HU204810B - Process for producing 2-(1-piperazinyl and 1-homopiperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents

Process for producing 2-(1-piperazinyl and 1-homopiperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU204810B
HU204810B HU901275A HU127590A HU204810B HU 204810 B HU204810 B HU 204810B HU 901275 A HU901275 A HU 901275A HU 127590 A HU127590 A HU 127590A HU 204810 B HU204810 B HU 204810B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
hydrogen
piperazinyl
Prior art date
Application number
HU901275A
Other languages
English (en)
Other versions
HU901275D0 (en
HUT53361A (en
Inventor
Katsuhiko Hino
Naoki Kai
Masato Sakamoto
Tatsuya Kon
Makoto Oka
Kiyoshi Furukawa
Yoshiaki Ochi
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dainippon Pharmaceutical Co filed Critical Dainippon Pharmaceutical Co
Publication of HU901275D0 publication Critical patent/HU901275D0/hu
Publication of HUT53361A publication Critical patent/HUT53361A/hu
Publication of HU204810B publication Critical patent/HU204810B/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38Nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04Ortho- or peri-condensed ring systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22Bridged ring systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű 2(l-piperazinil)-4-fenil-cikIoalkano-piridin-származé kok, e vegyületek savaddícíós sói, valamint e vegyületeket tartalmazó pszichotróp hatású gyógyászati készítmények előállítására.
Ismeretes, hogy 2-(l-piperazinil)-4-ariI-piridinszármazékok és e vegyületekkel rokon vegyületek gyógyászati hatást mutatnak. így például a 4 469 696 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (58-963 számú japán közrebocsátási irat) 2-(l-piperazinil)-4-aril-piridin-származékokat írnak le. E vegyületek azonban csak egy árucsoportot vagy 2-furilcsoportot hordoznak a piridingyűru 5-ös helyzetében, vagyis e vegyületek szerkezete alapvetően eltér a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekétől. A fenti ismert vegyületekről gyógyászati hatásként a lipid abszorpciót inhibitáló hatás vált ismertté, amely hatás szintén teljesen eltér a találmány szerinti vegyületekétől. A fenti amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban említett 4,5-bisz(4-fluor-fenil)-6-metií-2-(4-fenil-l-piperazinU)-piridin nem rendelkezik semmilyen pszichotróp hatással, nem inhibitálja az apomorfin által előidézett hányást, ami jellemző az antipszichotikus gyógyszerekre, és nem kapcsolódik sem a dopamin (D2), sem a szerotonin (S2) receptorokra.
A piridin gyűrű 2- és 4-es helyzetében piperainililletve fenilcsoportot hordozó, 2-[4-(4-metil-benzü)1- piperazinil]-4-fenil-piridin mint gyenge antipszichotikus hatású, neuroleptikus vegyület vált ismertté [(4 831 034 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 63-48 267 számú japán közrebocsátási irat (Kokai)]. A találmány szerinti vegyületek szerkezete azonban eltér e vegyület szerkezetétől is, amenynyiben e vegyület nem képez kondenzált gyűrűt a piridin-gyűrű 5- és 6-os helyzetében.
Azt tapasztaltuk, hogy az új (Ί) általános képletű
2- (l-piperazmiI)-4-fenil-cikloalkán-piridin-szánnaz ékok kiváló pszichotróp hatást mutatnak, anti-pszichotikus gyógyszerként vagy anxiolitikus szerekként (szorongás ellenes szerként) használhatók. Ezenkívül az agyműködés elégtelenségének kezelésére alkalmazhatók.
A találmány tárgyához tartozik az (I) általános képletű vegyületek, valamint e vegyületek hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása.
Az új 2-(l-piperazinil)A-feniI-cikloalkano-piridin-származékokat az (I) általános képlettel írhatjuk le. A képletben n értéke 3,4,5,6 vagy 7, i
R1 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-,
2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-(l4 szénatomos alkil)-, hidroxi-(2-6 szénatomos cikloalkil-(l—4 szénatomos alkfl)-, hidroxi-(2-6 szénatomos í alkil)-, 1-3 szénatomos alkoxi-(2-6 szénatomos alkil), 1-3 szénatomos alkoxi-(2-ő szénatomos alkü)-, monohalogén-benzoil-(l-ó szénatomos)-alkil-, 1-5 szénatomos alkanoil-, fúroü-, monohalogén-fenü-, piridilvagy pirimidinilcsoport, €
R2 és R3 jelentése azonos vagy eltérő és jelenthet hidrogénatomot, haíogénatomot, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoportot,
R4, R5 és R6 jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, vagy az R4, R5 és R6-ot tartalmazó cikloalkilcsoport a piridinnel együtt (h), (i), (j) vagy (k) képletű csoportot képezhet,
R7 és R8 jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, mértéke 2 vagy 3.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy i 5 a) valamely (Π) általános képletű vegyületet—a képletben X jelentése leszaladó csoport, R2, R3, R4, R5, R6 és n jelentése a fentiekben megadott—valamely (ΠΓ) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben R1, R7, R8 és m jelentése a
Ό fentiekben megadott,
b)Rx helyében hidrogénatomot hordozó vegyületek előállítására valamely (1—5) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R15 jelentése metilcsoport vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcso5 porttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált benzilcsoport, és R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m és n jelentése a fentiekben megadott, klór-hangyasav-etil-észterrel vagy klőrhangyasav-(l -klór-etil)-észterrel reagáltatunk, majd a kapott (1-6) általános képletű vegyületet a képletben R16 jelentése etoxikarbonü- vagy 1-klóretoxi-karbonil-csoport, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m és n jelentése a fentiekben megadott, hidrolizáljuk,vagy
c)R1 helyében hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó vegyületek előállítására valamely (1-8) általános képletű vegyületet — a képletben R2, R3, R4, R5, R6, R7, R , m és π jelentése a fentiekben megadott—valamely (IV) általános képletű vegyü3 lettel reagáltatunk — Z jelentése reakcióképes alkohol maradék, R18 jelentése az R^nél megadott jelentéssel azonos, azzal a feltétellel, hogy jelentése hidrogénatomtól eltérő-, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű > vegyületet savaddícíós sóvá alakítjuk át.
Az (I) általános képletű vegyületek sói közül megemlítjük a szervetlen savakkal, így például sósavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, kénsavval, foszforsavval képezett sókat, továbbá a szerves savak• kai, így például maleinsavval, fumársawal, citromsavval, oxálsavval, borkősawal, tejsavval, benzoesawal, metánszulfonsavvai képezett sókat. Az előállított sók hidrát formájában képződhetnek, így a találmány tárgyához tartozik a hidrátok előállítása is.
Abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyületekben aszimmetriás szénatom van, e vegyületek sztereoizomereket képezhetnek; így a találmány tárgyához tartozik a sztereoizomerek, ezek elegyének, racém elegyének előállítása is.
A fentiekben említett „alkü”, „alkilén” megnevezés
HU. 204 810 B alatt egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat vagy alkilén-csoportokat értünk.
Az alkilcsoportok közül megemlítjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, pentil, izopentil-, neopentil-, hexil-, izohexil-, heptil-, oktilcsoportokat.
A halogénatom megjelölésen fluor-, klór-, brómvagy jódatomot értünk.
Az alkoxi megjelölésen metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, pentíloxi-, hexiloxiés hasonló csoportokat értünk.
A cikloalkilcsoportok közül megemlítjük például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- és hasonló csoportokat.
A cikloalkil-alkil-csoportok közül megemlítjük a ciklopropil-metil-, ciklobutil-metil-, ciklopentil-metil- és hasonló csoportokat.
A hidroxi-alkil-csoportokhoz tartozik például a 2hidroxi-etil-, 2-hidroxi-propil-, 3-hidroxi-propil-, 4hidroxi-butil-, 2-hidroxi-butil-csoport.
Az alkoxi-alkil megjelölésen értünk például metoxi-metil-, metoxi-etil-, etoxi-etil- és hasonló csoportokat.
Az alkenilcsoportok közül megemlítjük a vinil-, allil-, 1-propenil-, izopropenil-, Ι-butenil-, 2-butenilcsoportot.
Az alkinilcsoportok közül megemlítjük az etinil-, propargil- és hasonló csoportokat.
Az (I) általános képletű vegyületek és e vegyületek savaddíciós sói közül előnyösen azokat állítjuk elő, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, hidroxi-(2-6 szénatomos alkil)-, 1-3 szénatomos alkoxi-(24 szénatomos alkil)-csoport; továbbá 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinil-, piridil-, pirimidinil-, 2-5 szénatomos alkanoil-csoport; R2 és R3 jelentése azonos vagy eltérő, így hidrogénatom, halogénatom, metil- vagy metoxicsoport, R4, R5 és R6 jelentése azonos vagy eltérő, így hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R7 és R8 jelentése azonos vagy eltérő, így hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; m értéke 2.
További előnyös vegyületet képeznek azok az (I) áíalános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, hidroxi-(26 szénatomos alkil)-, 1-2 szénatomos alkoxi-(2-3 szénatomos alkil)-csoport, 3-4 szénatomos alkenilvagy 2-3 szénatomos alkanoil-csoport, R2 és R3 jelentése azonos és jelentésük egyaránt hidrogénatom vagy halogénatom, vagy a két szubsztítuens egyike hidrogénatom, és a másik szubsztítuens jelentése halogénatom, metil- vagy metoxicsoport.
Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek és ezek savaddíciós sói, amelyek képletében R2 és R3 jelentése azonos vagy eltérő, így hidrogénatom vagy fluoratom.
Különösen kedvezőek az (1-1) általános képletű vegyületek és ezek savaddíciós sói, amelyek képletében nj jelentése 3,6 vagy 7,
R11 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-, 1-2 szénatomos alkoxi-(2-3 szénatomos alkil)vagy 3 szénatomos alkenilcsoport, r21 £s r31 jeientése azonos vagy eltérő hidrogénatom vagy fluoratom,
R71 és R81 jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport.
Előnyösek továbbá az (1-2) általános képletű vegyületek és ezek savaddíciós sói is, amelyek képletében n, jelentése 4 vagy 5,
R12 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-, 1-2 szénatomos alkoxi-(2-3 szénatomos alkil)vagy 3 szénatomos alkenilcsoport,
R22 és R32 jelentése azonos vagy eltérő, így hidrogénatom vagy fluoratom,
R42, R52 ésR62 jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Különösen kedvezőek azok az (I—1) általános képletű vegyületek és ezek savaddíciós sói, amelyek képletében n, értéke 6,
R71 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloakil- vagy hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-,
R21 és R31 jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom, fluoratom, amelyek a gyűrű 2- és/vagy 4-helyzetében vannak,
R71 és R81 jelentése hidrogénatom.
Különösen kedvezőek azok az (1-2) általános képletű vegyületek és ezek savaddíciós sói, amelyek képletében n, értéke 5,
R72 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy hidroxi-(2-4 szénatomos alkilcsoport,
R22 és R32 jelentése azonos vagy. eltérő és jelentésük hidrogénatom vagy a 2- és/vagy 4-helyzetben lévő fluoratom,
R42,R52 ésR62 jelentése egyaránt hidrogénatom.
Legelőnyösebbek a találmány szerinti vegyületek közül azok az (1-3) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R13 jelentése metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- vagy hidroxi-etil-csoport, R33 jelentése hidrogénatom vagy fluoratom, előnyösek továbbá e vegyületek sói.
A találmány szerinti vegyületek közül különösen kedvezőek az alábbiak:
2-(4-metil-l-piperazinil)4-(4-fluor-fenil)-5,6,7,8 ,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin,
2-(4-metil-l-piperazinil)-4-(2,4-difluor-fenil)-5,6 ,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin,
2-(4-etil-l-piperazinil)4-(4-fluor-fenil)-5,6,7,8,9 , 10-hexahidro-ciklookta[b]piridin,
2-(4-etil-1 -piperazinil)-4-(2,4-difluor-fenil)-5,6,7 ,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin,
2-(4-n-propil-1 -piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-5,6,
7,8,9,10-hexahidro-eiklookta[b]piridin,
2-(4-n-propil-1 -piperazinil)-4-(2,4-difluor-fenil) -5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin,
HU 204 810 Β
2-(4-n-butil-l-piperazinil)4-(4-fluor-fenil)-5,6,7 ,8,9,10-hexahidro-ciklookta[bjpiridin,
2-(4-n-pentil-I-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-5,6,
7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin,
2-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinilJ-4-(4-fluor-fe- 5 nil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin.
(1) A Eljárás
Az (I) általános képletú vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (Π) általános képletú vegyületet — a képletben X jelentése leszakadó csoport, R2, 10 R3, R4, R5, R6 és n jelentése a fentiekben megadottal azonos — valamely (ΠΙ) általános képletú vegyülettel reagáltatunk, e képletben R1, R7, R8 és n jelentése a fentiekben megadottal azonos.
A (Π) általános képletben X leszakadó csoportot je- 15 löl, ez alatt bármely olyan atomot vagy csoportot értünk, amely az adott reakciókörülmények között a (ΠΓ) képletú vegyiiletben, a piperazin- vagy homopiperazin 4-helyzetében lévő nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatommal együtt HX képletú vegyületet ké- 20 pez. A leszakadó csoportok közül példaként megemlítjük a halogénatomot, rövidszénláneú alkil-tio-csoportot, így például metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, buíiltio-esoportoL Megemlítjük az aril-szulfonil-oxi-csoportokat, például benzol-szulfonil-oxi-, p-toluol-szul- 25 fonil-oxi-csoportokat is. Leszakadó csoportként szerepelhetnek továbbá aüdlszulfonil-oxi-csoportok, így például metánszulfonil-oxi-csoport
A (Π) általános képletű vegyületnek valamely (III) általános képletú vegyülettel való reakcióját megfele- 30 lő oldószerben, atmoszférikus nyomáson vagy ennél nagyobb nyomáson végezzük. Oldószerként alkalmazhatunk aromás szénhidrogéneket így például toluolt, xilolt; ketonokat, mint például metü-etil-ketont; étereket, így például dioxánt, diglimet; alkoholokat, így 35 például etanolt, izopropil-alkoholt butanolt; NJ4-dimetil-fonnamidot, dimetíl-formamidot dimetii-szulfoxidot. A reakciót előnyösen valamely bázikus anyag jelenlétében végezzük. Bázikus anyagként használhatunk célszerűen alkálifém-karbonátokat, így például 40 nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot; alkálifémhidrogén-karbonátot, így például nátrium-hidrogénkarbonátot, kálinm-hidrogén-karbonátot, tercieraminokat, így például trietil-amint; de a (ΠΙ) álalános képletű vegyület feleslege is szerepelhet bázikus 45 anyagként. Abban az esetben, ha (Hl) általános képletű vegyület hidrát formában is képződik, a hidrátját is használhatjuk; a reakció hőmérséklete általában 40 és 200’C között van.
A kiinduláshoz használt (II) általános képletű ve- 50 gyületek előállítását az 1-94. referencia példák ismertetik, vagy előállíthatjuk e vegyületeket ezekhez hasonlóan.
(2) B Eljárás
Az R1 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) ál- 55 talános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy (1-5) általános képletű vegyületeket — a képletben R15 jelentése metilcsoport vagy adott esetben szubsztituált benzilcsoport (ahol a henzilcsoportban lévő fenilgyűrű rövidszénláneú alkil-, rövidszén- 60 láncú alkoxiesoportban lévő fenilgyúrú rövidszénlánCÚ alkil-, rövidszénláneú alkoxicsoportot vagy halogénatomot hordozhat szubsztituensként), továbbá R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m és n jelentése a fentiekben megadottal azonos — klór-hangyasav-etil-észterrel vagy klór-hangyasav-(I-klór-etil)-észteiiel reagáltatjuk, amikoris (1-6) általános képletú vegyületet, ahol a képletben R16 jelentése etoxi-karbonil-, 1-klőr-etoxikgrbonil-csoport, és R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m és n jelentése a fentiekben megadottal azonos.
Az (1-6) általános képletú vegyületek hidrolízisét ismert módon végezzük, így például e vegyületeket megfelelő oldószerben, vízzel elegyedő etanolban, bázikus anyag jelenlétében (mint például nátrium-hidroxid vggy kálium-hidroxid) vagy egy sav jelenlétében (sósav, kénsav, és így tovább) hőkezeljük. Az R16 helyében 1-klór-etoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (Ιό) általános képletű vegyület hidrolízisét metanolban végezzük hókezelés közben. Az (1-5) általános képletű vegyületeket az A eljárásban ismertetett módszerrel állíthatjuk elő.
(3) C Eljárás
Azokat az (Γ) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő, oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (1—8) általános képletű vegyületet — a képletben R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m és n jelentése a fenti — valamely (TV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben Z jelentése reakcióképes alkohol maradék, R18 jelentése R1 jelentésével azonos, azzal a feltétellel, hogy jelentése hidrogénatomtól eltérő.
A Z jelentésében szereplő reakcióképes alkohol maradékra példaként halogénatomot, így például klór-, bróm-, jódatomot, rövidszénláneú alkil-szulfonil-oxicsoportot (így például metán-szulfonil-oxi-csoportot), aril-szulfonil-olxi-csoportot (így például benzol-szulfonil-oxi-, p-toluol-szulfonil-oxi-csoportot) szerepeltethetünk.
Az (1-8) és a (ÍV) általános képletű vegyületek reakciót általában megfelelő oldószerben végezzük. Oldószerként használhatunk aromás szénhidrogéneket, így például benzolt, xilolt; ketonokat, így például metiletíl-ketont; étereket, így például dioxánt; Ν,Ν-dimetil-formamidot. A reakciót célszerűen egy bázikus anyag jelenlétében végezzük. Bázikus anyagként használhatjuk ugyanazokat a vegyületeket, amelyeket az A eljárásnál felsoroltunk. A reakció hőmérséklete általában 30 és 150 ‘C között van. Az (1-8) általános képletű vegyületeket az A-B eljárásnál leírtak szerint állíthatjuk elő.
A fent leírt eljárások segítségével előállított (I) általános képletű vegyületeket ismert módon különíthetjük el a reakcióelegyből, és ismert módon tisztíthatjuk.
Az (Γ) általános képletű vegyületeket szabad bázis, só vagy hidrát formájában állíthatjuk elő, függően a kiindulási anyagtól, a reakciótól, a reakciókörülményektől és így tovább. Abban az esetben, ha a vegyületeket só formájában kapjuk, ezeket ismert módon a megfelelő szabad bázissá alakíthatjuk, például a sókat
HU 204 810 B bázikus anyaggal, így alkálifém-hidroxiddal kezelve. Abban az esetben, ha a vegyületeket szabad bázis formájában kapjuk, ezeket ismert módon megfelelő sóvá alakíthatjuk át, így például a bázist valamely savval kezeljük.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek inhibitor hatást fejtenek ki a kísérleti állatok úgynevezett felderítő aktivitására; antagonista hatást fejtenek ki az apomorfin által indukált hányásra, a dopamin (D2) és szerotonin (S2) receptorokra való kötődésre, továbbá az agyban keletkező monoamin metabolitok koncentrációját befolyásolják, miközben e vegyületek csekély toxicitást mutatnak. Ennek következtében, a találmány szerinti vegyületeket antipszichotikus (neuroleptikus) vagy pedig anxiolitikus gyógyszerekben hatóanyagként használhatjuk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kedvező hatást mutatnak állatkísérletben, amenynyiben a memóriaromlást javítják. A találmány szerinti vegyületek így eredményesen alkalmazhatók a cerebrális elégtelenség különféle szimptómáinak kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek közül az alábbi vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói kedvező antagonista hatást'mutatnak az apomorfin által indukált hányásra, továbbá a szerotonin (S2) és dopamin (D2) receptorokra való kötődésnél, továbbá befolyásolják az agy monoamin metabolitjainak koncentrációját.
(1) 2-(4-etil-l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)5.6.7.8.9.10- hexahidrocikíookta[b]piridin, (2) 2-(4-etil-l-piperazinil)-4-(2,4-difluor-fenil)5.6.7.8.9.10- hexahidrociklookta[b]piridin, (3) 2-(4-metil-1 -piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)5,6,7,8,9,10-hexahidrociklookta[b]piridin, (4) 2-(4-metil-l-piperazinil)-4-(2,4-difluor-fenil)5,6,7,8,9,10-hexahidrociklookta[b]piridin, (5) 2-(4-n-propil- l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)5,6,7,8,9,10-hexahidrociklookta[b]piridin, (6) 2-(4-n-butil-l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)5,6,7,8,9,10-hexahidrociklookta[b]piridin, (7) 2-(4-n-pentil-l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)5,6,7,8,9,10-hexahidrociklookta[b]piridin, (8) 2-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil]-4-(4-fluorfenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociklookta[b]piridin, (9) 2-(l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-6,7-dihidro5H-ciklopenta[b]piridin, (10) 2-(4-etil-l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-6,7dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin, (11) 2-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil]-4-fenil6,7-dihidro-5H-l -ciklopenta[b]piridin, (12) 2-(4-etil-l-piperazinil)-4-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklopenta[b]piridin;
(13) 2-(4-etil-l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklopenta[b]piridin;
(14) 2-(4-etil-l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanokinolin;
(15) 2-(4-etil-1 -piperazinil)-4-(2,4-difluor-fenil)5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanokinolin;
(16) 2-(4-etil-l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-6,7,8,9tetrahidro-5H-6,9-metano-ciklohepta[b]piridin;
(17) 2-(4-etil-1 -piperazinil)-4-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-5,8-metano-ciklohepta[b]piridin.
A találmány szerint előállított vegyületek közül megemlítjük azokat is, amelyek kedvező módon befolyásolják a szkopolamin vagy a cikloheximid által indukált viselkedést és/vagy a memóriában jelentkező fogyatékosságot:
(1) 2-(l-piperazinil)-4-fenil-6,7-dihidro-5H-l-ciklopenta[b]piridin;
(2) 2-( 1 -piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-6,7-dihidro5H-ciklopenta[b]piridin;
(3) 2-( 1 -piperazinil)-4-fenil-5,6,7,8-tetrahidrokinolin;
(4) 2-(l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-5,6,7,8-tetrahidrokinolin;
(5) 2-(l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[b]piridin.
A találmány szerinti vegyületek által kifejtett farmakológiái hatást az alábbi példákban ismertetjük.
A kísérletekhez a 4 469 696 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületeket használjuk összehasonlító anyagként:
A vegyűlet (4. példából)
4.5- bisz(4-fluor-fenil)-6-metil-2-(4-fenil-piperazi no)-piridin
B vegyűlet (az 1. példában ismertetve):
4.5- bisz(4-metoxi-fenil)-6-metil-2-(4-fenil-piper azino)-piridin
C vegyűlet (a 2. példában ismertetve):
4.5- bisz(4-hidroxi-fenil)-6-metil-2-(4-fenil-piper azino)-piridin.
Farmakológiái vizsgálatok
1. Vizsgálat
A „felderítő aktivitás” inhibitálására vonatkozó vizsgálatok [Hino K. és tsai: J. Med. Chem.: 31 107 (1988)]
20-25 g testtömegű, Std-ddy törzshöz tartozó 5 hím egeret alkalmazunk egy csoportban. A vizsgálati vegyületek orális beadása után az állatokat egyenként 23x35x30 cm méretű, Animex, aktivitás mérő berendezésen (Farad Co.) lévő rekeszbe helyezzük. Rögtön ezt követően az aktivitás számlálást elkezdjük és 3 percig folytatjuk. A vizsgálati anyaggal kezelt állatoknál mért átlag számot összehasonlítjuk a nem kezelt kontroll csoportban észlelt számmal, ebből állapítjuk meg az inhibitálás értékét százalékban kifejezve. Az eredményeket az 1. táblázat foglalja össze.
1. Táblázat
Felderítő aktivitás inhibitálása
Vizsgálati vegyület példa száma Inhibitor hatás (%) Vizsgálati vegyület példa száma Inhibitor hatás (%)
lb* 83,7 83 53,5
2a 77,5 106 74,9
31 62,5 107 53,2
36 68,4 111 74,0
38 58,9 ’ 112 73,2
53 68,1 114 81,9
57 77,2 122 81,3
71 61,9 123 72,2
75 78,9 125 57,9
76 87,6 127 80,3
Olvasva: lb. példa szerinti vegyület (és így tovább).
2. Vizsgálat
Az apomorfin által előidézett hányásra kifejtett antagonisztikus hatás vizsgálata [Janssen P.AJ. és tsai: Arzneim.-Forsch. 15 1196 (1965)]
Csoportonként 3-4 kutyát veszünk (8-15 kg testtömegű, Beagle), ellenőrizzük az apomorfin által okozott 25 hányás esetében a vizsgálati vegyületek által kifejtett hatást. Ezt a vizsgálatot általában a neuroleptikus hatású gyógyszerek értékelésére alkalmazzák.
Minden egyes állatnak 0,3 mg/kg dózisban szubkután apomorfm-hidrogén-klorid injekciót adunk be 2 órával a vizsgálati vegyülettel való kezelést követően. Ezt követően számoljuk 1 óra hosszat a hányás gyakoriságát. A találmány szerinti vegyülettel kezelt csoportnál észlelt számot összehasonlítjuk a nem kezelt kontroll csoportnál mért adattal, az inhibitálást százalékban fejezzük ki. Az eredményeket a 2. táblázat foglalja össze.
1. Táblázat
Az apomorfin által előidézett hányás inhibitálása
Vizsgálati vegyület példa száma Dózis (mg/kg) Inhibitor hatás %-ban Vizsgálati vegyület példa száma Dózis (mg/kg) Inhibitor hatás %-ban
la*1 0,2 100 73 1,0 100
lb 0,3 88 76 0,3 71
2b 0,2 100 77 0,5 61
6 1,0, 89 82 1,0 100
7 1,0 80 88 3,0 94
15 3,0 100 112 0,2 94
25 3,0 100 114 0,2 89
27 3,0 47 116 1,0 100
29 3,0 63 118 0,3 94
36 0,5 81 121 0,5 93
37 0,3 80 122 0,5 100
43 1,0 96 . 135 1,0 100
56 0,5 85 A*2 3,0 11
66 1,0 95 B*2 3,0 13
71 3,0 84 C*2 3,0 16
*JAz la. példa szerinti vegyület (és így tovább) *2A 4 469 696 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi lefrásbeli vegyületek.
3. Vizsgálat
A dopamin (D2), Szerotonin (St, S2) és adrenalin (¾) receptorokra in vitro kötődés vizsgálata
A dopamin (D2), szerotonin (Sj, S2) és adrenalin (¾) receptorokra való kötődést ismert módon vizsgáljuk. [Creese I. és társai: Eur. J. Pharmacol., 46, 377 60 (1977), S. J. Peroutka és társai, Mól. Pharmacol. 16, 687 (1979), J. E. Leysen és társai, MoL Pharmacol., 21, 301 (1982) és D. C. U’Prichard és társai, Mól. Phirmacol. 13,454 (1977)].
Nyers szinaptozom frakciókat készítünk patkány agy szekciókból a receptorok vizsgálatához. A vizsgá6
HU 204 810 Β lathoz radioaktív Iigandumokat használunk: [3H] spiperon (D2), [3H] szerotonin (Sj), [3H] ketanserin (S2) és [3H] WB-4101 (¾). A kötődési vizsgálatot úgy végezzük, hogy szinaptozom frakció alikvot részét inkubáljuk puffer oldatban (végső térfogat: 1 ml); ez az oldat [3H] jelzett ligandumot és egy vizsgálati vegyületet tartalmaz. A vizsgálatot Whatman GF/B üvegrost szűrőn való gyors szűréssel zárjuk, a szűrő sejtgyűjtő készülékhez (Brandel) kapcsolódik; a szűrőn lévő radioaktivitás mértékét Packard Triscarb szcintilláció számlálóval ellenőrizzük. A specifikus kötődést a radioaktivitásban mutatkozó különbség alapján számítjuk ki, a jelzett ligandumot tartalmazó és nem tartalmazó mintáknál [spiperone (D2), szerotonin (Sj), metiszergid (S2) és prazosin (aj)] mért értékek alapján. A vizsgálati vegyüíetek IC50 értékét a vakhoz képest állapítjuk meg. Az IC50 érték jelöli azt a koncentrációt, amely a [3H] ligandumhoz való kapcsolódást 50%-ban inhibitálja. Az eredményeket a 3. táblázat foglalja össze.
3. Táblázat
Dopamin (D2), szerotonin (Sj,S2) és adrenalin (aj) receptorokra való kötődés vizsgálata
Vizsgált vegyület Példa száma D, s. IC50 (nM) s2 «1
la*1 24 9,9 83
lb 46 - . 7,0 92
2a 24 28 88
6 19 1500 7,6 6,9
7 30 - 9,5 -
15 58 1700 19 35
23 96 2900 7,7 320
25 77 2600 2,3 120
71 25 14 13
73 18 2,4 4,6
86 730 1400 81 530
87 270 820 28 94
88 70 670 9,1 65
92 300 1900 27 380
96 660 4900 62 1100
97 260 4100 5,1 890
103 140 41
A*2 10000 10000 10000
b*2 10000
c*2 10000 - - -
*JAz 1. példa szerinti vegyület (és így tovább) *2A 4 469 696 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás vegyületei
4. Vizsgálat
A monoamin metabolit koncentrációra kifejtett hatás vizsgálata [Furukava K. és tsai: Japán, J. PharmacoUO 149(1986)] hím egérből álló csoportokat képzünk (25-30 g testtömegű, Std-ddy törzshöz tartozó állatokkal). Vizsgáljuk a találmány szerinti vegyületeknek a monoamin metabolitok koncentrációjára kifejtett hatását az állatok agyában. Elfogadott vélemény szerint a monoaminok koncentrációjának növekedése az egyes monoamin receptorok blokkolásával hozható összefüggésbe.
A vizsgálati állatokat 2 órával a találmány szerinti vegyületekkeí való kezelés után leöljük a fej lemetszésével. Az agy velőt gyorsan kiemeljük, 1 n hangyasavas aceton-oldattal homogenizáljuk, majd hűtött ultracentrifuga segítségével centrifugáljuk. A felülúszót bepároljuk nitrogéngáz befúvatásával. Ezután a maradékot 0,01 n ecetsavval újra feloldjuk, ezt az oldatot használjuk a koncentráció meghatározására; az alábbi komponenseket vizsgáljuk: dopamin metabolitok: 3,4dihidroxi-fenil-ecetsav (DOPAC), és homovanillinsav (HVA); 3-metil-4-hidroxi-fenil-etilén-glikol (MOPEG) (norepineffin metabolit); és 5-hidroxi-indol-3ecetsav (5-HIAA) (szerotonin metabolit); a vizsgálatokat HPLC folyadékkromatográfiás vizsgálat segítségével elektrokémiai detektálással végezzük. A találmány szerinti vegyületeknek a monoamin metabolitok koncentrációjára kifejtett hatását a kontroll csoportban mért értékhez viszonyítjuk és százalékban adjuk meg. A nem kezelt állatoknál mért értéket 100-nak vesszük. Az eredményeket a 4. táblázat foglalja össze.
HU 204810 Β
4. Táblázat
Vizsgált Dózis
vegyület (mg/kg) DOPAC
példa száma
lb* 1 235
2b. 2 364
6. 10 321
15. 10 277
23. 10 344
24. 10 290
25. 1 272
26. 10 344
27. 10 208
29. 10 296
35. 10 165
37. 3 268
39. 10 307
42. 10 · 258
44. 10 272
46. 10 296
49. 10 197
52. 10 233
54. 2 251
55. 2 379
56. 10 302
59. 2 246
66. 2 311
68. 2 206
84. 10 237
87. 10 180
88. 10 329
92. 10 208
96. 10 201
97. 10 232
104. 10 344
117. 10 242
118. 3 302
121. 10 312
122. 2 306
124. 10 292
131. 1 319
132. 10 333
137. 10 300
138. 2 236
139. 10 267
*Az lb. példa szerinti vegyület (és így tovább)
(%) HVA MOPEG 5-HTAA
212 110 102
271 -
242 115 103
235 118 108
320 115 145
317 139 150
207 106 113
263 -
193 -
274 -
170 -
203 143 95
233 117 97
211 -
210 -
235 -
195 -
216 -
250 -
240 -
249 106 110
236 126 106
308 111 116
181 -
216 -
194 117 136
209 •136 120
192 121 139
194 115 127
176 125 128
247 160 97
210 133 100
250 129 110
215 111
229 - 100
238 102 107
224 -
209 -
270 -
173 -
206 -
5. Vizsgálat
A szkopolamin által előidézett, „spontán cserélgető” viselkedésre kifejtett hatás vizsgálata [Tőbe A és tsai: Jap. J. Pharmacol. 33 775 (1983)]
15-25, hím egérből álló csoportokat képzünk (2228 g testtömegű Std-ddY törzshöz tartozó egerek), vizsgáljuk a találmány szerinti vegyületeknek a szkopolamin által előidézett, úgynevezett spontán cserélgető viselkedésre kifejtett hatását. A vizsgálathoz T labirintus modellt alkalmazunk, amit az állatok memória romlásának ellenőrzésére használnak; a memória romlás a cholinergiás idegrendszer hipofunkciójára vezethető vissza. A T labirintus egy törzsből és két karból áll, mindegyik 25 cm hosszúságú, 5 cm szélességű és 10 cm magasságú. A törzs első 10 cm-ét, és a karok utolsó 10-10 cm-ét tolóajtókkal választjuk el, amelyek a start-és cél-rekeszekbe nyílnak. ·
Találmány szerinti vegyületet és szkopolamin hidrogén-bromidot (1 mg/kg dózisban) adunk intraperitoneálisan az állatoknak, majd 30 perc eltelte után ellenőrizzük a T-labirintus modellben a spontán cserél60 gető magatartásban jelentkező eltérést; a vizsgálatot
HU 204 810 Β folyamatosan nyolcszor megismételjük. A kezeletlen egerek általában cserélgetve — jobbra és balra haladnak a cél-rekeszekbe, de a szkopolaminnal kezelt állatok hajlamosak arra, hogy ismételten az egyik irányban menjenek be a rekeszbe. A vizsgált vegyület hatását százalékban fejezzük ki a vak csoporthoz képest (a teljes javulást, a nem-kezeit egereknél mért értékhez viszonyítva 100%-kal jelöljük). Az eredményeket az 5. táblázat foglalja össze.
5. Táblázat
Szkopolamin által kifejtett hatás kivédésére vonatkozó vizsgálat
Vizsgált vegyület példaszáma Dózis (mg/kg)-ban Kivédés (%)-ban
86* 10,0 47,6
87. 0,5 48,0
2,0 60,0
88. 10,0 37,0
87. 10,0 32,0
*A 86. példa szerinti vegyület (és így tovább).
6. Kísérlet
Cikloheximid által előidézett amnéziára kifejtett hatás vizsgálata [Nabeshima T. és tsai: Pharmacol. Biochem. Behav. ^7 405 (1988)]
A vizsgálati vegyületek anti-amnéziás hatását ellenőrizzük egereken; az egereknek cikloheximidet adunk be, e vegyületről ismert, hogy amnéziát idéz elő.
15-20 hím egérből álló csoportokat képezünk (2733 g testtömeg, Std-ddy törzs), az állatokat a „passzív elkerülés” feladatának elvégzésére tanítjuk; lépcsős rekeszt alkalmazunk (30x30x60 cm) amelyben rácsos 30 padlózat és egy fa dobogó található a padlózat közepén. Az állatokat egyenként először a fa dobogóra helyezzük, amikor az egér innen a rácsos padlózatra lép, elektromos ütést kap (1 Hz, 1,5 sec, 60 VDC). Az elektromos áramot 15 másodpercig vezetjük az állatok lábához. A tanítás után az állatoknak 60 mg/kg szubkután dózisban cikloheximidet, valamint intraperitoneálisan találmány szerinti vegyületet adunk be. Ezt követően 24 órával a kísérletet megismételjük, így el25 lenőrizzük az állatok memóriáját; az egereket egyenként ismét a fa dobogóra helyezzük, és mérjük a rácsos padlózatra való lelépéshez szükséges időt. A lelépéshez szükséges idő lényegesen rövidebb a cikloheximiddel kezelt állatok esetében (amnesia). Abban az esetben, ha az állatokat a találmány szerinti vegyületekkel kezeljük, ez az idő megnövekszik. A javulást százalékban fejezzük ki (a teljes javulás jelenti a nem kezelt állatoknál mért értéket, amit 100%-nak veszünk. Az eredményeket a 6. táblázat foglalja össze.
6. Táblázat
Cikloheximid által előidézett amnéziára kifejtett hatás vizsgálata
Vizsgálati vegyület példa száma Dózis (mg/kg) Javulás %-ban
87.* 0,5 48
2,0 77
88. 2,0 60
92. 2,0 44
10,0 78
96. 0,5 81
2,0 64
97. 0,5 38
2,0 36
*A 87. példa szerinti vegyület (és így tovább).
7. Vizsgálat Akut toxicitás hím egérből álló csoportokat képezünk (25-30 g testtömeg, Std-ddy törzs). A vizsgálati vegyületet orálisan adjuk be 0,5%-os tragakant-oldat vagy -szuszpenzió segítségével. 7 nappal a beadást követően ellenőrizzük az elpusztult állatok számát. Az eredményt a 7. táblázat foglalja össze.
HU 204 810 Β
7. Táblázat
Akut toxicitás vizsgálata
Vizsgálati vegyület Példa száma Dózis (mg/kg) Elpusztult állatok száma/ /vizsgált állatok száma
la. 500 0/5
1b. 500 0/5
2b. 500 0/5
6. 500 0/5
25. 500 0/5
76. 500 0/5
*Az la. példa szerinti vegyület (és így tovább).
előállítások szemléltetik a találmány korlátozása nélkül. Az előállított vegyületeket elemzéssel, tömegspektrummal, IR spektrummal, UV spektrummal, NMR spektrummal azonosítjuk.
A referencia példákban és a példákban az alábbi rö20 vidítéseket alkalmazzuk:
Me: metil Etretil ' t-Bu: terc-butil Ph: fenil A: etanol AC: acetonitril AT: aceton CF: kloroform D: NN-dimetil-formamid E: dietil-éter EA: etil-acetát HX: hexán IP: izopropil-alkohol M: metanol MC: metilén-klorid PE: petrol-éter T: toluol W:víz.
A zárójelbe tett oldószerek az olvadáspont mellett az átkristályosításhoz felhasznált oldószerre utalnak.
1. Referencia példa
4-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-2(lH)-kinolinon előállítása g benzoil-acetonitrilt, 25 g ciklohexanont és 250 g 75%-os polifoszforsavat elegyítünk, az elegyet keverés közben 50 ’C hőmérsékleten tartjuk 30 percig, majd 110 °C hőmérsékleten 1,5 óra hosszat.
Ezután az elegyet lehűtjük, jeges vízhez öntjük, ehhez 300 ml dietil-étert adunk. Az elegyet kevertetjük, a kicsapódó kristályokat szűréssel elkülönítjük. A kapott anyagot Ν,Ν-dimetil-formamid és etanol elegyből átkristályosítjük, így 27 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 285-288’C.
2-46. Referencia példa
Az 1. referencia példában leírtak szerint állítjuk elő a 8. és 9. táblázatban felsorolt vegyületekeq azzal az eltéréssel, hogy minden esetben a megfelelő kiindulási
A találmány szerinti vegyületeket orálisan, parenterálisan, vagy intra-rektálisan, célszerűen orálisan adjuk be.
A hatásos dózis értéke függ a vegyülettől, a beadás módjától, a betegség súlyosságától, a kezelt személy korától; általában a hatásos dózis értéke 0,0150 mg/ka/nap, célszerűen 0,01-5 mg/kg/nap.
A találmány szerinti vegyületeket szokásos módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Ehhez a gyógyászatban alkalmas segéd- és hígítóanyagokat használunk. A gyógyászati készítmények előállítása- 25 hoz olyan segéd- és vivőanyagokat használunk, amelyek a találmány szerinti hatóanyaggal nem reagálnak.
A megfelelő segéd- és vivőanyagok közül említjük meg a laktőzt, glükózt, mannitot, szorbitot, dexírint, ciklodextrint, keményítőt, szacharózt, magnézium-meta- 30 szilikát-aluminátot, szintetikus alumínium-szilikátot, kristályos cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt, hidroxi-propil-keményítőt, kalcium-karboxi-metileellulózt, ioncserélő gyantát, metil-ceiiulózt, zselatint, akáciát, hidroxi-propil-cellulózt, alacsony szubsztiíú- 35 ciős fokú hidroxi-propil-cellulózt, alacsony szubsztitticlős fokú hidroxi-propil-cellulózt, hidroxi-propiímetil-cellulózt, polivinil-pirrolidont, polivinil-alkoholt, könnyű szilícium-dioxidot, magnézium-sztearátot, talkumot, tragakantot, hentonitot, karboxi-vinil- 40 polimert, titán-oxidot, szorbitán-zsífsav-észtert, nátrium-laurilszulfátot, glicerint, zsírsavak glicerin-észterét, vízmentes lanolint, glicerines zselatint, poliszorbáiot, növényi olajat, viaszt, propilén-glikolt, vizet stb.
A gyógyászati készítmények közül megemlítjük a tab- 45 lettákat, kapszulákat, granulákat, finom granulákat, porokat, szirupokat, szuszpenziót, injekciót, kúpokat stb.
Ezeket a készítményeket ismert módon állíthatjuk elő; a folyékony készítményeket úgy állítjuk elő, hogy 50 a hatóanyagot vízben vagy más oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk.
A tablettákat, granulát, finom granulát ismert bevonóanyaggal vonhatjuk be; az injekció készítésnél a hatóanyagot célszerűen vízben oldjuk, de oldhatjuk fi- 55 ziológiai só-oldatban vagy glükóz-oldatban is, amelyben adott esetben puffer, vagy konzerválószer is van.
A gyógyászati készítményekhez adott esetben egyéb hatóanyagot is adhatunk.
A találmányt az alábbi példák, referencia példák, 60
HU 204 810 Β anyagokat használjuk.
8. Táblázat (Ha) általános képletű vegyületek
Referencia példa száma n R2 R5 Olvadáspont (’C) Átkristályosításhoz használt oldószer
2. 3 H H 221-223 M
3. 3 4-F H 258-265 M
4. 3 3-F H 234-235 A
5. 3 2-F H 210-212 A-W
6. 3 4-OMe H 243-245 M
7. 3 4-F 2-F 235-245 A
8. 4 4-F H 287-288 D-A
9. 4 3-F H 253-255 A
10. 4 2-F H 174-176 M
11. 4 4-OMe H 239-242 M
12. 5 H H 280-281 M
13. 5 4-F H 245-246 M
14. 5 3-F H 273-275 M
15. 5 2-F H 251-252 A-W
16. 5 4-OMe H 258-260 M
17. 5 2-OMe H 245-247 A
18. 5 4-Me H 253-258 M
19. 5 4-C1 H 251-255 D-W
20. 5 2-CÍ H 262-263 D-W
21. 5 4-F 2-F 233-233 A
22. 6 H H 265-266 M
23. 6 4-F H 235-238 IP
24. 6 3-F H 260-270 A
25. 6 2-F H 245-247 IP
26. 6 4-F 3-F 255-261 M
27. 6 4-F 2-F 240-243 M
28. 6 6-F 2-F 254256 A
29. 6 4-OMe H 267-271 M
30. 6 4-Me H 265-275 A
31. 6 4-C1 H 284-287 M
32. 6 3—Cl H 248-250 A
33. 6 4-Br H 286-292 M
34. 7 4-F H 241-243 EA
9. Táblázat (Ilb) általános képletű vegyületek
Referencia példa száma W Y R2 R3 Olvadáspont (’C) Átkristályosításhoz használt oldószer
35. (a) képletű csoport H H 275-279 M
36. (a) képletű csoport F H 270-275 M
37. (b) képletű csoport F H 255-257 . M
38. (c) képletű csoport F H 278-284 M
39. (d) képletű csoport F H 266-267 M
40. (e) képletű csoport F H - -
41. (f) képletű csoport H H 272-276 M
42. (g) képletű csoport F H 273-277 M
43. (h) képletű csoport H H 220-225 IP
44. (h) képletű csoport F H 263-274 A
45. (h) képletű csoport F F - -
46. (i) képletű csoport F H 300 M
HU 204810 Β
47. Referencia példa
4-(4-Huor-fenil)-l, 5,6,7,8,9-hexahidro-2H-6,9metanocikíohepta(b]piridin-2-on g bicikIo[3,2,l]oktán-2-ont és 2,6 g 4-fluor-benzoil-acetonitrilt oldunk fel 5 ml 1,1,2,2-tetraklóretánban. Ehhez 25 g 75%-os polifoszforsavat adunk. Az elegyet 80 ’C hőmérsékleten kevertetjük 30 percig; ezután 100 'C hőmérsékleten 1 óra hosszat, majd 130 ’C hőmérsékleten 30 percig kevertetjük. Az elegyet lehűtjük, majd jeges vízhez öntjük, kálium-karbonáttal semlegesítjük. A kicsapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel, majd etil-acetáttal mossuk. A kapott anyagot metanolból átkristályosítva 2,7 g cím szerinti vegyülethez jutunk.
Op.:> 300’C.
48. Referencia példa
4-(4-FIuor-fenil)-l,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-5,8metano-ciklohepta[b]pmdin-2-on előállítása
A 47. referencia példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk; így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
49. Referencia példa
2-Klór-4-(4-fluor-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin előállítása
18,7 g 4-(4-fluor-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2(lH)5 kinolinont és 29 ml fenil-foszfonsav-dikloridot elegyítünk, az elegyet 170 ’C hőmérsékleten 1 óra hosszat keveguk. Ezután az elegyet lehűtjük, 200 ml kloroformban feloldjuk, majd keverés közben jeges vízhez csepegtetjük mintegy 30 perc alatt Az elegyet kon10 centrált vizes ammónia hozzácsepegtetésével meglúgosítjuk. A szerves tézist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szántjuk, majd csökkentett nyomás alatt betőményítjük A maradékot izopropanol és petroléter elegyéből átkristályosítva
15,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 111-112’C.
50-94. Referencia példa A 49. referencia példában leírtak szerint eljárva, de a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva állítjuk elő a 10. és 11. táblázatban felsorolt vegyületeket.
10. Táblázat (Ile) általános képletű vegyületek
Referencia példa száma n R2 R3 Olvadáspont CQ Átkristályosítás használt oldószer
50. 3 H H 86-87 IP-PE
51. 3 4-F H 144-146 A
52. 3 3-F H 55-57 IP
53. 3 2-F H olaj -
54. 3 4-OMe H olaj -
55. 3 4-F 2-F olaj
56. 4 H H 86-88 A
57. 4 3-F H 84-86 A
58. 4 2-F H 84-85 IP-PE
59. 4 4-OMe H 104-106 A
60. 5 H H 71-72 IP
61. 4 4-F H 84-85 PE
62. 5 3-F H olaj
63. 5 2-F H 89-90 A
64. 5 4-OMe H 75-76 A
65. 5 4-ME H 66-67 A
66. 5 4-CI H 117-119 MC-HX
67. 5 4-F 2-F 55-56 π»
68. 6 H H 96-97 IP-PE
69. 6 4-F H 136-137 A
70. 6 3-F H 110-111 A
71. 6 2-F H 81-82 IP
72. 6 4-F 3-F 137-138 A
73. 6 4-F 2-F 74-75 IP
74. 6 6-F 2-F 83-84 IP
75. 6 4-OMe H 147-150 MC-HX
76. 6 4-Me H 142-143 M
77. 6 4-CI H 183-185 CF-T
78. 6. 3-C1 H 100-101 A
79. 6 4-Br H olaj
80. 7 4-F H 60-68 E
HU 204 810 Β
11. Táblázat (Ild) általános képletű vegyületek
Referencia példa száma W Y Rz RJ Olvadáspont (’C) Átkristályosításhoz használt oldószer
81. (a) képletű csoport H H 94-95 IP
82. (a) képletű csoport F H 94-95 A
83. (b) képletű csoport F H 74-75 IP
84. (c) képletű csoport F H 102-104 MC-HX
85. (f) képletű csoport H H 109-110 A
86. (g) képletű csoport F H 159-162 CF-A
87. (d) képletű csoport F H 83-84 IP
88. (e) képletű csoport F H - -
89. (h) képletű csoport H H 63-65 IP-PE
90. (h) képletű csoport F H 74-76 IP
91. (h) képletű csoport F F olaj -
92. (i) képletű csoport F H 132-135 MC-HX
93. (j) képletű csoport H H olaj -
94. (k) képletű csoport · F H 92-94 MC-HX
1. Példa
2-(4-Etil-l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-5,6,7,8,9 ,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin előállítása
2,0 g 2-klór-4-(4-fluor-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridint, 2,4 g N-etil-piperazint és 1,1 g kálium-jodidot elegyítünk, az elegyet 170 °C hőmérsékleten 5 óra hosszat lcevertetjük. Ezután az elegyet lehűtjük, etil-acetátban és vízben feloldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd 5%-os sósav-oldattal extraháljuk. Az extraktumot kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomás alatt betöményítjük.
(a) A maradékot acetonitrilből átkristályosítva
1,2 gcím szerinti vegyületet kapunk.
Az (a) pont alatt kapott anyagot az alábbiak szerint sóvá alakítjuk; a sóképzéshez különféle savakat használunk.
(b) Dimaleátsó, op.: 165-167 °C (etanol) (c) Di(hidrogén-klorid).l/2 hidrát, op.: 215-222 ’C (etanol) (d) Fumarátsó, op.: 228-230 ’C (etanol) (e) Citrátsó, op.: 184-187 ’C (etanol).
2. Példa
2-(4-Etil-l-piperazinil)-4-(2,4-difluor-fenil)-5,6,7 ,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin előállítása g 2-klór-4-(2,4-difluor-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridint, 11 g N-etil-piperazint és
5,4 g kálium-jodidot elegyítünk. Az elegyet 170 ’C hőmérsékleten 5 óra hosszat kevertetjük. Az elegyet ezután lehűtjük, kloroformban és 5% vizes kálium-karbonát-oldattal feloldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük.
(a) A maradékot toluolban feloldjuk, majd szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluáláshoz toluol és toluol/etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk, a kapott szilárd anyagot izopropil-alkoholból átrkistályosítjuk. Ily módon 5,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 124-125 ’C.
(b) Az (a) pont alatt kapott terméket etanolos maleinsavval kezeljük, így a cím szerinti vegyület dimaleátsóját kapjuk. Op.: 133-135 ’C (etanol).
3. Példa
2-(4-Etil-1 -piperazinil)-4-fenil-5,6,7,8-tettahidro kinolin előállítása
1,0 g 2-klór-4-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolint,
1,2 gN-etil-piperazint és 0,66 gkálium-jodidot 170 ’C hőmérsékleten 15 óra hosszat kevertetünk. Az elegyet lehűtjük, majd kloroform és 5%-os vizes kálium-karbonát oldat elegyében feloldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szántjuk, majd csökkentett nyomás alatt betöményítjük. A kapott olajos maradékot lúgos alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluáláshoz toluolt és toluol-etil-acetát 9:1 arányú elegyét használjuk. A keresett frakciót elkülönítjük, etanolos maleinsavval kezeljük. A kapót maleátsót etanol és etil-acetát eleggyel átkristályosítjuk, így dimaleátsót kapunk (0,45 g). Op.: 139-142 ’C.
4-77. Példa
A 3. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a
12. és 13. táblázatokban felsorolt vegyületeket, azzal az eltéréssel, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
HU 204 810 B
Példa száma N R2 R3
4. 3 H H
5. 3 H H
6. 3 4-F H
7. 3 4-F H
8. 3 3-F H
9. 3 3-F H
10. 3 2-F H
11. 3 2-F H
12. 3 4-OMe H
13. 3 4-OMe H
14. 4 H H
15. 4 4-F H
16. 4 4-F · H
17. 4 3-F H
18. 4 3-F H
19. 4 2-F H
20. 4 2-F H
21. 4 4-OMe H
22. 4 4-OMe H
23. 5 H H
24. 5 H H
25. 5 4-F H
26. 5 4-F H
27. 5 3-F H
28. 5 3-F H
29. 5 2-F H
30. 5 2-F H
31. 5 4-CI H
32. 5 4-OMe H
33. 5 4-OMe H
34. 5 4-Me H
35. 5 4-Me H
36. 6 H H
37. 6 4-F H
38. 6 4-F H
39. 6 4-F H
40. 6 4-F H
41. 6 4-F H
42. 6 3-F H
43. 6 2-F H
44. 6 4-CI H
45. 6 4-CI H
46. 6 3-C1 H
47. 6 3-C1 H
48. 6 4-Br H
49. 6 4-OMe H
50. 6 4-OMe H
51. 6 4-Me H
5? 6 4-F 2-F
5-1. 6 4-F 3-F
f'j. 6 6-F 2—F
96. 7 4-F H
12. Táblázat (la) általános képletű vegyületek
R1 Q
Et 2/3 maleát
-CH2CH9OH maleát
Et dimaleát
-CH9CH90H 1/2 fumarát
Et dimaleát
-CH2CH9OH maleát.1/4 H2O
Et maleát.1/5 H2O
-CH9CH9OH maleát.1/2 H2O
Et dimaleát
-CH9CH9OH dioxalát
-CH,CH,0H dimaleát
Et dimaleát
-ch9ch9oh dimaleát
Et dimaleát
-CH?CH,OH dioxalát
Et dimaleát
-CH,CH,OH dioxalát. 1/4 H2O
Et dimaleát
-CH9CH9OH dioxalát.1/4 H2O
Et dimaleát
-CH9CH90H 1/2 fumarát
Et dimaleát
-CH2CH9OH 1,7 oxalát
Et dimaleát
-CH?CH,0H maleát.1/4 H2O
Et oxalát
-CH9CH9OH 1/2 fumarát. 1/4 H2C
Et -
Et dimaleát
-CH2CH9OH fumarát.1/2 H2O
Et dimaleát
ch9ch9oh dimaleát.1/4 H2O
Et fumarát
-CH9CH9OH dimaleát
(I) képletű csoport -
(m) képletű csoport -
(n) képletű csoport
(0) képletű csoport
Et dimaleát
Et fumarát
Et -
-CH9CH9OH -
Et -
-CH9CH9OH oxalát
Et -
Et -
-CH9CH9OH HC1.3/4H2O
-ch9ch9oh oxalát
-ch9ch9oh dioxalát.1/10 H2O
Et -
Et -
Et fumarát
Olvadáspont CC) Áfkristályosí- táshoz használt oldószer
132-136 A
178-183 A
164-166 A
207-210 M
124-126 A
182-185 A
189-191 A
186-188 A
174-176 A
183-187 M
129-131 A
146-148 A
149-151 A
133-136 M
180-182 M
148-150 A
169-172 A
179-181 A
160-165 A
150-152 IP
142-144 A
150-152 A
180-182 A
138-140 A
155-158 IP
231-234 A-M
163-164 M
150-151 MC-A
162-164 A
190-195 A-M
180-183 A
151-153 IP
236-238 M
135-137 A
167-168 A-AT
165-167 M
156-157 A-AT
206-208 M-AT
153-155 A
201-204 A
133-135 C-IP
156-158 CF-A
114-115 IP
210-212 M
134-136 A
113-114 MC-HX
153-156 A-E
207-209 A
169-172 A
105-106 AC
104-105 AC
184-189 A-E
HU 204 810 Β
13. Táblázat (Ib) általános képletű vegyületek
Példa száma D( R2 R1 Q Olvadáspont (’C) Átkristályo- sításhoz használt oldószer
57. (a) képletű csoport H Et dimaleát 138-140 A
58. (a) képletű csoport H -CH2CH2OH dimaleát 140-141 A
59. (a) képletű csoport F Et dioxalát.1/2 H2O 126-127 A
60. (a) képletű csoport F -CH2CH2OH fumarát 160-161 A
61. (f) képletű csoport H Et 130-131 A
62. (f) képletű csoport H -CH2CH2OH - 162-163 A
63. (g) képletű csoport F Et fumarát 212-215 M-A
64. (b) képletű csoport F Et dimaleát 141-142 IP
65. (b) képletű csoport F -CH2CH2OH dimaleát. 1/2 H2O 120-122 A
66. (c) képletű csoport F Et fumarát 209-211 M-A
67. (c) képletű csoport F -ch2ch2oh HCI 200-203 A-E
68. (e) képletű csoport F Et - 107-108 IP
69. (e) képletű csoport •F -CH2CH2OH dioxalát.1/4 H2O 125-126 A
70. (d) képletű csoport F Et fumarát 203-204 A
71. (h) képletű csoport H Et dimaleát. 1/4 H2O 173-176 A
72. (h) képletű csoport H -ch2ch2oh dimaleát 140-142 A
73. (h) képletű csoport F Et dimaleát 163-169 IP
74. (h) képletű csoport F -CH2CH2OH dimaleát 159-161 A
75. (i) képletű csoport F Et fumarát 234-236 M-A
76. (j) képletű csoport F Et fumarát 216-219 M-Y
77. (k) képletű csoport F Et fumarát. 1/4 H2O 226-230 M-A
78-85. Példa
A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
78. Példa
2-(4-Metil-l-homopiperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-cildohepta[b]piridm-maleát, op.: 187-189 ’C (etanol).
79. Példa
2-(4-Butanoil-1 -homopiperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[b]piridin, olajos termék.
80. Példa
2-(4-Metil-l-homopiperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-5 ,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin-dimaleát, op.: 141-143 ’C (etanol).
81. Példa
2-(4-Benzoil-1 -homopiperazinil)-4-(4-fluor-fenil) -5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin, olajos termék.
82. Példa
2-[4-(2-Metoxi-etil)-l-piperazinil]-4-(4-fluor-fen il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklooktaib]piridin-dimal eát, op.: 119-120 ’C (acetonitril).
83. Példa
2-(3-Metil-l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-5,6,7,8 ,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin, op.: 138-141 °C (izopropil-alkohol/hexán).
84. Példa
2-(3,5-Dimetil-1 -piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-5,6 ,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin 1/2 fumarát, olvadáspont: 262-266 ’C (bomlás) (metanol).
85. Példa
2-(l-Homopiperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-5,6,7,8,9 , 10-hexahidro-ciklookta[b]piridin-maleát, olvadáspont: 198-200 ’C (etanol).
86. Példa s 2-(l-Piperazinil)-4-fenil-5,6,7,8-tetrahidrokinolin előállítása
2,1 g 2-(4-benzil-l-piperazinil)-4-fenil-5,6,7,8-tet50 rahidro-kinolint (op.: 105-107 °C, a 3. példa szerint előállítva), 0,86 g klór-hangyasav-(klór-etil)-észtert és 40 ml metilén-kloridot elegyítünk, az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 óra hosszat forraljuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betömé55 nyitjuk, és 40 ml metanolt adunk a maradékhoz. Az elegyet 30 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd csökkentett nyomás alatt betöményítjük. A maradékot vízben feloldjuk, dietil-éterrel mossuk, kálium-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd 60 kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel
HU 204810 Β mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz etanolos maleinsav-oldatot adunk. A kapott maleátsőt etanolból átkristályosítva 1,2 g cím szerinti dimaleátsót kapunk. Op.: 150-151 ’C.
87-110. Példa
A 86. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Az így kapott vegyületeketa 14. és 15. táblázatban tüntetjük fel.
14. Táblázat (Ic) általános képletű vegyületek
Példa száma N R2 R3 Q Olvadáspont (’C) Aktristályo- sításhoz használt oldószer
87. 3 H H maleát 175-179 A
88. 3 4-F H dimaleát 152-155 A
89. 3 3-F H maleát 176-179 A
90. 3 2-F H maleát 186-188 A
91. 3 4-OMe H dimaleát 148-149 A
92. 4 4-F H dimaleát. 1/4 H2O 143-145 A
93. 4 3-F H dimaleát. 1/4 H2O 148-151 A
94. 4 2-F H dimaleát 136-137 A
95. 4 4-OMe H dioxalát.1/4 H2O 210-213 M
96. 5 H H maleát 173-176 A
97. 5 4-F H dimaleát 144-147 A
98. 5 3-F H maleát 173-175 A
99. 5 2-F H maleát 173-180 A
100. 5 4-CI H maleát.1/4 H2O 176-718 M-A
101. 5 4-OMe H dimaleát 133-137 IP
102. 5 4-Me H dimaIeát.3/4 H2O 95-97 IP
103. 6 H H dimaIeát.1/4 H2O 124-127 A
104. 6 4-F H maleát 186-190 A
105. 6 4-Me H fumarát 218-221 A
106. 4-F 2-F 1/2 fumarát 1/2 H2O 177-179 A
15. Táblázat (Id) általános képletű vegyületek
Példa száma W Y R2 Q Olvadáspont (’C) Átkristályosításhoz használt oldószer
107. (h) képletű csoport H dimaleát. 1/4 H2O 147-149 A
108. (a) képletű csoport H 3/2 oxalát.1/2 H2O 178-181 M
109. (a) képletű csoport F 1/2 fumarátl/10 H2O 181-186 A
110. (f) képletű csoport H maleát 207-208 A
111. Példa 112-117. Példa
A 111. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. íly módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
112. Példa
2-(4-Metil-l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-5,6,7,8 ,9,10-hexahidrociklookta[b]piperidin-dimaleát, op.: 136-138 ’C (etanol).
113. Példa
2-(4-Metil-l-piperazinil)-4-(4-metil-fenil)-5,6,7, 89,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin-dimaleát, op.: 60 152-154’C (etanol).
2-(4-MetiI-l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-6,7-di hidro-5H-cikIopenta[b]piridin előállítása g 2-(l-piperazinil)-4-(4-fIuor-fenil)-6,7-dihidro5H-ciklopenta[b]piridint, 0,66 g 37%-os vizes formai- 50 dehid-oldatot, 0,68 g hangyasavat és 15 ml vizet elegyítünk. Az elegyet 20 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mos- 55 suk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betőményítjük. A maradékhoz etanolos maleinsav-oldatot adunk, majd a kapott maleát terméket etanolból átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyület maleátsőját kapjuk, op.: 135-137 ’C.
HU 204 810 Β
114. Példa
2-(4-Metil-1 -piperazinil)-4-(2,4-difluor-fenil)-5,6 ,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin, op.: 132— 133’C (etanol).
115. Példa
2-(4-Metil-1 -piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-6-meti 1-5,6,7,8-tetrahidrokinolin-dimaleát, op.: 161-164 ’C (etanol).
116. Példa
2-(3,4-Dimetil-l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-5,6 ,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin-fumarát. 1/4 hidrát, olvadáspont: 173-175 ’C (etanol-dietil-éter).
117. Példa
2-(cisz-3,5-Dimetil-4-metil-1 -piperazinil)-4-(4fluor-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piri din-fumarát olvadáspont: 208-210 ’C (metanol-etanol).
118. Példa
2-(4-n-propil-l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-5,6, 7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin előállítása
1,4 g 2-(l-piperazinil)4-(4-fluor-fenil)5 5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridint, 0,56 g npropil-bromidot, 0,68 g kálium-karbonátot, 0,1 g kálium-jodidot és 50 ml metanolt elegyítünk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 őrá hosszat forraljuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentet nyomáson betöményítjuk, majd vizet adunk hozzá. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz etanolos maleinsav-oldatot adunk, a kapott maleát ter15 méket etanolból átkristályosítjuk. íly módon 0,6 h cím szerinti vegyület dimaleát-sóját kapjuk. Op,: 149152’C.
119-126. Példa
A 118. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a megfelel kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. Az így kapott vegyületeket a 16. táblázatban foglaljuk össze.
16. Táblázat (le) általános képletű vegyület
Példa száma n R1 O Olvadáspont (’C) Átkristáíyosításhoz használt oldószer
119. 3 -(CH2)3OH Me maleát 174-178 A
120. 3 -CH Me Me maleát 215-218 A
121. 6 -CH Me dimaleát 154-155 A
122. 6 -(CH2)3CH3 - 89-90 A
123. 6 -(CH2)4CH3 maleát 213-217 A-M
124. 6 -(CH2)5CH3 maleát 196-197 A
125. 6 -ch2ch=ch2 1/4 H2O 109-110 AC
126. 6 -CH,CH= CH - 75-77 HX
127. Példa
2-(4-n-Propil-1 -piperazinil)-4-(2,4-difluor-fenil) -5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin előállítása
A 118. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 108-109 ’C (etanol).
128. Példa
2-[4-(2-Furoil)-l-piperazinil]4-fenil-5,6,7,8-tetr ahidro-kinolin előállítása
1,2 g 2-(l-piperazinil)-4-fenil-5,6,7,8-tetrahidrokinolint, 0,46 g 2-furán-karbonsavat, 40 ml kloroformot és 0,79 g l-(3-dimetíl-amino-propil)-3-etil-karboxiimid-hidrogén-kloridot elegyítünk. Az elegyet 25 ’C hőmérsékleten 2 óra hosszai kevertetjük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot toluolban feloldjuk, majd szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluáláshoz toluolt és toluol/etil-acetát 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, a kapott anyagot etanolból átkristályosítjuk. így 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 128-130 ’C.
129. Példa
2-[4-(2-Furoil)-l-piperazinil]-4-(4-fluor-fenil)-6, 7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin előállítása
A 128. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. íly módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 165-166 ’C (etanol).
HU 204810 Β
130. Példa (referencia példa) 2-(4-Etil-l-piperazinil)-4-(4-hidroxi-fenil)-5,6,7,
8.9.10- hexahidro-ciklookta[b]piridin előállítása
1,3 g 2-(4-Etil-l-piperazinil)-4-(4-metoxi-fenil)5.6.7.8.9.10- hexahidro-ciWookta[b]piridint oldunk 5 fel 10 ml 48%-os hidrogén-bromid-oldatban, az elegyet 120 ’C hőmérsékleten 2 óra hosszat kevertetjük. Ezután az elegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá, majd n vizes nátrium-hidroxid-oldattal és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A keletkező csa- 10 padékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, metanolból átkristályosítva 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 250-253’C.
131. Példa 15
2-(4-Etil-l-piperaziniI)-4-(2,4-difluor-feniI)-6,7,8 ,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[b]piridin előállítása
A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk, fly módon a cím szerinti vegyület oxalát.1/2 20 hidrátját kapjuk. Op.: 225-227 ’C (metanol).
132. Példa
2-(4-Etil-l-piperazinil)-4-(2,4-difluor-fenil)-6,7dihidro-5H-ciklopenta[b]piridm előállítása 25
A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk, ily módon a cím szerinti vegyület maleát sóját kapjuk. Op.: 195-196 ’C (etanol).
133. Példa
2-(4-Ciklopropil-I-piperazÍnil)-4-(4-fluor-fenil)5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin előállítása
A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkal- 35 mázzuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet nyerjük.
Op.: 125-128’C (etanol).
1-Cildopropil-piperazin (kiindulási vegyidet) előállítása (1) 19,5 g dietanol-amin, 23,6 g benzil-klorid, 38,5 g 40 kálium-karbonát és 3 g kálium-jodid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 óra hosszat forraljuk, majd az elegyet lehűtjük, és ezt követően szűrjük. A szűrletet vízzel mossuk, majd híg sósavval extraháljuk.
A vizes extraktumot kálium-karbonáttal meglúgosít- 45 juk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük; így maradékként 22,6 g benzil-dietanolamint kapunk.
(2) 85 g benzil-dietanolaminnak 350 ml kloroform- 50 mai készült oldatához 26 ml tionil-kloridot csepegtetünk mintegy 30 perc alatt. Az adagolás befejezte után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd az elegyet betöményítjük.
A maradékhoz dietil-étert adunk, a keletező kris- 55 tályokat elkülönítjük, majd vízben oldjuk; az oldatot kálium-karbonáttal meglűgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. így 96 g benzil-bisz(2-klór-etil)- i amint kapunk olajos termék formájában. í (3) 49,3 g benzü-bisz(2-klőr-etil)-amin, 18,2 g cik- 60
Iopropil-amint, 73,5 g kálium-karbonát, 35,4 g kálium-jodid és 200 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 160 ’C hőmérsékleten 4 óra hosszat kevertetjük. Ezt követően az elegyet lehűtjük, jeges vízhez (kitjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradék olajat szilikagélen kromatografáljuk. Eluáláshoz toluol és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az eluátumből 31 g l-benzil-4I ciklopropil-piperazint nyerünk ki.
(4) 33 g l-benzil-4-ciklopropil-piperazint 250 ml etanolban oldunk; az oldatot 1 g 5%-os aktív szenes palládium jelenlétében 60 °C hőmérsékleten hidrogénezzük mindaddig, amíg az elméletileg számított hid! rogén mennyisége az oldatban nem abszorbeálódotL A katalizátort eltávolítjuk, a szűrietet betöményítjük; így 15,7 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos termék formájában.
134. Példa
2-[4-(4-Fluor-fenil)-l-piperazinil]-4-(4-fluor-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin előállítása
A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk, üy módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 130-131 ’C (metanol)..
135. Példa
2-(4-Etfl-l-piperazinil)-4-(2,4-difluor-feniI)-5,6,7 ,8-tetrahidro-5,8-metanokinolin előállítása
A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk, ily módon a cím szerinti vegyület oxalát.1/2 hidrátját kapjuk. Op.: 234-238 ’C (etanol).
136. Példa
2-(cisz-3,5-Dimetil-4-metil-l-piperazinil)-4-(4fluor-fenil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]pirídin előállítása
Alii. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk, ily módon a cím szerinti vegyület fumarátl/4 hidrátját kapjuk. Op.: 204-208 ’C (metanoletanol).
137. Példa
2-{4-[3-(4-FIuor-benzoil)-propil]-l-piperazinil}-4
-(4-fluor-feniI)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin előállítása
A 118. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk; ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 115-116 ’C (etanol).
138. Példa
2-[4-(3-Hidroxi-propil)-l-piperazinil]-4-(4-fluorfenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin előállítása
A 118. példában leírtak szerint járunk el, azzal az
HU 204 810 Β eltéréssel, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk, ily módon a cím szerinti vegyület dioxalát.1/2 hidrátját kapjuk. Op.: 136-138 ’C (metanol).
139. Példa (referencia példa)
2-[4-(2-Acetoxi-etil)-l-piperazinil]-4-(4-fluor-fe nil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin előállítása
1,5 g 2-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil]-4-(4-fluor-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridint, 0,6 g ecetsav-anhidridet, 0,7 g trietil-amint és 30 ml etil-acetátot elegyítünk. Az elegyet 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomás alatt betöményítjük. A maradékot toluolban feloldjuk, ezt szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluáláshoz toluolt és toluol/etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A megfelelő frakciókat elkülönítjük, ehhez etanolos maleinsav-oldatot adunk. A kapott maleát sót etanolból átkristályosítva 0,65 g cím szerinti vegyület maleát sóját kapjuk. Op.: 187-191 ’C.
140. Példa
2-(4-Ciklopropil-metil-1 -piperazinil)-4-(4-fluorfenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin előállítása
A 118. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk, ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 109-110 °C (metilén-klorid/hexán).
A gyógyászati készítmények előállítását az alábbi példák szemléltetik.
1. Előállítás Kapszula készítés
Komponensek Mennyiség
2-(4-etil-l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[b]piridin-dimaleát 5 g
Kukorica keményítő 57 g
Laktóz 10 g
Kristályos cellulóz 25 g
Hidroxi-propil-cellulóz 2g
Könnyű szilíciumdioxid 0,5 g
Magnézium-sztearát 0,5 g
Fenti komponenseket ismert módon elkeverjük, majd granuláljuk; a kapott granulátumot 1000 kapszulába betöltjiik. Ily módon kapszulánként 100 mg granulátumot tartalmazó készítményt kapunk.
2. Előállítás
Tabletta előállítása
Komponensek Mennyiség
2-(4-etil-l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin-dimaleát 5g
Kukorica keményítő 20 g
Laktóz 30 g
Kristályos cellulóz 30 g
Hidroxi-propil-cellulóz 5g
Hidroxi-propil-cellulóz
(alacsony szubsztitúciós
fok) 10 g
Fenti komponenseket elkeverjük, majd granuláljuk. A kapott granulátumot könnyű szilícium-dioxiddal, majd magnézium-sztearáttal elkeverjük, az elegyet tablettázzuk.
3. Példa
Por készítmény előállítása
Komponensek Mennyiség
2-(4-etil-1 -piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin-dimaleát 5 g
Kukorica keményítő 173 g
Laktóz 300 g
Hidroxi-propil-cellulóz 20 g
Fenti komponenseket elkeverjük, granuláljuk, majd szitán áttörjük. Az így kapott granulátumot könnyű szilícium-dioxiddal keverjük, elporítjuk.
4. Példa
Injekció készítmény előállítása
Komponensek Mennyiség
2-(4-etil-1 -piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piperidin-dimaleát 5 g
D-szorbit 45 g n vizes maleinsav-oldat vagy nátrium-hidroxid-oldat q.s.
Desztillált víz pro inj. q.s.
Összesen: 1000 ml
A fentiekben megadott mennyiségű hatóanyagot és a D-szorbitot desztillált vízzel elkeverjük, ehhez 1 n vizes maleinsav-oldatot vagy nátrium-hidroxid-oldatot adunk, a pH-t így 4,0 értékre állítjuk. Az oldatot membrán szűrőn átszűrjük (pórasméret: 0,22 pm), majd ampullákba’töltjük (10 ml-es). Az ampullákat olvasztással lefonasztjuk, majd 121 °C hőmérsékleten, gőznyomás alatt, 20 percig sterilizáljuk.
5. Példa
Liofilizált készítmény
Komponensek Mennyiség
2-(4-etil-l-piperazinil)-4-(4-fluor-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin-dimaleát 5 g
D-mannit 45 g n vizes maleinsav-oldat vagy nátrium-hidroxid-oldat q.s.
Desztillált víz pro inj. q.s.
Összesen: 1000 ml
A fent megadott mennyiségű hatóanyagot és Dmannitot injekciós célra alkalmas desztillált vízzel
HU 204810 Β elegyítjük, ehhez 1 n vizes maleinsav-oldatot vagy nátrium-hidroxid-oldatot adva a vizes oldat pH-ját 4,0-ra állítjuk. Az oldatot membránszűrővel szűrjük (pórusméret: 0,22 pm), majd 10 ml-es üvegcsékbe letöltjük.
Az üvegcsét gumidugóval félig lezárjuk, majd liofilizálást végzünk, vagyis először -50 ’C hőmérsékleten, majd -20 ’C-on, végül 20 ’C hőmérsékleten szárítjuk a félig nyitott üvegcséket. Ezután az üvegcséket a gumidugóval teljesen lezárjuk és a dugóra fémkupakot illesztünk.

Claims (4)

  1. I. Eljárás az (I) általános képletű 2-(l-piperazinil)4-fenil-cikIoalkano-piridin-származékok és e vegyületek savaddíciós sóinak előállítására—a képletben n értéke 3,4,5,6 vagy 7,
    R1 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-,
  2. 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-8 szénatomoscikloalkil-,3-6szénatomoscikIoalkil-(l-4 20 szénatomos alkil)-, hidroxi-(2-6 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos alkil)-, hidroxi-(2-6 szénatomos alkil)-, 1-3 szénatomos alkoxi-(2-6 szénatomos alkil)-,
    1-3 szénatomos alkoxi-(2-6 szénatomos alkil)-, monohaIogén-benzoil-(l-6 szénatomos)-alkxl-, 1-5 szénato- 25 mos alkanoil-, furoil-, monohalogén-fenil-, piridilvagy pirimidinilcsopor t,
    R2 és R3 jelentése azonos vagy eltérő és jelenthet hidrogénatomot, halogénatomot, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-cso- 30 portot,
    R4,R5 és R6 jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, vagy az R4, R5 ésR6-ot tartalmazó cikloalkilcsoport apiridinnel együtt (h), (i), (j) vagy (k) képletű csoportot képez- 35 hét,
    R7 és R8 jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, mértéke 2 vagy 3 — azzal jellemezve,hogy 40
    a) valamely (H) általános képleté vegyületet—a képletben X jelentése leszakadó csoport, R2, R3, R4,
    R5, R6 és n jelentése a fentiekben megadott—valamely (ΠΓ) általános képleté vegyülettel reagáltatunk — a képletben R1, R7, R8 és m jelentése a 45 fentiekben megadott,
    b) R* helyében hidrogénatomot hordozó vegyüíetek előállítására valamely (1-5) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R15 jelentése metilcsoport vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcso- 50 porttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált benzilcsoport, és R2, R3,
    R4, R5, R6, R7, R8, m és n jelentése a fentiekben megadott, klór-hangyasav-etil-észterrel vagy klőrhangyasav-(l-klór-etil)-észterrel reagáltatunk, 55 majd a kapott (1-6) általános képletű vegyületet a képletben R16 jelentése etoxikarbonil- vagy l-klóretoxi-karbonil-csoport, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m és n jelentése a fentiekben megadott, hidrolizáljuk.vagy 60
    c) R1 helyében hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó vegyüíetek előállítására valamely (1-8) általános képletű vegyületet — a képletben R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 m és n jelentése a fentiekben 5 megadott—valamely (IV) általános képleté vegyülettel reagáltatunk — Z jelentése reakcióképes alkohol maradék, R18 jelentése az R^nél megadott jelentéssel azonos, azzal a feltétellel, hogy jelentése hidrogénatomtól eltérő —,
    10 majd kívánt esetben a kapott (0 általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1990.03.02.)
    2. Eljárás az (I) általános képletű 2-(l-piperazinil)4-fenil-cikloalkano-piridin-származékok és e vegyűle15 tek savaddíciós sóinak előállítására—aképletben n értéke 3,4,5,6 vagy 7,
    R1 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-(2-6 szénatomos alkil)-, monohalogén-benzoil-(l-6 szénatomos)-alkil-, 1-5 szénatomos alkanoil-, furoil-, monohalogén-fenil-, piridil- vagy pirimidinilcsoport,
    R2 és R3 jelentése azonos vagy eltérő és jelenthet hidrogénatomot, halogénatomot, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoportot,
    R4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő, és jelentésük hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy az R4, R5 és R6-ot tartalmazó cikloalkilcsoport a piridinnel együtt (h), (i), (j) vagy (k) képletű csoportot képez,
    R6 hidrogénatom,
    R7 és R8 jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, mértéke2vagy3 — azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képleté vegyületet—a képletben X jelentése leszaladó csoport, R2, R3, R4, R5, R6 és n jelentése a fentiekben megadott—valamely (IH) általános képleté vegyülettel reagáltatunk — a képletben R1, R7, R8 és m jelentése a fentiekben megadott,
    b) R* helyében hidrogénatomot hordozó vegyüíetek előállítására valamely (1-5) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R15 jelentése metilcsoport vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált benzilcsoport, és R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m és n jelentése a fentiekben megadott, Hőr-hangyasav-etil-észterrel vagy klórhangyasav-(l-Hőr-etil)-észterrel reagáltatunk, majd a kapott (1—6) általános képleté vegyületet a képletben R16 jelentése etoxikarbonil- vagy l-klóretoxi-karbonil-csoport, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m és n jelentése a fentiekben megadott, hidrolizáljuk,vagy cJR1 helyében hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó vegyüíetek előállítására valamely (1-8) általános képleté vegyületet — a képletben R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m és n jelentése a fentiekben
    HU 204 810 Β megadott—valamely GV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk Z jelentése reakcióképes alkohol maradék, R18 jelentése az RJ-nél megadott jelentéssel azonos, azzal a feltétellel, hogy jelentése hidrogénatomtól eltérő —, majd kívánt esetben a kapott G) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1989.03.03.)
  3. 3. Eljárás pszichotróp hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal j el lemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy e vegyület gyógyászatiiag megfelelő savaddíciós sóját — a képletben n, R1, R2, R3, R4, R5,
  4. 5 R6,R7,R8 ésm jelentése az 1. igénypontban megadott —a gyógyászatban ismert segéd- és vivőanyagok alkalmazásával gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1990.03.02.)
HU901275A 1989-03-03 1990-03-02 Process for producing 2-(1-piperazinyl and 1-homopiperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient HU204810B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5254489 1989-03-03

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU901275D0 HU901275D0 (en) 1990-05-28
HUT53361A HUT53361A (en) 1990-10-28
HU204810B true HU204810B (en) 1992-02-28

Family

ID=12917732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU901275A HU204810B (en) 1989-03-03 1990-03-02 Process for producing 2-(1-piperazinyl and 1-homopiperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5021421A (hu)
EP (1) EP0385237B1 (hu)
KR (1) KR0149649B1 (hu)
AT (1) ATE107922T1 (hu)
AU (1) AU623981B2 (hu)
CA (1) CA2011346C (hu)
DD (1) DD292909A5 (hu)
DE (1) DE69010232T2 (hu)
DK (1) DK0385237T3 (hu)
ES (1) ES2058630T3 (hu)
FI (1) FI94413C (hu)
HK (1) HK1005872A1 (hu)
HU (1) HU204810B (hu)
NO (1) NO177095C (hu)
RU (1) RU2075478C1 (hu)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5041443A (en) * 1989-02-21 1991-08-20 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof
DE69426771T2 (de) * 1993-06-25 2001-06-13 Pola Chemical Industries, Inc. Dopaminreinkorporationshemmer zur behandlung des parkinsonschen syndroms
CA2144669A1 (en) 1994-03-29 1995-09-30 Kozo Akasaka Biphenyl derivatives
US6458789B1 (en) 1999-09-29 2002-10-01 Lion Bioscience Ag 2-aminopyridine derivatives and combinatorial libraries thereof
CN1628109A (zh) * 2002-02-05 2005-06-15 诺沃挪第克公司 新颖的芳基-与杂芳基-哌嗪
EP1869000A1 (en) 2005-03-31 2007-12-26 Pfizer Products Incorporated Cyclopentapyridine and tetrahydroquinoline derivatives
CA2614116A1 (en) 2005-07-04 2007-01-11 Novo Nordisk A/S Novel medicaments
US8318927B2 (en) 2006-05-23 2012-11-27 High Point Pharmaceuticals, Llc 6-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2′-methyl-[3, 4′]-bipyridine and its uses as a medicament
CN102295606A (zh) 2006-05-29 2011-12-28 高点制药有限责任公司 合成3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-哒嗪的方法及其适用的中间体
MX2008015794A (es) * 2006-06-09 2009-01-12 Dainippon Sumitomo Pharma Co Preparacion de cinta novedosa.
PL2049529T3 (pl) * 2006-07-14 2011-01-31 Merck Sharp & Dohme Podstawione związki diazepanowe - antagoniści receptora oreksyny
PT2083811T (pt) 2006-11-22 2017-01-23 Clinical Res Ass Llc Métodos de tratamento da síndrome de down, síndrome do x frágil e autismo
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
CN101531634B (zh) * 2008-03-10 2013-09-18 北京德众万全医药科技有限公司 一种高纯度的布南色林及其制备方法
CN101530412A (zh) * 2008-03-10 2009-09-16 北京德众万全医药科技有限公司 一种布南色林的药物组合物及其制备方法
CN101747273B (zh) * 2008-12-02 2012-03-07 浙江华海药业股份有限公司 布南色林中间体的制备方法
CN101747272B (zh) * 2008-12-02 2012-11-28 浙江华海药业股份有限公司 布南色林晶型b及其制备方法
CN101766626B (zh) * 2008-12-30 2012-03-07 丽珠医药集团股份有限公司 一种治疗精神分裂症的含布南色林的口服制剂
US20120121515A1 (en) 2009-03-13 2012-05-17 Lenny Dang Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
TWI598337B (zh) 2009-06-29 2017-09-11 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
CN101619039B (zh) * 2009-06-30 2011-04-13 严洁 2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶及其组合物
EP3064595B1 (en) 2009-10-21 2019-02-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods for cell-proliferation-related disorders
CA2793836C (en) 2009-10-21 2020-03-24 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
JP5881700B2 (ja) 2010-08-10 2016-03-09 ルピン・リミテッド ブロナンセリン経口放出制御型医薬組成物
CN102372673B (zh) * 2010-08-27 2014-04-09 天津市医药集团技术发展有限公司 布南色林结晶及其制备方法
CN102093289B (zh) * 2010-10-29 2012-12-19 常州华生制药有限公司 布南色林中间体的制备方法
CN102030707A (zh) * 2010-11-12 2011-04-27 深圳万和制药有限公司 布南色林中间体的制备方法
KR101873543B1 (ko) 2011-05-03 2018-07-02 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료에 사용하기 위한 피루베이트 키나아제 활성제
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827170A (zh) * 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN115521264A (zh) 2012-01-06 2022-12-27 法国施维雅药厂 治疗活性化合物及其使用方法
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
WO2014062511A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
CN105593215B (zh) 2013-07-11 2019-01-15 安吉奥斯医药品有限公司 用于治疗癌症的作为idh2突变体抑制剂的2,4-或4,6-二氨基嘧啶化合物
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
KR20220070066A (ko) 2014-03-14 2022-05-27 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료적으로 활성인 화합물의 약제학적 조성물
CN104311487B (zh) * 2014-09-22 2016-08-24 江苏正大丰海制药有限公司 一种布南色林晶型及其制备方法
MD3307271T2 (ro) 2015-06-11 2024-01-31 Agios Pharmaceuticals Inc Metode de utilizare a activatorilor de piruvat kinază
PL3362065T3 (pl) 2015-10-15 2024-09-16 Les Laboratoires Servier Terapia skojarzona zawierająca iwosidenib, cytarabinę i daunorubicynę lub idarubicynę do leczenia ostrej białaczki szpikowej
HRP20211790T1 (hr) 2015-10-15 2022-03-04 Les Laboratoires Servier Kombinirana terapija za liječenje maligniteta
KR20190028109A (ko) 2017-09-08 2019-03-18 연성정밀화학(주) 블로난세린 함유 서방성 제제
CN110575438A (zh) * 2018-06-07 2019-12-17 湖南省湘中制药有限公司 一种布南色林固体分散体的制备及其应用
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
WO2020184670A1 (ja) 2019-03-13 2020-09-17 大塚製薬株式会社 二級アミンを含有する化合物のアミン部分に重水素低級アルキルを導入する方法
CN113698346A (zh) * 2020-05-22 2021-11-26 湖南省湘中制药有限公司 一种布南色林工艺杂质b的制备方法
CN113698347A (zh) * 2020-05-22 2021-11-26 湖南省湘中制药有限公司 一种布南色林工艺杂质f的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54128588A (en) * 1978-03-29 1979-10-05 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Antidepressive drugs consisting mainly of 2-(1-piperazinyl)- 4-phenylquinoline
DE3124673A1 (de) * 1981-06-24 1983-01-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Subsituierte 2-amino-pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung in arzneimitteln, sowie deren herstellung
FR2602771B1 (fr) * 1986-08-12 1988-11-04 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la benzyl-4 piperazine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
NO177095B (no) 1995-04-10
DE69010232D1 (de) 1994-08-04
CA2011346A1 (en) 1990-09-03
AU623981B2 (en) 1992-05-28
EP0385237A3 (en) 1991-03-20
NO900991L (no) 1990-09-04
DK0385237T3 (da) 1994-07-25
ATE107922T1 (de) 1994-07-15
ES2058630T3 (es) 1994-11-01
RU2075478C1 (ru) 1997-03-20
NO900991D0 (no) 1990-03-01
HU901275D0 (en) 1990-05-28
EP0385237A2 (en) 1990-09-05
NO177095C (no) 1995-07-19
DE69010232T2 (de) 1994-12-01
DD292909A5 (de) 1991-08-14
AU5060490A (en) 1990-09-06
FI901030A0 (fi) 1990-03-01
EP0385237B1 (en) 1994-06-29
US5021421A (en) 1991-06-04
HUT53361A (en) 1990-10-28
KR900014358A (ko) 1990-10-23
HK1005872A1 (en) 1999-01-29
FI94413B (fi) 1995-05-31
CA2011346C (en) 1999-08-03
KR0149649B1 (ko) 1998-10-15
FI94413C (fi) 1995-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU204810B (en) Process for producing 2-(1-piperazinyl and 1-homopiperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
CA2014457C (en) Pyrimidine derivatives
US5041443A (en) Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof
EP1870405A1 (en) Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
US7906530B2 (en) 1,7-naphthyridine derivatives as p38 MAP kinase inhibitors
WO2005085212A1 (ja) 置換ピリミジン誘導体
KR101457339B1 (ko) 아랄킬 치환된 피페리딘 또는 피페라진 유도체 및 정신분열증 치료를 위한 이의 용도
JPH01249769A (ja) 向精神性ヘテロビシクロアルキルピペラジン誘導体
US10399981B2 (en) Crystal form A of 7-(cyclopropylmethyl)-1-(((cis )-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methyl)-3-methyl-1H-purine-2,6-(3H,7H)-dione for treating liver diseases
US7314877B2 (en) Benzofuran derivative
JPH0747574B2 (ja) ピリジン誘導体及びそれを有効成分とする向精神剤
CA1203801A (en) Piperazine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US6346622B1 (en) 2-substituted 1,2-benzisothiazole derivatives and their use as serotonin antagonists (5-HT1A, 5HT1B and 5-HT1D)
KR20140009106A (ko) 아자인돌 유도체
TW200404067A (en) New compounds
US5185338A (en) Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof
JP2006342116A (ja) ピリミジン−5−カルボキサミド誘導体
SK137597A3 (en) 1-£'omega'-(3,4-dihydro-2-naphthalenyl)alkyl| cyclic amine derivatives, process for producing the same, and medicinal composition containing the same
WO2001012608A1 (fr) Composes de quinoline et procede de preparation desdits composes
JPH07196647A (ja) シクロアルカノピリジン誘導体及びそれを有効成分とする向精神薬
WO2023016249A1 (zh) 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物的制备方法
KR101121662B1 (ko) 도파민 d3, d4 수용체 길항제인 신규 3-(메톡시메틸)피라졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
JP2006342114A (ja) 縮合二環式ピリジン誘導体
Obniska et al. Synthesis and 5-HT~ 1~ A/5-HT~ 2~ A receptor activity of N-(4-arylpiperazin-1-yl) alkyl derivatives of 2-azaspiro [4.4] nonane and [4.5] decane-1, 3-dione
JPH02289551A (ja) ピリミジン誘導体を有効成分とする脳機能改善剤

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: DAINIPPON SUMITOMO PHARMA CO., LTD., JP

Free format text: FORMER OWNER(S): DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO. LTD., JP