JP2016516089A - ５−ｈｔ４受容体アゴニストとしての５−アミノ−キノリン−８−カルボキサミド誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式(I)の新規のキノリン化合物および医薬的に許容可能なその塩ならびにそれらの調製方法に関する。式(I)の化合物は、5-HT4受容体アゴニストに関連した様々な疾患の治療において有用である。

Description

本発明は、5-HT4受容体アゴニストに関連した様々な疾患を治療するための、式(I)の新規のキノリン化合物および医薬的に許容可能な塩に関する。
Figure 2016516089
セロトニン(5-HT)受容体受容体スーパーファミリーに属する5-TH4受容体(5-HT4R)は、アデニル酸シクラーゼと正に共役し、それにより、cAMP産生を増大させる。5-HT4Rは、身体全般にわたって広く発現しているが、今まで研究された全ての種において、最も高い密度の5-HT4Rは、皮質や海馬のような学習に関連した脳領域において見出されている(Lezoualc’h, F. et. al. The Serotonin Receptors: From Molecular Pharmacology to Human Therapeutics, The Humana Press, Chapter 15, 2006, 459 - 479)。脳の微小透析によって、5-HT4Rアゴニストの脳室内注入により、ラットの前頭皮質および海馬においてアセチルコリンの放出が増大することが示されている(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2001, 296(3), 676 - 682)。学習および記憶に関する動物モデルにおける行動学的研究も、5-HT4Rの認識における役割を裏付けている。
興味深いことに、5-HT4Rは、また、神経毒でβ-ペプチド（Aβ）の産生も調節しており、アルツハイマー病における主要な病原経路となっている(Experimental Neurology, 2007, 203(1), 274 - 278)。実際に、5-HT4Rアゴニストは、Aβとは対照的に、推定上の神経栄養および神経保護特性を有する溶解型のアミロイド前駆体タンパク質(sAPPα)の放出に導くアミロイド生成経路を刺激することができる(Journal biological chemistry, 2001, 276(48), 44881 - 44888)。従って、5-HT4R受容体は、アルツハイマー病の症状および病理の治療についての有望な標的である(Experimental Neurology, 2007, 205(2), 325 - 329)。この神経変性疾患に加えて、5-HT4Rは、気分を調節する特性を有することが示されており、これらの特徴は、うつ病の治療に活用できるかもしれない(Neuron, 2007, 55(5), 712 - 725)。それ故、5-HT4Rアゴニストは、アルツハイマー病などの認知症関連疾患、精神分裂病、注意欠陥過活動性障害、ハンチントン病、パーキンソン病および幾つかの他の精神疾患の治療に(Behavioral brain research, 1996, 73(1-2), 249 - 52; Schizophrenia Bulletin, 2007, 33 (5), 1100 - 1119およびNeuroscience & Medicine, 2011, 2, 87 - 92)、ならびに痛みの治療に(Neuroscience, 2011, 174, 224 - 233)有望であることが示されている。
5-HT4Rアゴニストは、また、消化器疾患、特に、低減した食道に関連した疾患、胃運動障害、消化不良状態、機能性消化不良、便秘に関連した状態ならびに過敏性腸症候群(IBS)および食道炎の治療において有用性を有する(Expert Opinion on Investigational Drugs, 2010, 19(6), 765-775)。
特許文献WO9410174、WO9408994、WO2005049608、WO2006090224、WO2011099305、WO2011101774、US20080207690およびUS20080269211は、幾つかの5-HT4R受容体化合物を記載している。幾つかの5-HT4受容体アゴニスト/部分アゴニスト(partial agonist)が文献に記載されているものの、5-HT4受容体を標的とするアゴニストまたは部分アゴニストに関わらず、如何なる化合物も、現在までに、認知症関連疾患の治療に関しては、市場に出回っていない。従って、認知関連疾患の治療のための、新規の化学構造を有する、新たな5-HT4受容体アゴニスト/部分アゴニストを発見する需要および余地が存在する。
WO9410174 WO9408994 WO2005049608 WO2006090224 WO2011099305 WO2011101774 US20080207690 US20080269211
Lezoualc’h, F. et. al. The Serotonin Receptors: From Molecular Pharmacology to Human Therapeutics, The Humana Press, Chapter 15, 2006, 459 - 479 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2001, 296(3), 676 - 682 Journal biological chemistry, 2001, 276(48), 44881 - 44888 Experimental Neurology, 2007, 205(2), 325 - 329 Neuron, 2007, 55(5), 712 - 725 Behavioral brain research, 1996, 73(1-2), 249 - 52 Schizophrenia Bulletin, 2007, 33 (5), 1100 - 1119 Neuroscience & Medicine, 2011, 2, 87 - 92 Neuroscience, 2011, 174, 224 - 233 Expert Opinion on Investigational Drugs, 2010, 19(6), 765-775
5-HT4アゴニスト/部分アゴニストとして新規の有用なリガンドを発見するための探索によって、式(I)のキノリン化合物の発見がもたらされた。この化合物については、5-HT4Rに対する非常に高い親和性とアゴニスト活性とともに、正確な脳への浸透、良好な経口生体利用性、認識に関する動物モデルでの活性、マウスの脳における皮質sAPPαレベルを著しく増加する能力、ラットの脳においてAβ1-40およびAβ1-42のレベルを著しく減少させるなどの、他の薬剤として利用可能な特性を有することが実証された。従って、本発明の目的は、5-HT4受容体アゴニストによって影響を受ける疾患の治療における治療剤として有用な化合物を提供することである。
本発明は、式(I)
Figure 2016516089
 （式中、
「X」は、水素またはハロゲンであり；
Figure 2016516089
 は、ラセミ混合物、R-エナンチオマー、S-エナンチオマー、エキソ異性体、エンド異性体またはアキラルを表す結合であり；
Figure 2016516089
 は
Figure 2016516089
 であり；
R1は、水素、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
R2は、水素、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
R3は、
Figure 2016516089
 であり；
R4は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
Figure 2016516089
 であり；
R5は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、
Figure 2016516089
 であり、
「m」は、両方の数を含む0から1の範囲の整数であり、
「n」は、両方の数を含む0から3の範囲の整数である）
の新規の5-HT4受容体アゴニスト、または医薬的に許容可能なその塩に関する。
式(I)の化合物は、以下に記す実施態様を含み得る。以下の実施態様は、本発明の例示であり、特許請求の範囲に記載の請求項を例示した特定の実施態様へと限定することを意図しているわけではないことは理解されるであろう。
1つの実施態様によれば、式(Ia)
Figure 2016516089
 （式中、
「X」は、ハロゲンであり；
Figure 2016516089
 は、ラセミ混合物、R-エナンチオマー、S-エナンチオマー、エキソ異性体、エンド異性体またはアキラルを表す結合であり；
Figure 2016516089
 は
Figure 2016516089
 であり；
R1は、水素、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
R4は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
「m」は、両方の数を含む0から1の範囲の整数である）
の化合物、または医薬的に許容可能なその塩が提供される。
1つの実施例態様によれば、式(Ib-1)
Figure 2016516089
 （式中、
「X」は、ハロゲンであり；
Figure 2016516089
 は、ラセミ混合物、R-エナンチオマー、S-エナンチオマー、エキソ異性体、エンド異性体またはアキラルを表す結合であり；
R1は、水素、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
「m」は、両方の数を含む0から1の範囲の整数である）
の化合物、または医薬的に許容可能なその塩を提供する。
1つの実施例態様によれば、式(Ib-2)
Figure 2016516089
 （式中、
「X」は、ハロゲンであり；
Figure 2016516089
 は、ラセミ混合物、R-エナンチオマー、S-エナンチオマー、エキソ異性体、エンド異性体またはアキラルを表す結合であり；
R1は、水素、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
「m」は、両方の数を含む0から1の範囲の整数である）
の化合物、または医薬的に許容可能なその塩を提供する。
1つの実施例態様によれば、式(Ic-1)
Figure 2016516089
 （式中、
「X」は、ハロゲンであり；
Figure 2016516089
 は、ラセミ混合物、R-エナンチオマー、S-エナンチオマー、エキソ異性体、エンド異性体またはアキラルを表す結合であり；
R1は、水素、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
「m」は、両方の数を含む0から1の範囲の整数である）
の化合物、または医薬的に許容可能なその塩を提供する。
1つの実施例態様によれば、式(Ic-2)
Figure 2016516089
 （式中、
「X」は、ハロゲンであり；
Figure 2016516089
 は、ラセミ混合物、R-エナンチオマー、S-エナンチオマー、エキソ異性体、エンド異性体またはアキラルを表す結合であり；
R1は、水素、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
「m」は、両方の数を含む0から1の範囲の整数である）
の化合物、または医薬的に許容可能なその塩を提供する。
1つの実施例態様によれば、式(Ic-3)
Figure 2016516089
 （式中、
「X」は、ハロゲンであり；
Figure 2016516089
 は、ラセミ混合物、R-エナンチオマー、S-エナンチオマー、エキソ異性体、エンド異性体またはアキラルを表す結合であり；
R1は、水素、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
「m」は、両方の数を含む0から1の範囲の整数である）
の化合物、または医薬的に許容可能なその塩を提供する。
1つの実施例態様によれば、式(Ic-4)
Figure 2016516089
 （式中、
「X」は、ハロゲンであり；
Figure 2016516089
 は、ラセミ混合物、R-エナンチオマー、S-エナンチオマー、エキソ異性体、エンド異性体またはアキラルを表す結合であり；
R1は、水素、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
「m」は、両方の数を含む0から1の範囲の整数である）
の化合物、または医薬的に許容可能なその塩を提供する。
1つの実施例態様によれば、式(Id-1)
Figure 2016516089
 （式中、
「X」は、ハロゲンであり；
Figure 2016516089
 は、ラセミ混合物、R-エナンチオマー、S-エナンチオマー、エキソ異性体、エンド異性体またはアキラルを表す結合であり；
R1は、水素、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
「m」は、両方の数を含む0から1の範囲の整数である）
の化合物、または医薬的に許容可能なその塩を提供する。
1つの実施例態様によれば、式(Id-2)
Figure 2016516089
 （式中、
「X」は、ハロゲンであり；
Figure 2016516089
 は、ラセミ混合物、R-エナンチオマー、S-エナンチオマー、エキソ異性体、エンド異性体またはアキラルを表す結合であり；
R1は、水素、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
「m」は、両方の数を含む0から1の範囲の整数である）
の化合物、または医薬的に許容可能なその塩を提供する。
1つの実施例態様によれば、式(Ie-1)
Figure 2016516089
 （式中、
「X」は、ハロゲンであり；
Figure 2016516089
 は、ラセミ混合物、R-エナンチオマー、S-エナンチオマー、エキソ異性体、エンド異性体またはアキラルを表す結合であり；
R1は、水素、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
「m」は、両方の数を含む0から1の範囲の整数であり；
「n」は、両方の数を含む0から3の範囲の整数である）
の化合物、または医薬的に許容可能なその塩を提供する。
1つの実施例態様によれば、式(Ie-2)
Figure 2016516089
 （式中、
「X」は、ハロゲンであり；
Figure 2016516089
 は、ラセミ混合物、R-エナンチオマー、S-エナンチオマー、エキソ異性体、エンド異性体またはアキラルを表す結合であり；
R1は、水素、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
「m」は、両方の数を含む0から1の範囲の整数であり；
「n」は、両方の数を含む0から3の範囲の整数である）
の化合物、または医薬的に許容可能なその塩を提供する。
1つの実施例態様によれば、式(Ie-3)
Figure 2016516089
 （式中、
「X」は、ハロゲンであり；
Figure 2016516089
 は、ラセミ混合物、R-エナンチオマー、S-エナンチオマー、エキソ異性体、エンド異性体またはアキラルを表す結合であり；
R1は、水素、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
「m」は、両方の数を含む0から1の範囲の整数であり；
「n」は、両方の数を含む0から3の範囲の整数である）
の化合物、または医薬的に許容可能なその塩を提供する。
本発明は、5-HT4受容体アゴニストに関連する様々な疾患の治療における医薬を製造するための、治療上有効量の式(I)の化合物の使用に関する。
具体的には、本発明の化合物は、アルツハイマー病、精神分裂病、注意欠陥過活動性障害、ハンチントン病、パーキンソン病、精神疾患または消化器疾患などの様々な疾患およびその症状の治療に有用である。
他の態様においては、本発明は、医薬的に許容可能な賦形剤と混合して、治療上有効量の少なくとも1つの式(I)の化合物および医薬的に許容可能なその塩を含む医薬組成物に関する。
更に他の態様においては、本発明は、式(I)の化合物を使用するための方法に関する。
更に他の態様においては、本発明は、更に、式(I)の化合物および医薬的に許容可能なその塩を調製する方法に関する。
本発明の代表的な化合物は、以下に特定された化合物および医薬的に許容可能なその塩を含む。本発明は、これら化合物に限定されるとするべきではない。
5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド ヘミフマレート;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
5-アミノ-6-クロロ-N-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル] キノリン-8-カルボキサミド;
(R,S) 5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
(R,S) 5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-イソブチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-シクロプロピルメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
5-アミノ-6-フルオロ-N-{[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル] メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-ピロリジニル] メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
(エキソ) 5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド (エキソ/エンド 混合物);
5-アミノ-6-ブロモ-N-{[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル] メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
5-アミノ-6-ブロモ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
5-アミノ-6-フルオロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
(R,S) 5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-ヒドロキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル] メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
5-アミノ-6-クロロ-N-[1-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル] キノリン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
5-アミノ-6-フルオロ-N-{[1-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシ テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル] メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-メトキシ カルボニル-2-メチル プロパン-1-イル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2,2-ジメチル プロピオン酸（proponic acid）-3-イル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル プロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-ヒドロキシ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミド ハイドロクロライド;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミド フマレート;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(2-ヒドロキシ-2-メチル プロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
5-アミノ-6-フルオロ-N-{[1-(2-ヒドロキシ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
5-アミノ-6-フルオロ-N-{[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-フルオロ-N-{[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
5-アミノ-6-ブロモ-N-{[1-(2-ヒドロキシ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
5-アミノ-6-ブロモ-N-{[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-フルオロ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(2-フルオロ-2-メチル プロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(2-フルオロ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-ヒドロキシ エチル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(2-ヒドロキシ エチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(3-ヒドロキシ プロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-フルオロ エチル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(2-ヒドロキシ エチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(3-メトキシ プロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(3-メトキシ-2,2-ジメチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-メトキシ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-フルオロ-N-{[1-(2-メトキシ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-ブロモ-N-{[1-(2-メトキシ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(3-メトキシ-2,2-ジメチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(2-メトキシ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-フルオロ-N-{[4-フルオロ-1-(2-メトキシ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;および
5-アミノ-6-ブロモ-N-{[4-フルオロ-1-(2-メトキシ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド。
図１は、実施例１３の化合物が、マウスの脳皮質のsAPPαレベルを有意に増加することを示す図である。 図２は、実施例２３の化合物が、マウスの脳皮質のsAPPαレベルを有意に増加することを示す図である。 図３は、実施例１３の化合物が、オスのウィスターラットの側面海馬に由来するアセチルコリンレベルを用量依存的に増加することを示す図である。 図４は、曲線下面積値が、実施例１３の化合物を用いた処置後に有意であったことを示す図である。 図５は、実施例１３の化合物が、オスのウィスターラットの前頭皮質に由来するアセチルコリンレベルを用量依存的に増加することを示す図である。 図６は、曲線下面積値が、実施例１３の化合物を用いた処置後に有意であったことを示す図である。 図７は、実施例１の化合物が、ラットCSFのAβ1-40レベルを有意に減少することを示す図である。 図８は、実施例１の化合物が、ラットCSFのAβ1-40レベルを有意に減少することを示す図である。 図９は、実施例１の化合物が、ラットCSFのAβ1-42レベルを有意に減少することを示す図である。 図１０は、実施例１の化合物が、ラットCSFのAβ1-42レベルを有意に減少することを示す図である。
他に言及しない限り、本願明細書および特許請求の範囲で使用する以下の用語は、以下の意味を有する。
用語「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなる直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖の基であって、不飽和部分を含まず、1つから8つの炭素原子を有し、分子の残りの部分に単結合によって結合する基を意味する。例示的な「アルキル」基としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル等が含まれる。
用語「シクロアルキル」は、3〜12の炭素原子の非芳香族単環または多環系を意味する。例示的な「シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等が含まれる。
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基が直接結合したシクロアルキル基を意味する。例示的な「シクロアルキルアルキル」基としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル等が含まれる。
用語「アゴニスト」は、完全アゴニストまたは部分アゴニストを意味する。
用語「治療上有効量」は、(i)本願明細書に記載の特定の疾患、状態または病気を治療、(ii)特定の疾患、状態または病気の一つまたは複数の症状を取り除く、(iii)特定の疾患、状態または病気の一つまたは複数の症状の発症を遅らせる、本発明の化合物の量として定義される。
市販の試薬は、更なる精製を行うことなく使用した。RTは、25〜40℃を指す。他に言及しない限り、全ての質量分析は、ESI状態を用いて得た。1H-NMRスペクトルを、400 MHzで、Bruker装置で記録した。重水素クロロホルム、メタノールまたはジメチルスルホキシドを溶媒として使用した。TMSを内部参照標準として使用した。ケミカルシフト値は、百万分の一(δ)値で表した。以下の略語を、NMRシグナルの多重度について用いた：s=シングレット、bs=ブロードシングレッド、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、qui=クインテット、h=ヘプテット、dd=ダブルダブレット、dt=ダブルトリプレット、tt=トリプルトリプレット、m=マルチプレット。クロマトグラフィーは、100〜200メッシュのシリカゲルを用い、窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）状態下で施したカラムクロマトグラフィーを指す。
［医薬組成物］
治療に式(I)の化合物を使用するために、標準的な医薬の慣行に従って、正常に医薬組成物に調合される。
本発明の医薬組成物は、一つまたは複数の医薬的に許容可能な賦形剤を用いて、一般的な方法を用いて、調合することができる。医薬的に許容可能な賦形剤は、担体または希釈剤である。それ故、本発明の活性な化合物は、経口投与用に調合することができる。このような医薬組成物、および前記組成物を製造する方法は、当該業界において知られている(The Science and Practice of Pharmacy, D.B. Troy, 21st Edition, Williams & Wilkins, 2006)。
活性化合物の投与は、患者の年齢、体重、治療すべき疾患の性質および重篤度等の因子、ならびに他の因子に依存して変更し得る。従って、一般式(I)の化合物の治療上有効量に関する任意の言及は、前記因子を参照する。
［調製方法］
式(1)の化合物は、以下に示すスキームI〜Vを用いて調製することができる。
Figure 2016516089
Figure 2016516089
 は、
Figure 2016516089
 であり；
R6は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである。
上記スキームI中、残りの全ての記号は、前記で定義したとおりである。
式(II)の化合物は、還元アミノ化によって式(III)の化合物とカップリングし、式(Ia)の化合物を形成する。この反応は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ビス(2-メトキシエトキシ)水素化アルミニウムナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウムなどの還元剤の存在下で、好ましくは、トリアセトキシ水素化ナトリウムを使用することによって、作用することができる。
この反応は、好ましくは、メタノール、ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジエチルエーテルなど、またはこれらの混合物などの溶媒中で、好ましくは、ジクロロエタンまたはジクロロメタンを使用して実施することができる。反応は、室温で実施される。反応時間は、10から14時間、好ましくは、11から13時間の範囲とし得る。
式(II)の化合物は、調製2を用いて調製することができる。
式(II)および(III)の化合物は、購入できるか、既知の方法を用いて、一般的な方法によって、または修正して調製することができる。
Figure 2016516089
スキームII中、全ての記号は、前記で定義したとおりである。
式(1b-1)および(Ib-2)の化合物は、スキームIIに従って調製する。
式(II)の化合物は、式(IV)の化合物とカップシングして、式(Ib-1)の化合物を形成する。この反応は、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル等またはこれらの混合物などの溶媒中で、好ましくは、メタノールを使用して実施される。反応は、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等またはこれらの混合物などの塩基の存在下で、好ましくは、トリエチルアミンを使用することによって、作用され得る。反応温度は、溶媒の選択に基づいて、70℃から86℃の範囲、好ましくは、74℃から82℃の範囲の温度とし得る。反応時間は、10から14時間、好ましくは、11から13時間の範囲とし得る。
式(Ib-1)の化合物を、三フッ化ジエチルアミノ硫黄の存在下で、式(Ib-2)の化合物へ転換する。この反応は、メタノール、ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジエチルエーテル等またはこれらの混合物などの溶媒中で、好ましくは、ジクロロメタンを使用して実施される。反応は、室温で実施される。反応時間は、10から14時間、好ましくは、11から13時間の範囲とし得る。
式(II)の化合物は、調製2を用いて調製することができる。
式(II)および(IV)の化合物は、購入できるか、既知の方法を用いて、一般的な方法によって、または修正して調製することができる。
Figure 2016516089
スキームIII中、全ての記号は、前記で定義したとおりである。式(Ic-1)、（Ic-2）、(Ic-3)および(Ic-4)の化合物は、スキームIIIに従って調製する。
式(II)の化合物を、式(V)の化合物とカップリングして、式(Ic-1)の化合物を形成する。この反応は、溶媒、例えばメタノール、ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジエチルエーテル等またはこれらの混合物中で、好ましくはジクロロエタンを使用することによって実施する。反応は、塩基、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ビス(2-メトキシエトキシ)水素化アルミニウムナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等を使用して、またはこれらの混合物の存在下で、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用することによって、作用され得る。反応は室温で実施する。反応時間は、10から14時間、好ましくは11から13時間の範囲とし得る。
式(Ic-1)の化合物を加水分解して、式(Ic-2)の化合物を形成する。反応は、溶媒、例えばメタノール、水、ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル等またはこれらの混合物中で、好ましくはメタノールを使用することによって実施する。反応は、塩基、例えば水酸化リチウム一水和物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等またはこれらの混合物の存在下で、好ましくは水酸化リチウム一水和物を使用して作用され得る。反応温度は、室温である。反応時間は、10から14時間、好ましくは、11から13時間の範囲とし得る。
式(Ic-1)の化合物を還元して、式(Ic-3)の化合物を形成する。この反応は、溶媒、例えばメタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、ジエチルエーテル等またはこれらの混合物中で、好ましくはテトラヒドロフランを使用して実施される。反応は、塩基、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、ジイソブチル水素化アルミニウム、水素化ナトリウム等またはこれらの混合物の存在下で、好ましくは水素化リチウム一水和物を使用して作用され得る。反応は、室温で実施する。反応時間は、3から6時間、好ましくは、4から5時間の範囲とし得る。
式(II)の化合物を式(VI)の化合物と炭酸セシウムおよびヨウ化カリウムの存在下でカップリングして、式(Ic-4)の化合物を形成する。この反応は、溶媒、例えばジメチルホルムアミド、メタノール、ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジエチルエーテル等またはこれらの混合物中で、好ましくはジメチルホルムアミドを使用することによって実施する。反応温度は、溶媒の選択に基づいて、110℃から130℃の範囲、好ましくは、115℃から125℃の範囲の温度とし得る。反応は、室温で実施する。反応時間は、23から25時間の範囲、好ましくは、24時間とし得る。
式(II)および(VI)の化合物を、調製2および7を使用して調製し得る。
式(II)、(V)および(VI)の化合物は、購入できるか、既知の方法を用いて、一般的な方法によって、または修正して調製することができる。
Figure 2016516089
スキームIV中、全ての記号は、前記で定義したとおりである。
式(Id-1)および(Id-2)の化合物は、スキームIVに従って調製する。
式(II)の化合物を式(VII)の化合物とカップリングして、式(Id-1)の化合物を形成する。この反応は、溶媒、例えばメタノール、ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジエチルエーテル等またはこれらの混合物中で、好ましくはメタノールを使用することによって実施する。反応は、塩基、例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等またはこれらの混合物の存在下で、好ましくはトリエチルアミンを使用することによって、作用され得る。反応温度は、溶媒の選択に基づいて、65℃から86℃の範囲、好ましくは、70℃から80℃の範囲の温度とし得る。反応は、室温で実施する。反応時間は、10から14時間、好ましくは、11から13時間の範囲とし得る。
式(Id-1)の化合物を三フッ化ジエチルアミノ硫黄の存在下でフッ素化して、式(Id-2)の化合物を形成する。この反応は、溶媒、例えばメタノール、ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジエチルエーテル等またはこれらの混合物中で、好ましくはジクロロメタンを使用することによって実施する。反応は室温で実施する。反応時間は、10から14時間、好ましくは11から13時間の範囲とし得る。
式(II)の化合物は、調製2を用いて調製することができる。
式(II)および(VII)の化合物は、購入できるか、既知の方法を用いて、一般的な方法によって、または修正して調製することができる。
Figure 2016516089
スキームV中、全ての記号は、前記で定義したとおりである。式(Ie-1)、(Ie-2)および(Ie-3)の化合物は、スキームVに従って調製する。
式(II)の化合物を式(VIII)の化合物とカップリングして、式(Ie-1)の化合物を形成する。この反応は、溶媒、例えばアセトニトリル、メタノール、ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル等またはこれらの混合物中で、好ましくはアセトニトリルを使用することによって実施する。反応は、塩基、例えば重炭酸カリウム、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等またはこれらの混合物の存在下で、好ましくは重炭酸カリウムを使用することによって、作用され得る。反応温度は、溶媒の選択に基づいて、75℃から95℃の範囲、好ましくは、82℃から88℃の範囲の温度とし得る。反応時間は、10から14時間、好ましくは、11から13時間の範囲とし得る。
式(Ie-1)の化合物を三フッ化トリエチルアミノ硫黄の存在下でフッ素化して、式(Ie-2)の化合物を形成する。この反応は、溶媒、例えばメタノール、ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル等またはこれらの混合物中で、好ましくはジクロロメタンを使用することによって実施する。反応は、室温で実施する。反応時間は、10から14時間、好ましくは、11から13時間の範囲とし得る
式(II)の化合物を式(IX)の化合物とカップリングして、式(Ie-3)の化合物を形成する。この反応は、溶媒、例えばアセトニトリル、メタノール、ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル等またはこれらの混合物中で、好ましくはアセトニトリルを使用することによって実施する。反応は、塩基、例えば重炭酸カリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等またはこれらの混合物の存在下で、好ましくは炭酸カリウムを使用することによって、作用され得る。反応温度は、溶媒の選択に基づいて、75℃から95℃の範囲、好ましくは、82℃から88℃の範囲の温度とし得る。反応時間は、4から8時間、好ましくは、5から7時間の範囲とし得る。
式(II)の化合物は、調製2を用いて調製することができる。
式(II)、(VIII)および(IX)の化合物は、購入できるか、既知の方法を用いて、一般的な方法によって、または修正して調製することができる。
必要であれば、式(I)の化合物の医薬的に許容可能な塩は、適切な酸または塩基誘導体との反応によって一般的に調製され得る。
適した医薬的に許容可能な塩は、当業者にとって明らかであり、Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1 - 19に記載された塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、安息香酸、p-トルイカ酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などの有機酸と形成される酸付加塩を含む。式(I)の化合物の最も好ましい塩は、酒石酸塩、フマル酸塩および塩酸塩である。式(I)の化合物の臨床開発に基づいて、式(I)の化合物について正確な塩形態を選択する。
式(I)の特定の化合物は、立体異性体形態（例えば、R-エナンチオマー、S-エナンチオマー、エキソ異性体またはエンド異性体）で存在することができ、本発明は、これら立体異性体形態のそれぞれに、およびラセミ混合物を含むこれらの混合物に拡張される。異なる立体異性体形態は、お互いから、通常の方法によって分離し得る、または任意の特定の異性体は、立体特異的または不斉合成によって得ることができる。
立体異性体は、概して、一般に、光学活性な異性体へと既知の方法で分離し得るラセミ混合物として得られる。不斉炭素原子を有する一般式(I)の化合物の場合、本発明は、D-型、L-型およびD,L-混合物に関し、多くの不斉炭素原子を含む一般式(I)の化合物の場合、ジアステレオマー形態に関し、本発明は、これら立体異性体型のそれぞれに、およびラセミ混合物を含むこれらの混合物に拡張される。不斉炭素を有し、一般的にラセミ混合物として得られる一般式(I)の化合物は、一般的な方法によってお互いから分離することができ、または任意の特定の異性体を、立体特異的または不斉合成によって得ることができる。しかしながら、最初から、光学活性な化合物、相応に、光活性なエナンチオマーまたはジアステレオマー化合物を使用して、その後に、最終的な化合物として得ることもできる。
一般式(I)の化合物の立体異性体は、以下に示す1つまたは複数の方法によって調製し得る：
i)1つまたは複数の試薬を、その光学活性な形態で使用し得る。
ii)光学的に純粋な触媒またはキラルリガンドを、金属触媒と共に、還元工程において使用し得る。金属触媒は、ロジウム、ルテニウム、インジウム等とし得る。キラルリガンドは、好ましくはキラルホスフィンとし得る。
iii)立体異性体の混合物を、キラル酸またはキラルアミンまたはキラルアミノアルコール、キラルアミノ酸とジアステレオマー塩を形成すること等の一般的な方法によって分割し得る。その後、得られたジアステレオマーの混合物を、分別のための結晶化、クロマトグラフィー等の方法に続く、当該業界で良く知られた適切な方法を適用することによって光学活性な産生物を単離する追加の工程によって、分離し得る。
v)立体異性体の混合物を、微生物分割、キラル酸またはキラル塩基と形成されるジアステレオマー塩を分割することと等の一般的な方法によって分割し得る。
使用することができるキラル酸は、酒石酸、マンデル酸、乳酸、カンファースルホン酸、アミノ酸等とし得る。使用することができるキラル塩基は、キナ・アルカロイド、ブルシンまたは塩基性アミノ酸、例えばリシン、アルギニン等とし得る。
［調製］
調製1：6-クロロ-5-ニトロキノリン-8-カルボン酸の調製
Figure 2016516089
工程(i)：6-クロロ-8-メチルキノリンの調製
Figure 2016516089
4-クロロ-2-メチルアニリン(100グラム、0.706モル)およびグリセロール(260グラム、2.82モル)のニトロベンゼン(200mL)中の攪拌した溶液に、濃硫酸(200mL)を一滴ずつ室温(RT)で加えた。その後、反応生成物をゆっくりと140℃に加熱し、その温度で、激しい反応が観察された。生成物の温度は、突然の発熱が原因で、還流温度(〜200℃)に上昇した。反応生成物を、更に、薄膜クロマトグラフィー(TLC)によって反応の進展をモニターしながら、6時間140℃で攪拌した。反応完了後、生成物をRTへと冷却し、一晩攪拌した。反応生成物を、冷却水(5L)でクエンチングし、pHを40％の水酸化ナトリウム溶液を用いて〜9に調整した。酢酸エチル(3L)を、反応生成物に加え、30分間更に攪拌した。得られた溶液をセライトを介して濾過した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(5×2L)。組み合わせた有機層(13L)を、水(3L)およびブライン溶液(3L)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、クルードな残渣を得た。当該残渣を、更に、酢酸エチル:n-ヘキサン(5:95)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって生成し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
工程(ii)：6-クロロ-8-メチル-5-ニトロキノリンの調製
Figure 2016516089
硝酸(400mL)を、予め冷却した濃硫酸(400mL)に10℃で1時間かけて加えて、その後、6-クロロ-8-メチルキノリン(80.00グラム、0.451モル、前記工程で得られた)を同じ温度で加えた。反応混合物を、RTに上げ、更に3時間攪拌した。反応の進展をTLCでモニターした。反応の完了後(TLC)、生成物を冷却水(1500mL)に注ぎ込み、pHを、40％の水酸化ナトリウム溶液を用いて〜9.5に調整した。このようにして得られた黄色の固体をろ過して、n-ヘキサン(500mL)で洗浄し、真空下で乾燥し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
工程(iii)：6-クロロ-5-ニトロキノリン-8-カルボン酸の調製
三酸化クロム(121.50グラム、1.215モル)を、6-クロロ-8-メチル-5-ニトロキノリン(90.00グラム、0.404モル、前記工程で得られた)の硫酸(600mL)中の攪拌溶液に45℃で添加した。添加中、発熱が観察された。反応生成物の温度をゆっくりと60℃に上げ、更に4時間60℃で攪拌した。反応の進展をTLCでモニターした。反応の完了後(TLC)、生成物をRTに冷却し、冷却水(2000mL)でクエンチングした。化合物を酢酸エチルで抽出し(5×1000mL)、得られた有機層を、ブライン溶液(1000mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、クルードの残渣を得た。当該残渣を、更に、メタノール：酢酸エチル(5:95)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
調製2：5-アミノ-6-クロロ-N-[(4-ピペリジニル)メチル]キノリン-8-カルボキサミドの調製
Figure 2016516089
工程(i)：6-クロロ-5-ニトロ-N-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドの調製
Figure 2016516089
6-クロロ-5-ニトロキノリン-8-カルボン酸(10グラム、0.039モル、調製1で得られた)およびカルボニルジイミダゾール(7.71グラム、0.047モル)のジクロロメタン(150mL)中の溶液を、3時間RTで攪拌した。その後、tert-ブチル4-アミノメチルピペリジン-1-カルボキシレート溶液(10.15グラム、0.044モル)のジクロロメタン(150mL)の溶液を加えた。反応生成物を、TLCによって反応の進行をモニターしながら、一晩にわたり(12時間)RTで窒素雰囲気下で攪拌した。反応の完了後(TLC)、反応生成物を冷却水(200mL)、ブライン溶液(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を回転真空機で濃縮し、クルードな残渣を得た。当該残渣を、更に、酢酸エチル：n-ヘキサン(30:70)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
工程(ii)：5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドの調製
Figure 2016516089
鉄粉末(6.23グラム、0.111モル)および塩化アンモニウム(6グラム、0.111モル)を、6-クロロ-5-ニトロ-N-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミド(10グラム、0.022モル、前記の工程において得られた)のエタノール(200mL)、テトラヒドロフラン(THF)(100mL)および水(50mL)混合物の溶液へ添加した。TLCによって反応の進展をモニターしながら、反応混合物を6時間75℃で攪拌した。反応の完了後(TLC)、反応生成物をRTへ冷却し、セライトを介して濾過した。ろ液を濃縮し、得られたスラリーを、酢酸エチル(200mL)および水(100mL)の間で、30分間攪拌することによって分画した。両方の層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×75mL)。組み合わせた有機層を水(100mL)、ブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、得られたクルードな残渣を、酢酸エチル：n-ヘキサン(50:50)を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
工程(iii)：5-アミノ-6-クロロ-N-[(4-ピペリジニル)メチル]キノリン-8-カルボキサミドの調製
エタノール性塩化水素(ethanolic hydrogen chloride)(23 % w/w、30.3グラム、0.191モル)を、5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミド(8.00グラム、0.019モル、前記工程で得られた)のエタノール(200mL)の溶液に10℃で加えた。TLCによって反応の進展をモニターしながら、反応混合物を一晩RTで攪拌した。反応の完了後(TLC)、反応混合物を濃縮し、得られたスラリーを冷却水(150mL)に溶かした。アンモニウム水溶液を使用して、pHを〜9.5に調整し、生成物をジクロロメタンで抽出した(3×100mL)。組み合わせた有機層を水(100mL)、ブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
調製3：5-アミノ-6-クロロ-N-(4-ピペリジニル)キノリン-8-カルボキサミドの調製
Figure 2016516089
工程(i)：6-クロロ-5-ニトロ-N-{1-(t-ブチルオキシカルボニル)-4-ピペリジニル}キノリン-8-カルボキサミドの調製
Figure 2016516089
クロロギ酸エチル(0.55グラム、0.005モル)を、6-クロロ-5-ニトロキノリン-8-カルボン酸(1グラム、0.004モル、調製1で得られた)およびトリエチルアミン(1.20グラム、0.012モル)のジクロロメタン(15mL)の溶液に0℃で加えた。反応生成物を2時間0℃で攪拌し、その後、t-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(1.02グラム、5.00モル)のジクロロメタン(10mL)の溶液を0℃で加えた。TLCによって反応の進展をモニターしながら、反応生成物を一晩RTで攪拌した。反応の完了後(TLC)、反応混合物を冷却水(15mL)、ブライン溶液(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、クルードな残渣を得た。当該残渣を、酢酸エチル：n-ヘキサン(30:70)を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
工程(ii)：5-アミノ-6-クロロ-N-{1-(t-ブチルオキシカルボニル)-4-ピペリジニル}キノリン-8-カルボキサミドの調製
Figure 2016516089
鉄粉末(0.623グラム、0.001モル)および塩化アンモニウム(0.60グラム、0.001モル)を、6-クロロ-5-ニトロ-N-[1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]キノリン-8-カルボキサミド(1.00グラム、0.002モル、前記の工程において得られた)のエタノール(20mL)、THF(10mL)および水(5mL)混合物の溶液へ添加した。TLCによって反応の進展をモニターしながら、反応混合物を6時間75℃で攪拌した。反応の完了後(TLC)、反応生成物をRTへ冷却し、セライトを介して濾過した。ろ液を濃縮し、得られたスラリーを、酢酸エチル(20mL)および水(15mL)の間で、20分間攪拌することによって分画した。両方の層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×10mL)。組み合わせた有機層を水(15mL)、ブライン溶液(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、クルードな残渣を得た。当該残渣を、酢酸エチル：n-ヘキサン(50:50)を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
工程(iii)：5-アミノ-6-クロロ-N-(4-ピペリジニル)キノリン-8-カルボキサミドの調製
エタノール性塩化水素(ethanolic hydrogen chloride)(23 % w/w、3.03グラム、0.019モル)を、5-アミノ-6-クロロ-N-[1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]キノリン-8-カルボキサミド(0.80グラム、0.002モル、前記工程で得られた)のエタノール(20mL)の溶液に10℃で加えた。TLCによって反応の進展をモニターしながら、反応混合物を一晩RTで攪拌した。反応の完了後(TLC)、反応混合物を濃縮し、得られたスラリーを冷却水(15mL)に溶かした。アンモニウム水溶液を使用して、溶液のpHを〜9.5に調整し、生成物をジクロロメタンで抽出した(3×10mL)。組み合わせた有機層を水(10mL)、ブライン溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
調製4：5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドの調製
Figure 2016516089
工程(i)：(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)メタノールの調製
Figure 2016516089
TLCによって反応の進展をモニターしながら、水素ガスを、(3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)メタノール(15.50グラム、0.076モル)および水酸化パラジウム(7.75グラム、50 % w/w)のメタノール(150mL)中の攪拌溶液に6時間にわたり通過させた。反応の完了後(TLC)、反応生成物をセライトで濾過し、ろ液を真空下で濃縮し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
工程(ii)：tert-ブチル6-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレートの調製
Figure 2016516089
ジ-tert-ブチルジカルボネート(16.96グラム、0.077モル)を、(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)メタノール(8.00グラム、0.070モル、前記工程で得られた)およびトリエチルアミン(11.40グラム、0.112モル)のジクロロメタン(150mL)中の溶液に10℃で添加した。TLCによって反応の進展をモニターしながら、反応生成物を2時間10℃で攪拌した。反応の完了後(TLC)、反応生成物を、冷却水(50mL)、ブライン溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、クルードな残渣を得た。当該残渣を、酢酸エチル：n-ヘキサン(50:50)を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
工程(iii)：tert-ブチル6-メタンスルホニルオキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレートの調製
Figure 2016516089
メタンスルホニルクロライド(4.42グラム、0.038モル)のジクロロメタン(25mL)中の溶液を、tert-ブチル6-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(7.80グラム、0.036モル、前記の工程で得られた)およびトリエチルアミン(5.58グラム、0.055モル)のジクロロメタン(100mL)中の溶液へと0℃で添加した。TLCによって反応の進展をモニターしながら、反応生成物を一晩RTで攪拌した。反応の完了後(TLC)、反応生成物を冷却水(50mL)、ブライン溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
工程(iv)：tert-ブチル6-アジドメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレートの調製
Figure 2016516089
アジ化ナトリウム(7.30グラム、0.112モル)を、tert-ブチル6-メタンスルホニルオキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(9.30グラム、0.039モル、前記の工程で得られた)および炭酸カリウム(11.00グラム、0.079モル)のジメチルホルムアミド(100mL)中の溶液へと10℃で添加した。TLCによって反応の進展をモニターしながら、反応生成物を一晩RTで攪拌した。反応の完了後(TLC)、反応生成物を冷却水(200mL)に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出し(3×150mL)、組み合わせた有機層を冷却水(150mL)、ブライン溶液(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
工程(v)：tert-ブチル6-アミノメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレートの調製
Figure 2016516089
tert-ブチル6-アジドメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(1.50グラム、0.006モル、前記の工程で得られた)のTHF(30mL)および水(3mL)混合物中の溶液を、トリフェニルホスフィン(2.1グラム、0.008モル)で処理した。TLCによって反応の進展をモニターしながら、反応混合物を36時間RTで攪拌した。反応の完了後(TLC)、反応生成物を真空下で濃縮し、クルードな残渣を得た。当該残渣を、トリエチルアミン：メタノール：ジクロロメタン(2:9:90)を使用してフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
工程(vi)：6-クロロ-5-ニトロ-N-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドの調製
Figure 2016516089
6-クロロ-5-ニトロキノリン-8-カルボン酸(1.90グラム、0.019モル、調製1で得られた)およびCDI(1.34グラム、0.008モル)のジクロロメタン(15mL)中の溶液を3時間RTで攪拌した。その後、tert-ブチル6-アミノメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(1.34グラム、0.006モル、前記工程で得られた)のジクロロメタン(10mL)中の溶液をRTで加えた。TLCによって反応の進展をモニターしながら、反応生成物を一晩(12時間)RTで窒素雰囲気下で攪拌した。反応の完了後(TLC)、反応生成物を冷却水(15mL)、ブライン溶液(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を回転真空機で濃縮し、クルードな残渣を得た。当該残渣を、酢酸エチル：n-ヘキサン(30:70)を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
工程(vii)：5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドの調製
Figure 2016516089
鉄粉末(0.80グラム、0.014モル)および塩化アンモニウム(0.75グラム、0.014モル)を、5-ニトロ-6-クロロ-N-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}キノリン-8-カルボキサミド(1.30グラム、0.003モル、前記の工程において得られた)のエタノール(26mL)、THF(13mL)および水(6.5mL)混合物の溶液へ添加した。TLCによって反応の進展をモニターしながら、反応混合物を6時間75℃で攪拌した。反応の完了後(TLC)、反応生成物をRTへ冷却し、セライトを介して濾過した。ろ液を濃縮し、得られたスラリーを、酢酸エチル(20mL)および水(15mL)の間で、30分間攪拌することによって分画した。その後、両方の層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×10mL)。組み合わせた有機層を水(15mL)、ブライン溶液(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、クルードな残渣を得た。当該残渣を、酢酸エチル：n-ヘキサン(80:20)を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
工程(viii)：5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドの調製
エタノール性塩化水素(ethanolic hydrogen chloride)(23 % w/w、3.03グラム、0.019モル)を、5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}キノリン-8-カルボキサミド(0.85グラム、0.002モル、前記工程で得られた)のエタノール(15mL)の溶液に10℃で加えた。TLCによって反応の進展をモニターしながら、反応混合物を一晩RTで攪拌した。反応の完了後(TLC)、反応混合物を濃縮し、得られたスラリーを冷却水(15mL)に溶かした。アンモニウム水溶液を使用して、pHを〜9.5に調整し、生成物をジクロロメタンで抽出した(3×10mL)。組み合わせた有機層を水(10mL)、ブライン溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
調製5：5-アミノ-6-クロロ-N-[4-フルオロ-(4-ピペリジニル)メチル]キノリン-8-カルボキサミドの調製
Figure 2016516089
工程(i)：tert-ブチル1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートの調製
Figure 2016516089
ヨウ化トリメチルスルフォキソニウム(13.3グラム、0.06モル)を、塩化ナトリウム(油中60%分散物、3.0グラム、0.126モル)のTHF(150mL)中の攪拌溶液に10℃で加えた。反応温度をゆっくりとRTに上げ、更に同じ温度で2時間攪拌した。その後、反応生成物を10℃に冷却し、N-boc-ピペリジン-4-オン(10グラム、0.05モル)のTHF(50mL)溶液に同じ温度で加えた。その後、反応温度をRTにゆっくりと上げ、3時間同じ温度で攪拌した。反応の進展をTLCによってモニターした。反応の完了後(TLC)、反応生成物を冷却水(300mL)でクエンチングし、化合物をジクロロメタンで抽出した(3×150mL)。組み合わせた有機層を水(100mL)、ブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を回転真空機で濃縮し、クルードな残渣を得た。当該残渣を、酢酸エチル：n-ヘキサン(15:85)を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
工程(ii)：4-[(ジベンジルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
Figure 2016516089
ジベンジルアミン(7.98グラム、0.04モル)を、tert-ブチル1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート(7.86グラム、0.036モル、前記の工程で得られた)およびトリエチルアミン(11.19グラム、0.118モル)のメタノール(100mL)中の攪拌溶液へRTで加えた。その後、反応温度をゆっくりと75℃に上げ、38時間同じ温度で攪拌した。TLCによって、反応の進展をモニターした。反応の完了後(TLC)、反応生成物を回転真空機で濃縮し、クルードな残渣を得た。当該残渣を、酢酸エチル：n-ヘキサン(15:85)を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
工程(iii)：tert-ブチル4-[(ジベンジルアミノ)メチル]-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2016516089
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST)(3.3グラム、0.02モル)を、tert-ブチル4-[(ジベンジルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(7グラム、0.017モル、前記の工程で得られた)のDCM(70mL)中の攪拌溶液に-40℃で加えた。その後、反応温度をゆっくりとRTに上げ、一晩同じ温度で攪拌した。反応の進展を薄層クロマトグラフィーによってモニターした。反応の完了後(薄層クロマトグラフィー)、反応生成物を冷却水(100mL)でクエンチングした。生成物のpHを、アンモニア水を用いて〜9.5に調整し、化合物をDCMで抽出した(3×50mL)。組み合わせた有機層を水(75mL)、ブライン溶液(75mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を回転真空機で濃縮し、クルードな残渣を得た。当該残渣を、酢酸エチル：n-ヘキサン(5:95)を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
工程(iv)：tert-ブチル4-アミノメチル-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2016516089
水素ガスを、tert-ブチル4-[(ジベンジルアミノ)メチル]-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(4.12グラム、10ミリモル、前記の工程で得られた)および水酸化パラジウム(2グラム、50%w/w)のメタノール(50mL)中の攪拌溶液へと、8時間にわたって通した。反応の進展を薄層クロマトグラフィーによってモニターした。反応の完了後(薄層クロマトグラフィー)、反応生成物をセライトを用いて濾過し、ろ液を回転真空機で濃縮し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
工程(v)：6-クロロ-5-ニトロ-N-{[4-フルオロ-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドの調製
Figure 2016516089
6-クロロ-5-ニトロキノリン-8-カルボン酸(1.3グラム、5.14ミリモル)およびカルボニルジイミダゾール(1グラム、6.17ミリモル)のDCM(25mL)中の溶液を3時間RTで攪拌した。その後、4-アミノメチル-4-フルオロピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.2グラム、5.17ミリモル、前記工程で得られた)のDCM(10mL)中の溶液を加えた。反応の進展をTLCによってモニターしながら、反応生成物を一晩(12時間)RTで窒素雰囲気下で攪拌した。反応の完了後(TLC)、反応生成物を冷却水(10mL)、ブライン溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を回転真空機で濃縮し、クルードな残渣を得た。当該残渣を、酢酸エチル：n-ヘキサン(30:70)を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
工程(vi)：5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドの調製
Figure 2016516089
鉄粉末(0.41グラム、7.50ミリモル)および塩化アンモニウム(0.4グラム、7.50ミリモル)を、6-クロロ-5-ニトロ-N-{[4-フルオロ-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミド(0.7グラム、1.5ミリモル、前記の工程において得られた)のエタノール(14mL)、THF(7mL)および水(3.5mL)混合物の溶液へ添加した。TLCによって反応の進展をモニターしながら、反応混合物を6時間75℃で攪拌した。反応の完了後(TLC)、反応生成物をRTへ冷却し、セライトを介して濾過した。ろ液を濃縮し、得られたスラリーを、酢酸エチル(25mL)および水(10mL)の間で、30分間攪拌することによって分画した。その後、両方の層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×5mL)。組み合わせた有機層を水(15mL)、ブライン溶液(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、得られたクルードな残渣を、酢酸エチル：n-ヘキサン(50:50)を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
工程(vii)：5-アミノ-6-クロロ-N-[4-フルオロ-(4-ピペリジニル)メチル]キノリン-8-カルボキサミドの調製
エタノール性塩化水素(ethanolic hydrogen chloride)(23 % w/w、1.81グラム、11.45ミリモル)を、5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミド(0.5グラム、1.14ミリモル、前記工程で得られた)のエタノール(10mL)の溶液に10℃で加えた。TLCによって反応の進展をモニターしながら、反応混合物を一晩RTで攪拌した。反応の完了後(TLC)、反応混合物を濃縮し、得られたスラリーを冷却水(15mL)に溶かした。アンモニウム水溶液を使用して、pHを〜9.5に調整し、生成物をDCMで抽出した(3×10mL)。組み合わせた有機層を水(10mL)、ブライン溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
調製6：5-アミノ-6-クロロ-N-[4-ヒドロキシ-(4-ピペリジニル)メチル]キノリン-8-カルボキサミドの調製
Figure 2016516089
工程(i)：t-ブチル4-アミノメチル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2016516089
tert-ブチル1-オキサ-6-アザ-スピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート(0.5グラム、2.34ミリモル)を、メタノール性アンモニア溶液(methanolic ammonia solution)(20mL、14.83%w/w)に室温で加えた。その後、反応生成物を40時間室温で閉じた管で攪拌した。TLCによって、反応の進展をモニターした。反応の終了後(TLC)、反応生成物を回転真空機で濃縮し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
工程(ii)：6-クロロ-5-ニトロ-N-{[4-ヒドロキシ-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドの調製
Figure 2016516089
6-クロロ-5-ニトロキノリン-8-カルボン酸(0.37グラム、1.46ミリモル)およびカルボニルジイミダゾール(0.28グラム、1.72ミリモル)のジクロロメタン(15mL)中の溶液を3時間室温で攪拌した。その後、tert-ブチル4-アミノメチル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(0.4グラム、1.73ミリモル)のジクロロメタン(10mL)中の溶液を加えた。反応の進展をTLCによってモニターしながら、反応生成物を一晩(12時間)RTで窒素雰囲気下で攪拌した。反応の完了後(TLC)、反応生成物を冷却水(10mL)、ブライン溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を回転真空機で濃縮し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
工程(iii)：5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-ヒドロキシ-1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドの調製
Figure 2016516089
鉄粉末(0.34グラム、6.08ミリモル)および塩化アンモニウム(0.34グラム、6.35ミリモル)を、6-クロロ-5-ニトロ-N-{[4-ヒドロキシ-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミド(0.7グラム、1.46ミリモル)のエタノール(14mL)、テトラヒドロフラン(7mL)および水(3.5mL)混合物の溶液へ添加した。TLCによって反応の進展をモニターしながら、反応混合物を6時間75℃で攪拌した。反応の完了後(TLC)、反応生成物を室温へ冷却し、セライトを介して濾過した。ろ液を濃縮し、得られたスラリーを、酢酸エチル(25mL)および水(10mL)の間で、30分間攪拌することによって分画した。両方の層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×5mL)。組み合わせた有機層を水(15mL)、ブライン溶液(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、得られたクルードな残渣を、酢酸エチル：n-ヘキサン(50:50)を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
工程(iv)：5-アミノ-6-クロロ-N-[4-ヒドロキシ-(4-ピペリジニル)メチル]キノリン-8-カルボキサミドの調製
エタノール性塩化水素(ethanolic hydrogen chloride)(30 % w/w、0.05グラム、1.72ミリモル)を、5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-ヒドロキシ-1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミド(0.25グラム、0.57ミリモル)のジクロロメタン(10mL)の溶液に10℃で加えた。TLCによって反応の進展をモニターしながら、反応混合物を2時間室温で攪拌した。反応の完了後(TLC)、反応混合物を濃縮し、得られたスラリーを冷却水(15mL)に溶かした。アンモニウム水溶液を使用して、pHを〜9.5に調整し、生成物をジクロロメタンで抽出した(3×10mL)。組み合わせた有機層を水(10mL)、ブライン溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
調製7：2,2-ジメチル-3-メトキシプロピルトルエン-4-スルホネートの調製
Figure 2016516089
工程(i)：2,2-ジメチル-3-メトキシプロパン-1-オールの調製
Figure 2016516089
2,2-ジメチルプロパン-1.3-ジオール(10グラム、0.096モル)のテトラヒドロフラン(40mL)中の溶液を、NaH(60%、3.84グラム、0.160モル)のテトラヒドロフラン(60mL)中の攪拌溶液に一滴ずつ0℃で加えた。その後、反応生成物をゆっくりと80℃に加熱し、1時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ヨウ化メチル(15グラム、0.105モル)に加えた。反応生成物を、TLCによって反応の進展をモニターしながら、一晩(20時間)室温で窒素雰囲気下で攪拌した。反応の完了後(TLC)、生成物を冷却水(100mL)に注ぎ、生成物をジエチルエーテルで抽出した(3×100mL)。組み合わせた有機層を水(100mL)、ブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、クルードな残渣を得た。当該残渣を、メタノール：クロロホルム(1.5:98.5)を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
工程(ii)：2,2-ジメチル-3-メトキシプロピルトルエン-4-スルホネートの調製
p-トルエンスルホニルクロライド(3.74グラム、0.019モル)を、2,2-ジメチル-3-メトキシプロパン-1-オール(2.0グラム、0.160モル)のピリジン(60mL)中の攪拌溶液に一部ずつ0℃で添加した。反応生成物を、TLCによって反応の進展をモニターしながら、一晩(20時間)室温で窒素雰囲気下で攪拌した。反応の完了後(TLC)、生成物を冷却した1N塩酸水溶液(60mL)に注ぎ、生成物をジエチルエーテルで抽出した(3×50mL)。組み合わせた有機層を水(40mL)、ブライン溶液(40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
調製8：2-メトキシ-2-メチルプロピルトルエン-4-スルホネートの調製
Figure 2016516089
工程(i)：2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-オールの調製
Figure 2016516089
TLCによって反応の進展をモニターしながら、イソブチレンオキシド(1.0グラム、13.888ミリモル)および塩化インジウム(0.61グラム、2.757ミリモル)のメタノール(20mL)中の溶液を50度で5時間攪拌した。反応完了後(TLC)、反応生成物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン(50mL)に溶かした。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
工程(ii)：2-メトキシ-2-メチルプロピルトルエン-4-スルホネートの調製
p-トルエンスルホニルクロライド(0.36グラム、1.899ミリモル)を、2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-オール(0.18グラム、1.73ミリモル)のピリジン(2mL)中の攪拌溶液に一部ずつ0℃で添加した。反応生成物を、TLCによって反応の進展をモニターしながら、48時間室温で窒素雰囲気下で攪拌した。反応の完了後(TLC)、生成物を冷却した1N塩酸水溶液(10mL)に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した(3×5mL)。組み合わせた有機層を水(5mL)、ブライン溶液(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
本発明の新規の化合物を、以下の実験手順に従って、適切な物質および条件を用いて調製した。
［実施例１：5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドヘミフマレートの調製］
Figure 2016516089
工程(i)：5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドの調製
Figure 2016516089
5-アミノ-6-クロロ-N-[(4-ピペリジニル)メチル]キノリン-8-カルボキサミド(5.60グラム、0.017モル、調製2で得られた)およびテトラヒドロピラン-4-カルボキシアルデヒド(2.40グラム、0.021モル)のジクロロエタン(70mL)中の溶液を10℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(7.45グラム、0.035モル)を前記反応生成物に加えた。TLCによって反応の進展をモニターしながら、一晩RTで攪拌した。反応の完了後(TLC)、反応混合物を濃縮し、得られたスラリーを水(150mL)でクエンチングした。アンモニウム水溶液を使用して、得られた反応物のpHを〜9.5に調整し、生成物をDCMで抽出した(3×100mL)。組み合わせた有機層を水(100mL)、ブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、クルードな残渣を得た。当該残渣を、トリエチルアミン：メタノール：クロロホルム(0.5:2:97.5)を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
工程(ii)：5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドヘミフマレートの調製
5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミド(35.0グラム、0.083モル、前記工程で得られた)のエタノール(105mL)中の溶液を、10分間攪拌しながら、80℃で加熱し、透明な溶液を得た。エタノール(140mL)中のフマル酸(6.82グラム、0.058モル)溶液を、ゆっくりと80℃で加えた。添加の間に、固体の形成が観察された。添加の終了後（〜10分）、生成物を30分間80℃で更に攪拌した。生成物をRTに冷やし、その後、更にアイスバスを用いて10℃に冷やした。30分後、固体の生成物を真空下で濾過した。得られた固体の生成物を、冷却したジエチルエーテル(140mL)で洗浄し、真空下で乾燥し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
［実施例２：5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドL(+)タータレートの調製］
Figure 2016516089
工程(i)：5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドの調製
Figure 2016516089
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}キノリン-8-カルボキサミド(0.30グラム、0.947ミリモル、調製4で得られた)およびテトラヒドロピラン-4-カルボキシアルデヒド(0.14グラム、1.228ミリモル)のジクロロエタン(30mL)中の溶液を10℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.40グラム、1.886ミリモル)で処理した。TLCによって反応の進展をモニターしながら、一晩RTで攪拌した。反応の完了後(TLC)、反応生成物を水(40mL)に注いだ。得られた反応物のpHを、アンモニア水を用いて〜9.5に調整し、生成物をDCMで抽出した(3×25mL)。組み合わせた有機層を水(25mL)、ブライン溶液(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、クルードな残渣を得た。当該残渣を、トリエチルアミン：メタノール：クロロホルム(0.5:2:97.5)を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
工程(ii)：5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドL(+)タータレートの調製
5mLメタノール中のL(+)-酒石酸(0.08グラム、0.554モル)の溶液を、5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}キノリン-8-カルボキサミド(0.23グラム、0.554モル、前記工程で得られた)のメタノール(20mL)中の攪拌溶液に加えた。得られた透明な生成物を更に2時間RTで攪拌した。溶媒を蒸発させ、固体の生成物を得た。固体の生成物をジエチルエーテル(20mL)を用いて溶かし、減圧下で乾燥し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
［実施例３〜１９：実施例３〜１９の化合物を、幾つかの微々たる変更点を加えた前記の実施例１〜２に記載の実験手順に従って、調製した］
Figure 2016516089
Figure 2016516089
Figure 2016516089
Figure 2016516089
Figure 2016516089
Figure 2016516089
［実施例２０：5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドL(+)タータレートの調製］
Figure 2016516089
工程(i)：5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドの調製
Figure 2016516089
5-アミノ-6-クロロ-N-[4-フルオロ-(4-ピペリジニル)メチル]キノリン-8-カルボキサミド(0.1グラム、0.297ミリモル、調製5で得られた)およびテトラヒドロピラン-4-カルボキシアルデヒド(0.040グラム、0.356モル)のジクロロエタン(5mL)中の溶液を10℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.126グラム、0.594ミリモル)を前記反応生成物に加えた。TLCによって反応の進展をモニターしながら、一晩RTで更に攪拌した。反応の完了後(TLC)、反応生成物を水(10mL)でクエンチングした。得られた反応物のpHを、アンモニア水溶液を用いて〜9.5に調整し、生成物をDCMで抽出した(3×10mL)。組み合わせた有機層を水(10mL)、ブライン溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、クルードな残渣を得た。当該残渣を、トリエチルアミン：メタノール：クロロホルム(0.5:2:97.5)を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
工程(ii)：5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドL(+)タータレートの調製
L(+)-酒石酸(0.034グラム、0.230ミリモル)を、5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミド(0.1グラム、0.230モル、前記工程で得られた)のメタノール(5mL)中の溶液に加え、30分間RTで攪拌した。反応生成物を真空下でエバポレーションに供し、得られた生成物をジエチルエーテル(10mL)を用いて溶かし、減圧下で乾燥し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
［実施例２１：実施例２１の化合物を、幾つかの微々たる変更点を加えた前記の実施例２０に記載の実験手順に従って、調製した］
Figure 2016516089
［実施例２２：5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-ヒドロキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドL(+)タータレートの調製］
Figure 2016516089
工程(i)：5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-ヒドロキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドの調製
Figure 2016516089
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.028グラム、0.435ミリモル)を、5-アミノ-6-クロロ-N-[4-ヒドロキシ-(4-ピペリジニル)メチル]キノリン-8-カルボキサミド(0.1グラム、0.297ミリモル)およびテトラヒドロピラン-4-カルボキシアルデヒド(0.051グラム、0.435ミリモル)のメタノール(5mL)中の攪拌溶液に加えた。TLCによって反応の進展をモニターしながら、一晩室温で更に攪拌した。反応の完了後(TLC)、反応生成物を濃縮し、得られたスラリーを水(10mL)でクエンチングした。生成物をジクロロメタンで抽出した(3×10mL)。組み合わせた有機層を水(10mL)、ブライン溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、クルードな残渣を得た。当該残渣を、トリエチルアミン：メタノール：クロロホルム(0.5:2:97.5)を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
工程(ii)：5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-ヒドロキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドL(+)タータレートの調製
L(+)-酒石酸(0.019グラム、0.126ミリモル)を、5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-ヒドロキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミド(0.055グラム、0.127モル)のメタノール(5mL)中の溶液に加え、30分間室温で攪拌した。反応生成物を真空下でエバポレーションに供し、得られた生成物をジエチルエーテル(10mL)を用いて溶かし、減圧下で乾燥し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
［実施例２３：5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドL(+)タータレートの調製］
Figure 2016516089
工程(i)：5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドの調製
Figure 2016516089
TLCによって反応の進展をモニターしながら、5-アミノ-6-クロロ-N-[(4-ピペリジニル)メチル]キノリン-8-カルボキサミド(3.50グラム、0.011モル、調製2で得られた)、1,6-ジオキサスピロ[2.5]オクタン(2.45グラム、0.021モル)およびトリエチルアミン(3.25グラム、0.032モル)のメタノール(35ml)中の溶液を一晩78℃で攪拌した。反応の完了後(TLC)、反応生成物を濃縮し、得られたクルードな残渣生成物を、メタノール：トリエチルアミン：クロロホルム(5:2:93)を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
工程(ii)：5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドL(+)タータレートの調製
5mLメタノール中のL(+)-酒石酸(0.09グラム、0.600モル)の透明な溶液を、5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミド(0.26グラム、0.6モル、前記工程で得られた)のメタノール(20mL)およびDCM(5mL)中の攪拌溶液にRTで加えた。透明な生成物を更に2時間RTで攪拌した。溶媒を蒸発させ、固体の生成物を得た。固体の生成物をジエチルエーテル(2×5mL)を用いて溶かし、減圧下で乾燥し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
［実施例２４〜２８：実施例２４〜２８の化合物を、幾つかの微々たる変更点を加えた前記の実施例２３に記載の実験手順に従って、調製した］
Figure 2016516089
Figure 2016516089
［実施例２９：5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドL(+)タータレートの調製］
Figure 2016516089
工程(i)：5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドの調製
Figure 2016516089
TLCによって反応の進展をモニターしながら、5-アミノ-6-クロロ-N-[4-ヒドロキシ-(4-ピペリジニル)メチル]キノリン-8-カルボキサミド(0.03グラム、0.089ミリモル、調製6で得られた)、1,6-ジオキサスピロ[2.5]オクタン(0.02グラム、0.179ミリモル)およびトリエチルアミン(0.027グラム、0.269ミリモル)のメタノール(5ml)中の溶液を9時間78℃で攪拌した。反応の完了後(TLC)、反応生成物を濃縮し、得られた残渣生成物を、メタノール：トリエチルアミン：クロロホルム(5:0.5:94.5)を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
工程(ii)：5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドL(+)タータレートの調製
L(+)-酒石酸(0.010グラム、0.066ミリモル)を、5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミド(0.029グラム、0.064ミリモル、前記工程で調製)のメタノール(5mL)中の溶液に加え、30分間室温で攪拌した。反応生成物を真空下でエバポレーションに供し、残渣生成物をジエチルエーテル(10mL)を用いて溶かし、減圧下で乾燥し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
［実施例３０：5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドL(+)タータレートの調製］
Figure 2016516089
工程(i)：5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドの調製
Figure 2016516089
DAST(0.15グラム、0.924ミリモル)を、5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミド(0.2グラム、0.462ミリモル、実施例２３の工程(i)で得られた)のDCM(10mL)中の攪拌溶液に-30℃で加えた。反応温度をゆっくりと室温に上げ、一晩同じ温度で攪拌した。反応の進展を薄層クロマトグラフィーによってモニターした。反応の完了後(薄層クロマトグラフィー)、反応生成物を冷却水(10mL)でクエンチングした。生成物のpHを、アンモニア水を用いて〜9.5に調整し、化合物をDCMで抽出した(3×5mL)。組み合わせた有機層を水(5mL)、ブライン溶液(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を回転真空機で濃縮し、クルードな残渣を得た。当該残渣を、TEA:メタノール:クロロホルム(0.5:2:97.5)を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
工程(ii)：5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドL(+)タータレートの調製
1mLメタノール中のL(+)-酒石酸(0.010グラム、0.069モル)の透明な溶液を、5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミド(0.03グラム、0.069ミリモル、前記工程で得られた)のメタノール(1mL)中の攪拌溶液に加えた。透明な生成物を更に2時間RTで攪拌した。溶媒を蒸発させ、固体の生成物を得た。固体の生成物をジエチルエーテル(2×2mL)を用いて溶かし、減圧下で乾燥し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
［実施例３１：5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-メトキシカルボニル-2-メチルプロパン-1-イル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドの調製］
Figure 2016516089
5-アミノ-6-クロロ-N-[(4-ピペリジニル)メチル]キノリン-8-カルボキサミド(0.35グラム、1.09ミリモル、調製2で得られた)およびメチル2,2-ジメチル-3-オキソプロピオネート(0.3グラム、2.3ミリモル)のジクロロエタン(20mL)中の溶液を10℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.58グラム、2.73ミリモル)で処理した。反応生成物を一晩RTで攪拌し、反応の進展を薄層クロマトグラフィーによってモニターした。反応の完了後(TLC)、反応混合物を濃縮し、得られたスラリーを水(30mL)に溶かした。アンモニウム水を使用して、反応物のpHを〜9.5に調整し、化合物をDCMで抽出した(3×100mL)。組み合わせた有機層を水(15mL)、ブライン溶液(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を回転真空機で濃縮し、クルードな残渣を得た。当該残渣を、TEA:メタノール:クロロホルム(0.25:0.75:99)を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
［実施例３２：5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2,2-ジメチルプロピオン酸-3-イル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドL(+)-タータレートの調製］
Figure 2016516089
工程(i)：5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2,2-ジメチルプロピオン酸-3-イル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドの調製
Figure 2016516089
5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-メトキシカルボニル-2-メチルプロパン-1-イル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミド(0.092グラム、0.212ミリモル、実施例３１で得られた)および水酸化リチウム一水和物(0.044グラム、1.04ミリモル)のメタノール(6mL)および水(2mL)中の溶液を一晩RTで攪拌し、反応の進展を薄層クロマトグラフィーによってモニターした。反応の完了後(薄層クロマトグラフィー)、反応生成物を濃縮し、得られたスラリーをDCM(25mL)中に溶かした。溶けなかった無機固体をろ過で分別した。ろ液を回転真空機で濃縮し、クルードな残渣を得た。当該残渣を更にn-ヘキサン(10mL)で溶かし、回転真空機で乾燥させ、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
工程(ii)：5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2,2-ジメチルプロピオン酸-3-イル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドL(+)-タータレートの調製
2mLメタノール中のL(+)-酒石酸(0.019グラム、0.126モル)の透明な溶液を、5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2,2-ジメチルプロピオン酸-3-イル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミド(0.058グラム、0.138ミリモル、前記工程で得られた)のメタノール(2mL)中の攪拌溶液にRTで加えた。透明な生成物を更に2時間RTで攪拌した。溶媒を蒸発させ、固体の生成物を得た。固体の生成物を更にジエチルエーテル(2×3mL)を用いて溶かし、減圧下で乾燥し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
［実施例３３：5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドL(+)-タータレートの調製］
Figure 2016516089
工程(i)：5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドの調製
Figure 2016516089
水酸化アルミニウムリチウムの1M溶液(0.38mL)を、5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-メトキシカルボニル-2-メチルプロパン-1-イル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミド(0.11グラム、0.254ミリモル、実施例３１で得られた)のTHF(5mL)中の攪拌溶液に0℃で加えた。その後、反応温度をRTへとゆっくりと揚げ、4時間同じ温度で攪拌した。反応の進展を薄層クロマトグラフィーによってモニターした。反応の完了後(薄層クロマトグラフィー)、反応生成物を0℃に冷却し、水(0.2mL)を加え、その後、酢酸エチル(10mL)を加えた。得られた溶液をゼライトを介して濾過し、酢酸エチルで洗浄した(10mL)。ろ液を硫酸ナトリウムを使用して乾燥させた。有機層をろ過して、真空下で濃縮して、クルードな残渣を得た。当該残渣を、TEA：メタノール：クロロホルム(0.5:5:94.5)を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
工程(ii)：5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドL(+)-タータレートの調製
2mLメタノール中のL(+)-酒石酸(0.015グラム、0.1ミリモル)の透明な溶液を、5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミド(0.04グラム、0.098ミリモル、前記工程で得られた)のメタノール(2mL)中の攪拌溶液にRTで加えた。透明な生成物を更に2時間RTで攪拌した。溶媒を蒸発させ、固体の生成物を得た。固体の生成物を更にジエチルエーテル(2×3mL)を用いて溶かし、減圧下で乾燥し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
［実施例３４：実施例３４の化合物を、幾つかの微々たる変更点を加えた前記の実施例３３に記載の実験手順に従って、調製した］
Figure 2016516089
［実施例３５：5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドL(+)-タータレートの調製］
Figure 2016516089
工程(i)：5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドの調製
Figure 2016516089
5-アミノ-6-クロロ-N-[(4-ピペリジニル)メチル]キノリン-8-カルボキサミド(0.85グラム、2.66ミリモル、調製２で得られた)、イソブチレンオキシド(0.38グラム、5.33ミリモル)およびトリエチルアミン(0.54グラム、5.33ミリモル)のメタノール(15mL)中の溶液を一晩75℃で攪拌した。反応の進展を薄層クロマトグラフィーによってモニターした。反応の完了後(薄層クロマトグラフィー)、反応生成物を回転真空機で濃縮し、クルードな残渣を得た。当該残渣を、TEA：メタノール：クロロホルム(0.25:0.75:99)を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
工程(ii)：5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドL(+)-タータレートの調製
2mLメタノール中のL(+)-酒石酸(0.155グラム、1.03モル)の透明な溶液を、5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミド(0.42グラム、1.07ミリモル、前記工程で得られた)のメタノール(2mL)中の攪拌溶液にRTで加えた。透明な生成物を更に2時間RTで攪拌した。溶媒を蒸発させ、固体の生成物を得た。固体の生成物をジエチルエーテル(2×3mL)を用いて更に溶かし、減圧下で乾燥し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
［実施例３６〜４５：実施例３６〜４５の化合物を、幾つかの微々たる変更点を加えた前記の実施例３５に記載の実験手順に従って、調製した］
Figure 2016516089
Figure 2016516089
Figure 2016516089
［実施例４６：5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドの調製］
Figure 2016516089
DAST(0.03グラム、0.186ミリモル)を、5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミド(0.03グラム、0.076ミリモル、実施例３５の工程(i)で得られた)のDCM(5ｍL)中の攪拌溶液へ-30℃で加えた。その後、反応温度をゆっくりとRTへ上昇し、一晩同じ温度で攪拌した。TLCによって反応の進展をモニターした。反応の完了後(TLC)、反応生成物を冷却水(10mL)でクエンチングした。得られた反応物のpHを、アンモニア水を用いて〜9.5に調整し、化合物をDCMで抽出した(3×5mL)。組み合わせた有機層を水(5mL)、ブライン溶液(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を回転真空機で濃縮し、クルードな残渣を得た。当該残渣を、TEA：メタノール：クロロホルム(1:5:94)を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
［実施例４７〜４８：実施例４７〜４８の化合物を、幾つかの微々たる変更点を加えた前記の実施例４６に記載の実験手順に従って、調製した］
Figure 2016516089
［実施例４９：5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドの調製］
Figure 2016516089
5-アミノ-6-クロロ-N-[(4-ピペリジニル)メチル]キノリン-8-カルボキサミド(0.1グラム、0.313ミリモル、調製2で得られた)、ブロモエタノール(0.047グラム、0.376ミリモル)および炭酸カリウム(0.086グラム、0.623ミリモル)のアセトニトリル(15mL)中の溶液を一晩85℃で攪拌し、反応の進展をTLCによってモニターした。反応の完了後(TLC)、反応混合物を濃縮し、得られたスラリーを水(30mL)でクエンチングした。アンモニウム水を使用して、反応物のpHを〜9.5に調整し、化合物をDCMで抽出した(3×15mL)。組み合わせた有機層を水(15mL)、ブライン溶液(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を回転真空機で濃縮し、クルードな残渣を得た。当該残渣を、TEA:メタノール:クロロホルム(1:3:96)を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
［実施例５０〜５１：実施例５０〜５１の化合物を、幾つかの微々たる変更点を加えた前記の実施例４９に記載の実験手順に従って、調製した］
Figure 2016516089
［実施例５２：5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-フルオロエチル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドの調製］
Figure 2016516089
DAST(0.072グラム、0.448ミリモル)を、5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミド(0.07グラム、0.179ミリモル、実施例４９で得られた)のDCM(5ｍL)中の攪拌溶液へ-30℃で加えた。その後、反応温度をゆっくりとRTへ上昇し、一晩同じ温度で攪拌した。薄層クロマトグラフィーによって反応の進展をモニターした。反応の完了後(薄層クロマトグラフィー)、反応生成物を冷却水(10mL)でクエンチングした。反応物のpHを、アンモニア水を用いて〜9.5に調整し、化合物をDCMで抽出した(3×5mL)。組み合わせた有機層を水(5mL)、ブライン溶液(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を回転真空機で濃縮し、クルードな残渣を得た。当該残渣を、TEA：メタノール：クロロホルム(0.5:2:97.5)を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
［実施例５３：実施例５３の化合物を、幾つかの微々たる変更点を加えた前記の実施例５２に記載の実験手順に従って、調製した］
Figure 2016516089
［実施例５４：5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドL(+)タータレートの調製］
Figure 2016516089
工程(i)：5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドの調製
Figure 2016516089
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}キノリン-8-カルボキサミド(0.05グラム、0.141ミリモル、調製4で得られた)、3-メトキシブロモプロパン(0.03グラム、196ミリモル)および炭酸カリウム(0.065グラム、0.471ミリモル)のアセトニトリル(5mL)中の溶液を6時間85℃で攪拌し、薄層クロマトグラフィーによって反応の進展をモニターした。反応の完了後(薄層クロマトグラフィー)、反応生成物を冷却水(5mL)でクエンチングした。化合物を酢酸エチルで抽出し(3×5mL)、抽出物を、水(5mL)およびブライン溶液(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を回転真空機で濃縮し、クルードな残渣を得た。当該残渣を、TEA：メタノール：クロロホルム(0.5:2:97.5)を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製し、表題に記載の化合物を得た。
収率：0.03グラム(55%)
工程(ii)：5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドL(+)タータレートの調製
L(+)-酒石酸(0.011グラム、0.073モル)の2mLメタノール中の溶液を、5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}キノリン-8-カルボキサミド(0.03グラム、0.077モル、前記工程で得られた)のメタノール(5mL)中の攪拌溶液に加えた。得られた透明な生成物を2時間室温で更に攪拌した。溶媒を蒸発させ、固体の生成物を得た。固体の生成物を更にジエチルエーテル(5mL)を用いて溶かし、減圧下で乾燥し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
［実施例５５：5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドL(+)タータレートの調製]
Figure 2016516089
工程(i)：5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(3-メトキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドの調製
Figure 2016516089
TLCによって反応の進展をモニターしながら、5-アミノ-6-クロロ-N-[(4-ピペリジニル)メチル]キノリン-8-カルボキサミド(0.2グラム、0.627ミリモル、調製2で得られた)、3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピルトルエン-4-スルホネート(0.34グラム、1.255ミリモル、調製7で得られた)、炭酸セシウム(0.41グラム、1.255ミリモル)およびヨウ化カリウム(0.21グラム、1.255ミリモル)のジメチルホルムアミド(5mL)中の溶液を24時間120℃で攪拌した。反応の完了後(TLC)、反応生成物を室温に冷却し、冷却水(10mL)でクエンチングした。生成物を酢酸エチルで抽出し(3×5mL)、有機抽出物を水(5mL)、ブライン溶液(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を回転真空機で濃縮し、クルードな残渣を得た。当該残渣を、TEA：メタノール：クロロホルム(0.5:2:97.5)を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
工程(ii)：5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドL(+)タータレートの調製
L(+)-酒石酸(0.011グラム、0.073モル)の2mLメタノール中の溶液を、5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミド(0.033グラム、0.078モル、前記工程で得られた)のメタノール(5mL)中の攪拌溶液に加えた。透明な生成物を2時間室温で更に攪拌した。溶媒を蒸発させ、残った固体の生成物をジエチルエーテル(5mL)を用いて溶かし、減圧下で乾燥し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
［実施例５６：5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドの調製］
Figure 2016516089
5-アミノ-6-クロロ-N-[(4-ピペリジニル)メチル]キノリン-8-カルボキサミド(0.15グラム、0.471ミリモル、調製2で得られた)、トルエン-4-硫酸2-メトキシ-2-メチル-プロピルエステル(0.25グラム、0.968ミリモル、調製8で得られた)、炭酸セシウム(0.31グラム、0.968ミリモル)およびヨウ化カリウム(0.156グラム、0.968ミリモル)のジメチルホルムアミド(5mL)中の溶液を24時間120℃で攪拌した。TLCによって反応の進展をモニターした。反応の完了後(TLC)、反応生成物を室温に冷却し、冷却水(10mL)でクエンチングした。化合物を酢酸エチルで抽出し(3×5mL)、抽出物を水(5mL)、ブライン溶液(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を回転真空機で濃縮し、クルードな残渣を得た。当該残渣を、TEA：メタノール：クロロホルム(0.5:2:97.5)を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
［実施例５７〜５８：実施例５７〜５８の化合物を、幾つかの微々たる変更点を加えた前記の実施例５６に記載の実験手順に従って、調製した］
Figure 2016516089
［実施例５９：5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドの調製］
Figure 2016516089
5-アミノ-6-クロロ-N-[4-フルオロ-(4-ピペリジニル)メチル]キノリン-8-カルボキサミド(0.2グラム、0.529ミリモル、調製5で得られた)、3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピルトルエン-4-スルホネート(0.32グラム、1.19ミリモル、調製7で得られた)、炭酸セシウム(0.39グラム、1.19ミリモル)およびヨウ化カリウム(0.2グラム、1.20ミリモル)のジメチルホルムアミド(5mL)中の溶液を24時間120℃で攪拌し、TLCによって反応の進展をモニターした。反応の完了後(TLC)、反応生成物を室温に冷却し、冷却水(10mL)でクエンチングした。生成物を酢酸エチルで抽出し(3×5mL)、組み合わせた有機抽出物を水(5mL)、ブライン溶液(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を回転真空機で濃縮し、残渣生成物を、TEA：メタノール：クロロホルム(0.5:2:97.5)を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
［実施例６０：5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミドの調製］
Figure 2016516089
TLCによって反応の進展をモニターしながら、5-アミノ-6-クロロ-N-[4-フルオロ-(4-ピペリジニル)メチル]キノリン-8-カルボキサミド(0.15グラム、0.446ミリモル、調製5で得られた)、2-メトキシ-2-メチルプロピルトルエン-4-スルホネート(0.23グラム、0.892ミリモル、調製8で得られた)、炭酸セシウム(0.29グラム、0.892ミリモル)およびヨウ化カリウム(0.148グラム、0.892ミリモル)のジメチルホルムアミド(5mL)中の溶液を24時間120℃で攪拌した。反応の完了後(TLC)、反応生成物を室温に冷却し、冷却水(10mL)でクエンチングした。生成物を酢酸エチルで抽出し(3×5mL)、組み合わせた有機抽出物を水(5mL)、ブライン溶液(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を回転真空機で濃縮し、残渣生成物を、TEA：メタノール：クロロホルム(0.5:2:97.5)を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題に記載の化合物を得た。
Figure 2016516089
［実施例６１〜６２：実施例６１〜６２の化合物を、幾つかの微々たる変更点を加えた前記の実施例６０に記載の実験手順に従って、調製した］
Figure 2016516089
［生物学的アッセイ］
［実施例６３：5-HT4受容体についてのEC50値の決定］
リコンビナントヒト5-HT4受容体を発現する安定なCHO細胞ラインおよびpCRE-Luc受容体システムを、細胞に基づくアッセイに使用した。このアッセイによって、GPCRへの化合物の結合を求める非-放射線に基づく方法が可能である。この特異的なアッセイにおいては、受容体の活性化または阻害によって調整される細胞内の環状AMPのレベルが測定される。リコンビナント細胞は、cAMP応答エレメントの制御下で、ルシフェラーゼ受容体遺伝子を有する。
前記細胞を、10％の仔牛血清(FBS)を含むHams F12培地中で透明な底の96穴の白色プレートで増殖させた。化合物または標準アゴニストの添加に先立ち、細胞を、一晩、血清を不足した状態にした。増やした濃度の試験化合物を、OptiMEM培地中の細胞へと加えた。インキュベーションを、37℃でCO2インキュベーター内で4時間続けた。培地を取り除き、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄した。細胞を溶解し、ルシフェラーゼ活性をLuminometer内で測定した。発光単位を、Graphpadソフトフェアを使用して、化合物の濃度に対してプロットした。化合物のEC50の値を、ルシフェラーゼ活性を50％まで刺激するのに必要な濃度として定義した。
Figure 2016516089
［実施例６４：げっ歯類の薬物動態試験］
オスのウィスターラット(225±25グラム)を、実験動物として使用した。3〜5匹の動物を各ゲージで飼育した。投与日の二日前に、オスのウィスターラット(225〜250グラム)をイソフルランを用いて頸動脈カテーテルの手術的置換のために麻酔した。動物を一晩、経口投与(p.o)の前に断食させ、餌のペレットを投与後2時間与えた。一方、静脈内への投与の際には、餌および水について不断給飼とした。3匹のラットに、式(I)の化合物を(3mg/kg)経口および静脈内(1mg/kg)に与えた。
各時点で、血液を頸動脈を介して回収し、すぐに、自由に動けるラットに由来する同等な体積の正常な生理食塩水で補充した。回収した血液を、10μLのヘパリンを抗凝結剤として含む標識したエッペンドルフに移した。典型的には、血液サンプルを以下の時点で回収した：投与前、投与後0.08(i.v.のみ)、0.25、0.5、1、2、4、6、8および24時間経過時(n=3)。血液を4000rpmで10分間遠心した。血漿を調製し、分析まで-20℃で凍結した。式(I)の化合物の濃度を、血漿中で、適した抽出手法を用いる正規のLC-MS/MS方法によって定量した。式(I)の化合物を、血漿中の約2〜2000ng/mLのキャリブレーション範囲で定量した。試験サンプルを、バッチにおけるキャリブレーションサンプルおよびバッチ間で使用されているクオリティコントロールサンプルを使用して分析した。
薬物動態パラメーターCmax、Tmax、AUTt、T1/2および生体利用性を、標準的な非-コンパートメントモデルを使用した非-コンパートメントモデルによって、WinNonLin 5.0.1またはPhoenix WinNonlin 6.2バージョンソフトウェアパッケージを使用することによって、計算した。
Figure 2016516089
［実施例６５：げっ歯類の脳透過性試験］
オスのウィスターラット(225±25グラム)を、実験動物として使用した。3匹の動物を各ゲージで飼育した。動物は、実験中、水および餌について不断給飼とし、12時間の明/暗サイクルを維持した。
脳透過性は、別々の方法で、ラットで求めた。投与日の一日前に、オスのウィスターラット(225〜250グラム)を順応させた。順応後、ラットを体重に従ってグループ分けした。各グループにおいて、3匹の動物を個々のゲージに維持し、餌および水へのアクセスは自由にしておいた。各時点(0.50、1および2時間)で、n=3の動物を用いた。
式(I)の化合物を適切に予め調合し、(遊離塩基当量で)3mg/kgで経口投与した。血液サンプルを、心穿刺を介して、イソフルラン麻酔を使用することによって取り出した。動物を犠牲にして、脳組織を回収した。血漿を分離し、脳組織を均一化し、分析まで-20℃で凍結して保存した。血漿および脳中の式(I)の化合物の濃度をLC-MS/MS方法を使用して求めた。
式(I)の化合物を、適切な抽出手法を使用した正規のLC-MS/MS方法によって、血漿および脳ホモゲネート中で定量した。式(I)の化合物は、血漿および脳ホモゲネート中で、1〜500ng/mLのキャリブレーション範囲で定量化した。試験サンプルを、バッチにおけるキャリブレーションサンプルおよびバッチ間で使用されているクオリティコントロールサンプルを使用して分析した。脳-血漿比率の程度を計算した(Cb/Cp)。
Figure 2016516089
［実施例６６：マウスの脳皮質のsAPPαレベルの見積り］
実験手法：
コントロールグループのマウスに皮下注入(s.c.)で滅菌水を与えた。処置グループ(グループ毎に9匹)には、単回のs.c.注入での、注入用の滅菌水に溶かした試験サンプル(5.0mL/kgの体積で異なる投与量)またはプルカロプリド(5.0mL/kgの体積で10.0mg/kg)を与えた。マウスは、薬物投与後60分で、頸椎脱臼によって犠牲にし、脳を素早く単離し、皮質を-20℃で切断した。すぐに皮質をドライアイス上に置き、酵素結合免疫吸着検査法(ELISA)を実施するまで-80℃で保存する前に、重さを測定した。
サンプルの調製：
1.脳組織を溶かし、プロテアーゼ阻害剤を含むトリス緩衝食塩水(TBS、4倍体積)を加えた(0.8mL/200mg組織)。
2.脳組織サンプルを、ガラス-テフロン(登録商標)ホモゲナイザーを使用して、10回ホモゲナイズした。得られたホモゲネートを、15,000rpmで4℃で60分間遠心した。
3.上清を捨て、沈殿に4倍体積(0.8mL/200mg組織)のTBSを加えた。再度、15,000rpmで4℃で30分間の遠心後にホモゲナイズした。
4.前記の遠心した混合物から、上清を捨て、10倍体積の、50mMトリスバッファー pH:7.6中の6Mグアニジン-HCl(500μL/50mg組織)を加えた。得られた溶液を5秒間4回超音波処理した。
5.得られた混合物を、RTで30分間インキュベートし、その後、15,000rpmで4℃で30分間遠心した。ここから、5μLの上清溶液を取り出し、155μLのEIAバッファーで希釈した(希釈率32)。
ELISAキットによるsAPPαの測定：
sAPPαレベルに対する試験化合物による急性治療の役割を調べるために、処置および非処置のマウスの皮質に由来するホモゲネートにおける当該タンパク質の発現をELISAアッセイによって測定した。全体的な手法は、ELISAキットマニュアル(Mouse/Rat sAPPα ELISA, Catalog Number: JP27415, Innovation Beyond Limits International, Hamburg, Germany)の記載に従った。
統計分析：
統計分析を、Graph Pad Prism(Version 4)を用いて実施した。データは、コントロール値(注入に水を与えられたマウス)のパーセンテージとして表されるsAPPaレベルの平均値±SDである。値を、異なるグループ間で、対応のないt検定によって比較した。有意なレベルは、*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001で規定した。
実施例１３の結果(図１)：
処置後60分で、実施例１３の化合物は、それぞれ、0.3、1.0、3.0および10.0mg/kg s.c.の投与で試験した場合に、マウスの脳皮質のsAPPαレベルが有意に、すなわち、39％、41％、46％および66％増加した。ポジティブコントロールである5-HT4受容体アゴニストであるプルカロプリドは、10.0mg/kg s.c.で、大人のマウスの皮質でsAPPαのレベルを有意に増加した(これらの結果は、報告された参考文献：British Journal of Pharmacology, 2007, 150, 883 - 892の結果に一致する)。
他の参考文献：
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003, 305, 864-871; Current Pharmaceutical Design 2006, 12, 671-676およびJournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2006, 317, 786-790。
実施例２３の結果(図２)：
処置後60分で、実施例２３の化合物は、それぞれ、0.3および1.0mg/kg s.c.で投与した場合に、マウスの脳皮質のsAPPαレベルが有意に、すなわち、42％および33％増加した。ポジティブコントロールである5-HT4受容体アゴニストであるプルカロプリドは、10.0mg/kg s.c.で、大人のマウスの皮質でsAPPαのレベルを有意に増加した(これらの結果は、報告された参考文献：British Journal of Pharmacology, 2007, 150, 883-892の結果に一致する)。
[実施例６７：オスのウィスターラットの腹側海馬に由来するアセチルコリンの調整に対する本発明の化合物の効果の評価]
実験手法：
オスのウィスターラット(240〜300グラムの体重)の腹側海馬に微小透析ガイドカニューレを定位に埋め込んだ(AP:-5.2mm、ML:+5.0mm、DV:-3.8mm)。座標は、PaxinosおよびWatson(2007)に従って、頭からのブレグマおよび垂直線から取った参照点を用いて計算した。ラットを、丸底Plexiglasボウル中で、餌および水に自由にアクセスできる状態で、5日間個々に回復させた。
微小透析実験の一日前に、ラットを、2つの石英が繋がれた2チャンネル液体回転台(Instech, UK)に、カウンターバランスアーム上で接続した。このアームは、動物の自由な移動を可能にする。試験開始の16時間前に、予め平衡化した微小透析プローブ(4mm透析膜)を、ガイドカニューレを介して腹側海馬へと挿入した。
試験の日に、プローブを、1.5μL/分という一定の流速で人工的な脳脊髄液(aCSF; NaCl 147 mM、KCl 3.0 mM、MgCl2 1.0 mM、CaCl2・2H2O 1.3 mM、NaH2PO4・2H2O 0.2 mMおよびNa2HPO4・7H2O 1.0 mM、pH 7.2)を用いてかん流させた。2時間の安定化期間を維持し、5つの基本的なサンプルを20分間隔で回収した。化合物またはベヒクルを投与し、透析液サンプルを、4時間の追加の時間にかけて20分間間隔で回収した。透析液をアセチルコリンの定量まで-70℃より低い温度で保存した。
アセチルコリンの定量：
透析液中のアセチルコリンを、0.103nmol〜103.497nmolのキャリブレーション範囲で、LC-MS/MS方法を使用して定量した。
統計分析：
100％を5つの投与前の値の平均として定義して、全ての微小透析データを、平均透析液基礎濃度からのパーセント変化としてプロットした。AUCは、WinNonlin(5.0.1. version, Pharsight Corp. CA)を使用した台形公式によって計算した。処置グループとベヒクルとの平均AUC値の間の有意な差異は、一元配置分散分析に続くDunnett検定を用いて計算した。各処置グループについて、アセチルコリンレベルの増加割合を、二元配置分散分析(時間および処置)に続くBonferroni多重比較検定を用いて、ベヒクルグループと比較した。p値が0.05未満である場合に、統計的に有意とした。
不正確なプローブの設置は、動物からのデータを受け入れない基準として判断した。
参考資料：
Neuropharmacology, 2007, 53, 563-573; Paxinos G and Watson C (2007) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, New York。
実施例１３の結果(図３および４)：
実施例１３の化合物は、オスのウィスターラットの側面海馬に由来するアセチルコリンレベルを用量依存的に増加した(図３、オスのウィスターラットの側面海馬におけるアセチルコリンレベルに対する実施例１３の化合物(3.0および10.0mg/kg、p.o.)の効果。値は、平均値±SEMとして表す。*p<0.05, ***p <0.001)。
処置の全体的な効果を評価するために計算した曲線下面積値は、実施例１３の化合物を用いた処置(10.0mg/kg、p.o.)後に有意であった(図４、各処置グループについての平均基礎値からの変化の平均曲線下面積(AUC)±S.E.M.として表したアセチルコリンレベルの蓄積変化。**p <0.01)。
［実施例６８：オスのウィスターラットの前頭皮質に由来するアセチルコリンの調整に対する本発明の化合物の効果の評価］
実験手法：
オスのウィスターラット(240〜300グラムの体重)の前頭皮質に微小透析ガイドカニューレを定位に埋め込んだ(AP:+3.2mm、ML:-3.2mm、DV:-1.5mm)。座標は、PaxinosおよびWatson(2007)に従って、頭からのブレグマおよび垂直線から取った参照点を用いて計算した。ラットを、丸底Plexiglasボウル中で、餌および水に自由にアクセスできる状態で、5日間個々に回復させた。
微小透析実験の一日前に、ラットを、2つの石英が繋がれた2チャンネル液体回転台(Instech, UK)に、カウンターバランスアーム上で接続した。このアームは、動物の自由な移動を可能にする。試験開始の16時間前に、予め平衡化した微小透析プローブ(3mm透析膜)を、ガイドカニューレを介して前頭皮質へと挿入した。
試験の日に、プローブを、1.5μL/分という一定の流速で人工的な脳脊髄液(aCSF; NaCl 147 mM、KCl 3.0 mM、MgCl2 1.0 mM、CaCl2・2H2O 1.3 mM、NaH2PO4・2H2O 0.2 mMおよびNa2HPO4・7H2O 1.0 mM、pH 7.2)を用いてかん流させた。2時間の安定化期間を維持し、5つの基本的なサンプルを20分間隔で回収した。実施例１８の化合物またはベヒクルを投与し、透析液サンプルを、4時間の追加の時間にかけて20分間間隔で回収した。透析液をアセチルコリンの定量まで-70℃より低い温度で保存した。
アセチルコリンの定量：
透析液中のアセチルコリンを、0.103nmol〜103.497nmolのキャリブレーション範囲で、LC-MS/MS方法を使用して定量した。
統計分析：
100％を5つの投与前の値の平均として定義して、全ての微小透析データを、平均透析液基礎濃度からのパーセント変化としてプロットした。AUCは、WinNonlin(5.0.1. version, Pharsight Corp. CA)を使用した台形公式によって計算した。処置グループとベヒクルとの平均AUC値の間の有意な差異は、一元配置分散分析に続くDunnett検定を用いて計算した。各処置グループについて、アセチルコリンレベルの増加割合を、二元配置分散分析(時間および処置)に続くBonferroni多重比較検定を用いて、ベヒクルグループと比較した。p値が0.05未満である場合に、統計に有意とした。
不正確なプローブの設置は、動物からのデータを受け入れない基準として判断した。
参考資料：
Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders, 2004, 3, 39-51; Paxinos G and Watson C (2007) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, New York。
実施例１３の結果(図５および６)
実施例１３の化合物は、オスのウィスターラットの前頭皮質に由来するアセチルコリンレベルを用量依存的に増加した(図５、オスのウィスターラットの前頭皮質におけるアセチルコリンレベルに対する実施例１３の化合物(3.0および10.0mg/kg、p.o.)の効果。値は、平均値±SEMとして表す。*p<0.05, **p <0.01, ***p <0.001)。
処置の全体的な効果を評価するために計算した曲線下面積値は、実施例１３の化合物を用いた処置(10.0mg/kg、p.o.)後に有意であった(図６、各処置グループについての平均基礎値からの変化の平均曲線下面積(AUC)±S.E.M.として表したアセチルコリンレベルの蓄積変化。*p <0.05)。
［実施例６９：オスのスプラーグドーリーラットにおけるCSF Aβ1-40レベルに対する本発明の化合物の効果の評価］
実験手法：
オスのラットのコントロールグループに、強制的に経口に10mL/kgの投与量でベヒクル(試薬グレードの水)を与えた。処置グループ(グループ毎に6匹のラット)に、一回の投与で試験化合物(異なる投与量)またはDAPT(50.0mg/kg)を与えた。ベヒクルまたは試験化合物の投与後2時間したら、ラットにイソフルランで麻酔をかけ、CSFを大槽から0.5mLのシリンジを用いて定位フレームを利用して回収した。CSFサンプルを液体窒素中で凍らせ、ELISAを行うまで-80℃で保存した。
サンプル調製：
1.CSFサンプルをRTで溶かし、プロテアーゼ阻害剤を含むトリス緩衝食塩水を用いて1:10の比率[15:150μL(15μLのCSF＋135μLのTBS)]で希釈した。
2.この希釈したCSFサンプルに、0.15mLのEIAバッファーを加えた(比率1:1)。これらの希釈したサンプルを、ELISAによるAβ1-40レベルの測定に供した。
ELISAキットによるAβ1-40の測定：
Aβ1-40レベルに対する試験化合物による急性治療の役割を調べるために、CSFにおける当該タンパク質の発現を、処置および非処置のラットにおいてELISAアッセイによって測定した。全体的な手法は、ELISAキットマニュアル(Mouse/Rat Amyloid-β1-40 ELISA, Cat No: 27721, IBL International, Hamburg, Germany)の記載に従った。
統計分析：
統計分析を、Graph Pad Prism(Version 4)を用いて実施した。データは、コントロール値(試薬グレードの水を与えられたマウス)のパーセンテージとして表されるAβ1-40レベルの平均値±SDである。値を、異なるグループ間で、対応のないt検定によって比較した。有意なレベルは、*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001で規定した。
参考文献：
Current Pharmaceutical Design 12, 671-676, 2006; Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 305, 864-871, 2003およびJournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 317, 786-790, 2006。
実施例１の結果(図７および８)：
2時間で、実施例１の化合物は、それぞれ、0.03、0.1、0.3、1.0および3.0mg/kg p.o.の投与で試験した場合に、ラットCSFのAβ1-40レベルが有意に、すなわち、27％、24％、40％、22％および29％減少した。
ポジティブコントロールであるDAPTは、50.0mg/kg p.o.で、ラットCSF中でAβ1-40のレベルを有意に減少した(文献と一致する)。
［実施例７０：オスのスプラーグドーリーラットにおけるCSF Aβ1-42レベルに対する本発明の化合物の効果の評価］
実験手法：
オスのラットのコントロールグループに、強制的に経口に10mL/kgの投与量でベヒクル(試薬グレードの水)を与えた。処置グループ(グループ毎に6匹のラット)に、一回の投与で試験化合物(異なる投与量)またはDAPT(50.0mg/kg)を与えた。ベヒクルまたは試験化合物の投与後2時間したら、ラットにイソフルランで麻酔をかけ、CSFを、0.5mLのシリンジを用いて定位フレームを利用して大槽に穴をあけることによって回収した。CSFサンプルを液体窒素中で凍らせ、ELISAを行うまで-80℃で保存した。
サンプル調製：
1.CSFサンプルをRTで溶かし、プロテアーゼ阻害剤を含むトリス緩衝食塩水を用いて1:10の比率[15:150μL(15μLのCSF＋135μLのTBS)]で希釈した。
2.この希釈したCSFサンプルに、0.15mLのEIAバッファーを加えた(比率1:1)。これらの希釈したサンプルを、ELISAによるAβ1-42レベルの測定に供した。
ELISAキットによるAβ1-42の測定：
Aβ1-42レベルに対する試験化合物による急性治療の役割を調べるために、当該タンパク質の発現を、処置および非処置のラットのCSFにおいてELISAアッセイによって測定した。全体的な手法は、ELISAキットマニュアル(Mouse/Rat Amyloid-β1-40 ELISA, Cat No: 27720, IBL International, Hamburg, Germany)の記載に従った。
統計分析：
統計分析を、Graph Pad Prism(Version 4)を用いて実施した。データは、コントロール値(試薬グレードの水を与えられたマウス)のパーセンテージとして表されるAβ1-40レベルの平均値±SDである。値を、異なるグループ間で、対応のないt検定によって比較した。有意なレベルは、*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001で規定した。
参考文献：
Current Pharmaceutical Design 12, 671-676, 2006; Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 305, 864-871, 2003およびJournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 317, 786-790, 2006
実施例１の結果(図９および１０)
処置後2時間で、実施例１の化合物は、それぞれ、0.03、0.1、0.3、1.0および3.0mg/kg p.o.の投与で試験した場合に、ラットCSFのAβ1-42レベルが有意に、すなわち、25％、21％、35％、22％および26％減少した。
ポジティブコントロールであるDAPTは、50.0mg/kg p.o.で、ラットCSF中でAβ1-42のレベルを有意に減少した(文献と一致する)。
［実施例７１：物体認知課題モデル］
本発明の化合物の認識改善特性を、当該モデルを使用して評価した。
オスのウィスターラット(230〜280グラム)を、実験動物として使用した。4匹の動物を各ゲージで飼育した。動物には、実験中、一日前まで、20％欠乏した餌を維持し、水については不断給飼とし、12時間の明/暗サイクルを維持した。また、ラットは、如何なる物体も存在せずに1時間個々の活動領域に慣らした。
習熟トライアル(T1)および選択トライアル(T2)の1時間前に、12匹のラットからなる1つのグループは、経口でベヒクルを受け取り(1mL/kg)、動物の他のセットは、経口またはi.p.の何れかで式(I)の化合物を受け取った。
実験は、アクリルで作られている50×50×50cmのオープンフィールで実施した。習熟フェーズ(T1)においては、ラットを個々にオープンフィールドに3分間置いた。当該フィールドには、それぞれ黄色のマスキングテープで被覆された2つの同じ物体(プラスチックボトル、高さ12.5cm×直径5.5cm)(a1およびa2)が、2つの隣り合った角に、壁から10cmの位置に存在していた。長期間記憶試験のために、 (T1)試験の24時間後に、同じラットを、T1試験で置かれていたのと同じ活動領域に置いた。選択フェーズ(T2)のラットは、1つの知っている物質(a3)および1つの新しい物体(b)(琥珀色のガラスボトル、高さ12cmで直径5cm)の存在下で3分間オープンフィールド内を探索させた。知っている物質は、類似の感触、色および大きさであった。T1およびT2試験の間、各物体の探索(匂いを嗅ぐこと、なめること、噛むこと、または1cm未満の距離に鼻を物質に向けながら鼻毛を動かすこととして定義)を別々にストップウォッチによって記録した。物体へ座ることは、探索活動としてみなさなかったが、あまり見られなかった。
T1は、知っている物質(a1+a2)を探索するのに費やした総時間である。
T2は、知っている物質および新規の物質(a3およびb)を探索するのに費やした総時間である。
物体認知試験は、Behaviour Brain Research, (1988), 31, 47-59において記載されているように実施例した。
Figure 2016516089
［実施例７２：ラジアルアーム迷路］
本発明の式(I)の化合物の認識改善特性を、当該モデルを使用して評価した。
ラジアルアーム迷路は、45cmの直径の中央のハブからなっていた。各アームは、寸法42.5×15×24cmであった。迷路は、地上から高さ1m上がっていた。動物を、自由に餌を食べる時の体重の約85％になるまで、制限した食事とした。この食事制限期間の間、動物を新規の餌(ペレット)に慣らした。ラットが、自由に餌を食べる時の体重の約85％に達したら、ラットを迷路に1日および2日目に慣らした。ペレットを食べない動物は試験から除外した。動物を2日目にランダムに配置した。次の日、分配によって処置を行った。各動物を個々に10分間迷路に置いた。アームには1回だけ餌をつけ、動物は、アームへ入ることを繰り返すことが報われないことを学ばなければならなかった。試験は、一旦マウスが16個のアームを訪れたら、あるいは10分間経過したら、あるいは全てのペレットを食べたら終了した。アームへ入ったことは、ソフトウェを使用して記録した。一旦試験が終了したら、ラットを取り除き、石けん水を使って迷路を洗浄した。
Figure 2016516089

Claims (8)

  1. 一般式(I)
    Figure 2016516089
     （式中、
    「X」は、水素またはハロゲンであり；
    Figure 2016516089
     は、ラセミ混合物、R-エナンチオマー、S-エナンチオマー、エキソ異性体、エンド異性体またはアキラルを表す結合であり；
    Figure 2016516089
     は
    Figure 2016516089
     であり；
    R1は、水素、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
    R2は、水素、ヒドロキシまたはフッ素であり；
    R3は、
    Figure 2016516089
     であり；
    R4は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
    Figure 2016516089
     であり；
    R5は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、
    Figure 2016516089
     であり、
    「m」は、両方の数を含む0から1の範囲の整数であり、
    「n」は、両方の数を含む0から3の範囲の整数である）
    の化合物、または医薬的に許容可能なその塩。
  2. (a)式(Ia)
    Figure 2016516089
     （式中、
    「X」は、ハロゲンであり；
    Figure 2016516089
     は、ラセミ混合物、R-エナンチオマー、S-エナンチオマー、エキソ異性体、エンド異性体またはアキラルを表す結合であり；
    Figure 2016516089
     は
    Figure 2016516089
     であり；
    R1は、水素、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
    R4は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
    「m」は、両方の数を含む0から1の範囲の整数である）
    の化合物、または医薬的に許容可能なその塩；
    (b)式(Ib-1)
    Figure 2016516089
     （式中、
    「X」は、ハロゲンであり；
    Figure 2016516089
     は、ラセミ混合物、R-エナンチオマー、S-エナンチオマー、エキソ異性体、エンド異性体またはアキラルを表す結合であり；
    R1は、水素、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
    「m」は、両方の数を含む0から1の範囲の整数である）
    の化合物、または医薬的に許容可能なその塩；
    (c)式(Ib-2)
    Figure 2016516089
     （式中、
    「X」は、ハロゲンであり；
    Figure 2016516089
     は、ラセミ混合物、R-エナンチオマー、S-エナンチオマー、エキソ異性体、エンド異性体またはアキラルを表す結合であり；
    R1は、水素、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
    「m」は、両方の数を含む0から1の範囲の整数である）
    の化合物、または医薬的に許容可能なその塩；
    (d)式(Ic-1)
    Figure 2016516089
     （式中、
    「X」は、ハロゲンであり；
    Figure 2016516089
     は、ラセミ混合物、R-エナンチオマー、S-エナンチオマー、エキソ異性体、エンド異性体またはアキラルを表す結合であり；
    R1は、水素、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
    「m」は、両方の数を含む0から1の範囲の整数である）
    の化合物、または医薬的に許容可能なその塩；
    (e)式(Ic-2)
    Figure 2016516089
     （式中、
    「X」は、ハロゲンであり；
    Figure 2016516089
     は、ラセミ混合物、R-エナンチオマー、S-エナンチオマー、エキソ異性体、エンド異性体またはアキラルを表す結合であり；
    R1は、水素、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
    「m」は、両方の数を含む0から1の範囲の整数である）
    の化合物、または医薬的に許容可能なその塩；
    (f)式(Ic-3)
    Figure 2016516089
     （式中、
    「X」は、ハロゲンであり；
    Figure 2016516089
     は、ラセミ混合物、R-エナンチオマー、S-エナンチオマー、エキソ異性体、エンド異性体またはアキラルを表す結合であり；
    R1は、水素、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
    「m」は、両方の数を含む0から1の範囲の整数である）
    の化合物、または医薬的に許容可能なその塩；
    (g)式(Ic-4)
    Figure 2016516089
     （式中、
    「X」は、ハロゲンであり；
    Figure 2016516089
     は、ラセミ混合物、R-エナンチオマー、S-エナンチオマー、エキソ異性体、エンド異性体またはアキラルを表す結合であり；
    R1は、水素、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
    「m」は、両方の数を含む0から1の範囲の整数である）
    の化合物、または医薬的に許容可能なその塩；
    (h)式(Id-1)
    Figure 2016516089
     （式中、
    「X」は、ハロゲンであり；
    Figure 2016516089
     は、ラセミ混合物、R-エナンチオマー、S-エナンチオマー、エキソ異性体、エンド異性体またはアキラルを表す結合であり；
    R1は、水素、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
    「m」は、両方の数を含む0から1の範囲の整数である）
    の化合物、または医薬的に許容可能なその塩；
    (i)式(Id-2)
    Figure 2016516089
     （式中、
    「X」は、ハロゲンであり；
    Figure 2016516089
     は、ラセミ混合物、R-エナンチオマー、S-エナンチオマー、エキソ異性体、エンド異性体またはアキラルを表す結合であり；
    R1は、水素、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
    「m」は、両方の数を含む0から1の範囲の整数である）
    の化合物、または医薬的に許容可能なその塩；
    (j)式(Ie-1)
    Figure 2016516089
     （式中、
    「X」は、ハロゲンであり；
    Figure 2016516089
     は、ラセミ混合物、R-エナンチオマー、S-エナンチオマー、エキソ異性体、エンド異性体またはアキラルを表す結合であり；
    R1は、水素、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
    「m」は、両方の数を含む0から1の範囲の整数であり；
    「n」は、両方の数を含む0から2の範囲の整数である）
    の化合物、または医薬的に許容可能なその塩；
    (k)式(Ie-2)
    Figure 2016516089
     （式中、
    「X」は、ハロゲンであり；
    Figure 2016516089
     は、ラセミ混合物、R-エナンチオマー、S-エナンチオマー、エキソ異性体、エンド異性体またはアキラルを表す結合であり；
    R1は、水素、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
    「m」は、両方の数を含む0から1の範囲の整数であり；
    「n」は、両方の数を含む0から2の範囲の整数である）
    の化合物、または医薬的に許容可能なその塩；
    (l)式(Ie-3)
    Figure 2016516089
     （式中、
    「X」は、ハロゲンであり；
    Figure 2016516089
     は、ラセミ混合物、R-エナンチオマー、S-エナンチオマー、エキソ異性体、エンド異性体またはアキラルを表す結合であり；
    R1は、水素、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
    「m」は、両方の数を含む0から1の範囲の整数であり；
    「n」は、両方の数を含む0から2の範囲の整数である）
    の化合物、または医薬的に許容可能なその塩
    から選択される化合物。
  3. 5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド ヘミフマレート;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
    5-アミノ-6-クロロ-N-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル] キノリン-8-カルボキサミド;
    (R,S) 5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
    (R,S) 5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-イソブチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-シクロプロピルメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
    5-アミノ-6-フルオロ-N-{[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル] メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-ピロリジニル] メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
    (エキソ) 5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド (エキソ/エンド 混合物);
    5-アミノ-6-ブロモ-N-{[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル] メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
    5-アミノ-6-ブロモ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
    5-アミノ-6-フルオロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
    (R,S) 5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-ヒドロキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル] メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
    5-アミノ-6-クロロ-N-[1-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル] キノリン-8-カルボキサミド;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
    5-アミノ-6-フルオロ-N-{[1-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシ テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル] メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-メトキシ カルボニル-2-メチル プロパン-1-イル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2,2-ジメチル プロピオン酸-3-イル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル プロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-ヒドロキシ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミド ハイドロクロライド;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル}キノリン-8-カルボキサミド フマレート;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(2-ヒドロキシ-2-メチル プロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
    5-アミノ-6-フルオロ-N-{[1-(2-ヒドロキシ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
    5-アミノ-6-フルオロ-N-{[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
    5-アミノ-6-フルオロ-N-{[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
    5-アミノ-6-ブロモ-N-{[1-(2-ヒドロキシ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
    5-アミノ-6-ブロモ-N-{[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-フルオロ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(2-フルオロ-2-メチル プロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(2-フルオロ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-ヒドロキシ エチル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(2-ヒドロキシ エチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(3-ヒドロキシ プロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-フルオロ エチル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(2-ヒドロキシ エチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(3-メトキシ プロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(3-メトキシ-2,2-ジメチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド L(+)-タータレート;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-メトキシ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
    5-アミノ-6-フルオロ-N-{[1-(2-メトキシ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
    5-アミノ-6-ブロモ-N-{[1-(2-メトキシ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(3-メトキシ-2,2-ジメチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(2-メトキシ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;
    5-アミノ-6-フルオロ-N-{[4-フルオロ-1-(2-メトキシ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド;および
    5-アミノ-6-ブロモ-N-{[4-フルオロ-1-(2-メトキシ-2-メチル プロピル)-4-ピペリジニル]メチル} キノリン-8-カルボキサミド；または
    医薬的に許容可能なその塩
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  4. 請求項１または２に記載の化合物および医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
  5. 5-HT4受容体アゴニストを介して媒介される臨床症状、例えばアルツハイマー病、精神分裂病、注意欠陥過活動性障害、ハンチントン病、パーキンソン病、鬱病、精神疾患、痛みまたは消化器疾患の治療のための、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 必要とする患者に、請求項１から３の何れか一項に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩を有効量投与することを含む、アルツハイマー病、精神分裂病、注意欠陥過活動性障害、ハンチントン病、パーキンソン病、鬱病、精神疾患、痛みまたは消化器疾患を治療する方法。
  7. 5-HT4受容体アゴニストに関連した疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１から３の何れか一項に記載の化合物の使用。
  8. 臨床症状、例えばアルツハイマー病、精神分裂病、注意欠陥過活動性障害、ハンチントン病、パーキンソン病、鬱病、精神疾患、痛みまたは消化器疾患の治療のための、請求項７に記載の化合物の使用。
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