино-б-φτορ-Ν-{[4-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид;
5-Амино-б-φτορ-Ν-{[4-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат;
5-Амино-б-бром-Ν-{[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат; и
5-Амино-б-бром-Ν-{[4-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат.
- 7 029365
Подробное описание изобретения
Если не указано иное, следующие термины, используемые в описании и в формуле изобретения, имеют указанные ниже значения:
Термин "алкил" означает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий исключительно из углеродных и водородных атомов, не содержащий никакой ненасыщенности, содержащий от одного до восьми атомов углерода, и который присоединен к остальной части молекулы простой связью. Примеры "алкильных" групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил и т.п.
Термин "циклоалкил" означает не-ароматические моно или полициклические кольцевые системы, состоящие из 3-12 атомов углерода. Примеры "циклоалкилльных" групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и т.п.
Термин "циклоалкилалкил" означает циклоалкильной группу, непосредственно присоединенную к алкильной группе. Примеры "циклоалкилалкильных" групп включают циклопропилметил, циклобутилэтил, циклопентилэтил и т.п.
Термин "агонист" означает полный агонист или частичный агонист.
Фраза "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения по настоящему изобретению, которое: (ι) лечит конкретное заболевание, состояние или расстройство, (и) устраняет один или несколько симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, (ΐΐΐ) задерживает проявление одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в настоящей заявке.
Коммерческие реагенты использовали без дополнительной очистки. Комнатная температура относится к температуре 25-40°С. Если не указано иное, все масс-спектры получали с использованием ΕδΙ условий. 1Η-ΝΜΚ спектры регистрировали при 400 МГц на установке Вгикег. Дейтерированный хлороформ, метанол или диметилсульфоксид использовали в качестве растворителя. ΤΜδ использовали в качестве внутреннего стандарта. Значения химических сдвигов выражали в виде миллионных долей (δ). Следующие аббревиатуры использовали для мультиплетности для ЯМР сигналов: с=синглет, кв.=квартет, квинт.=квинтет, гепт.=гептет, дд=двойной дублет, дт=двойной триплет, тт=триплет триплетов, м=мультиплет. Хроматография относится к колоночной хроматографии, осуществляемой с использованием 100-200 меш силикагеля и под давлением азота (флэш-хроматография).
Фармацевтические композиции
Чтобы можно было использовать соединения формулы (I) в терапии, как правило, их нужно сформулировать в фармацевтическую композицию в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно сформулировать традиционным способом с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов. Фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой носитель или разбавитель. Таким образом, активные соединения по настоящему изобретению можно сформулировать для перорального введения. Такие фармацевтические композиции и способы их получения хорошо известны из уровня техники (Тйе Зс1епсе апб Ргасбсе о£ Рйагшасу, Ό.Β. Тгоу, 21δΐ Εάΐίΐοη. ХУНПагш & ХУНкпъ. 2006).
Доза активных соединений может варьироваться в зависимости от различных факторов, таких как возраст и масса тела пациента, природа и тяжесть заболевания, подлежащего лечению, и других подобных факторов. Поэтому любая ссылка, касающаяся фармакологически эффективного количества соединений общей формулы (I), относится к указанным выше факторам.
Способы получения
Соединения формулы (I) можно получить с использованием схем Ι-Υ, как показано ниже.
К6 представляет собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил.
На представленной выше схеме I все остальные символы имеют значение, определенное выше. Соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с соединением формулы (III) с использованием реакции восстановительного аминирования с образованием соединения формулы ^а). Реакцию
- 8 029365
можно осуществить в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборогидрид натрия, натрий бис-(2-метоксиэтокси)алюминийгидрид, гидросульфит натрия, борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, дитионит натрия, и предпочтительно с использованием триацетоксиборогидрида натрия.
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, таком как метанол, дихлорэтан, дихлорметан, тетрагидрофуран, толуол, диэтиловый эфир и т.п. или их смесь, и предпочтительно с использованием дихлорэтана или дихлорметана. Реакцию осуществляют при комнатной температуре. Время осуществления реакции может составлять от 10 до 14 ч, предпочтительно оно составляет от 11 до 13 ч.
Соединения формулы (II) можно получить с использованием получения 2.
Соединения формул (II) и (III) могут быть коммерчески доступными или могут быть получены традиционными способами или путем модификации с использованием известного способа.
На схеме II все символы имеют значение, определенное выше.
Соединения формулы (ГЬ-1) и (№-2) получают в соответствии со схемой II. Соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV) с образованием соединения формулы (1Ь1). Эту реакцию осуществляют в растворителе, таком как метанол, тетрагидрофуран, толуол, диметилформамид, диметилсульфоксид, диэтиловый эфир и т.п. или их смесь, и предпочтительно с использованием метанола. Реакцию можно осуществить в присутствии основания, такого как триэтиламин, карбонат калия, диизопропилэтиламин, пиридин и т.п. или их смесь, и предпочтительно с использованием триэтиламина. Температура реакции может находиться в пределах от 70°С до 86°С в зависимости от выбора растворителя, и предпочтительно температура реакции находится в пределах от 74°С до 82°С. Время осуществления реакции может составлять от 10 до 14 ч, предпочтительно оно составляет от 11 до 13 ч.
Соединение формулы (№-1) преобразовывают в соединение формулы (ТЬ-2) в присутствии трифторида диэтиламиносеры. Эту реакцию осуществляют в растворителе, таком как метанол, дихлорэтан, дихлорметан, тетрагидрофуран, толуол, диэтиловый эфир и т.п. или их смесь, и предпочтительно с использованием дихлорметана. Реакцию осуществляют при комнатной температуре. Время осуществления реакции может составлять от 10 до 14 ч, предпочтительно оно составляет от 11 до 13 ч.
Соединения формулы (II) можно получить с использованием получения 2.
Соединения формул (II) и (IV) могут быть коммерчески доступными или могут быть получены традиционными способами или путем модификации с использованием известного способа.
На схеме III все символы имеют значение, определенное выше. Соединения формулы (^-1), (^-2), ^е-3) и (^-4) получают в соответствии со схемой III.
- 9 029365
Соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с соединением формулы (V) с образованием соединения формулы (^-1). Эту реакцию осуществляют в растворителе, таком как метанол, дихлорэтан, дихлорметан, тетрагидрофуран, толуол, диэтиловый эфир и т.п. или их смесь, и предпочтительно с использованием дихлорэтана. Реакцию можно осуществить в присутствии основания, такого как триацетоксиборогидрид натрия, натрий бис-(2-метоксиэтокси)алюминийгидрид, гидросульфит натрия, борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, дитионит натрия, и предпочтительно с использованием триацетоксиборогидрида натрия и т.п. или смеси таких веществ, и предпочтительно с использованием триацетоксиборогидрида натрия. Реакцию осуществляют при комнатной температуре. Время осуществления реакции может составлять от 10 до 14 ч, предпочтительно оно составляет от 11 до 13 ч.
Соединение формулы (1с-1) подвергают реакции гидролиза с образованием соединения формулы (1с-2). Эту реакцию осуществляют в растворителе, таком как метанол, вода, дихлорэтан, дихлорметан, тетрагидрофуран, толуол, диметилформамид, диметилсульфоксид, диэтиловый эфир и т.п. или их смесь, и предпочтительно с использованием метанола. Реакцию можно осуществить в присутствии основания, такого как гидроксид лития моногидрат, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия и т.п. или их смесь, и предпочтительно с использованием гидроксида лития моногидрата. Реакцию осуществляют при комнатной температуре. Время осуществления реакции может составлять от 10 до 14 ч, предпочтительно оно составляет от 11 до 13 ч.
Соединение формулы (1с-1) восстанавливают с образованием соединения формулы (1с-3). Эту реакцию осуществляют в растворителе, таком как метанол, тетрагидрофуран, толуол, диэтиловый эфир и т.п. или их смесь, и предпочтительно с использованием тетрагидрофурана. Реакцию можно осуществить в присутствии основания, такого как литийалюминийгидрид, борогидрид лития, диизобутилалюминийгидрид, борогидрид натрия и т.п. или их смесь, и предпочтительно с использованием гидроксида лития моногидрата. Реакцию осуществляют при комнатной температуре. Время осуществления реакции может составлять от 3 до 6 ч, предпочтительно оно составляет от 4 до 5 ч.
Соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с соединением формулы (VI) в присутствии карбоната цезия и иодида калия с образованием соединения формулы ^с-4). Эту реакцию осуществляют в растворителе, таком как диметилформамид, метанол, дихлорэтан, дихлорметан, тетрагидрофуран, толуол, диэтиловый эфир и т.п. или их смесь, и предпочтительно с использованием диметилформамида. Температура реакции может находиться в пределах от 110°С до 130°С в зависимости от выбора растворителя, и предпочтительно температура реакции находится в пределах от 115°С до 125°С. Реакцию осуществляют при комнатной температуре. Время осуществления реакции может составлять от 23 до 25 ч, предпочтительно оно составляет 24 ч.
Соединения формулы (II) и (VI) можно получить с использованием получений 2 и 7.
Соединения формул (II), (V) и (VI) могут быть коммерчески доступными или могут быть получены традиционными способами или путем модификации с использованием известного способа.
Схема IV
На схеме IV все символы имеют значение, определенное выше.
Соединения формулы (Ы-1) и (Ы-2) получают в соответствии со схемой IV.
Соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с соединением формулы (VII) с образованием соединения формулы (Ы-1). Эту реакцию осуществляют в растворителе, таком как метанол, дихлорэтан, дихлорметан, тетрагидрофуран, толуол, диэтиловый эфир и т.п. или их смесь, и предпочтительно с использованием метанола. Реакцию можно осуществить в присутствии основания, такого как триэтиламин, карбонат калия, диизопропилэтиламин, пиридин и т.п. или их смесь, и предпочтительно с использованием триэтиламина. Температура реакции может находиться в пределах от 65°С до 85°С в зависимости от выбора растворителя, и предпочтительно температура реакции находится в пределах от 70°С до 80°С. Реакцию осуществляют при комнатной температуре. Время осуществления реакции может составлять от
- 10 029365
10 до 14 ч, предпочтительно оно составляет от 11 до 13 ч.
Соединение формулы (М-1) подвергают фторированию с образованием соединения формулы (М-2)
в присутствии трифторида диэтиламиносеры. Эту реакцию осуществляют в растворителе, таком как метанол, дихлорэтан, дихлорметан, тетрагидрофуран, толуол, диэтиловый эфир и т.п. или их смесь, и предпочтительно с использованием дихлорметана. Реакцию осуществляют при комнатной температуре. Время осуществления реакции может составлять от 10 до 14 ч, предпочтительно оно составляет от 11 до 13 ч.
Соединения формулы (II) можно получить с использованием получения 2.
Соединения формул (II) и (VII) могут быть коммерчески доступными или могут быть получены традиционными способами или путем модификации с использованием известного способа.
Схема V
На схеме V все символы имеют значение, определенное выше. Соединения формулы (^-1), ^е-2) и ^е-3) получают в соответствии со схемой V.
Соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с соединением формулы (VIII) с образованием соединения формулы ^е-1). Эту реакцию осуществляют в растворителе, таком как ацетонитрил, метанол, дихлорэтан, дихлорметан, тетрагидрофуран, толуол, диметилформамид, диметилсульфоксид, диэтиловый эфир и т.п. или их смесь, и предпочтительно с использованием ацетонитрила. Реакцию можно осуществить в присутствии основания, такого как бикарбонат калия, триэтиламин, карбонат калия, диизопропилэтиламин, пиридин и т.п. или их смесь, и предпочтительно с использованием бикарбоната калия. Температура реакции может находиться в пределах от 75°С до 95°С в зависимости от выбора растворителя, и предпочтительно температура реакции находится в пределах от 82°С до 88°С. Время осуществления реакции может составлять от 10 до 14 ч, предпочтительно оно составляет от 11 до 13 ч.
Соединение формулы ^е-1) подвергают фторированию с образованием соединения формулы ^е-2) в присутствии трифторида диэтиламиносеры. Эту реакцию осуществляют в растворителе, таком как метанол, дихлорэтан, дихлорметан, тетрагидрофуран, толуол, диметилформамид, диметилсульфоксид, диметиловый эфир и т.п. или их смесь, и предпочтительно с использованием дихлорметана. Реакцию осуществляют при комнатной температуре. Время осуществления реакции может составлять от 10 до 14 ч, предпочтительно оно составляет от 11 до 13 ч.
Соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с соединением формулы (IX) с образованием соединения формулы ^е-3). Эту реакцию осуществляют в растворителе, таком как ацетонитрил метанол, дихлорэтан, дихлорметан, тетрагидрофуран, толуол, диметилформамид, диметилсульфоксид, диметиловый эфир и т.п. или их смесь, и предпочтительно с использованием ацетонитрил. Реакцию можно осуществить в присутствии основания, такого как бикарбонат калия, триацетоксиборогидрид натрия, триэтиламин, карбонат калия, диизопропилэтиламин, пиридин и т.п. или их смесь, и предпочтительно с использованием карбоната калия. Температура реакции может находиться в пределах от 75°С до 95°С в зависимости от выбора растворителя, и предпочтительно температура реакции находится в пределах от 82°С до 88°С. Время осуществления реакции может составлять от 4 до 8 ч, предпочтительно оно составляет от 5 до 7 ч.
Соединения формулы (II) можно получить с использованием получения 2.
Соединения формул (II). (VIII) и (IX) могут быть коммерчески доступными или могут быть получены традиционными способами или путем модификации с использованием известного способа.
Если необходимо, фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) можно получить традиционным способом с осуществлением взаимодействия с подходящей кислотой или кислотным производным.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли должны быть очевидны для специалистов в данной области, и они включают соли, описанные в 1оигпа1 о£ РЕагтасеиЕса1 8с1епсе, 1977, 66, 1-19, такие как кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, например, хлористоводо- 11 029365
родной, бромисто-водородной, серной, азотной или фосфорной кислотой, и органическими кислотами, например, янтарной, малеиновой, уксусной, фумаровой, лимонной, яблочной, винной, бензойной, птолуиловой, п-толуолсульфоновой, бензолсульфоновой кислотой, метансульфоновой или нафталинсульфоновой кислотой. Наиболее предпочтительными солями соединений формулы (I) являются тартрат, фумарат и гидрохлорид. На основании клинической разработки соединений формулы (I) можно выбрать нужную солевую форму для соединений формулы (I).
Некоторые соединения формулы (I) могут существовать в стереоизомерных формах (например, Кэнантиомер, δ-энантиомер, экзо-изомер или эндо-изомеры), и изобретение охватывает каждую из этих стереоизомерных форм и их смеси, включая рацематы. Различные стереоизомерные формы можно разделить обычными способами, или любой определенный изомер можно получить путем стереоспецифического или асимметричного синтеза.
Стереоизомеры, как правило, получают в виде рацематов, которые можно разделить на оптически активные изомеры способом, известным рег зе. В случае соединений общей формулы (I), содержащих асимметричный атом углерода, настоящее изобретение относится к Ό-форме, Ь-форме и Ό,Β-смесям, и в случае соединения общей формулы (I), содержащих несколько асимметричных атомов углерода - к диастереомерным формам, и изобретение охватывают каждую из этих стереоизомерных форм и их смеси, включая рацематы. Те соединения общей формулы (I), которые содержат асимметричный углерод и которые, как правило, получают в виде рацематов, можно разделить обычными способами, или любой определенный изомер можно получить путем стереоспецифического или асимметричного синтеза. Однако также можно использовать оптически активное соединение с самого начала, при этом получают соответствующее оптически активное энантиомерное или диастереомерное соединение в качестве конечного соединения.
Стереоизомеры соединений общей формулы (I) можно получить одним или несколькими путями, описанными ниже.
ΐ) Один или несколько из реагентов можно использовать в их оптически активной форме.
ΐΐ) Оптически чистый катализатор или хиральные лиганды вместе с металлическим катализатором
можно использовать в способе восстановления. Металлический катализатор может представлять собой родий, рутений, индий и т.п. Хиральные лиганды предпочтительно могут представлять собой хиральные фосфины.
ΐΐΐ) Смесь стереоизомеров можно разделить традиционными способами, такими как образование диастереомерных солей с хиральными кислотами или хиральными аминами или хиральными аминоспиртами, хиральными аминокислотами. Полученную смесь диастереомеров затем можно разделить способами, такими как фракционная кристаллизация, хроматография и т.п., с последующей дополнительной стадией выделения оптически активного продукта с использованием подходящего способа, хорошо известного из уровня техники.
ΐν) Смесь стереоизомеров можно разделить традиционными способами, такими как микробное разделение, разделение диастереомерных солей, образованных с хиральными кислотами или хиральными основаниями.
Хиральные кислоты, которые можно использовать, могут представлять собой винную кислоту, миндальную кислоту, молочную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, аминокислоты и т.п. Хиральные основания, которые можно использовать, могут представлять собой алкалоиды хинного дерева, бруцин или основную аминокислоту, такую как лизин, аргинин и т.п.
Получения
Получение 1. Получение 6-хлор-5-нитрохинолин-8-карбоновой кислоты
Стадия (ΐ). Получение 6-хлор-8-метилхинолина
К перемешиваемому раствору 4-хлор-2-метиланилина (100 г, 0,706 моль) и глицерина (260 г, 2,82 моль) в нитробензоле (200 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (200 мл) по каплям при комнатной температуре. Затем реакционную массу медленно нагревали до 140°С, при этой температуре наблюдали сильную реакцию. Температура массы повышалась до температуры кипения с обратным холодильником (~200°С) из-за мгновенной экзотермы. Реакционную массу затем перемешивали в течение
- 12 029365
6 ч при 140°С, отслеживая при этом развитие реакции методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции массу охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную массу гасили при помощи ледяной воды (5 л) и рН доводили до ~9 с использованием 40% водного раствора гидроксида натрия. К реакционной массе добавляли этилацетат (3 л) и снова перемешивали в течение 30 мин. Полученный раствор фильтровали через слой целита. Органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (5x2 л). Объединенный органический слой (13 л) промывали водой (3 л) и насыщенным солевым раствором (3 л). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка, который затем очищали флэш-хроматографией с использованием этилацетата:н-гексана (5:95), с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 100,8 г (80%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 2,82 (3Н, с), 7,43-7,46 (1Н, м), 7,55 (1Н, с), 7,67-7,68 (1Н, д, 1=1,96 Гц), 8,06-8,08 (1Н, дд, 1=8,28, 1,56 Гц), 8,94-8,95 (1Н, м).
Масс (т/ζ): 178,2 (М+Н)+, 8,94-8,95 (1Н, м).
Стадия (ίί). Получение 6-хлор-8-метил-5-нитрохинолина
Азотную кислоту (400 мл) добавляли к предварительно охлажденной концентрированной серной кислоте (400 мл) при 10°С в течение 1 часа, с последующим добавлением 6-хлор-8-метилхинолина (80,00 г, 0,451 моль, получен на предыдущей стадии) при этой же температуре. Реакционную смесь доводили до комнатной температуры и снова перемешивали в течение 3 ч. Развитие реакции отслеживали при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) массу выливали на ледяную воду (1500 мл) и рН доводили до ~9,5 с использованием 40% водного раствора гидроксида натрия. Полученные таким образом желтые твердые частицы фильтровали и промывали н-гексаном (500 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 90 г (90%).
Л-ЯМР (δ ч./млн): 2,85 (3Н, с), 7,58-7,61 (1Н, м), 7,64 (1Н, с), 8,06-9,03 (2Н, м);
Масс (т/ζ): 223,1 (М+Н)+, 225,2 (М+Н)+.
Стадия (ίίί). Получение 6-хлор-5-нитрохинолин-8-карбоновой кислоты
Триоксид хрома (121,50 г, 1,215 моль) добавляли к перемешиваемому раствору 6-хлор-8-метил-5нитрохинолина (90,00 г, 0,404 моль, получен на предыдущей стадии) в серной кислоте (600 мл) при 45°С. В процессе добавления наблюдали экзотермический эффект. Температуру реакционной массы медленно повышали до 60°С и снова перемешивали в течение 4 ч при 60°С. Развитие реакции отслеживали при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) массу охлаждали до комнатной температуры и гасили в охлажденной воде (2000 мл). Соединение экстрагировали этилацетатом (5x1000 мл) и полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (1000 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка, который затем очищали флэш-хроматографией с использованием метанола:этилацетата (5:95), с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 50 г (49%).
‘Н-ЯМР (δ ч./млн): 7,92-7,94 (1Н, м), 8,40-8,47 (2Н, м), 9,20 (1Н, с), 14,89 (1Н, уш.с);
Масс (т/ζ): 253,1 (М+Н)+ 255,2 (М+Н)+.
Получение 2. Получение 5-амино-6-хлор-Х-[(4-пиперидинил)метил]хинолин-8-карбоксамида
Стадия (ί). Получение 6-хлор-5-нитро-Х-{[1-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида
- 13 029365
Раствор 6-хлор-5-нитрохинолин-8-карбоновой кислоты (10 г, 0,039 моль, получена в Получении 1) и карбонилдиимидазола (7,71 г, 0,047 моль) в дихлорметане (150 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем добавляли раствор трет-бутил 4-аминометилпиперидин-1-карбоксилата (10,15 г, 0,044 моль) в дихлорметане (150 мл). Реакционную массу перемешивали в течение ночи (12 ч) при комнатной температуре в атмосфере азота, отслеживая при этом развитие реакции при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу промывали охлажденной водой (200 мл), насыщенным солевым раствором (200 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали на ротационном вакуумном испарителе с получением неочищенного остатка, который затем очищали флэш-хроматографией с использованием (этилацетат:н-гексан (30:70)), с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 15 г (85%).
1Н-ЯМР(6 ч./млн): 1,21-1,32 (2Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,78-1,90 (3Н, м), 2,72-2,80 (2Н, м), 3,52-3,61 (2Н, м), 4,09-4,13 (2Н, м), 7,68-7,71 (1Н, м), 8,15-8,17 (1Н, дд, 1=8,72, 1,32 Гц), 8,94 (1Н, с), 9,04-9,06 (1Н, м), 11,02-11,08 (1Н, т);
Масс (т/ζ): 449,3 (М+Н)+, 451,3 (М+Н)+.
Стадия (ίί). Получение 5-амино-6-хлор-Х-{[1-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида
К раствору 6-хлор-5-нитро-Х-{[1-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида (10 г, 0,022 моль, получен на предыдущей стадии) в смеси этанола (200 мл), тетрагидрофурана (ТГФ) (100 мл) и воды (50 мл) добавляли железный порошок (6,23 г, 0,111 моль) и хлорид аммония (6 г, 0,111 моль). Реакционную массу перемешивали в течение 6 ч при 75°С, отслеживая при этом развитие реакции при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали, полученную суспензию распределяли между этилацетатом (200 мл) и водой (100 мл) при перемешивании в течение 30 мин. Два этих слоя разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали в вакууме и полученный таким образом неочищенный остаток дополнительно очищали флэш-хроматографией с использованием этилацетата:н-гексана (50:50) с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 8 г (85%).
Ή-ЯМР (δ ч./млн): 1,02-1,18 (2Н, м), 1,49 (9Н, с), 1,81-1,90 (3Н, м), 2,74-2,81 (2Н, м), 3,51-3,60 (2Н, м), 4,10-4,16 (2Н, м), 4,99 (2Н, с), 7,47-7,51 (1Н, м), 8,25-8,27 (1Н, дд, 1=8,56, 1,20 Гц), 8,80 (1Н,с), 8,918,93 (1Н, м), 11,12-11,15 (1Н, т);
Масс (т/ζ): 419,3 (М+Н)+, 421,4 (М+Н)+.
Стадия (ίίί). Получение 5-амино-6-хлор-Х-[(4-пиперидинил)метил]хинолин-8-карбоксамида
Этанольный раствор хлористого водорода (23% мас./мас., 30,3 г, 0,191 моль) добавляли к раствору 5-амино-6-хлор-Х-{[1-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида (8,00 г, 0,019 моль, получен на предыдущей стадии) в этаноле (200 мл) при 10°С. Реакционную массу перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, отслеживая при этом развитие реакции при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу концентрировали и полученную суспензию растворяли в охлажденной воде (150 мл). рН доводили до ~9,5 с использованием водного раствора аммиака и продукт экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 5,70 г (95%).
Ή-ЯМР (δ ч./млн): 1,02-1,18 (2Н, м), 1,54-1,60 (3Н, м), 2,35-2,40 (2Н, м), 2,86-2,89 (2Н, м), 3,23-3,29 (3Н, м), 6,88 (2Н, уш.с), 7,52-7,55 (1Н, дд, м), 8,35 (1Н, с), 8,80-8,83 (1Н, м), 8,91-8,92 (1Н, м), 10,85-10,88 (1Н, т);
Масс (т/ζ): 319,4 (М+Н)+ 321,4 (М+Н)+.
- 14 029365
Получение 3. Получение 5-амино-6-хлор-Х-(4-пиперидинил)хинолин-8-карбоксамида
Стадия (ΐ). Получение 6-хлор-5-нитро-Л-[1-(трет-бутилоксикарбонил)-4-пиперидинил]хинолин-8карбоксамида
Этилхлороформиат (0,55 г, 0,005 моль) добавляли к раствору 6-хлор-5-нитрохинолин-8-карбоновой кислоты (1 г, 0,004 моль, получена в получении 1) и триэтиламина (1,20 г, 0,012 моль) в дихлорметане (15 мл) при 0°С. Реакционную массу перемешивали в течение 2 ч при 0°С, затем добавляли раствор третбутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (1,02 г, 5,00 моль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С. Реакционную массу перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, отслеживая при этом развитие реакции при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу промывали охлажденной водой (15 мл), насыщенным солевым раствором (15 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка, который затем очищали флэш-хроматографией с использованием этилацетата:н-гексана (30:70), с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 1,20 г (69%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 1,48 (9Н, с), 1,58-1,63 (2Н, м), 2,06-2,10 (2Н, м), 3,08-3,14 (2Н, м), 3,98-4,07 (2Н, м), 4,22-4,33 (1Н, м), 7,68-7,77 (1Н, м), 8,14-8,16 (1Н, дд, 1=8,64, 1,36 Гц), 8,93 (1Н, с), 9,02-9,04 (1Н, м), 11,02-11,04 (1Н, д);
Масс (т/ζ); 435,2 (М+Н)+, 437,1 (М+Н)+.
Стадия (ϊϊ). Получение 5-амино-6-хлор-Л-[1-(трет-бутилоксикарбонил)-4-пиперидинил]хинолин-8карбоксамида
Железный порошок (0,623 г, 0,001 моль) и хлорид аммония (0,60 г, 0,001 моль) добавляли к раствору 6-хлор-5-нитро-Л-[1-(трет-бутилоксикарбонил)-4-пиперидинил]хинолин-8-карбоксамида (1,00 г, 0,002 моль, получен на предыдущей стадии) в смеси этанола (20 мл), ТГФ (10 мл) и воды (5 мл). Реакционную массу перемешивали в течение 6 ч при 75°С, отслеживая при этом развитие реакции при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали и полученную суспензию распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (15 мл) при перемешивании в течение 20 мин. Два этих слоя разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (15 мл), насыщенным солевым раствором (15 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка, который затем очищали флэшхроматографией с использованием этилацетата:н-гексана (50:50), с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,80 г (85%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 1,41 (9Н, с), 1,43-1,50 (2Н, м), 1,89-1,93 (2Н, м), 3,00-3,09 (2Н, м), 3,80-3,83 (2Н, м), 4,04-4,10 (1Н, м), 6,94 (2Н, уш.с), 7,56-7,59 (1Н, м), 8,38 (1Н, с), 8,84-8,86 (1Н, м), 8,96-8,97 (1Н, м), 11,00-11,02 (1Н, д);
Масс (т/ζ): 405,3 (М+Н)+ 407,3 (М+Н)+.
Стадия (ϊϊϊ). Получение 5-амино-6-хлор-Л-(4-пиперидинил)хинолин-8-карбоксамида
Этанольный раствор хлористого водорода (23% мас./мас., 3,03 г, 0,019 моль) добавляли к перемешиваемому раствору 5-амино-6-хлор-Л-[]-(трет-бутилоксикарбонил)-4-пиперидинил]хинолин-8-карбок- 15 029365
самида (0,80 г, 0,002 моль, получен на предыдущей стадии) в этаноле (20 мл) при 10°С. Реакционную массу перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, отслеживая при этом развитие реакции при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу концентрировали и полученную суспензию растворяли в охлажденной воде (15 мл). рН раствора доводили до ~9,5 с использованием водного раствора аммиака и продукт экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,55 г (90%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 1,67-1,72 (2Н, м), 2,03-2,13 (2Н, м), 2,62-2,70 (2Н, м), 2,89-2,94 (2Н, м), 2,96-2,99 (1Н, м), 4,03-4,14 (1Н, м), 6,90 (2Н, уш.с), 7,50-7,53 (1Н, м), 8,49 (1Н, с), 8,65-8,68 (1Н, м), 8,89-8,90 (1Н, м), 10,90-10,91 (1Н, д);
Масс (т/ζ): 305,3 (М+Н)+ 307,3 (М+Н)+.
Получение 4. Получение 5-амино-6-хлор-Х-{[3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]метил}хинолин-8-карбоксамида
Газообразный водород пропускали в перемешиваемый раствор (3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6ил)метанола (15,50 г, 0,076 моль) и гидроксида палладия (7,75 г, 50% мас./мас.) в метаноле (150 мл) в течение 6 ч, отслеживая при этом развитие реакции при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 8,20 г (69%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 0,89-0,96 (1Н, м), 1,35-1,42 (2Н, м), 2,05-2,07 (2Н, м), 2,85-2,88 (2Н, м), 2,98-3,01 (2Н, м), 3,50-3,52 (1Н, м), 3,94-3,96 (1Н, м);
Масс (т/ζ): 114,3 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐ). Получение трет-бутил 6-гидроксиметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата
ди-трет-Бутилдикарбонат (16,96 г, 0,077 моль) добавляли к раствору (3-азабицикло[3.1.0]гекс-6ил)метанола (8,00 г, 0,070 моль, получен на предыдущей стадии) и триэтиламина (11,40 г, 0,112 моль) в дихлорметане (10 мл) при 10°С. Реакционную массу перемешивали в течение 2 ч при 10°С, отслеживая при этом развитие реакции при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу промывали охлажденной водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка, который затем очищали флэш-хроматографией с использованием этилацетата:н-гексана (50:50), с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 7,84 г (52%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 0,92-0,97 (1Н, м), 1,33-1,36 (1Н, м), 1,43 (9Н, с), 1,55-1,60 (2Н, м), 3,32-3,37 (2Н, м), 3,43-3,48 (1Н, м), 3,53-3,58 (2Н, м), 3,61-3,64 (1Н, м);
Масс (т/ζ): 158,1 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐΐ). Получение трет-бутил 6-метансульфонилоксиметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата
Раствор метансульфонилхлорида (4,42 г, 0,038 моль) в дихлорметане (25 мл) добавляли к раствору трет-бутил 6-гидроксиметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (7,80 г, 0,036 моль, получен на
- 16 029365
предыдущей стадии) и триэтиламина (5,58 г, 0,055 моль) в дихлорметане (100 мл) при 0°С. Реакционную массу перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, отслеживая при этом развитие реакции при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу промывали охлажденной водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 9,30 г (87%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 1,11-1,15 (1Н, м), 1,40-1,42 (1Н, м), 1,45 (9Н, с), 3,05 (3Н, с), 3,17-3,19 (1Н, м), 3,37-3,41 (2Н, м), 3,58-3,68 (2Н, м), 4,09-4,18 (2Н, м);
Масс (т/ζ): 236,2 (М-56)+.
Стадия (ΐν). Получение трет-бутил 6-азидометил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата
Азид натрия (7,30 г, 0,112 моль) добавляли к раствору трет-бутил 6-метансульфонилоксиметил-3азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (9,30 г, 0,039 моль, получен на предыдущей стадии) и карбоната калия (11,00 г, 0,079 моль) в диметилформамиде (100 мл) при 10°С. Затем реакционную массу перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, отслеживая при этом развитие реакции при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу выливали на ледяную воду (200 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом (3x150 мл) и объединенную органическую фазу промывали охлажденной водой (150 мл), насыщенным солевым раствором (150 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 7 г (90%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 0,97-1,00 (1Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,50-1,53 (2Н, м), 3,10-3,15 (1Н, м), 3,22-3,27 (1Н, м), 3,35-3,39 (2Н, м), 3,57-3,67 (2Н, м);
Масс (т/ζ): 183,3 (М-5б)+.
Стадия (ν). Получение трет-бутил 6-аминометил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата
Раствор трет-бутил 6-азидометил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (1,50 г, 0,006 моль, получен на предыдущей стадии) в смеси ТГФ (30 мл) и воды (3 мл) обрабатывали трифенилфосфином (2,1 г, 0,008 моль). Реакционную массу перемешивали в течение 36 ч при комнатной температуре, отслеживая при этом развитие реакции при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка, который затем очищали флэшхроматографией с использованием смеси триэтиламин:метанол:дихлорметан (2:8:90), с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 1,20 г (90%)
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 0,66-0,70 (1Н,м), 0,95-0,99 (1Н, т), 1,17-1,19 (1Н, м), 1,33 (9Н, с), 1,53-1,55 (2Н, м), 2,67-2,69 (2Н, м), 3,36-3,41 (2Н, м), 7,73 (2Н, уш.с);
Масс (т/ζ): 213,3 (М+Н)+.
Стадия (νϊ). Получение 6-хлор-5-нитро-К-{[1-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6ил] метил} хинолин- 8 -карбоксамида
Раствор 6-хлор-5-нитрохинолин-8-карбоновой кислоты (1,90 г, 0,019 моль, получена в получении 1) и С1)1 (1,34 г, 0,008 моль) в дихлорметане (15 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем добавляли раствор трет-бутил 6-аминометил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (1,34 г, 0,006 моль, получен на предыдущей стадии) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали в течение ночи (12 ч) при комнатной температуре в атмосфере азота, отслеживая при этом развитие реакции при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу промывали охлажденной водой (15 мл), насыщенным солевым раствором (15 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали на ротационном вакуумном испарителе с полу- 17 029365
чением неочищенного остатка, который затем очищали флэш-хроматографией с использованием смеси (этилацетат:н-гексан (30:70), с получением указанного в заголовке соединения
Выход: 2,7 г (80%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 1,07-1,09 (1Н, м), 1,25-1,31 (1Н, м), 1,46 (9Н, с), 1,60-1,63 (2Н, м), 3,36-3,49 (2Н, м), 3,56-3,70 (2Н, м), 4,12-4,16 (1Н, м), 7,73-7,76 (1Н, м), 8,19-8,21 (1Н, дд, 1=8,72, 1,16 Гц), 8,97 (1Н, с), 9,10-9,11 (1Н, м), 11,05-11,08 (1Н, т);
Масс (т/ζ): 447,4 (М+Н)+, 449,3 (М+Н)+.
Стадия (νΐΐ). Получение 5-амино-6-хлор-Х-{[1-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6ил]метил}хинолин-8-карбоксамида
Железный порошок (0,80 г, 0,014 моль) и хлорид аммония (0,75 г, 0,014 моль) добавляли к раствору 5-нитро-6-хлор-Х-{[1-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]метил}хинолин-8-карбоксамида (1,30 г, 0,003 моль, получен на предыдущей стадии) в смеси этанола (26 мл), ТГФ(13 мл) и воды (6,5 мл). Реакционную массу перемешивали в течение 6 ч при 75°С, отслеживая при этом развитие реакции при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали и полученную суспензию распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (1 мл) при перемешивании в течение 30 мин. Затем два этих слоя разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (15 мл), насыщенным солевым раствором (15 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка, который затем очищали флэш-хроматографией с использованием этилацетата:н-гексана (80:20), с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 1 г (83%).
‘Н-ЯМР^ ч./млн): 0,78-0,82 (14, м), 1,09-1,12 (1Н, м), 1,32 (9Н, с), 1,47-1,51 (2Н, м), 3,20-3,26 (2Н, м), 3,36-3,40 (3Н, м), 6,89 (2Н, уш.с), 7,53-7,56 (1Н, м), 8,35 (1Н, с), 8,80-8,83 (1Н, дд, 1=8,44, 1,00 Гц), 8,92-8,93 (1Н, м), 10,85-10,88 (1Н, т);
Масс (т/ζ): 417,3 (М+Н)+, 419,1 (М+Н)+.
Стадия (νΐΐΐ). Получение 5-амино-6-хлор-Х-{[3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]метил}хинолин-8-карбоксамида
Этанольный раствор хлористого водорода (23% мас./мас., 3,03 г, 0,019 моль) добавляли к перемешиваемому раствору 5-амино-6-хлор-Х-{[1-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]метил}хинолин-8-карбоксамида (0,85 г, 0,002 моль, получен на предыдущей стадии) в этаноле (15 мл) при 10°С. Реакционную массу перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, отслеживая при этом развитие реакции при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу концентрировали и полученную суспензию растворяли в воде (15 мл). рН доводили до ~9,5 с использованием водного раствора аммиака и продукт экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,58 г (90%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 0,98-1,01 (1Н, м), 1,12-1,17 (1Н, м), 1,35-1,36 (2Н, м), 1,75-1,77 (1Н, м), 1,96-1,99 (1Н, м), 2,61-2,64 (2Н, м), 2,81-2,84 (2Н, м), 6,93 (2Н, уш.с), 7,56-7,60 (1Н, дд, 1=8,60 Гц, 4,20 Гц), 8,39 (1Н, с), 8,84-8,86 (1Н, м), 8,95-8,96 (1Н, м), 10,87-10,90 (1Н, т);
Масс (т/ζ): 317,2 (М+Н)+ 319,4 (М+Н)+.
Получение 5. Получение 5-амино-6-хлор-Х-[4-фтор-(4-пиперидинил)метил]хинолин-8-карбоксамида
- 18 029365
Стадия (ι). Получение трет-бутил 1-окса-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилата
Триметилсульфоксоний иодид (13,3 г, 0,06 моль) добавляли к перемешиваемому раствору гидрида натрия (60% дисперсия в масле, 3,0 г, 0,126 моль) в ТГФ (150 мл) при 10°С. Температуру реакционной массы медленно повышали до комнатной температуры и снова перемешивали в течение 2 ч при этой же температуре. Реакционную массу затем охлаждали до 10°С и добавляли раствор Х-Ьос-пиперидин-4-она (10 г, 0,05 моль) в ТГФ (50 мл) при этой же температуре. Затем температуру реакционной массы медленно повышали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч при этой температуре. Развитие реакции отслеживали при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) массу гасили в охлажденной воде (300 мл), соединение экстрагировали дихлорметаном (3x150 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали на ротационном вакуумном испарителе с получением неочищенного остатка, который затем очищали флэш-хроматографией с использованием этилацетата:нгексана (15:85), с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 7,1 г (66%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 1,47 (9Н, с), 1,59-1,62 (2Н, м), 1,76-1,83 (2Н, м), 2,69 (2Н, с), 3,39-3,45 (2Н, м), 3,70-3,73 (2Н, м);
Масс (т/ζ): 158,2 (М-56)+.
Стадия (ϊϊ). Получение трет-бутилового эфира 4-[(дибензиламино)метил]-4-гидроксипиперидин-1карбоновой кислоты
Дибензиламин (7,98 г, 0,04 моль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил 1-окса-6азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилата (7,86 г, 0,036 моль, получен на предыдущей стадии) и триэтиламина (11,19 г, 0,118 моль) в метаноле (100 мл) при комнатной температуре. Затем температуру реакционной массы медленно повышали до 75°С и перемешивали в течение 38 ч при этой температуре. Развитие реакции отслеживали при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу концентрировали на ротационном вакуумном испарителе с получением неочищенного остатка, который затем очищали флэш-хроматографией с использованием этилацетата:н-гексана (15:85), с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 7,1 г (46%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 1,43 (9Н, с), 1,89-1,94 (2Н, м), 2,14-2,19 (1Н, м), 2,55-2,60 (2Н, м), 2,92 (1Н, с), 3,03-3,09 (2Н, м), 3,43-3,45 (1Н, м), 3,64 (4Н, уш.с), 3,69-3,84 (2Н, м), 7,16-7, 35 (10Н, м);
Масс (т/ζ): 411,3 (М+Н)+.
Стадия (ϊϊϊ). Получение трет-бутил 4-((дибензиламино)-метил]-4-фторпиперидин-1-карбоксилата
Трифторид диэтиламиносеры (ΌΑ3Τ) (3,3 г, 0,02 моль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-[(дибензиламино)метил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (7 г, 0,017 моль, получен на предыдущей стадии) в ОСМ (70 мл) при - 40°С. Затем температуру реакционной массы медленно повы- 19 029365
шали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи при этой же температуре. Развитие реакции отслеживали методом тонкослойной хроматографии. После завершения реакции (согласно данным тонкослойной хроматографии) массу гасили в охлажденной воде (100 мл). рН массы доводили до ~9,5 с использованием водного раствора аммиака, соединение экстрагировали при помощи БСМ (3x50 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (75 мл), насыщенным солевым раствором (75 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали на ротационном вакуумном испарителе с получением неочищенного остатка, который затем очищали флэш-хроматографией с использованием этилацетата:н-гексана (5:95), с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 4,35 г (61%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 1,45 (9Н, с), 1,89-1,94 (2Н, м), 2,14-2,19 (1Н, м), 2,55-2,60 (2Н, м), 3,03-3,09 (2Н, м), 3,43-3,45 (1Н, м), 3,64 (4Н, уш.с), 3,69-3,84 (2Н, м), 7,16-7,35 (10Н, м);
Масс (т/ζ): 413,3 (М+Н)+.
Стадия (ΐν). Получение трет-бутил 4-аминометил-4-фторпиперидин-1-карбоксилата
Газообразный водород пропускали в перемешиваемый раствор трет-бутил 4-[(дибензиламино)метил]-4-фторпиперидин-1-карбоксилата (4,12 г, 10 ммоль, получен на предыдущей стадии) и гидроксида палладия (2 г, 50% мас./мас.) в метаноле (50 мл) в течение 8 ч. Развитие реакции отслеживали методом тонкослойной хроматографии. После завершения реакции (согласно данным тонкослойной хроматографии) реакционную массу фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали на ротационном вакуумном испарителе с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 1,97 г (85%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 1,38 (9Н, с), 1,44-1,71 (6Н, м), 2,60-2,64 (2Н, м), 2,95 (2Н, уш.с), 3,73-3,76 (2Н, м);
Масс (т/ζ): 233,2 (М+Н)+.
Стадия (ν). Получение 6-хлор-5-нитро-Л-{[4-фтор-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид
Раствор 6-хлор-5-нитрохинолин-8-карбоновой кислоты (1,3 г, 5,14 ммоль) и карбонилдиимидазола (1 г, 6,17 ммоль) в 1)СМ (25 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем добавляли раствор трет-бутилового эфира 4-аминометил-4-фторпиперидин-1-карбоновой кислоты (1,2 г, 5,17 ммоль, получен на предыдущей стадии) в ОСМ (10 мл). Реакционную массу перемешивали в течение ночи (12 ч) при комнатной температуре в атмосфере азота, отслеживая при этом развитие реакции при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу промывали охлажденной водой (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали на ротационном вакуумном испарителе с получением неочищенного остатка, который затем очищали флэш-хроматографией с использованием смеси (этилацетат:н-гексан (30:70), с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 1,46 г (61%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 1,45 (9Н, с), 1,61-1,72 (2Н, м), 1,85-1,93 (2Н, м), 3,11-3,16 (2Н, м), 3,81-4,13 (4Н, м), 7,69-7,72 (1Н, м), 8,15-8,18 (1Н, м), 8,92 (1Н, с), 9,07-9,08 (1Н, м), 11,23-11,25 (1Н, т).
Масс (т/ζ): 467,2 (М+Н)+, 469,2 (М+Н)+.
- 20 029365
Стадия (νΐ). Получение 5-амино-6-хлор-№{[4-фтор-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида
К раствору 6-хлор-5-нитро-№{[4-фтор-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8карбоксамида (0,7 г, 1,50 ммоль, получен на предыдущей стадии) в смеси этанола (14 мл), ТГФ (7 мл) и воды (3,5 мл) добавляли железный порошок (0,41 г, 7,50 ммоль) и хлорид аммония (0,4 г, 7,50 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение 6 ч при 75°С, отслеживая при этом развитие реакции при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали, полученную суспензию распределяли между этилацетатом (25 мл) и водой (10 мл) при перемешивании в течение 30 мин. Два этих слоя разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (35 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (15 мл), насыщенным солевым раствором (15 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали в вакууме и полученный таким образом неочищенный остаток дополнительно очищали флэш-хроматографией с использованием этилацетата:н-гексана (50:50), с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,52 г (80%).
Н-ЯМР (δ ч./млн): 1,46 (9Н, с), 1,60-1,68 (2Н, м), 1,83-1,90 (2Н, м), 3,10-3,16 (2Н, м), 3,80-4,08 (4Н, м), 5,00 (2Н, с), 7,46-7,49 (1Н, м), 8,23-8,25 (1Н, м), 8,75 (1Н, с), 8,91-11,31-11,33 (1Н, т);
Масс (т/ζ): 437,3 (М+Н)+ 439,2(М+Н)+.
Стадия (νϊϊ). Получение 5-амино-6-хлор-№[4-фтор-(4-пиперидинил)метил]хинолин-8-карбоксамида
Этанольный раствор хлористого водорода (23% мас./мас., 1,81 г, 11,45 ммоль) добавляли к раствору 5-амино-6-хлор-№{[4-фтор-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида (0,5 г, 1,14 ммоль, получен на предыдущей стадии) в этаноле (10 мл) при 10°С. Реакционную массу перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, отслеживая при этом развитие реакции при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу концентрировали и полученную суспензию растворяли в охлажденной воде (15 мл). рН доводили до ~9,5 с использованием водного раствора аммиака и продукт экстрагировали при помощи БСМ (3x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,34 г (90%).
*Н-ЯМР (δ ч./млн): 1,55-1,72 (5Н, м), 2,66-2,76 (4Н, м), 3,61-3,68 (2Н, м), 6,95 (2Н, с), 7,55-7,58 (1Н, м), 8,40 (1Н, с), 8,84-8,93 (2Н, м), 11,07-11,09 (1Н, т);
Масс (т/ζ): 337,2 (М+Н)+, 339,2 (М+Н)+.
Получение 6. Получение 5-амино-6-хлор-^[4-гидрокси-(4-пиперидинил)метил]хинолин-8-карбоксамида
Стадия (ϊ). Получение трет-бутил 4-аминометил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат
трет-Бутил 1-окса-6-аза-спиро[2.5]октан-6-карбоксилат (0,5 г, 2,34 ммоль) добавляли к метанольному раствору аммиака (20 мл, 14,83% мас./об.) при комнатной температуре. Затем реакционную массу перемешивали в течение 40 ч при комнатной температуре в закрытом сосуде. Развитие реакции отслежи- 21 029365
вали при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу концентрировали на ротационном вакуумном испарителе с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,41 г (76%).
Ή-ЯМР (δ ч./млн): 1,35-1,69 (16Н, м), 2,61 (2Н, с), 3,10-3,20 (2Н, м), 3,81-3,90 (2Н, м);
Масс (т/ζ): 231,3 (М+Н)+.
Стадия (и). Получение 6-хлор-5-нитро-Х-{[4-гидрокси-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил)метил}хинолин-8-карбоксамида
Раствор 6-хлор-5-нитрохинолин-8-карбоновой кислоты (0,37 г, 1,46 ммоль) и карбонилдиимидазола (0,28 г, 1,72 ммоль) в дихлорметане (15 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем добавляли раствор трет-бутил 4-аминометил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (0,4 г, 1,73 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Реакционную массу перемешивали в течение ночи (12 ч) при комнатной температуре в атмосфере азота, отслеживая при этом развитие реакции при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу промывали охлажденной водой (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали на ротационном вакуумном испарителе с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,68 г (100%).
Ή-ЯМР (δ ч./млн): 1,46-1,72 (11Н, м), 2,60-2,65 (2Н, м), 3,17-3,23 (2Н, м), 3,66-3,85 (4Н, м), 7,707,73 (1Н, м), 8,16-8,19 (1Н, м), 8,93 (1Н, с), 9,05-9,07 (1Н, м), 11,23-11,27 (1Н, т);
Масс (т/ζ): 465,1 (М+Н)+ 467,1 (М+Н)+.
Стадия (ΐπ). Получение 5-амино-6-хлор-Х-{[4-гидрокси-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида
К раствору 6-хлор-5-нитро-Х-{[4-гидрокси-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида (0,7 г, 1,46 ммоль) в смеси этанола (14 мл), тетрагидрофурана (7 мл) и воды (3,5 мл) добавляли железный порошок (0,34 г, 6,08 ммоль) и хлорид аммония (0,34 г, 6,35 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение 6 ч при 75°С, отслеживая при этом развитие реакции при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали, полученную суспензию распределяли между этилацетатом (25 мл) и водой (10 мл) при перемешивании в течение 30 мин. Два этих слоя разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (35 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (15 мл), насыщенным солевым раствором (15 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали в вакууме, и полученный таким образом неочищенный остаток дополнительно очищали флэш-хроматографией с использованием этилацетата:н-гексана (50:50) с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,50 г (78,61%).
