JP5508412B2 - キナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体 - Google Patents
キナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5508412B2 JP5508412B2 JP2011516576A JP2011516576A JP5508412B2 JP 5508412 B2 JP5508412 B2 JP 5508412B2 JP 2011516576 A JP2011516576 A JP 2011516576A JP 2011516576 A JP2011516576 A JP 2011516576A JP 5508412 B2 JP5508412 B2 JP 5508412B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- mmol
- chloro
- pyrazol
- piperidin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *c1cnc(N(*)c2ccccc2)nc1N(*)* Chemical compound *c1cnc(N(*)c2ccccc2)nc1N(*)* 0.000 description 3
- NGORGATWFVIDCW-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(C1)CC1c(cc1C)c(C)cc1N)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C1)CC1c(cc1C)c(C)cc1N)=O NGORGATWFVIDCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODCODEGNTODQMS-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1c(c(C)c1)cc(F)c1N)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1c(c(C)c1)cc(F)c1N)=O ODCODEGNTODQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEVKDAKYEMKJBJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1n[o]c(CN(CC2)CCC2c(cc2F)c(C)cc2Nc(nc2Nc3n[nH]c(C)c3)ncc2Cl)n1 Chemical compound CC(C)c1n[o]c(CN(CC2)CCC2c(cc2F)c(C)cc2Nc(nc2Nc3n[nH]c(C)c3)ncc2Cl)n1 CEVKDAKYEMKJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DELMNYSUQJBEHN-UHFFFAOYSA-N CCc1cc(Nc2nc(Cl)ncc2Cl)n[nH]1 Chemical compound CCc1cc(Nc2nc(Cl)ncc2Cl)n[nH]1 DELMNYSUQJBEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAJHFTGICZEJDD-UHFFFAOYSA-N CS(N(C1)CC1=O)(=O)=O Chemical compound CS(N(C1)CC1=O)(=O)=O WAJHFTGICZEJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQGPTGZLPQOHHB-AWEZNQCLSA-N C[C@@H](C(N)=O)N(CC1)CCC1c(cc1F)c(C)cc1Nc(nc1Nc2n[nH]c(C)c2)ncc1Cl Chemical compound C[C@@H](C(N)=O)N(CC1)CCC1c(cc1F)c(C)cc1Nc(nc1Nc2n[nH]c(C)c2)ncc1Cl AQGPTGZLPQOHHB-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- RSJIPLRYZXIOAA-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(Nc(nc(Nc2cc(C)c(C3CCN(CC4(CC4)C#N)CC3)cc2C)nc2)c2Cl)n[nH]1 Chemical compound Cc1cc(Nc(nc(Nc2cc(C)c(C3CCN(CC4(CC4)C#N)CC3)cc2C)nc2)c2Cl)n[nH]1 RSJIPLRYZXIOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZONRNCXIKHMFGI-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(Nc2c(C(F)(F)F)cnc(Cl)n2)n[nH]1 Chemical compound Cc1cc(Nc2c(C(F)(F)F)cnc(Cl)n2)n[nH]1 ZONRNCXIKHMFGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAJMWTZGTZXERZ-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(Nc2nc(Nc(cc(C)c(C3CCNCC3)c3)c3F)ncc2Cl)n[nH]1 Chemical compound Cc1cc(Nc2nc(Nc(cc(C)c(C3CCNCC3)c3)c3F)ncc2Cl)n[nH]1 PAJMWTZGTZXERZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATPGNSZEFJSTFJ-LJQANCHMSA-N Cc1cc(Nc2nc(Nc3c(C)cc([C@@H]4N(C)CCCC4)c(C)c3)ncc2Cl)n[nH]1 Chemical compound Cc1cc(Nc2nc(Nc3c(C)cc([C@@H]4N(C)CCCC4)c(C)c3)ncc2Cl)n[nH]1 ATPGNSZEFJSTFJ-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- ATPGNSZEFJSTFJ-IBGZPJMESA-N Cc1cc(Nc2nc(Nc3c(C)cc([C@H]4N(C)CCCC4)c(C)c3)ncc2Cl)n[nH]1 Chemical compound Cc1cc(Nc2nc(Nc3c(C)cc([C@H]4N(C)CCCC4)c(C)c3)ncc2Cl)n[nH]1 ATPGNSZEFJSTFJ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- XXKCEFDXMWHQSH-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(Nc2nc(Nc3cc(C)c(C(CC4)CCN4C(C4)CS4(=O)=O)cc3F)ncc2Cl)n[nH]1 Chemical compound Cc1cc(Nc2nc(Nc3cc(C)c(C(CC4)CCN4C(C4)CS4(=O)=O)cc3F)ncc2Cl)n[nH]1 XXKCEFDXMWHQSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本願は、2008年6月25日に出願された米国仮出願第61/075,583号および2009年2月25日に出願された同第61/155,434号の利益を主張するものであり、これらはそれぞれ出典明示によりその全体を本明細書の一部とする。
本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤、より詳しくは、新規なピリミジン誘導体およびその医薬組成物、ならびにそれらの医薬としての使用に関する。
インスリン様成長因子(IGF−1)シグナル伝達は、優勢因子としてのIGF−1受容体(IGF−1R)とともに、癌に大きな関わりを持っている。IGR−1Rは腫瘍の悪性転換および悪性細胞の生存に重要であるが、正常な細胞成長には一部しか関与していない。IGF−1Rの標的化は癌治療の有望な選択肢となることが示唆されている(Larsson et al., Br. J. Cancer 92:2097-2101 (2005))。
本発明は、新規なピリミジン誘導体およびその医薬組成物、ならびにそれらの医薬としての使用に関する。
式(1):
Z1、Z2およびZ3の1つはNR6、N(R6)+−O−またはS(O)1−2であり、他はCR2であり;
R1はハロまたは場合によりハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルであり;
R2はピリジン−2−オニル、アゼパン−2−オニル、またはN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する単環式5〜6員ヘテロアリールであり;これらはそれぞれ場合によりR9で置換されていてもよく、R9はC1−6アルキル、C1−6ハロアルキルまたはC3−7シクロアルキルであり;
R3およびR4はそれぞれHであり;
R5はハロ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ置換C1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルコキシ、シアノまたはC(O)O0−1R8であり;
R6はH;C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル(これらはそれぞれ場合によりハロおよび/またはヒドロキシル基で置換されていてもよい);−(CR2)p−OR7、−(CR2)p−CH(OH)CtF2t+1(ここで、tは1〜3である)、(CR2)p−CN、(CR2)p−NR(R7)、−(CR2)p−C(O)OR7、(CR2)pNR(CR2)pOR7、(CR2)pNR−L−C(O)R8、C(O)(CR2)qOR8、−C(O)O−(CR2)p−NRR7、−C(O)−(CR2)p−OR7、L−Y、−L−C(O)R7、−L−C(O)−NRR7、−L−C(O)−NR−(CR2)p−NRR7、−L−C(O)NR(CR2)pOR7、−L−C(O)−(CR2)q−NR−C(O)−R8、−L−C(O)NR(CR2)pSR7、−L−C(O)NR(CR2)pS(O)1−2R8、−L−S(O)2R8、−L−S(O)2−(CR2)q−NRR7、−L−S(O)2NR(CR2)pNR(R7)または−L−S(O)2NR(CR2)pOR7であるか;
あるいは、R6は式(a)、(b)、(c)または(d):
R10はO、S、NR17(ここで、R17はH、C1−6アルキル、SO2R8aまたはCO2R8aである)であり;
R11、R12、R13、R14、R15およびR16は独立に、H;C1−6アルコキシ;C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル(これらはそれぞれ、場合によりハロ、アミノまたはヒドロキシル基で置換されていてもよい)から選択されるか;あるいはR11とR12、R12とR15、R15とR16、R13と14、または13とR15はそれらが結合されている原子と一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび1〜3個のR5基で置換されていてもよい3〜7員の飽和、不飽和または部分不飽和環を形成していてもよく;
Lは(CR2)1−4または結合であり;
YはC3−7炭素環式環、C6−10アリール、または5〜10員ヘテロアリールもしくは4〜10員複素環式環(これらはそれぞれ、場合により1〜3個のR5基で置換されていてもよい)であり;
R7、R8およびR8aは独立に、C1−6アルキル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニル(これらはそれぞれ、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシルまたはシアノで置換されていてもよい);(CR2)qYまたはC1−6アルコキシであるか;あるいはR7はHであり;
Rはそれぞれ独立にHまたはC1−6アルキルであり;
RおよびR7は各NRR7のNと一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび1〜3個のR5基で置換されていてもよい5〜6員環を形成していてもよく;
mは2〜4であり;
nは1〜3であり;
pは1〜4であり;そして
qは0〜4である]
の化合物またはその生理学上許容される塩を提供する。
R1、R2、R3、R4、E、Z1、Z2およびZ3は式(1)で定義された通りである]
の化合物を提供する。
R10はO、S、NR17(ここで、R17はH、C1−6アルキル、SO2R8aまたはCO2R8aである)であり;
R8aはC1−6アルキルであり;かつ、
R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R、L、Y、pおよびqは式(1)で定義された通りである。
Z1およびZ2はCH2であり;
Z3はNR6またはN(R6)+−O−であり;
R6はH、場合によりハロおよび/またはヒドロキシル基で置換されていてもよいC1−6アルキル;−(CR2)p−OR7、−(CR2)p−CH(OH)CtF2t+1(ここで、tは1〜3である)、(CR2)p−CN、(CR2)p−NR(R7)、−(CR2)p−C(O)OR7、C(O)(CR2)qOR8、−C(O)O−(CR2)p−NRR7、L−Y、−L−C(O)R7、−L−C(O)−NRR7、−L−C(O)−NR−(CR2)p−NRR7、−L−C(O)−(CR2)q−NR−C(O)−R8、−L−S(O)2R8、−L−S(O)2−(CR2)q−NRR7、または式(a)、(b)、(c)もしくは(d):
R10はO、S、NR17(ここで、R17はH、C1−6アルキル、SO2R8aまたはCO2R8aである)であり;
R8aはC1−6アルキルであり;
R1、R3、R4、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R、L、Y、p、qおよびEは式(1)で定義された通りである]
の化合物またはその互変異性体を提供する。
R1はハロであり;
R3およびR4はそれぞれHであり;
R5はハロ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ置換C1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルコキシ、シアノまたはC(O)O0−1R8であり;
R6はH;C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル(これらはそれぞれ場合によりハロおよび/またはヒドロキシル基で置換されていてもよい);−(CR2)p−OR7、−(CR2)p−CH(OH)CtF2t+1(ここで、tは1〜3である)、(CR2)p−CN、(CR2)p−NR(R7)、−(CR2)p−C(O)OR7、(CR2)pNR(CR2)pOR7、(CR2)pNR−L−C(O)R8、C(O)(CR2)qOR8、−C(O)O−(CR2)p−NRR7、−C(O)−(CR2)p−OR7、L−Y、−L−C(O)R7、−L−C(O)−NRR7、−L−C(O)−NR−(CR2)p−NRR7,−L−C(O)NR(CR2)pOR7、−L−C(O)−(CR2)q−NR−C(O)−R8、−L−C(O)NR(CR2)pSR7、−L−C(O)NR(CR2)pS(O)1−2R8、−L−S(O)2R8、−L−S(O)2−(CR2)q−NRR7、−L−S(O)2NR(CR2)pNR(R7)または
−L−S(O)2NR(CR2)pOR7であるか;
あるいは、R6は式(a)、(b)、(c)または(d):
R10はO、S、NR17(ここで、R17はH、C1−6アルキルである)、SO2R8aまたはCO2R8aであり;
R11、R12、R13、R14、R15およびR16は独立に、H;C1−6アルコキシ;C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル(これらはそれぞれ、場合によりハロ、アミノまたはヒドロキシル基で置換されていてもよい)から選択されるか;あるいはR11とR12、R12とR15、R15とR16、R13と14、または13とR15はそれらが結合されている原子と一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび1〜3個のR5基で置換されていてもよい3〜7員の飽和、不飽和または部分不飽和環を形成していてもよく;
Lは(CR2)1−4または結合であり;
YはC3−7炭素環式環、C6−10アリール、または5〜10員ヘテロアリールもしくは4〜10員複素環式環(これらはそれぞれ、場合により1〜3個のR5基で置換されていてもよい)であり;
R7、R8およびR8aは独立に、C1−6アルキル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニル(これらはそれぞれ、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシルまたはシアノで置換されていてもよい);(CR2)qYまたはC1−6アルコキシであるか;またはR7はHであり;
Rはそれぞれ独立にHまたはC1−6アルキルであり;
RおよびR7は各NRR7のNと一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび1〜3個のR5基で置換されていてもよい5〜6員環を形成していてもよく;
mは2〜4であり;
nは1〜3であり;
pは1〜4であり;かつ、
qは0〜4である]
の化合物またはその生理学上許容される塩を提供する。
「アルキル」とは、部分、および例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシなどの他の基の構成要素としての部分を指し、直鎖または分枝鎖であり得る。本明細書において場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合によりハロゲン化されていてもよいし(例えば、CF3)、あるいはNR、OまたはSなどのヘテロ原子で置換されているか、または置き換わっている1以上の炭素を有してもよい(例えば、−OCH2CH2O−、アルキルチオール、チオアルコキシ、アルキルアミンなど)。
本発明は、新規なピリミジン誘導体およびその医薬組成物、ならびにそのような化合物を使用するための方法を提供する。
Z1、Z2およびZ3の1つはNR6、N(R6)+−O−またはS(O)1−2であり、他はCR2であり;
R1はハロまたは場合によりハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルであり;
R2はピリジン−2−オニル、アゼパン−2−オニル、またはN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する単環式5〜6員ヘテロアリールであり;これらはそれぞれ場合によりR9で置換されていてもよく、R9はC1−6アルキル、C1−6ハロアルキルまたはC3−7シクロアルキルであり;
R3およびR4はそれぞれHであり;
R5はハロ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ置換C1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルコキシ、シアノまたはC(O)O0−1R8であり;
R6はH;C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル(これらはそれぞれ場合によりハロおよび/またはヒドロキシル基で置換されていてもよい);−(CR2)p−OR7、−(CR2)p−CH(OH)CtF2t+1(ここで、tは1〜3である)、(CR2)p−CN、(CR2)p−NR(R7)、−(CR2)p−C(O)OR7、(CR2)pNR(CR2)pOR7、(CR2)pNR−L−C(O)R8、C(O)(CR2)qOR8、−C(O)O−(CR2)p−NRR7、−C(O)−(CR2)p−OR7、L−Y、−L−C(O)R7、−L−C(O)−NRR7、−L−C(O)−NR−(CR2)p−NRR7、−L−C(O)NR(CR2)pOR7、−L−C(O)−(CR2)q−NR−C(O)−R8、−L−C(O)NR(CR2)pSR7、−L−C(O)NR(CR2)pS(O)1−2R8、−L−S(O)2R8、−L−S(O)2−(CR2)q−NRR7、−L−S(O)2NR(CR2)pNR(R7)または−L−S(O)2NR(CR2)pOR7であるか;
あるいは、R6は式(a)、(b)、(c)または(d):
R10はO、S、NR17(ここで、R17はH、C1−6アルキル、SO2R8aまたはCO2R8aである)であり;
R11、R12、R13、R14、R15およびR16は独立に、H;C1−6アルコキシ;C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル(これらはそれぞれ、場合によりハロ、アミノまたはヒドロキシル基で置換されていてもよい)から選択されるか;あるいはR11とR12、R12とR15、R15とR16、R13と14、または13とR15はそれらが結合されている原子と一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび1〜3個のR5基で置換されていてもよい3〜7員の飽和、不飽和または部分不飽和環を形成していてもよく;
Lは(CR2)1−4または結合であり;
YはC3−7炭素環式環、C6−10アリール、または5〜10員ヘテロアリールもしくは4〜10員複素環式環(これらはそれぞれ、場合により1〜3個のR5基で置換されていてもよい)であり;
R7、R8およびR8aは独立に、C1−6アルキル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニル(これらはそれぞれ、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシルまたはシアノで置換されていてもよい);(CR2)qYまたはC1−6アルコキシであるか;あるいはR7はHであり;
Rはそれぞれ独立にHまたはC1−6アルキルであり;
RおよびR7は各NRR7のNと一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび1〜3個のR5基で置換されていてもよい5〜6員環を形成していてもよく;
mは2〜4であり;
nは1〜3であり;
pは1〜4であり;かつ
qは0〜4である]
の化合物またはその生理学上許容される塩を提供する。
R1、R2、R3、R4、E、Z1、Z2およびZ3は式(1)で定義された通りである]
の化合物を提供する。
Z1およびZ2はCH2であり;
Z3はNR6またはN(R6)+−O−であり;
R6はH、場合によりハロおよび/またはヒドロキシル基で置換されていてもよいC1−6アルキル;−(CR2)p−OR7、−(CR2)p−CH(OH)CtF2t+1(ここで、tは1〜3である)、(CR2)p−CN、(CR2)p−NR(R7)、−(CR2)p−C(O)OR7、C(O)(CR2)qOR8、−C(O)O−(CR2)p−NRR7、L−Y、−L−C(O)R7、−L−C(O)−NRR7、−L−C(O)−NR−(CR2)p−NRR7、−L−C(O)−(CR2)q−NR−C(O)−R8、−L−S(O)2R8、−L−S(O)2−(CR2)q−NRR7、または式(a)、(b)、(c)もしくは(d):
R10はO、S、NR17(ここで、R17はH、C1−6アルキル、SO2R8aまたはCO2R8aであり、R8aはC1−6アルキルである)であり;
R1、R3、R4、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R、L、Y、p、qおよびEは式(1)で定義された通りである]
の化合物またはその互変異性体を提供する。
R1はハロであり;
R3およびR4はそれぞれHであり;
R5はハロ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ置換C1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルコキシ、シアノまたはC(O)O0−1R8であり;
R6はH;C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル(これらはそれぞれ場合によりハロおよび/またはヒドロキシル基で置換されていてもよい);−(CR2)p−OR7、−(CR2)p−CH(OH)CtF2t+1(ここで、tは1〜3である)、(CR2)p−CN、(CR2)p−NR(R7)、−(CR2)p−C(O)OR7、(CR2)pNR(CR2)pOR7、(CR2)pNR−L−C(O)R8、C(O)(CR2)qOR8、−C(O)O−(CR2)p−NRR7、−C(O)−(CR2)p−OR7、L−Y、−L−C(O)R7、−L−C(O)−NRR7、−L−C(O)−NR−(CR2)p−NRR7,−L−C(O)NR(CR2)pOR7、−L−C(O)−(CR2)q−NR−C(O)−R8、−L−C(O)NR(CR2)pSR7、−L−C(O)NR(CR2)pS(O)1−2R8、−L−S(O)2R8、−L−S(O)2−(CR2)q−NRR7、−L−S(O)2NR(CR2)pNR(R7)または
−L−S(O)2NR(CR2)pOR7であるか;
あるいは、R6は式(a)、(b)、(c)または(d):
R10はO、S、NR17(ここで、R17はH、C1−6アルキル、SO2R8aまたはCO2R8aである)であり;
R11、R12、R13、R14、R15およびR16は独立に、H;C1−6アルコキシ;C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル(これらはそれぞれ、場合によりハロ、アミノまたはヒドロキシル基で置換されていてもよい)から選択されるか;あるいはR11とR12、R12とR15、R15とR16、R13と14、または13とR15はそれらが結合されている原子と一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび1〜3個のR5基で置換されていてもよい3〜7員の飽和、不飽和または部分不飽和環を形成していてもよく;
Lは(CR2)1−4または結合であり;
YはC3−7炭素環式環、C6−10アリール、または5〜10員ヘテロアリールもしくは4〜10員複素環式環(これらはそれぞれ、場合により1〜3個のR5基で置換されていてもよい)であり;
R7、R8およびR8aは独立に、C1−6アルキル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニル(これらはそれぞれ、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシルまたはシアノで置換されていてもよい);(CR2)qYまたはC1−6アルコキシであるか;またはR7はHであり;
Rはそれぞれ独立にHまたはC1−6アルキルであり;
RおよびR7は各NRR7のNと一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび1〜3個のR5基で置換されていてもよい5〜6員環を形成していてもよく;
mは2〜4であり;
nは1〜3であり;
pは1〜4であり;かつ、
qは0〜4である]
の化合物またはその生理学上許容される塩を提供する。
R1はハロ、C1−6アルキルまたはハロ置換C1−6アルキルであり;
R2は、それぞれN、OおよびSから選択され、場合により1〜3個のR9基で置換されていてもよい1〜3個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールまたは5〜7員複素環式環であり;
R3およびR4は独立に、H、C(O)R8、C1−6アルキルまたはハロ置換C1−6アルキルであり;
R5およびR9は独立に、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル(これらはそれぞれ場合によりハロ、アミノまたはヒドロキシル基で置換されていてもよい)であるか;またはR5およびR9は独立に、C1−6アルコキシ、ハロ置換C1−6アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、CR(OR7)R7、OR7、O(CR2)p−OR7、NR(R7)、CR(R7)NRR7、(CR2)1−6NR(CR2)pOR7、(CR2)1−6NR(CR2)qC(O)R8、−C(O)−(CR2)q−NR−C(O)−R8、(CR2)qY、C(O)O0−1R7、C(O)NR(R7)、C(O)CRR7−NR(R7)、C(O)NR(CR2)pNR(R7)、C(O)NR(CR2)pOR7、C(O)NR(CR2)pSR7、C(O)NR(CR2)pS(O)1−2R8、S(O)0−2R8、S(O)2NRR7、S(O)2NR(CR2)pNR(R7)またはS(O)2NR(CR2)pOR7であり;
R6はH;C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル(これらはそれぞれ場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されていてもよい);−(CR2)p−CN;C(O)H、CR(OR7)R7、(CR2)p−OR7、(CR2)p−NR(R7)、CR(R7)NRR7、−L−Y、−L−C(O)O0−1−(CR2)q−R8、−(CR2)p−C(O)O0−1−R7、−L−C(O)−NRR7、−L−C(O)O0−1−CR(R7)−NRR7、−L−C(O)−NR−(CR2)p−NRR7、−L−C(O)NR(CR2)pOR7、−L−C(O)−(CR2)q−NR−C(O)−R8、−L−C(O)NR(CR2)pSR7、−L−C(O)NR(CR2)pS(O)1−2R8、−L−S(O)2R8、(CR2)pNR(CR2)pOR7、(CR2)pNR−L−C(O)R8、−L−S(O)2NRR7、−L−S(O)2NR(CR2)pNR(R7)または−L−S(O)2NR(CR2)pOR7であるか;
あるいは、R6は式(a)、(b)、(c)または(d):
R11、R12、R13、R14、R15およびR16は独立に、HまたはC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル(これらはそれぞれ場合によりハロ、アミノまたはヒドロキシル基で置換されていてもよい)から選択されるか;あるいはR11とR12、R12とR15、R15とR16、R13と14、または13とR15はそれらが結合されている炭素および/または窒素原子と一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、C(O)、N、OおよびS(O)0−2から選択される3個までの原子または基を場合により含んでもよい3〜7員の飽和、不飽和または部分不飽和環を形成していてもよく;
R17はOまたはSO2R8であり;
Lは(CR2)1−4または結合であり;
YはC3−7炭素環式環、C6−10アリール、または5〜10員ヘテロアリールもしくは4〜10員複素環式環(これらはそれぞれ場合により1〜3個のR5基で置換されていてもよい)であり;
R7およびR8は独立に、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル(これらはそれぞれ場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシルまたはシアノで置換されていてもよい);(CR2)qYまたはC1−6アルコキシであるか;あるいはR7はHであり;
RはそれぞれHまたはC1−6アルキルであり;
mは2〜4であり;
nは1〜3であり;
pは1〜4であり;かつ、
qは0〜4である]
の化合物またはその生理学上許容される塩を提供する。
本発明の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は、インビトロ無細胞キナーゼアッセイおよび細胞アッセイで試験したときに有価な薬理特性を示し、従って、医薬として有用である。
(1)医薬として用いるための本発明の化合物;
(2)IGF−1R阻害剤として用いるための、例えば、上に示された特定の適応症のいずれかに用いるための本発明の化合物;
(3)有効成分としての本発明の化合物を1種以上の薬学上許容される希釈剤または担体とともに含む、例えば、上に示された適応症のいずれかに用いるための医薬組成物;
(4)それを必要とする対象において、上記に示された特定の適応症のいずれかを処置するための方法であって、有効量の本発明の化合物またはそれを含む医薬組成物を投与することを含む方法;
(5)IGF−1R活性化が役割を果たすか、または関連づけられている疾患または症状の治療または予防を目的とした薬剤の製造のための、本発明の化合物の使用;
(6)治療有効量の本発明の化合物と1種以上のさらなる医薬原体(該さらなる医薬原体は以上に示された特定の適応症のいずれかに有用である)を共投与、例えば、同時または逐次投与することを含む、上記の(4)で定義された方法;
(7)治療有効量の本発明の化合物と1以上のさらなる医薬原体(該さらなる医薬原体は以上に示された特定の適応症のいずれかに有用である)を含む組合せ;
(8)未分化リンパ腫キナーゼの阻害に応答する疾患の治療または予防を目的とした薬剤の製造のための、本発明の化合物の使用;
(9)処置される疾患が未分化大細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、神経芽腫および腫瘍性疾患から選択される、(8)に従う使用;
(10)化合物が実施例のいずれか1個またはその薬学上許容される塩である、(8)または(9)に従う使用;
(11)未分化リンパ腫キナーゼの阻害に応答する疾患、特に、未分化大細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、神経芽腫および腫瘍性疾患から選択される疾患の処置のための方法であって、有効量の本発明の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含む方法
を提供する。
一般に、本発明の化合物は、当技術分野で公知の有用かつ許容されるいずれかの様式で、単独でまたは1種以上の治療薬と組み合わせて、治療有効量で投与される。治療有効量は、疾患の重篤度、対象の齢および相対的な健康状態、用いる化合物の効力および当業者に既知のその他の因子によって大きく変動する。例えば、腫瘍性疾患および免疫系障害の処置では、必要とされる用量はまた、投与様式、処置される特定の症状および所望の効果によって異なる。
本発明の化合物を製造するための一般法を以下の実施例に記載する。記載の反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基は、最終生成物にこれが望まれる場合には、反応におけるそれらの望まない関与を避けるために保護することができる。慣例の保護基を標準的な実務(例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991参照)に従って用い得る。
(a)場合により、本発明の化合物を薬学上許容される塩に変換すること;
(b)場合により、本発明の化合物の塩形態を非塩形態に変換すること;
(c)場合により、本発明の化合物の非酸化形態を薬学上許容されるN−オキシドに変換すること;
(d)場合により、本発明の化合物のN−オキシド形態をその非酸化形態に変換すること;
(e)場合により、本発明の化合物の個々の異性体を異性体混合物から分割すること;
(f)場合により、本発明の非誘導体化化合物を薬学上許容されるプロドラッグ誘導体に変換すること;および
(g)場合により、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその非誘導体化形態を変換すること
により製造することができる。
2,5−ジクロロ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン
2−クロロ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン
2−クロロ−5−メチル−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン
N−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−5−メチルイソキサゾール−3−アミン
2,5−ジクロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン
3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)アゼパン−2−オン
3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン
2,5−ジクロロ−N−(5−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン
2,5−ジクロロ−N−(5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン
無水EtOH(20mL)中、(E)−4−アミノ−4−エトキシ−1,1,1−トリフルオロブト−3−エン−2−オン(5.00g、27mmol)およびヒドラジン(1.05g)の混合物を密閉バイアルにて80℃で一晩攪拌した。反応を水(50mL)でクエンチし、EtOAc(100ml、次いで2×50mL)で抽出した。EtOAc層を合わせ、水(25mL)、ブライン(25mL)で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、淡褐色の油性残渣を得た。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中30〜100%EtOAcの勾配)により精製し、5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−アミンを灰白色固体として得た。ESMS m/z 152.0 (M+H+)
無水EtOH(10mL)中、5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−アミン(500mg、3.3mmol)、2,4,5−トリクロロピリミジン(607mg、3.3mmol)および炭酸ナトリウム(525mg、5mmol)の混合物を室温で攪拌した。1日後、LCMSは、反応が完全でないことを示した。2,4,5−トリクロロピリミジン(0.15mL)および炭酸ナトリウム(525mg)を追加し、反応を2日以上続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をDCM(3×20mL)で抽出した。合わせたDCM層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50%EtOAcの勾配)により精製し、2,5−ジクロロ−N−(5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミンを淡黄褐色固体として得た。ESMS m/z 297.9 (M+H+)
2,5−ジクロロ−N−(5−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン
1−クロロ−5−メチル−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン
2−ブロモ−4−メチル−5−ニトロベンゾニトリル
5−アミノ−2−ブロモ−4−メチルベンゾニトリル
2−ブロモ−4−メチル−5−ニトロ安息香酸メチル
4−ブロモ−5−メトキシ−2−メチルアニリン
0℃にて、DCM(30mL)中、トリエチルアミン(2.9g、14.4mmol)および5−メトキシ−2−メチルアニリン(1.0g、7.2mmol)の溶液に、塩化アセチル(0.57g、7.2mmol)を滴下した。この混合物を室温で1時間攪拌した。反応を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、N−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)アセトアミドを針状結晶として得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程に用いた。
酢酸(40mL)中、N−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)アセトアミドの溶液に、Br2(3g、19mmol)をゆっくり加えた。この混合物に蓋をし、50℃で5時間攪拌した。反応物を室温まで冷却した後、亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、粗N−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−メチルフェニル)アセトアミドを褐色油状物として得、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。
N−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−メチルフェニル)アセトアミドをメタノール(15mL)および濃HCl(30mL)に溶解させた。この混合物を95℃で一晩還流させた。室温まで冷却した後、この混合物を氷水に注ぎ、濃NaOH水溶液でpH=12まで塩基性化した。次に、この混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中15%酢酸エチル)により精製し、4−ブロモ−5−メトキシ−2−メチルアニリンをベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 mHz, CDCl3) 7.20 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.6 (br, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)
2−フルオロ−5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン
2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−フェニルアミン
濃硫酸(20mL)に溶解させた2−ブロモ−4−フルオロ−1−メチルベンゼン(5g、26.4mmol)の溶液に、0℃にて、硫酸(5mL)中、硝酸カリウム(2.67g、26.4mmol)を加えた。0℃で1時間攪拌した後、反応物を水で希釈し、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液およびブラインで順次洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。濃縮後に得られた粗生成物を、混合溶媒ヘキサン/EtOAc(95/5)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1−ブロモ−5−フルオロ−2−メチル−4−ニトロベンゼンを橙色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.93 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 10 Hz), 2.43 (s, 3H)
2−プロパノール(30mL)中、1−ブロモ−5−フルオロ−2−メチル−4−ニトロベンゼン(工程1、1.5g、6.4mmol)の溶液に、炭酸セシウム(5.3g、16mmol)を加えた。この混合物を50℃で一晩加熱した。この混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分液した。有機層を濃縮し、残渣を、ヘキサン中5%の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1−ブロモ−5−イソプロポキシ−2−メチル−4−ニトロベンゼンを黄色固体として得た。
ジオキサン(15mL)と水(7.5mL)の混合溶媒中、1−ブロモ−5−イソプロポキシ−2−メチル−4−ニトロベンゼン(工程2、1g、3.65mmol)、ピリジン−4−ボロン酸(490mg、4mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(300mg、0.73mmol)およびリン酸カリウム(1.55g、7.3mmol)の混合物に、トリス(ジベンジリデン−アセトン)ジパラジウム(0)(334mg、0.36mmol)を加えた。この混合物を密閉し、窒素で3分間パージした後、120℃で5時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中60%の酢酸エチル)で精製し、4−(5−イソプロポキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)ピリジンを黄色固体として得た。ESMS m/z 273.2 (M + H+)
4−(5−イソプロポキシ−2−メチル−4−ニトロ−フェニル)−ピリジン(工程3、217mg、0.797mmol)を無水THF(9mL)に溶解させた。ヨードメタン(0.10mL、1.61mmol、2当量)を加え、反応物を密閉試験管にて40℃2日間攪拌した。揮発成分を真空下で除去し、4−(5−イソプロポキシ−2−メチル−4−ニトロ−フェニル)−1−メチル−ピリジニウムヨージドを褐色固体として得た。ESMS m/z 287.1 (M+)
4−(5−イソプロポキシ−2−メチル−4−ニトロ−フェニル)−1−メチル−ピリジニウムヨージド(工程4、0.697mmol)をCH3OH(20mL)に溶解させ、0℃まで冷却した。NaBH4(264mg、6.97mmol、10当量)をゆっくり加えた。この添加が完了した後、冷却浴を外し、反応物を室温で1時間攪拌した。この反応物を、1N HCl水溶液(14mL)をゆっくり添加することでクエンチした。CH3OHを真空により部分的に除去した。得られた残渣をEtOAcと1N NaOH水溶液とで分液した。50%NaOH水溶液を、水層がpH>12となるまで追加した。EtOAc層を1N NaOH水溶液で洗浄し(2回)、次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。濃縮後、粗生成物(175mg)を酢酸(10mL)に溶解させた。TFA(0.15mL、3当量)およびPtO2(53mg、30%w/w)を加え、この反応物をParr Shaker内の50psi H2ガス下に14時間置いた。この反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた残渣をEtOAcと1N NaOH水溶液とで分液した。50%NaOH水溶液を、水層がpH>12となるまで追加した。EtOAc層を1N NaOH水溶液で洗浄し(2回)、次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−フェニルアミンを得、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。ESMS m/z 263.2 (M + H+)
4−(4−アミノ−5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
N2下、冷却し(−78℃)、激しく攪拌した、THF(100mL)中、LDA(シクロヘキサン中1.5M溶液40mL、0.06mol)の溶液に、THF(100mL)中、N−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリドン(10.17g、0.05mol)の溶液を滴下した。この反応混合物を−78℃で30分間放置した後、THF(50mL)中、フェニルトリフルオロスルホンイミド(19.85g、0.055mol)の溶液を加えた。次に、この反応混合物を室温まで温め、3時間攪拌した。この反応物を0℃にて、100mLのNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、セライトで濾過した。濾液を100mLのEtOAcに加え、層に分けた。有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中0〜30%のEtOAc、EtOH中2%のKMnO4で染色したTLCにより確認)により精製し、4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色油状物として得た。
DMSO(200mL)中、4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(16.0g、48.2mmol)の溶液を、ビス(ピナコラト)二ホウ素(12.6g、49.6mmol)、酢酸カリウム(14.65g、149mmol)およびPd(dppf)Cl2(790mg、0.96mmol)で処理した。この溶液を5分間N2(g)でパージした後、密閉し、80℃で15時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。この混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中15%の酢酸エチル)で精製し、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチルを白色固体として得た。
DMF/H2O(12/3mL)中、5’−クロロ−N,2’−ジメチル−4’−ニトロビフェニル−4−カルボキサミド(204mg、1mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(370mg、1.2mmol)および炭酸ナトリウム(742mg、7mmol)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(58mg、5%mmol)を加えた。この反応試験管を密閉し、この混合物を3分間N2でパージした後、N2下で一晩、90℃で加熱した。この反応物を室温まで冷却し、塩化アンモニア飽和水溶液に注いだ。粗反応混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中20%の酢酸エチル)で精製し、4−(4−アミノ−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチルを黄色油状物として得た。得られた油状物をメタノール(20mL)に溶解させた。この溶液にPd/C(10%)を加えた。この反応混合物を脱気し、H2で数回パージし、H2(1atm)下で一晩攪拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、4−(4−アミノ−5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを白色固体として得た。ESMS m/z 207 (M -Boc+ H+)
2,5−ジメチル−4−(ピペリジン−2−イル)アニリン
3−(4−アミノ−2,5−ジメチルフェニル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3−ヨードアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルおよび1−ブロモ−2,5−ジメチル−4−ニトロベンゼンから、Billotte, S. Synlett 1998, 379に記載されている一般的方法に従って製造した。
溶媒としてMeOHを用いる室温での標準的なRaney Ni水素化により、3−(2,5−ジメチル−4−ニトロフェニル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルを3−(4−アミノ−2,5−ジメチルフェニル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルに還元した。
5−エチル−2−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)アニリン
DMF/H2O(20/5mL)中、4−ブロモ−5−クロロ−2−メチルアニリン(500mg、2.27mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(840mg、3.73mmol)および炭酸ナトリウム(2.52g、15.9mmol)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(131mg、5mol%)を加えた。この反応試験管を密閉し、この混合物を3分間N2でパージした後、N2下で一晩、100℃で加熱した。この反応物を室温まで冷却し、塩化アンモニア飽和水溶液に注いだ。この粗反応混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中80%の酢酸エチル)で精製し、4−(4−アミノ−2−クロロ−5−メチルフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチルを黄色固体として得た。この得られた生成物(322mg、1mmol)をジオキサン/NMP(無水、4mL、3/1)に溶解させた。この溶液にトリブチル(ビニル)スタンナン(380mg、1.2mmol)、フッ化セシウム(304mg、2mmol)およびパラジウムビス(トリ−tert−ブチル−ホスフィン)(51mg、10mol%)を加えた。この混合物を3分間N2でパージした後、密閉試験管にて120℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液およびブラインで順次洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、粗生成物をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中10%の酢酸エチル)で精製し、4−(4−アミノ−5−メチル−2−ビニルフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチルを淡黄色油状物として得た。ESMS m/z 215.2 (M -Boc + H+)
これまでの工程から得られた生成物をメタノール(20mL)に溶解させた。この溶液に濃HCl水溶液(200μL)および酸化白金(23mg、0.1mmol)を加えた。この反応混合物を脱気し、H2で数回パージし、1atm H2下で3時間激しく攪拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、5−エチル−2−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)アニリンを黄色固体として得た。ESMS m/z 219.2 (M + H+)
2,5−ジメチル−4−(ピペリジン−3−イル)アニリン
n−BuOH(50mL)中、4−ブロモ−2,5−ジメチルアニリン(4.00g、20mmol)、ピリジン−3−イルボロン酸(2.70g、11mmol)、Pd2(dba)3(0.55g、0.6mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(0.98g、1.2mmol)およびNa2CO3(10.6g、100mmol)の懸濁液を、アルゴンガス流により15分間脱気した。この反応フラスコを密閉し、予熱した油浴(115℃)に入れた。一晩攪拌した後、この反応物を冷却し、濾過した。濾過ケーキをDCMで洗浄し、濾液を真空濃縮した。得られた残渣をEtOAc(150mL)に溶解させた。EtOACを水(20mL)、ブライン(20mL)で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50%EtOACの勾配)により精製し、2,5−ジメチル−4−(ピリジン−3−イル)アニリンを黄色固体として得た。ESMS m/z 199.1 (M+H+)
2,5−ジメチル−4−(ピリジン−3−イル)アニリン(403mg、2.03mmol)をMeOH(5mL)および濃HCl水溶液(1mL)に溶解させた後、PtO2(40mg)を加えた。このフラスコをH2でパージし、この反応物をH2(1atm)下、室温で激しく攪拌した。2日後、LCMSは、反応の完了を示す。触媒を濾去し、残りの溶液を真空濃縮し、2,5−ジメチル−4−(ピペリジン−3−イル)アニリンを白色固体として得、これをそれ以上精製せずに次の反応に用いることができる。ESMS m/z 205.2 (M+H+)
1−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸
(R)−2−ブロモプロパンアミド
窒素下、100mLのDCM中、(R)−2−ブロモプロパン酸(5.0g、32.68mmol)の溶液に、0℃にて、塩化チオニル(7.1mL、98.04mmol)および1mLのDMFを順次加えた。この反応物を室温で一晩攪拌し、真空濃縮した。得られた粗生成物をそれ以上精製せずにそのまま次の工程に用いた。
0℃に冷却した37%水酸化アンモニア水溶液に、(R)−2−ブロモプロパノイルクロリドをゆっくり加えた。この反応物を室温まで温め、2時間攪拌した。生成物をEtOAcで抽出し、回収した有機抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮し、(R)−2−ブロモプロパンアミドを得た。
(R)−2−ブロモ−N−メチルプロパンアミド
1−(tert−ブトキシカルボニル(エチル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸
窒素下、4mLのDMF中、1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボン酸(201.2mg、1.0mmol)の溶液に、0℃にて、NaH(120.0mg、3.0mmol)を加えた。30分攪拌した後、反応物にヨードエタン(0.4mL、5.0mmol)を加えた。この反応物を室温まで徐々に温め、一晩攪拌した。この反応混合物をEtOAcと水とで分液した。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮し、粗1−(tert−ブトキシカルボニル(エチル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸エチルを得、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。
工程1からの粗生成物をEtOH(4.0mL)と水(1.0mL)の混合物に溶解させた。この反応物にLiOH(82.0mg、2.0mmol)を加えた。この反応物をマイクロ波リアクターにて120℃で10分間加熱した。この反応物を真空濃縮し、粗生成物をEtOAcと水とで分液した。水層を4N HCl水溶液でpH4まで中和した後、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮し、1−(tert−ブトキシカルボニル(エチル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸を得た。
1−(tert−ブトキシカルボニル(エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸
窒素下、4mLのDMF中、1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロブタンカルボン酸(430.0mg、2.0mmol)の溶液に、0℃にて、NaH(240.0mg、6.0mmol)を加えた。30分間攪拌した後、この反応物にヨードエタン(0.8mL、10.0mmol)を加えた。この反応物を室温まで徐々に温め、一晩攪拌した。この反応混合物をEtOAcと水とで分液した。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮し、粗1−(tert−ブトキシカルボニル(エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸エチルを加えた。
工程1からの粗生成物をEtOH(4.0mL)および水(1.0mL)に溶解させた。この反応物にLiOH(164.0mg、4.0mmol)を加えた。この反応物をマイクロ波リアクターにて120℃で10分間加熱した。この反応物を真空濃縮し、粗物質をEtOAcと水とで分液した。水層を4N HCl水溶液でpH4まで中和した後、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮し、1−(tert−ブトキシカルボニル(エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸を得た。
1−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸
窒素下、4mLのDMF中、1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロブタンカルボン酸(430.0mg、2.0mmol)の溶液に、0℃にて、NaH(240.0mg、6.0mmol)を加えた。30分間攪拌した後、この反応物にヨードメタン(0.62mL、10.0mmol)を加えた。この反応物を室温まで徐々に温め、一晩攪拌した。この反応混合物をEtOAcと水とで分液した。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮し、1−(tert−ブトキシカルボニル(エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸メチルを得た。
工程1からの粗生成物をMeOH(4.0mL)および水(1.0mL)に溶解させた。この反応物にLiOH(164.0mg、4.0mmol)を加えた。この反応物をマイクロ波リアクターにて10分間120℃で加熱した。この反応物を真空濃縮し、粗物質をEtOAcと水とで分液した。水層を4N HCl水溶液でpH4まで中和した後、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮し、1−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸を得た。
2−ブロモブタンアミド
2−ブロモ−N−メチルブタンアミド
2−ブロモ−N−エチルブタンアミド
1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−オン
5−クロロ−N2−(2−フルオロ−5−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル)−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(1)
5−クロロ−N2−(2−フルオロ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(2)
(S)−3−(5−クロロ−2−(2−フルオロ−5−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)アゼパン−2−オン(10)
5−クロロ−N2−(4−(1−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−2−フルオロ−5−メチルフェニル)−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(19)
2−(4−(4−(5−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル)エタノール(22)
5−クロロ−N 2 −(2−フルオロ−5−メチル−4−(1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(24)
3−(4−(4−(5−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(30)
2−(4−(4−(5−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル)アセトアミド(39)
5−クロロ−N2−(2−フルオロ−5−メチル−4−(1−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(55)
5−クロロ−N2−(2−フルオロ−5−メチル−4−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(62)
4−(4−(5−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸エチル(66)
4−(4−(5−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−N,N−ジメチルピペリジン−1−カルボキサミド(69)
1−(4−(4−(5−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル)−2−(ジメチルアミノ)エタノン(73)
1−(4−(4−(5−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン(105)
アゼチジン−3−イル(4−(4−(5−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル)メタノン(131)
5−クロロ−N 2 −(2−フルオロ−5−メチル−4−(1−(テトラヒドロ−1,1−ジオキシド−3−チエニル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(145)
5−クロロ−N 2 −(2,5−ジメチル−4−(1−(テトラヒドロ−1,1−ジオキシド−2H−チオピラン−4−イル))ピペリジン−4−イル)フェニル)−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(146)
5−クロロ−N 2 −(2−フルオロ−5−メチル−4−(1−(1,1−ジオキシド−3−チエタニル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(148)
5−クロロ−N2−(4−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−フルオロ−5−メチルフェニル)−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(149)
4−(4−(5−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2,5−ジメチルフェニル)ピペリジン−2−オン(151)
5−クロロ−N 2 −(2−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(157)
(S)−2−(4−(4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル)プロパンアミド(163)
(S)−2−(4−(4−(5−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル)−N−メチルプロパンアミド(164)
(S)−2−(4−(4−(5−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2,5−ジメチルフェニル)ピペリジン−1−イル)プロパンアミド(166)
(4−(4−(5−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル)(1−(エチルアミノ)シクロプロピル)メタノン(169)
1−(4−(4−(5−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2,5−ジメチルフェニル)ピペリジン−1−イル)−2−(エチルアミノ)−2−メチルプロパン−1−オン(175)
(4−(4−(5−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル)(1−(エチルアミノ)シクロブチル)メタノン(176)
(4−(4−(5−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル)(1−(メチルアミノ)シクロブチル)メタノン(177)
(S)−3−(4−(2,5−ジメチル−4−(5−メチル−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)ピペリジン−1−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(179)
2−(2−(4−(5−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2,5−ジメチルフェニル)ピペリジン−1−イル)アセトアミド(181)
(S)5−クロロ−N2−(2,5−ジメチル−4−(1−メチルピペリジン−2−イル)フェニル)−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(183)
5−クロロ−N 2 −(2,5−ジメチル−4−(1−(3−モルホリノプロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(194)
1−((4−(4−(5−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2,5−ジメチルフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)シクロプロパンカルボニトリル(198)
2−(4−(4−(5−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル)アセトニトリル(199)
3−(4−(4−(5−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル)プロパンニトリル(200)
(R)−2−(3−(4−(5−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2,5−ジメチルフェニル)ピペリジン−1−イル)−N−メチルアセトアミド(207)
5−クロロ−N 2 −(2−フルオロ−5−メチル−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(209)
5−クロロ−N 2 −(4−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−2−フルオロ−5−メチルフェニル)−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(210)
N 2 −(4−(1−(3−(アゼチジン−1−イルスルホニル)プロピル)ピペリジン−4−イル)−2,5−ジメチルフェニル)−5−クロロ−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(214)
1−(4−(4−(5−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2,5−ジメチルフェニル)ピペリジン−1−イル)−4−モルホリノブタン−1−オン(224)
1−(4−(4−(5−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2,5−ジメチルフェニル)ピペリジン−1−イル)−3−モルホリノプロパン−1−オン(225)
(S)−4−(4−(5−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2,5−ジメチルフェニル)オキサゾリジン−2−オン(230)
5−クロロ−N 2 −(4−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロ−5−メチルフェニル)−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(232)
5−クロロ−N 2 −(4−(1−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)ピペリジン−4−イル)−2−フルオロ−5−メチルフェニル)−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(235)
3−(4−(4−(5−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2,5−ジメチルフェニル)ピペリジン−1−イル)プロパンアミド(236)
4−(4−(4−(5−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル)−1−モルホリノブタン−1−オン(246)
N 2 −(4−(1−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)ピペリジン−4−イル)−2−フルオロ−5−メチルフェニル)−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(251)
N 2 −(2,5−ジメチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(257)
5−クロロ−N 2 −(2−フルオロ−4−(1−((3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5−メチルフェニル)−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(259)
(4−(4−(5−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル)(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メタノン(265)
5−クロロ−N 2 −(4−(1−(2−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)−2,5−ジメチルフェニル)−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(269)
5−クロロ−N 2 −(2−フルオロ−5−メチル−4−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(277)
5−クロロ−N2−(2−フルオロ−5−メチル−4−((トランス)−2−メチルピペリジン−4−イル)フェニル)−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(279)
3−(4−(4−(5−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル)シクロペント−2−エン−オン(282)
4−(4−(5−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−エチルピペリジン−1−オキシド(289)
5−クロロ−N 2 −(2−フルオロ−5−メチル−4−(1−(ピリミジン−5−イルメチル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(314)
薬剤のIC50は、用量応答曲線を作成し、アゴニスト活性の逆転に対する種々の濃度のアンタゴニストの作用を調べることにより決定することができる。IC50値は、処置のアンタゴニストに関して、そのアゴニストの最大生物学的応答の半分を阻害するのに必要な濃度を求めることにより計算することができる。IC50値を計算するために、一連の用量応答データ(例えば、薬剤濃度x1、x2・・・・xn、増殖阻害y1、y2・・・・yn、yの値は0〜1の範囲である)を作製する。IC50値は、式:
y=D+((A−D)/(1+10(x−log(IC50)B)
(式中、Aは最低薬剤濃度と対照の間の増殖阻害率であり;BはS字曲線の傾きであり;Dは最高薬剤濃度と対照の間の増殖阻害率である)
を用いて、コンピューターにより補助されるシステムにより求めることができる。
Ba/F3はマウスIL−3依存性プロBリンパ腫細胞系統である。親Ba/F3細胞を用い、TELのアミノ末端部分(アミノ酸1〜375)またはBCRと融合することにより活性化された個々のチロシンキナーゼで安定した形質導入を行うことでその増殖および生存がIL−3依存性となったサブラインのパネルを作製する。Tel−チロシンキナーゼ(TK)融合により形質転換されたBa/F3細胞系統を作製するために、親Ba/F3細胞を、各TEL−融合キナーゼを担持するレトロウイルスに感染させ、ピューロマイシン選択とIL−3離脱を行い、IL−3依存性形質転換Ba/F3細胞を得る。
種々のTel−TK形質転換Ba/F3系統に対する試験化合物の効力は次のように決定する。指数関数的に増殖しているBaF3 Tel−TK細胞を新鮮培地で75,000細胞/mLまで希釈し、μFillリキッドディスペンサー(BioTek, Winooski, VT, USA)を用い、384ウェルプレートに50μL/ウェルで播種する(3750細胞/ウェル)。各細胞系統につき2つのプレートで行う。試験化合物および対照化合物をDMSOで連続希釈し、ポリプロピレン384ウェルプレートに配置する。ピン−トランスファーデバイスを用い、50nLの化合物をアッセイプレートに移し、これらのプレートを37℃(5%CO2)で48時間インキュベートする。25μLのBritelite(Perkin Elmer)を加え、Analyst GT(Molecular Devices)を用いて発光を定量する。慣例の曲線当てはめソフトウエアを用い、阻害剤濃度の対数の関数として、細胞生存率の論理的当て嵌めを行う。IC50は、細胞生存率をDMSO対照の50%に引き下げるのに必要な化合物濃度として挿入される。IL−3(最終1ng/ml)の存在下で維持および培養された親Ba/F3細胞を、上記と同じ手順に従い、IL−3(最終1ng/ml)を含有する新鮮培地で75,000細胞/mLに希釈する。
IGF−1RおよびINSR(インスリン受容体)をUpstateから購入する。以下の試薬は自家製造する:10倍キナーゼ緩衝剤(KB)(200mM Tris(pH7.0)、100mM MgCl2、30mM MnCl2、50nM NaVO4)、10mM ATP、100mg/ml BSA、0.5M EDTA、4M KF。Perkin-ElmerからのProxiplate−384をセットアップアッセイに用いる。基質(ビオチン−ポリ−GT(61GT0BLB)、Mab PT66−K(61T66KLB)、ストレプトアビジン−XLent(611SAXLB))を含むHTRF試薬は全て、CIS-US, Inc.から購入する。
癌細胞系統を発光させるために、各細胞系統に、ルシフェラーゼ遺伝子と、その発現がLTRにより駆動されるピューロマイシン耐性遺伝子の双方を有する両性レトロウイルスで形質導入する。要するに、Fugene6(Roche)を製造者の説明に従って用い、レトロウイルスベクターpMSCV−Puro−LucをPhoenix細胞系統にトランスフェクトする。トランスフェクション2日後に、ウイルスを含む上清を採取し、0.2μmフィルターで濾過する。採取したウイルスはすぐに用いるか、または−80℃で保存する。感染のため、培養癌細胞を採取し、6ウェル組織培養プレートに播種する(1ml培地中、5×105細胞/ウェル)。各ウェルにつき、3mlのウイルス上清を400μlのFBS、40μlの1M HEPES(pH8.0)および4μlのポリブレン(10μg/ml、Specialty media)とともに加える。このプレートを回転感染のため、2500rpmで90分間遠心し、一晩感染のためにインキュベーターに移す。翌日、感染細胞系統を、新鮮培地の入ったT−75フラスコに移し、1日インキュベートする。感染2日後、ピューロマイシンを終濃度1μg/mlで加え、選択を始める。1〜2週間以内に、少なくとも2回の分割の後に、ピューロマイシン耐性細胞系統が確立し、これをルシフェラーゼ保存株として保存する。
HBSSに再懸濁させ、50%マトリゲルに混合した3〜4×106ヒト神経芽腫SK−N−MC細胞を、10〜12週齢の雌ヌード(HsdNpa:無胸腺/nu)マウスに皮下注射した(0.05ml/マウス)。平均腫瘍体積がおよそ150〜200mm3になったところで処置を開始した。体重および腫瘍体積を1週間に3回記録した。腫瘍体積はカリパスで測定し、長さ×直径2×π/6の式に従って求めた。処置の過程で腫瘍体積の漸減変化を表すことに加え、抗腫瘍活性をT/C%(処置動物の腫瘍体積の平均変化/対照動物の腫瘍体積の平均変化)×100として表す。試験化合物の有効性は、細胞注射後19日目に、各群が同様の平均腫瘍サイズを有するようにマウスを無作為化した後に経口投与を開始することにより決定した。動物の健康状態に基づき、適当な計画での投与を7日間続けた。試験化合物は全て、NMP/PEG300(10:90)中に処方し、胃管栄養法により適用した。ビヒクルはNMP/PEG300(10:90)からなった。適用容量は全て5ml/kgとした。本発明の例示的化合物の、腫瘍成長に対する活性を表2〜4に示す。
Claims (15)
- 式(3):
Z1およびZ2はCH2であり;
Z3はNR6またはN(R6)+−O−であり;
R 1 はハロ、無置換C 1−6 アルキルまたはハロ置換C 1−6 アルキルであり;
R 3 およびR 4 はいずれもHであり;
R 5b はHであり;R 5a およびR 5c は独立に、ハロ、無置換C 1−6 アルキル、無置換C 1−6 アルコキシ、ハロ置換C 1−6 アルキル、シアノまたはC(O)O 0−1 R 8 であり;
R6 は式(a)、(b)、(c)および(d):
Lは(CR 2 ) 1−4 (ここで、Rはそれぞれ独立にHまたは無置換C 1−6 アルキルである)または結合であり;
R10はO、S、NR17(ここで、R17はH、無置換C1−6アルキル、SO2R8aまたはCO2R8aであり、R8aは無置換C1−6アルキルである)であり;
R 11 、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 およびR 16 は独立に、H;無置換C 1−6 アルコキシ;C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニルまたはC 2−6 アルキニル(これらはそれぞれ、無置換であるかまたはハロ、アミノもしくはヒドロキシル基で置換されている)から選択されるか;あるいはR 11 とR 12 、R 12 とR 15 、R 15 とR 16 、R 13 とR 14 、またはR 13 とR 15 はそれらが結合されている原子と一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、無置換であるかまたはオキソもしくは1〜3個のR 5 基で置換された3〜7員の飽和、不飽和または部分不飽和環を形成していてもよく;
R 5 はハロ、ヒドロキシル、無置換C 1−6 アルキル、無置換C 1−6 アルコキシ、ハロ置換C 1−6 アルキル、ハロ置換C 1−6 アルコキシ、シアノまたはC(O)O 0−1 R 8 であり;
R 8 は無置換C 1−6 アルキルである]
の化合物もしくはその薬学上許容される塩またはその互変異性体。 - R5aがハロであり、R5cが無置換C1−6アルキルである、請求項1の化合物。
- R6が式(a)または(c)の基であり;かつ、R10がOである、請求項1の化合物。
- R1がハロである、請求項1に記載の化合物。
- 5−クロロ−N2−(2−フルオロ−5−メチル−4−(1−(1,1−ジオキシド−3−チエタニル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、またはその薬学上許容される塩。
- 5−クロロ−N2−(2−フルオロ−5−メチル−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、またはその薬学上許容される塩。
- 5−クロロ−N2−(4−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロ−5−メチルフェニル)−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、またはその薬学上許容される塩。
- 治療有効量の請求項1〜8のいずれか一項の化合物またはその薬学上許容される塩と生理学上許容される担体を含む、医薬組成物。
- 細胞においてIGF−1Rを阻害するための、請求項9に記載の医薬組成物。
- 細胞増殖性障害であるIGF−1R媒介症状に罹患している哺乳類において該症状を処置するための、場合により第2の治療薬をさらに含むか、または第2の治療薬と組み合わせて投与される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記細胞増殖性障害が多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜肉腫、肝細胞肉腫、ユーイング肉腫、または骨肉腫、黒色腫および乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺癌、子宮の腫瘍もしくは消化管腫瘍から選択される固形腫瘍である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記細胞増殖性障害が非小細胞肺癌である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記第2の治療薬が化学療法薬である、請求項11〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 細胞増殖性障害であるIGF−1Rにより媒介される症状の処置を目的とした薬剤の製造のための、請求項1〜8のいずれか一項の化合物またはその医薬組成物の、場合により第2の治療薬と組み合わせての、使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US7558308P | 2008-06-25 | 2008-06-25 | |
US61/075,583 | 2008-06-25 | ||
US15543409P | 2009-02-25 | 2009-02-25 | |
US61/155,434 | 2009-02-25 | ||
PCT/US2009/048428 WO2010002655A2 (en) | 2008-06-25 | 2009-06-24 | Compounds and compositions as kinase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011526284A JP2011526284A (ja) | 2011-10-06 |
JP5508412B2 true JP5508412B2 (ja) | 2014-05-28 |
Family
ID=41349515
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011516576A Expired - Fee Related JP5508412B2 (ja) | 2008-06-25 | 2009-06-24 | キナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体 |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8519129B2 (ja) |
EP (1) | EP2318392A2 (ja) |
JP (1) | JP5508412B2 (ja) |
KR (1) | KR101432352B1 (ja) |
CN (1) | CN102112467B (ja) |
AR (1) | AR072787A1 (ja) |
AU (1) | AU2009264934B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0914652A2 (ja) |
CA (1) | CA2729495C (ja) |
CL (1) | CL2009001476A1 (ja) |
CO (1) | CO6351787A2 (ja) |
CR (1) | CR20110028A (ja) |
DO (1) | DOP2010000397A (ja) |
EA (1) | EA020730B1 (ja) |
EC (1) | ECSP11010784A (ja) |
GE (1) | GEP20125564B (ja) |
HN (1) | HN2010002733A (ja) |
IL (1) | IL210124A0 (ja) |
MA (1) | MA32497B1 (ja) |
MX (1) | MX2010014039A (ja) |
NI (1) | NI201000219A (ja) |
NZ (1) | NZ590602A (ja) |
PA (1) | PA8834001A1 (ja) |
PE (1) | PE20100087A1 (ja) |
SV (1) | SV2010003776A (ja) |
TW (1) | TW201000466A (ja) |
UY (1) | UY31929A (ja) |
WO (1) | WO2010002655A2 (ja) |
ZA (1) | ZA201100344B (ja) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2008296545B2 (en) | 2007-08-28 | 2011-09-29 | Irm Llc | 2 -biphenylamino-4 -aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors |
US8445505B2 (en) | 2008-06-25 | 2013-05-21 | Irm Llc | Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors |
UY31929A (es) * | 2008-06-25 | 2010-01-05 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa |
WO2011018517A1 (en) | 2009-08-14 | 2011-02-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Regioselective preparation of 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine derivatives |
US8933227B2 (en) | 2009-08-14 | 2015-01-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selective synthesis of functionalized pyrimidines |
JP2013522215A (ja) | 2010-03-09 | 2013-06-13 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 組合わせ抗癌療法 |
JP5607241B2 (ja) | 2010-05-21 | 2014-10-15 | ケミリア・エービー | 新規ピリミジン誘導体 |
CA2797947C (en) | 2010-06-04 | 2019-07-09 | Charles Baker-Glenn | Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators |
ES2653967T3 (es) | 2010-11-10 | 2018-02-09 | Genentech, Inc. | Derivados de pirazol aminopirimidina como moduladores de LRRK2 |
WO2012097479A1 (en) * | 2011-01-21 | 2012-07-26 | Abbott Laboratories | Bicyclic inhibitors of anaphastic lymphoma kinase |
US9006241B2 (en) | 2011-03-24 | 2015-04-14 | Noviga Research Ab | Pyrimidine derivatives |
FI2699553T3 (fi) | 2011-04-22 | 2024-01-24 | Signal Pharm Llc | Substituoituja diaminokarboksamidi- ja diaminokarbonitriilipyrimidiinejä, niiden koostumuksia ja niitä käyttäviä hoitomenetelmiä |
EP2554544A1 (en) * | 2011-08-01 | 2013-02-06 | Almirall, S.A. | Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors |
WO2013030750A1 (en) | 2011-09-01 | 2013-03-07 | Lupin Limited | Antiviral compounds |
ES2621257T3 (es) * | 2012-04-20 | 2017-07-03 | Annji Pharmaceutical Co., Ltd. | Ésteres de ciclopropanocarboxilato de análogos de purinas |
CA2874953A1 (en) | 2012-06-12 | 2013-12-19 | Abbvie Inc. | Pyridinone and pyridazinone derivatives |
US9206166B2 (en) | 2012-11-06 | 2015-12-08 | SHANGHAI iNSTITUTE OF MATERIA MEDICA ACADEMY OF SCIENCES | Certain protein kinase inhibitors |
CN104109149B (zh) * | 2013-04-22 | 2018-09-28 | 苏州泽璟生物制药有限公司 | 氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物 |
WO2015094803A1 (en) * | 2013-12-16 | 2015-06-25 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
NZ715903A (en) | 2014-01-30 | 2017-06-30 | Signal Pharm Llc | Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use |
JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
CU24481B1 (es) | 2014-03-14 | 2020-03-04 | Immutep Sas | Moléculas de anticuerpo que se unen a lag-3 |
AU2015266453C1 (en) * | 2014-05-30 | 2018-09-13 | Shanghai Emerald Wellcares Pharmaceutical Co., Ltd | Alk kinase inhibitor, and preparation method and use thereof |
MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
TWI716362B (zh) | 2014-10-14 | 2021-01-21 | 瑞士商諾華公司 | 針對pd-l1之抗體分子及其用途 |
KR102606253B1 (ko) | 2014-12-16 | 2023-11-27 | 시그날 파마소티칼 엘엘씨 | 2-(tert-부틸아미노)-4-((1r,3r,4r)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실아미노)-피리미딘-5-카복사마이드의 제형 |
WO2016100308A1 (en) | 2014-12-16 | 2016-06-23 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods for measurement of inhibition of c-jun n-terminal kinase in skin |
WO2016100882A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Novartis Ag | Combination therapies |
CN105777616B (zh) * | 2014-12-26 | 2018-12-07 | 上海医药工业研究院 | 色瑞替尼的合成中间体及其制备方法 |
WO2016123291A1 (en) | 2015-01-29 | 2016-08-04 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide |
JP6692826B2 (ja) | 2015-03-10 | 2020-05-13 | アドゥロ バイオテック,インク. | 「インターフェロン遺伝子刺激因子」依存性シグナル伝達の活性化のための組成物及び方法 |
JP6805232B2 (ja) | 2015-07-24 | 2020-12-23 | セルジーン コーポレイション | (1r,2r,5r)−5−アミノ−2−メチルシクロヘキサノール塩酸塩の合成方法及びそれに有用な中間体 |
US20180207273A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-07-26 | Novartis Ag | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
PT3317301T (pt) | 2015-07-29 | 2021-07-09 | Novartis Ag | Terapias de associação compreendendo moléculas de anticorpo contra lag-3 |
US10894830B2 (en) | 2015-11-03 | 2021-01-19 | Janssen Biotech, Inc. | Antibodies specifically binding PD-1, TIM-3 or PD-1 and TIM-3 and their uses |
JP2019503349A (ja) | 2015-12-17 | 2019-02-07 | ノバルティス アーゲー | Pd−1に対する抗体分子およびその使用 |
EP3507367A4 (en) | 2016-07-05 | 2020-03-25 | Aduro BioTech, Inc. | CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF |
UY37695A (es) | 2017-04-28 | 2018-11-30 | Novartis Ag | Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo |
US20200172628A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-06-04 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
TW202015726A (zh) | 2018-05-30 | 2020-05-01 | 瑞士商諾華公司 | Entpd2抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法 |
WO2020069208A1 (en) * | 2018-09-27 | 2020-04-02 | The Regents Of The University Of California | Prevention and treatment of osteoarthritis by inhibition of insulin growth factor-1 signaling |
WO2020259683A1 (zh) * | 2019-06-28 | 2020-12-30 | 成都赜灵生物医药科技有限公司 | 2,4-二取代嘧啶衍生物及其制备方法和用途 |
CN114502590A (zh) | 2019-09-18 | 2022-05-13 | 诺华股份有限公司 | Entpd2抗体、组合疗法、以及使用这些抗体和组合疗法的方法 |
GB201915618D0 (en) | 2019-10-28 | 2019-12-11 | Univ Oslo | ALK inhibitors for treatment of ALK-negative cancer and antibody-mediated diseases |
CN114685616B (zh) * | 2020-12-31 | 2024-03-29 | 哈尔滨三联药业股份有限公司 | 醋酸曲普瑞林的合成方法 |
CN114276331B (zh) * | 2022-01-04 | 2023-05-23 | 中国药科大学 | 4-氨基哌啶类化合物及其制备方法、药物组合物和应用 |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2274634T3 (es) | 1998-08-29 | 2007-05-16 | Astrazeneca Ab | Compuestos de pirimidina. |
WO2001007027A2 (en) | 1999-07-22 | 2001-02-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrimidine derivatives for the treatment of viral diseases |
WO2001060816A1 (en) | 2000-02-17 | 2001-08-23 | Amgen Inc. | Kinase inhibitors |
GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
US6939874B2 (en) | 2001-08-22 | 2005-09-06 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use |
WO2003026665A1 (en) | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 2-phenylamino-4-(5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20040235834A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-11-25 | Farmer Luc J. | Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases |
PL1656372T3 (pl) | 2003-07-30 | 2013-08-30 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Związki 2,4-pirymidynodiaminy do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu chorobom autoimmunologicznym |
PT2287156E (pt) | 2003-08-15 | 2013-08-26 | Novartis Ag | 2,4-di(fenilamino)-pirimidinas úteis no tratamento de doenças neoplásicas, desordens inflamatórias e do sistema imunitário |
GB0321710D0 (en) | 2003-09-16 | 2003-10-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2007505858A (ja) * | 2003-09-18 | 2007-03-15 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 増殖性障害の処置に有用な2,4−ジ(フェニルアミノ)ピリミジン |
ATE519759T1 (de) * | 2004-12-30 | 2011-08-15 | Exelixis Inc | Pyrimidinderivate als kinasemodulatoren und anwendungsverfahren |
CA2604551A1 (en) | 2005-05-03 | 2007-03-08 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Jak kinase inhibitors and their uses |
KR100700676B1 (ko) | 2005-06-24 | 2007-03-28 | (주) 비엔씨바이오팜 | 6―(4―치환된―아닐리노)피리미딘 유도체, 그 제조방법및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물 |
EP1931642A4 (en) | 2005-09-15 | 2011-06-01 | Orchid Res Lab Ltd | NEW PYRIMIDINE CARBOXAMIDES |
HUE028987T2 (en) | 2005-11-01 | 2017-01-30 | Targegen Inc | BI-aryl-meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
AU2007269540B2 (en) * | 2006-07-05 | 2013-06-27 | Exelixis, Inc. | Methods of using IGF1R and Abl kinase modulators |
CL2007002231A1 (es) | 2006-08-02 | 2008-04-11 | Basf Ag | Uso de compuestos derivados de 5-(het) arilpirimidina para combatir hongos daninos; compuestos derivados de 5-(het) arilpirimidina; agente fungicida; y agente farmaceutico. |
AU2007351498B2 (en) | 2006-08-15 | 2012-04-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Organic compounds |
CL2007003049A1 (es) | 2006-10-23 | 2008-05-16 | Cephalon Inc Pharmacopeia Drug | Compuestos derivados de 2,4-diaminopirimidina; composicion farmaceutica, utiles para tratar trastornos proliferativos. |
JP5208123B2 (ja) * | 2006-12-08 | 2013-06-12 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
GEP20125691B (en) * | 2006-12-08 | 2012-11-26 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
WO2008083465A1 (en) | 2007-01-08 | 2008-07-17 | University Health Network | Pyrimidine derivatives as anticancer agents |
WO2009017838A2 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Exelixis, Inc. | Combinations of jak-2 inhibitors and other agents |
AU2008296545B2 (en) * | 2007-08-28 | 2011-09-29 | Irm Llc | 2 -biphenylamino-4 -aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors |
PE20091236A1 (es) | 2007-11-22 | 2009-09-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7 |
CA2713716A1 (en) | 2008-02-22 | 2009-08-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Modulators for amyloid beta |
US8445505B2 (en) * | 2008-06-25 | 2013-05-21 | Irm Llc | Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors |
UY31929A (es) * | 2008-06-25 | 2010-01-05 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa |
-
2009
- 2009-06-23 UY UY0001031929A patent/UY31929A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-06-23 PE PE2009000902A patent/PE20100087A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-06-24 CN CN200980129642.9A patent/CN102112467B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-24 WO PCT/US2009/048428 patent/WO2010002655A2/en active Application Filing
- 2009-06-24 EA EA201100077A patent/EA020730B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-06-24 GE GEAP200912072A patent/GEP20125564B/en unknown
- 2009-06-24 AU AU2009264934A patent/AU2009264934B2/en not_active Ceased
- 2009-06-24 KR KR1020117001746A patent/KR101432352B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2009-06-24 TW TW098121260A patent/TW201000466A/zh unknown
- 2009-06-24 NZ NZ590602A patent/NZ590602A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-06-24 MX MX2010014039A patent/MX2010014039A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-06-24 US US13/000,955 patent/US8519129B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-24 CA CA2729495A patent/CA2729495C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-24 BR BRPI0914652A patent/BRPI0914652A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-06-24 EP EP09736712A patent/EP2318392A2/en not_active Withdrawn
- 2009-06-24 CL CL2009001476A patent/CL2009001476A1/es unknown
- 2009-06-24 JP JP2011516576A patent/JP5508412B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-25 PA PA20098834001A patent/PA8834001A1/es unknown
- 2009-06-25 AR ARP090102347A patent/AR072787A1/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-12-16 NI NI201000219A patent/NI201000219A/es unknown
- 2010-12-20 IL IL210124A patent/IL210124A0/en unknown
- 2010-12-21 DO DO2010000397A patent/DOP2010000397A/es unknown
- 2010-12-21 SV SV2010003776A patent/SV2010003776A/es unknown
- 2010-12-22 HN HN2010002733A patent/HN2010002733A/es unknown
-
2011
- 2011-01-12 CR CR20110028A patent/CR20110028A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-01-13 ZA ZA2011/00344A patent/ZA201100344B/en unknown
- 2011-01-21 MA MA33549A patent/MA32497B1/fr unknown
- 2011-01-25 CO CO11008053A patent/CO6351787A2/es active IP Right Grant
- 2011-01-25 EC EC2011010784A patent/ECSP11010784A/es unknown
-
2013
- 2013-07-23 US US13/948,356 patent/US8859574B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5508412B2 (ja) | キナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体 | |
JP6570001B2 (ja) | Alkキナーゼ阻害剤 | |
JP5298187B2 (ja) | タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 | |
JP5214799B2 (ja) | キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 | |
AU2009262198B2 (en) | Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors | |
US20100087464A1 (en) | Protein kinase inhibitors and methods for using thereof | |
JP6616411B2 (ja) | 新規な、nik阻害剤としてのピラゾール誘導体 | |
JP2010538004A (ja) | キナーゼ阻害剤としての2−ビフェニルアミノ−4−アミノピリミジン誘導体 | |
KR20100050554A (ko) | 키나제 억제제로서의 2-헤테로아릴아미노-피리미딘 유도체 | |
AU2014327235A1 (en) | New 3-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives as NIK inhibitors | |
US20110112096A1 (en) | Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130312 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130612 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130820 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131118 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131125 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140212 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140311 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140320 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5508412 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |