HU204810B

HU204810B - Process for producing 2-(1-piperazinyl and 1-homopiperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Info

Publication number: HU204810B
Application number: HU901275A
Authority: HU
Inventors: Katsuhiko Hino; Naoki Kai; Masato Sakamoto; Tatsuya Kon; Makoto Oka; Kiyoshi Furukawa; Yoshiaki Ochi
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co
Priority date: 1989-03-03
Filing date: 1990-03-02
Publication date: 1992-02-28
Also published as: NO177095B; DE69010232D1; CA2011346A1; AU623981B2; EP0385237A3; NO900991L; DK0385237T3; ATE107922T1; ES2058630T3; RU2075478C1; NO900991D0; HU901275D0; EP0385237A2; NO177095C; DE69010232T2; DD292909A5; AU5060490A; FI901030A0; EP0385237B1; US5021421A

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű 2(l-piperazinil)-4-fenil-cikIoalkano-piridin-származé kok, e vegyületek savaddícíós sói, valamint e vegyületeket tartalmazó pszichotróp hatású gyógyászati készítmények előállítására.

Ismeretes, hogy 2-(l-piperazinil)-4-ariI-piridinszármazékok és e vegyületekkel rokon vegyületek gyógyászati hatást mutatnak. így például a 4 469 696 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (58-963 számú japán közrebocsátási irat) 2-(l-piperazinil)-4-aril-piridin-származékokat írnak le. E vegyületek azonban csak egy árucsoportot vagy 2-furilcsoportot hordoznak a piridingyűru 5-ös helyzetében, vagyis e vegyületek szerkezete alapvetően eltér a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekétől. A fenti ismert vegyületekről gyógyászati hatásként a lipid abszorpciót inhibitáló hatás vált ismertté, amely hatás szintén teljesen eltér a találmány szerinti vegyületekétől. A fenti amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban említett 4,5-bisz(4-fluor-fenil)-6-metií-2-(4-fenil-l-piperazinU)-piridin nem rendelkezik semmilyen pszichotróp hatással, nem inhibitálja az apomorfin által előidézett hányást, ami jellemző az antipszichotikus gyógyszerekre, és nem kapcsolódik sem a dopamin (D₂), sem a szerotonin (S₂) receptorokra.

A piridin gyűrű 2- és 4-es helyzetében piperainililletve fenilcsoportot hordozó, 2-[4-(4-metil-benzü)1- piperazinil]-4-fenil-piridin mint gyenge antipszichotikus hatású, neuroleptikus vegyület vált ismertté [(4 831 034 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 63-48 267 számú japán közrebocsátási irat (Kokai)]. A találmány szerinti vegyületek szerkezete azonban eltér e vegyület szerkezetétől is, amenynyiben e vegyület nem képez kondenzált gyűrűt a piridin-gyűrű 5- és 6-os helyzetében.

Azt tapasztaltuk, hogy az új (Ί) általános képletű

2- (l-piperazmiI)-4-fenil-cikloalkán-piridin-szánnaz ékok kiváló pszichotróp hatást mutatnak, anti-pszichotikus gyógyszerként vagy anxiolitikus szerekként (szorongás ellenes szerként) használhatók. Ezenkívül az agyműködés elégtelenségének kezelésére alkalmazhatók.

A találmány tárgyához tartozik az (I) általános képletű vegyületek, valamint e vegyületek hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása.

Az új 2-(l-piperazinil)A-feniI-cikloalkano-piridin-származékokat az (I) általános képlettel írhatjuk le. A képletben n értéke 3,4,5,6 vagy 7, i

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-,

2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-(l4 szénatomos alkil)-, hidroxi-(2-6 szénatomos cikloalkil-(l—4 szénatomos alkfl)-, hidroxi-(2-6 szénatomos í alkil)-, 1-3 szénatomos alkoxi-(2-6 szénatomos alkil), 1-3 szénatomos alkoxi-(2-ő szénatomos alkü)-, monohalogén-benzoil-(l-ó szénatomos)-alkil-, 1-5 szénatomos alkanoil-, fúroü-, monohalogén-fenü-, piridilvagy pirimidinilcsoport, €

R² és R³ jelentése azonos vagy eltérő és jelenthet hidrogénatomot, haíogénatomot, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoportot,

R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, vagy az R⁴, R⁵ és R⁶-ot tartalmazó cikloalkilcsoport a piridinnel együtt (h), (i), (j) vagy (k) képletű csoportot képezhet,

R⁷ és R⁸ jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, mértéke 2 vagy 3.

Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy i 5 a) valamely (Π) általános képletű vegyületet—a képletben X jelentése leszaladó csoport, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ és n jelentése a fentiekben megadott—valamely (ΠΓ) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben R¹, R⁷, R⁸ és m jelentése a

Ό fentiekben megadott,

b)R^x helyében hidrogénatomot hordozó vegyületek előállítására valamely (1—5) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R¹⁵ jelentése metilcsoport vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcso5 porttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált benzilcsoport, és R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, m és n jelentése a fentiekben megadott, klór-hangyasav-etil-észterrel vagy klőrhangyasav-(l -klór-etil)-észterrel reagáltatunk, majd a kapott (1-6) általános képletű vegyületet a képletben R¹⁶ jelentése etoxikarbonü- vagy 1-klóretoxi-karbonil-csoport, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, m és n jelentése a fentiekben megadott, hidrolizáljuk,vagy

c)R¹ helyében hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó vegyületek előállítására valamely (1-8) általános képletű vegyületet — a képletben R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R , m és π jelentése a fentiekben megadott—valamely (IV) általános képletű vegyü3 lettel reagáltatunk — Z jelentése reakcióképes alkohol maradék, R¹⁸ jelentése az R^nél megadott jelentéssel azonos, azzal a feltétellel, hogy jelentése hidrogénatomtól eltérő-, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű > vegyületet savaddícíós sóvá alakítjuk át.

Az (I) általános képletű vegyületek sói közül megemlítjük a szervetlen savakkal, így például sósavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, kénsavval, foszforsavval képezett sókat, továbbá a szerves savak• kai, így például maleinsavval, fumársawal, citromsavval, oxálsavval, borkősawal, tejsavval, benzoesawal, metánszulfonsavvai képezett sókat. Az előállított sók hidrát formájában képződhetnek, így a találmány tárgyához tartozik a hidrátok előállítása is.

Abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyületekben aszimmetriás szénatom van, e vegyületek sztereoizomereket képezhetnek; így a találmány tárgyához tartozik a sztereoizomerek, ezek elegyének, racém elegyének előállítása is.

A fentiekben említett „alkü”, „alkilén” megnevezés

HU. 204 810 B alatt egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat vagy alkilén-csoportokat értünk.

Az alkilcsoportok közül megemlítjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, pentil, izopentil-, neopentil-, hexil-, izohexil-, heptil-, oktilcsoportokat.

A halogénatom megjelölésen fluor-, klór-, brómvagy jódatomot értünk.

Az alkoxi megjelölésen metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, pentíloxi-, hexiloxiés hasonló csoportokat értünk.

A cikloalkilcsoportok közül megemlítjük például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- és hasonló csoportokat.

A cikloalkil-alkil-csoportok közül megemlítjük a ciklopropil-metil-, ciklobutil-metil-, ciklopentil-metil- és hasonló csoportokat.

A hidroxi-alkil-csoportokhoz tartozik például a 2hidroxi-etil-, 2-hidroxi-propil-, 3-hidroxi-propil-, 4hidroxi-butil-, 2-hidroxi-butil-csoport.

Az alkoxi-alkil megjelölésen értünk például metoxi-metil-, metoxi-etil-, etoxi-etil- és hasonló csoportokat.

Az alkenilcsoportok közül megemlítjük a vinil-, allil-, 1-propenil-, izopropenil-, Ι-butenil-, 2-butenilcsoportot.

Az alkinilcsoportok közül megemlítjük az etinil-, propargil- és hasonló csoportokat.

Az (I) általános képletű vegyületek és e vegyületek savaddíciós sói közül előnyösen azokat állítjuk elő, amelyek képletében R¹ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, hidroxi-(2-6 szénatomos alkil)-, 1-3 szénatomos alkoxi-(24 szénatomos alkil)-csoport; továbbá 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinil-, piridil-, pirimidinil-, 2-5 szénatomos alkanoil-csoport; R² és R³ jelentése azonos vagy eltérő, így hidrogénatom, halogénatom, metil- vagy metoxicsoport, R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése azonos vagy eltérő, így hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R⁷ és R⁸ jelentése azonos vagy eltérő, így hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; m értéke 2.

További előnyös vegyületet képeznek azok az (I) áíalános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, amelyek képletében R¹ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, hidroxi-(26 szénatomos alkil)-, 1-2 szénatomos alkoxi-(2-3 szénatomos alkil)-csoport, 3-4 szénatomos alkenilvagy 2-3 szénatomos alkanoil-csoport, R² és R³ jelentése azonos és jelentésük egyaránt hidrogénatom vagy halogénatom, vagy a két szubsztítuens egyike hidrogénatom, és a másik szubsztítuens jelentése halogénatom, metil- vagy metoxicsoport.

Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek és ezek savaddíciós sói, amelyek képletében R² és R³ jelentése azonos vagy eltérő, így hidrogénatom vagy fluoratom.

Különösen kedvezőek az (1-1) általános képletű vegyületek és ezek savaddíciós sói, amelyek képletében nj jelentése 3,6 vagy 7,

R¹¹ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-, 1-2 szénatomos alkoxi-(2-3 szénatomos alkil)vagy 3 szénatomos alkenilcsoport, r21 £_s r31 j_ei_entése azonos vagy eltérő hidrogénatom vagy fluoratom,

R⁷¹ és R⁸¹ jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport.

Előnyösek továbbá az (1-2) általános képletű vegyületek és ezek savaddíciós sói is, amelyek képletében n, jelentése 4 vagy 5,

R¹² jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-, 1-2 szénatomos alkoxi-(2-3 szénatomos alkil)vagy 3 szénatomos alkenilcsoport,

R²² és R³² jelentése azonos vagy eltérő, így hidrogénatom vagy fluoratom,

R⁴², R⁵² ésR⁶² jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport.

Különösen kedvezőek azok az (I—1) általános képletű vegyületek és ezek savaddíciós sói, amelyek képletében n, értéke 6,

R⁷¹ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloakil- vagy hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-,

R²¹ és R³¹ jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom, fluoratom, amelyek a gyűrű 2- és/vagy 4-helyzetében vannak,

R⁷¹ és R⁸¹ jelentése hidrogénatom.

Különösen kedvezőek azok az (1-2) általános képletű vegyületek és ezek savaddíciós sói, amelyek képletében n, értéke 5,

R⁷² jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy hidroxi-(2-4 szénatomos alkilcsoport,

R²² és R³² jelentése azonos vagy. eltérő és jelentésük hidrogénatom vagy a 2- és/vagy 4-helyzetben lévő fluoratom,

R⁴²,R⁵² ésR⁶² jelentése egyaránt hidrogénatom.

Legelőnyösebbek a találmány szerinti vegyületek közül azok az (1-3) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R¹³ jelentése metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- vagy hidroxi-etil-csoport, R³³ jelentése hidrogénatom vagy fluoratom, előnyösek továbbá e vegyületek sói.

A találmány szerinti vegyületek közül különösen kedvezőek az alábbiak:

2-(4-metil-l-piperazinil)4-(4-fluor-fenil)-5,6,7,8 ,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin,

2-(4-metil-l-piperazinil)-4-(2,4-difluor-fenil)-5,6 ,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin,

2-(4-etil-l-piperazinil)4-(4-fluor-fenil)-5,6,7,8,9 , 10-hexahidro-ciklookta[b]piridin,

2-(4-etil-1 -piperazinil)-4-(2,4-difluor-fenil)-5,6,7 ,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin,

2-(4-n-propil-1 -piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-5,6,

7,8,9,10-hexahidro-eiklookta[b]piridin,

2-(4-n-propil-1 -piperazinil)-4-(2,4-difluor-fenil) -5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin,

HU 204 810 Β

2-(4-n-butil-l-piperazinil)4-(4-fluor-fenil)-5,6,7 ,8,9,10-hexahidro-ciklookta[bjpiridin,

2-(4-n-pentil-I-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-5,6,

7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin,

2-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinilJ-4-(4-fluor-fe- 5 nil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin.

(1) A Eljárás

Az (I) általános képletú vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (Π) általános képletú vegyületet — a képletben X jelentése leszakadó csoport, R², 10 R³, R⁴, R⁵, R⁶ és n jelentése a fentiekben megadottal azonos — valamely (ΠΙ) általános képletú vegyülettel reagáltatunk, e képletben R¹, R⁷, R⁸ és n jelentése a fentiekben megadottal azonos.

A (Π) általános képletben X leszakadó csoportot je- 15 löl, ez alatt bármely olyan atomot vagy csoportot értünk, amely az adott reakciókörülmények között a (ΠΓ) képletú vegyiiletben, a piperazin- vagy homopiperazin 4-helyzetében lévő nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatommal együtt HX képletú vegyületet ké- 20 pez. A leszakadó csoportok közül példaként megemlítjük a halogénatomot, rövidszénláneú alkil-tio-csoportot, így például metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, buíiltio-esoportoL Megemlítjük az aril-szulfonil-oxi-csoportokat, például benzol-szulfonil-oxi-, p-toluol-szul- 25 fonil-oxi-csoportokat is. Leszakadó csoportként szerepelhetnek továbbá aüdlszulfonil-oxi-csoportok, így például metánszulfonil-oxi-csoport

A (Π) általános képletű vegyületnek valamely (III) általános képletú vegyülettel való reakcióját megfele- 30 lő oldószerben, atmoszférikus nyomáson vagy ennél nagyobb nyomáson végezzük. Oldószerként alkalmazhatunk aromás szénhidrogéneket így például toluolt, xilolt; ketonokat, mint például metü-etil-ketont; étereket, így például dioxánt, diglimet; alkoholokat, így 35 például etanolt, izopropil-alkoholt butanolt; NJ4-dimetil-fonnamidot, dimetíl-formamidot dimetii-szulfoxidot. A reakciót előnyösen valamely bázikus anyag jelenlétében végezzük. Bázikus anyagként használhatunk célszerűen alkálifém-karbonátokat, így például 40 nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot; alkálifémhidrogén-karbonátot, így például nátrium-hidrogénkarbonátot, kálinm-hidrogén-karbonátot, tercieraminokat, így például trietil-amint; de a (ΠΙ) álalános képletű vegyület feleslege is szerepelhet bázikus 45 anyagként. Abban az esetben, ha (Hl) általános képletű vegyület hidrát formában is képződik, a hidrátját is használhatjuk; a reakció hőmérséklete általában 40 és 200’C között van.

A kiinduláshoz használt (II) általános képletű ve- 50 gyületek előállítását az 1-94. referencia példák ismertetik, vagy előállíthatjuk e vegyületeket ezekhez hasonlóan.

(2) B Eljárás

Az R¹ helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) ál- 55 talános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy (1-5) általános képletű vegyületeket — a képletben R¹⁵ jelentése metilcsoport vagy adott esetben szubsztituált benzilcsoport (ahol a henzilcsoportban lévő fenilgyűrű rövidszénláneú alkil-, rövidszén- 60 láncú alkoxiesoportban lévő fenilgyúrú rövidszénlánCÚ alkil-, rövidszénláneú alkoxicsoportot vagy halogénatomot hordozhat szubsztituensként), továbbá R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, m és n jelentése a fentiekben megadottal azonos — klór-hangyasav-etil-észterrel vagy klór-hangyasav-(I-klór-etil)-észteiiel reagáltatjuk, amikoris (1-6) általános képletú vegyületet, ahol a képletben R¹⁶ jelentése etoxi-karbonil-, 1-klőr-etoxikgrbonil-csoport, és R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, m és n jelentése a fentiekben megadottal azonos.

Az (1-6) általános képletú vegyületek hidrolízisét ismert módon végezzük, így például e vegyületeket megfelelő oldószerben, vízzel elegyedő etanolban, bázikus anyag jelenlétében (mint például nátrium-hidroxid vggy kálium-hidroxid) vagy egy sav jelenlétében (sósav, kénsav, és így tovább) hőkezeljük. Az R¹⁶ helyében 1-klór-etoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (Ιό) általános képletű vegyület hidrolízisét metanolban végezzük hókezelés közben. Az (1-5) általános képletű vegyületeket az A eljárásban ismertetett módszerrel állíthatjuk elő.

(3) C Eljárás

Azokat az (Γ) általános képletű vegyületeket, amelyekben R¹ jelentése hidrogénatomtól eltérő, oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (1—8) általános képletű vegyületet — a képletben R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, m és n jelentése a fenti — valamely (TV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben Z jelentése reakcióképes alkohol maradék, R¹⁸ jelentése R¹jelentésével azonos, azzal a feltétellel, hogy jelentése hidrogénatomtól eltérő.

A Z jelentésében szereplő reakcióképes alkohol maradékra példaként halogénatomot, így például klór-, bróm-, jódatomot, rövidszénláneú alkil-szulfonil-oxicsoportot (így például metán-szulfonil-oxi-csoportot), aril-szulfonil-olxi-csoportot (így például benzol-szulfonil-oxi-, p-toluol-szulfonil-oxi-csoportot) szerepeltethetünk.

Az (1-8) és a (ÍV) általános képletű vegyületek reakciót általában megfelelő oldószerben végezzük. Oldószerként használhatunk aromás szénhidrogéneket, így például benzolt, xilolt; ketonokat, így például metiletíl-ketont; étereket, így például dioxánt; Ν,Ν-dimetil-formamidot. A reakciót célszerűen egy bázikus anyag jelenlétében végezzük. Bázikus anyagként használhatjuk ugyanazokat a vegyületeket, amelyeket az A eljárásnál felsoroltunk. A reakció hőmérséklete általában 30 és 150 ‘C között van. Az (1-8) általános képletű vegyületeket az A-B eljárásnál leírtak szerint állíthatjuk elő.

A fent leírt eljárások segítségével előállított (I) általános képletű vegyületeket ismert módon különíthetjük el a reakcióelegyből, és ismert módon tisztíthatjuk.

Az (Γ) általános képletű vegyületeket szabad bázis, só vagy hidrát formájában állíthatjuk elő, függően a kiindulási anyagtól, a reakciótól, a reakciókörülményektől és így tovább. Abban az esetben, ha a vegyületeket só formájában kapjuk, ezeket ismert módon a megfelelő szabad bázissá alakíthatjuk, például a sókat

HU 204 810 B bázikus anyaggal, így alkálifém-hidroxiddal kezelve. Abban az esetben, ha a vegyületeket szabad bázis formájában kapjuk, ezeket ismert módon megfelelő sóvá alakíthatjuk át, így például a bázist valamely savval kezeljük.

A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek inhibitor hatást fejtenek ki a kísérleti állatok úgynevezett felderítő aktivitására; antagonista hatást fejtenek ki az apomorfin által indukált hányásra, a dopamin (D₂) és szerotonin (S₂) receptorokra való kötődésre, továbbá az agyban keletkező monoamin metabolitok koncentrációját befolyásolják, miközben e vegyületek csekély toxicitást mutatnak. Ennek következtében, a találmány szerinti vegyületeket antipszichotikus (neuroleptikus) vagy pedig anxiolitikus gyógyszerekben hatóanyagként használhatjuk.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kedvező hatást mutatnak állatkísérletben, amenynyiben a memóriaromlást javítják. A találmány szerinti vegyületek így eredményesen alkalmazhatók a cerebrális elégtelenség különféle szimptómáinak kezelésére.

A találmány szerinti vegyületek közül az alábbi vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói kedvező antagonista hatást'mutatnak az apomorfin által indukált hányásra, továbbá a szerotonin (S₂) és dopamin (D₂) receptorokra való kötődésnél, továbbá befolyásolják az agy monoamin metabolitjainak koncentrációját.

(1) 2-(4-etil-l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)5.6.7.8.9.10- hexahidrocikíookta[b]piridin, (2) 2-(4-etil-l-piperazinil)-4-(2,4-difluor-fenil)5.6.7.8.9.10- hexahidrociklookta[b]piridin, (3) 2-(4-metil-1 -piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)5,6,7,8,9,10-hexahidrociklookta[b]piridin, (4) 2-(4-metil-l-piperazinil)-4-(2,4-difluor-fenil)5,6,7,8,9,10-hexahidrociklookta[b]piridin, (5) 2-(4-n-propil- l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)5,6,7,8,9,10-hexahidrociklookta[b]piridin, (6) 2-(4-n-butil-l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)5,6,7,8,9,10-hexahidrociklookta[b]piridin, (7) 2-(4-n-pentil-l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)5,6,7,8,9,10-hexahidrociklookta[b]piridin, (8) 2-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil]-4-(4-fluorfenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociklookta[b]piridin, (9) 2-(l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-6,7-dihidro5H-ciklopenta[b]piridin, (10) 2-(4-etil-l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-6,7dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin, (11) 2-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil]-4-fenil6,7-dihidro-5H-l -ciklopenta[b]piridin, (12) 2-(4-etil-l-piperazinil)-4-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklopenta[b]piridin;

(13) 2-(4-etil-l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklopenta[b]piridin;

(14) 2-(4-etil-l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanokinolin;

(15) 2-(4-etil-1 -piperazinil)-4-(2,4-difluor-fenil)5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanokinolin;

(16) 2-(4-etil-l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-6,7,8,9tetrahidro-5H-6,9-metano-ciklohepta[b]piridin;

(17) 2-(4-etil-1 -piperazinil)-4-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-5,8-metano-ciklohepta[b]piridin.

A találmány szerint előállított vegyületek közül megemlítjük azokat is, amelyek kedvező módon befolyásolják a szkopolamin vagy a cikloheximid által indukált viselkedést és/vagy a memóriában jelentkező fogyatékosságot:

(1) 2-(l-piperazinil)-4-fenil-6,7-dihidro-5H-l-ciklopenta[b]piridin;

(2) 2-( 1 -piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-6,7-dihidro5H-ciklopenta[b]piridin;

(3) 2-( 1 -piperazinil)-4-fenil-5,6,7,8-tetrahidrokinolin;

(4) 2-(l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-5,6,7,8-tetrahidrokinolin;

(5) 2-(l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[b]piridin.

A találmány szerinti vegyületek által kifejtett farmakológiái hatást az alábbi példákban ismertetjük.

A kísérletekhez a 4 469 696 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületeket használjuk összehasonlító anyagként:

A vegyűlet (4. példából)

4.5- bisz(4-fluor-fenil)-6-metil-2-(4-fenil-piperazi no)-piridin

B vegyűlet (az 1. példában ismertetve):

4.5- bisz(4-metoxi-fenil)-6-metil-2-(4-fenil-piper azino)-piridin

C vegyűlet (a 2. példában ismertetve):

4.5- bisz(4-hidroxi-fenil)-6-metil-2-(4-fenil-piper azino)-piridin.

Farmakológiái vizsgálatok

1. Vizsgálat

A „felderítő aktivitás” inhibitálására vonatkozó vizsgálatok [Hino K. és tsai: J. Med. Chem.: 31 107 (1988)]

20-25 g testtömegű, Std-ddy törzshöz tartozó 5 hím egeret alkalmazunk egy csoportban. A vizsgálati vegyületek orális beadása után az állatokat egyenként 23x35x30 cm méretű, Animex, aktivitás mérő berendezésen (Farad Co.) lévő rekeszbe helyezzük. Rögtön ezt követően az aktivitás számlálást elkezdjük és 3 percig folytatjuk. A vizsgálati anyaggal kezelt állatoknál mért átlag számot összehasonlítjuk a nem kezelt kontroll csoportban észlelt számmal, ebből állapítjuk meg az inhibitálás értékét százalékban kifejezve. Az eredményeket az 1. táblázat foglalja össze.

1. Táblázat

Felderítő aktivitás inhibitálása

Vizsgálati vegyület példa száma	Inhibitor hatás (%)	Vizsgálati vegyület példa száma	Inhibitor hatás (%)
lb*	83,7	83	53,5
2a	77,5	106	74,9
31	62,5	107	53,2
36	68,4	111	74,0
38	58,9	’ 112	73,2
53	68,1	114	81,9
57	77,2	122	81,3
71	61,9	123	72,2
75	78,9	125	57,9
76	87,6	127	80,3

Olvasva: lb. példa szerinti vegyület (és így tovább).

2. Vizsgálat

Az apomorfin által előidézett hányásra kifejtett antagonisztikus hatás vizsgálata [Janssen P.AJ. és tsai: Arzneim.-Forsch. 15 1196 (1965)]

Csoportonként 3-4 kutyát veszünk (8-15 kg testtömegű, Beagle), ellenőrizzük az apomorfin által okozott 25 hányás esetében a vizsgálati vegyületek által kifejtett hatást. Ezt a vizsgálatot általában a neuroleptikus hatású gyógyszerek értékelésére alkalmazzák.

Minden egyes állatnak 0,3 mg/kg dózisban szubkután apomorfm-hidrogén-klorid injekciót adunk be 2 órával a vizsgálati vegyülettel való kezelést követően. Ezt követően számoljuk 1 óra hosszat a hányás gyakoriságát. A találmány szerinti vegyülettel kezelt csoportnál észlelt számot összehasonlítjuk a nem kezelt kontroll csoportnál mért adattal, az inhibitálást százalékban fejezzük ki. Az eredményeket a 2. táblázat foglalja össze.

1. Táblázat

Az apomorfin által előidézett hányás inhibitálása

Vizsgálati vegyület példa száma	Dózis (mg/kg)	Inhibitor hatás %-ban	Vizsgálati vegyület példa száma	Dózis (mg/kg)	Inhibitor hatás %-ban
la*¹	0,2	100	73	1,0	100
lb	0,3	88	76	0,3	71
2b	0,2	100	77	0,5	61
6	1,0,	89	82	1,0	100
7	1,0	80	88	3,0	94
15	3,0	100	112	0,2	94
25	3,0	100	114	0,2	89
27	3,0	47	116	1,0	100
29	3,0	63	118	0,3	94
36	0,5	81	121	0,5	93
37	0,3	80	122	0,5	100
43	1,0	96	. 135	1,0	100
56	0,5	85	A*²	3,0	11
66	1,0	95	B*²	3,0	13
71	3,0	84	C*²	3,0	16

*^JAz la. példa szerinti vegyület (és így tovább) *²A 4 469 696 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi lefrásbeli vegyületek.

3. Vizsgálat

A dopamin (D₂), Szerotonin (S_t, S₂) és adrenalin (¾) receptorokra in vitro kötődés vizsgálata

A dopamin (D₂), szerotonin (Sj, S₂) és adrenalin (¾) receptorokra való kötődést ismert módon vizsgáljuk. [Creese I. és társai: Eur. J. Pharmacol., 46, 377 60 (1977), S. J. Peroutka és társai, Mól. Pharmacol. 16, 687 (1979), J. E. Leysen és társai, MoL Pharmacol., 21, 301 (1982) és D. C. U’Prichard és társai, Mól. Phirmacol. 13,454 (1977)].

Nyers szinaptozom frakciókat készítünk patkány agy szekciókból a receptorok vizsgálatához. A vizsgá6

HU 204 810 Β lathoz radioaktív Iigandumokat használunk: [³H] spiperon (D2), [³H] szerotonin (Sj), [³H] ketanserin (S2) és [³H] WB-4101 (¾). A kötődési vizsgálatot úgy végezzük, hogy szinaptozom frakció alikvot részét inkubáljuk puffer oldatban (végső térfogat: 1 ml); ez az oldat [³H] jelzett ligandumot és egy vizsgálati vegyületet tartalmaz. A vizsgálatot Whatman GF/B üvegrost szűrőn való gyors szűréssel zárjuk, a szűrő sejtgyűjtő készülékhez (Brandel) kapcsolódik; a szűrőn lévő radioaktivitás mértékét Packard Triscarb szcintilláció számlálóval ellenőrizzük. A specifikus kötődést a radioaktivitásban mutatkozó különbség alapján számítjuk ki, a jelzett ligandumot tartalmazó és nem tartalmazó mintáknál [spiperone (D₂), szerotonin (Sj), metiszergid (S₂) és prazosin (aj)] mért értékek alapján. A vizsgálati vegyüíetek IC50 értékét a vakhoz képest állapítjuk meg. Az IC₅₀ érték jelöli azt a koncentrációt, amely a [³H] ligandumhoz való kapcsolódást 50%-ban inhibitálja. Az eredményeket a 3. táblázat foglalja össze.

3. Táblázat

Dopamin (D₂), szerotonin (Sj,S₂) és adrenalin (aj) receptorokra való kötődés vizsgálata

Vizsgált vegyület Példa száma	D,	s.	IC₅₀ (nM)	s₂	«1
la*¹	24			9,9	83
lb	46	-		. 7,0	92
2a	24	—		28	88
6	19	1500		7,6	6,9
7	30	-		9,5	-
15	58	1700		19	35
23	96	2900		7,7	320
25	77	2600		2,3	120
71	25	—		14	13
73	18			2,4	4,6
86	730	1400		81	530
87	270	820		28	94
88	70	670		9,1	65
92	300	1900		27	380
96	660	4900		62	1100
97	260	4100		5,1	890
103	140	—		41
A*²	10000			10000	10000
_b*2	10000
_c*2	10000	-		-	-

*^JAz 1. példa szerinti vegyület (és így tovább) *²A 4 469 696 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás vegyületei

4. Vizsgálat

A monoamin metabolit koncentrációra kifejtett hatás vizsgálata [Furukava K. és tsai: Japán, J. PharmacoUO 149(1986)] hím egérből álló csoportokat képzünk (25-30 g testtömegű, Std-ddy törzshöz tartozó állatokkal). Vizsgáljuk a találmány szerinti vegyületeknek a monoamin metabolitok koncentrációjára kifejtett hatását az állatok agyában. Elfogadott vélemény szerint a monoaminok koncentrációjának növekedése az egyes monoamin receptorok blokkolásával hozható összefüggésbe.

A vizsgálati állatokat 2 órával a találmány szerinti vegyületekkeí való kezelés után leöljük a fej lemetszésével. Az agy velőt gyorsan kiemeljük, 1 n hangyasavas aceton-oldattal homogenizáljuk, majd hűtött ultracentrifuga segítségével centrifugáljuk. A felülúszót bepároljuk nitrogéngáz befúvatásával. Ezután a maradékot 0,01 n ecetsavval újra feloldjuk, ezt az oldatot használjuk a koncentráció meghatározására; az alábbi komponenseket vizsgáljuk: dopamin metabolitok: 3,4dihidroxi-fenil-ecetsav (DOPAC), és homovanillinsav (HVA); 3-metil-4-hidroxi-fenil-etilén-glikol (MOPEG) (norepineffin metabolit); és 5-hidroxi-indol-3ecetsav (5-HIAA) (szerotonin metabolit); a vizsgálatokat HPLC folyadékkromatográfiás vizsgálat segítségével elektrokémiai detektálással végezzük. A találmány szerinti vegyületeknek a monoamin metabolitok koncentrációjára kifejtett hatását a kontroll csoportban mért értékhez viszonyítjuk és százalékban adjuk meg. A nem kezelt állatoknál mért értéket 100-nak vesszük. Az eredményeket a 4. táblázat foglalja össze.

HU 204810 Β

4. Táblázat

Vizsgált	Dózis
vegyület	(mg/kg)	DOPAC
példa száma
lb*	1	235
2b.	2	364
6.	10	321
15.	10	277
23.	10	344
24.	10	290
25.	1	272
26.	10	344
27.	10	208
29.	10	296
35.	10	165
37.	3	268
39.	10	307
42.	10 ·	258
44.	10	272
46.	10	296
49.	10	197
52.	10	233
54.	2	251
55.	2	379
56.	10	302
59.	2	246
66.	2	311
68.	2	206
84.	10	237
87.	10	180
88.	10	329
92.	10	208
96.	10	201
97.	10	232
104.	10	344
117.	10	242
118.	3	302
121.	10	312
122.	2	306
124.	10	292
131.	1	319
132.	10	333
137.	10	300
138.	2	236
139.	10	267
*Az lb. példa szerinti vegyület (és így tovább)

(%) HVA	MOPEG	5-HTAA
212	110	102
271	-	—
242	115	103
235	118	108
320	115	145
317	139	150
207	106	113
263	-	—
193	-	—
274	-	—
170	-	—
203	143	95
233	117	97
211	-	—
210	-	—
235	-	—
195	-	—
216	-
250	-	—
240	-	—
249	106	110
236	126	106
308	111	116
181	-	—
216	-
194	117	136
209	•136	120
192	121	139
194	115	127
176	125	128
247	160	97
210	133	100
250	129	110
215	—	111
229	-	100
238	102	107
224	-	—
209	-	—
270	-	—
173	-	—
206	-	—

5. Vizsgálat

A szkopolamin által előidézett, „spontán cserélgető” viselkedésre kifejtett hatás vizsgálata [Tőbe A és tsai: Jap. J. Pharmacol. 33 775 (1983)]

15-25, hím egérből álló csoportokat képzünk (2228 g testtömegű Std-ddY törzshöz tartozó egerek), vizsgáljuk a találmány szerinti vegyületeknek a szkopolamin által előidézett, úgynevezett spontán cserélgető viselkedésre kifejtett hatását. A vizsgálathoz T labirintus modellt alkalmazunk, amit az állatok memória romlásának ellenőrzésére használnak; a memória romlás a cholinergiás idegrendszer hipofunkciójára vezethető vissza. A T labirintus egy törzsből és két karból áll, mindegyik 25 cm hosszúságú, 5 cm szélességű és 10 cm magasságú. A törzs első 10 cm-ét, és a karok utolsó 10-10 cm-ét tolóajtókkal választjuk el, amelyek a start-és cél-rekeszekbe nyílnak. ·

Találmány szerinti vegyületet és szkopolamin hidrogén-bromidot (1 mg/kg dózisban) adunk intraperitoneálisan az állatoknak, majd 30 perc eltelte után ellenőrizzük a T-labirintus modellben a spontán cserél60 gető magatartásban jelentkező eltérést; a vizsgálatot

HU 204 810 Β folyamatosan nyolcszor megismételjük. A kezeletlen egerek általában cserélgetve — jobbra és balra haladnak a cél-rekeszekbe, de a szkopolaminnal kezelt állatok hajlamosak arra, hogy ismételten az egyik irányban menjenek be a rekeszbe. A vizsgált vegyület hatását százalékban fejezzük ki a vak csoporthoz képest (a teljes javulást, a nem-kezeit egereknél mért értékhez viszonyítva 100%-kal jelöljük). Az eredményeket az 5. táblázat foglalja össze.

5. Táblázat

Szkopolamin által kifejtett hatás kivédésére vonatkozó vizsgálat

Vizsgált vegyület példaszáma	Dózis (mg/kg)-ban	Kivédés (%)-ban
86*	10,0	47,6
87.	0,5	48,0
	2,0	60,0
88.	10,0	37,0
87.	10,0	32,0

*A 86. példa szerinti vegyület (és így tovább).

6. Kísérlet

Cikloheximid által előidézett amnéziára kifejtett hatás vizsgálata [Nabeshima T. és tsai: Pharmacol. Biochem. Behav. ^7 405 (1988)]

A vizsgálati vegyületek anti-amnéziás hatását ellenőrizzük egereken; az egereknek cikloheximidet adunk be, e vegyületről ismert, hogy amnéziát idéz elő.

15-20 hím egérből álló csoportokat képezünk (2733 g testtömeg, Std-ddy törzs), az állatokat a „passzív elkerülés” feladatának elvégzésére tanítjuk; lépcsős rekeszt alkalmazunk (30x30x60 cm) amelyben rácsos 30 padlózat és egy fa dobogó található a padlózat közepén. Az állatokat egyenként először a fa dobogóra helyezzük, amikor az egér innen a rácsos padlózatra lép, elektromos ütést kap (1 Hz, 1,5 sec, 60 VDC). Az elektromos áramot 15 másodpercig vezetjük az állatok lábához. A tanítás után az állatoknak 60 mg/kg szubkután dózisban cikloheximidet, valamint intraperitoneálisan találmány szerinti vegyületet adunk be. Ezt követően 24 órával a kísérletet megismételjük, így el25 lenőrizzük az állatok memóriáját; az egereket egyenként ismét a fa dobogóra helyezzük, és mérjük a rácsos padlózatra való lelépéshez szükséges időt. A lelépéshez szükséges idő lényegesen rövidebb a cikloheximiddel kezelt állatok esetében (amnesia). Abban az esetben, ha az állatokat a találmány szerinti vegyületekkel kezeljük, ez az idő megnövekszik. A javulást százalékban fejezzük ki (a teljes javulás jelenti a nem kezelt állatoknál mért értéket, amit 100%-nak veszünk. Az eredményeket a 6. táblázat foglalja össze.

6. Táblázat

Cikloheximid által előidézett amnéziára kifejtett hatás vizsgálata

Vizsgálati vegyület példa száma	Dózis (mg/kg)	Javulás %-ban
87.*	0,5	48
	2,0	77
88.	2,0	60
92.	2,0	44
	10,0	78
96.	0,5	81
	2,0	64
97.	0,5	38
	2,0	36

*A 87. példa szerinti vegyület (és így tovább).

7. Vizsgálat Akut toxicitás hím egérből álló csoportokat képezünk (25-30 g testtömeg, Std-ddy törzs). A vizsgálati vegyületet orálisan adjuk be 0,5%-os tragakant-oldat vagy -szuszpenzió segítségével. 7 nappal a beadást követően ellenőrizzük az elpusztult állatok számát. Az eredményt a 7. táblázat foglalja össze.

HU 204 810 Β

7. Táblázat

Akut toxicitás vizsgálata

Vizsgálati vegyület Példa száma	Dózis (mg/kg)	Elpusztult állatok száma/ /vizsgált állatok száma
la.	500	0/5
1b.	500	0/5
2b.	500	0/5
6.	500	0/5
25.	500	0/5
76.	500	0/5

*Az la. példa szerinti vegyület (és így tovább).

előállítások szemléltetik a találmány korlátozása nélkül. Az előállított vegyületeket elemzéssel, tömegspektrummal, IR spektrummal, UV spektrummal, NMR spektrummal azonosítjuk.

A referencia példákban és a példákban az alábbi rö20 vidítéseket alkalmazzuk:

Me: metil Etretil ' t-Bu: terc-butil Ph: fenil A: etanol AC: acetonitril AT: aceton CF: kloroform D: NN-dimetil-formamid E: dietil-éter EA: etil-acetát HX: hexán IP: izopropil-alkohol M: metanol MC: metilén-klorid PE: petrol-éter T: toluol W:víz.

A zárójelbe tett oldószerek az olvadáspont mellett az átkristályosításhoz felhasznált oldószerre utalnak.

1. Referencia példa

4-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-2(lH)-kinolinon előállítása g benzoil-acetonitrilt, 25 g ciklohexanont és 250 g 75%-os polifoszforsavat elegyítünk, az elegyet keverés közben 50 ’C hőmérsékleten tartjuk 30 percig, majd 110 °C hőmérsékleten 1,5 óra hosszat.

Ezután az elegyet lehűtjük, jeges vízhez öntjük, ehhez 300 ml dietil-étert adunk. Az elegyet kevertetjük, a kicsapódó kristályokat szűréssel elkülönítjük. A kapott anyagot Ν,Ν-dimetil-formamid és etanol elegyből átkristályosítjük, így 27 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Op.: 285-288’C.

2-46. Referencia példa

Az 1. referencia példában leírtak szerint állítjuk elő a 8. és 9. táblázatban felsorolt vegyületekeq azzal az eltéréssel, hogy minden esetben a megfelelő kiindulási

A találmány szerinti vegyületeket orálisan, parenterálisan, vagy intra-rektálisan, célszerűen orálisan adjuk be.

A hatásos dózis értéke függ a vegyülettől, a beadás módjától, a betegség súlyosságától, a kezelt személy korától; általában a hatásos dózis értéke 0,0150 mg/ka/nap, célszerűen 0,01-5 mg/kg/nap.

A találmány szerinti vegyületeket szokásos módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Ehhez a gyógyászatban alkalmas segéd- és hígítóanyagokat használunk. A gyógyászati készítmények előállítása- 25 hoz olyan segéd- és vivőanyagokat használunk, amelyek a találmány szerinti hatóanyaggal nem reagálnak.

A megfelelő segéd- és vivőanyagok közül említjük meg a laktőzt, glükózt, mannitot, szorbitot, dexírint, ciklodextrint, keményítőt, szacharózt, magnézium-meta- 30 szilikát-aluminátot, szintetikus alumínium-szilikátot, kristályos cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt, hidroxi-propil-keményítőt, kalcium-karboxi-metileellulózt, ioncserélő gyantát, metil-ceiiulózt, zselatint, akáciát, hidroxi-propil-cellulózt, alacsony szubsztiíú- 35 ciős fokú hidroxi-propil-cellulózt, alacsony szubsztitticlős fokú hidroxi-propil-cellulózt, hidroxi-propiímetil-cellulózt, polivinil-pirrolidont, polivinil-alkoholt, könnyű szilícium-dioxidot, magnézium-sztearátot, talkumot, tragakantot, hentonitot, karboxi-vinil- 40 polimert, titán-oxidot, szorbitán-zsífsav-észtert, nátrium-laurilszulfátot, glicerint, zsírsavak glicerin-észterét, vízmentes lanolint, glicerines zselatint, poliszorbáiot, növényi olajat, viaszt, propilén-glikolt, vizet stb.

A gyógyászati készítmények közül megemlítjük a tab- 45 lettákat, kapszulákat, granulákat, finom granulákat, porokat, szirupokat, szuszpenziót, injekciót, kúpokat stb.

Ezeket a készítményeket ismert módon állíthatjuk elő; a folyékony készítményeket úgy állítjuk elő, hogy 50 a hatóanyagot vízben vagy más oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk.

A tablettákat, granulát, finom granulát ismert bevonóanyaggal vonhatjuk be; az injekció készítésnél a hatóanyagot célszerűen vízben oldjuk, de oldhatjuk fi- 55 ziológiai só-oldatban vagy glükóz-oldatban is, amelyben adott esetben puffer, vagy konzerválószer is van.

A gyógyászati készítményekhez adott esetben egyéb hatóanyagot is adhatunk.

A találmányt az alábbi példák, referencia példák, 60

HU 204 810 Β anyagokat használjuk.

8. Táblázat (Ha) általános képletű vegyületek

Referencia példa száma	n	R²	R⁵	Olvadáspont (’C)	Átkristályosításhoz használt oldószer
2.	3	H	H	221-223	M
3.	3	4-F	H	258-265	M
4.	3	3-F	H	234-235	A
5.	3	2-F	H	210-212	A-W
6.	3	4-OMe	H	243-245	M
7.	3	4-F	2-F	235-245	A
8.	4	4-F	H	287-288	D-A
9.	4	3-F	H	253-255	A
10.	4	2-F	H	174-176	M
11.	4	4-OMe	H	239-242	M
12.	5	H	H	280-281	M
13.	5	4-F	H	245-246	M
14.	5	3-F	H	273-275	M
15.	5	2-F	H	251-252	A-W
16.	5	4-OMe	H	258-260	M
17.	5	2-OMe	H	245-247	A
18.	5	4-Me	H	253-258	M
19.	5	4-C1	H	251-255	D-W
20.	5	2-CÍ	H	262-263	D-W
21.	5	4-F	2-F	233-233	A
22.	6	H	H	265-266	M
23.	6	4-F	H	235-238	IP
24.	6	3-F	H	260-270	A
25.	6	2-F	H	245-247	IP
26.	6	4-F	3-F	255-261	M
27.	6	4-F	2-F	240-243	M
28.	6	6-F	2-F	254256	A
29.	6	4-OMe	H	267-271	M
30.	6	4-Me	H	265-275	A
31.	6	4-C1	H	284-287	M
32.	6	3—Cl	H	248-250	A
33.	6	4-Br	H	286-292	M
34.	7	4-F	H	241-243	EA

9. Táblázat (Ilb) általános képletű vegyületek

Referencia példa száma	W Y	R²	R³	Olvadáspont (’C)	Átkristályosításhoz használt oldószer
35.	(a) képletű csoport	H	H	275-279	M
36.	(a) képletű csoport	F	H	270-275	M
37.	(b) képletű csoport	F	H	255-257	. M
38.	(c) képletű csoport	F	H	278-284	M
39.	(d) képletű csoport	F	H	266-267	M
40.	(e) képletű csoport	F	H	-	-
41.	(f) képletű csoport	H	H	272-276	M
42.	(g) képletű csoport	F	H	273-277	M
43.	(h) képletű csoport	H	H	220-225	IP
44.	(h) képletű csoport	F	H	263-274	A
45.	(h) képletű csoport	F	F	-	-
46.	(i) képletű csoport	F	H	300	M

HU 204810 Β

47. Referencia példa

4-(4-Huor-fenil)-l, 5,6,7,8,9-hexahidro-2H-6,9metanocikíohepta(b]piridin-2-on g bicikIo[3,2,l]oktán-2-ont és 2,6 g 4-fluor-benzoil-acetonitrilt oldunk fel 5 ml 1,1,2,2-tetraklóretánban. Ehhez 25 g 75%-os polifoszforsavat adunk. Az elegyet 80 ’C hőmérsékleten kevertetjük 30 percig; ezután 100 'C hőmérsékleten 1 óra hosszat, majd 130 ’C hőmérsékleten 30 percig kevertetjük. Az elegyet lehűtjük, majd jeges vízhez öntjük, kálium-karbonáttal semlegesítjük. A kicsapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel, majd etil-acetáttal mossuk. A kapott anyagot metanolból átkristályosítva 2,7 g cím szerinti vegyülethez jutunk.

Op.:> 300’C.

48. Referencia példa

4-(4-FIuor-fenil)-l,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-5,8metano-ciklohepta[b]pmdin-2-on előállítása

A 47. referencia példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk; így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

49. Referencia példa

2-Klór-4-(4-fluor-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin előállítása

18,7 g 4-(4-fluor-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2(lH)5 kinolinont és 29 ml fenil-foszfonsav-dikloridot elegyítünk, az elegyet 170 ’C hőmérsékleten 1 óra hosszat keveguk. Ezután az elegyet lehűtjük, 200 ml kloroformban feloldjuk, majd keverés közben jeges vízhez csepegtetjük mintegy 30 perc alatt Az elegyet kon10 centrált vizes ammónia hozzácsepegtetésével meglúgosítjuk. A szerves tézist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szántjuk, majd csökkentett nyomás alatt betőményítjük A maradékot izopropanol és petroléter elegyéből átkristályosítva

15,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Op.: 111-112’C.

50-94. Referencia példa A 49. referencia példában leírtak szerint eljárva, de a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva állítjuk elő a 10. és 11. táblázatban felsorolt vegyületeket.

10. Táblázat (Ile) általános képletű vegyületek

Referencia példa száma	n	R²	R³	Olvadáspont CQ	Átkristályosítás használt oldószer
50.	3	H	H	86-87	IP-PE
51.	3	4-F	H	144-146	A
52.	3	3-F	H	55-57	IP
53.	3	2-F	H	olaj	-
54.	3	4-OMe	H	olaj	-
55.	3	4-F	2-F	olaj	—
56.	4	H	H	86-88	A
57.	4	3-F	H	84-86	A
58.	4	2-F	H	84-85	IP-PE
59.	4	4-OMe	H	104-106	A
60.	5	H	H	71-72	IP
61.	4	4-F	H	84-85	PE
62.	5	3-F	H	olaj	—
63.	5	2-F	H	89-90	A
64.	5	4-OMe	H	75-76	A
65.	5	4-ME	H	66-67	A
66.	5	4-CI	H	117-119	MC-HX
67.	5	4-F	2-F	55-56	π»
68.	6	H	H	96-97	IP-PE
69.	6	4-F	H	136-137	A
70.	6	3-F	H	110-111	A
71.	6	2-F	H	81-82	IP
72.	6	4-F	3-F	137-138	A
73.	6	4-F	2-F	74-75	IP
74.	6	6-F	2-F	83-84	IP
75.	6	4-OMe	H	147-150	MC-HX
76.	6	4-Me	H	142-143	M
77.	6	4-CI	H	183-185	CF-T
78.	6.	3-C1	H	100-101	A
79.	6	4-Br	H	olaj
80.	7	4-F	H	60-68	E

HU 204 810 Β

11. Táblázat (Ild) általános képletű vegyületek

Referencia példa száma	W Y	R^z	R^J	Olvadáspont (’C)	Átkristályosításhoz használt oldószer
81.	(a) képletű csoport	H	H	94-95	IP
82.	(a) képletű csoport	F	H	94-95	A
83.	(b) képletű csoport	F	H	74-75	IP
84.	(c) képletű csoport	F	H	102-104	MC-HX
85.	(f) képletű csoport	H	H	109-110	A
86.	(g) képletű csoport	F	H	159-162	CF-A
87.	(d) képletű csoport	F	H	83-84	IP
88.	(e) képletű csoport	F	H	-	-
89.	(h) képletű csoport	H	H	63-65	IP-PE
90.	(h) képletű csoport	F	H	74-76	IP
91.	(h) képletű csoport	F	F	olaj	-
92.	(i) képletű csoport	F	H	132-135	MC-HX
93.	(j) képletű csoport	H	H	olaj	-
94.	(k) képletű csoport ·	F	H	92-94	MC-HX

1. Példa

2-(4-Etil-l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-5,6,7,8,9 ,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin előállítása

2,0 g 2-klór-4-(4-fluor-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridint, 2,4 g N-etil-piperazint és 1,1 g kálium-jodidot elegyítünk, az elegyet 170 °C hőmérsékleten 5 óra hosszat lcevertetjük. Ezután az elegyet lehűtjük, etil-acetátban és vízben feloldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd 5%-os sósav-oldattal extraháljuk. Az extraktumot kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomás alatt betöményítjük.

(a) A maradékot acetonitrilből átkristályosítva

1,2 gcím szerinti vegyületet kapunk.

Az (a) pont alatt kapott anyagot az alábbiak szerint sóvá alakítjuk; a sóképzéshez különféle savakat használunk.

(b) Dimaleátsó, op.: 165-167 °C (etanol) (c) Di(hidrogén-klorid).l/2 hidrát, op.: 215-222 ’C (etanol) (d) Fumarátsó, op.: 228-230 ’C (etanol) (e) Citrátsó, op.: 184-187 ’C (etanol).

2. Példa

2-(4-Etil-l-piperazinil)-4-(2,4-difluor-fenil)-5,6,7 ,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin előállítása g 2-klór-4-(2,4-difluor-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridint, 11 g N-etil-piperazint és

5,4 g kálium-jodidot elegyítünk. Az elegyet 170 ’C hőmérsékleten 5 óra hosszat kevertetjük. Az elegyet ezután lehűtjük, kloroformban és 5% vizes kálium-karbonát-oldattal feloldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük.

(a) A maradékot toluolban feloldjuk, majd szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluáláshoz toluol és toluol/etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk, a kapott szilárd anyagot izopropil-alkoholból átrkistályosítjuk. Ily módon 5,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Op.: 124-125 ’C.

(b) Az (a) pont alatt kapott terméket etanolos maleinsavval kezeljük, így a cím szerinti vegyület dimaleátsóját kapjuk. Op.: 133-135 ’C (etanol).

3. Példa

2-(4-Etil-1 -piperazinil)-4-fenil-5,6,7,8-tettahidro kinolin előállítása

1,0 g 2-klór-4-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolint,

1,2 gN-etil-piperazint és 0,66 gkálium-jodidot 170 ’C hőmérsékleten 15 óra hosszat kevertetünk. Az elegyet lehűtjük, majd kloroform és 5%-os vizes kálium-karbonát oldat elegyében feloldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szántjuk, majd csökkentett nyomás alatt betöményítjük. A kapott olajos maradékot lúgos alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluáláshoz toluolt és toluol-etil-acetát 9:1 arányú elegyét használjuk. A keresett frakciót elkülönítjük, etanolos maleinsavval kezeljük. A kapót maleátsót etanol és etil-acetát eleggyel átkristályosítjuk, így dimaleátsót kapunk (0,45 g). Op.: 139-142 ’C.

4-77. Példa

A 3. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a

12. és 13. táblázatokban felsorolt vegyületeket, azzal az eltéréssel, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

HU 204 810 B

Példa száma	N	R²	R³
4.	3	H	H
5.	3	H	H
6.	3	4-F	H
7.	3	4-F	H
8.	3	3-F	H
9.	3	3-F	H
10.	3	2-F	H
11.	3	2-F	H
12.	3	4-OMe	H
13.	3	4-OMe	H
14.	4	H	H
15.	4	4-F	H
16.	4	4-F ·	H
17.	4	3-F	H
18.	4	3-F	H
19.	4	2-F	H
20.	4	2-F	H
21.	4	4-OMe	H
22.	4	4-OMe	H
23.	5	H	H
24.	5	H	H
25.	5	4-F	H
26.	5	4-F	H
27.	5	3-F	H
28.	5	3-F	H
29.	5	2-F	H
30.	5	2-F	H
31.	5	4-CI	H
32.	5	4-OMe	H
33.	5	4-OMe	H
34.	5	4-Me	H
35.	5	4-Me	H
36.	6	H	H
37.	6	4-F	H
38.	6	4-F	H
39.	6	4-F	H
40.	6	4-F	H
41.	6	4-F	H
42.	6	3-F	H
43.	6	2-F	H
44.	6	4-CI	H
45.	6	4-CI	H
46.	6	3-C1	H
47.	6	3-C1	H
48.	6	4-Br	H
49.	6	4-OMe	H
50.	6	4-OMe	H
51.	6	4-Me	H
5?	6	4-F	2-F
5-1.	6	4-F	3-F
f'j.	6	6-F	2—F
96.	7	4-F	H

12. Táblázat (la) általános képletű vegyületek

R¹	Q
Et	2/3 maleát
-CH₂CH₉OH	maleát
Et	dimaleát
-CH₉CH₉0H	1/2 fumarát
Et	dimaleát
-CH₂CH₉OH	maleát.1/4 H₂O
Et	maleát.1/5 H₂O
-CH₉CH₉OH	maleát.1/2 H₂O
Et	dimaleát
-CH₉CH₉OH	dioxalát
-CH,CH,0H	dimaleát
Et	dimaleát
-ch₉ch₉oh	dimaleát
Et	dimaleát
-CH_?CH,OH	dioxalát
Et	dimaleát
-CH,CH,OH	dioxalát. 1/4 H₂O
Et	dimaleát
-CH9CH9OH	dioxalát.1/4 H₂O
Et	dimaleát
-CH₉CH₉0H	1/2 fumarát
Et	dimaleát
-CH₂CH₉OH	1,7 oxalát
Et	dimaleát
-CH_?CH,0H	maleát.1/4 H₂O
Et	oxalát
-CH₉CH₉OH	1/2 fumarát. 1/4 H₂C
Et	-
Et	dimaleát
-CH₂CH₉OH	fumarát.1/2 H₂O
Et	dimaleát
ch₉ch₉oh	dimaleát.1/4 H₂O
Et	fumarát
-CH₉CH₉OH	dimaleát
(I) képletű csoport -
(m) képletű csoport -
(n) képletű csoport
(0) képletű csoport
Et	dimaleát
Et	fumarát
Et	-
-CH₉CH₉OH	-
Et	-
-CH₉CH₉OH	oxalát
Et	-
Et	-
-CH₉CH₉OH	HC1.3/4H₂O
-ch₉ch₉oh	oxalát
-ch₉ch₉oh	dioxalát.1/10 H₂O
Et	-
Et	-
Et	fumarát

Olvadáspont CC)	Áfkristályosí- táshoz használt oldószer
132-136	A
178-183	A
164-166	A
207-210	M
124-126	A
182-185	A
189-191	A
186-188	A
174-176	A
183-187	M
129-131	A
146-148	A
149-151	A
133-136	M
180-182	M
148-150	A
169-172	A
179-181	A
160-165	A
150-152	IP
142-144	A
150-152	A
180-182	A
138-140	A
155-158	IP
231-234	A-M
163-164	M
150-151	MC-A
162-164	A
190-195	A-M
180-183	A
151-153	IP
236-238	M
135-137	A
167-168	A-AT
165-167	M
156-157	A-AT
206-208	M-AT
153-155	A
201-204	A
133-135	C-IP
156-158	CF-A
114-115	IP
210-212	M
134-136	A
113-114	MC-HX
153-156	A-E
207-209	A
169-172	A
105-106	AC
104-105	AC
184-189	A-E

HU 204 810 Β

13. Táblázat (Ib) általános képletű vegyületek

Példa száma	D(	R²	R¹	Q	Olvadáspont (’C)	Átkristályo- sításhoz használt oldószer
57.	(a) képletű csoport	H	Et	dimaleát	138-140	A
58.	(a) képletű csoport	H	-CH₂CH₂OH	dimaleát	140-141	A
59.	(a) képletű csoport	F	Et	dioxalát.1/2 H₂O	126-127	A
60.	(a) képletű csoport	F	-CH₂CH₂OH	fumarát	160-161	A
61.	(f) képletű csoport	H	Et		130-131	A
62.	(f) képletű csoport	H	-CH₂CH₂OH	-	162-163	A
63.	(g) képletű csoport	F	Et	fumarát	212-215	M-A
64.	(b) képletű csoport	F	Et	dimaleát	141-142	IP
65.	(b) képletű csoport	F	-CH₂CH₂OH	dimaleát. 1/2 H₂O	120-122	A
66.	(c) képletű csoport	F	Et	fumarát	209-211	M-A
67.	(c) képletű csoport	F	-ch₂ch₂oh	HCI	200-203	A-E
68.	(e) képletű csoport	F	Et	-	107-108	IP
69.	(e) képletű csoport	•F	-CH₂CH₂OH	dioxalát.1/4 H₂O	125-126	A
70.	(d) képletű csoport	F	Et	fumarát	203-204	A
71.	(h) képletű csoport	H	Et	dimaleát. 1/4 H₂O	173-176	A
72.	(h) képletű csoport	H	-ch₂ch₂oh	dimaleát	140-142	A
73.	(h) képletű csoport	F	Et	dimaleát	163-169	IP
74.	(h) képletű csoport	F	-CH₂CH₂OH	dimaleát	159-161	A
75.	(i) képletű csoport	F	Et	fumarát	234-236	M-A
76.	(j) képletű csoport	F	Et	fumarát	216-219	M-Y
77.	(k) képletű csoport	F	Et	fumarát. 1/4 H₂O	226-230	M-A

78-85. Példa

A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:

78. Példa

2-(4-Metil-l-homopiperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-cildohepta[b]piridm-maleát, op.: 187-189 ’C (etanol).

79. Példa

2-(4-Butanoil-1 -homopiperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[b]piridin, olajos termék.

80. Példa

2-(4-Metil-l-homopiperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-5 ,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin-dimaleát, op.: 141-143 ’C (etanol).

81. Példa

2-(4-Benzoil-1 -homopiperazinil)-4-(4-fluor-fenil) -5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin, olajos termék.

82. Példa

2-[4-(2-Metoxi-etil)-l-piperazinil]-4-(4-fluor-fen il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklooktaib]piridin-dimal eát, op.: 119-120 ’C (acetonitril).

83. Példa

2-(3-Metil-l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-5,6,7,8 ,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin, op.: 138-141 °C (izopropil-alkohol/hexán).

84. Példa

2-(3,5-Dimetil-1 -piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-5,6 ,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin 1/2 fumarát, olvadáspont: 262-266 ’C (bomlás) (metanol).

85. Példa

2-(l-Homopiperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-5,6,7,8,9 , 10-hexahidro-ciklookta[b]piridin-maleát, olvadáspont: 198-200 ’C (etanol).

86. Példa _s 2-(l-Piperazinil)-4-fenil-5,6,7,8-tetrahidrokinolin előállítása

2,1 g 2-(4-benzil-l-piperazinil)-4-fenil-5,6,7,8-tet50 rahidro-kinolint (op.: 105-107 °C, a 3. példa szerint előállítva), 0,86 g klór-hangyasav-(klór-etil)-észtert és 40 ml metilén-kloridot elegyítünk, az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 óra hosszat forraljuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betömé55 nyitjuk, és 40 ml metanolt adunk a maradékhoz. Az elegyet 30 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd csökkentett nyomás alatt betöményítjük. A maradékot vízben feloldjuk, dietil-éterrel mossuk, kálium-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd 60 kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel

HU 204810 Β mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz etanolos maleinsav-oldatot adunk. A kapott maleátsőt etanolból átkristályosítva 1,2 g cím szerinti dimaleátsót kapunk. Op.: 150-151 ’C.

87-110. Példa

A 86. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Az így kapott vegyületeketa 14. és 15. táblázatban tüntetjük fel.

14. Táblázat (Ic) általános képletű vegyületek

Példa száma	N	R²	R³	Q	Olvadáspont (’C)	Aktristályo- sításhoz használt oldószer
87.	3	H	H	maleát	175-179	A
88.	3	4-F	H	dimaleát	152-155	A
89.	3	3-F	H	maleát	176-179	A
90.	3	2-F	H	maleát	186-188	A
91.	3	4-OMe	H	dimaleát	148-149	A
92.	4	4-F	H	dimaleát. 1/4 H₂O	143-145	A
93.	4	3-F	H	dimaleát. 1/4 H₂O	148-151	A
94.	4	2-F	H	dimaleát	136-137	A
95.	4	4-OMe	H	dioxalát.1/4 H₂O	210-213	M
96.	5	H	H	maleát	173-176	A
97.	5	4-F	H	dimaleát	144-147	A
98.	5	3-F	H	maleát	173-175	A
99.	5	2-F	H	maleát	173-180	A
100.	5	4-CI	H	maleát.1/4 H₂O	176-718	M-A
101.	5	4-OMe	H	dimaleát	133-137	IP
102.	5	4-Me	H	dimaIeát.3/4 H₂O	95-97	IP
103.	6	H	H	dimaIeát.1/4 H₂O	124-127	A
104.	6	4-F	H	maleát	186-190	A
105.	6	4-Me	H	fumarát	218-221	A
106.	4-F	2-F	1/2	fumarát 1/2 H₂O	177-179	A

15. Táblázat (Id) általános képletű vegyületek

Példa száma	W Y	R²	Q	Olvadáspont (’C)	Átkristályosításhoz használt oldószer
107.	(h) képletű csoport	H	dimaleát. 1/4 H₂O	147-149	A
108.	(a) képletű csoport	H	3/2 oxalát.1/2 H₂O	178-181	M
109.	(a) képletű csoport	F	1/2 fumarátl/10 H₂O	181-186	A
110.	(f) képletű csoport	H	maleát	207-208	A
111.	Példa		112-117. Példa

A 111. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. íly módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket.

112. Példa

2-(4-Metil-l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-5,6,7,8 ,9,10-hexahidrociklookta[b]piperidin-dimaleát, op.: 136-138 ’C (etanol).

113. Példa

2-(4-Metil-l-piperazinil)-4-(4-metil-fenil)-5,6,7, 89,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin-dimaleát, op.: 60 152-154’C (etanol).

2-(4-MetiI-l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-6,7-di hidro-5H-cikIopenta[b]piridin előállítása g 2-(l-piperazinil)-4-(4-fIuor-fenil)-6,7-dihidro5H-ciklopenta[b]piridint, 0,66 g 37%-os vizes formai- 50 dehid-oldatot, 0,68 g hangyasavat és 15 ml vizet elegyítünk. Az elegyet 20 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mos- 55 suk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betőményítjük. A maradékhoz etanolos maleinsav-oldatot adunk, majd a kapott maleát terméket etanolból átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyület maleátsőját kapjuk, op.: 135-137 ’C.

HU 204 810 Β

114. Példa

2-(4-Metil-1 -piperazinil)-4-(2,4-difluor-fenil)-5,6 ,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin, op.: 132— 133’C (etanol).

115. Példa

2-(4-Metil-1 -piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-6-meti 1-5,6,7,8-tetrahidrokinolin-dimaleát, op.: 161-164 ’C (etanol).

116. Példa

2-(3,4-Dimetil-l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-5,6 ,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin-fumarát. 1/4 hidrát, olvadáspont: 173-175 ’C (etanol-dietil-éter).

117. Példa

2-(cisz-3,5-Dimetil-4-metil-1 -piperazinil)-4-(4fluor-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piri din-fumarát olvadáspont: 208-210 ’C (metanol-etanol).

118. Példa

2-(4-n-propil-l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-5,6, 7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin előállítása

1,4 g 2-(l-piperazinil)4-(4-fluor-fenil)5 5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridint, 0,56 g npropil-bromidot, 0,68 g kálium-karbonátot, 0,1 g kálium-jodidot és 50 ml metanolt elegyítünk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 őrá hosszat forraljuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentet nyomáson betöményítjuk, majd vizet adunk hozzá. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz etanolos maleinsav-oldatot adunk, a kapott maleát ter15 méket etanolból átkristályosítjuk. íly módon 0,6 h cím szerinti vegyület dimaleát-sóját kapjuk. Op,: 149152’C.

119-126. Példa

A 118. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a megfelel kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. Az így kapott vegyületeket a 16. táblázatban foglaljuk össze.

16. Táblázat (le) általános képletű vegyület

Példa száma	n	R¹	O	Olvadáspont (’C)	Átkristáíyosításhoz használt oldószer
119.	3	-(CH₂)₃OH Me	maleát	174-178	A
120.	3	-CH Me Me	maleát	215-218	A
121.	6	-CH Me	dimaleát	154-155	A
122.	6	-(CH₂)₃CH₃	-	89-90	A
123.	6	-(CH₂)₄CH₃	maleát	213-217	A-M
124.	6	-(CH₂)₅CH₃	maleát	196-197	A
125.	6	-ch₂ch=ch₂	1/4 H₂O	109-110	AC
126.	6	-CH,CH= CH	-	75-77	HX

127. Példa

2-(4-n-Propil-1 -piperazinil)-4-(2,4-difluor-fenil) -5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin előállítása

A 118. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 108-109 ’C (etanol).

128. Példa

2-[4-(2-Furoil)-l-piperazinil]4-fenil-5,6,7,8-tetr ahidro-kinolin előállítása

1,2 g 2-(l-piperazinil)-4-fenil-5,6,7,8-tetrahidrokinolint, 0,46 g 2-furán-karbonsavat, 40 ml kloroformot és 0,79 g l-(3-dimetíl-amino-propil)-3-etil-karboxiimid-hidrogén-kloridot elegyítünk. Az elegyet 25 ’C hőmérsékleten 2 óra hosszai kevertetjük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot toluolban feloldjuk, majd szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluáláshoz toluolt és toluol/etil-acetát 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, a kapott anyagot etanolból átkristályosítjuk. így 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 128-130 ’C.

129. Példa

2-[4-(2-Furoil)-l-piperazinil]-4-(4-fluor-fenil)-6, 7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin előállítása

A 128. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. íly módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 165-166 ’C (etanol).

HU 204810 Β

130. Példa (referencia példa) 2-(4-Etil-l-piperazinil)-4-(4-hidroxi-fenil)-5,6,7,

8.9.10- hexahidro-ciklookta[b]piridin előállítása

1,3 g 2-(4-Etil-l-piperazinil)-4-(4-metoxi-fenil)5.6.7.8.9.10- hexahidro-ciWookta[b]piridint oldunk 5 fel 10 ml 48%-os hidrogén-bromid-oldatban, az elegyet 120 ’C hőmérsékleten 2 óra hosszat kevertetjük. Ezután az elegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá, majd n vizes nátrium-hidroxid-oldattal és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A keletkező csa- 10 padékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, metanolból átkristályosítva 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 250-253’C.

131. Példa 15

2-(4-Etil-l-piperaziniI)-4-(2,4-difluor-feniI)-6,7,8 ,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[b]piridin előállítása

A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk, fly módon a cím szerinti vegyület oxalát.1/2 20 hidrátját kapjuk. Op.: 225-227 ’C (metanol).

132. Példa

2-(4-Etil-l-piperazinil)-4-(2,4-difluor-fenil)-6,7dihidro-5H-ciklopenta[b]piridm előállítása 25

A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk, ily módon a cím szerinti vegyület maleát sóját kapjuk. Op.: 195-196 ’C (etanol).

133. Példa

2-(4-Ciklopropil-I-piperazÍnil)-4-(4-fluor-fenil)5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin előállítása

A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkal- 35 mázzuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet nyerjük.

Op.: 125-128’C (etanol).

1-Cildopropil-piperazin (kiindulási vegyidet) előállítása (1) 19,5 g dietanol-amin, 23,6 g benzil-klorid, 38,5 g 40 kálium-karbonát és 3 g kálium-jodid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 óra hosszat forraljuk, majd az elegyet lehűtjük, és ezt követően szűrjük. A szűrletet vízzel mossuk, majd híg sósavval extraháljuk.

A vizes extraktumot kálium-karbonáttal meglúgosít- 45 juk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük; így maradékként 22,6 g benzil-dietanolamint kapunk.

(2) 85 g benzil-dietanolaminnak 350 ml kloroform- 50 mai készült oldatához 26 ml tionil-kloridot csepegtetünk mintegy 30 perc alatt. Az adagolás befejezte után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd az elegyet betöményítjük.

A maradékhoz dietil-étert adunk, a keletező kris- 55 tályokat elkülönítjük, majd vízben oldjuk; az oldatot kálium-karbonáttal meglűgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. így 96 g benzil-bisz(2-klór-etil)- i amint kapunk olajos termék formájában. í (3) 49,3 g benzü-bisz(2-klőr-etil)-amin, 18,2 g cik- 60

Iopropil-amint, 73,5 g kálium-karbonát, 35,4 g kálium-jodid és 200 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 160 ’C hőmérsékleten 4 óra hosszat kevertetjük. Ezt követően az elegyet lehűtjük, jeges vízhez (kitjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradék olajat szilikagélen kromatografáljuk. Eluáláshoz toluol és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az eluátumből 31 g l-benzil-4I ciklopropil-piperazint nyerünk ki.

(4) 33 g l-benzil-4-ciklopropil-piperazint 250 ml etanolban oldunk; az oldatot 1 g 5%-os aktív szenes palládium jelenlétében 60 °C hőmérsékleten hidrogénezzük mindaddig, amíg az elméletileg számított hid! rogén mennyisége az oldatban nem abszorbeálódotL A katalizátort eltávolítjuk, a szűrietet betöményítjük; így 15,7 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos termék formájában.

134. Példa

2-[4-(4-Fluor-fenil)-l-piperazinil]-4-(4-fluor-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin előállítása

A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk, üy módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 130-131 ’C (metanol)..

135. Példa

2-(4-Etfl-l-piperazinil)-4-(2,4-difluor-feniI)-5,6,7 ,8-tetrahidro-5,8-metanokinolin előállítása

A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk, ily módon a cím szerinti vegyület oxalát.1/2 hidrátját kapjuk. Op.: 234-238 ’C (etanol).

136. Példa

2-(cisz-3,5-Dimetil-4-metil-l-piperazinil)-4-(4fluor-fenil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]pirídin előállítása

Alii. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk, ily módon a cím szerinti vegyület fumarátl/4 hidrátját kapjuk. Op.: 204-208 ’C (metanoletanol).

137. Példa

2-{4-[3-(4-FIuor-benzoil)-propil]-l-piperazinil}-4

-(4-fluor-feniI)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin előállítása

A 118. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk; ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 115-116 ’C (etanol).

138. Példa

2-[4-(3-Hidroxi-propil)-l-piperazinil]-4-(4-fluorfenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin előállítása

A 118. példában leírtak szerint járunk el, azzal az

HU 204 810 Β eltéréssel, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk, ily módon a cím szerinti vegyület dioxalát.1/2 hidrátját kapjuk. Op.: 136-138 ’C (metanol).

139. Példa (referencia példa)

2-[4-(2-Acetoxi-etil)-l-piperazinil]-4-(4-fluor-fe nil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin előállítása

1,5 g 2-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil]-4-(4-fluor-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridint, 0,6 g ecetsav-anhidridet, 0,7 g trietil-amint és 30 ml etil-acetátot elegyítünk. Az elegyet 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomás alatt betöményítjük. A maradékot toluolban feloldjuk, ezt szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluáláshoz toluolt és toluol/etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A megfelelő frakciókat elkülönítjük, ehhez etanolos maleinsav-oldatot adunk. A kapott maleát sót etanolból átkristályosítva 0,65 g cím szerinti vegyület maleát sóját kapjuk. Op.: 187-191 ’C.

140. Példa

2-(4-Ciklopropil-metil-1 -piperazinil)-4-(4-fluorfenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin előállítása

A 118. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk, ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 109-110 °C (metilén-klorid/hexán).

A gyógyászati készítmények előállítását az alábbi példák szemléltetik.

1. Előállítás Kapszula készítés

Komponensek Mennyiség

2-(4-etil-l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[b]piridin-dimaleát 5 g

Kukorica keményítő 57 g

Laktóz 10 g

Kristályos cellulóz 25 g

Hidroxi-propil-cellulóz 2g

Könnyű szilíciumdioxid 0,5 g

Magnézium-sztearát 0,5 g

Fenti komponenseket ismert módon elkeverjük, majd granuláljuk; a kapott granulátumot 1000 kapszulába betöltjiik. Ily módon kapszulánként 100 mg granulátumot tartalmazó készítményt kapunk.

2. Előállítás

Tabletta előállítása

Komponensek Mennyiség

2-(4-etil-l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin-dimaleát 5g

Kukorica keményítő 20 g

Laktóz	30 g
Kristályos cellulóz	30 g
Hidroxi-propil-cellulóz	5g
Hidroxi-propil-cellulóz
(alacsony szubsztitúciós
fok)	10 g

Fenti komponenseket elkeverjük, majd granuláljuk. A kapott granulátumot könnyű szilícium-dioxiddal, majd magnézium-sztearáttal elkeverjük, az elegyet tablettázzuk.

3. Példa

Por készítmény előállítása

Komponensek Mennyiség

2-(4-etil-1 -piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin-dimaleát 5 g

Kukorica keményítő 173 g

Laktóz 300 g

Hidroxi-propil-cellulóz 20 g

Fenti komponenseket elkeverjük, granuláljuk, majd szitán áttörjük. Az így kapott granulátumot könnyű szilícium-dioxiddal keverjük, elporítjuk.

4. Példa

Injekció készítmény előállítása

Komponensek Mennyiség

2-(4-etil-1 -piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piperidin-dimaleát 5 g

D-szorbit 45 g n vizes maleinsav-oldat vagy nátrium-hidroxid-oldat q.s.

Desztillált víz pro inj. q.s.

Összesen: 1000 ml

A fentiekben megadott mennyiségű hatóanyagot és a D-szorbitot desztillált vízzel elkeverjük, ehhez 1 n vizes maleinsav-oldatot vagy nátrium-hidroxid-oldatot adunk, a pH-t így 4,0 értékre állítjuk. Az oldatot membrán szűrőn átszűrjük (pórasméret: 0,22 pm), majd ampullákba’töltjük (10 ml-es). Az ampullákat olvasztással lefonasztjuk, majd 121 °C hőmérsékleten, gőznyomás alatt, 20 percig sterilizáljuk.

5. Példa

Liofilizált készítmény

Komponensek Mennyiség

2-(4-etil-l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin-dimaleát 5 g

D-mannit 45 g n vizes maleinsav-oldat vagy nátrium-hidroxid-oldat q.s.

Desztillált víz pro inj. q.s.

Összesen: 1000 ml

A fent megadott mennyiségű hatóanyagot és Dmannitot injekciós célra alkalmas desztillált vízzel

HU 204810 Β elegyítjük, ehhez 1 n vizes maleinsav-oldatot vagy nátrium-hidroxid-oldatot adva a vizes oldat pH-ját 4,0-ra állítjuk. Az oldatot membránszűrővel szűrjük (pórusméret: 0,22 pm), majd 10 ml-es üvegcsékbe letöltjük.

Az üvegcsét gumidugóval félig lezárjuk, majd liofilizálást végzünk, vagyis először -50 ’C hőmérsékleten, majd -20 ’C-on, végül 20 ’C hőmérsékleten szárítjuk a félig nyitott üvegcséket. Ezután az üvegcséket a gumidugóval teljesen lezárjuk és a dugóra fémkupakot illesztünk.

Claims

I. Eljárás az (I) általános képletű 2-(l-piperazinil)4-fenil-cikIoalkano-piridin-származékok és e vegyületek savaddíciós sóinak előállítására—a képletben n értéke 3,4,5,6 vagy 7,

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-,
2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-8 szénatomoscikloalkil-,3-6szénatomoscikIoalkil-(l-4 20 szénatomos alkil)-, hidroxi-(2-6 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos alkil)-, hidroxi-(2-6 szénatomos alkil)-, 1-3 szénatomos alkoxi-(2-6 szénatomos alkil)-,

1-3 szénatomos alkoxi-(2-6 szénatomos alkil)-, monohaIogén-benzoil-(l-6 szénatomos)-alkxl-, 1-5 szénato- 25 mos alkanoil-, furoil-, monohalogén-fenil-, piridilvagy pirimidinilcsopor t,

R² és R³ jelentése azonos vagy eltérő és jelenthet hidrogénatomot, halogénatomot, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-cso- 30 portot,

R⁴,R⁵ és R⁶ jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, vagy az R⁴, R⁵ ésR⁶-ot tartalmazó cikloalkilcsoport apiridinnel együtt (h), (i), (j) vagy (k) képletű csoportot képez- 35 hét,

R⁷ és R⁸ jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, mértéke 2 vagy 3 — azzal jellemezve,hogy 40

a) valamely (H) általános képleté vegyületet—a képletben X jelentése leszakadó csoport, R², R³, R⁴,

R⁵, R⁶ és n jelentése a fentiekben megadott—valamely (ΠΓ) általános képleté vegyülettel reagáltatunk — a képletben R¹, R⁷, R⁸ és m jelentése a 45 fentiekben megadott,

b) R* helyében hidrogénatomot hordozó vegyüíetek előállítására valamely (1-5) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R¹⁵ jelentése metilcsoport vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcso- 50 porttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált benzilcsoport, és R², R³,

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, m és n jelentése a fentiekben megadott, klór-hangyasav-etil-észterrel vagy klőrhangyasav-(l-klór-etil)-észterrel reagáltatunk, 55 majd a kapott (1-6) általános képletű vegyületet a képletben R¹⁶ jelentése etoxikarbonil- vagy l-klóretoxi-karbonil-csoport, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, m és n jelentése a fentiekben megadott, hidrolizáljuk.vagy 60

c) R¹ helyében hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó vegyüíetek előállítására valamely (1-8) általános képletű vegyületet — a képletben R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ m és n jelentése a fentiekben 5 megadott—valamely (IV) általános képleté vegyülettel reagáltatunk — Z jelentése reakcióképes alkohol maradék, R¹⁸ jelentése az R^nél megadott jelentéssel azonos, azzal a feltétellel, hogy jelentése hidrogénatomtól eltérő —,

10 majd kívánt esetben a kapott (0 általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1990.03.02.)

2. Eljárás az (I) általános képletű 2-(l-piperazinil)4-fenil-cikloalkano-piridin-származékok és e vegyűle15 tek savaddíciós sóinak előállítására—aképletben n értéke 3,4,5,6 vagy 7,

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-(2-6 szénatomos alkil)-, monohalogén-benzoil-(l-6 szénatomos)-alkil-, 1-5 szénatomos alkanoil-, furoil-, monohalogén-fenil-, piridil- vagy pirimidinilcsoport,

R² és R³ jelentése azonos vagy eltérő és jelenthet hidrogénatomot, halogénatomot, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoportot,

R⁴ és R⁵ jelentése azonos vagy eltérő, és jelentésük hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy az R⁴, R⁵ és R⁶-ot tartalmazó cikloalkilcsoport a piridinnel együtt (h), (i), (j) vagy (k) képletű csoportot képez,

R⁶ hidrogénatom,

R⁷ és R⁸ jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, mértéke2vagy3 — azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képleté vegyületet—a képletben X jelentése leszaladó csoport, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ és n jelentése a fentiekben megadott—valamely (IH) általános képleté vegyülettel reagáltatunk — a képletben R¹, R⁷, R⁸ és m jelentése a fentiekben megadott,

b) R* helyében hidrogénatomot hordozó vegyüíetek előállítására valamely (1-5) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R¹⁵ jelentése metilcsoport vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált benzilcsoport, és R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, m és n jelentése a fentiekben megadott, Hőr-hangyasav-etil-észterrel vagy klórhangyasav-(l-Hőr-etil)-észterrel reagáltatunk, majd a kapott (1—6) általános képleté vegyületet a képletben R¹⁶ jelentése etoxikarbonil- vagy l-klóretoxi-karbonil-csoport, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, m és n jelentése a fentiekben megadott, hidrolizáljuk,vagy cJR¹ helyében hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó vegyüíetek előállítására valamely (1-8) általános képleté vegyületet — a képletben R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, m és n jelentése a fentiekben

HU 204 810 Β megadott—valamely GV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk Z jelentése reakcióképes alkohol maradék, R¹⁸ jelentése az R^J-nél megadott jelentéssel azonos, azzal a feltétellel, hogy jelentése hidrogénatomtól eltérő —, majd kívánt esetben a kapott G) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1989.03.03.)
3. Eljárás pszichotróp hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal j el lemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy e vegyület gyógyászatiiag megfelelő savaddíciós sóját — a képletben n, R¹, R², R³, R⁴, R⁵,
5 R⁶,R⁷,R⁸ ésm jelentése az 1. igénypontban megadott —a gyógyászatban ismert segéd- és vivőanyagok alkalmazásával gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1990.03.02.)