Ή-ЯМР (δ ч./млн): 1,29-1,49 (13Н, м), 3,06-3,10 (2Н, м), 3,42-3,46 (2Н, м), 3,60-3,63 10,97-11,00 (1Н, т);
Масс (т/ζ): 435,2 (М+Н)+ 437,2 (М+Н)+.
Стадия (ΐν). Получение 5-амино-6-хлор-Х-[4-гидрокси-(4-пиперидинил)метил]хинолин-8-карбоксамида
Этанольный раствор хлористого водорода (30% мас./мас., 0,05 г, 1,72 ммоль) добавляли к раствору 5-амино-6-хлор-Х-{[4-гидрокси-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида (0,25 г, 0,57 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 10°С. Реакционную массу перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, отслеживая при этом развитие реакции при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу концентрировали и полученную суспензию растворяли в
- 22 029365
охлажденной воде (15 мл). рН доводили до ~9,5 с использованием водного раствора аммиака и продукт экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,17 г (87%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 1,19-1,22 (2Н,м), 1,34 (2Η, с), 2,71-2,74 (2Η, м), 2,78-2,84 (2Η, м), 3,15 (1Η, с), 3,40-3,42 (2Η, м), 4,08-4,11 (1Η, м), 6,91 (2Η, уш.с), 7,55-7,58 (1Η, дд; 1=8,56, 4,16 Гц), 8,39(1Η, с), 8,848,86 (1Η, м), 8,91-8,92 (1Η, м), 10,96-10,99 (1Η, т);
Масс (т/ζ): 335,1 (М+Н)+, 337,4 (М+Н)+.
Получение 7. Получение 2,2-диметил-3-метоксипропилтолуол-4-сульфоната
Стадия (ι). Получение 2,2-диметил-3-метоксипропан-1-ола
Раствор 2,2-диметилпропан-1,3-диола (10 г, 0,096 моль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли к перемешиваемому раствору №11 (60%, 3,84 г, 0,160 моль) в тетрагидрофуране (60 мл) по каплям при 0°С. Затем реакционную массу медленно нагревали до 80°С и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли метилиодид (15 г, 0,105 моль). Реакционную массу перемешивали в течение ночи (20 ч) при комнатной температуре в атмосфере азота, отслеживая при этом развитие реакции при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу выливали на ледяную воду (100 мл) и продукт экстрагировали диэтиловым эфиром (3x100 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка, который затем очищали флэш-хроматографией с использованием метанола:хлороформа (1,5:98,5), с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 6,5 г (57,52%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 0,90 (6Η, с), 2,66-2,68 (1Η, т), 3,23 (2Η, с), 3,33 (3Η, с), 3,42-3,43 (2Η, д);
Масс (т/ζ): 119,4 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐ): Получение 2,2-диметил-3-метоксипропилтолуол-4-сульфоната
п-Толуолсульфонилхлорид (3,74 г, 0,019 моль) добавляли по порциям к перемешиваемому раствору 2,2-диметил-3-метоксипропан-1-ола (2,0 г, 0,160 моль) в пиридине (60 мл) при 0°С. Реакционную массу перемешивали в течение ночи (20 ч) при комнатной температуре в атмосфере азота, отслеживая при этом развитие реакции при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу выливали на охлажденный 1н водный раствор 11С1 (60 мл) и продукт экстрагировали диэтиловым эфиром (3x50 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (40 мл), насыщенным солевым раствором (40 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 4,25 г (92. 19%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 0,87 (6Η, с), 2,44 (3Η, с), 3,06 (2Η, с), 3,22 (3Η, с), 3,78 (2Η, с), 7,33-7,35 (2Η, д, 1=8,00 Гц), 7,77-7,79 (2Η, д, 1=8,00 Гц);
Масс (т/ζ): 273,2 (М+Н)+.
Получение 8. Получение 2-метокси-2-метилпропилтолуол-4-сульфоната
Стадия (ΐ). Получение 2-метокси-2-метилпропан-1-ола
Раствор изобутиленоксида (1,0 г, 13,888 ммоль) и хлорида индия (0,61 г, 2,757 ммоль) в метаноле (20 мл) перемешивали при 50°С в течение 5 ч, отслеживая при этом развитие реакции при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу концентрировали в вакууме и остаток растворяли в дихлорметане (50 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
- 23 029365
Выход: 0,18 г (12,5%).
‘Н-ЯМР (δ ч./млн): 1,16 (6Н, с), 1,94-1,97 (1Н, т), 3,23 (3Н, с), 3,42-3,44 (2Н, д);
Масс (т/ζ): 105,1 (М+Н)+.
Стадия (ϋ). Получение 2-метокси-2-метилпропилтолуол-4-сульфоната
п-Толуолсульфонилхлорид (0,36 г, 1,889 ммоль) добавляли по порциям к перемешиваемому раствору 2-метокси-2-метилпропан-1-ола (0,18 г, 1,73 ммоль) в пиридине (2 мл) при 0°С. Реакционную массу перемешивали в течение 4 8 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, отслеживая при этом развитие реакции при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу выливали на охлажденный 1н водный раствор НС1 (10 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (5 мл), насыщенным солевым раствором (5 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,26 г (12,5%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 1,13 (6Н, с), 2,45 (3Н, с), 3,14 (3Н, с), 3,85 (2Н, с), 7,33-7,35 (2Н, д, 1=8,00 Гц), 7,79-7,81 (2Н, д, 1=8,00 Гц);
Масс (т/ζ): 259,2 (М+Н)+.
Примеры
Новые соединения по настоящему изобретению получали в соответствии со следующими экспериментальными процедурами с использованием подходящих веществ и условий.
Пример 1. Получение 5-амино-6-хлор-Н-{[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида гемифумарата
Стадия (ι). Получение 5-амино-6-хлор-Н-{[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида
Раствор 5-амино-6-хлор-Х-[(4-пиперидинил)метил]хинолин-8-карбоксамида (5,60 г, 0,017 моль, получен в получении 2) и тетрагидропиран-4-карбоксальдегида (2,40 г, 0,021 моль) в дихлорэтане (70 мл) охлаждали до 10°С. К полученной реакционной массе добавляли триацетоксиборогидрид натрия (7,45 г, 0,035 моль). Затем смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, отслеживая при этом развитие реакции при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу концентрировали и полученную суспензию гасили при помощи воды (150 мл). рН полученной массы доводили до ~9,5 с использованием водного раствора аммиака и продукт экстрагировали при помощи ОСМ (3x100 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка, который затем очищали флэш-хроматографией с использованием смеси триэтиламин:метанол:хлороформ (0,5:2:97,5), с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 5,80 г (80%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 1,21-1,30 (2Н, м), 1,39-1,41 (2Н, м), 1,64-1,74 (3Н,м), 1,78-1,81 (3Н, м), 1,89-1,94 (2Н, м), 2,15-2,17 (2Н, м), 2,86-2,89 (2Н, м), 3,34-3,40 (2Н, м), 3,45-3,48 (2Н, м), 3,93-3,96 (2Н, м), 4,98 (2Н, с), 7,43-7,46 (1Н, м), 8,76 (1Н, с), 8,76-8,81 (1Н, дд, 1=8,64, 1,32 Гц), 8,87-8,90 (1Н, м), 11,06-11,10 (1Н, т);
Масс (т/ζ): 417,4 (М+Н)+ 419,2 (М+Н)+.
Стадия (и). Получение 5-амино-6-хлор-Н-{[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида гемифумарата
Раствор 5-амино-6-хлор-Х-{[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8карбоксамида (35,0 г, 0,083 моль, получен на предыдущей стадии) в этаноле (105 мл) нагревали при 80°С при перемешивании в течение 10 мин с получением прозрачного раствора. Медленно добавляли раствор фумаровой кислоты (6,82 г, 0,058 моль) в этаноле (140 мл) при 80°С. В процессе добавления наблюдали образование твердых частиц. После завершения добавления (~10 мин) массу снова перемешивали в течение 30 мин при 80°С. Массу оставляли для охлаждения до комнатной температуры и затем охлаждали
- 24 029365
далее до 10°С с использованием ледяной бани. Через 30 мин твердую массу фильтровали в вакууме. Твердую массу, полученную таким образом, промывали охлажденным диэтиловым эфиром (140 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 34,49 г (86,5%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 1,04-1,07 (2Н, м), 1,23-1,31 (2Н, м), 1,51-1,54 (3Н, м), 1,64-1,69 (3Н, м), 1,90-2,00 (2Н, м), 2,19-2,22 (2Н, м), 2,89-2,93 (2Н, м), 3,18-3,30 (4Н, м), 3,74-3,79 (2Н, м), 6,50 (1Н, с), 6,89 (2Н, с), 7,51-7,54 (1Н, м), 8,35 (1Н, с), 8,76-8,81 (1Н, дд, 1=8,60, 0,76 Гц), 8,87-8,90 (1Н, м), 10,85-10,88 (1Н, т);
Масс (т/ζ): 417,4 (М+Н)+, 419,2 (М+Н)+.
Пример 2. Получение 5-амино-6-хлор-К-{[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]метил}хинолин-8-карбоксамида Ь(+)-тартрата
Стадия (ΐ). Получение 5-амино-6-хлор-К-{[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]метил}хинолин-8-карбоксамида
Раствор 5-амино-6-хлор-К-{[3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]метил}хинолин-8-карбоксамида (0,30 г, 0,947 ммоль, получен в получении 4) и тетрагидропиран-4-карбоксальдегида (0,14 г, 1,228 ммоль) в дихлорэтане (30 мл) охлаждали до 10°С и обрабатывали триацетоксиборогидридом натрия (0,40 г, 1,886 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, отслеживая при этом развитие реакции при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу выливали на воду (40 мл). рН полученной массы доводили до ~ 9,5 при помощи водного раствора аммиака и продукт экстрагировали при помощи ЭСМ (3x25 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (25 мл), насыщенным солевым раствором (25 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка, который затем очищали флэшхроматографией с использованием смеси триэтиламин:метанол:хлороформ (0,5:2:97,5), с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,23 г (59%).
ХН-ЯМР (δ ч./млн): 1,29-1,36 (2Н, м), 1,58-1,65 (1Н, м), 1,69-1,73 (2Н, м), 1,94-1,99 (3Н, м), 3,04-3,08 (2Н, м), 3,34-3,59 (8Н, м), 3,93-3,98 (2Н, м), 7,53-7,56 (1Н, м), 8,54 (1Н, с), 8,70-8,72 (1Н, м), 8,95-8,97 (1Н, м);
Масс (т/ζ): 415,4 (М+Н)+, 417,3 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐ). Получение 5-амино-6-хлор-К-{[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]метил}хинолин-8-карбоксамида Ь(+)-тартрата
Раствор Ь(+)-винной кислоты (0,08 г, 0,554 моль) в 5 мл метанола добавляли к перемешиваемому раствору 5-амино-6-хлор-К-{[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]метил}хинолин-8-карбоксамида (0,23 г, 0,554 моль, получен на предыдущей стадии) в метаноле (20 мл). Полученную прозрачную массу снова перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали с получением твердой массы. Твердую массу растирали в порошок с диэтиловым эфиром (20 мл) и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,26 г (85%).
ХН-ЯМР (δ ч./млн): 1,27-1,37 (2Н, м), 1,59-1,64 (1Н, м), 1,67-1,70 (2Н, м), 1,95-1,99 (3Н, м), 3,03-3,05 (2Н, м), 3,35-3,56 (8Н, м), 3,92-3,96 (2Н, м), 4,46 (2Н, с), 7,54-7,57 (1Н, м), 8,52 (1Н, с), 8,69-8,71 (1Н, м), 8,94-8,95 (1Н, м);
Масс (т/ζ): 415,4 (М+Н)+, 417,3 (М+Н)+.
Примеры 3-19: соединения примеров 3-19 получали, следуя экспериментальным процедурам, описанным в примерах 1-2, которые представлены выше, с некоторыми некритическими изменениями.
- 25 029365
Пример
№
Химическое название и
структура
Характеристики
5-амино-б-хлор-Ν-[1(тетрагидро-2Н-пиран4-илметил)-4пиперидинилил] хинолин-8-карбоксамид
| Щ-ЯМР (δ | ч/млн) : | 1 | , 24-1,28 | |
| (2Н, м), | 1,33- | 1,37 | (2Н, м), | |
| 1,51-1,58 | (4Н, | м) , | 1 | ,84-1,91 |
| (ЗН, м), | 3,28 | (1Н, | м) | , 2,44- |
| 2,50 (2Н, | м) , | 3,53 | -з, | 88 (6Н, |
| м) , 6,81 | (2Н, уш.с), | 7 | ,54-7,58 | |
| (1Н, м), | 8,28 | (1Н, | с) | , 8,83- |
| 8,86 (1Н, | м) , | 8,94 | 3,96(1Н, | |
| м) , 10,91- | 10, 93 | (1Н, | д) | |
| Масс (т/ζ): | 403, | 1 | (М+Н) +, | |
| 405, 2 (М+Н)+. |
(К,5) 5-Амино-б-хлорΝ-{[1-(тетрагидро-3фуранилметил)-4пиперидинил]ме тил}хино лин-8-карбоксамид И ( +)-тартрат
| Щ-ЯМР (δ | ч/млн) : | 1,66-1,73 | |
| (ЗН, | м) , | 2,05-2,09 | (ЗН, м), |
| 2,20- | 2,22 | (1Н, м), | 2,68-2,71 |
| (1Н, | м) , | 2,98-3,01 | (2Н, м), |
| 3, 15- | 3, 17 | (2Н, м), | 3,46-3,60 |
| (5Н, | м) , | 3,75-3,77 | (1Н, м), |
| 3, 87- | 3, 96 | (2Н, м), | 4,43 (2Н, |
| с) , | 7,53-7 | ',56 (1Н, | м) , 8,51 |
| (1Н, | с) , | 8,68-8,70 | (1Н, дд, |
| N=7,30, 1, | ,31 Гц), | 8,92-8,93 | |
| (1Н, | м) ; | ||
| Масс | (т/ζ) | : 403,2 (М+Н)+ 405,1 | |
| (М+Н) | + . |
(К, 5) 5-Амино-6-хлорΝ-{[1-(тетрагидро-2фуранилметил)-4пиперидинил]ме тил}хино лин-8-карбоксамид
5-Амино-б-хлор-Ν-{[1(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)-4пиперидинил]ме тил}хино лин-8-карбоксамид И ( +)-тартрат
ОНО
м/Лн о он
1Н-ЯМР (δ ч/млн) : 1,41-1,50
(ЗН,м), 1, 64-1,75 (6Н, м) ,
1,87-2,00 (4Н, м), 2,28-2,31
(2Н, м) , 2,80-3,01 (2Н, м) ,
3,55-3,57 (1Н, м), 3,69-3,78
(1Н, м), 3,88-3,91 (1Н, м),
б, 87
| (2Н, уш, | •с), 7, | 55-7,58 |
| м) , 8,37 | (1Н, с), | . 8,83- |
| (1Н, дд, | Я=8,68 | , 1,40 |
| 8,93-8,94 | (1Н, м) , | 10,88- |
| (1Н, т); | ||
| (т/ζ); 403 | ,2 (М+Н) | + 405,1 |
(М+Н)
| Щ-ЯМР (δ | ч/млн) ; | 1,56-1,65 | |
| (2Н, | м) , | 1,72-1,78 | (2Н, м), |
| 2,01- | 2,03 | (2Н, м), | 2,13-2,16 |
| (2Н, | м) , | 3,00-3,Об | (2Н, м), |
| 3,40- | 3,52 | (6Н, м) , | 3,62-3,65 |
| (2Н, | м) , | 4,05-4,08 | (2Н, м), |
| 4,53 | (2Н, | с), 7,55 | -7,58 (1Н, |
| м) , | 8,53 | (1Н, с), | 8,83-8,86 |
| (1Н, | дд, | Я=8,68, | 1,40 Гц), |
| 8,93- | 8,94 | (1Н, м) ; | |
| Масс | (т/ζ); 403, | 1 (М+Н)+, | |
| 405, 2 | (М+Н) +· |
- 26 029365
5- Амино-б-хлор-Ν-{[3(тетрагидро-3фуранилметил)-3азабицикло[3.1.0]гекс6- ил}метил}хинолин-87 карбоксамид
5- Амино-б-хлор-Ν-{[3изобутил-3азабицикло[3.1.0]гекс6- ил]метил}хинолин-8карбоксамид Ь( + )тартрат
ΝΗ2
| Щ-ям] | Ρ (δ ч/млн) ; | 0,84-0,87 |
| (1Н, | м) , 0,97-0,98 | (1Н, м), |
| 1,34- | 1,37 (2Н, м) , | 1,83-1,89 |
| (2Н, | м) , 2,20-2,30 | (5Н, м) , |
| 2,92- | 2,98 (2Н, м) , | 3,54-3,56 |
| (2Н, | м) , 3,62-3,67 | (ЗН, м), |
| б, 91 | (2Н, уш.с), | 7,55-7,58 |
| (1Н, | м) , 8,38 (1Н, | с), 8,83- |
| 8,86 | (1Н, дд, Я=8,б0, 1,20 | |
| Гц) , | 8,95-8,96 (1Н, | м) , 10,86- |
| 10, 88 | (1Н, т); | |
| Масс | (ш/ζ); 401, | 3 (М+Н)+, |
| 403,2 | (М+Н) +. |
| Щ-ЯМ | Ρ (δ | ч/млн): | 0,97-0,99 | |
| (6Н, | д), | 1,26-1,27 | (1Н, | м) , |
| 1,54- | 1,55 | (1Н, м) , | 1,89 | -2,00 |
| (ЗН, | м) , | 2,95-2,97 | (2Н, | м) , |
| 3, 11- | 3, 12 | (1Н, м) , | 3,28 | -3,39 |
| (1Н, | м) , | 3,45-3,47 | (ЗН, | м) , |
| 4,42 | (2Н, | с), 7,50- | -7,53 | (1Н, |
| м) , | 8,49 | (1Н, с), | 8, 66 | -8, 68 |
| (1Н, | ДД, | Я=8,67, | 1,49 | Гц) , |
| 8,90- | 8,91 | (1Н, м) ; | ||
| Масс | (ш/ζ) | ; 373,3 (М+Н)+ | 375, 4 | |
| (М+Н) | + . |
5- Амино-б-хлор-Ν-{[3циклопропилме тил-3азабицикло[3.1.0]гекс6- ил]метил}хинолин-8карбоксамид Ь( + )-
ΝΗ2
5- Амино-б-хлор-Ν-{[3изопропил-3азабицикло[3.1.0]гекс6- ил]метил}хинолин-8карбоксамид Ь( + )-
ΝΗ2
| Щ-ЯМР (δ | ч/млн): | 0,36-0,38 | ||
| (2Н, | м) , | 0,66-0,70 | (2Н, | м) , |
| 1,03- | 1,08 | (2Н, м), | 1,28 | -1,30 |
| (1Н, | м) , | 1,50-1,55 | (1Н, | м) , |
| 3, 00- | 3, 02 | (2Н, м), | 3, 10 | -3, 11 |
| (1Н, | м) , | 3,28-3,48 | (ЗН, | м) , |
| 3,74- | 3,75 | (2Н, м) | 4,43 | (2Н, |
| с) , | 7,50-7 | ',54 (1Н, | м) , | 8,49 |
| (1Н, | с) , | 8,66-8,68 | (1Н, | ДД, |
| Я=8,67, 1, | 40 Гц), | 8,90 | -8,92 | |
| (1Н, | м) ; | |||
| Масс | (ш/ζ) | : 371,3 (М+Н)+ | 373,3 | |
| (М+Н) | + · |
| Щ-ЯМР (δ | ч/млн): | 1,29- | -1,31 |
| (6Н, д), | 1,35-1,40 | ίΙΗ, | м) , |
| 1,94-1,96 | (2Н, м), | 3,28- | -3,32 |
| (ЗН, м), | 3,45-3,46 | ин, | м) , |
| 3, бб-З,69 | (2Н, м), | 4,45 | (2Н, |
| с), 7,50-7 | ,53 (1Н, | м) , | 8,48 |
| (1Н, с),8 | ,65-8,68 | (1Н, | м) , |
| 8,91-8,92 ( | 1Н, м); | ||
| Масс (ш/ζ): 359, | 4 (м+н)+, | ||
| 361,2 (М+Н) | + . |
- 27 029365
12
13
14
5-Амино-6-φτορ-Ν-{[1(тетрагидро-2Н-пиран4-илметил)-4пиперидинил]ме тил}хино лин-8-карбоксамид Ь ( +)-тартрат
ОН
νη2
5-Амино-б-хлор-Ν-{[1(тетрагидро-2Н-пиран4-илметил)-3пирролидинил]метил}хин один-8-карбоксамид Ь ( +)-тартрат О
5-Амино-б-хлор-Ν-{[1(тетрагидро-2Н-пиран4-илметил)-4пиперидинил]ме тил}хино лин-8-карбоксамид Ь ( +)-тартрат
О ОН
(Экзо) 5-Амино-б-хлорΝ-{ [3- (тетрагидро-2Нпиран-4-илметил)-3азабицикло[3.1.0]гекс6-ил]метил}хинолин-8карбоксамид
ΝΗ2
^-ЯМР (δ (1Н, м), 1,56-1,66 (ЗН, м), 2,71-2,79 (2Н, м),
| ч/млн) : | 1,07-1,10 | |
| 1,18-1,22 | (2Н, | м) , |
| (4Н, м), | 1,82· | -1,85 |
| 1,99-2,01 | (1Н, | м) , |
| (ЗН, м), | 3, 04· | -3, 09 |
| 3,16-3,38 | (4Н, | м) , |
| (2Н, м), | 4,25 | (2Н, |
с), 6,76 (2Н, уш.с), 7,54-7,57
(1Н, м), 8,28-8,29 (1Н, м),
8,82-8, 84 (1Н, м) , 8,93-8,94
(1Н, м), 10, 99 (1Н, уш.с) ;
Масс (т/ζ): 401,2 (М+Н)+.
ГН-ЯМР (δ ч/млн) : 1,08- 1,14
(2,Н, м) , 1,71-1,78 (1Н, м), 2,88-2,98 (2Н, м), 3,75-3,80
1,4 (1Н, м), 2,53-2,60 (2Н, м), 3,33-3,43
1,64 (4Н, м) ,
1,95-1,95 (2Н, м), 3,18-3,25 (4Н, м),
8,83
(2Н, м) , 4,08 (2Н,
| б, 91 (2Н, уш.с), 7, | 54-7,57 | |
| м) , 8,34 | (1Н, с), | . 8,81- |
| (1Н, дд, | Я=8,68 | , 0, 96 |
| 8,91-8,92 | (1Н, м) , | 10,90- |
| 3 (1Н, т); | ||
| (ш/ζ): 403 | , 1 (М+Н) | + 405,2 |
(М+Н)
| ^-ЯМР (δ | ч/млн): | 1 | ,04-1,07 | |
| (2Н, м), | 1,23- | -1,31 | (2Н, м), | |
| 1,51-1,54 | (ЗН, | м) , | 1 | ,64-1,69 |
| (ЗН, м), | 1,90- | -2,00 | (2Н, м), | |
| 2,19-2,22 | (2Н, | м) , | 2 | ,89-2,93 |
| (2Н, м), | 3, 18- | -3,30 | (4Н, м), | |
| 3,74-3,79 | (2Н, | м) , | 4, | 50 (1Н, |
| с), 6,89 | (2Н, | с) , | 7 | ,51-7,54 |
| (1Н, м) , | 8,35 | (1Н, | с) | , 8,76- |
| 8,81 (1Н, | дд, | Я=Е | (,60, 0,76 | |
| Гц), 8,87- | 8,90 | (1Н, | м) , | , 10,85- |
| 10,88 (1Н, | т) ; , | |||
| Масс (ш/ζ): | 417, | 4 | (М+Н) +, | |
| 419,2 (М+Н)+. |
| ^-ЯМР (δ | ч/млн): | 1,21-1,27 |
| (ЗН, м), | 1,31-1,67 | (ЗН, м), |
| 1,49-1,54 | (ЗН, м), | 2,11-2,15 |
| (ЗН, м), | 2,88-2,95 | (2Н, м), |
| 3,16-3,25 | (4Н, м) | 3,71-3,79 |
| (2Н, м) , б | ,88 (2Н, | с), 7,53- |
| 7,56 (1Н, | м) , 8,35 | (1Н, с), |
| 8,80-8,83 | (1Н, м), | 8,92-8,93 |
| (1Н, м), 10 | , 83 (1Н, уш.с) ; | |
| Масс (т/ζ | ) : 415,4 | ( (М+Н) +, |
| 417,3 (М+Н) | + . |
- 28 029365
5- Амино-б-хлор-Ν-{[3(тетрагидро-2Н-пиран4-илметил)-3азабицикло[3.1.0]гекс6- ил]метил[хинолин-8карбоксамид (экзо/эндо
смесь)
ΝΗ2
| Щ-ЯМР (δ | ч/млн) : 1,21-1,28 | |
| (2Н, м), | 1,58- | 1,67 (4Н, м) , |
| 1,40-1,48 | (2Н, | м) , 2,29-2,32 |
| (4Н, м), | 3, 03- | 3,05 (2Н, м) , |
| 3,34-3,48 | (4Н, | м) , 3,94-3,97 |
| (2Н, м) , | 4,97 | (2Н, уш.с), |
| 7,47-7,50 | (1Н, | м) , 8,24-8,26 |
| (1Н, м) , 8 | !, 79 | (1Н, с), 8,93- |
| 8,94 (1Н, | м) , | , 11,00 (1Н, |
| уш.с); | ||
| Масс (ш/ζ): | 415,2 (М+Н)+, | |
| 417,1 (М+Н) | + . |
5-Амино-б-бром-Ы-{[1(тетрагидро-2Н-пиран4-илметил)- 4пиперидинил]ме тил}хино лин-8-карбоксамид 16 Ь(+)-тартрат
| Щ-ЯМР (δ | ч/млн): | 1,06-1,17 | |
| (2Н, | м) , | 1,34-1,41 | (2Н, м), |
| 1,56· | -1,83 | (6Н, м) , | 2,28-2,44 |
| (4Н, | м) , | 3, 02-3,07 | (2Н, м), |
| 3,23· | -3,34 | (4Н, м), | 3,78-3,82 |
| (2Н, | м) , | 4,09 (2Н, | с), 6,88 |
| (2Н | уш.с), | 7,55-7,58 | (1Н, м) , |
| 8,51 | (1Н, | с) , 8,85- | 8,87 (1Н, |
| м) , | 8,94-8 | ,95 (1Н, м) , 10,88- | |
| 10, 9 | 1 (1Н, | т) ; | |
| Масс | (ш/ζ) | : 461,1 (М- | +Н)+ 463,2 |
| (М+Н | )+. |
17
5- Амино-б-бром-Ν-{[3(тетрагидро-2Н-пиран4-илметил)-3азабицикло[3.1.0]гекс6- ил]метил[хинолин-8карбоксамид Ъ( + )тартрат
ΝΗ2 О он
| Щ-ЯМР (δ ч/млн): 1,00-1,10 | ||
| (2Н, | м) , 1,40-1, 62 (6Н, | м) , |
| 2,35· | -2,41 (2Н, м), 3,04 | -3, 10 |
| (2Н, | м) , 3,19-3,27 (6Н, | м) , |
| 3,75· | -3,79 (2Н, м) , 4,19 | (2Н, |
| с) , | 6,87 (2Н, уш.с), 7,55 | -7,58 |
| (1Н, | дд, Я=8,56, 4,16 | Гц) , |
| 8,51 | (1Н, с), 8,85-8,87 | (1Н, |
| ДД, | Я=0, 88, 7,76 Гц), | 8,96 |
| (1Н, | м) , 10, 85-10, 88 (1Н, | т) ; |
| Масс | (ш/ζ): 459, 4 (М+Н)+; |
461,2 (М+Н)+.
5-Амино-б-хлор-Ν-{[1(тетрагидро-2фуранилметил)-4пиперидинил]ме тил}хино лин-8-карбоксамид 18 Ь(+)-тартрат
| Щ-ЯМР (δ | ч/млн): | 1,29-1,35 | |
| (1Н, м), | 1,55 | -1, 67 | (ЗН, м), |
| 1,93-2,15 | (6Н, | м) , | 3,05-3, 13 |
| (ЗН, м), | 3,51 | -3,52 | (2Н, м), |
| 3,бб-З,68 | (2Н, | м) , | 3,81-3,82 |
| (1Н, м), | 3, 92 | -3, 93 | (1Н, м), |
| 4,27-4,29 | (1Н, | м) , | 4,43 (2Н, |
| с), 7,53-7, | , 56 1 | (1Н, дд, Я=8,5б, | |
| 4,24 Гц), | 8,51 | (1Н, | с), 8,68- |
| 8,70 (1Н, | м) , | 8,92 | -8,93 (1Н, |
| м) ; | |||
| Масс (ш/ζ); | 403, | 4 (М+Н)+; | |
| 405, 4 (М+Н) | + . |
- 29 029365
19
ΝΗ2
5- Амино-6-φτορ-Ν-{[3(тетрагидро-2Н-пиран4-илметил)-3азабицикло[3.1.0]гекс6- ил]метил}хинолин-8карбоксамид Ь( + )тартрат
| Щ-ямр (δ | ч/млн): | 1,02-1,08 | |
| (2Н, | м) , | 1,17-1,21 | (1Н, м), |
| 1,32- | -1,34 | (1Н, м), | 1,46-1,75 |
| (6Н, | м) , | 2,50-2,65 | (1Н, м), |
| 3, 15- | -3,22 | (6Н, м) , | 3,77-3,79 |
| (2Н, | м) , | 3, 98-4,11 | (1Н, м), |
| 4,24 | (2Н, | с) , 6,73 (2Н, уш.с) , | |
| 7,53- | -7,56 | (1Н, дд, | Я=8,52; |
| 4,08 | Гц) , | 8,25-8,28 | (1Н, м), |
| 8,79- | -8,82 | (1Н, м), | 8,92-8,93 |
| (1Н, | м) , 10,94-10,95 | (1Н, т); | |
| Масс | (т/ζ) | : 399, 5 (М+Н)+. |
Пример 20. Получение 5-амино-6-хлор-Х-{[4-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил } хинолин-8 -карбоксамида к(+)-тартрата
Стадия (ϊ). Получение 5-амино-6-хлор-Х-{[4-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил] метил } хинолин-8 -кар бо ксамида
Раствор 5-амино-6-хлор-Х-[4-фтор-(4-пиперидинил)метил]хинолин-8-карбоксамида (0,1 г, 0,297 ммоль, получен в получении 5) и тетрагидропиран-4-карбоксальдегида (0,040 г, 0,356 моль) в дихлорэтане (5 мл) охлаждали до 10°С. К полученной реакционной массе добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,126 г, 0,594 ммоль). Затем смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, отслеживая при этом развитие реакции при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу гасили на воде (10 мл). рН полученной массы доводили до ~9,5 с использованием водного раствора аммиака и продукт экстрагировали при помощи БСМ (3x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка, который затем очищали флэш-хроматографией с использованием смеси триэтиламин:метанол:хлороформ (0,5:2:97,5), с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0. 1, 03 г (80%).
Ή-ЯМРф ч./млн): 1,25-1,32 (2Н, м), 1,63-1,67 (2Н, м), 1,75-1,92 (2Н, м), 2,21-2,28 (2Н, м), 2,33-2,36 (2Н, м), 2,62-2,65 (2Н, м), 2,99-3,02 (1Н, м), 3,36-3,39 (2Н, м), 3,65-3,72 (2Н, м), 3,76-3,83 (2Н, м), 3,933,97 (2Н, м), 4,99 (2Н, с), 7,44-7,47 (1Н, дд, 1=8,56 Гц; 4,24 Гц), 8,22-8,24 (1Н, м), 8,77 (1Н, с), 8,90-8,91 (1Н, м), 11,27-11,29 (1Н, т);
Масс (т/ζ): 435,3 (М+Н)+; 437,4 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐ). Получение 5-амино-6-хлор-Х-{[4-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида к (+)-тартрата
к(+)-винную кислоту (0,034 г, 0,230 ммоль) добавляли к раствору 5-амино-6-хлор-Х-{[4-фтор-1(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида (0,1 г, 0,230 ммоль, получен на предыдущей стадии) в метаноле (5 мл) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную массу упаривали в вакууме, полученную массу растирали в порошок с диэтиловым эфиром (10 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,12 г (89%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 1,07-1,10 (2Н, м), 1,57-1,60 (2Н, м), 1,75-1,89 (4Н м), 2,31-2,40 (2Н, м), 2,83-2,87 (2Н, м), 3,23-3,29 (4Н, м), 3,65-3,72 (2Н, м), 3,78-3,81 (2Н, м), 4,04-4,07 (1Н, м), 4,23 (2Н, с), 6,98 (2Н, уш.с), 7,56-7,59 (1Н, дд, 1=8,56 Гц, 4,24 Гц), 8,40 (1Н, с), 8,85-8,87 (1Н, м), 8,92-8,93 (1Н, м), 11,09-11,12 (1Н, т);
- 30 029365
Масс (т/ζ): 435,3 (М+Н)+; 437,4 (М+Н)+.
Пример 21. Соединение примера 21 получали, следуя экспериментальным процедурам, описанным в примере 20, который представлен выше, с некоторыми некритическими изменениями.
| Пример № | Химическое название и структура | Характеристики |
| (И, 5) 5-амино-б-хлор-Ν- | 1Н-ЯМР (δ ч/млн) : 1,47-1,50 (1Н, м), 1,70-1,73 (1Н, м) , 1,79-1,81 (ЗН, с), 1,90- | |
| {[4-фтор-1-(тетрагидро-3- | 1,93 (1Н, м), 2,31-2,40 | |
| фуранилметил)-4- | (4Н, м), 2,65-2,78 (2Н, | |
| пиперидинил]метил}хинолин- | м) , 3,15-3,21 (1Н, м) , | |
| 21 | 8-карбоксамид | 3,49-3,70 (6Н, м) , 4,22 |
| (2Н, с), 6,98 (1Н, уш.с), | ||
| О N 1 м р он о | 7,56-7,59 (1Н, дд, И=8,40, | |
| 4,04 Гц), 8,40 (1Н, с), | ||
| 1 О он | 8,85-8,93 (2Н, м) , 11,08- | |
| νη2 | 11,10 (1Н, т); Масс (т/ζ): 421,3 (М+Н)+ 423,3 (М+Н)+. |
Пример 22. Получение 5-амино-6-хлор-К-{(4-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида Ь(+)-тартрата
Стадия (ί). Получение 5-амино-6-хлор-К-{[4-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида
Цианоборогидрид натрия (0,028 г, 0,435 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 5-амино-6хлор-К-[4-гидрокси-(4-пиперидинил)метил]хинолин-8-карбоксамида (0,1 г, 0,297 ммоль) и тетрагидропиран-4-карбоксальдегида (0,051 г, 0,435 ммоль) в метаноле (5 мл). Затем смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, отслеживая при этом развитие реакции при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу концентрировали и полученную суспензию гасили на воде (10 мл). Продукт экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка, который затем очищали флэш-хроматографией с использованием смеси триэтиламин:метанол:хлороформ (0,5:2:97,5), с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,057 г (44,18%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 1,00-1,11 (2Н, м), 1,46-1,56 (4Н, м), 1,68-1,69 (1Н, м), 2,06-2,10 (2Н, м), 2,27-2,29 (2Н, м), 2,40-2,42 (2Н, м), 3,21-3,33 (4Н, м), 3,39-3,40 (2Н, м), 3,76-3,80 (2Н, м), 4,48 (1Н, с), 6,91 (2Н, уш.с), 7,54-7,58 (1Н, дд 1=8,52, 4,24 Гц), 8,39 (1Н, с), 8,83-8,85 (1Н, м), 8,90-8,91 (1Н, м), 10,95-10,97 (1Н, т);
Масс (т/ζ): 433,3 (М+Н)+ 435,3 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐ). Получение 5-амино-6-хлор-К-{[4-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида Ь(+)-тартрата
Ь(+)-винную кислоту (0,019 г, 0,126 ммоль) добавляли к раствору 5-амино-6-хлор-К-{[4-гидрокси1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида (0,055 г, 0,127 ммоль) в метаноле (5 мл) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную массу упаривали в вакууме, остаточную массу растирали в порошок с диэтиловым эфиром (10 мл) и су- 31 029365
шили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,71 г (95,94%).
'Н-ЯМР((5 ч./млн): 1,06-1,12 (2Н,м), 1,55-1,60 (4Н, м), 1,65-1,68 (2Н, м), 1,84-1,89 (1Н, м), 2,65-2,77 (2Н, м), 2,82-2,90 (2Н, м), 3,15 (1Н, с), 3,22-3,28 (4Н, м), 3,44-3,48 (2Н, м), 3,78-3,81 (2Н, м), 4,05 (2Н, с), 6,94 (2Н, уш.с), 7,55-7,59 (1Н, дд; 1=8,56, 4,16 Гц), 8,39 (1Н, с), 8,84-8,86 (1Н, м), 8,91-8,92 (1Н, м), 10,9911,02 (1Н, т);
Масс (т/ζ): 433,3 (М+Н)+ 435,3 (М+Н)+.
Пример 23. Получение 5-амино-6-хлор-К-{[1-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида Ь(+)-тартрата
Стадия (ΐ). Получение 5-амино-6-хлор-К-{(1-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида
Раствор 5-амино-6-хлор-К-[(4-пиперидинил)метил]хинолин-8-карбоксамида (3,50 г, 0,011 моль, получен в получении 2), 1, 6-диоксаспиро[2.5]октана (2,45 г, 0,021 моль) и триэтиламина (3,25 г, 0,032 моль) в метаноле (3,5 мл) перемешивали в течение ночи при 78°С, отслеживая при этом развитие реакции при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу концентрировали и неочищенную остаточную массу, полученную таким образом, затем очищали флэш-хроматографией с использованием смеси метанол:триэтиламин:хлороформ (5:2:93) с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 3,30 г (80%).
'Н-ЯМР (δ ч./млн): 1,65-1,68 (2Н, м), 1,71-1,81 (4Н, м), 2,03-2,06 (3Н, м), 3,14-3,19 (4Н, м), 3,53-3,58 (3Н, м), 3,61-3,65 (2Н, м), 3,73-3,78 (3Н, м), 7,52-7,57 (1Н, м), 8,53 (1Н, с), 8,65-8,70 (1Н, дд, 1=8,60, 1,48 Гц), 8,93-8,94 (1Н, м);
Масс (т/ζ): 433,3 (М+Н)+, 435,2 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐ). Получение 5-амино-6-хлор-К-{[1-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида Ь(+)-тартрата
Прозрачный раствор Ь(+)-винной кислоты (0,09 г, 0,600 моль) в 5 мл метанола добавляли к перемешиваемому раствору 5-амино-6-хлор-К-{ [ 1 -(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида (0,26 г, 0,6 ммоль, получен на предыдущей стадии) в метаноле (20 мл) и 1)СМ (5 мл) при комнатной температуре. Прозрачную массу снова перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали с получением твердой массы. Твердую массу затем растирали в порошок с диэтиловым эфиром (2x5 мл) и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,32 г (91%).
'ΐΐ-ЯМР (δ ч./млн): 1,64-1,67 (2Н, м), 1,70-1,81 (4Н, м), 2,01-2,04 (3Н, м), 3,13-2,17 (4Н, м), 3,51-3,53 (3Н, м), 3,62-3,65 (2Н, м), 3,72-3,79 (3Н, м), 4,47 (2Н, с), 7,53-7,56 (1Н, м), 8,51 (1Н, с), 8,68-8,71 (1Н, дд, 1=8,62, 1,44 Гц), 8,92-8, 93 (1Н, м);
Масс (т/ζ): 433,3 (М+Н)+ 435,2 (М+Н)+.
Примеры 24-28. Соединения примеров 24-28 получали, следуя экспериментальной процедуре, описанной в примере 23, который представлен выше, с некоторыми некритическими изменениями.
- 32 029365
| Пример № | Химическое название и структура | Характеристики | ||
| Ш-ЯМР (δ ч/млн); 1,22- | ||||
| 1,26 | (2Н, м) , | 1,31-1,34 | ||
| 5-Амино-б-хлор-Ν-[1-(4- | (2Н, | м) , 1,51 | -1,56 (4Н, | |
| гидрокситетрагидро-2Н- | м) , | 1,83-1,89 | (2Н, м), | |
| пиран-4-илметил)-4- | 2,24- | 3,26 (1Н, | м), 2,46- | |
| пиперидинил]хинолин-8- | 2,48 | (2Н, м) , | 3,54-3,85 | |
| 24 | карбоксамид | (6Н, | м) , 4,09- | 4,11 (1Н, |
| м) , б | ,88 (2Н, уш.с), 7,53- | |||
| 7,56 | ( 1Н, м) , | 8,34 (1Н, | ||
| ЦК, он | с) , | 8,80-8,83 | ( 1Н, м) , | |
| νη2 | 8,92- | 8,93 (1Н, | м) , 10,92- | |
| 10, 93 | (1Н, д); | |||
| Масс | (т/ζ); 419,2 (М+Н)+ | |||
| 421,3 | (М+Н) +. | |||
| 5-Амино-б-хлор-Ν-{ [3- (4- | 1Н-ЯМР (δ ч/млн); 1,27- | |||
| гидрокситетрагидро-2Н- | 1,38 | (4Н, м), | 1,54-1,57 | |
| пиран-4-илметил)-3- | (2Н, | м) , 1,63' | -1,71 (4Н, | |
| азабицикло[3.1.0]гекс-6- | м) , | 1,90-1,91 | (2Н, м), | |
| ил]метил}хинолин-8- | 3, 13- | 3,15 (1Н, | м) , 3,46- | |
| 25 | карбоксамид Ъ(+)-тартрат | 3,52 | (ЗН, м) , | 3,72-3,77 |
| ОН | (ЗН, | м) , 4,45 | (2Н, с), | |
| 7,53- | 7,56 (1Н, | м) , 8,52 | ||
| ( 1Н, | с), 8,68- | -8,70 (1Н, | ||
| оно ί ΗθΥ^ΟΗ | м) , 8 | ,93 ( 1Н, м) ; | ||
| О он | Масс | (т/ζ); 431,4 (М+Н)+ | ||
| νη2 | 433,3 | (М+Н) +. |
5-Амино-б-хлор-Ν-{ [1- (4гидрокситетрагидро-2Нпиран-4-илметил)-4пиперидинил]метил}хинолин8-карбоксамид
2 6 ОН
νη2
Ш-ЯМР (δ ч/млн) ; 1,231,29 (4Н, м) , 1,46-1,64
(5Н, м), 2,07-2,12 (2Н,
м) , 2,20 (2Н, м) , 2,872,90 (2Н, м) , 3,27-3,34
(2Н, м) , 3,52-3,61 (4Н,
м) , 4,06 ( 1Н, уш.с), (2Н,
с), 7,54-7,57 (1Н, м) ,
8,37 (1Н, с), 8,83-8,85
(1Н, м) , 8,93-8,93 (1Н,
м) , 10, 87-10, 90 ( 1Н, т ) ; Масс (т/ζ); 433,2 (М+Н)+
435,2 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (δ ч/млн): 1,355-Амино- б-хлор-Ν- { [4-фтор1-(4-гидрокситетрагидро2Н-пиран-4-илметил)-4пиперидинил]метил}хинолин8-карбоксамид Ъ(+)-тартрат
| 1,38 | (2Н, м) , | 1,52-1,57 |
| (2Н, | м) , 1,74- | 1,82 (4Н, |
| с) , | 2,35-2,39 | (2Н, м) , |
| 2,51- | 2,57 (ЗН, | м), 2,80- |
| 2,85 | (ЗН, м) , | 3,59-3,70 |
| (6Н, | м) , 4,22 | (2Н, 2), |
| б, 97 | (1Н, с) | 7,56-7,57 |
| (1Н, | дд, Я=8,б0; | 4,24 Гц), |
| 8,40 | (1Н, с), | 8,85-8,93 |
| (2Н, | м) , 11, | ,08-11,11 |
| ( 1Н, | τ ) ; | |
| Масс | (т/ζ): 451,3 (М+Н)+ | |
| 453,4 | (М+Н) +. |
- 33 029365
5-Амино-б-φτορ-Ν-{ [1-(4гидрокситетрагидро-2Нпиран-4-илметил)-4пиперидинил]метил}хинолин8-карбоксамид Ь(+)-тартрат
ΝΗ2
1Н-ЯМР (δ ч/млн) : 1,291,32 (4Н, м) , 1,52-1,64
(4Н, м), 2,07-2,20 (4Н,
м) , 2,88-2,91 (2Н, м) ,
3,56-3,61 (5Н, м), 4,014,10 ( 1Н, м) , 4,24 (2Н,
с), 6,70 (2Н, с), 7,517,55 7,55 (1Н, дд, Я=8,44,
4,04 Гц), 8,24-8,30 (1Н,
м) , 8,79-8,91 (2Н, м) ,
10,94-10,96 (1Н, т) ;
Масс (т/ζ): 417,4 (М+Н)+.
Пример 29. Получение 5-амино-6-хлор-Х-{[4-гидрокси-1-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида Ь(+)-тартрата
Стадия (ΐ). Получение 5-амино-6-хлор-№-{[4-гидрокси-1-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида
Раствор 5-амино-6-хлор-Щ4-гидрокси-(4-пиперидинил)метил]хинолин-8-карбоксамида (0,03 г, 0,089 ммоль, получен в получении 6), 1,6-диоксаспиро[2.5]октана (0,02 г, 0,179 ммоль) и триэтиламина (0,027 г, 0,269 ммоль) в метаноле (5 мл) перемешивали в течение 9 ч при 78°С, отслеживая при этом развитие реакции при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу концентрировали и остаточную массу, полученную таким образом, затем очищали флэш-хроматографией с использованием смеси метанол:триэтиламин:хлороформ (5:0,5:94,5) с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,029 г (72,5%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 1,36-1,41 (2Н, м), 1,52-1,59 (4Н, м), 1,72-1,79 (2Н, м), 2,84-2,88 (4Н, м), 3,16 (2Н, с), 3,42-3,44 (2Н, м), 3,51-3,65 (4Н, м), 4,11 (2Н, с), 6,91 (2Н, уш.с), 7,54-7,57 (1Н, дд; 1=8,60, 4,20 Гц), 8,41 (1Н, с), 8,83-8,86 (1Н, м), 8,90-8,92 (1Н, м), 10,99-11,02 (1Н, т);
Масс (т/ζ): 449,4 (М+Н)+, 451,3 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐ). Получение 5-амино-6-хлор-№-{[4-гидрокси-1-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида Ь(+)-тартрата
Ь(+)-винную кислоту (0,010 г, 0,066 ммоль) добавляли к раствору 5-амино-6-хлор-Х-{[4-гидрокси1-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида (0,029 г, 0,064 ммоль, получен на предыдущей стадии) в метаноле (5 мл) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную массу упаривали в вакууме и остаточную массу растирали в порошок с диэтиловым эфиром (10 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,037 г (95,86%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 1,37-1,41 (2Н, м), 1,53-1,60 (4Н, м), 1,71-1,79 (2Н, м), 2,83-2,87 (4Н, м), 3,15 (2Н, с), 3,43-3,44 (2Н, м), 3,52-3,65 (6Н, м), 4,10 (2Н, с), 6,92 (2Н, уш.с), 7,55-7,58 (1Н, дд; 1=8,62, 4,20 Гц), 8,40 (1Н, с), 8,84-8,86 (1Н, м), 8,91-8,92 (1Н, м), 10,98 11,00 (1Н, т );
Масс (т/ζ): 449,4 (М+Н)+, 451,3 (М+Н)+.
Пример 30. Получение 5-амино-6-хлор-Х-{[1-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида Ь(+)-тартрата
- 34 029365
Стадия (ι). Получение 5-амино-6-хлор-№-{[1-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил)метил}хинолин-8-карбоксамида
ΌΆ8Τ (0,15 г, 0,924 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 5-амино-6-хлор-№-{[1-(4гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида (0,2 г, 0,462 ммоль, получен на стадии (ι) примера 23) в ЭСМ (10 мл) при -30°С. Затем температуру реакционной массы медленно повышали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи при этой температуре. Развитие реакции отслеживали методом тонкослойной хроматографии. После завершения реакции (согласно данным тонкослойной хроматографии) массу гасили в охлажденной воде (10 мл). рН массы доводили до рН ~9,5 с использованием водного раствора аммиака, соединение экстрагировали при помощи ЭСМ (35 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (5 мл), насыщенным солевым раствором (5 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали на ротационном вакуумном испарителе с получением неочищенного остатка, который затем очищали флэшхроматографией с использованием смеси ТЕА:метанол:хлороформ (0,5:2:97,5), с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,052 г (52%).
‘Н-ЯМРСб ч./млн): 1,39-1,48 (2Н, м), 1,64-1,71 (2Н, м), 1,78-1,85 (6Н, м), 2,16-2,21 (2Н, м), 2,94-2,97 (2Н, м), 3,47-3,51 (2Н, м), 3,71-3,81 (3Н, м), 4,97 (2Н, уш.с), 7,47-7,50 (1Н, м), 8,24-8,27 (1Н, дд, 1=8,56, 1,48 Гц), 8,80 (1Н, с), 8,91-8,92 (1Н, м), 11,08-11,11 (1Н, т);
Масс (т/ζ): 435,2 (М+Н)+, 437,4 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐ). Получение 5-амино-6-хлор-№-{[1-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил)метил}хинолин-8-карбоксамида Ь(+)-тартрата
Прозрачный раствор Ь(+)-винной кислоты (0,010 г, 0,069 моль) в 1 мл метанола добавляли к перемешиваемому раствору 5-амино-6-хлор-№-{[1-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида (0,03 г, 0,069 ммоль, получен на предыдущей стадии) в метаноле (1 мл). Прозрачную массу снова перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали с получением твердой массы. Твердую массу затем растирали в порошок с диэтиловым эфиром (2x2 мл) и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,036 г (88%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 1,27-1,34 (2Н, м), 1,48-1,58 (1Н, м), 1,60-1,73 (6Н, м), 2,10-2,16 (2Н, м), 2,90-2,93 (2Н, м), 3,15-3,20 (4Н, м), 3,49-3,55 (2Н, м), 3,63-3,66 (2Н, м), 4,25 (2Н, с), 6,90 (2Н, уш.с), 7,55-7,58 (1Н, м), 8,37 (1Н, с), 8,83-8,85 (1Н, м), 8,93-8,94 (1Н, м), 10,88-10,91 (1Н, т);
Масс (т/ζ): 435,2 (М+Н)+ 437,2 (М+Н)+.
Пример 31. Получение 5-амино-6-хлор-№-{[1-(2-метоксикарбонил-2-метилпропан-1-ил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида
Раствор 5-амино-6-хлор-№-[(4-пиперидинил)метил]хинолин-8-карбоксамида (0,35 г, 1,09 ммоль, получен в получении 2) и метил 2,2-диметил-3-оксопропионата (0,3 г, 2,3 ммоль) в дихлорэтане (20 мл) охлаждали до 10°С и обрабатывали триацетоксиборогидридом натрия (0,58 г, 2,73 ммоль). Реакционную
- 35 029365
массу перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, развитие реакции отслеживали методом тонкослойной хроматографии. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу концентрировали и полученную суспензию гасили в воде (30 мл). рН массы доводили до ~9,5 с использованием водного раствора аммиака, соединение экстрагировали при помощи ΌΟΜ (3x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (15 мл), насыщенным солевым раствором (15 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали на ротационном вакуумном испарителе с получением неочищенного остатка, который затем очищали флэш-хроматографией с использованием смеси ТЕА:метанол:хлороформ (0,25:0,75:99), с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,3 г (43%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 1,05 (6Н, с), 1,21-1,28 (3Н, м), 1,58-1,61 (2Н, м), 2,04-2,10 (2Н, м), 2,39-2,47 (2Н, м), 2,67-2,70 (2Н, м), 3,25-3,28 (2Н, м), 3,55 (3Н, с), 6,91 (2Н, уш.с), 7,54-7,57 (1Н, дд, 1=8,56, 4,20 Гц), 8,37 (1Н, с), 8,83-8,85 (1Н, м), 8,92-8,93 (1Н, м), 10,87-10,90 (1Н, т);
Масс (т/ζ): 433,4 (М+Н)+; 435,3 (М+Н)+.
Пример 32. Получение 5-амино-6-хлор-Л-{[1-(2,2-диметилпропионовая кислота-3-ил)-4-пиперидинил] метил } хино лин-8 -карбоксамида Г(+) -тартр ата
Стадия (ΐ). Получение 5-амино-6-хлор-Л-{[1-(2,2-диметил пропионовая кислота-3-ил)-4-пиперидинил] метил } хинолин-8 -кар боксамида
Раствор 5-амино-6-хлор-Л-{[ 1 -(2-метоксикарбонил-2-метилпропан-1 -ил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида (0,092 г, 0,212 ммоль получен в примере 31) и гидроксида лития моногидрата (0,044 г, 1,04 ммоль) в метаноле (6 мл) и воде (2 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, развитие реакции отслеживали методом тонкослойной хроматографии. После завершения реакции (согласно данным тонкослойной хроматографии) реакционную массу концентрировали и полученную суспензию растворяли в ΌΟΜ (25 мл). Нерастворимые неорганические твердые вещества отделяли фильтрованием. Фильтрат концентрировали на ротационном вакуумном испарителе с получением неочищенного остатка, который затем растирали в порошок с н-гексаном (10 мл) и сушили на ротационном вакуумном испарителе, с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,059 г (67%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 0,96 (6Н, с), 1,21-1,26 (3Н, м), 1,61-1,66 (2Н, м), 2,02-2,09 (2Н, м), 2,35 (2Н, с), 2,81-3,85 (2Н, м), 3,26-3,30 (3Н, м), 6,93 (2Н, с) 7,54-7,57 (1Н, дд, 1=8,62, 4,21 Гц), 8,37(1Н, с), 8,84-8,94 (2Н, м), 10,88-10,91 (1Н, т);
Масс (т/ζ): 419,3 (М+Н)+; 421,3 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐ). Получение 5-амино-6-хлор-Л-{[1-(2,2-диметилпропионовая кислота-3-ил)-4-пиперидинил] метил } хинолин-8 -кар боксамида Ь(+)-тартрата
Прозрачный раствор Ц+)-винной кислот (0,019 г, 0,126 моль) в 2 мл метанола добавляли к перемешиваемому раствору 5-амино-6-хлор-Л-{[ 1 -(2,2-диметилпропионовая кислота-3-ил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида (0,058 г, 0,138 ммоль, получен на предыдущей стадии) в метаноле (2 мл) при комнатной температуре. Прозрачную массу снова перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали с получением твердой массы. Твердую массу затем растирали в порошок с диэтиловым эфиром (2x3 мл) и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,05 г (65%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 0,99 (6Н, с), 1,20-1,25 (3Н, м), 1,61-1,64 (2Н, м), 2,09-2,14 (2Н, м), 2,35 (2Н, с), 2,83-3,86 (2Н, м), 3,26-3,30 (3Н, м), 4,18 (2Н, с), 6,91 (2Н, с), 7,54-7,57 (1Н, дд, 1=8,62, 4,21 Гц), 8,37 (1Н, с), 8,84-8,94 (2Н, м), 10,88-10,91 (1Н, т);
- 36 029365
Масс (т/ζ): 419,3 (М+Н)+; 421,3 (М+Н)+.
Пример 33. Получение 5-амино-6-хлор-Ы-{[1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида Ь(+)-тартрата
Стадия (ι). Получение 5-амино-6-хлор-М-{[1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида
1М раствор литийалюминийгидрида (0,38 мл) добавляли к перемешиваемому раствору 5-амино-6хлор-№{[1-(2-метоксикарбонил-2-метилпропан-1-ил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида (0,11 г, 0,254 ммоль, получен в примере 31) в ТГФ (5 мл) при 0°С. Затем температуру реакционной массы медленно повышали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч при этой температуре. Развитие реакции отслеживали методом тонкослойной хроматографии. После завершения реакции (согласно данным тонкослойной хроматографии) массу охлаждали до 0°С и добавляли воду (0,2 мл) с последующим добавлением этилацетата (10 мл). Полученный раствор фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом (10 мл). Фильтрат сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка, который затем очищали флэшхроматографией с использованием смеси ТЕА: метанол:хлороформ (0,5:5:94,5), с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 0,051 г (49%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 0,75 (6Н, с), 1,21-1,29 (2Н, м), 1,33-1,36 (1Н, м), 1,61-1,46 (2Н, м), 2,08-2,15 (4Н, м), 2,77-2,80 (2Н, м), 3,12-3,17 (2Н, м), 3,30-3,36 (2Н, м), 4,59-4,63 (1Н, м), 6,89 (2Н, уш.с), 7,54-7,58 (1Н, дд, 1=8,60, 4,24 Гц), 8,37 (1Н, с), 8,83-8,93 (2Н, м), 10,87-10,90 (1Н, т);
Масс (т/ζ): 405,1 (М+Н)+; 407,3 (М+Н)+.
Стадия (П). Получение 5-амино-6-хлор-Ы-{[1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида Ц+)-тартрата
Прозрачный раствор Ц+)-винной кислоты (0,015 г, 0,1 ммоль) в 2 мл метанола добавляли к перемешиваемому раствору 5-амино-6-хлор-Ы-{[1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида (0,04 г, 0,098 ммоль, получен на предыдущей стадии) в метаноле (2 мл) при комнатной температуре. Прозрачную массу снова перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали с получением твердой массы. Твердую массу затем растирали в порошок с диэтиловым эфиром (23 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,045 г (82%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 0,80 (6Н, с), 1,35-1,40 (2Н, м), 1,58-1,60 (1Н, м), 1,67-1,70 (2Н,м), 2,35-2,41 (4Н, м), 2,95-2,97 (3Н, м), 3,12-3,17 (2Н, м), 3,30-3,36 (2Н, м), 4,14 (2Н, с), 6,91 (2Н, уш.с), 7,55-7,58 (1Н, дд, 1=8,60, 4,24 Гц), 8,37 (1Н, с), 8,83-8,94 (2Н, м), 10,88-10,91 (1Н, т);
Масс (т/ζ): 405,1 (М+Н)+; 407,3 (М+Н)+.
Пример 34. Соединение примера 34 получали, следуя экспериментальной процедуре, описанной в примере 33, который представлен выше, с некоторыми некритическими изменениями.
- 37 029365
| Пример № | Химическое название и структура | Характеристики |
| 34 | 5-амино-б-хлор-Ν-{ [3 - (3гидрокси-2, 2диметилпропил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-6ил]метил[хинолин-8карбоксамид Ь(+)-тартрат о№,0ЬСон А N ОН О С1Д: ул νη2 0 он | 1Н-ЯМР (δ ч/млн) : 0,75 (6Н, с), 1,30-1,36 (1Н, м) , 1,42-1,46 (2Н, м), 2,352,39 (2Н, м) , 2,53-2,57 (2Н, м) , 3,05-3,15 (4Н, м) , 3,25-3,36 (ЗН, м) , 4,21 (2Н, с), 6,91 (2Н, с), 7,55-7,58 (1Н, дд, 6=8,60, 4,20 Гц), 8,38 (1Н, с), 8,83-8,96 (2Н, м) , 10, 86-10, 89 (1Н, т); Масс (т/ζ) ; 403,2 (М+Н)+; 405, 2 (М+Н)+. |
Пример 35. Получение 5-амино-6-хлор-№{[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида Ь(+)-тартрата
Стадия (ΐ). Получение 5-амино-6-хлор-№{[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида
Раствор 5-амино-6-хлор-№[(4-пиперидинил)метил]хинолин-8-карбоксамида (0,85 г, 2,66 ммоль, получен в получении 2), изобутиленоксида (0,38 г, 5,33 ммоль) и триэтиламина (0,54 г, 5,33 ммоль) в метаноле (15 мл) перемешивали в течение ночи при 75°С. Развитие реакции отслеживали методом тонкослойной хроматографии. После завершения реакции (согласно данным тонкослойной хроматографии) реакционную массу концентрировали на ротационном вакуумном испарителе с получением неочищенного остатка, который затем очищали флэш-хроматографией с использованием смеси ТЕА:метанол:хлороформ (0,25:0,75:99), с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,69 г (67%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 1,25 (6Η, с), 1,27-1,30 (2Η, м), 1,81-1,92 (2Η, м), 1,97-2,08 (2Η, м), 2,38-2,54 (4Н, м), 3,05-3,07 (2Η, м), 3,47-3,50 (2Η, м), 4,93-4,96 (2Η, м), 7,45-7,48 (1Η, дд, 1=8,60, 4,24 Гц), 8,22-8,24 (1Η, м), 8,77 (1Η, с), 8,89-8,90 (1Η, м), 11,08-11,12 (1Η, т);
Масс (т/ζ): 391,3 (М+Н)+; 393,2 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐ). Получение 5-амино-6-хлор-№{[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида Ь(+)-тартрата
Прозрачный раствор Ь(+)-винной кислоты (0,155 г, 1,03 моль) в 2 мл метанола добавляли к перемешиваемому раствору 5-амино-6-хлор-№{ [ 1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида (0,42 г, 1,07 ммоль, получен на предыдущей стадии) в метаноле (2 мл) при комнатной температуре. Прозрачную массу снова перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали с получением твердой массы. Твердую массу затем растирали в порошок с диэтиловым эфиром (2x3 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,524 г (89%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 1,12 (6Η, с), 1,43-1,46 (2Η, м), 1,69-1,73 (2Η, м), 2,48-2,65 (4Н, м), 3,15-3,34 (6Η, м), 4,09 (2Η, с), 6,91 (2Η, с), 7,55-7,59 (1Η, дд, 1=8,60, 4,24 Гц), 8,38 (1Η, с), 8,83-8,86 (1Η, м), 8,93-8,94 (1Η, м), 10,88-10,91 (1Η, т);
Масс (т/ζ): 391,3 (М+Н)+; 393,2 (М+Н)+.
- 38 029365
Примеры 36-45. Соединения примеров 36-45 получали, следуя экспериментальной процедуре, описанной в примере 35, который представлен выше, с некоторыми некритическими изменениями.
5-Амино-б-хлор-Ν-{[4-фтор1-(2-гидрокси-2метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин8-карбоксамид Ъ(+)-тартрат
5-Амино-б-хлор-Ν-{[4-фтор1-(2-гидрокси-2метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин8-карбоксамид гидрохлорид
ΝΗ2
| Щ-ЯМР (δ | ч/млн): | 1, 08 | |
| ( 6Н, | с) , | 1,77-1,88 | (4Н, |
| м) , | 2,38 | (2Н, с), | 2,49- |
| 2,54 | (2Н, | м) , 2,84- | 2,87 |
| (2Н, | м) , | 3,12-3,17 | (1Н, |
| с) , | 3, 63- | 3,70 (2Н, | м) , |
| 4, 18 | (2Н, | с), 6,97 | (2Н, |
уш.с), 7,56-7,59 (1Н, дд,
| Я=8,52, 4,16 Гц), | 8,40 |
| (1Н, с), 8,85-8,87 | (1Н, |
| м) , 8,93-8,94 (1Н, | м) , |
11,08-11,11 (1Н, т);
Масс (ш/ζ) : 409, 1 (М+Н)+;
411,2 ((М+Н)+.
1Н-ЯМР (δ ч/млн) : 1,24
(6Н, с), 1,97-2,29 (4Н,
м) , 3,10-3,21 (4Н, м) ,
3,55-3, 85 (4Н, м) , 5,245,26 (1Н, м) , 7,02 (2Н,
уш.с), 7,57-7,60 (1Н, дд,
Я=8,52, 4,2 Гц), 8,41 (1Н,
с), 8, 87-9, 06, (ЗН, м) ,
11,14-11,17 (1Н, т);
Масс (ш/ζ) : 409, 1 (М+Н)+;
411,2 (М+Н)+.
- 39 029365
5-Амино-б-хлор-Ν-{[4-фтор1-(2-гидрокси-2метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин8-карбоксамид фумарат
5-Амино-б-хлор-Ν-{ [3- (2гидрокси-2-метилпропил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-6ил]метил}хинолин-8-
5-Амино-6-φτορ-Ν-{ [1- (2гидрокси-2-метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин8-карбоксамид Г ( + )-тартрат
| Щ-ЯМР (δ | ч/млн): | 1, Об | |
| (6Н, | с) , | 1,73-1,78 | (4Н, |
| м) , | 2,24 | (2Н, с), | 2,43- |
| 2,48 | (2Н, | м), 2,74 | -2,77 |
| (2Н, | с) , | 3,62-3,69 | (2Н, |
| м) , | 6, 59 | (2Н, с), | б, 97 |
| (2Н, | уш.с), | 7,55-7,58 | (1Н, |
| дд, | Я=8,56 | , 4,4 Гц) | 8,40 |
| (1Н, | с) , | 8,85-8,93 | (2Н, |
| м) , | 11,07-11,10 (1Н, | т) ; | |
| Масс | (т/ζ) | : 409, 1 (М+Н)+; | |
| 411, | 2 (М+Н) | + . |
| Щ-ЯМР (δ | ч/млн): | 1, 08 | ||
| (6Н, | с) , | 1,42- | 1,46 | (2Н, |
| м) , | 2,35- | 2,39 | (2Н, | м) , |
| 2,53- | -2,57 | (2Н, | м) ; 3 | , 05- |
| 3,15 | (4Н, | м) ; | 3,25- | 3,36 |
| (2Н, | м) , | 4,21 | (2Н, | с) , |
| б, 91 | (2Н, | с) , | 7,55- | 7,58 |
| (1Н, | дд, т | =8,60; | 4,20 | Гц) , |
| 8,38 | (1Н, | с) , | 8,83- | 8,96 |
(2Н, м) , 10, 86-10, 89 (1Н,
т) ;
Масс (т/ζ): 389,2 (М+Н)+
391,2 (М+Н)+.
| Щ-ЯМР (δ | ч/млн): 1,09 | ||
| (6Н, | с) , | 1,78- | -1,86 (4Н, |
| м) , | 2,38 | (2Н, | с), 2,55- |
| 2,59 | (2Н, | м) , | 2,84-2,88 |
| (2Н, | м) , | 3, Об | (1Н, с), |
| 3, 64- | -3,71 | (2Н, | м) , 4,19 |
| (2Н, | с) , | 6,78 | (2Н, с), |
| 7,53- | -7,56 | (1Н, дд, Я=8,5б, | |
| 4,40 | Гц) , | 8,27· | -8,31 (1Н, |
| м) , | 8,81- | 8,91 | (2Н, м) , |
11,14-11,17 (1Н, т);
Масс (т/ζ) : 375, 3 (М+Н)+.
5-Амино-б-φτορ-Ν-{[4-фтор1-(2-гидрокси-2метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин8-карбоксамид
42
| Щ-ЯМР (δ | ч/млн): | 1,05 | |
| (6Н, | с) , | 1,68-1,76 | (4Н, |
| м) , | 2,19 | (2Н, с), | 2,35- |
| 2,40 | (2Н, | м) , 2,69- | 2,72 |
| (2Н, | м) , | 3, 62-3,69 | (2Н, |
| м) , | 4,03 | (1Н, с), | б, 75 |
| (2Н, | с) , | 7,52-7,55 | (1 н, |
| дд, | Я=8, · | 44, 4,04 | Гц) , |
| 8,27- | -8,30 | (1Н, м), | 8,80- |
| 8, 91 | (2Н, | м) , 11,12- | -11,15 |
| (1Н, | т) ; | ||
| Масс | (т/ζ) | : 393,2 (М+Н)+. |
- 40 029365
| 43 | 5-Амино-б-φτορ-Ν-{[4-фтор1- (2-гидрокси-2метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин8-карбоксамид Г(+)-тартрат он О νη2 0 он | Щ-ЯМР (δ | ч/млн) : 1,09 1,74-1,89 (4Н, (2Н, с), 2,55м), 2,86-2,92 3,20 (1Н, с), (2Н, м) , 4,20 6,77 (2Н, с), (1Н, дд, >8,56, 8,27-8,31 (1Н, 8,91 (2Н, м) , 7 (1Н, т); 393,2 (М+Н)+. | |
| (6Н, м) , 2, 62 (2Н, 3,58(2Н, 7,534,16 м) , 11,14 Масс | с) , 2,42 (2Н, м) , 3,70 с) , 7,56 Гц) , 8,81-11,1 (т/ζ) | |||
| Щ-ЯМР (δ | ч/млн): 1,11 | |||
| ( 6Н, | с) , | 1,74-1,91 (4Н, | ||
| 5-Амино-б-бром-Ν-{ [1- (2- | м) , | 2,49 | (2Н, с), 2,55- | |
| гидрокси-2-метилпропил)-4- | 2, 64 | (2Н, | м), 2,85-2,92 | |
| пиперидинил]метил}хинолин- | (2Н, | м) , | 3,17 (1Н, с), | |
| 8-карбоксамид Г ( + )-тартрат | 3, 61- | 3,70 | (2Н, м) , 4,16 | |
| 44 | о И Ш” | (2Н, | с) , | б,86 (2Н, с), |
| 7,55- | 7,58 | (1Н, дд, >8,64, | ||
| А-% Н0А% | 4,24 | Гц) , | 8,51 (1Н, с), | |
| ВГА/У ° “ | 8,85- | 8,95 | (2Н, м) , 10,88- | |
| νη2 | 10, 91 | (1Н, | т) ; | |
| Масс | (т/ζ) | : 435,1 (М+Н)+ | ||
| 437-2 | (М+Н | + . |
5-Амино-6-бром-Ц-{[4-фтор1-(2-гидрокси-2метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин8-карбоксамид Ь(+)-тартрат
1Н-ЯМР (δ ч/млн) : 1,08
(6Н, с), 1,77-1,88 (4М,
м), 2,36 (2Н, с), 2,542,59 (2Н, м), 2,84-2,87
(2Н, м), 3,15 (1Н, с),
3, 63-3,70 (2Н, м) , 4,18
(2Н, с), 6,91 (2Н, с),
7,55-7,59 (1Н, дд, >8,56,
4,24 Гц), 8,54 (1Н, с),
8,86-8,88 (1Н, м), 8,948,95 (1Н, м) , 11,07-11,10
(1Н, т) ;
Масс (т/ζ) : 453,2 (М+Н)+;
455,2 (М+Н)+.
Пример 46. Получение 5-амино-6-хлор-Л-{[1-(2-фтор-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида
ΌΆ3Τ (0,03 г, 0,186 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 5-амино-6-хлор-Л-{[1-(2гидрокси-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида (0,03 г, 0,076 ммоль, получен на стадии (ΐ) примера 35) в БСМ (5 мл) при -30°С. Затем температуру реакционной массы медленно повышали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи при этой температуре. Развитие реакции отслеживали при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) массу гасили в охлажденной воде (10 мл). рН массы доводили до ~9,5 с использованием водного раствора аммиака, соединение экстрагировали при помощи БСМ (3x5 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (5 мл), на- 41 029365
сыщенным солевым раствором (5 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали на ротационном вакуумном испарителе с получением неочищенного остатка, который затем очищали флэш-хроматографией с использованием смеси ТЕА:метанол:хлороформ (1:5:94), с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,013 г (43%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 1,24 (6Н, с), 1,30-1,38 (3Н, м), 1,48-1,52 (2Н, м), 1,63-1,66 (2Н, м), 2,01-2,06 (2Н, м), 2,35-2,41 (2Н, м), 2,86-2,89 (2Н, м), 6,90 (2Н, уш.с), 7,55-7,58 (1Н, дд, 1=8,56, 4,16 Гц), 8,37 (1Н, с), 8,83-8,85 (1Н, м), 8,93-8,94 (1Н, м), 10,88-10,90 (1Н, т);
Масс (т/ζ): 393,2 (М+Н)+; 395,2 (М+Н)+.
Примеры 47-48. Соединения примеров 47-48 получали, следуя экспериментальной процедуре, описанной в примере 46, который представлен выше, с некоторыми некритическими изменениями.
| Пример № | Химическое название и структура | Характеристики | |||
| Щ-ЯМР (δ | ч/млн): | 1,27 | |||
| (ЗН, | с) , | 1,32 (ЗН, | с) , | ||
| 5-Амино-б-хлор-Ν-{ [3- (2- | |||||
| 1,41- | 1,48 | (1Н, м) , | 1,53- | ||
| фтор-2-метилпропил)-3- | 1,55 | (2Н, | м) , 2,44 | -2,55 | |
| азабицикло[3.1.0]гекс-6- | |||||
| (4Н, | м) , | 3,10-3,12 | (2Н, | ||
| ил]метил}хинолин-8- | |||||
| м) , | 3,43- | 3,46 (2Н, | м) , | ||
| 47 | карбоксамид | б, 90 | (2Н, | с), 7,45 | -7,48 |
| о й | (1Н, | ДД, | Я=8,52, | 4,16 | |
| Гц) , | 8,22- | -8,24 (1Н, | м) , | ||
| ΛγΝ | 8,78 | (1Н, | с), 8,91 | -8,92 | |
| (1Н, | м) , 11,00-11,08 | (1Н, | |||
| νη2 | т) ; | ||||
| Масс | (т/ζ) | ; 391,3 (М+Н)+; | |||
| 393,1 | (М+Н) + . |
| 5-Амино-б-хлор-Ν-{[4-фтор- | Щ-ЯМР (δ (3Η, ο), | ч/млн): 1,31 (ЗН, | 1,25 с) , | |
| 1-(2-фтор-2-метилпропил)- | 1,68-1,77 | (4Η, м), | 2,33- | |
| 4- | 2,49 (4Η, | м) , 2,66- | -2, 69, | |
| пиперидинил]метил}хинолин- | (2Η, μ), | 3,62-3,69 | (2Η, | |
| 8-карбоксамид | μ), 6,96 | (2Η, уш.с), | ||
| 48 | 7,55-7,58 Я=8,32, 4 | (ΙΗ, ,04 Гц), | ДД, 8,40 | |
| Ач νη2 | (ΙΗ, с), 8,84-8,87 (ΙΗ, μ), 8,92-8,93 (ΙΗ, μ), 11,08-11,10 (ΙΗ, τ); Масс (т/ζ): 411,1 (Μ+Η)+; | |||
| 413,1 (Μ+Η)+. |
Пример 49. Получение 5-амино-6-хлор-Ы-{[1-(2-гидроксипиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида
Раствор 5-амино-6-хлор-Ы-[(4-пиперидинил)метил]хинолин-8-карбоксамида (0,1 г, 0,313 ммоль, получен в получении 2), бромэтанола (0,047 г, 0,376 ммоль) и карбоната калия (0,086 г, 0,623 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) перемешивали в течение ночи при 85°С, развитие реакции отслеживали при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу концентрировали и полученную суспензию гасили в воде (30 мл). рН массы доводили до ~9,5 с использованием водного раствора аммиака, соедине- 42 029365
ние экстрагировали при помощи БСМ (3x15 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (15 мл), насыщенным солевым раствором (15 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали на ротационном вакуумном испарителе с получением неочищенного остатка, который затем очищали флэш-хроматографией с использованием смеси ТЕА:метанол:хлороформ (1:3:96), с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,07 г (62%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 1,36-1,45 (3Н, м), 1,72-1,85 (3Н, м), 2,05-2,17 (2Н, м), 2,50-2,53 (2Н, м), 2,92-2,94 (2Н, м), 3,47-3,50 (2Н, м), 3,58-3,60 (2Н, м), 4,97 (2Н, с), 7,45-7,48 (1Н, дд, 1=8,56; 4,20 Гц), 8,23-8,25 (1Н, м), 8,78 (1Н, с), 8,89-8,90 (1Н, м), 11,07-11,12 (1Н, т);
Масс (т/ζ): 363,2 ((М+Н)+ 365,2 (М+Н)+.
Примеры 50-51. Соединения примеров 50-51 получали, следуя экспериментальной процедуре, описанной в примере 49, который представлен выше, с некоторыми некритическими изменениями.
| Пример № | Химическое название и структура | Характеристики |
| 1Н-ЯМР (δ ч/млн): 1,35-1,38 | ||
| 5-Амино-б-хлор-Ν-{ [3- (2- | (ЗН, м), 2,23-2,25 (2Н, м) , | |
| гидроксиэтил)-3- | 2,40-2,43 (2Н, м), 2,95- | |
| азабицикло[3.1.0]гекс-6- | 2,97 (2Н, м) , 3,23-3,26 | |
| ил]метил]хинолин-8- | (2Н, м), 3,34-3,40 (2Н, м) , | |
| карбоксамид | 4,31-4,34 (1Н, м) , 6,91 | |
| 50 | н су -с,н ΟγΆ -ПУ | (2Н, уш.с), 7,55-7,58 (1Н, дд, 6=8,56, 4,20 Гц), 8,37 (1Н, с), 8,83-8,85 (1Н, м), 8,95-8,96 (1Н, м), 10,84- |
| С1 γ νη2 | 10,87 (1Н, т) ; | |
| Мазз, (ш/ζ) : 361,2 (М+Н)+; | ||
| 363,1 (М+Н)+. | ||
| Щ-ЯМР (δ ч/млн): 1,32-1,36 | ||
| 5-Амино-б-хлор-Ν-{ [3- (3- | (ЗН, м), 1,46-1,49 (2Н, м) , | |
| гидроксипропил)-3- | 2,17-2,19 (2Н, м), 2,35- | |
| азабицикло[3.1.0]гекс-6- | 2,39 (2Н, м) , 2,93-2,95 | |
| ил]метил]хинолин-8- | (2Н, м), 3,23-3,29 (2Н, м), | |
| карбоксамид | 3,42-3,49 (2Н, м), 4,32- | |
| 51 | ,. Π^'Ν'^^ΌΗ | 4,36 (1Н, м) , 6,90 (2Н, с), |
| 7,55-7,58 (1Н, дд, Я=8,60, | ||
| Αν У с-ц/и | 4,20 Гц), 8,30-8,35 (1Н, м) , 8,83-8,96 (2Н, м) , 10,85-10,87 (1Н, т); | |
| νη2 | ||
| Масс (ш/ζ): 375,2 (М+Н)+; | ||
| 377,2 (М+Н)+. |
Пример 52. Получение 5-амино-6-хлор-Ы-{[1-(2-фторэтил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида
ΌΑ8Τ (0,072 г, 0,448 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 5-амино-6-хлор-Ы-{[1-(2гидроксиэтил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида (0,07 г, 0,179 ммоль, получен в примере 49) в БСМ (5 мл) при -30°С. Затем температуру реакционной массы медленно повышали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи при этой температуре. Развитие реакции отслеживали методом тонкослойной хроматографии. После завершения реакции (согласно данным тонкослойной хрома- 43 029365
тографии) массу гасили в охлажденной воде (10 мл). рН массы доводили до ~9,5 с использованием водного раствора аммиака, соединение экстрагировали при помощи ЭСМ (3x5 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (5 мл), насыщенным солевым раствором (5 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали на ротационном вакуумном испарителе с получением неочищенного остатка, который затем очищали флэш-хроматографией с использованием смеси ТЕА:метанол:хлороформ (0,5:2:97,5), с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,014 г (20%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 1,22-1,34 (4Н, м), 1,49-1,53 (1Н, м), 1,66-1,69 (2Н, м), 1,93-1,99 (2Н, м), 2,51-2,53 (1Н, м), 2,58-2,60 (1Н, м), 2,86-2,88 (2Н, м), 4,42-4,44 (1Н, м), 4,54-4,56 (1Н, м), 6,90 (2Н, уш.с), 7,55-7,58 (1Н, дд, 1=8,64, 4,28 Гц), 8,37 (1Н, с), 8,83-8,85 (1Н, м), 8,93-8,94 (1Н, м), 10,88-10,91 (1Н, т);
Масс (т/ζ): 365,2 (М+Н)+ 367,2 (М+Н)+.
Пример 53. Соединение примера 53 получали, следуя экспериментальной процедуре, описанной в примере 52, который представлен выше, с некоторыми некритическими изменениями.
| Пример № | Химическое название и структура | Характеристики |
| 5- Амино-б-хлор-Ν-{[3(2-гидроксиэтил)-3азабицикло[3.1.0]гекс6- ил]метил}хинолин-8карбоксамид | ^-ЯМР (δ ч/млн): 1,33-1,36 (ЗН, м) , 2,25-2,27 (2Н, м) , 2,40-2,43 (2Н, м) , 2,94-2,97 (2Н, м) , 3,23-3,26 (2Н, м) , 3,34-3, 39 (2Н, м) , 6,89 (2Н, | |
| 53 | уш.с), 7,55-7,58 (1Н, дд, | |
| н СА"' | 6=8,56, 4,20 Гц), 8,38 (1Н, | |
| с), 8,83-8,85 (1Н, м), 8,95- | ||
| Ал | 8,96(1Н, м), 10,84-10,87 (1Н, | |
| сСуМ | т) ; | |
| . ΝΗ2 | Масс (т/ζ): 363,2 (М+Н)+; 365,1 (М+Н)+. |
Пример 54. Получение 5-амино-6-хлор-№-{[3-(3-метокси пропил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]метил}хинолин-8-карбоксамида Ь(+)-тартрата
Стадия (ι). Получение 5-амино-6-хлор-№-{[3-(3-метокси пропил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]метил}хинолин-8-карбоксамида
Раствор 5-амино-6-хлор^-{[3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]метил}хинолин-8-карбоксамида (0,05 г, 0,141 ммоль, получен в получении 4), 3-метоксибромпропана (0,03 г, 196 ммоль) и карбоната калия (0,065 г, 0,471 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) перемешивали в течение 6 ч при 85°С, развитие реакции отслеживали методом тонкослойной хроматографии. После завершения реакции (согласно данным тонкослойной хроматографии) реакционную массу гасили в охлажденной воде (5 мл). Соединение экстрагировали этилацетатом (3x5 мл), экстракт промывали водой (5 мл), насыщенным солевым раствором (5 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали на ротационном вакуумном испарителе с получением неочищенного остатка, который затем очищали флэш-хроматографией с использованием смеси ТЕА:метанол:хлороформ (0,5:2:97,5), с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,03 г (55%).
Стадия (ΐΐ). Получение 5-амино-6-хлор-№-{[3-(3-метоксипропил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]метил}хинолин-8-карбоксамида Ь(+)-тартрата
Раствор Ь(+)-винной кислоты (0,011 г, 0,073 моль) в 2 мл метанола добавляли к перемешиваемому раствору 5-амино-6-хлор^-{[3-(3-метоксипропил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]метил}хинолин-8-карбоксамида (0,03 г, 0,077 моль, получен на предыдущей стадии) в метаноле (5 мл). Полученную прозрач- 44 029365
ную массу затем перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали с получением твердой массы. Твердую массу затем растирали в порошок с диэтиловым эфиром (5 мл) и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,039 г (95%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 1,31-1,35 (1Н, м), 1,42-1,50 (1Н, м), 1,86-1,94 (4Н, м), 3,10-3,11 (1Н, м), 3,18-3,21 (3Н, м), 3,41-3,49 (6Н, м), 3,61-3,69 (2Н, м), 4,41 (2Н, с), 7,50-7,53 (1Н, м), 8,49 (1Н, с), 8,66-8,68 (1Н, дд, 1=8,41, 1,42 Гц), 8,90-8,91 (1Н, м);
Масс (т/ζ): 389,3 (М+Н)+ 391,4 (М+Н)+.
Пример 55. Получение 5-амино-6-хлор-Ы-{[1-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида Е(+)-тартрата
Стадия (ΐ). Получение 5-амино-6-хлор-Ы-{[1-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида
Раствор 5-амино-6-хлор-Ы-[(4-пиперидинил)метил]хинолин-8-карбоксамида (0,2 г, 0,627 ммоль, получен в получении 2), 3-метокси-2,2-диметилпропилтолуол-4-сульфоната (0,34 г, 1,255 ммоль, получен в получении 7), карбоната цезия (0,41 г, 1,255 ммоль) и иодида калия (0,21 г, 1,255 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) перемешивали в течение 24 ч при 120°С, отслеживая при этом развитие реакции при помощи ТСХ.
После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и гасили при помощи ледяной воды (10 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом (3x5 мл), органические экстракты промывали водой (5 мл), насыщенным солевым раствором (5 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали на ротационном вакуумном испарителе с получением неочищенного остатка, который затем очищали флэш-хроматографией с использованием смеси ТЕА: метанол:хлороформ (0,5:2:97,5), с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,033 г (12,5%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 0,77 (6Н, с), 1,22-1,30 (3Н, м), 1,47 (1Н, м), 1,61-1,63 (2Н, м), 2,07-2,16 (5Н, м), 2,69-2,72 (2Н, м), 3,01-3,02 (2Н, д), 3,19 (3Н, с), 6,91 (2Н, с), 7,55-7,58 (1Н, дд, 1=8,52,4,20 Гц), 8,37 (1Н, с), 8,83-8,85 (1Н, м), 8,93-8,94 (1Н, м), 10,88-10,91 (1Н, т);
Масс (т/ζ): 419,2 (М+Н)+ 421,3 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐ). Получение 5-амино-6-хлор-Ы-{[1-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида Ь(+)-тартрата
Раствор Ь(+)-винной кислоты (0,011 г, 0,073 моль) в 2 мл метанола добавляли к перемешиваемому р аствору 5 - амино-6-хлор -Ν-{[1-(3 -метокси-2,2-диметилпропил) -4 -пиперидинил] метил } хинолин- 8 -кар боксамида (0,033 г, 0,078 моль, получен на предыдущей стадии) в метаноле (5 мл). Прозрачную массу затем перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали, остаточную твердую массу растирали в порошок с диэтиловым эфиром (5 мл) и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,042 г (95%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 1,06 (6Н, с), 1,67-1,70 (2Н, м), 1,98-2,01 (3Н, м), 2,98-3,02 (4Н, м), 3,37 (3Н, с), 3,41-3,50 (6Н, м), 4,38 (2Н, с), 7,51-7,55 (1Н, д, 1=8,60, 4,20 Гц), 8,50 (1Н, с), 8,67-8,69 (1 Н, м), 8,91-8,92 (1Н, м);
Масс (т/ζ): 419,3 (М+Н)+, 421,3 (М+Н)+.
Пример 56. Получение 5-амино-6-хлор-Ч{[1-(2-метокси-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида
- 45 029365
Раствор 5-амино-6-хлор-№[(4-пиперидинил)метил]хинолин-8-карбоксамида (0,15 г, 0,471 ммоль, получен в получении 2), 2-метокси-2-метилпропилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (0,25 г, 0,968 ммоль, получен в получении 8), карбоната цезия (0,31 г, 0,968 ммоль) и иодида калия (0,156 г, 0,968 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) перемешивали в течение 24 ч при 120°С, развитие реакции отслеживали при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и гасили в охлажденной воде (10 мл). Соединение экстрагировали этилацетатом (35 мл), экстракт промывали водой (5 мл), насыщенным солевым раствором (5 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали на ротационном вакуумном испарителе с получением неочищенного остатка, который затем очищали флэш-хроматографией с использованием смеси ТЕА: метанол:хлороформ (0,5:2:97,5), с получением указанного в заголовке соединения.
‘И-ЯМР (δ ч./млн): 1,06 (6Н, с), 1,23-1,27 (4Н,м), 1,35-1,42 (1Н, м), 1,61-1,64 (2Н, м), 2,01-2,07 (2Н, м), 2,49 (2Н, с), 2,88-2,94 (2Н, м), 3,02 (3Н, с), 6,89 (2Н, с), 7,54-7,58 (1Н, дд, 1=8,56, 4,20 Гц), 8,37 (1Н, с), 8,83-8,85 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 8,93 -8,94 (1Н, д, 1=3,64 Гц), 10,87-10,90 (1Н, т);
Масс (т/ζ): 405,3 (М+Н)+; 407,2 (М+Н)+.
Примеры 57-58. Соединения примеров 57-58 получали, следуя экспериментальной процедуре, описанной в примере 56, который представлен выше, с некоторыми некритическими изменениями.
Пример
№
Химическое название и
структура
Характеристики
5-Амино-б-φτορ-Ν-{ [1- (2метокси-2-метилпропил)-4пиперидинил]метил[хинолин8-карбоксамид
СТ
| 1Н-ЯМР (δ ч/млн) : | 1, 10 | ||
| (6Н, | с), 1,26 | -1,33 | (4Н, |
| м) , | 1,37-1,42 | (1Н, | м) , |
| 1, 62 | -1,66 (2Н, | м) , | 2,02- |
| 2,07 | (2Н, м), | 2,51 | (2Н, |
| с) , | 2,89-2,94 | (2Н, | м) , |
| 3, 05 | (ЗН, с), | б, 96 | (2Н, |
| с) , | 7,54-7,57 | (1Н, | дд, |
| Я=8, | 64, 4,20 | Гц) , | 8,28- |
| 8,32 | (1Н, м) , | 8, 81 | -8,92 |
| (2Н, | м) , 11,10- | -11,12 | (1Н, |
| т) ; | |||
| Масс | (т/ζ): 389 | ,3 (М+Н)+. |
5-Амино-б-бром-Ν-{ [1—(2 — метокси-2-метилпропил)-4пиперидинил]метил}хинолин8-карбоксамид
(+
| 1Н-ЯМР (δ ч/млн) : | 1,11 | ||
| (6Н, | с), 1,25- | -1,31 | (4Ы, |
| м) , | 1,35-1,40 | (1Н, | м) , |
| 1, 61- | 1,65 (2Н, | м) , | 2,03- |
| 2,08 | (2Н, м), | 2,50 | (2Н, |
| с) , | 2,89-2,95 | (2Н, | м) , |
| 3, 03 | (ЗН, с), | б, 93 | (2Н, |
| с) , | 7,57-7,60 | (1Н, | дд, |
| Я=8,б0, 4,20 | Гц) , | 8,53 | |
| (1Н, | с), 8,85- | -8,88 | (1Н, |
| м) , | 8,93-8,96 | (1Н, | м) , |
| 11, 09 | -11,11 (1Н, | т) ; | |
| Масс | (т/ζ): 449, 2 (М+Н)+; | ||
| 451,2 | (М+Н) +. |
Пример 59. Получение 5-амино-6-хлор-Х-{[4-фтор-1-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида
Раствор 5-амино-6-хлор-Х-[4-фтор-(4-пиперидинил)метил]хинолин-8-карбоксамида (0,2 г, 0,529
- 46 029365
ммоль, получен в получении 5), 3-метокси-2,2-диметилпропилтолуол-4-сульфоната (0,32 г, 1,19 ммоль, получен в получении 7), карбоната цезия (0,39 г, 1,19 ммоль) и иодида калия (0,2 г, 1,20 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) перемешивали в течение 24 ч при 120°С и развитие реакции отслеживали при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и гасили на охлажденной воде (10 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом (3x5 мл) и объединенный органический экстракт промывали водой (5 мл), насыщенным солевым раствором (5 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали на ротационном вакуумном испарителе и остаточную массу очищали флэш-хроматографией с использованием смеси ТЕА:метанол:хлороформ (0,5:2:97,5) с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,032 г (12,5%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 0,79 (6Н, с), 1,24-1,30 (3Н, м), 1,63-1,65 (2Н, м), 2,09-2,15 (5Н, м), 2,70-2,74 (2Н, м), 3,03-3,04 (2Н, м), 3,18 (3Н, с), 6,92 (2Н, с), 7,54-7,57 (1Н, дд, 1=8,62, 4,24 Гц), 8,39 (1Н, с), 8,84-8,86 (1Н, м), 8,94-8,95 (1Н, м), 10,98-11,00 (1Н, т);
Масс (т/ζ): 437,2 (М+Н)+ 439,3 (М+Н)+.
Пример 60. Получение 5-амино-6-хлор-Х-{[4-фтор-1-(2-метокси-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамида
Раствор 5-амино-6-хлор-К-[4-фтор-(4-пиперидинил)метил]хинолин-8-карбоксамида (0,1 5 г, 0,446 ммоль, получен в получении 5), 2-метокси-2-метилпропилтолуол-4-сульфоната (0,23 г, 0,892 ммоль, получен в получении 8), карбоната цезия (0,29 г, 0,892 ммоль) и иодида калия (0,148 г, 0,892 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) перемешивали в течение 24 ч при 120°С, отслеживая при этом развитие реакции при помощи ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) массу охлаждали до комнатной температуры и гасили при помощи ледяной воды (10 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом (3x5 мл), объединенный органический экстракт промывали водой (5 мл), насыщенным солевым раствором (5 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали на ротационном вакуумном испарителе и остаточную массу очищали флэш-хроматографией с использованием смеси ТЕА: метанол:хлороформ (0,5:2:97,5) с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,024 г (12,76%).
1Н-ЯМР (δ ч./млн): 1,10 (6Н, с); 1,25-1,31 (2Н, м), 1,63-1,66 (2Н, м), 1,82-1,92 (2Н, м), 2,10-2,16 (2Н, м), 2,68-2,72 (2Н, м), 3,03-3,04 (2Н, м), 3,23 (3Н, с), 6,90 (2Н, с), 7,55-7,59 (1Н, дд, 1=8,60, 4,20 Гц), 8,40 (1Н, с), 8,86-8,88 (1Н, м), 8,94-8,95 (1Н, м), 10,91-10,94 (1Н, т);
Масс (т/ζ): 423,3 (М+Н)+, 425,3 (М+Н)+.
Примеры 61-62. Соединения примеров 61-62 получали, следуя экспериментальной процедуре, описанной в примере 60, который представлен выше, с некоторыми некритическими изменениями.
- 47 029365
Биологические анализы
Пример 63. Определение ЕС50 значений для 5-НТ4 рецепторов: Стабильную СНО клеточную линию, экспрессирующую рекомбинантный человеческий 5-НТ4 рецептор и рСКЕ-Бис репортерную систему, использовали для клеточного анализа. Этот анализ предлагает не-радиоактивный подход для определения связывания соединения с ОРСКл. В этом специфическом анализе измеряли уровень внутриклеточного циклического АМР, который модулируется посредством активации или ингибирования рецепторов. Рекомбинантные клетки содержали репортерный ген люциферазы под контролем сАМР респонсивного элемента.
Указанные выше клетки выращивали в 96-луночных белых планшетах с прозрачным дном в среде Хэма Е12, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (РВЗ). Перед добавлением соединений или стандартного агониста клетки выдерживали в бессывороточной среде в течение ночи. К клеткам добавляли увеличивающиеся концентрации испытываемых соединений в ΟρίΐΜΕΜ среде. Инкубацию продолжали при 37°С в СО2 инкубаторе в течение 4 ч. Среду удаляли и клетки промывали фосфатнобуферным солевым раствором. Клетки лизировали и активность люциферазы измеряли в люминометре. Значения люминесценции наносили на график против концентраций соединения с использованием программы ОгарЕраб. ЕС50 значения для соединений определяли как концентрацию, необходимую для стимулирования люциферазной активности на 50%.
| Пример № | ЕС50(нМ) | Емакс(%) |
| 1. | 0.04 | 76 |
| 2. | 0.5 | 59 |
| 3. | 2.5 | 79 |
| 4. | 0.05 | 56 |
| 6. | 0.1 | 56 |
| 7. | 0.57 | 71 |
| 8. | 0.7 | 87 |
| 9. | 0.8 | 87 |
| 10. | 1.5 | 83 |
| 11. | 0.3 | 77 |
| 12. | 0.2 | 83 |
| 13. | 0.09 | 70 |
| 15. | 0.5 | 54 |
| 16. | 0.08 | 62 |
| 17. | 0.8 | 72 |
| 20. | 1.1 | 58 |
| 22. | 0.2 | 86 |
| 23. | 0.4 | 67 |
| 24. | 4.1 | 81 |
| 25. | 0.6 | 93 |
| 26. | 0.1 | 65 |
| 27. | 0.6 | 63 |
| 28. | 0.1 | 66 |
| 29. | 0.1 | 84 |
| 30. | 0.1 | 65 |
| 31. | 0.3 | 60 |
| 32. | 1.2 | 60 |
| 35. | 0.1 | 48 |
| 36. | 2.3 | 74 |
| 37. | 2.2 | 62 |
| 38 | 1.3 | 54 |
| 40. | 3.9 | 63 |
| 41. | 0.2 | 64 |
| 42. | 4 | 74 |
- 48 029365
| 43 | 2.9 | 43 |
| 44. | 0.3 | 52 |
| 45. | 11.8 | 89 |
| 46. | 0.1 | 58 |
| 47. | 1.6 | 79 |
| 48. | 8.9 | 84 |
| 50. | 1.7 | 72 |
| 51. | 1.4 | 85 |
| 52. | 0.41 | 63 |
| 53. | 4.5 | 65 |
| 54. | 0.7 | 70 |
| 55. | 0.09 | 72 |
Пример 64. Фармакокинетическое испытание на грызунах
Самцов крыс ШЖаг (225±25 г) использовали в качестве экспериментальных животных. По три-пять животных помещали в каждую клетку. За два дня перед днем введения дозы самцов крыс ШЖаг (225-250 г) анестезировали изофлураном для хирургического введения катетера в яремную вену. Животные голодали в течение ночи перед пероральным введением (п/о), и корм давали через 2 ч после введения, тогда как при внутривенном введении пищу и воду обеспечивали ад НЪйит. Трем крысам вводили соединения формулы (I) (3 мг/кг) перорально и внутривенно (1 мг/кг).
В каждой временной точке у свободно передвигающихся крыс собирали кровь через яремную вену и немедленно пополняли эквивалентным объемом физиологического раствора. Собранную кровь переносили в помеченные этикеткой пробирки Эппендорфа, содержащие 10 мкл гепарина в качестве антикоагулянта. Типично, образцы крови собирали в следующие временные точки: до введения 0,08 (только в/в), 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 ч после введения (п=3). Кровь центрифугировали при 4000 об/мин в течение 10 мин. Плазму получали и хранили замороженной при -20°С до использования в анализе. Концентрации соединений формулы (I) определяли в плазме сертифицированным ЖХ-МС/МС методом с использованием подходящей процедуры экстракции.
Количественное определение соединений формулы (I) осуществляли в диапазоне калибровки около 2-2000 нг/мл в плазме. Исследуемые образцы анализировали с использованием калибровочных образцов в партии, и образцы контроля качества распространялись на всю партию.
Фармакокинетические параметры Смакс, Тмакс, ЛИСЬ Т1/2 и биодоступность рассчитывали при помощи не-компартментной модели, используя стандартную не-компартментную модель, с использованием пакета программ ШтИопЫп 5.0.1 или РНоешх ^ίηΝοηίίη 6.2 νβΓδίοη.
| Пр. № | Штамм/род | Доза (мг/кг) | Носитель | Путь введения | Смаке. (нг/мл) | Тмакс. (ч) | АиС1 (нг.ч/мл) | Τΐ/2 (Ч) | Биодоступность (%) |
| 1 | ТлАзбаг/муж. | 3 | Чистая вода для анализа | Пероральный (через желудочный зонд) | 121125 | 0,4210,14 | 240135 | 4,011,1 | 5115 |
| Т/Азбаг/муж. | 1 | Стерильная вода для инъекций | Внутривенный (болюс) | 14916 | 0,0810,00 | 1,910,7 | |||
| 2 | Т/Азбаг/муж. | 3 | Чистая вода для анализа | Пероральный (через желудочный зонд) | 140124 | 0,4210,14 | 531151 | 1,210,1 | 6216 |
| Т/Азбаг/муж. | 1 | Стерильная вода для инъекций | Внутривенный (болюс) | 252130 | 0,0810,00 | 284110 | 1,610, 1 | ||
| 13 | Т/Азбаг/муж. | 3 | Чистая вода для анализа | Пероральный (через желудочный зонд) | 7613 | 0,510, 0 | 235125 | 1,710,3 | 3714 |
- 49 029365
| И1збаг/муж. | 1 | Стерильная вода для инъекций | Внутривенный (болюс) | 168112 | 0,0810,0 | 211120 | 1,510,3 | ||
| 27 | И1збаг/муж. | 3 | Чистая вода для анализа | Пероральный (через желудочный зонд) | 173148 | 0,2510,00 | 236172 | 1,410,2 | 2016 |
| И1збаг/муж. | 1 | Стерильная вода для инъекций | Внутривенный (болюс) | 448141 | 0,0810,00 | 401115 | 1,710,4 | ||
| 37 | И1збаг/муж. | 3 | Чистая вода для анализа | Пероральный (через желудочный зонд) | 137137 | 0,2510,00 | 200149 | 1,310,3 | 2416 |
| И1збаг/муж. | 1 | Стерильная вода для инъекций | Внутривенный (болюс) | 324152 | 0,0810,00 | 274125 | 1,910,1 | ||
| 43 | И1збаг/муж. | 3 | Чистая вода для анализа | Пероральный (через желудочный зонд) | 231140 | 0,3310,14 | 373139 | 3,412,2 | 3414 |
| КЛзбаг/муж. | 1 | Стерильная вода для инъекций | Внутривенный (болюс) | 306147 | 0,0810,0 | 362183 | 1,910,9 |
Пример 65. Исследование пенетрации в головной мозг грызунов
Самцов крыс ^1з!аг (225±25 г) использовали в качестве экспериментальных животных. По три животных помещали в каждую клетку. Животным давали воду и пищу ад НЪйиш в течение всего эксперимента и поддерживали 12-часовой цикл свет/темнота.
Пенетрацию в головной мозг определяли дискретным способом у крыс. За один день до дня введения самцам крыс ^1з1аг (225-250 г) давали акклиматизироваться. После акклиматизации крыс распределяли по группам в соответствии с их массой тела. В каждой группе по 3 животных содержали в отдельной клетке, и они имели свободный доступ к пище и воде. В каждой временной точке (0,50, 1 и 2 ч) использовали п=3 животных.
Соединения формулы (I) были подходящим образом предварительно сформулированы, и их вводили перорально при (в расчете на свободное основание) 3 мг/кг. Образцы крови брали через сердечную пункцию под анестезией изофлураном. Животных умерщвляли для сбора тканей головного мозга. Плазму отделяли и образцы головного мозга гомогенизировали и хранили замороженными при -20°С до использования в анализе. Концентрации соединений формулы (I) в плазме и головном мозге определяли с использованием метода ЖХ-МС/МС.
Количественные определения соединений формулы (I) в плазме и гомогенатах головного мозга осуществляли при помощи сертифицированного метода ЖХ-МС/МС с использованием подходящих процедур экстракции. Количественные определения соединений формулы (I) осуществляли в диапазоне калибровки 1-500 нг/мл в плазме и гомогенатах головного мозга. Исследуемые образцы анализировали с использованием калибровочных образцов в партии, и образцы контроля качества распространялись на всю партию. Рассчитывали отношение содержания в головном мозге-плазме (СЪ/СР).
- 50 029365
| Пр. № | Штамм/род | Доза (мг/кг) | Носитель | Путь введения | Проникновение в мозг одноразовой дозы |
| 1 | И1збаг/муж. | 3 | Чистая вода для анализа | Пероральный (через желудочный зонд) | 0,48±0,03 |
| И1збаг/муж. | 1 | Стерильная вода для инъекций | Внутривенный (болюс) | ||
| 2 | И1збаг/муж. | 3 | Чистая вода для анализа | Пероральный (через желудочный зонд) | 1,31±0,10 |
| И1збаг/муж. | 1 | Стерильная вода для инъекций | Внутривенный (болюс) | ||
| 13 | И1збаг/муж. | 3 | Чистая вода для анализа | Пероральный (через желудочный зонд) | 0,41±0,04 |
| И1збаг/муж. | 1 | Стерильная вода для инъекций | Внутривенный (болюс) | ||
| 27 | И1збаг/муж. | 3 | Чистая вода для анализа | Пероральный (через желудочный зонд) | 0,40±0,02 |
| Игзбаг/муж. | 1 | Стерильная вода для инъекций | Внутривенный (болюс) |
| 37 | И1збаг/муж. | 3 | Чистая вода для анализа | Пероральный (через желудочный зонд) | 0,61±0,07 |
| И1збаг/муж. | 1 | Стерильная вода для инъекций | Внутривенный (болюс) | ||
| 43 | И1збаг/муж. | 3 | Чистая вода для анализа | Пероральный (через желудочный зонд) | 0,93±0,26 |
| Игзбаг/муж. | 1 | Стерильная вода для инъекций | Внутривенный (болюс) |
Пример 66. Оценка уровней зАРРа в кортикальной области головного мозга мышей
Экспериментальная процедура:
Контрольная группа мышей получала стерильную воду для инъекций подкожно (з.е). Группы обработки (по 9 мышей на группу) получали одну подкожную инъекцию испытываемого соединения (разные дозы) в объеме 5,0 мл/кг) или прукалоприд (10,0 мг/кг в объеме 5,0 мл/кг), растворенный в стерильной воде для инъекций. Мышей умерщвляли через 60 мин после инъекции лекарственного средства путем смещения шейных позвонков, головной мозг быстро выделяли и кору головного мозга отделяли при -20°С. Кору головного мозга немедленно помещали на сухой лед и взвешивали, затем хранили при -80°С вплоть до использования в твердофазном иммуноферментном анализе (ЕП8Л).
Подготовка образца:
1. Ткани головного мозга размораживали и добавляли Трис-буферизированный физраствор, содержащий ингибиторы протеазы (ТВ8, в 4-кратном объеме) (0,8 мл/200 мг тканей).
2. Образцы ткани головного мозга гомогенизировали с использованием стекло-тефлонового гомогенизатора при 10 ударах. Полученные гомогенаты центрифугировали при 15000 об/мин при 4°С в течение 60 мин.
3. Супернатант сливали и к осадку в 4-кратном объеме (0,8 мл/200 мг тканей) добавляли ТВ8. Снова гомогенизировали с последующим центрифугированием при 15000 об/мин 4°С в течение 30 мин.
4. Из полученной в результате центрифугирования смеси сливали супернатант и добавляли 10кратный объем 6М Гуанидин-НС1 в 50 мМ Трис буфера рН 7,6 (500 мкл/50 мг тканей). Полученный раствор обрабатывали ультразвуком в течение 5 с, 4 раза.
5. Полученную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин, с последующим
- 51 029365
центрифугированием при 15000 об/мин, 4°С в течение 30 мин. Из этой смеси брали 5 мкл раствора супернатанта и разбавляли при помощи 155 мкл ΕΙΑ буфера (коэффициент разбавления 32).
Измерение δΑΡΡα с использованием набора ЕЬ18А
Для исследования роли действия испытываемого соединения на уровни δΑΡΡα при неотложном лечении измеряли экспрессию этого белка в гомогенатах коры головного мозга у обработанных и необработанных мышей с использованием анализа ЕЬ18А. Полностью следовали процедуре, описанной в руководстве, прилагаемом к набору для ЕЬ18А (Мои5с/Ка1 δΑΡΡα ЕЬ18А, Са!а1од ЫитЬег: 1Ρ27415, 1ииоуа1юи Веуопб ЫппЬ 1и1егиа1юиа1, НатЬигд, Сегтаиу).
Статистический анализ
Статистические анализы осуществляли с использованием программы Сгарй Ρаб Ρπδΐη (Уегеюп 4). Данные представляли собой среднее значение ± стандартное отклонение (8Ό) уровней экспрессируемого δΑΡΡα как процент от контрольных значений (мыши, которые получали воду для инъекций). Значения сравнивали между разными группами с использованием критерия Стьюдента для одной выборки. Уровень значимости устанавливали при *р<0,05; **р<0,01; *** р<0,001.
Результат для примера 13
На момент времени 60 мин после обработки, соединение примера 13 показало существенное повышение уровней δΑΡΡα в коре головного мозга мышей, т.е. 39%, 41%, 46% и 66% при испытании при дозах 0,3, 1,0, 3,0 и 10,0 мг/кг подкожно соответственно. Положительный контроль, агонист 5-НТ4 рецепторов прукалоприд, существенно повышал уровень δΑΡΡα в коре головного мозга у взрослых особей мышей при дозе 10,0 мг/кг подкожно. (Эти результаты согласуются с результатами, о которых сообщалось в литературе в ссылочном документе: Βπΐίδΐι 1оигпа1 ой ΡЬа^тасо1о§у, 2007, 150; 883-892.)
Другие ссылочные документы: 1оигпа1 ой апб Ехрег1теп1а1 Тйегареи!^, 2003, 305,
864-871; Сиггеи! Ρ1ι;·ιπη;·^ιιΐΚ;·ι1 ^еδ^дп 2006, 12, 671-676 и 1оита1 ой ΡЬа^тасо1о§у апб Ехрептеп1а1 Тйегареи!^ 2006, 317, 786-790.
Результат для примера 23
На момент времени 60 мин после обработки, соединение Примера 23 показало существенное повышение уровней δΑΡΡα в коре головного мозга мышей, т.е. 42% и 33% при дозе 0,3 и 1,0 мг/кг подкожно соответственно. Положительный контроль, агонист 5-НТ4 рецепторов прукалоприд, существенно повышал уровень ой δΑΡΡα в коре головного мозга у взрослых особей мышей при дозе 10,0 мг/кг подкожно. (Эти результаты согласуются с результатами, о которых сообщалось в литературе в ссылочном документе: Βπΐίδΐι 1оита1 ой ΡЬа^тасо1о§у, 2007, 150, 883-892.)
Пример 67. Оценка эффекта соединений по настоящему изобретению на модуляцию ацетилхолина из вентрального гиппокампа самцов крыс \νίδΙ;·π.
Экспериментальная процедура
Самцам крыс \νίδΙ;·π (масса тела 240-300 г) стереотаксически имплантировали направляющую канюлю для микродиализа в вентральный гиппокамп (АР: -5,2 мм, МЬ: +5,0 мм, ЭУ: -3,8 мм). Использовали координаты в соответствии с Ρаx^иоδ апб ^аΐδои (2007) с контрольными точками, взятыми от брегмы и вертикально от черепа. Крысам давали восстановиться индивидуально в течение пяти дней в круглодонной камере из оргстекла со свободным доступом к пище и воде.
За один день до эксперимента с использованием микродиализа крыс подсоединяли к имеющему двойную кравцевую облицовку двухканальному подвижному поворотному устройству (1ш1есй, ИК) на уравновешивающем рычаге, обеспечивающему неограниченное движение животного. За шестнадцать ч до начала испытания предварительно уравновешенный микродиализный зонд (4 мм диализная мембрана) вставляли в вентральный гиппокамп через направляющую канюлю.
В день испытания через зонд осуществляли перфузию при постоянной скорости потока 1,5 мкл/мин искусственной цереброспинальной жидкости (аС8Р; ЫаС1 147 мМ, КС1 3,0 мМ, М§С12 1,0 мМ, СаС12-2Н2О 1,3 мМ, МаНфО^ЩО 0,2 мМ и ^^ΡΟ^^Ο 1,0 мМ, рН 7,2). Поддерживали стабилизационный период 2 ч и пять базовых образцов собирали с 20 мин интервалами. Осуществляли введение соединения или носителя и образцы диализатов собирали с 20 мин интервалом в течение дополнительных 4 ч. Диализаты хранили при температуре ниже -70°С до количественного анализа ацетилхолина.
Количественный анализ ацетилхолина
Количественный анализ ацетилхолина в диализате осуществляли в диапазоне калибровки 0,103 нмоль-103,497 нмоль с использованием метода ЖХ-МС/МС.
Статистический анализ:
Все данные микродиализа наносили на график как процентное изменение от средних базовых концентраций в диализатах, где 100% определяли как среднее от пяти значений перед применением препарата. Αυϋ рассчитывали по формуле трапеций с использованием \УтУопПп (5.0. уегеюп. Ρίκπδίβΐιΐ Согр. СΑ). Статистическую значимость между средними значениями ЛиС групп обработки по сравнению с группой введения носителя рассчитывали с использованием однофакторного дисперсионного анализа с последующим применением критерия Даннета. Для каждой группы обработки процент повышения уровней ацетилхолина сравнивали с группой введения носителя с использованием двухфакторного дис- 52 029365
персионного анализа (время и обработка), с последующим критерия множественного сравнения Бонферони.
Статистическую значимость учитывали при р значении меньше чем 0,05.
Неправильное размещение зонда рассматривали как критерий для признания данных, полученных от животного, недействительными.
Ссылочные документы: №игорЪагтасо1о§у, 2007, 53, 563 573; Рах1по5 С апД Ша!5оп С (2007) Ра1 Ъгат ίη 51сгсо1ах1с соогДта1е5. АсаДетк Рге55, №ν Уогк.
Результат примера 13
Соединение примера 13 показало дозо-зависимое повышение уровней ацетилхолина из вентрального гиппокампа самцов крыс ШЧаг.
Значения площади под кривой, рассчитанные для оценки общего эффекта обработки, были значимыми после обработки соединением примера 13 (10,0 мг/кг, п/о).
Пример 68. Оценка эффекта соединений по настоящему изобретению на модуляцию ацетилхолина из фронтальной коры головного мозга самцов крыс ШЧаг.
Экспериментальная процедура
Самцам крыс ШЧаг (масса тела 240-300 г) стереотаксически имплантировали направляющую канюлю для микродиализа в фронтальную область коры головного мозга (АР: + 3,2 мм, мл: -3,2 мм, Όν: -1,5 мМ). Использовали координаты в соответствии с Рахшо5 апД Ша!5оп (2007) с контрольными точками, взятыми от брегмы и вертикально от черепа. Крысам давали восстановиться индивидуально в течение пяти дней в круглодонной камере из оргстекла со свободным доступом к пище и воде.
За один день до эксперимента с использованием микродиализа крыс подсоединяли к имеющему двойную кравцевую облицовку двухканальному подвижному поворотному устройству (1п81есЪ, ИК) на уравновешивающем рычаге, обеспечивающему неограниченное движение животного. За шестнадцать ч до начала испытания предварительно уравновешенный микродиализный зонд (4-мм диализная мембрана) вставляли в фронтальный отдел коры головного мозга через направляющую канюлю.
В день испытания через зонд осуществляли перфузию при постоянной скорости потока 1,5 мкл/мин искусственной цереброспинальной жидкости (аС8Р; ИаС1 147 мМ, КС1 3,0 мМ, МдС12 1,0 мМ, СаС12-2Н2О 1,3 мМ, ИаН2РО4-2Н2О 0,2 мМ и Ыа2НРО4-7Н2О 1,0 мМ, рН 7,2). Поддерживали стабилизационный период 2 ч и пять базовых образцов собирали с 20 мин интервалами. Осуществляли введение соединения примера 18 или носителя и образцы диализатов собирали с 20 мин интервалом в течение дополнительных 4 ч. Диализаты хранили при температуре ниже -70°С до количественного анализа ацетилхолина.
Количественный анализ ацетилхолина
Количественный анализ ацетилхолина в диализате осуществляли в диапазоне калибровки 0,103 нмоль -103,497 нмоль с использованием метода ЖХ-МС/МС.
Статистический анализ
Все данные микродиализа наносили на график как процентное изменение от средних базовых концентраций в диализатах, при этом 100% определяли как среднее от пяти значений перед применением препарата. ЛИС рассчитывали по формуле трапеций с использованием программы Ш1пЫопйп (5.0.1 уегкюп, РЪат81§Ы Согр. СА). Статистическую значимость между средними значениями АИС групп обработки по сравнению с носителем рассчитывали с использованием однофакторного дисперсионного анализа с последующим применением критерия Даннета. Для каждой группы обработки процент повышения уровней ацетилхолина сравнивали с группой введения носителя с использованием двухфакторного дисперсионного анализа (время и обработка), с последующим применением критерия множественного сравнения Бонферони.
Статистическую значимость учитывали при р значении меньше чем 0,05.
Неправильное размещение зонда рассматривали как критерий для признания данных, полученных от животного, недействительными. Ссылочные документы: Сиггеп! Эгид Таг§е15-СЫ§ & №иго1одка1 ΌίδогДег5, 2004, 3, 39-51; Рахшсз С апД Ша!5оп С (2007) Ка1 Ъгат т 51егео1ах1с соогДта1е5. АсаДетк Рге88, №ν Уогк.
Результат примера 13
Соединение примера 13 показало дозо-зависимое повышение уровней ацетилхолина из фронтальной коры головного мозга самцов крыс Ш151аг.
Значения площади под кривой, рассчитанные для оценки общего эффекта обработки, были значимыми после обработки соединением примера 13 (10,0 мг/кг, п/о).
Пример 69. Оценка эффекта соединений по настоящему-изобретению на уровень С8Р Αβ1-40 у самцов крыс Зргадие Эаи1еу.
Экспериментальная процедура
Контрольная группа самцов крыс получала носитель (чистая вода для анализа) перорально через желудочный зонд при дозе объемом 10 мл/кг. Группы обработки (по 6 крыс на группу) получали одну дозу испытываемого соединения (разные дозы) или ПАРТ (50,0 мг/кг). Через два часа после введения
- 53 029365
носителя или испытываемых соединений крыс анестезировали изофлураном и С8Р собирали из мостомозжечковой цистерны при помощи 0,5 мл шприцов с использованием стереотаксической рамки. С8Р образцы замораживали в жидком азоте и хранили при -80°С до осуществления ЕЬРЗА.
1. С8Р образцы размораживали до комнатной температуры и разбавляли Трис-буферизированным физраствором, содержащим ингибиторы протеазы, при соотношении 1:10 [15:150 мкл (15 мкл С8Р + 135 мкл ТВ§].
2. К этим разбавленным С8Р образцам добавляли 0,15 мл Е1А буфера (соотношение 1:1). Эти разбавленные образцы подвергали анализу ЕЬ1§А для измерения уровня Αβ1-40.
Измерение Αβ1-40 с использованием набора ЕЬ1§А
Для исследования роли действия испытываемого соединения на уровни Αβ1-40 при неотложном лечении измеряли экспрессию этого белка в С8Р у обработанных и необработанных крыс с использованием анализа ЕЬ1§А. Полностью следовали процедуре, описанной в руководстве, прилагаемом к набору для ЕЬ1§А (Моизе/Ка! АтНоИ-Щ.-щ ЕЬ1§А, Са! Νο: 27721, 1ВЬ 1и1егиайоиа1, НатЬигд, Оегтапу).
Статистический анализ
Статистический анализ осуществляли с использованием программы ОгарЬ Рай Рпзт (Уетзюп 4). Данные представляли собой среднее значение ± стандартное отклонение уровней Ав1-40, выраженных как процент от контрольных значений (крыса, которая получала чистую воду для анализа). Значения сравнивали между различными группами с использованием критерия Стьюдента для одной выборки. Уровень значимости устанавливали при *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001.
Ссылочные документы: Сштеп! РЬагтасеийса1 Эезщп 12, 671-676, 2006; 1оигпа1 οί РЬагтасо1оду апй Ехрептеп!а1 ТЬетареийсз, 305, 864-871, 2003, и 1оигпа1 οί РЬагтасо1оду апй Ехрептеп!а1 ТЬегареийсз, 317, 786-790, 2006.
Результаты для примера 1
Соединение примера 1 показало существенное снижение уровней Ав1-40 в С8Р у крыс через два часа, т.е. 27, 24, 40, 22 и 29% при испытании при дозах 0,03, 0,1, 0,3, 1,0 и 3,0 мг/кг п/о соответственно.
Положительный контроль ЭАРТ существенно снижал уровень Ав1-40 в С8Р крыс при дозе 50,0 мг/кг п/о (в соответствии с данными, известными из литературы).
Пример 70. Оценка эффекта соединений по настоящему изобретению на С8Р Ав1-42 уровни у самцов крыс Зргадие ИаШеу.
Экспериментальная процедура
Контрольная группа самцов крыс получала носитель (чистая вода для анализа) перорально через желудочный зонд при дозе объемом 10 мл/кг. Группы обработки (по 6 крыс на группу) получали одну дозу испытываемого соединения (разные дозы) или ЭАРТ (50,0 мг/кг). Через два часа после введения носителя или испытываемых соединений крыс анестезировали изофлураном и С8Р собирали из мостомозжечковой цистерны при помощи 0,5 мл шприцов с использованием стереотаксической рамки. С8Р образцы замораживали в жидком азоте и хранили при -80°С до осуществления ЕЬРЗА.
Подготовка образца
1. С8Р образцы размораживали до комнатной температуры и разбавляли Трис-буферизированным физраствором, содержащим ингибиторы протеазы, при соотношении 1:10 [15:150 мкл (15 мкл С8Р+135 мкл ТВ§].
2. К этим разбавленным С8Р образцам добавляли 0,15 мл Е1А буфера (соотношение 1:1). Эти разбавленные образцы подвергали анализу ЕЬ1§А для измерения уровня Ав!-42.
Измерение АЩ.щ с использованием набора ЕЬ1§А
Для исследования роли действия испытываемого соединения на уровни Авщ42 при неотложном лечении измеряли экспрессию этого белка в С8Р у обработанных и необработанных крыс с использованием анализа ЕЬ1§А. Полностью следовали процедуре, описанной в руководстве, прилагаемом к набору для ЕЬ1§А (Моизе/Ка! АтНоИ-Щ.-щ ЕЬ1§А, Са! №: 27720, 1ВЬ 1п!егпайопа1, НатЬигд, Оегтапу).
Статистический анализ
Статистические анализы осуществляли с использованием программы ОгарЬ Рай Рпзт (Уетзюп 4). Данные представляли собой среднее значение ± стандартное отклонение уровней Ав1-42, выраженных как процент от контрольных значений (крыса, которая получала чистую воду для анализа). Значения сравнивали между различными группами с использованием критерия Стьюдента для одной выборки. Уровень значимости устанавливали при *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001.
Ссылочные документы: Сштеп! РЬаттасеи!1са1 Иез1дп 12, 671-676, 2006; 1оигпа1 οί РЬаттасо1оду апй Ехрептеп!а1 ТЬетареиНсз, 305, 864-871, 2003, и 1оигпа1 οί РЬаттасо1оду апй Ехрептеп!а1 ТЬетареийсз, 317, 786-790, 2006.
Результаты для примера 1
Через два часа после обработки соединение примера 1 показало существенное снижение уровней Ав!-42 в С8Р у крыс, т.е. 25, 21, 35, 22 и 26% при испытании при дозах 0,03, 0,1, 0,3, 1,0 и 3,0 мг/кг п/о соответственно.
Положительный контроль ЭАРТ существенно снижал уровень Ав1-42 в С8Р крыс при дозе 50,0
- 54 029365
мг/кг п/о (в соответствии с данными, известными из литературы).
Пример 71. Модель задачи распознавания объекта
Свойства соединений по настоящему изобретению, улучшающие когнитивную способность, оценивали с использованием этой модели.
Самцов крыс ХУУаг (230-280 г) использовали в качестве экспериментальных животных. По четыре животных помещали в каждую клетку. Животных содержали на 20% пищевой депривации в течение одного дня перед экспериментом и давали воду аб ИЪйит в течение всего эксперимента и поддерживали 12-часовой цикл свет/темнота. Также крыс приучали к индивидуальным открытым площадкам в течение 1 часа в отсутствие каких-либо объектов.
Одна группа из 12 крыс получала носитель (1 мл/кг) перорально, а другая группа животных получала соединение формулы (I), либо перорально либо интраперитонеально, за один час до испытания узнавания знакомого объекта (Т1) и выбора (Т2).
Эксперимент осуществляли в 50x50x50 см открытом поле из акрилового полимера. В фазе ознакомления, (Т1), крыс помещали индивидуально на 3 мин в открытое поле, в котором два одинаковых объекта (пластиковые бутыли, 12,5 см высота x 5,5 см диаметр), покрытые только желтой маскировочной лентой (а1 и а2), находились в двух смежных углах на расстоянии 10 см от стенок. После 24часового (Т1) испытания для оценки долгосрочной памяти этих же крыс помещали на ту же площадку, на которую их помещали в Т1 испытании. В фазе выбора (Т2) крысам давали изучить открытое поле в течение 3 мин в присутствии одного знакомого объекта (а3) и одного нового объекта (Ъ) (стеклянная бутыль янтарного цвета, 12 см в высоту и 5 см в диаметре). Знакомые объекты имели одинаковую текстуру цвет и размер. В процессе Т1 и Т2 испытания изучение каждого объекта (определяли как обнюхивание, облизывание, жевание или движение вибриссы при направлении носа в сторону объекта на расстоянии меньше чем 1 см) регистрировали отдельно с использованием секундомера. Сидение на объекте не считалось исследовательской активностью, однако это наблюдали редко.
Т1 представляет собой общее время, затраченное на изучение знакомых объектов (а1+а2).
Т2 представляет собой общее время, затраченное на изучение знакомого объекта и нового объект (а3+Ъ).
Испытание распознавания объектов осуществляли, как описано в ВеНауюиг Вгат КезеагсН, (1988), 31, 47-59.
| Пример | Доза | Время изучения Среднее значение ± З.Е.М (сек) | Заключение | |
| № | мг/кг, п/о | Знакомый объект | Новый объект | |
| 1 | 0,1 мг/кг, п/о | 5,9410,71 | 16,0911,75 | Активный |
| 2 | 0, 03 мг/кг, п/о | 7,46±1,30 | 15,7511,65 | Активный |
| 4 | 0, 03 мг/кг, п/о | 6,9611,02 | 12,3711,22 | Активный |
| 13 | 1 мг/кг, п/о | 8,64±1,33 | 15,1111,81 | Активный |
| 23 | 0, 01 мг/кг, п/о | 8,8011,46 | 16,8012,45 | Активный |
| 37 | 10 мг/кг, п/о | 8,4511,65 | 17,8111,42 | Активный |
| 43 | 0,3 мг/кг, п/о | 9, ЗОЮ, 93 | 16,0912,63 | Активный |
- 55 029365
Пример 72. Радиальный восьмирукавный лабиринт
Свойства соединений формулы (I) по настоящему изобретению, улучшающие когнитивную способность, оценивали с использованием этой модели.
Радиальный восьмирукавный лабиринт состоял из центральной основной части 45 см в диаметре. Каждый рукав имел размеры 42,5x15x24 см. Лабиринт был поднят на высоту 1 м от земли. Животных содержали на ограниченной диете, пока они не достигали приблизительно 85% от их массы тела при свободном доступе к пище. В течение этого периода ограниченной диеты животных приучали к новой пище (гранулы). Как только крысы достигали приблизительно 85% от их массы тела при свободном доступе к пище, крыс приучали к лабиринту в 1-й и 2-й день. Животных, которые не ели гранулы, исключали из испытания. Животных рандомизированно распределяли по группам в день 2. В последующие дни животных обрабатывали согласно распределению. Каждое животное помещали в лабиринт индивидуально на период времени 10 мин. В рукава вносили приманту только один раз, и животное должно было усвоить правило, что повторные заходы в рукав не будут вознаграждены. Испытание завершалось после того, как крыса посетила 16 рукавов, или по прошествии 10 мин, или когда все гранулы были съедены. Заходы в рукава регистрировали с использованием программы. После завершения испытания крысу удаляли и лабиринт чистили с использованием мыльной воды.
| Пример № | Обратное развитие скополамин-индуцированной амнезии - Эффективный диапазон доз |
| 13 | 0,1-1 мг/кг, п/о |
| 23 | 0,01-0,1 мг/кг, п/о |
Claims (9)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение общей формулы (I)или его фармацевтически приемлемая соль, где "X" представляет собой галоген;представляет собой связь, обозначающую рацемическую смесь, К-энантиомер, 3энантиомер, экзо-изомер, эндо-изомер или ахиральную форму;К! представляет собой водород, гидрокси или галоген; К2 представляет собой водород, гидрокси или фтор;К3 представляет собой- 56 029365К5 представляет собой фтор, гидрокси, метокси, "т" имеет значение 0 или 1.
- 2. Соединение по п.1, выбранное из:или его фармацевтически приемлемой соли, где "X" представляет собой галоген;"κ/ντυχρ ’’ представляет собой связь, обозначающую рацемическую смесь, К-энантиомер, 8энантиомер, экзо-изомер, эндо-изомер или ахиральную форму;Κι представляет собой водород, гидрокси или фтор; К2 представляет собой водород, гидрокси или фтор; К3 представляет собойК5 представляет собой фтор, гидрокси или метокси; и "т" имеет значение 0 или 1;(Ь) соединения формулы (1Ь-1)или его фармацевтически приемлемой соли, где "X" представляет собой галоген;" <лллл гг представляет собой связь, обозначающую рацемическую смесь, К-энантиомер, 8энантиомер, экзо-изомер, эндо-изомер или ахиральную форму;Κι представляет собой водород, гидрокси или фтор;"т" имеет значение 0 или 1;”----------” представляет собой связь или ее отсутствие;(с) соединения формулы (1Ь-2)или его фармацевтически приемлемой соли,- 57 029365где "X" представляет собой галоген;" чАлллн представляет собой связь, обозначающую рацемическую смесь, энантиомер, экзо-изомер, эндо-изомер или ахиральную форму;К1 представляет собой водород, гидрокси или фтор;"т" имеет значение 0 или 1;"----------’’ представляет собой связь или ее отсутствие;(ά) соединения формулы (1с-3)или его фармацевтически приемлемой соли, где "X" представляет собой галоген;” -лл/ν* " представляет собой связь, обозначающую рацемическую смесь, энантиомер, экзо-изомер, эндо-изомер или ахиральную форму;К1 представляет собой водород, гидрокси или галоген;"т" имеет значение 0 или 1;или его фармацевтически приемлемой соли, где "X" представляет собой галоген;” >лллл" представляет собой связь, обозначающую рацемическую смесь, энантиомер, экзо-изомер, эндо-изомер или ахиральную форму;К1 представляет собой водород, гидрокси или галоген;"т" имеет значение 0 или 1;(ί) соединение формулы (Ιά-1)или его фармацевтически приемлемой соли, где "X" представляет собой галоген;” ч/ννν* ” представляет собой связь, обозначающую рацемическую смесь, энантиомер, экзо-изомер, эндо-изомер или ахиральную форму;К1 представляет собой водород, гидрокси или фтор;"т" имеет значение 0 или 1;или его фармацевтически приемлемой соли, где "X" представляет собой галоген;,, лллл п представляет собой связь, обозначающую рацемическую смесь, энантиомер, экзо-изомер, эндо-изомер или ахиральную форму;К-энантиомер, δК-энантиомер, δК-энантиомер, δК-энантиомер, δК-энантиомер, δ- 58 029365К1 представляет собой водород, гидрокси или фтор;"т" имеет значение 0 или 1.
- 3. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из следующих: 5-амино-6-хлор-Ы-{[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид гемифумарат;5-амино-6-хлор-Ы-{[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат;5-амино-6-хлор-Н-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]хинолин-8-карбоксамид; (К,8) 5-амино-6-хлор-М-{[1-(тетрагидро-3-фуранилметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат;(К,8) 5-амино-6-хлор-М-{[1-(тетрагидро-2-фуранилметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид;5-амино-6-хлор-Н-{[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамидЬ(+)-тартрат;5-амино-6-хлор-Ы-{[3-(тетрагидро-3-фуранилметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}метил}хинолин8-карбоксамид;5-амино-6-фтор-М-{[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат;5-амино-6-хлор-Ы-{[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-3-пирролидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат;5-амино-6-хлор-Ы-{[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат;(экзо) 5-амино-6-хлор-Н-{[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]метил}хинолин-8-карбоксамид;5-амино-6-хлор-Ы-{[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]метил}хинолин-8-карбоксамид;5-амино-6-бром-Ы-{[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат;5-амино-6-бром-Ы-{[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат;5-амино-6-хлор-Ы-{[1-(тетрагидро-2-фуранилметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамидЬ(+)-тартрат;5-амино-6-фтор-М-{[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат;5-амино-6-хлор-М-{[4-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8карбоксамид Ь(+)-тартрат;(К,8) 5-амино-6-хлор-Ы-{[4-фтор-1-(тетрагидро-3-фуранилметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин8-карбоксамид Ь(+)-тартрат;5-амино-6-хлор-М-{[4-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат;5-амино-6-хлор-Ы-{[1-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат;5-амино-6-хлор-М-[1-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]хинолин-8-карбоксамид;5-амино-6-хлор-М-{[3-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6ил] метил} хинолин-8 -карбоксамид Ь(+) -тартрат;5-амино-6-хлор-М-{[1-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид;5-амино-6-хлор-М-{[4-фтор-1-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил } хино лин-8-карбоксамид Ь(+) -тартрат;5-амино-6-фтор-М-{[1-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат;5-амино-6-хлор-М-{[4-гидрокси-1-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил } хино лин-8-карбоксамид Ь(+) -тартрат;5-амино-6-хлор-М-{[1-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8карбоксамид Ь(+)-тартрат;5-амино-6-хлор-Ы-{[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамидЬ(+)-тартрат;5-амино-6-хлор-Ы-{[4-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид;5-амино-6-хлор-Ы-{[4-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат;- 59 0293655-амино-6-хлор-Ы-{[4-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид гидрохлорид;5-амино-6-хлор-Ы-{[4-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид фумарат;5-амино-6-фтор-Ы-{[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамидЬ(+)-тартрат;5-амино-6-фтор-Ы-{[4-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид;5-амино-6-фтор-Ы-{[4-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат;5-амино-6-бром-Ы-{[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамидЬ(+)-тартрат;5-амино-6-бром-Ы-{[4-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат;5-амино-6-хлор-Ы-{[1-(2-фтор-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид;5-амино-6-хлор-Ы-{[4-фтор-1-(2-фтор-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид;5-амино-6-хлор-Ы-{[1-(2-метокси-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид;5-амино-6-фтор-Ы-{[1-(2-метокси-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид;5-амино-6-бром-Ы-{[1-(2-метокси-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид;5-амино-6-хлор-Ы-{[4-фтор-1-(2-метокси-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид;5-амино-6-фтор-Ы-{[4-фтор-1-(2-метокси-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид и5-амино-6-бром-Ы-{[4-фтор-1-(2-метокси-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид.
- 4. Соединение выбрано из группы, состоящей из следующих:
- 5-амино-6-хлор-Ы-{[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид гемифумарат;5-амино-6-хлор-И-{[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат;5-амино-6-хлор-Ы-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]хинолин-8-карбоксамид; (Κ,δ) 5-амино-6-хлор-Ы-{[1-(тетрагидро-3-фуранилметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат;(Κ,δ) 5-амино-6-хлор-Ы-{[1-(тетрагидро-2-фуранилметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид;5-амино-6-хлор-Ы-{[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамидЬ(+)-тартрат;5-амино-6-хлор-И-{[3-(тетрагидро-3-фуранилметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}метил}хинолин8-карбоксамид;5-амино-6-фтор-Ы-{[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат;5-амино-6-хлор-Ы-{[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-3-пирролидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат;5-амино-6-хлор-Ы-{[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат;(экзо) 5-амино-6-хлор-Ы-{[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6ил] метил} хинолин-8 -карбоксамид;5-амино-6-хлор-Ы-{[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]метил}хинолин-8-карбоксамид;5-амино-6-бром-Ы-{[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат;5-амино-6-бром-Ы-{[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат;5-амино-6-хлор-Ы-{[1-(тетрагидро-2-фуранилметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамидЬ(+)-тартрат;5-амино-6-фтор-М-{[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат;5-амино-6-хлор-Ы-{[4-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8карбоксамид Ь(+)-тартрат;(Κ,δ) 5-амино-6-хлор-Ы-{[4-фтор-1-(тетрагидро-3-фуранилметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин8-карбоксамид Ь(+)-тартрат;- 60 0293655-амино-6-хлор-Ы-{[4-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат;5-амино-6-хлор-Ы-{[1-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат;5-амино-6-хлор-Н-[1-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]хинолин-8-карбоксамид;5-амино-6-хлор-Ы-{[3-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6ил] метил}хинолин-8 -карбоксамид Ь(+) -тартрат;5-амино-6-хлор-Ы-{[1-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид;5-амино-6-хлор-Н-{[4-фтор-1-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат;5-амино-6-фтор-М-{[1-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат;5-амино-6-хлор-М-{[4-гидрокси-1-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат;5-амино-6-хлор-М-{[1-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8карбоксамид Ь(+)-тартрат;5-амино-6-хлор-Ы-{[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамидЬ(+)-тартрат;5-амино-6-хлор-Ы-{[4-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид;5-амино-6-хлор-Ы-{[4-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат;5-амино-6-хлор-Ы-{[4-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид гидрохлорид;5-амино-6-хлор-Ы-{[4-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид фумарат;5-амино-6-фтор-Ы-{[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамидЬ(+)-тартрат;5-амино-6-фтор-Ы-{[4-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид;5-амино-6-фтор-Ы-{[4-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат;5-амино-6-бром-Ы-{[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат и5-амино-6-бром-Ы-{[4-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил}хинолин-8-карбоксамид Ь(+)-тартрат.5. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому одному из пп.1-4 и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
- 6. Фармацевтическая композиция по п.5 для лечения клинических состояний, опосредуемых агонистами 5-НТ4 рецепторов, выбранных из болезни Альцгеймера, шизофрении, расстройства дефицита внимания с гиперактивностью, болезни Гентингтона, болезни Паркинсона, депрессии, боли или желудочнокишечных расстройств.
- 7. Способ лечения болезни Альцгеймера, шизофрении, расстройства дефицита внимания с гиперактивностью, болезни Гентингтона, болезни Паркинсона, депрессии, боли или желудочно-кишечных расстройств, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому одному из пп.1-4.
- 8. Применение соединения по любому одному из пп.1-4 для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с агонистами 5-НТ4 рецепторов.
- 9. Применение по п.8 для лечения клинических состояний, выбранных из болезни Альцгеймера, шизофрении, расстройства дефицита внимания с гиперактивностью, болезни Гентингтона, болезни Паркинсона, депрессии, боли или желудочно-кишечных расстройств.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IN2013/000639 WO2014147636A1 (en) | 2013-03-20 | 2013-10-18 | 5-amino-quinoline-8-carboxamide derivatives as 5-ht4 receptor agonists |
| IN1199CH2013 IN2013CH01199A (ru) | 2013-03-20 | 2013-10-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201591844A1 EA201591844A1 (ru) | 2016-08-31 |
| EA029365B1 true EA029365B1 (ru) | 2018-03-30 |
Family
ID=54325095
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201591844A EA029365B1 (ru) | 2013-03-20 | 2013-10-18 | 5-амино-хинолин-8-карбоксамидные производные в качестве агонистов 5-htрецептора |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9790211B2 (ru) |
| EP (1) | EP2976337B1 (ru) |
| JP (1) | JP6185650B2 (ru) |
| KR (1) | KR101815307B1 (ru) |
| CN (1) | CN105164119B (ru) |
| AP (1) | AP2015008742A0 (ru) |
| AU (1) | AU2013382944B2 (ru) |
| BR (1) | BR112015024060A2 (ru) |
| CA (1) | CA2907620C (ru) |
| DK (1) | DK2976337T3 (ru) |
| EA (1) | EA029365B1 (ru) |
| ES (1) | ES2674993T3 (ru) |
| HK (1) | HK1217483A1 (ru) |
| IN (1) | IN2013CH01199A (ru) |
| MX (1) | MX364929B (ru) |
| NZ (1) | NZ712369A (ru) |
| SG (1) | SG11201507763RA (ru) |
| WO (1) | WO2014147636A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201506804B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3265459B1 (en) * | 2015-02-13 | 2019-05-15 | Suven Life Sciences Limited | Amide compounds as 5-ht4 receptor agonists |
| CN109444301A (zh) * | 2018-12-18 | 2019-03-08 | 江苏省中医院 | 一种测定血浆中普芦卡必利浓度的方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994008994A1 (en) * | 1992-10-13 | 1994-04-28 | Smithkline Beecham Plc | Heterocyclic -esters or -amides used as 5-ht4 receptor antagonists |
| WO2005003122A1 (en) * | 2003-06-19 | 2005-01-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 5ht4-antagonistic 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides |
| WO2005061483A2 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-07 | Bio-Medisinsk Innovasjon As | Modulators of peripheral 5-ht receptors |
| WO2005092882A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-10-06 | Pfizer Japan, Inc. | 4-amino-5-halogeno-benzamide derivatives as 5-ht4 receptor agonists for the treatment of gastrointestinal, cns, neurological and cardiovascular disorders |
| WO2007068739A1 (en) * | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Glaxo Group Limited | 4-amino-benzamide derivatives as 5-ht4 receptor agonists for the treatment of gastrointestinal, neurological and cardiovascular disorders |
| WO2011099305A1 (en) * | 2010-02-12 | 2011-08-18 | Raqualia Pharma Inc. | 5-ht4 receptor agonists for the treatment of dementia |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU680453B2 (en) | 1992-11-05 | 1997-07-31 | Smithkline Beecham Plc | Piperidine derivatives as 5-HT4 receptor antagonists |
| FR2756564B1 (fr) * | 1996-12-04 | 2004-05-14 | Synthelabo | Derives d'acide quinoleine-8-carboxylique, leur preparation et leur application en therapeutique |
| WO2001095902A1 (en) * | 2000-06-15 | 2001-12-20 | Respiratorius Ab | A composition comprising a combination of receptor agonists and antagonists |
| DK1689742T3 (da) | 2003-11-24 | 2010-05-17 | Pfizer | Quinoloncarboxylsyreforbindelser med 5-HT-receptor-agonistisk aktivitet |
| US8816090B2 (en) | 2005-02-25 | 2014-08-26 | Pfizer Inc. | Benzisoxazole derivatives |
| DE602006010563D1 (de) | 2005-07-22 | 2009-12-31 | Pfizer | Indazolcarbonsäureamidderivate als agonisten des 5ht4-rezeptors |
| IN2012DN06631A (ru) | 2010-02-16 | 2015-10-23 | Pfizer |
-
2013
- 2013-10-18 IN IN1199CH2013 patent/IN2013CH01199A/en unknown
- 2013-10-18 NZ NZ712369A patent/NZ712369A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-10-18 CN CN201380074877.9A patent/CN105164119B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-18 AP AP2015008742A patent/AP2015008742A0/xx unknown
- 2013-10-18 ES ES13811624.9T patent/ES2674993T3/es active Active
- 2013-10-18 EA EA201591844A patent/EA029365B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-10-18 DK DK13811624.9T patent/DK2976337T3/en active
- 2013-10-18 SG SG11201507763RA patent/SG11201507763RA/en unknown
- 2013-10-18 US US14/777,925 patent/US9790211B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-18 KR KR1020157030158A patent/KR101815307B1/ko active IP Right Grant
- 2013-10-18 BR BR112015024060A patent/BR112015024060A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-10-18 CA CA2907620A patent/CA2907620C/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-18 EP EP13811624.9A patent/EP2976337B1/en active Active
- 2013-10-18 AU AU2013382944A patent/AU2013382944B2/en not_active Ceased
- 2013-10-18 JP JP2016504852A patent/JP6185650B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-18 MX MX2015012350A patent/MX364929B/es active IP Right Grant
- 2013-10-18 WO PCT/IN2013/000639 patent/WO2014147636A1/en active Application Filing
-
2015
- 2015-09-14 ZA ZA2015/06804A patent/ZA201506804B/en unknown
-
2016
- 2016-05-12 HK HK16105434.5A patent/HK1217483A1/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994008994A1 (en) * | 1992-10-13 | 1994-04-28 | Smithkline Beecham Plc | Heterocyclic -esters or -amides used as 5-ht4 receptor antagonists |
| WO2005003122A1 (en) * | 2003-06-19 | 2005-01-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 5ht4-antagonistic 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides |
| WO2005061483A2 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-07 | Bio-Medisinsk Innovasjon As | Modulators of peripheral 5-ht receptors |
| WO2005092882A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-10-06 | Pfizer Japan, Inc. | 4-amino-5-halogeno-benzamide derivatives as 5-ht4 receptor agonists for the treatment of gastrointestinal, cns, neurological and cardiovascular disorders |
| WO2007068739A1 (en) * | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Glaxo Group Limited | 4-amino-benzamide derivatives as 5-ht4 receptor agonists for the treatment of gastrointestinal, neurological and cardiovascular disorders |
| WO2011099305A1 (en) * | 2010-02-12 | 2011-08-18 | Raqualia Pharma Inc. | 5-ht4 receptor agonists for the treatment of dementia |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2016516089A (ja) | 2016-06-02 |
| AP2015008742A0 (en) | 2015-09-30 |
| CA2907620C (en) | 2018-03-13 |
| AU2013382944A1 (en) | 2015-10-08 |
| CN105164119A (zh) | 2015-12-16 |
| US9790211B2 (en) | 2017-10-17 |
| CA2907620A1 (en) | 2014-09-25 |
| US20160280694A1 (en) | 2016-09-29 |
| NZ712369A (en) | 2016-11-25 |
| WO2014147636A8 (en) | 2014-12-04 |
| BR112015024060A2 (pt) | 2017-07-18 |
| EP2976337A1 (en) | 2016-01-27 |
| AU2013382944B2 (en) | 2016-08-04 |
| HK1217483A1 (zh) | 2017-01-13 |
| KR101815307B1 (ko) | 2018-01-04 |
| MX364929B (es) | 2019-05-14 |
| CN105164119B (zh) | 2017-12-08 |
| JP6185650B2 (ja) | 2017-08-23 |
| EA201591844A1 (ru) | 2016-08-31 |
| ES2674993T3 (es) | 2018-07-05 |
| DK2976337T3 (en) | 2018-07-16 |
| ZA201506804B (en) | 2016-07-27 |
| EP2976337B1 (en) | 2018-05-02 |
| IN2013CH01199A (ru) | 2015-08-14 |
| SG11201507763RA (en) | 2015-10-29 |
| KR20160004274A (ko) | 2016-01-12 |
| MX2015012350A (es) | 2016-05-09 |
| WO2014147636A1 (en) | 2014-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11149002B2 (en) | Therapeutic compounds and methods of use thereof | |
| US9546164B2 (en) | Substituted benzamides and methods of use thereof | |
| UA122435C2 (uk) | Гетероциклічна сполука | |
| CN107406434B (zh) | 作为5-ht4受体激动剂的酰胺化合物 | |
| ES2648175T3 (es) | Antagonistas de ciclopentilo fusionados de CCR2 | |
| AU2017347549A1 (en) | Therapeutic compounds and methods of use thereof | |
| DK2507225T3 (en) | L-DIHYDRO-2-OXOQUINOLIN COMPOUNDS AS 5-HT4 RECEPTOR LIGANDS | |
| EA033827B1 (ru) | Производные бензимидазола в качестве антигистаминных агентов | |
| EA029365B1 (ru) | 5-амино-хинолин-8-карбоксамидные производные в качестве агонистов 5-htрецептора | |
| EA029951B1 (ru) | Соединения индазола в качестве агонистов 5-ht-рецептора | |
| CN115427410B (zh) | 酰胺或者磺酰胺类衍生物及其应用 | |
| CN114269747B (zh) | 一种1’,2’-二氢-3’h-螺[环丁烷1,4’-异喹啉]-3’-酮衍生物及其应用 | |
| EA023970B1 (ru) | Производные пиразолина и их применение в качестве селективных модуляторов рецептора андрогена | |
| JP2023527792A (ja) | Ｔｌｒ２調節剤化合物、医薬組成物、及びそれらの使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU |