RU2675850C2 - Ингибиторы alk-киназы - Google Patents

Ингибиторы alk-киназы Download PDF

Info

Publication number
RU2675850C2
RU2675850C2 RU2015121374A RU2015121374A RU2675850C2 RU 2675850 C2 RU2675850 C2 RU 2675850C2 RU 2015121374 A RU2015121374 A RU 2015121374A RU 2015121374 A RU2015121374 A RU 2015121374A RU 2675850 C2 RU2675850 C2 RU 2675850C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino
dihydrobenzofuran
isopropylsulfonyl
phenyl
pyrimidin
Prior art date
Application number
RU2015121374A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015121374A (ru
Inventor
Вэйбо Ван
Мэйю ГЭН
Цзянь ДИН
Синдун ЧЖАО
Цзин АЛЬ
Цян ТЯНЬ
Ся ПЭН
Вэйпэн ЧЖАН
Хонгбинь ЛЮ
Хаохань ТАНЬ
Лин Чэнь
Original Assignee
Шанхай Фокон Фармасьютикал Ко Лтд
Шанхай Инститьют Оф Материа Медика Чайниз Академи Оф Сайенсиз
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шанхай Фокон Фармасьютикал Ко Лтд, Шанхай Инститьют Оф Материа Медика Чайниз Академи Оф Сайенсиз filed Critical Шанхай Фокон Фармасьютикал Ко Лтд
Publication of RU2015121374A publication Critical patent/RU2015121374A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2675850C2 publication Critical patent/RU2675850C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения являются ингибиторами протеинкиназы и обладают антипролиферативной активностью. Соединения могут найти применение для лечения, уменьшения тяжести или предотвращения состояния, которое отвечает на ингибирование киназы анапластической лимфомы. В соединении формулы (I)каждый Rнезависимо выбран из водорода и Cалкила, где Cалкил не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R; каждый Rнезависимо выбран из Cалкила и пиперидинила при условии, что по меньшей мере одна группа Rпредставляет собой пиперидинил, где пиперидинил не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R; каждый Rнезависимо выбран из водорода и Cалкила; каждый Rнезависимо выбран из водорода, галогена и Cалкила или Rи Rвместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-членное кольцо, содержащее 2 гетероатома азота и необязательно замещенное 1-2 группами R; каждый Rнезависимо выбран из -S(O)R; каждый Rнезависимо выбран из Cалкила, -OR, -S(O)R, -(CRR)OR, -(CRR)S(O)R, -(CRR)COR, -(CRR)CONRR, -C(O)R, -C(O)(CRR)OR, -C(O)(CRR)NRR, -CORи -C(O)NRR; каждый Rнезависимо выбран из Cалкила; каждый Rи каждый Rнезависимо выбраны из водорода, Cалкила и Cциклоалкила или Rи Rвместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое 5-6-членное кольцо, содержащее 1 дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода и NR; каждый Rи каждый Rнезависимо выбраны из водорода и Cалкила; каждый Rнезависимо выбран из водорода и Cалкила; каждое m независимо выбрано из 0, 1 и 2; каждое n равно 1; каждое p независимо выбрано из 1, 2 и 3; каждое q независимо выбрано из 0, 1, 2 и 3; каждое r равно 2; каждое t независимо выбрано из 1, 2 и 3. 6 н. и 16. з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл., 58 пр.

Description

В настоящей заявке раскрыты ингибиторы протеинкиназы, более конкретно новые производные пиримидина и их фармацевтические композиции, а также их применение в качестве лекарственных средств.
Киназа анапластической лимфомы (ALK), представитель суперсемейства инсулиновых рецепторов рецепторных тирозинкиназ, участвует в онкогенезе в гемопоэтических и негемопоэтических опухолей. Сообщали о нарушенной экспрессии полноразмерных ALK-рецепторных белков в нейробластомах и глиобластомах, при этом слитые белки ALK присутствовали в анапластической крупноклеточной лимфоме. Исследование слитых белков ALK также обеспечило возможность разработки новых способов лечения пациентов с ALK-положительными злокачественными новообразованиями (Pulford et al., Cell. Mol. Life. Sci. 61: 2939-2953 (2004)).
Ввиду прояснения связанной с болезнями роли ALK сохраняется потребность в соединениях, которые могут применяться для лечения и предотвращения заболевания, которое отвечает на ингибирование ALK, и которые обладают по меньшей мере одним выгодным свойством, выбранным из активности, стабильности, селективности, токсичности, фармакодинамических свойств и фармакокинетических свойств в качестве альтернативы. В этой связи предложен новый класс ингибиторов ALK.
В настоящей заявке раскрыты некоторые новые производные пиримидина и их фармацевтические композиции, а также их применение в качестве лекарственных средств.
В одном аспекте предложено по меньшей мере одно соединение формулы (I):
Figure 00000001
и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль,
где:
каждый R1 независимо выбран из:
водорода,
галогена,
гидроксила,
C1-10 алкила,
C3-10 циклоалкила,
C3-10 циклоалкил-алкила,
гетероциклила,
гетероциклилалкила,
арила,
арилалкила,
гетероарила и
гетероарилалкила,
где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклил не замещены или замещены по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R6a, и где каждый арил и гетероарил не замещены или замещены по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R6b;
каждый R2 независимо выбран из:
водорода,
галогена,
гидроксила,
C1-10 алкила,
C2-10 алкенила,
C2-10 алкинила,
C3-10 циклоалкила,
C3-10 циклоалкилалкила,
гетероциклила,
гетероциклилалкила,
гетероциклилкарбонила,
арила,
гетероарила,
арилалкила и
гетероарилалкила,
где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и гетероциклил не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R6a, и каждый арил и гетероарил не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R6b;
каждый R3 независимо выбран из:
водорода,
галогена,
-CN,
-NR7R8 и
C1-10 алкила;
где алкил не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R6a;
каждый R4 независимо выбран из:
водорода,
галогена,
-CN,
C1-10 алкила,
C2-10 алкенила,
C2-10 алкинила и
C3-10 циклоалкила;
где каждый C1-10 алкил, C2-10 алкенил, C2-10 алкинил и C3-10 циклоалкил не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R6a;
или R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1-2 группами R6b;
каждый R5 независимо выбран из:
водорода,
C1-10 алкила,
C2-10 алкенила,
C2-10 алкинила,
C3-10 циклоалкила,
-OR8,
-NR7S(O)rR8,
-NO2,
галогена,
-S(O)rR7,
-SR8,
-S(O)2OR7,
-OS(O)2R8,
-S(O)rNR7R8,
-NR7R8,
-O(CR9R10)tNR7R8,
-C(O)R7,
-CO2R8,
-CO2(CR9R10)tCONR7R8,
-OC(O)R7,
-CN,
-C(O)NR7R8,
-NR7C(O)R8,
-OC(O)NR7R8,
-NR7C(O)OR8,
-NR7C(O)NR7R8,
-CR7(N-OR8),
-CHF2,
-CF3,
-OCHF2 и
-OCF3;
где каждый C1-10 алкил, C2-10 алкенил, C2-10 алкинил и C3-10 циклоалкил не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R6a;
каждый R6a независимо выбран из:
C1-10 алкила,
C2-10 алкенила,
C2-10 алкинила,
C3-10 циклоалкила,
-OR8,
-NR7S(O)rR8,
-NO2,
галогена,
-S(O)rR7,
-SR8,
-S(O)2OR7,
-OS(O)2R8,
-S(O)rNR7R8,
-NR7R8,
-(CR9R10)tOR8,
-(CR9R10)tNR7R8,
-(CR9R10)tSR8,
-(CR9R10)tS(O)rR8,
-(CR9R10)tCO2R8,
-(CR9R10)tCONR7R8,
-(CR9R10)tNR7CO2R8,
-(CR9R10)tOCONR7R8,
-(CR9R10)tNR7CONR7R8,
-(CR9R10)tNR7SO2NR7R8,
-O(CR9R10)tNR7R8,
-C(O)R7,
-C(O)(CR9R10)tOR8,
-C(O)(CR9R10)tNR7R8,
-C(O)(CR9R10)tSR8,
-C(O)(CR9R10)tS(O)rR8,
-CO2R8,
-CO2(CR9R10)tCONR7R8,
-OC(O)R7,
-CN,
-C(O)NR7R8,
-NR7C(O)R8,
-OC(O)NR7R8,
-NR7C(O)OR8,
-NR7C(O)NR7R8,
-CR7(N-OR8),
-CHF2,
-CF3,
-OCHF2 и
-OCF3;
каждый R6b независимо выбран из:
R6a,
арила,
арил-C1-4 алкила,
гетероарила и
гетероарил-C1-4 алкила;
каждый R7 и каждый R8 независимо выбраны из:
водорода,
C1-10 алкила,
C2-10 алкенила,
C2-10 алкинила,
циклоалкила,
циклоалкил-C1-10 алкила;
гетероциклила,
гетероциклил-C1-10 алкила,
арила,
гетероарила,
арил-C1-10 алкила и
гетероарил-C1-10 алкила;
где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и гетероциклил не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R6a, и каждый арил и гетероарил не замещены или замещены по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R6b; или
R7 и R8 вместе с атомом(ами), к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1, или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и NR11,
каждый R7 и R8 могут быть не замещены или замещены по атому углерода или азота по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из R12;
каждый R9 и каждый R10 независимо выбраны из:
водорода,
C1-10 алкила,
C2-10 алкенила,
C2-10 алкинила,
циклоалкила,
циклоалкил-C1-10 алкила,
гетероциклила,
гетероциклил-C1-10 алкила,
арила,
гетероарила,
арил-C1-10 алкила и
гетероарил-C1-10 алкила; или
R9 и R10 вместе с атомом(ами) углерода, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;
каждый R11 независимо выбран из:
водорода,
C1-10 алкила,
C3-10 циклоалкила,
C3-10 циклоалкил-C1-4 алкила,
гетероциклила,
гетероциклил-C1-4 алкила,
арила,
арил-C1-4 алкила,
гетероарила,
гетероарил-C1-4 алкила,
-S(O)rR7,
-C(O)R7,
-CO2R7,
-CO2(CR9R10)tCONR7R8, и
-C(O)NR7R8;
каждый R12 независимо выбран из:
галогена,
C1-10 алкила,
C3-10 циклоалкила,
C3-10 циклоалкилалкила,
гетероциклила,
гетероциклилалкила,
арила,
арил-C1-4 алкила,
гетероарила,
гетероарил-C1-4 алкила,
-OR7,
-NR7S(O)rR8,
-S(O)rR7,
-SR7,
-S(O)2OR7,
- OS(O)2R7,
-S(O)rNR7R8,
-NR7R8,
-O(CR9R10)tNR7R8,
-C(O)R7,
-CO2R8,
-CO2(CR9R10)tCONR7R8,
-OC(O)R7,
-CN,
-C(O)NR7R8,
-NR7C(O)R8,
-OC(O)NR7R8,
-NR7C(O)OR8,
-NR7C(O)NR7R8,
-CHF2,
-CF3,
-OCHF2, и
-OCF3;
каждое m независимо выбрано из 0, 1 и 2;
каждое n независимо выбрано из 1, 2 и 3;
каждое p независимо выбрано из 0, 1, 2 и 3;
каждое q независимо выбрано из 0, 1, 2 и 3;
каждое r независимо выбрано из 1 и 2;
каждое t независимо выбрано из 1, 2 и 3.
В еще одном аспекте настоящего описания предложены фармацевтические композиции, включающие по меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В еще одном аспекте описания предложены способы модулирования ALK, включающие введение в систему или субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтических композиций, осуществляя таким образом модулирование указанной ALK. В описании также предложены способы лечения, уменьшения тяжести или предотвращения состояния, которое отвечает на ингибирование ALK, включающие введение в систему или субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтических композиций и, необязательно, в комбинации со вторым терапевтическим средством, осуществляя таким образом лечение указанного состояния. В альтернативе в настоящем описании предложено применение по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения состояния, опосредуемого ALK. В определенных вариантах осуществления соединения согласно описанию могут применяться отдельно или в комбинации со вторым терапевтическим средством для лечения состояния, опосредуемого ALK, где указанным состоянием является аутоиммунное заболевание, реакция "трансплантат против хозяина", инфекционное заболевание или клеточное пролиферативное нарушение.
Кроме того, в описании предложены способы лечения клеточного пролиферативного нарушения, включающие введение в систему или субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтических композиций и, необязательно, в комбинации со вторым терапевтическим средством, осуществляя таким образом лечение указанного состояния.
В альтернативе в настоящем описании предложено применение по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения клеточного пролиферативного нарушения. В определенных примерах, соединения согласно описанию могут применяться отдельно или в комбинации с химиотерапевтическим средством для лечения клеточного пролиферативного нарушения, включающего, без ограничения перечисленными, лимфому, остеогенную саркому, меланому или опухоль молочной железы, опухоль почки, предстательной железы, колоректальную опухоль, опухоль щитовидной железы, яичника, поджелудочной железы, нейронную, легочную, маточную или желудочно-кишечную опухоль.
В вышеуказанных способах применения соединений согласно описанию, по меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены в систему, включающую клетки или ткани, или млекопитающему, такому как животное или человек.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
Фигура 1. Влияние соединения, раскрытого в настоящей заявке, на относительный объем опухоли.
В случае использования, в настоящем описании применимы следующие определения.
Термин "алкил" относится к разветвленным и насыщенным алифатическим углеводородным группам с нормальной цепью, которые содержат определенное количество атомов углерода. Если не указано иное, "алкил" относится к C1-10 алкилу. Например, C1-C10, как определено в "C1-10 алкиле", включает группы, содержащие 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода в нормальной или разветвленной конфигурации. Например, "C1-10 алкил" включает, без ограничения перечисленными, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, т-бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и децил.
Термин "циклоалкил" означает насыщенную алифатическую циклическую углеводородную группу, содержащую определенное количество атомов углерода. Если не указано иное, "циклоалкил" относится к C3-10 циклоалкилу. Например, "циклоалкил" включает, без ограничения перечисленными, циклопропил, метилциклопропил, 2,2-диметил-циклобутил, 2-этил-циклопентил и циклогексил.
Термин "алкенил" относится к неароматическому углеводородному радикалу, нормальному, разветвленнлму или циклическому, который содержит от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. В некоторых вариантах осуществления присутствует одна углерод-углеродная двойная связь, при этом может присутствовать до четырех неароматических двойных углерод-углеродных связей. Таким образом, "C2-10 алкенил" обозначает алкенильный радикал, содержащий от 2 до 10 атомов углерода. Алкенильные группы включают, без ограничения перечисленными, винил, пропенил, бутенил, 2-метилбутенил и циклогексенил. Нормальная, разветвленная или циклическая часть алкенильной группы может содержать двойные связи и может быть замещена, если указана замещенная алкенильная группа.
Термин "алкинил" относится к углеводородному радикалу, нормальному, разветвленному или циклическому, который содержит от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. В некоторых вариантах осуществления могут присутствовать до трех тройных углерод-углеродных связей. Таким образом, "C2-10 алкинил" обозначает алкинильный радикал, содержащий от 2 до 10 атомов углерода. Алкинильные группы включают, без ограничения перечисленными, этинил, пропинил, бутинил и 3-метилбутинил. Нормальная, разветвленная или циклическая часть алкинильной группы может содержать тройные связи и может быть замещена, если указана замещенная алкинильная группа.
Термин "алкокси" относится к циклической или к нециклической алкильной группе с указанным количеством атомов углерода, присоединенной через кислородный мостик, такой как, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, 2-пентилокси, изопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси, 3-метилпентокси, циклопропанилокси и циклобутилокси. "Алкокси", таким образом, охватывает определения алкила и циклоалкила выше.
Термин "арил" охватывает: 5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, например, бензол; бициклические кольцевые системы, в которых по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, нафталин, индан и 1,2,3,4-тетрагидрохинолин; и трициклические кольцевые системы, в которых по меньшей мере одно кольцо являются карбоциклическим и ароматическим, например, флуорен. В случаях, когда арильный заместитель является бициклическим или трициклическим, и по меньшей мере одно кольцо является неароматическим, подразумевается, что присоединение осуществляется через ароматическое кольцо.
Например, арил включает 5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, конденсированные с 5-7-членным гетероциклическим кольцом, содержащим один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, при условии, что положение присоединения находится в карбоциклическом ароматическом кольце. Бивалентные радикалы, образованные из замещенных производных бензола и имеющие свободные валентности при атомах в кольце, называются замещенными фениленовыми радикалами. Бивалентные радикалы, получаемые из одновалентных полициклических углеводородных радикалов, названия которых оканчиваются на "-ил", в результате отщепления одного атома водорода от атома углерода со свободной валентностью, называют, добавляя "-иден" к названию соответствующего одновалентного радикала, например, нафтильную группу с двумя положениями присоединения называют нафтилиден. Арил, тем не менее, не охватывает и не перекрывается каким-либо образом с гетероарилом, отдельно определенным ниже. Следовательно, если одно или более карбоциклических ароматических колец конденсировано с гетероциклическим ароматическим кольцом, образующейся в результате кольцевой системой является гетероарил, а не арил, как определено в настоящем описании.
Термин "галоген" (или "гало") относится к фтору, хлору, брому и иоду.
Термин "гетероарил" относится к:
5-8-членным ароматическим, моноциклическим кольцам, содержащим один или больше, например от 1 до 4, или, в некоторых вариантах осуществления, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и С, при этом остальные атомы в кольце являются углеродом;
8-12-членным бициклическим кольцам, содержащим один или больше, например от 1 до 4, или, в некоторых вариантах осуществления, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, при этом остальные атомы в кольце являются углеродом, и где в ароматическом кольце присутствует по меньшей мере один гетероатом; и
11-14-членным трициклическим кольцам, содержащим один или больше, например от 1 до 4, или, в некоторых вариантах осуществления, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, при этом остальные атомы в кольце являются углеродом, и где в ароматическом кольце присутствует по меньшей мере один гетероатом.
Когда общее количество атомов S и O в гетероарильной группе превышает 1, эти гетероатомы не являются смежными друг с другом. В некоторых вариантах осуществления общее количество атомов S и O в гетероарильной группе не превышает 2. В некоторых вариантах осуществления общее количество атомов S и O в гетероарильной группе не превышает 1.
Примеры гетероарильных групп включают, без ограничения перечисленными (при нумерации от положения связи, приоритетно обозначенного 1), 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2,3-пиразинил, 3,4-пиразинил, 2,4-пиримидинил, 3,5-пиримидинил, 1-пиразолил, 2,3-пиразолил, 2,4-имидазолинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил, бензоимидазолинил, индолинил, пиридизинил, триазолил, хинолинил, пиразолил и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин.
Другие гетероарильные группы включают, без ограничения перечисленными, пирролил, изотиазолил, триазинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, бензотриазолил, хиноксалинил и изохинолинил. Как и в случае определения гетероцикла ниже, "гетероарил", как также подразумевается, включает N-оксидное производное любого азотсодержащего гетероарила.
Бивалентные радикалы, полученные из одновалентных гетероарильных радикалов, названия которых оканчивается на "-ил", в результате отщепления одного атома водорода от атома со свободной валентностью, называют, добавляя "-иден" к названию соответствующего одновалентного радикала, например, пиридильная группа с двумя положениями присоединения является пиридилиденом. Гетероарил не охватывает и не перекрывается с арилом, как определено выше.
В случаях, когда гетероарильный заместитель является бициклическим или трициклическим, и по меньшей мере одно кольцо является неароматическим или не содержит гетероатомов, подразумевается, что присоединение осуществляется через ароматическое кольцо или через кольцо, содержащее гетероатом, соответственно.
Термин "гетероцикл" (и его вариации, такие как "гетероциклический" или "гетероциклил") в целом относятся к одиночному алифатическому кольцу, обычно с 3-7 атомами в кольце, содержащему по меньшей мере 2 атома углерода в дополнение к 1-3 гетероатомам, независимо выбранным из кислорода, серы и азота, а также комбинаций, включающих по меньшей мере один из предыдущих гетероатомов. "Гетероцикл" также относится к 5-7-членному гетероциклическому кольцу, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, конденсированному с 5- и 6-членным карбоциклическим ароматическим кольцом, при условии, что положение присоединения находится в гетероциклическом кольце. Кольца могут быть насыщенными или содержать одну или более двойных связей (то есть быть частично ненасыщенными). Гетероцикл может быть замещен оксогруппой. Положение присоединения может быть углеродом или гетероатомом в гетероциклическом кольце, при условии, что присоединение приводит к образованию стабильной структуры. Если гетероциклическое кольцо содержит заместители, подразумевается, что заместители могут быть присоединены к любому атому в кольце, гетероатому или атому углерода, при условии, что образующаяся в результате химическая структура является стабильной. Гетероцикл не перекрывается с гетероарилом.
Подходящие гетероциклы включают, например (при нумерации от положения связи, приоритетно обозначенного 1), 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 2,4-имидазолидинил, 2,3-пиразолидинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил и 2,5-пиперазинил. Также рассматриваются морфолинильные группы, включающие 2-морфолинил и 3-морфолинил (пронумерованные с приоритетным обозначением кислорода положением 1). Замещенный гетероцикл также включает кольцевые системы, замещенные одной или более оксогруппами, такими как пиперидинил-N-оксид, морфолинил-N-оксид, 1-оксо-1-тиоморфолинил и 1,1-диоксо-1-тиоморфолинил.
При использовании в настоящем описании, "арилалкил" относится к алкильной группе, замещенной арильной группой. Пример арилалкильной группы включает бензильную, фенэтильную и нафтилметильную группы. В некоторых вариантах осуществления арилалкильные группы содержат от 7 до 20 или 7-11 атомов углерода. При использовании во фразе "арил-C1-4 алкил", термин "C1-4" относится к алкильной части группы и не описывает количество атомов в арильной части группы. Аналогично, при использовании во фразе "арил-C1-10 алкил", термин "C1-10" относится к алкильной части группы и не описывает количество атомов в арильной части группы.
При использовании в настоящем описании, "гетероциклилалкил" относится к алкилу, замещенному гетероциклилом. При использовании во фразе "гетероциклил-C1-10 алкил", термин "C1-10" относится к алкильной части группы и не описывает количество атомов в гетероциклильной части группы.
При использовании в настоящем описании, "циклоалкилалкил" относится к алкилу, замещенному циклоалкилом. При использовании во фразе "C3-10 циклоалкилалкил", термин "C3-10" относится к циклоалкильной части группы и не описывает количество атомов в алкильной части группы. При использовании во фразе "C3-7 циклоалкилалкил", термин "C3-7" относится к циклоалкильной части группы и не описывает количество атомов в алкильной части группы. При использовании во фразе "C3-8 циклоалкилалкил", термин "C3-8" относится к циклоалкильной части группы и не описывает количество атомов в алкильной части группы. При использовании во фразе "циклоалкил-C1-10 алкил", термин "C1-10" относится к алкильной части группы и не описывает количество атомов в циклоалкильной части группы.
При использовании в настоящем описании, "гетероарилалкил" относится к алкилу, замещенному гетероарилом. При использовании во фразе "гетероарил-C1-4 алкил", термин "C1-4" относится к алкильной части группы и не описывает количество атомов в гетероарильной части группы. Аналогично, при использовании во фразе "гетероарил-C1-10 алкил", термин "C1-10" относится к алкильной части группы и не описывает количество атомов в гетероарильной части группы.
Во избежание неопределенности ссылка, например, на замещение алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и/или гетероарила относится к замещению каждой из указанных групп индивидуально, а также к замещениям комбинаций указанных групп. Таким образом, если R1 является арилалкилом, арильная часть может быть не замещена или замещена по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R6b, и алкильная часть может также быть не замещена или замещена по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R6a.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и минеральные или органические кислоты. Соли, полученные из неорганических оснований, могут быть выбраны, например, из солей алюминия, аммония, кальция, меди, железа (III), железа (II), лития, магния, марганца (III), марганца (II), калия, натрия и цинка. Кроме того, например, фармацевтически приемлемые соли, полученные из неорганических оснований, могут быть выбраны из солей аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли в твердой форме могут существовать в одной или более кристаллических структурах и могут также находиться в форме гидратов. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, могут быть выбраны, например, из солей первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и катионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилен-диамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этил-морфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, тетрагидрооксазин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, новокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин и трипропиламин, трометамин.
В случае, когда соединение, раскрытое в настоящей заявке, является основным, соли могут быть получены при использовании по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой нетоксичной кислоты, выбранной из минеральных и органических кислот. Такая кислота может быть выбрана, например, из уксусной, бензолсульфоновой, бензойной, камфорсульфоновой, лимонной, этансульфоновой, фумаровой, глюконовой, глутаминовой, бромоводородной, соляной, изэтиновой, молочной, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, муциновой, азотной, памовой, пантотеновой, фосфорной, янтарной, серной, винной и п-толуолсульфоновой кислот. В некоторых вариантах осуществления такая кислота может быть выбрана, например, из лимонной, бромоводородной, соляной, малеиновой, фосфорной, серной, фумаровой и винной кислот.
Термины "совместное введение" или "комбинированное введение" или подобное, при использовании в настоящем описании, как подразумевается, охватывают введение выбранных терапевтических средств отдельному пациенту и, как предполагается, включают схемы лечения, в которых средства не обязательно вводят одним и тем же путем введения или в одно и то же время.
Термин "фармацевтическая комбинация", при использовании в настоящем описании, относится к продукту, полученному в результате смешивания или объединения действующих веществ, и включает фиксированные и нефиксированные комбинации действующих веществ.
Термин "фиксированная комбинация" означает, что оба действующих вещества, например, соединение формулы (I) и дополнительное средство, вводят пациенту одновременно в форме одной единицы или дозы.
Термин "нефиксированная комбинация" означает, что оба действующих вещества, например, соединение формулы (I) и дополнительное средство, вводят пациенту в виде отдельных единиц одновременно, параллельно или последовательно без каких-либо определенных временных рамок, где такое введение обеспечивает создание терапевтически эффективных уровней действующих веществ в организме пациента. Последнее также относится к смешанной терапии, например, введению трех или более действующих веществ.
Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество рассматриваемого соединения, которое вызовет биологическую или медицинскую реакцию в клетке, ткани, органе, организме, животном или человеке, которая требуется исследователю, ветеринару, лечащему врачу или другому клиницисту.
Термин "введение" в отношении рассматриваемого соединения означает предоставление соединения согласно описанию и его пролекарств субъекту, нуждающемуся в лечении.
Предполагается, что термин "композиция" при использовании в настоящем описании охватывает продукт, включающий указанные компоненты в указанном количестве, а также любой продукт, который получают, прямо или косвенно, из комбинации указанных компонентов в указанном количестве. Такой термин в отношении фармацевтической композиции охватывает продукт, включающий действующее вещество(а), и инертное вещество(а), которое составляет носитель, а также любой продукт, который получают, прямо или косвенно, из комбинации, в результате образования комплекса или агрегата любых двух или более веществ, или в результате диссоциации одного или более веществ, или в результате других типов реакций или взаимодействий одного или более веществ.
Под "фармацевтически приемлемым" понимается совместимый с другими компонентами композиции и не опасный для реципиента.
Термин "защитная группа" или "Pg" относится к заместителю, который обычно может использоваться для блокирования или защиты определенной функциональной группы с возможностью реакции с другими функциональными группами на соединении. Например, "аминозащитная группа" является заместителем, присоединяемым к аминогруппе, который блокирует или защищает функциональную аминогруппу в соединении. Подходящие аминозащитные группы включают, без ограничения перечисленными, ацетил, трифторацетил, т-бутоксикарбонил (BOC), бензилоксикарбонил (CBZ) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Аналогичным образом, "гидроксизащитная группа" относится к заместителю гидроксильной группы, который блокирует или защищает функциональную гидроксильную группу. Подходящие защитные группы включают, без ограничения перечисленными, ацетил и силил. "Карбоксизащитная группа" относится к заместителю карбоксильной группы, который блокирует или защищает функциональную карбоксильную группу. Обычные карбоксизащитные группы включают -CH2CH2SO2Ph, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)-этил, нитроэтил и т.п. По поводу общего описания защитных групп и их применения, см. T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
В одном варианте осуществления в настоящем описании раскрыто по меньшей мере одно соединение формулы (I):
Figure 00000001
и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где
каждый R1 независимо выбран из:
водорода,
галогена,
гидроксила,
C1-10 алкила,
C3-10 циклоалкила,
C3-10 циклоалкил-алкила,
гетероциклила,
гетероциклилалкила,
арила,
арилалкила,
гетероарила и
гетероарилалкила,
где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклил не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R6a, и где каждый арил и гетероарил не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R6b;
каждый R2 независимо выбран из:
водорода,
галогена,
гидроксила,
C1-10 алкила,
C2-10 алкенила,
C2-10 алкинила,
C3-10 циклоалкила,
C3-10 циклоалкилалкила,
гетероциклила,
гетероциклилалкила,
гетероциклилкарбонила,
арила,
гетероарила,
арилалкила и
гетероарилалкила,
где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и гетероциклил не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R6a, и каждый арил и гетероарил не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R6b;
каждый R3 независимо выбран из:
водорода,
галогена,
-CN,
-NR7R8 и
C1-10 алкила;
где алкил не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R6a;
каждый R4 независимо выбран из:
водорода,
галогена,
-CN,
C1-10 алкила,
C2-10 алкенила,
C2-10 алкинила и
C3-10 циклоалкила;
где каждый C1-10 алкил, C2-10 алкенил, C2-10 алкинил и C3-10 циклоалкил не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R6a;
или R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещены 1 - 2 группами R6b;
каждый R5 независимо выбран из:
водорода,
C1-10 алкила,
C2-10 алкенила,
C2-10 алкинила,
C3-10 циклоалкила,
-OR8,
-NR7S(O)rR8,
-NO2,
галогена,
-S(O)rR7,
-SR8,
-S(O)2OR7,
-OS(O)2R8,
-S(O)rNR7R8,
-NR7R8,
-O(CR9R10)tNR7R8,
-C(O)R7,
-CO2R8,
-CO2(CR9R10)tCONR7R8,
-OC(O)R7,
-CN,
-C(O)NR7R8,
-NR7C(O)R8,
-OC(O)NR7R8,
-NR7C(O)OR8,
-NR7C(O)NR7R8,
-CR7(N-OR8),
-CHF2,
-CF3,
-OCHF2, и
-OCF3;
где каждый C1-10 алкил, C2-10 алкенил, C2-10 алкинил и C3-10 циклоалкил не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R6a;
каждый R6a независимо выбран из:
C1-10 алкила,
C2-10 алкенила,
C2-10 алкинила,
C3-10 циклоалкила,
-OR8,
-NR7S(O)rR8,
-NO2,
галогена,
-S(O)rR7,
-SR8,
-S(O)2OR7,
-OS(O)2R8,
-S(O)rNR7R8,
-NR7R8,
-(CR9R10)tOR8,
-(CR9R10)tNR7R8,
-(CR9R10)tSR8,
-(CR9R10)tS(O)rR8,
-(CR9R10)tCO2R8,
-(CR9R10)tCONR7R8,
-(CR9R10)tNR7CO2R8,
-(CR9R10)tOCONR7R8,
-(CR9R10)tNR7CONR7R8,
-(CR9R10)tNR7SO2NR7R8,
-O(CR9R10)tNR7R8,
-C(O)R7,
-C(O)(CR9R10)tOR8,
-C(O)(CR9R10)tNR7R8,
-C(O)(CR9R10)tSR8,
-C(O)(CR9R10)tS(O)rR8,
-CO2R8,
-CO2(CR9R10)tCONR7R8,
-OC(O)R7,
-CN,
-C(O)NR7R8,
-NR7C(O)R8,
-OC(O)NR7R8,
-NR7C(O)OR8,
-NR7C(O)NR7R8,
-CR7 (N-OR8),
-CHF2,
-CF3,
-OCHF2 и
-OCF3;
каждый R6b независимо выбран из:
R6a,
арила,
арил-C1-4 алкила,
гетероарила и
гетероарилC1-4 алкила;
каждый R7 и каждый R8 независимо выбраны из:
водорода,
C1-10 алкила,
C2-10 алкенила,
C2-10 алкинила,
циклоалкила,
циклоалкил-C1-10 алкила;
гетероциклила,
гетероциклил-C1-10 алкила,
арила,
гетероарила,
арил-C1-10 алкила и
гетероарил-C1-10 алкила;
где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и гетероциклил не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R6a, и каждый арил и гетероарил не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R6b; или
R7 и R8 вместе с атомом (ами), к которому они присоединены, образуют гетероциклическое 4-7 членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и NR11,
каждый R7 и R8 может быть не замещен или замещен по атому углерода или азота по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из R12;
каждый R9 и каждый R10 независимо выбраны из:
водорода,
C1-10 алкила,
C2-10 алкенила,
C2-10 алкинила,
циклоалкила,
циклоалкил-C1-10 алкила,
гетероциклила,
гетероциклил-C1-10 алкила,
арила,
гетероарила,
арил-C1-10 алкила и
гетероарил-C1-10 алкила; или
R9 и R10 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;
каждый R11 независимо выбран из:
водорода,
C1-10 алкила,
C3-10 циклоалкила,
C3-10 циклоалкил-C1-4 алкила,
гетероциклила,
гетероциклил-C1-4 алкила,
арила,
арил-C1-4 алкила,
гетероарила,
гетероарил-C1-4 алкила,
-S(O)rR7,
-C(O)R7,
-CO2R7,
-CO2(CR9R10)tCONR7R8, и
-C(O)NR7R8;
каждый R12 независимо выбран из:
галогена,
C1-10 алкила,
C3-10 циклоалкила,
C3-10 циклоалкилалкила,
гетероциклила,
гетероциклилалкила,
арила,
арил-C1-4 алкила,
гетероарила,
гетероарил-C1-4 алкила,
-OR7,
-NR7S(O)rR8,
-S(O)rR7,
-SR7,
-S(O)2OR7,
- OS(O)2R7,
-S(O)rNR7R8,
-NR7R8,
-O(CR9R10)tNR7R8,
-C(O)R7,
-CO2R8,
-CO2(CR9R10)tCONR7R8,
-OC(O)R7,
-CN,
-C(O)NR7R8,
-NR7C(O)R8,
-OC(O)NR7R8,
-NR7C(O)OR8,
-NR7C(O)NR7R8,
-CHF2,
-CF3,
-OCHF2 и
-OCF3;
каждое m независимо выбрано из 0, 1 и 2;
каждое n независимо выбрано из 1, 2 и 3;
каждое p независимо выбрано из 0, 1, 2 и 3;
каждое q независимо выбрано из 0, 1, 2 и 3;
каждое r независимо выбрано из 1 и 2;
каждое t независимо выбрано из 1, 2 и 3.
В некоторых вариантах осуществления каждый R1 независимо выбран из водорода и C1-10 алкила, где алкил не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из гидроксила и C1-10 алкокси.
В некоторых вариантах осуществления R1 является водородом.
В некоторых вариантах осуществления каждый R1 независимо выбран из C1-10 алкила, где алкил не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из гидроксила и C1-10 алкокси.
В некоторых вариантах осуществления R1 является метилом, гидроксиметилом или метоксиметилом.
В некоторых вариантах осуществления каждый R2 независимо выбран из C1-10 алкила, гетероциклилкарбонила и гетероциклила, где алкил и гетероциклил независимо не замещены или замещены по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R6a, где R6a является таким, как описано выше.
В некоторых вариантах осуществления каждый R2 независимо выбран из C1-10 алкила и пиперидинила, которые не замещены или замещены по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R6a, где R6a является таким, как описано выше.
В некоторых вариантах осуществления каждый R2 независимо выбран из метила и 4-пиперидинила, которые не замещены или замещены по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R6a, где R6a является таким, как описано выше.
В некоторых вариантах осуществления каждый R2 независимо выбран из метила и 4-пиперидинила, где 4-пиперидинил не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R6a, где R6a независимо выбран из C1-10 алкила, -C(O)R7, -S(O)rR7, -(CR9R10)tCO2R8, -C(O)(CR9R10)tNR7R8, -(CR9R10)tOR8, -(CR9R10)tCONR7R8, -(CR9R10)tS(O)rR8, -(CR9R10)tOR8, где R7, R8, R9, R10, t и r являются такими, как описано выше.
В некоторых вариантах осуществления R3 является водородом.
В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо выбран из водорода, C1-10 алкила и галогена.
В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо выбран из галогена.
В некоторых вариантах осуществления R4 является хлором.
В некоторых вариантах осуществления R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-членное кольцо, содержащее 2 атома азота, где 5-членное кольцо необязательно замещено 1 или 2 C1-10 алкилами.
В некоторых вариантах осуществления R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют пиразоло.
В некоторых вариантах осуществления R5 является -S(O)rR7, где R7 и r являются такими, как описано выше.
В некоторых вариантах осуществления R5 является -S(O)2R7, где R7 выбран из C1-10 алкила.
В некоторых вариантах осуществления R5 является -S(O)2R7, где R7 является изопропилом.
В некоторых вариантах осуществления n равно 1.
В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления m равно 1.
В некоторых вариантах осуществления q равно 1.
Также предложено по меньшей мере одно соединение, выбранное из следующих:
N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил-N-6-(5-метил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин;
N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил-N-6-(5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин;
(R)-N-6-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензо-фуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин;
(R)-N-6-(2,5-диметил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин;
(S)-N-6-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин;
(S)-N-6-(2,5-диметил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин;
(7-(4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-иламино)-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-2-ил)метанол;
N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-N-6-(2-(метоксиметил)-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин;
(R)-5-хлор-N-2-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пири-мидин-2,4-диамин;
(R)-5-хлор-N-2-(2,5-диметил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пирими-дин-2,4-диамин;
(S)-5-хлор-N-2-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пирими-
дин-2,4-диамин;
(S)-5-хлор-N-2-(2,5-диметил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пирими-дин-2,4-диамин;
5-хлор-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-N-2-(5-метил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиримидин-2,4-диамин;
5-хлор-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-N-2-(5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиримидин-2,4-диамин;
(S)-1-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)ами-но)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)этанон;
(R)-1-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)ами-но)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)этанон;
(S)-5-хлор-N-2-(2,5-диметил-4-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фе-нил)пиримидин-2,4-диамин;
(R)-5-хлор-N-2-(2,5-диметил-4-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фе-нил)пиримидин-2,4-диамин;
(S)-2-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)ами-но)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)уксусная кислота;
(R)-2-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)ами-но)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)уксусная кислота;
(S)-2-амино-1-(4-((S)-7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфо-нил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидро-бензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он;
(S)-2-амино-1-(4-((R)-7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфо-нил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидро-бензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он;
(R)-1-(4-((R)-7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фе-нил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензо-фуран-4-ил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ол;
(S)-1-(4-((R)-7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фе-нил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензо-фуран-4-ил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ол;
(S)-2-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фе-нил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензо-фуран-4-ил)пиперидин-1-ил)ацетамид;
(R)-2-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фе-нил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензо-фуран-4-ил)пиперидин-1-ил)ацетамид;
(S)-2-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)ами-но)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензо-фуран-4-ил)пиперидин-1-ил)-N,N-диметилацетамид;
(R)-2-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)ами-но)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)-N,N-диметилацетамид;
(S)-5-хлор-N-2-(2,5-диметил-4-(1-(2-(метилсульфонил)этил)пи-перидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропил-сульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
(R)-5-хлор-N-2-(2,5-диметил-4-(1-(2-(метилсульфонил)этил)пи-перидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропил-сульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
(S)-5-хлор-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-N-2-(4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиримидин-2,4-диамин;
(R)-5-хлор-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-N-2-(4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиримидин-2,4-диамин;
(R)-2-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фе-нил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензо-фуран-4-ил)пиперидин-1-ил)этанол;
(S)-2-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фе-нил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензо-фуран-4-ил)пиперидин-1-ил)этанол;
(R)-1-(4-((S)-7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фе-нил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензо-фуран-4-ил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ол;
(S)-1-(4-((S)-7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фе-нил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензо-фуран-4-ил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ол;
(R)-1-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фе-нил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензо-фуран-4-ил)пиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон;
(S)-1-(4-((R)-7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фе-нил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензо-фуран-4-ил)пиперидин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он;
(R)-1-(4-((R)-7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фе-нил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензо-фуран-4-ил)пиперидин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он;
(S)-метил-4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)ами-но)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензо-фуран-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат;
(S)-этил-2-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фе-нил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензо-фуран-4-ил)пиперидин-1-ил)ацетат;
(S)-2-амино-1-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фе-нил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензо-фуран-4-ил)пиперидин-1-ил)этанон;
(S)-4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)ами-но)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензо-фуран-4-ил)пиперидин-1-карбоксамид;
(S)-1-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)ами-но)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензо-фуран-4-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метиламино)этанон;
(S)-1-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)ами-но)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензо-фуран-4-ил)пиперидин-1-ил)-2-(диметиламино)этанон;
(S)-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)ами-но)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)(пиперазин-1-ил)метанон;
(S)-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)ами-но)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон;
(S)-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)ами-но)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)(морфолино)метанон;
(R)-1-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)ами-но)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он;
(R)-1-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)ами-но)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он;
(R)-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)ами-но)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)(циклопропил)метанон;
(R)-5-хлор-N-2-(4-(1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфо-нил)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
(R)-5-хлор-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-N-2-(4-(1-(изопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиримидин-2,4-диамин;
(R)-5-хлор-N-2-(4-(1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфо-нил)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
(R)-1-(4-((S)-7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фе-нил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензо-фуран-4-ил)пиперидин-1-ил)-2-метоксипропан-1-он;
(R)-1-(4-((R)-7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фе-нил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензо-фуран-4-ил)пиперидин-1-ил)-2-метоксипропан-1-он;
(S)-1-(4-((R)-7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фе-нил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензо-фуран-4-ил)пиперидин-1-ил)-2-метоксипропан-1-он;
(S)-1-(4-((S)-7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фе-нил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензо-фуран-4-ил)пиперидин-1-ил)-2-метоксипропан-1-он и их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения, раскрытые в настоящей заявке, и их фармацевтически приемлемые соли демонстрируют ценные фармакологические свойства при тестировании in vitro в бесклеточных киназных анализах и в клеточных анализах, и поэтому могут применяться в качестве лекарственных средств.
В одном аспекте соединения формулы (I) могут ингибировать тирозинкиназную активность ALK и слитого белка NPM-ALK. Эта протеинтирозинкиназа образуется в результате слияния генов нуклеофосмина (NPM) и ALK, что делает протеинтирозинкиназную активность ALK лиганд-независимой. NPM-ALK играет важную роль в передаче сигналов во многих гемопоэтических и других клетках человека, приводя к возникновению гематологических и неопластических заболеваний, например, анапластической крупноклеточной лимфомы (ALCL) и неходжкинской лимфомы (NHL), в частности ALK+NHL или ALKом, воспалительных миофибробластных опухолей (IMT) и нейробластом (Duyster et al. 2001 Oncogene 20, 5623-5637). В дополнение к NPM-ALK при гематологических и неопластических заболеваниях человека были идентифицированы другие слитые гены, например, TPM3-ALK (слитый ген немышечного тропомиозина с ALK).
Ингибирование тирозинкиназной активности ALK может быть продемонстрировано с использованием известных методов, например, при использовании рекомбинантного киназного домена ALK по аналогии с VEGF-R киназным тестом, описанным в J. Wood et al. Cancer Res. 60, 2178-2189 (2000). Как правило, in vitro ферментные анализы с использованием протеинтирозинкиназы GST-ALK проводят в 96-луночных планшетах как анализы связывания на мембранах в 20 мМ Tris HCl, pH=7,5, 3 мМ MgCl2, 10 мМ MnCl2, 1 мМ DTT, 0,1 μКи/анализ (=30 л) [γ−33P]-АТФ, 2 M АТФ, 3 г/мл поли-(Glu,Tyr 4:1) Poly-EY (Сигма P-0275), 1% ДМСО, 25 нг фермента ALK. Тесты инкубируют в течение 10 минут при температуре окружающей среды. Реакции останавливают, добавляя 50 л 125 мМ ЭДТА и переносят реакционную смесь в планшет MAIP Multiscreen (Millipore, Bedford, Mass., USA), предварительно увлажненный метанолом и регидратированный в течение 5 минут H2O. После промывки (0,5% H3PO4) планшеты считывают в жидкостном сцинтилляционном счетчике. Значения IC50 вычисляют с помощью линейного регрессионного анализа процента ингибирования.
Соединения формулы (I) могут эффективно ингибировать рост мышиных клеток BaF3 (DSMZ Deutsche Sammiung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Germany), оверэкспрессирующих человеческую NPM-ALK. Экспрессия NPM-ALK может быть достигнута путем трансфекции клеточной линии BaF3 вектором экспрессии pClneo™ (Promega Corp., Madison Wis., USA), кодирующим NPM-ALK, и последующего отбора клеток, устойчивых к G418. Не трансфицированные клетки BaF3 зависят от IL-3, необходимого для выживания клеток. Напротив, клетки BaF3, экспрессирующие NPM-ALK (в дальнейшем называемые BaF3-NPM-ALK), могут пролиферировать в отсутствие IL-3, потому что они получают пролиферативный сигнал посредством киназы NPM-ALK. Предполагаемые ингибиторы киназы NPM-ALK, таким образом, блокируют сигнал роста и могут приводить к антипролиферативной активности. Антипролиферативная активность предполагаемых ингибиторов киназы NPM-ALK, впрочем, может быть преодолена добавлением IL-3, который обеспечивает сигналы роста через NPM-ALK-независимый механизм. Также была описана аналогичная клеточная система с использованием киназы FLT3 (см. E Weisberg et al., Cancer Cell; 1, 433-443 (2002)).
Ингибиторная активность соединений изобретения может быть определена следующим образом. В общем, клетки BaF3-NPM-ALK (15000/лунка микротитровального планшета) переносят в 96-луночные микротитровальные планшеты. Тестируемые соединения, растворенные в диметилсульфоксиде (ДМСО), добавляют в серии концентраций (серии разведений) таким образом, что конечная концентрация ДМСО не превышает 1% (об/об). После добавления планшеты инкубируют в течение двух дней, в течение которых контрольные культуры без тестируемого соединения способны пройти два цикла клеточного деления. Рост клеток BaF3-NPM-ALK измеряют посредством окрашивания YOPRO™ [T Idziorek et al. J. Immunol. Methods; 185: 249-258 (1995)]: 25 л лизисного буфера, содержащего 20 мМ цитрата натрия, pH 4,0, 26,8 мМ хлорида натрия, 0,4% NP40, 20 мМ ЭДТА и 20 мМ, добавляют в каждую лунку. Лизис клеток завершается в течение 60 минут при комнатной температуре, и общее количество YOPRO™, связанного с ДНК, определяют путем измерения с использованием спектрофотометра для сканирования 96-луночных планшетов Cytofluor II (PerSeptive Biosystems) со следующими параметрами настройки: возбуждение (нм) 485/20 и эмиссия (нм) 530/25.
Значения IC50 могут быть определены с помощью компьютерной системы при использовании следующей фомулы: IC50=[(ABS тест − ABS старт)/(ABS контроль − ABS старт)]×100. (ABS=поглощение)
Значение IC50 в этих экспериментах приводят в качестве такой концентрации тестируемого соединения, которая приводит к количеству клеток, которое на 50% ниже, чем количество клеток, полученное при использовании контроля без ингибитора. Соединения согласно описанию, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, могут демонстрировать ценные фармакологические свойства, например, как показано в тестах in vitro, описанных в настоящей заявке. В целом, соединения согласно описанию имеют значения IC50 от меньше 1 нМ до 10 M. В некоторых примерах соединения согласно описанию имеют значения IC50 от меньше 1 нМ до 500 нМ. В других примерах соединения согласно описанию имеют значения IC50 от <1 нМ до 200 нМ.
Антипролиферативное действие соединений изобретения также может быть определено в линии клеток лимфомы человека KARPAS-299 (DSMZ Deutsche Sammiung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Germany, описанной в WG Dirks et al. Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002)) с использованием такой же методики, описанной выше для клеточной линии BaF3-NPM-ALK. В некоторых вариантах осуществления соединения, раскрытые в настоящей заявке, могут демонстрировать ингибирующую активность с IC50 приблизительно в пределах от меньше 1 нМ до 1 M. Действие соединений изобретения на автофосфорилирование ALK может быть определено на линии клеток лимфомы человека KARPAS-299 посредством иммуноблоттинга, как описано в WG Dirks et al., Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002).
В соответствии с вышеизложенным, в настоящем описании предложены:
(1) соединение, раскрытое в настоящей заявке, для применения в качестве лекарственного средства;
(2) соединение, раскрытое в настоящей заявке, для применения в качестве ингибитора ALK, например, для применения при любом из конкретных показаний, представленных выше;
(3) фармацевтическая композиция, например, для применения при любом из показаний, представленных выше, включающая по меньшей мере одно соединение, раскрытое в настоящей заявке, в качестве действующего вещества вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями;
(4) способ лечения любого конкретного показания, представленного выше, у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение эффективного количества по меньшей мере одного соединения, раскрытого в настоящей заявке, или по меньшей мере одной фармацевтической композиции, включающей его;
(5) применение соединения, раскрыло в настоящей заявке, для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором играет роль или задействована активация ALK;
(6) способ, как определено выше в (4), включающий совместное введение, например параллельно или последовательно, терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в настоящей заявке, и одного или более дополнительных лекарственных веществ, где указанное дополнительное лекарственное вещество применяется при любом из конкретных показаний, представленных выше;
(7) композиция, включающая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, раскрытого в настоящей заявке, и по меньшей мере одного дополнительного лекарственного вещества, где указанное дополнительное лекарственное вещество применяется при любом из конкретных показаний, представленных выше;
(8) применение соединения, раскрытого в настоящей заявке, для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, которое отвечает на ингибирование киназы анапластической лимфомы;
(9) применение согласно (8), где заболевание, подвергаемое лечению, выбрано из анапластической крупноклеточной лимфомы, неходжкинских лимфом, воспалительных миофибробластных опухолей, нейробластом и неопластических заболеваний;
(10) применение согласно (8) или (9), где соединение является фармацевтически приемлемой солью любого из примеров, раскрытых в настоящей заявке;
(11) способ лечения заболевания, которое отвечает на ингибирование киназы анапластической лимфомы, такого как заболевание, выбранное из анапластической крупноклеточной лимфомы, неходжкинских лимфом, воспалительных миофибробластных опухолей, нейробластом и неопластических заболеваний, включающий введение эффективного количества по меньшей мере одного соединения, раскрытого в настоящей заявке, и/или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых примерах соединения согласно описанию могут применяться отдельно или в комбинации с химиотерапевтическим средством для лечения клеточного пролиферативного нарушения, включающего, без ограничения перечисленными, лимфому, остеогенную саркому, меланому или опухоль молочной железы, почки, предстательной железы, колоректальную опухоль, опухоль щитовидной железы, яичника, поджелудочной железы, нейронную, легочную, маточную или желудочно-кишечную опухоль.
Введение и фармацевтические композиции
В целом, соединения согласно описанию будут вводить в терапевтически эффективном количестве посредством любого из стандартных и приемлемых способов, известных в уровне техники, отдельно или в комбинации с одним или более терапевтическими средствами. Терапевтически эффективное количество может изменяться в широких пределах в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, активности используемого соединения, а также других факторов, известных средним специалистам в данной области. Например, для лечения неопластических заболеваний и нарушений иммунной системы, необходимая дозировка также будет изменяться в зависимости от способа введения, конкретного состояния, подвергаемого лечению, и требуемого эффекта.
В целом, удовлетворительные результаты получают при системном введении в ежедневной дозировке от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг массы тела или, в частности, от приблизительно 0,03 до 2,5 мг/кг массы тела. Указанная ежедневная дозировка у более крупного млекопитающего, например человека, может находиться в пределах от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 2000 мг или, более конкретно, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 100 мг, с удобным введением, например, в разделенных дозах, до четырех раз в день, или в форме пролонгированного действия. Подходящие единичные лекарственные формы для перорального введения содержат от приблизительно 1 до 50 мг действующего вещества.
Соединения согласно описанию можно вводить в качестве фармацевтических композиций любым обычным путем, например, энтерально, например, перорально, например, в форме таблеток или капсул; парентерально, например, в форме растворов или суспензий для инъекций; или наружно, например, в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в форме для назального введения или суппозиториев.
Фармацевтические композиции, включающие соединение настоящего описания в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, могут быть изготовлены обычным способом с применением процессов смешивания, гранулирования, нанесения покрытия, растворения или лиофилизации. Например, фармацевтические композиции, включающие соединение согласно описанию в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтическим приемлемым носителем или разбавителем, могут быть изготовлены обычным способом путем смешивания с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Единичные лекарственные формы для перорального введения содержат, например, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 500 мг действующего вещества.
В одном варианте осуществления фармацевтические композиции представляют собой растворы действующего вещества, включая суспензии или дисперсии, такие как изотонические водные растворы. В случае лиофилизированных композиций, включающих действующее вещество отдельно или вместе с носителем, таким как маннит, дисперсия или суспензии могут быть приготовлены перед применением. Фармацевтические композиции могут быть стерилизованными и/или содержать вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие вещества или эмульгаторы, ускорители растворения, соли для регуляции осмотического давления и/или буферные вещества. Подходящие консерванты включают, без ограничения перечисленными, антиоксиданты, такие как аскорбиновую кислоту, или бактерицидные вещества, такие как сорбиновую кислоту или бензойную кислоту. Растворы или суспензии могут дополнительно включать загустители, включающие, без ограничения перечисленными, натрий карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, декстран, поливинилпирролидон, желатин, или солюбилизаторы, например. Tween 80 (полиэтиленоксид(20)сорбитан моноолеат).
Суспензии в масле могут включать в качестве масляного компонента растительные, синтетические или полусинтетические масла, стандартные для инъекций. Примеры включают жидкие сложные эфиры жирных кислот, которые содержат в качестве кислотного компонента длинноцепочечную жирную кислоту с длиной цепи от 8 до 22 атомов углерода или, в некоторых вариантах осуществления, от 12 до 22 атомов углерода. Подходящие жидкие сложные эфиры жирных кислот включают, без ограничения перечисленными, лауриновую кислоту, тридекановую кислоту, миристиновую кислоту, пентадекановую кислоту, пальмитиновую кислоту, маргариновую кислоту, стеариновую кислоту, арахиновую кислоту, бегеновую кислоту или соответствующие ненасыщенные кислоты, например, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, эруковую кислоту, брассидиновую кислоту и линолевую кислоту, и, в случае необходимости, могут содержать антиоксиданты, например витамин E, 3-каротин или 3,5-ди-трет-бутил-гидрокситолуол. Спиртовой компонент этих сложных эфиров жирных кислот может содержать шесть атомов углерода и может быть одноатомным или многоатомным, например одно-, двух- или трехатомным, спиртом. Подходящие спиртовые компоненты включают, без ограничения перечисленными, метанол, этанол, пропанол, бутанол или пентанол, или их изомеры; гликоль и глицерин.
Другие подходящие сложные эфиры жирных кислот включают, без ограничения перечисленными, этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, LABRAFIL® M 2375 (полиоксиэтиленглицерин), LABRAFIL® M 1944 CS (ненасыщенные полигликолизированные глицериды, полученные спиртовым гидролизом масла из косточек плодов абрикоса и содержащие глицериды и сложный эфир полиэтиленгликоля), LABRASOL™ (насыщенные полигликолизированные глицериды, полученные спиртовым гидролизом TCM и содержащие глицериды и сложный эфир полиэтиленгликоля; все производства от GaKefosse, France) и/или MIGLYOL® 812 (триглицерид насыщенных жирных кислот с длиной цепи C8-C12 производства Hüls AG, Germany), и растительные масла, такие как хлопковое масло, миндальное масло, оливковое масло, касторовое масло, кунжутное масло, соевое масло или масло арахиса.
Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть получены, например, путем объединения действующего вещества с одним или более твердыми носителями и, в случае необходимости, гранулирования полученной смеси и обработки смеси или гранул посредством включения дополнительных вспомогательных веществ, с формированием таблеток или ядер таблеток.
Подходящие носители включают, без ограничения перечисленными, такие наполнители, как сахара, например, лактозу, сахарозу, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, фосфат трикальция или гидрофосфат кальция, а также связующие вещества, такие как крахмалы, например, кукурузный, пшеничный, рисовый или картофельный крахмал, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу и/или поливинилпирролидон, и/или, в случае необходимости, разрыхлители, такие как вышеуказанные крахмалы, карбоксиметилкрахмал, сшитый поливинилпирролидон, альгиновую кислоту или ее соль, такую как альгинат натрия. Дополнительные вспомогательные вещества включают вещества, повышающие текучесть, и смазывающие вещества, например, кремневую кислоту, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, такие как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль, или их производные.
Ядра таблеток можно снабдить подходящими, необязательно кишечнорастворимыми, оболочками при использовании, помимо прочего, концентрированных растворов сахаров, которые могут содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или пленкообразующих растворов в подходящих органических растворителях или смесях растворителей, или, для получения кишечнорастворимых оболочек, растворов подходящих препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. Красители или пигменты могут быть добавлены в таблетки или оболочки таблеток, например, в целях идентификации или указания различных доз действующего вещества.
Фармацевтические композиции для перорального введения могут также включать твердые капсулы, содержащие желатин, или мягкие герметичные капсулы, содержащие желатин и пластификатор, такой как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать действующее вещество в форме гранул, например, в смеси с наполнителями, такими как кукурузный крахмал, связующие вещества и/или скользящие вещества, такие как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторы. В мягких капсулах действующее вещество может быть растворено или суспендировано в подходящих жидких вспомогательных веществах, таких как нелетучие жидкие масла, вазелиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли, или сложные эфиры жирных кислот и этилена или пропиленгликоля, к которым также могут быть добавлены стабилизаторы и детергенты, например, полиоксиэтиленсорбитан жирнокислотно-сложноэфирного типа.
Фармацевтические композиции, подходящие для ректального введения, представляют собой, например, суппозитории, включающие комбинацию действующего вещества и суппозиторной основы. Подходящими суппозиторными основами являются, например, природные или синтетические триглицериды, парафиновые углеводороды, полиэтиленгликоли или высшие алканолы.
Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, могут включать водные растворы действующего вещества в водорастворимой форме, например, водорастворимой соли, или водные суспензии для инъекций, которые содержат загустители, например, натрий карбоксиметилцеллюлозу, сорбит и/или декстран, и, в случае необходимости, стабилизаторы. Действующее вещество, необязательно вместе со вспомогательными веществами, может также быть в форме лиофилизата и может быть переведено в раствор перед парентеральным введением путем добавления подходящих растворителей. Растворы, такие, которые используются, например, для парентерального введения, могут также использоваться в качестве растворов для инфузий. Производство препаратов для инъекций обычно осуществляется в стерильных условиях, как в случае заполнения, например, ампул или флаконов, и укупорки емкостей.
Соединения согласно описанию могут применяться в виде отдельного действующего вещества или вместе с другими лекарственными средствами, применяемыми при неопластических заболеваниях или применяемыми в иммуномодулирующих схемах. Например, соединения согласно описанию могут применяться в соответствии с описанием в комбинации с фармацевтическими композициями, эффективными при различных заболеваниях, как описано выше, например, с циклофосфамидом, 5-фтороурацилом, флударабином, гемцитабином, цисплатином, карбоплатином, винкристином, винбластином, этопозидом, иринотеканом, паклитакселом, доцетакселом, ритуксаном, доксорубицином, гефитинибом или иматинибом; или также с циклоспоринами, рапамицинами, аскомицинами или их иммунодепрессивными аналогами, например, циклоспорином A, циклоспорином G, FK-506, сиролимусом или эверолимусом, кортикостероидами, например преднизоном, циклофосфамидом, азатиопреном, метотрексатом, солями золота, сульфасалазином, противомалярийными средствами, бреквинаром, лефлуномидом, мизорибином, микофеноловой кислотой, микофенолата мофетилом, 15-дезоксиспергуалином, иммунодепрессивными моноклональными антителами, например, моноклональными антителами к рецепторам лейкоцитов, например, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD152, CD137, CD154, ICOS, LFA-1, VLA-4, или их лигандами, или другими иммуномодулирующими соединениями, например, CTLA41g.
В описании также предложены фармацевтические комбинации, например, набор, включающий: a) первое средство, которое является соединением согласно описанию, как раскрыто в настоящей заявке, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и b) по меньшей мере одно дополнительное средство. Набор может включать инструкции по применению.
ПРИМЕРЫ
Для синтеза по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли могут быть разработаны различные способы. Репрезентативные способы синтеза по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли представлены в разделе Примеры. Впрочем, следует отметить, что по меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль также могут быть синтезированы другими способами синтеза, которые могут разработать другие специалисты.
Будет очевидно, что некоторые соединения формулы (I) имеют атомы, связанные с другими атомами связями, которые придают соединению специфическую стереохимию (например, хиральные центры). Известно, что синтез по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли может привести к получению смесей различных стереоизомеров (энантиомеры, диастереомеры). Если конкретная стереохимия не определена, перечисление соединений охватывает все различные возможные стереоизомеры.
По меньшей мере одно соединение формулы (I) может быть также получено в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, например, в результате реакции соответствующей формы свободного основания по меньшей мере одного соединения с фармацевтически приемлемой минеральной или органической кислотой. В альтернативе соответствующая фармацевтически приемлемая соль присоединения основания по меньшей мере одного соединения формулы (I) может быть получена, например, в результате реакции соответствующей формы свободной кислоты по меньшей мере одного соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Минеральные и органические кислоты и основания, подходящие для получения фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I), представлены в разделе определений настоящей заявки. В альтернативе солевые формы соединений формулы (I) могут быть получены при использовании солей исходных или промежуточных соединений.
Формы свободных кислот или свободных оснований соединений формулы (I) могут быть получены из соответствующей формы соли присоединения основания или соли присоединения кислоты. Например, соединение формулы (I) в форме соли присоединения кислоты может быть превращено в соответствующее свободное основание при обработке подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксида натрия и т.п.). Соединение формулы (I) в форме соли присоединения основания может быть превращено в соответствующую свободную кислоту, например, при обработке подходящей кислотой (например, соляной кислотой и т.д.).
N-оксиды по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли могут быть получены способами, известными средним специалистам в данной области. Например, N-оксиды могут быть получены при обработке неокисленной формы соединения формулы (I) окислителем (например, трифторпероксиуксусной кислотой, пероксималеиновой кислотой, пероксибензойной кислотой, пероксиуксусной кислотой, мета-хлорпероксибензойной кислотой или подобным) в подходящем инертном органическом растворителе (например, галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан) при температуре от приблизительно 0 до 80°C. В альтернативе N-оксиды соединений формулы (I) могут быть получены из N-оксида подходящего исходного соединения.
Соединения формулы (I) в неокисленной форме могут быть получены из N-оксидов соединений формулы (I), например, при обработке восстановителем (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, борогидридом лития, борогидридом натрия, трихлоридом, трибромидом фосфора и т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане и т.п.) при температуре от 0 до 80°C.
Защищенные производные соединений формулы (I) могут быть получены методами, известными средним специалистам в данной области. Подробное описание методик, применимых для создания защитных групп и их удаления, можно найти в T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
По меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль могут быть удобно получены в форме сольватов (например, гидратов). Гидраты по меньшей мере одного соединения формулы I и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли могут быть удобно получены при перекристаллизации из водной смеси/смеси органических растворителей с использованием таких органических растворителей, как диоксан, тетрагидрофуран и/или метанол.
Соединения формулы (I) также могут быть получены в виде соответствующих индивидуальных стереоизомеров при взаимодействии рацемической смеси соединений с оптически активным разделяющим агентом, с образованием пары диастереоизомерных соединений, путем разделения диастереомеров и выделения оптически чистого энантиомера. Хотя разделение энантиомеров может быть выполнено при использовании ковалентных диастереомерных производных соединений, предпочтительными являются диссоциируемые комплексы (например, кристаллические диастереоизомерные соли). Диастереомеры обладают разными физическими свойствами (например, температурой плавления, температурой кипения, растворимостью, реакционная способностью и т.д.) и могут быть легко разделены при использовании таких различий. Диастереомеры могут быть разделены с помощью хроматографии или, например, методик отделения/разделения, основанных на различиях в растворимости. Оптически чистый энантиомер затем выделяют вместе с разделяющим агентом любыми практическими способами, которые не приведут к рацемизации. Более подробное описание методик, применяемых для разделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси, можно найти в Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981).
При использовании в настоящем описании условные знаки и обозначения, используемые в этих процессах, схемах и примерах, соответствуют используемым в современной научной литературе, например, Journal of the American Chemical Society или Journal of Biological Chemistry. Стандартные однобуквенные или трехбуквенные сокращения обычно используются для обозначения аминокислотных остатков, которые, как предполагается, находятся в L-конфигурации, если не отмечено иное. Если не отмечено иное, все исходные соединения были получены от коммерческих поставщиков и использовались без дополнительной очистки. Например, следующие сокращения могут использоваться в примерах и по всему тексту описания: г (граммы); мг (миллиграммы); л (литры); мл (миллилитры); л (микролитры); psi (фунтов на квадратный дюйм); М (молярный); мМ (миллимолярный); в/в (внутривенный); Гц (Герц); МГц (мегагерц); моль (моли); ммоль (миллимоли); кт (комнатная температура); мин (минуты); ч (часы); Т.пл. (температура плавления); ТСХ (тонкослойная хроматография); Rt (время удержания); RP (обращенная фаза); MeOH (метанол); i-PrOH (изопропанол); ТЭА (триэтиламин); ТФУ (трифторуксусная кислота); ТФУА (трифторуксусный ангидрид); ТГФ (тетрагидрофуран); ДМСО (диметилсульфоксид); EtOAc (этилацетат); DME (1,2-диметоксиэтан); ДХМ (дихлорметан); DCE (дихлорэтан); ДМФА (N,N-диметилформамид); DMPU (N,N'-диметилпропиленмочевина); CDI (1,1-карбонилдиимидазол); IBCF (изобутилхлорформиат); HOAc (уксусная кислота); HOSu (N-гидроксисукцинимид); HOBT (1-гидроксибензотриазол); Et2O (диэтиловый эфир); EDCI (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид); BOC (трет-бутилоксикарбонил); FMOC (9-флуоренилметоксикарбонил); DCC (дициклогексилкарбодиимид); CBZ (бензилоксикарбонил); Ac (ацетил); атм. (атмосфера); TMSE (2-(триметилсилил)этил); TMS (триметилсилил); TIPS (триизопропилсилил); TBS (т-бутилдиметилсилил); DMAP (4-диметиламинопиридин); Me (метил); OMe (метокси); Et (этил); tBu (трет-бутил); ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография); BOP (бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорид); TBAF (тетра-н-бутиламмонийфторид); м-ХПБК (мета-хлорпероксибензойная кислота).
Ссылки на эфир или Et2O относятся к диэтиловому эфиру; рассол относится к насыщенному водному раствору NaCl. Если не указано иное, все температуры выражены в °C (градусах Цельсия). Все реакции проводили в инертной атмосфере при КТ, если не отмечено иное.
Спектры 1H-ЯМР регистрировали на Varian Mercury Plus 400. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (м.д.). Константы взаимодействия указаны в герцах (Гц). Картины расщепления описывают кажущееся расщепление и обозначаются как s (синглет), d (дуплет), t (триплет), q (квартет), m (мультиплет) и br (широкий).
Масс-спектры (MS) низкого разрешения и данные чистоты соединений были получены на одноквадрупольной системе Shimadzu ЖХ/МС, оборудованной источником ионизации электрораспылением (ESI), УФ-детектором (220 и 254 нм) и испарительным детектором светорассеяния (ELSD). Тонкослойную хроматографию выполняли на 0,25 мм пластинах с силикагелем E. Merck (60F-254), с визуализацией УФ-излучением, 5% раствором фосфомолибденовой кислоты в этаноле, раствором нингидрина или а-анисового альдегида. Колоночную флеш-хроматографию выполняли на силикагеле (230-400 меш, Merck).
Схемы синтеза
По меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль могут быть синтезированы согласно множеству схем реакции. Некоторые иллюстративные схемы представлены ниже и в примерах. Другие схемы реакции могут быть с легкостью разработаны специалистами в данной области с учетом настоящего описания.
В реакциях, раскрытых ниже, может потребоваться защитить реакционноспособные функциональные группы, например, гидрокси, амино, имино, тио или карбоксильные группы, если они нужны в конечном продукте, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Обычные защитные группы могут использоваться в соответствии со стандартной практикой, например, см. T.W. Greene and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
Способы синтеза для получения соединений в настоящем описании показаны на следующих Схемах и в Примерах. Исходные соединения коммерчески доступны или могут быть получены согласно методикам, известным в уровне техники, или как показано в настоящей заявке.
Получение промежуточных соединений
Промежуточное соединение A
4-Гидрокси-3-метил-6-меркаптопиразоло[3,4-d]пиримидин (A-1)
Figure 00000002
Этот реагент был получен согласно методу, описанному в литературе: J. Med. Chem. 1990, 33: 2174-2178.
4-Гидрокси-3-метил-6-метилмеркаптопиразоло[3,4-d]пиримидин (A-2)
Figure 00000003
К смеси 4-гидрокси-6-меркапто-3-метилпиразоло[3,4-d]пирими-дина (А-1)(2,86 г, 11,8 ммоль) и NaOH (0,8 г, 20 ммоль) в воде (20 мл) при 5°C добавляли CH3I (2,0 г, 14,2 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 30 минут, раствор подкисляли HOAc, получив в качестве неочищенного продукта соединение (a-2), указанное в заголовке, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. MS-ESI (m/z): 197,0 (M+H)+.
4-хлор-3-метил-6-метилмеркаптопиразоло[3,4-d]пиримидин (А-3)
Figure 00000004
К смеси POCl3 (26 мл) и диметиланилина (2 мл) добавляли неочищенный 4-гидрокси-3-метил-6-метилмеркаптопиразоло[3,4-d]пиримидин (А-2) (1,46 г, 7,45 ммоль). Раствор нагревали до кипячения с обратным холодильником в течение 60 минут до полного растворения твердого вещества. Избыток POCl3 удаляли при пониженном давлении. Остаток вливали в воду со льдом при энергичном перемешивании, смесь перемешивали в течение 10 минут и экстрагировали водный раствор эфиром. Эфирный слой промывали холодной водой, сушили безводным Na2SO4 и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (a-3) (1,21 г, 5,63 ммоль). MS-ESI (m/z): 215,0 (M+H)+.
2-(изопропилтио)анилин (А-4)
Figure 00000005
Этот реагент был получен согласно методу, описанному в литературе: J. Med. Chem. 2002, 45: 2229-2239.
N-(2-(изопропилтио)фенил)-3-метил-6-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (A-5)
Figure 00000006
Смесь 4-хлор-3-метил-6-метилмеркаптопиразоло[3,4-d]пирими-дина (А-3) (1,21 г, 5,63 ммоль) и 2-(изопропилтио)анилина (А-4) (1,42 г, 8,50 ммоль) в изопропаноле (56 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды к смеси добавляли ТЭА (0,78 мл, 5,66 ммоль) и раствор снова нагревали до кипячения с обратным холодильником в течение 0,5 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь фильтровали, получив указанное в заголовке соединение (А-5) в виде белого твердого вещества (1,30 г, 3,77 ммоль). MS-ESI (m/z): 346 (M+H)+.
N-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил-6-(метилсульфонил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (Промежуточное соединение A)
Figure 00000007
К раствору N-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-6-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (А-5) (1,3 г, 3,77 ммоль) в ДХМ (150 мл) добавляли м-ХПБК (5,6 г, 22,6 ммоль) при 0°C. Затем реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 4,5 ч, промывали насыщенным NaHSO3, рассолом, сушили Na2SO4 и выпаривали, получив указанное в заголовке соединение (Промежуточное соединение A) в виде твердого вещества. MS-ESI (m/z): 410 (M+H)+.
Промежуточное соединение B
2,5-дихлор-N-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-4-амин (B)
Figure 00000008
Figure 00000009
К смеси 2-(изопропилтио)анилина (23 г, 0,14 моля) в ацетонитриле (250 мл) при КТ добавляли DMAP (8,5 г, 70 ммоль) и (BOC)2O (150 г, 688 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 12 ч, раствор выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле элюированием в смеси гексанов/EtOAc (10:1), получив указанное в заголовке соединение (B-1).
Figure 00000010
К смеси (B-1) (54 г, 0,14 моля) в ДХМ (500 мл) при 0°C добавляли м-ХПБК (101 г, 0,44 моля). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 12 ч, раствор промывали насыщенным NaHSO3, рассолом, сушили Na2SO4 и выпаривали с получением соединения (B-2) в виде твердого вещества.
2-(изопропилсульфонил)анилин (B-3)
Figure 00000011
К смеси (B-2) (64 г, 0,32 моля) в ДХМ (500 мл) при 0°C добавляли ТФУ (60 мл, 1 моль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 12 ч, раствор упаривали, разбавляли EtOAc, промывали насыщенным Na2CO3, рассолом, сушили Na2SO4 и выпаривали, получив соединение (B-3) в виде твердого вещества. MS-ESI (m/z): 200 (M+1)+.
2,5-дихлор-N-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-4-амин (B)
Figure 00000012
К смеси 2-(изопропилсульфонил)анилина (B-3) (32 г, 0,16 моля) в ДМФА (300 мл) при 0°C добавляли NaH (13 г, 0,32 моля). После перемешивания при 0°C в течение 0,5 часа, к смеси при 0°C по каплям добавляли 2,4,5-трихлорпиримидин (35 г, 0,13 моля). Раствор перемешивали в течение 12 ч при КТ, затем вливали в воду, экстрагировали EtOAc, промывали водой, рассолом, сушили и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле элюированием в смеси гексанов/EtOAc (10:1 - 5:1), получив указанное в заголовке соединение (B) в виде желтого твердого вещества. MS-ESI (m/z): 346 (M+1)+.
Пример 1
N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил-N-6-(5-метил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин (1)
Figure 00000013
2-бром-1-(2-бромэтокси)-4-метилбензол (1a)
Figure 00000014
Смесь 2-бром-4-метилфенола (5,0 г, 26 ммоль), 1,2-дибромэтана (7,0 г, 37 ммоль) в воде (20 мл) и NaOH (1,1 г, 28 ммоль) перемешивали при 100°C в течение 24 ч. Смесь экстрагировали ДХМ (150 мл), промывали водой, рассолом, сушили и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле элюированием в смеси гексанов/EtOAc (20:1), получив указанное в заголовке соединение (1a).
5-метил-2,3-дигидробензофуран (1b)
Figure 00000015
К раствору 2-бром-1-(2-бромэтокси)-4-метилбензола (1a) (1,0 г, 3,4 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°C под N2 добавляли н-BuLi (2,5 М, 11 мл, 27 ммоль) и перемешивали полученную смесь при -78°C в течение 1 часа. В смесь вливали насыщенный NH4Cl (10 мл), экстрагировали EtOAc (150 мл), промывали рассолом, сушили и выпаривали, получив указанное в заголовке соединение (1b) в виде бесцветного масла.
5-метил-7-нитро-2,3-дигидробензофуран (1c)
Figure 00000016
Смесь 5-метил-2,3-дигидробензофурана (1b) (2,7 г, 20 ммоль) в ТФУ (50 мл) охлаждали до 0°C и добавляли NaNO2 (2,5 г, 36 ммоль). Затем смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 12 ч. Смесь выпаривали, вливали воду (50 мл), экстрагировали EtOAc (150 мл), промывали рассолом, сушили и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле элюированием в смеси гексанов/EtOAc (10:1), получив указанное в заголовке соединение (1c).
5-метил-2,3-дигидробензофуран-7-амин (1d)
Figure 00000017
В смесь 5-метил-7-нитро-2,3-дигидробензофурана (1c) (0,30 г, 1,7 ммоль) и Pd/C (150 мг, 50%) в ТГФ (5 мл) вводили H2. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Затем смесь фильтровали через целит и выпаливали, получив указанное в заголовке соединение (1d) в виде твердого вещества. MS-ESI (m/z): 150 (M+1)+.
4-бром-5-метил-2,3-дигидробензофуран-7-амин (1e)
Figure 00000018
К смеси 5-метил-2,3-дигидробензофуран-7-амина (1d) (1,0 г, 6,7 ммоль) в ДМФА (21 мл) при 0°C добавляли NBS (1,19 г, 6,7 ммоль), смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин и экстрагировали EtOAc (150 мл), промывали насыщенным NaHSO3 (50 мл), водой, рассолом, сушили и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле элюированием в смеси гексанов/EtOAc (20:1), получив указанное в заголовке соединение (1e) в виде желтого твердого вещества. MS-ESI (m/z): 228 (M+1)+.
5-метил-4-(пиридин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-амин (1f)
Figure 00000019
Смесь 4-бром-5-метил-2,3-дигидробензофуран-7-амина (1e) (0,80 г, 3,5 ммоль), пиридин-4-илбороновой кислоты (0,86 г, 7 ммоль), Cs2CO3 (2,84 г, 8,7 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,40 г, 0,346 ммоль) и воды (7 мл) в ДМФА (35 мл) перемешивали при 135°C под N2 в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до температуры окружающей среды, вливали воду (50 мл), экстрагировали EtOAc (150 мл), промывали водой, рассолом, сушили и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле элюированием в смеси гексанов/EtOAc (20:1 → 5:1 → 1:1), получив указанное в заголовке соединение (1f) в виде желтого твердого вещества. MS-ESI (m/z): 227 (M+1)+.
5-метил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-амин (1g)
Figure 00000020
В смесь 5-метил-4-(пиридин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-амина (1f) (0,40 г, 1,8 ммоль), PtO2 (120 мг, 35%) и ТЭА (0,24 мл, 3,6 ммоль) в HOAc (30 мл) вводили H2 и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч (88 psi (606,7 кПа)). Смесь фильтровали, упаривали, разбавляли EtOAc (50 мл). Затем добавляли раствор гидроксида аммония до pH=10 и экстрагировали EtOAc (150 мл), промывали водой, рассолом, сушили и выпаривали, получив указанное в заголовке соединение (1g) в виде желтого масла. MS-ESI (m/z): 233 (M+1)+.
N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил-N-6-(5-метил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин (1)
Figure 00000021
Смесь 5-метил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-амина (1g) (25 мг, 0,017 ммоль), N-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил-6-(метилсульфонил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (промежуточного соединения A) (53 мг, 0,12 ммоль) и p-TsOH (20 мг, 0,11 ммоль) в i-PrOH (0,5 мл) перемешивали в закрытой пробирке при 160°C в течение 5 ч. Смесь разбавляли EtOAc (20 мл). Затем добавляли раствор гидроксида аммония до pH=10 и экстрагировали EtOAc (60 мл), промывали водой, рассолом, сушили и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле элюированием ДХМ/MeOH (10:1), получив указанное в заголовке соединение (1) в виде желтого твердого вещества. MS-ESI (m/z): 562 (M+1)+.
Пример 2
N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил-N-6-(5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин (2)
Figure 00000022
Смесь N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил-N-6-(5-метил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамина (1) (37 мг, 0,064 ммоль), формальдегида (5,5 л, 0,64 ммоль), HOAc (кат.) и NaBH3CN (10,3 мг, 0,16 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Смесь разбавляли NaHCO3 (10 мл) и EtOAc (20 мл), экстрагировали EtOAc (60 мл), промывали водой, рассолом, сушили и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле элюированием ДХМ/MeOH (10:1), получив указанное в заголовке соединение (2) в виде желтого твердого вещества. MS-ESI (m/z): 576 (M+1)+.
Пример 3
(R)-N-6-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин (3)
Figure 00000023
1-(бензилокси)-2-бром-4-метилбензол (3a)
Figure 00000024
К смеси 2-бром-4-метилфенола (5,0 г, 27 ммоль) и K2CO3 (7,4 г, 53 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли бензилбромид (3,5 мл, 29 ммоль) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали при 70°C в течение 12 ч. Смесь вливали в воду (50 мл), экстрагировали EtOAc (150 мл), промывали водой, рассолом, сушили и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле элюированием в смеси гексанов/EtOAc (10:1), получив указанное в заголовке соединение (3a).
(S)-1-(2-(бензилокси)-5-метилфенил)пропан-2-ол (3b)
Figure 00000025
К раствору 1-(бензилокси)-2-бром-4-метилбензола (3a) (1,0 г, 3,6 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°C под атмосферой N2 добавляли н-BuLi (2,5 М, 1,6 мл, 3,9 ммоль), полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и к смеси добавляли (S)-2-метилоксиран (0,38 мл, 5,4 ммоль) и BF3⋅Et2O (0,67 мл, 5,4 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 1,5 ч и нагревали до температуры окружающей среды, вливали воду (10 мл), экстрагировали EtOAc (30 мл), промывали рассолом, сушили и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле элюированием в смеси гексанов/EtOAc (10:1), получив указанное в заголовке соединение (3b).
(S)-2-(2-гидроксипропил)-4-метилфенол (3c)
Figure 00000026
В смесь (S)-1-(2-(бензилокси)-5-метилфенил)-пропан-2-ола (3b) (0,50 г, 1,9 ммоль) и Pd/C (100 мг, 20%) в MeOH (10 мл) вводили H2 при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Затем смесь фильровали через целит и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (3c).
(R)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран (3d)
Figure 00000027
К смеси (S)-2-(2-гидроксипропил)-4-метилфенола (3c) (1,6 г, 8,4 ммоль) и трифенилфосфина (2,7 г, 10 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляли DIAD при температуре окружающей среды. Смесь выпаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле элюированием в смеси гексанов/EtOAc (10:1), получив указанное в заголовке соединение (3d).
(R)-2,5-диметил-7-нитро-2,3-дигидробензофуран (3e)
Figure 00000028
Смесь (R)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофурана (3d) (2,0 г, 13 ммоль) в ТФУ (40 мл) охлаждали до 0 °C и добавляли NaNO2 (1,7 г, 23 ммоль). Затем смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Смесь выпаривали, вливали воду (50 мл), экстрагировали EtOAc (150 мл), промывали рассолом, сушили и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле элюированием в смеси гексанов/EtOAc (20:1), получив указанное в заголовке соединение (3e).
(R)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-амин (3f)
Figure 00000029
В смесь (R)-2,5-диметил-7-нитро-2,3-дигидробензофурана (3e) (0,84 г, 4,3 ммоль) и Pd/C (100 мг, 15%) в ТГФ (10 мл) вводили H2 при температуре окружающей среды. Затем смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Смесь фильровали через целит и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (3f) в виде твердого вещества. MS-ESI (m/z): 164 (M+1)+.
(R)-4-бром-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-амин (3g)
Figure 00000030
К смеси (R)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-амина (3f) (1,3 г, 7,9 ммоль) в ДМФА (16 мл) добавляли NBS (1,42 г, 7,9 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 15 минут при 0°C. Смесь экстрагировали EtOAc (150 мл), промывали NaHSO3 (50 мл), водой и рассолом, сушили и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле элюированием в смеси гексанов/EtOAc (20:1), получив указанное в заголовке соединение (3g) в виде твердого вещества. MS-ESI (m/z): 242 (M+1)+.
(R)-2,5-диметил-4-(пиридин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-амин (3h)
Figure 00000031
Смесь (R)-4-бром-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-амина (3g) (1,0 г, 4,3 ммоль), пиридин-4-илбороновой кислоты (1,08 г, 8,77 ммоль), Cs2CO3 (3,56 г, 10,9 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,506 г, 0,438 ммоль) и воды (9 мл) в ДМФА (44 мл) перемешивали при 135°C под N2 в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до температуры окружающей среды, вливали воду (50 мл), экстрагировали EtOAc (150 мл), промывали водой, рассолом, сушили и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле элюированием в смеси гексанов/EtOAc (20:1 → 5:1 → 1:1), получив указанное в заголовке соединение (3h) в виде твердого вещества. MS-ESI (m/z): 241 (M+1)+.
(R)-2,5-диметил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-амин (3i)
Figure 00000032
В смесь (R)-2,5-диметил-4-(пиридин-4-ил)-2,3-дигидробензо-фуран-7-амина (3h) (0,60 г, 2,4 ммоль), PtO2 (240 мг, 35%) и ТЭА (0,38 мл, 4,9 ммоль) в HOAc (40 мл) вводили H2 и перемешивали в течение 24 ч при температуре окружающей среды (88 psi (606,7 кПа)). Смесь фильтровали, выпаривали и разбавляли EtOAc (50 мл). Добавляли раствор гидроксида аммония до pH=10, затем экстрагировали EtOAc (150 мл), промывали водой, рассолом, сушили и выпаривали, получив указанное в заголовке соединение (3i) в виде желтого масла. MS-ESI (m/z): 247 (M+1)+.
(R)-N-6-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин (3)
Figure 00000033
Смесь (R)-2,5-диметил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензо-фуран-7-амина (3i) (44 мг, 0,017 ммоль), N-(2-(изопропилсульфо-нил)фенил)-3-метил-6-(метилсульфонил)-1H-пиразоло[3,4-d]пирими-дин-4-амина (Промежуточное соединение A) (83 мг, 0,20 ммоль) и p-TsOH (32 мг, 0,17 ммоль) в i-PrOH (0,5 мл) перемешивали в закрытой пробирке при 160°C в течение 5 ч. Смесь разбавляли EtOAc (20 мл), добавляли гидроксид аммония до pH=10, экстрагировали EtOAc (60 мл), промывали водой, рассолом, сушили и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле элюированием ДХМ/MeOH (10:1), получив указанное в заголовке соединение (3) в виде желтого твердого вещества. MS-ESI (m/z): 576 (M+1)+.
Пример 4
(R)-N-6-(2,5-диметил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензо-фуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин (4)
Figure 00000034
Смесь (R)-N-6-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-бензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамина (3) (37 мг, 0,064 ммоль), формальдегида (5,5 л, 0,64 ммоль), HOAc (кат.) и NaBH3CN (10,3 мг, 0,16 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Смесь разбавляли NaHCO3 (10 мл) и EtOAc (20 мл), экстрагировали EtOAc (60 мл), промывали водой, рассолом, сушили и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле элюированием ДХМ/MeOH (10:1), получив указанное в заголовке соединение (4) в виде твердого вещества. MS-ESI (m/z): 590 (M+1)+.
Пример 5
(S)-N-6-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин (5)
Figure 00000035
(R)-1-(2-(бензилокси)-5-метилфенил)пропан-2-ол (5a)
Figure 00000036
Указанное в заголовке соединение 5a было получено согласно способу получения соединения 3b Примера 3 путем замены (S)-2-метилоксирана (R)-2-метилоксираном.
(R)-2-(2-гидроксипропил)-4-метилфенол (5b)
Figure 00000037
Указанное в заголовке соединение 5b было получено согласно способу получения соединения 3c Примера 3 путем замены соединения 3b соединением 5a.
(S)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран (5c)
Figure 00000038
Указанное в заголовке соединение 5c было получено согласно способу получения соединения 3d из Примера 3 путем замены соединения 3c соединением 5b.
(S)-2,5-диметил-7-нитро-2,3-дигидробензофуран (5d)
Figure 00000039
Указанное в заголовке соединение 5d было получено согласно способу получения соединения 3e Примера 3 путем замены соединения 3d соединением 5c.
(S)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-амин (5e)
Figure 00000040
Указанное в заголовке соединение 5e было получено согласно способу получения соединения 3f Примера 3 путем замены соединения 3e соединением 5d. MS-ESI (m/z): 164 (M+1)+.
(S)-4-бром-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-амин (5f)
Figure 00000041
Указанное в заголовке соединение 5f было получено согласно способу получения соединения 3g Примера 3 путем замены соединения 3f соединением 5e. MS-ESI (m/z): 242 (M+1)+.
(S)-2,5-диметил-4-(пиридин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-амин (5 g)
Figure 00000042
Указанное в заголовке соединение 5g было получено согласно способу получения соединения 3h Примера 3 путем замены соединения 3g соединением 5f. MS-ESI (m/z): 241 (M+1)+.
(S)-2,5-диметил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-амин (5h)
Figure 00000043
Указанное в заголовке соединение 5h было получено согласно способу получения соединения 3i Примера 3 путем замены соединения 3h соединением 5g. MS-ESI (m/z): 247 (M+1)+.
(S)-N-6-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин (5)
Figure 00000044
Указанное в заголовке соединение (5) было получено согласно способу получения соединения 3 из Примера 3 путем замены соединения 3i соединением 5h. MS-ESI (m/z): 576 (M+1)+.
Пример 6
(S)-N-6-(2,5-диметил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензо-фуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин (6)
Figure 00000045
Получали согласно способу Примера 4, заменив (R)-N-6-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин (3) (S)-N-6-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамином (5). Получили указанное в заголовке соединение (6). MS-ESI (m/z): 590 (M+1)+.
Пример 7
(7-(4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-иламино)-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-2-ил)метанол (7)
Figure 00000046
1-(аллилокси)-4-метил-2-нитробензол (7a)
Figure 00000047
Смесь 4-метил-2-нитрофенола (5,0 г, 0,033 моля), 3-бромпроп-1-ена (4,2 г, 0,034 моля) и K2CO3 (4,6 г, 0,033 моля) в ацетоне (20 мл) перемешивали в течение 8 ч при температуре окружающей среды. Смесь вливали в воду (50 мл), экстрагировали EtOAc (90 мл), промывали рассолом, сушили и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (7a).
2-аллил-4-метил-6-нитрофенол (7b)
Figure 00000048
Соединение 1-(аллилокси)-4-метил-2-нитробензол (7a) (6,1 г, 0,032 моля) перемешивали в течение 5 ч при 200°C. Смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле элюированием в смеси гексанов/EtOAc (50:1), получив указанное в заголовке соединение (7b) в виде желтого масла.
(5-метил-7-нитро-2,3-дигидробензофуран-2-ил)метанол (7c)
Figure 00000049
Смесь 2-аллил-4-метил-6-нитрофенола (7b) (0,50 г, 2,5 ммоль) и м-ХПБК (0,64 г, 2,5 ммоль) в CHCl3 (9 мл) перемешивали в течение 6 ч при 85°C. Смесь вливали в насыщенный NaHSO3 (20 мл), экстрагировали ДХМ (40 мл), промывали рассолом, сушили и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле элюированием в смеси гексанов/EtOAc (10:1), получив указанное в заголовке соединение (7c) в виде твердого вещества. MS-ESI (m/z): 210 (M+1)+.
(7-амино-5-метил-2,3-дигидробензофуран-2-ил)метанол (7d)
Figure 00000050
В смесь (5-метил-7-нитро-2,3-дигидробензофуран-2-ил)метанола (7c) (2,3 г, 0,011 моля) и Pd/C (230 мг, 10%) в ТГФ (30 мл) вводили H2 и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Смесь фильровали через целит и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (7d) в виде твердого вещества. MS-ESI (m/z): 180 (M+1)+.
(7-амино-4-бром-5-метил-2,3-дигидробензофуран-2-ил)метанол (7e)
Figure 00000051
К смеси (7-амино-5-метил-2,3-дигидробензофуран-2-ил)метанола (7d) (0,80 г, 4,5 ммоль) в ДМФА (13 мл) при 0°C добавляли NBS (0,08 г, 4,5 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 15 мин, после чего смесь экстрагировали EtOAc (150 мл), промывали NaHSO3 (50 мл), водой, рассолом, сушили и выпаривали, получив указанное в заголовке соединение (7e) в виде желтого твердого вещества. MS-ESI (m/z): 258 (M+1)+.
(7-амино-5-метил-4-(пиридин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-2-ил)метанол (7f)
Figure 00000052
Смесь (7-амино-4-бром-5-метил-2,3-дигидробензофуран-2-ил)метанола (7e) (1,7 г, 6,6 ммоль), пиридин-4-илбороновой кислоты (1,6 г, 1,3 ммоль), Cs2CO3 (5,3 г, 16 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,76 г, 0,66 ммоль) и воды (13 мл) в ДМФА (60 мл) перемешивали при 135°C под N2 в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до температуры окружающей среды, вливали воду (100 мл), экстрагировали EtOAc (150 мл), промывали водой, рассолом, сушили и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием в смеси гексанов/EtOAc (20:1 → 5:1 → 1:1), получив указанное в заголовке соединение (7f) в виде желтого твердого вещества. MS-ESI (m/z): 257 (M+1)+.
(7-амино-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-2-ил)метанол (7g)
Figure 00000053
В смесь (7-амино-5-метил-4-(пиридин-4-ил)-2,3-дигидробензо-фуран-2-ил)метанола (7f) (0,10 г, 0,39 ммоль), PtO2 (50 мг, 50%) и ТЭА (0,061 мл, 0,78 ммоль) в HOAc (5 мл) вводили H2 и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч (88 psi (606,7 кПа)). Смесь фильтровали, упаривали и разбавляли EtOAc (50 мл). Добавляли раствор гидроксида аммония до pH=10, экстрагировали EtOAc (150 мл), промывали водой, рассолом, сушили и выпаривали, получив указанное в заголовке соединение (7g) в виде желтого масла. MS-ESI (m/z): 262 (M+1)+.
(7-((4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино)-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-2-ил)метанол (7)
Figure 00000054
Смесь (7-амино-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензо-фуран-2-ил)метанола (7g) (40 мг, 0,15 ммоль), N-(2-(изопропил-сульфонил)фенил)-3-метил-6-(метилсульфонил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (Промежуточного соединения A) (75 мг, 0,18 ммоль) и p-TsOH (29 мг, 0,15 ммоль) в i-PrOH (0,5 мл) перемешивали в закрытой пробирке при 160°C в течение 5 ч. Смесь разбавляли EtOAc (20 мл), добавляли гидроксид аммония до pH =10, экстрагировали EtOAc (60 мл), промывали водой, рассолом, сушили и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле элюированием ДХМ/MeOH (10:1), получив указанное в заголовке соединение (7) в виде желтого твердого вещества. MS-ESI (m/z): 592 (M+1)+.
Пример 8
N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-N-6-(2-(метоксиметил)-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин (8)
Figure 00000055
2-(метоксиметил)-5-метил-7-нитро-2,3-дигидробензофуран (8a)
Figure 00000056
Смесь (5-метил-7-нитро-2,3-дигидробензофуран-2-ил)метанола (0,70 г, 3,3 ммоль) в ТГФ охлаждали до 0°C. К смеси при 0°C добавляли NaH. Смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°C. К смеси при 0°C по каплям добавляли MeI. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 0°C. Смесь вливали в воду (20 мл), экстрагировали EtOAc (40 мл), промывали водой, рассолом, сушили и выпаривали, получив указанное в заголовке соединение (8a) в виде желтого масла. MS-ESI (m/z): 224 (M+1)+.
2-(метоксиметил)-5-метил-2,3-дигидробензофуран-7-амин (8b)
Figure 00000057
В смесь 2-(метоксиметил)-5-метил-7-нитро-2,3-дигидробензофу-рана (8a) (0,85 г, 3,8 ммоль) и Pd/C (90 мг, 10%) в ТГФ (10 мл) вводили H2 и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Смесь фильровали через целит и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (8b) в виде масла. MS-ESI (m/z): 194 (M+1)+.
4-бром-2-(метоксиметил)-5-метил-2,3-дигидробензофуран-7-амин (8c)
Figure 00000058
К смеси 2-(метоксиметил)-5-метил-2,3-дигидробензофуран-7-амина (8b) (0,60 г, 3,1 ммоль) в ДМФА (8 мл) при 0°C добавляли NBS (0,55 г, 3,1 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин, после чего смесь экстрагировали EtOAc (40 мл), промывали NaHSO3 (20 мл), водой, рассолом, сушили и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (8c) в виде желтого масла. MS-ESI (m/z): 272 (M+1)+.
2-(метоксиметил)-5-метил-4-(пиридин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-амин (8d)
Figure 00000059
Смесь 4-бром-2-(метоксиметил)-5-метил-2,3-дигидробензофуран-7-амина (8c) (0,85 г, 3,1 ммоль), пиридин-4-илбороновой кислоты (0,76 г, 6,2 ммоль), Cs2CO3 (2,5 г, 7,8 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,18 г, 0,16 ммоль) и воды (6 мл) в ДМФА (20 мл) перемешивали при 135°C под N2 в течение 1 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, вливали в воду (50 мл), экстрагировали EtOAc (60 мл), промывали водой, рассолом, сушили и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле элюированием в смеси гексанов/EtOAc (20:1 → 5:1 → 1:1), получив указанное в заголовке соединение (8d) в виде желтого масла. MS-ESI (m/z): 271 (M+1)+.
2-(метоксиметил)-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофу-ран-7-амин (8e)
Figure 00000060
В смесь 2-(метоксиметил)-5-метил-4-(пиридин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-амина (8d) (0,57 г, 2,1 ммоль), PtO2 (300 мг, 50%) и ТЭА (0,323 мл, 4,20 ммоль) в HOAc (15 мл) вводили H2 и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч (88 psi (606,7 кПа)). Смесь фильтровали, выпаривали, разбавляли EtOAc (50 мл) и добавляли раствор гидроксида аммония до pH = 10. Затем смесь экстрагировали EtOAc (150 мл), промывали водой, рассолом, сушили и выпаривали, получив указанное в заголовке соединение (8e) в виде желтого масла. MS-ESI (m/z): 277 (M+1)+.
N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-N-6-(2-(метоксиметил)-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин (8)
Figure 00000061
Смесь (7-амино-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензо-фуран-2-ил)метанола (8e) (100 мг, 0,36 ммоль), N-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил-6-(метилсульфонил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (Промежуточное соединение A) (163 мг, 0,400 ммоль) и p-TsOH (69 мг, 0,36 ммоль) в i-PrOH (0,5 мл) перемешивали в закрытой пробирке при 160°C в течение 5 ч. Смесь разбавляли ДХМ (20 мл), добавляли гидроксид аммония до pH=10, экстрагировали ДХМ (60 мл), промывали водой, рассолом, сушили и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле элюированием ДХМ/MeOH (10:1), получив указанное в заголовке соединение (8) в виде желтого твердого вещества. MS-ESI (m/z): 606 (M+1)+.
Пример 9
(R)-5-хлор-N-2-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензо-фуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин (9)
Figure 00000062
Смесь 3i (0,8 г, 3,5 ммоль), Промежуточного соединения B (1,32 г, 3,8 ммоль) и ТФУ (1,0 г, 8,8 ммоль) перемешивали в закрытой пробирке при 130°C в течение 5 ч. Смесь разбавляли EtOAc (20 мл), промывали водой, рассолом, сушили и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле элюированием ДХМ/MeOH (10:1), получив указанное в заголовке соединение (9) в виде коричневого твердого вещества. MS-ESI (m/z): 556 (M+1)+.
Пример 10
(R)-5-хлор-N-2-(2,5-диметил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пири-мидин-2,4-диамин (10)
Figure 00000063
Смесь соединения 9 (210 мг, 0,38 ммоль), формальдегида (11,4 мг, 0,38 ммоль) и NaBH3CN (57,3 мг, 0,91 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Смесь разбавляли NaHCO3 (10 мл) и EtOAc (20 мл), экстрагировали EtOAc (60 мл), промывали водой, рассолом, сушили и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле элюированием ДХМ/MeOH (10:1), получив указанное в заголовке соединение (10) в виде желтого твердого вещества. MS-ESI (m/z): 570 (M+1)+.
Пример 11
(S)-5-хлор-N-2-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-бензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин (11)
Figure 00000064
Получали согласно способу Примера 9, заменив соединение 3i соединением 5h. Было получено указанное в заголовке соединение (11). MS-ESI (m/z): 556 (M+1)+.
Пример 12
(S)-5-хлор-N-2-(2,5-диметил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пири-мидин-2,4-диамин (12)
Figure 00000065
Получали согласно способу Примера 10, заменив соединение 9 соединением 11. Было получено указанное в заголовке соединение (12). MS-ESI (m/z): 570 (M+1)+.
Пример 13
5-хлор-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-N-2-(5-метил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиримидин-2,4-диамин (13)
Figure 00000066
Получали согласно способу Примера 9, заменив соединение 3i 5-метил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-амином (1g). Было получено указанное в заголовке соединение (13). MS-ESI (m/z): 542 (M+1)+.
Пример 14
5-хлор-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-N-2-(5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиримидин-2,4-диамин (14)
Figure 00000067
Получали согласно способу Примера 10, заменив соединение 9 соединением 13. Было получено указанное в заголовке соединение (14). MS-ESI (m/z): 556 (M+1)+.
Примеры 15-58
Примеры 15-58 (Таблица 1) были получены из соединения 9 или соединения 11 путем N-алкилирования, ацилирования или сульфонилирования, как показано на следующей схеме, используя условия, известные в уровне техники. Углерод, обозначеннй "*", имеет хиральность, как показано в химических структурах в Таблице 1.
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Биологическая активность
Ингибирующая активность в отношении пролиферации клеток
Клетки SU-DHL-1 сеяли в 96-луночные планшеты для культур тканей. На следующий день клетки обрабатывали различными концентрациями соединений и культивировали еще 72 ч. Затем определяли пролиферацию клеток, используя набор для анализа Cell Counting Kit-8 [(CCK-8), Dojindo]. Кратко, добавляли 10 л раствора CCK-8 в каждую лунку планшета. Инкубировали планшет в течение 1-4 ч в термостате. Измеряли оптическое поглощение при 450 нм с помощью спектрофотометра для микропланшетов (SpectraMAX 190, Molecular Devices). Процент ингибирования (%) вычисляли, используя следующее уравнение: [1-(A450 соединения/A450 контроля)]%×100. Значения IC50 вычисляли по кривой ингибирования с четырехпараметрическим соответствием.
Биологические данные для отдельных соединений
Некоторые соединения, полученные, как описано выше, анализировали согласно биологическим методикам, описанным в настоящей заявке. Результаты приведены в таблице 2.
Таблица 2
Пример SU-DHL-1 IC50 (нМ)
1 25,5
2 18,9
3 61,0
4 10,9
5 12,1
6 34,6
7 298,1
8 52,7
9 98,3
10 <0,2
11 <4,1
12 4,0
13 <4,1
14 6,6
15 38,2
16 11,6
17 68,5
18 15,9
19 4,9
20 61,9
21 68,6
22 86,0
23 12,3
24 8,3
25 36,3
26 13,7
27 37,2
28 46,6
29 64,7
30 17,4
31 74,5
32 19,3
33 11,8
34 12,3
35 36,9
36 26,2
37 12,5
38 13,6
39 10,3
40 119,6
41 43,2
42 54,6
43 106,6
44 263,7
45 39,5
46 114,4
47 117,1
48 218,7
49 97,8
50 81,2
51 52,4
52 59,0
53 109,6
54 333
55 35,7
56 26,3
57 32,8
58 141,0
кризотиниб 75,4-153,8
LDK378* 94,6-339,0
* : LDK378 был получен как в примере 7 WO2008073687.
Противоопухолевая активность in vivo
Самцов голых мышей (возрастом 6 недель) содержали в специальной беспатогенной комнате со световым циклом 12 часов света/темноты при 20-25°C и кормили обработанным в автоклаве кормом и водой без ограничения.
Клетки NCI-H2228 при плотности 5,1×106 в 200 л сначала вживляли п/к в правый бок каждой голой мыши, а затем позволяли вырасти до объема более 230 мм3, после чего мышей рандомизированно распределяли в контрольную группу и группы лечения (n=6 в группе лечения соединениями, n=12 в группе, получавшей растворитель). Контрольная группа получала только растворитель, а группы лечения получали соединение 4, LDK378 или кризотиниб в указанных дозах, внутрь, ежедневно, в течение 21 дня. Объемы опухоли у мышей в каждой группе измеряли два раза в неделю.
Результаты приведены в Таблице 3 и на Фигуре 1.
Таблица 3
Воздействие на относительный объем опухоли
Группа Средний относительный объем опухоли (RTV) ± S.E.
D0 D4 D7 D11 D14 D18 D21
Контроль (раствори-тель) 100,00
±0,00		 151,74
±10,44		 173,58
±8,81		 214,45
±9,56		 229,76
±11,06		 241,34
±11,04		 275,65
±17,77
Соединение 4, 10 мг/кг, ежедневно 100,00
±0,00 		52,92
±3,59**		 36,55
±5,03**		 29,20
±5,18**		 18,82
±4,53**		 9,48
±2,64**		 5,28
±2,35**
LDK378, 20 мг/кг, ежедневно 100,00
±0,00 		71,66
±4,52**		 56,79
±8,60**		 49,09
±8,81**		 48,58
±7,88**		 35,67
±7,17**		 31,44
±7,90**
Кризотиниб, 50 мг/кг, ежедневно 100,00
±0,00		 67,71
±3,20**		 54,10
±5,56**		 44,71
±5,98**		 42,69
±6,12**		 41,44
±6,35**		 43,69
±6,82**

Claims (134)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000079
и/или его фармацевтически приемлемая соль,
где каждый R1 независимо выбран из
водорода и
C1-10 алкила,
где C1-10 алкил не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R6a;
каждый R2 независимо выбран из
C1-10 алкила и
пиперидинила
при условии, что по меньшей мере одна группа R2 представляет собой пиперидинил,
где пиперидинил не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R6a;
каждый R3 независимо выбран из
водорода и
C1-10 алкила;
каждый R4 независимо выбран из
водорода,
галогена и
C1-10 алкила
или R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-членное кольцо, содержащее 2 гетероатома азота и необязательно замещенное 1-2 группами R6b;
каждый R5 независимо выбран из:
-S(O)rR7;
каждый R6a независимо выбран из
C1-10 алкила,
-OR8,
-S(O)rR7,
-(CR9R10)tOR8,
-(CR9R10)tS(O)rR8,
-(CR9R10)tCO2R8,
-(CR9R10)tCONR7R8,
-C(O)R7,
-C(O)(CR9R10)tOR8,
-C(O)(CR9R10)tNR7R8,
-CO2R8 и
-C(O)NR7R8;
каждый R6b независимо выбран из
C1-10 алкила;
каждый R7 и каждый R8 независимо выбраны из:
водорода,
C1-10 алкила и
C3-10 циклоалкила
или
R7 и R8 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое 5-6-членное кольцо, содержащее 1 дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода и NR11;
каждый R9 и каждый R10 независимо выбраны из
водорода и
C1-10 алкила;
каждый R11 независимо выбран из
водорода и
C1-10 алкила;
каждое m независимо выбрано из 0, 1 и 2;
каждое n равно 1;
каждое p независимо выбрано из 1, 2 и 3;
каждое q независимо выбрано из 0, 1, 2 и 3;
каждое r равно 2;
каждое t независимо выбрано из 1, 2 и 3.
2. Соединение по п. 1 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 является водородом или C1-10 алкилом, где алкил не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из гидроксила и C1-10 алкокси.
3. Соединение по п. 1 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где m равно 0.
4. Соединение по п. 1 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 является C1-10 алкилом, где алкил не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из гидроксила и C1-10 алкокси.
5. Соединение по п. 1 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где m равно 1.
6. Соединение по п. 5 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 является метилом, гидроксиметилом или метоксиметилом.
7. Соединение по п. 1 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R2 независимо выбран из C1-10 алкила и пиперидинила и p равно 2.
8. Соединение по п. 7 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R2 независимо выбран из метила и 4-пиперидинила.
9. Соединение по п. 8 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R2 независимо выбран из метила и 4-пиперидинила, где 4-пиперидинил не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R6a, где R6a независимо выбран из C1-10 алкила, -C(O)R7, -S(O)rR7, -(CR9R10)tCO2R8, -C(O)(CR9R10)tOR8, -C(O)(CR9R10)tNR7R8, -(CR9R10)tOR8, -(CR9R10)tCONR7R8, -(CR9R10)tS(O)rR8, -CO2R8, -C(O)NR7R8; где R7, R8, R9, R10, t и r являются такими, как описано в п. 1.
10. Соединение по п. 1 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 является водородом.
11. Соединение по п. 1 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 независимо выбран из водорода, C1-10 алкила и галогена.
12. Соединение по п. 11 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 независимо выбран из галогена.
13. Соединение по п. 12 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 является хлором.
14. Соединение по п. 1 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-членное кольцо, содержащее 2 атома азота, где 5-членное кольцо необязательно замещено 1-2 C1-10 алкилами.
15. Соединение по п. 1 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют пиразоло.
16. Соединение по п. 1 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 является -S(O)2R7, где R7 является C1-10 алкилом и q равно 1.
17. Соединение по п. 16 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 является -S(O)2R7, где R7 является изопропилом.
18. Соединение, выбранное из следующих:
N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил-N-6-(5-метил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин;
N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил-N-6-(5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин;
(R)-N-6-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин;
(R)-N-6-(2,5-диметил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин;
(S)-N-6-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин;
(S)-N-6-(2,5-диметил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин;
(7-(4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-иламино)-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-2-ил) метанол;
N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-N-6-(2-(метоксиметил)-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин;
(R)-5-хлор-N-2-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
(R)-5-хлор-N-2-(2,5-диметил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
(S)-5-хлор-N-2-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
(S)-5-хлор-N-2-(2,5-диметил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
5-хлор-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-N-2-(5-метил-4-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиримидин-2,4-диамин;
5-хлор-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-N-2-(5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиримидин-2,4-диамин;
(S)-1-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)этанон;
(R)-1-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)этанон;
(S)-5-хлор-N-2-(2,5-диметил-4-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропил-сульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
(R)-5-хлор-N-2-(2,5-диметил-4-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
(S)-2-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)уксусная кислота;
(R)-2-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)уксусная кислота;
(S)-2-амино-1-(4-((S)-7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он;
(S)-2-амино-1-(4-((R)-7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он;
(R)-1-(4-((R)-7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ол;
(S)-1-(4-((R)-7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ол;
(S)-2-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)ацетамид;
(R)-2-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)ацетамид;
(S)-2-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)-N,N-диметилацетамид;
(R)-2-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)-N,N-диметилацетамид;
(S)-5-хлор-N-2-(2,5-диметил-4-(1-(2-(метилсульфонил)этил)пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
(R)-5-хлор-N-2-(2,5-диметил-4-(1-(2-(метилсульфонил)этил)пиперидин-4-ил)-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
(S)-5-хлор-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-N-2-(4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиримидин-2,4-диамин;
(R)-5-хлор-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-N-2-(4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиримидин-2,4-диамин;
(R)-2-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)этанол;
(S)-2-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)этанол;
(R)-1-(4-((S)-7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ол;
(S)-1-(4-((S)-7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ол;
(R)-1-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон;
(S)-1-(4-((R)-7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он;
(R)-1-(4-((R)-7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он;
(S)-метил-4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат;
(S)-этил-2-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)ацетат;
(S)-2-амино-1-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)этанон;
(S)-4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-карбоксамид;
(S)-1-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метиламино)этанон;
(S)-1-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)-2-(диметиламино)этанон;
(S)-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)(пиперазин-1-ил)метанон;
(S)-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон;
(S)-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)(морфолино)метанон;
(R)-1-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он;
(R)-1-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он;
(R)-(4-(7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)(циклопропил)метанон;
(R)-5-хлор-N-2-(4-(1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
(R)-5-хлор-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-N-2-(4-(1-(изопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиримидин-2,4-диамин;
(R)-5-хлор-N-2-(4-(1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин;
(R)-1-(4-((S)-7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)-2-метоксипропан-1-он;
(R)-1-(4-((R)-7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)-2-метоксипропан-1-он;
(S)-1-(4-((R)-7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)-2-метоксипропан-1-он;
(S)-1-(4-((S)-7-((5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2,5-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)пиперидин-1-ил)-2-метоксипропан-1-он, и его фармацевтически приемлемая соль.
19. Фармацевтическая композиция, обладающая антипролиферативной активностью, включающая терапевтически активное количество соединения по п. 1 и/или его фармацевтически приемлемой соли, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
20. Способ ингибирования киназы анапластической лимфомы, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 и/или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтической композиции.
21. Способ лечения, уменьшения тяжести или предотвращения состояния, которое отвечает на ингибирование киназы анапластической лимфомы, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по п. 1 и/или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтической композиции.
22. Способ лечения клеточного пролиферативного нарушения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по п. 1 и/или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтической композиции.
RU2015121374A 2012-11-06 2013-11-05 Ингибиторы alk-киназы RU2675850C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261723099P 2012-11-06 2012-11-06
US61/723,099 2012-11-06
PCT/CN2013/086571 WO2014071832A1 (en) 2012-11-06 2013-11-05 Alk kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015121374A RU2015121374A (ru) 2016-12-27
RU2675850C2 true RU2675850C2 (ru) 2018-12-25

Family

ID=50622903

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015121374A RU2675850C2 (ru) 2012-11-06 2013-11-05 Ингибиторы alk-киназы

Country Status (12)

Country Link
US (2) US9206166B2 (ru)
EP (1) EP2917210B1 (ru)
JP (2) JP6359020B6 (ru)
KR (1) KR102156398B1 (ru)
CN (1) CN104854101B (ru)
AU (1) AU2013344049B2 (ru)
BR (1) BR112015010221B1 (ru)
CA (1) CA2890006C (ru)
DK (1) DK2917210T3 (ru)
ES (1) ES2728008T3 (ru)
RU (1) RU2675850C2 (ru)
WO (1) WO2014071832A1 (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2890006C (en) * 2012-11-06 2021-11-23 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Alk kinase inhibitors
CN105085550B (zh) * 2014-05-21 2017-05-24 海门慧聚药业有限公司 一类alk激酶抑制剂及其制备方法
CN105272921A (zh) * 2014-06-09 2016-01-27 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种制备Ceritinib的方法及其中间体化合物
CN105622520A (zh) * 2014-08-25 2016-06-01 上海博悦生物科技有限公司 一种治疗非小细胞肺癌药物色瑞替尼(Ceritinib)的新中间体及其制备方法
US20170281624A1 (en) * 2014-09-13 2017-10-05 Novartis Ag Combination therapies of alk inhibitors
JP6554538B2 (ja) * 2014-09-29 2019-07-31 ハイナン・シュエンジュウ・ファーマ・カンパニー・リミテッドＨａｉｎａｎ Ｘｕａｎｚｈｕ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 未分化リンパ腫キナーゼの多環状阻害剤
CN106146525B (zh) * 2015-04-10 2018-11-02 山东轩竹医药科技有限公司 三并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂
CN106146478B (zh) * 2015-04-10 2019-07-16 海南轩竹医药科技有限公司 三嗪衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂
CN104892526A (zh) * 2015-06-17 2015-09-09 药源药物化学（上海）有限公司 一种2,5-二氯-n-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法
CN106699810A (zh) * 2015-11-17 2017-05-24 清华大学 一种含氮杂环化合物及其制备方法与在抑制激酶活性中的应用
WO2017133663A1 (en) * 2016-02-03 2017-08-10 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Phosphorus containing compounds as protein kinase inhibitors
WO2018001251A1 (zh) * 2016-06-27 2018-01-04 杭州雷索药业有限公司 苯并呋喃吡唑胺类蛋白激酶抑制剂
CN108276410B (zh) * 2017-01-06 2021-12-10 首药控股(北京)股份有限公司 一种间变性淋巴瘤激酶抑制剂及其制备方法和用途
TWI798334B (zh) 2018-01-31 2023-04-11 大陸商迪哲（江蘇）醫藥股份有限公司 Ｅｒｂｂ／ｂｔｋ抑制劑
US20220259199A1 (en) * 2018-05-02 2022-08-18 Jw Pharmaceutical Corporation Novel heterocycle derivative
CN112584843A (zh) 2018-06-22 2021-03-30 顺天生化股份有限公司 用于诱发感染性免疫耐受的组合物
CA3104797A1 (en) 2018-06-22 2019-12-26 Junten Bio Co., Ltd. Antibody capable of inducing immune tolerance produced using cell mixture having complexed state, and induced lymphocyte or cell therapeutic agent and cell therapy method each using induced lymphocyte
CN110305140B (zh) * 2019-07-30 2020-08-04 上海勋和医药科技有限公司 二氢吡咯并嘧啶类选择性jak2抑制剂

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007066187A2 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Pfizer Products Inc. Method of treating abnormal cell growth
WO2008051547A1 (en) * 2006-10-23 2008-05-02 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
WO2008073687A2 (en) * 2006-12-08 2008-06-19 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2009008371A1 (ja) * 2007-07-06 2009-01-15 Astellas Pharma Inc. ジ（アリールアミノ）アリール化合物
RU2395500C2 (ru) * 2003-08-15 2010-07-27 Новартис Аг 2,4-пиримидиндиамины, применяемые в лечении неопластических болезней, воспалительных и иммунных расстройств
RU2400477C2 (ru) * 2003-03-14 2010-09-27 Новартис Аг 2,4-ди(фениламино)пиримидины, применимые при лечении неопластических заболеваний, воспалительных нарушений и нарушений иммунной системы
WO2010128659A1 (ja) * 2009-05-08 2010-11-11 アステラス製薬株式会社 ジアミノへテロ環カルボキサミド化合物

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0319227D0 (en) * 2003-08-15 2003-09-17 Novartis Ag Organic compounds
GB0305929D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
ES2424642T3 (es) * 2004-02-14 2013-10-07 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteína quinasa
GB0419161D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
TW200736232A (en) * 2006-01-26 2007-10-01 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
US20080033412A1 (en) * 2006-08-01 2008-02-07 Harry Thomas Whelan System and method for convergent light therapy having controllable dosimetry
EA019966B1 (ru) * 2006-12-08 2014-07-30 АйАрЭм ЭлЭлСи Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
EP2188292B1 (en) * 2007-08-08 2013-05-29 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited 2- [ (2-{phenylamino}-1h-pyrrolo [2, 3-d]pyrimidin-4-yl) amino]benzamide derivatives as igf-1r inhibitors for the treatment of cancer
MX2010002336A (es) * 2007-08-28 2010-03-25 Irm Llc Derivados de 2-bifenil-amino-4-amino-pirimidina como inhibidores de cinasa.
WO2009032694A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
TW200942537A (en) 2008-02-01 2009-10-16 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
JP5298187B2 (ja) * 2008-04-07 2013-09-25 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
CN102056925A (zh) * 2008-04-07 2011-05-11 Irm责任有限公司 作为激酶抑制剂的化合物和组合物
WO2009140128A2 (en) 2008-05-13 2009-11-19 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
MX2010012703A (es) * 2008-05-21 2010-12-21 Ariad Pharma Inc Derivados fosforosos como inhibidores de cinasa.
PE20100087A1 (es) 2008-06-25 2010-02-08 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
WO2009158431A2 (en) 2008-06-25 2009-12-30 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
CN102574847A (zh) 2009-07-30 2012-07-11 Irm责任有限公司 作为syk激酶抑制剂的化合物和组合物
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
BR112012003262A8 (pt) 2009-08-12 2016-05-17 Novartis Ag compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação
CA2771432A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
CA2773661A1 (en) 2009-09-10 2011-03-17 Novartis Ag Ether derivatives of bicyclic heteroaryls
LT2651918T (lt) 2010-12-17 2017-10-10 Novartis Ag 5-chlor-n2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-n4[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamino kristalinės formos
ME02200B (me) 2011-02-02 2016-02-20 Novartis Ag Postupci za korisćenje alk inhibitora
CA2890006C (en) * 2012-11-06 2021-11-23 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Alk kinase inhibitors

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2400477C2 (ru) * 2003-03-14 2010-09-27 Новартис Аг 2,4-ди(фениламино)пиримидины, применимые при лечении неопластических заболеваний, воспалительных нарушений и нарушений иммунной системы
RU2395500C2 (ru) * 2003-08-15 2010-07-27 Новартис Аг 2,4-пиримидиндиамины, применяемые в лечении неопластических болезней, воспалительных и иммунных расстройств
US20110098280A1 (en) * 2003-08-15 2011-04-28 Novartis Ag 2,4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
WO2007066187A2 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Pfizer Products Inc. Method of treating abnormal cell growth
RU2384331C2 (ru) * 2005-12-05 2010-03-20 Пфайзер Продактс Инк. Способ лечения аномального роста клеток
WO2008051547A1 (en) * 2006-10-23 2008-05-02 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
WO2008073687A2 (en) * 2006-12-08 2008-06-19 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EA017405B9 (ru) * 2006-12-08 2014-05-30 АйАрЭм ЭлЭлСи Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
WO2009008371A1 (ja) * 2007-07-06 2009-01-15 Astellas Pharma Inc. ジ（アリールアミノ）アリール化合物
RU2463299C2 (ru) * 2007-07-06 2012-10-10 Астеллас Фарма Инк. Соединения ди(ариламино)арила
WO2010128659A1 (ja) * 2009-05-08 2010-11-11 アステラス製薬株式会社 ジアミノへテロ環カルボキサミド化合物
RU2526253C2 (ru) * 2009-05-08 2014-08-20 Астеллас Фарма Инк. Диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение

Also Published As

Publication number Publication date
JP2018119003A (ja) 2018-08-02
JP2015535266A (ja) 2015-12-10
CN104854101A (zh) 2015-08-19
BR112015010221B1 (pt) 2022-09-13
WO2014071832A1 (en) 2014-05-15
AU2013344049A1 (en) 2015-07-02
DK2917210T3 (da) 2019-05-27
EP2917210A4 (en) 2016-05-25
JP6570001B2 (ja) 2019-09-04
US20160046638A1 (en) 2016-02-18
EP2917210A1 (en) 2015-09-16
KR20150093687A (ko) 2015-08-18
AU2013344049B2 (en) 2017-12-21
CA2890006C (en) 2021-11-23
RU2015121374A (ru) 2016-12-27
US9206166B2 (en) 2015-12-08
BR112015010221A2 (pt) 2017-07-11
US9567342B2 (en) 2017-02-14
JP6359020B2 (ja) 2018-07-18
JP6359020B6 (ja) 2018-08-15
US20140128387A1 (en) 2014-05-08
ES2728008T3 (es) 2019-10-21
CA2890006A1 (en) 2014-05-15
CN104854101B (zh) 2018-05-01
KR102156398B1 (ko) 2020-09-15
EP2917210B1 (en) 2019-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2675850C2 (ru) Ингибиторы alk-киназы
JP5508412B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体
TWI534145B (zh) 四氫吡啶并嘧啶衍生物
ES2368876T3 (es) Derivados de 2-heteroarilaminopirimidina como inhibidores de cinasa.
AU2014259477B2 (en) 3-(2-aminopyrimidin-4-yl)-5-(3-hydroxypropynyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives as NIK inhibitors for the treatment of cancer
CA2922633C (en) 3-(1h-pyrazol-4-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives as nik inhibitors
JP6603713B2 (ja) Ｎｉｋ阻害剤としての新規のチエノピリミジン誘導体
JP6616411B2 (ja) 新規な、ｎｉｋ阻害剤としてのピラゾール誘導体
WO2015188777A1 (en) Certain protein kinase inhibitors
AU2017208555B2 (en) New 6-membered heteroaromatic substituted cyanoindoline derivatives as NIK inhibitors
JP2010505859A (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤およびそれを使用するための方法
KR20090092317A (ko) 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
CA2901267C (en) Novel n-(2,3-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-4-quinazolinamine and n-(2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)-4-quinazolinamine derivatives as perk inhibitors
JP2019524646A (ja) Ｎｉｋ阻害剤としてのシアノインドリン誘導体
CA2929742C (en) Sulfoximine substituted quinazolines for pharmaceutical compositions
WO2022208382A1 (ko) 신규한 디알콕시나프토[2,3-c]퓨란-1(3h)-온 유도체 및 이를 포함하는 호흡기 질환 또는 sars-cov-2 감염 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
US20160145244A1 (en) Certain protein kinase inhibitors
EP2167498B1 (en) Compounds and compositions as itpkb inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
HE4A Change of address of a patent owner

Effective date: 20220114