KR0149649B1 - 2-(1-피페라진일)-4-페닐시클로알카노피리딘 유도체, 그들의 제조방법 및 그들을 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

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후지와라 토미오
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내용없음

Description

2-(1-피페라진일)-4-페닐시클로알카노 피리딘 유도체,그들의 제조방법 및 그들을 함유하는 약학적 조성물
본 발명은 향정신성 작용을 가지고 있는 신규의 2-(1-피페라진일)-4-페닐시클로알카노피리딘 유도체, 그들의 제조방법 및 활성성분으로 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
지금까지 약리작용을 가지고 있는 몇몇 2-(1-피페라진일)-4-아릴피리딘 유도체 및 이들과 관련된 화합물이 알려져 왔다. 예를들면, 미합중국 특허 제 4,469,696호 [일본국 공개공보 KOKAI) 제 58-963호]에 2-(1-피페라진일-4-아릴피리딘 유도체가 발표되어 있지만, 상기 문헌에 기술된 화합물은 단지 피리딘 고리의 5번 위치에 알릴기 또는 2-푸릴기를 가지고 있는 화합물로, 그 구조가 본 발명의 화합물과는 완전히 다르다. 또한, 상기 참고문헌에 기술된 화합물의 약리작용은 본 발명 화합물의 작용과는 완전히 다른 지질흡수-억제 작용이다.
그것은 본 발명의 발명자들에 의한 실험으로 명백해지며, 그 실험에 의하면, 상기 언급한 미합중국 특허에 발표된 4,5-비스-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(4-페닐-1-피페라진일)-피리딘은 어떠한 향정신성 작용을 나타내지 않는 즉, 아포모르핀-유도성 구토에 대한 억제작용을 보이지 않는데, 이는 항-정신성 약제의 지수가 될 수 있으며 도파민(D)와 세로토닌(S) 수용체에 대한 비결합 성질을 나타낸다.
또한, 피리딘 고리의 2번 위치와 4번 위치 각각에 피페라진 일기 및 페닐기를 갖는 피리딘 유도체인 2-[4-4-메틸벤질)-1-피페라진일]-4-페닐피리딘은 항-정신성 약제 또는 신경이완제로서 약한 작용을 갖는 것으로 보고되어 있다 [참고문헌 : 미합중국 특허 제 4,831,034호, 공개공보(KOKAI) 제 63-48267호]. 그러나 상기 화합물은 피리딘 고리의 5번 위치와 6번 위치 사이에 축합고리가 형성되어 있지 않다는 면에서, 상기 화합물의 고조는 본 발명의 화합물의 구조와 명백하게 다르다.
본 발명의 발명자들은 중추신경계상에 작용을 갖는 화합물을 광범위하게 조사하여, 하기에 기술할 일반식(I)의 신규 2-(1-피페라진일)-4-페닐시클로알카노 피리딘 유도체가 우수한 향정신성 작용을 가지며 항-정신성 약제 또는 항-불안성 약제 및 더 나아가 뇌부전증 질환 치료용 약제로 유용함을 발견하였다.
본 발명의 목적은 우수한 향정신성 작용을 가지고 있는 신규의 2-(1-피페라진일)-4-페닐시클로알칸피리딘 유도체를 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 이들 화합물의 제조방법을 제공하는데 있다. 본 발명의 그외의 목적은 항-정신성 또는 항-불안성 약제등으로 유용하며, 활성성분으로 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물을 제공하는데 있다. 본 발명의 상기 및 다른 목적 및 잇점은 하기 기술내용으로부터 당업자들에 의해 실현된다.
본 발명의 신규 2-(1-피페라진일)-4-페닐시클로알카노피리딘 유도체는 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그들의 산부가 염을 포함한다 :
Figure kpo00001
상기식에서, n은 3,4,5,6 또는 7이고, R1은 수소원자, C1-C10알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8시클로 알킬, C3-C6시클로알킬-(C1-C4)알킬, 히드록시-(C2-C6)알킬, C1-C3알콕시-(C2-C6)알킬, 아실옥시-(C2-C6)알킬, 비치환 또는 치환된 아로일-(C1-C6)알킬, 비치환 또는 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이고, R2및 R3는 같거나 또는 다르며, 각각 수소원자, 할로겐원자, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고, R4, R5및 R6는 같거나 또는 다르며, 각각 수소원자, C1-C6알킬 또는 페닐, 또는 R4, R5및 R6중 두 그룹은 직접 결합하여 C1-C3알킬렌을 형성하고, R7및 R8은 같거나 또는 다르며, 각각 수소원자 또는 C1-C3알킬이고, m은 2 또는 3이다.
상기 일반식(I) 화합물의 염으로는 무기산의 염(예. 염화수소산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염등)과 유기산의 염(예. 말레산염, 푸마르산염, 시트르산염, 옥살산염, 티타르산염, 락트산염, 벤조산염, 메탄술폰산염등)이 있다. 그외에, 상기의 염은 수화물의 형태로 인의로 존재할 수 있으므로, 본 발명의 화합물은 이들의 수화된 화합물을 포한한다.
또한, 상기 일반식(I)의 화합물의 비대칭 탄소를 포함할 경우 이들의 화합물은 본 발명의 활성 화합물로서 포함되는 입체 이성질체, 그것의 혼합물 및 라세미 혼합물을 포함한다.
본 원 및 청구항의 범위에서 일반식내 그룹들은 하기의 그룹을 나타낸다.
알킬 및 알킬부와 알킬렌은 직쇄 또는 측쇄 알킬기 또는 알킬렌기이다.
알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실등을 포함한다.
알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌등을 포함한다.
할로겐원자는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시등을 포함한다.
시클로알킬은 예를들어, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸등을 포함한다.
시클로알킬-알킬은 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸등을 포함한다.
히드록시알킬은 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 2,3-디히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 2-히드록시부틸등을 포함한다.
알콕시알킬은 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸등을 포함한다.
알켄일은 비닐, 알릴, 1-프로펜일, 이소프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일등을 포함한다.
알킨일은 에틴일, 프로파르길등을 포함한다.
아릴은 페닐, 나프틸등을 포함한다.
비치환 또는 치환된 아릴은 치환기가 없거나 할로겐 원자, C1-C3알킬, C1-C3알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 또는 2 치환기를 갖는 아릴 그룹이며, 그 예로는 페닐, 4-플루오로페닐등이 있다.
비치환 또는 치환된 아로일알킬은 아로일알킬그룹내 아릴부가 상기 언급한 비치환 또는 치환된 아릴인 아로일알킬 그룹이며, 그 예로는 벤조일메틸, p-풀루오로벤조일프로필등이 있다.
헤테로아릴은 산소화 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 또는 이환식 헤테로 고리그룹을 의미하며, 그 예로는 푸릴, 티엔일, 피리딜, 피리미딜, 이소퀴놀린 등이 있다.
아실은 할로겐, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤조일 그룹, 헤테로아릴부가 상기 언급한 헤테로아릴인 헤테로아릴카르보닐 그룹, 알칸오일, 시클로알킬 카르보닐을 포함하며, 그 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 시클로헥산카르보닐, 벤조일, 니코틴오일, 이소니코틴 오일, 4-플루오로벤조일, 푸로일, 텐오일등이 있다.
아실옥시알킬은 아실부가 상기 언급한 아실인 아실옥시알킬 그룹을 포함하며, 그 예로는 2-아세틸옥시에틸, 3-아세톡시 프로필, 벤조일옥시에틸등이 있다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물중에서 바람직한 화합물은 R1이 수소원자, C1-C10알킬, C3-C8시클로알킬, 히드록시-(C2-C6)알킬, C1-C3알콕시-(C2-C4)알킬, C2-C4알칸오일옥시-(C2-C6) 알킬, 페닐부가 할로겐, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤조일-(C2-C5)알킬, C2-C4알켄일, C2-C4알킨일, 피리딜, 피리미딜, C2-C5알칸오일 또는 푸로일이고, R2와 R3가 같거나 또는 다르며 각각 수소원자, 할로겐 원자, 메틸 또는 메톡시이고, R4, R5및 R6가 같거나 또는 다르며, 각각 수소원자 또는 C1-C4알킬, 또는 R4, R5및 R6중 두 그룹은 결합하여 C1-C2알킬렌을 형성하고, R7및 R8은 같거나 또는 다르며 각각 수소원자 또는 C1-C3알킬이고, m이 2인 일반식(I)의 화합물과 그들의 산부가염이다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 R2이 수소원자, C1-C3알킬, C3-C8시클로알킬, 히드록시-(C2-C6) 알킬, C1-C2알콕시-(C2-C3) 알킬, 아세틸옥시-(C2-C4) 알킬, C3-C4알켄일 또는 C2-C3알칸오일이고 R2및 R3가 같고 둘 다 수소원자 또는 할로겐원자이거나 그중 하나는 수소원자이고 다른 하나는 할로겐원자, 메틸 또는 메톡시인 상기 일반식(I)의 화합물과 그들의 산 부가염이다.
본 발명의 더 바람직한 화합물은 R2와 R3가 같거나 또는 다르며 각각 수소원자 또는 플루오르 원자인 상기 일반식(I)의 화합물과 그들의 산부가염이다.
특히 바람직한 화합물은 하기일반식(I-1)의 화합물 또는 그들의 산 부가염 및 하기 일반식(I-2)의 화합물 또는 그들의 산 부가염이다 :
Figure kpo00002
Figure kpo00003
상기 일반식(I-1)에서, n1은 3, 6 또는 7이고, R11은 수소원자, C1-C8알킬, C3-C6시클로알킬, 히드록시-(C2-C4) 알킬, C1-C2알콕시-(C2-C3) 알킬 또는 C3알켄일이고, R21및 R31은 같거나 또는 다르며, 각각 수소원자 또는 플루오르 원자이고, R71및 R31은 같거나 또는 다르며 각각 수소원자 또는 C1-C3알킬이고, 상기 일반식(I-2)에서, n2는 4 또는 5이고, R12는 수소원자, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, 히드록시-(C2-C4) 알킬, C1-C2알콕시-(C2-C3) 알킬 또는 C3알켄일이고, R22및 R32는 같거나 또는 다르며, 각각 수소원자 또는 플루오르 원자이고, R42, R52및 R62는 같거나 또는 다르며, 각각 수소원자 또는 C1-C4알킬, 또는 그중 둘은 결합하여 C1-C2알킬렌을 형성한다.
본 발명에서 특히 가장 바람직한 화합물은 n1이 6이고, R11이 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬 또는 히드록시-(C2-C4) 알킬이고, R21및 R31이 같거나 또는 다르며, 각각 2번 또는 4번 위치에 치환된 수소원자 또는 플루오르 원자인 상기 일반식(I-1)의 화합물 및 그들의 염과 n2가 5이고, R12가 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬 또는 히드록시-(C2-C4) 알킬이고, R22및 R32가 같거나 또는 다르며 각각 2번 또는 4번 위치에 치환된 수소원자 또는 플루오르이고, R42, R52및 R62가 모두 수소원자 또는 그중 두 그룹은 결합하여 C1-C2알킬렌을 형성하고 다른 하나는 수소원자인 상기 일반식(I-2)의 화합물 및 그들의 산 부가염이다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 하기일반식(I-3)의 화합물과 그들의 염이다 :
Figure kpo00004
상기식에서, R13은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 히드록시에틸이고, R33은 수소원자 또는 플루오르 원자이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기와 같다.
2-(4-메틸-1-피페라진일)-4-(4-플루오르페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘
2-(4-메틸-1-피페라진일)-4-(2,4-디플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘
2-(4-에틸-1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘
2-(4-에틸-1-피페라진일)-4-(2,4-디플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘
2-(4-n-프로필-1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘
2-(4-n-프로필-1-피페라진일)-4-(2,4-디플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘
2-(4-n-부틸-1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘
2-(4-n-펜틸-1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘
2-(4-(2-히드록시에틸-1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘
본 발명의 화합물은 예를들어 하기의 방법에 의해 제조할 수 있다.
(1)제조방법 A
일반식(I)의 화합물은 하기일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다 :
Figure kpo00005
Figure kpo00006
상기식에서, X는 이탈기 또는 이탈원자이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m 및 n은 상기 규정한 바와 동일하다.
상기 일반식(II)내 이탈원자 또는 이탈기 X는 1-치환된 피페라진 또는 호모피페라진의 4번 위치 질소원자에 결합되어 있는 수소원자와 함께 반응하는 조건하에서 HX의 형태로 이탈할 수 있는 원자 또는 그룹을 나타낸다. 이탈원자 또는 이탈기의 예로는 할로겐원자, 저급 알킬티오그룹(예. 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오등), 아릴술포닐옥시그룹(예. 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시등) 및 알킬술포닐옥시그룹(예. 메탄술포닐옥시 등)이 있다.
상기 일반식(II)의 화합물과 상기 일반식(III)의 화합물과의 반응은 대기압 또는 압력하에서 적합한 용매중 또는 어떠한 용매도 사용하지 않은 상태에서 수행한다. 적합한 용매의 예로는 방향족 탄화수소(예. 톨루엔, 크실렌등), 케톤(예. 메틸 에틸 케톤 등), 에테르(예. 디옥산, 디글림등), 알코올(예. 에탄올, 이소프로필 알코올, 부탄올등), N, N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시화물이 있다.
반응은 염기성물질의 존재하에서 바람직하게 수행된다. 염기성 물질의 적합한 예로는 탄산 알칼리 금속(예. 탄산 나트륨, 탄산 칼륨등), 탄산 수소 알칼리금속(예. 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨등), 3차아민(예. 트리에틸아민등)이 있지만, 염기성 물질을 사용하는 대신에 상기 일반식(III)의 화합물을 과량으로 사용할 수도 있다. 상기 일반식(III)의 화합물이 수화물의 형태일 경우에는 수화물을 사용할 수 있다. 반응온도는 일반적으로 40 내지 200℃의 범위내에 있다. 출발 하합물(II)는 하기의 참조예 1 내지 94에 설명된 제조방법 또는 유사제조방법에 의해 제조할 수 있다.
(2) 제조방법 B
R1이 수소원자인 상기일반식(I)의 화합물은 하기일반식(I-4)의 화합물의 가수소분해반응에 의해 제조할 수 있다 :
Figure kpo00007
상기식에서, R14는 비치환 또는 치환된 벤질 또는 벤질옥시카르보닐(상기 벤질 및 벤질옥시카르보닐의 페닐고리상에 치환기는 저급알킬, 저급알콕시 및 할로겐 원자로부터 선택한 그룹이다.)이고, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m 및 n은 상기 규정한 바와 동일하다.
상기일반식(I-4) 화합물의 가수소분해반응은 일반적으로 실온 대기압하 알코올(예. 에탄올등)과 같은 용매중에서 통상적인 촉매 환원 반응에 의해 수행한다.
상기일반식(I-4)의 화합물은 상기-언급한 제조방법 A와 같은 제법에 의해 제조할 수 있다. R14가 벤질옥시카르보닐인 일반식(I-4)의 화합물은 R14가 메틸 또는 임의로 치환기를 갖는 벤질인 상기일반식(I)의 화합물로 부터 통상적인 방법에 의해 또한 제조할 수 있다.
(3) 제조방법 C
R이 수소원자인 상기일반식(I)의 화합물은 하기일반식(I-5)의 화합물을 클로로탄산 에틸 또는 클로로탄산 1-클로로에틸과 반응시켜 하기일반식(I-6)의 화합물 또는 하기일반식(I-7)의 화합물을 수득한 후 하기일반식(I-6) 또는 (I-7)의 화합물을 가수분해시킴으로써 또한 제조할 수 있다 :
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
상기식에서, R15는 메틸 또는 비치환되거나 치환된 벤질(벤질의 페닐 고리상에치환기는 저급알킬, 저급알콕시 및 할로겐 원자로부터 선택된 그룹이다)이고, R16은 에톡시카르보닐 또는 1-클로로에톡시카르보닐이고, R17은 아릴이고, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m 및 n은 상기 규정한 바와 동일하다.
상기 일반식(I-6) 또는 (I-7) 화합물의 가수분해반응은 일반적으로 통상적인 방법, 예를들면, 염기성물질(예. 수산화나트륨, 수산화칼륨등) 또는 산(예. 염산, 황산등)의 존재하에서 물과 혼하 가능한 에탄올과 같은 적합한 용매중에서 상기 화합물을 가열함으로써 수행한다. R16이 1-클로로에톡시카르보닐인 상기 일반식(I-6) 화합물의 가수분해 반응은 일반적으로 메탄올중에서 상기 화합물을 가열함으로써 수행한다. 상기 일반식(I-5) 및 (I-7)의 화합물은 상기-언급한 제조방법 A와 같은 방법에 의해 제조할 수 있다.
(4) 제조방법 D
R1이 수소원자와의 그룹인 상기 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(I-8)의 화합물을 하기 일반식(IV)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
상기식에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m 및 n은 상기 규정한 바와 동일하고, Z은 알코올의 반응성 잔기이며, R18은 수소원자를 제외한 R1과 동일하다.
그룹 Z로 표시되는 알코올의 반응성 잔기는 예를들어 할로겐원자(예. 염소, 브롬, 요오드등), 저급 알킬술포닐옥시(예. 메탄술포닐옥시등), 아릴술포닐옥시(예. 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔 술포닐옥시등)을 포함한다.
상기일반식(I-8) 화합물과 상기일반식(Ⅳ) 화합물의 반응은 일반적으로 적합한 용매중에서 수행한다. 적합한 용매의 예로는 방향족 탄화수소(예. 벤젠, 크실렌등), 케톤(예. 메틸 에틸 케톤등), 에테르(예. 디옥산등), N,N-디메틸포름 아미드가 있다.
반응은 염기성 물질의 존재하에서 바람직하게 수행된다. 염기성 물질은 상기 제조방법 A에서 사용한 것과 동일한 물질이다. 반응온도는 일반적으로 30 내지 150℃의 범위내에 있다. 상기 일반식(I-8)의 화합물은 상기 언급한 제조방법 A 내지 C와 동일한 제조방법에 의해 제조할 수 있다.
제조방법 A 및 D에 의해 제조한 상기 일반식(I)의 화합물의 그들의 구조내에 히드록시 그룹을 가질 경우 적합한 아실화제 또는 저급 알킬화제와 반응시킴으로써 대응하는 에스테르 유도체 또는 에테르 유도체로 전환시킬 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 통상적인 방법에 의해 수행한다.
상기 언급한 제조방법에 의해 제조한 상기 일반식(I)의 화합물은 통상적인 방법에 의해 반응혼합물로부터 분리 및 정제할 수 있다.
본 발명의 상기 일반식(I)의 화합물은 출발화합물의 종류, 반응종류, 반응상태 등에 따라 유리염기, 염 또는 수화물의 형태로 수득된다. 화합물을 염의 형태로 수득할 경우에는 이 화합물은 통상적인 방법, 예를들면 알칼리금속 수산화물과 같은 염기성 물질로 처리함으로써 대응하는 유리염기로 전환시킬 수 있다.
또한 상기 화합물을 유리염기의 형태로 수득할 경우에는 이 화합물은 통상적인 방법, 예를들면 다양한 산으로 처리함으로써 대응하는 염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 상기일반식(I)의 화합물은 탐색작용에 대한 억제효과, 아프모르핀-유도성구토에 대한 길항작용, 도파민(D2) 및 세로토닌(S2) 수용체에 결합성질, 뇌의 모노아민 대사산물 농도를 증가시키는 효과 및 무독성을 나타낸다. 따라서 본 발명의 화합물은 항-정신성(신경이완성) 약제 또는 항-불안성(불안해소) 약제로 유용하다.
또한 본 발명의 일반식(I)의 화합물은 어떤 동물 모델에서 기억장애의 우수한 개선효과를 나타낸다. 따라서, 본 화합물은 또한 뇌부전증의 다양한 증상치료용 약제로 유용하다.
아포모르핀-유도성 구토에 대한 강력한 길항작용, 세로토닌(S2)과 도피민(D2)의 수용체에 대한 결합성질 및 뇌의 모노아민 대사산물의 농도를 증가시키는 효과를 나타내는 본 발명의 화합물은 예를들어 하기화합물 및 약학적으로 허용되는 그들의 염이다.
(1) 2-(4-에틸-1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥탄[b]피리딘
(2) 2-(4-에틸-1-피페라진일)-4-(2,4-디플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥탄[b]피리딘
(3) 2-(4-메틸-1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥탄[b]피리딘
(4) 2-(4-메틸-1-피페라진일)-4-(2,4-디플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥탄[b]피리딘
(5) 2-(4-n-프로필-1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥탄[b]피리딘
(6) 2-(4-n-부틸-1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥탄[b]피리딘
(7) 2-(4-n-펜틸-1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥탄[b]피리딘
(8) 2-(4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥탄[b]피리딘
(9) 2-(1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-1-피리딘
(10) 2-(4-에틸-1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-1-피리딘
(11) 2-(4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-1-피리딘
(12) 2-(4-에틸-1-피페라진일)-4-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘
(13) 2-(4-에틸-1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘
(14) 2-(4-에틸-1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-5,8-메탄퀴놀린
(15) 2-(4-에틸-1-피페라진일)-4-(2,4-디플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-5,8-메탄퀴놀린
(16) 2-(4-에틸-1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-6,9-메탄시클로헵타[b]피리딘
(17) 2-(4-에틸-1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-5,8-메탄시클로헵타[b]피리딘
스코폴라민 또는 시클로헥스이미드에 의해 유도되는 행동 및/또는 기억손상에 대해 우수한 개선효과를 가지고 있는 본 발명의 화합물은 예를들면 하기화합물 및 약학적으로 허용되는 그들의 염이다.
(1) 2-(1-피페라진일)-4-페닐-6,7-디히드로-5H-1-피리딘
(2) 2-(1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-1-피리딘
(3) 2-(1-피페라진일)-4-페닐-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린
(4) 2-(1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린
(5) 2-(1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘
대표적 본 발명 화합물의 약리작용은 하기 실험에 의해 예시된다.
본 실험에서, 상기 언급한 미합중국 특허 제 4,496,696호에 발표된 하기 화합물들을 참조용으로 이용한다.
시험 화합물 A(실시예 (4)에서 설명됨) :
4,5-비스-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(4-페닐피페라지노) 피리딘
시험 화합물 B(실시예 (1)에서 설명됨) :
4,5-비스-(4-메톡시페닐)-6-메틸-2-(4-페닐피페라지노) 피리딘
시험 화합물 C(실시예 (2)에서 설명됨) :
4,5-비스-(4-히드록시페닐)-6-메틸-2-(4-페닐피페라지노) 피리딘
[실험1]
탐색작용에 대한 억제효과 :
5마리의 수컷생쥐(std-ddy 종, 20-25g) 그룹을 이용한다. 시험 화합물(10㎎/㎏)을 구강투여 2시간 후 생쥐를 애니멕스 활성미터(Farad Co.)위에 있는 실험상자(23×35×30㎝)내에 각각 놓인다. 직후, 활성도 계측을 시작하여 3분간 계속한다. 화합물을 처리한 그룹의 평균 측정값을 대응하는 대조(투약하지 않은) 그룹의 평균 값과 비교하고 억제 퍼센트를 계산한다. 그 결과는 표(1)에 제시되어 있다.
Figure kpo00012
[실험2]
아포모르핀-유도성 구토에 대한 길항효과 :
3-4 마리의 개(비글, 8-15㎏)그룹을 신경이완제 평가용으로 알려진 실험으로 아포모르핀-유도성 구토에 대한 시험 화합물의 효과를 검사하는데 이용한다.
각각의 개에게 실험 화합물로 처리한 두기산 후 아포모르핀 염화 수소산염(0.3㎎/㎏)을 피하주사한다. 그리고나서, 1시간동안 구강구토의 빈도를 계측한다.
화합물-처리한 그룹의 평균 측정값을 대응하는 대조(투약하지 않은) 그룹의 평균 측정값과 비교하여 억제 퍼센트를 계산한다. 그 결과가 표(2)에 제시되어 있다.
Figure kpo00013
[실험 3]
도파민(D) 세로토닌(S, S) 및 아드레날린(α) 수용체에 대한 생체외 결합성질에 관한 실험 :
도파민(D), 세로토닌(S, S) 및 아드레날린(α) 수용체 결합분석은 하기의 참고문헌에 기재된 방법에 따라 각각 수행한다(참고문헌 : I, Creese et al. [Eur. J. Pharmacol., 46, 377(1977)], S.J. Peroutka et al. [Mol. Pharmacol. 16, 687(1979)], J.E. Leysen et al[Mol. Pharmcol., 21, 301(1982) 및 D.C.V' Prichard et al.[Mol. Pharmacol., 13, 454(1977)].
시냅토좀의 조분획은 수용체 공급원으로 사용한 쥐내 뇌의 일부로부터 제공된다. 방사성 리간드로는 [ H) 스피페론 (D), [ H] 세로토닌 (S), [ H] 케탄세린 (S) 및 [ H] WB-4101(α)이 사용된다. 결합분석은 [H] 표지한 리간드와 시험 화합물을 포함하는 완충용액내 시냅토좀 분획 분취량(최종부피 1㎖)을 항원 처리함으로써 실행한다. 분석은 세포-수확기(Brandel)에 부착된 와트만 GF/B 유리섬유 여과지를 통해 급속 여과함으로써 종결되며 여과지 위의 방사능은 팩커드 트리스-카르브(Packard Treis-carb) 섬광계 수기로 계측한다. 비표지된 리간드[스피페론(D), 세로토닌(S), 메티세르자이즈(S) 및 프라조신(α)] 존재와 부재하에서 방사능 량의 차이로 특이 결합을 계산한다. 시험 화합물의 IC값 ([ H] 리간드 특이 결합을 50% 억제시키는 농도)은 프로빗(probit)분석법에 의해 측정한다.
그 결과는 표(3)에 제시되어 있다.
Figure kpo00014
[실험 4]
뇌의 모노아민 대사산물 농도의 증가효과 :
5마리의 수컷생쥐(std-ddy 종, 25-30g) 그룹을 뇌의 모노아민 대사산물 농도에 미치는 시험화합물의 효과를 검사하는데 사용한다. 일반적으로, 각 모노아민의 증가는 주로 각각의 모노아민 수용체 차단에 기인한 것이라는 사실이 받아들여지고 있다.
시험 화합물을 처리한 2시간 후 참수시켜 생쥐를 죽인다. 뇌를 빨리 꺼내 1N 포름산-아세톤 용액중에서 균질화시킨 후 냉동 초원심분리기로 원심분리한다.
상청액은 질소기체를 불어 넣음으로써 증발시킨다. 그리고 잔류물은 0.01N 아세트산에 다시 용해시켜 전기화학적 검출방법으로 고압액체 크로마토그래피(HPLC) 함으로써 도파민 대사산물, 3,4-디히드록시페닐아세트 산(DOPAC), 호모바닐산(HVA), 노르에피네프린 대사산물, 3-메틸-4-히드록시페닐에틸렌글리콜(MOPEG), 세로토닌 대사산물 및 5-히드록시인돌-3-아세트산 (5-HIAA)의 농도를 측정하기 위해 제공한다. 각각의 모노아민 대사산물의 농도에 미치는 시험 화합물의 효과는 표 (4)내 대조용(비투여동물의 레벨 = 100)의 퍼센트로 제시되어 있다.
Figure kpo00015
Figure kpo00016
[실험 5]
스코폴라민-유도성 자발적 교체동물의 결손에 대한 개선 효과 :
15-25 마리의 수컷생쥐 (std-ddy 종, 22-28g) 그룹을 콜린 효능성 신경계의 기능저하로 인한 기억장애에 대한 동물 모델로 알려진 T-미로내에서 스코폴라민-유도성 자발적 교체 행동의 결손에 대한 시험 화합물의 효과를 평가하는데 이용한다. 이용된 T-미로는 25㎝ 길이, 5㎝ 너비, 10㎝ 높이인 두 가지와 한 축으로 구성되어 있다. 처음 10㎝의 축 및 마지막 10㎝의 각 가지는 슬라이딩문에 의해 출발 및 결승석으로 나뉘어진다.
시험 화합물 및 스코폴라민 브롬화수소산염(1㎎/㎏)은 각각의 생쥐에 복강내 투여하고 30분후 T-미로내 자발적 교체작업에 대한 시험을 계속해서 8회 반복 시도한다.
보통, 스코폴라민으로 처리하지 않은 생쥐는 각각의 결승석(우측 및 좌측 결승석)을 교대로 사용하지만 스코폴라민-처리한 동물은 반복해서 같은 결승석에만 들어가려 한다. 시험 화합물의 효과는 개선율(%)로 나타낸다(비-투여한 생쥐의 교체 레벨에 대한 완전 개선율=100%)
Figure kpo00017
[실험 6]
시클로헥스이미드-유도성 피동적 회피반응의 건망증에 대한 개선효과 :
시험 화합물의 항-건망증 효과는 건망증-유도체로 알려진 시클로헥스이미드를 투여한 생쥐를 사용하여 검사한다.
15-20 마리의 수컷생쥐(std-ddy 종, 27-33g) 그룹을 훈련시켜 바닥중심에 격자바닥 및 나무 플랫폼(4×4×4㎝)이 부착된 스텝-다운장치(30×30×50㎝)에서 피동적회피 작업에 있어서의 기억력을 시험한다. 훈련시험에서 각 생쥐를 먼저 플랫폼에 놓는다. 생쥐를 격자바닥상에 단계적으로 낮아질 때, 15초동안 발에 전기쇽(1㎐, 0.5초, 60VDC)을 가한다. 훈련시험 직 후, 시클로헥스이미드(60㎎/㎏, S.C.) 및 시험 화합물(i.p.)을 투여한다. 기억력 시험을 24시간 동안 수행하고, 플랫폼상에 각 생쥐를 다시 놓아 격자 바닥으로 다시 내려올 때 까지의 시간(스텝-다운 잠복기)을 측정한다. 기억력 시험에서 스텝-다운 잠복기는 시클로헥스이미드 처리로 현저히 짧아진다(건망증). 시험 화합물의 효과는 개선율 %(비-투여한 동물의 잠복수준에 대한 완전한 개선율 = 100%로 나타낸다. 그 결과는 하기 표(6)에 제시되어 있다.
Figure kpo00018
[실험 7]
급성독성 :
5마리의 수컷생쥐(std-ddy 종, 25-30g) 그룹을 사용한다. 시험 화합물은 5%의 트라가칸트 용액 또는 현탁액의 형태로 시험동물에 구강 투여하고, 시험 화합물을 투여한 후 7일간 동물의 치사율을 측정한다. 그 결과는 표(7)에 제시되어 있다.
Figure kpo00019
본 발명의 화합물은 경구적으로, 비경구적으로 또는 직장을 통해 투여할 수 있지만 경구적인 방법이 바람직하다. 화합물의 투여량은 화합물의 종류, 투여 경로, 질환의 심각도 및 환자의 나이에 따라 달라질 수 있지만 일반적으로 0.01 내지 50㎎/㎏/일, 바람직하게는 0.01 내지 5㎎/㎏/일의 범위로 투여한다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 통상의 담체 또는 희석제를 첨가한 통상적 약학적 제제 혼합물의 형태로 투여한다. 제약적으로 허용되는 담체 또는 희석제는 본 발명의 화합물과 반응하지 않는 약학적으로 허용되는 통상의 담체 또는 희석제를 포함한다. 담체 또는 희석제의 적합한 예로는 락토오스, 글루코오스, 만니톨, 솔비콜, 덱스트린, 시클로덱스트린, 전분, 설탕, 메타규산 알루민산 마그네슘, 합성 규산 알루미늄, 결정성 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 히드록시프로필 전분, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 이온 전환 수지, 메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 아카시아, 풀룰란, 히드록시프로필 셀룰로오스, 저급 치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리 비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 경질 규산 무수물, 스테아르산 마그네슘, 활석, 트라가칸트, 벤토나이트, 비검, 카르복시비닐 중합체, 산화 티타늄, 솔비탄 지방산 에스테르, 라우릴황산 나트륨, 글리세린, 글리세린 지방족 에스테르, 무수 라놀린, 글리세로젤라틴, 폴리소르브산염, 마크로졸, 식물성기름, 왁스, 프로필렌 글리콜, 물등이 있다. 약학적 제제는 정제, 캡슐, 과립, 미과립, 분말, 시럽, 현탁액, 주사제, 좌제등을 포함한다. 상기 제제는 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 액상 제제는 사용시 물 또는 다른 통상적인 매질에 용해 또는 현탁시킨 형태로 사용할 수 있다. 정제, 과립 및 미과립은 통상적인 피복제로 피복할 수 있다. 주사제는 일반적으로 본 발명의 하합물을 물에 그러나 종종 임의적으로 완충액이나 방부제를 혼입한 생리식염수 또는 글루코오스 용액에 용해시켜 제조한다. 또한 약학적 제제는 다른 약학적 활성 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명은 하기의 참조예, 실시예 및 제조방법에 의해 예시되며 그것의 제한을 설명하는 것은 아니다. 화합물은 원소분석 질량 스펙트럼, IR 스펙트럼, UV 스펙트럼, NMR 스펙트럼에 의해 확인한다.
참조예와 실시예에서 자주 사용되는 약어는 하기와 같다.
Me : 메틸
Et : 에틸
t-Bu : 3차 부틸
Ph : 페닐
A : 에탄올
AC : 아세토니트릴
AT : 아세톤
CF : 클로로포름
D : N,N-디메틸포름아미드
E : 디에틸 에테르
EA : 아세트산 에틸
HX : 헥산
IP : 이소프로필 알코올
M : 메탄올
MC : 염화 메틸렌
PE : 석유 에테르
T : 톨루엔
W : 물
그외에도 하기 참조예 및 실시예 융점의 괄호내에 제시된 용매는 재결정화용 용매를 의미한다.
[참조예 1]
4-페닐-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-퀴롤리논의 제조방법 :
벤조일아세토리트릴(25g), 시클로헥산온(25g) 및 75%의 폴리인산(250g)의 혼합물을 50℃에서 30분간 교반하고 110℃에서 1시간 30분간 교반한다. 냉각 시킨 후, 반응 혼합물을 얼음-물에 따르고 디에틸에테르(300㎖)를 부가한다.
혼합물을 교반한 후 침전 결정물을 여과에 의해 모은다. 결정물을 N,N-디메틸포름아미드-에탄올로 재결정화하여 융점 285-288℃인 목적 화합물(27g)을 수득한다.
[참조예 2-46]
대응 출발물질을 사용하는 것만 제외하고 참조예(1)에 설명한 바와 동일한 방법으로, 하기 표(8) 및 (9)에 제시된 화합물을 수득한다.
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
[참조예 47]
4-(4-플루오로페닐)-1,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-6,9-메탄시클로헵타[b]피리딘-2-온의 제조 :
비시클로[3.2.1]옥탄-2-온(2g) 및 4-플루오로벤조일아세토 니트릴(2.6g)을 1,1,2,2,-테트라클로로에탄(5㎖)에 용해시키고 75% 폴리인산(25g)을 상기 용액에 부가한다. 혼합물을 80℃에서 30분간, 100℃에서 1시간 교반한 후, 130℃에서 30분간 교반한다. 냉각시킨 후 반응 혼합물을 얼음-물에 따르고 탄산칼륨으로 중화시킨다. 침전 결정물은 여과에 의해 모으고 물과 아세트산 에틸로 연속 세척한다. 그 결과 얻은 물질은 메탄올로 재결정화하여 융점 300℃ 이상인 목적 생성물(2.7g)을 수득한다.
[참조예 48]
4-(4-플루오로페닐)-1,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-5,8-메탄시클로헵타[b]피리딘-2-온의 제조방법 :
대응 출발물질을 사용하는 것만 제외하고 참조예(47)에 설명한 바와 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득한다.
[참조예 49]
2-클로로-4(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린의 제조 :
4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-퀴놀리논(18.7g) 및 페닐포스폰산 이염화물(29㎖)의 혼합물은 170℃에서 1시간 교반한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 클로로포름(200㎖)에용해시키고, 혼합물을 약 30분에 걸쳐 교반하면서 얼음-물에 한방울씩 부가한다. 혼합물에 진한 암모니아수를 한방울씩 부가함으로써 알칼리화시킨다. 유기층이 분리되면 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물은 이소프로판올 석유 에테르로 재결정화시켜 융점 111-112℃인 목적 화합물(15.1g)을 수득한다.
[참조예 50-94]
대응 출발물질을 사용하는 것만 제외하고 참조예(49)에 설명된 바와 동일한 방법으로, 표(10) 및 (11)에 제시된 화합물을 수득한다.
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
[실시예 1]
2-(4-에틸-1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘의 제조 :
2-클로로-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘(2.0g), N-에틸피페라진(2.4g) 및 요오드화 칼륨(1.1g)의 혼합물을 170℃에서 5시간 교반한다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 아세트산 에틸 및 물에 용해시킨다. 유기층은 물로 세척한 후 5% 염산으로 추출한다. 추출물은 탄산 칼륨으로 알칼리화시키고 아세트산 에틸로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 감압하에서 농축시킨다.
a) 잔류물은 아세토니트릴로 재결정화하여 융점 123-124℃인 목적생성물(1.2g)을 수득한다.
상기 과정(a)에서 수득한 생성물을 다양한 산으로 처리하여 하기의 그들의 염으로 전환시킨다.
b) 디말레산염, 융점. 165-167℃(에탄올)
c) 디염화수소산염. ½ 수화물, 융점. 215-222℃(아세톤)
d) 푸마르산염, 융점. 228-230℃(에탄올)
e) 시트르산염, 융점. 184-187℃(에탄올)
[실시예 2]
2-(4-에틸-1-피페라진일)-4-(2,4-디플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘의 제조 :
2-클로로-4-(2,4-디플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘(10g), N-에틸피페라진(11g) 및 요오드화 칼륨(5.4g)의 혼합물을 170℃에서 5시간 교반한다. 냉각시킨 후, 반응혼합물을 클로로포름 및 5% 탄산 칼륨 수용액에 용해시킨다. 유기층은 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 감압하에서 농축시킨다.
a) 잔류물을 톨루엔에 용해시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다.
용리제로서 톨루엔 및 톨루엔-아세트산 에틸(1:1)을 사용하여 용출된 분획을 회수한 후, 이소프로판올로 재결정하고 융점 124-125℃인 목적 생성물 5.5g을 수득한다.
b) 상기 과정(a)에서 수득한 생성물을 에탄올에 용해시킨 말레산 용액으로 처리하여 융점 133-135℃인 디말레산염의 목적생성물을 수득한다.
[실시예 3]
2-(4-에틸-1-피페라진일)-4-페닐-5,6,7,8,-테트라히드로퀴놀린의 제조 :
2-클로로-4-페닐-5,6,7,8,-테트라히드로퀴놀린(1.0g), N-에틸피페라진(1.2g) 및 요오드화 칼륨(0.66g)의 혼합물을 170℃에서 15시간 교반한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 콜로로포름 및 5% 탄산 칼륨 수용액에 용해시킨다. 유기층은 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 감압하에서 농축시킨다. 그 결과 생성되는 유성 잔류물을 염기성 알루미나 컬럼 크로마토그래피 한다. 용리제로서 톨루엔 및 톨루엔-아세트산 에틸(9:1)을 사용하여 용출된 분획을 회수한 후, 에탈올에 용해시킨 말레산 용액으로 처리한다. 그 결과 생성되는 말레산염 생성물은 에탄올-아세트산 에틸로 재결정화하여 융점 139-142℃인 디말레산염의 목적생성물(0.45g)을 수득한다.
[실시예 4-77]
대응 출발물질을 사용하는 것만 제외하고 실시예(3)에 설명된 바와 동일한 방법으로, 표(12) 및 (13)에 제시된 화합물을 수득한다.
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
Figure kpo00031
Figure kpo00032
[실시예 78-85]
대응 출발물질을 사용하는 것만 제외하고 실시예(3)에 설명된 바와 동일한 방법으로, 하기 화합물을 수득한다.
[실시예 78]
2-(4-메틸-1-호모피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘 말레산염, 융점 187-189℃(에탄올)
[실시예 79]
2-(4-부탄오일-1-호모피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘, 유성생성물
[실시예 80]
2-(4-메틸-1-호모피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘 디말레산염, 융점 141-143℃(에탄올)
[실시예 81]
2-(4-벤조일-1-호모피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘, 유성생성물
[실시예 82]
2-[4-(2-메톡시에틸)-1-피페라진일]-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘 디말레산염, 융점 119-120℃(아세토니트릴)
[실시예 83]
2-(3-메틸-1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘, 융점 138-141℃(이소프로필 알코올-헥산)
[실시예 84]
2-(3-5-디메틸-1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘 ½ 푸마르산염, 융점 262-266℃(분해)(메탄올)
[실시예 85]
2-(1-호모피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘 말레산염, 융점 198-200℃(에탄올)
2-(1-피페라진일)-4-페닐-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린의 제조 :
실시예(3)과 같은 방법으로 수득한 2-(4-벤질-1-피페라진일)-4-페닐-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린(융점 105-107℃ 2.1g), 클로로포름산 클로로에틸(0.86g) 및 염화메틸렌(40㎖)의 혼합물을 1시간 환류시킨다. 반응혼합물을 감압하에서 농축시키고, 그 잔류물을 메탄올(40㎖)을 부가한다. 혼합물을 30분간 환류시키고 감압하에서 농축시킨다. 결과 잔류물을 물에 용해시키고 디에틸에테르로 세척하여 탄산 칼륨으로 중화시킨 후 클로로포름으로 추출한다. 그 추출물은 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매는 감압하에서 증류시킨다. 그 잔류물에 에탄올에 용해시킨 말레산 용액을 부가한다. 그 결과 생성되는 말레산염 생성물을 에탈올로 재결정화시켜 융점 150-151℃인 디말레산염의 목적생성물(1.2g)을 수득한다.
[실시예 87-110]
대응 출발물질을 사용한다는 것만 제외하고 실시예(86)에 설명한 바와 같은 방법으로 표(14) 및 (15)에 제시된 화합물을 수득한다.
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Figure kpo00035
[실시예 111]
2-(4-메틸-1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-1-피린딘 :
2-(1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-1-피린딘(2g), 37%의 포름알데히드 수용액(0.66g), 포름산(0.68g) 및 물(15㎖)의 혼합물을 20분간 환류시킨다. 냉각시킨 후 반응 혼합물을 묽은 수산화나트륨 수용액으로 알칼리화 시키고 아세트산 에틸로 추출한다. 그 추출물은 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 감압하에서 농축시킨다. 이 잔류물에 그 결과 생성되는 말레산염 생성물을 에탄올로 재결정화하여 융점 135-137℃인 목적 화합물의 말레산염을 수득한다.
[실시예 112-117]
대응 출발물질을 사용한다는 것만 제외하고 실시예(111)에 설명된 바와 동일한 방법으로 하기의 화합물을 수득한다.
[실시예 112]
2-(4-메틸-1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사시클로옥타[b]피리딘 디말레산염, 융점 136-138℃(에탄올)
[실시예 113]
2-(4-메틸-1-피페라진일)-4-(4-메틸페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘 디말레산염, 융점 152-154℃(에탄올)
[실시예 114]
2-(4-메틸-1-피페라진일)-4-(2,4-디플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘, 융점 132-133℃(에탄올)
[실시예 115]
2-(4-메틸-1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 디말레산염, 융점 161-164℃(에탄올)
[실시예 116]
2-(3,4-디메틸-1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘 푸마르산염 ¼ 수화물, 융점 173-175℃(에탄올-디에틸에테르)
[실시예 117]
2-(시스-3,5-디메틸-4-메틸-1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘 푸마르산염, 융점 208-210℃(메탄올-에탄올)
[실시예 118]
2-(4-n-프로필-1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘의 제조 :
2-(1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘(1.4g), 브롬화 n-프로필(0.56g), 탄산칼륨(0.68g), 요오드화 칼륨(0.1g) 및 메탄올(50㎖)의 혼합물을 15시간 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 물을 부가한다. 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하고 물로 세척하여 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 용매는 감압하에서 증류시킨다. 잔류물에 에탄올에 용해시킨 말레산 용액을 부가하고 그 결과 생성되는 말레산염 생성물을 에탄올로 재결정화시켜 융점 149-152℃인 목적 화합물의 디말레산염(0.6g)을 수득한다.
[실시예 119-126]
대응 출발물질을 사용하는 것만 제외하고 실시예(118)에 설명된 바와 같은 방법으로 하기표(16)에 제시된 화합물을 수득한다.
Figure kpo00036
[실시예 127]
2-(4-n-프로필-1-피페라진일)-4-(2,4-디플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘의 제조 :
대응 출발물질을 사용한다는 것만 제외하고 실시예(118)에 설명된 바와 동일한 방법으로, 융점 108-109℃(에탄올)인 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 128]
2-[4-(2-푸로일)-1-피페라진일]-4-페닐-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린의 제조 :
2-(1-피페라진일)-4-페닐-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린(1.2g), 2-푸란카르복실산(0.46g), 플로로포름(40㎖) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염화수소산염(0.79g)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반한다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 용매는 감압하에서 증류시킨다.
그 잔류물은 톨루엔에 용해시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 시킨다. 톨루엔 및 톨루엔-아세트산에틸(9:1)로 용리시킨 분획을 수집하고 에탄올로 재결정화시켜 융점 128-130℃인 목적 화합물(0.4g)을 수득한다.
[실시예 129]
2-[4-(2-푸로일)-1-피페라진일]-4-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-1-피린딘의 제조 :
대응 출발물질을 사용한다는 것만 제외하고 실시예(128)에 설명된 바와 동일한 방법으로, 융점 165-166℃(에탄올)인 목적 생성물을 수득한다.
[실시예 130]
2-(4-에틸-1-피페라진일)-4-(4-히드록시페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘의 제조 :
2-(4-에틸-1-피페라진일)-4-(4-메톡시페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘(1.3g)을 48%의 브롬화 수소산(10㎖)에 용해시키고 그 혼합물을 120℃에서 2시간 교반한다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물에 물을 부가하고 1N 수산화나트륨 수용액과 탄산수소나트륨으로 중화시킨다. 그 결과 생성되는 침전물은 여과에 의해 수집하고 물로 세척한 후 메탄올로 재결정화하여 융점 250-253℃인 목적 생성물(0.6g)을 수득한다.
[실시예 131]
2-(4-에틸-1-피페라진일)-4-(2,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘의 제조 :
대응 출발물질을 사용하는 것만 제외하고 실시예(3)에 설명된 바와 동일한 방법으로, 융점 225-227℃(에탄올)인 목적 생성물의 옥살산염. ½ 수화물을 수득한다.
[실시예 132]
2-(4-에틸-1-피페라진일)-4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-1피린딘의 제조 :
대응 출발물질을 사용하는 것만 제외하고 실시예(3)에 설명된 바와 동일한 방법으로, 융점 195-196℃(에탄올)인 목적 생성물의 말레산염을 수득한다.
[실시예 133]
2-(4-시클로프로필-1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘의 제조 :
대응 출발물질을 사용한다는 것만 제외하고 실시예(3)에 설명된 바와 동일한 방법으로, 융점 125-128℃(에탄올)인 목적 생성물을 수득한다.
[실시예 134]
2-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라진일]-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘의 제조 :
대응 출발물질을 사용하는 것만 제외하고 실시예(3)에 설명된 바와 동일한 방법으로, 융점 130-131℃(메탄올)인 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 135]
2-(4-에틸-1-피페라진일)-4-(2,4-디플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-5,8-메탄퀴놀린의 제조 :
대응 출발물질을 사용하는 것만 제외하고 실시예(3)에 설명된 바와 동일한 방법으로, 융점 234-238℃(에탄올)인 목적 화합물의 옥살산염. ½ 수화물을 수득한다.
[실시예 136]
2-(시스-3,5-디메틸-4-메틸-1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-1-피린딘의 제조 :
대응 출발물질을 사용하는 것만 제외하고 실시예(111)에 설명된 바와 동일한 방법으로, 융점 204-208℃(메탄올-에탄올)인 목적 화합물의 푸마르산염. ¼ 수화물을 수득한다.
[실시예 137]
2-{4-[3-(4-플루오로벤조일)프로필]-1-피페라진일}-4-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-1피린딘의 제조 :
대응 출발물질을 사용하는 것만 제외하고 실시예(118)에 설명된 바와 동일한 방법으로, 융점 115-116℃인 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 138]
2-[4-(3-히드록시프로필)-1-피페라진일]-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘의 제조 :
대응 출발물질을 사용하는 것만 제외하고 실시예(118)에 설명된 바와 동일한 방법으로, 융점 136-138℃(메탄올)인 목적 생성물의 디옥살산염. ¼ 수화물을 수득한다.
[실시예 139]
2-[4-(2-아세톡시에틸)-1-피페라진일]-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘의 제조 :
2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진일]-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘(1.5g), 아세트산 무수물(0.6g), 트리에틸아민(0.7g) 및 아세트산 에틸(30㎖)의 혼합물을 2시간 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합무을 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜 감압하에서 농축시킨다. 그 잔류물은 톨루엔에 용해시키고 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다.
톨루엔 및 톨루엔-아세트산 에틸(1:1)로 용리시킨 분획을 수집하고 에탄올에 용해시킨 말레산 용액을 부가한다. 그 결과 생성되는 말레산염 생성물을 에탄올로 재결정화시켜 융점 187-191℃인 목적 생성물의 말레산염(0.65g)을 수득한다.
[실시예 140]
2-(4-시클로프로필메틸-1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘의 제조 :
대응 출발물질을 사용하는 것만 제외하고 실시예(118)에 설명된 바와 동일한 방법으로, 융점 109-110℃(염화메틸렌-헥산)인 목적 화합물을 수득한다.
본 발명의 약학적 조성물 제조는 하기 제제예로 설명된다.
[제제예 1]
캡슐의 제조 :
성분 양
2-(4-에틸-1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-
6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘
디말레산염 5g
옥수수전분 57g
락토오스 10g
결정성 셀룰로오스 25g
히드록시프로필 셀룰로오스 2g
경질 규산무수물 0.5g
스테아르산 마그네슘 0.5g
통상적인 방법에 따라, 상기 성분을 혼합하여 과립화 한 후 이렇게 수득된 과립을 캡슐(1000 캡슐)에 넣어 캡슐 100㎎의 과립을 함유하는 캡슐을 수득한다.
[제제예 2]
정제 제조 :
성분 양
2-(4-에틸-1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-
5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘
디말레산염 5g
옥수수전분 20g
락토오스 30g
결정성 셀룰로오스 30g
히드록시프로필 셀룰로오스 5g
저급 치환 히드록시프로필 셀룰로오스 10g
통상적인 방법에 따라, 상기 성분을 혼합하여 과립화 한 후, 이렇게 수득된 과립을 경질 규산 무수물과 스테아르산 마그네슘과 혼합하고, 그 혼합물을 정제화 하여 정제 1개당 5㎎의 활성 성분을 함유하는 정제를 수득한다.
[제제예 3]
분말의 제조 :
성분 양
2-(4-에틸-1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-
5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘
디말레산염 5g
옥수수전분 173g
락토오스 300g
히드록시프로필 셀룰로오스 20g
통상적인 방법에 따라, 상기 성분을 혼합, 과립화 및 선별한 후, 이렇게 수득된 과립을 적당량의 경질 규산 무수물과 혼합하여 분말(100회 분쇄)을 수득한다.
[제제예 4]
주사제 제조 :
성분 양
2-(4-에틸-1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-
5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘
디말레산염 5g
D-솔비톨 45g
1N 말레산 또는 수산화나트륨 수용액 정량
주사제용 증류수 정량
총 1000㎖
상기 활성성분 및 D-솔비톨을 주사제용 증류수와 혼합한 후, 그 혼합물에 1N 말레산 또는 수산화 나트륨 수용액을 부가하여 용액을 pH 4.0으로 조정한다.
용액을 막여과(동공크기, 0.22㎛)로 여과하고 앰풀(용량 10㎖)에 채워 넣는다.
상기 앰풀은 용융시킴으로써 봉인하고 121℃에서 20분간 고압증기로 멸균하여 주사액을 수득한다.
[제제예 5]
동결건조 제제의 제조 :
성분 양
2-(4-에틸-1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-
5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘
디말레산염 5g
D-만니톨 45g
1N 말레산 또는 수산화나트륨 수용액 정량
주사제용 증류수 정량
총 1000㎖
상기 활성성분 및 D-만니톨을 주사제용 증류수로 혼합한 후, 그 혼합물에 1N 말레산 또는 수산화나트륨 수용액을 부가하여 pH 4.0으로 조정한다. 용액을 막여과(동공크기, 0.22㎛)로 여과하고 유리병(용량 10㎖)에 채워넣는다. 유리병을 도중에 고무마개로 봉하고 동결건조 즉, 예비-냉동, -50℃에서 1차 건조, -20℃에서 2차 건조한 후 20℃에서 마지막 건조시킨다. 챔버내에서 고무마개로 완전히 봉한 후, 유리병을 플립-오프 캡(flip-off cap)으로 덮어 동결 건조 제제를 수득한다.

Claims (10)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그들의 산 부가염 :
    Figure kpo00037
    상기식에서, n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고 R1은 수소원자; C1-C10알킬; C2-C6알켄일; C2-C6알킨일; C3-C8시클로알킬; C3-C6시클로알킬-(C1-C4) 알킬; 히드록시-(C2-C6) 알킬; C1-C3알콕시-(C2-C6) 알킬; C2-C4알카노일옥시-(C2-C6) 알킬; 페닐 부분이 할로겐, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시로 치환되거나 비치환된 벤조일-(C2-C5) 알킬; 할로겐, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시로 치환되거나 비치환된 페닐; 피리딜; 피리미딜; C2-C5알카노일; 또는 푸로일이고, R2및 R3는 같거나 다르며, 각각 수소원자, 할로겐 원자, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고, R4, R5및 R6는 같거나 다르며, 각각 수소원자, C1-C6알킬 또는 페닐이거나, R4, R5및 R6중 두 그룹은 직접 결합하여 C1-C3알킬렌을 형성하고, R7및 R8은 같거나 다르며, 각각 수소원자 또는 C1-C3알킬이고, m은 2 또는 3이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 수소원자, C1-C10알킬, C3-C8시클로알킬, 히드록시-(C2-C6) 알킬, C1-C3알콕시(C2-C4) 알킬, C2-C4알칸오일옥시(C2-C6) 알킬, 페닐부가 할로겐, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤조일-(C2-C5) 알킬, C2-C4알켄일, C2-C4알킨일, 피리딜, 피리미딜, C2-C5알카노일 또는 푸로일이고, R5및 R3은 같거나 다르며, 각각 수소원자, 할로겐 원자, 메틸 또는 메톡시이고, R4, R5및 R6은 같거나 다르며 각각 수소원자 또는 C1-C4알킬, 또는 그중 두 그룹은 결합하여 C1-C2알킬렌을 형성하고, R7및 R8은 같거나 다르며, 각각 수소원자 또는 C1-C3알킬이고, m이 2임을 특징으로 하는 화합물 또는 그들의 산부가염.
  3. 하기 일반식(I-1)의 화합물 또는 그들의 산부가염 :
    Figure kpo00038
    상기식에서, n1은 3, 6 또는 7이고, R1은 수소원자, C1-C8알킬, C3-C6시클로알킬, 히드록시-(C2-C4) 알킬, C1-C2알콕시-(C2-C3) 알킬 또는 C3알켄일이고, R21및 R31은 같거나 다르며, 각각 수소원자 또는 플루오르원자이고, R71및 R81은 같거나 다르며, 각각 수소원자 또는 C1-C3알킬이다.
  4. 제 1항에 있어서, n2이 4 또는 5이고, R12가 수소원자, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, 히드록시-(C2-C4) 알킬, C1-C2알콕시-(C2-C3) 알킬 또는 C3알킬이고, R22및 R32가 같거나 다르며, 각각 수소원자 또는 플루오르 원자이고, R42, R52및 R62는 같거나 다르며, 각각 수소원자 또는 C1-C4알킬, 또는 그중 두 그룹은 결합하여 C1-C2알킬렌을 형성하는 하기 일반식(I-2)의 하합물임을 특징으로 하는 화합물 또는 그들의 산부가염.
    Figure kpo00039
  5. 제 3항에 있어서, n1이 6이고, R21및 R31은 같거나 또는 다르며 각각이 페닐고리의 2번 또는 4번 위치에 치환된 수소원자 또는 플루오르원자이고, R71및 R81이 각각 수소원자이고, R22및 R32은 같거나 또는 다르며, 각각이 페닐고리의 2번 또는 4번 위치에 치환된 수소원자 또는 플루오르원자이고, R42, R52및 R62는 모두 수소원자이거나, 이들 중 두 그룹은 결합하여 C1-C2알킬렌을 형성하고 다른 하나는 수소원자임을 특징으로 하는 화합물 또는 그들의 부가산염.
  6. 제 3항에 있어서, R13이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 히드록시 에틸이고, R33이 수소원자 또는 플루오르원자인 하기 일반식(I-3)의 화합물임을 특징으로 하는 화합물 또는 그들의 산부가염.
    Figure kpo00040
  7. 2-(4-에틸-1-피페라진일)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘 또는 그들의 산부가염.
  8. 유효량의 제 1항에 따른 일반식(I) 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염의 활성성분과 함께 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 함유함을 특징으로 하는 향정신성 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 활성성분이 제 9항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그들의 염임을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 8항에 있어서 활성성분이 제 10항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그들의 염임을 특징으로 하는 조성물.
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