KR101432352B1 - 키나제 억제제로서의 피리미딘 유도체 - Google Patents

키나제 억제제로서의 피리미딘 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR101432352B1
KR101432352B1 KR1020117001746A KR20117001746A KR101432352B1 KR 101432352 B1 KR101432352 B1 KR 101432352B1 KR 1020117001746 A KR1020117001746 A KR 1020117001746A KR 20117001746 A KR20117001746 A KR 20117001746A KR 101432352 B1 KR101432352 B1 KR 101432352B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
mmol
alkyl
chloro
pyrazol
Prior art date
Application number
KR1020117001746A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20110022699A (ko
Inventor
토마스 에이치. 마르실제 Iii
웬수오 루
베이 첸
시아오후이 헤
크리스티안 초-화 리
송춘 지앙
쿤용 양
Original Assignee
아이알엠 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아이알엠 엘엘씨 filed Critical 아이알엠 엘엘씨
Publication of KR20110022699A publication Critical patent/KR20110022699A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101432352B1 publication Critical patent/KR101432352B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 1의 신규 피리미딘 유도체 및 그의 제약 조성물, 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 피리미딘 유도체는 인슐린-유사 성장 인자 (IGF-1R) 또는 역형성 림프종 키나제 (ALK)의 억제에 반응하는 병태의 치료, 완화 또는 예방에 사용할 수 있다.
<화학식 1>

Description

키나제 억제제로서의 피리미딘 유도체 {PYRIMIDINE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2008년 6월 25일에 출원된 미국 가출원 일련번호 제61/075,583호 및 2009년 2월 25일에 출원된 미국 가출원 일련번호 제61/155,434호에 대하여 우선권의 혜택을 주장하며, 이들은 각각 본 거명에 의해 그 전문이 본원에 포함된다.
기술 분야
본 발명은 단백질 키나제 억제제, 보다 특히 신규 피리미딘 유도체, 및 그의 제약 조성물, 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
인슐린-유사 성장 인자 (IGF-1) 신호전달은 암과 크게 관련되며, 여기서 IGF-1 수용체 (IGF-1R)이 지배적인 인자이다. IGF-1R은 종양 형질전환 및 악성 세포 생존에 있어 중요하나, 이는 정상 세포 성장에는 단지 부분적으로만 관여한다. IGF-1R의 표적화는 암 치료에 있어 유망한 선택사항인 것으로 제안되었다 (문헌 [Larsson et al., Br. J. Cancer 92:2097-2101 (2005)]).
수용체 티로신 키나제의 인슐린 수용체 상위군의 일원인 역형성 림프종 키나제 (ALK)는 조혈성 및 비-조혈성 종양에서의 종양발생에 관련되어 왔다. 신경모세포종 및 교모세포종에서 전장 ALK 수용체 단백질의 비정상적 발현이 보고되었고; 역형성 대세포 림프종에서 ALK 융합 단백질이 나타났다. ALK 융합 단백질에 대한 연구는 또한, ALK-양성 악성종양을 갖는 환자에 대한 새로운 치료적 처치 가능성을 제시하였다 (문헌 [Pulford et al., Cell. Mol. Life Sci. 61:2939-2953 (2004)]).
IGF-1R 및 ALK의 새로운 질환-관련된 역할로 인해, IGF-1R 및 ALK의 억제에 반응하는 질환의 치료 및 예방에 유용할 수 있는 화합물이 계속적으로 요구되고 있다.
본 발명은 신규 피리미딘 유도체 및 그의 제약 조성물, 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112011005513505-pct00001
식 중,
고리 E는 임의로 이중 결합을 함유할 수 있고;
Z1, Z2 및 Z3 중 하나는 NR6, N(R6)+-O- 또는 S(O)1-2이며, 나머지는 CR2이고;
R1은 할로 또는 임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬이고;
R2는 피리딘-2-오닐, 아제판-2-오닐, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴이며; 이들 각각은 임의로 R9로 치환되며, R9는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 또는 C3 -7 시클로알킬이고;
R3 및 R4는 각각 H이고;
R5는 할로, 히드록실, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로-치환된 C1 -6 알킬, 할로-치환된 C1 -6 알콕시, 시아노 또는 C(O)O0-1R8이고;
R6은 H; C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 임의로 할로 및/또는 히드록실기로 치환될 수 있음); -(CR2)p-OR7, -(CR2)p-CH(OH)CtF2t+1 (여기서, t는 1 내지 3임), (CR2)p-CN; (CR2)p-NR(R7), -(CR2)p-C(O)OR7, (CR2)pNR(CR2)pOR7, (CR2)pNR-L-C(O)R8, C(O)(CR2)qOR8, -C(O)O-(CR2)p-NRR7, -C(O)-(CR2)p-OR7, L-Y, -L-C(O)R7, -L-C(O)-NRR7, -L-C(O)-NR-(CR2)p-NRR7, -L-C(O)NR(CR2)pOR7, -L-C(O)-(CR2)q-NR-C(O)-R8, -L-C(O)NR(CR2)pSR7, -L-C(O)NR(CR2)pS(O)1-2R8, -L-S(O)2R8, -L-S(O)2-(CR2)q-NRR7, -L-S(O)2NR(CR2)pNR(R7) 또는 -L-S(O)2NR(CR2)pOR7이거나;
별법으로, R6은 하기 화학식 (a), (b), (c) 또는 (d)로부터 선택되는 라디칼이고;
Figure 112011005513505-pct00002
R10은 O, S, NR17이며, 여기서 R17은 H, C1 -6 알킬, SO2R8a 또는 CO2R8a이고;
R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 독립적으로 H; C1 -6 알콕시; C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 임의로 할로, 아미노 또는 히드록실기로 치환될 수 있음)로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12, R12 및 R15, R15 및 R16, R13 및 R14, 또는 R13 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 임의로 옥소 및 1개 내지 3개의 R5기로 치환된 3원 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 불포화된 고리를 형성할 수 있고;
L은 (CR2)1-4 또는 결합이고;
Y는 C3 -7 카르보시클릭 고리, C6 -10 아릴, 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 4원 내지 10원 헤테로시클릭 고리이며, 이들 각각은 임의로 1개 내지 3개의 R5기로 치환되고;
R7, R8 및 R8a는 독립적으로 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 임의로 할로, 아미노, 히드록실 또는 시아노로 치환될 수 있음); (CR2)qY 또는 C1-6 알콕시이거나; 또는 R7은 H이고;
각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이고;
R 및 R7은 각각의 NRR7에서의 N과 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 임의로 옥소 및 1개 내지 3개의 R5기로 치환된 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고;
m은 2 내지 4이고;
n은 1 내지 3이고;
p는 1 내지 4이고;
q는 0 내지 4이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물을 제공한다.
<화학식 2>
Figure 112011005513505-pct00003
식 중,
R5a, R5b 및 R5c 중 하나는 H이며, 나머지는 독립적으로 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로-치환된 C1 -6 알킬, 시아노 또는 C(O)O0-1R8이며, 여기서 R8은 C1 -6 알킬이고;
R1, R2, R3, R4, E, Z1, Z2 및 Z3은 화학식 1에서 정의된 것과 같다.
몇몇 예에서, 상기 화학식 2에서의 Z3은 NR6 또는 N(R6)+-O-이고; Z1 및 Z2는 CH2이다. 다른 예에서, R6은 H, 임의로 할로 및/또는 히드록실기로 치환된 C1 -6 알킬; -(CR2)p-OR7, -(CR2)p-CH(OH)CtF2t+1 (여기서, t는 1 내지 3임), L-Y, (CR2)p-CN; (CR2)p-NR(R7), -(CR2)p-C(O)OR7, C(O)(CR2)qOR8, -C(O)O-(CR2)p-NRR7, -L-C(O)R7, -L-C(O)-NRR7, -L-C(O)-NR-(CR2)p-NRR7, -L-C(O)-(CR2)q-NR-C(O)-R8, -L-S(O)2R8, -L-S(O)2-(CR2)q-NRR7, 또는 하기 화학식 (a), (b), (c) 또는 (d)로부터 선택되는 라디칼이고;
Figure 112011005513505-pct00004
R10은 O, S, NR17이며, 여기서 R17은 H, C1 -6 알킬, SO2R8a 또는 CO2R8a이고;
R8a는 C1 -6 알킬이고;
R7, R8, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R, L, Y, p 및 q는 화학식 1에서 정의된 것과 같다.
상기 화학식 1 및 2에서, R2는 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리딘-2-오닐 또는 아제판-2-오닐일 수 있으며, 이들 각각은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 또는 C3 -7 시클로알킬로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 호변이성질체를 제공한다.
<화학식 3>
Figure 112011005513505-pct00005
식 중,
R5b는 H이고; R5a 및 R5c는 독립적으로 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로-치환된 C1 -6 알킬, 시아노 또는 C(O)O0-1R8이며, 여기서 R8은 C1 -6 알킬이고;
Z1 및 Z2는 CH2이고;
Z3은 NR6 또는 N(R6)+-O-이고;
R6은 H, 임의로 할로 및/또는 히드록실기로 치환된 C1 -6 알킬; -(CR2)p-OR7, -(CR2)p-CH(OH)CtF2t+1 (여기서, t는 1 내지 3임), (CR2)p-CN; (CR2)p-NR(R7), -(CR2)p-C(O)OR7, C(O)(CR2)qOR8, -C(O)O-(CR2)p-NRR7, L-Y, -L-C(O)R7, -L-C(O)-NRR7, -L-C(O)-NR-(CR2)p-NRR7, -L-C(O)-(CR2)q-NR-C(O)-R8, -L-S(O)2R8, -L-S(O)2-(CR2)q-NRR7, 또는 하기 화학식 (a), (b), (c) 또는 (d)로부터 선택되는 라디칼이고;
Figure 112011005513505-pct00006
R10은 O, S, NR17이며, 여기서 R17은 H, C1 -6 알킬, SO2R8a 또는 CO2R8a이고;
R8a는 C1 -6 알킬이고;
R1, R3, R4, R7, R8, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R, L, Y, p, q 및 E는 화학식 1에서 정의된 것과 같다.
상기 화학식 3에서, R5a는 할로일 수 있고, R5c는 C1 -6 알킬이다. 몇몇 예에서, R6은 C1 -6 알킬 또는 화학식 (a) 또는 (c)의 라디칼이고; R10은 O이다.
상기 화학식 1, 2 및 3에서, R1은 할로일 수 있다. 특정 예에서, R1은 클로로이다. 다른 예에서, R3 및 R4는 H이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 4>
Figure 112011005513505-pct00007
식 중,
X는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 임의로 치환가능한 고리 탄소에서 옥소로 치환되며 임의의 치환가능한 고리 질소에서 R6에 의해 치환된 모노시클릭 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리이고;
R1은 할로이고;
R3 및 R4는 각각 H이고;
R5는 할로, 히드록실, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로-치환된 C1 -6 알킬, 할로-치환된 C1 -6 알콕시, 시아노 또는 C(O)O0-1R8이고;
R6은 H; C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 임의로 할로 및/또는 히드록실기로 치환될 수 있음); -(CR2)p-OR7, -(CR2)p-CH(OH)CtF2t+1 (여기서, t는 1 내지 3임), (CR2)p-CN; (CR2)p-NR(R7), -(CR2)p-C(O)OR7, (CR2)pNR(CR2)pOR7, (CR2)pNR-L-C(O)R8, C(O)(CR2)qOR8, -C(O)O-(CR2)p-NRR7, -C(O)-(CR2)p-OR7, L-Y, -L-C(O)R7, -L-C(O)-NRR7, -L-C(O)-NR-(CR2)p-NRR7, -L-C(O)NR(CR2)pOR7, -L-C(O)-(CR2)q-NR-C(O)-R8, -L-C(O)NR(CR2)pSR7, -L-C(O)NR(CR2)pS(O)1-2R8, -L-S(O)2R8, -L-S(O)2-(CR2)q-NRR7, -L-S(O)2NR(CR2)pNR(R7) 또는 -L-S(O)2NR(CR2)pOR7이거나;
별법으로, R6은 하기 화학식 (a), (b), (c) 또는 (d)로부터 선택되는 라디칼이고;
Figure 112011005513505-pct00008
R10은 O, S, NR17이며, 여기서 R17은 H, C1 -6 알킬, SO2R8a 또는 CO2R8a이고;
R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 독립적으로 H; C1 -6 알콕시; C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 임의로 할로, 아미노 또는 히드록실기로 치환될 수 있음)로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12, R12 및 R15, R15 및 R16, R13 및 R14, 또는 R13 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 임의로 옥소 및 1개 내지 3개의 R5기로 치환된 3원 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 불포화된 고리를 형성할 수 있고;
L은 (CR2)1-4 또는 결합이고;
Y는 C3 -7 카르보시클릭 고리, C6 -10 아릴, 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 4원 내지 10원 헤테로시클릭 고리이며, 이들 각각은 임의로 1개 내지 3개의 R5기로 치환되고;
R7, R8 및 R8a는 독립적으로 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 임의로 할로, 아미노, 히드록실 또는 시아노로 치환될 수 있음); (CR2)qY 또는 C1-6 알콕시이거나; 또는 R7은 H이고;
각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이고;
R 및 R7은 각각의 NRR7에서의 N과 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 임의로 옥소 및 1개 내지 3개의 R5기로 치환된 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고;
m은 2 내지 4이고;
n은 1 내지 3이고;
p는 1 내지 4이고;
q는 0 내지 4이다.
상기 화학식 4에서, X는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페라진-2-오닐, 옥사졸리딘-2-오닐 또는 피페리딘-2-오닐일 수 있으며, 이들 각각은 임의의 치환가능한 고리 질소에서 C1 -6 알킬에 의해 치환되거나; 또는 X는 테트라히드로-2H-피란-2-오닐이고; R1은 클로로이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 1, 2, 3 및 4를 갖는 화합물, 및 생리학상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 세포를 유효량의 화학식 1, 2, 3 및 4를 갖는 화합물 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 IGF-1R을 억제하기 위한 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 1, 2, 3 및 4를 갖는 화합물 또는 그의 제약 조성물을, 임의로 제2 치료제와 함께 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, IGF-1R 또는 역형성 림프종 키나제 (ALK)의 억제에 반응하는 병태를 앓는 포유동물에서 IGF-1R 또는 역형성 림프종 키나제 (ALK)의 억제에 반응하는 병태를 치료하거나, 완화시키거나 또는 예방하는 방법을 제공한다. 별법으로, 본 발명은 IGF-1R 또는 ALK에 의해 매개된 병태의 치료용 의약의 제조에서의, 임의로 제2 치료제와 조합된 화학식 1, 2, 3 및 4를 갖는 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 자가면역 질환, 이식 질환, 감염성 질환 또는 세포 증식성 장애를 앓는 포유동물에게 투여할 수 있다. 특정 예에서, 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 화학요법제와 함께 사용하여, 다발성 골수종, 신경모세포종, 활막성, 간세포, 유잉(Ewing) 육종, 또는 골육종, 흑색종, 및 유방, 신장, 전립선, 결장직장, 갑상선, 난소, 췌장, 폐, 자궁 또는 위장관 종양으로부터 선택되는 고형 종양을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 세포 증식성 장애를 치료할 수 있다.
정의
"알킬"은 하나의 잔기 및 다른 기 (예를 들어, 할로-치환된-알킬 및 알콕시)의 구조적 요소를 지칭하며, 이는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 본원에서 사용된 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 임의로 할로겐화될 수 있거나 (예를 들어, CF3), 또는 NR, O 또는 S와 같은 헤테로원자로 치환되거나 대체된 1개 이상의 탄소를 가질 수 있다 (예를 들어, -OCH2CH2O-, 알킬티올, 티오알콕시, 알킬아민 등).
"아릴"은 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합 비시클릭 방향족 고리를 지칭한다. "아릴렌"은 아릴기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 아릴기는 페닐, 인데닐, 인다닐, 나프틸 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 (임의로 오르토, 메타 또는 파라 위치에서 치환될 수 있음)일 수 있다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴"은 1개 이상의 고리원이 헤테로원자인 상기 아릴에 대해 정의된 바와 같다. 예를 들어, 본 발명의 화합물에서 사용하기 위한 헤테로아릴 치환체는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 5원 내지 10원 헤테로아릴일 수 있다. 헤테로아릴의 예로는, 피리딜, 피라지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조[1,3]디옥솔, 이미다졸릴, 벤조-이미다졸릴, 피리미디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 피롤릴, 이소퀴놀리닐, 퓨리닐, 티아졸릴, 테트라지닐, 벤조티아졸릴, 옥사디아졸릴, 벤족사디아졸릴 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 "카르보시클릭 고리"는, 임의로는 예를 들어 =O로 치환될 수 있는 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭, 융합 비시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리를 지칭한다. 카르보시클릭 고리의 예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필렌, 시클로헥산온 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 "헤테로시클릭 고리"는 1개 이상의 고리 탄소가 헤테로원자인 상기 카르보시클릭 고리에 대해 정의된 바와 같다. 예를 들어, 본 발명의 화합물에서 사용하기 위한 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자 또는 그의 조합물, 예컨대 -S(O) 또는 -S(O)2-를 함유하는 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리일 수 있다. 헤테로시클릭 고리의 예로는, 아제티디닐, 모르폴리노, 피롤리디닐, 피롤리디닐-2-온, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐온, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 사용된 헤테로시클릭 고리는 비시클릭 아민 및 비시클릭 디아민을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된, 임의의 치환체 (예를 들어, CH2)에서의 H 원자는 적합한 모든 동위원소 변형체, 예를 들어, H, 2H 및 3H를 모두 포함한다.
본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은 활성 성분의 혼합 또는 배합으로 생성되는 생성물을 지칭하며, 상기 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합물을 모두 포함한다. 용어 "고정 조합물"이란, 활성 성분, 예를 들어 화학식 1의 화합물 및 공동 작용제가 모두 단일 실체 또는 투여물의 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"이란, 활성 성분, 예를 들어 화학식 1의 화합물 및 공동 작용제가 환자에게 별개의 실체로서 동시에, 공동으로, 또는 명시적 시간 제한없이 순차적으로 투여되며, 이러한 투여가 환자의 체내에서 상기 활성 성분의 치료상 유효한 수준을 제공하는 것을 의미한다. 비-고정 조합물은 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3가지 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
"포유동물"은 인간, 가축, 농장 동물, 동물원 동물, 스포츠 동물 또는 애완 동물을 비롯한, 포유동물로서 분류된 임의의 동물, 예컨대 개, 고양이, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 토끼 등을 의미한다. 특정 예에서, 포유동물은 인간이다.
용어 대상 화합물의 "투여" 또는 "투여하는"은 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물을 치료가 필요한 대상체에게 제공하는 것을 의미한다. 하나 이상의 추가의 치료제"와 함께" 투여하는 것에는 동시 (공동) 투여, 및 임의의 순서 및 임의의 투여 경로로의 연속적인 투여가 포함된다.
화합물의 "유효량"은 구체적으로 언급된 목적을 수행하기에 충분한 양이다. "유효량"은 언급된 목적과 관련하여 실험적이며 통상적인 방식으로 결정할 수 있다.
용어 "치료 유효량"은 대상체 또는 포유동물에서 IGF-1R-매개된 장애를 "치료하는"데 유효한 화합물 (예를 들어, IGF-1R 길항제)의 양을 의미한다. 암의 경우에서, 약물의 치료 유효량은 암 세포의 수를 줄이고/거나, 종양 크기를 줄이고/거나, 주변 기관으로의 암 세포 침윤을 억제하고/거나 (즉, 어느 정도 감속시키며, 바람직하게는 중지시킴); 종양 전이를 억제하고/거나 (즉, 어느 정도 감속시키며, 바람직하게는 중지시킴); 종양 성장을 어느 정도 억제하고/거나; 암과 관련된 증상 중 하나 이상을 어느 정도 경감시킬 수 있다. 본원의 "치료하는"의 정의를 참조한다. 약물은, 존재하는 암 세포의 성장을 방지하고/거나 사멸시킬 수 있는 정도까지 세포증식억제성 및/또는 세포독성일 수 있다.
용어 "암"은 통상적으로 비조절성 세포 성장/증식을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 병태를 의미한다. 암의 예에는 암종, 림프종, 모세포종 및 백혈병이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. 암의 보다 특정한 예에는 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 폐 (비 소세포 (NSCLC) 포함), 유방, 난소, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 결장직장, 장 카르시노이드(intestinal carcinoid), 방광, 위, 췌장, 간 (간세포), 간모세포종, 식도, 폐 샘암종, 중피종, 활막성 육종, 골육종, 두경부 편평 세포 암종, 연소성 비인두 혈관섬유종, 지방육종, 갑상선, 흑색종, 기저세포 암종 (BCC), 수모세포종 및 유건종(desmoid)이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
"치료하는" 또는 "치료" 또는 "완화"는 치료적 처치, 및 예방적 또는 방지적 조치 모두를 의미하며, 여기서 목적은 표적 병리학적 질환 또는 병태 또는 장애를 방지하거나 또는 늦추는 (줄이는) 것이다. 치료가 필요한 것에는 장애를 이미 갖고 있는 것, 및 또한 장애를 갖기 쉬운 것, 또는 장애가 방지 (예방)되어야 하는 것이 포함된다. IGF-1R-매개된 장애가 암인 경우에, 본 발명의 방법에 따른 치료적 양의 IGF-1R 길항제를 복용한 이후 환자가 하기 중 하나 이상에서의 관찰가능하고/거나 측정가능한 감소 또는 부재를 나타내는 경우에 대상체 또는 포유동물은 성공적으로 "치료되거나" 또는 감소된 종양 존재량을 나타낸다: 암 세포 수의 감소 또는 암 세포의 부재; 종양 크기의 감소; 연조직 또는 골로의 암의 확산을 비롯한, 주위 기관으로의 암 세포 침윤의 억제 (즉, 어느 정도 감속시키며, 바람직하게는 중지시킴); 종양 전이의 억제 (즉, 어느 정도 감속시키며, 바람직하게는 중지시킴); 종양 성장의 어느 정도의 억제; 및/또는 특정 암과 관련된 증상 중 하나 이상의 어느 정도의 경감; 감소된 이환률 및 사망률, 및 삶의 질 문제에서의 개선. IGF-1R 길항제는, 존재하는 암 세포의 성장을 방지시키고/거나 사멸시킬 수 있는 정도까지 세포증식억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. 이러한 신호 또는 증상의 감소는 또한 환자에 의해 느껴질 수 있다.
본원에서 사용되는 "담체"에는 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제가 포함되며, 이는 사용되는 투여량 및 농도에서 그에 노출되는 세포 또는 포유동물에게 비독성이다. 종종, 생리학상 허용되는 담체는 pH 완충된 수용액이다. 생리학상 허용되는 담체의 예에는 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기산; 아스코르브산을 비롯한 항산화제; 저분자량 (약 10개 잔기 미만) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 리신; 단당류, 이당류, 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 비롯한 다른 탄수화물; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당 알콜, 예컨대 만니톨 또는 소르비톨; 염-형성 반대이온, 예컨대 나트륨; 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN)®, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 플루로닉스(PLURONICS)®가 포함된다.
"화학요법제"는 암 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제의 예로는, 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 싸이톡산(CYTOXAN)® 시클로포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 트리메틸올로멜라민을 비롯한 에틸렌이민 및 메틸멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 델타-9-테트라히드로카나비놀 (드로나비놀, 마리놀(MARINOL)®); 베타-라파콘; 라파콜; 콜히친; 베툴린산; 캄토테신 (합성 유사체인 토포테칸 (히캄틴(HYCAMTIN)®), CPT-11 (이리노테칸, 캄프토사르(CAMPTOSAR)®), 아세틸캄토테신, 스코폴렉틴, 및 9-아미노캄토테신 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 포도필로톡신; 포도필린산; 테니포시드; 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신 (합성 유사체인 KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 질소 머스터드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스터드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대 엔다이인(enediyne)계 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마1I 및 칼리케아미신 오메가I1 (예를 들어, 문헌 [Agnew, Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)] 참조); 다이네미신(dynemicin) A를 비롯한 다이네미신; 에스페라미신; 뿐만 아니라, 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 엔다이인계 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 안트라마이신(authramycin), 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)® 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 대사길항물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-부신제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충제, 예컨대 폴린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미토잔트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 록소잔트론; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 다당류 복합체 (제이에이치에스 내추럴 프로덕츠(JHS Natural Products), 미국 오레곤주 유진 소재); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라큐린 A, 로리딘 A 및 안귀딘); 우레탄; 빈데신 (엘디신(ELDISINE)®, 필데신(FILDESIN)®); 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("아라(Ara)-C"); 티오테파; 탁소이드, 예를 들어 파클리탁셀인 탁솔(TAXOL)® (브리스톨-마이어스 스퀴브 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 미국 뉴저지주 프린스톤 소재), 파클리탁셀의 크레모포르-무함유, 알부민-조작된 나노입자 제제인 아브락산(ABRAXANE)™ (아메리칸 파마슈티칼 파트너스(American Pharmaceutical Partners), 미국 일리노이주 샴버그 소재), 및 도세탁셀인 탁소테레(TAXOTERE)® (롱-프랑 로러(Rhone-Poulenc Rorer), 프랑스 안토니 소재); 클로람부실; 젬시타빈 (젬자(GEMZAR)®); 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴 (벨반(VELBAN)®); 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미토잔트론; 빈크리스틴 (온코빈(ONCOVIN)®); 옥살리플라틴; 류코보린; 비노렐빈 (나벨빈(NAVELBINE)®); 노반트론; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 이반드로네이트; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 카페시타빈 (젤로다(XELODA)®); 상기 중 어느 하나의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체; 뿐만 아니라 상기 중 둘 이상의 조합물, 예컨대 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니솔론의 조합 요법의 약어인 CHOP, 및 5-FU 및 류코보린과 조합된 옥살리플라틴 (엘로잔틴(ELOXATIN)™)을 이용한 치료 요법에 대한 약어인 FOLFOX가 있다.
나아가, "화학요법제"는, 암의 성장을 촉진시킬 수 있는 호르몬의 영향을 조절, 감소, 차단 또는 억제하도록 작용하는 항호르몬제를 포함할 수 있으며, 이는 흔히 전신성, 또는 전신 치료제의 형태로 존재한다. 이들은 그 자체가 호르몬일 수 있다. 그의 예로는, 예를 들어 타목시펜 (타목시펜인 놀바덱스(NOLVADEX)® 포함), 랄록시펜인 에비스타(EVISTA)®, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜인 파레스톤(FARESTON)®을 비롯한, 항에스트로겐제 및 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM); 항프로게스테론제; 에스트로겐 수용체 하향-조절제 (ERD); 난소를 억제하거나 또는 그의 기능을 정지시키는 기능을 하는 작용제, 예를 들어, 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LHRH) 효능제, 예컨대 류프롤리드 아세테이트인 루프론(LUPRON)® 및 엘리가드(ELIGARD)®, 고세렐린 아세테이트, 부세렐린 아세테이트 및 트리프테렐린; 다른 항안드로겐제, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드 및 비칼루타미드; 및 부신에서 에스트로겐 생성을 조절하는 아로마타제 효소를 억제하는 아로마타제 억제제, 예컨대 예를 들어 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트인 메가스(MEGASE)®, 엑세메스탄인 아로마신(AROMASIN)®, 포르메스탄, 파드로졸, 보로졸인 리비소르(RIVISOR)®, 레트로졸인 페마라(FEMARA)®, 및 아나스트로졸인 아리미덱스(ARIMIDEX)®가 있다. 또한, 상기와 같은 화학요법제의 정의에는, 비스포스폰산염, 예컨대 클로드로네이트 (예를 들어, 보네포스(BONEFOS)® 또는 오스탁(OSTAC)®), 에티드로네이트인 디드로칼(DIDROCAL)®, NE-58095, 졸레드론산/졸레드로네이트인 조메타(ZOMETA)®, 알렌드로네이트인 포사막스(FOSAMAX)®, 파미드로네이트인 아레디아(AREDIA)®, 틸루드로네이트인 스켈리드(SKELID)®, 또는 리세드로네이트인 악토넬(ACTONEL)®; 이뿐 아니라, 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 사이토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 이상 세포 증식에 연루된 신호전달 경로 중의 유전자들의 발현을 억제하는 것, 예컨대 예를 들어 PKC-알파, Raf, H-Ras, 및 표피성 성장 인자 수용체 (EGF-R); 백신, 예컨대 테라토프(THERATOPE)® 백신 및 유전자 요법 백신, 예를 들어 알로벡틴(ALLOVECTIN)® 백신, 류벡틴(LEUVECTIN)® 백신, 및 박시드(VAXID)® 백신; 토포이소머라제 1 억제제인 루르토테칸(LURTOTECAN)®; rmRH인 아바렐릭스(ABARELIX)®; 라파티닙 디토실레이트 (GW572016으로도 또한 알려져 있는, ErbB-2 및 EGFR 이중 티로신 키나제 소분자 억제제); 및 상기 중 어느 하나의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체가 포함된다.
본 발명을 수행하는 방식
본 발명은 신규 피리미딘 유도체 및 그의 제약 조성물, 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112011005513505-pct00009
식 중,
고리 E는 임의로 이중 결합을 함유할 수 있고;
Z1, Z2 및 Z3 중 하나는 NR6, N(R6)+-O- 또는 S(O)1-2이며, 나머지는 CR2이고;
R1은 할로 또는 임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬이고;
R2는 피리딘-2-오닐, 아제판-2-오닐, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴이며; 이들 각각은 임의로 R9로 치환되며, R9는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 또는 C3 -7 시클로알킬이고;
R3 및 R4는 각각 H이고;
R5는 할로, 히드록실, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로-치환된 C1 -6 알킬, 할로-치환된 C1 -6 알콕시, 시아노 또는 C(O)O0-1R8이고;
R6은 H; C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 임의로 할로 및/또는 히드록실기로 치환될 수 있음); -(CR2)p-OR7, -(CR2)p-CH(OH)CtF2t+1 (여기서, t는 1 내지 3임), (CR2)p-CN; (CR2)p-NR(R7), -(CR2)p-C(O)OR7, (CR2)pNR(CR2)pOR7, (CR2)pNR-L-C(O)R8, C(O)(CR2)qOR8, -C(O)O-(CR2)p-NRR7, -C(O)-(CR2)p-OR7, L-Y, -L-C(O)R7, -L-C(O)-NRR7, -L-C(O)-NR-(CR2)p-NRR7, -L-C(O)NR(CR2)pOR7, -L-C(O)-(CR2)q-NR-C(O)-R8, -L-C(O)NR(CR2)pSR7, -L-C(O)NR(CR2)pS(O)1-2R8, -L-S(O)2R8, -L-S(O)2-(CR2)q-NRR7, -L-S(O)2NR(CR2)pNR(R7) 또는 -L-S(O)2NR(CR2)pOR7이거나;
별법으로, R6은 하기 화학식 (a), (b), (c) 또는 (d)로부터 선택되는 라디칼이고;
Figure 112011005513505-pct00010
R10은 O, S, NR17이며, 여기서 R17은 H, C1 -6 알킬, SO2R8a 또는 CO2R8a이고;
R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 독립적으로 H; C1 -6 알콕시; C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 임의로 할로, 아미노 또는 히드록실기로 치환될 수 있음)로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12, R12 및 R15, R15 및 R16, R13 및 R14, 또는 R13 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 임의로 옥소 및 1개 내지 3개의 R5기로 치환된 3원 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 불포화된 고리를 형성할 수 있고;
L은 (CR2)1-4 또는 결합이고;
Y는 C3 -7 카르보시클릭 고리, C6 -10 아릴, 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 4원 내지 10원 헤테로시클릭 고리이며, 이들 각각은 임의로 1개 내지 3개의 R5기로 치환되고;
R7, R8 및 R8a는 독립적으로 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 임의로 할로, 아미노, 히드록실 또는 시아노로 치환될 수 있음); (CR2)qY 또는 C1-6 알콕시이거나; 또는 R7은 H이고;
각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이고;
R 및 R7은 각각의 NRR7에서의 N과 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 임의로 옥소 및 1개 내지 3개의 R5기로 치환된 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고;
m은 2 내지 4이고;
n은 1 내지 3이고;
p는 1 내지 4이고;
q는 0 내지 4이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물을 제공한다.
<화학식 2>
Figure 112011005513505-pct00011
식 중,
R5a, R5b 및 R5c 중 하나는 H이며, 나머지는 독립적으로 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로-치환된 C1 -6 알킬, 시아노 또는 C(O)O0-1R8이며, 여기서 R8은 C1 -6 알킬이고;
R1, R2, R3, R4, E, Z1, Z2 및 Z3은 화학식 1에서 정의된 것과 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 호변이성질체를 제공한다.
<화학식 3>
Figure 112011005513505-pct00012
식 중,
R5b는 H이고; R5a 및 R5c는 독립적으로 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로-치환된 C1 -6 알킬, 시아노 또는 C(O)O0-1R8이며, 여기서 R8은 C1 -6 알킬이고;
Z1 및 Z2는 CH2이고;
Z3은 NR6 또는 N(R6)+-O-이고;
R6은 H, 임의로 할로 및/또는 히드록실기로 치환된 C1 -6 알킬; -(CR2)p-OR7, -(CR2)p-CH(OH)CtF2t+1 (여기서, t는 1 내지 3임), (CR2)p-CN; (CR2)p-NR(R7), -(CR2)p-C(O)OR7, C(O)(CR2)qOR8, -C(O)O-(CR2)p-NRR7, L-Y, -L-C(O)R7, -L-C(O)-NRR7, -L-C(O)-NR-(CR2)p-NRR7, -L-C(O)-(CR2)q-NR-C(O)-R8, -L-S(O)2R8, -L-S(O)2-(CR2)q-NRR7, 또는 하기 화학식 (a), (b), (c) 또는 (d)로부터 선택되는 라디칼이고;
Figure 112011005513505-pct00013
R10은 O, S, NR17이며, 여기서 R17은 H, C1 -6 알킬, SO2R8a 또는 CO2R8a이고;
R8a는 C1 -6 알킬이고;
R1, R3, R4, R7, R8, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R, L, Y, p, q 및 E는 화학식 1에서 정의된 것과 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 4>
Figure 112011005513505-pct00014
식 중,
X는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 임의로 치환가능한 고리 탄소에서 옥소로 치환되며 임의의 치환가능한 고리 질소에서 R6에 의해 치환된 모노시클릭 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리이고;
R1은 할로이고;
R3 및 R4는 각각 H이고;
R5는 할로, 히드록실, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로-치환된 C1 -6 알킬, 할로-치환된 C1 -6 알콕시, 시아노 또는 C(O)O0-1R8이고;
R6은 H; C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 임의로 할로 및/또는 히드록실기로 치환될 수 있음); -(CR2)p-OR7, -(CR2)p-CH(OH)CtF2t+1 (여기서, t는 1 내지 3임), (CR2)p-CN; (CR2)p-NR(R7), -(CR2)p-C(O)OR7, (CR2)pNR(CR2)pOR7, (CR2)pNR-L-C(O)R8, C(O)(CR2)qOR8, -C(O)O-(CR2)p-NRR7, -C(O)-(CR2)p-OR7, L-Y, -L-C(O)R7, -L-C(O)-NRR7, -L-C(O)-NR-(CR2)p-NRR7, -L-C(O)NR(CR2)pOR7, -L-C(O)-(CR2)q-NR-C(O)-R8, -L-C(O)NR(CR2)pSR7, -L-C(O)NR(CR2)pS(O)1-2R8, -L-S(O)2R8, -L-S(O)2-(CR2)q-NRR7, -L-S(O)2NR(CR2)pNR(R7) 또는 -L-S(O)2NR(CR2)pOR7이거나;
별법으로, R6은 하기 화학식 (a), (b), (c) 또는 (d)로부터 선택되는 라디칼이고;
Figure 112011005513505-pct00015
R10은 O, S, NR17이며, 여기서 R17은 H, C1 -6 알킬, SO2R8a 또는 CO2R8a이고;
R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 독립적으로 H; C1 -6 알콕시; C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 임의로 할로, 아미노 또는 히드록실기로 치환될 수 있음)로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12, R12 및 R15, R15 및 R16, R13 및 R14, 또는 R13 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 임의로 옥소 및 1개 내지 3개의 R5기로 치환된 3원 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 불포화된 고리를 형성할 수 있고;
L은 (CR2)1-4 또는 결합이고;
Y는 C3 -7 카르보시클릭 고리, C6 -10 아릴, 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 4원 내지 10원 헤테로시클릭 고리이며, 이들 각각은 임의로 1개 내지 3개의 R5기로 치환되고;
R7, R8 및 R8a는 독립적으로 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 임의로 할로, 아미노, 히드록실 또는 시아노로 치환될 수 있음); (CR2)qY 또는 C1-6 알콕시이거나; 또는 R7은 H이고;
각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이고;
R 및 R7은 각각의 NRR7에서의 N과 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 임의로 옥소 및 1개 내지 3개의 R5기로 치환된 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고;
m은 2 내지 4이고;
n은 1 내지 3이고;
p는 1 내지 4이고;
q는 0 내지 4이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 5의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 5>
Figure 112011005513505-pct00016
식 중,
X는 NR6,
Figure 112011005513505-pct00017
, O 또는 S를 함유하며 임의로 1개 내지 3개의 R5기로 치환된 4원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리이고;
R1은 할로, C1 -6 알킬 또는 할로-치환된 C1 -6 알킬이고;
R2는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리이며, 각각은 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가지며 임의로 1개 내지 3개의 R9기로 치환되고;
R3 및 R4는 독립적으로 H, C(O)R8, C1 -6 알킬 또는 할로-치환된 C1 -6 알킬이고;
R5 및 R9는 독립적으로 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 임의로 할로, 아미노 또는 히드록실기로 치환될 수 있음)이거나; 또는 R5 및 R9는 독립적으로 C1 -6 알콕시, 할로-치환된 C1 -6 알콕시, 할로, 니트로, 시아노, CR(OR7)R7, OR7, O(CR2)p-OR7, NR(R7), CR(R7)NRR7, (CR2)1-6NR(CR2)pOR7, (CR2)1-6NR(CR2)qC(O)R8, -C(O)-(CR2)q-NR-C(O)-R8, (CR2)qY, C(O)O0-1R7, C(O)NR(R7), C(O)CRR7-NR(R7), C(O)NR(CR2)pNR(R7), C(O)NR(CR2)pOR7, C(O)NR(CR2)pSR7, C(O)NR(CR2)pS(O)1-2R8, S(O)0-2R8, S(O)2NRR7, S(O)2NR(CR2)pNR(R7) 또는 S(O)2NR(CR2)pOR7이고;
R6은 H; C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 임의로 할로, 아미노, 히드록실 또는 알콕시로 치환될 수 있음); -(CR2)p-CN; C(O)H, CR(OR7)R7, (CR2)p-OR7, (CR2)p-NR(R7), CR(R7)NRR7, -L-Y, -L-C(O)O0-1-(CR2)q-R8, -(CR2)p-C(O)O0-1-R7, -L-C(O)-NRR7, -L-C(O)O0-1-CR(R7)-NRR7, -L-C(O)-NR-(CR2)p-NRR7, -L-C(O)NR(CR2)pOR7, -L-C(O)-(CR2)q-NR-C(O)-R8, -L-C(O)NR(CR2)pSR7, -L-C(O)NR(CR2)pS(O)1-2R8, -L-S(O)2R8, (CR2)pNR(CR2)pOR7, (CR2)pNR-L-C(O)R8, -L-S(O)2NRR7, -L-S(O)2NR(CR2)pNR(R7) 또는 -L-S(O)2NR(CR2)pOR7이거나;
별법으로, R6은 하기 화학식 (a), (b), (c) 또는 (d)으로부터 선택되는 라디칼이고;
Figure 112011005513505-pct00018
R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 독립적으로 H, 또는 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 임의로 할로, 아미노 또는 히드록실기로 치환될 수 있음)로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12, R12 및 R15, R15 및 R16, R13 및 R14, 또는 R13 및 R15는 이들이 부착된 탄소 및/또는 질소 원자와 함께, 임의로 C(O), N, O 및 S(O)0-2로부터 선택되는 3개 이하의 원자 또는 기를 함유하는 3원 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 불포화된 고리를 형성할 수 있고;
R17은 O 또는 SO2R8이고;
L은 (CR2)1-4 또는 결합이고;
Y는 C3 -7 카르보시클릭 고리, C6 -10 아릴, 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 4원 내지 10원 헤테로시클릭 고리이며, 이들 각각은 임의로 1개 내지 3개의 R5기로 치환되고;
R7 및 R8은 독립적으로 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 임의로 할로, 아미노, 히드록실 또는 시아노로 치환될 수 있음); (CR2)qY 또는 C1 -6 알콕시이거나; 또는 R7은 H이고;
각각의 R은 H 또는 C1 -6 알킬이고;
m은 2 내지 4이고;
n은 1 내지 3이고;
p는 1 내지 4이고;
q는 0 내지 4이다.
상기 화학식 5에서, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리 R2기의 예에는 피라졸릴, 피롤릴, 티오페닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 피리딜, 아제판-2-오닐, 2H-티피란(thipyran), 3H-티피란, 4H-티피란, 테트라히드로티오피란, 2H-피란, 4H-피란, 테트라히드로피란, 피페리딘, 1,2-디티인, 1,2-디티안, 1,3-디티인, 1,3-디티안, 1,4-디티인, 1,4-디티안, 1,2-디옥신, 1,2-디옥산, 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥신, 1,4-디옥산, 피페라진, 1,2-옥사티인, 1,2-옥사티안, 4H-1,3-옥사티인, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,4-옥사티안, 2H-1,2-티아진, 테트라히드로-1,2-티아진, 2H-1,3-티아진, 4H-1,3-티아진, 5,6-디히드로-4H-티아진, 4H-1,4-티아진, 테트라히드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 4H-1,2-옥사진, 6H-1,2-옥사진, 2H-1,3-옥사진, 4H-1,3-옥사진, 4H-1,4-옥사진, 모르폴린, 트리옥산, 4H-1,2,3-트리티인, 1,2,3-트리티안, 1,3,5-트리티안, 헥사히드로-1,3,5-트리아진, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로푸란, 피롤린, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 1,2-디옥솔, 1,2-디옥솔란, 1,3-디옥솔, 1,3-디옥솔란, 3H-1,2-디티올, 1, 2-디티올란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 티아졸린, 티오졸리딘, 3H-1,2-옥사티올, 1,2-옥사티올란, 5H-1,2-옥사티올, 1,3-옥사티올, 1,3-옥사티올란, 1,2,3-트리티올, 1,2,3-트리티올란, 1,2,4-트리티올란, 1,2,3-트리옥솔, 1,2,3-트리옥솔란, 1,2,4-트리옥솔란, 1,2,3-트리아졸린 및 1,2,3-트리아졸리딘이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
각각의 상기 화학식에서, 임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열로 존재할 수 있다. 따라서, 화합물은 이성질체의 혼합물 또는 순수 이성질체, 예를 들어 순수 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 가능한 호변이성질체를 추가로 포함한다.
본원에서 주어진 임의의 화학식은 또한 해당 화합물의 비-표지된 형태뿐 아니라 동위원소 표지된 형태도 대표하는 것으로 의도되었다. 동위원소 표지된 화합물은, 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖되, 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되어 있다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I와 같은, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소가 있다.
본 발명에는, 본원에서 정의된 바와 같은 각종 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H, 13C, 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 존재하는 화합물이 포함된다. 그러한 동위원소 표지된 화합물은 대사성 연구 (예를 들어, 14C 이용), 반응 속도 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 이용), 검출 또는 영상 기법, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 비롯한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 전산화 단층촬영 (SPECT), 또는 환자에 대한 방사성 치료에서 유용하다. 다른 예에서는, 18F 또는 표지된 화합물이 PET 또는 SPECT 연구에 사용될 수 있다. 화합물의 동위원소 변형체는 화합물의 대사 과정을 변화시키고/거나, 소수성과 같은 물리적 특성에 있어서 작은 변화를 일으키는 등의 잠재성을 갖는다. 동위원소 변형체는 또한 효능 및 안전성을 증진시키고/시키거나, 생체이용률 및 반감기를 증진시키고/시키거나, 단백질 결합을 변경하고/하거나, 생체분포를 변화시키고/시키거나, 활성 대사산물의 비율을 증가시키고/시키거나, 반응성 대사산물 또는 독성 대사산물의 형성을 감소시키는 잠재성을 갖는다. 일반적으로, 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 이하에 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행하여 제조할 수 있다.
각각의 상기 화학식에서, 각각의 임의로 치환된 잔기는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐 (이들 각각은 임의로 N, S, O 또는 이들의 조합으로 대체되거나 치환될 수 있는 탄소를 갖거나 임의로 할로겐화될 수 있음; 예를 들어 히드록실C1-C8알킬, C1-C8알콕시C1-C8알킬); 할로, 아미노, 아미디노, C1 -6 알콕시; 히드록실, 메틸렌디옥시, 카르복시; C1 -8 알킬카르보닐; C1 -8 알콕시카르보닐, 카르바모일, C1 -8 알킬카르바모일, 술파모일, 시아노, 옥소, 니트로, 또는 상기 기재된 것과 같은 임의로 치환된 카르보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있다.
약리학 및 유용성
본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은, 무세포 키나제 분석 및 세포 분석에서 시험관내 시험시 가치있는 약리학적 특성을 나타내고, 따라서 약제로서 유용하다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물은 인슐린 유사 성장-인자 수용체 1 (IGF-1R)을 억제할 수 있으며, IGF-1R 매개된 질환의 치료에서 유용할 수 있다. IGF-1R 매개된 질환의 예에는 증식성 질환, 예컨대 종양, 예를 들어 유방, 신장, 전립선, 결장직장, 갑상선, 난소, 췌장, 뉴런, 폐, 자궁 및 위장 종양, 및 또한 골육종 및 흑색종이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. IGF-1R 티로신 키나제 활성의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 효능은 세포 포획 ELISA를 사용하여 입증할 수 있다. 상기 분석에서, IGF-1R의 (IGF-1)-유발된 자가인산화에 대한 본 발명의 화합물의 활성을 측정한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 역형성 림프종 키나제 (ALK) 및 NPM-ALK의 융합 단백질의 티로신 키나제 활성을 억제할 수 있다. 이 단백질 티로신 키나제는, ALK 리간드의 단백질 티로신 키나제 활성이 독립적이 되도록 하는 뉴클레오포스민 (NPM) 및 ALK의 유전자 융합으로부터 발생된다. NPM-ALK는, 혈액학적 및 종양성 질환을 초래하는 많은 조혈 및 기타 인간 세포 (예를 들어, 역형성 대세포 림프종 (ALCL) 및 비-호지킨(Hodgkin) 림프종 (NHL), 특히 ALK+NHL 또는 알코마(Alkoma), 염증성 근육섬유모세포 종양 (IMT) 및 신경모세포종)의 신호 전달에서 중요한 역할을 한다 (문헌 [Duyster et al. 2001 Oncogene 20, 5623-5637]). NPM-ALK 이외에도, 다른 유전자 융합, 예를 들어 TPM3-ALK (ALK와 비근육 트로포마이오신의 융합)이 인간의 혈액학적 및 종양성 질환에서 확인되었다.
ALK 티로신 키나제 활성의 억제는 공지된 방법을 이용하여, 예를 들어 문헌 [J. Wood et al. Cancer Res. 60, 2178-2189 (2000)]에 기재된 VEGF-R 키나제 분석과 유사하게 ALK의 재조합 키나제 도메인을 이용하여 입증할 수 있다. 일반적으로, GST-ALK 단백질 티로신 키나제를 이용한 시험관내 효소 분석은 20 mM 트리스(Tris) HCl, pH = 7.5, 3 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.1 μCi/분석 (= 30 μl) [γ-33P]-ATP, 2 μM ATP, 3 μg/mL 폴리(Glu, Tyr 4:1) 폴리-EY (시그마(Sigma) P-0275), 1％ DMSO, 25 ng ALK 효소에서 필터 결합 분석으로서 96-웰 플레이트에서 수행한다. 분석물을 주변 온도에서 10분 동안 인큐베이션시킨다. 50 μl의 125 mM EDTA를 첨가함으로써 반응을 종결시키고, 반응 혼합물을 메탄올로 미리 습윤화시킨 MAIP 멀티스크린(Multiscreen) 플레이트 (밀리포어(Millipore, 미국 매사추세츠주 베드포드 소재))로 옮기고, H2O로 5분 동안 재수화시킨다. 세척 (0.5％ H3PO4) 후, 플레이트를 액체 섬광 계수기에서 카운팅한다. 억제율 (％)의 선형 회귀 분석에 의해 IC50값을 계산한다.
본 발명의 화합물은 인간 NPM-ALK 과발현 쥣과동물 BaF3 세포 (DSMZ(Deutsche Sammiung von Mikroorganismen und Zelikulturen GmbH, 독일 소재))의 성장을 강력히 억제할 수 있다. NPM-ALK의 발현은, NPM-ALK에 대해 코딩하는 발현 벡터 pClneoTM (프로메가 코포레이션(Promega Corp., 미국 위스콘신주 매디슨 소재))에 의한 BaF3 세포주의 형질감염, 및 후속되는 G418 저항성 세포의 선별에 의해 달성될 수 있다. 비-형질감염된 BaF3 세포는 세포 생존에 대해 IL-3에 의존한다. 반면, NPM-ALK 발현 BaF3 세포 (하기에서는, BaF3-NPM-ALK라 함)는 이들이 NPM-ALK 키나제를 통해 증식 신호를 얻기 때문에 IL-3의 부재 하에 증식될 수 있다. 따라서, NPM-ALK 키나제의 잠정적 억제제는 성장 신호를 파괴하여, 항증식 활성을 제공할 수 있다. 그러나, NPM-ALK 키나제의 잠정적 억제제의 항증식 활성은 NPM-ALK 비의존성 메카니즘을 통해 성장 신호를 제공하는 IL-3의 첨가에 의해 무기력화될 수 있다. FLT3 키나제를 사용하는 유사 세포 시스템 또한 기재되었다 (문헌 [E Weisberg et al. Cancer Cell; 1, 433-443 (2002)] 참조).
본 발명의 화합물의 억제 활성은 하기와 같이 측정할 수 있다. 일반적으로, BaF3-NPM-ALK 세포 (15,000개/마이크로타이터 플레이트 웰)를 96-웰 마이크로타이터 플레이트로 옮긴다. 디메틸 술폭시드 (DMSO)에 용해시킨 시험 화합물을 DMSO의 최종 농도가 1％ (v/v)를 초과하지 않도록 일련의 농도 (일련의 희석물)로 첨가한다. 첨가 후, 플레이트를 2일 동안 인큐베이션시키고, 그 동안 시험 화합물이 없는 대조군 배양물이 2회의 세포분열 사이클을 지날 수 있다. BaF3-NPM-ALK 세포의 성장은 YOPROTM 염색에 의해 측정된다 (문헌 [T Idziorek et al. J. Immunol. Methods; 185: 249-258 (1995)]: 20 mM 시트르산나트륨 (pH 4.0), 26.8 mM 염화나트륨, 0.4％ NP40 및 20 mM EDTA를 포함하는 25 μl의 용해 완충제를 각각의 웰에 첨가한다. 세포 용해는 실온에서 60분 내에 완료되고, 여기 (nm) 485/20 및 방출 (nm) 530/25로 설정된 시토플루어(Cytofluor) II 96-웰 판독기 (퍼셉티브 바이오시스템즈(PerSeptive Biosystems))를 사용하여 측정하여, DNA에 결합된 YOPROTM의 총량을 측정한다.
본 발명의 화합물은 또한, 급성 또는 만성 염증성 질환 또는 장애, 또는 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스 관절염, 골관절염, 전신 홍반 루푸스, 하시모토(Hashimoto) 갑상선염, 다발성 경화증, 중증근무력증, 당뇨병 (I형 및 II형) 및 이와 관련된 장애, 호흡기 질환, 예컨대 천식 또는 염증성 간 손상, 염증성 사구체 손상, 면역 매개 장애 또는 질병의 피부 증상, 염증성 및 과다증식성 피부 질환 (예컨대, 건선, 아토피 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 자극성 접촉 피부염 및 추가의 습진성 피부염, 지루성 피부염), 염증성 안구 질환, 예를 들어 쇼그렌 증후군(Sjoegren's syndrome), 각결막염 또는 포도막염, 염증성 장 질환, 크론 질환 또는 궤양성 대장염의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.
상기 내용에 따르면, 본 발명은,
(1) 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물;
(2) IGF-1R 억제제로서 사용하기 위한, 예를 들어 상기에 기재된 특정 징후 중 임의의 것에 사용하기 위한 본 발명의 화합물;
(3) 예를 들어 상기에 기재된 징후 중 임의의 것에 사용하기 위한, 1종 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물;
(4) 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기에 기재된 임의의 특정 징후의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 상기 징후의 치료 방법;
(5) IGF-1R 활성화가 역할을 하거나 관여되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방용 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도;
(6) 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 상기에 기재된 특정 징후 중 임의의 것에 유용한 1종 이상의 추가의 약물 물질을, 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 병용 투여하는 것을 포함하는, 상기 (4)에 정의된 바와 같은 방법;
(7) 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 상기에 기재된 특정 징후 중 임의의 것에 유용한 1종 이상의 추가의 약물 물질을 포함하는 조합물;
(8) 역형성 림프종 키나제의 억제에 반응하는 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도;
(9) 치료되는 질환이 역형성 대세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 염증성 근육섬유모세포 종양, 신경모세포종 및 종양성 질환으로부터 선택되는, (8)에 따른 용도;
(10) 화합물이 실시예 화합물 중 어느 하나이거나 또는 그의 제약상 허용되는 염인, (8) 또는 (9)에 따른 용도;
(11) 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 역형성 림프종 키나제의 억제에 반응하는 질환, 특히 역형성 대세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 염증성 근육섬유모세포 종양, 신경모세포종 및 종양성 질환으로부터 선택된 질환의 치료 방법
을 제공한다.
투여 및 제약 조성물
일반적으로, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 임의의 통상적인 허용가능한 방식으로 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 조합하여 치료 유효량으로 투여될 것이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강상태, 사용되는 화합물의 효능 및 당업자에게 공지된 기타 요인에 따라 폭넓게 달라질 수 있다. 예를 들어, 종양성 질환 및 면역계 장애의 치료에서, 요구되는 투여량은 또한 투여 방식, 치료되는 특정 병태 및 요망되는 효과에 따라 달라질 것이다.
일반적으로, 만족스런 결과는 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 100 mg, 또는 특히 체중 1 kg 당 약 0.03 내지 2.5 mg의 1일 투여량에서 전신적으로 얻어지는 것으로 나타난다. 대형 포유동물, 예를 들어 인간에서 권고되는 1일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg, 또는 보다 특별하게는 약 0.5 mg 내지 약 100 mg 범위로, 예를 들어 1일 4회까지 분할 투여로 또는 지연 형태로 편리하게 투여될 수 있다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 화합물은 제약 조성물로서 임의의 통상의 경로로; 예를 들어 소화관내로, 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐 형태로; 비경구로, 예를 들어 주사용 용액 또는 현탁액 형태로; 또는 국소적으로, 예를 들어, 로션, 겔, 연고 또는 크림 형태로, 또는 비내로 또는 좌약 형태로 투여될 수 있다.
1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물은, 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 방법에 의해 통상의 방식으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물은, 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와의 혼합에 의해 통상의 방식으로 제조할 수 있다. 경구 투여를 위한 단위 투여 형태는 예를 들어 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 활성 물질을 함유한다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 현탁액 또는 분산액을 비롯한 활성 성분의 용액, 예컨대 등장성 수용액이다. 활성 성분을 단독으로 또는 만니톨 등의 담체와 함께 포함하는 동결건조된 조성물의 경우, 사용 전에 분산액 또는 현탁액을 구성할 수 있다. 제약 조성물은 멸균되고/거나, 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 가용화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제로는, 산화방지제, 예컨대 아스코르브산, 또는 살균제, 예컨대 소르브산 또는 벤조산이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 용액 또는 현탁액은 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴을 포함하나 이에 제한되지는 않는 점도 증가제, 또는 가용화제, 예를 들어 트윈(Tween) 80 (폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노올레에이트)을 추가로 포함할 수 있다.
오일 중의 현탁액은 오일 성분으로서 주사 목적으로 통상적인 식물성 오일, 합성 오일 또는 반-합성 오일을 포함할 수 있다. 그 예로는, 산 성분으로서 8개 내지 22개, 몇몇 실시양태에서는 12개 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 장쇄 지방산을 함유하는 액체 지방산 에스테르가 포함된다. 적합한 액체 지방산 에스테르로는, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 또는 상응하는 불포화산, 예를 들어 올레산, 엘라이드산, 에루스산, 브라시드산 및 리놀레산이 포함되나, 이에 제한되지는 않고, 또한 필요한 경우 산화방지제, 예를 들어 비타민 E, 3-카로틴 또는 3,5-디-tert-부틸-히드록시톨루엔을 함유할 수 있다. 이들 지방산 에스테르의 알콜 성분은 6개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 1가 또는 다가, 예를 들어 1가, 2가 또는 3가 알콜일 수 있다. 적합한 알콜 성분으로는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 펜탄올 또는 이들의 이성질체; 글리콜 및 글리세롤이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
다른 적합한 지방산 에스테르로는, 에틸-올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 라브라필(LABRAFIL)® M 2375 (폴리옥시에틸렌 글리세롤), 라브라필® M 1944 CS (글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르를 포함하는, 살구씨 오일의 가알콜분해에 의해 제조된 불포화 폴리글리콜화(polyglycolized) 글리세리드), 라브라솔(LABRASOL)TM (글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르를 포함하는, TCM의 가알콜분해에 의해 제조된 포화 폴리글리콜화 글리세리드; 모두 가케포세(GaKefosse, 프랑스 소재)로부터 입수가능함), 및/또는 미글리올(MIGLYOL)® 812 (휠스 아게(Huels AG, 독일 소재)로부터의, C8 내지 C12의 쇄 길이를 갖는 포화 지방산의 트리글리세리드), 및 식물성 오일, 예컨대 면실 오일, 아몬드 오일, 올리브 오일, 피마자 오일, 참깨 오일, 대두 오일 또는 땅콩 오일이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
경구 투여용 제약 조성물은, 예를 들어 활성 성분을 1종 이상의 고체 담체와 조합하고, 필요한 경우 생성된 혼합물을 과립화하고, 혼합물 또는 과립을 추가의 부형제 혼입에 의해 처리하여 정제 또는 정제 코어를 형성함으로써 얻어질 수 있다.
적합한 담체로는, 충전재, 예컨대 당, 예를 들어 락토스, 사카로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제, 및/또는 인산칼슘, 예를 들어 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘, 또한 결합제, 예컨대 전분, 예를 들어 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 필요한 경우 붕해제, 예컨대 상기 언급된 전분, 카르복시메틸 전분, 가교 폴리비닐피롤리돈, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알킨산나트륨이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 추가의 부형제로는, 유동 조절제 및 윤활제, 예를 들어 규산, 활석, 스테아르산 또는 그의 염, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 그의 유도체가 포함된다.
정제 코어는, 특히, 아라비아 검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄을 포함할 수 있는 농축 당 용액, 또는 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중의 코팅 용액, 또는 장용 코팅 제제의 경우, 적합한 셀룰로스 제제, 예컨대 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트의 용액의 사용에 의한 적합한 (임의로는 장용) 코팅과 함께 제공될 수 있다. 예를 들어 확인 목적을 위해, 또는 상이한 용량의 활성 성분을 나타내기 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 정제 코팅에 첨가할 수 있다.
경구 투여용 제약 조성물은 또한, 젤라틴을 포함하는 경질 캡슐 또는 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨을 포함하는 연질 밀봉 캡슐을 포함할 수 있다. 경질 캡슐은 활성 성분을 과립 형태로, 예를 들어 충전재, 예컨대 옥수수 전분, 결합제, 및/또는 유동화제(glidant), 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘, 또한 임의로는 안정화제와의 혼합 상태로 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 성분은 적합한 액체 부형제, 예컨대 지방 오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 또는 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르 중에 용해되거나 현탁될 수 있고, 여기에 안정화제 및 계면활성제 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류)가 첨가될 수도 있다.
직장 투여에 적합한 제약 조성물은, 예를 들어 활성 성분과 좌약 베이스의 조합을 포함하는 좌약이다. 적합한 좌약 베이스는, 예를 들어, 천연 또는 합성 트리글리세리드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급 알칸올이다.
비경구 투여에 적합한 제약 조성물은, 수용성 형태, 예를 들어 수용성 염의 활성 성분의 수용액, 또는 점도 증가 물질, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란, 또한 필요한 경우 안정화제를 함유하는 수성 주사용 현탁액을 포함할 수 있다. 활성 성분은, 임의로는 부형제와 함께, 동결건조물 형태로 존재할 수 있고, 이는 적합한 용매의 첨가에 의해 비경구 투여 전에 용액으로 제조될 수 있다. 이와 같이, 예를 들어 비경구 투여를 위해 사용되는 용액은, 주입 용액으로서 사용될 수도 있다. 주사용 제제의 제조는 통상적으로, 예를 들어 앰풀 또는 바이알로의 충전 및 용기의 밀봉과 마찬가지로 멸균 조건 하에 수행된다.
본 발명의 화합물은 단독 활성 성분으로서, 또는 종양성 질환에 대해 유용하거나 또는 면역조절 요법에 유용한 다른 약물과 함께 투여할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 상기한 바와 같은 다양한 질환에 있어 효과적인 제약 조성물과, 예를 들어 시클로포스파미드, 5-플루오로우라실, 플루다라빈, 젬시타빈, 시스플라티눔, 카르보플라틴, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드, 이리노테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 리툭산, 독소루비신, 제피티닙, 또는 이마티닙과; 또는 또한 시클로스포린, 라파마이신, 아스코마이신 또는 이들의 면역억제 유사물질, 예를 들어 시클로스포린 A, 시클로스포린 G, FK-506, 시롤리무스 또는 에베롤리무스, 코르티코스테로이드, 예를 들어 프레드니손, 시클로포스파미드, 아자티오프렌, 메토트렉세이트, 금 염, 술파살라진, 항말라리아제, 브레퀴나르, 레플루노미드, 미조리빈, 미코페놀산, 미코페놀레이트, 모페틸, 15-데옥시스페르구알린, 면역억제 단일클론 항체, 예를 들어 백혈구 수용체, 예를 들어 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, I CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD152, CD137, CD154, ICOS, LFA-1, VLA-4 또는 이들의 리간드에 대한 단일클론 항체, 또는 기타 면역조절 화합물, 예를 들어 CTLA4Ig와 조합하여 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
본 발명은 또한, a) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의, 본원에 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물인 제1 작용제, 및 b) 1종 이상의 공동작용제를 포함하는 제약 조합물, 예를 들어 키트를 제공한다. 키트는 그의 투여를 위한 지시서를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
본 발명의 화합물의 일반 제조 절차는 하기 실시예에 기재되어 있다. 기재된 반응에서, 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기가 최종 생성물에 필요한 경우, 이들의 원치않는 반응 참여를 피하기 위해 이들 관능기를 보호할 수 있다. 통상의 보호기는 표준 실무에 따라 사용될 수 있다 (예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991] 참조).
본 발명의 화합물 (이들의 염 포함)은 또한 수화물 형태로 수득가능하거나, 또는 이들의 결정은 예를 들어 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있다 (용매화물로서 존재함). 염은 통상적으로, 적합한 염기성 작용제, 예를 들어 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 또는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 탄산칼륨 또는 수산화나트륨으로 처리함으로써 유리 형태의 화합물로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산 (예를 들어, 염산 등)으로 처리함으로써 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다. 유리 형태의 신규 화합물과 이들의 염 (예를 들어 신규 화합물의 정제 또는 확인에서 중간체로서 사용될 수 있는 염 포함) 형태의 신규 화합물 사이의 밀접한 관련성을 고려하여, 임의의 유리 화합물에 대한 언급은, 또한 적절한 경우 상응하는 염에 대한 언급으로서 이해되어야 한다.
염 형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 공지된 방식으로 제조할 수 있다. 따라서, 화학식 1, 2, 3 및 4의 화합물의 산 부가염은 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 얻어질 수 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 1, 2, 3 및 4의 화합물로부터 유기 또는 무기산과의 산 부가염으로서 형성될 수 있다.
적합한 무기산으로는, 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 유기산으로는, 카르복실산, 인산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 시클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2-, 3- 또는 4-메틸벤젠술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 기타 유기 양성자성 산, 예컨대 아스코르브산이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 단리 또는 정제 목적을 위해, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용할 수도 있다. 치료 용도를 위해서는, 단지 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물을 사용한다 (제약 제제 형태로 적용가능한 경우).
비-산화된 형태의 본 발명의 화합물은, 0 내지 80℃에서 적합한 불활성 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에서 환원제 (예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 삼브롬화인 등)로 처리함으로써 본 발명의 화합물의 N-옥시드로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다 (예를 들어, 추가의 상세한 설명은 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참조). 예를 들어, 적절한 전구약물은 비-유도체화된 본 발명의 화합물을 적합한 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 수단에 의해 제조할 수 있다. 보호기의 생성 및 그의 제거에 적용가능한 기술에 대한 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물은, 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분해제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 이들의 개별 입체이성질체로서 제조할 수 있다. 거울상이성질체의 분리는, 본 발명의 화합물의 공유결합 부분입체이성질체 유도체를 사용하거나, 또는 해리성 착물 (예를 들어, 결정성 부분입체이성질체 염)을 사용하여 수행할 수 있다. 부분입체이성질체는 독특한 물성 (예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 갖고, 이는 이들 차이점을 이용하여 용이하게 분리할 수 있다. 부분입체이성질체는 분별 결정, 크로마토그래피, 또는 용해도 차이에 기초한 분리/분해 기술에 의해 분리할 수 있다. 이후, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는, 라세미화를 일으키지 않는 임의의 관용적 수단에 의해, 분해제와 함께 회수된다. 화합물의 입체이성질체를 그의 라세미 혼합물로부터 분리하는 데 적용가능한 기술에 대한 추가의 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 찾아볼 수 있다.
요약하면, 본 발명의 화합물은, 실시예에서 기재된 방법; 및
(a) 임의로는 본 발명의 화합물에서 제약상 허용되는 염으로의 전환;
(b) 임의로는 본 발명의 화합물의 염 형태에서 비-염 형태로의 전환;
(c) 임의로는 본 발명의 화합물의 비-산화된 형태에서 제약상 허용되는 N-옥시드로의 전환;
(d) 임의로는 본 발명의 화합물의 N-옥시드 형태에서 그의 비-산화된 형태로의 전환;
(e) 임의로는 본 발명의 화합물의 이성질체 혼합물로부터의 그의 개별 이성질체의 분리;
(f) 임의로는 비-유도체화된 본 발명의 화합물에서 제약상 허용되는 전구약물 유도체로의 전환; 및
(g) 임의로는 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체에서 그의 비-유도체화된 형태로의 전환
을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
출발 물질의 제조가 특별히 기재되지 않는 한, 화합물은 공지된 것이거나, 또는 당업계에 공지된 방법과 유사하게 또는 하기 실시예에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다. 당업자는 상기 변환이 단지 본 발명의 화합물의 제조 방법을 대표하는 것이고, 다른 익히 공지된 방법을 유사하게 이용할 수 있음을 인지할 것이다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조를 예시하는 하기 기재 및 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
중간체 1
2,5- 디클로로 -N-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-4-아민
Figure 112011005513505-pct00019
EtOH (100 mL) 중 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 (3.00 g, 30.9 mmol), 2,4,5-트리클로로피리미딘 (5.67 g, 30.9 mmol, 1 equiv.) 및 Na2CO3 (3.60 g, 34.0 mmol, 1.1 equiv.)의 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 얻어진 잔류물을 EtOAc (350 mL) 및 물 (100 mL) 사이에 분배시켰다. EtOAc 층을 물 (3×), 포화 수성 NaCl (1×)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 얻어진 EtOAc 용액을 진공 하에 농축시켜, 생성물 2,5-디클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 제공하였다; ESMS m/z 244.0 (M + H+).
중간체 2
2- 클로로 -N-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4-아민
Figure 112011005513505-pct00020
EtOH 100 mL 중 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (1.06 g, 4.86 mmol), 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 (472.2 mg, 4.86 mmol) 및 탄산나트륨 (2.06 g, 19.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조질의 고체를 EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시키고, 실리카 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 1/1)에 의해 정제하여, 2-클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민을 수득하였다; ESMS m/z 278.0 (M + H+).
중간체 3
2- 클로로 -5- 메틸 -N-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-4-아민
Figure 112011005513505-pct00021
EtOH (100 mL) 중 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 (3.00 g, 30.9 mmol), 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (5.03 g, 30.9 mmol, 1 equiv.) 및 Na2CO3 (3.60 g, 34.0 mmol, 1.1 equiv.)의 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 얻어진 잔류물을 EtOAc (350 mL) 및 물 (100 mL) 사이에 분배시켰다. EtOAc 층을 물 (3×), 포화 수성 NaCl (1×)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 조생성물을 Et2O (200 mL)에서 초음파처리하고, 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 이 분말을 Et2O로 추가로 세척하여, 생성물 2-클로로-5-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 제공하였다; ESMS m/z 224.1 (M + H+).
중간체 4
N-(2,5- 디클로로피리미딘 -4-일)-5- 메틸이속사졸 -3-아민
Figure 112011005513505-pct00022
EtOH 3 mL 중 5-메틸이속사졸-3-아민 (98 mg, 1.0 mmol), 2,4,5-트리클로로피리미딘 (344 μL, 3.0 mmol) 및 탄산나트륨 (106 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 이후 EtOAc 및 염수 사이에 분배시켰다. 수집된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 1/9)로 정제하여, N-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-5-메틸이속사졸-3-아민을 수득하였다; ESMS m/z 245.0 (M + H+).
중간체 5
2,5- 디클로로 -N-(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-4-아민
Figure 112011005513505-pct00023
EtOH (10 mL) 중 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민 (246 mg, 2.00 mmol), 2,4,5-트리클로로피리미딘 (367 mg, 2.00 mmol, 1 equiv.) 및 Na2CO3 (233 mg, 2.20 mmol, 1.1 equiv.)의 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 가열하였다. 조질의 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 (3×) 및 포화 수성 NaCl (1×)로 순서대로 세척하였다. 얻어진 EtOAc 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 이후 진공 하에 농축시켜, 2,5-디클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 제공하였다; ESMS m/z 270.0 (M + H+).
중간체 6
3-(2,5- 디클로로피리미딘 -4- 일아미노 ) 아제판 -2-온
Figure 112011005513505-pct00024
MeOH (12 mL) 및 H2O (6 mL)의 혼합물 중 (±)-α-아미노-ε-카프로락탐 (256 mg, 2.0 mmol), 2,4,5-트리클로로피리미딘 (366 mg, 2.0 mmol, 1 equiv.) 및 NaHCO3 (168 mg, 2 mmol, 1 equiv.)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 얻어진 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 소량의 MeOH 및 물로 세척하여, 생성물 3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일아미노)아제판-2-온을 제공하였다; ESMS m/z 275.0 (M + H+).
중간체 7
3-(2,5-디클로로피리미딘-4- 일아미노 )피리딘-2(1H)-온
Figure 112011005513505-pct00025
MeOH (6 mL) 및 H2O (3 mL)의 혼합물 중 3-아미노피리딘-2(1H)-온 (99 mg, 0.90 mmol), 2,4,5-트리클로로피리미딘 (165 mg, 0.90 mmol, 1 equiv.) 및 NaHCO3 (76 mg, 0.90 mmol, 1 equiv.)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 얻어진 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 소량의 MeOH 및 물로 세척하여, 생성물 3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일아미노)피리딘-2(1H)-온을 제공하였다; ESMS m/z 257.0 (M + H+).
중간체 8
2,5- 디클로로 -N-(5- 메틸 -1-( 테트라히드로 -2H-피란-2-일)-1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-4-아민
Figure 112011005513505-pct00026
THF (200 mL) 중 2,5-디클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (2.44 g, 10 mmol) 및 4-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (1.9 g, 10 mmol)의 혼합물에 DHP (4.25 g, 50 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물은 투명해졌다. 농축 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, Na2CO3 포화 수용액으로 세척하였다. 이후, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 밝은 황색 고체로서 2,5-디클로로-N-(5-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다; ESMS m/z 244 (M-THP+H+); TLC Rf=0.6 (실리카; 1:1 에틸 아세테이트/헥산; 출발 물질 Rf=0.2).
중간체 9
2,5- 디클로로 -N-(5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-4-아민
Figure 112011005513505-pct00027
단계 1: 5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -3-아민
무수 EtOH (20 mL) 중 (E)-4-아미노-4-에톡시-1,1,1-트리플루오로부트-3-엔-2-온 (5.00 g, 27 mmol) 및 히드라진 (1.05 g)의 혼합물을 80℃에서 밤새 밀봉된 바이알에서 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (100 ml, 이후 2×50 mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 합하고, 물 (25 mL), 염수 (25 mL)로 순서대로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 증발시켜, 밝은 갈색 오일성 잔류물을 얻었다. 조질의 생성물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 30-100％ EtOAc 구배)에 의해 정제하여, 회백색 고체로서 5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-아민을 얻었다; ESMS m/z 152.0 (M + H+).
단계 2: 2,5- 디클로로 -N-(5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-4-아민
무수 EtOH (10 mL) 중 5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-아민 (500 mg, 3.3 mmol), 2,4,5-트리클로로피리미딘 (607 mg, 3.3 mmol) 및 탄산나트륨 (525 mg, 5 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1일 후, LCMS는 반응이 완료되지 않았음을 나타내었다. 추가의 2,4,5-트리클로로피리미딘 (0.15 mL) 및 탄산나트륨 (525 mg)을 첨가하고, 2일 더 반응을 계속하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM (3×20 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 DCM 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 0-50％ EtOAc 구배)에 의해 정제하여, 밝은 황갈색 고체로서 2,5-디클로로-N-(5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 얻었다; ESMS m/z 297.9 (M + H+).
중간체 10
2,5- 디클로로 -N-(5-에틸-1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-4-아민
Figure 112011005513505-pct00028
이소-프로판올 (15 mL) 중 5-에틸-1H-피라졸-3-아민 (1.00 g, 6.77 mmol), 2,4,5-트리클로로피리미딘 (1.24 g, 6.77 mmol) 및 Na2CO3 (1.79 g, 16.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 밀봉된 바이알에서 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 건조시켜, 밝은 황색 고체로서 2,5-디클로로-N-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 얻었다; ESMS m/z 258.0 (M + H+).
중간체 11
1- 클로로 -5- 메틸 -4-니트로-2-( 트리플루오로메틸 )벤젠
Figure 112011005513505-pct00029
0℃에서 진한 황산 (25 mL) 중 2-클로로-4-메틸-1-(트리플루오로메틸)벤젠 (6.65 g, 34.1 mmol)의 용액에 황산 (15 mL) 중 질산칼륨 (3.46 g, 34.1 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수 500 mL에 부었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 풍부한 양의 물로 세척하여, 오렌지색 고체로서 1-클로로-5-플루오로-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 수득하였다.
Figure 112011005513505-pct00030
중간체 12
2- 브로모 -4- 메틸 -5- 니트로벤조니트릴
Figure 112011005513505-pct00031
2-브로모-4-메틸벤조니트릴로 부터 출발하여, 중간체 11에서 기재된 것과 동일한 절차에 따라서, 황색 고체로서 2-브로모-4-메틸-5-니트로벤조니트릴을 얻었다.
Figure 112011005513505-pct00032
중간체 13
5-아미노-2- 브로모 -4- 메틸벤조니트릴
Figure 112011005513505-pct00033
에탄올 (20 mL) 중 2-브로모-4-메틸-5-니트로벤조니트릴 (500 mg, 2.07 mmol)의 용액에 염화주석 (785 mg, 4.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 트리에틸아민 (1.01 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 30-50％ 에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여, 베이지색 고체로서 5-아미노-2-브로모-4-메틸벤조니트릴을 수득하였다; ESMS m/z 211 (M + H+).
중간체 14
메틸 2- 브로모 -4- 메틸 -5- 니트로벤조에이트
Figure 112011005513505-pct00034
메틸 2-브로모-4-메틸벤조에이트로부터 출발하여, 중간체 11에서 기재된 것과 동일한 절차에 따라서, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112011005513505-pct00035
중간체 15
메틸 5-아미노-2- 브로모 -4- 메틸벤조에이트
Figure 112011005513505-pct00036
중간체 13에서 기재된 것과 동일한 절차에 따라서, 베이지색 고체로서 표제 화합물을 얻었다; ESMS m/z 244 (M + H+).
중간체 16
4- 브로모 -5- 메톡시 -2- 메틸아닐린
Figure 112011005513505-pct00037
단계 1: N-(5- 메톡시 -2- 메틸페닐 ) 아세트아미드
0℃에서 DCM (30 mL) 중 트리에틸아민 (2.9 g, 14.4 mmol) 및 5-메톡시-2-메틸아닐린 (1.0 g, 7.2 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (0.57 g, 7.2 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 농축시켜, 침상형 결정으로서 N-(5-메톡시-2-메틸페닐)아세트아미드를 얻었다. 조생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: N-(4- 브로모 -5- 메톡시 -2- 메틸페닐 ) 아세트아미드
아세트산 (40 mL) 중 N-(5-메톡시-2-메틸페닐)아세트아미드의 용액에 Br2 (3 g, 19 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 캡핑하고, 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이후 아황산나트륨 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 농축시켜, 갈색 오일로서 조질의 N-(4-브로모-5-메톡시-2-메틸페닐)아세트아미드를 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 4- 브로모 -5- 메톡시 -2- 메틸아닐린
N-(4-브로모-5-메톡시-2-메틸페닐)아세트아미드를 메탄올 (15 mL) 및 진한 HCl (30 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 95℃에서 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수에 붓고, 진한 NaOH 수용액으로 pH = 12로 염기성화시켰다. 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 15％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 베이지색 고체로서 4-브로모-5-메톡시-2-메틸아닐린을 얻었다.
Figure 112011005513505-pct00038
중간체 17
2- 플루오로 -5- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)아닐린
Figure 112011005513505-pct00039
1,4-디옥산 60 mL 중 4-브로모-2-플루오로-5-메틸아닐린 (2.0 g, 9.8 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.74 g, 10.8 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (274.8 mg, 0.98 mmol), Pd2(dba)3 (448.9 mg, 0.49 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (1.92 g, 19.6 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 질소로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시키고, 수집된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시키고, 실리카 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 20/80)에 의해 정제하여, 2-플루오로-5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린을 수득하였다; ESMS m/z 252.2 (M + H+).
중간체 18
2- 이소프로폭시 -5- 메틸 -4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 페닐아민
Figure 112011005513505-pct00040
단계 1: 1- 브로모 -5- 플루오로 -2- 메틸 -4-니트로벤젠
진한 황산 (20 mL) 중에 용해된 2-브로모-4-플루오로-1-메틸벤젠 (5 g, 26.4 mmol)의 용액에 0℃에서 황산 (5 mL) 중 질산칼륨 (2.67 g, 26.4 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (3×40 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 순서대로 세척하고, 이후 Na2SO4에서 건조시켰다. 농축 후 얻어진 조생성물을 혼합된 용매 헥산/EtOAc (95/5)로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오렌지색 고체로서 1-브로모-5-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠을 수득하였다.
Figure 112011005513505-pct00041
단계 2: 1- 브로모 -5- 이소프로폭시 -2- 메틸 -4-니트로벤젠
2-프로판올 (30 mL) 중 1-브로모-5-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (단계 1, 1.5 g, 6.4 mmol)의 용액에 탄산세슘 (5.3 g, 16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 5％ 에틸 아세테이트로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 1-브로모-5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로벤젠을 수득하였다.
단계 3: 4-(5- 이소프로폭시 -2- 메틸 -4- 니트로페닐 )피리딘
디옥산 (15 mL) 및 물 (7.5 mL)의 혼합된 용매 중 1-브로모-5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로벤젠 (단계 2, 1 g, 3.65 mmol), 피리딘-4-보론산 (490 mg, 4 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (300 mg, 0.73 mmol) 및 인산칼륨 (1.55 g, 7.3 mmol)의 혼합물에 트리스(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐 (0) (334 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉시키고, 3분 동안 질소로 퍼징하고, 이후 120℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 농축 후, 조생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 60％ 에틸 아세테이트)로 정제하여, 황색 고체로서 4-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로페닐)피리딘을 수득하였다: ESMS m/z 273.2 (M + H+).
단계 4: 4-(5- 이소프로폭시 -2- 메틸 -4-니트로- 페닐 )-1- 메틸 - 피리디늄 요오다이드
4-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로-페닐)-피리딘 (단계 3, 217 mg, 0.797 mmol)을 무수 THF (9 mL)에 용해시켰다. 요오도메탄 (0.10 mL, 1.61 mmol, 2 equiv.)을 첨가하고, 반응물을 40℃에서 2일 동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여, 갈색 고체로서 4-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로-페닐)-1-메틸-피리디늄 요오다이드가 생성되었다: ESMS m/z 287.1 (M+).
단계 5 및 6: 2- 이소프로폭시 -5- 메틸 -4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 페닐아민
4-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로-페닐)-1-메틸-피리디늄 요오다이드 (단계 4, 0.697 mmol)를 CH3OH (20 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NaBH4 (264 mg, 6.97 mmol, 10 equiv.)를 서서히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 냉각조를 제거하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1 N 수성 HCl (14 mL)을 서서히 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. CH3OH를 진공에 의해 일부 제거하였다. 얻어진 잔류물을 EtOAc 및 1 N 수성 NaOH 사이에 분배시켰다. 수성 층이 pH > 12를 가질 때까지 추가의 50％ 수성 NaOH를 첨가하였다. EtOAc 층을 1 N 수성 NaOH (2×)로 세척하고, 이후 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 농축 후, 조생성물 (175 mg)을 아세트산 (10 mL)에 용해시켰다. TFA (0.15 mL, 3 equiv.) 및 PtO2 (53 mg, 30％ w/w)를 첨가하고, 반응물을 14시간 동안 파르 진탕기(Parr Shaker)에서 50 psi H2 기체 하에 두었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 EtOAc 및 1 N 수성 NaOH 사이에 분배시켰다. 수성 층이 pH > 12를 가질 때까지 추가의 50％ 수성 NaOH를 첨가하였다. EtOAc 층을 1 N 수성 NaOH (2×)로 세척하고, 이후 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 2-이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아민을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다: ESMS m/z 263.2 (M + H+).
중간체 19
tert -부틸 4-(4-아미노-5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure 112011005513505-pct00042
단계 1: 4- 트리플루오로메탄술포닐옥시 -3,6- 디히드로 -2H-피리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
THF (100 mL) 중 N-tert-부톡시카르보닐-4-피페리돈 (10.17 g, 0.05 mol)의 용액을 N2 하에 THF (100 mL) 중 LDA (시클로헥산 중 1.5 M 용액 40 mL, 0.06 mol)의 냉각된 (-78℃) 격렬히 교반한 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 방치시키고, 이후 THF (50 mL) 중 페닐 트리플루오로술폰이미드 (19.85 g, 0.055 mol)의 용액을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl 100 mL로 켄칭시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc 100 mL에 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기 층을 H2O로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산 중 0-30％ EtOAc, EtOH 중 2％ KMnO4로 염색된 TLC에 의해 확인)에 의해 정제하여, 황색 오일로서 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
단계 2: tert -부틸 4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-5,6- 디히드로피리딘 -1(2H)- 카르복실레이트
DMSO (200 mL) 중 tert-부틸 4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (16.0 g, 48.2 mmol)의 용액을 비스(피나콜레이토)디보론 (12.6 g, 49.6 mmol), 칼륨 아세테이트 (14.65 g, 149 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (790 mg, 0.96 mmol)로 처리하였다. 용액을 5분 동안 N2 (g)로 퍼징하고, 이후 밀봉시키고, 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 15％ 에틸 아세테이트)로 정제하여, 백색 고체로서 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 3 및 4: tert -부틸 4-(4-아미노-5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )피페리딘-1- 카르복실레이트
DMF/H2O (12/3 mL) 중 5'-클로로-N,2'-디메틸-4'-니트로비페닐-4-카르복스아미드 (204 mg, 1 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (370 mg, 1.2 mmol) 및 탄산나트륨 (742 mg, 7 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (58 mg, 5％ mmol)을 첨가하였다. 반응 튜브를 밀봉시키고, 혼합물을 3분 동안 N2로 퍼징하고, 이후 90℃에서 밤새 N2 하에 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 암모니아 클로라이드 수용액에 부었다. 조질의 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 20％ 에틸 아세테이트)로 정제하여, 황색 오일로서 tert-부틸 4-(4-아미노-5-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 수득하였다. 얻어진 오일을 메탄올 (20 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 Pd/C (10％)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, H2로 수회 퍼징하고, 밤새 H2 (1 atm) 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜, 백색 고체로서 tert-부틸 4-(4-아미노-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. ESMS m/z 207 (M -Boc+ H+).
중간체 20
2,5-디메틸-4-(피페리딘-2-일)아닐린
Figure 112011005513505-pct00043
DMF (4 mL) 중 1-브로모-2,5-디메틸-4-니트로벤젠 (185 mg, 1 mmol) 및 2-(트리부틸스탄닌)피리딘 (202 mg, 1.1 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (58 mg, 5％ mmol)을 첨가하였다. 반응 튜브를 밀봉시키고, 혼합물을 3분 동안 N2로 퍼징하고, 이후 120℃에서 밤새 N2 하에 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 암모니아 클로라이드 수용액에 부었다. 조질의 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 60％ 에틸 아세테이트)로 정제하여, 백색 고체로서 2-(2,5-디메틸-4-니트로페닐)피리딘을 수득하였다. 얻어진 고체를 아세트산/TFA (15 mL/200 μL)에 용해시켰다. 상기 용액에 PtO2 (10％ w/w)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, H2로 수회 퍼징하고, 1 atm 수소 기체 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜, 황색 오일로서 2,5-디메틸-4-(피페리딘-2-일)아닐린을 수득하였다. ESMS m/z 205 (M + H+).
중간체 21
tert -부틸 3-(4-아미노-2,5- 디메틸페닐 ) 아제티딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112011005513505-pct00044
단계 1: tert -부틸 3-(2,5-디메틸-4- 니트로페닐 ) 아제티딘 -1- 카르복실레이트
문헌 [Billotte, S. Synlett 1998, 379]에 기재된 것과 같은 일반 프로토콜에 따라서, tert-부틸 3-요오도아제티딘-1-카르복실레이트 및 1-브로모-2,5-디메틸-4-니트로벤젠으로부터 제조하였다.
단계 2: tert -부틸 3-(4-아미노-2,5- 디메틸페닐 ) 아제티딘 -1- 카르복실레이트
용매로서 MeOH를 사용하여 실온에서 표준 레이니(Raney) Ni 수소화에 의해 tert-부틸 3-(2,5-디메틸-4-니트로페닐)아제티딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 3-(4-아미노-2,5-디메틸페닐)아제티딘-1-카르복실레이트로 환원시켰다.
중간체 22
5-에틸-2- 메틸 -4-(피페리딘-4-일)아닐린
Figure 112011005513505-pct00045
단계 1: tert -부틸 4-(4-아미노-5- 메틸 -2- 비닐페닐 )-5,6-디히드로피리딘-1(2H)- 카르복실레이트
DMF/H2O (20/5 mL) 중 4-브로모-5-클로로-2-메틸아닐린 (500 mg, 2.27 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (840 mg, 3.73 mmol) 및 탄산나트륨 (2.52 g, 15.9 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (131 mg, 5 mol％)을 첨가하였다. 반응 튜브를 밀봉시키고, 혼합물을 3분 동안 N2로 퍼징하고, 이후 100℃에서 밤새 N2 하에 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 암모니아 클로라이드 수용액에 부었다. 조질의 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 80％ 에틸 아세테이트)로 정제하여, 황색 고체로서 tert-부틸 4-(4-아미노-2-클로로-5-메틸페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트르르 수득하였다. 상기 얻어진 생성물 (322 mg, 1 mmol)을 디옥산/NMP (무수, 4 mL, 3/1)에 용해시켰다. 상기 용액에 트리부틸(비닐)스탄난 (380 mg, 1.2 mmol), 불화세슘 (304 mg, 2 mmol) 및 팔라듐 비스(트리-tert-부틸-포스핀) (51 mg, 10 mol％)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 3분 동안 N2로 퍼징하고, 이후 120℃에서 밤새 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 및 염수로 순서대로 세척하고, 최종적으로 황산나트륨에서 건조시켰다. 농축 후, 조생성물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 10％ 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여, 밝은 황색 오일로서 tert-부틸 4-(4-아미노-5-메틸-2-비닐페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 수득하였다; ESMS m/z 215.2 (M - Boc + H+).
단계 2: 5-에틸-2- 메틸 -4-(피페리딘-4-일)아닐린
앞선 단계로부터 얻어진 생성물을 메탄올 (20 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 진한 수성 HCl (200 μL) 및 산화백금 (23 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, H2로 수회 퍼징하고, 3시간 동안 1 atm H2 하에 격렬히 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜, 황색 고체로서 5-에틸-2-메틸-4-(피페리딘-4-일)아닐린을 수득하였다. ESMS m/z 219.2 (M + H+).
중간체 23
2,5-디메틸-4-(피페리딘-3-일)아닐린
Figure 112011005513505-pct00046
단계 1: 2,5-디메틸-4-(피리딘-3-일)아닐린
n-BuOH (50 mL) 중 4-브로모-2,5-디메틸아닐린 (4.00 g, 20 mmol), 피리딘-3-일보론산 (2.70 g, 11 mmol), Pd2(dba)3 (0.55 g, 0.6 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (0.98 g, 1.2 mmol) 및 Na2CO3 (10.6 g, 100 mmol)의 현탁액을 15분 동안 아르곤 기체 스트림 하에 탈기시켰다. 반응 혼합물을 밀봉시키고, 미리 가열된 오일조 (115℃)에 두었다. 밤새 교반한 후, 반응물을 냉각시키고, 여과하였다. 여과 케이크를 DCM으로 세척하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 EtOAc (150 mL)에 용해시켰다. EtOAC를 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 순서대로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 0-50％ EtOAC 구배)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 2,5-디메틸-4-(피리딘-3-일)아닐린을 얻었다; ESMS m/z 199.1 (M + H+).
단계 2: 2,5-디메틸-4-(피페리딘-3-일)아닐린
2,5-디메틸-4-(피리딘-3-일)아닐린 (403 mg, 2.03 mmol)을 MeOH (5 mL) 및 진한 수성 HCl (1 mL)에 용해시키고, 이어서 PtO2 (40 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 H2로 퍼징하고, 반응물을 실온에서 H2 (1 atm) 하에 격렬히 교반하였다. 2일 후, LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 나머지 용액을 진공 하에 농축시켜, 백색 고체로서 2,5-디메틸-4-(피페리딘-3-일)아닐린을 얻었으며, 이는 추가 정제 없이 후속 반응에서 사용할 수 있다; ESMS m/z 205.2 (M + H+).
중간체 24
1-( tert - 부톡시카르보닐(메틸)아미노 ) 시클로프로판카르복실산
Figure 112011005513505-pct00047
DMF (2 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로프로판카르복실산 (201 mg, 1.0 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (120 mg, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이후 MeI (568 mg, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (20 mL)을 혼합물에 첨가하고, 용액을 EtOAc (3×10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 NaOH (3 N, 1 mL)와 함께 MeOH (3 ml)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 투명한 용액을 정제용 RP-HPLC에서 바로 정제하여, 1-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)시클로프로판카르복실산을 제공하였다. ESMS m/z 238.2 (M + Na+).
중간체 25
(R)-2- 브로모프로판아미드
Figure 112011005513505-pct00048
단계 1: (R)-2- 브로모프로파노일 클로라이드
질소 하에, DCM 100 mL 중 (R)-2-브로모프로판산 (5.0 g, 32.68 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (7.1 mL, 98.04 mmol) 및 DMF 1 mL를 0℃에서 순서대로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 조생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 2: (R)-2- 브로모프로판아미드
(R)-2-브로모프로파노일 클로라이드를 0℃로 냉각된 37％ 암모니아 히드록시드 수용액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 수집된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜, (R)-2-브로모프로판아미드를 수득하였다.
중간체 26
(R)-2- 브로모 -N- 메틸프로판아미드
Figure 112011005513505-pct00049
(R)-2-브로모프로파노일 클로라이드를 0℃로 냉각된 메틸아민 수용액에 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 수집된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜, (R)-2-브로모-N-메틸프로판아미드를 수득하였다.
중간체 27
1-( tert - 부톡시카르보닐(에틸)아미노 ) 시클로프로판카르복실산
Figure 112011005513505-pct00050
단계 1: 에틸 1-( tert-부톡시카르보닐(에틸)아미노 ) 시클로프로판카르복실레 이트
질소 하에, DMF 4 mL 중 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로프로판카르복실산 (201.2 mg, 1.0 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (120.0 mg, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 30분 교반한 후, 요오도에탄 (0.4 mL, 5.0 mmol)을 반응물에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 단계적으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜, 조질의 에틸 1-(tert-부톡시카르보닐(에틸)아미노)시클로프로판카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 1-( tert - 부톡시카르보닐(에틸)아미노 ) 시클로프로판카르복실산
단계 1로부터의 조생성물을 EtOH (4.0 mL) 및 물 (1.0 mL)의 혼합물에 용해시켰다. LiOH (82.0 mg, 2.0 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 조생성물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 물 층을 4 N aq. HCl로 pH 4로 중화시키고, 이후 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜, 1-(tert-부톡시카르보닐(에틸)아미노)시클로프로판카르복실산을 수득하였다.
중간체 28
1-( tert - 부톡시카르보닐(에틸)아미노 ) 시클로부탄카르복실산
Figure 112011005513505-pct00051
단계 1: 에틸 1-( tert - 부톡시카르보닐(에틸)아미노 ) 시클로부탄카르복실레이트
질소 하에, DMF 4 mL 중 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로부탄카르복실산 (430.0 mg, 2.0 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (240.0 mg, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 요오도에탄 (0.8 mL, 10.0 mmol)을 반응물에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 단계적으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜, 조질의 에틸 1-(tert-부톡시카르보닐(에틸)아미노)시클로부탄카르복실레이트를 수득하였다.
단계 2: 1-( tert - 부톡시카르보닐(에틸)아미노 ) 시클로부탄카르복실산
단계 1로부터의 조생성물을 EtOH (4.0 mL) 및 물 (1.0 mL)에 용해시켰다. LiOH (164.0 mg, 4.0 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 조생성물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 물 층을 4 N aq. HCl로 pH 4로 중화시키고, 이후 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜, 1-(tert-부톡시카르보닐(에틸)아미노)시클로부탄카르복실산을 수득하였다.
중간체 29
1-( tert - 부톡시카르보닐(메틸)아미노 ) 시클로부탄카르복실산
Figure 112011005513505-pct00052
단계 1: 메틸 1-( tert - 부톡시카르보닐(에틸)아미노 ) 시클로부탄카르복실레이트
질소 하에, DMF 4 mL 중 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로부탄카르복실산 (430.0 mg, 2.0 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (240.0 mg, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 요오도메탄 (0.62 mL, 10.0 mmol)을 반응물에 첨가하였다. 반응물을 단계적으로 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜, 조질의 메틸 1-(tert-부톡시카르보닐(에틸)아미노)시클로부탄카르복실레이트를 수득하였다.
단계 2: 1-( tert - 부톡시카르보닐(메틸)아미노 ) 시클로부탄카르복실산
단계 1로부터의 조생성물을 MeOH (4.0 mL) 및 물 (1.0 mL)에 용해시켰다. LiOH (164.0 mg, 4.0 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 조생성물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 물 층을 4 N aq. HCl로 pH 4로 중화시키고, 이후 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜, 1-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)시클로부탄카르복실산을 수득하였다.
중간체 30
2- 브로모부탄아미드
Figure 112011005513505-pct00053
질소 하에, 0℃에서 DCM (50 mL) 중 2-브로모부탄산 (2.0 g, 12.0 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (2.6 mL, 35.9 mmol) 및 DMF 0.5 mL를 순서대로 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 이후 0℃로 냉각시켰다. 37％ 수성 암모니아 히드록시드 30 mL를 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜, 2-브로모부탄아미드를 수득하였다.
중간체 31
2- 브로모 -N- 메틸부탄아미드
Figure 112011005513505-pct00054
질소 하에, 0℃에서 DCM (50 mL) 중 2-브로모부탄산 (2.0 g, 12.0 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (2.6 mL, 35.9 mmol) 및 DMF 0.5 mL를 순서대로 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 이후 0℃로 냉각시켰다. 40％ 메틸아민 수용액 30 mL를 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜, 2-브로모-N-메틸부탄아미드를 수득하였다.
중간체 32
2- 브로모 -N- 에틸부탄아미드
Figure 112011005513505-pct00055
질소 하에, 0℃에서 DCM (50 mL) 중 2-브로모부탄산 (2.0 g, 12.0 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (2.6 mL, 35.9 mmol) 및 DMF 0.5 mL를 순서대로 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 이후 0℃로 냉각시켰다. 40％ 에틸아민 수용액 30 mL를 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜, 2-브로모-N-에틸부탄아미드를 수득하였다.
중간체 33
1-( 메틸술포닐 ) 아제티딘 -3-온
Figure 112011005513505-pct00056
CHCl3/H2O (5/5 mL) 중 3-아제티디논 히드로클로라이드 (471 mg, 3.28 mmol) 및 K2CO3 (1.50 g, 11 mmol)의 혼합물에 메탄술폰산 무수물 (1.14 g, 6.57 mmol)을 0℃에서 한번에 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)로 희석시키고, DCM (3×25 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 DCM 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 증발시켜, 회백색 고체로서 1-(메틸술포닐)아제티딘-3-온을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112011005513505-pct00057
실시예 1
5- 클로로 - N2 -(2- 플루오로 -5- 메틸 -4-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 페닐 )- N4 -(5-메틸-1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-2,4- 디아민 (1)
Figure 112011005513505-pct00058
단계 1: 2-프로판올 (15 mL) 중 2,5-디클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (중간체 1, 132 mg, 0.54 mmol) 및 tert-부틸 4-(4-아미노-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 19, 166 mg, 0.54 mmol)의 혼합물을 진한 수성 HCl (14 방울)로 처리하였다. 혼합물을 밀봉시키고, 130℃에서 60분 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 혼합물을 농축시켜, 황색 고체로서 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 수득하였다. 조생성물의 일부를 정제용 RP-HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 수득하였다; ESMS m/z 416.1 (M + H+). 상기 조생성물의 나머지를 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 2: THF (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 앞선 단계로부터의 조생성물의 용액에 포름알데히드 (100 μL, 1.3 mmol) 및 AcOH 10 방울을 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 나트륨 시아노보로하이드라이드 (175 mg, 2.78 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl에 의해 켄칭시키고, 진공 하에 농축시켜, 오일성 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 수득하였다.
Figure 112011005513505-pct00059
실시예 2
5- 클로로 - N2 -(2- 플루오로 -5- 메틸 -4-(피페리딘-4-일) 페닐 )- N4 -(5- 메틸 -1H- 피 라졸-3-일)피리미딘-2,4- 디아민 (2)
Figure 112011005513505-pct00060
2-프로판올 (15 mL) 중 2,5-디클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (중간체 1, 132 mg, 0.54 mmol) 및 tert-부틸 4-(4-아미노-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 19, 166 mg, 0.54 mmol)의 혼합물을 진한 수성 HCl (14 방울)로 처리하였다. 혼합물을 밀봉시키고, 130℃에서 60분 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 혼합물을 농축시켜, 황색 고체로서 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 수득하였다. 조생성물의 일부를 정제용 RP-HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 수득하였다; ESMS m/z 416.1 (M + H+).
실시예 3 및 4
(S)-3-(5- 클로로 -2-(2- 플루오로 -5- 메틸 -4-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 페닐아미노 ) 피리미딘-4- 일아미노 ) 아제판 -2-온 (10)
Figure 112011005513505-pct00061
(R)-3-(5- 클로로 -2-(2- 플루오로 -5- 메틸 -4-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 페닐아미노 ) 피리미딘-4- 일아미노 ) 아제판 -2-온 (11)
Figure 112011005513505-pct00062
중간체 6 및 중간체 19를 이용하여, 실시예 1에서 기재된 것과 동일한 일련의 절차에 의해 (±)-3-(5-클로로-2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)아제판-2-온을 합성하였다. 하기 용매 시스템을 사용하여 키랄팩(ChiralPaK) AD 컬럼을 사용하여 정상 HPLC로 라세미 혼합물의 키랄 분리를 수행하였다: 0.1％ 디에틸아민으로 개질된 헥산 (80％) 및 iPrOH (20％). 2개의 정제된 거울상이성질체 피크를 개별적으로 수집하였다: (S)-3-(5-클로로-2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)아제판-2-온 및 (R)-3-(5-클로로-2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)아제판-2-온; 두 피크 모두: ESMS m/z 461.2 (M + H+). 초기 용리 피크 (RT = 7.26분) 및 후속 용리 피크 (RT = 10.17분)를 각각 (S) 및 (R) 거울상이성질체로서 자의적으로 지정하였다.
실시예 5
5- 클로로 - N2 -(4-(1-((3,5- 디메틸이속사졸 -4-일) 메틸 )피페리딘-4-일)-2- 플루오로 -5- 메틸페닐 )- N4 -(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-2,4- 디아민 (19)
Figure 112011005513505-pct00063
DMF (1.5 mL) 중 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (0.12 mmol) 및 트리에틸아민 (83 μL, 0.6 mmol)의 혼합물에 4-(클로로메틸)-3,5-디메틸이속사졸 (35 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 5-클로로-N2-(4-(1-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 수득하였다.
Figure 112011005513505-pct00064
실시예 6
2-(4-(4-(5- 클로로 -4-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )피리미딘-2-일아미노)-5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )피페리딘-1-일)에탄올 (22)
Figure 112011005513505-pct00065
5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (0.12 mmol)을 무수 DMF (1 mL)에 용해시켰다. TEA (50 μL, 0.36 mmol, 3 equiv.), 이어서 무수 DMF (0.7 mL)에 용해된 2-브로모-에탄올 (0.018 mL, 0.24 mmol, 2 equiv.)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 100℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 농축시키고, 조생성물을 정제용 RP-HPLC를 사용하여 정제하여, 백색 고체로서 2-(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)에탄올을 얻었다: ESMS m/z 460.2 (M + H+).
실시예 7
5- 클로로 - N 2 -(2- 플루오로 -5- 메틸 -4-(1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-일) 페닐 )- N 4 -(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-2,4- 디아민 (24)
Figure 112011005513505-pct00066
DMF 2 mL 중 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (0.12 mmol), 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판 (85.0 μL, 0.60 mmol) 및 트리에틸아민 (102.0 μL, 0.60 mmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여, 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 수득하였다. ESMS m/z 512.2 (M + H+).
실시예 8
3-(4-(4-(5- 클로로 -4-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )피리미딘-2-일아미노)-5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )피페리딘-1-일)-1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-올 (30)
Figure 112011005513505-pct00067
DMF 2 mL 중 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (50.0 mg, 0.12 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)옥시란 (67.8 mg, 0.60 mmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여, 3-(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올을 수득하였다. ESMS m/z 528.2 (M + H+).
실시예 9
2-(4-(4-(5- 클로로 -4-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )피리미딘-2-일아미노)-5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )피페리딘-1-일) 아세트아미드 (39)
Figure 112011005513505-pct00068
DMF (1.5 mL) 중 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (0.12 mmol) 및 트리에틸아민 (50 μL, 0.36 mmol)의 혼합물에 2-브로모-아세트아미드 (33 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 2-(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)아세트아미드를 얻었다.
Figure 112011005513505-pct00069
실시예 10
5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (55)
Figure 112011005513505-pct00070
DMF (1.5 mL) 중 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (0.12 mmol) 및 트리에틸아민 (83 μL, 0.6 mmol)의 혼합물에 메틸 비닐 술폰 (38 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 수득하였다. ESMS m/z 522.1 (M + H+).
실시예 11
5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (62)
Figure 112011005513505-pct00071
DMF (1.5 mL) 중 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (0.12 mmol) 및 트리에틸아민 (50 μL, 0.36 mmol)의 혼합물에 메탄술포닐 클로라이드 (18 μL, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 얻었다: ESMS m/z 494.2 (M + H+).
실시예 12
에틸 4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (66)
Figure 112011005513505-pct00072
DMF (1.5 mL) 중 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (0.12 mmol) 및 트리에틸아민 (50 μL, 0.36 mmol)의 혼합물에 에틸 클로로포르메이트 (26 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 에틸 4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다:
Figure 112011005513505-pct00073
실시예 13
4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)-N,N-디메틸피페리딘-1-카르복스아미드 (69)
Figure 112011005513505-pct00074
DMF (1.5 mL) 중　5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (0.12 mmol) 및 트리에틸아민 (83 μL, 0.6 mmol)의 혼합물에 디메틸카르밤산 클로라이드 (39 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)-N,N-디메틸피페리딘-1-카르복스아미드를 수득하였다. ESMS m/z 487.2 (M + H+).
실시예 14
1-(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)-2-(디메틸아미노)에탄온 (73)
Figure 112011005513505-pct00075
DMF (1.5 mL) 중 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (0.12 mmol) 및 트리에틸아민 (50 μL, 0.36 mmol)의 혼합물에 2-(디메틸아미노)아세틸 클로라이드 (38 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 1-(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)-2-(디메틸아미노)에탄온을 얻었다:
Figure 112011005513505-pct00076
실시예 15
1-(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄온 (105)
Figure 112011005513505-pct00077
DCM 4 mL 중 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (100.0 mg, 0.24 mmol)의 용액에 2-클로로아세틸클로라이드 (23.0 μL, 0.29 mmol) 및 트리에틸아민 (67.0 μL, 0.48 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켜, 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 DMF 3 mL 중에서 1-메틸피페라진 (116.0 mg, 1.16 mmol)과 혼합하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 1-(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄온을 수득하였다. ESMS m/z 556.3 (M + H+).
실시예 16
아제티딘-3-일(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)메탄온 (131)
Figure 112011005513505-pct00078
DMF (1.5 mL) 중　5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (0.12 mmol), 디-이소프로필에틸아민 (50 μL, 0.36 mmol) 및 HATU (55 mg, 0.14 mmol)의 혼합물에 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-카르복실산 (29 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 메탄올 (1 mL) 및 진한 수성 HCl (1 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 아제티딘-3-일(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)메탄온을 얻었다.
Figure 112011005513505-pct00079
실시예 17
5-클로로-N 2 -(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(테트라히드로-1,1-디옥시도-3-티에닐)피페리딘-4-일)페닐)-N 4 -(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (145)
Figure 112011005513505-pct00080
EtOH (0.5 mL) 중 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (30 mg, 0.072 mml)에 티오펜-2,3-디히드로-,1,1-디옥시드 (17 mg, 0.144 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 130℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여, 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(테트라히드로-1,1-디옥시도-3-티에닐)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 제공하였다. ESMS m/z 534.2 (M + H+).
실시예 18
5-클로로-N 2 -(2,5-디메틸-4-(1-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-티오피란-4-일))피페리딘-4-일)페닐)-N 4 -(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (146)
Figure 112011005513505-pct00081
단계 1: 아세토니트릴 (1 mL) 중 5-클로로-N2-(2,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (30 mg, .073 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (47 mg, 0.15 mmol) 및 4-요오도테트라히드로-2H-티오피란 (48 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (3 mL)으로 처리하고, EtOAc (3×3 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~8％ MeOH/CH2Cl2 (NH3 함유) 구배)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 5-클로로-N2-(2,5-디메틸-4-(1-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 제공하였다. ESMS m/z 512.2 (M + H+).
단계 2: 0℃에서 CH2Cl2 (1 mL) 중 5-클로로-N2-(2,5-디메틸-4-(1-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (18 mg, .035 mmol)에 m-CPBA (16 mg, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 포화 NaHCO3 수용액 (3 mL)을 첨가하고, 조생성물을 CH2Cl2 (3×3 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 농축시키고, 정제용 박층 크로마토그래피 (실리카 겔, 12％ MeOH/CH2Cl2 (NH3 함유))에 의해 정제하여, 5-클로로-N2-(2,5-디메틸-4-(1-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-티오피란-4-일))피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 제공하였다. ESMS m/z 544.2 (M + H+).
실시예 19
5-클로로-N 2 -(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(1,1-디옥시도-3-티에타닐)피페리딘-4-일)페닐)-N 4 -(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (148)
Figure 112011005513505-pct00082
MeOH (1 mL) 중 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (30 mg, 0.072 mmol)에 3-브로모티에탄 1,1-디옥시드 (15 mg, 0.079 mmol)를 첨가하고, 이어서 TEA (15 mg)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여, 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(1,1-디옥시도-3-티에타닐)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 제공하였다.
Figure 112011005513505-pct00083
실시예 20
5-클로로-N2-(4-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (149)
Figure 112011005513505-pct00084
DMF (1.5 mL) 중 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (0.10 mmol) 및 트리에틸아민 (83 μL, 0.6 mmol)의 혼합물에 2-클로로-5-에틸피리미딘 (27 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 10분 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 5-클로로-N2-(4-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 수득하였다. ESMS m/z 522.2 (M + H+).
실시예 21
4-(4-(5- 클로로 -4-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )피리미딘-2- 일아미노 )-2,5-디메틸페닐)피페리딘-2-온 (151)
Figure 112011005513505-pct00085
단계 1: 5 mL 마이크로웨이브 반응 튜브에 2-(2,5-디메틸-4-니트로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (143 mg, 0.516 mmol, 표준 프로토콜에 의해 1-브로모-2,5-디메틸-4-니트로벤젠으로부터 제조됨), 1-(4-메톡시벤질)-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온 (56 mg, 0.26 mmol, 문헌 [Lerchner etc. in Chem. Eur. J. 2006, 12, 8208]에 의해 보고된 바와 유사한 절차를 따라 제조됨), 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐 (I) 이합체 (13 mg, .026 mmol), KOH (1 N 수용액 0.13 mL) 및 디옥산 (1.2 mL)을 첨가하였다. 튜브를 탈기시키고, N2로 충전하고, 밀봉시켰다. 이어서, 반응 튜브를 100℃로 10분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 반응 튜브를 개봉한 후, 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (3 mL)으로 처리하고, EtOAc (3×4 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0％~70％ EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여, 4-(2,5-디메틸-4-니트로페닐)-1-(4-메톡시벤질)피페리딘-2-온을 제공하였다. ESMS m/z 369.2 (M + H+).
단계 2: MeOH (10 mL) 중 4-(2,5-디메틸-4-니트로페닐)-1-(4-메톡시벤질)피페리딘-2-온 (63 mg, 0.17 mmol)에 10％ w/w Pd/C (6 mg)를 첨가하고, 혼합물을 탈기시키고, 실온에서 14시간 동안 H2 하에 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거한 후, 여액을 농축시켜, 담황빛 오일로서 4-(4-아미노-2,5-디메틸페닐)-1-(4-메톡시벤질)피페리딘-2-온을 제공하였다. ESMS m/z 339.2 (M + H+).
단계 3: iPrOH (1 mL) 중 4-(4-아미노-2,5-디메틸페닐)-1-(4-메톡시벤질)피페리딘-2-온 (23 mg, 0.094 mmol) 및 2,5-디클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (29 mg, 0.086 mmol)의 혼합물에 HCl (60 μL, 디옥산 중 4 N)을 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 밀봉시키고, 130℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (3 mL)으로 처리하고, EtOAc (3×4 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0~10％ MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여, 4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸페닐)-1-(4-메톡시벤질)피페리딘-2-온을 제공하였다. ESMS m/z 546.2 (M + H+).
단계 4: TFA (0.5 mL) 중 4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸페닐)-1-(4-메톡시벤질)피페리딘-2-온 (45 mg)의 용액을 100℃로 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여, 4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸페닐)피페리딘-2-온을 제공하였다. ESMS m/z 426.2 (M + H+).
실시예 22
5-클로로-N 2 -(2-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N 4 -(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (157)
Figure 112011005513505-pct00086
단계 1: 마이크로웨이브 반응 튜브에 4-브로모-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (256 mg, 1.0 mmol), 1-메틸피페라진 (300 mg, 3 mmol) Pd2(dba)3 (91.5 mg, 0.1 mmol), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 (60 mg, 0.2 mmol), NaOtBu (144 mg, 1.5 mmol) 및 THF (3 mL)를 첨가하였다. 반응 튜브를 탈기시키고 N2로 충전한 후, 튜브를 120℃로 40분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (10 mL)에 붓고, EtOAc (3×10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, MeOH/CH2Cl2, 0~10％ 구배)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 2-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린을 제공하였다. ESMS m/z 278.1 (M + H+).
단계 2: iPrOH (1 mL) 중 2-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (37 mg, 0.133 mmol) 및 2,5-디클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (36 mg, 0.147 mmol)의 혼합물에 HCl (100 μL, 디옥산 중 4 N)을 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 밀봉시키고, 130℃로 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (5 mL)으로 처리하고, EtOAc (3×5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 농축하였다. 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피 (실리카 겔, 8％ MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여, 5-클로로-N2-(2-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 제공하였다. ESMS m/z 485.2 (M + H+).
실시예 23
(S)-2-(4-(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)프로판아미드 (163)
Figure 112011005513505-pct00087
DMF 2 mL 중 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (50.0 mg, 0.12 mmol), (R)-2-브로모프로판아미드 (90.6 mg, 0.60 mmol) 및 트리에틸아민 (102.0 μL, 0.60 mmol)의 혼합물을 150℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 정제용 RP-HPLC에 의해 바로 정제하여, (S)-2-(4-(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)프로판아미드를 수득하였다; ESMS m/z 487.2 (M + H+).
실시예 24
(S)-2-(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)-N-메틸프로판아미드 (164)
Figure 112011005513505-pct00088
DMF 2 mL 중 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (50.0 mg, 0.12 mmol), (R)-2-브로모-N-메틸프로판아미드 (100.0 mg, 0.60 mmol) 및 트리에틸아민 (102.0 μL, 0.60 mmol)의 혼합물을 150℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 정제용 RP-HPLC에 의해 바로 정제하여, (S)-2-(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)-N-메틸프로판아미드를 수득하였다; ESMS m/z 501.2 (M + H+).
실시예 25
(S)-2-(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸페닐)피페리딘-1-일)프로판아미드 (166)
Figure 112011005513505-pct00089
DMF 2 mL 중 5-클로로-N2-(2,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (50.0 mg, 0.12 mmol), (R)-2-브로모프로판아미드 (90.6 mg, 0.60 mmol) 및 트리에틸아민 (102.0 μL, 0.60 mmol)의 혼합물을 150℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 정제용 RP-HPLC에 의해 바로 정제하여, (S)-2-(4-(4-(5-클로로-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸페닐)피페리딘-1-일)프로판아미드를 수득하였다; ESMS m/z 483.2 (M + H+).
실시예 26
(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)(1-(에틸아미노)시클로프로필)메탄온 (169)
Figure 112011005513505-pct00090
DMF 1 mL 중 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (67.3 mg, 0.17 mmol), 1-(tert-부톡시카르보닐(에틸)아미노)시클로프로판카르복실산 (38.0 mg, 0.17 mmol), HATU (63.0 mg, 0.17 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (57 μL, 0.34 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시키고, 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 이어서 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 혼합물을 DCM 5 mL 및 TFA 4 mL에 용해시키고, 이어서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 RP-HPLC에 의해 정제하여, (4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)(1-(에틸아미노)시클로프로필)메탄온을 수득하였다; ESMS m/z 527.2 (M + H+).
실시예 27
1-(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸페닐)피페리딘-1-일)-2-(에틸아미노)-2-메틸프로판-1-온 (175)
Figure 112011005513505-pct00091
아세톤 (0.5 mL) 중 2-아미노-1-(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸페닐)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 (6 mg, 0.012 mmol)의 용액에 K2CO3 (11 mg, 0.079 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이후 EtI (6 mg, 0.038 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 이후 이를 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 처리하고, EtOAc (3×2 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피 (실리카 겔, 8％ MeOH/DCM/NH3)에 의해 정제하고, 이어서 정제용 RP-HPLC로 추가로 정제하여, 1-(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸페닐)피페리딘-1-일)-2-(에틸아미노)-2-메틸프로판-1-온을 제공하였다; ESMS m/z 525.3 (M + H+).
실시예 28
(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)(1-(에틸아미노)시클로부틸)메탄온 (176)
Figure 112011005513505-pct00092
DMF 1 mL 중 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (50.0 mg, 0.12 mmol), 1-(tert-부톡시카르보닐(에틸)아미노)시클로부탄카르복실산 (29.2 mg, 0.12 mmol), HATU (45.8 mg, 0.12 mmol) 및 디-이소프로필에틸아민 (20 μL, 0.12 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 혼합물을 DCM 5 mL 및 TFA 4 mL에 용해시키고, 이어서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 RP-HPLC에 의해 정제하여, (4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)(1-(에틸아미노)시클로부틸)메탄온을 수득하였다; ESMS m/z 541.3 (M + H+).
실시예 29
(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)(1-(메틸아미노)시클로부틸)메탄온 (177)
Figure 112011005513505-pct00093
DMF 1 mL 중 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (50.0 mg, 0.12 mmol), 1-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)시클로부탄카르복실산 (27.5 0.12 mmol), HATU (45.8 mg, 0.12 mmol) 및 디-이소프로필에틸아민 (20 μL, 0.12 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 혼합물을 DCM 5 mL 및 TFA 4 mL에 용해시키고, 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 RP-HPLC에 의해 정제하여, (4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)(1-(메틸아미노)시클로부틸)메탄온을 수득하였다; ESMS m/z 527.2 (M + H+).
실시예 30
(S)-3-(4-(2,5-디메틸-4-(5-메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)피페리딘-1-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (179)
Figure 112011005513505-pct00094
DMF (0.5 mL) 중 N2-(2,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-5-메틸-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 히드로클로라이드 (36.0 mg, 0.084 mmol)의 용액에 TEA (23.4 μL, 0.168 mmol) 및 (S)-2-(트리플루오로메틸) 옥시란 (72.8 μL, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여, (S)-3-(4-(2,5-디메틸-4-(5-메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)피페리딘-1-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올을 제공하였다; ESMS m/z 504.3 (M + H+).
실시예 31
2-(2-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸페닐)피페리딘-1-일)아세트아미드 (181)
Figure 112011005513505-pct00095
DMF (1.5 mL) 중 5-클로로-N2-(2,5-디메틸-4-(피페리딘-2-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (0.12 mmol) 및 트리에틸아민 (83 μL, 0.6 mmol)의 혼합물에 2-브로모아세트아미드 (35 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 RP-HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 2-(2-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸페닐)피페리딘-1-일)아세트아미드를 수득하였다;
Figure 112011005513505-pct00096
실시예 32 및 33
(S) 5-클로로-N2-(2,5-디메틸-4-(1-메틸피페리딘-2-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (183)
Figure 112011005513505-pct00097
(R) 5-클로로-N2-(2,5-디메틸-4-(1-메틸피페리딘-2-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (184)
Figure 112011005513505-pct00098
단계 1: DMF (4 mL) 중 1-브로모-2,5-디메틸-4-니트로벤젠 (185 mg, 1 mmol) 및 2-(트리부틸스타닐)피리딘 (202 mg, 1.1 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (58 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 튜브를 밀봉시키고, 혼합물을 3분 동안 N2로 퍼징하고, 이어서 120℃에서 밤새 N2 하에 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 암모니아 클로라이드 수용액에 부었다. 조질의 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 60％ 에틸 아세테이트)로 정제하여, 백색 고체로서 2-(2,5-디메틸-4-니트로페닐)피리딘을 수득하였다. 얻어진 고체를 아세트산/TFA (15 mL/200 μL)에 용해시켰다. 상기 용액에 PtO2 (10％ w/w)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, H2로 수회 퍼징하고, 이어서 밤새 1 atm H2 하에 격렬히 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜, 황색 오일로서 2,5-디메틸-4-(피페리딘-2-일)아닐린을 수득하였다; ESMS m/z 205 (M + H+).
단계 2: 2-프로판올 (10 mL) 중 2,5-디클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (120 mg, 0.49 mmol) 및 2,5-디메틸-4-(피페리딘-2-일)아닐린 (100 mg, 0.49 mmol)의 혼합물을 진한 수성 HCl (7 방울)로 처리하였다. 혼합물을 밀봉시키고, 130℃에서 45분 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 혼합물을 농축시켜, 5-클로로-N2-(2,5-디메틸-4-(피페리딘-2-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 수득하였다; ESMS m/z 412.1 (M + H+). 조생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 3: THF (1 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중 앞선 단계로부터의 조생성물의 용액에 포름알데히드 (100 μL, 1.3 mmol) 및 AcOH 5 방울을 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드 (160 mg, 2.45 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl에 의해 켄칭시키고, 진공 하에 농축시켜, 오일성 잔류물을 얻었다. 잔류물을 RP-HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 (±)-5-클로로-N2-(2,5-디메틸-4-(1-메틸피페리딘-2-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 수득하였다; ESMS m/z 426.2 (M + H+).
단계 4: 하기 용매 시스템을 사용하여 키랄팩 AD-H 컬럼을 사용하여 정상 HPLC로 라세미 혼합물의 키랄 분리를 수행하였다: 헥산 (95％), EtOH (2.5％), MeOH (2.5％). 2개의 정제된 거울상이성질체 피크를 개별적으로 수집하였다: (R)-5-클로로-N2-(2,5-디메틸-4-(1-메틸피페리딘-2-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 및 (S)-5-클로로-N2-(2,5-디메틸-4-(1-메틸피페리딘-2-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민; 두 피크 모두: ESMS m/z 426.2 (M + H+). 초기 용리 피크를 (R) 거울상이성질체로서 자의적으로 지정하였다.
실시예 34
5-클로로-N 2 -(2,5-디메틸-4-(1-(3-모르폴리노프로필술포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N 4 -(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (194)
Figure 112011005513505-pct00099
단계 1: DCM (10 mL) 중 5-클로로-N2-(2,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (78 mg, 0.19 mmol) 및 TEA (0.52 mL, 3.78 mmol)의 용액에 3-클로로프로판-1-술포닐 클로라이드 (1 mL DCM 중 63 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, EtOAc (100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 순서대로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 0-100％ 구배)에 의해 정제하여, 회백색 고체로서 5-클로로-N2-(4-(1-(3-클로로프로필술포닐)피페리딘-4-일)-2,5-디메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 얻었다; ESMS m/z 552.2 (M + H+).
단계 2: 단계 1로부터의 생성물을 100℃에서 1시간 동안 밀봉된 바이알 내 순수한 모르폴린 (0.5 mL) 중에서 교반하였다. 반응물을 RP-HPLC에 의해 정제하여, 백색 분말로서 5-클로로-N2-(2,5-디메틸-4-(1-(3-모르폴리노프로필술포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 얻었다; ESMS m/z 603.2 (M + H+).
실시예 35
1-((4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸페닐)피페리딘-1-일)메틸)시클로프로판카르보니트릴 (198)
Figure 112011005513505-pct00100
아세토니트릴 (1.0 mL) 중 5-클로로-N2-(2,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (30 mg, 0.078 mmol)의 용액에 (1-시아노시클로프로필)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (16 mg, 0.10 mmol, 특허 WO2005063247에 기재된 절차를 따라 제조됨)를 첨가하고, 이어서 DIEA (30 mg, 0.23 mmol) 및 KI (촉매량)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃로 14시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 혼합물을 정제용 RP-HPLC에 의해 바로 정제하여, 1-((4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸페닐)-피페리딘-1-일)메틸)시클로프로판카르보니트릴을 제공하였다; ESMS m/z 491.2 (M + H+).
실시예 36
2-(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)아세토니트릴 (199)
Figure 112011005513505-pct00101
아세토니트릴 (0.5 mL) 중 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (20 mg, 0.048 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (31 mg, 0.096 mmol) 및 클로로아세토니트릴 (7 mg, 0.096 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 이후 이를 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 처리하고, EtOAc (3×2 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여, 2-(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)아세토니트릴을 제공하였다; ESMS m/z 455.2 (M + H+).
실시예 37
3-(4-(4-(5- 클로로 -4-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )피리미딘-2- 일아미노 )-5-플 루오 로-2- 메틸페닐 )피페리딘-1-일) 프로판니트릴 (200)
Figure 112011005513505-pct00102
MeOH (0.5 mL) 중 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (20 mg, 0.048 mmol)의 용액에 아크릴로니트릴 (5 mg, 0.096 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 이어서 정제용 RP-HPLC에 의해 바로 정제하여, 3-(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)프로판니트릴을 제공하였다; ESMS m/z 469.2 (M + H+).
실시예 38 및 39
(R)-2-(3-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸페닐)피페리딘-1-일)-N-메틸아세트아미드 (207)
Figure 112011005513505-pct00103
(S)-2-(3-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸페닐)피페리딘-1-일)-N-메틸아세트아미드 (208)
Figure 112011005513505-pct00104
DMF (4 mL) 중 5-클로로-N2-(2,5-디메틸-4-(피페리딘-3-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (700 mg, 1.70 mmol), 2-브로모-N-메틸아세트아미드 (258 mg, 1.70 mmol) 및 TEA (1.2 mL, 8.5 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 RP-HPLC에 의해 정제하여, 라세미체로서의 생성물을 얻었다; ESMS m/z 483.2 (M+1). 키랄 HPLC (키랄셀(ChiralCel) OD-H, Hex:EtOH:MeOH/80:10:10, 수행 시간 15분, 1 mL/분)로 라세미 혼합물의 키랄 분리를 수행하였다. 2개의 정제된 거울상이성질체 피크를, 둘 모두 백색 고체로서 개별적으로 수집하였다: (R)-2-(3-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸페닐)피페리딘-1-일)-N-메틸아세트아미드 및 (S)-2-(3-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸페닐)피페리딘-1-일)-N-메틸아세트아미드; 두 피크 모두: ESMS m/z 483.2 (M + H+). 초기 용리 피크 (rt = 5.63분 대 rt = 7.62분)를 (R) 거울상이성질체로서 자의적으로 지정하였다.
실시예 40
5-클로로-N 2 -(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)-N 4 -(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (209)
Figure 112011005513505-pct00105
MeOH (42 mL) 및 DCM (10 mL)의 혼합된 용매 중 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (2.50 g, 6.0 mmol)의 현탁액에 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (3.33 mL, 36.0 mmol) 및 TEA (8.36 mL, 60.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하고, 이후 NaCNBH3 (1.66 g, 26.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 추가로 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, DCM (60 mL)으로 희석시키고, 실리카 겔 (12.5 g) 상에 건식 로딩하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM (1％ NH3 함유) → DCM 중 10％ MeOH (1％ NH3 함유) 구배)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 제공하였다;
Figure 112011005513505-pct00106
실시예 41
5-클로로-N 2 -(4-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N 4 -(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (210)
Figure 112011005513505-pct00107
MeOH (0.7 mL) 중 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (30 mg, 0.072 mmol)의 용액에 AcOH (35 mg, 0.58 mmol), (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란 (37 mg, 0.216 mmol) 및 소량의 4Å 분자체를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 Na(CN)BH3 (14 mg, 0.216 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 포화 수성 NH4Cl (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3×3 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 농축시키고, 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여, 5-클로로-N2-(4-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 제공하였다;
Figure 112011005513505-pct00108
실시예 42
N 2 -(4-(1-(3-(아제티딘-1-일술포닐)프로필)피페리딘-4-일)-2,5-디메틸페닐)-5-클로로-N 4 -(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (214)
Figure 112011005513505-pct00109
단계 1: DCM (5 mL) 중 아제티딘 (12 mg, 0.21 mmol) 및 TEA (0.1 mL, 0.71 mmol)의 용액에, DCM (1 mL) 중 3-클로로프로판-1-술포닐 클로라이드 (34 mg, 0.19 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 얻어진 1-(3-클로로프로필술포닐)아제티딘 조생성물을 NMP (1.9 mL, 0.1 mmol/mL)에 용해시키고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다; ESMS m/z 198.0 (M + H+).
단계 2: NMP (1 mL) 중 5-클로로-N2-(2,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (42 mg, 0.1 mmol), 1-(3-클로로프로필술포닐) 아제티딘 (단계 1, 0.1 mmol), TEA (70 μL) 및 요오드화나트륨 (150 mg)의 혼합물을 밀봉된 바이알에 위치시키고, 150℃에서 30분 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응물을 RP-HPLC에 의해 정제하여, 백색 분말로서 N2-(4-(1-(3-(아제티딘-1-일술포닐)프로필)피페리딘-4-일)-2,5-디메틸페닐)-5-클로로-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 얻었다; ESMS m/z 573.3 (M + H+).
실시예 43
1-(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸페닐)피페리딘-1-일)-4-모르폴리노부탄-1-온 (224)
Figure 112011005513505-pct00110
단계 1: DMF (1 mL) 중 HATU (95 mg, 0.255 mmol) 및 4-클로로부탄산 (36 mg, 0.25 mmol)의 용액에 DIEA (0.1 mL)를 첨가하였다. 실온에서 3분 동안 교반한 후, DMF (2 mL) 중 5-클로로-N2-(2,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (100 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 90분 동안 교반하였고, 이 시점에 LCMS가, 반응이 완료되고 4-클로로-1-(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸페닐)피페리딘-1-일)부탄-1-온이 생성되었음을 나타내었다; ESMS m/z 516.1 (M + H+).
단계 2: 모르폴린 (0.5 mL)을 단계 1로부터의 조질의 반응 혼합물 (1 mL)에 바로 첨가하였다. 얻어진 용액을 100℃에서 1.5시간 동안 밀봉된 바이알에서 교반하였다. 조생성물을 RP-HPLC에 의해 정제하여, 백색 분말로서 1-(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸페닐)피페리딘-1-일)-4-모르폴리노부탄-1-온을 얻었다; ESMS m/z 567.3 (M + H+).
실시예 44
1-(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸페닐)피페리딘-1-일)-3-모르폴리노프로판-1-온 (225)
Figure 112011005513505-pct00111
단계 1: DMF (1 mL) 중 HATU (108 mg, 0.28 mmol), 3-클로로프로판산 (30 mg, 0.28 mmol) 및 DIEA (0.1 mL)의 용액을 실온에서 교반하였다. 3분 후, 상기 용액을 DMF (10 mL) 중 5-클로로-N2-(2,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (111 mg, 0.27 mmol)의 용액으로 옮겼다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (3×30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 EtOAc 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 크로마토그래피 (DCM 중 0-10％ MeOH 구배 (1％ NH3 첨가물 함유))에 의해 정제하여, 밝은 갈색 오일로서 1-(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸페닐)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온을 얻었다; ESMS m/z 466.1 (M + H+).
단계 2: DMF (1 mL) 중 1-(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸페닐)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (41 mg, 0.88 mmol) 및 모르폴린 (0.1 mL)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 조생성물을 RP-HPLC에 의해 정제하여, 백색 분말로서 1-(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸페닐)피페리딘-1-일)-3-모르폴리노프로판-1-온을 얻었다; ESMS m/z 553.2 (M + H+).
실시예 45
(S)-4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸페닐)옥사졸리딘-2-온 (230)
Figure 112011005513505-pct00112
단계 1: 마이크로웨이브 반응 용기에 1-브로모-2,5-디메틸-4-니트로벤젠 (1.15 g, 5.0 mmol), 디부틸 비닐보로네이트 (1.16 g, 6.3 mmol), Pd(PPh3)4 (289 mg, 0.25 mmol), CsF (2.28 g, 15 mmol) 및 혼합된 용매 (1,2-디메톡시에탄/MeOH=2:1, 15 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N2로 밀봉하였다. 이어서, 반응 용기를 130℃로 15분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 반응 용기를 개봉한 후, 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (30 mL)에 붓고, EtOAc (3×50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 여과에 의해 건조제를 제거한 후, 여액을 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 0-30％ EtOAc 구배)에 의해 정제하여, 침상 결정으로서 1,4-디메틸-2-니트로-5-비닐벤젠을 제공하였다; ESMS m/z 178.1 (M + H+).
단계 2: 1,4-디메틸-2-니트로-5-비닐벤젠을 문헌 [N. Barta et al. (Org. Lett. 2000, 2, 2821)]에 의해 보고된 비대칭 합성 방법을 통해 반응시키고, 이어서 정제용 RP-HPLC로 정제하여, (S)-4-(2,5-디메틸-4-니트로페닐)옥사졸리딘-2-온을 제공하였다; ESMS m/z 237.1 (M + H+).
단계 3: MeOH (5 mL) 중 (S)-4-(2,5-디메틸-4-니트로페닐)옥사졸리딘-2-온 (55 mg, 0.23 mmol)의 용액에 Pd/C (5 mg, 10％ w/w)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 실온에서 14시간 동안 1 atm H2 하에 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과하여 Pd/C를 제거하였다. 여액을 농축시켜, (S)-4-(4-아미노-2,5-디메틸페닐)-옥사졸리딘-2-온을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다; ESMS m/z 207.1 (M + H+).
단계 4: 반응 튜브에 (S)-4-(4-아미노-2,5-디메틸페닐)옥사졸리딘-2-온 (48 mg, 0.23 mmol), 2,5-디클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (77 mg, 0.32 mmol), iPrOH (2 mL) 및 HCl (0.13 mL, 0.52 mmol, 디옥산 중 4 N)을 첨가하였다. 이어서, 튜브를 밀봉시키고, 130℃에서 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여, (S)-4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸-페닐)옥사졸리딘-2-온을 제공하였다; ESMS m/z 414.1 (M + H+).
실시예 46
5-클로로-N 2 -(4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N 4 -(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (232)
Figure 112011005513505-pct00113
DMF 4 mL 중 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (400 mg, 0.96 mmol), 요오도에탄 (92.5 μL, 1.2 mmol) 및 트리에틸아민 (201.5 μL, 1.4 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 1/9)에 의해 정제하여, 5-클로로-N2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 수득하였다;
Figure 112011005513505-pct00114
실시예 47
5-클로로-N 2 -(4-(1-((2,2-디플루오로시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N 4 -(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (235)
Figure 112011005513505-pct00115
DMF 1 mL 중 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (40 mg, 0.096 mmol), 2-(브로모메틸)-1,1-디플루오로시클로프로판 (32.8 mg, 0.19 mmol) 및 트리에틸아민 (20.2 μL, 0.14 mmol)의 혼합물을 150℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 조생성물을 RP-HPLC에 의해 정제하여, 5-클로로-N2-(4-(1-((2,2-디플루오로시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 수득하였다; ESMS m/z 506.2 (M + H+).
실시예 48
3-(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸페닐)피페리딘-1-일)프로판아미드 (236)
Figure 112011005513505-pct00116
NMP (1 mL) 중 5-클로로-N2-(2,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (41 mg, 0.1 mmol), 아크릴아미드 (24 mg, 0.33 mmol) 및 DIEA (87 μL, 0.5 mmol)의 용액을 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. LCMS가 이 시점에서 반응이 완료되지 않았음을 보였으므로, 추가의 아크릴아미드 (2×36 mg)를 첨가하고, LCMS가 반응이 완료되었음을 보일 때까지 반응을 계속하였다. 조생성물을 RP-HPLC에 의해 정제하여, 백색 분말로서 3-(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2,5-디메틸페닐)피페리딘-1-일)프로판아미드를 얻었다; ESMS m/z 483.2 (M+1).
실시예 49
4-(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)-1-모르폴리노부탄-1-온 (246)
Figure 112011005513505-pct00117
NMP (1 mL) 중 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (41 mg, 0.1 mmol), 4-클로로-1-모르폴리노부탄-1-온 (29 mg, 0.15 mmol) 및 DIEA (0.1 mL, 0.58 mmol)의 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 10시간 후, 추가의 4-클로로-1-모르폴리노부탄-1-온 (51 mg)을 첨가하고, 반응을 밤새 계속하였다. 조생성물을 RP-HPLC에 의해 정제하여, 백색 분말로서 4-(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)-1-모르폴리노부탄-1-온을 얻었다; ESMS m/z 571.3.3 (M + H+).
실시예 50
N 2 -(4-(1-((2,2-디플루오로시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N 4 -(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디아민 (251)
Figure 112011005513505-pct00118
DMF 1 mL 중 N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디아민 (100 mg, 0.22 mmol), 2-(브로모메틸)-1,1-디플루오로시클로프로판 (76.4 mg, 0.45 mmol) 및 트리에틸아민 (60.6 μL, 0.42 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 조생성물을 RP-HPLC에 의해 정제하여, N2-(4-(1-((2,2-디플루오로시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디아민을 수득하였다; ESMS m/z 540.2 (M + H+).
실시예 51
N 2 -(2,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N 4 -(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디아민 (257)
Figure 112011005513505-pct00119
i-PrOH (12 mL) 중 2-클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민 (513.0 mg, 0.9 mmol), tert-부틸-4-(4-아미노-2,5-디메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (282.7 mg, 0.9 mmol) 및 진한 수성 HCl (10 방울)의 혼합물을 150℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 조생성물을 RP-HPLC에 의해 정제하여, N2-(2,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디아민을 수득하였다; ESMS m/z 446.2 (M + H+).
실시예 52
5-클로로-N 2 -(2-플루오로-4-(1-((3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)피페리딘-4-일)-5-메틸페닐)-N 4 -(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (259)
Figure 112011005513505-pct00120
DMF (1 mL) 중 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (42 mg, 0.1 mmol), 5-(클로로메틸)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸 (17 mg, 0.10 mmol) 및 DIEA (86 μL, 0.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc (50 mL)로 희석시키고, 물 (2×5 mL)로 세척하였다. EtOAc 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 50-100％ EtOAc 구배)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 5-클로로-N2-(2-플루오로-4-(1-((3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)피페리딘-4-일)-5-메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 얻었다; ESMS m/z 540.2 (M + H+).
실시예 53
(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메탄온 (265)
Figure 112011005513505-pct00121
단계 1: 무수 에탄올 (20 mL) 중 이소부티로니트릴 (4.49 mL, 50 mmol) 및 히드록실아민 (12.3 mL, 200 mmol)의 용액을 60℃에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 반복적으로 공증발시켜 (coevaporated), 밝은 황색 액체로서 (E)-N'-히드록시이소부티르이미드아미드를 얻었다;
Figure 112011005513505-pct00122
단계 2: 톨루엔 (20 mL) 중 (E)-N'-히드록시이소부티르이미드아미드 (0.51 g, 5 mmol) 및 트리클로로아세트산 무수물 (2.31 g, 7.5 mmol)의 용액을 80℃에서 교반하였다. 4시간 후, 반응물을 EtOAc (50 mL)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3 (2×10 mL)으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 증발시켜, 투명한 액체로서 3-이소프로필-5-(트리클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸을 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다;
Figure 112011005513505-pct00123
단계 3: MeOH (1 mL) 중 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (42 mg, 0.1 mmol), 3-이소프로필-5-(트리클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (46 mg, 0.2 mmol) 및 DIEA (40 μL, 0.23 mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 RP-HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 (4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메탄온을 얻었다;
Figure 112011005513505-pct00124
실시예 54
5- 클로로 - N 2 -(4-(1-(2-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)에틸)피페리딘-4-일)-2,5- 디메틸페닐 )- N 4 -(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-2,4- 디아민 (269)
Figure 112011005513505-pct00125
단계 1: 무수 디옥산 (20 mL) 중 (E)-N'-히드록시이소부티르이미드아미드 (510 mg, 5 mmol), 3-클로로프로판산 (542 mg, 5 mmol) 및 디시클로헥실카르보디이미드 (1.24 g, 6 mmol)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 80℃에서 추가로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 0-100％ EtOAc 구배)에 의해 정제하여, 5-(2-클로로에틸)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸을 얻었다;
Figure 112011005513505-pct00126
단계 2: NMP (1 mL) 중 5-클로로-N2-(2,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (14 mg, 0.033 mmol), 5-(2-클로로에틸)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸 (9 mg, 0.053 mmol) 및 DIEA (29 μL, 0.17 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3일 동안 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 RP-HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 5-클로로-N2-(4-(1-(2-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-2,5-디메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 얻었다; ESMS m/z 550.3 (M + H+).
실시예 55
5- 클로로 - N 2 -(2- 플루오로 -5- 메틸 -4-(1-(6- 메틸피리다진 -3-일)피페리딘-4-일)페닐)- N 4 -(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-2,4- 디아민 (277)
Figure 112011005513505-pct00127
디옥산 (1 mL) 중 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (20 mg, 0.05 mmol), 3-클로로-6-메틸피리다진 (13 mg, 0.1 mmol) 및 Cs2CO3 (33 mg, 0.1 mmol)의 현탁액을 150℃, 밀봉된 바이알에서 교반하였다. 15시간 후, 추가의 3-클로로-6-메틸피리다진 (26 mg) 및 Cs2CO3 (66 mg)을 첨가하였다. 추가로 3시간 동안 반응을 계속하였다. 조질의 반응 혼합물을 RP-HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(6-메틸피리다진-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 얻었다; ESMS m/z 508.2 (M + H+).
실시예 56 및 57
5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-((트랜스)-2-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (279)
Figure 112011005513505-pct00128
5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-((시스)-2-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (280)
Figure 112011005513505-pct00129
단계 1: THF (20 mL) 중 tert-부틸-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 4.69 mmol)의 용액을 N2 하에 THF (20 mL) 중 LDA (시클로헥산 중 1.5 M 용액 3.75 mL, 5.63 mmol)의 냉각된 (-78℃) 격렬히 교반한 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이후 THF (20 mL) 중 페닐 트리플루오로술폰이미드 (1.84 g, 5.16 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 첨가에 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl 100 mL로 켄칭시키고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc 100 mL에 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 0-30％ EtOAc 구배, EtOH 중 2％ KMnO4로 염색된 TLC에 의해 확인)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 tert-부틸 2-메틸-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 2: DMF/H2O (20/5 mL) 중 2-플루오로-5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (587 mg, 2.33 mmol), tert-부틸 2-메틸-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (968 mg, 2.80 mmol) 및 탄산나트륨 (1.73 g, 16.35 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (135 mg, 5％ mmol)을 첨가하였다. 반응 튜브를 밀봉시키고, 혼합물을 3분 동안 N2로 퍼징하고, 이어서 100℃에서 8시간 동안 N2 하에 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 암모니아 클로라이드 수용액에 부었다. 조질의 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 50％ 에틸 아세테이트)로 정제하여, 황색 오일로서 tert-부틸 4-(4-아미노-5-플루오로-2-메틸페닐)-6-메틸-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 수득하였다. 얻은 오일을 메탄올 (20 mL)에 용해시켰다. 용액에 Pd/C (10％)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, H2로 수회 퍼징하고, 밤새 1 atm H2 하에 격렬히 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜, 백색 고체로서 tert-부틸 4-(4-아미노-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. ESMS m/z 267 (M -56+ H+).
단계 3: 2-프로판올 (10 mL) 중 2,5-디클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (346 mg, 1.42 mmol) 및 tert-부틸 4-(4-아미노-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (352 mg, 1.09 mmol)의 혼합물을 진한 HCl (12 N, 0.43 mL)로 처리하였다. 혼합물을 밀봉시키고, 130℃에서 45분 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(2-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 수득하였다. ESMS m/z 430.1 (M + H+).
단계 4: 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(2-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (20 mg, 0.046 mmol)을 DCM 및 메탄올의 용매 혼합물 (0.5 mL, 10/1 v/v + 0.175 N NH3)에 용해시켰다. 혼합물을 정제용 TLC (용리액: DCM 중 6％ MeOH (0.1 N NH3 함유))에 적용시켜, 백색 고체로서 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(2-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민의 시스 및 트랜스 입체이성질체를 분리시켰다. 트랜스 이성질체는 정제용 TLC 상부 밴드였고, 시스 이성질체는 정제용 TLC 하부 밴드였다; ESMS m/z 430.1 (M + H+);
Figure 112011005513505-pct00130
실시예 58
3-(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)시클로펜트-2-엔-온 (282)
Figure 112011005513505-pct00131
MeOH (1 mL) 중 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (43 mg, 0.1 mmol), 시클로펜탄-1,3-디온 (89 mg, 9.1 mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드 (19 mg, 0.3 mmol) 및 DIEA (0.2 mL, 11 mmol)의 혼합물을 60℃, 밀봉된 바이알에서 교반하였다. 2.5시간 후, 추가의 나트륨 시아노보로하이드라이드 (19 mg, 0.3 mmol)를 첨가하고, 60℃에서 밤새 교반하면서 반응을 계속하였다. 혼합물을 RP-HPLC에 의해 정제하여, 회백색 고체로서 3-(4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)시클로펜트-2-엔-온을 얻었다;
Figure 112011005513505-pct00132
실시예 59
4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)-1-에틸피페리딘-1-옥시드 (289)
Figure 112011005513505-pct00133
DCM (10 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 5-클로로-N2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (22.2 mg, 0.05 mmol)의 용액에 MCPBA (11.2 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배시키고, 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 RP-HPLC에 의해 정제하여, 4-(4-(5-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)-1-에틸피페리딘-1-옥시드를 수득하였다;
Figure 112011005513505-pct00134
실시예 60
5-클로로-N 2 -(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(피리미딘-5-일메틸)피페리딘-4-일)페닐)-N 4 -(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (314)
Figure 112011005513505-pct00135
DCM (1.5 mL) 중 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (45 mg, 0.1 mmol) 및 피리미딘-5-카르브알데히드 (32 mg, 0.3 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3 (64 mg, 0.3 mmol)을 첨가하고, 이어서 AcOH (12 μL)를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 밀봉된 바이알에서 교반한 후, 반응물을 EtOAc (50 mL)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 물 (10 mL), 염수 (5 mL)로 순서대로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EtOAc 중 0-10％ MeOH 구배 (MeOH 첨가물 중 1％ NH3 함유))에 의해 정제하여, 회백색 고체로서 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(피리미딘-5-일메틸)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 얻었다;
Figure 112011005513505-pct00136
하기 표 1에서의 화합물은, 상기 실시예에 기재된 절차를 반복하고 적절한 출발 물질을 사용함으로써 얻어진다.
<표 1>
Figure 112011005513505-pct00137
Figure 112011005513505-pct00138
Figure 112011005513505-pct00139
Figure 112011005513505-pct00140
Figure 112011005513505-pct00141
Figure 112011005513505-pct00142
Figure 112011005513505-pct00143
Figure 112011005513505-pct00144
Figure 112011005513505-pct00145
Figure 112011005513505-pct00146
Figure 112011005513505-pct00147
Figure 112011005513505-pct00148
Figure 112011005513505-pct00149
Figure 112011005513505-pct00150
Figure 112011005513505-pct00151
Figure 112011005513505-pct00152
Figure 112011005513505-pct00153
Figure 112011005513505-pct00154
Figure 112011005513505-pct00155
Figure 112011005513505-pct00156
Figure 112011005513505-pct00157
Figure 112011005513505-pct00158
Figure 112011005513505-pct00159
Figure 112011005513505-pct00160
Figure 112011005513505-pct00161
Figure 112011005513505-pct00162
Figure 112011005513505-pct00163
Figure 112011005513505-pct00164
Figure 112011005513505-pct00165
Figure 112011005513505-pct00166
Figure 112011005513505-pct00167
Figure 112011005513505-pct00168
Figure 112011005513505-pct00169
Figure 112011005513505-pct00170
Figure 112011005513505-pct00171
Figure 112011005513505-pct00172
Figure 112011005513505-pct00173
Figure 112011005513505-pct00174
Figure 112011005513505-pct00175
Figure 112011005513505-pct00176
Figure 112011005513505-pct00177
Figure 112011005513505-pct00178
Figure 112011005513505-pct00179
Figure 112011005513505-pct00180
Figure 112011005513505-pct00181
Figure 112011005513505-pct00182
Figure 112011005513505-pct00183
Figure 112011005513505-pct00184
Figure 112011005513505-pct00185
Figure 112011005513505-pct00186
Figure 112011005513505-pct00187
Figure 112011005513505-pct00188
Figure 112011005513505-pct00189
Figure 112011005513505-pct00190
Figure 112011005513505-pct00191
Figure 112011005513505-pct00192
Figure 112011005513505-pct00193
Figure 112011005513505-pct00194
Figure 112011005513505-pct00195
Figure 112011005513505-pct00196
Figure 112011005513505-pct00197
Figure 112011005513505-pct00198
Figure 112011005513505-pct00199
Figure 112011005513505-pct00200
Figure 112011005513505-pct00201
Figure 112011005513505-pct00202
Figure 112011005513505-pct00203
Figure 112011005513505-pct00204
Figure 112011005513505-pct00205
Figure 112011005513505-pct00206
Figure 112011005513505-pct00207
Figure 112011005513505-pct00208
Figure 112011005513505-pct00209
Figure 112011005513505-pct00210
Figure 112011005513505-pct00211
Figure 112011005513505-pct00212
Figure 112011005513505-pct00213
Figure 112011005513505-pct00214
Figure 112011005513505-pct00215
Figure 112011005513505-pct00216
Figure 112011005513505-pct00217
Figure 112011005513505-pct00218
Figure 112011005513505-pct00219
Figure 112011005513505-pct00220
Figure 112011005513505-pct00221
Figure 112011005513505-pct00222
Figure 112011005513505-pct00223
Figure 112011005513505-pct00224
Figure 112011005513505-pct00225
Figure 112011005513505-pct00226
Figure 112011005513505-pct00227
Figure 112011005513505-pct00228
Figure 112011005513505-pct00229
Figure 112011005513505-pct00230
Figure 112011005513505-pct00231
분석
약물의 IC50은, 용량-반응 곡선을 작도하고, 효능제 활성의 역전에 대한 여러 농도의 길항제의 효과를 시험함으로써 측정할 수 있다. IC50 값은, 주어진 길항제에 대하여, 효능제의 최대 생물학적 반응의 절반을 억제하는 데 필요한 농도를 측정함으로써 계산할 수 있다. IC50 값을 계산하기 위해, 일련의 용량-반응 데이터 (예를 들어, 약물 농도 x1, x2, ...,xn 및 성장 억제 y1, y2, ...,yn, y의 값은 0 내지 1의 범위 내에 있음)를 생성한다. IC50 값은 하기 식을 이용하여 컴퓨터-지원 시스템에 의해 측정할 수 있다:
Figure 112011005513505-pct00232
식 중, A는 최소 약물 농도 및 대조군 사이의 성장 억제 비율이고, B는 S-자형 곡선의 기울기이며, D는 최대 약물 농도 및 대조군 사이의 성장 억제 비율이다.
IC50 값은, 억제제 부재하의 대조군을 이용하여 얻어진 것에 비해 50％ 낮은 성장 억제를 초래하는 시험 화합물의 농도로서 주어진다. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물은, 예를 들어 본 출원에 기재된 시험관내 시험에 의해 제시된 바와 같은 가치있는 약리학적 특성을 나타낼 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 1 nM 내지 10 μM의 IC50 값을 갖는다. 몇몇 예에서, 본 발명의 화합물은 0.01 μM 내지 5 μM의 IC50 값을 갖는다. 다른 예에서, 본 발명의 화합물은 0.01 μM 내지 1 μM, 또는 보다 특히 1 nM 내지 1 μM의 IC50 값을 갖는다. 또 다른 예에서, 본 발명의 화합물은 1 nM 미만 또는 10 μM 초과의 IC50 값을 갖는다. 본 발명의 화합물은 IGF-1R 10 μM에 대해, 50％를 초과하는 억제 백분율을 나타낼 수 있거나, 또는 다른 실시양태에서 약 70％를 초과하는 억제 백분율을 나타낼 수 있다.
Ba /F3 세포주 패널 및 시약
Ba/F3은 쥣과동물 IL-3-의존성 pro-B 림프종 세포주이다. 부모 Ba/F3 세포를 사용하여, TEL의 아미노-말단 부분 (아미노산 1-375) 또는 BCR과 융합시켜 활성화시킨 개별 티로신 키나제에 의한 안정한 형질도입에 의해, 증식 및 생존이 IL-3-비의존성이 된 아세포주(subline) 패널을 생성하였다. Tel-티로신 키나제 (TK) 융합체에 의해 형질전환된 Ba/F3 세포주를 생성하기 위해, 부모 Ba/F3 세포를 각각의 TEL-융합 키나제를 갖는 레트로바이러스로 감염시키고, 퓨로마이신 선별 및 IL-3 박탈(withdrawal)을 적용하여, IL-3-비의존성의 형질전환된 Ba/F3 세포를 얻었다.
각각의 형질전환된 Ba/F3 세포를, 10％ FBS (하이클론(Hyclone) 카탈로그 #SV30014.03; 유타주 로간 소재), 4.5 g/L 글루코스 (시그마(Sigma) #G5400; 미주리주 세인트 루이스 소재), 1.5 g/L 중탄산나트륨 (바이오위태커(Biowhittaker) #17-613E; 메릴랜드주 워커스빌 소재) 및 Pen/Strep (기브코(Gibco) #10378-016; 캘리포니아주 칼스베드 소재)로 보충된 RPMI-1640 배지 (기브코 카탈로그 #11875093; 캘리포니아주 칼스베드 소재)에서 배양하였다. 세포는 매주 2회 분할하였다.
Ba /F3 세포 생존능 억제 분석
각종 Tel-TK 형질전환된 Ba/F3 세포주에 대한 시험 화합물의 효능을 하기와 같이 측정하였다. 지수 성장하는 BaF3 Tel-TK 세포를 새로운 배지에 75,000개 세포/mL로 희석하고, 마이크로필(μFill) 액체 분배기 (바이오텍(BioTek); 미국 버몬트주 위누스키 소재)를 사용하여 50 μL/웰로 384-웰 플레이트에 시딩 (3750개 세포/웰)하였다. 각각의 세포주에 대해 이중 플레이트로 수행하였다. 시험 화합물 및 대조군 화합물을 DMSO로 연속적으로 희석하고, 폴리프로필렌 384-웰 플레이트에 배치하였다. 50 nL의 화합물을 핀-전달 장치를 사용하여 분석 플레이트로 이동시키고, 플레이트를 37℃ (5％ CO2)에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 25 μL의 브라이트라이트(Britelite; 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 첨가하고, 아날리스트(Analyst) GT (몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices))를 사용하여 발광을 정량하였다. 맞춤형 곡선-작도 소프트웨어를 사용하여, 억제제 농도의 대수 함수로서의 세포 생존율 (％)의 로지스틱 핏 (logistic fit)을 생성하였다. 세포 생존율을 DMSO 대조군의 50％로 감소시키는 데 필요한 화합물의 농도로서 IC50을 내삽하였다. IL-3 (최종 1 ng/ml)의 존재 하에 유지되고 배양된 부모 Ba/F3 세포를, 상기 기재된 바와 같은 동일한 절차에 따라서 IL-3 (최종 1 ng/ml)을 함유하는 새로운 배지에 75,000개 세포/mL로 희석하였다.
효소 HTRF 분석
IGF-1R 및 INSR (인슐린 수용체)을 업스테이트(Upstate)로부터 구입하였다. 하기 시약을 자체 제조하였다; 10× 키나제 완충액 (KB) (200 mM 트리스 (pH 7.0), 100 mM MgCl2, 30 mM MnCl2, 50 nM NaVO4), 10 mM ATP, 100 mg/ml BSA, 0.5 M EDTA, 4 M KF. 퍼킨-엘머로부터의 프록시플레이트(Proxiplate)-384를 셋업 분석에 사용하였다. 기질을 포함한 모든 HTRF 시약 (바이오틴(Biotin)-폴리-GT (61GT0BLB), Mab PT66-K (61T66KLB), 스트렙타비딘-XLent (611SAXLB))을 시스-유에스, 인코퍼레이티드(CIS-US, Inc.)로부터 구입하였다.
ATP (최종 농도, 3 μM) 및 바이오티닐화된 폴리-GT (최종 농도, 10 ng/μl)를 1× KB에 첨가하여 기질/ATP 혼합물을 제조하고, 이를 마이크로필 (바이오텍)을 사용하여 프록시플레이트-384에 5 μl/웰로 분배하였다. 일련의 희석된 화합물 (DMSO 중)을 50 nL 핀헤드를 사용하여 플레이트로 이동시켰다. 마이크로필 (바이오텍)을 사용하여, 5 μL의 제조된 효소 혼합물 (1× KB 중 BSA 및 DTT와 혼합된 효소 (최종 농도, 5 ng/μl))을 첨가하여 키나제 반응을 개시하였다. 분석 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. Mab PT66-K 및 스트렙타비딘-XLent 둘 모두를, KF (최종 농도, 125 mM), EDTA (최종 농도, 50 mM) 및 BSA (최종 농도, 100 μg/ml)를 함유하는 0.5× KB 용액에 첨가하여 검출 혼합물을 제조하였다. 반응 종료시에, 10 μL의 검출 혼합물을 첨가하고, 실온에서 30분간 인큐베이션한 후 측정하였다. 아날리스트-GT (몰레큘러 디바이시즈)를 사용하여 HTRF 신호를 검출하였다.
암세포 증식 억제 분석
암세포주를 발광시키기 위해, 그 발현이 LTR에 의해 유발되는 루시페라제 유전자 및 퓨로마이신-저항성 유전자 둘 모두를 보유하는 양성 (ampholytic) 레트로바이러스에 의해 각각의 세포주를 형질도입시켰다. 요약하면, 제조사의 설명서에 따라서, 퓨젠6(Fugene6) (로쉐(Roche))을 사용하여 레트로바이러스 벡터 pMSCV-Puro-Luc을 피닉스(Phoenix) 세포주에 형질감염시켰다. 형질감염 2일 후, 바이러스를 함유하는 상등액을 수집하고, 0.2 μm 필터로 여과하였다. 수집한 바이러스는 즉시 사용하거나, 또는 -80℃에서 보관하였다. 감염을 위해, 배양된 암세포를 수집하고, 6-웰 조직 배양 플레이트에 플레이팅하였다 (배지 1 ml 중 5×105개 세포/웰). 각각의 웰에 대해, 바이러스 상등액 3 ml를 400 μl의 FBS, 40 μl의 1 M HEPES (pH 8.0) 및 폴리브렌 4 μl (10 μg/ml, 스페셜티(Specialty) 배지)와 함께 첨가하였다. 스핀-감염 (spin-infection)을 위해 플레이트를 2500 rpm에서 90분 동안 원심분리하고, 인큐베이터로 옮겨 밤새 감염시켰다. 다음날, 감염된 세포주를 새로운 배지를 함유하는 T-75 플라스크로 옮기고, 1일 동안 인큐베이션하였다. 감염 2일 후, 퓨로마이신을 1 μg/ml의 최종 농도로 첨가하여 선별을 개시하였다. 1 내지 2주 내로, 2회 이상의 후속 분할 후에 퓨로마이신-저항성 세포주가 확립되었고, 이를 발광화된 원액으로서 보존하였다.
각각의 세포주를 대수기 성장 도중에 트립신처리하여 수집하고, 플레이팅하기 전에 각자의 배지에 적절한 밀도로 희석시켰다. 마이크로필 (바이오텍)을 사용하여 백색 벽 투명 바닥 플레이트 (그라이너(Greiner) - GNF 맞춤형)에 50 μl/웰로 세포를 분배하였다. 이어서, 세포를 5％ CO2를 공급하는 37℃ 인큐베이터에 밤새 두었다. 플레이트메이트(Platemate) (매트릭스(Matrix))를 통한 50 nL/웰 핀툴(Pintool) 기술을 이용하여 화합물을 옮겼다. 이어서, 분석 플레이트를 3일 동안 인큐베이터에 다시 두었다. 화합물을 옮긴 후 제3일에, 브라이트라이트® (퍼킨 엘머, 제조사의 제안에 따라 희석시킴)를 분석 플레이트에 첨가하고, 아날리스트 GT (몰레큘러 디바이시즈) 또는 엔비전(Envision) (퍼킨 엘머) 상에서 판독하였다. 미가공 데이터를 생성하였다 (RLU로 나타냄).
예시적인 화합물의 종양 활성
HBSS에 재현탁시키고 50％ 마트리겔에 혼합시킨 3×106 내지 4×106개의 인간 신경모세포종 SK-N-MC 세포를 10 내지 12주령의 암컷 누드 (HsdNpa:무흉선/nu) 마우스에 피하주사하였다 (0.05 ml/마우스). 평균 종양 용적이 대략 150 내지 200 mm3일 때 처치를 개시하였다. 체중 및 종양 용적을 주 3회 기록하였다. 종양 용적은, 캘리퍼스로 측정하고 길이×직경2×π/6의 식에 따라 결정하였다. 처치 동안에 걸쳐 종양 용적의 변화율을 표시하는 것 외에도, 항종양 활성을 T/C％ ((처치된 동물의 종양 용적의 평균 변화 / 대조군 동물의 종양 용적의 평균 변화)×100)으로서 표시하였다. 마우스의 무작위화 (각각의 군이 유사한 평균 종양 크기를 갖게 됨)에 이어서, 세포 주사 후 제19일에 경구 투여를 개시함으로써 시험 화합물의 효능을 측정하였다. 동물의 일반적인 건강 상태에 기초하여, 7일 동안 적절한 스케줄로 투여를 계속하였다. 모든 시험 화합물은 NMP/PEG300 (10:90) 중에서 제제화되고, 위관 영양법에 의해 매일 적용되었다. 비히클은 NMP/PEG300 (10:90)으로 구성되었다. 모든 적용 용적은 5 ml/kg이었다. 종양 성장에 대한 본 발명의 예시적인 화합물의 활성을 하기 표 2 내지 4에 나타내었다.
<표 2>
Figure 112011005513505-pct00233
<표 3>
Figure 112011005513505-pct00234
<표 4>
Figure 112011005513505-pct00235
* p < 0.05 대 비히클 대조군 - 순위에 대한 분산분석 (ANOVA) 및 사후 던넷(Dunnett) 검정
*****
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적을 위한 것이며, 이를 고려하여 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 제시될 것이며, 이들은 본원의 사상 및 범주 내에, 그리고 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함되고자 한다는 것이 이해된다. 본원에 인용된 모든 공개, 특허 및 특허 출원은 모든 목적상 거명에 의해 본원에 포함된다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염.
    <화학식 1>
    Figure 112013026843832-pct00236

    식 중,
    고리 E는 포화된 고리이거나 또는 이중 결합을 함유할 수 있고;
    Z1, Z2 및 Z3 중 하나는 NR6, N(R6)+-O- 또는 S(O)1-2이며, 나머지는 CR2이고;
    R1은 할로, C1-6 알킬, 또는 할로로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R2는 피리딘-2-오닐, 아제판-2-오닐, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴이며; 이들 각각은 R9로 치환되거나 또는 비치환되며, R9는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C3-7 시클로알킬이고;
    R3 및 R4는 각각 H이고;
    R5는 할로, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로-치환된 C1-6 알킬, 할로-치환된 C1-6 알콕시, 시아노, C(O)R8 또는 C(O)OR8이고;
    R6은 H, C1-6 알킬, 할로, 히드록실 또는 이들 둘 다로 치환된 C1-6 알킬; -(CR2)p-OR7, -(CR2)p-CH(OH)CtF2t+1 (여기서, t는 1 내지 3임), (CR2)p-CN; (CR2)p-NR(R7), -(CR2)p-C(O)OR7, C(O)(CR2)qOR8, -C(O)O-(CR2)p-NRR7, L-Y, -L-C(O)R7, -L-C(O)-NRR7, -L-C(O)-NR-(CR2)p-NRR7, -L-C(O)-(CR2)q-NR-C(O)-R8, -L-S(O)2R8, -L-S(O)2-(CR2)q-NRR7, 또는 하기 화학식 (a), (b), (c) 또는 (d)로부터 선택되는 라디칼이고;
    Figure 112013026843832-pct00237

    R10은 O, S, NR17이며, 여기서 R17은 H, C1-6 알킬, SO2R8a 또는 CO2R8a이며, R8a는 C1-6 알킬이고;
    R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12, R12 및 R15, R15 및 R16, R13 및 R14, 또는 R13 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 불포화된 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 3원 내지 7원 고리는 1개 내지 3개의 R5기로 치환되거나 또는 비치환되고;
    L은 (CR2)1-4 또는 결합이고;
    Y는 C3-7 카르보시클릭 고리, C6-10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 4원 내지 10원 헤테로시클릭 고리이며, 여기서 Y는 1개 내지 3개의 R5기로 치환되거나 또는 비치환되고;
    각각의 R 및 R7은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R8 및 R8a는 C1-6 알킬이고;
    R 및 R7은 각각의 NRR7에서의 N과 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 5원 또는 6원 고리는 옥소 및 1개 내지 3개의 R5기로 치환되거나 또는 비치환되고;
    m은 2 내지 4이고;
    n은 1 내지 3이고;
    p는 1 내지 4이고;
    q는 0 내지 4이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 2의 화합물인 화합물.
    <화학식 2>
    Figure 112013026843832-pct00238

    식 중,
    R5a, R5b 및 R5c 중 하나는 H이며, 나머지는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로-치환된 C1-6 알킬, 시아노, C(O)R8 또는 C(O)OR8이며, 여기서 R8은 C1-6 알킬이다.
  3. 제2항에 있어서, Z3이 NR6 또는 N(R6)+-O-이고; Z1 및 Z2가 CH2인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리딘-2-오닐 또는 아제판-2-오닐이며, 이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C3-7 시클로알킬로 치환된 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 3의 화합물인 화합물.
    <화학식 3>
    Figure 112013119481990-pct00240

    식 중,
    R5b는 H이고; R5a 및 R5c는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로-치환된 C1-6 알킬, 시아노, C(O)R8 또는 C(O)OR8이며, 여기서 R8은 C1-6 알킬이고;
    Z1 및 Z2는 CH2이고;
    Z3은 NR6 또는 N(R6)+-O-이다.
  6. 제5항에 있어서, R5a가 할로이고, R5c가 C1-6 알킬인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, R6이 C1-6 알킬, 또는 화학식 (a) 또는 (c)의 라디칼이고; R10이 O인 화합물.
  8. 제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 할로인 화합물.
  9. Figure 112013119481990-pct00242

    Figure 112013119481990-pct00243

    Figure 112013119481990-pct00244

    Figure 112013119481990-pct00245

    Figure 112013119481990-pct00246

    Figure 112013119481990-pct00247

    Figure 112013119481990-pct00248

    Figure 112013119481990-pct00249

    Figure 112013119481990-pct00250

    Figure 112013119481990-pct00251

    Figure 112013119481990-pct00252

    Figure 112013119481990-pct00253

    Figure 112013119481990-pct00254

    Figure 112013119481990-pct00255

    Figure 112013119481990-pct00256

    Figure 112013119481990-pct00257

    Figure 112013119481990-pct00258

    Figure 112013119481990-pct00259

    Figure 112013119481990-pct00260

    Figure 112013119481990-pct00261

    Figure 112013119481990-pct00262

    Figure 112013119481990-pct00263

    Figure 112013119481990-pct00264

    Figure 112013119481990-pct00265

    Figure 112013119481990-pct00266

    Figure 112013119481990-pct00267

    Figure 112013119481990-pct00268

    Figure 112013119481990-pct00269

    Figure 112013119481990-pct00270

    Figure 112013119481990-pct00271

    Figure 112013119481990-pct00272

    Figure 112013119481990-pct00273

    Figure 112013119481990-pct00274

    Figure 112013119481990-pct00275

    Figure 112013119481990-pct00276

    Figure 112013119481990-pct00277

    Figure 112013119481990-pct00278

    Figure 112013119481990-pct00279

    Figure 112013119481990-pct00280

    Figure 112013119481990-pct00281

    Figure 112013119481990-pct00282

    Figure 112013119481990-pct00283

    Figure 112013119481990-pct00284

    Figure 112013119481990-pct00285

    Figure 112013119481990-pct00286

    Figure 112013119481990-pct00287

    Figure 112013119481990-pct00288

    의 군으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제7항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(1,1-디옥시도-3-티에타닐)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민;
    5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민; 또는
    5-클로로-N2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민;
    으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 치료 유효량의 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제7항 및 제9항 중 어느 한 항의 화합물 및 생리학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  12. 치료 유효량의 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제7항 및 제9항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 자가면역 질환; 이식 질환; 감염성 질환; 또는 다발성 골수종, 신경모세포종, 활막성, 간세포성, 유잉 육종, 또는 골육종, 흑색종, 또는 유방, 신장, 전립선, 결장직장, 갑상선, 난소, 췌장, 폐, 자궁 또는 위장관 종양으로부터 선택되는 고형 종양인 IGF-1R-매개된 병태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
KR1020117001746A 2008-06-25 2009-06-24 키나제 억제제로서의 피리미딘 유도체 KR101432352B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7558308P 2008-06-25 2008-06-25
US61/075,583 2008-06-25
US15543409P 2009-02-25 2009-02-25
US61/155,434 2009-02-25
PCT/US2009/048428 WO2010002655A2 (en) 2008-06-25 2009-06-24 Compounds and compositions as kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20110022699A KR20110022699A (ko) 2011-03-07
KR101432352B1 true KR101432352B1 (ko) 2014-08-21

Family

ID=41349515

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117001746A KR101432352B1 (ko) 2008-06-25 2009-06-24 키나제 억제제로서의 피리미딘 유도체

Country Status (29)

Country Link
US (2) US8519129B2 (ko)
EP (1) EP2318392A2 (ko)
JP (1) JP5508412B2 (ko)
KR (1) KR101432352B1 (ko)
CN (1) CN102112467B (ko)
AR (1) AR072787A1 (ko)
AU (1) AU2009264934B2 (ko)
BR (1) BRPI0914652A2 (ko)
CA (1) CA2729495C (ko)
CL (1) CL2009001476A1 (ko)
CO (1) CO6351787A2 (ko)
CR (1) CR20110028A (ko)
DO (1) DOP2010000397A (ko)
EA (1) EA020730B1 (ko)
EC (1) ECSP11010784A (ko)
GE (1) GEP20125564B (ko)
HN (1) HN2010002733A (ko)
IL (1) IL210124A0 (ko)
MA (1) MA32497B1 (ko)
MX (1) MX2010014039A (ko)
NI (1) NI201000219A (ko)
NZ (1) NZ590602A (ko)
PA (1) PA8834001A1 (ko)
PE (1) PE20100087A1 (ko)
SV (1) SV2010003776A (ko)
TW (1) TW201000466A (ko)
UY (1) UY31929A (ko)
WO (1) WO2010002655A2 (ko)
ZA (1) ZA201100344B (ko)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0815979A2 (pt) 2007-08-28 2017-06-13 Irm Llc compostos e composições com inibidores de quinase, bem como uso dos mesmos
US8445505B2 (en) 2008-06-25 2013-05-21 Irm Llc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
PE20100087A1 (es) * 2008-06-25 2010-02-08 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
US8933227B2 (en) 2009-08-14 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selective synthesis of functionalized pyrimidines
JP5539518B2 (ja) 2009-08-14 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリミジン誘導体の位置選択的調製
WO2011112666A1 (en) 2010-03-09 2011-09-15 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
JP5607241B2 (ja) 2010-05-21 2014-10-15 ケミリア・エービー 新規ピリミジン誘導体
MA34299B1 (fr) 2010-06-04 2013-06-01 Hoffmann La Roche Dérivés d'aminopyrimidine au titre de modulateurs de lrrk2
AU2011328139A1 (en) 2010-11-10 2013-04-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazole aminopyrimidine derivatives as LRRK2 modulators
WO2012097479A1 (en) * 2011-01-21 2012-07-26 Abbott Laboratories Bicyclic inhibitors of anaphastic lymphoma kinase
WO2012127032A1 (en) 2011-03-24 2012-09-27 Chemilia Ab Novel pyrimidine derivatives
MX351754B (es) 2011-04-22 2017-10-27 Signal Pharm Llc Pirimidinas sustituidas de diaminocarboxamida y diaminocarbonitrilo, composiciones de las mismas y metodos de tratamiento con las mismas.
EP2554544A1 (en) * 2011-08-01 2013-02-06 Almirall, S.A. Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors
WO2013030750A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Lupin Limited Antiviral compounds
ES2621257T3 (es) * 2012-04-20 2017-07-03 Annji Pharmaceutical Co., Ltd. Ésteres de ciclopropanocarboxilato de análogos de purinas
CN104718201A (zh) 2012-06-12 2015-06-17 艾伯维公司 吡啶酮和哒嗪酮衍生物
KR102156398B1 (ko) 2012-11-06 2020-09-15 상하이 포천 파마슈티컬 씨오 엘티디 Ａｌｋ 키나아제 억제제
CN104109149B (zh) * 2013-04-22 2018-09-28 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
WO2015094803A1 (en) * 2013-12-16 2015-06-25 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
NZ715903A (en) 2014-01-30 2017-06-30 Signal Pharm Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
TWI777174B (zh) 2014-03-14 2022-09-11 瑞士商諾華公司 針對lag-3之抗體分子及其用途
AU2015266453C1 (en) * 2014-05-30 2018-09-13 Shanghai Emerald Wellcares Pharmaceutical Co., Ltd Alk kinase inhibitor, and preparation method and use thereof
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CN114920840A (zh) 2014-10-14 2022-08-19 诺华股份有限公司 针对pd-l1的抗体分子及其用途
WO2016100308A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for measurement of inhibition of c-jun n-terminal kinase in skin
US9796685B2 (en) 2014-12-16 2017-10-24 Signal Pharmaceuticals, Llc Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-Methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
US20170340733A1 (en) 2014-12-19 2017-11-30 Novartis Ag Combination therapies
CN105777616B (zh) * 2014-12-26 2018-12-07 上海医药工业研究院 色瑞替尼的合成中间体及其制备方法
CA2975260C (en) 2015-01-29 2024-05-21 Signal Pharmaceuticals Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
US10449211B2 (en) 2015-03-10 2019-10-22 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating “stimulator of interferon gene”—dependent signalling
AU2016297784B2 (en) 2015-07-24 2020-12-24 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1R,2R,5R)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
EP3964528A1 (en) 2015-07-29 2022-03-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
EP3878465A1 (en) 2015-07-29 2021-09-15 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
AU2016348391A1 (en) 2015-11-03 2018-05-17 Janssen Biotech, Inc. Antibodies specifically binding TIM-3 and their uses
AU2016369537B2 (en) 2015-12-17 2024-03-14 Novartis Ag Antibody molecules to PD-1 and uses thereof
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
EP3642240A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
AR126019A1 (es) 2018-05-30 2023-09-06 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
WO2020069208A1 (en) * 2018-09-27 2020-04-02 The Regents Of The University Of California Prevention and treatment of osteoarthritis by inhibition of insulin growth factor-1 signaling
EP3985000A4 (en) * 2019-06-28 2022-08-31 Chengdu Zenitar Biomedical Technology Co., Ltd. 2,4-DISUBSTITUTED PYRIMIDI DERIVATIVE, PROCESS FOR ITS PREPARATION AND ITS USES
EP4031578A1 (en) 2019-09-18 2022-07-27 Novartis AG Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
GB201915618D0 (en) 2019-10-28 2019-12-11 Univ Oslo ALK inhibitors for treatment of ALK-negative cancer and antibody-mediated diseases
CN114685616B (zh) * 2020-12-31 2024-03-29 哈尔滨三联药业股份有限公司 醋酸曲普瑞林的合成方法
CN114276331B (zh) * 2022-01-04 2023-05-23 中国药科大学 4-氨基哌啶类化合物及其制备方法、药物组合物和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006074057A2 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
WO2008005538A2 (en) * 2006-07-05 2008-01-10 Exelixis, Inc. Methods of using igf1r and abl kinase modulators

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2274634T3 (es) 1998-08-29 2007-05-16 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidina.
WO2001007027A2 (en) 1999-07-22 2001-02-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives for the treatment of viral diseases
CN1429222A (zh) 2000-02-17 2003-07-09 安姆根有限公司 激酶抑制剂
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003026665A1 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-phenylamino-4-(5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
CA2523125A1 (en) 2003-03-25 2004-10-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases
KR20120062863A (ko) 2003-07-30 2012-06-14 리겔 파마슈티칼스, 인크. 자가면역 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 2,4-피리미딘디아민 화합물
CA2533320A1 (en) 2003-08-15 2006-02-24 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
EP1663992A1 (en) * 2003-09-18 2006-06-07 Novartis AG 2,4-di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders
WO2007027238A2 (en) 2005-05-03 2007-03-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Jak kinase inhibitors and their uses
KR100700676B1 (ko) 2005-06-24 2007-03-28 (주) 비엔씨바이오팜 6―（4―치환된―아닐리노）피리미딘 유도체, 그 제조방법및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
EP1931642A4 (en) 2005-09-15 2011-06-01 Orchid Res Lab Ltd NEW PYRIMIDINE CARBOXAMIDES
WO2007053452A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
CL2007002231A1 (es) 2006-08-02 2008-04-11 Basf Ag Uso de compuestos derivados de 5-(het) arilpirimidina para combatir hongos daninos; compuestos derivados de 5-(het) arilpirimidina; agente fungicida; y agente farmaceutico.
CA2660201C (en) 2006-08-15 2016-05-03 Novartis Ag Organic compounds
EP2222647B1 (en) 2006-10-23 2015-08-05 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
BRPI0720264B1 (pt) * 2006-12-08 2022-03-03 Novartis Ag Compostos e composições como inibidores de proteína cinase
EP2537830A1 (en) 2006-12-08 2012-12-26 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2008083465A1 (en) 2007-01-08 2008-07-17 University Health Network Pyrimidine derivatives as anticancer agents
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
BRPI0815979A2 (pt) 2007-08-28 2017-06-13 Irm Llc compostos e composições com inibidores de quinase, bem como uso dos mesmos
PE20091236A1 (es) 2007-11-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7
EP2257541B1 (en) 2008-02-22 2013-08-14 F. Hoffmann-La Roche AG Modulators for amyloid beta
US8445505B2 (en) 2008-06-25 2013-05-21 Irm Llc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
PE20100087A1 (es) * 2008-06-25 2010-02-08 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006074057A2 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
WO2008005538A2 (en) * 2006-07-05 2008-01-10 Exelixis, Inc. Methods of using igf1r and abl kinase modulators

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009264934A1 (en) 2010-01-07
JP2011526284A (ja) 2011-10-06
AR072787A1 (es) 2010-09-22
CA2729495A1 (en) 2010-01-07
IL210124A0 (en) 2011-02-28
CO6351787A2 (es) 2011-12-20
JP5508412B2 (ja) 2014-05-28
SV2010003776A (es) 2012-01-04
TW201000466A (en) 2010-01-01
MA32497B1 (fr) 2011-07-03
US20130310361A1 (en) 2013-11-21
US8519129B2 (en) 2013-08-27
CN102112467B (zh) 2014-04-30
ECSP11010784A (es) 2011-02-28
WO2010002655A3 (en) 2010-04-01
ZA201100344B (en) 2012-10-31
UY31929A (es) 2010-01-05
PA8834001A1 (es) 2010-04-21
EA201100077A1 (ru) 2011-08-30
CR20110028A (es) 2011-04-07
KR20110022699A (ko) 2011-03-07
CA2729495C (en) 2013-12-17
BRPI0914652A2 (pt) 2017-06-06
DOP2010000397A (es) 2011-01-15
MX2010014039A (es) 2011-01-21
NZ590602A (en) 2011-10-28
EA020730B1 (ru) 2015-01-30
GEP20125564B (en) 2012-06-25
PE20100087A1 (es) 2010-02-08
EP2318392A2 (en) 2011-05-11
CN102112467A (zh) 2011-06-29
WO2010002655A2 (en) 2010-01-07
AU2009264934B2 (en) 2012-09-27
CL2009001476A1 (es) 2010-01-11
US8859574B2 (en) 2014-10-14
US20110112063A1 (en) 2011-05-12
HN2010002733A (es) 2013-01-28
NI201000219A (es) 2011-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101432352B1 (ko) 키나제 억제제로서의 피리미딘 유도체
JP5298187B2 (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
DK2091918T3 (en) Compounds and Compositions as Protein Kinase Inhibitors
EP2311807B1 (en) Compounds and composition as protein kinase inhibitors
KR101174201B1 (ko) 키나제 억제제로서의 2-비페닐아미노-4-아미노피리미딘 유도체
JP5740409B2 (ja) キナーゼ阻害剤
AU2008265843B2 (en) Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
AU2009262198B2 (en) Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
US20100184765A1 (en) Protein Kinase Inhibitors and Methods for Using Thereof
WO2012061428A2 (en) Nicotinamides as jak kinase modulators

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee