KR20140009106A - 아자인돌 유도체 - Google Patents

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KR20140009106A
KR20140009106A KR1020137002329A KR20137002329A KR20140009106A KR 20140009106 A KR20140009106 A KR 20140009106A KR 1020137002329 A KR1020137002329 A KR 1020137002329A KR 20137002329 A KR20137002329 A KR 20137002329A KR 20140009106 A KR20140009106 A KR 20140009106A
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KR1020137002329A
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요코 후나코시
지카 다나카
철홍 박
성구 노
Original Assignee
에스비아이 바이오테크 가부시키가이샤
크리스탈지노믹스(주)
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Abstract

본 발명은 식 (I) 로 나타내는 (디)아자인돌 유도체를 제공한다. 본 발명의 화합물은 Cdc7 단백질 키나아제 활성을 저해하고 세포 증식을 억제한다.

Description

아자인돌 유도체 {AZAINDOLE DERIVATIVE}
본 발명은 아자인돌 유도체, 디아자인돌 유도체, 이의 기하이성질체 및 호변이성질체, 및 이의 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
일반적으로, 단백질의 생물학적 기능은 번역후 변형의 다양한 메커니즘에 의해 조절된다. 구체적으로 메틸화, 아세틸화, 글리코실화, 인산화 등은 단백질의 기능 또는 구조의 변형과 관련된다는 것을 나타내었다. 이들 번역후 변형 중, 인산화는 세포내 신호 전달, 세포 주기, 세포사 등과 같은 많은 기능의 조절에 관련된 중요한 메커니즘이다. 예를 들어, 포유류 세포의 세포내 단백질의 삼분의 일 이상이 인산화되는 것으로 여겨진다.
단백질은 단백질 키나아제의 작용에 의해 인산화된다. 일반적으로, 단백질 키나아제는 인산기를 특정 기질 단백질의 특정 위치에 결합시키는 반응을 촉매화한다. 즉, 단백질은 특정 아니노산 잔기에서 인산화된다. 따라서, 단백질 키나아제는 인산화된 위치에서의 아미노산에 기초하여 하기와 같이 분류될 수 있다.
세린 - 트레오닌 키나아제 (Ser/S 또는 Thr/T 잔기가 인산화됨)
티로신 키나아제 (Tyr/Y 가 인산화됨)
세린 - 트레오닌 키나아제 중 하나인 인간 Cdc7 은 세포 주기 중 DNA 복제의 시작과 관련된 단백질 키나아제이다. 구체적으로는, Cdc7 에 의한 MCM (Minichromosome maintenance) 단백질의 인산화와 함께 Cdc45 및 DNA 중합효소가 DNA 및 DNA 복제 시작에 의해 모집되는 것으로 여겨진다. Cdc7 의 인산화 작용은 보조인자를 요구한다. 예를 들어, ASK 는 Cdc7 의 인산화 작용을 활성화시키는 보조인자로서 구분된다.
DNA 복제와 관련된 Cdc7 은 암과 같은 세포 증식 질환에 대한 중요 타겟일 수 있는 것으로 여겨진다. 다시 말하자면, 세포 증식에 필요한 DNA 복제가 Cdc7 을 저해시킴으로써 제어될 수 있는 경우, 세포 증식이 억제될 수 있다. Cdc7 과 같은 단백질 키나아제의 저해 작용을 갖는 다양한 화합물이 최근 보고된 바 있다 (특허 문헌 1 내지 5).
인용 리스트
특허 문헌
특허 문헌 1: WO2007/071621
특허 문헌 2: WO2007/096334
특허 문헌 3: WO2007/110344
특허 문헌 4: WO2007/124288
특허 문헌 5: WO2008/046982
발명의 요약
본 발명에 의해 해결하고자 하는 문제
본 발명의 목적은 신규 아자인돌 유도체 및 디아자인돌 유도체 (이하, 이는 또한 "(디)아자인돌 유도체" 로 지칭된다), 이의 기하이성질체 및 호변이성질체, 및 이의 염, 수화물 또는 용매화물을 제공하는 것이다. 대안적으로, 본 발명은 Cdc7 단백질 키나아제 저해 작용을 갖는 (디)아자인돌 유도체를 제공한다. 대안적으로, 본 발명은 세포 증식에 대해 억제 작용을 갖는 (디)아자인돌 유도체를 제공한다.
문제를 해결하기 위한 수단
본 발명은 하기 식 (I) 로 나타내는 (디)아자인돌 유도체, 이의 기하이성질체 및 호변이성질체, 및 이의 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다. 또한, 본 발명은 하기 식 (I) 로 나타내는 (디)아자인돌 유도체의 제조 방법을 제공한다.
[1] 하기 식 (I) 로 나타내는 화합물, 이의 기하이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물:
Figure pct00001
(식 중,
X 는 CH 또는 N 이고;
R1 은 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 아릴알킬기, 치환기를 가질 수 있는 비-방향족 헤테로시클릭기, 및 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택되고, 또는 이는 치환기를 가질 수 있는 축합 고리기이며; 물결선은, 각 경우 독립적으로, 트랜스 (E-형체), 시스 (Z-형체) 또는 이의 혼합물 (혼합 생성물) 을 나타낸다).
[2] [1] 에 기재된 화합물, 이의 기하이성질체 및 호변이성질체, 및 이의 염, 수화물 또는 용매화물, 이에서 R1 은 하기 군 B 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환될 수 있는 아릴기 또는 헤테로아릴기이다;
군 B: 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 히드록실기, 1 또는 2 개의 저급 알킬기로 치환되는 아미노기 및 비-방향족 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기;
저급 알콕시기;
히드록실기;
할로겐기;
니트로기;
1 또는 2 개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기;
저급 알킬카르보닐아미노기;
식: -(CH2)kCOOH (식 중, k 는 0 내지 2 이다) 로 나타내는 기;
식: -O-R2-R3 (식 중, R2 는 단일 결합, 저급 알킬렌기 또는 시클로알킬렌기, 또는 저급 알킬기로 치환될 수 있는 비-방향족 헤테로시클릭기이고; R3 는 히드록실기; 카르복실기; 저급 알콕시기; 저급 알콕시카르보닐기; 2 개의 저급 알킬기로 또는 1 개의 저급 알킬기 및 1 개의 저급 알콕시 카르보닐기로 치환되는 아미노기; 및 저급 알킬기로 치환될 수 있는 비-방향족 헤테로시클릭기로부터 선택되는 기이다) 로 나타내는 기; 및
식: -CON(R4)[(CH2)m-R5] (식 중, m 은 0 내지 2 이고, R4 는 수소 원자 또는 저급 알킬기이며, R5 는 1 또는 2 개의 저급 알킬기로 치환되는 아미노기이다) 로 나타내는 기.
[3] [2] 에 기재된 화합물, 이의 기하이성질체 및 호변이성질체, 및 이의 염, 수화물 또는 용매화물, 이에서 아릴기 또는 헤테로아릴기는 페닐기, 나프틸기, 인돌릴기, 인다졸릴기, 퀴놀릴기, 벤즈이미다졸릴기 또는 벤조트리아졸릴기이다.
[4] [1] 에 기재된 화합물, 이의 기하이성질체 및 호변이성질체, 및 이의 염, 수화물 또는 용매화물, 이에서 R1 은 치환기를 갖는 벤질기이고, 벤질기의 벤젠 고리는 할로겐, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기로 치환되고, 또는 벤질기의 메틸렌은 1 또는 2 개의 저급 알킬기로 치환된다.
[5] [1] 에 기재된 화합물, 이의 기하이성질체 및 호변이성질체, 및 이의 염, 수화물 또는 용매화물, 이에서 R1 은 인다닐기 또는 1,3-벤조디옥솔릴기이다.
[6] [1] 에 기재된 화합물, 이의 기하이성질체 및 호변이성질체, 및 이의 염, 수화물 또는 용매화물, 이에서 R1 은 치환기를 갖는 페닐기이다.
[7] [1] 에 기재된 화합물, 이의 기하이성질체 및 호변이성질체, 및 이의 염, 수화물 또는 용매화물, 이에서 R1 은 치환기를 갖는 페닐기이고, 치환기는 식: -O-R2-R3, (식 중, R2 는 단일 결합, 저급 알킬렌기 또는 시클로알킬렌기, 또는 저급 알킬기로 치환될 수 있는 비-방향족 헤테로시클릭기이고; R3 는 히드록실기; 카르복실기; 저급 알콕시기; 저급 알콕시카르보닐기; 2 개의 저급 알킬기로, 또는 1 개의 저급 알킬기 및 1 개의 저급 알콕시 카르보닐기로 치환되는 아미노기; 및 저급 알킬기로 치환될 수 있는 비-방향족 헤테로시클릭기로부터 선택된 기이다) 로 나타내는 기이다.
[8] [1] 내지 [7] 에 기재된 화합물, 이의 기하이성질체 및 호변이성질체, 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물, 및 의약상 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
[9] 하기 식 (IIA) 또는 (IIB) 로 나타내는 화합물을 하기 식 (III) 로 나타내는 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 하기 식 (I) 로 나타내는 화합물의 제조 방법:
Figure pct00002
(식 중, R1 은 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 아릴알킬기, 치환기를 가질 수 있는 비-방향족 헤테로시클릭기, 및 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택되고, 또는 이는 치환기를 가질 수 있는 축합 고리기이고; 물결선은, 각 경우 독립적으로, 트랜스 (E-형체), 시스 (Z-형체) 또는 이의 혼합물 (혼합 생성물)을 나타낸다).
Figure pct00003
(식 중, R1 은 상기에서 언급한 식 (I) 에서의 R1 과 동일하다).
[10] (2Z,5Z)-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)아자메틸렌-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-(2,4-디메틸페닐)아자메틸렌-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-(4-히드록시-2-메틸페닐)아자메틸렌-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-(4-카르복시페닐)아자메틸렌-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-{4-(2-디메틸아미노)에톡시-2-메틸페닐}아자메틸렌-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-{4-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시-2-메틸페닐}아자메틸렌-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-[4-{2-(4-메틸피페라진-1-일)}에톡시-2-메틸페닐]아자메틸렌-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-{4-(1-메틸-피페리딘-4-일)옥시-2-메틸페닐}아자메틸렌-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-{4-(2-모르폴리노)에톡시-2-메틸페닐}아자메틸렌-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-{2-클로로-4-(2-디메틸아미노)에톡시페닐}아자메틸렌-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-{4-(2-디메틸아미노)에톡시-2-메틸페닐}아자메틸렌-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-{2-클로로-4-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시페닐}아자메틸렌-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-{4-(2-디메틸아미노)에톡시-2-트리플루오로메틸페닐}아자메틸렌-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-{4-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시-2-트리플루오로메틸페닐}아자메틸렌-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-{4-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시-2-메틸페닐}아자메틸렌-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-{4-(1-메틸-피페리딘-4-일)옥시-2-메틸페닐}아자메틸렌-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-{2-클로로-4-(2-디메틸아미노)에톡시페닐}아자메틸렌-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-{2-클로로-4-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시페닐}아자메틸렌-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-{4-(2-디메틸아미노)에톡시-2-트리플루오로메틸페닐}아자메틸렌-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-{4-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시-2-트리플루오로메틸페닐}아자메틸렌-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-{2-클로로-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)옥시페닐}아자메틸렌-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-{2-클로로-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)옥시페닐}아자메틸렌-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온 및 (2Z,5Z)-2-{4-(1-메틸-피페리딘-4-일)옥시-2-트리플루오로메틸페닐}아자메틸렌-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온으로 이루어진 군에서 선택되는 [1] 에 기재된 화합물, 이의 기하이성질체 및 호변이성질체, 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물.
본 발명의 장점
본 발명은 신규 (디)아자인돌 유도체를 제공한다. 본 발명에 의해 제공되는 화합물은 Cdc7 단백질 키나아제 저해제로서 유용하다. Cdc7 단백질 키나아제는 세포 주기, 특히 DNA 복제의 시작과 밀접하게 관련된 효소이다.
따라서, 본 발명에 의해 제공되는 Cdc7 단백질 키나아제 저해 작용을 갖는 화합물은 세포 증식을 억제할 수 있다. 본 발명의 (디)아자인돌 유도체는 강한 세포 증식 억제 작용을 나타내는 것이 확인되었다.
구현예의 설명
이하, 본 명세서에서 사용되는 용어, 표식 등의 의미를 기재하고, 본 발명을 상세하게 기재한다.
본원에서 사용되는 용어 "저급" 은, 달리 특정하지 않는 한, 1 내지 8 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 7 개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 5 개의 탄소 원자, 더욱더 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 기를 의미낸다.
본원에서 사용되는 용어 "치환기를 가질 수 있는" 은, 달리 특정하지 않는 한, 1 개 또는 2 개 이상의 임의의 유형의 치환기가 임의의 화학적으로 가능한 위치에서 포함될 수 있는 것을 의미낸다. 2 개 이상의 유형의 치환기가 존재하는 경우, 이는 서로 동일할 수 있거나 서로 상이할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬기" 는 헤테로원자 또는 구조에서의 불포화된 탄소-탄소 결합을 함유하지 않는 지방족 탄화수소로부터 임의의 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 1 가의 기를 나타낸다. "저급 알킬기" 의 구체예는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 (C1 -6 알킬기) 를 포함한다. 보다 구체적인 예는 메틸기, 에틸기, 1-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 이소부틸기, 1-펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 2-메틸-1-부틸기, 3-메틸-1-부틸기, 2-메틸-2-부틸기, 3-메틸-2-부틸기, 2,2-디메틸-1-프로필기, 1-헥실기, 2-헥실기, 3-헥실기, 2-메틸-1-펜틸기, 3-메틸-1-펜틸기, 4-메틸-1-펜틸기, 2-메틸-2-펜틸기, 3-메틸-2-펜틸기, 4-메틸-2-펜틸기, 2-메틸-3-펜틸기, 3-메틸-3-펜틸기, 2,3-디메틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-1-부틸기, 2,2-디메틸-1-부틸기, 2-에틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-2-부틸기, 및 2,3-디메틸-2-부틸기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알킬렌기" 는 상기 정의한 "저급 알킬기" 로부터 임의의 하나의 수소 원자를 추가로 제거함으로써 유도되는 2 가 기를 나타낸다.
저급 알킬렌기의 구체예는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기 (C1 -6 알킬렌기) 를 포함한다. 보다 구체적인 예는 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 프로필렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 및 헥사메틸렌기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알콕시기" 는 상기 정의한 "저급 알킬기" 가 결합된 옥시기를 나타낸다.
"저급 알콕시기" 의 구체예는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기 (C1-6 알콕시기) 를 포함하고, 보다 구체적인 예는 메톡시기, 에톡시기, 1-프로필옥시기, 2-프로필옥시기, 2-메틸-1-프로필옥시기, 2-메틸-2-프로필옥시기, 1-부틸옥시기, 2-부틸옥시기, 1-펜틸옥시기, 2-펜틸옥시기, 3-펜틸옥시기, 2-메틸-1-부틸옥시기, 3-메틸-1-부틸옥시기, 2-메틸-2-부틸옥시기, 3-메틸-2-부틸옥시기, 2,2-디메틸-1-프로필옥시기, 1-헥실옥시기, 2-헥실옥시기, 3-헥실옥시기, 2-메틸-1-펜틸옥시기, 3-메틸-1-펜틸옥시기, 4-메틸-1-펜틸옥시기, 2-메틸-2-펜틸옥시기, 3-메틸-2-펜틸옥시기, 4-메틸-2-펜틸옥시기, 2-메틸-3-펜틸옥시기, 3-메틸-3-펜틸옥시기, 2,3-디메틸-1-부틸옥시기, 3,3-디메틸-1-부틸옥시기, 2,2-디메틸-1-부틸옥시기, 2-에틸-1-부틸옥시기, 3,3-디메틸-2-부틸옥시기, 및 2,3-디메틸-2-부틸옥시기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알콕시카르보닐기" 는 상기 정의한 "저급 알콕시기" 가 결합된 카르보닐기를 나타낸다.
"저급 알콕시카르보닐기" 의 구체예는 C1 -6 알콕시기가 결합된 카르보닐기 (C1-6 알콕시카르보닐기) 를 포함한다. 보다 구체적인 예는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 1-프로필옥시카르보닐기, 및 2-프로필옥시카르보닐기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알킬카르보닐아미노기" 는 상기 정의한 "저급 알킬기" 가 결합된 카르보닐기가 결합된 아미노기를 나타낸다.
저급 알킬카르보닐아미노기의 구체예는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬카르보닐아미노기 (C1 -6 알킬카르보닐아미노기) 를 포함하고, 보다 구체적인 예는 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 및 부티릴아미노기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐기" 는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기" 는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 "할로겐" 이 "저급 알킬기" 에 결합된 저급 알킬기 (이는 또한 저급 할로겐화 알킬기라고도 한다) 를 나타낸다.
1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기의 구체예는 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 디플루오로메틸기, 디클로로메틸기, 디브로모메틸기, 플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 2-브로모에틸기, 2-클로로에틸기, 2-플루오로에틸기, 2-요오도에틸기, 펜타플루오로에틸기, 3-클로로프로필기, 4-플루오로부틸기, 6-요오도헥실기, 및 2,2-디브로모에틸기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "히드록실기로 치환된 알킬기" 는 상기 정의한 "알킬기" 에서의 임의의 수소 원자가 히드록실기로 치환된 기를 나타낸다.
이러한 기의 구체예는 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기, 1-히드록시에틸기, 3-히드록시 프로필기, 2-히드록시 프로필기, 1-히드록시 프로필기, 및 4-히드록시 부틸기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬기" 는 시클릭 포화 탄화수소 고리로부터 임의의 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 1 가 기를 나타낸다.
시클로알킬기의 구체예는 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기 (C3-8 시클로알킬기) 를 포함하고, 보다 구체적인 예는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 및 시클로옥틸기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬렌기" 는 상기 정의한 "시클로알킬기" 로부터 임의의 하나의 수소 원자를 추가로 제거함으로써 유도되는 2 가 기를 나타낸다.
시클로알킬렌기의 구체예는 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬렌기 (C3-8 시클로알킬렌기) 를 포함하고, 보다 구체적인 예는 시클로프로필렌기, 시클로부틸렌기, 시클로펜틸렌기, 및 시클로헥실렌기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬기로 치환된 알킬기" 는 상기 언급한 "알킬기" 에서의 임의의 수소 원자가 상기 언급한 "시클로알킬기" 로 대체된 기를 나타낸다.
이러한 기의 구체예는 시클로프로필 메틸기, 시클로부틸 메틸기, 시클로펜틸 메틸기, 시클로헥실 메틸기, 시클로헵틸 메틸기, 시클로옥틸 메틸기, 1-시클로프로필 에틸기, 2-시클로프로필 에틸기, 1-시클로부틸 에틸기, 2-시클로부틸 에틸기, 1-시클로펜틸 에틸기, 2-시클로펜틸 에틸기, 1-시클로헥실 에틸기, 2-시클로헥실 에틸기, 1-시클로헵틸 에틸기, 2-시클로헵틸 에틸기, 1-시클로옥틸 에틸기, 2-시클로옥틸 에틸기, 및 시클로프로필프로필기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴기" 는 방향족 탄화수소 시클릭기를 나타낸다.
아릴기의 구체예는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아릴기 (C6 -10 아릴기) 를 포함하고, 보다 구체적인 예는 페닐기, 1- 나프틸기, 및 2-나프틸기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴알킬기" 는 상기 정의한 "알킬기" 에서의 임의의 수소 원자가 상기 정의한 "아릴기" 로 대체된 기를 나타낸다.
아릴알킬기의 구체예는 C6 -10 아릴 C1 -5 알킬기를 포함하고, 보다 구체적인 예는 벤질기, 페네틸기, 및 3-페닐-1-프로필기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "비-방향족 헤테로시클릭기" 는 고리를 구성하는 원자에서의 1 내지 3 개의 헤테로원자 (황, 산소 및 질소 원자) 를 포함하고, 고리에서의 이중 결합을 포함할 수 있는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 비-방향족 1 가 기를 나타낸다.
비-방향족 헤테로시클릭기의 구체예는 5- 내지 7-원 고리 비-방향족 헤테로시클릭기 (5- 내지 7-원 비-방향족 헤테로시클릭기) 를 포함한다. 보다 구체적인 예는 피롤리디닐기, 디히드로피롤릴기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 옥사졸리디닐기, 티아졸리디닐기, 피페리딜기, 디히드로피리디닐기, 테트라히드로피리디닐기, 디히드로피리미디닐기, 테트라히드로피리미디닐기, 헥사히드로피리미디닐기, 1,3-옥사디닐기, 피라닐기, 디히드로피라닐기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로푸라닐기, 디히드로푸라닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 및 1,3-디옥솔라닐기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알킬기로 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기" 는 상기 정의한 "비-방향족 헤테로시클릭기" 의 임의의 하나의 수소 원자가 상기 정의한 "저급 알킬기" 로 대체된 기를 나타낸다.
이러한 "저급 알킬기로 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기" 의 구체예는 1-메틸피롤리딘-2-일기, 1-메틸피롤리딘-3-일기, 1-메틸이미다졸리딘-2-일기, 1-메틸이미다졸리딘-3-일기, 1-메틸피라졸리딘-3-일기, 1-메틸피라졸리딘-4-일기, 1-메틸피페리딘-2-일기, 1-메틸피페리딘-3-일기, 1-메틸피페리딘-4-일기, 4-메틸피페라진-1-일기, 1-메틸피페라진-4-일기, 1-에틸피롤리딘-2-일기, 1-에틸피롤리딘-3-일기, 1-에틸이미다졸리딘-2-일기, 1-에틸이미다졸리딘-3-일기, 1-에틸피라졸리딘-3-일기, 1-에틸피라졸리딘-4-일기, 1-에틸피페리딘-2-일기, 1-에틸피페리딘-3-일기, 1-에틸피페리딘-4-일기, 4-에틸피페라진-1-일기, 및 1-에틸피페라진-4-일기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "비-방향족 헤테로시클릭기로 치환된 알킬기" 는 상기 정의한 "알킬기" 에서의 임의의 수소 원자가 상기 정의한 "비-방향족 헤테로시클릭기" 로 대체된 기를 나타낸다.
이러한 기의 구체예는 모르폴린-4-일-메틸기, 1-(모르폴린-4-일)에틸기, 2-(모르폴린-4-일)에틸기, 피롤리딘-1-일메틸기, 1-(피롤리딘-1-일)에틸기, 2-(피롤리딘-1-일)에틸기, 피페리딘-1-일메틸기, 1-(피페리딘-1-일)에틸기, 2-(피페리딘-1-일)에틸기, 및 3-(피페리딘-1-일)프로필기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴기" 는 고리를 구성하는 원자에서의 하나 또는 복수의 헤테로원자 (황, 산소 및 질소 원자) 를 포함하는 방향족 고리로부터 유도되는 1가 기를 나타낸다. 상기 고리는 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다.
헤테로아릴기의 구체예는 5- 내지 10-원 고리 헤테로아릴기 (5- 내지 10-원 헤테로아릴기) 를 포함한다. 보다 구체적인 예는 피리딜기, 티오페닐기, 푸라닐기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 이소티아졸릴기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 피라졸릴기, 푸라자닐기, 티아디아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 트리아지닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 크로메닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 신놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 나프티리디닐기, 프탈라지닐기, 푸리닐기, 프테리디닐기, 티에노푸라닐기, 이미다조티아졸릴기, 벤조푸라닐기, 벤조티오페닐기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조티아디아졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 이미다조피리디닐기, 피롤로피리디닐기, 및 피롤로피리미디닐기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "축합 고리기" 는 "시클로알칸" 및 "아렌" 이 축합된 폴리시클릭 화합물, 또는 "비-방향족 헤테로사이클" 및 "아렌" 이 축합된 폴리시클릭 화합물에서 유도되는 1 가 기를 나타낸다.
"시클로알칸" 은 시클릭 포화 탄화수소 고리를 나타내며, 구체적으로는 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알칸을 포함한다. 보다 구체적인 예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 및 시클로옥탄을 포함한다.
"아렌" 은 방향족 탄화수소 고리를 나타내며, 구체적으로는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아렌을 포함한다. 보다 구체적인 예는 벤젠, 및 나프탈렌을 포함한다.
"비-방향족 헤테로사이클" 은 고리를 구성하는 원자에서의 1 내지 3 개의 헤테로원자 (황, 산소 및 질소 원자) 를 포함하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 비-방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 고리에 이중 결합을 가질 수 있다. 구체예는 5- 내지 7-원 고리 비-방향족 헤테로사이클을 포함한다. 보다 구체적인 예는 피롤리딘, 디히드로피롤, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 피페리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 헥사히드로피리미딘, 1,3-옥사진, 피란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 디히드로푸란, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 및 1,3-디옥솔란을 포함한다.
이러한 축합 기의 구체예는 인다닐기, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸기, 3, 4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사디닐기, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아지닐기, 1,3-벤조디옥솔릴기, 2,3-디히드로-1.4-벤조디옥시닐기, 크로마닐기, 이소크로마닐기, 3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피라닐기, 3,4-디히드로-1H-2-벤조티오피라닐기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴기, 및 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "1 또는 2 개의 저급 알킬기로 치환된 아미노기" 는 아미노기의 수소 원자(들)이 1 또는 2 개의 "저급 알킬기" 로 대체된 아미노기를 나타낸다.
아미노기의 수소 원자가 1 개의 저급 알킬기로 치환된 모노알킬아미노기의 구체예는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 및 프로필아미노기를 포함한다.
아미노기의 수소 원자가 2 개의 저급 알킬기로 대체된 디알킬아미노기의 구체예는 디메틸 아미노기, 디에틸 아미노기, 메틸에틸아미노기 및 메틸프로필아미노기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "1 개의 저급 알킬기 및 1 개의 저급 알콕시카르보닐기로 치환된 아미노기" 는 아미노기의 수소 원자가 상기 정의한 "저급 알킬기" 및 상기 정의한 "저급 알콕시카르보닐기" 로 대체된 아미노기를 나타낸다.
이러한 기의 구체예는 N-메톡시카르보닐-N-메틸아미노기, N-메톡시카르보닐-N-에틸아미노기, N-에톡시카르보닐-N-메틸아미노기 및 N-메톡시카르보닐-N-에틸아미노기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "1 또는 2 개의 저급 알킬기로 치환된 아미노기로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기" 는 상기 정의한 "저급 알킬기" 에서의 임의의 수소 원자가 상기 정의한 "1 또는 2 개의 저급 알킬기로 치환된 아미노기" 로 대체된 기를 나타낸다.
이러한 기의 구체예는 메틸아미노 메틸기, 1-(메틸아미노)에틸기, 2-(메틸아미노)에틸기, 1-(메틸아미노)프로필기, 2-(메틸아미노)프로필기, 3-(메틸아미노)프로필기, 디메틸아미노메틸기, 1-(디메틸아미노)에틸기, 2-(디메틸아미노)에틸기, 1-(디메틸아미노)프로필기, 2-(디메틸아미노)프로필기, 3-(디메틸아미노)프로필기, 에틸아미노메틸기, 1-(에틸아미노)에틸기, 2-(에틸아미노)에틸기, 1-(에틸아미노)프로필기, 2-(에틸아미노)프로필기, 3-(에틸아미노)프로필기, 디에틸아미노 메틸기, 1-(디에틸아미노)에틸기, 2-(디에틸아미노)에틸기, 1-(디에틸아미노)프로필기, 2-(디에틸아미노)프로필기, 및 3-(디에틸아미노)프로필기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "1 또는 2 개의 저급 알킬기로 치환된 아미노카르보닐기" 는 상기 정의한 "1 또는 2 개의 저급 알킬기로 치환된 아미노기" 가 결합된 카르보닐기를 나타낸다.
이러한 기의 구체예는 메틸아미노카르보닐기, 에틸아미노카르보닐기, 프로필아미노카르보닐기, 디메틸아미노카르보닐기, 디에틸아미노카르보닐기, 메틸에틸아미노카르보닐기, 및 메틸프로필아미노카르보닐기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "용매화물" 은 하나 이상의 유형의 용매 분자 및 화합물이 화학양론적 방식 또는 비-화학양론적 방식으로 서로 연관되는 분자의 군을 나타낸다.
또한, 본원에서 사용되는 "수화물" 은 용매 분자가 물인 용매화물을 나타낸다.
본 발명은 하기 식 (I) 로 나타내는 화합물, 이의 기하이성질체 및 호변이성질체, 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
Figure pct00004
(식 중, X 는 CH 또는 N 이고;
R1 은 치환기를 가질 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기 및 시클로알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 아릴알킬기, 치환기를 가질 수 있는 비-방향족 헤테로시클릭기, 및 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또는 이는 치환기를 가질 수 있는 축합 고리기이고, 물결선은 각 경우 독립적으로 트랜스 (E-형체), 시스 (Z-형체) 또는 이의 혼합물 (혼합 생성물) 을 나타낸다).
이하에서, 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현예가 기재된다.
R1 이 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기인 경우, R1 은 예를 들어 메틸기, 에틸기, 1-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 이소부틸기, 1-펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 2-메틸-1-부틸기, 3-메틸-1-부틸기, 2-메틸-2-부틸기, 3-메틸-2-부틸기, 2,2-디메틸-1-프로필기, 1-헥실기, 2-헥실기, 3-헥실기, 2-메틸-1-펜틸기, 3-메틸-1-펜틸기, 4-메틸-1-펜틸기, 2-메틸-2-펜틸기, 3-메틸-2-펜틸기, 4-메틸-2-펜틸기, 2-메틸-3-펜틸기, 3-메틸-3-펜틸기, 2,3-디메틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-1-부틸기, 2,2-디메틸-1-부틸기, 2-에틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-2-부틸기, 및 2,3-디메틸-2-부틸기에서 선택될 수 있다. 그 중에서도, n-부틸기가 바람직하다.
R1 이 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기인 경우, 시클로알킬기는 예를 들어 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 및 시클로옥틸기에서 선택될 수 있다.
또한, 시클로알킬기의 치환기는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐, 수소 기 등에서 선택될 수 있다.
R1 이 치환기를 가질 수 있는 아릴알킬기인 경우, 아릴알킬기는 예를 들어 벤질기, 페네틸기, 및 3-페닐-1-프로필기에서 선택될 수 있다. 그 중에서도, 벤질기가 바람직하다.
또한, 아릴알킬기의 치환기는 아릴 부분 또는 알킬 부분, 또는 아릴 부분 및 알킬 부분 모두에서 복수의 치환기를 포함할 수 있다.
아릴 부분의 치환기는, 예를 들어 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸기, 에틸기, 1-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 이소부틸기, 1-펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 2-메틸-1-부틸기, 3-메틸-1-부틸기, 2-메틸-2-부틸기, 3-메틸-2-부틸기, 2,2-디메틸-1-프로필기, 1-헥실기, 2-헥실기, 3-헥실기, 2-메틸-1-펜틸기, 3-메틸-1-펜틸기, 4-메틸-1-펜틸기, 2-메틸-2-펜틸기, 3-메틸-2-펜틸기, 4-메틸-2-펜틸기, 2-메틸-3-펜틸기, 3-메틸-3-펜틸기, 2,3-디메틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-1-부틸기, 2,2-디메틸-1-부틸기, 2-에틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-2-부틸기, 2,3-디메틸-2-부틸기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 디플루오로메틸기, 디클로로메틸기, 디브로모메틸기, 플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 2-브로모에틸기, 2-클로로에틸기, 2-플루오로에틸기, 2-요오도에틸기, 펜타플루오로에틸기, 3-클로로프로필기, 4-플루오로부틸기, 6-요오도헥실기, 2,2-디브로모에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 1-프로필옥시기, 2-프로필옥시기, 2-메틸-1-프로필옥시기, 2-메틸-2-프로필옥시기, 1-부틸옥시기, 2-부틸옥시기, 1-펜틸옥시기, 2-펜틸옥시기, 3-펜틸옥시기, 2-메틸-1-부틸옥시기, 3-메틸-1-부틸옥시기, 2-메틸-2-부틸옥시기, 3-메틸-2-부틸옥시기, 2,2-디메틸-1-프로필옥시기, 1-헥실옥시기, 2-헥실옥시기, 3-헥실옥시기, 2-메틸-1-펜틸옥시기, 3-메틸-1-펜틸옥시기, 4-메틸-1-펜틸옥시기, 2-메틸-2-펜틸옥시기, 3-메틸-2-펜틸옥시기, 4-메틸-2-펜틸옥시기, 2-메틸-3-펜틸옥시기, 3-메틸-3-펜틸옥시기, 2,3-디메틸-1-부틸옥시기, 3,3-디메틸-1-부틸옥시기, 2,2-디메틸-1-부틸옥시기, 2-에틸-1-부틸옥시기, 3,3-디메틸-2-부틸옥시기, 및 2,3-디메틸-2-부틸옥시기에서 선택될 수 있다. 그 중에서도, 염소, 불소, 브롬, 트리플루오로메틸기 또는 메톡시기가 바람직하다.
알킬 부분의 치환기는, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 1-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 이소부틸기, 1-펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 2-메틸-1-부틸기, 3-메틸-1-부틸기, 2-메틸-2-부틸기, 3-메틸-2-부틸기, 2,2-디메틸-1-프로필기, 1-헥실기, 2-헥실기, 3-헥실기, 2-메틸-1-펜틸기, 3-메틸-1-펜틸기, 4-메틸-1-펜틸기, 2-메틸-2-펜틸기, 3-메틸-2-펜틸기, 4-메틸-2-펜틸기, 2-메틸-3-펜틸기, 3-메틸-3-펜틸기, 2,3-디메틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-1-부틸기, 2,2-디메틸-1-부틸기, 2-에틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-2-부틸기, 및 2, 3-디메틸-2-부틸기에서 선택될 수 있다. 그 중에서도, 메틸기가 바람직하다.
R1 이 치환기를 가질 수 있는 비-방향족 헤테로시클릭기인 경우, 비-방향족 헤테로시클릭기는, 예를 들어 피롤리디닐, 디히드로피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리딜, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 헥사히드로피리미디닐, 1,3-옥사디닐, 피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 및 1,3-디옥솔라닐에서 선택될 수 있다.
또한, 비-방향족 헤테로시클릭기의 치환기는 저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐, 히드록실기 등에서 선택될 수 있다.
R1 이 치환기를 가질 수 있는 아릴기 또는 헤테로아릴기인 경우, 아릴기는 예를 들어 페닐기 및 나프틸기에서 선택될 수 있다. 그 중에서도, 페닐기가 바람직하다. 또한, 헤테로아릴기는, 예를 들어 피리딜기, 티오페닐기, 푸라닐기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 이소티아졸릴기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 피라졸릴기, 푸라자닐기, 티아디아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 트리아지닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 크로메닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 신놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 나프티리디닐기, 프탈라지닐기, 푸리닐기, 프테리디닐기, 티에노푸라닐기, 이미다조 티아졸릴기, 벤조푸라닐기, 벤조티오 페닐기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조티아디아졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 이미다조피리디닐기, 피롤로피리디닐기, 및 피롤로피리미디닐기에서 선택될 수 있다. 그 중에서도, 인돌릴기 (예를 들어, 인돌-5-일기, 인돌-6-일기 및 인돌-7-일기), 인다졸릴기 (예를 들어, 1H-인다졸-6-일기), 퀴놀릴기 (예를 들어, 퀴놀린-6-일기), 벤즈이미다졸릴기 (예를 들어, 벤즈이미다졸-2-일기, 벤즈이미다졸-5-일기) 또는 벤조트리아졸릴기 (예를 들어, 벤조트리아졸-5-일기) 가 바람직하다.
치환기를 가질 수 있는 아릴기 또는 헤테로아릴기의 치환기는, 예를 들어 하기 군 B 로부터의 1 내지 3 개의 기에서 독립적으로 선택될 수 있다.
군 B:
1 내지 3 개의 할로겐 원자, 히드록실기, 1 또는 2 개의 저급 알킬기로 치환된 아미노기 및 비-방향족 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기;
저급 알콕시기;
히드록실기;
할로겐기;
니트로기;
1 또는 2 개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기;
저급 알킬카르보닐아미노기;
식: -(CH2)kCOOH (식 중, k 는 0 내지 2 이다) 로 나타내는 기;
식: -O-R2-R3 (식 중, R2 는 단일 결합, 저급 알킬렌기, 또는 시클로알킬렌기, 또는 저급 알킬기로 치환될 수 있는 비-방향족 헤테로시클릭기이고, R3 는 히드록실기; 카르복실기; 저급 알콕시기; 저급 알콕시카르보닐기; 2 개의 저급 알킬기, 또는 1 개의 저급 알킬기 및 1 개의 저급 알콕시 카르보닐기로 치환된 아미노기 및 저급 알킬기로 치환될 수 있는 비-방향족 헤테로시클릭기로부터 선택되는 기이다) 로 나타내는 기; 및
식: -CON(R4)[(CH2)m-R5] (식 중, m 은 0 내지 2 이고, R4 는 수소 원자 또는 저급 알킬기이며, R5 는 1 또는 2 개의 저급 알킬기로 치환된 아미노기이다) 로 나타내는 기.
치환기를 가질 수 있는 아릴기 또는 헤테로아릴기의 치환기가 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 히드록실기, 1 또는 2 개의 저급 알킬기로 치환된 아미노기 및 비-방향족 헤테로시클릭기로 이루어진 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기인 경우, 상기 치환기는 예를 들어 메틸기, 에틸기, 1-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 이소부틸기, 1-펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 2-메틸-1-부틸기, 3-메틸-1-부틸기, 2-메틸-2-부틸기, 3-메틸-2-부틸기, 2,2-디메틸-1-프로필기, 1-헥실기, 2-헥실기, 3-헥실기, 2-메틸-1-펜틸기, 3-메틸-1-펜틸기, 4-메틸-1-펜틸기, 2-메틸-2-펜틸기, 3-메틸-2-펜틸기, 4-메틸-2-펜틸기, 2-메틸-3-펜틸기, 3-메틸-3-펜틸기, 2,3-디메틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-1-부틸기, 2,2-디메틸-1-부틸기, 2-에틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-2-부틸기, 2,3-디메틸-2-부틸기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 디플루오로메틸기, 디클로로메틸기, 디브로모메틸기, 플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 2-브로모에틸기, 2-클로로에틸기, 2-플루오로에틸기, 2-요오도에틸기, 펜타플루오로에틸기, 3-클로로프로필기, 4-플루오로부틸기, 6-요오도헥실기, 2,2-디브로모에틸기, 메틸아미노 메틸기, 1-(메틸아미노)에틸기, 2-(메틸아미노)에틸기, 1-(메틸아미노)프로필기, 2-(메틸아미노)프로필기, 3-(메틸아미노)프로필기, 디메틸아미노 메틸기, 1-(디메틸아미노)에틸기, 2-(디메틸아미노)에틸기, 1-(디메틸아미노)프로필기, 2-(디메틸아미노)프로필기, 3-(디메틸아미노)프로필기, 에틸아미노 메틸기, 1-(에틸아미노)에틸기, 2-(에틸아미노)에틸기, 1-(에틸아미노)프로필기, 2-(에틸아미노)프로필기, 3-(에틸아미노)프로필기, 디에틸아미노 메틸기, 1-(디에틸아미노)에틸기, 2-(디에틸아미노)에틸기, 1-(디에틸아미노)프로필기, 2-(디에틸아미노)프로필기, 3-(디에틸아미노)프로필기, 히드록시 메틸기, 2-히드록시 에틸기, 1-히드록시 에틸기, 3-히드록시 프로필기, 2-히드록시 프로필기, 1-히드록시 프로필기, 4-히드록시 부틸기, 모르폴린-4-일메틸기, 1-(모르폴린-4-일)에틸기, 2-(모르폴린-4-일)에틸기, 피롤리딘-1-일메틸기, 1-(피롤리딘-1-일)에틸기, 2-(피롤리딘-1-일)에틸기, 피페리딘-1-일메틸기, 1-(피페리딘-1-일)에틸기, 2-(피페리딘-1-일)에틸기 또는 3-(피페리딘-1-일)프로필기에서 선택될 수 있다. 그 중에서도, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기, 2-(디메틸아미노)에틸기, 3-(디메틸아미노)프로필기, 2-(모르폴린-4-일)에틸기, 2-(피롤리딘-1-일)에틸기, 2-(피페리딘-1-일)에틸기, 3-(피페리딘-1-일)프로필기, 및 히드록시 메틸기가 바람직하다.
치환기를 가질 수 있는 아릴기 또는 헤테로아릴기의 치환기가 저급 알콕시기인 경우, 상기 치환기는 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, 1-프로필옥시기, 2-프로필옥시기, 2-메틸-1-프로필옥시기, 2-메틸-2-프로필옥시기, 1-부틸옥시기, 2-부틸옥시기, 1-펜틸옥시기, 2-펜틸옥시기, 3-펜틸옥시기, 2-메틸-1-부틸옥시기, 3-메틸-1-부틸옥시기, 2-메틸-2-부틸옥시기, 3-메틸-2-부틸옥시기, 2,2-디메틸-1-프로필옥시기, 1-헥실옥시기, 2-헥실옥시기, 3-헥실옥시기, 2-메틸-1-펜틸옥시기, 3-메틸-1-펜틸옥시기, 4-메틸-1-펜틸옥시기, 2-메틸-2-펜틸옥시기, 3-메틸-2-펜틸옥시기, 4-메틸-2-펜틸옥시기, 2-메틸-3-펜틸옥시기, 3-메틸-3-펜틸옥시기, 2,3-디메틸-1-부틸옥시기, 3,3-디메틸-1-부틸옥시기, 2,2-디메틸-1-부틸옥시기, 2-에틸-1-부틸옥시기, 3,3-디메틸-2-부틸옥시기, 및 2,3-디메틸-2-부틸옥시기에서 선택될 수 있다. 그 중에서도, 메톡시기가 바람직하다.
치환기를 가질 수 있는 아릴기 또는 헤테로아릴기의 치환기가 할로겐인 경우, 상기 치환기는 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
치환기를 가질 수 있는 아릴기 또는 헤테로아릴기의 치환기가 1 또는 2 개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기인 경우, 상기 치환기는 예를 들어 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸에틸아미노기, 및 메틸프로필아미노기에서 선택될 수 있다. 그 중에서도, 메틸아미노기 또는 디메틸아미노기가 바람직하다.
치환기를 가질 수 있는 아릴기 또는 헤테로아릴기의 치환기가 저급 알킬카르보닐아미노기인 경우, 상기 치환기는 예를 들어 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 및 부티릴아미노기에서 선택될 수 있다. 그 중에서도, 아세틸아미노기가 바람직하다.
치환기를 가질 수 있는 아릴기 또는 헤테로아릴기의 치환기가 식: -(CH2)kCOOH (식 중, k 는 0 내지 2 이다) 로 나타내는 기인 경우, 상기 치환기는 예를 들어 카르복실기 (k = 0), 카르복시 메틸기 (k = 1), 및 카르복시에틸기 (k = 2) 에서 선택될 수 있다. 그 중에서도, 카르복실기 또는 카르복시 메틸기가 바람직하다.
치환기를 가질 수 있는 아릴기 또는 헤테로아릴기의 치환기가 식: -O-R2-R3 (식 중, R2 는 단일 결합, 저급 알킬렌기 또는 시클로알킬렌기이고; R3 은 히드록실기; 카르복실기; 저급 알콕시기; 저급 알콕시카르보닐기; 2 개의 저급 알킬기 또는 1 개의 저급 알킬기 및 1 개의 저급 알콕시 카르보닐기로 치환된 아미노기; 및 저급 알킬기로 치환될 수 있는 비-방향족 헤테로시클릭기에서 선택되는 기이다) 로 나타내는 기인 경우, R2 는 예를 들어 단일 결합, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 프로필렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기, 시클로프로필렌기, 시클로부틸렌기 (예를 들어, 1,1-시클로부틸렌, 1,2-시클로부틸렌), 시클로펜틸렌기 (예를 들어, 1,1-시클로펜틸렌, 1,2-시클로펜틸렌, 1,3-시클로펜틸렌), 및 시클로헥실렌기 (예를 들어, 1,2-시클로헥실렌, 1,3-시클로헥실렌, 1,4-시클로자일렌) 에서 선택될 수 있다. 그 중에서도, 단일 결합, 에틸렌기, 트리메틸렌기 또는 시클로헥실렌기가 바람직하다.
또한, R3 는 예를 들어 히드록실기, 카르복실기, 메톡시기, 에톡시기, 1-프로필옥시기, 2-프로필옥시기, 2-메틸-1-프로필옥시기, 2-메틸-2-프로필옥시기, 1-부틸옥시기, 2-부틸옥시기, 1-펜틸옥시기, 2-펜틸옥시기, 3-펜틸옥시기, 2-메틸-1-부틸옥시기, 3-메틸-1-부틸옥시기, 2-메틸-2-부틸옥시기, 3-메틸-2-부틸옥시기, 2,2-디메틸-1-프로필옥시기, 1-헥실옥시기, 2-헥실옥시기, 3-헥실옥시기, 2-메틸-1-펜틸옥시기, 3-메틸-1-펜틸옥시기, 4-메틸-1-펜틸옥시기, 2-메틸-2-펜틸옥시기, 3-메틸-2-펜틸옥시기, 4-메틸-2-펜틸옥시기, 2-메틸-3-펜틸옥시기, 3-메틸-3-펜틸옥시기, 2,3-디메틸-1-부틸옥시기, 3,3-디메틸-1-부틸옥시기, 2,2-디메틸-1-부틸옥시기, 2-에틸-1-부틸옥시기, 3,3-디메틸-2-부틸옥시기, 2,3-디메틸-2-부틸옥시기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 1-프로필옥시카르보닐기, 2-프로필옥시카르보닐기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸에틸아미노기, 메틸프로필아미노기, N-메톡시카르보닐-N-메틸아미노기, N-메톡시카르보닐-N-에틸아미노기, N-에톡시카르보닐-N-메틸아미노기, N-메톡시카르보닐-N-에틸아미노기, 피롤리디닐기, 디히드로피롤릴기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 옥사졸리디닐기, 티아졸리디닐기, 피페리딜기, 디히드로피리디닐기, 테트라히드로피리디닐기, 디히드로피리미디닐기, 테트라히드로피리미디닐기, 헥사히드로피리미디닐기, 1,3-옥사디닐기, 피라닐기, 디히드로피라닐기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로푸라닐기, 디히드로푸라닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 1,3-디옥솔라닐기, 1-메틸피롤리딘-2-일기, 1-메틸피롤리딘-3-일기, 1-메틸이미다졸리딘-2-일기, 1-메틸이미다졸리딘-3-일기, 1-메틸피라졸리딘-3-일기, 1-메틸피라졸리딘-4-일기, 1-메틸피페리딘-2-일기, 1-메틸피페리딘-3-일기, 1-메틸피페리딘-4-일기, 4-메틸피페라진-1-일기, 1-메틸피페라진-4-일기, 1-에틸피롤리딘-2-일기, 1-에틸피롤리딘-3-일기, 1-에틸이미다졸리딘-2-일기, 1-에틸이미다졸리딘-3-일기, 1-에틸피라졸리딘-3-일기, 1-에틸피라졸리딘-4-일기, 1-에틸피페리딘-2-일기, 1-에틸피페리딘-3-일기, 1-에틸피페리딘-4-일기, 4-에틸피페라진-1-일기, 및 1-에틸피페라진-4-일기에서 선택될 수 있다. 그 중에서도, 히드록실기, 카르복실기, 메톡시기, 에톡시 카르보닐기, 디메틸 아미노기, 디에틸 아미노기, N-메톡시카르보닐-N-메틸아미노기, 피롤리디닐기 (예를 들어, 피롤리딘-1-일기), 피페리디닐기 (예를 들어, 피페리딘-1-일기), 모르폴리닐기 (예를 들어, 모르폴린-4-일기), 1-메틸 피롤리딘-3-일기, 1-메틸 피페리딘-4-일기, 또는 4-메틸 피페라진-1-일기가 바람직하다.
치환기를 가질 수 있는 아릴기 또는 헤테로아릴기의 치환기가 식: -CON(R4)[(CH2)m-R5] (식 중, m 은 0 내지 2 이고, R4 는 수소 원자 또는 저급 알킬기이며, R5 는 1 또는 2 개의 저급 알킬기로 치환된 아미노기이다) 로 나타내는 기인 경우, R4 는 예를 들어 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 1-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 및 이소부틸기에서 선택될 수 있다. 그 중에서도, 수소 원자 또는 메틸기가 바람직하다.
또한, R5 는 예를 들어 메틸 아미노기, 에틸 아미노기, 프로필 아미노기, 디메틸 아미노기, 디에틸 아미노기, 메틸에틸아미노기, 및 메틸 프로필 아미노기에서 선택될 수 있다. 그 중에서도, 디메틸 아미노기가 바람직하다.
R1 이 시클로알킬기 또는 비-방향족 헤테로시클릭기 및 아릴기의 축합 고리기인 경우, 상기 축합 고리기는 예를 들어 인다닐기, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸기, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사디닐기, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아지닐기, 1,3-벤조디옥솔릴기, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐기, 크로마닐기, 이소크로마닐기, 3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피라닐기, 3,4-디히드로-1H-2-벤조티오피라닐기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴기, 및 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴기에서 선택될 수 있다. 그 중에서도, 인다닐기 (예를 들어, 인단-4-일기, 인단-1-일기), 또는 1,3-벤조디옥솔릴기 (예를 들어, 1,3-벤조디옥솔-5-일기) 가 바람직하다.
또한, 축합 고리기는 치환기를 가질 수 있다. 치환기는 구체적으로는 저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐, 히드록실기 등에서 선택될 수 있다.
식 (I) 에서, 물결선은, 각 경우 독립적으로, 트랜스 (E-형체), 시스 (Z-형체) 또는 이의 혼합물 (혼합 생성물) 을 나타낸다. 물결선의 각각의 이성질체는 구체적으로는 하기 식 (I-I) 내지 (I-IV) 로 나타낼 수 있다.
식 (I-I) 내지 (I-IV) 로 나타내는 이성질체는 예를 들어 산 또는 염기의 존재 하에 용매에서 각각으로 상호적으로 전환될 수 있다. 본 명세서에서, "시스 및 트랜스의 혼합물" 또는 "E-형체 및 Z-형체의 혼합물" 은 이러한 상태가 포함되는 것을 나타낸다. 분리 방법에 좌우되기는 하지만, 분리가 이루어지는 경우, 이성질체는 일반적으로 식 (I-I) 로 나타내는 기하이성질체를 가질 수 있다.
Figure pct00005
본 발명의 화합물은, 예를 들어 치환기의 유형에 따라서 이성질체를 가질 수 있다. 본 명세서는 이러한 이성질체의 단지 하나만의 구현예의 화학적 구조를 기재할 수 있다. 그러나, 본 발명은 발생될 수 있는 화학적 구조를 갖는 모든 유형의 이성질체 (기하이성질체, 광학이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체 등) 을 포함하고, 추가로 이성질체로부터 분리된 것, 또는 이성질체와의 혼합물을 포함한다.
다양한 이성질체는 또한 정제될 수 있고, 통상적인 분리 방법, 예를 들어, 재결정화, 부분입체이성질체 염 방법, 효소 분류법, 다양한 유형의 크로마토그래피 (예를 들어, 박층 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피 등) 을 사용함으로써 정제하고 분리할 수 있다. 대안적으로, 이성질체의 혼합물은 의도된 작용이 유지되는 한 이용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 염을 형성할 수 있다. 임의의 염은 이들이 의약상 허용 가능한 염인 한 본 발명에 포함될 수 있다.
이러한 염의 구체예는 무기산염, 유기산염, 무기 염기염, 유기 염기염, 산성 아미노산염 및 염기성 아미노산염을 포함한다. 그 중에서도, 무기산염의 예는 히드로클로라이드, 히드로브로메이트, 설페이트, 니트레이트, 및 포스페이트를 포함한다. 반면, 유기산염의 예는 아세테이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 락테이트, 스테아레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트 및 p-톨루엔 술포네이트를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 의약상 허용 가능한 프로드러그일 수 있다. 본 명세서에서의 의약상 허용 가능한 프로드러그는 본 발명의 화합물을 화학적으로 또는 대사 작용으로 분해시킬 수 있는 기에 의해 변화된 본 발명의 화합물의 유도체이다. 프로드러그는 생체에 주어진 후 변화되고, 본래 화합물을 발생하고, 본래 약물 효과를 나타내는 유도체이다.
또한, 화합물의 다양한 유형의 수화물 또는 용매화물 및 본 발명의 의약상 허용 가능한 염이 본 발명에 포함될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 다형체를 가질 수 있다. 이러한 다형체의 물질은 본 발명에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전형적인 제조 방법
본 발명에 따른 식 (I) 로 나타내는 화합물은 여러 가지 공지의 유기 합성 반응을 적용하여 제조될 수 있다. 이 때, 관능기의 유형에 따라, 관능기는 원료 또는 중간 생성물의 단계에서 적절한 보호기로 치환될 수 있다. 선택에 따라, 이러한 보호기의 도입 및 탈보호, 예를 들어 "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (the 4th edition, Wiley-Interscience, 2007)" 에 기재된 방법이 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조에 있어서, 상업적으로 이용할 수 있는 화합물, 또는 통상적인 방법으로 제조되는 화합물이 원료의 화합물을 위해 사용될 수 있다.
전형적인 제조 방법이 하기에 보여진다.
Figure pct00006
2-티옥소티아졸리딘-4-온을 메틸 요오다이드와 반응시켜 화합물 1 을 제조한다. 반응을 18-33 ℃, 일반적으로 25 ℃ 에서 실시하고 디이소프로필에틸아민, 수산화나트륨과 같은 염기의 존재 하에 16 시간-하룻밤 동안 교반한다. 반응 용매로서, 바람직하게는 물, 메탄올, 에탄올 또는 DMF 가 사용된다.
Figure pct00007
Ph3P, 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 또는 디에틸 아조디카르복실레이트의 존재 하에 3-메틸-4-니트로페놀과 R'OH 를 반응시킴으로써 화합물 2 를 합성한다. 18-28 ℃ 에서 8-18 시간 동안 교반함으로써 반응을 실시한다. 반응 용매로서, 바람직하게는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 1, 4-디옥산, 디에틸에테르, 또는 톨루엔이 사용된다.
촉매 환원 방법을 사용하여 화합물 2 를 환원시킴으로써 화합물 3 을 수득한다. H2 분위기 하에 18-33 ℃, 일반적으로 25 ℃ 에서 3-12 시간 동안 교반시킴으로써 반응을 실시한다. 반응 용매로서, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 이들 혼합 용매가 사용된다.
Figure pct00008
4-아미노-3-클로로페놀 히드로클로라이드를 1, 2-벤젠디카르복실산 무수물과 반응시킴으로써 화합물 7 을 합성한다. 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 피리딘 또는 디메틸아세트아미드와 같은 용매의 존재 하에 120-140 ℃ 에서 1-10 시간 동안 반응을 실시한다.
Ph3P 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 또는 디에틸 아조디카르복실레이트의 존재 하에 화합물 7 을 R'OH 와 반응시킴으로써 화합물 8 을 합성한다. 반응 용매로서, 바람직하게는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 1, 4-디옥산, 디에틸에테르 또는 톨루엔이 사용된다.
용매의 존재 또는 부재 하에 화합물 8 을 산 또는 염기로 처리함으로써 화합물 9 를 수득한다. 산으로서, 바람직하게는 히드로브로마이드 또는 히드로클로라이드가 사용된다. 염기로서, 바람직하게는 히드라진 수화물 또는 부틸아민이 사용된다. 80-100 ℃ 에서 1 시간-4일 동안 교반함으로써 반응을 실시한다. 반응 용매로서, 바람직하게는 수성 메탄올, 수성 에탄올, 아세톤, 또는 아세톤 및 에탄올의 혼합 용매가 사용된다.
Figure pct00009
Ph3P 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 또는 디에틸 아조디카르복실레이트의 존재 하에 4-니트로-3-트리플루오로메틸-페놀을 R'OH 와 반응시킴으로써 화합물 12 를 합성한다. 18-28 ℃ 에서 8-18 시간 동안 교반함으로써 반응을 실시한다. 반응 용매로서, 바람직하게는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 1, 4-디옥산, 디에틸에테르 또는 톨루엔이 사용된다.
촉매 환원 방법을 사용하여 화합물 12 를 환원시킴으로써 화합물 13 을 수득한다. H2 분위기 하에 18-33 ℃, 일반적으로 25 ℃ 에서 3-12 시간 동안 교반함으로써 반응을 실시한다. 반응 용매로서, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 이들 부분 혼합 용매를 사용한다.
화합물 13 과 벤조일 이소티오시아네이트를 반응시킴으로써 화합물 14 를 합성한다. 아세톤, 1, 4-디옥산, 에탄올, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴과 같은 용매의 존재 하에 18-33 ℃ 에서 30 분-6 시간 동안 반응을 실시한다.
수산화나트륨 또는 수산화리튬과 같은 염기의 존재 하에 화합물 14 의 가수분해에 의해 화합물 15 를 수득한다. 60-80 ℃ 에서 2-4 시간 동안 교반함으로써 반응을 실시한다. 반응 용매로서, 바람직하게는 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 이들 부분 혼합 용매가 사용된다.
아세트산과 같은 산의 존재 하에 화합물 15 를 메틸 브로모아세테이트, 에틸 브로모아세테이트, 메틸 클로로아세테이트 또는 에틸 클로로아세테이트와 같은 반응물과 반응시킴으로써 화합물 16 을 합성하였다. 45-80 ℃ 에서 20 분-10 시간 교반함으로써 반응을 실시한다. 반응 용매로서, 바람직하게는 에탄올, 아세톤, 디메틸포름아미드 또는 1, 4-디옥산이 사용된다.
Figure pct00010
아세트산 또는 염화포스포릴의 존재 하에 lH-피롤로[2,3-b]피리딘과 헥사메틸렌테트라민과 반응시킴으로써 화합물 5A 를 합성한다. 실온-120 ℃ 에서 12-16 시간 동안 교반함으로써 반응을 실시한다. 반응 용매로서, 바람직하게는 물 또는 디메틸포름아미드가 사용된다.
Figure pct00011
촉매 환원 방법을 사용하여 화합물 5B-2 를 환원시킴으로써 화합물 5B-1 을 수득한다. H2 분위기 하에 18-33 ℃, 일반적으로 25 ℃ 에서 3-12 시간 동안 교반함으로써 반응을 실시한다. 반응 용매로서, 바람직하게는 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 이들 부분 혼합 용매가 사용된다.
아세트산 또는 염화포스포릴의 존재 하에 화합물 5B-1 을 헥사메틸렌테트라민과 반응시킴으로써 화합물 5B 를 합성한다. 실온-120 ℃ 에서 12-16 시간 동안 반응을 실시한다. 반응 용매로서, 바람직하게는 물 또는 디메틸포름아미드가 사용된다.
Figure pct00012
(식 중, R-NH2 는 하기와 같음
Figure pct00013
).
식 I 의 화합물을 식 II 의 화합물과 반응시켜 식 III 의 화합물을 제조한다. 동일 또는 초과의 양의 식 I 의 화합물 및 식 II 의 화합물을 사용하여 10 분 내지 24 시간 동안 교반함으로써 0 ℃ 내지 환류 온도 범위에서 반응을 실시한다. 반응 용매로서, 바람직하게는 물, 메탄올, 에탄올, 또는 프로판올과 같은 양성자성 극성 용매가 사용된다.
Figure pct00014
(식 중, X 는 CH 또는 질소 원자이고, R-NH2 는 하기와 같음
Figure pct00015
).
식 Ⅳ 의 화합물을 식 III 의 화합물과 반응시켜 식 V 의 화합물을 제조한다. 피페리딘 또는 나트륨 아세테이트와 같은 염기의 존재 하에, 동일 또는 초과의 양의 식 IV 의 화합물 및 식 III 의 화합물을 사용하여 8 시간 내지 24 시간 동안 교반함으로써 80 ℃ 내지 환류 온도 범위에서 반응을 실시한다. 반응 용매로서, 바람직하게는 에탄올 또는 아세트산과 같은 극성 용매가 사용된다.
추출, 농축, 증류, 결정화, 여과, 재결정화, 다양한 크로마토그래피 등과 같은 통상적인 화학적 작업을 이용함으로써 본 발명의 화합물이 분리되거나 정제될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 및 의약상 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물 또는 염, 이들의 수화물 또는 용매화물이 투여되는 경우, 투여 형태는 특별하게 제한되지 않는다. 이들은 종래 방법에서의 경구 투여 또는 비경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 이들은 제형화되고, 예를 들어, 정제, 분말, 과립, 캡슐, 시럽, 트로키, 흡입제, 좌제, 주사, 연고, 안연고, 점안액, 점비액, 점이액, 습포제, 로션 등의 복용 형태로 투여될 수 있다.
제조에 있어서, 일반적으로 사용되는 부형제, 바인더, 윤활제, 착색제, 착향료, 및 안정화제, 유화제, 흡수 촉진제, 계면활성제, pH 조절제, 방부제, 항-산화제 등이 필요에 따라 사용될 수 있고, 의약 제형의 원료로서 일반적으로 사용되는 성분을 혼화하는 통상적인 방법에 의해 제조가 이루어진다.
예를 들어, 경구 제형의 제조에 있어서, 부형제, 및 추가로 필요에 따라 바인더, 붕해제, 윤활제, 착색제, 착향료 등은 본 발명에 따른 화합물 또는 이들의 염, 수화물 또는 용매화물에 혼합되고, 혼합물은 통상적인 방법에 의해 분말, 미세 과립, 과립, 정제, 코팅 정제, 캡슐 등으로 형성된다.
예를 들어, 임의로 용해 보조제, 안정화제 등과 함께, 시럽과 같은 액상 제제 및 주사 제형, pH 조절제, 용해제, 등장화제 등은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물에 혼합되고, 이후 혼합물은 통상적인 방법에 의해 조제물로 형성된다.
본 발명에 따른 화합물의 복용량은 징후의 정도, 나이, 성별, 체중, 복용 형태, 염의 유형, 질환의 특별한 유형 등에 따라 적절하게 선택될 수 있다.
경구 투여의 경우에 있어서, 화합물은 하루당 약 10 mg 내지 2000 mg, 바람직하게는 하루당 50 mg 내지 1000 mg 의 복용량으로 성인에게 적절하게 투여된다. 화합물은 하루에 일회 내지 수회 투여된다.
정맥 투여에 있어서, 화합물은 하루당 약 1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 10 mg 내지 100 mg 의 복용량으로 성인에게 적절하게 투여된다. 화합물은 하루에 일회 내지 수회 투여된다.
실시예
예를 들어, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 기재된 공정에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 실시예는 단지 예시적인 것이고, 본 발명의 화합물은 하기 언급된 실시예에 기재된 화합물에 제한되지 않는다.
Figure pct00016
화합물 1 의 합성
2-티옥소티아졸리딘-4-온 (25 g, 188 mmol) 을 실온에서 수성 NaOH (2%, 375 mL) 에 용해시켰다. 상기 용액에 메틸 요오다이드 (29.5 g, 206.8 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (DCM) 으로 희석시키고, 냉각된 포화 수성 NaHCO3 및 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. DCM 를 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 메탄올로부터 재결정화시켜 순수 생성물로서 화합물 1 을 수득하였다 (수율: 38~51%).
Figure pct00017
화합물 2 의 합성
3-메틸-4-니트로페놀 (1.53 g, 10 mmol) 을 DCM (100 mL) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (Ph3P) (13.10 g, 50 mmol) 을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이후 알코올 R'OH (13 mmol) 를 혼합물에 첨가하고 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 이후 20 ml 의 DCM 에 용해된 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (10.10 g, 50 mmol) 를 혼합물에 적하하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 4 N HCl 에 용해시키고, 에틸아세테이트 (EA) 로 세척하였다. 수성층을 KOH 수용액으로 염기성화시키고, EA 로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 이후 농축시켜 원하는 생성물, 화합물 2 를 얻었다 (수율: 41~86%). 상기 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
화합물 3 의 합성
화합물 2 (5.36 mmol) 를 메탄올 (MeOH) (25 mL) 에 용해시키고, 이후 Pd/C (120 mg) 를 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에 하룻밤 교반하고, 여과시키고, 여과액을 진공 중에서 증발시켜 원하는 생성물, 화합물 3 을 얻었고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다 (98~99% 수율).
화합물 4 의 합성
화합물 3 (5.26 mmol) 및 화합물 1 (0.773 g, 5.26 mmol) 을 에탄올 (EtOH) (30 mL) 에 용해시켰고, 혼합물을 환류 하에 하룻밤 교반하였고, 용매를 진공 중에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10/1) 로 정제하여 순수 생성물, 화합물 4 를 얻었다 (13~66% 수율).
Figure pct00018
화합물 7 의 합성
아세트산 (AcOH) (40 mL) 중의 4-아미노-3-클로로페놀 히드로클로라이드 (1.8 g, 10 mmol) 및 1, 2-벤젠디카르복실산 무수물 (1.48 g, 10 mmol) 을 120 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 EA 에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공 중에서 증발시켜 원하는 생성물, 화합물 7 을 얻었다 (수율: 73.1~93.7%).
화합물 8 의 합성
화합물 7 (34.8 mmol) 및 PPh3 (27 g, 104.4 mmol) 를 DCM (300 mL) 에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이후 DCM (20 mL) 중의 알코올 R'OH (41.8 mmol) 를 용액에 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이후 DCM (20 mL) 중의 DIAD (21 g, 104.4 mmol) 를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시켜 건조시키고, 이를 2 N HCl (aq) 에 용해시키고, EA 로 세척하였다. 수성층을 NaOH 용액으로 염기성화시키고, EA 로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공 중에서 증발시켜 원하는 생성물, 화합물 8 을 얻었다 (수율: 44.35~51.8%).
화합물 9 의 합성
화합물 8 (15.4 mmol) 을 EtOH (200 mL) 에서 히드라진 수화물 (6 mL) 과 함께 환류 하에 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 EA 에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공 중에서 증발시켜 원하는 생성물, 화합물 9 를 얻었다 (수율: 39.0~91.3%).
화합물 10 의 합성
EtOH (50 mL) 중의 화합물 9 (12.1 mmol) 및 1 (1.96 g, 13.3 mmol) 을 80 ℃ 에서 10 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시켜 건조시키고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20:1) 로 정제하여 원하는 생성물, 화합물 10 을 얻었다 (수율: 16.5~24%).
Figure pct00019
화합물 12 의 합성
4-니트로-3-트리플루오로메틸-페놀 (17 mmol) 을 DCM (150 mL) 에 용해시키고, PPh3 (13.5 g, 52.2 mmol) 를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이후 DCM (10 mL) 중의 알코올 R'OH (17 mmol) 를 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이후 DCM (10 mL) 중의 DIAD (10.5 g, 52.2 mmol) 를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시켜 건조시키고, 이를 2 N HCl (aq) 에 용해시키고, EA 로 세척하였다. 수성층을 NaOH 용액으로 염기성화시키고, EA 로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공 중에서 증발시켜 원하는 생성물, 화합물 12 를 얻었다 (수율: 53.6%).
화합물 13 의 합성
화합물 12 (13.6 mmol) 를 MeOH (250 mL) 에 용해시키고, 이후 Pd/C (385 mg) 를 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 여과시키고, 여과액을 용매를 제거하기 위해 감압 하에 농축시켜 원하는 오일 생성물 (화합물 13) 을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다 (미정제 수율: 96%).
화합물 14 의 합성
5 mL 의 아세톤 중의 화합물 13 (1 mmol) 및 벤조일 이소티오시아네이트 (163 mg, 1 mmol) 의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 아세톤을 제거하고 미정제 생성물 (화합물 14) 를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다 (미정제 수율: 90%).
화합물 15 의 합성
NaOH 용액 (1 M, 1.1 mmol, 1.2 eq) 을 8 mL 의 EtOH 중의 화합물 14 (0.9 mmol) 의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 농축시켰다. 백색 고체를 물 (20 mL) 로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다 (미정제 수율: 72.7~77.5%).
화합물 16 의 합성
화합물 15 (0.65 mmol) 를 10 mL 의 에탄올에 용해시켰다. 이 용액에 BrCH2COOMe(129 mg,0.85 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 수성 암모니아로 중성화시켰다. 혼합물을 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 이를 EA 에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 10:1) 에 의해 정제하여 원하는 화합물 16 을 수득하였다 (수율 22.7~48.3%).
Figure pct00020
화합물 5A 의 합성
물 (35 mL) 중의 lH-피롤로[2,3-b]피리딘 (5.0 g, 42.4 mmol) 에 헥사메틸렌테트라민 (8.327 g, 59.4 mmol), 및 아세트산 (17.4.0 mL, 296.8 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 환류시켰다. 물 (120 mL) 을 첨가하고, 반응을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켜 화합물 5A 을 생성하였다 (2.40 g, 39% 수율).
Figure pct00021
화합물 5B-1 의 합성
화합물 5B-2 (5 g, 32.6 mmol) 를 MeOH (100 mL) 에 용해시키고, 10%Pd/C 를 첨가하였다. 반응물을 H2 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 여과시키고 농축시켰다. 미정제 생성물 (화합물 5B-1) 을 다음 단계에서 직접 사용하였다 (3.88 g).
화합물 5B 의 합성
물 (26 mL) 중의 화합물 5B-1 (3.88 g, 32.6 mmol) 에 헥사메틸렌테트라민 (6.4 g, 45.6 mmol), 및 아세트산 (13 mL, 228.2 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 12 시간 동안 환류시켰다. Na2CO3(aq) 를 첨가하여 pH 를 8~9 로 조절하였다. 혼합물을 에틸아세테이트 (EtOAc) (3×150 ml) 로 추출하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켜 화합물 5B 를 얻었다 (0.68 g, 백색 분말, 22%).
Figure pct00022
화합물 6 의 합성
화합물 4 (0.5 mmol), 피페리딘 (0.07 ml) 및 화합물 5A 또는 5B (0.5 mmol) 를 EtOH (5 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 환류 하에 7 시간 동안 교반하고, 용매를 진공 중에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10/1) 로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다 (31~60.0% 수율).
Figure pct00023
화합물 11 의 합성
화합물 10 (0.5 mmol) 을 EtOH (7 ml) 에 용해시키고, 화합물 5A 또는 5B (0.5 mmol) 및 피페리딘 (0.1 ml) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10:1) 로 정제하여 화합물 11 을 얻었다 (수율: 33~36%).
Figure pct00024
화합물 17 의 합성
화합물 16 (0.35 mmol) 을 EtOH (4 ml) 에 용해시키고, 화합물 5 (0.35 mmol) 및 피페리딘 (0.1 ml) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10:1) 로 정제하여 화합물 17 을 얻었다 (수율: 51~55%).
하기 표에서 보여지는 실시예의 화합물을 상기 언급한 제조방법 또는 이와 유사한 제조방법에 의해 해당 원료를 사용함으로써 제조하였다. 표 2 는 실시예의 각각의 화합물의 구조, 명칭, 및 물리화학적 데이터를 보여준다.
표 2 에 기재된 각각의 화합물의 HPLC 가 하기 조건에서 수행되었다.
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
[(디)아자인돌 유도체의 Cdc7 단백질 키나아제 저해 작용]
표 4 에 보여지는 (디)아자인돌 유도체의 Cdc7 단백질 키나아제 저해 작용을 하기 작업에 따라 평가하였다.
효소 활성을 평가하기 위한 기질으로서, 쥐 MCM2-4(his)-6-7 (his) 공액 단백질을 합성하였다. 우선, 하기 유전자를 pAcUW31 벡터 (Pharmingen) 로 클론화시켰다.
쥐 MCM2 (Genbank/EMBL No. D86725);
N-His-쥐 MCM4 (Genbank/EMBL No. D26089, His6 태그를 N-터미널에 첨가함);
쥐 MCM6 (Genbank/EMBL No. D86726), 및
N-His-쥐 MCM7 (Genbank/EMBL No. D26091, His6 태그를 N-터미널에 첨가함).
쥐 MCM2 유전자 및 N-His-쥐 MCM7 유전자를 pAcUW31 벡터 (Mom2-7 벡터) 의 BamHI 위치 및 EcoRI 위치에 각각 삽입하였다. 쥐 MCM6 유전자 및 N-His-쥐 MCM4 유전자를 pAcUW31 벡터 (MGm4-6 벡터) 의 BamHI 위치 및 EcoRI 위치에 각각 삽입하였다. 이후, 재조합 쥐 MCM2-7 (his) 및 쥐 MCM4 (his)-6 바큘로바이러스를 제조하기 위해, BaculoGold AoNPV 바큘로바이러스 DNA (BD/Pharmingen) 및 Mcm2-7 벡터 또는 Mcm4-6 바이러스를 Sf9 곤충 세포로 동시형질감염시켰다. 수득된 Mcm2-7 및 Mom4-6 바이러스를 Hi5 곤충 세포로 동시감염시켰다. 이에 의해 쥐 MCM2-4 (his) -6-7 (his) 공액 단백질 (0.5 ㎍) 을 기질로서 사용하였다.
기질 (쥐 MCM2-4(his)-6-7(his) 공액 단백질) (0.5 ㎍) 및 키나아제 효소 (인간 Cdc7/인간 ASK 공액 단백질, CARNA BIOSCIENCES) (0.1 ㎍) 을 마이크로튜브에서 혼합하였다. 0.1 μL 의 γ-32P ATP (PerkinElmer) 를 함유하는 키나아제 반응 완충액을 동일한 마이크로튜브에 트레이서로서 첨가하였다. 키나아제 반응 완충액의 조성물은 하기를 포함한다.
40 mM HEPES-KOH 완충액 pH 7.6,
0.5 mM EDTA,
0.5 mM EGTA,
1 mM β-글리세로포스페이트,
1 mM NaF,
2 mM 디티오트레이톨
0.1 mM ATP
또한, 0.5 μL 의 각각의 시험 화합물 ((디)아자인돌 유도체 10 μM, 100 μM, 및 1000 μM, 각각) 를 첨가하고 30 ℃ 에서 45 분 동안 반응시켰다. 반응 후, 기질을 SDS-PAGE 방법에 의해 분리하고, 단백질을 은염색법 (2D-은염색 시약 II "Daiichi", Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd.) 에 의해 염색시켰다.
32P-라벨의 MCM2 단백질의 방사능이 방사능자동사진법에 의해 검출되었고, MCM2 단백질의 밴드의 방사능이 액체 섬광 계수기 (LSC-6100, ALOKA) 에 의해 측정되었다. Cdc7-ASK 키나아제 활성에 대해, 각각의 시험 화합물이 첨가되는 경우에서의 방사능을 퍼센트로 계산하였고, 반응 전에 즉시 첨가된 시험 화합물 (0.5 μL) 대신에 DMSO (0.5 μL) 가 첨가되는 경우에서의 방사능은 100% 이었다. 얻어진 결과에 기초하여, 각각의 시험 화합물의 IC 50 값을 계산하였다. 표 5 에 보여지는 주요 (디)아자인돌 유도체의 Cdc7-ASK 키나아제에 대한 IC50 은 약 0.001 μM 내지 0.008 μM 이었다.
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
산업상 이용가능성
본 발명에 의해 제공되는 신규한 (디)아자인돌 유도체는 Cdc7 단백질 키나아제 저해제로서 유용하다. Cdc7 단백질 키나아제는 DNA 복제에서 중요한 역할을 하는 분자이다. 따라서, Cdc7 단백질 키나아제의 작용을 저해하는 화합물이 세포 증식의 억제제로서 사용될 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 식 (I) 로 나타내는 화합물, 이의 기하이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00034

    (식 중,
    X 는 CH 또는 N 이고;
    R1 은 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 아릴알킬기, 치환기를 가질 수 있는 비-방향족 헤테로시클릭기, 및 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택되고, 또는 이는 치환기를 가질 수 있는 축합 고리기이며;
    물결선은, 각 경우 독립적으로, 트랜스 (E-형체), 시스 (Z-형체) 또는 이의 혼합물 (혼합 생성물) 을 나타낸다).
  2. 제 1 항에 있어서, R1 이 하기 군 B 로부터 독립적으로 선택된 1 개 내지 3 개의 기로 치환될 수 있는 아릴기 또는 헤테로아릴기인 화합물, 이의 기하이성질체 및 호변이성질체, 및 이의 염, 수화물 또는 용매화물;
    군 B:
    1 내지 3 개의 할로겐 원자, 히드록실기, 1 또는 2 개의 저급 알킬기로 치환되는 아미노기 및 비-방향족 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기;
    저급 알콕시기;
    히드록실기;
    할로겐기;
    니트로기;
    1 또는 2 개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기;
    저급 알킬카르보닐아미노기;
    식: -(CH2)kCOOH (식 중, k 는 0 내지 2 이다) 로 나타내는 기;
    식: -O-R2-R3 (식 중, R2 는 단일 결합, 저급 알킬렌기 또는 시클로알킬렌기, 또는 저급 알킬기로 치환될 수 있는 비-방향족 헤테로시클릭기이고; R3 는 히드록실기; 카르복실기; 저급 알콕시기; 저급 알콕시카르보닐기; 2 개의 저급 알킬기로 또는 1 개의 저급 알킬기 및 1 개의 저급 알콕시 카르보닐기로 치환되는 아미노기; 및 저급 알킬기로 치환될 수 있는 비-방향족 헤테로시클릭기로부터 선택되는 기이다) 로 나타내는 기; 및
    식: -CON(R4)[(CH2)m-R5] (식 중, m 은 0 내지 2 이고, R4 는 수소 원자 또는 저급 알킬기이며, R5 는 1 또는 2 개의 저급 알킬기로 치환되는 아미노기이다) 로 나타내는 기.
  3. 제 2 항에 있어서, 아릴기 또는 헤테로아릴기가 페닐기, 나프틸기, 인돌릴기, 인다졸릴기, 퀴놀릴기, 벤즈이미다졸릴기 또는 벤조트리아졸릴기인 화합물, 이의 기하이성질체 및 호변이성질체, 및 이의 염, 수화물 또는 용매화물.
  4. 제 1 항에 있어서, R1 이 치환기를 갖는 벤질기이고, 벤질기의 벤젠 고리는 할로겐, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기로 치환되고, 또는 벤질기의 메틸렌은 1 또는 2 개의 저급 알킬로 치환되는, 화합물, 이의 기하이성질체 및 호변이성질체, 및 이의 염, 수화물 또는 용매화물.
  5. 제 1 항에 있어서, R1 이 인다닐기 또는 1,3-벤조디옥솔릴기인, 화합물, 이의 기하이성질체 및 호변이성질체, 및 이의 염, 수화물 또는 용매화물.
  6. 제 1 항에 있어서, R1 이 치환기를 갖는 페닐기인, 화합물, 이의 기하이성질체 및 호변이성질체, 및 이의 염, 수화물 또는 용매화물.
  7. 제 1 항에 있어서, R1 이 치환기를 갖는 페닐기이고, 치환기는 식: -O-R2-R3, (식 중, R2 는 단일 결합, 저급 알킬렌기 또는 시클로알킬렌기, 또는 저급 알킬기로 치환될 수 있는 비-방향족 헤테로시클릭기이고; R3 는 히드록실기; 카르복실기; 저급 알콕시기; 저급 알콕시카르보닐기; 2 개의 저급 알킬기로, 또는 1 개의 저급 알킬기 및 1 개의 저급 알콕시 카르보닐기로 치환되는 아미노기; 및 저급 알킬기로 치환될 수 있는 비-방향족 헤테로시클릭기로부터 선택된 기이다) 로 나타내는 기인, 화합물, 이의 기하이성질체 및 호변이성질체, 및 이의 염, 수화물 또는 용매화물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 기하이성질체 및 호변이성질체, 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물 및 의약상 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
  9. 하기 식 (IIA) 또는 (IIB) 로 나타내는 화합물을 하기 식 (III) 로 나타내는 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 식 (I) 로 나타내는 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00035

    (식 중, R1 은 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기, 할로겐, 히드록실기, 치환기를 가질 수 있는 아미노기 및 치환기를 가질 수 있는 비-방향족 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 는 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기이고;
    R3 는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기; 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기; 치환기를 가질 수 있는 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 아릴알킬기, 치환기를 가질 수 있는 비-방향족 헤테로시클릭기, 및 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택되고, 또는 이는 치환기를 가질 수 있는 축합 고리기이고;
    물결선은, 각 경우 독립적으로, 트랜스 (E-형체), 시스 (Z-형체) 또는 이의 혼합물 (혼합 생성물)을 나타낸다):
    Figure pct00036

    (식 중, R1 은 상기에서 언급한 식 (I) 에서의 R1 과 동일함).
  10. 제 1 항에 있어서, (2Z,5Z)-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)아자메틸렌-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-(2,4-디메틸페닐)아자메틸렌-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-(4-히드록시-2-메틸페닐)아자메틸렌-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-(4-카르복시페닐)아자메틸렌-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-{4-(2-디메틸아미노)에톡시-2-메틸페닐}아자메틸렌-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-{4-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시-2-메틸페닐}아자메틸렌-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-[4-{2-(4-메틸피페라진-1-일)}에톡시-2-메틸페닐]아자메틸렌-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-{4-(1-메틸-피페리딘-4-일)옥시-2-메틸페닐}아자메틸렌-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-{4-(2-모르폴리노)에톡시-2-메틸페닐}아자메틸렌-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-{2-클로로-4-(2-디메틸아미노)에톡시페닐}아자메틸렌-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-{4-(2-디메틸아미노)에톡시-2-메틸페닐}아자메틸렌-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-{2-클로로-4-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시페닐}아자메틸렌-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-{4-(2-디메틸아미노)에톡시-2-트리플루오로메틸페닐}아자메틸렌-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-{4-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시-2-트리플루오로메틸페닐}아자메틸렌-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-{4-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시-2-메틸페닐}아자메틸렌-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-{4-(1-메틸-피페리딘-4-일)옥시-2-메틸페닐}아자메틸렌-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-{2-클로로-4-(2-디메틸아미노)에톡시페닐}아자메틸렌-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-{2-클로로-4-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시페닐}아자메틸렌-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-{4-(2-디메틸아미노)에톡시-2-트리플루오로메틸페닐}아자메틸렌-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-{4-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시-2-트리플루오로메틸페닐}아자메틸렌-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-{2-클로로-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)옥시페닐}아자메틸렌-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온, (2Z,5Z)-2-{2-클로로-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)옥시페닐}아자메틸렌-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온 및 (2Z,5Z)-2-{4-(1-메틸-피페리딘-4-일)옥시-2-트리플루오로메틸페닐}아자메틸렌-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌-1,3-티아졸리딘-4-온으로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물, 이의 기하이성질체 및 호변이성질체, 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물.
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