CN114276331B - 4-氨基哌啶类化合物及其制备方法、药物组合物和应用 - Google Patents

4-氨基哌啶类化合物及其制备方法、药物组合物和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类4‑氨基哌啶类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。该类化合物的结构如式(I)，还包含其药学上可接受的盐。该类化合物在对SMO、ERK以及多种肿瘤细胞均具有高效的抑制作用，可用于制备在分子水平和细胞水平均可以发挥药效的双靶点抑制剂抗癌药物，此外，该类化合物的制备方法简便易行。

Description

4-氨基哌啶类化合物及其制备方法、药物组合物和应用
技术领域
本发明涉及一类4-氨基哌啶类化合物及其制备方法、药物组合物和应用，尤其涉及一类具有SMO和ERK双靶点抑制活性的4-氨基哌啶类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。
背景技术
Hedgehog(HH)信号通路在胚胎的发育、干细胞调节及组织稳态过程中发挥着重要作用，而HH通路的异常则与多种肿瘤的发生和发展密切相关。Smoothened(SMO)蛋白是HH通路重要的跨膜蛋白，抑制SMO蛋白可以有效抑制HH通路，从而抑制肿瘤的发生和发展。SMO抑制剂已成为靶向HH通路的研究热点。虽然已有三种SMO抑制剂被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，但是随着SMO抑制剂的临床使用，其耐药的问题已引起研究者们越来越多的关注，也成为今后HH通路抑制剂开发中需要克服的一大难题。
ERK信号通路是第一个发现的丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated proteinkinases,MAPK)信号通路。ERK通路不仅参与正常细胞生理功能的调节，ERK通路的失调还与多种肿瘤的发生发展密切相关。随着人们对末端激酶ERK的结构和功能的深入研究，其在肿瘤发生发展中的作用越来越明确，现已成为肿瘤治疗研究中一个重要靶点。
研究发现，ERK通路的激活是SMO抑制剂产生耐药的原因之一，ERK通路抑制剂与HH通路抑制剂在抑制肿瘤生长方面有协同作用，为药物联用克服SMO抑制剂耐药提供了理论基础。然而药物联用则面临着药物相互作用、毒副作用增加等一系列难以避免的问题。因而开发结构新颖、具有良好抑制活性的SMO和ERK双靶点抑制剂具有十分重要意义和潜在的应用前景。
发明内容
发明目的：针对使用现有单靶点药物治疗存在的药效有效、易耐药以及使用不同靶点药物联合用药的不良反应等不足，本发明旨在提供一类双靶点抑制活性优异的4-氨基哌啶类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。
技术方案：作为本发明涉及的第一方面，本发明的4-氨基哌啶类化合物具有式(I)的结构，所述4-氨基哌啶类化合物包含其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003454392800000021
其中：
X选自-CO-NH-或-CO-；Y选自O、S、NH或-NH-CO-；
R1选自
Figure BDA0003454392800000022
R2或R3选自H、CH3或CH2CH3；
R4选自H、F、Cl、Br、CF3、CH3、OCH3、OCF3或CN，R4为一个或多个；
R5选自
Figure BDA0003454392800000023
R6选自H、F、Cl、Br、CF3、CH3、OCH3、OCF3或CN，R6为一个或多个。
优选，所述结构中：
X选自-CO-NH-；Y选自O、S或NH。
优选，所述结构中：
R1选自
Figure BDA0003454392800000024
优选，所述结构中：
R2或R3选自H或CH3；
R4选自H、F、Cl、Br、CF3或CH3，R4为一个或多个；
R5选自
Figure BDA0003454392800000025
R6选自H、F、Cl、Br、CF3或CH3。
优选，所述结构中：
R2和R3选自H或CH3；
R4选自H或CF3；
R5选自
Figure BDA0003454392800000031
R6选自Cl、Br、CF3或CH3。
更具体地，所述4-氨基哌啶类化合物选自以下任一化合物：
1-(4-((5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)脲(I-A-1)，
1-(1-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-3-(4-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基}嘧啶-4-基)氧基)苯基)脲(I-A-2)，
1-(1-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-3-(4-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基}嘧啶-4-基)氧基)苯基)脲(I-A-3)，
1-(4-((5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)硫代)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)脲(I-A-4)，
1-(4-((5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)脲(I-A-5)，
1-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-3-(4-((5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)脲(I-A-6)，
1-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-3-(4-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)脲(I-A-7)，
1-(4-((5-溴-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)脲(I-A-8)，
1-(4-((5-氯-2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基哌啶-4-基)脲(I-A-9)，
1-(4-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)脲(I-A-10)，
1-(4-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)脲(I-A-11)，
1-(4-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)脲(I-A-12)，
1-(4-((5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)脲(I-A-13)，
1-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-3-(4-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)硫代)苯基)脲(I-A-14)，
1-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-3-(4-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)硫代)苯基)脲(I-A-15)，
N-(4-((1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-羧酰胺(I-B-1)。
上述4-氨基哌啶类化合物的药学上可接受的盐为所述4-氨基哌啶类化合物与酸形成的盐，所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸或阿魏酸。
作为本发明涉及的第二方面，所述4-氨基哌啶类化合物的制备方法为以下任一方法(以下R1～R6的定义如前所述)：
(1)当X为-CO-NH-时，目标化合物I-A的制备方法如下：
Figure BDA0003454392800000041
其中，由化合物II和化合物III制备化合物I-A，所用缩合剂为CDI或三光气，优选CDI；所用缚酸剂选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶或碳酸钾，优选三乙胺；所用溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃或任意两者组成的混合溶剂，优选DMF。
化合物II的制备方法如下：
Figure BDA0003454392800000042
其中，由化合物IV与4-叔丁氧羰基氨基哌啶反应制备化合物V，所用缚酸剂选自碳酸钾、三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶，优选碳酸钾；所用溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃或任意两者组成的混合溶剂，优选DMF。
由化合物V与化合物VI反应制备化合物VII，所用催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2或NiCl2(dppf)，优选Pd(PPh3)4；所用碱选自碳酸钠、乙醇钠、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或三乙胺，优选碳酸钠。所用溶剂选自甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙醇、乙腈、丙酮、水或任意两者组成的混合溶剂，优选甲苯、乙醇和水。
由化合物VII脱去保护基制备化合物II，所用的脱保护试剂选自氯化氢、溴化氢、硫酸或三氟乙酸，优选氯化氢；所用溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃或任意两者的混合溶剂，优选乙酸乙酯。
化合物III的制备方法如下：
Figure BDA0003454392800000051
其中，由化合物VIII和BOC酸酐反应制备化合物IX，所用溶剂为乙醇、甲醇、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃或任意两者的混合溶剂，优选乙醇。
由化合物IX和化合物X反应制备化合物XI，所用缚酸剂选自碳酸钾、三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶，优选碳酸钾；所用溶剂选自乙醇、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃或任意两者组成的混合溶剂，优选乙醇。
由化合物XI和化合物XII反应制备化合物XIII，所用缚酸剂选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶或碳酸钾，优选N,N-二异丙基乙胺；所用溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃或任意两者组成的混合溶剂，优选二甲亚砜。
由化合物XIII脱去保护基制备中间体III，所用的脱保护试剂选自氯化氢、溴化氢、硫酸或三氟乙酸，优选三氟乙酸；所用溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃或任意两者的混合溶剂，优选二氯甲烷。
(2)当X为-CO-，Y为-NH-CO-时，目标化合物I-B的制备方法如下：
Figure BDA0003454392800000061
由化合物II与化合物XIV反应制备化合物XV，所用缩合剂选自羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)，优选HATU；缚酸剂选自N,N-二异丙基乙胺或三乙胺，优选N,N-二异丙基乙胺；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃或任意两者组成的混合溶剂，优选DMF。
由化合物XV与化合物XVI反应制备化合物XVII，所用缩合剂选自羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)，优选HATU；缚酸剂选自N,N-二异丙基乙胺或三乙胺，优选N,N-二异丙基乙胺；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃或任意两者组成的混合溶剂，优选DMF。
由化合物XVII与化合物XII反应制备目标化合物I-B，所用缚酸剂选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶或碳酸钾，优选N,N-二异丙基乙胺；所用溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃或任意两者组成的混合溶剂，优选二甲亚砜。
将相应的酸与以上方法制备的化合物(I)成盐，即得所述4-氨基哌啶类化合物的药学上可接受的盐。
作为本发明涉及的第三方面，所述药物组合物包含上述任一4-氨基哌啶类化合物以及药学上可接受的载体。可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂或注射剂，制剂可以加入香料、甜味剂、液体/固体填料、稀释剂等常用药用辅料。
作为本发明涉及的第四方面，所述4-氨基哌啶类化合物及其药物组合物可制备为SMO和ERK双靶点抑制剂药物，用于治疗癌症。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：
(1)该类4-氨基哌啶类化合物可有效抑制SMO和ERK活性，抑制IC50值最优达到纳摩尔浓度级别；并且对多种肿瘤细胞均有抑制作用，肿瘤细胞抑制IC50值最优小于10μM；
(2)该类4-氨基哌啶类化合物及其药物组合物应用广泛，为SMO和ERK双靶点抑制剂抗癌药物，在分子水平和细胞水平均可以发挥药效；
(3)化合物制备方法简便易行。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1：1-(4-((5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)脲(I-A-1)的合成
(1-(6-氯-4,5-二甲基哒嗪-3-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(V-1)的合成
向50mL三颈瓶中加入3,6-二氯-4,5-二甲基哒嗪(IV-1,0.88g,5.00mmol)，4-叔丁氧羰基氨基哌啶(0.50g,2.50mmol)，K2CO3(0.69g,5.00mmol)，DMF(18mL)，90℃回流12h。冷却至室温，反应液倒入水(20mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，分别用水(20mL×2)和饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压除去溶剂。粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝15：1～8：1)分离得到淡黄色固体0.16g，收率23.5％，m.p.179-182℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)4.55(Brs,1H,NH),3.73-3.63(m,1H,CH),3.45-3.41(m,2H,NCH2),3.03(t,J＝12.1Hz,2H,NCH2),2.32(s,3H,CH3),2.25(s,3H,CH3),2.09-2.06(m,2H,CHCH 2),1.64-1.46(m,2H,CHCH 2),1.46(s,9H,C(CH3)3).
(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(VII-1)的合成
向50mL三颈瓶中加入中间体V-1(0.16g,0.47mmol)，1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(VI-1,0.29g,1.41mmol)，甲苯(3mL)，乙醇(1mL)，Na2CO3(0.10g,0.94mmol)的水(1mL)溶液，抽真空脱气10min，加入四三苯基膦钯(0.054g,0.047mmol)，加热至74℃回流反应12h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)检测原料反应完全。冷却至室温，反应液倒入水(5mL)中，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，分别用水(10mL×2)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压除去溶剂。粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1～1：1)分离得到黄色固体0.08g，收率44.4％，m.p.158-160℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)7.61(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),6.40(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),4.60(Brs,1H,NH),3.96(s,3H,NCH3),3.84-3.68(m,1H,CH),3.62-3.58(m,2H,NCH2),3.20-3.13(m,2H,NCH2),2.32(s,3H,CH3),2.27(s,3H,CH3),2.17-2.14(m,2H,CHCH 2),1.73-1.65(m,2H,CHCH 2),1.51(s,9H,C(CH3)3).
1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-胺(II-1)的合成
向50mL三颈瓶中加入化合物VII-1(1.00g,2.59mmol)，DCM(5mL)，氯化氢乙酸乙酯饱和溶液(15mL)，25℃反应12h，TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)检测原料反应完全。减压浓缩除去溶剂，得到白色固体1.16g，收率88.5％，m.p.218-220℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.48(s,3H,NH2·HCl),8.17-7.55(m,6H,HCl,ArH),6.60(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),3.79(s,3H,NCH3),3.73-3.69(m,2H,NCH2),3.36-3.24(m,1H,CH),3.16-3.08(m,2H,NCH2),2.35(s,3H,CH3),2.23(s,3H,CH3),2.14-2.11(m,2H,CHCH 2),1.88-1.77(m,2H,CHCH 2).
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm)7.62(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),6.60(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),3.76-3.69(m,5H,CH3,NCH2),3.37-3.27(m,1H,CH),3.16-3.08m,2H,NCH2),2.33(s,3H,CH3),2.21(s,3H,CH3),2.11-2.07(m,2H,CHCH 2),1.83-1.73(m,2H,CHCH 2).
(4-羟苯基)氨基甲酸叔丁酯(IX-1)的合成
向25mL三颈瓶中加入Boc2O(0.29g,1.38mmol)，乙醇(3mL),Et3N(140mg,1.38mmol),加入化合物4-氨基苯酚(VIII-1,0.10g,0.92mmol)，升温至40℃，反应0.5h，TLC(二氯甲烷：甲醇＝15：1)检测原料反应完全。冷却至室温，反应液倒入水(3mL)中，减压浓缩除去乙醇，抽滤得白色固体，干燥。粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8：1～2：1)分离得白色固体0.15g，收率78.9％，m.p.145-148℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)7.24(d,J＝8.1Hz,2H,ArH),6.80(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),6.37(s,1H,CONH),4.92(Brs,1H,OH),1.55(s,9H,C(CH3)3).
(4-(((2,5-二氯嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(XI-1)的合成
向250mL三颈瓶中加入IX-1(6.00g,28.67mmol)，2,4,5-三氯嘧啶(X-1，10.5g,57.34mmol)，K2CO3(3.00g,21.50mmol)，乙醇(120mL)，25℃反应12h。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)检测原料反应完全，抽滤，水(100mL×3)洗，抽滤，烘干得淡黄色固体7.00g，收率68.6％，m.p.182-183℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)8.46(s,1H,ArH),7.45(d,J＝8.9Hz,2H,ArH),7.12(d,J＝9.0Hz,2H,ArH),6.55(s,1H,CONH),1.54(s,9H,C(CH3)3).
(4-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(XIII-1)的合成
向100mL三颈瓶中加入4-氨基四氢吡喃盐酸盐(XII-1,5.40g,39.30mmol)，XI-1(7.00g,19.65mmol)，DIEA(9.7mL,58.95mmol)，DMSO(70mL)，加热至80℃回流反应12h。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)检测原料反应完全。冷却至室温，反应液倒入水(200mL)中，产生大量固体，抽滤，干燥。粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1～1：1)分离得浅黄色固体4.60g，收率55.4％，m.p.216-218℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)8.11(s,1H,ArH),7.39(d,J＝8.9Hz,2H,ArH),7.07(d,J＝8.9Hz,2H,ArH),6.58(s,1H,CONH),4.95(s,1H,NH),3.92-3.38(m,5H,OCH2,CH),1.88-1.78(m,2H,CHCH 2),1.53(s,9H,C(CH3)3 ),1.48-1.35(m,2H,CHCH 2).
4-(4-氨基苯氧基)-5-氯-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺(III-1)的合成
向100mL三颈瓶中加入XIII-1(4.50g,10.69mmol)，DCM(80mL)，25℃滴加三氟乙酸(15mL)，3h后TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)检测原料反应完全。减压除去溶剂，滴加2mol/LNaOH溶液调pH至8-9，抽滤得淡棕色固体3.20g，收率94.1％，m.p.158-160℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.22(s,1H,ArH),7.41-7.21(m,1H,NH),6.86(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),6.59(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),5.12(s,2H,NH2),3.83-3.79(m,3H,OCH2,CH),3.30-3.12(m,2H,OCH2),1.75-1.60(m,2H,CHCH 2),1.55-1.24(m,2H,CHCH 2).
1-(4-((5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)脲(I-A-1)的合成
向25mL三颈瓶中加入中间体II-1(0.25g,0.62mmol)，DMF(3mL)，Et3N(0.48mL,3.72mmol)，25℃搅拌至澄清后备用。
向25mL三颈瓶中加入中间体III-1(0.20g,0.62mmol)，CDI(0.11g,0.62mmol)，DMF(3mL)，Et3N(0.09mL,0.62mmol)，N2保护下25℃反应1h，将游离后的中间体II-1的DMF(3mL)溶液加入反应液中，25℃反应72h。反应液倒入水(20mL)中，产生大量固体，抽滤，干燥，粗品经制备硅胶板分离(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到浅黄色固体0.09g，收率23.1％，m.p.223-225℃(分解)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.45(s,1H,CONHAr),8.24(s,1H,ArH),7.55(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),7.43(d,J＝9.0Hz,2H,ArH),7.23(s,1H,ArNHCH),7.08(d,J＝9.0Hz,2H,ArH),6.47(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),6.31(d,J＝7.6Hz,1H,CONHCH),3.90-3.67(m,7H,OCH2,CH3,OCH2CH2 CH,NCH2CH2 CH),3.51-3.46(m,2H,OCH2),3.35-3.32(m,2H,NCH2),3.08-3.01(m,2H,NCH2),2.27(s,3H,CH3),2.15(s,3H,CH3),2.02-1.98(m,2H,OCH2 CH 2),1.67-1.64(m,4H,OCH2 CH 2,NCH2 CH 2),1.49-1.28(m,2H,NCH2 CH 2).
实施例2：1-(1-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-3-(4-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基}嘧啶-4-基)氧基)苯基)脲(I-A-2)的合成
以3,6-二氯哒嗪(IV-2,5.00g,33.56mmol)为原料，操作过程同V-1，粗品经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝15：1～8：1)得淡黄色固体3.00g，收率42.9％，m.p.186-188℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)7.20(d,J＝9.5Hz,1H,ArH),6.92(d,J＝9.6Hz,1H,ArH),4.55(Brs,1H,NH),4.28-4.24(m,2H,NCH2),3.71-3.65(m,1H,CH),3.15-3.06(m,2H,NCH2),2.09-2.04(m,2H,CHCH 2),1.51-1.41(m,11H,CHCH 2,C(CH3)3).
(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(VII-2)的合成
以V-2(3.00g,9.59mmol)和VI-1(4.0g,19.2mmol)为原料，操作过程同VII-1，粗品经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝2：1～1：1)得白色固体产物3.20g，收率94.1％，m.p.162-164℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)7.51(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.47(d,J＝9.8Hz,1H,ArH),7.00(d,J＝9.6Hz,1H,ArH),6.50(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),4.41-4.36(m,NCH2),4.28(s,3H,CH3),3.82-3.71(m,1H,CH),3.21-3.12(m,2H,NCH2),2.13-2.08(m,2H,CHCH 2),1.54-1.41(m,11H,CHCH 2,C(CH3)3).
1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-胺(II-2)的合成
以中间体VII-2(3.20g,8.93mmol)为原料，操作过程同II-1，得黄色固体产物3.60g，收率84.5％，m.p.100-102℃(游离态)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.59(s,3H,NH2·HCl),8.22(d,J＝9.9Hz,1H,ArH),8.06(d,J＝10.0Hz,1H,ArH),7.58(d,J＝2.1Hz,1H,ArH),7.04(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),5.91(Brs,5H,HCl),4.54-4.50(m,2H,NCH2),4.12(s,3H,CH3),3.42-3.33(m,3H,NCH2,CH),2.16-2.12(m,2H,NCH2 CH 2),1.79-1.72(m,2H,NCH2 CH 2).
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm)8.24(d,J＝9.8Hz,1H,ArH),8.09(d,J＝10.1Hz,1H,ArH),7.60(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.04(d,J＝2.1Hz,1H,ArH),4.48-4.43(m,2H,NCH2),4.12(s,3H,CH3),3.53-3.32(m,3H,NCH2,CH),2.18-2.13(m,2H,NCH2 CH 2),1.83-1.65(m,2H,NCH2 CH 2).
(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(XI-2)的合成
以化合物IX-1(3.20g,15.29mmol)和2,4-二氯嘧啶(X-2,4.56g,30.6mmol)为原料，操作过程同XI-1，得白色固体产物3.60g，收率73.2％，m.p.174-175℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)8.42(d,J＝5.7Hz,1H,ArH),7.44(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),7.09(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),6.77(d,J＝5.7Hz,1H,ArH),6.55(s,1H,CONH),1.54(s,9H,C(CH3)3).
(4-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(XIII-2)的合成
以化合物XI-2(2.00g,6.22mmol)和XII-1(1.71g,12.44mmol)为原料，操作过程同XIII-1，粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1～1：1)分离得浅黄色固体1.50g，收率62.5％，m.p.142-144℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)8.14(d,J＝5.6Hz,1H,ArH),7.42(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.09(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),6.65(s,1H,CONH),6.07(d,J＝5.6Hz,1H,ArH),5.11(s,1H,ArNHCH),3.99-3.96(m,3H,CH,OCH2),3.53-3.46(m,2H,OCH2),2.01-1.97(m,2H,CHCH 2),1.56-1.53(m,11H,CHCH 2,C(CH3)3).
4-(4-氨基苯氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺(III-2)的合成
以化合物XIII-2(1.30g,3.36mmol)为原料，操作过程同III-1，得浅黄色固体0.80g，收率84.2％，m.p.82-84℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)8.10(d,J＝5.6Hz,1H,ArH),6.93(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),6.70(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),6.00(d,J＝5.6Hz,1H,ArH),5.34(s,1H,CHNH),3.98-3.94(m,3H,CH,OCH2),3.63(Brs,2H,NH2),3.52-3.45m,2H,OCH2),2.00-1.96(m,2H,CHCH 2),1.57-1.43(m,2H,CHCH 2).
1-(1-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-3-(4-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基}嘧啶-4-基)氧基)苯基)脲(I-A-2)的合成
以III-2(0.10g,0.35mmol)和II-2(0.13g,0.35mmol)为原料，操作过程同I-A-1，粗品经制备硅胶板(二氯甲烷：甲醇＝20：1)分离得白色固体化合物0.06g，收率30.0％，m.p.148-149℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.41(s,1H,CONHAr),8.12(d,J＝5.6Hz,1H,ArH),7.74(d,J＝9.6Hz,1H,ArH),7.48(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),7.43-7.40(m,3H,ArH),7.04-7.01(m,3H,ArH),6.73(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),6.23(d,J＝7.6Hz,1H,CONHCH),6.04(s,1H,ArNHCH),4.35-4.30(m,2H,OCH2),4.12(s,3H,CH3),3.83-3.79(m,4H,OCH2,OCH2CH2 CH,NCH2CH2 CH),3.30-3.17(m,4H,NCH2),1.97-1.92(m,2H,OCH2 CH 2),1.74-1.72(m,2H,OCH2 CH 2),1.46-1.42(m,4H,NCH2 CH 2).
实施例3：1-(1-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-3-(4-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基}嘧啶-4-基)氧基)苯基)脲(I-A-3)的合成
以化合物III-1(0.30g,0.94mmol)和化合物II-2(0.35g,0.94mmol)为原料，操作过程同I-A-1,粗品经制备硅胶板分离(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得白色固体化合物0.08g，收率14.0％，m.p.>250℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.41(s,1H,CONHAr),8.23(s,1H,ArH),7.75(d,J＝9.6Hz,1H,ArH),7.49(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.43-7.40(m,3H,ArH),7.07(d,J＝8.9Hz,2H,ArH),6.74(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),6.23(d,J＝7.6Hz,1H,CONHCH),4.35-4.31(m,2H,OCH2),4.12(s,3H,CH3),3.86-3.71(m,4H,OCH2,OCH2CH2 CH,NCH2CH2 CH),3.25-3.17(m,4H,NCH2),1.97-1.92(m,2H,OCH0 CH 2),1.73-1.57(m,2H,OCH2 CH 2),1.46-1.42(m,4H,NCH2 CH 2).
实施例4：1-(4-((5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)硫代)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)脲(I-A-4)的合成
(4-巯基苯基)氨基甲酸叔丁酯(IX-4)的合成
以化合物4-氨基苯硫酚(VIII-4,2.00g,15.97mmol)为原料，操作过程同IX-1，反应时长为1h，粗品经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝8：1～2：1)得淡黄色油状产物3.05g，收率76.9％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)7.44-7.37(m,2H,ArH),7.26-7.20(m,2H,ArH),6.50(s,1H,CONH),3.39(s,1H,SH),1.50(s,9H,C(CH3)3).
(4-(((2,5-二氯嘧啶-4-基)硫代)苯基)氨基甲酸叔丁酯(XI-4)的合成
以中间体IX-4(1.00g,4.44mmol)和化合物X-1(1.63g,8.88mmol)为原料，操作过程同XI-1，得白色固体产物1.20g，收率75.0％，m.p.180-181℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)8.24(s,1H,ArH),7.51-7.42(m,4H,ArH),6.63(s,1H,CONH),1.53(s,9H,C(CH3)3).
(4-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)硫代)苯基)氨基甲酸叔丁酯(XIII-4)的合成
以化合物XI-4(1.10g,2.95mmol)和化合物XII-1(0.81g,5.90mmol)为原料，操作过程同XIII-1，粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1～1：1)分离得浅黄色固体0.50g，收率38.5％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)7.91(s,1H,ArH)),7.44(s,4H,ArH),6.62(s,1H,CONH),4.98(s,1H,ArNHCH),3.87-3.83(m,2H,OCH2),3.30-3.10(m,3H,OCH2,CH),1.69-1.57(m,2H,CHCH 2),1.54(s,9H,C(CH3)3),1.39-1.32(m,2H,CHCH 2).
4-((4-氨基苯基)硫基)-5-氯-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺(III-4)的合成
以化合物XIII-4(0.50g,1.14mmol)为原料，操作过程同III-1，得浅黄色化合物0.35g，收率92.1％，m.p.194-196℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)7.90(s,1H,ArH),7.28(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),6.68(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),4.93(s,1H,NH),3.90-3.86(m,4H,OCH2),3.51-3.20(m,3H,CH,NH2),1.76-1.63(m,2H,CHCH 2),1.35-1.28(m,2H,CHCH 2).
1-(4-((5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)硫代)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)脲(I-A-4)的合成
以化合物III-4(0.20g,0.59mmol)和II-1(0.23g,0.59mmol)为原料，操作过程同I-A-1，粗品经制备硅胶板分离(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得白色固体化合物0.06g，收率15.8％，m.p.>250℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.67(s,1H,CONHAr),8.07(s,1H,ArH),7.55-7.51(m,3H,ArH),7.38(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.30(Brs,1H,ArNHCH),6.47(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),6.40(d,J＝7.6Hz,1H,CONHCH),3.75-3.69(m,6H,OCH2,OCH2CH2 CH,CH3),3.50-3.46(m,2H,OCH2),3.09-3.05(m,5H,NCH2,NCH2CH2 CH),2.27(s,3H,CH3),2.15(s,3H,CH3),2.03-1.99(m,2H,OCH2 CH 2),1.70-1.58(m,2H,OCH2 CH 2),1.49-1.45(m,2H,NCH2 CH 2),1.32-1.15(m,2H,NCH2 CH 2).
实施例5：1-(4-((5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)脲(I-A-5)的合成
(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(IX-5)的合成
以化合物对苯二胺(VIII-5,3.00g,27.74mmol)为原料，操作过程同IX-1，反应时长为1h，粗品经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝8：1～2：1)得淡粉色固体3.60g，收率62.1％，m.p.110-112℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)7.17(d,J＝8.1Hz,2H,ArH),6.67(d,J＝8.6Hz,2H,ArH),6.36(s,1H,CONH),3.48(Brs,2H,NH2),1.54(s,9H,C(CH3)3).
(4-(((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(XI-5)的合成
以化合物IX-5(2.00g,9.60mmol)和化合物X-1(3.5g,19.2mmol)原料，操作过程同XI-1，得白色固体产物2.10g，收率61.8％，m.p.188-189℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)8.17(s,1H,ArH),7.53(d,J＝9.0Hz,2H,ArH),7.40(d,J＝9.0Hz,2H,ArH),7.18(s,1H,ArNHAr),6.52(s,1H,CONH),1.52(s,9H,C(CH3)3).
(4-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(XIII-5)的合成
以化合物XI-5(2.00g,5.63mmol)和化合物XII-1(1.55g,11.26mmol)为原料，操作过程同XIII-1，粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1～1：1)分离得浅黄色化合物1.60g，收率67.8％，m.p.220-222℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.26(s,1H,CONH),8.47(s,1H,ArNHAr),7.92(s,1H,ArH),7.59(d,J＝8.9Hz,2H,ArH),7.38(d,J＝8.6Hz,2H,ArH),6.92(s,1H,ArNHCH),3.87-3.74(m,3H,OCH2,CH),3.30-3.27(m,2H,OCH2),1.80-1.76(m,2H,CHCH 2),1.48-1.42(m,11H,CHCH 2,C(CH3)3).
N4-(4-氨基苯基)-5-氯-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2,4-二胺(III-5)的合成
以化合物XIII-5(1.30g,3.09mmol)为原料，操作过程同III-1，得浅黄色化合物0.90g，收率90.0％，m.p.194-195℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)7.88(s,1H,ArH),7.33(d,J＝8.6Hz,2H,ArH),6.82(s,1H,ArNHAr),6.68(d,J＝8.6Hz,2H,ArH),4.98(s,1H,CHNH),3.98(dt,J＝11.8,3.6Hz,2H,OCH2),3.90(Brs,1H,CH),3.65(Brs,2H,NH2),3.53-3.45(m,2H,OCH2),2.01-1.97(m,2H,CHCH 2),1.57-1.44(m,2H,CHCH 2).
1-(4-((5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)脲(I-A-5)的合成
以化合物III-5(0.20g,0.63mmol)和II-1(0.25g,0.63mmol)为原料，操作过程同I-A-1，粗品经制备硅胶板分离(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得白色固体化合物0.07g，收率17.5％，m.p.>250℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.45(s,1H,CONHAr),8.32(s,1H,ArH),7.91(s,1H,ArNHAr),7.57-7.54(m,3H,ArH),7.33(d,J＝8.9Hz,2H,ArH),6.90(Brs,1H,ArNHCH),6.47(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),6.25(d,J＝7.7Hz,1H,CONHCH),3.88-3.83(m,2H,OCH2),3.79-3.67(m,5H,CH3,OCH2CH2 CH,NCH2CH2 CH),3.50-3.46(m,2H,OCH2),3.31-3.23(m,2H,NCH2),3.08-3.00(m,2H,NCH2),2.27(s,3H,CH3),2.15(s,3H,CH3),2.02-1.98(m,2H,OCH2 CH 2),1.81-1.67(m,2H,OCH2 CH 2),1.67-1.60(m,2H,NCH2 CH 2),1.50-1.40(m,2H,NCH2 CH 2).
实施例6：1-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-3-(4-((5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)脲(I-A-6)的合成
(4-((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(XI-6)的合成
以化合物IX-1(1.00g,4.78mmol)和化合物2,4-二氯-5-甲基嘧啶(X-6,1.56g,9.56mmol)为原料，操作过程同XI-1，得白色固体产物1.20g，收率75.0％，m.p.180-183℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)8.25(s,1H,ArH),7.42(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.12(d,J＝9.0Hz,2H,ArH),6.52(s,1H,CONH),2.29(s,3H,CH3),1.53(s,9H,C(CH3)3).
(4-((5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(XIII-6)的合成
以化合物XI-6(1.10g,3.28mmol)和化合物XII-1(0.90g,6.56mmol)为原料，操作过程同XIII-1，粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8：1～4：1)分离得浅黄色固体0.3g，收率22.9％，m.p.180-181℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)7.99(s,1H,ArH),7.42(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.09(d,J＝8.9Hz,2H,ArH),6.55(s,1H,CONH),4.82(s,1H,CHNH),3.96-3.93(m,2H,OCH2),3.81-3.70(m,1H,CH),3.48-3.40(m,2H,OCH2),2.18(s,3H,CH3),1.94-1.90(m,2H,CHCH 2),1.57(s,9H,C(CH3)3),1.52-1.37(m,2H,CHCH 2).
4-(4-氨基苯氧基)-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺(III-6)的合成
以化合物XIII-6(0.30g,0.75mmol)为原料，操作过程同III-1，得黄色固体0.15g，收率75.0％，m.p.136-138℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)7.92(s,1H,ArH),6.93-6.89(m,2H,ArH),6.70-6.66(m,2H,ArH),4.73(s,1H,NH),3.92-3.88(m,2H,OCH2),3.71-3.62(m,3H,NH2,CH),3.44-3.36(m,2H,OCH2),2.12(s,3H,CH3),1.91-1.87(m,2H,CHCH 2),1.47-1.38(m,2H,CHCH 2).
1-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-3-(4-((5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)脲(I-A-6)的合成
以化合物III-6(0.20g,0.67mmol)和II-1(0.27g,0.67mmol)为原料，操作过程同I-A-1，粗品经制备硅胶板分离(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得浅黄色固体化合物0.01g，收率2.4％，m.p.139-140℃(分解)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)7.96(s,1H,ArH),7.57(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.31(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.06(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),6.92(s,1H,CONHAr),6.37(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),5.11(d,J＝7.5Hz,1H,CONHCH),3.99-3.90(m,7H,OCH2,OCH2CH2 CH,NCH2CH2 CH,CH3),3.59-3.54(m,2H,OCH2),3.44-3.36(m,2H,NCH2),3.21-3.14(m,2H,NCH2),2.29(s,3H,CH3),2.22(s,3H,CH3),2.21-2.08(m,5H,CH3,OCH2 CH 2),1.91-1.86(m,2H,OCH2 CH 2),1.71-1.61(m,2H,NCH2 CH 2),1.49-1.36(m,2H,NCH2 CH 2).
实施例7：1-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-3-(4-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)脲(I-A-7)的合成
(4-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(XI-7)的合成
以化合物IX-1(1.00g,4.78mmol)和化合物2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(X-7,2.10g,9.56mmol)为原料，操作过程同XI-1，抽滤水洗后得白色固体产物1.30g，收率68.4％，m.p.187-189℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.53(s,1H,CONH),9.04(d,J＝1.0Hz,1H,ArH),7.55(d,J＝9.0Hz,2H,ArH),7.19(d,J＝9.0Hz,2H,ArH),1.49(s,9H,C(CH3)3).
叔丁基(4-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸酯(XIII-7)的合成
以化合物XI-7(1.10g,2.82mmol)和化合物XII-1(0.78g,5.64mmol)原料，操作过程同XIII-1，粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1～1：1)分离得白色固体1.20g，收率93.8％，m.p.202-204℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.42(s,1H,CONH),8.49-8.44(m,1H,ArH),7.48(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.09(d,J＝7.7Hz,2H,ArH),4.03-3.90(m,1H,CH),3.84-3.72(m,2H,OCH2),3.32-2.99(m,2H,OCH2),1.72-1.57(m,2H,CHCH 2),1.48(s,9H,C(CH3)3),1.35-1.26(m,2H,CHCH 2).
4-(4-氨基苯氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(III-7)的合成
以化合物XIII-7(1.10g,2.42mmol)为原料，操作过程同III-7，得淡棕色固体0.70g，收率82.4％，m.p.158-160℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)8.33(d,J＝17.1Hz,1H,ArH),6.93(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),6.69(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),5.12(s,1H,CHNH),3.98-3.87(m,2H,OCH2),3.67-3.24(m,5H,OCH2,NH2,CH,),1.98-1.76(m,2H,CHCH 2),1.48-1.44(m,2H,CHCH 2).
1-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-3-(4-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)脲(I-A-7)的合成
以化合物III-7(0.20g,0.56mmol)和II-1(0.22g,0.56mmol)为原料，操作过程同I-A-1，粗品经制备硅胶板分离(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得白色固体化合物0.09g，收率23.7％，m.p.144-146℃(分解)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)8.35(d,J＝11.4Hz,1H,ArH),7.56(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),7.34-7.29(m,2H,ArH),7.16-7.13(m,1H,CONHAr),7.03-7.00(m,2H,ArH),6.36(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),5.62(s,1H,ArNHCH),5.49-5.40(m,1H,CONHCH),3.98-3.87(m,7H,OCH2,CH3,OCH2CH2 CH,NCH2CH2 CH),3.58-3.46(m,4H,OCH2,NCH2),3.21-3.13(m,2H,NCH2),2.28(s,3H,CH3),2.22(s,3H,CH3),2.09-2.07(m,2H,OCH2 CH 2),1.99-1.93(m,2H,OCH2 CH 2),1.71-1.61(m,2H,NCH2 CH 2),1.52-1.48(m,2H,NCH2 CH 2).
实施例8：1-(4-((5-溴-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)脲(I-A-8)的合成
(4-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(XI-8)的合成
以化合物IX-1(1.00g,4.78mmol)和5-溴-2,4-二氯嘧啶(X-8,2.2g,9.56mmol)为原料，操作过程同XI-1，抽滤水洗后得白色固体产物1.80g，收率94.7％，m.p.178-180℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)8.56(s,1H,ArH),7.44(d,J＝8.9Hz,2H,ArH),7.10(d,J＝9.0Hz,2H,ArH),6.55(s,1H,CONH),1.53(s,9H,C(CH3)3).
(4-((5-溴-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(XIII-8)的合成
以化合物XI-8(1.90g,4.74mmol)和化合物XII-1(1.30g,9.48mmol)为原料，操作过程同XIII-1，粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1～1：1)分离得浅黄色固体1.90g，收率86.4％，m.p.210-213℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.44(s,1H,CONH),8.32(s,1H,ArH),7.49(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.24(Brs,1H,CHNH),7.11(d,J＝9.0Hz,2H,ArH),3.93-3.69(m,3H,CH,OCH2),3.33-3.05(m,2H,OCH2),1.70-1.51(m,13H,CHCH 2,C(CH3)3).
4-(4-氨基苯氧基)-5-溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺(III-8)的合成
以化合物XIII-8(1.60g,3.44mmol)为原料，操作过程同III-1，得浅黄色化合物1.00g，收率79.4％，m.p.158-160℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.26(s,1H,ArH),6.84(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),6.60(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),5.40(s,2H,NH2),3.81-3.77(m,3H,OCH2,CH),3.29-3.08(m,2H,OCH2),1.76-1.56(m,2H,CHCH 2),1.49-1.19(m,2H,CHCH 2).
1-(4-((5-溴-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)脲(I-A-8)的合成
以化合物III-8(0.10g,0.27mmol)和II-1(0.11g,0.27mmol)为原料，操作过程同I-A-1，粗品经制备硅胶板分离(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得白色固体化合物0.05g，收率26.3％，m.p.152-154℃(分解)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)8.21(s,1H,ArH),7.56(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),7.32(d,J＝8.6Hz,2H,ArH),7.09-6.99(m,3H,ArH,CONHAr),6.36(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),5.19(s,1H,ArNHCH),5.05(d,J＝7.5Hz,1H,CONHCH),3.98-3.88(m,7H,OCH2,CH3,OCH2CH2 CH,NCH2CH2 CH),3.59-3.55(m,2H,OCH2),3.47-3.27(m,2H,NCH2),3.22-3.15(m,2H,NCH2),2.28(s,3H,CH3),2.22(s,3H,CH3),2.13-2.08(m,2H,OCH2 CH 2),1.93-1.73(m,4H,OCH2 CH 2,NCH2 CH 2),1.72-1.59(m,2H,NCH2 CH 2).
实施例9：1-(4-((5-氯-2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基哌啶-4-基)脲(I-A-9)的合成
(4-((5-氯-2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(XIII-9)的合成
以化合物XI-1(1.00g,2.81mmol)和异丙胺(XII-9,0.33g,5.62mmol)为原料，操作过程同XIII-1，粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8：1～4：1)分离得浅黄色固体0.50g，收率45.5％，m.p.139-141℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)8.15(s,1H,ArH),7.43(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.13(d,J＝8.9Hz,2H,ArH),6.61(s,1H,CONH),4.88(Brs,1H,NH),3.95-3.66(m,1H,CH),1.57(s,9H,C(CH3)3),1.15-1.13(m,6H,CH3).
4-(4-氨基苯氧基)-5-氯-N-异丙基嘧啶-2-胺(III-9)的合成
以化合物XIII-9(0.45g,1.19mmol)为原料，操作过程同III-1，得浅黄色固体0.30g，收率90.9％，m.p.136-137℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.20(s,1H,ArH),6.94(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),6.73(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),4.07-3.84(m,1H,CH),1.10-0.83(m,6H,CH3).
1-(4-((5-氯-2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基哌啶-4-基)脲(I-A-9)的合成
以化合物III-9(0.10g,0.36mmol)和II-1(0.14g,0.36mmol)为原料，操作过程同I-A-1，粗品经制备硅胶板分离(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得白色固体化合物0.05g，收率23.8％，m.p.249-250℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.45(s,1H,CONHAr),8.22(s,1H,ArH),7.55(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),7.43(d,J＝9.0Hz,2H,ArH),7.09-7.06(m,3H,ArH,ArNHCH),6.47(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),6.31(d,J＝7.7Hz,1H,CONHCH),4.07-3.85(m,1H,CHCH3),3.76-3.75(m,4H,CH,CH3),3.53-3.49(m,2H,NCH2),3.08-3.01(m,2H,NCH2),2.27(s,3H,CH3),2.15(s,3H,CH3),2.02-1.98(m,2H,CHCH 2),1.68-1.57(m,2H,CHCH 2),1.10-0.90(m,6H,CH3).
实施例10：1-(4-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)脲(I-A-10)的合成
(4-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(XIII-10)的合成
以化合物XI-1(1.00g,2.81mmol)和化合物1-甲基-1H-吡唑-4-胺(XII-10,0.55g,5.62mmol)为原料，操作过程同XIII-1，粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8：1～4：1)分离得浅黄色固体1.10g，收率55.0％，m.p.231-232℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.76(s,1H,ArNHAr),9.59(s,1H,CONH),8.36(s,1H,ArH),7.63(d,J＝8.1Hz,2H,ArH),7.19(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.09(s,1H,ArH),6.73(s,1H,ArH),3.50(s,3H,CH3),1.49(s,9H,C(CH3)3).
4-(4-氨基苯氧基)-5-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(III-10)的合成
以化合物XIII-10(0.95g,2.28mmol)为原料，操作过程同III-1，得浅黄色化合物0.65g，收率90.3％，m.p.145-147℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.77(s,1H,ArNHAr),8.37(s,1H,ArH),7.26-7.06(m,5H,ArH),6.87(s,1H,ArH),3.59(s,3H,CH3).
1-(4-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)脲(I-A-10)的合成
以化合物III-10(0.10g,0.32mmol)和II-1(0.13g,0.32mmol)为原料，操作过程同I-A-1，粗品经制备硅胶板分离(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得白色固体化合物0.10g，收率50.0％，m.p.>250℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.75(s,1H,ArNHAr),8.58(s,1H,CONHAr),8.36(s,1H,ArH),7.59-7.55(m,3H,ArH),7.17-7.10(m,3H,ArH),6.78(s,1H,ArH),6.47(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),6.35(d,J＝7.4Hz,1H,CONHCH),3.79-3.75(m,4H,CH,CH3),3.52-3.47(m,5H,NCH2,CH3),3.09-3.01(m,2H,NCH2),2.27(s,3H,CH3),2.15(s,3H,CH3),2.03-1.99(m,2H,CHCH 2),1.68-1.62(m,2H,CHCH 2).
实施例11：1-(4-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)脲(I-A-11)的合成
(4-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基叔氨基甲酸叔丁酯(XIII-11)的合成
以化合物XI-1(1.00g,2.81mmol)和N-甲基-3-氨基吡唑(XII-11,0.55g,5.62mmol)为原料，操作过程同XIII-1，粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8：1～4：1)分离得浅黄色固体0.50g，收率25.0％，m.p.209-211℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.96(s,1H,ArNHAr),9.45(s,1H,CONH),8.37(s,1H,ArH),7.52(d,J＝8.6Hz,2H,ArH),7.27(s,1H,ArH),7.16(d,J＝9.0Hz,2H,ArH),5.79(s,1H,ArH),3.65(s,3H,CH3),1.50(s,9H,C(CH3)3).
4-(4-氨基苯氧基)-5-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-胺(III-11)的合成
以化合物XIII-11(0.45g,1.08mmol)为原料，操作过程同III-1，得浅黄色固体0.30g，收率88.2％，m.p.242-244℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.92(s,1H,ArNHArH),8.33(s,1H,ArH),7.28(s,1H,ArH),6.88(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),6.61(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),5.88(s,1H,ArH),5.11(s,2H,NH2),3.66(s,3H,CH3).
1-(4-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)脲(I-A-11)的合成
以化合物III-11(0.25g,0.79mmol)和II-1(0.31g,0.79mmol)为原料，操作过程同I-A-1，粗品经制备硅胶板分离(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得白色固体化合物0.07g，收率14.0％，m.p.>250℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.96(s,1H,ArNHAr),8.50(s,1H,CONHAr),8.37(s,1H,ArH),7.55(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),7.48(d,J＝9.0Hz,2H,ArH),7.29(s,1H,ArH),7.13(d,J＝9.0Hz,2H,ArH),6.47(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),6.32(d,J＝7.5Hz,1H,CONHCH),5.82(s,1H,ArH),3.84-3.76(m,1H,CH),3.75(s,3H,CH3),3.65(s,3H,CH3),3.52-3.47(m,2H,NCH2),3.09-3.02(m,2H,NCH2),2.27(s,3H,CH3),2.16(s,3H,CH3),2.04-2.00(m,2H,CHCH 2),1.67-1.61(m,2H,CHCH 2).
实施例12：1-(4-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)脲(I-A-12)的合成
(4-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(XIII-12)的合成
向100mL三颈瓶中加入化合物XI-1(2.00g,5.62mmol)，化合物1-甲基-5-氨基吡唑(XII-12,1.00g,11.24mmol)，Cs2CO3(1.40g,4.22mmol),DMF(15mL)，加热至90℃回流反应12h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)检测原料反应完全，冷却至室温，倒入水(50mL)中，EA(60mL×3)萃取，合并有机相，分别用水(30mL×2)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压除去溶剂，粗品经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝8：1～4：1)得黄色固体产物0.50g，收率12.5％，m.p.160-163℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)8.29(s,1H,ArH),7.46(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.40(s,1H,ArH),7.13(d,J＝8.9Hz,2H,ArH),6.65-6.62(m,2H,ArH,CONH),6.07(s,1H,ArNHAr),3.70(s,3H,CH3),1.58(s,9H,C(CH3)3).
4-(4-氨基苯氧基)-5-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(III-12)的合成
以化合物XIII-12(0.50g,1.20mmol)为原料，操作过程同III-1，得褐色化合物0.30g，收率78.9％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)8.23(s,1H,ArH),7.34(d,J＝2.1Hz,1H,ArH),6.94(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),6.72-6.69(m,3H,ArH),6.02(s,1H,ArNHAr),3.65(s,3H,NCH3).
1-(4-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)脲(I-A-12)的合成
以化合物III-12(0.30g,0.95mmol)和II-1(0.38g,0.95mmol)为原料，操作过程同I-A-1，粗品经制备硅胶板分离(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得白色固体化合物0.01g，收率1.7％，m.p.249-250℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.32(s,1H,ArNHAr),8.39(s,1H,CONHAr),8.25(s,1H,ArH),7.55(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),7.38-7.35(m,3H,ArH),6.98(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),6.47(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),6.28(d,J＝7.5Hz,1H,CONHCH),6.13(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),3.80-3.70(m,4H,CH,CH3),3.60(s,3H,CH3),3.50-3.46(m,2H,NCH2),3.08-3.00(m,2H,NCH2),2.27(s,3H,CH3),2.15(s,3H,CH3),2.03-1.98(m,2H,CHCH 2),1.64-1.60(m,2H,CHCH 2).
实施例13：1-(4-((5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)脲(I-A-13)的合成
(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(VII-13)的合成
以中间体V-1(1.00g,2.93mmol)和1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(VI-13,1.83g,8.79mmol)为原料，操作过程同VII-1，粗品经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝2：1～1：1)得白色固体产物0.95g，收率86.4％，m.p.168-170℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)7.88(s,1H,ArH),7.86(s,1H,ArH),4.54(Brs,1H,CONH),3.98(s,3H,NCH3),3.75-3.60(m,1H,CH),3.48-3.44(m,2H,NCH2),3.09-3.01(m,2H,NCH2),2.38(s,3H,CH3),2.26(s,3H,CH3),2.10-2.06(m,2H,CHCH 2),1.67-1.54(m,2H,CHCH 2),1.46(s,9H,C(CH3)3).
1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-胺(II-13)的合成
以中间体VII-13(0.80g,2.1mmol)为原料，操作过程同II-1，得白色固体产物0.90g，收率70.9％，m.p.102-103℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.61(s,3H,NH2·HCl),8.55(s,1H,ArH),8.11(s,1H,ArH),4.66(Brs,5H,HCl),4.00(s,3H,NCH3),3.71-3.67(m,2H,NCH2),3.39-3.24(m,1H,CH),3.10-3.02(m,2H,NCH2),2.48-2.47(m,6H,CH3),2.16-2.12(m,2H,CHCH 2),1.89-1.78(m,2H,CHCH 2).
1-(4-((5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)脲(I-A-13)的合成
以化合物II-13(0.37g,0.94mmol)和III-1(0.3g,0.94mmol)为原料，操作过程同I-A-1，粗品制备硅胶板分离(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得白色固体化合物0.08g，收率13.6％，m.p.164-166℃(分解)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)8.11(s,1H,ArH),7.78(s,1H,ArH),7.75(s,1H,ArH),7.24-7.27(m,2H,ArH),6.99(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),5.66(s,1H,CHNHCO),4.05-3.85(m,7H,OCH2,OCH2CH2 CH,NCH2CH2 CH,NCH3),3.55–3.35(m,4H,OCH2,NCH2),3.22-3.15(m,2H,NCH2),2.38(s,3H,CH3),2.29(s,3H,CH3),2.09-2.07(m,2H,OCH2 CH 2),1.80-1.72(m,4H,OCH2 CH 2,NCH2 CH 2),1.51-1.37(m,2H,NCH2 CH 2).
实施例14：1-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-3-(4-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)硫代)苯基)脲(I-A-14)的合成
(4-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)硫代)苯基)氨基甲酸叔丁酯(XI-14)的合成
以化合物IX-4(1.00g,4.44mmol)和X-7(1.93g,8.88mmol)为原料，操作过程同XI-1，抽滤水洗后得白色固体产物1.30g，收率72.2％，m.p.182-184℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)8.56(s,1H,ArH),7.55(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.49(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),6.70(s,1H,CONH),1.58(s,9H,C(CH3)3).
叔丁基(4-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)硫代)苯基)氨基甲酸酯(XIII-14)的合成
以化合物XI-14(1.20g,2.96mmol)和化合物XII-1(0.82g,5.92mmol)为原料，操作过程同XIII-1，粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1～1：1)分离得浅黄色固体1.10g，收率78.6％，m.p.182-184℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)8.23(s,1H,ArH),7.54-7.42(m,4H,ArH),6.77(s,1H,CONH),5.33(d,J＝7.2Hz,1H,CHNH),3.88-3.84(m,2H,OCH2),3.41-3.31(m,1H,CH),3.22-3.15(m,2H,OCH2),1.63-1.53(m,11H,CHCH 2,C(CH3)3),1.40-1.33(m,2H,CHCH 2).
4-((4-氨基苯基)硫基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(III-14)的合成
以化合物XIII-14(1.00g,2.12mmol)为原料，操作过程同III-1，得白色化合物0.70g，收率88.6％，m.p.190-192℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)8.22(s,1H,ArH),7.34-7.31(m,2H,ArH),6.72(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),5.31(d,J＝7.3Hz,1H,CHNH),4.02-3.89(m,3H,CH,OCH2),3.43(Brs,2H,NH2),3.27-3.23(m,2H,OCH2),1.70-1.66(m,2H,CHCH2),1.43-1.30(m,2H,CHCH2).
1-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-3-(4-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)硫代)苯基)脲(I-A-14)的合成
以化合物III-14(0.30g,0.81mmol)和II-1(0.32g,0.81mmol)为原料，操作过程同I-A-1，粗品制备硅胶板分离(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得白色固体化合物0.11g，收率20.0％，m.p.242-244℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)8.69(s,1H,CONHAr),8.31(s,1H,ArH),7.90(d,J＝7.2Hz,1H,CHCONH),7.55-7.50(m,3H,ArH),7.39(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),6.47(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),6.41(d,J＝7.7Hz,1H,ArNHCH),3.75-3.69(m,7H,OCH2,OCH2CH2 CH,NCH2CH2 CH,NCH3),3.50-3.46(m,2H,OCH2),3.27-3.12(m,1H,),3.09-2.97(m,4H,NCH2,CH3),2.27(s,3H,CH3),2.15(s,3H,CH3),2.02-1.99(m,2H,OCH2 CH 2),1.69-1.58(m,2H,OCH2 CH 2),1.45-1.41(m,2H,NCH2 CH 2),1.34-1.25(m,2H,NCH2 CH 2).
实施例15：1-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-3-(4-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)硫代)苯基)脲(I-A-15)的合成
(4-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)硫代)苯基)氨基甲酸叔丁酯(XI-15)的合成
以化合物IX-4(1.00g,4.44mmol)和X-8(1.01g,4.44mmol)为原料，操作过程同XI-1，抽滤水洗后得白色固体产物1.20g，收率64.9％，m.p.182-183℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)8.38(s,1H,ArH),7.53(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.48(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),6.71(s,1H,NH),1.58(s,9H,C(CH3)3).
叔丁基(4-((5-溴-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)硫基)苯基氨基甲酸酯(XIII-15)的合成
以化合物XI-15(1.10g,2.94mmol)和XII-1(0.81g,5.88mmol)为原料，操作过程同XIII-1，粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1～1：1)分离得浅黄色固体0.90g，收率71.4％，m.p.182-183℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)8.01(s,1H,ArH),7.47-7.42(m,4H,ArH),6.62(s,1H,CONH),4.99(Brs,1H,CHNH),3.89-3.85(m,2H,OCH2),3.40-3.09(m,2H,OCH2),1.77-1.66(m,4H,CHCH 2).
4-(4-氨基苯氧基)-5-溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺(III-15)的合成
以化合物XIII-15(1.75g,3.64mmol)为原料，操作过程同III-1，得白色化合物1.20g，收率86.3％，m.p.195-196℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)7.99(s,1H,ArH),7.31-7.28(m,2H,ArH),6.70(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),5.00(Brs,1H,CHNH)3.91-3.88(m,2H,OCH2),3.28(m,3H,CH,OCH2),1.81-1.62(m,4H,CHCH2).
1-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-3-(4-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)硫代)苯基)脲(I-A-15)的合成
以化合物III-15(0.40g,0.79mmol)和II-1(0.31g,0.79mmol)为原料，操作过程同I-A-1，粗品制备硅胶板分离(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得白色固体化合物0.07g，收率12.7％，m.p.182-184℃(分解)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)8.03(s,1H,ArH),7.61(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),7.52-7.38(m,5H,ArH,CONHAr),6.41(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),5.54(Brs,1H,CONHCH),4.96(Brs,1H,CHNHAr),4.10-4.02(m,1H,OCH2CH2 CH),3.94-3.84(m,6H,CH3,OCH2,NCH2CH2 CH),3.70-3.58(m,2H,OCH2),3.33-3.16(m,4H,NCH2),2.27-2.11(s,3H,CH3),2.27(s,3H,CH3),2.26-2.12(m,2H,OCH2 CH 2),1.90-1.69(m,4H,OCH2 CH 2,NCH2 CH 2),1.46-1.26(m,2H,NCH2 CH 2).
实施例16：N-(4-((1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-羧酰胺(I-B-1)的合成
4-氨基-N-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(XV-1)的合成
向100mL三颈瓶中加入化合物4-氨基-2-三氟甲基苯甲酸(XIV-1,1.30g,6.29mmol)，HATU(2.00g,5.24mmol)，DMF(10mL)，充分搅拌溶解，加入DIEA(7.8mL,47.20mmol)，加入化合物II-1(2.50g,5.24mmol)，25℃反应12h，TLC(二氯甲烷：甲醇＝15：1)检测原料反应完全。反应液倒入水(30mL)中，产生大量固体，抽滤，干燥，粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1～6：1)分离得到白色固体1.15g，收率46.5％，m.p.>250℃
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)7.57(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),7.37(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),6.92(d,J＝2.2Hz,1H,ArH),6.80(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H,ArH),6.36(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),5.78(d,J＝8.2Hz,1H,CONH),4.24-4.21(m,1H,NHCH),3.92(s,3H,NCH3),3.62-3.57(m,2H,NCH2),3.23-3.15(m,2H,NCH2),2.22(s,3H,CH3),2.24-2.14(m,5H,CH3,NCH2 CH 2),1.79-1.66(m,2H,NCH2 CH 2).
2-氯-N-(4-(((1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)-3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-羧酰胺(XVII-1)的合成
以化合物XV-1(0.50g,1.06mmol)和2-氯-4-嘧啶甲酸(XVI-1,0.14g,0.88mmol)为原料，操作同XV-1，粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1～1：1)分离得到浅黄色固体0.18g，收率27.2％，m.p.209-210℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)9.85(s,1H,CONHAr),9.01(d,J＝4.9Hz,1H,ArH),8.23-8.21(m,2H,ArH),8.09(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H,ArH),7.68(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.61(d,J＝1.5Hz,1H,ArH),6.41(d,1H,J＝1.6Hz,ArH),5.91(d,J＝7.6Hz,1H,CONHCH),4.38-4.25(m,1H,NHCH),3.96(s,3H,NCH3),3.69-3.65(m,2H,NCH2),3.30-3.22(m,2H,NCH2),2.34(s,3H,CH3),2.27(s,3H,CH3),1.89-1.70(m,4H,NCH2 CH 2).
N-(4-((1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-羧酰胺(I-B-1)的合成
以化合物XVII-1(0.20g,0.33mmol)和化合物XII-1(90mg,0.66mmol)为原料，操作过程同XIII-1，经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝75：1～25：1)分离得浅黄色化合物0.12g，收率52.8％，m.p.158-160℃(分解)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)9.88(s,1H,CONHAr),8.59(d,J＝4.9Hz,1H,ArH),8.07(s,1H,ArH),8.00(d,J＝9.0Hz,1H,ArH),7.61(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.57(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),7.42(d,J＝4.9Hz,1H,ArH),6.37(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),5.85(d,J＝7.6Hz,1H,CONHCH),5.30(s,1H,ArNHCH),4.33-4.23(m,1H,OCH2CH2 CH),4.19-4.10(m,1H,NCH2CH2 CH),4.07-4.04(m,2H,OCH2),3.92(s,3H,NCH3),3.63-3.56(m,4H,NCH2,OCH2),3.25-3.18(m,2H,NCH2),2.30(s,3H,CH3),2.24-2.15(m,5H,CH3,OCH2 CH 2),2.11-2.08(m,2H,OCH2 CH 2),1.78-1.61(m,4H,NCH2 CH 2).
实施例17：药理学研究
1、化合物对ERK2的酶抑制活性
实验材料及仪器：ERK2(Carna)，Kinase substrate 8(GL)，DMSO(Sigma)，OptiPlate-384F(PerkinElmer)；离心机(Eppendorf)，酶标仪(Perkin Elmer)，Echo 550(Labcyte)。
实验方法：
(1)化合物配制：将粉末溶解在100％DMSO中，配制成10mM储存液备用。
(2)配制1×Kinase buffer。
(3)化合物浓度梯度的配制：测试抑制率时，受试化合物测试浓度为100nM和1000nM，复孔检测；测试IC50时，受试化合物起始浓度为10μM或500nM，3倍稀释6个浓度，复孔检测。在384孔板中稀释成100倍终浓度的溶液。然后用Echo550转移250nL到384反应板中备用。阴性对照孔和阳性对照孔中分别加250nL的100％DMSO。
(4)用1×Kinase buffer配制2.5倍终浓度的激酶溶液。
(5)在化合物孔和阳性对照孔分别加10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μL的1×Kinase buffer。
(6)1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育10分钟。
(7)用1×Kinase buffer配制25/15倍终浓度的ATP和Kinase substrate的混合溶液。
(8)加入15μL的25/15倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应。
(9)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育40分钟。
(10)加入30μL终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀。
(11)用Caliper EZ Reader读取转化率。
(12)GraphPad Prism 5计算相应浓度下抑制率或IC50。
2、GLI-luciferase实验
实验材料及仪器：3T3/HH FlashⅡ-7细胞(Life Technologies)，Gaussia病毒，Polybrene，SHH配体，Gaussia luciferase(Promega)，Firefly luciferase(Promega)，96孔板(Corning Costar#3595)，DMEM培养基(Life Technologies)；酶标仪(Themo ElectroCo.)，CO2培养箱(ESCO Micro Pte.Ltd.)，细胞计数器(Themo Electro Co.)。
实验方法：
(1)细胞融合度80％，加入Gaussia病毒上清2mL感染3T3/HH FlashⅡ-7细胞(体积比1：5)，加Polybrene(10mg/mL)7.2μL(体积比0.6μL/mL)增强感染，感染4h。
(2)胰酶消化3T3/HH FlashⅡ-7细胞，计数。3×104cells/well，100μL/well铺96孔板，置于37℃，95％湿度，5％CO2培养箱中培养。
(3)细胞融合度达到80％后，用含SHH的DMEM培养基稀释待测品至相应实验浓度(SHH：DMEM＝1：1)，测抑制率时，2个浓度，三孔检测；测IC50时，7个浓度，复孔检测。以上述稀释液为空白对照，以LY2940680(用上述稀释液稀释)作为阳性对照；每次稀释不超过100倍。
(4)吸去旧的培养基，加入含待测品的培养基，100μL/孔，置于37℃，95％湿度，5％CO2的培养箱中培养36h。
(5)转移20μL/孔的细胞上清到新的黑色96孔板。在避光条件下，向上述新的96孔板里加20μL/孔Gaussia luciferase，快速读板(1min内)，避免荧光淬灭。
(6)移除剩余培养基，加20μL/孔的DPBS，向96孔板里加入20μL/孔的Fireflyluciferase，暗处静置3min，10min内读板。
(7)将Firefly的读数用内标Gaussia的读数归一化，计算相应浓度下抑制率或IC50。
3、酶抑制活性结果
对本发明部分化合物进行体外SMO、ERK2抑制活性筛选，具体结果如下表1所示。
IC50：0.05～0.25μM(记为：A)；IC50：0.25～1.0μM(记为：B)；IC50：＞1.0μM(记为：C)。
表1化合物对SMO、ERK2的抑制活性
Figure BDA0003454392800000261
Figure BDA0003454392800000271
N.D.：not determined，未测定。
如表1所示，本发明所有测试化合物均表现出对SMO和ERK具有良好的抑制活性，抑制IC50值均达到微摩尔浓度级别，最优达到纳摩尔浓度级别。其中，化合物I-A-1、I-A-3～I-A-8、I-A-10和I-A-14～I-B-1的抑制IC50值均小于0.25μM。
4、细胞活性测试
实验材料及仪器：RBE细胞(由中国科学院细胞库提供)、HT-29细胞(由中国科学院细胞库提供)，Daoy细胞(由中国科学院干细胞库提供)，胎牛血清(Sciencell)，McCOY's5A培养基、RPMI-1640培养基、MEM培养基(江苏凯基生物技术股份有限公司，含双抗)，CCK8(上海翊圣生物科技有限公司)，DMSO(江苏凯基生物技术股份有限公司)，96孔板(Corning)；离心机(长沙维尔康湘鹰离心机有限公司)，CO2培养箱(ESCO)，酶标仪(Themo Electro Co.)。
实验方法：
(1)化合物配制：将粉末溶解在100％DMSO中，配制成10mM储存液备用。
(2)细胞培养条件：细胞传代培养，培养条件为含有青霉素(终浓度为100U/mL)、链霉素(终浓度为100μg/mL)、10％FBS的培养基(RBE：1640,Daoy：MEM，HT-29：McCOY's 5A)，当细胞融合至90％时，弃去旧培养基，用5mL PBS洗涤细胞2次，弃去PBS后加入1mL的0.25％(w/v)Trypsin-0.53mM EDTA混合消化液，置显微镜下观察，约90s，当细胞变圆后，迅速加入5mL完全培养基终止消化，轻轻吹打，收集细胞。1400rpm，离心4min，弃去上清，用完全培养基重悬细胞，分皿培养，2-3天换一次液。
CCK8实验：
(1)将对数生长期细胞以5×103(RBE、Daoy)或2×103(HT-29)细胞/孔接种于96孔板，置于37℃，5％CO2条件下培养过夜。
(2)将化合物储备液用完全培养基稀释至相应浓度，向每个化合物的第一列加入100μL该化合物稀释液，混合均匀，以倍半稀释的方法进行施药,继续孵育72h或96h。
(3)每孔加入10μL CCK8，孵育3h后酶标仪在450nm读数。
(4)Graphpad prism 5.0计算IC50，具体结果如下表2所示。
表2化合物体外抗肿瘤活性测试结果
Figure BDA0003454392800000281
如表2所示，本发明所有测试化合物均表现出对RBE、Daoy和HT-29细胞具有良好的抑制活性，细胞抑制IC50值均达到微摩尔浓度级别。其中，化合物I-A-4、I-A-7、I-A-10和I-A-15对三种细胞的抑制IC50值均小于10μM。

Claims (11)

1.一种4-氨基哌啶类化合物，其特征在于，具有式(I)的结构，所述4-氨基哌啶类化合物包含其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004166025170000011
其中：
X选自-CO-NH-或-CO-；Y选自O、S、NH或-NH-CO-；
R1选自
Figure FDA0004166025170000012
R2或R3选自H、CH3或CH2CH3；
R4选自H、F、Cl、Br、CF3、CH3或CN，R4为一个；
R5选自
Figure FDA0004166025170000013
R6选自H、F、Cl、Br、CF3、CH3或CN，R6为一个。
2.根据权利要求1所述的4-氨基哌啶类化合物，其特征在于，所述结构中：
X选自-CO-NH-；Y选自O、S或NH。
3.根据权利要求1所述的4-氨基哌啶类化合物，其特征在于，所述结构中：
R2或R3选自H或CH3；
R4选自H、F、Cl、Br、CF3或CH3；
R5选自
Figure FDA0004166025170000014
R6选自H、F、Cl、Br、CF3或CH3。
4.根据权利要求1所述的4-氨基哌啶类化合物，其特征在于，所述结构中：
R2和R3选自H或CH3；
R4选自H或CF3；
R5选自
Figure FDA0004166025170000015
R6选自Cl、Br、CF3或CH3。
5.一种4-氨基哌啶类化合物，其特征在于，选自以下任一化合物：
1-(4-((5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)脲(I-A-1)，
1-(1-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-3-(4-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基}嘧啶-4-基)氧基)苯基)脲(I-A-2)，
1-(1-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-3-(4-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基}嘧啶-4-基)氧基)苯基)脲(I-A-3)，
1-(4-((5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)硫代)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)脲(Ⅰ-A-4)，
1-(4-((5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)脲(I-A-5)，
1-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-3-(4-((5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)脲(I-A-6)，
1-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-3-(4-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)脲(I-A-7)，
1-(4-((5-溴-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)脲(I-A-8)，
1-(4-((5-氯-2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基哌啶-4-基)脲(I-A-9)，
1-(4-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)脲(I-A-10)，
1-(4-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)脲(I-A-11)，
1-(4-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)脲(I-A-12)，
1-(4-((5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)脲(I-A-13)，
1-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-3-(4-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)硫代)苯基)脲(I-A-14)，
1-(1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-3-(4-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)硫代)苯基)脲(I-A-15)，
N-(4-((1-(4,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-羧酰胺(I-B-1)。
6.根据权利要求1所述的4-氨基哌啶类化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为所述4-氨基哌啶类化合物与酸形成的盐，所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸或阿魏酸。
7.一种权利要求1～6任一所述的4-氨基哌啶类化合物的制备方法，其特征在于，选自以下任一方法：
(1)当X为-CO-NH-时，目标化合物I-A的制备方法如下：
Figure FDA0004166025170000031
由化合物II和化合物III制备化合物I-A，所用缩合剂选自羰基二咪唑或三光气，所用缚酸剂选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶或碳酸钾，所用溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃或任意两者组成的混合溶剂；
(2)当X为-CO-，Y为-NH-CO-时，目标化合物I-B的制备方法如下：
Figure FDA0004166025170000032
由化合物II与化合物XIV反应制备化合物XV，所用缩合剂选自羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，所用缚酸剂选自N,N-二异丙基乙胺或三乙胺，所用溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃或任意两者组成的混合溶剂；
由化合物XV与化合物XVI反应制备化合物XVII，所用缩合剂选自羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，所用缚酸剂选自N,N-二异丙基乙胺或三乙胺，所用溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃或任意两者组成的混合溶剂；
由化合物XVII与化合物XII反应制备目标化合物I-B，所用缚酸剂选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶或碳酸钾，所用溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃或任意两者组成的混合溶剂；
其中，R1～R6的定义如权利要求1～5任一所述；
将相应的酸与以上方法制备的化合物(I)成盐，即得所述4-氨基哌啶类化合物的药学上可接受的盐。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，
(1)当X为-CO-NH-时：
由化合物II和化合物III制备化合物I-A，所用缩合剂为羰基二咪唑，所用缚酸剂为三乙胺，所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
(2)当X为-CO-，Y为-NH-CO-时：
由化合物II与化合物XIV反应制备化合物XV，所用缩合剂为2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，所用缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺，所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
由化合物XV与化合物XVI反应制备化合物XVII，所用缩合剂为2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，所用缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺，所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
由化合物XVII与化合物XII反应制备目标化合物I-B，所用缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺，所用溶剂为二甲亚砜。
9.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1～6任一所述4-氨基哌啶类化合物以及药学上可接受的载体。
10.一种权利要求1～6任一所述的4-氨基哌啶类化合物或权利要求9所述的药物组合物在制备SMO和ERK双靶点抑制剂药物中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述药物用于治疗癌症。
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WO2007067836A2 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted pyrazole compounds useful as soluble epoxide hydrolase inhibitors
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