EA023970B1 - Производные пиразолина и их применение в качестве селективных модуляторов рецептора андрогена - Google Patents

Производные пиразолина и их применение в качестве селективных модуляторов рецептора андрогена Download PDF

Info

Publication number
EA023970B1
EA023970B1 EA201490342A EA201490342A EA023970B1 EA 023970 B1 EA023970 B1 EA 023970B1 EA 201490342 A EA201490342 A EA 201490342A EA 201490342 A EA201490342 A EA 201490342A EA 023970 B1 EA023970 B1 EA 023970B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
chloro
methylbenzonitrile
pyrrolo
tetrahydro
pyrazol
Prior art date
Application number
EA201490342A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490342A1 (ru
Inventor
Марк Гари Бок
Бхарат Лагу
Четан Пандит
Санджита Сасмал
Томас Улльрих
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201490342A1 publication Critical patent/EA201490342A1/ru
Publication of EA023970B1 publication Critical patent/EA023970B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, где заместители являются такими, как определено в описании; к применению соединений формулы (I) в качестве модуляторов рецептора андрогена. В изобретении также представлена комбинация фармакологически активных агентов и фармацевтической композиции

Description

Изобретение относится к производным пиразолина, их получению, их применению в медицине в качестве селективных модуляторов рецептора андрогена и лекарственным средствам, фармацевтическим композициям и комбинациям, содержащим их.
Селективные модуляторы рецептора андрогена (8ΛΚΜ) являются лигандами рецептора андрогена (АК), которые обладают различным регулированием ткани АК. Селективные модуляторы рецептора андрогена разработаны в последнее десятилетие в качестве нового класса лигандов рецептора андрогена, аналогично андрогенным лекарственным средствам, таким как тестостерон. Их улучшенная селективность по сравнению с анаболическими стероидами дает возможность предположить, что этот класс лекарственных средств может быть разработан для множества терапевтических применений (8е§а1 δ.; Шгауапап К.; ϋαΐΐοη ЕТ. Ехрег! Ορίη. Ιηνοδΐί§. Эгида, 2006, 15(4), 377-387).
В УО 2003/096980 описаны определенные бициклические модуляторы функции рецептора андрогена. УО 2006/076317 относится к производным аминофенила, которые являются селективными модуляторами рецептора андрогена.
Существует постоянная необходимость в разработке новых модуляторов рецептора андрогена, которые являются хорошими кандидатами лекарственных средств. δΑΚΜ могут найти широкое применение в таких состояниях, как мышечная атрофия, остеопороз, саркопения, хрупкость и общая кахексия при раке у мужчин и женщин. В отличие от андрогена желаемым свойством δΑΚΜ является то, что он может оказывать агонистическое действие на мышцы скелета, но будет антагонистическим или неактивным, например, в простате.
Соединения по настоящему изобретению являются селективными для анаболического действия, например, в тканях мышц и костей, и могут оказывать благоприятное действие в ЦНС, при этом оказывая очень ограниченное андрогенное действие, например, в простате и коже. Соединения по настоящему изобретению показывают низкую аффинность в отношении других рецепторов. Конкретные соединения по настоящему изобретению обладают благоприятными фармакокинетическими свойствами, являются нетоксичными и имеют незначительные побочные эффекты.
Более того, идеальный кандидат лекарственного средства должен существовать в физической форме, которая является стабильной, негигроскопичной и легко смешиваемой.
Соединения по настоящему изобретению являются селективными модуляторами рецептора андрогена. Поэтому они потенциально могут применяться при лечении широкого спектра расстройств или заболеваний, особенно мышечной атрофии, остеопороза, саркопении, хрупкости и кахексии при раке.
Таким образом, в настоящем изобретении предоставлено соединение формулы (I) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли
где Κι представляет собой С1-С3алкил;
К2 представляет собой галоген;
К3 представляет собой циано;
К4 выбран из амино, галогена, гидрокси, С1-С3алкила, галоген-С1-С3алкила, гидрокси-С1С3алкила, С3-С6циклоалкила, С1-С3алкокси, галоген-С1-С3алкокси, С1-С3алкокси-С1-С3алкокси, С3С6циклоалкил-С1-С3алкокси, С3-С6циклоалкокси или К4 выбран из группы (=О), (=δ) или (=Ν(Κ8));
К5 выбран из водорода, амино, галогена, гидрокси, С1-С3алкила, галоген-С1-С3алкила, гидрокси-С1-С3алкила, С3-С6циклоалкила, С1-С3алкокси, галоген-С1-С3алкокси, С3-С6циклоалкокси или К5 выбран из группы (=О), (=δ) или (=Ν(Κ'8));
Кб выбран из водорода, амино, галогена, гидрокси, С1-С3алкила, галоген-С1-С3алкила, С3С6циклоалкила, С1-С3алкокси, галоген-С1-С3алкокси, С3-С6циклоалкокси;
К7 выбран из водорода, галогена, галоген-С1-С3алкила;
или Кб и К7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу С(=О)- или -0=δ)-;
К8 и К'8 независимо выбраны из водорода, гидрокси; при условии, что К5, Кб и К7 не являются все водородом.
На фиг. 1 и 2 показано действие соединений по настоящему изобретению на прирост массы мышцы, поднимающей задний проход к приросту полной массы простаты у самцов крыс У1з!аг.
Если не указано иное, термин соединения по настоящему изобретению относится к соединениям формул (I), (1а), (1Ь), (1с) и (И), солям данных соединений, гидратам или сольватам соединений и их солям, а также ко всем стереоизомерам (включая диастереоизомеры и энантиомеры), таутомерам и изотопно-меченым соединениям (включая замещения дейтерием), а также неотъемлемо образованным группам (например, полиморфам, сольватам и/или гидратам).
- 1 023970
Как использовано в данном описании, термин алкил относится к полностью насыщенной разветвленной или неразветвленной группе, содержащей вплоть до 3 атомов углерода. Если не указано иное, алкил относится к углеводородным группам, имеющим 1 -3 атома углерода. Репрезентативные примеры алкила включают, но, не ограничиваясь ими, метил, этил, н-пропил, изопропил.
Как использовано в данном описании, термин галогеналкил относится к алкилу, такому, как определено в данном описании, который замещен одной или более группами галогенов, такими, как определено в данном описании. Галогеналкилом может быть моногалогеналкил, дигалогеналкил или полигалогеналкил, включая пергалогеналкил. Моногалогеналкил может иметь один атом йода, брома, хлора или фтора в алкильной группе. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут иметь два или более одинаковых атомов галогена или комбинацию различных групп галогена в алкиле. Неограничивающие примеры галогеналкила включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Пергалогеналкил относится к алкилу, в котором все атомы водорода замещены атомами галогена.
Как использовано в данном описании, термин алкокси относится к алкил-О-, где алкил является таким, как определено выше. Репрезентативные примеры алкокси включают, но, не ограничиваясь ими, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси. Обычно алкоксигруппы имеют 1-3 атома углерода.
Как использовано в данном описании, термин циклоалкил относится к насыщенным моноциклическим углеводородным группам с 3-6 атомами углерода или ненасыщенным моноциклическим углеводородным группам с 5 или 6 атомами углерода. Репрезентативные моноциклические углеводородные группы включают, но, не ограничиваясь ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил и циклогексенил и подобные.
Как использовано в данном описании, термин циклоалкокси относится к циклоалкил-О-, где циклоалкил является таким, как определено выше. Репрезентативные примеры циклоалкокси включают, но, не ограничиваясь ими, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и подобные.
Как использовано в данном описании, термин галоген или гало относится к фтору, хлору, брому и йоду.
Обычно термин селективные модуляторы рецептора андрогена (8ЛКМ) включают соединения, которые, например, являются селективными агонистами, частичными агонистами, антагонистами или частичными антагонистами рецептора андрогена.
Обычно термин модулятор относится к химическому соединению, обладающему способностью улучшать (например, агонистическое действие) или ингибировать (например, ,антагонистическое действие) функциональное свойство биологического действия или процесса (например, активность фермента или связывания рецептора); где такое улучшение или ингибирование может быть возможным при наступлении определенного события, такого как регулирование пути трансдукции сигнала, и/или может быть проявляться только в определенных типах клеток.
Далее описаны различные варианты осуществления настоящего изобретения. Следует понимать, что характеристики, указанные в каждом варианте осуществления, могут быть объединены с другими определенными характеристиками с получением других вариантов осуществления.
В одном из вариантов осуществления в настоящем изобретении предоставлено соединение формулы (I) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, как описано выше.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1а) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли
где К.1, К2, К3, Кд и К5 являются такими, как определено для соединения формулы (I), где К5 не является водородом.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1Ь) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли
где К1, К2, К3, Кд и К5 являются такими, как определено для соединения формулы (I), где К5 не является водородом.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1с) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли
где Κι, К2, К3, К4 и Кб являются такими, как определено для соединения формулы (I), где К6 не является водородом.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ы) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли
где К1, К2, К3, К4 и Кб являются такими, как определено для соединения формулы (I), где К6 не является водородом.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению формул (I), (1а), (!Ъ), (1с) или (Ы) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, в котором
1) К1 представляет собой С1-С3алкил;
2) К1 представляет собой метил;
3) К2 представляет собой галоген;
4) К2 представляет собой хлор;
5) К4 представляет собой амино, галоген, гидрокси, С1-С3алкил, галоген-С1-С3алкил, гидрокси-С1-С3алкил, С3-Сбциклоалкил, С1-С3алкокси, галоген-С1-С3алкокси, С1-С3алкокси-С1С3алкокси, С3-Сбциклоалкил-С1-С3алкокси, С3-Сбциклоалкокси или К4 выбран из группы (=0), (=8), (=ΝΗ) или (=Ν(0Η));
6) К4 представляет собой гидрокси, С1-С3алкил, галоген-С1-С3алкил, С1-С3алкокси, галогенС1-С3алкокси или К4 выбран из группы (=0);
7) К4 представляет собой гидрокси, С1-С3алкил, С1-С3алкокси или галоген-С1-С3алкокси;
8) К4 представляет собой гидрокси;
9) К4 представляет собой метил;
10) К4 представляет собой этил;
11) К4 представляет собой метокси;
12) К4 представляет собой этокси;
13) К4 представляет собой изопропилокси;
14) К4 представляет собой фторэтокси;
15) для соединения формулы (I) К5 представляет собой водород, амино, галоген, гидрокси, С1-С3алкил, галоген-С1-С3алкил, гидрокси-С1-С3алкил, С3-Сбциклоалкил, С1-С3алкокси, галогенС1-С3алкокси, С3-Сбциклоалкокси или К5 выбран из группы (=0), (=8), (=ΝΗ) или (=Ν(0Η));
16) для соединения формул Оа) или ОЪ) К5 представляет собой амино, галоген, гидрокси, С1С3алкил, галоген-С1-С3алкил, гидрокси-С1-С3алкил, С3-Сбциклоалкил, С1-С3алкокси, галоген-С1С3алкокси, С3-Сбциклоалкокси или К5 выбран из группы (=0) , (=8), (=ΝΗ) или (=Ν(0Η));
17) К5 представляет собой галоген, гидрокси, С1-С3алкил, С1-С3алкокси;
18) К5 представляет собой галоген;
19) К5 представляет собой фтор;
20) К5 представляет собой гидрокси;
21) К5 представляет собой метокси;
22) К5 представляет собой этокси;
23) К5 представляет собой изопропилокси;
24) для соединения формулы (I) Кб представляет собой водород, амино, галоген, гидрокси, С1-С3алкил, галоген-С1-С3алкил, С3-Сбциклоалкил, С1-С3алкокси, галоген-С1-С3алкокси или С3Сбциклоалкокси; и
К7 представляет собой водород, галоген или галоген-С1-С3алкил, или
Кб и К7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу -С(=0)или -С(=8)-;
25) для соединения формул Ос) и (Ы), Кб представляет собой амино, галоген, гидрокси, С1С3алкил, галоген-С1-С3алкил, С3-Сбциклоалкил, С1-С3алкокси, галоген-С1-С3алкокси или С3Сбциклоалкокси;
26) Кб представляет собой галоген или гидрокси; и
К7 представляет собой водород, галоген, галоген-С1-С3алкил, или
- 3 023970
Кб и К7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу -С(=О)-;
27) К6 представляет собой галоген или гидрокси;
28) К6 представляет собой галоген;
29) К6 представляет собой фтор;
30) К6 представляет собой гидрокси;
31) К7 представляет собой водород, галоген или галоген-С1-С3алкил;
32) К7 представляет собой водород;
33) К7 представляет собой галоген;
34) К7 представляет собой фтор;
35) К7 представляет собой трифторметил.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что варианты (1)-(35) могут применяться независимо вместе или в любой комбинации или субкомбинации для ограничения объема настоящего изобретения, как описано выше для соединений формул (I), (1а), (1Ь), (1с) или (И), по необходимости.
В одном из вариантов осуществления в изобретении предоставлено соединение формулы (I) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, где
К1 представляет собой С1-С3алкил;
К2 представляет собой галоген;
К3 представляет собой циано;
К4 выбран из амино, галогена, гидрокси, С1-С3алкила, галоген-С1-С3алкила, гидрокси-С1С3алкила, С3-С6циклоалкила, С1-С3алкокси, галоген-С1-С3алкокси, С1-С3алкокси-С1-С3алкокси, С3С6циклоалкил-С1-С3алкокси, С3-С6циклоалкокси или К4 выбран из группы (=О), (=8) или (=Ν(Κ8));
К5 выбран из водорода, амино, галогена, гидрокси, С1-С3алкила, галоген-С1-С3алкила, гидрокси-С1-С3алкила, С3-С6циклоалкила, С1-С3алкокси, галоген-С1-С3алкокси, С3-С6циклоалкокси или К5 выбран из группы (=О), (=8) или (=Ν(Κ'8));
Кб выбран из водорода, галогена, гидрокси, С1-С3алкила, галоген-С1-С3алкила, С1-С3алкокси, галоген-С1-С3алкокси; и
К7 выбран из водорода, галогена или галоген-С1-С3алкила, или
Кб и К7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу -С(=О)или -С(=8)-;
К8 и К'8 независимо выбраны из водорода или гидрокси; при условии, что К5, К6 и К7 не являются все водородом.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, где
К1 представляет собой С1-С3алкил;
К2 представляет собой галоген;
К3 представляет собой циано;
К4 выбран из гидрокси, С1-С3алкила, галоген-С1-С3алкила, С1-С3алкокси, галоген-С1С3алкокси или К4 выбран из группы (=О), (=8) или (=Ν(Β8));
К5 выбран из водорода, галогена, гидрокси, С1-С3алкила, галоген-С1-С3алкила, С1-С3алкокси, галоген-С1 -С3алкокси;
К6 выбран из водорода, галогена, гидрокси, С1-С3алкила, галоген-С1-С3алкила, С1-С3алкокси, галоген-С1-С3алкокси, и
К7 выбран из водорода, галогена или галоген-С1-С3алкила, или
К6 и К7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу -С(=О)-;
К8 представляет собой водород или гидрокси;
при условии, что К5, К6 и К7 не являются все водородом.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, где
К1 представляет собой С1-С3алкил;
К2 представляет собой галоген;
К3 представляет собой циано;
К4 выбран из гидрокси, С1-С3алкила, галоген-С1-С3алкила, С1-С3алкокси, галоген-С1С3алкокси;
К5 выбран из галогена, гидрокси, С1-С3алкила, галоген-С1-С3алкила, С1-С3алкокси, галогенС1-С3алкокси;
К6 и К7 являются водородом.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, где
К1 представляет собой С1-С3алкил;
К2 представляет собой галоген;
К3 представляет собой циано;
- 4 023970
Кд выбран из гидрокси, Ц-Сщлкила, Ц-Сщлкокси, галоген-Ц-Сщлкокси;
К5 выбран из галогена, гидрокси, С1-С3алкила, галоген-С1-С3алкила, С1-С3алкокси, галогенС1-С3алкокси;
Кб и К7 являются водородом.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, где
К1 представляет собой метил;
К2 представляет собой хлор;
К3 представляет собой циано;
Кд представляет собой С1-С3алкокси или галоген-С1-С3алкокси;
К5 выбран из галогена или гидрокси;
Кб и К7 являются водородом.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, где
К1 представляет собой метил;
К2 представляет собой хлор;
К3 представляет собой циано;
Кд представляет собой метокси;
К5 выбран из фтора или гидрокси;
Кб и К7 являются водородом.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, где
К1 представляет собой С1-С3алкил;
К2 представляет собой галоген;
К3 представляет собой циано;
Кд выбран из гидрокси, С1-С3алкила, галоген-С1-С3алкила, С1-С3алкокси, галоген-С1С3алкокси;
К5 представляет собой водород;
Кб выбран из галогена, гидрокси, С1-С3алкила, галоген-С1-С3алкила, С1-С3алкокси, галогенС1-С3алкокси, и
К7 выбран из водорода, галогена или галоген-С1-С3алкила, или
Кб и К7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу -С(=О)-.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, где К1 представляет собой С1-С3алкил;
К2 представляет собой галоген;
К3 представляет собой циано;
Кд выбран из гидрокси, С1-С3алкила, С1-С3алкокси;
К5 представляет собой водород;
Кб выбран из галогена, гидрокси, С1-С3алкила, галоген-С1-С3алкила, С1-С3алкокси, галогенС1-С3алкокси, и
К7 выбран из водорода, галогена или галоген-С1-С3алкила, или
Кб и К7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу -С(=О)-.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, где К1 представляет собой С1-С3алкил;
К2 представляет собой галоген;
К3 представляет собой циано;
Кд выбран из гидрокси, С1-С3алкила, С1-С3алкокси;
К5 представляет собой водород;
Кб и К7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу -С(=О)-.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, где К1 представляет собой С1-С3алкил;
К2 представляет собой галоген;
К3 представляет собой циано;
Кд выбран из гидрокси, С1-С3алкила, С1-С3алкокси;
К5 представляет собой водород;
Кб выбран из галогена, гидрокси, С1-С3алкила;
К7 выбран из водорода, галогена или галоген-С1-С3алкила.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, где
- 5 023970
Κι представляет собой метил;
К2 представляет собой хлор;
К3 представляет собой циано;
Кд выбран из гидрокси, метокси или этокси;
К5 представляет собой водород;
Ке выбран из галогена, гидрокси, С1-С3алкила;
К7 представляет собой водород или галоген.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1а) или (1Ь) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, где
К1 представляет собой С1-С3алкил;
К2 представляет собой галоген;
К3 представляет собой циано;
Кд выбран из гидрокси, С1-С3алкила, галоген-С1-С3алкила, С1-С3алкокси, галоген-С1С3алкокси;
К5 выбран из галогена, гидрокси, С1-С3алкила, галоген-С1-С3алкил, С1-С3алкокси, галоген-С1С3алкокси.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1а) или (1Ь) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, где
К1 представляет собой С1-С3алкил;
К2 представляет собой галоген;
К3 представляет собой циано;
Кд выбран из гидрокси, С1-С3алкила, С1-С3алкокси;
К5 выбран из галогена, гидрокси, С1-С3алкила, галоген-С1-С3алкила, С1-С3алкокси, галогенС1-С3алкокси.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1а) или (1Ь) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, где
К1 представляет собой метил;
К2 представляет собой хлор;
К3 представляет собой циано;
Кд выбран из гидрокси, С1-С3алкила, С1-С3алкокси;
К5 выбран из галогена, гидрокси, С1-С3алкила, галоген-С1-С3алкила, С1-С3алкокси, галогенС1-С3алкокси.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1а) или (1Ь) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, где
К1 представляет собой метил;
К2 представляет собой хлор;
К3 представляет собой циано;
Кд представляет собой С1-С3алкокси;
К5 выбран из галогена или гидрокси.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1а) или (1Ь) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, где
К1 представляет собой метил;
К2 представляет собой хлор;
К3 представляет собой циано;
Кд представляет собой метокси;
К5 выбран из фтора или гидрокси.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1с) или (И) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, где
К1 представляет собой С1-С3алкил;
К2 представляет собой галоген;
К3 представляет собой циано;
Кд выбран из гидрокси, С1-С3алкила, галоген-С1-С3алкила, С1-С3алкокси, галоген-С1С3алкокси;
К6 выбран из галогена, гидрокси, С1-С3алкила, галоген-С1-С3алкила, С1-С3алкокси, галогенС1-С3алкокси.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1с) или (И) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, где
К1 представляет собой С1-С3алкил;
К2 представляет собой галоген;
К3 представляет собой циано;
Кд выбран из гидрокси, С1-С3алкила, С1-С3алкокси;
Кб выбран из галогена, гидрокси, С1-С3алкила, галоген-С1-С3алкила, С1-С3алкокси, галоген- 6 023970
С1-С3алкокси.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1с) или (16) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, где
К1 представляет собой метил;
К2 представляет собой хлор;
К3 представляет собой циано;
К4 представляет собой С1-С3алкокси;
Кб представляет собой галоген.
В одном из вариантов осуществления в изобретении предоставлено соединение, выбранное из
2-хлор-4-(4-гидрокси-З-метокси-За,4,5,6-тетрагидро-ЗНпирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-(3,4-дигидрокси-За,4,5,б-тетрагидро-ЗНпирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-(З-этокси-4-гидрокси-За,4,5,6-тетрагидро-ЗНпирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-(4-гидрокси-З-изопропокси-За,4,5,6-тетрагидро-ЗНпирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-(5-гидрокси-З-метокси-За,4,5,б-тетрагидро-ЗНпирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-(З-метокси-5-оксо-За,4,5,б-тетрагидро-ЗНпирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-(3,5-дигидрокси-За,4,5,б-тетрагидро-ЗНпирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-(5-гидрокси-3-метокси-5-(трифторметил)-За,4,5,6тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-(4-фтор-З-метокси-За,4,5,б-тетрагидро-ЗНпирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-(5-фтор-З-метокси-За,4,5,б-тетрагидро-ЗНпирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-(5,5-дифтор-З-метокси-За,4,5,б-тетрагидро-ЗНпирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-{3-(2-фторзтокси)-4-гидрокси-За,4,5,б-тетрагидроЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-(3-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-За,4,5,6тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-(5-йод-З-метокси-За,4,5,6-тетрагидро-ЗНпирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-(3,4-диметокси-За,4,5,б-тетрагидро-ЗНпирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-(4-гидрокси-З-(2-метоксиэтокси)-За,4,5,бтетрагидро-ЗН-пирроло Е1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-(4-фтор-З-(2-метоксиэтокси)-За,4,5,б-тетрагидроЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-(4-фтор-З-(2-фторэтокси)-За,4,5,б-тетрагидро-ЗНпирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила и
2-хлор-4-(5,5-дифтор-З-(2-метоксиэтокси)-За, 4,5,6тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила, в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли.
В одном из вариантов осуществления в изобретении предоставлено соединение, выбранное из
2-хлор-4-((35,За5,45)-4-гидрокси-З-метокси-За,4,5,6тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,За5,4К)-4-гидрокси-З-метокси-За,4,5,6тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,За5,45)-3,4-дигидрокси-За,4,5,б-тетрагидроЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
- 7 023970
ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,За5,45)-З-этокси-4-гидрокси-За,4,5,6тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4- ( (35, За5, 4В.) -З-этокси-4-гидрокси-За, 4, 5, 6тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,За5,45)-4-гидрокси-З-изопропокси-За,4,5,6тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,За5,4В)-4-гидрокси-З-изопропокси-За,4,5,6тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,За5,5В)-5-гидрокси-З-метокси-За,4,5,6тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,За5)-З-метокси-5-оксо-За,4,5,б-тетрагидроЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,За5,5В)-3,5-дигидрокси-За,4,5,б-тетрагидроЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,За5,55)-3,5-дигидрокси-За,4,5,6-тетрагидроЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,За5,55)-5-гидрокси-3-метокси-5(трифторметил)-За,4,5,6-тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,За5,5В)-5-гидрокси-3-метокси-5(трифторметил)-За,4,5,б-тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,ЗаК,4В)-4-фтор-З-метокси-За, 4,5,6тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,ЗаВ,45)-4-фтор-З-метокси-За,4,5,6тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,За5,55)-5-фтор-З-метокси-За,4,5,6тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,За5,5В)-5-фтор-З-метокси-За, 4,5, 6тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,За5)-5,5-дифтор-З-метокси-За,4,5,6тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,За5,45)-3-(2-фторэтокси)-4-гидроксиЗа,4,5,6-тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,За5,4В)-3-(2-фторэтокси)-4-гидроксиЗа,4,5,6-тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,За5,45)-3-(циклопропилметокси)-4-гидроксиЗа,4,5,6-тетрагидро-ЗН-пирроло(1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,За5,4В)-3-(циклопропилметокси)-4-гидроксиЗа,4,5,б-тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,За5,55)-5-йод-З-метокси-За,4,5,б-тетрагидроЗН-пирроло [1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,За5,5В)-5-йод-З-метокси-За,4,5,б-тетрагидроЗН-пирроло [1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,За5,45)-3,4-диметокси-За,4,5,б-тетрагидроЗН-пирроло [1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,За5,4В)-3,4-диметокси-За,4,5,б-тетрагидроЗН-пирроло [1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,За5,45)-4-гидрокси-З-(2-метоксиэтокси)За,4,5,б-тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,ЗаЗ,4В)-4-гидрокси-З-(2-метоксиэтокси)За,4,5,б-тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,ЗаВ,4В)-4-фтор-З-(2-метоксиэтокси)-За,4,5,6тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,ЗаВ,45)-4-фтор-З-(2-метоксиэтокси)-За,4,5,6тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,ЗаВ,4В)-4-фтор-З-(2-фторэтокси)-За,4,5, 6тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,ЗаВ,45)-4-фтор-З-(2-фторэтокси)-За,4,5,6тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила и
2-хлор-4-((35,За5)-5,5-дифтор-З-(2-метоксиэтокси)За,4,5,б-тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3метилбензонитрила, в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли.
Как использовано в данном описании, термин изомеры относится к различным соединениям, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но отличаются группировкой и конфигурацией атомов. Также как использовано в данном описании, термин оптический изомер или
- 8 023970 стереоизомер относится к любой из различных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения по настоящему изобретению, и включает геометрические изомеры. Следует понимать, что заместитель может быть присоединен в хиральном центре атома углерода. Термин хиральный относится к молекулам, которые обладают свойством несуперналожения их зеркальных отражений, и термин ахиральный относится к молекулам, которые являются суперналагаемыми на их зеркальные отражения. Поэтому настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры или рацематы соединения. Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые являются не суперналагаемыми зеркальными отражениями друг друга. 1:1 смесь пары энантиомеров является рацемической смесью. Термин применяют для обозначения рацемической смеси, где это необходимо. Диастереоизомеры являются стереоизомерами, которые имеют по меньшей мере два асимметрических атома, но которые не являются зеркальными отражениями друг друга. Абсолютную стереохимию определяют согласно К-δ системе Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение является чистым энантиомером, стереохимия на каждом хиральном атоме углерода может быть определена, либо К, либо δ. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающее), в котором они вращают плоскополяризованный свет при длине волны Ό линии натрия. Определенные соединения, описанные в данном описании, содержат один или более асимметрических центров или осей, и поэтому могут образовывать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии, как (К)- или (δ)-.
Любой асимметрический атом (например, углерод или подобные) соединения(ий) по настоящему изобретению может присутствовать в рацемической или энантиомерно насыщенной, например, (К)-, (δ)- или (К^)-конфигурации. В определенных вариантах осуществления каждый асимметрический атом имеет по меньшей мере 50%-ный энантиомерный избыток, по меньшей мере 60%-ный энантиомерный избыток, по меньшей мере 70%-ный энантиомерный избыток, по меньшей мере 80%-ный энантиомерный избыток, по меньшей мере 90%-ный энантиомерный избыток, по меньшей мере 95%-ный энантиомерный избыток или по меньшей мере 99%-ный энантиомерный избыток в (К)- или ^-конфигурации. Заместители на атомах с ненасыщенными двойными связями могут, если возможно, присутствовать в цис-ίΖ)- или транс-(Е)-форме.
Следовательно, в данном описании соединение по настоящему изобретению может быть в форме одного из возможных изомеров, ротамеров, аторопизомеров, таутомеров или их смесей, например в виде, по существу, чистых геометрических (цис или транс) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.
Любые полученные смеси изомеров могут быть разделены на основе физико-химических различий составляющих на чистые или, по существу, чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, хроматографией и/или фракционной кристаллизацией.
Любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений могут быть разделены на оптические антиподы известными методами, например разделением их диастереомерных солей, полученных с оптически активной кислотой или основанием, и высвобождением оптически активного кислотного или щелочного соединения. В частности, таким образом, щелочная группа может использоваться для разделения соединений по настоящему изобретению на их оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией соли, полученной с оптически активной кислотой, например винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-п-толуоилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты также могут быть разделены хиральной хроматографией, например высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ), с использованием хирального адсорбента.
В зависимости от выбора исходных веществ и методик соединения могут присутствовать в форме одного из возможных изомеров или их смесей, например в виде чистых оптических изомеров или в виде смесей изомеров, таких как рацемические и диастереоизомерные смеси, в зависимости от количества асимметрических атомов углерода. Настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, диастереомерные смеси и оптически чистые формы. Необязательно, активные (К)- и (Ь)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделены с применением обычных методов. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может иметь Е- или Ζ-конфигурацию. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или трансконфигурацию. Все таутомерные формы также включены.
Как использовано в данном описании, термины соль или соли относится к кислотноаддитивной или основно-аддитивной соли соединения по настоящему изобретению. Соли включают, в частности, фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению и которые обычно не являются биологически или другим обра- 9 023970 зом нежелательными. Во многих случаях соединения по настоящему изобретению способны образовывать кислотные и/или основные соли за счет присутствия амино и/или карбоксильных групп или подобных им групп.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами, например ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глуцептат, глюконат, глюкуронат, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, миндалат, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, стеарат, сукцинат, субсалицилат, тартрат, тозилат и трифторацетат.
Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и подобные.
Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и подобные.
Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть получены с неорганическими и органическими основаниями.
Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, соли аммония и металлов из столбцов Ι-ΧΙΙ Периодической таблицы. В определенных вариантах осуществления соли получают из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, щелочные ионообменные смолы, и подобные. Определенные органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из щелочной или кислотной группы обычными химическими способами. Обычно такие соли могут быть получены взаимодействием свободных кислот этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания (такого как Ыа, Са, Мд или К гидроксид, карбонат, бикарбонат или подобные), или взаимодействием свободных оснований этих соединений со стехиометрическим количеством подходящей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде, или в органическом растворителе, или в смеси этих двух. Обычно желательно применение неводной среды, такой как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, где это возможно. Списки дополнительных подходящих солей можно найти, например, в К.етшд1оп'8 РЬаттасеибса1 8сюпсс5. 2011ι еб., Маск РиЪНкЫпд Сотрапу, ЕаЦоп. Ра., (1985); и в НапбЬоок о£ РЬаттасеибса1 8а11ь: РгореШек, 8е1есбои, апб Ике Ьу 81а1Н апб ХУегтЩй (^беу-УСН, ХУешНенп. Сегтапу, 2002).
Любая предоставленная в данном описании формула представляет немеченые формы, а также изотопно-меченые формы соединений. Изотопно-меченые соединения имеют структуры, изображенные предоставленными в данном описании формулами, за исключением того, что один или более атомов заменены атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 11С, С, С, Ν, Р Р, Р, 8, Са1, I соответственно. Изобретение включает различные изотопномеченые соединения, как определено в данном описании, например такие, которые содержат радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, или такие, которые содержат нерадиоактивные изотопы, такие как 2Н и 13С. Такие изотопно-меченые соединения применяют в метаболических исследованиях (с 14С), исследованиях кинетики реакции (например, с 2Н или 3Н), в методиках определения или изображения, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), включая исследования распределения в ткани лекарственного средства или субстрата, или в радиоактивном лечении пациентов. В частности, 18Р или меченое соединение может быть особенно желательно для ПЭТ или ОФЭКТ исследований. Изотопно-меченые соединения формулы (I) обычно получают обычными способами, известными специалисту в данной области техники, или способами, аналогично описанными в предоставленных примерах и примерах получения с использованием подходящих изотопно-меченых реагентов вместо немеченого реагента, применявшегося ранее.
Далее, замещение более тяжелыми изотопами, особенно дейтерием (т.е. 2Н или Ό) может давать определенные терапевтические преимущества благодаря большей метаболической стабиль- 10 023970 ности, например, увеличение периода полувыведения ίη νίνο или понижение дозировки, или улучшение терапевтического индекса. Следует понимать, что дейтерий в этом контексте указан как заместитель формулы (I). Концентрация такого более тяжелого изотопа, особенно дейтерия, может быть определена коэффициентом изотопного обогащения. Термин коэффициент изотопного обогащения в данном описании означает соотношение между избытком изотопа и распространенностью конкретного изотопа в природе. Если заместитель в соединении по настоящему изобретению означает дейтерий, такое соединение имеет коэффициент изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия по меньшей мере 3500 (52,5% введение дейтерия в каждый обозначенный атом дейтерия), по меньшей мере 4000 (60% введение дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% введение дейтерия), по меньшей мере 5000 (75% введение дейтерия), по меньшей мере 5500 (82,5% введения дейтерия), по меньшей мере 6000 (90% введение дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% введение дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97% введение дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% введение дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5% введение дейтерия).
Более того, соединения по настоящему изобретению, включая их соли, также могут быть получены в виде их гидратов или включают другие растворители, используемые для их кристаллизации. Соединения по настоящему изобретению могут естественным путем или принудительно образовывать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (включая воду); поэтому настоящее изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы. Термин сольват относится к молекулярному комплексу соединения по настоящему изобретению (включая его фармацевтически приемлемые соли) с одной или более молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя включают молекулы, применяемые обычно в фармацевтике, которые известны как безопасные для пациента, например воду, этанол и подобные. Термин гидрат относится к комплексу, где молекулой растворителя является вода.
Соединения по настоящему изобретению, включая соли, гидраты и сольваты, могут естественным путем или принудительно образовывать полиморфы.
Фармацевтически приемлемые сольваты по настоящему изобретению включают такие, где растворитель кристаллизации может быть изотопно замещенным, например Ό2Θ. ΕΐΘΌ или СН3СО2О.
Соединения по настоящему изобретению, т.е. соединения формул (I), (1а), (1Ь), (1с) или (И), которые содержат группы, способные действовать в качестве доноров и/или акцепторов водородных связей, могут быть способны образовывать сокристаллы с подходящими формирователями сокристаллов. Эти сокристаллы могут быть получены из соединений формул (I), (1а), (1Ь), (1с) или (И) известными способами получения сокристаллов. Такие способы включают измельчение, нагревание, со-сублимацию, со-плавление или контакт в растворе соединений формул (I), (1а), (1Ь), (1с) или (И) с формирователем сокристаллов и выделение полученных сокристаллов. Подходящие формирователи сокристаллов включают описанные в \УО 2004/078163. Следовательно, в изобретении также предоставлены сокристаллы, включающие соединение формул (I), (Ш), (!Ь), (Ш) или (И).
Как использовано в данном описании, термин фармацевтически приемлемый носитель включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), изотонические средства, средства, задерживающие абсорбцию, соли, консерванты, стабилизаторы, связующие агенты, эксципиенты, дезинтегранты, лубриканты, подсластители, вкусовые добавки, красители и подобные, и их комбинации, известные специалисту в данной области техники (см., например, РепипдЮп'х РНагтасеи11са1 8с1епсе5, 18ΐΠ Εά. Маск Ргшйпд Сотрапу, 1990, рр. 1289-1329).
За исключением случаев, когда любой обычный носитель несовместим с активным ингредиентом, рассматривается его применение в терапевтических или фармацевтических композициях.
Термин терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое будет вызывать биологическую или медицинскую реакцию у пациента, например снижение или ингибирование активности фермента или белка, или облегчение симптомов, облегчение состояния, замедление или откладывание развитие болезни, или предотвращение болезни, и т.д. В одном неограничивающем варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении пациенту является эффективным для, (1) по меньшей мере, частичного облегчения, ингибирования, предотвращения и/или ослабления состояния или расстройства, или заболевания (ί) опосредованного рецептором андрогена, или (ίί) связанного с активностью рецептора андрогена, или (ίίί) отличающегося активностью (нормальной или аномальной) рецептора андрогена; или (2) модулирования активности рецептора андрогена; или (3) модулирования экспрессии рецептора андрогена. В другом неограничивающем варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении в клетку, или ткань, или некле- 11 023970 точный биологический материал, или среду является эффективным для, по меньшей мере, частичного модулирования активности рецептора андрогена; или, по меньшей мере, частичного модулирования экспрессии рецептора андрогена. Значение термина терапевтически эффективное количество, определенное в указанном выше варианте осуществления для рецептора андрогена, также применяется в таком же значении к любым другим рассматриваемым белкам/пептидам/ферментам, таким как глобулин, связывающий половые гормоны (8НВО) или сопряженный с О-белком рецептор, связывающий предполагаемый тестостерон (ОРКС6Л), и подобные.
Как использовано в данном описании, термин пациент относится к животному. Обычно животным является млекопитающее. Пациент также относится, например, к приматам (например, человеку, мужчине или женщине), корове, овце, козе, лошади, собаке, кошке, кролику, крысе, мыши, рыбе, птицам и подобным. В определенных вариантах осуществления пациентом является примат. В еще одном из вариантов осуществления пациентом является человек.
Как использовано в данном описании, модулировать относится к способности либо улучшать (например, агонистическое действие) или ингибировать (например, антагонистическое действие) функциональные свойства биологического действия или процесса (например, активность фермента или связывание рецептора); такое улучшение или ингибирование может быть возможно в случае определенного события, такого как регулирование пути трансдукции сигнала, и/или может возникать только в определенных типах клеток.
Как использовано в данном описании, термин ингибировать, ингибирование или ингибируя относится к снижению или подавлению данного состояния, симптома или расстройства, или заболевания, или значительному снижению базовой активности биологического действия или процесса.
Как использовано в данном описании, термин лечить, лечение или лечение любого заболевания или расстройства относится в одном из вариантов осуществления к облегчению заболевания или расстройства (т.е. замедлению, или остановке, или снижению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления лечить, лечение или лечение относится к ослаблению или облегчению по меньшей мере одного физического параметра, включая такие, которые могут быть незаметны для пациента. В еще одном из вариантов осуществления лечить, лечение или лечение относится к модулированию заболевания или расстройства либо физически (например, стабилизацией незаметного симптома), физиологически, (например, стабилизацией физического параметра), либо обоих. В еще одном из вариантов осуществления лечить, лечение или лечение относится к профилактике или откладыванию наступления или развития или прогрессирования заболевания или расстройства.
В данном описании пациентом нуждающимся в лечении, является такой пациент, который получит биологическую, медицинскую пользу или улучшение качества жизни при таком лечении.
В данном описании единственное и множественное число, применяемое в контексте настоящего изобретения (особенно в контексте формулы изобретения), считается охватывающим как единственное, так и множественное число, если не указано иное или обратное четко не следует из контекста.
Все описанные в данном описании способы могут быть осуществлены в любом подходящем порядке, если не указано иное или обратное четко не следует из контекста. Применение любого и всех примеров или иллюстративного языка (например, такие как) в данном описании дается только для лучшего освещения настоящего изобретения и не ограничивает объем настоящего изобретения, определенный формулой изобретения.
Обычно соединения формул (I), (1а), (1Ь), (1с) или (16) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли могут быть получены по схеме 1, представленной ниже.
- 12 023970
Стадии способа более подробно описаны ниже.
Стадия 1. Соединение формулы (IX) может быть получено взаимодействием соединения формулы (X) в присутствии подходящей кислоты Льюиса, например трифторида бора, и подходящего растворителя, например метанола.
Стадия 2. Соединение формулы (VIII) может быть получено взаимодействием соединения формулы (IX) в присутствии подходящего агента нитрозилирования, например нитрита натрия, подходящей кислоты, например уксусной кислоты, и подходящего растворителя, например воды.
Стадия 3. Соединение формулы (VII), в котором Л., представляет собой защитную группу, может быть получено взаимодействием соединения формулы (VIII) с подходящим защитным агентом, например трет-бутилдиметилсилилхлоридом, в присутствии подходящего основания, например имидазола.
Стадия 4. Соединение формулы (VI), в котором Ла представляет собой защитную группу, может быть получено взаимодействием соединения формулы (VII) с подходящим восстанавливающим агентом, например триэтилборгидридом лития, в подходящем растворителе, например тетрагидрофуране.
Стадия 5. Соединение формулы (V), в котором Ла представляет собой защитную группу, может быть получено взаимодействием соединения формулы (VI) с подходящим восстанавливающим агентом, например цинком, в присутствии подходящей кислоты, например хлорида аммония, и подходящего растворителя, например метанола.
Стадия 6. Соединение формулы (IV), в котором Л, представляет собой защитную группу, и Л1, Л2 и Л3 являются такими, как определено для формулы (I), может быть получено взаимодействием соединения формулы (V) с соединением формулы (ВВ-А), где Л1, Л2 и Л3 являются такими, как определено для формулы (I), в присутствии подходящей кислоты, например уксусной кислоты.
Стадия 7. Соединение формулы (III), в котором Ла представляет собой защитную группу, и Л1, Л2 и Л3 являются такими, как определено для формулы (I), может быть получено взаимодействием соединения формулы (IV) с подходящим окисляющим агентом, например оксалилхлоридом, в подходящем растворителе, например дихлорметане.
Стадия 8. Соединение формулы (II), в котором Ла представляет собой защитную группу, и Л1, Л2 и Л3 являются такими, как определено для формулы (I), может быть получено циклизацией соединения формулы (III) с использованием подходящей кислоты Льюиса, например трифторида бора, в подходящем растворителе, например дихлорметане.
Соединения формулы I можно получить из соединений формулы (II), полученных, как описано на схеме 1, с последующим восстановлением, окислением и/или другой функционализацией полученных соединений и/или отщеплением любой защитной группы, необязательно введенной, и восстановлением полученных соединений формулы I в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, включающему стадии:
a) замыкания кольца соединения формулы (III) в свободной форме или в форме соли в присутствии подходящего растворителя и подходящей кислоты Льюиса с получением соединения формулы (II);
b) необязательного восстановления, окисления и/или другой функционализации полученного соединения формулы (II);
c) отщепления любой защитной группы, необязательно присутствующей;
б) восстановления полученного соединения формулы (I) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли.
Примеры подходящих растворителей для стадии а) включают дихлорметан (ДХМ), простой эфир, тетрагидрофуран (ТГФ).
Примеры подходящих кислот Льюиса для стадии а) включают трифторид бора, тетрахлорид титана.
Примеры конкретных защитных групп включают трет-бутилдиметилсилил (ΤΒΌΜδ), метоксиметил (ΜΟΜ), тетрагидропиранил (ТНР), трет-бутилдифенилсилил (ΤΒΌΡδ).
Реакции могут быть проведены согласно обычным способам, например, как описано в примерах.
Обработка реакционной смеси и очистка полученных соединений может быть проведена известными методами.
Кислотно-аддитивные соли могут быть получены из свободных оснований известными методами и наоборот.
Соединения формулы I также могут быть получены другими обычными способами, например, как описано в примерах, которые составляют другие аспекты настоящего изобретения.
Применяемые исходные вещества известны или могут быть получены обычными способам
- 13 023970 начиная с известных соединений, например, как описано в примерах.
Настоящее изобретение также включает любой вариант осуществления данного способа, в котором промежуточный продукт, получаемый на любой стадии, используют в качестве исходного вещества, и проводят оставшиеся стадии, или в котором исходные вещества получают ίη Щи в условиях реакции, или в котором компоненты реакции используют в форме их солей или оптически чистых веществ.
Соединения по настоящему изобретению и промежуточные соединения также могут быть преобразованы друг в друга способами, известными специалисту в данной области техники.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (III) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли
где Кд, К2 и К3 являются такими, как определено для формулы (I), и где Ка представляет собой защитную группу.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (III') или (III) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли
где Кь К2 и К3 являются такими, как определено для формулы (I), и где Ка представляет собой защитную группу.
В контексте соединений формулы (III), (III') и (III) подходящие Ка защитные группы включают трет-бутилдиметилсилил (ΤΒΌΜ8), метоксиметил (МОМ), тетрагидропиранил (ТНР), третбутилдифенилсилил (ΤΒΌΡ8).
В другом аспекте в настоящем изобретении предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может быть составлена для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение и т.д. Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены в твердой форме (включая, но без ограничения, капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (включая, но без ограничения, растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты обычным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или могут содержать обычные инертные разбавители, лубриканты или буферирующие агенты, а также адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и буферы и т.д.
Обычно фармацевтические композиции включают таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с
a) разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином;
b) лубрикантами, например, диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью, и/или полиэтиленгликолем; для таблеток также
c) связующими агентами, например алюмосиликатом магния, крахмальной пастой, желатином, трагакантом, метилцеллюлозой, натрийкарбоксиметилцеллюлозой и/или поливинилпиролидоном; при желании
ά) дезинтегрантами, например крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью, или шипучими смесями; и/или
е) абсорбентами, красителями, вкусовыми добавками и подсластителями.
Таблетки могут иметь либо пленочную оболочку, либо энтеросолюбильную оболочку, полученную способами, известными в данной области техники.
Подходящие композиции для перорального введения включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению в форме таблеток, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул, или сиропов, или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают любым способом, известным в области производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, включающей подсластители, вкусовые агенты, красители и консерванты для получения фармацевтически привлекательных и вкусных препаратов. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фарма- 14 023970 цевтическими приемлемыми эксципиентами, которые подходят для производства таблеток. Эти эксципиенты включают, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие агенты и дезинтегранты, например кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связующие агенты, например крахмал, желатин или аравийскую камедь; и лубриканты, например стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки не имеют оболочки или покрыты с применением известных способов задержки разложения и абсорбции в желудочно-кишечном тракте, тем самым обеспечивая замедленное действие в течение более длительного периода. Например, может применяться замедляющий материал, такой как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина. Композиции для перорального применения могут быть предоставлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Определенные композиции для инъекций включают водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории предпочтительно получают из жирных эмульсий или суспензий. Такие композиции могут быть стерилизованы и/или содержать адъюванты, такие как консерванты, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, промоторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Такие композиции получают обычными методами смешивания, гранулирования или нанесения покрытий соответственно, и они содержат около 0,1-75 или 150% активного ингредиента.
Подходящие композиции для чрезкожного применения включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению с или без подходящего усилителя чрезкожного проникновения (включая, но без ограничений, летучие или нелетучие растворители), которые улучшают диффузию и растворимость соединения в коже, другие функциональные и нефункциональные эксципиенты (включая, но без ограничений, увлажняющие агенты, стабилизаторы, масла, поверхностно-активные вещества, полимеры, консерванты, антиоксиданты, увлажнители, смягчители, солюбилизаторы, улучшители проникновения, протективные агенты для кожи) и носители, подходящие для чрезкожной доставки. Чрезкожные фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены в полутвердой форме (включая, но без ограничений, гели, кремы, мази), в виде растворов (включая комбинацию нескольких летучих и нелетучих растворителей и других фармацевтических эксципиентов) или твердых форм (включая, но без ограничений, резервуарные пластыри, матричные пластыри, композиции без пластыря), включающих поддерживающие элементы, резервуар, содержащий соединение, необязательно с носителями, необязательно, контролирующий скорость барьер для доставки соединения с кожи хозяина с контролируемой и предопределенной скоростью в течение длительного периода времени, и средства для удерживания устройства на коже.
Более того, введение через кожу с помощью устройств с или без помощи энергии (включая, но без ограничений, микроиглу, электрофорез, сонофорез, термоаблацию) может применяться для доставки соединения.
Подходящие композиции для местного введения, например, в кожу и глаза, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые композиции, например для доставки через аэрозоль или подобные. Такие местные системы доставки, в частности, подходят для применения на коже, например для лечения рака кожи, например для профилактического применения в солнцезащитных кремах, лосьонах, спреях и подобных. Таким образом, они особенно подходят для применения в местных, включая косметические, композициях, хорошо известных в данной области техники. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, улучшающие тоничность, улучшающие агенты, буферы и консерванты.
В настоящем изобретении местное применение также может относиться к ингаляциям или интраназальному введению. Композиция может удобным образом доставляться в форме сухого порошка (либо отдельно, либо в смеси, например, сухой смеси с лактозой, или в виде частиц смешанного компонента, например, с фосфолипидами) из ингалятора для сухого порошка или аэрозольного распылителя с контейнером под давлением, насосом, распылителем или нейбулайзером, с или без применения подходящего газа-вытеснителя.
Дозированные формы для местного или чрезкожного введения соединения по настоящему изобретению включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и ингаляторы. Активное соединение может быть смешано в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферами или газами-вытеснителями, которые могут быть желательны.
Мази, пасты, кремы и гели могут содержать в дополнение к активному соединению по настоящему изобретению эксципиенты, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентони- 15 023970 ты, кремниевая кислота, тальк и оксид цинка или их смеси.
Порошки и спреи могут содержать в дополнение к соединению по настоящему изобретению эксципиенты, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные газы-вытеснители, такие как хлорфторуглероды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.
Чрезкожные пластыри имеют дополнительное преимущество, заключающееся в контролируемом высвобождении соединения по настоящему изобретению в организм. Такие дозированные формы могут быть получены растворением или диспергированием соединения в подходящей среде. Улучшители абсорбции также могут применяться для повышения прохода соединения через кожу. Скорость такого похода может контролироваться либо контролирующей скорость мембраной, либо диспергированием активного соединения в полимерной матрице или геле.
Офтальмологические композиции, глазные мази, порошки, растворы и подобные также включены в объем настоящего изобретения.
В настоящем изобретении также предоставлены безводные фармацевтические композиции и дозированные формы, содержащие соединения по настоящему изобретению в качестве активных ингредиентов, так как они могут способствовать разложению определенных соединений.
Безводные фармацевтические композиции и дозированные формы по настоящему изобретению могут быть получены с применением ингредиентов, безводных или с низким содержанием влаги, и в условиях низкого содержания влаги или низкой влажности. Безводная фармацевтическая композиция может быть получена и храниться так, чтобы сохранялась ее безводная природа. Следовательно, безводные композиции упакованы с использованием веществ, которые могут предотвратить контакт с водой, так, что они могут быть включены в подходящие наборы, входящие в формуляры лекарственных средств. Примеры подходящих упаковок включают, но, не ограничиваясь ими, герметично закрытые упаковки из фольги, пластиковые упаковки, однодозовые контейнеры (например, флаконы), блистеры и контурные упаковки.
В настоящем изобретении также предоставлены фармацевтические композиции и дозированные формы, которые содержат один или более агентов, которые снижают скорость, с которой разлагается соединение по настоящему изобретению, применяемое в качестве активного ингредиента. Такие агенты, которые названы в данном описании стабилизаторами, включают, но, не ограничиваясь ими, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, рН буферы или солевые буферы и т.д.
Соединения по настоящему изобретению в свободной форме или в форме соли демонстрируют ценные фармакологические свойства, например свойства модулирования рецептора андрогена, например, как показано в ίη νίίΓΟ и ίη νίνο тестах, как описано в следующих разделах, и, поэтому, показаны для терапии.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться в лечении или профилактике показаний, выбранных из мышечной атрофии; липодистрофии; долговременной критической болезни; саркопении; хрупкости или возрастного функционального ухудшения; пониженной мышечной силы и функции; пониженной плотности или роста костей, такой как остеопороз и остеопения; катаболические побочные эффекты глюкокортикоидов; синдрома хронической усталости; хронической миалгии; перелома костей; синдрома острого утомления; мышечной потери после планового оперативного вмешательства; общей кахексии; хронического катаболического состояния; расстройств питания; побочных эффектов химиотерапии; атрофии на фоне переломов; атрофии, связанной с хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОЗЛ), хронической болезни печени, СПИДом, невесомостью, кахексией при раке, восстановлением после родов и травм, хроническим катаболическим состоянием, таким как кома, расстройствами питания, такими как анорексия и химиотерапия; депрессии; нервозности; раздражительности; стресса; замедления роста; пониженной познавательной способности; мужской контрацепции; гипогонадизма; синдрома X; диабетических осложнений или ожирения.
В частности, соединения по настоящему изобретению могут применяться при лечении или профилактике мышечной потери, остеопороза, саркопении, хрупкости и кахексии при раке.
Таким образом, в другом варианте осуществления в настоящем изобретении предоставлено применение соединения формул (I), (Ш), (Ю), ^с) или (И) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли в терапии. В другом варианте осуществления терапию выбирают из заболевания, которое можно лечить модулированием рецептора андрогена. В другом варианте осуществления заболевание выбирают из предоставленного выше списка, предпочтительно из потери мышечной массы, остеопороза, саркопении, хрупкости и кахексии при раке, более предпочтительно кахексии при раке и саркопении.
В другом варианте осуществления в изобретении предоставлен способ лечения заболевания, которое лечат модулированием рецептора андрогена, включающий введение терапевтически приемлемого количества соединения формул (I), (Ш), (!Ъ), ^с) или (И) в свободной форме или в виде
- 16 023970 фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления заболевание выбирают из предоставленного выше списка, предпочтительно из потери мышечной массы, остеопороза, саркопении, хрупкости и кахексии при раке, более предпочтительно кахексии при раке и саркопении.
Фармацевтическая композиция или комбинация по настоящему изобретению может быть в единичной дозированной форме, содержащей около 1-1000 мг активного ингредиента(ов) для пациента весом около 50-70 кг, или около 1-500 мг, или около 1-250 мг, или около 1-150 мг, или около 0,5-100 мг, или около 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или их комбинации зависит от вида пациента, массы тела, возраста и конкретного состояния, подвергаемого лечению расстройства или заболевания или его тяжести. Терапевт, клиницист или ветеринар сможет легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимых для профилактики, лечения или ингибирования развития расстройства или заболевания.
Указанные выше свойства дозирования демонстрируются в ίη νίΐτο и ίη νίνο тестах с использованием предпочтительно млекопитающих, например мышей, крыс, собак, обезьян, или выделенных органов, тканей и их препаратов. Соединения по настоящему изобретению могут применяться ίη νίΐτο в форме растворов, например водных растворов, и ίη νίνο, энтерально, парентерально, предпочтительно внутривенно, например в виде суспензии или водного раствора. Дозирование ίη νίΐτο может варьироваться от около 10-3 до 10-9 молярных концентраций. Терапевтически эффективное количество ίη νίνο может варьироваться в зависимости от пути введения от около 0,1-500 мг/кг до около 1-100 мг/кг.
Активность соединения по настоящему изобретению может оцениваться следующими ίη νίΐτο & ίη νίνο методами.
Тест 1. Ф νίΐτο исследование.
Подходящее исследование для определения способности лиганда транскрипционно активировать рецептор андрогена (АК) проводят с использованием мышиных мышечных клеток С2С12. Исследование включает трансфицирование клеток С2С12 плазмидом, содержащим первичный АК вместе с АК отвечающим элементом, связанным с люциферазой (2ХГОК17). Люминесценцию, считанную в конце исследования, измеряют с использованием УюФг 3, и это является прямым замером транскрипционной активности. Исследование утверждено с применением ссылочного соединения, ВМ8-564929, для которого значения ЕС50 указано в подобной модели. Другими рабочими соединениями, которые применяют для утверждения исследования, являются С8К-420А, андарин, гипотетический остарин и ЬСЭ-2226.
Тест 2. Ф νίνο модифицированное исследование Хершбергера.
Объект тестирования, пропионат тестостерона, растворяют с использованием 10% этанола, 90% кукурузного масла. Остарин суспендируют в 1% СМС, 0,1% Т\уссп-80. воде. Соединения примеров 1 и 5 растворяют в 50% ПЭГ 200 и 50% физиологическом растворе. Остарин вводят перорально в дозе 1 мл/кг. Пропионат тестостерона, соединения примеров 1 и 5 вводят подкожно самцам крыс, которым за 14 дней до этого провели орхидэктомию, в количестве 1 мл на кг массы тела в течение 14 дней. Каждая группа из б крыс получает дозы 0,01, 0,1, 1 и 10 мг/кг. б животных служат в качестве симулированного контроля и 0КХ контроля, им вводят носитель в дозе 1 мл/кг.
Пропионат тестостерона вводят подкожно в дозах 0,03, 0,1, 0,3, 1,3 и 10 мг/кг. Остарин дают перорально в дозах 0,001, 0,003, 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 1,3 и 10 мг/кг.
Для всех групп проводили различные наблюдения по таким параметрам, как смертность, клинические признаки, масса тела, потребление пищи, анализ концентрации лекарственного средства (15 день), клиническая патология и параметры макропатологии.
Соединения по настоящему изобретению тестируют по меньшей мере в одном из указанных выше тестов. Конкретные результаты для соединений по настоящему изобретению представлены в примерах 19 и 20.
Соединения по настоящему изобретению могут вводиться либо одновременно с, либо до или после одного или более терапевтических агентов. Соединения по настоящему изобретению могут вводиться отдельно одними или разными путями введения или вместе в одной фармацевтической композиции в виде других терапевтических агентов.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли и один или более терапевтически активных со-агентов.
В одном из вариантов осуществления в настоящем изобретении предоставлен продукт, содержащий соединение по настоящему изобретению в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один другой терапевтический агент в виде комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного применения в терапии. В одном из вариантов осуществления терапией является лечение заболевания или состояния, опо- 17 023970 средованного модулированием рецептора андрогена. Продукты, предоставленные в виде комбинированного препарата, включают композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли и другой терапевтический агент(ы) вместе в одной фармацевтической композиции, или соединение по настоящему изобретению в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли и другой терапевтический агент(ы) в отдельной форме, например в форме набора.
В одном из вариантов осуществления в изобретении предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли и другой терапевтический агент(ы). Необязательно, фармацевтическая композиция может содержать фармацевтически приемлемый эксципиент, как описано выше.
В одном из вариантов осуществления в изобретении предоставлен набор, содержащий две или более отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение по настоящему изобретению в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли. В одном из вариантов осуществления набор содержит средства для раздельного хранения указанных композиций, такие как контейнер, разделенная бутылка или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является блистерная упаковка, обычно применяемая для упаковки таблеток, капсул и подобных.
Набор по настоящему изобретению может применяться для введения различных дозированных форм, например пероральных и парентеральных, для введения отдельных композиций с различными интервалами дозирования, или для титрования отдельных композиций друг против друга. Для соблюдения режима набор по настоящему изобретению обычно содержит инструкции по введению.
В комбинированной терапии по настоящему изобретению соединение по настоящему изобретению и другой терапевтический агент могут быть произведены и/или составлены одним или различными производителями. Более того, соединение по настоящему изобретению и другой терапевтический агент могут быть соединены в комбинированной терапии: (ί) до выпуска комбинированного продукта для врачей (например, в случае набора, содержащего соединение по настоящему изобретению и другой терапевтический агент); (ίί) самим врачом (или под руководством врача) непосредственно перед введением; (ίίί) самим пациентом, например, во время последовательного введения соединения по настоящему изобретению и другого терапевтического агента.
Следовательно, в настоящем изобретении предоставлено применение соединения по настоящему изобретению в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания или состояния, опосредованного модулированием рецептора андрогена, где лекарственное средство получают для введения с другим терапевтическим агентом. В изобретении также предоставлено применение другого терапевтического агента для лечения заболевания или состояния, опосредованного модулированием рецептора андрогена, где лекарственное средство вводят с соединением по настоящему изобретению.
В изобретении также предоставлено соединение по настоящему изобретению в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного модулированием рецептора андрогена, где соединение по настоящему изобретению получают для введения с другим терапевтическим агентом. В изобретении также предоставлен другой терапевтический агент для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного модулированием рецептора андрогена, где другой терапевтический агент получают для введения с соединением по настоящему изобретению в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли. В изобретении также предоставлено соединение по настоящему изобретению в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного модулированием рецептора андрогена, где соединение по настоящему изобретению в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли вводят с другим терапевтическим агентом. В изобретении также предоставлен другой терапевтический агент для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного модулированием рецептора андрогена, где другой терапевтический агент вводят с соединением по настоящему изобретению в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли.
В изобретении также предоставлено применение соединения по настоящему изобретению в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания или состояния, опосредованного модулированием рецептора андрогена, где пациента ранее (например, в течение 24 ч) лечили другим терапевтическим агентом. В изобретении также предоставлено применение другого терапевтического агента для лечения заболевания или состояния, опосредованного модулированием рецептора андрогена, где пациента ранее (например, в течение 24 ч) лечили соединением по настоящему изобретению в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли.
- 18 023970
Представленные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение и не ограничивают его. Температуры даны в градусах Цельсия. Если не указано иное, все выпаривания проводят при пониженном давлении, обычно от около 15 до 100 мм рт. ст. (=20-133 мбар). Структуру конечных продуктов, промежуточных соединений и исходных веществ подтверждают стандартными аналитическими методами, например микроанализом и спектроскопическими характеристиками, например МС, ИК, ЯМР. Применяемые аббревиатуры обычны в данной области техники.
Все исходные вещества, строительные блоки, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие агенты, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, либо коммерчески доступны, либо могут быть получены методами органического синтеза, известными специалистам в данной области техники (НоиЬеп-\Уеу1 41П Εά. 1952, ΜβΐΕοάδ о£ Отдалю 8уп1Пс818, ТПете, Уо1ите 21). Далее, соединения по настоящему изобретению могут быть получены методами органического синтеза, известными специалистам в данной области техники, как показано в следующих примерах.
Примеры.
Аббревиатуры:
АсОН - уксусная кислота, см - сантиметры,
Си! - йодид меди, д - дублет, дд - дублет дублетов,
ΌΑ8Τ - трифторид диэтиламиносеры,
ДХМ - дихлорметан,
ЭМЭ - диизопропилазобикарбоксилат,
ДМФ - Ν,Ν-диметилформамид,
ДМСО - диметилсульфоксид,
Ε8 - электрораспыление,
ЕЮАс - этилацетат,
ЕЮН - этанол, г - граммы, ч - час(ы),
НС1 - хлористо-водородная кислота,
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография,
ИК - инфракрасная спектроскопия,
ЖХМС - жидкостная хроматография и масс-спектрометрия,
1М - одномолярный,
МеОН- метанол,
МГц - мегагерц,
МС - масс-спектрометрия, м - мультиплет, мбар - миллибар, мин - минуты, мл - миллилитры, т/ζ - отношение массы к заряду,
ΝαΗ - гидрид натрия, №НСО3 - бикарбонат натрия, №-128О4 - сульфат натрия, нМ - наномоль,
ЯМР - ядерный магнитный резонанс,
РСС - хлорхромат пиридиния,
ΡΡ1ι3 - трифенилфосфин, ч./млн - части на миллион,
РРТ8 - п-толуолсульфонат пиридиния, кт - комнатная температура, с - синглет, насыщ. - насыщенный, т - триплет,
ТВАР - тетрабутиламмонийфторид,
ТВ8 - трет-бутилдиметилсилил,
ТВЭМ8-С1 - трет-бутилдиметилсилилхлорид,
ТРА - трифторуксусная кислота,
ТГФ - тетрагидрофуран,
ТСХ - тонкослойная хроматография,
- 19 023970 мкм - микрометры, масс. - массовый.
Используемые инструменты.
ЯМР-400 МГц: Уапап, Мегсигу,
ЯМР-500 МГц: Уапап, Цпйу ШОУЛ,
Е8-МС: Аррйей Вюзуз!ет5, АРЕ3000,
ΕΤ-ИК: 8Ытай/и, Ж Ргезйде 21
Экспериментальная часть.
Строительный блок А1.2-Хлор-4-формил-3-метилбензонитрил (ВВ-А1)
a) Ы-(3-Хлор-2-метилфенил)ацетамид.
К раствору 3-хлор-2-метиланилина (27 г, 0,19 моль) в 270 мл ЕТОН при кт добавляют уксусный ангидрид (22 мл, 0,23 моль), и раствор перемешивают при кт в течение 2 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении с получением 35 г (100%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,53 (ушир.с, 1Н), 7,32-7,25 (м, 2Н), 7,19-7,15 (м, 1Н), 2,21 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н); МС (Е8): т/ζ 184,2 (М+1).
b) Ы-(4-Бром-3-хлор-2-метилфенил)ацетамид.
К суспензии Ы-(3-хлор-2-метилфенил)ацетамида (35 г, 0,19 моль) в 350 мл ледяной АсОН, охлажденной до 0°С, по каплям добавляют бром (29,5 мл, 0,57 моль). Ледяную баню удаляют, и раствор перемешивают в течение 24 ч и затем выливают в ледяную воду при перемешивании. Твердое вещество затем отфильтровывают и сушат с получением указанного в заголовке соединения (45 г, 90%), которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,60 (ушир.с, 1Н), 7,58 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н); МС (Е8) : т/ζ 261,9 (М+1).
c) Ы-(3-Хлор-4-циано-2-метилфенил)ацетамид.
Суспензию Ы-(4-бром-3-хлор-2-метилфенил)ацетамида (45 г, 0,17 моль) и цианида меди (34 г, 0,34 моль) в ДМФ (450 мл) нагревают до 150°С в течение 24 ч. Суспензию охлаждают, выливают в воду при перемешивании. Твердое вещество отфильтровывают и сушат с получением 25 г (70%) указанного в заголовке соединения, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 59,73 (ушир.с, 1Н), 7,78-7,73 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н); ИК (КВг): 3307, 3097, 3014, 2235, 1930, 1674, 1514 см'1; МС (Е8): т/ζ 207 (М-1).
ά) 4-Амино-2-хлор-3-метилбензонитрил.
Раствор Ы-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)ацетамида (25 г, 0,19 моль) в 250 мл смеси концентрированная НС1/ЕЮН (1:1) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. ЕЮН концентрируют и добавляют к остатку этилацетат, и водный слой нейтрализуют добавлением насыщенного раствора ЫаНСОэ. Органический слой отделяют, сушат над №28О.| и концентрируют с получением неочищенного анилина, который дополнительно очищают колоночной хроматографией с использованием ДХМ в качестве растворителя с получением указанного в заголовке соединения (11,8 г, 60%).
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,37 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,62 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,29 (ушир.с, 2Н), 2,13 (с, 3Н); ИК (КВг): 3487, 3375, 3246, 2652, 2220, 1627, 1597 см’1; МС (Е8): т/ζ 167,1 (М+1).
е) 2-Хлор-4-йод-3-метилбензонитрил.
К суспензии Си! (16,2 г, 0,085 моль) в ацетонитриле (120 мл) в атмосфере азота при кт добавляют трет-бутилнитрит (16,8 мл, 0,147 моль). Реакционную смесь нагревают до 65°С в течение 1 ч и затем добавляют 4-амино-2-хлор-3-метилбензонитрил (11,8 г, 0,071 моль), и реакционную смесь нагревают при 65°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до кт и фильтруют через слой целита. Слой целита промывают ЕЮАс. Органический слой промывают водой, сушат над Ыаэ8О4, фильтруют и концентрируют с получением неочищенного продукта, который очищают колоночной флэш-хроматографией с использованием 5% ЕЮАс в гексане в качестве растворителя с полу- 20 023970 чением указанного в заголовке соединения. Выход 11,8 г (60%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1э): δ 7,86 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 2,65 (с, 3Н); МС (Е8): т/ζ 278 (М+1).
ί) 2-Хлор-4-формил-3 -метилбензонитрил.
К перемешиваемому раствору 2-хлор-Д-йод-3-метилбензонитрила (30 г, 108,1 ммоль) в сухом ТГФ при 0°С добавляют хлорид изопропилмагния (14,5 мл, 129,7 ммоль, 2М раствор в простом эфире) по каплям в атмосфере азота, и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0°С. Туда добавляют 1-формилпиперидин (64,8 мл, 129,7 ммоль) при 0°С и перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором КНдС1 и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Ыа28Од и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с использованием 8% этилацетата в гексане в качестве элюента.
Масса продукта: 14,5 г (75%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,32 (с, 1Н), 8,03 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 2,71 (с, 3Н); ИК (КВг): 3072, 2962, 2927, 2856, 2237, 1707 см-1.
Строительный блок В1. (2К3 8)-1 -амино-3 -(трет-бутилдиметилсилилокси)пирролидин-2ил)метанол (ВВ-В1)
a) (28,38)-Метил 3-гидроксипирролидин-2-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору транс-3-гидрокси-Е-пролина (15 г, 0,114 моль) в метаноле (200 мл) добавляют диэтиловый эфир трифторида бора (42 мл, 0,343 моль), и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 8 ч. После исчезновения исходного вещества (отслеживается ТСХ) реакционную смесь концентрируют с получением указанного в заголовке соединения, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Масса неочищенного продукта: 16,6 г (99%).
МС (Е8): т/ζ 146 (М+1).
b) (28,38)-Метил 3-гидрокси-1-нитрозопирролидин-2-карбоксилат.
К раствору (28,38)-метил З-гидроксипирролидин-2-карбоксилата (16 г, 0,110 моль) в воде (60 мл) добавляют ЫаЫО2 (16 г, 0,220 моль) в воде (30 мл), затем добавляют ледяную уксусную кислоту (9,43 мл, 0,165 моль) при 0°С, и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. После исчезновения исходного вещества (отслеживается ТСХ) реакционную смесь разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над №4804 и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения, которое используют на следующей стадии без очистки.
Масса неочищенного продукта: 13 г (68%).
МС (Е8): т/ζ 175 (М+1).
c) (28,38)-Метил 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-нитрозопирролидин-2-карбоксилат.
К раствору (28,38)-метил 3-гидрокси-1-нитрозопирролидин-2-карбоксилата (13 г, 0,0742 моль) в ДХМ (150 мл) при комнатной температуре добавляют имидазол (15,2 г, 0,224 моль) и ТВОМ8-С1 (22,5 г, 0,149 моль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют ДХМ и промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над №2804 и концентрируют. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 10% ЕЮАс в гексане в качестве растворителя дает указанное в заголовке соединение.
Масса продукта: 20 г (93%).
МС (Е8): т/ζ 289,2 (М+1).
б) (2К3 8)-3 -(трет-бутилдиметилсилилокси)-1 -нитрозопирролидин-2-ил)метанол.
К раствору (28,38)-метил 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-нитрозопирролидин-2карбоксилата (20 г, 0,0692 моль) в ТГФ (350 мл) при -78°С добавляют супергидрид (207 мл, 0,207 моль, 1М раствор в ТГФ) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над №2804 и концентрируют. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 30% ЕЮАс в гексане в качестве растворителя дает указанное в заголовке соединение.
Масса продукта: 10,5 г (58%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 5,08 (т, 6=5,9 Гц, 1Н), 4,43-4,42 (м, 1Н), 4,21-4,09 (м, 1Н), 3,66-3,59 (м, 2Н), 3,57-3,40 (м, 2Н), 2,16-2,07 (м, 1Н), 1,75-1,72 (м, 1Н), 0,76 (с, 9Н), 0,03 (с, 3Н),
- 21 023970
0,02 (с, 3Н); ИК (КВг): 3309, 2953, 2929, 2858, 1469 см-1; МС (Εδ): т/ζ 261,1 (М+1). е) (2К3 δ)-1 -амино-3 -(трет-бутилдиметилсилилокси) пирролидин-2-ил)метанол.
К раствору (2К^)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-нитрозопирролидин-2-ил)метанола (9,0 г, 0,034 моль) в метаноле (140 мл) при комнатной температуре добавляют пыль Ζη (23 г, 0,353 моль) и ΝΗ.·|0 (28 г, 0,529 моль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем при 50°С в течение 1 ч. После исчезновения исходного вещества (отслеживается ТСХ), реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, и фильтрат концентрируют с получением жидкости, которую разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над №2δΟ4 и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения.
Масса неочищенного продукта: 7 г (83%).
МС (Εδ): т/ζ 247 (М+1).
Строительный блок В2. ((2δ,4Κ)-1-амино-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пирролидин-2ил)метанол.
a) (2δ,4Κ)-Метил-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение синтезируют по методике, описанной для строительного блока В1, стадия а).
МС (Εδ): т/ζ 146 (М+1).
b) (2δ,4Κ)-Метил-4-гидрокси-1-нитрозопирролидин-2-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение синтезируют по методике, описанной для строительного блока В1, стадия Ь), с использованием (2δ,4Κ)-метил-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата в качестве исходного вещества.
МС (Εδ): т/ζ 175 (М+1).
c) (2δ,4Κ)-Метил-4 -(трет-бутилдиметилсилилокси) -1 -нитрозопирролидин-2 -карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение синтезируют по методике, описанной для строительного блока В1, стадия с), с использованием (2δ,4Κ)-метил-4-гидрокси-1-нитрозопирролидин-2карбоксилата в качестве исходного вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 4,64-4,54 (м, 1Н), 4,43 (т, 1=8,83 Гц, 1Н), 4,30-4,38 (м, 2Н),
3,62 (с, 3Н), 2,23-2,17 (м, 2Н), 0,84 (с, 9Н), 0,07 (с, 6Н); МС (Εδ): т/ζ 289 (М+1).
ά) ((2δ,4Κ)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-нитрозопирролидин-2-ил)метанол.
Указанное в заголовке соединение синтезируют по методике, описанной для строительного блока В1, стадия ά), с использованием (2δ,4Κ)-метил-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1нитрозопирролидин-2-карбоксилата в качестве исходного вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 5,0 (м, 1Н), 4,59-4,55 (м, 2Н), 3,89-3,88 (м, 1Н), 3,81-3,79 (м, 1Н), 3,55-3,49 (м, 2Н), 2,24-2,19 (м, 1Н), 2,05-2,02 (м, 1Н), 0,84 (с, 9Н), 0,07 (с, 6Н); МС (Εδ): т/ζ 261(М+1).
е) ((2δ,4Κ)-1-амино-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пирролидин-2-ил)метанол.
Указанное в заголовке соединение синтезируют по методике, описанной для строительного блока В1, стадия е), с использованием ((2δ,4Κ)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1нитрозопирролидин-2-ил)метанола в качестве исходного вещества.
МС (Εδ): т/ζ 247 (М+1).
Промежуточное соединение (1Уа). 4-((Е)-((2К^)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2(гидроксиметил)пирролидин-1 -илимино)метил)-2-хлор-3 -метилбензонитрил (1Уа)
С1
Смесь строительного блока В1, (2КГ^)-1-амино-3-(трет-бутилдиметилсилилокси) пирролидин-2-ил)метанола, (7 г, 0,028 моль) и строительного блока А1, 2-хлор-4-формил-3метилбензонитрила, (5,6 г, 0,0313 моль) в ледяной уксусной кислоте (60 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Как только оба исходных вещества исчезнут (отслеживается ТСХ), реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют БЮАс. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над №2δΟ4 и концентрируют с получением неочищенного продукта, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 15% ΕΐΟΑс в гексане в качестве растворителя с получением указанного в заголовке соединения.
- 22 023970
Масса продукта: 7,5 г (66%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 7,77 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 4,87-4,85 (м, 1Н), 4,38 (с, 1Н), 3,61-3,59 (м, 1Н), 3,58-3,41 (м, 3Н), 3,29-3,24 (м, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 2,23-2,08 (м, 1Н), 1,89-1,85 (м, 1Н), 0,85 (с, 9Н), 0,09 (с, 3Н), 0,08 (с, 3Н); ИК (КВг): 3473, 2945, 2854, 2233, 1522, 1523 см-1; МС (Е8): т/ζ 408,3 (М+1).
Промежуточное соединение (1УЬ). 4-(Е)-((28,4К)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2(гидроксиметил)пирролидин-1 -илимино)метил)-2-хлор-3 -метилбензонитрил (1УЬ) твво
С1
Указанное в заголовке соединения синтезируют по методике, описанной для промежуточного соединения 1уа, с использованием строительного блока В2 и строительного блока А1 в качестве исходных веществ.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 7,77 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 4,714,63 (м, 1Н), 4,59 (ушир.с, 1Н), 3,82 (ушир.с, 1Н), 3,68-3,65 (м, 1Н), 3,64-3,61 (м, 2Н), 3,11 (д, 1=3,4 Гц, 1Н), 2,49 (с, 3Н), 2,10-2,06 (м, 1Н), 1,90-1,86 (м, 1Н), 0,86 (с, 9Н), 0,09 (с, 6Н); МС (Е8): т/ζ
408,2 (М+1).
Промежуточное соединение (111а). 4-((Е)-((28,38)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2формилпирролидин-1-илимино)метил)-2-хлор-3-метилбензонитрил (111а)
К раствору оксалилхлорида (1,92 мл, 0,022 моль) в сухом ДХМ (25 мл) при -78°С добавляют ДМСО (3,12 мл, 0,044 моль) и перемешивают в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси при той же температуре добавляют раствор 4-((Е)-((2К,38)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2(гидроксиметил)пирролидин-1-илимино)метил)-2-хлор-3-метилбензонитрила (1Уа) (7,5 г, 0,0184 моль) в 100 мл ДХМ, и перемешивание продолжают в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят триэтиламином (13 мл) при -30°С и перемешивают в течение 1 ч. Затем смесь разбавляют ДХМ и промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Иа2ЗО4 и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Масса неочищенного продукта: 7,0 г (94%).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 9,53 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 4,52-4,51 (м, 1Н), 4,01 (с, 1Н), 3,60-3,53 (м, 1Н), 3,37-3,17 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,10-2,05 (м, 1Н), 1,89-1,85 (м, 1Н), 0,76 (с, 9Н), 0,009 (с, 3Н), 0,00 (с, 3Н); ИК (КВг): 2953, 2927, 2856, 2227, 1730, 1556 см-1; МС (Е8): т/ζ 406,3 (М+1).
Промежуточное соединение (111Ь). 4-((Е)-((28,4К)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2формилпирролидин-1-илимино)метил)-2-хлор-3-метилбензонитрил (ШЬ)
Указанное в заголовке соединение синтезируют по методике, описанной для промежуточного соединения (111а), с использованием промежуточного соединения (1УЬ) в качестве исходного вещества.
Промежуточное соединение (11а). 4-((38,3аК,48)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3гидрокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1, 2-Ь]пиразол-2-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрил (11а)
К раствору промежуточного соединения (Ша), 4-((Е)-((28,38)-3-(третбутилдиметилсилилокси)-2-формилпирролидин-1-илимино)метил)-2-хлор-3-метилбензонитрила, (7,0 г, 0,0172 моль) в ДХМ (100 мл) при 0°С добавляют диэтиловый зфир трифторида бора (6,2 мл, 0,0207 моль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После исчезновения исходного вещества (отслеживается ТСХ) реакционную смесь разбавляют ДХМ, водой и промывают насыщенным водным раствором ЫаНСО3, водой, насыщенным раствором соли, сушат над Иа2ЗО4 и концентрируют с получением неочищенного продукта. Очистка неочищенного продукта колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 10% ЕЮАс в гексане в качестве растворителя дает указанное в заголовке соединение.
Масса продукта: 4,2 г (60%).
- 23 023970 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 7,87 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,94 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,27 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,17-4,15 (м, 1Н), 3,55-3,50 (м, 1Н), 3,45-3,42 (м, 1Н), 3,41-3,40 (м, 1Н), 2,54 (с, 3Н), 1,81-1,76 (м, 1Н), 1,62-1,57 (м, 1Н), 0,89 (с, 9Н), 0,10 (с, 3Н), 0,08 (с, 3Н); МС (Εδ): т/ζ
406,3 (М+1).
Промежуточное соединение (ПЬ). 4-((35,3аδ,5К)-5-(Ίрет-бутилдиметилсилилокси)-3гидрокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрил (11Ь)
Указанное в заголовке соединение синтезируют по методике, описанной для промежуточного соединения (11а), с использованием промежуточного соединения (111Ь) в качестве исходного вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,85 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,78 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 5,10 (д, 1=6, 3 Гц, 1Н), 4,39-4,37 (м, 1Н), 3,84-3,80 (м, 1Н), 3,69-3,65 (м, 1Н),3,20-3,16 (м, 1Н), 2,54 (с, 3Н), 1,73-1,72 (м, 1Н), 1,64-1,61 (м, 1Н), 0,86 (с, 9Н), 0,05 (с, 6Н); МС (Εδ): т/ζ 406,1 (М+1).
Пример 1. 2-Хлор-4-((3δ,3аδ,4δ)-4-гидрокси-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2Ь] пиразол-2 -ил)-3 -метилбензонитрил
a) 4-((3δ,3аК,4δ)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Нпирроло [ 1,2-Ь]пиразол-2-ил)-2-хлор-3 -метилбензонитрил.
К раствору промежуточного соединения (11а) 4-(^,3аК^)-4-(третбутилдиметилсилилокси)-3-гидрокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-2-хлор3-метилбензонитрила (500 мг, 1,234 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С добавляют ΝαΗ (99 мг, 1,851 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Метилйодид (0,11 мл, 2,469 ммоль) добавляют в реакционную смесь при 0°С и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Να2δΟ4 и концентрируют. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 10% ЕЮАс в гексане дает указанное в заголовке соединение.
Масса продукта: 0,42 г (82%).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,88 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 4,16 (кв, 1=4,9 Гц, 1Н), 3,55-3,45 (м, 3Н), 3,22 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 1,88-1,81 (м, 1Н), 1,69-1,62 (м, 1Н), 0,89 (с, 9Н), 0,11 (с, 3Н), 0,09 (с, 3Н); МС (Εδ): т/ζ 420,3 (М+1).
b) 2-Хлор-4-((3δ,3аδ,4δ)-4-гидрокси-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2Ь] пиразол-2 -ил)-3 -метилбензонитрил.
К раствору 4-((3δ,3аК,4δ)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрила (400 мг, 0,954 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С добавляют тетрабутиламмонийфторид (1,9 мл, 1,909 ммоль, 1М раствор в ТГФ), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После исчезновения исходного вещества (отслеживается ТСХ), реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Νη2δΟ.4 и концентрируют с получением неочищенного продукта. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 2% МеОН в ДХМ в качестве растворителя с получением указанного в заголовке соединения. Абсолютную стереохимию подтверждают рентгеновской кристаллографией.
Масса продукта: 190 мг (62%).
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13+ДМСО-б6): δ 7,53-7,37 (м, 2Н), 5,09 (с, 1Н), 4,68 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 3,99-3,95 (м, 1Н), 3,66-3,65 (м, 3Н), 3,31 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 2,58 (с, 1Н), 2,05-1,95 (м, 1Н), 1,901,82 (м, 1Н); ИК (КВг): 3387, 3311, 3234, 2933, 2821, 2231, 1589 см-1; МС (Εδ): т/ζ 306,2 (М+1).
Пример 2. 2-Хлор-4-((3δ,3аδ,4К)-4-гидрокси-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2Ь] пиразол-2 -ил)-3 -метилбензонитрил
а) (3δ,3аδ,4К)-2-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-3-метокси-3а,4,5,6-теΊрагидро-3Нпирроло [ 1,2-Ь]пиразол-4-илбензоат.
К раствору 2-хлор-4-((3δ,3аδ,4δ)-4-гидрокси-3-метокси-3а,4,5,6-теΊрагидро-3Н-пирроло[1,2Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила, полученного по методике примера 1, (60 мг, 0,196 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют РРЬ3 (77 мг, 0,295 ммоль), бензойную кислоту (36 мг, 0,295 ммоль) и ΌΙΑΌ
- 24 023970 (0,05 мл, 0,2 95 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После исчезновения исходного вещества (отслеживается ТСХ) реакционную смесь разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором ΝΗί'Ό3. водой, насыщенным раствором соли и сушат над Ν;·ι28Ο4 и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Масса неочищенного продукта: 80 мг (выход) 100%.
МС (Е8): т/ζ 410 (М+1).
Ь) 2-Хлор-4-((3§,3а8,4Л)-4-гидрокси-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2Ь] пиразол-2 -ил)-3 -метилбензонитрил.
К раствору (3§,3а8,4Л)-2-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Нпирроло[1,2-Ь]пиразол-4-илбензоата (80 мг, 0,195 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 0°С добавляют раствор МОИ · Н2О (25 мг, 0,586 ммоль) в воде, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После исчезновения исходного вещества (отслеживается ТСХ) реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором NаΗСΟз, водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над Ν;·ι28Ο4 и концентрируют. Очистка неочищенного продукта колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 2% МеОН в ДХМ дает указанное в заголовке соединение.
Масса продукта: 30 мг (50%).
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13+ДМСО-б6): δ 7,52 (ушир.с, 2Н), 5,39 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 4,54-4,50 (м, 1Н), 3,79-3,70 (м, 1Н), 3,68-3,64 (м, 1Н), 3,57-3,51 (м, 1Н), 3,26 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 2,19-2,1 (м, 1Н), 1,91-1,87 (м, 1Н), 1,86 (д, 1=4,9 Гц, 1Н); ИК (КВг): 3450, 2935, 2231, 1589 см-1; МС (Е8): т/ζ 306,1 (М+1).
Пример 3. 2-Хлор-4-((3§,3а8,4§)-3,4-дигидрокси-3а,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2Ь] пиразол-2 -ил)-3 -метилбензонитрил
К раствору промежуточного соединения (Па) 4-((38,3аЛ,48)-4-(третбутилдиметилсилилокси)-3-гидрокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло [1,2-Ь]пиразол-2-ил)-2-хлор3-метилбензонитрила (50 мг, 0,1233 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 0°С добавляют тетрабутиламмонийфторид (0,24 мл, 0,246 ммоль, 1М раствор в ТГФ), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После исчезновения исходного вещества (отслеживается ТСХ) смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Ν;·ι28Ο4 и концентрируют. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 3% МеОН в ДХМ в качестве растворителя дает указанное в заголовке соединение. Масса продукта: 10 мг (28%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,85 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 5,87 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 5,26 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 5,15 (д, 1=4,2 Гц, 1Н), 3,93-3,80 (м, 1Н), 3,48-3,43 (м, 2Н), 3,40-3,34 (м, 1Н), 2,53 (с, 3Н), 1,81-1,74 (м, 1Н), 1,62-1,61 (м, 1Н); ИК (КВг): 3442, 3363, 2951, 2239, 1587, 1568 см-1; МС (Е8): т/ζ 292,1 (М+1).
Пример 4. 2-Хлор-4-((38,3а8,4Л)-3,4-дигидрокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2Ь] пиразол-2 -ил)-3 -метилбензонитрил
a) 4-((38,3аЛ,48)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрил.
К раствору промежуточного соединения (Па) 4-((38, 3аЛ, 48)-4-(третбутилдиметилсилилокси)-3-гидрокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-2-хлор3-метилбензонитрила (150 мг, 0,370 ммоль) в ДХМ добавляют 3,4-дигидро-2Н-пиран (34 мг, 0,4 07 ммоль), затем добавляют ΡΡΤ8 (93 мг, 0,370 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь экстрагируют ДХМ, и слой ДХМ промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Nа28Ο4 и концентрируют. Очистка неочищенного продукта колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 10% ЕЮАс в гексане дает указанное в заголовке соединение. Масса продукта: 120 мг (66%). МС (Е8): т/ζ 490,2 (М+1).
b) 2-Хлор-4-((38,3а8,48)-4-гидрокси-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-3а,4,5,6-тетрагидро3Н-пирроло [ 1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3 -метилбензонитрил.
К раствору 4-((38,3аЛ,48)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрила (120 мг, 0,245 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 0°С добавляют тетрабутиламмонийфторид (0,49 мл, 0,490 ммоль,
- 25 023970
1М раствор в ТГФ), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После исчезновения исходного вещества (отслеживается ТСХ) его разбавляют этилацетатом, и органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Ыа28О4 и концентрируют. Очистка неочищенного продукта колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 30% ЕЮАс в гексане дает указанное в заголовке соединение.
Масса продукта: 80 мг (96%).
МС (Е8): т/ζ 376,2 (М+1).
с) (38,3а8,4К)-2-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-3а,4,5,6тетрагидро-3Н-пирроло [ 1,2-Ь]пиразол-4-илбензоат.
К раствору 2-хлор-4-((38,3а8,48)-4-гидрокси-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-3а,4,5,6тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила (80 мг, 0,235 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют РРЬ3 (123 мг, 0,470 ммоль), бензойную кислоту (58 мг, 0,470 ммоль) и ΌΙΑΌ (0,09 мл, 0,470 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором ЫаНСО3, водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над Ыа28О4 и концентрируют с получением неочищенного продукта, который используют на следующей стадии без очистки.
Масса неочищенного продукта: 102 мг (выход 100%).
МС (Е8): т/ζ 480,2 (М+1).
б) 2-Хлор-4-((38,3а8,4К)-4-гидрокси-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-3а,4,5,6-тетрагидро3Н-пирроло [ 1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3 -метилбензонитрил.
К раствору (38,3а8,4К)-2-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-4-илбензоата (100 мг, 0,208 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 0°С добавляют раствор ЬЮН-Н2О (25 мг, 0,586 ммоль) в воде (1 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После исчезновения исходного вещества (отслеживается ТСХ), реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над Ыа28О4 и концентрируют с получением неочищенного продукта, который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Масса неочищенного продукта: 70 мг (выход: 90%).
МС (Е8): т/ζ 376,1 (М+1).
е) 2-Хлор-4-((38,3а8,4К)-3,4-дигидрокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2ил)-3-метилбензонитрил.
К перемешиваемому раствору 2-хлор-4-((38,3а8,4К)-4-гидрокси-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила (30 мг, 0,088 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляют п-толуолсульфоновую кислоту (20 мг, 0,1058 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Метанол выпаривают из реакционной смеси и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Ыа28О4 и концентрируют. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 3% МеОН в ДХМ дает указанное в заголовке соединение.
Масса продукта: 6 мг (23%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,84 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 5,68 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 5,39 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 5,01 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 4,28 (т, 1=3,9 Гц, 1Н), 3,51 (д, 1=4,2 Гц, 1Н), 3,453,34 (м, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 1,95-1,91 (м, 1Н), 1,69-1,68 (м, 1Н); МС (Е8): т/ζ 292,1 (М+1).
Пример 5. 2-Хлор-4-((38,3а8,48)-3-этокси-4-гидрокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2Ь] пиразол-2 -ил)-3 -метилбензонитрил
a) 4-((38,3аК48)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-этокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Нпирроло [ 1,2-Ь]пиразол-2-ил)-2-хлор-3 -метилбензонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезируют способом, аналогично описанному в примере la) , заменяя метилйодид этилйодидом.
Масса продукта: 72 мг (67%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,54-7,48 (м, 2Н), 5,00 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 3,91-3,89 (м, 1Н), 3,693,63 (м, 3Н), 3,53-3,43 (м, 2Н), 2,61 (с, 3Н), 2,02-1,90 (м, 1Н), 1,82-1,79 (м, 1Н), 1,18 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,91 (с, 9Н), 0,09 (с, 3Н), 0,08 (с, 3Н); МС (Е8): т/ζ 434,1 (М+1).
b) 2-Хлор-4-((38,3а8,48)-3-этокси-4-гидрокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол2-ил)-3 -метилбензонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезируют способом, аналогично описанному в примере lb) , с использованием 4-((38,3аК,48)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-этокси-3а,4,5,6- 26 023970 тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрила в качестве исходного вещества.
Масса продукта: 30 мг (56%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,86 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,26-5,21 (м, 2Н), 3,94 (ушир.с, 1Н), 3,50-3,40 (м, 5Н), 2,54 (с, 3Н), 1,83-1,78 (м, 1Н), 1,67-1,65 (м, 1Н), 1,07 (т, 1=6,9 Гц, 3Н); ИК (КВг): 3180, 2951, 2233, 1589, 1384, 1089 см-1; МС (Е8): т/ζ 320 (М+1).
Пример 6. 2-Хлор-4-((38,3а8,4К)-3-этокси-4-гидрокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2Ь] пиразол-2 -ил)-3 -метилбензонитрил
a) (38,3а8,4К)-2-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил-3-этокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Нпирроло [ 1,2-Ь]пиразол-4-илбензоат.
Указанное в заголовке соединение синтезируют способом, аналогично описанному в примере 2а), с использованием 2-хлор-4-((38,3а8,48)-3-этокси-4-гидрокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Нпирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила, полученного по методике примера 5, в качестве исходного вещества.
Масса неочищенного продукта: 60 мг (выход 100%).
МС (Е8): т/ζ 424 (М+1).
b) 2-Хлор-4-((38,3а8,4К)-3-этокси-4-гидрокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол2-ил)-3-метилбензонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезируют способом, аналогично описанному в примере 2Ь), с использованием (38,3а8,4К)-2-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-3-этокси-3а,4,5,6-тетрагидро3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-4-илбензоата в качестве исходного вещества.
Масса продукта: 8 мг (35%).
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13+ДМСО-б6): δ 7,56-7,51 (м, 2Н), 5,44 (с, 1Н), 4,44 (ушир.с, 1Н), 4,13 (с, 1Н), 3,75-3,73 (м, 1Н), 3,66-3,62 (м, 1Н), 3,51-3,42 (м, 3Н), 2,62 (с, 3Н), 2,17-2,04 (м, 1Н), 1,891,85 (м, 1Н), 1,16-1,12 (м, 3Н); ИК (КВг): 3444, 2972, 2929, 2231, 1589, 1589 см-1; МС (Е8): т/ζ 320,2 (М+1).
Пример 7. 2-Хлор-4-((38,3а8,48)-4-гидрокси-3-изопропокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Нпирроло [ 1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3 -метилбензонитрил
a) 4-((38,3аК48)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-изопропокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Нпирроло [ 1,2-Ь]пиразол-2-ил)-2-хлор-3 -метилбензонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезируют способом, аналогично описанному в примере la) , заменяя метилйодид изопропилйодидом.
Масса продукта: 18 мг (16%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,52 (д, 1=7, 9 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,99 (с, 1Н), 3,893,86 (м, 1Н), 3,71-3,67 (м, 2Н), 3,65-3,58 (м, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 2,04-2,00 (м, 1Н), 1,84-1,79 (м, 1Н), 1,18 (д, 1=5,9 Гц, 3Н), 1,13 (д, 1=5, 9 Гц, 3Н), 0,91 (с, 9Н), 0,09 (с, 3Н), 0,08 (с, 3Н); МС (Е8): т/ζ
448,4 (М+1).
b) 2-Хлор-4-((38,3а8,48)-4-гидрокси-3-изопропокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2Ь] пиразол-2 -ил)-3 -метилбензонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезируют способом, аналогично описанному в примере lb) , с использованием 4-((38,3аК,48)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-изопропокси-3а,4,5,6тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрила в качестве исходного вещества.
Масса продукта: 5 мг (43%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,53 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,08 (с, 1Н), 4,09 (ушир.с, 1Н), 3,75-3,66 (м, 4Н), 2,58 (с, 3Н), 2,07-2,01 (м, 1Н), 1,85-1,80 (м, 1Н), 1,78 (ушир.с, 1Н), 1,18 (д, 1=6,3 Гц, 3Н), 1,14 (д, 1=5, 9 Гц, 3Н);
МС (Е8): т/ζ 334,2 (М+1).
Пример 8. 2-Хлор-4-((38,3а8,5К)-5-гидрокси-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2Ь] пиразол-2 -ил)-3 -метилбензонитрил
а) 4-((38,3а8,5К)-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н- 27 023970 пирроло [ 1,2-Ь]пиразол-2-ил)-2-хлор-3 -метилбензонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезируют способом, аналогично описанному в примере la) , с использованием промежуточного соединения (ПЬ) в качестве исходного вещества.
МС (Ε8): т/ζ 420 (М+1).
Ь) 2-Хлор-4-((38,3а8,5К)-5-гидрокси-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2Ь] пиразол-2 -ил)-3 -метилбензонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезируют способом, аналогично описанному в примере lb) , с использованием 4-((38,3а8,5К)-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метокси-3а,4,5,6тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрила в качестве исходного вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ф): δ 7,86 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,05 (д, 1=14,2 Гц, 1Н), 5,03 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 4,30-4,20 (м, 1Н), 4,03-3,99 (м, 1Н), 3,67-3,63 (м, 1Н), 3,29-3,22 (м, 1Н), 3,19 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 1,81-1,77 (м, 1Н), 1,59-1,55 (м, 1Н); ИК (КВг): 3408, 2947, 2831, 2229, 1587, 1527 см-1; МС (Ε8): т/ζ 306,5 (М+1).
Пример 9. 2-Хлор-4-((38,3а8)-3-метокси-5-оксо-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2Ь] пиразол-2 -ил)-3 -метилбензонитрил
К раствору 2-хлор-4-((38,3а8,5К)-5-гидрокси-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила, полученного по методике примера 8 (18 мг, 0,059 ммоль), в ДХМ (2 мл) при кт добавляют периодинан Десса-Мартина (50 мг, 0,118 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. После исчезновения исходного вещества (отслеживается ТСХ) реакционную смесь разбавляют ДХМ и промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Ыа28О4 и концентрируют. Очистка препаративной ТСХ (2% МеОН в ДХМ) дает указанное в заголовке соединение. Масса продукта: 13 мг (86%).
Ή ЯМР (400 МГц, ОМСО-ά..): δ 7,90 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,16 (с, 1Н), 4,43 (т, 1=9,7 Гц, 1Н), 3,92 (д, 1=19,1 Гц, 1Н), 3,81 (д, 1=18,6 Гц, 1Н), 3,29 (с, 3Н), 2,57 (с, 3Н), 2,37-2,32 (м, 2Н); ИК (КВг): 2947, 2831, 2229, 1587 см-1; МС (Ε8): т/ζ 304 (М+1).
Пример 10. 2-Хлор-4-((38,3а8,5К)-3,5-дигидрокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2Ь] пиразол-2 -ил)-3 -метилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение синтезируют способом, аналогично описанному в примере 3, с использованием промежуточного соединения (ПЬ) в качестве исходного вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..): δ 7,85 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 5,75 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 5,08 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 4,95 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 4,23-4,22 (м, 1Н), 3,83-3,80 (м, 1Н), 3,65-3,62 (м, 1Н), 3,21-3,18 (м, 3Н), 2,54 (с, 1Н), 2,63 (с, 3Н), 1,76-1,72 (м, 1Н), 1,54-1,48 (м, 1Н); ИК (КВг): 3288, 3169, 2949, 2235, 1587 см-1; МС (Ε8): т/ζ 292,3 (М+1).
Пример 11. 2-Хлор-4-((38,3а8)-5-гидрокси-3-метокси-5-(трифторметил)-3а,4,5,6-тетрагидро3Н-пирроло [ 1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3 -метилбензонитрил
К раствору 2-хлор-4-((38,3а8)-3-метокси-5-оксо-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила, полученного согласно примеру 9, (10 мг, 0,033 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0°С добавляют трифторметилтриметилсилан (0,02 мл, 0,0396 ммоль), затем добавляют СкР (0,5 мг, 0,0033 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После исчезновения исходного вещества (отслеживается ТСХ), реакционную смесь гасят 4н. НС1 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Ыа28О4 и концентрируют. Очистка препаративной ТСХ (2% МеОН в ДХМ) дает указанное в заголовке соединение.
Масса продукта: 4 мг (33%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..): δ 7,89 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,20 (ушир.с, 1Н), 5,16 (с, 1Н), 4,10 (т, 1=6,9 Гц, 1Н), 3,78 (д, 1=13,1 Гц, 1Н), 3,49 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 3,43 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 3,24 (с, 3Н), 2,59 (с, 3Н), 1,92 (д, 1=5,9 Гц, 1Н); ИК (КВг): 3338, 2918, 2848, 2233, 1587см-1; МС (Ε8): т/ζ 374,2 (М+1).
Пример 12. 2-Хлор-4-((3 8,3аК,4К)-4-фтор-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2Ь] пиразол-2 -ил)-3 -метилбензонитрил
- 28 023970
С1 сн3
К раствору 2-хлор-4-((38,3а8,48)-4-гидрокси-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила, полученного согласно примеру 1, (30 мг, 0,0983 ммоль) в ДХМ (2 мл) при 0°С добавляют ЭА8Т (0,02 мл, 0,1475 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. После исчезновения исходного вещества (отслеживается ТСХ) реакционную смесь разбавляют ДХМ, водой и экстрагируют. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над №-ь8О4 и концентрируют. Очистка препаративной ТСХ (40% ЕЮАс в гексане) дает указанное в заголовке соединение.
Масса продукта: 12 мг (40%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,54-7,49 (м, 2Н), 5,30 (с, 1Н), 5,25 (д, 1=52,8 Гц, 1Н), 3,84 (д, 1=29,4 Гц, 1Н), 3,80-3,66 (м, 2Н), 3,28 (с, 3Н), 2,59 (с, 3Н), 2,35-2,10 (м, 2Н); МС (Е8): т/ζ 308 (М+1).
Пример 13. 2-Хлор-4-((38,3аК,48)-4-фтор-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение синтезируют способом, аналогично описанному в примере 12, с использованием 2-хлор-4-((38,3а8,4К)-4-гидрокси-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Нпирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила, полученного согласно примеру 2, в качестве исходного вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,55-7,48 (м, 2Н), 5,12 (с, 1Н), 5,02 (дд, 1=5,3 Гц, 53,7 Гц, 1Н), 3,99 (д, 1=27,4 Гц, 1Н), 3,90-3,85 (м, 1Н), 3,61-3,53 (м, 1Н), 3,33 (с, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 2,12-2,02 (м, 1Н), 1,84-1,67 (м, 1Н); МС (Е8): т/ζ 308 (М+1).
Пример 14. 2-Хлор-4-((38,3а8,58)-5-фтор-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение синтезируют способом, аналогично описанному в примере 12, с использованием 2-хлор-4-((38,3а8,5К)-5-гидрокси-3-метокси-3а, 4,5,6-тетрагидро-3Нпирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила, полученного согласно примеру 8, в качестве исходного вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 7,87 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,26-5,24 (м, 1Н), 5,19-5,15 (м, 1Н), 3,97-3,89 (м, 2Н), 3,29 (с, 3Н), 2,67-2,66 (м, 1Н), 2,52 (с, 3Н), 1,89-1,84 (м, 2Н); МС (Е8): т/ζ 308,4 (М+1).
Пример 15. 2-Хлор-4-((38,3а8)-5,5-дифтор-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2Ь] пиразол-2 -ил)-3 -метилбензонитрил
К перемешиваемому раствору соединения 2-хлор-4-((38,3а8)-3-метокси-5-оксо-3а,4,5,6тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил) -3-метилбензонитрила, полученного согласно примеру 9, (30 мг, 0,0988 ммоль) в ДХМ (3 мл) при 0°С добавляют ОА8Т (0,032 мл, 0,2471 ммоль) и перемешивают в течение 16 ч. После исчезновения исходного вещества (отслеживается ТСХ) реакционную смесь разбавляют ДХМ. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над №-ь8О4 и концентрируют с получением неочищенного указанного в заголовке соединения, которое очищают препаративной ТСХ с использованием 40% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента.
Масса продукта: 10 мг (32%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 7,91 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,16 (с, 1Н), 4,29 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,95 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,77-3,70 (м, 1Н), 3,25 (с, 3Н), 2,66-2,60 (м, 1Н), 2,50 (с, 3Н), 1,18-1,10 (м, 1Н); ИК (КВг): 3439, 2941, 2231, 1589, 1529 см-1; МС (Е8): т/ζ 326 (М+1).
Пример 16. 2-Хлор-4-((38,3а8,48)-3-(2-фторэтокси)-4-гидрокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Нпирроло [ 1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3 -метилбензонитрил
- 29 023970
a) 4-((38,3аК,48)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)этокси)-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил-2-хлор-3-метилбензонитрил.
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения (На), 4-((38,3аК,48)-4-(третбутилдиметилсилилокси)-3-гидрокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-2-хлор3-метилбензонитрила, (200 мг, 0,493 ммоль) в ТГФ (8 мл) при 0°С добавляют ЫаН (24 мг, 0,986 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин. Туда добавляют 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пиран (124 мг, 0,591 ммоль), и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетат. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Ыа28О4 и концентрируют с получением неочищенного продукта, который очищают колоночной хроматографией с использованием 15% этилацетата в гексане в качестве растворителя.
Масса продукта: 160 мг (61%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,85 (дд, 1=2,0 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 7,76 (дд, 1=2,0 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 5,32 (с, 1Н), 4,49 (с, 1Н), 4,18-4,14 (м, 1Н), 3,68-3,64 (м, 2Н), 3,58-3,54 (м, 6Н), 2,54 (с, 3Н), 1,981,85 (м, 1Н), 1,68-1,65 (м, 2Н), 1,55-1,50 (м, 1Н), 1,44-1,39 (м, 4Н), 0,89 (с, 9Н), 0,11 (с, 6Н); МС (Е8): т/ζ 534,1 (М+1).
b) 4-((38,3аК,48)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(2-гидроксиэтокси)-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло [ 1,2-Ь]пиразол-2-ил)-2-хлор-3 -метилбензонитрил.
К перемешиваемому раствору 4-((38,3аК,48)-4-((трет-бутилдиметилсилил) окси)-3-(2((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-2хлор-3-метилбензонитрила (160 мг, 0,299 ммоль) в метаноле (5 мл) при комнатной температуре добавляют п-толуолсульфоновую кислоту и перемешивают в течение 1 ч. После исчезновения исходного вещества (отслеживается ТСХ) метанол удаляют из реакционной смеси и затем экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Ыа28О4 и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с использованием 15% этилацетата в гексане в качестве растворителя.
Масса продукта: 80 мг (60%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,54 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 3,93-3,88 (м, 1Н), 3,73-3,63 (м, 5Н), 3,58-3,55 (м, 2Н), 2,63 (с, 3Н), 2,04-1,99 (м, 1Н), 1,85-1,82 (м, 2Н), 0,91 (с, 9Н), 0,10 (с, 6Н); МС (Е8): т/ζ 450,2 (М+1).
c) 4-((38,3аК,48)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(2-фторэтокси)-3а,4,5,6-тетрагидро3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрил.
К перемешиваемому раствору 4-((38,3аК,48)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(2гидроксиэтокси)-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрила (30 мг, 0,066 ммоль) в ДХМ (3 мл) при 0°С добавляют ΌΑ8Τ (0,008 мл, 0,066 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч. После исчезновения исходного вещества (отслеживается ТСХ) реакционную смесь разбавляют ДХМ и промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над №ь8О3 и концентрируют с получением неочищенного продукта, который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Масса продукта: 30 мг (99%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,63 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,27 (с, 1Н), 4,03 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 3,77-3,73 (м, 3Н), 3,66 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 2,62 (с, 3Н), 2,13-2,01 (м, 1Н), 1,99-1,91 (м, 2Н), 1,64-1,61 (м, 2Н), 0,98 (с, 9Н), 0,17 (с, 6Н).
б) 2-Хлор-4-((38,3а8,48)-3-(2-фторэтокси)-4-гидрокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2Ь]пираэол-2-ил)-3-метилбензонитрил.
К перемешиваемому раствору 4-((38,3аК,48)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(2фторэтокси)-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло [1,2-Ь]пиразол-2-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрила (30 мг, 0,0664 ммоль) в ТГФ (4 мл) при 0°С добавляют ΤΒΑΕ (0,13 мл, 0,132 ммоль, 1М раствор в ТГФ) и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После исчезновения исходного вещества (отслеживается ТСХ) реакционную смесь разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над №ь8О3 и концентрируют. Неочищенный продукт очищают препаративной ТСХ с использованием 2% метанола в ДХМ в качестве элюента.
Масса продукта: 7 мг (31%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,60-7,50 (м, 2Н), 5,24 (с, 1Н), 4,59-4,58 (м, 1Н), 4,57-4,48 (м, 1Н), 4,10 (ушир.с, 1Н), 3,76-3,73 (м, 5Н), 2,62 (с, 3Н), 2,04-2,01 (м, 1Н), 1,86-1,85 (м, 2Н); МС (Е8): т/ζ 338,2 (М+1).
- 30 023970
Пример 17. 2-Хлор-4-((3§,3а§,4§)-3-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-3а,4,5,6-тетрагидроЗН-пирроло [ 1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3 -метилбензонитрил
a) 4-((3§,3аК,4§-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(циклопропилметокси)-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло [ 1,2-Ь]пиразол-2-ил)-2-хлор-3 -метилбензонитрил.
К раствору промежуточного соединения (11а), 4-((3§,3аК,4§)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-гидрокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-2-хлор-3метилбензонитрила, (100 мг, 0,24 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С добавляют ΝαΗ (15 мг, 0,36 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. Туда добавляют бромметилциклопропан (0,03 мл, 0,296 ммоль) и перемешивают при 65°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Να2δϋ.1 и концентрируют. Очистка неочищенного продукта колоночной хроматографией с использованием 5% ЕЮАс в гексане в качестве элюента дает указанное в заголовке соединение.
Масса продукта: 60 мг (54%).
'II ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,56-7,51 (м, 2Н), 5,08 (с, 1Н), 3,90 (кв, 1=5,8 Гц, 1Н), 3,68-3,62 (м, 3Н), 3,27-3,23 (м, 2Н), 2,62 (с, 3Н), 1,99-1,94 (м, 1Н), 1,82-1,77 (м, 1Н), 1,04-1,00 (м, 1Н), 0,90 (с, 9Н), 0,54-0,49 (м, 2Н), 0,19-0,11 (м, 1Н), 0,09 (с, 3Н), 0,08 (с, 3Н); МС (Е§): т/ζ 459,2 (М+1).
b) 2-Хлор-4-((3§,3а§,4§)-3-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Нпирроло [ 1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3 -метилбензонитрил.
К перемешиваемому раствору 4-((3§,3аК,4§)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3(циклопропилметокси)-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрила (60 мг, 0,13 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 0°С добавляют ТВАР (0,26 мл, 0,26 ммоль, 1М раствор в ТГФ) и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После исчезновения исходного вещества (отслеживается ТСХ) реакционную смесь разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над №2§О4 и концентрируют. Неочищенный продукт очищают препаративной ТСХ (50% ЕЮАс в гексане).
Масса продукта: 15 мг (33%).
'II ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 1,57-1,52 (м, 2Н), 5,19 (с, 1Н), 4,12-4,07 (м, 1Н), 3,74-3,62 (м, 3Н), 3,31-3,27 (м, 2Н), 2,62 (с, 3Н), 2,02-1,95 (м, 1Н), 1,85-1,79 (м, 1Н), 1,75 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 1,040,99 (м, 1Н), 0,55-0,50 (м, 2Н), 0,22-0,12 (м, 2Н); МС (Е§): т/ζ 346,1 (М+1).
Пример 18. 2-Хлор-4-((3§,3а§,5§)-5-гидрокси-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2Ь] пиразол-2 -ил)-3 -метилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 2, с использованием 2-хлор-4-((3§,3а§,5К)-5-гидрокси-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила в качестве исходного вещества, полученного согласно примеру 8.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 7,85 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,12 (с, 1Н), 4,69 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 4,25 (с, 1Н), 3,86 (т, 1=8,3 Гц, 1Н), 3,43 (д, 1=12,7 Гц, 1Н), 3,22 (с, 3Н), 2,58 (с, 3Н), 2,31 (д, 1=12,7 Гц, 1Н), 1,23 (с, 1Н), ИК (КВг): 3527, 2941, 2872, 2235, 1589 см-1; МС (Е§): т/ζ
305,5 (М+1).
Масса продукта: 8 мг (выход 28%).
Пример 19. 2-Хлор-4-((3§,3а§,5§)-5-йод-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2Ь] пиразол-2 -ил)-3 -метилбензонитрил
К перемешиваемому раствору 2-хлор-4-((3§,3а§,5К)-5-гидрокси-3-метокси-3а,4,5,6тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила, полученному как в примере 8, (1,0 г, 3,27 ммоль) в ТГФ (40 мл) при 0°С добавляют И1АИ (0,8 мл, 3,96 ммоль), РРЬ3 (1,28 г, 4,87 ммоль) и метилйодид (0,25 мл, 3,92 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. После исчезновения исходного вещества (отслеживается ТСХ), реакционную смесь разбавляют этилацетатом, водой и экстрагируют. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над №-12§О4 и концентрируют. Очистка колоночной
- 31 023970 хроматографией (силикагель, 5% ацетон в гексане) дает указанное в заголовке соединение (0,8 г, 59%).
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,54 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,89 (с, 1Н), 4,234,20 (м, 1Н), 4,18-4,12 (м, 1Н), 3,98-3,94 (м, 1Н), 3,71-3,65 (м, 1Н), 3,31 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 2,492,42 (м, 1Н), 2,18-2,11 (м, 1Н); МС (Е§): т/ζ 416,1 (М+1).
Пример 20. 2-Хлор-4-((3§,3а§,4§)-3,4-диметокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3 -метилбензонитрил
К перемешиваемому раствору 2-хлор-4-((3§,3а§,4§)-4-гидрокси-3-метокси-3а,4,5,6тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила, полученному в примере 1, (50 мг, 0,16 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0°С добавляют гидрид натрия (13 мг, 0,33 ммоль) в течение 10 мин, затем добавляют метилйодид (0,015 мл, 0,245 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После исчезновения исходного вещества (отслеживается ТСХ) реакционную смесь гасят насыщенным хлоридом аммония и экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Ыа2§О4 и концентрируют. Очистка колоночной хроматографией (силикагель, 30% ЕЮЛс в гексане) дает указанное в заголовке соединение (10 мг, 20%).
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,55-7,49 (м, 2Н), 5,08 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 5,50 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 3,77-3,73 (м, 2Н), 3,66-3,65 (м, 1Н), 3,59-3,53 (м, 1Н), 3,39 (с, 3Н), 3,32 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 1,881,84 (м, 2Н); МС (Е§): т/ζ 320,2 (М+1).
Пример 21. 2-Хлор-4-((3§,3а§,4§)-4-гидрокси-3-(2-метоксиэтокси)-3а,4,5,6-тетрагидро-3Нпирроло [ 1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3 -метилбензонитрил
a) 4-((3§,3аК,4§)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(2-метоксиэтокси)-3а,4,5,6-тетрагидро3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрил.
К суспензии гидрида натрия (99 мг, 2,5 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С добавляют раствор промежуточного соединения (Па) (500 мг, 1,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) и перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют 1-бром-2-метоксиэтан (0,14 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 5 ч. После исчезновения исходного вещества (отслеживается ТСХ) реакционную смесь охлаждают, гасят насыщенным хлоридом аммония и экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Ыа2§О4 и концентрируют. Очистка колоночной хроматографией (силикагель, 10% ЕЮЛс в гексане) дает указанное в заголовке соединение (500 мг, 87%).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,59 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,15 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 3,91-3,89 (м, 1Н), 3,68-3,64 (м, 3Н), 3,58-3,50 (м, 2Н), 3,49-3,47 (м, 2Н), 3,32 (с, 3Н), 2,62 (с, 3Н), 1,96-1,94 (м, 1Н), 1,81-1,80 (м, 1Н), 0,91 (с, 9Н), 0,09 (д, 1=5,3 Гц, 6Н); МС (Е§): т/ζ 464,1 (М+1).
b) 2-Хлор-4-((3§,3а§,4§)-4-гидрокси-3-(2-метоксиэтокси)-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезируют способом, аналогично описанному в примере 3.
'II ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,58-7,52 (м, 2Н), 5,25 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 4,10-4,00 (м, 1Н), 3,723,65 (м, 4Н), 3,57-3,51 (м, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 2,05-2,00 (м, 2Н), 1,85-1,80 (м, 1Н); ИК (КВг): 3304, 3219, 2922, 2881, 2852, 2231, 1591 см-1; МС (Е§): т/ζ 350,2 (М+1).
Пример 22. 2-Хлор-4-((3§,3аК,4К)-4-фтор-3-(2-метоксиэтокси)-3а,4,5,6-тетрагидро-3Нпирроло [ 1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3 -метилбензонитрил
К перемешиваемому раствору 2-хлор-4-((3§,3а§,4§)-4-гидрокси-3-(2-метоксиэтокси)-3а,4,5,6тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила, полученного в примере 21, (400 мг, 1,14 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0°С добавляют ΌΆ§Τ (0,18 мл, 1,34 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После исчезновения исходного вещества (отслеживается ТСХ) реакционную смесь разбавляют ДХМ, водой и экстрагируют, органический слой
- 32 023970 промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Νη23Ο4 и концентрируют. Очистка колоночной хроматографией (силикагель, 30% ЕЮАс в гексане) дает указанное в заголовке соединение (215 мг, 53%) .
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13): δ 7,57-7,51 (м, 2Н), 5,45 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,33-5,30 и 5,19-5,17 (2м, 1Н), 3,92-3,91 и 3,87-3,83 (2м, 1Н), 3,70-3,65 (м, 3Н), 3,61-3,45 (м, 4Н), 3,33 (с, 3Н), 2,59 (с, 3Н), 2,32-2,20 (м, 1Н), 2,19-2,11 (м, 1Н); МС (ЕЗ): т/ζ 352,3 (М+1).
Пример 23. 2-Хлор-4-((3З,3аК,4К)-4-фтор-3-(2-фторэтокси)-3а,4,5,6-тетрагидро-3Нпирроло [ 1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3 -метилбензонитрил
К перемешиваемому раствору 2-хлор-4-((3З,3аЗ,4З)-3-(2-фторэтокси)-4-гидрокси-3а,4,5,6тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила, полученного в примере 16, (120 мг, 0,36 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°С добавляют ΌΑ3Τ (0,05 мл, 0,43 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. После исчезновения исходного вещества (отслеживается ТСХ) реакционную смесь разбавляют ДХМ, водой и экстрагируют. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Ν;·ι2δΟ4 и концентрируют. Очистка колоночной хроматографией (силикагель, 50% ЕЮАс в гексане) дает указанное в заголовке соединение (60 мг, 50%).
'Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13): δ 7,57-7,50 (м, 2Н), 5,44 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,35-5,33 и 5,21-5,19 (2м, 1Н), 4,56-4,54 (м, 1Н), 4,44-4,42 (м, 1Н), 3,87 (дд, 1=2,4 Гц, 1=30, 8 Гц, 1Н), 3,74-3,58 (м, 4Н), 2,59 (с, 3Н), 2,33-2,12 (м, 2Н); МС (ЕЗ): т/ζ 340,2 (М+1).
Пример 24. 2-Хлор-4-((3З,3аЗ)-5,5-дифтор-3-(2-метоксиэтокси)-3а,4,5,6-тетрагидро-3Нпирроло [ 1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3 -метилбензонитрил
a) 2-Хлор-4-((3З,3аЗ,5К)-5-гидрокси-3-(2-метоксиэтокси)-3а,4,5,6-тетрагидро-3Нпирроло [ 1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3 -метилбензонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезируют с использованием методики, аналогично описанной в примере 21, начиная с промежуточного соединения (11Ь).
МС (ЕЗ): т/ζ 348,2 (М-1).
b) 2-Хлор-4-((3З,3аЗ)-3-(2-метоксиэтокси)-5-оксо-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2Ь] пиразол-2 -ил)-3 -метилбензонитрил.
К раствору 2-хлор-4-((3З,3аЗ,5К)-5-гидрокси-3-(2-метоксиэтокси)-3а,4,5,6-тетрагидро-3Нпирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила (50 мг, 0,143 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°С добавляют реагент Десса-Мартина (121 мг, 0,286 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После исчезновения исходного вещества (отслеживается ТСХ) реакционную смесь разбавляют этилацетатом, водой и экстрагируют. Органический слой промывают насыщенным раствором NаΗСΟ3, водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над Ν;·ι23Ο4 и концентрируют. Очистка колоночной хроматографией (силикагель, 1% МеОН в ДХМ) дает указанное в заголовке соединение (36 мг, 73%).
МС (ЕЗ): т/ζ 346,3 (М-1).
c) 2-Хлор-4-((3З,3аЗ)-5,5-дифтор-3-(2-метоксиэтокси)-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2Ь] пиразол-2 -ил)-3 -метилбензонитрил.
К раствору соединения 2-хлор-4-((3З,3аЗ)-3-(2-метоксиэтокси)-5-оксо-3а,4,5,6-тетрагидро3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила (30 мг, 0,086 ммоль) в ДХМ (4 мл) при 0°С добавляют ΌΑ3Τ (0,03 мл, 0,215 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После исчезновения исходного вещества (отслеживается ТСХ) реакционную смесь разбавляют этилацетатом, водой и экстрагируют. Органический слой промывают насыщенным раствором NаΗСΟ3, водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над Νη23Ο4 и концентрируют. Очистка колоночной хроматографией (силикагель, 30% ЕЮАс в гексане) дает указанное в заголовке соединение (3 мг, 10%).
'Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13): δ 7,60-7,55 (м, 2Н), 5,06 (ушир.с, 1Н), 4,23-4,06 (м, 2Н), 3,72-3,49 (м, 5Н), 3,34 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 2,54 (ушир.с, 1Н), 2,06 (ушир.с, 1Н); МС (ЕЗ): т/ζ 368,3 (М-1).
Пример 25. 2-Хлор-4-((3З,3аЗ,4К,5З)-4,5-дигидрокси-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Нпирроло [ 1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3 -метилбензонитрил
- 33 023970
a) 2-Хлор-4-((38,3а8))-3-метокси-3а,б-дигидро-3Н-пирроло[1,2-Ъ]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрил.
К перемешиваемому раствору 2-хлор-4-((38,3а8,58)-5-йод-3-метокси-3а,4,5,б-тетрагидро-3Нпирроло[1,2-Ъ]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила (получен, как описано в примере 19) (800 мг, 1,92 ммоль) в толуоле (15 мл) при комнатной температуре добавляют ΌΒυ (0,35 мл), и реакционную смесь перемешивают при 85°С в течение 3 ч. После исчезновения исходного вещества (отслеживается ТСХ) реакционную смесь разбавляют этилацетатом, водой и экстрагируют. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Ν;·ι2804 и концентрируют. Очистка колоночной хроматографией (силикагель, 15% Е10Ас в гексане) дает указанное в заголовке соединение (4б0 мг, 83%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,53 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 5,72 (с, 1Н), 4,98 (с, 1Н), 4,53 (с, 1Н), 4,33-4,13 (м, 2Н), 3,31 (с, 3Н), 2,57 (с, 3Н); МС (Ε8): т/ζ 288,2 (М+1).
b) 2-Хлор-4-((38,3а8,4К,58)-4,5-дигидрокси-3-метокси-3а,4,5,б-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2Ъ] пиразол-2 -ил)-3 -метилбензонитрил.
К перемешиваемому раствору 2-хлор-4-((38,3а8))-3-метокси-3а,б-дигидро-3Н-пирроло[1,2Ъ]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила (4б0 мг, 1,б ммоль) в ацетоне (5 мл) добавляют ΝΜ0 (0,7 мл, 50% раствор в воде, 2,4 ммоль,), и реакционную смесь охлаждают до 0°С, затем добавляют 0804 (0,2 мл, 2% раствор в толуоле, 0,01б ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. После исчезновения исходного вещества (отслеживается ТСХ) реакционную смесь гасят насыщенным раствором метабисульфита натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Ν;·ι2804 и концентрируют. Очистка колоночной хроматографией (силикагель, 2% МеОН в ДХМ) дает указанное в заголовке соединение (175 мг, 34%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 7,84 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,39 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 5,01 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 4,90 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 4,18-4,15 (м, 1Н), 4,05-4,02 (м, 1Н), 3,77-3,7б (м, 1Н), 3,5б-3,52 (м, 1Н), 3,17 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н); МС (Ε8): т/ζ 322,1 (М+1).
Пример 32. Биологическая активность соединений формулы I.
Соединения представленных выше примеров показывают следующие значения ЕС50 в тесте 1, описанном выше.
Материалы и методы:
клетки С2С12 получают от АТСС (кат. № СКЬ-1772) и выдерживают в ΌΜΕΜ, модифицированной так, чтобы содержать 4 мМ Ь-глутамина, 4,5 г/л глюкозы, 1 мМ пирувата натрия и 1,5 г/л бикарбоната натрия и 10% РВ8;
9б-луночные обработанные планшеты для культур тканей - прозрачные, плоскодонные ΒΌ, кат. № 353072;
9б-луночные белые планшеты Огешег, кат. № б55075; дигидротестостерон (ΌΗΤ) ТСЕ кат. № А04б2;
0ρΐίΜΕΜ Οί^ο, кат. № 31985;
липофектамин 2000 [ηνίίΓοβοη. кат. № 11бб8-019;
АК-РЬ в рсЭНЛ 3,1(+) и 2ХЮК17 в рОЬ4,2б плазмидах получают с использованием набора для миниполучения плазмид Оспс1и1с от 8фта, кат. № ΡΕΕΌ35;
система анализа люциферазы 8ΐο;·ιάΥ8ΐο\γ от Рготеда, кат. № Е2550.
Протокол исследования.
Клетки С2С12 высевают в 9б-луночном планшете в ΌΜΕΜ (модифицированная по Дульбекко среда Игла) без фенолового красного и содержащем 10% С8-РВ8 (очищенная на активированном угле фетальная телячья сыворотка) в количестве 8000 клеток/лунка;
на следующий день клетки трансфицируют эквимолярным отношением (андрогенного рецептора - первичного) АК-РЬ и 2ХШК17-люциферазы в общей концентрации плазмиды 200 нг/лунка с использованием липофектамина 2000 согласно инструкции производителя;
для трансфекции 83 нг АК-РЬ и 117 нг 2XIΒΚ17-люциферазы в 12,5 мкл 0ρΐίΜΕΜ - смесь А. Добавляют 0,4 мкл липофектамина 2000 к 12,5 мкл 0ρΐίΜΕΜ и инкубируют в течение 5 мин при комнатной температуре - смесь В. Две смеси А и В смешивают и инкубируют при комнатной температуре в течение еще 15 мин. Добавляют дополнительные 50 мкл 0ρΐίΜΕΜ, осторожно смешивают, и полученную смесь добавляют в клетки в 9б-луночном планшете. Указанные выше количества требуются на лунку 9б-луночного планшета. Мастер-миксы получают для всего планшета, используя пропорциональные количества реагентов;
через 5 ч после трансфицирования соединения добавляют в лунки в ΌΜΕΜ без фенолового красного, содержащие 10% С8-РВ8, сохраняя конечную концентрацию ДМСО 0,5%. Типовая кри- 34 023970 вая доза-ответ начинается при 10 мкМ и включает 7-точечное 1од разведение, данное в трех повторах;
после инкубирования в течение ночи с соединениями в лунки добавляют 100 мкл рабочего раствора реагента δΐеаάуд1ο^;
планшеты помещают в шейкер на 15 мин, затем лизат, содержащий люциферазу, переносят в белый плоскодонный планшет и считывают в люминесцентном освещении на Ую1ог;
вычтенные из базы импульсы (люминесценция из контрольных ДМСО лунок считается базовой) применяют для расчета процента активности, выражают относительно активности с 1 мкМ дигидротестостерона) ΌΗΤ (по меньшей мере два набора значений в трех экземплярах для 1 мкМ ΌΗΤ включены на планшет).
Выравнивание данных.
ЕС50 кривые для соединений для 8 концентраций соединений выравнивают соответствующей функцией с применением нелинейной регрессии методом наименьших квадратов на СгарНрай Рг18т 4,0 (Огарйрай δοϊϊχνίΐΐΐ, δаη Э1едо, СА, υδΑ).
Соединения примеров 26-31 синтезируют по методикам описанных выше примеров.
Таблица 1
- 35 023970
- % биологической активности (клетки С2С12) 100 нМ/5 мкМ
- в концентрации 5 мкМ, <10% активность
Пример 33. Ιη νίνο модифицированное исследование Хершбергера, сравнивающее соединения формулы I с тестостероном и остарином.
Эффективность пропионата тестостерона, остарина, соединений примеров 1 и 5 в модифицированном исследовании Хершбергера у самцов крыс \Υΐ3ΐ;ιΐ'.
Оценка пропионата тестостерона, остарина, соединений примеров 1 и 5 в модифицированном исследовании Хершбергера у самцов крыс \Υΐ3ΐ;ιΐ' проводят в ОераПтеШ οί Ргесйшса1 Вю1оду, Аипдепе ^^зсονе^у Тесйпо1о§1ез Ыб., Вапда1оге, 1пб1а.
Все крысы из соответствующих леченых групп выжили в курсе исследования в течение 14
- 36 023970 дней. Каких-либо значительных изменений не наблюдалось в любых жизненных параметрах (клинические признаки, масса тела и потребление пищи) в курсе исследования.
За 14 дней лечения остарином, соединениями примеров 1 и 5 самцы крыс, перенесшие орхидэктомию, показали зависимое от дозы селективное увеличение массы мышцы, поднимающей задний проход, по сравнению с простатой (см. фиг. 1 и 2). Пропионат тестостерона не показал какой-либо селективности в отношении мышцы, поднимающей задний проход, по сравнению с простатой.
Параметры клинической патологии, а именно гематологии и клинической химии, не показали негативных изменений, при этом зависимое от дозы повышение наблюдается для уровней лютеинизирующего гормона (ЬН) для всех тестируемых изделий по сравнению с ОКХ животными. Зависимое от дозы повышение концентрации лекарственного средства в плазме для остарина, соединений примеров 1 и 5 наблюдается на 15 день через 3 ч после последней дозы для обоих тестируемых изделий.
В заключение, 14-дневное лечение остарином, соединением примеров 1 и 5 самцов крыс, перенесших орхидэктомию, показало зависимое от дозы селективное увеличение массы мышцы, поднимающей задний проход, по сравнению с массой простаты при одновременном снижении уровней ЬН. На основе этого можно сделать вывод, что оба тестируемых изделия обладают селективным агонистическим действием на рецептор андрогена в мышцах по сравнению с простатой. Каких-либо побочных токсичных эффектов со стороны тестируемых изделий не было отмечено в течение курса исследования 14 дней в отношении жизненных параметров, таких как клинические признаки, масса тела, потребление пищи, гематологии и клинической химии, и в микроскопических исследованиях во время аутопсии.
Далее представлены следующие варианты осуществления настоящего изобретения.
Вариант осуществления 1. Соединение формулы (I) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли
(I) где К1 представляет собой С1-С3алкил;
К2 представляет собой галоген;
К3 представляет собой циано;
К4 выбран из амино, галогена, гидрокси, С1-С3алкила, галоген-С1-С3алкила, гидрокси-С1С3алкила, С3-С6циклоалкила, С1-С3алкокси, галоген-С1-С3алкокси, С1-С3алкокси-С1-С3алкокси, С3С6циклоалкил-С1-С3алкокси, С3-С6циклоалкокси или К4 выбран из группы (=О), (=8) или (=Ν(Κ8));
К5 выбран из водорода, амино, галогена, гидрокси, С1-С3алкила, галоген-С1-С3алкила, гидрокси-С1-С3алкила, С3-С6циклоалкила, С1-С3алкокси, галоген-С1-С3алкокси, С3-С6циклоалкокси или К5 выбран из группы (=О), (=8) или (=Ν(Κ'8));
Κ^ выбран из водорода, амино, галогена, гидрокси, С1-С3алкила, галоген-С1-С3алкила, С3С6циклоалкила, С1-С3алкокси, галоген-С1-С3алкокси, С3-С6циклоалкокси;
К7 выбран из водорода, галогена, галоген-С1-С3алкила;
или Κ^ и К7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу С(=О)- или -С(=8)-;
К8 и К'8 независимо выбран из водорода, гидрокси; при условии, что К5, Кб и К7 не являются все водородом.
Вариант осуществления 2. Соединение формулы (1а) согласно варианту осуществления 1 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли
№») где К1, К2, К3, К и К5 являются такими, как определено в п.1, где К5 не является водородом. Вариант осуществления 3. Соединение формулы (1Ь) согласно варианту осуществления 1 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли
№) где К1, К2, К3, К и К5 являются такими, как определено в п.1, где К5 не является водородом. Вариант осуществления 4. Соединение формулы (1с) согласно варианту осуществления 1 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли
- 37 023970
(с) где К1, К2, К3, К4 и К5 являются такими, как определено в п.1, где К6 не является водородом. Вариант осуществления 5. Соединение формулы (Ιά) согласно варианту осуществления 1 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли
(Ιύ) где К1, К2, К3, К4 и К5 являются такими, как определено в п.1, где К6 не является водородом.
Вариант осуществления 6. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-5 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли.
Где К1 представляет собой метил; К2 представляет собой хлор; К3 представляет собой циано.
Вариант осуществления 7. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-6 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, где К4 выбран из гидрокси, С1С3алкокси.
Вариант осуществления 8. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-7 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, где К5, если присутствует, выбран из галогена, гидрокси.
Вариант осуществления 9. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-8 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, где К6, если присутствует, выбран из галогена, гидрокси.
Вариант осуществления 10. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-9 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, где К7, если присутствует, является водородом.
Вариант осуществления 11. Соединение согласно варианту осуществления 1 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, выбранное из
2-хлор-4-(4-гидрокси-З-метокси-За,4,5,б-тетрагидро-ЗНпирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-(3,4-дигидрокси-За,4,5,б-тетрагидро-ЗНпирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-(З-этокси-4-гидрокси-За,4,5,б-тетрагидро-ЗНпирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-(4-гидрокси-З-изолропокси-За,4,5,б-тетрагидро-ЗНпирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-(5-гидрокси-З-метокси-За,4,5, б-тетрагидро-ЗНпирроло[1/2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-{З-метокси-5-оксо-За,4,5,б-тетрагидро-ЗНпирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-(3,5-дигидрокси-За,4,5,б-тетрагидро-ЗНпирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-(5-гидрокси-3-метокси-5-(трифторметил)-За,4,5,6тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-(4-фтор-З-метокси-За,4,5,б-тетрагидро-ЗНпирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-(5-фтор-З-метокси-За,4,5,б-тетрагидро-ЗНпирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-{5,5-дифтор-З-метокси-За,4,5,6-тетрагидро-ЗНпирроло[1,2“Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-(3- (2-фторэтокси)-4-гидрокси-За,4,5,6-тетрагидроЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-(3-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-За,4,5,бтетрагидро-ЗН-пирроло[1, 2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-(5-йод-З-метокси-За,4,5,б-тетрагидро-ЗНпирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-(3,4-диметокси-За,4,5,6-тетрагидро-ЗН- 38 023970 пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-(4-гидрокси-З-(2-метоксиэтокси)-За,4,5,6тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-(4-фтор-З-(2-метоксиэтокси)-За,4,5,6-тетрагидроЗН-пирроло [1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-(4-фтор-З-(2-фторэтокси)-За,4,5,6-тетрагидро-ЗНпирроло [1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила и
2-хлор-4-(5,5-дифтор-З-(2-метоксиэтокси)-За,4,5,6тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила.
Вариант осуществления 12: Соединение согласно варианту осуществления 11 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, выбранное из
2-хлор-4-((35,За5,45)-4-гидрокси-З-метокси-За,4,5,6тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,За5,4К)-4-гидрокси-З-метокси-За,4,5,6тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,За5,45)-З-этокси-4-гидрокси-За,4,5,6тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,За5,4К)-З-этокси-4-гидрокси-За,4,5,6тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,ЗаК,4К)-4-фтор-З-метокси-За,4,5,6тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,ЗаК,45)-4-фтор-З-метокси-За,4,5,6тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,ЗаЗ)-5,5-дифтор-З-метокси-За,4,5,бтетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,ЗаЗ,55)-5-йод-З-метокси-За,4,5,б-тетрагидроЗН-пирроло [1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,ЗаЗ,45)-3,4-диметокси-За,4,5,б-тетрагидроЗН-пирроло [1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,ЗаЗ,45)-4-гидрокси-З-(2-метоксиэтокси)За,4,5,б-тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,ЗаК,4К)-4-фтор-З-(2-метоксиэтокси)-За,4,5,6тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
2-хлор-4-((35,ЗаК,4К)-4-фтор-З-(2-фторэтокси)-За,4,5,6тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
и
2-хлор-4-((35,За5)-5,5-дифтор-З-(2-метоксиэтокси)За,4,5,6-тетрагидро-ЗН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3метилбензонитрила.
Вариант осуществления 13. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из вариантов осуществления 1-12 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
Вариант осуществления 14. Комбинация, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из вариантов осуществления 1-12 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли и один или более фармацевтически активных со-агентов.
Вариант осуществления 15. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-12 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного средства.
Вариант осуществления 16. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-12 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении или профилактике мышечной атрофии; липодистрофии; долговременной критической болезни; саркопении; хрупкости или возрастного функционального ухудшения; пониженной мышечной силы и функции; пониженной плотности или роста костей, такой как остеопороз и остеопения; катаболические побочные эффекты глюкокортикоидов; синдрома хронической усталости; хронической миалгии; перелома костей; синдрома острого утомления; мышечной потери после планового оперативного вмешательства; общего истощения; хронического катаболического состояния; расстройств питания; побочных эффектов химиотерапии; атрофии на фоне переломов; атрофии, связанной с хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОЗЛ), хронической болезнью печени, СПИДом, невесомостью, кахексией при раке, восстановлением после родов и травм, хроническим катаболическим состоянием, таким как кома, расстройствами питания, такими как анорексия и химиотерапия; депрессии/нервозности; раздражительности; стресса; замедления роста; пониженной познавательной способности; мужской контрацепции; гипогонадизма; синдрома X; диабетических осложнений или ожирения.
Вариант осуществления 17. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-12 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении или профилактике мышечной потери, остеопороза, саркопении, хрупкости и кахексии при раке.
Вариант осуществления 18. Способ лечения расстройства или заболевания, выбранного из мышечной атрофии; липодистрофии; долговременной критической болезни; саркопении; хрупкости или возрастного функционального ухудшения; пониженной мышечной силы и функции; пониженной плотности или роста костей, такой как остеопороз и остеопения; катаболические побоч- 39 023970 ные эффекты глюкокортикоидов; синдрома хронической усталости; хронической миалгии; перелома костей; синдрома острого утомления; мышечной потери после планового оперативного вмешательства; общего истощения; хронического катаболического состояния; расстройств питания; побочных эффектов химиотерапии; атрофии на фоне переломов; атрофии, связанной с хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОЗЛ), хронической болезнью печени, СПИДом, невесомостью, кахексией при раке, восстановлением после родов и травм, хроническим катаболическим состоянием, таким как кома, расстройствами питания, такими как анорексия и химиотерапия; депрессии; нервозности; раздражительности; стресса; замедления роста; пониженной познавательной способности; мужской контрацепции; гипогонадизма; синдрома X; диабетических осложнений или ожирения, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов осуществления 1-12 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли.
Вариант осуществления 19. Способ согласно варианту осуществления 18, где расстройство или заболевание выбрано из мышечной потери, остеопороза, саркопении, хрупкости и кахексии при раке.
Вариант осуществления 20. Соединение формулы (III) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли
где Кь К2, К3 являются такими, как определено для формулы (I), и Ка представляет собой защитную группу.
Вариант осуществления 21. Соединение формулы (III') или (III) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли
где Кь К2, К3 являются такими, как определено для формулы (I), и Ка представляет собой защитную группу.
Вариант осуществления 22. Соединение формул (III), (III') или (III) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли согласно вариантам 20 или 21, где Ка выбран из третбутилдиметилсилила (ΤΒΌΜδ), метоксиметила (МОМ), тетрагидропиранила (ТНР), третбутилдифенилсилила (ΤΒΌΡδ).
Вариант осуществления 23. Применение соединения формул (III), (III') или (III), определенного в любом из вариантов осуществления 20-22, в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли в производстве соединения формулы (I), определенного в варианте осуществления 1, в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли.
Вариант осуществления 24. Способ получения соединения формулы (I), определенного в варианте осуществления 1, в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, включающий
a) замыкание кольца соединения формул (III), (III') или (III), определенного по любому из вариантов осуществления 20-22, в свободной форме или в форме соли в присутствии подходящего растворителя и подходящей кислоты Льюиса с получением соединения формулы (II);
b) необязательное восстановление, окисление и/или другую функционализацию полученного соединения формулы (II);
c) отщепление любой защитной группы, необязательно присутствующей;
б) восстановление полученного соединения формулы (I) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли где К! представляет собой СгС3алкил; К2 представляет собой галоген;
    (I)
    - 40 023970
    К3 представляет собой циано;
    выбран из гидрокси, С1-С3алкила, галоген-С1-С3алкила, С1-С3алкокси, галоген-С1С3алкокси, С1-С3алкокси-С1-С3алкокси, С3-С6циклоалкил-С1-С3алкокси; или К4 выбран из группы (=0), (=8) или (=К(К8));
    К5 выбран из водорода, галогена, гидрокси, С1-С3алкила, галоген-С1-С3алкила, С1-С3алкокси, галоген-С1-С3алкокси;
    Кб выбран из водорода, галогена, гидрокси, С1-С3алкила, галоген-С1-С3алкила, С1-С3алкокси, галоген-С1-С3алкокси;
    К7 выбран из водорода, галогена, галоген-С1-С3алкила;
    или Кб и К7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу С(=0)-;
    К8 представляет собой водород или гидрокси;
    при условии, что К5, К6 и К7 не являются все водородом.
  2. 2. Соединение формулы (1а) по п.1 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли (1а) где К1, К2, К3, К4 и К5 являются такими, как определено в п. 1, где К5 не является водородом.
  3. 3. Соединение формулы (1Ь) по п.1 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли (1Ь) где К1, К2, К3, Кц и К5 являются такими, как определено в п. 1, где К5 не является водородом.
  4. 4. Соединение формулы (1с) по п.1 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли (1с) где К1, К2, К3, К4 и К5 являются такими, как определено в п. 1, где К6 не является водородом.
  5. 5. Соединение формулы (1б) по п.1 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли (М) где К1, К2, К3, К4 и К5 являются такими, как определено в п. 1, где К6 не является водородом.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, где К1 представляет собой метил; К2 представляет собой хлор; К3 представляет собой циано.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, где К4 выбран из гидрокси, С1-С3алкокси.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, где К5, если присутствует, выбран из галогена, гидрокси.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, где К6, если присутствует, выбран из галогена, гидрокси.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, где К7, если присутствует, является водородом.
  11. 11. Соединение по п.1 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, выбранное из
    2-хлор-Д-(Д-гидрокси-3-метокси-3а,Д,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3метилбензонитрила;
    2-хлор-Д-(3,Д-дигидрокси-3а,Д,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
    2-хлор-Д-(3-этокси-Д-гидрокси-3а,Д,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3метилбензонитрила;
    2-хлор-Д-(Д-гидрокси-3-изопропокси-3а,Д,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3метилбензонитрила;
    - 41 023970
    2-хлор-4-(5-гидрокси-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3метилбензонитрила;
    2-хлор-4-(3-метокси-5-оксо-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
    2-хлор-4-(3,5-дигидрокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
    2-хлор-4-(5-гидрокси-3-метокси-5-(трифторметил)-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
    2-хлор-4-(4-фтор-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
    2-хлор-4-(5-фтор-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
    2-хлор-4-(5,5-дифтор-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3метилбензонитрила;
    2-хлор-4-(3-(2-фторэтокси)-4-гидрокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)3-метилбензонитрила;
    2-хлор-4-(3-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
    2-хлор-4-(5-йод-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
    2-хлор-4-(3,4-диметокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
    2-хлор-4-(4-гидрокси-3-(2-метоксиэтокси)-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2ил)-3-метилбензонитрила;
    2-хлор-4-(4-фтор-3-(2-метоксиэтокси)-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3метилбензонитрила;
    2-хлор-4-(4-фтор-3-(2-фторэтокси)-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3метилбензонитрила и
    2-хлор-4-(5,5-дифтор-3 -(2-метоксиэтокси)-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2ил)-3-метилбензонитрила.
  12. 12. Соединение по п.11 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, выбранное из
    2-хлор-4-((38,3а8,48)-4-гидрокси-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2ил)-3-метилбензонитрила;
    2-хлор-4-((38,3а8,4К)-4-гидрокси-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол2- ил)-3-метилбензонитрила;
    2-хлор-4-((38,3а8,48)-3-этокси-4-гидрокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2ил)-3-метилбензонитрила;
    2-хлор-4-((38,3а8,4К)-3-этокси-4-гидрокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2ил)-3-метилбензонитрила;
    2-хлор-4-((38,3аК,4К)-4-фтор-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2ил)-3-метилбензонитрила;
    2-хлор-4-((38,3аК,48)-4-фтор-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)3- метилбензонитрила;
    2-хлор-4-((38,3а8)-5,5-дифтор-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2ил)-3-метилбензонитрила,2-хлор-4-((38,3а8,58)-5-йод-3-метокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)3-метилбензонитрила;
    2-хлор-4-((38,3а8,48)-3,4-диметокси-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3метилбензонитрила;
    2-хлор-4-((38,3а8,48)-4-гидрокси-3-(2-метоксиэтокси)-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
    2-хлор-4-((38,3аК,4К)-4-фтор-3-(2-метоксиэтокси)-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила;
    2-хлор-4-((38,3аК,4К)-4-фтор-3-(2-фторэтокси)-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила и
    2-хлор-4-((38,3а8)-5,5-дифтор-3-(2-метоксиэтокси)-3а,4,5,6-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2Ь]пиразол-2-ил)-3-метилбензонитрила.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-12 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
  14. 14. Применение соединения по любому из пп.1-12 в свободной форме или в виде фармацев- 42 023970 тически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, опосредованного модулированием рецептора андрогена.
  15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-12 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли в лечении или профилактике мышечной потери, остеопороза, саркопении, хрупкости и кахексии при раке.
  16. 16. Способ лечения расстройства или заболевания, выбранного из мышечной потери, остеопороза, саркопении, хрупкости и кахексии при раке, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-12 в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли.
    Действие соединения примера 1 на полную массу мышцы, поднимающей задний проход, и простаты
    Действие соединения примера 5 на полную массу мышцы, поднимающей задний проход, и простаты
EA201490342A 2011-07-27 2012-07-25 Производные пиразолина и их применение в качестве селективных модуляторов рецептора андрогена EA023970B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2140DE2011 2011-07-27
PCT/IB2012/053795 WO2013014627A1 (en) 2011-07-27 2012-07-25 Pyrazoline derivatives and their use as selective androgen receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490342A1 EA201490342A1 (ru) 2014-06-30
EA023970B1 true EA023970B1 (ru) 2016-07-29

Family

ID=46845787

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490342A EA023970B1 (ru) 2011-07-27 2012-07-25 Производные пиразолина и их применение в качестве селективных модуляторов рецептора андрогена

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9051326B2 (ru)
EP (1) EP2736910B1 (ru)
JP (1) JP2014521635A (ru)
KR (1) KR20140059202A (ru)
CN (1) CN103857678A (ru)
AU (1) AU2012288457B2 (ru)
BR (1) BR112014001751A2 (ru)
CA (1) CA2842566A1 (ru)
EA (1) EA023970B1 (ru)
ES (1) ES2551923T3 (ru)
MX (1) MX2014001086A (ru)
WO (1) WO2013014627A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9682960B2 (en) 2013-12-19 2017-06-20 Endorecherche, Inc. Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety
US20220306609A1 (en) * 2021-03-23 2022-09-29 Nido Biosciences, Inc. Bicyclic compounds as androgen receptor modulators

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5292742A (en) * 1993-04-23 1994-03-08 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
WO2003096980A2 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
WO2007092727A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel imidazolopyrazole derivatives useful as selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
MX2007008334A (es) * 2005-01-10 2007-09-11 Acadia Pharm Inc Derivados aminofenilo como moduladores de receptor de androgeno selectivos.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5292742A (en) * 1993-04-23 1994-03-08 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
WO2003096980A2 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
WO2007092727A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel imidazolopyrazole derivatives useful as selective androgen receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
ES2551923T3 (es) 2015-11-24
EP2736910B1 (en) 2015-08-19
US9051326B2 (en) 2015-06-09
AU2012288457A1 (en) 2014-02-13
JP2014521635A (ja) 2014-08-28
MX2014001086A (es) 2014-02-27
CA2842566A1 (en) 2013-01-31
US20140329876A1 (en) 2014-11-06
KR20140059202A (ko) 2014-05-15
BR112014001751A2 (pt) 2017-02-14
EA201490342A1 (ru) 2014-06-30
CN103857678A (zh) 2014-06-11
AU2012288457B2 (en) 2016-03-24
WO2013014627A1 (en) 2013-01-31
EP2736910A1 (en) 2014-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11149002B2 (en) Therapeutic compounds and methods of use thereof
JP7355741B2 (ja) ベンズアミド化合物
CN105793238B (zh) 经取代的苯甲酰胺及其使用方法
TWI603977B (zh) 作為激酶抑制劑之化合物及組合物
JP2019515026A (ja) エストロゲン受容体調節薬
CA3111649A1 (en) Tricyclic compounds acting on crbn proteins
EA025322B1 (ru) Производные дигидробензооксазина и дигидропиридооксазина
US11530213B2 (en) Naphthyridinone derivatives and their use in the treatment of arrhythmia
JP2016540811A (ja) Ｎ−アシルピペリジンエーテルトロポミオシン関連キナーゼ阻害剤
EP4103564A1 (en) P2x3 modulators
EA023970B1 (ru) Производные пиразолина и их применение в качестве селективных модуляторов рецептора андрогена
WO2013128421A1 (en) Spirohydantoin compounds and their use as selective androgen receptor modulators
JP2024525915A (ja) オルソミクソウイルス感染症の処置に有用な置換ピリドン化合物
JP2014528416A (ja) ３−［２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）エチル］−ピロリジン化合物の結晶形態

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU