BR112015010221B1

BR112015010221B1 - Inibidores de quinase alk, seus usos, composição farmacêutica, e método para fabricação de medicamento

Info

Publication number: BR112015010221B1
Application number: BR112015010221-2A
Authority: BR
Inventors: Weibo Wang; Meiyu Geng; Jian Ding; Xingdong Zhao; Jing AI; Qiang Tian; Xia Peng; Weipeng Zhang; Hongbin Liu; Haohan Tan; Ling Chen
Original assignee: Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd.; Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences
Priority date: 2012-11-06
Filing date: 2013-11-05
Publication date: 2022-09-13
Also published as: JP2018119003A; JP2015535266A; CN104854101A; WO2014071832A1; AU2013344049A1; DK2917210T3; RU2675850C2; EP2917210A4; JP6570001B2; US20160046638A1; EP2917210A1; KR20150093687A; AU2013344049B2; CA2890006C; RU2015121374A; US9206166B2; BR112015010221A2; US9567342B2; JP6359020B2; JP6359020B6

Abstract

INIBIDORES DE QUINASE ALK, SEUS USOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E MÉTODO PARA FABRICAÇÃO DE MEDICAMENTO. A presente invenção refere-se a inibidores de quinase ALK, composições farmacêuticas dos mesmos e usos farmacêuticos dos mesmos. Mais particularmente são revelados aqui compostos de Fórmula (I) (I) onde cada substituinte de Fórmula (I) é conforme definido no relatório.

Description

[0001] A presente invenção se refere a inibidores de proteína quinase, mais particularmente derivados e composições farmacêuticas dos mesmos e seu uso como agentes farmacêuticos.

[0002] Quinase do Linfoma Anaplástico (ALK) (Anaplastic Lymphoma Kinase), um membro da superfamília de receptor de insulina de tirosina quinases receptoras, tem estado implicada em oncogênese em tumores hematopoiéticos e não hematopoiéticos. A expressão aberrante de proteínas receptoras ALK de comprimento integral foi relatada em neuroblastomas e glioblastomas; e proteínas de fusão de ALK ocorreram em linfoma de célula grande anaplástico. O estudo de proteínas de fusão de ALK também originou a possibilidade de novos tratamentos terapêuticos para pacientes com males positivos para ALK (Pulford e outros, Cell. Mol. Life Sci. 61:2939-2953 (2004)).

[0003] Devido aos papéis relacionados à doença emergentes de ALK, há uma necessidade contínua de compostos que possam ser úteis para tratamento e prevenção de uma doença que respsendo que à inibição de ALK e tem pelo menos uma propriedade vantajosa selecionada de potência, estabilidade, seletividade, toxidez, propriedades farmacodinâmicas e propriedades farmacocinéticas como uma alternativa. Com relação a isso, uma nova classe de inibidores de ALK é provida aqui.

[0004] São revelados aqui certos derivados de pirimidina e composições farmacêuticas dos mesmos e seu uso como agentes farmacêuticos.

[0005] Em um aspecto, é revelado aqui pelo menos um composto de Fórmula (I):

[0006] e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

[0007] na qual

[0008] cada R1 é independentemente selecionado de:

[0009] hidrogênio,

[00010] halogênio,

[00011] hidroxila,

[00012] C1-10 alquila,

[00013] C3-C10 cicloalquila,

[00014] C3-10 cicloalquil-alquila,

[00015] heterociclila,

[00016] heterociclilalquila,

[00017] arila,

[00018] arilalquila,

[00019] heteroarila e

[00020] heteroarilalquila,

[00021] sendo que alquila, cicloalquila e heterociclila são cada uma não substituídas ou substituídas com pelo menos um substituinte, tal como um, dois, três ou quatro substituintes, independentemente selecionados de R6a, e sendo que arila e heteroarila são cada uma não substituídas ou substituídas com pelo menos um substituinte, tal como um, dois, três ou quatro substituintes, independentemente selecionado de R6b;

[00022] cada R2 ser independentemente selecionado de:

[00023] hidrogênio,

[00024] halogênio,

[00025] hidroxila,

[00026] C1-10 alquila,

[00027] C2-10 alquenila,

[00028] C2-10 alquinila,

[00029] C3-10 cicloalquila,

[00030] C3-10 cicloalquilalquila,

[00031] heterociclila,

[00032] heterociclilalquila,

[00033] heterociclilcarbonila,

[00034] arila,

[00035] heteroarila,

[00036] arilalquila, e

[00037] heteroarilalquila,

[00038] sendo que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e heterociclila são cada uma não substituídas ou substituídas com pelo menos um substituinte, tal como um, dois, três ou quatro substituintes, independentemente selecionado de R6a, e cada arila e heteroarila é não substituída ou substituída com pelo menos um substituinte, tal como um, dois, três ou quatro substituintes, independentemente selecionados de R6b;

[00039] cada R3 é independentemente selecionado de:

[00040] hidrogênio,

[00041] halogênio,

[00042] -CN,

[00043] -NR7R8, e

[00044] C1-10 alquila;

[00045] sendo que alquila é não substituída ou substituída com pelo menos um substituinte, tal como um, dois, três ou quatro substituintes, independentemente selecionado de R6a;

[00046] cada R4 ser independentemente selecionado de:

[00047] hidrogênio,

[00048] halogênio,

[00049] -CN,

[00050] C1-10 alquila,

[00051] C2-10 alquenila,

[00052] C2-10 alquinila, e

[00053] C3-10 cicloalquila;

[00054] sendo que C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila e C3-10 cicloalquila são cada uma não substituídas ou substituídas com pelo menos um substituinte, tal como um, dois, três ou quatro substituintes, independentemente selecionado de R6a;

[00055] ou R3 e R4 junto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel de 5-6 membros contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituídos com 1-2 grupos R6b;

[00056] cada R5 é independentemente selecionado de:

[00057] hidrogênio,

[00058] C1-10 alquila,

[00059] C2-10 alquenila,

[00060] C2-10 alquinila,

[00061] C3-10 cicloalquila,

[00062] -OR8,

[00063] -NR7S(O)rR8,

[00064] -NO2,

[00065] halogênio,

[00066] -S(O)rR7,

[00067] -SR8,

[00068] -S(O)2OR7,

[00069] -OS(O)2R8,

[00070] -S(O)rNR7R8,

[00071] -NR7R8,

[00072] -O(CR9R10)tNR7R8,

[00073] -C(O)R7,

[00074] -CO2R8,

[00075] -CO2(CR9R10)tCONR7R8,

[00076] -OC(O)R7,

[00077] -CN,

[00078] -C(O)NR7R8,

[00079] -NR7C(O)R8,

[00080] -OC(O)NR7R8,

[00081] -NR7C(O)OR8,

[00082] -NR7C(O)NR7R8,

[00083] -CR7(N-OR8),

[00084] -CHF2,

[00085] -CF3,

[00086] -OCHF2, e

[00087] -OCF3;

[00088] sendo que C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila e C3-10 cicloalquila são cada uma não substituídas ou substituídas com pelo menos um substituinte, tal como um, dois, três ou quatro substituintes, independentemente selecionado de R6a;

[00089] cada R6a é independentemente selecionado de:

[00090] C1-10 alquila,

[00091] C2-10 alquenila,

[00092] C2-10 alquinila,

[00093] C3-10 cicloalquila,

[00094] -OR8,

[00095] -NR7S(O)rR8,

[00096] -NO2,

[00097] halogênio,

[00098] -S(O)rR7,

[00099] -SR8,

[000100] -S(O)2OR7,

[000101] -OS(O)2R8,

[000102] -S(O)rNR7R8,

[000103] -NR7R8,

[000104] -(CR9R10)tOR8,

[000105] -(CR9R10)tNR7R8,

[000106] -(CR9R10)tSR8,

[000107] -(CR9R10)tS(O)rR8,

[000108] -(CR9R10)tCO2R8,

[000109] -(CR9R10)tCONR7R8,

[000110] -(CR9R10)tNR7CO2R8,

[000111] -(CR9R10)tOCONR7R8,

[000112] -(CR9R10)tNR7CONR7R8,

[000113] -(CR9R10)tNR7SO2NR7R8,

[000114] -O(CR9R10)tNR7R8,

[000115] -C(O)R7,

[000116] -C(O)(CR9R10)tOR8,

[000117] -C(O)(CR9R10)tNR7R8,

[000118] -C(O)(CR9R10)tSR8,

[000119] -C(O)(CR9R10)tS(O)rR8,

[000120] -CO2R8,

[000121] -CO2(CR9R10)tCONR7R8,

[000122] -OC(O)R7,

[000123] -CN,

[000124] -C(O)NR7R8,

[000125] -NR7C(O)R8,

[000126] -OC(O)NR7R8,

[000127] -NR7C(O)OR8,

[000128] -NR7C(O)NR7R8,

[000129] -CR7(N-OR8),

[000130] -CHF2,

[000131] -CF3,

[000132] -OCHF2, e

[000133] -OCF3;

[000134] cada R6b é independentemente selecionado de:

[000135] R6a,

[000136] arila,

[000137] aril-C1-4 alquila,

[000138] heteroarila, e

[000139] heteroaril-C1-4 alquila;

[000140] cada R7 e cada R8 é independentemente selecionado de:

[000141] hidrogênio,

[000142] C1-10 alquila,

[000143] C2-10 alquenila,

[000144] C2-10 alquinila,

[000145] cicloalquila,

[000146] cicloalquil-C1-10 alquila;

[000147] heterociclila,

[000148] heterociclil-C1-10 alquila,

[000149] arila,

[000150] heteroarila,

[000151] aril-C1-10 alquila, e

[000152] heteroaril-C1-10 alquila;

[000153] sendo que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e heterociclila são cada uma não substituídas ou substituídas com pelo menos um substituinte, tal como um, dois, três ou quatro substituintes, independentemente selecionado de R6a e arila e heteroarila são cada uma não substituídas ou substituídas com pelo menos um substituintes independentemente selecionado de R6b; ou

[000154] R7 e R8 junto com o átomo(s) ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e NR11,

[000155] cada R7 e R8 pode ser não substituído ou substituído em um átomo de carbono ou nitrogênio com pelo menos um substituinte independentemente selecionado de R12;

[000156] cada R9 e R10 ser independentemente selecionado de:

[000157] hidrogênio,

[000158] C1-10 alquila,

[000159] C2-10 alquenila,

[000160] C2-10 alquinila,

[000161] cicloalquila,

[000162] cicloalquil-C1-10 alquila,

[000163] heterociclila,

[000164] heterociclil-C1-10 alquila,

[000165] arila,

[000166] heteroarila,

[000167] aril-C1-10 alquila, e

[000168] heteroaril-C1-10 alquila; ou

[000169] R9 e R10 junto com o(s) átomo(s) carbono ao qual estão ligados, formam um anel de 3 a 7 membros contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio;

[000170] cada R11 é independentemente selecionado de:

[000171] hidrogênio,

[000172] C1-10 alquila,

[000173] C3-10 cicloalquila,

[000174] C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila,

[000175] heterociclila,

[000176] heterociclil-C1-4 alquila,

[000177] arila,

[000178] aril-C1-4 alquila,

[000179] heteroarila,

[000180] heteroaril-C1-4 alquila,

[000181] -S(O)rR7,

[000182] -C(O)R7,

[000183] -CO2R7,

[000184] -CO2(CR9R10)tCONR7R8, e

[000185] -C(O)NR7R8;

[000186] cada R12é independentemente selecionado de

[000187] halogênio,

[000188] C1-10 alquila,

[000189] C3-10 cicloalquila,

[000190] C3-10 cicloalquilalquila,

[000191] heterociclila,

[000192] heterociclilalquila,

[000193] arila,

[000194] aril-C1-4 alquila,

[000195] heteroarila,

[000196] heteroaril-C1-4 alquila,

[000197] -OR7,

[000198] -NR7S(O)rR8,

[000199] -S(O)rR7,

[000200] -SR7,

[000201] -S(O)2OR7,

[000202] -OS(O)2R7,

[000203] -S(O)rNR7R8,

[000204] -NR7R8,

[000205] -O(CR9R10)tNR7R8,

[000206] -C(O)R7,

[000207] -CO2R8,

[000208] -CO2(CR9R10)tCONR7R8,

[000209] -OC(O)R7,

[000210] -CN,

[000211] -C(O)NR7R8,

[000212] -NR7C(O)R8,

[000213] -OC(O)NR7R8,

[000214] -NR7C(O)OR8,

[000215] -NR7C(O)NR7R8,

[000216] -CHF2,

[000217] -CF3,

[000218] -OCHF2, e

[000219] -OCF3;

[000220] cada m é independentemente selecionado de 0, 1 e 2;

[000221] cada n é independentemente selecionado de 1, 2 e 3;

[000222] cada p é independentemente selecionado de 0, 1, 2 e 3;

[000223] cada q é independentemente selecionado de 0, 1, 2 e 3;

[000224] cada r é independentemente selecionado de 1 e 2;

[000225] cada t é independentemente selecionado de 1, 2 e 3.

[000226] Em ainda outro aspecto, a presente invenção provê composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto de Fórmula I e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[000227] Em ainda outro aspecto, a invenção provê métodos para modulação de ALK compreendendo administrar a um sistema ou um indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula I e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composições farmacêuticas do mesmo, desta maneira modulando a dita ALK. A invenção também provê métodos para tratar, melhorar ou prevenir uma condição que respsendo que à inibição de ALK compreendendo administrar a um sistema ou indivíduo com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição farmacêutica do mesmo e opcionalmente em combinação com um segundo agente terapêutico, desta maneira tratando a dita condição. Alternativamente, a presente invenção provê o uso de pelo menos um composto de Fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tratamento de uma condição mediada por ALK. Em modalidades particulares, os compostos da invenção podem ser usados sozinhos ou em combinação com um segundo agente terapêutico para tratar uma condição mediada por ALK, sendo que a dita condição é uma doença autoimune, uma doença de transplante, uma doença infecciosa ou um distúrbio proliferativo celular.

[000228] Ainda, a invenção provê métodos para tratamento de um distúrbio proliferativo celular compreendendo administrar a um sistema ou indivíduo com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composições farmacêuticas do mesmo, e opcionalmente em combinação com um segundo agente terapêutico, desta maneira tratando a dita condição.

[000229] Alternativamente, a presente invenção provê o uso de pelo menos um composto de Fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tratamento de um distúrbio proliferativo celular. Em exemplos particular, os compostos da invenção podem ser usados sozinhos ou em combinação com um agente quimioterapêutico para tratar um distúrbio proliferativo celular, incluindo, mas não limitado a, linfoma, osteossarcoma, melanoma ou um tumor de mama, renal, próstata, colorretal, tireoide, ovariano, pancreático, neuronal, de pulmão, uterino ou gastrintestinal.

[000230] Nos métodos acima para uso dos compostos da invenção, pelo menos um composto de Fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado a um sistema compreendendo células ou tecidos ou a um sujeito mamífero tal como um sujeito humano ou animal.

BREVE DESCRIÇÃO DO DESENHO

[000231] Figura 1. Efeito de um composto revelado aqui sobre volume de tumor relativo.

[000232] Conforme aqui usado, as definições que seguem são aplicáveis.

[000233] O termo "alquila" se refere a ambos os grupos hidrocarboneto alifáticos saturados ramificados e de cadeia reta tendo o número especificado de átomos de carbono. A menos que de outro modo especificado, "alquila" se refere a "C1-C10 alquila". Por exemplo, C1-10, como em "C1-10 alquila" é definido incluir grupos tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 carbonos em uma disposição linear ou ramificada. Por exemplo, "C1-10 alquila" inclui, mas não está limitado a, metila, etila, n- propila, i-propila, n-butila, t-butila, i-butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila e decila.

[000234] O termo "cicloalquila" significa um grupo hidrocarboneto cíclico alifático saturado tendo o número especificado de átomos de carbono. A menos que de outro modo especificado, "cicloalquila" se refere a C3-10 cicloalquila. Por exemplo, "cicloalquila" inclui, mas não está limitada a, ciclopropila, metilciclopropila, 2,2-dimetil-ciclobutila, 2-etil- ciclopentila e cicloexila.

[000235] O termo "alquenila" se refere a um radical hidrocarboneto não aromático, reto, ramificado ou cíclico, contendo de a partir de 2 a 10 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono para carbono. Em algumas modalidades, uma ligação dupla carbono para carbono está presente, e até quatro ligações duplas carbono-carbono não aromáticas podem estar presentes. Desta maneira, "C2-10 alquenila" significa um radical alquenila tendo de a partir de 2 a 10 átomos de carbono. Grupos alquenila incluem, mas não estão limitados a, etinila, propenila, butenila, 2-metilbutenila e cicloexenila. A porção reta, ramificada ou cíclica do grupo alquenila pode conter ligações duplas e pode ser substituída se um grupo alquenila substituído for indicado.

[000236] O termo "alquinila" se refere a um radical hidrocarboneto reto, ramificado ou cíclico, contendo de a partir de 2 a 10 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono para carbono. Em algumas modalidades, até três ligações triplas carbono-carbono podem estar presentes. Desta maneira, "C2-10 alquinila" significa um radical alquinila tendo de a partir de 2 a 10 átomos de carbono. Grupos alquinila incluem, mas não estão limitados a, etinila, propinila, butinila e 3- metilbutinila. A porção reta, ramificada ou cíclica do grupo alquila pode conter ligações triplas e pode ser substituída se um grupo alquinila substituído for indicado.

[000237] O termo "alcóxi" se refere a um grupo alquila cíclico ou não cíclico de número de átomos de carbono indicado ligado através de uma ponte de oxigênio tal como, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxido, isopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentóxi, 2-pentilóxi, isopentóxi, neopentóxi, hexóxi, 2-hexóxi, 3-hexóxi, 3-metilpentóxi, ciclopropanilóxi e ciclobutilóxi. "Alcóxi" compreende então as definições de alquila e cicloalquila acima.

[000238] O termo "arila" compreende: anéis carbocíclico aromáticos de 5 e 6 membros, por exemplo, benzeno; sistemas de anel bicíclico sendo que pelo menos um anel é carbocíclico e aromático, por exemplo, naftaleno, indano e 1,2,3,4-tetraidroquinolina; e sistemas de anel tricíclico sendo que pelo menos um anel é carbocíclico ou aromático, por exemplo, fluoreno. Em casos sendo que o substituinte arila é bicíclico ou tricíclico e pelo menos um anel é não aromático, é compreendido que ligação é através do anel aromático.

[000239] Por exemplo, arila inclui anéis aromáticos carbocíclicos de 5 e 6 membros fundidos a um anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S, contanto que o ponto de ligação seja no anel aromático carbocíclico. Radicais bivalentes formados de derivados benzeno substituídos e tendo as valências livres nos átomos de anel são chamados radicais fenileno substituídos. Radicais bivalentes derivados de radicais hidrocarboneto policíclicos univalentes cujo nome termina em "-ila" pela remoção de um átomo de hidrogênio do átomo de carbono com a valência livre são nomeados adicionando "-ideno" ao nome do radical univalente correspsendo quente, por exemplo, um grupo naftila com dois pontos de ligação é chamado naftilideno. Arila, no entanto, não compreende ou se sobrepõe de modo alguma à heteroarila, separadamente definida abaixo. Desta maneira, se um ou mais anéis aromáticos carbocíclico forem fundidos com um anel aromático heterocíclico, o sistema de anel resultante é heteroarila, não arila, conforme aqui definido.

[000240] O termo "halogênio" (ou "halo") se refere a flúor, cloro, bromo e iodo.

[000241] O termo "heteroarila" se refere a

[000242] anéis monocíclicos, aromáticos, de 5 a 8 membros, contendo um ou mais, por exemplo, de a partir de 1 a 4, ou, em algumas modalidades, de a partir de 1 a 3, heteroátomos selecionados de N, O e S, com os átomos no anel restantes sendo carbono;

[000243] anéis bicíclicos de 8 a 12 membros contendo um ou mais, por exemplo, de a partir de 1 a 4, ou, em algumas modalidades, de a partir de 1 a 3, heteroátomos selecionados de N, O e S, com os átomos no anel restantes sendo carbono e sendo que pelo menos um heteroátomo está presente em um anel aromático; e

[000244] anéis tricíclicos de 11 a 14 membros contendo um ou mais, por exemplo, de a partir de 1 a 4, ou em algumas modalidades, de a partir de 1 a 3, heteroátomos selecionados de N, O e S, com os átomos no anel restantes sendo carbono e sendo que pelo menos um heteroátomo está presente em um anel aromático.

[000245] Quando o número total de átomos de S e O no grupo heteroarila excede 1, esses heteroátomos não estão adjacentes uns aos outros. Em algumas modalidades, o número total de átomos de S e O no grupo heteroarila não é mais do que 3. Em algumas modalidades, o número total de átomos de S e O no grupo heteroarila não é mais do que 1.

[000246] Exemplos de grupos heteroarila incluem, mas não estão limitados a, (conforme numerado a partir da posição de ligação atribuída prioridade 1), 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2,3-pirazinila, 3,4-pirazinila, 2,4-pirimidinila, 3,5-pirimidinila, 1-pirazol, 2,3-pirazol, 2,4-imidazolinila, isoxazolila, oxazolila, tiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, tienila, benzotienila, furila, benzofurila, benzoimidazolila, indolinila, pirazinila, quinolinila, pirazolila e 5,6,7,8-tetraidroisoquinolina.

[000247] Grupos heteroarila adicionais incluem, mas não estão limitados a, pirrolila, isotiazolila, triazinila, pirazinila, piridazinila, indolila, benzotriazolila, quinoxalinila e isoquinolinila. Como com a definição de heterociclo abaixo, "heteroarila" também pretende incluir o derivado de N-óxido de qualquer heteroarila contendo nitrogênio.

[000248] Radicais bivalentes derivados de radicais heteroarila univalentes cujos nomes terminam em "-ila" pela remoção de um átomo de hidrogênio do átomo com a valência livre são nomeados através da adição de "-ideno" ao nome do radical univalente correspsendo quente, por exemplo, um grupo piridila com dois pontos de ligação é um piridilideno. Heteroarila não compreende ou se sobrepõe à arila conforme acima definido.

[000249] Em casos sendo que o substituinte heteroarila é bicíclico ou tricíclico e pelo menos um anel é não aromático ou não contém quaisquer heteroátomos, é compreendido que ligação é através do anel aromático ou através do anel contendo heteroátomo, respectivamente.

[000250] O termo "heterociclo" (e variações do mesmo tal como "heterocíclico" ou "heterociclila") se refere amplamente a um anel alifático único, geralmente com 3 a 7 átomos no anel, contendo pelo menos 2 átomos de carbono em adição a 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, bem como combinações compreendendo pelo menos um dos heteroátomos acima. "Heterociclo" também se refere a anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S fundidos com anel aromático carbocíclico de 5 e 6 membros, contanto que o ponto de ligação seja no anel heterocíclico. Os anéis podem ser saturados ou ter uma ou mais ligações duplas (isto é, parcialmente insaturados). O heterociclo pode ser substituído por oxo. O ponto de ligação pode ser carbono ou heteroátomo no anel heterocíclico, contanto que a ligação resulte na criação de uma estrutura estável. Quando o anel heterocíclico tem substituintes, é compreendido que os substituintes podem ser ligados a qualquer átomo no anel, seja um heteroátomo ou um átomo de carbono, contanto que uma estrutura química estável resulte. Heterociclo não se sobrepõe à heteroarila.

[000251] Heterociclos adequados incluem, por exemplo (conforme numerado a partir da posição atribuída prioridade 1), 1-pirrolidinila, 2- pirrolidinila, 2,4-imidazolidinila, 2,3-pirazolidinila, 1-piperidinila, 2-pi- peridinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila, 1-piperazinila, 2-piperazinila e 2,5-piperazinila. Grupos morfolinila são também compreendidos, incluindo 2-morfolinila e 3-morfolinila (numerado sendo que o oxigênio é atribuído prioridade 1). Heterociclo substituído também inclui sistemas de anel substituídos com uma ou mais porções oxo, tais como N-óxido piperidinila, N-óxido morfolinila, 1-oxo-1-tiomorfolinila e 1,1-dioxo-1- tiomorfolinila.

[000252] Conforme aqui usado, "arilalquila" se refere a uma porção alquila substituída por um grupo arila. Grupos arilalquila exemplares incluem grupos benzila, fenetila e naftilmetila. Em algumas modalidades, grupos arilalquila têm de a partir de 7 a 20 ou 7 a 11 átomos de carbono. Quando usado na expressão "aril-C1-4 alquila", o termo "C1-4" se refere à porção alquila da porção e não descreve o número de átomos na porção arila da porção. Da mesma maneira, quando usado na expressão "aril-C1-10 alquila", o termo "C1-10" se refere à porção alquila da porção e não descreve o número de átomo na porção arila da porção.

[000253] Conforme aqui usado, "heterociclilalquila" se refere à alquila substituída por heterociclila. Quando usado na frase "heterociclil-C1-10 alquila", o termo "C1-10" se refere à porção alquila da porção e não descreve o número de átomos na porção heterociclila da porção.

[000254] Conforme aqui usado, "cicloalquilalquila" se refere à alquila substituída por cicloalquila. Quando usado na fração "C3-10 cicloalquilalquila", o termo "C3-10" se refere à porção cicloalquila da porção e não descreve o número de átomos na porção alquila da porção. Quando usado na expressão "C3-7 cicloalquila", o termo "C3-7" se refere à porção cicloalquila da porção e não descreve o número de átomos na porção alquila da porção. Quando usado na expressão "C3-8 cicloalquila", o termo "C3-8" se refere à porção cicloalquila da porção e não descreve o número de átomos na porção alquila da porção. Quando usado na expressão "cicloalquil-C1-10 alquila", o termo "C1-10" se refere à porcao alquila da porção e não descreve o número de átomos na porção cicloalquila da porção.

[000255] Conforme aqui usado, "heteroarilalquila" se refere à alquila substituída por heteroarila. Quando usado na expressão "heteroaril-C1- 4-alquila", o termo "C1-4" se refere à porção alquila da porção e não descreve o número de átomos na porção heteroarila da porção. Da mesma maneira, quando usado na expressão "heteroaril-C1-10 alquila", o termo "C1-10" se refere à porção alquila da porção e não descreve o número de átomos na porção heteroarila da porção.

[000256] Para evitar dúvida, referência, por exemplo, à substituição de alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e/ou heteroarila se refere à substituição de cada um desses grupos individualmente bem como a substituições de combinações desses grupos. Isto é, se R1 for arilalquila, a porcao arila pode ser não substituída ou substituída com pelo menos um substituinte, tal como um, dois, três ou quatro substituintes, independentemente selecionados de R6b e a porção alquila pode ser também não substituída ou substituída com pelo menos um substituinte, tal como um, dois, três ou quatro substituintes, independentemente selecionados de R6a.

[000257] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a sais preparados a partir de bases ou ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos ou orgânicos. Sais derivados de bases inorgânicas podem ser selecionados, por exemplo, de sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio e zinco. Ainda, por exemplo, os sais farmaceuticamente aceitáveis derivados de bases inorgânicas podem ser selecionados de sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Sais na foram sólida podem existir em uma ou mais estruturas de cristal e podem também estar na forma de hidratos. Sais derivados de bases orgânicas não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis podem ser selecionados, por exemplo, de sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca de íon básicas, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N’-dibenziletileno-diamina, dietilamina, 2- dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina e tripropilamina, trometamina.

[000258] Quando o composto revelado aqui é básico, sais podem ser preparados usando pelo menos um ácido não tóxico farmaceuticamente aceitável, selecionado de ácidos inorgânicos e orgânicos. Tal ácido pode ser selecionado, por exemplo, de ácidos acético, benzenossulfônico, benzoico, canforsulfônico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamoico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico e p- toluenossulfônico. Em algumas modalidades, tal ácido pode ser selecionado, por exemplo, de ácidos cítrico, bromídrico, clorídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, fumárico e tartárico.

[000259] Os termos "co-administração" ou "administração combinada" ou similar conforme aqui usados pretendem compreender administração dos agentes terapêuticos selecionados a um paciente único e pretende incluir regimes de tratamento sendo que os agentes não são necessariamente administrados pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo.

[000260] O termo "combinação farmacêutica" conforme aqui usado se refere a um produto obtido da mistura ou combinação de ingredientes ativos, e inclui ambas as combinações fixadas e não fixadas dos ingredientes ativos.

[000261] O termo "combinação fixada" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto de Fórmula (I) e um co-agente, são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma entidade ou dosagem única.

[000262] O termo "combinação não fixada" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto de Fórmula (I) e um co- agente, são ambos administrados a um paciente como entidades separadas ou simultaneamente, concomitantemente ou sequencialmente sem quaisquer limites de tempo específicos, sendo que tal administração provê níveis terapeuticamente eficazes dos ingredientes ativos no corpo do paciente. O último também se aplica à terapia de coquetel, por exemplo, a administração de três ou mais ingredientes ativos.

[000263] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade do composto objeto que elicitará uma resposta biológica ou médica em uma célula, tecido, órgão, sistema, animal ou humano que está sendo observado pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.

[000264] O termo "administração" ou "administrando" do composto objeto significa provisão de um composto da invenção e profármacos dos mesmos a um indivíduo com necessidade de tratamento.

[000265] O termo "composição" conforme aqui usado pretende compreender um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Tal termo em relação a uma composição farmacêutica pretende compreender um produto compreendendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) e o ingrediente(s) inerte(s) que constituem o veículo, bem como qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, de combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais ingredientes, ou de dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes.

[000266] Por "farmaceuticamente aceitável" quer dizer compatível com os outros ingredientes da formulação e não inaceitavelmente prejudicial para o recipiente do mesmo.

[000267] O termo "grupo de proteção" ou "Pg" se refere a um substituinte que pode ser geralmente empregado para bloquear ou proteger certas funcionalidade enquanto reagindo com outros grupos funcionais no composto. Por exemplo, um "grupo de proteção amino" é um substituinte ligado a um grupo amino que bloqueia ou protege a funcionalidade amino no composto. Grupos de proteção amino adequados incluem, mas não estão limitados a, acetila, trifluoracetila, t- butoxicarbonila (BOC), benziloxicarbonila (CBZ) e 9- fluorenilmetilenoxicarbonila (Fmoc). Similarmente, um "grupo de proteção hidróxi" se refere a um substituinte de um grupo hidróxi que bloqueia ou protege a funcionalidade hidróxi. Grupos de proteção adequados incluem, mas não estão limitados a, acetila e silila. Um "grupo de proteção carbóxi" se refere a um substituinte do grupo carboxila que bloqueia ou protege a funcionalidade carbóxi. Grupos de proteção carbóxi comuns incluem -CH2-CH2SO2Ph, cianoetanol, 2- (trimetilsilil)etila, 2-(trimetilsilil) etoximetila, 2-(p-toluenossulfonil)etila, 2- (p-nitrofenilsulfenil)etila, 2-(difenilfosfino)-etila, nitroetila e similar. Quanto a uma descrição geral de grupos de proteção e seus uso vide T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nova York, 1991.

[000268] Em uma modalidade, é revelado aqui pelo menos um composto de Fórmula (I):

[000269] e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

[000270] sendo que:

[000271] cada R1 ser independentemente selecionado de:

[000272] hidrogênio,

[000273] halogênio,

[000274] hidroxila,

[000275] C1-10 alquila,

[000276] C3-C10 cicloalquila,

[000277] C3-10 cicloalquil-alquila,

[000278] heterociclila,

[000279] heterociclilalquila,

[000280] arila,

[000281] arilalquila,

[000282] heteroarila e

[000283] heteroarilalquila,

[000284] sendo que alquila, cicloalquila e heterociclila são cada uma não substituídas ou substituídas com pelo menos um substituinte, tais como um, dois, três ou quatro substituintes, independentemente selecionados de R6a e sendo que arila e heteroarila são cada uma não substituídas ou substituídas com pelo menos um substituinte, tais como um, dois, três ou quatro substituintes, independentemente selecionados de R6b;

[000285]

[000286]

[000287]

[000288]

[000289]

[000290]

[000291]

[000292]

[000293]

[000294]

[000295]

[000296]

[000297]

[000298]

[000299]

[000300]

[000301] cada R2 é independentemente selecionado de: hidrogênio, halogênio, hidroxila, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 cicloalquila, C3-10 cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, arila, heteroarila, arilalquila, e heteroarilalquila, sendo que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e heterociclila são cada uma não substituídas ou substituídas com pelo menos um substituinte tal como um, dois, três ou quatro substituintes, independentemente selecionados de R6a e cada arila e heteroarila é não substituída ou substituída com pelo menos um substituinte, tal como um, dois, três ou quatro substituintes independentemente selecionado de R6b;

[000302]

[000303]

[000304]

[000305]

[000306] cada R3 é independentemente selecionado de: hidrogênio, halogênio, -CN, -NR7R8, e

[000307] C1-10 alquila;

[000308] sendo que alquila é não substituída ou substituída com pelo menos um substituinte, tal como um, dois, três ou quatro substituintes, independentemente selecionados de R6a;

[000309] cada R4 é independentemente selecionado de:

[000310] hidrogênio,

[000311] halogênio,

[000312] -CN,

[000313] C1-10 alquila,

[000314] C2-10 alquenila,

[000315] C2-10 alquinila, e

[000316] C3-10 cicloalquila;

[000317] sendo que C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila e C3-10 cicloalquila são cada uma não substituídas ou substituídas com pelo menos um substituinte, tal como um, dois, três ou quatro substituintes, independentemente selecionados de R6a;

[000318] ou R3 e R4 junto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel de 5-6 membros contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituídos com 1-2 grupos R6b;

[000319] cada R5 é independentemente selecionado de:

[000320] hidrogênio,

[000321] C1-10 alquila,

[000322] C2-10 alquenila,

[000323] C2-10 alquinila,

[000324] C3-10 cicloalquila,

[000325] -OR8,

[000326] -NR7S(O)rR8,

[000327] -NO2,

[000328] halogênio,

[000329] -S(O)rR7,

[000330] -SR8,

[000331] -S(O)2OR7,

[000332] -OS(O)2R8,

[000333] -S(O)rNR7R8,

[000334] -NR7R8,

[000335] -O(CR9R10)tNR7R8,

[000336] -C(O)R7,

[000337] -CO2R8,

[000338] -CO2(CR9R10)tCONR7R8,

[000339] -OC(O)R7,

[000340] -CN,

[000341] -C(O)NR7R8,

[000342] -NR7C(O)R8,

[000343] -OC(O)NR7R8,

[000344] -NR7C(O)OR8,

[000345] -NR7C(O)NR7R8,

[000346] -CR7(N-OR8),

[000347] -CHF2,

[000348] -CF3,

[000349] -OCHF2, e

[000350] -OCF3;

[000351] sendo que C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila e C3-10 cicloalquila são cada uma não substituídas ou substituídas com pelo menos um substituinte, tal como um, dois, três ou quatro substituintes, independentemente selecionados de R6a;

[000352] cada R6a é independentemente selecionado de:

[000353] C1-10 alquila,

[000354] C2-10 alquenila,

[000355] C2-10 alquinila,

[000356] C3-10 cicloalquila,

[000357] -OR8,

[000358] -NR7S(O)rR8,

[000359] -NO2,

[000360] halogênio,

[000361] -S(O)rR7,

[000362] -SR8,

[000363] -S(O)2OR7,

[000364] -OS(O)2R8,

[000365] -S(O)rNR7R8,

[000366] -NR7R8,

[000367] -(CR9R10)tOR8,

[000368] -(CR9R10)tNR7R8,

[000369] -(CR9R10)tSR8,

[000370] -(CR9R10)tS(O)rR8,

[000371] -(CR9R10)tCO2R8,

[000372] -(CR9R10)tCONR7R8,

[000373] -(CR9R10)tNR7CO2R8,

[000374] -(CR9R10)tOCONR7R8,

[000375] -(CR9R10)tNR7CONR7R8,

[000376] -(CR9R10)tNR7SO2NR7R8,

[000377] -O(CR9R10)tNR7R8,

[000378] -C(O)R7,

[000379] -C(O)(CR9R10)tOR8,

[000380] -C(O)(CR9R10)tNR7R8,

[000381] -C(O)(CR9R10)tSR8,

[000382] -C(O)(CR9R10)tS(O)rR8,

[000383] -CO2R8,

[000384] -CO2(CR9R10)tCONR7R8,

[000385] -OC(O)R7,

[000386] -CN,

[000387] -C(O)NR7R8,

[000388] -NR7C(O)R8,

[000389] -OC(O)NR7R8,

[000390] -NR7C(O)OR8,

[000391] -NR7C(O)NR7R8,

[000392] -CR7(N-OR8),

[000393] -CHF2,

[000394] -CF3,

[000395] -OCHF2, e

[000396] -OCF3;

[000397] cada R6b é independentemente selecionado de:

[000398] R6a,

[000399] arila,

[000400] aril-C1-4 alquila,

[000401] heteroarila, e

[000402] heteroaril-C1-4 alquila;

[000403] cada R7 e cada R8 é independentemente selecionado de

[000404] hidrogênio,

[000405] C1-10 alquila,

[000406] C2-10 alquenila,

[000407] C2-10 alquinila,

[000408] cicloalquila,

[000409] cicloalquil-C1-10 alquila;

[000410] heterociclila,

[000411] heterociclil-C1-10 alquila,

[000412] arila,

[000413] heteroarila,

[000414] aril-C1-10 alquila, e

[000415] heteroaril-C1-10 alquila;

[000416] sendo que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e heterociclila são cada uma não substituídas ou substituídas com pelo menos um substituinte, tal como um, dois, três ou quatro substituintes, independentemente selecionados de R6a e arila e heteroarila são cada uma não substituídas ou substituídas com pelo menos um substituintes, tal como um, dois, três ou quatro substituintes, independentemente selecionados de R6b; ou

[000417] R7 e R8 junto com o átomo(s) ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e NR11,

[000418] cada R7 e R8 pode ser não substituído ou substituído em um átomo de carbono ou nitrogênio com pelo menos um substituinte, tal como um, dois ou três substituintes, independentemente selecionado de R12;

[000419] cada R9 e R10 é independentemente selecionado de:

[000420] hidrogênio,

[000421] C1-10 alquila,

[000422] C2-10 alquenila,

[000423] C2-10 alquinila,

[000424] cicloalquila,

[000425] cicloalquil-C1-10 alquila,

[000426] heterociclila,

[000427] heterociclil-C1-10 alquila,

[000428] arila,

[000429] heteroarila,

[000430] aril-C1-10 alquila, e

[000431] heteroaril-C1-10 alquila; ou

[000432] R9 e R10 junto com o carbono ao qual estão ligados, formam um anel de 3 a 7 membros contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio;

[000433] cada R11 é independentemente selecionado de:

[000434] hidrogênio,

[000435] C1-10 alquila,

[000436] C3-10 cicloalquila,

[000437] C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila,

[000438] heterociclila,

[000439] heterociclil-C1-4 alquila,

[000440] arila,

[000441] aril-C1-4 alquila,

[000442] heteroarila,

[000443] heteroaril-C1-4 alquila,

[000444] -S(O)rR7,

[000445] -C(O)R7,

[000446] -CO2R7,

[000447] -CO2(CR9R10)tCONR7R8, e

[000448] -C(O)NR7R8;

[000449] cada R12 é independentemente selecionado de:

[000450] halogênio,

[000451] C1-10 alquila,

[000452] C3-10 cicloalquila,

[000453] C3-10 cicloalquilalquila,

[000454] heterociclila,

[000455] heterociclilalquila,

[000456] arila,

[000457] aril-C1-4 alquila,

[000458] heteroarila,

[000459] heteroaril-C1-4 alquila,

[000460] -OR7,

[000461] -NR7S(O)rR8,

[000462] -S(O)rR7,

[000463] -SR7,

[000464] -S(O)2OR7,

[000465] -OS(O)2R7,

[000466] -S(O)rNR7R8,

[000467] -NR7R8,

[000468] -O(CR9R10)tNR7R8,

[000469] -C(O)R7,

[000470] -CO2R8,

[000471] -CO2(CR9R10)tCONR7R8,

[000472] -OC(O)R7,

[000473] -CN,

[000474] -C(O)NR7R8,

[000475] -NR7C(O)R8,

[000476] -OC(O)NR7R8,

[000477] -NR7C(O)OR8,

[000478] -NR7C(O)NR7R8,

[000479] -CHF2,

[000480] -CF3,

[000481] -OCHF2, e

[000482] -OCF3;

[000483] cada m é independentemente selecionado de 0, 1 e 2;

[000484] cada n é independentemente selecionado de 1, 2 e 3;

[000485] cada p é independentemente selecionado de 0, 1, 2 e 3;

[000486] cada q é independentemente selecionado de 0, 1, 2 e 3;

[000487] cada r é independentemente selecionado de 1 e 2;

[000488] cada t é independentemente selecionado de 1, 2 e 3.

[000489] Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente selecionado de hidrogênio e C1-10 alquila, sendo que alquila é não substituía ou substituída com pelo menos um substituinte, tal como um, dois, três ou quatro substituintes, independentemente selecionado de hidroxila e C1-10 alcóxi.

[000490] Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio.

[000491] Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente selecionado de C1-10 alquila, sendo que alquila é não substituída ou substituída com pelo menos um substituinte, tal como um, dois, três ou quatro substituintes, independentemente selecionado de hidroxila e C110 alcóxi.

[000492] Em algumas modalidades, R1 é metila, hidroximetila ou metoximetila.

[000493] Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente selecionado de C1-10 alquila, heterociclilcarbonila e heterociclila, sendo que alquila e heterociclila são independentemente não substituídas ou substituídas com pelo menos um substituinte, tal como um, dois, três ou quatro substituintes, independentemente selecionados de R6a, R6a é conforme acima descrito.

[000494] Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente selecionado de C1-10 alquila e piperidinila que são não substituídas ou substituídas com pelo menos um substituinte, tal como um, dois, três ou quatro substituintes, independentemente selecionado de R6a, R6a é conforme acima descrito.

[000495] Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente selecionado de metila e 4-piperidinila, que são não substituídas ou substituídas com pelo menos um substituinte, tal como um, dois, três ou quatro substituintes, independentemente selecionado de R6a, R6a é conforme acima descrito.

[000496] Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente selecionado de metila e 4-piperidinila, sendo que 4-piperidinila é não substituída ou substituída com pelo menos um substituinte, tal como um, dois, três ou quatro substituintes, independentemente selecionados de R6a, sendo que R6a é independentemente selecionado de C1-10 alquila, -C(O)R7, -S(O)rR7, -(CR9R10)tCO2R8, -C(O)(CR9R10)tNR7R8, - (CR9R10)tOR8, -(CR9R10)tCONR7R8, -(CR9R10)tS(O)rR8, -(CR9R10)tOR8, R7 ,R8, R9, R10, t e r são conforme acima descrito.

[000497] Em algumas modalidades, R3 é hidrogênio.

[000498] Em algumas modalidades, cada R4 é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-10 alquila e halogênio.

[000499] Em algumas modalidades, cada R4 é independentemente selecionados de halogênio.

[000500] Em algumas modalidades, R4 é cloro.

[000501] Em algumas modalidades, R3 e R4 junto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel de 5 membros contendo 2 átomos de nitrogênio, sendo que o anel de 5 membros é opcionalmente substituído com 1 ou 2 C1-10 alquila.

[000502] Em algumas modalidades, R3 e R4 junto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, foram pirazol.

[000503] Em algumas modalidades, R5 é -S(O)rR7, R7 e r são conforme acima descrito.

[000504] Em algumas modalidades, R5 é -S(O)rR7, sendo que R7 é selecionado de C1-10 alquila.

[000505] Em algumas modalidades, R5 é -S(O)rR7, sendo que R7 é isopropila.

[000506] Em algumas modalidades, n é 1.

[000507] Em algumas modalidades, p é 2.

[000508] Em algumas modalidades, m é 1.

[000509] Em algumas modalidades, q é 1.

[000510] É também provido aqui pelo menos um composto selecionado de:

[000511] N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-3-metil-N-6-(5-metil-4- (piperidin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina- 4,6-diamina;

[000512] N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-3-metil-N-6-(5-metil-4-(1- metilpiperidin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-1H-pirazol[3,4- d]pirimidina-4,6-diamina;

[000513] (R)-N-6-(2,5-dimetil-4-(piperidin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran- 7-il)-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-3-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina- 4,6-diamina;

[000514] (R)-N-6-(2,5-dimetil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-7-il)-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-3-metil-1H- pirazol[3,4-d]pirimidina-4,6-diamina;

[000515] (S)-N-6-(2,5-dimetil-4-(piperidin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran- 7-il)-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-3-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina- 4,6-diamina;

[000516] (S)-N-6-(2,5-dimetil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-7-il)-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-3-metil-1H- pirazol[3,4-d]pirimidina-4,6-diamina;

[000517] (7-(4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamino)-3-metil-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ilamino)-5-metil-4-(piperidin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-2- il)metanol;

[000518] N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N-6-(2-(metoximetil)-5-metil-4- (piperidin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-3-metil-1H-pirazol[3,4- d]pirimidina-4,6-diamina;

[000519] (R)-5-cloro-N-2-(2,5-dimetil-4-(piperidin-4-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-7-il)-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4- diamina;

[000520] (R)-5-cloro-N-2-(2,5-dimetil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-7-il)-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4- diamina;

[000521] (S)-5-cloro-N-2-(2,5-dimetil-4-(piperidin-4-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-7-il)-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4- diamina;

[000522] (S)-5-cloro-N-2-(2,5-dimetil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-7-il)-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4- diamina;

[000523] 5-cloro-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N-2-(5-metil-4- (piperidin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)pirimidina-2,4-diamina;

[000524] 5-cloro-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N-2-(5-metil-4-(1- metilpiperidin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)pirimidina-2,4-diamina;

[000525] (S)-1-(4-(7-((5-cloro-4-((2- (isopropilsulfonil)fenil)amino)pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1-il)etanona;

[000526] (R)-1-(4-(7-((5-cloro-4-((2- (isopropilsulfonil)fenil)amino)pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1-il)etanona;

[000527] (S)-5-cloro-N-2-(2,5-dimetil-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)- 2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4- diamina;

[000528] (R)-5-cloro-N-2-(2,5-dimetil-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)- 2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4- diamina;

[000529] ácido (S)-2-(4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil) amino)pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)piperidin-1-il)acético;

[000530] ácido (R)-2-(4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil) amino)pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)piperidin-1-il)acético;

[000531] (S)-2-amino-1-(4-((S)-7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fe- nil)amino)pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il) piperidin-1-il)propan-1-ona;

[000532] (S)-2-amino-1-(4-((R)-7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fe- nil)amino)pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il) piperidin-1-il)propan-1-ona;

[000533] (R)-1-(4-((R)-7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino) pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1- il)propan-2-ol;

[000534] (S)-1-(4-((R)-7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino) pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1- il)propan-2-ol;

[000535] (S)-2-(4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino) pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1- il) acetamida;

[000536] (R)-2-(4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino)pi- rimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1- il)acetamida;

[000537] (S)-2-(4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino) pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1- il)-N,N-dimetilacetamida;

[000538] (R)-2-(4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino)pi- rimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1-il)- N,N-dimetilacetamida;

[000539] (S)-5-cloro-N-2-(2,5-dimetil-4-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperi- din-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)piri- midina-2,4-diamina;

[000540] (R)-5-cloro-N-2-(2,5-dimetil-4-(1-(2-(metilsulfonil)etil) piperidin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-N-4-(2- (isopropilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4-diamina;

[000541] (S)-5-cloro-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N-2-(4-(1-(2-meto- xietil)piperidin-4-il)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)pirimidina- 2,4-diamina;

[000542] (R)-5-cloro-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N-2-(4-(1-(2-meto- xietil)piperidin-4-il)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)pirimidina- 2,4-diamina;

[000543] (R)-2-(4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino)piri- midin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1-il) etanol;

[000544] (S)-2-(4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino)piri- midin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1-il) etanol;

[000545] (R)-1-(4-((S)-7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino) pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1- il)propan-2-ol;

[000546] (S)-1-(4-((S)-7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino) pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1- il)propan-2-ol;

[000547] (R)-1-(4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino)piri- midin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1-il)- 2-hidroxietanona;

[000548] (S)-1-(4-((R)-7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino) pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1- il)-2-hidroxipropan-1-ona;

[000549] (R)-1-(4-((R)-7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino) pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1- il)-2-hidroxipropan-1-ona;

[000550] 4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino)pirimidin-2- il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidina-1-carboxilato de (S)-metila;

[000551] 2-(4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino)pirimidin- 2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1-il)acetato de (S)-etila;

[000552] (S)-2-amino-1-(4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil) amino)pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)pi- peridin-1-il)etanona;

[000553] (S)-4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino)pirimi- din-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidina-1- carboxamida;

[000554] (S)-1-(4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino) pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1- il)-2-(metilamino)etanona;

[000555] (S)-1-(4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino) pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1- il)-2-(dimetilamino)etanona;

[000556] (S)-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino)pirimidin- 2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)(piperazin-1-il)meta- nona;

[000557] (S)-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino)pirimidin- 2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)(4-metilpiperazin-1- il)metanona;

[000558] (S)-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino)pirimidin- 2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)(morfolino)metanona;

[000559] (R)-1-(4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino)piri- midin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1-il) propan-1-ona;

[000560] (R)-1-(4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino)piri- midin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1-il)- 2-metilpropan-1-ona;

[000561] (R)-(4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino)piri- midin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1- il)(ciclopropil)metanona;

[000562] (R)-5-cloro-N-2-(4-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)-2,5-dimetil- 2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4- diamina;

[000563] (R)-5-cloro-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N-2-(4-(1- (isopropilsulfonil)piperidin-4-il)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-7- il)pirimidina-2,4-diamina;

[000564] (R)-5-cloro-N-2-(4-(1-(ciclopropilsulfonil)piperidin-4-il)-2,5- dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)piri- midina-2,4-diamina;

[000565] (R)-1-(4-((S)-7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino) pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1- il)-2-metoxipropan-1-ona;

[000566] (R)-1-(4-((R)-7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino) pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1- il)-2-metoxipropan-1-ona;

[000567] (S)-1-(4-((R)-7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino) pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1- il)-2-metoxipropan-1-ona;

[000568] (S)-1-(4-((S)-7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino) pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1- il)-2-metoxipropan-1-ona e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos

[000569] Os compostos revelados aqui e seus sais farmaceuticamente aceitáveis exibem propriedades farmacológicas valiosas quando testados in vitro em ensaios de quinase livre de célula e em ensaios celulares, e são então úteis como agentes farmacêuticos.

[000570] Em um aspecto, compostos de Fórmula (I) podem inibir a atividade de tirosina quinase de ALK e a proteína de fusão de NPM- ALK. Esta proteína tirosina quinase resulta de uma fusão de gene de nucleofosmina (NPM) (Nucleophosmin) e ALK, tornando a atividade da proteína tirosina quinase de ALK independente de ligante. NPM-ALK desempenha um papel-chave em transmissão de sinal em várias células hematopoiéticas e outras células humanas levando a doenças hematológicas e neoplásticas, por exemplo, em linfoma de célula grande anaplástico (ALCL) (Anaplastic Large-Cell Lymphoma) e linfomas não Hodgkin (NHL) (non-Hodgkin’s Lymphomas), especificamente em ALK+NHL ou Alcomas, em tumores miofibroblásticos inflamatórios (IMT) (Inflamatory Myofibroblasti Tumors) e neuroblastomas. (Duyster e outros, 2001, Oncogene 20, 5623-5637). Em adição a NPM-ALK, outras fusões de gene foram identificadas em doenças hematológicas e neoplásticas humanas; por exemplo, TPM3-ALK (uma fusão de tropomiosina não músculo com ALK).

[000571] A inibição da atividade de ALK tirosina quinase pode ser demonstrada usando métodos conhecidos, por exemplo, usando o domínio de quinase recombinante da ALK em analogia com o ensaio de VEGF-R quinase descrito em J. Wood e outros, Cancer Res. 60, 2178-2189 (2000). Em geral, ensaios de enzima in vitro usando proteína tirosina quinase GST-ALK são realizados em placas de 96 cavidades como um ensaio de ligação de filtro em Tris HCl 20 mM, pH = 7,5, MgCl2 3 mM, MnCl2 10 mM, DTT 1 mM, 0,1 μCi/ensaio (=30 μl) [Y-33P]-ATP, 2 μM de AT, 3 μg/mL de poli (Glu, Tyr 4:1) Poly-EY (Sigma P-0275), DMSO 1%, 25 ng de enzima ALK. Os ensaios são incubados por 10 minutos em temperatura ambiente. As reações são terminadas adicionando 50 μl de EDTA 125 mM e a mistura de reação é transferida para uma placa MAIP Multiscreen (Millipore, Bedford, Mass, USA), previamente umedecida com metanol, e reidratada por 5 min com H2O. Seguindo lavagem (H3PO4 0,5%), as placas são contadas em um contador de cintilação líquida. Valores IC50 são calculados através de análise de regressão linear da inibição percentual.

[000572] Compostos de Fórmula (I) podem inibir potencialmente o crescimento de células BaF3 de murino superexpressando NPM-ALK humana (DSMZ Deutsche Sammiung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Alemanha). A expressão de NPM-ALK pode ser obtida através da transfecção da linhagem de célula BaF3 com um vetor de expressão pClneo® (Promega Corp., Madison Wis, USA) codficando NPM-ALK e subsequente seleção de células resistentes a G418. Células BaF3 não transfectadas dependem de IL-3 para sobrevivência. Em contraste, células BaF3 expressando NMP-ALK (chamada BaF3- NPM-ALK daqui em diante) podem proliferar na ausência de IL-3 porque elas obtêm sinal proliferativo através de NPM-ALK quinase. Inibidores putativos da NPM-ALK quinase então abolem o sinal de crescimento e podem resultar em atividade antiproliferativa. A atividade proliferativa de inibidores putativos da NPM-ALK quinase pode, no entanto, ser superada pela adição de IL-3, que provê sinais de crescimento através de um mecanismo independente de NPM-ALK. Um sistema de célula análogo usando FLT3 quinase foi também descrito (vide, E. Weisberg e outros, Cancer Cell; 1, 433-443 (2002)).

[000573] A atividade inibidora dos compostos da invenção pode ser determinada como segue. Em geral, células BaF3-NPM-ALK (15.000/microlitro cavidade de placa) são transferidas para placas de microtitulação de 96 cavidades. Compostos de teste dissolvidos em sulfóxido de dimetila (DMSO) são adicionados em uma série de concentrações (séries de diluição) de tal maneira que a concentração final de DMSO não seja maior do que 1% (v/v). Após a adição, as placas são incubadas por dois dias durante os quais as culturas controle sem composto de teste são capazes de sofrer dois ciclos de divisão celular. O crescimento das células BaF3-NPM-ALK é medido por meio de tingimento com YOPRO® [ Idziorek e outros, J. Immunol. Methods.; 185: 249-258 (1995)]: 25 μl de tampão de lise compreendendo citrato de sódio 20 mM; pH 4,0, cloreto de sódio 26,8 mM, NP40 0,4%, EDTA 20 mM e 20 mM são adicionados a cada cavidade. Lise celular é completada dentro de 60 min em temperatura ambiente e quantidade total de YOPRO® ligado a DNA é determinada através de medição usando a leitura de 96 placas Cytofluor II (PerSeptive Biosystems) com os ajustes que seguem: Excitação (nm) 485/20 e Emissão (nm) 530/25.

[000574] Valores IC50 podem ser determinados através de um sistema auxiliado por computador usando a Fórmula:

[000575] O valor IC5Q nesses experimentos é dado como aquela concentração do composto de teste em questão que resulta em uma contagem de célula que é 5Q% menor do que aquela obtida usando o controle sem inibidor. Os compostos da invenção em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável podem exibir propriedades farmacológicas valiosas, por exemplo, conforme indicado pelos testes in vitro descritos no presente pedido. Em geral, compostos da invenção têm valores IC5ode menos do que 1 nM a 1Q μM. Em alguns exemplos, os compostos da invenção têm valores IC5Q de menos do que 1 nM a 5QQ nM. Em outros exemplos, os compostos da invenção têm valores IC5Q de < 1 nM a 2QQ nM.

[000576] A ação antiproliferativa dos compostos da invenção pode ser também determinada na linhagem de célula de linfoma KARPAS-299 humana (DSMZ Deutsche Sammiung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Alemanha, descrito em WG Dirks e outros. Int. J. Cancer 1QQ, 49-56 (2QQ2)) usando a mesma metodologia descrita acima para a linhagem de célula BaF3-NMP-ALK. Em algumas modalidades, os compostos revelados aqui podem exibir atividade inibidora com uma IC5Q na faixa de aproximadamente menos do que 1 nm a 1 μM. A ação dos compostos da invenção sobre autofosforilação da ALK pode ser determinada na linhagem de célula de linfoma KARPAS-299 humana por meio de um immunoblot conforme descrito em WG Dirks e outros, Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002).

[000577] De acordo com o acima, a presente invenção provê:

[000578] (1) um compostos revelado aqui para uso como um agente farmacêutico;

[000579] (2) um composto revelado aqui para uso como um inibidor de ALK, por exemplo, para uso em qualquer uma das indicações particulares mostradas acima;

[000580] (3) uma composição farmacêutica, por exemplo, para uso em qualquer uma das indicações mostradas acima, compreendendo pelo menos um composto revelado aqui como ingrediente ativo junto com um ou mais diluentes ou veículoes farmaceuticamente aceitáveis;

[000581] (4) um método para tratamento de qualquer indicação particular mostrada acima em um indivíduo com necessidade do mesmo, o qual compreende administrar uma quantidade eficaz de pelo menos um composto revelado aqui ou pelo menos uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo;

[000582] (5) o uso de um composto revelado aqui para fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma doença ou condição sendo que ativação de ALK desempenha um papel ou está implicada;

[000583] (6) o método conforme definido acima sob (4) compreendendo co-administração, por exemplo, concomitantemente ou em sequência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto revelado aqui e uma ou mais substâncias de fármaco adicionais, a dita substância de fármaco adicional sendo útil em qualquer uma das indicações particulares mostradas acima;

[000584] (7) uma composição compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto revelado aqui e pelo menos uma substância de fármaco adicional, sendo que a dita substância de fármaco adicional é útil em qualquer uma das indicações particulares mencionadas acima;

[000585] (8) uso de um composto revelado aqui para fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma doença que respsendo que à inibição da quinase do linfoma anaplástico;

[000586] (9) uso de acordo com (8), sendo que a doença a ser tratada é selecionada de linfoma de célula grande anaplástico, linfomas de não Hodgkin, tumores miofibroblásticos inflamatórios, neuroblastoma e doenças neoplásticas;

[000587] (10) o uso de acordo com (8) ou (9), sendo que o composto é um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos exemplos revelados aqui.

[000588] (11) um método para tratamento de uma doença que respsendo que à inibição da quinase do linfoma anaplástico, tal como uma doença selecionada de linfoma de célula grande anaplástico, linfomas não Hodgkin, tumores miofibroblásticos inflamatórios, neuroblastoma e doenças neoplásticas, compreendendo administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto revelado aqui e/ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns exemplos, os compostos da invenção podem ser usados sozinhos ou em combinação com um agente quimioterapêutico para tratar um distúrbio celular proliferativo, incluindo, mas não limitado a, linfoma, osteossarcoma, melanoma ou um tumor de mama, renal, próstata, colorretal, tireoide, ovariano, pancreático, neuronal, de pulmão, uterino ou gastrintestinal.

Administração e Composições Farmacêuticas

[000589] Em geral, os compostos da invenção serão administrados em quantidades terapeuticamente eficazes através de qualquer um dos modos comuns e aceitáveis conhecidos na técnica, ou sozinhos ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar amplamente dependendo da severidade da doença, da idade e saúde relativa do indivíduo, da potência do composto usado e outros fatores conhecidos daqueles de habilidade na técnica. Por exemplo, para o tratamento de doenças neoplásticas e distúrbios do sistema imune, a dosagem requerida também variará dependendo do modo de administração, da condição particular a ser tratada e do efeito desejado.

[000590] Em geral, resultados satisfatórios são indicados ser obtidos sistemicamente em dosagens diárias de a partir de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/kg por peso corporal ou, particularmente, de a partir de cerca de 0,03 a 2,5 mg/kg por peso corporal. Uma dosagem diária indicada no mamífero maior, por exemplo, humanos, pode estar na faixa de a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 2000 mg ou, mais particularmente, de a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg, convenientemente administrada, por exemplo, em doses divididas de até quatro vezes por dia ou em uma forma retardada. Formas de dosagem unitárias adequadas para administração oral compreendem de a partir de cerca de 1 a 50 mg de ingrediente ativo.

[000591] Os compostos da invenção podem ser administrados como composições farmacêuticas através de qualquer via convencional, por exemplo, enteralmente, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas; parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções ou suspensões injetáveis; ou topicamente, por exemplo, na forma de loções, géis, unguentos ou cremes, ou em uma forma nasal ou de supositório.

[000592] Composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção em forma livre ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável em associação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável podem ser fabricadas de uma maneira convencional através de processos de mistura, granulação, revestimento, dissolução ou liofilização. Por exemplo, composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção em associação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável podem ser fabricadas de maneira convencional através de mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Formas de dosagem unitária para administração oral contêm, por exemplo, de a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg de substância ativa.

[000593] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas são soluções do ingrediente ativo, incluindo suspensões ou dispersões, tais como soluções aquosas isotônicas. No caso de composições liofilizadas compreendendo o ingrediente ativo sozinho ou junto com um veículo tal como manitol, dispersões ou suspensões podem ser feitas antes do uso. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como conservantes, estabilizantes, agentes umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regulagem da pressão osmótica e/ou tampões. Conservantes adequados incluem, mas não estão limitados a, antioxidantes tais como ácido ascórbico ou microbiocidas, tal como ácido sórbico ou ácido benzoico. As soluções ou suspensões podem compreender ainda agentes de aumento da viscosidade, incluindo, mas não limitado a, carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose, dextrano, polivinilpirrolidona, gelatinas ou solubilizantes, por exemplo, Tween 80 (mono-oleato de polioxietileno(20) sorbitano)

[000594] Suspensões em óleo podem compreender como o componente óleo os óleos vegetais, sintéticos ou semissintéticos comuns para propósitos de injeção. Exemplos incluem ésteres de ácido graxo líquidos que contêm como o componente ácido um ácido graxo de cadeia longa tendo de a partir de cerca de 8 a 22 átomos de carbono ou, em algumas modalidades, de a partir de 12 a 22 átomos de carbono. Ésteres de ácido graxo líquidos adequados incluem, mas não estão limitados a, ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido beênico ou ácidos insaturados correspsendo quentes, por exemplo, ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brassídico e ácido linoleico, e, se desejado, podem conter antioxidantes, por exemplo, vitamina E, 3-caroteno ou 3,5-di-terc-butil-hidroxitolueno. O componente álcool desses ésteres de ácido graxo pode ter seis átomos de carbono e podem ser monovalentes ou polivalentes, por exemplo, um álcool mono-, di- ou trivalente. Componentes álcool adequados incluem, mas não estão limitados a, metanol, etanol, propanol, butanol ou pentanol ou isômeros dos mesmos; glicol e glicerol.

[000595] Outros ésteres de ácido graxo adequados incluem, mas não estão limitados a, oleato de etila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, LABRAFIL® M 2375, (polioxietileno glicerol), LABRAFIL® M 1944 CS (glicerídeos poliglicosilados insaturados preparados através de Alcoólise de óleo de semente de abricó e compreendendo glicerídeos e éster de polietileno glicol), LABRASOL® (glicerídeos poliglicolizados saturados preparados através de alcoólise de TCM e compreendendo glicerídeos e éster de polietileno glicol; todos disponíveis da GaKefosse, França) e/ou MIGLYOL® 812 (triglicerídeo de ácidos graxos saturados de comprimento de cadeia C8 a C12 da Hüls AG, Alemanha) e óleos vegetais tais como óleo de semente de algodão, óleo de amêndoa, óleo de oliva, óleo de rícino óleo de sésamo, óleo de soja ou óleo de amendoim.

[000596] Composições farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas, por exemplo, combinando o ingrediente ativo com um ou mais veículoes sólidos, e, se desejado, granulação de uma mistura resultante, e processamento da mistura ou grânulos através da inclusão de excipientes adicionais, para formar compridos ou núcleos de comprimido.

[000597] Veículoes adequados incluem, mas não estão limitados a, cargas, tais como açúcares, por exemplo, lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo, fosfato de tricálcio ou hidrogeno fosfato de cálcio, e também ligantes, tais como amidos, por exemplo, amido de milho, trigo, arroz e batata, metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona e/ou, se desejado, desintegrantes tais como os amidos mencionados acima, amido de carboximetila, polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínico ou um sal do mesmo, tal como alginato de sódio. Excipientes adicionais incluem condicionadores de fluxo lubrificantes, por exemplo, ácido silícico, talco, ácido esteárico ou sais dos mesmos, tal como estearato de magnésio ou cálcio, e/ou polietileno glicol ou derivados dos mesmos.

[000598] Núcleos de comprimido podem ser providos com revestimentos adequados, opcionalmente entéricos, através do uso de, inter alia, soluções de açúcar concentradas que podem compreender goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio ou soluções de revestimento em solventes orgânicos adequados ou misturas de solvente ou para a preparação de revestimentos entéricos, soluções de preparações de celulose adequadas, tal como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos de comprimido, por exemplo, para propósitos de identificação ou para indicar doses diferentes de ingrediente ativo.

[000599] Composições farmacêuticas para administração oral podem também incluir cápsulas duras compreendendo cápsulas de gelatina ou vedadas macias compreendendo gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. A cápsulas duras podem conter o ingrediente ativo na forma de grânulos, por exemplo, em mistura com cargas, tais como amido de milho, ligantes e/ou glidantes, tal como talco ou estearato de magnésio, e opcionalmente estabilizantes. Em cápsulas moles, o ingrediente ativo pode ser dissolvido ou suspenso em excipientes líquidos adequados, tais como óleos graxos, óleo de parafina ou polietileno glicóis líquidos ou ésteres de ácido graxo de etileno ou propileno glicol, aos quais estabilizadores e detergentes, por exemplo, do tipo éster do ácido graxo polioxietileno sorbitano, podem ser também adicionados.

[000600] Composições farmacêuticas adequadas para administração retal são, por exemplo, supositórios compreendendo uma combinação do ingrediente ativo e uma base de supositório. Bases de supositório adequadas são, por exemplo, triglicerídeos naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos de parafina, polietileno glicóis ou alcanóis superiores.

[000601] Composições farmacêuticas adequadas para administração parenteral podem compreender soluções aquosas de um ingrediente ativo em forma solúvel em água, por exemplo, de um sal solúvel em água, ou suspensões de injeção aquosa que contêm substâncias de aumento da viscosidade, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, sorbitol e/ou dextrano e, se desejado, estabilizantes. O ingrediente ativo, opcionalmente junto com excipientes, pode também estar na forma de um liofilizado e pode ser feito em uma solução antes da administração parenteral através da adição de solventes adequados. Soluções como essas que são usadas, por exemplo, para administração parenteral podem ser também empregadas como soluções de infusão. A fabricação de preparações injetáveis é geralmente realizada sob condições estéreis, como é a carga, por exemplo, em ampolas ou frascos, e a vedação dos recipientes.

[000602] Os compostos da invenção podem ser administrados como o único ingrediente ativo, ou junto com outros fármacos úteis contra doenças neoplásticas ou úteis em regimes de imunomodulação. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser usados de acordo com a invenção em combinação com composições farmacêuticas eficazes em várias doenças conforme acima descrito, por exemplo, com ciclofosfamida, 5-fluoruracila, fludarabina, gencitabina, cisplatina, carboplatina, vincristina, vimblastina, etoposídeo, irinotecano, paclitaxel, docetaxel, rituxano, doxorrubicina, gefitinibe ou imatinibe; ou também com ciclosporinas, rapamicinas, ascomicinas ou seus análogos imunossupressivos, por exemplo, ciclosporina A, ciclosporina G, FK- 506, sirolimus ou everolimus, corticosteroides, por exemplo, prednisona, ciclofosfamida, azatiopreno, metotrexato, sais de ouro, sulfasalazina, agentes antimalária, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolato, mofetil, 15-desoxispergualina, anticorpos monoclonais imunossupressores, por exemplo, anticorpos monoclonais para receptores de leucócito, por exemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, I CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD152, CD137, CD154, ICOS, LFA-1, VLA-4 ou seus ligantes, ou outros compostos imunomoduladores, por exemplo, CTLA41g.

[000603] A invenção também provê combinações farmacêuticas, por exemplo, um estojo, compreendendo a) um primeiro agente que é um composto da invenção conforme revelado aqui, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável e b) pelo menos um co- agente. O estojo pode compreender instruções para sua administração.

EXEMPLOS

[000604] Vários métodos podem ser desenvolvidos para síntese do pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Métodos representativos para síntese do pelo menos um composto de Fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são providos nos Exemplo. É notado, no entanto, que o pelo menos um composto de Fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode também ser sintetizado por outras vias sintéticas que outros possam imaginar.

[000605] Será prontamente reconhecido que certos compostos de Fórmula (I) têm átomos com ligações a outros átomos que conferem uma estereoquímica particular ao composto (por exemplo, centros quirais). É reconhecido que síntese do pelo menos um composto de Fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode resultar na criação de misturas de estereoisômeros diferentes (enantiômeros, diastereômeros). A menos que uma estereoquímica particular seja especificada, menção de um composto é pretendida compreender todos os estereoisômeros possíveis diferentes.

[000606] O pelo menos um composto de Fórmula (I) pode ser também preparado como um sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável através de, por exemplo, reação da forma de base livre do pelo menos um composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável do pelo menos um composto de Fórmula (I) pode ser preparado através de, por exemplo, reação da forma de ácido livre do pelo menos um composto com uma base inorgânica ou orgânica farmaceuticamente aceitável. Ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados para a preparação dos sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I) são mostrado na seção de definição do presente Pedido. Alternativamente, as formas de sal dos compostos de Fórmula (I) podem ser preparadas usando sais dos materiais de partida ou intermediários.

[000607] As formas de ácido livre ou base livre dos compostos de Fórmula (I) podem ser preparadas a partir da forma de sal de adição de base ou forma de sal de adição ácido correspsendo quente. Por exemplo, um composto de Fórmula (I) em forma de sal de adição ácido pode ser convertido na base livre correspsendo quente do mesmo através de tratamento com uma base adequada (por exemplo, solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio e similar). Um composto de Fórmula (I) em uma forma de sal de adição de base pode ser convertido no ácido livre correspsendo quente do mesmo através de, por exemplo, tratamento com um ácido adequado (por exemplo, ácido clorídrico, etc).

[000608] Os N-óxidos do pelo menos um composto de Fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo podem ser preparados através de métodos conhecidos daqueles de habilidade comum na técnica. Por exemplo, N-óxidos podem ser preparados através de tratamento de uma forma não oxidada do composto de Fórmula (I) com um agente oxidante (por exemplo, ácido trifluorperacético, ácido permaleico, ácido perbenzoico, ácido peracético, acido meta-cloroperoxibenzoico ou similar) em um solvente orgânico inerte (por exemplo, um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano) em aproximadamente 0 a 80° C. Alternativamente, os N- óxidos dos compostos de Fórmula (I) podem ser preparados a partir de N-óxido de um material de partida apropriado.

[000609] Compostos de Fórmula (I) em uma forma não oxidada podem ser preparados a partir de N-óxidos de compostos de Fórmula (I) através de, por exemplo, tratamento com um agente de redução (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenilfosfina, boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo e similar) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo, acetonitrila, etanol, dioxana aquosa e similar) a 0 a 80° C.

[000610] Derivados protegidos dos compostos de Fórmula (I) podem ser feitos através de métodos conhecidos daqueles de habilidade comum na técnica. Uma descrição detalhada das técnicas aplicáveis à criação de grupos de proteção e sua remoção pode ser encontrada em T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edição, John Wiley & Sons, Inc. 1999.

[000611] O pelo menos um composto de Fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser convenientemente preparado ou como solvatos (por exemplo, hidratos). Hidratos do pelo menos um composto de Fórmula I e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo podem ser convenientemente preparados através de recristalização a partir de uma mistura de solvente aquoso/orgânico, usando solventes orgânicos tais como dioxina, tetraidrofurano e/ou metanol.

[000612] Os compostos de Fórmula (I) podem ser também preparados como seus estereoisômeros individuais através da reação de uma mistura racêmica dos compostos com um agente de separação opticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separando os diastereômeros e recuperando o enantiômero opticamente puro. Enquanto separação de enantiômeros pode ser realizada usando derivados diastereoméricos covalentes de compostos, complexos dissociáveis são preferidos (por exemplo, sais diastereoméricos cristalinos). Diastereômeros têm propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reatividade, etc) e podem ser prontamente separados tomando vantagem dessas dissimilaridades. Os diastereômeros podem ser separados através de cromatografia ou, por exemplo, através de técnicas de separação/resolução baseadas em diferentes em solubilidade. O enantiômero opticamente puro é então recuperado, junto com o agente de resolução, através de qualquer meio prático que não resulte em racemização. Uma descrição mais detalhada das técnicas aplicáveis à resolução de estereoisômeros de compostos a partir de sua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981).

[000613] Conforme aqui usado, os símbolos e convenções usados nesses processos, esquemas e exemplos estão de acordo com aqueles usados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o Journal of the American Chemical Society ou o Journal of Biological Chemistry. Abreviações de letra única ou três letras padrão são geralmente usadas para designar resíduos de aminoácido, que são supostos estar na configuração L a menos que de outro modo mencionado. A menos que de outro modo mencionado, todos os materiais de partida foram obtidos de fornecedores comerciais e usados sem purificação adicional. Por exemplo, as abreviações que seguem podem ser usadas nos exemplos e durante o pedido: g (gramas); mg (miligramas); L (litros); mL (mililitros); μL (microlitros); psi (libras por polegada quadrada); M (molar); mM (milimolar); i.v. (intravenoso); Hz (Hertz); MHz (megahertz); mol (moles); mmol (milimoles); RT (temperatura ambiente (Room Temperature)); min (minutos); h (horas); mp (ponto de fusão (melting point)); TLC (cromatografia de camada fina (thin layer cromatography)); Rt (tempo de retenção (Retention Time)); RP (fase reversa (Reverse Phase)); MeOH (metanol); i-PrOH (isopropanol); TEA (trietilamina); TFA (ácido trifluoracético); TFAA (anidrido trifluoracético); THF (tetraidrofurano); DMSO (sulfóxido de dimetila); EtOAc (acetato de etila); DME (1,2-dimetoxietano); DCM (diclorometano); DCE (dicloroetano); DMF (N,N-dimetilformamida); DMPU (N,N’- dimetilpropilenoureia); CDI (1,1-carbonildiimidazol); IBCF (cloroformato de isobutila); HOAc (ácido acético); HOSu (N-hidroxisuccinimida); HOBT (1-hidroxibenzotriazol); Et2O (éter de dietila); EDCI cloridrato de (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; BOC (terc-butiloxicarbo- nila); FMOC (9-fluorenilmetoxicarbonila); DCC (dicicloexilcarbodiimida); CBZ (benziloxicarbonila); Ac (acetila); atm (atmosfera); TMSE (2- trimetilsilil)etila); TMS (trimetilsilila); TIPS (triisopropilsilila); TBS (t- butildimetilsilila); DMAP (4-dimetilaminopiridina); Me (metila); Ome (metóxi); Et (etila); tBu (terc-butila); HPLC (cromatografia líquida de alta pressão (High Pressure Liquid Chromatography)); BOP cloreto (bis-(2- oxo-3-oxazolidinil)fosfínico); TBAF (fluoreto de tetra-n-butilamônio); mCPBA (ácido meta-cloroperbenzoico).

[000614] Referências a éter ou Et2O são a éter de dietila; salmoura se refere a uma solução aquosa saturada de NaCl. A menos que de outro modo indicado, todas as temperaturas são expressas em oC (graus Centigrados). Todas as reações foram conduzidas sob uma atmosfera inerte em RT a menos que de outro modo mencionado

[000615] Espectros e 1H RMN foram registrados em um Varian Mercury Plus 400. Mudanças químicas são expressas em partes por milhão (ppm). Constantes de acoplamento estão em unidades de hertz (Hz). Padrões de divisão descrevem multiplicidades aparentes e são chamados s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto) e br (amplo).

[000616] Espectros de massa de baixa resolução (MS) e dados de pureza de composto foram adquiridos em um sistema de quadrupolos único Shimadzu LC/MS único equipado com fonte de ionização por eletropulverização (ESI) (Electrospray Ionization), detector de UV (220 e 254 nm) e detector de espalhamento de luz evaporativo (ELSD) (Evaporative Light Scattering Detector). Cromatografia de camada fina foi realizada em placas de gel de sílica E. Merck 0,25 mm (60F-254), visualizadas com luz UV, ácido fosfomolibdico etanólico 5% ou solução de p-anisaldeído. Cromatografia de coluna flash foi realizada em sílica- gel (230-400 mesh, Merck).

Esquemas Sintéticos

[000617] O pelo menos um composto de Fórmula (I) e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser sintetizado de acordo com uma variedade de esquemas de reação. Alguns esquemas ilustrativos são providos abaixo e nos exemplos. Outros esquemas de reação poderiam ser prontamente planejados por aqueles versados na técnica em vista da presente invenção.

[000618] Na reações reveladas abaixo, pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi, sendo que esses são desejados no produto final, para evitar sua participação indesejada nas reações. Grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com prática padrão, por exemplo, vide T.W. Greene e P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.

[000619] Métodos sintéticos para preparação dos compostos na presente invenção são ilustrados nos Esquemas e Exemplos que seguem. Materiais de partida estão comercialmente disponíveis ou podem ser feitos de acordo com procedimentos conhecidos na técnica ou conforme aqui ilustrado. Preparação de Intermediários Intermediário A 4-Hidróxi-3-metil-6-mercaptopirazol[3,4-d]pirimidina (A-1)

[000620] Este reagente foi preparado de acordo com o método descrito na literatura: J. Med. Chem. 1990, 33: 2174-2178. 4-Hidróxi-3-metil-6-metilmercaptopirazol[3,4-d ]pirimidina (A-2)

[000621] A uma mistura de 4-hidróxi-6-mercapto-3-metilpirazol[3,4- d]pirimidina (A-1) (2,86 g, 11,8 mmol) e NaOH (0.8 g, 20 mmol) em água (20 mL) a 5 °C foi adicionado CH3I (2,0 g, 14,2 mmol). Após ser agitada em temperatura ambiente por 30 min, a solução foi acidificada com HOAc para fornecer o produto bruto do composto do título (A-2), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS-ESI (m/z): 197,0 (M + H)+. 4-cloro-3-metil-6-metilmercaptopirazol[3,4-d]pirimidina (A-3)

[000622] A uma mistura de POCl3 (26 mL) e de dimetilanilina (2 mL) foi adicionada 4-hidróxi-3-metil-6-metilmercaptopirazol[3,4-d]pirimidina (A-2) (1,46 g, 7,45 mmol). A solução foi aquecida para refluxo por 60 min até que todos os sólidos dissolvessem. O excesso de POCl3 foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi despejado em água gelada com agitação vigorosa, ele é agitado por 10 min e a solução aquosa foi extraída com éter. A camada de éter foi lavada com água gelada, seca em Na2SO4 anidro e concentrada para fornecer o composto do título (A-3) (1,21 g, 5,63 mmol). MS-ESI (m/z): 215,0 (M+H)+. 2-(isopropiltio)anilina (A-4)

[000623] Este reagente foi preparado de acordo com o método descrito na literatura: J. Med. Chem. 2002, 45: 2229-2239.

[000624] N-(2-(isopropiltio)fenil)-3-metill-6-(metiltio)-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-amina (A-5)

[000625] Uma mistura de 4-cloro-3-metil-6-metilmercaptopirazol[3,4- d]pirimidina (A-3) (1,21 g, 5,63 mmol) e 2-(isopropiltio)anilina (A-4) (1,42 g, 8,50 mmol) em isopropanol (56 mL) foi agitada em refluxo por 3 h. Após esfriar para a temperatura ambiente, TEA (0,78 mL, 5,66 mmol) foi adicionado à mistura e a solução foi novamente aquecida para refluxo por 0,5 h. Após esfriar para a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada para fornecer o composto do título (A-5) como sólido branco (1,30 g, 3,77 mmol). MS-ESI (m/z): 346 (M + H)+. N-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-3-metil-6-(metilsulfonil)-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-amina (Intermediário A)

[000626] A uma solução de N-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-6-(metiltio)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina (A-5) (1,3 g, 3,77 mmol) em DCM (150 mL) foi adicionado CPBA (5,6 g, 22,6 mmol) a 0o C. Então a mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada por 4,5 h, lavada com NaHCO3 saturada, salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada para fornecer o composto do título (Intermediário A) como um sólido. MS-ESI (m/z): 410 (M + H)+. Intermediário B

[000627] A uma mistura de 2-(isopropiltio)anilina (23 g, 0,14 mol) em acetonitrila (250 mL) em RT foram adicionados DMAP (8,5 g, 70 mmol) e (Boc)2O (150 g, 688 mmol). Após ser agitada em temperatura ambiente por 2 h, a solução foi concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexanos/EtOAc (10:1) para fornecer o composto do título (B-1).

[000628] A uma mistura de (B-1) (54 g, 0,14 mol) em DCM (500 mL) a 0o C foi adicionado m-CPBA (101 g, 0,44 mol). Após ser agitada em temperatura ambiente por 12 h, a solução foi lavada com NaHSO3 saturado, salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada para fornecer o composto (B-2) como um sólido. 2-(isopropilsulfonil)anilina (B-3)

[000629] A uma mistura de (B-2) (64 g, 0,32 mol) em DCM (500 mL) a 0o C foi adicionado TFA (60 mL, 1 mol). Após ser agitada em temperatura ambiente por 12 h, a solução foi concentrada, diluída com EtOAc, lavada com Na2CO3 saturado, salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada para fornecer o composto (B-3) como um sólido. MS-ESI (m/z): 200 (M + 1)+. 2,5-dicloro-N-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimidin-4-amina (B)

[000630] A uma mistura de 2-(isopropilsulfonila)anilina (B-3) (32 g, 0,16 mol) em DMF (300 mL) a 0o C foi adicionado NaH (13 g, 0,32 mol). Após ser agitada a 0o C por 0,5 h, 2,4,5-tricloropirimidina (35 g, 0,13 mol) foi adicionada em gotas à mistura a 0o C. A solução foi agitada por 12 h em RT, então despejada em água, extraída com EtOAc, lavada com água, salmoura, seca e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexanos/EtOAc (10:1 a 5:1) para fornecer o composto do título (B) como um sólido amarelo. MS-ESI (m/z):346 (M + 1)+. Exemplo 1 N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-3-metil-N-6-(5-metil-4-(piperidin-4-il)-2,3- di-hidrobenzofuran-7-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina-4,6-diamina (1)

[000631] Uma mistura de 2-bromo-4-metilfenol (5,0 g, 26 mmol), 1,2- dibromometano (7,0 g, 37 mmol) em água (20 mL) e NaOH (1,1 g, 28 mmol) foi agitada a 100° C por 24 h. A mistura foi extraída com DCM (150 mL), lavada com água, salmoura, seca e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexanos/EtOAc (20:1) para fornecer o composto do título (1a). 5-metil-2,3-di-hidrobenzofurano (1b)

[000632] A uma solução de 2-bromo-1-(2-bromoetóxi)-4-metilbenzeno (1a) (1,0 g, 3,4 mmol) em THF (20 mL) a -78 °C sob N2 foi adicionado n- BuLi (2,5 M, 11 mL, 27 mmol) e a mistura resultante foi agitada a -78° C por 1 h. A mistura foi extinta com NH4Cl saturado (10 mL), extraída com EtOAc (150 mL), lavada com salmoura, seca e concentrada para fornecer o composto do título (1b) como um óleo incolor. 5-metil- 7-nitro-2,3-di-hidrobenzofurano (1c)

[000633] Uma mistura de 5-metil-2,3-di-hidrobenzofurano (1b) 2,7 g, 20 mmol) em TFA (50 mL) foi esfriada para 0o C, NaNO2 (2,5 g, 36 mmol) foi adicionada à mesma. Então ela foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada por 12 h. A mistura foi concentrada, despejada em água (50 mL), extraída com EtOAc (150 mL), lavada com salmoura, seca e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexanos/EtOAc (1:1) para fornecer o composto do título (1c). 5-metil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-amina (1d)

[000634] A uma mistura de 5-metil-7-nitro-2,3-di-hidrobenzofurano (1c) (0,30 g, 1,7 mmol) e Pd/C (150 mg, 50%) em THF (5 mL) foi introduzido H2. Ela foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura foi filtrada em celite e concentrada para fornecer o composto do título (1d) como um sólido. MS-ESI (m/z): 150 (m + 1)+. 4-bromo-5-metil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-amina (1e)

[000635] A uma mistura de 5-metil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-amina (1d) (1,0 g, 6,7 mmol) em DFM (21 mL) a 0o C foi adicionado NBS (1,19 g, 6,7 mmol), ela foi agitada a 0o C por 15 min. A mistura foi extraída com EtOAc (150 mL), lavada com NaHSO3 saturada (50 mL), água, salmoura, seca e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexanos/EtOAc (20:1) para fornecer o composto do título (1e) como um sólido amarelo. MS-ESI (m/z): 228 (M + 1)+. 5-metil-4-(piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-7-amina (1f)

[000636] Uma mistura de 4-bromo-5-metil-2,3-di-hidrobenzofuran-7- amina (1e) (0,80 g, 3,5 mmol), ácido piridin-4-ilborônico (0,86 g, 7 mmol), Cs2CO3 (2,84 g, 8,7 mmol), Pd(PPh3)4 (0,40 g, 0,346 mmol) e água (7 mL) em DMF (35 mL) foi agitada a 135° C sob N2 por 1 h. Ela foi esfriada para a temperatura ambiente, despejada em água (50 mL), extraída com EtOAc (150 mL), lavada com água, salmoura, seca e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexanos/EtOAc (20:1 a 5:1 a 1:1) para fornecer o composto do título (1f) como um sólido amarelo. MS-ESI (m/z): 227 (M + 1)+. 5-metil-4-(piperidin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-7-amina (1g)

1f 1g

[000637] A uma mistura de 5-metil-4-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro- benzofuran-7-amina (1f) (0,40 g, 1,8 mmol), PtO2 (120 mg, 35%) e TEA (0,24 mL, 3,6 mmol) em HOAc (30 mL) foi introduzido H2 em temperatura ambiente por 24 h (0,61 MPa (88 psi)). A mistura foi filtrada, concentrada, diluída com EtOAc (50 mL). Uma solução de hidróxido de amônio foi adicionada até pH = 10, ela foi extraída com EtOAc (150 mL), lavada com água, salmoura, seca e concentrada para fornecer o composto do título (1 g) como um óleo amarelo. MS-ESI (m/z): 233 (M + 1)+. N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-3-metil-N-6-(5-metil-4-(piperidin-4-il)-2,3- di-hidrobenzofuran-7-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina-4,6-diamina (1)

[000638] Uma mistura de 5-metil-4-(piperidin-4-il)-2,3-di-hidrobenzo- furan-7-amina (1g) (25 mg, 0,017 mmol), N-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-3- metil-6-(metilsulfonil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amins (Intermediário A) (53 mg, 0,12 mmol) e p-TsOH (20 mg, 0,11 mmol) em i-PrOH (0,5 mL) foi agitada em um tubo vedado a 160° C por 5 h. A mistura foi diluída com EtOH (20 mL). Uma solução de hidróxido de amônio foi adicionada até pH = 10, ela foi extraída com EtOAc (60 mL), extraída com água, salmoura, seca e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com DCM/MeOH (10:1) para fornecer o composto do título (1) como um sólido amarelo. MS-ESI (m/z): 562 (M + 1)+. Exemplo 2 N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-3-metil-N-6-(5-metil-4-(1-metilpiperidin-4- il)-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina-4,6-diamina (2)

[000639] Uma mistura de N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-3-metil-N-6- (5-metil-4-(piperidin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-1H-pirazol[3,4- d]pirimidina-4,6-diamina (1) (37 mg, 0,064 mmol), formaldeído (5,5 μL, 0,64 mmol), HOAc (cat.) e NaBH3CN (10,3 mg, 0,16 mmol) foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 h. A mistura foi diluída com NaHCO3 (10 mL) e EtOAc (20 mL), extraída com EtOAc (60 mL), lavada com água, salmoura, seca e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com DCM/MeOH (10:1) para fornecer o composto do título (2) como um sólido amarelo. MS-ESI (m/z): 576 (M + 1)+. Exemplo 3 (R)-N-6-(2,5-dimetil-4-(piperidin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-N-4- (2-(isopropilsulfonil)fenil)-3-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina-4,6- diamina (3)

[000640] A uma mistura de 2-bromo-4-metilfenol (5,0 g, 27 mmol) e K2CO3 (7,4 g, 53 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado brometo de benzila (3,5 mL, 29 mmol) em temperatura ambiente. Ela foi agitada a 70° C por 12 h. A mistura foi despejada em água (50 mL), extraída com EtOAc (150 mL), lavada com água, salmoura, seca e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexanos/EtOAc (10:1) para fornecer o composto do título (3a). (S)-1-(2-(benzilóxi)-5-metilfenil)propan-2-ol (3b)

[000641] A uma solução de 1-(benzilóxi)-2-bromo-4-metilbenzeno (3A) (1,0 g, 3,6 mmol) em THF (20 mL) a -78° C sob atmosfera de N2 foi adicionado n-BuLi (2,5 M, 1,6 mL, 3,9 mmol), a mistura resultante foi agitada por 30 min e (S)-2-metiloxirano (0,38 mL, 5,4 mmol) e BF3.Et2O (0,067 mL, 5,4 mmol) foram adicionados à mistura. Ela foi agitada a - 78° C por 1,5 h e aquecida para a temperatura ambiente, extinta com água (10 mL), extraída com EtOAc (30 mL), lavada com salmoura, seca e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexanos/EtOAc (10:1) para fornecer o composto do título (3b). (S)-2-(2-hidroxipropil)-4-metilfenol (3c)

[000642] À mistura de (S)-1-(2-(benzilóxi)-5-metilfenil)-propan-2-ol (3b) (0,50 g, 1,9 mmol) e Pd/C (100 mg, 20%) em MeOH (10 mL) foi introduzido H2 em temperatura ambiente. Ela foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura foi filtrada em Celite e concentrada para fornecer o composto do título (3c). (R)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofurano (3d)

[000643] A uma mistura de (S)-2-(2-hidroxipropil)-4-metilfenol (3c) (1,6 g, 8,4 mmol) e trifenilfosfina (2,7 h, 10 mmol) em THF (60 mL) foi adicionado DIAD em temperatura ambiente. Ela foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexanos/EtOAc (10:1) para fornecer o composto do título (3d). (R)-2,5-dimetil- 7-nitro-2,3-di-hidrobenzofurano (3e)

[000644] Uma mistura de (R)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofurano (3d) (2,0 g, 13 mmol) em TFA (40 mL) foi esfriada para 0o C, NaNO2 (1,7 g, 23 mmol) foi adicionada à mesma. Ela foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura foi concentrada, despejada em água (50 mL), extraída com EtOAc (150 mL), lavada com salmoura, seca e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexanos/EtOAc (20:1) para fornecer o composto do título (3e). (R)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-amina (3f)

[000645] À mistura de (R)-2,5-dimetil-7-nitro-2,3-di-hidrobenzofurano (3e) (0,84 g, 4,3 mmol) e Pd/C (100 mg, 15%) em THF (10 mL) foi introduzido H2 em temperatura ambiente. Ela foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura foi filtrada em Celite e concentrada para fornecer o composto do título (3f) como um sólido. MS-ESI (m/z): 164 (M + 1)+. (R)-4-bromo-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-amina (3g)

[000646] A uma mistura de (R)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-7- amina (3f) (1,3 g, 7,9 mmol) em DMF (16 mL) foi adicionado NBS (1,42 g, 7,9 mmol) a 0 °C. A mistura foi extraída com EtOAc (150 mL), lavada com NaHSO3 (50 mL), água e salmoura, seca e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexanos/EtOAc (20:1) para fornecer o composto do título (3 g) como um sólido. MS-ESI (m/z): 242 (M + 1)+. (R)-2,5-dimetil-4-(piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-7-amina (3h)

[000647] A mistura de (R)-4-bromo-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzo- furan-7-amina (3g) (1,0 g, 4,3 mmol), ácido piridin-4-ilborônico (1,08 g, 8,77 mmol), Cs2CO3 (3.56 g, 10,9 mmol), Pd(PPh3)4 (0,506 g, 0,438 mmol) e água (9 mL) em DMF (44 mL) foi agitada a 135° C sob N2 por 1 h. Ela foi esfriada para temperatura ambiente, despejada em água (50 mL), extraída com EtOAc (150 mL), lavada com água, salmoura, seca e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexanos/EtOAc (20:1 a 5:1 a 1:1) para fornecer o composto do título (3 h) como um sólido. MS-ESI (m/z): 241 (M + 1)+. (R)-2,5-dimetil-4-(piperidin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran- 7-amina (3i)

[000648] À mistura de (R)-2,5-dimetil-4-(piridin-4-il)-2,3-di-hidroben- zofuran-7-amina (3h) (0,60 g, 2,4 mmol), PtO2 (240 mg, 35%) e TEA (0,38 mL, 4,9 mmol) em HOAc (40 mL) foi introduzido H2 e agitado por 24 h em temperatura ambiente (0,61 MPa (88 psi)). A mistura foi filtrada, concentrada e diluída com EtOAc (50 mL). Uma solução de hidróxido de amônio foi adicionada até pH = 10, então extraída com EtOAc (150 mL), lavada com água, salmoura, seca e concentrada para fornecer o composto do título (3i) como um óleo amarelo. MS-ESI (m/z): 247 (M + 1)+. (R)-N-6-(2,5-dimetil-4-(piperidin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-N-4- (2-(isopropilsulfonil)fenil)-3-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina-4,6- diamina (3)

[000649] Uma mistura de (R)-2,5-dimetil-4-(piperidin-4-il)-2,3-di-hi- drobenzofuran-7-amina (3i) (44 mg, 0,017 mmol), N-(2-(isopropil- sulfonil)fenil)-3-metil-6-(metilsulfonil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina (Intermediário A) (83 mg, 0,20 mmol) e p-TsOH (32 mg, 0,17 mmol) em i-PrOH (0,5 mL) foi agitada em um tubo vedado a 160° C por 5 h. A mistura foi diluída com EtOAc (20 mL), hidróxido de amônio foi adicionado até pH = 10, ela foi extraída com EtOAc (60 mL), lavada com água, salmoura, seca e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com DCM/MeOH (10:1) para fornecer o composto do título (3) como um sólido amarelo. MS-ESI (m/z): 576 (M + 1)+. Exemplo 4 (R)-N-6-(2,5-dimetil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-7- il)-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-3-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina-4,6- diamina (4)

[000650] Uma mistura de (R)-N-6-(2,5-dimetil-4-(piperidin-4-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-7-il)-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-3-metil-1H-pira- zol[3,4-d]pirimidina-4,6-diamina (3) (37 mg, 0,064 mmol), formaldeído (5,5 μL, 0,64 mmol), HOAc (cat.) e NaBH3CN (10,3 mg, 0,16 mmol) foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 h. A mistura foi diluída com NaHCO3 (10 mL) e EtOAc (20 mL), extraída com EtOAc (60 mL), lavada com água, salmoura, seca e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com DCM/MeOH (10:1) para fornecer o composto do título (4) como um sólido. MS-ESI (m/z): 590 (M + 1)+. Exemplo 5 (S)-N-6-(2,5-dimetil-4-(piperidin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-N-4- (2-(isopropilsulfonil)fenil)-3-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina-4,6-dia- mina (5)

[000651] O composto do título 5a foi preparado de acordo com o método para preparação de composto 3b do Exemplo 3 substituindo (S)- 2-metiloxirano com (R)-2-metiloxirano. (R)-2-(2-hidroxipropil)-4-metilfenol (5b)

[000652] O composto do título 5b foi preparado de acordo com o método para preparação de composto 3c do Exemplo 3 substituindo 3b com 5a. (S)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofurano (5c)

[000653] O composto do título 5c foi preparado de acordo com o método para preparação de composto 3d do Exemplo 3 substituindo 3c com 5b. (S)-2,5-dimetil- 7-nitro-2,3-di-hidrobenzofurano (5d)

[000654] O composto do título 5d foi preparado de acordo com o método para preparação de composto 3e do Exemplo 3 através da substituição de 3d com 5c. (S)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-amina (5e)

[000655] O composto do título 5e foi preparado de acordo com o método para preparação de composto 3 do Exemplo 3 substituindo 3e com 5d. MS-ESI (m/z): 164 (M + 1)+. (S)-4-bromo-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-amina (5f)

[000656] O composto do título 5f foi preparado de acordo com o método para preparação de composto 3g do Exemplo 3 substituindo 3f com 5e. MS-ESI (m/z): 242 (M + 1)+. (S)-2,5-dimetil-4-(piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-7-amina (5g)

[000657] O composto do título 5g foi preparado de acordo com o método para preparação de composto 3h do Exemplo 3 substituindo 3g com 5f. MS-ESI (m/z): 241 (M + 1)+. (S)-2,5-dimetil-4-(piperidin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran- 7-amina (5h)

[000658] O composto do título 5h foi preparado de acordo com o método para preparação de composto 3i do Exemplo 3 substituindo 3h com 5g. MS-ESI (m/z): 247 (M + 1)+. (S)-N-6-(2,5-dimetil-4-(piperidin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-N-4- (2-(isopropilsulfonil)fenil)-3-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina-4,6-dia- mina (5)

[000659] O composto do título foi preparado de acordo com o método para preparação de composto 3 do Exemplo 3 substituindo 3i com 5h. MS-ESI (m/z): 576 (M + 1)+. Exemplo 6 (S)-N-6-(2,5-dimetil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-7- il)-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-3-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina-4,6- diamina (6)

[000660] Preparado de acordo com o método do Exemplo 4 substituindo (R)-N-6-(2,5-dimetil-4-(piperidin-4-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-7-il)-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-3-metil-1H- pirazol[3,4-d]pirimidina-4,6-diamina (3) com (S)-N-6-(2,5-dimetil-4- (piperidin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-N-4-(2- (isopropilsulfonil)fenil)-3-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina-4,6-diamina (5). O composto do título (6) foi obtido. MS-ESI (m/z): 590 (M + 1)+. Exemplo 7 (7-(4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamino)-3-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ilamino)-5-metil-4-(piperidin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-2-il)metanol (7

[000661] Uma mistura de 4-metil-2-nitrofenol (5,0 g, 0,033 mmol), 3- bromoprop-1-eno (4,2 g, 0,034 mol) e K2CO3 (4,6 g0,033 mol) em acetona (20 mL) foi agitada por 8 h em temperatura ambiente. A mistura foi despejada em água (50 mL), extraída com EtOAc (90 mL), lavada com salmoura, seca e concentrada para fornecer o composto do título (7a). 2-alil-4-metil-6-nitrofenol (7b)

[000662] O composto 1-(alilóxi)-4-metil-2-nitrobenzeno (7a) (6,1 g, 0,032 mol) foi agitado por 5 h a 200° C. A mistura foi purificada através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexanos/EtOAc (50:1) para fornecer o composto do título (7b) como um óleo amarelo. (5-metil-7-nitro-2,3-di-hidrobenzofuran-2-il)metanol (7c)

[000663] Uma mistura de 2-alil-4-metil-6-nitrofenol (7b) (0,50 g, 2,5 mmol) e m-CPBA (0,64 g, 2,5 mmol) em CHCl3 (9 mL) foi agitada por 6 h a 85° C. A mistura foi despejada m NaHSO3 insaturado (20 mL), extraída com DCM (40 mL), lavada com salmoura, seca e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica- gel eluindo com hexanos/EtOAc (10:1) para fornecer o composto do título (7c) como um sólido. MS-ESI (m/z): 210 (M + 1)+. (7-amino-5-mettil-2,3-di-hidrobenzofuran-2-il)metanol (7d)

[000664] A uma mistura de (5-metil-7-nitro-2,3-di-hidrobenzofuran-2- il)metanol (7c) (2,3 g, 0,011 mol) e Pd/C (230 mg, 10%) em THF (30 mL) foi introduzido H2 e agitado em temperatura ambiente por 12 h. A mistura foi filtrada em celite e concentrada para fornecer o composto do título (7d) como um sólido. MS-ESI (m/z): 180 (M + 1)+. (7-amino-4-bromo-5-metil-2,3-di-hidrobenzofuran-2-il)metanol (7e)

[000665] A uma mistura de (7-amino-5-metil-2,3-di-hidrobenzofuran- 2-il)metanol (7d) (0,80 g, 4,5 mmol) em DMF (13 mL) a 0o C foi adicionado NBS (0,08 g, 4,5 mmol), ela foi agitada a 0o C por 15 min. A mistura foi extraída com EtOAc (150 mL), lavada com NaHSO3 (50 mL), água, salmoura, seca e concentrada para fornecer o composto do título (7e) como um sólido amarelo. MS-ESI (m/z): 258 (M + 1)+. (7-amino-5-metil-4-(piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-2-il)metanol (7f)

[000666] Uma mistura de (7-amino-4-bromo-5-metil-2,3-di-hidroben- zofuran-2-il)metanol (7e) (1,7 g, 6,6 mmol), ácido piridin-4-ilborônico (1,6 g, 1,3 mmol), Cs2CO3 (5,3 g, 16 mmol), Pd(PPh3)4 (0,76 g, 0,66 mmol) e água (13 mL) em DMF (60 mL) foi agitada a 135° C sob N2 por 1 h. Ela foi esfriada para temperatura ambiente, despejada em água (100 mL), extraída com EtOAc (150 mL), lavada com água, salmoura, seca e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexanos/EtOAc (20:1 a 5:1 a 1:1) para fornecer o composto do título (7f) como um sólido amarelo. MS- ESI (m/z): 257 (M + 1)+. (7-amino-5-metil-4-(piperidin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-2-il)metanol (7g)

[000667] A uma mistura de (7-amino-5-metil-4-(piridin-4-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-2-il)metanol (7f) (0,10 g, 0,39 mmol), PtO2 (50 mg, 50%) e TEA (0,061 mL, 0,78 mmol) em HOAc (5 mL) foi introduzido H2 e agitada em temperatura ambiente por 24 h (0,61 MPa (88 psi)). A mistura foi filtrada, concentrada e diluída com EtOAc (50 mL). Uma solução de hidróxido de amônio foi adicionada até que o pH = 1, ela foi extraída com EtOAc (150 mL), lavada com água, salmoura, seca e concentrada para fornecer o composto do título (7 g) como um óleo amarelo. MS-ESI (m/z): 262 (M + 1)+. (7-((4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino)-3-metil-1H-pirazol[3,4-d]piri- midin-6-il)amino)-5-metil-4-(piperidin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-2- il)metanol (7)

[000668] Uma mistura de (7-amino-5-metil-4-(piperidin-4-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-2-il)metanol (7g) (40 mg, 0,15 mmol), N-(2-(isopropil- sulfonil)fenil)-3-metil-6-(metilsulfonil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina (Intermediário A) (75 mg, 0,18 mmol) e p-TsOH (29 mg, 0,15 mmol) em i-PrOH (0,5 mL) foi agitada em um tubo vedado a 160° C por 5 h. A mistura foi diluída com EtOAc (20 mL), hidróxido de amônio foi adicionado até pH = 10, ela foi extraída com EtOAc (60 mL), lavada com água, salmoura, seca e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com DCM/MeOH (10:1) para fornecer o composto do título (7) como um sólido amarelo. MS-ESI (m/z): 592 (M + 1)+. Exemplo 8 N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N-6-(2-(metoximetil)-5-metil-4-(piperidin- 4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-3-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina-4,6- diamina (8)

[000669] Uma mistura de (5-metil-7-nitro-2,3-didirobenzofuran-2- il)metanol (0,70 g, 3,3 mmol) em THF foi esfriada para 0o C. NaH foi adicionado a uma mistura a 0o C. Ela foi agitada por 15 min a 0o C. MeI foi adicionado em gotas à mistura a 0o C. Ela foi agitada por 0,5 h a 0o C. A mistura foi despejada em água (20 mL), extraída com EtOAc (40 mL), lavada com água, salmoura, seca e concentrada para fornecer o composto do título (8a) como um óleo amarelo. MS-ESI (m/z): 224 (M + 1)+. 2-(metoximetil)-5-metil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-amina (8b)

[000670] A uma mistura de 2-(metoximetil)-5-metil-7-nitro-2,3-di- hidrobenzofurano (8a) (0,85 g, 3,8 mmol) e Pd/C (90 mg, 10%) em THF (10 mL) foi introduzido H2 e agitado em temperatura ambiente por 12 h. A mistura foi filtrada em celite e concentrada para fornecer o composto do título (8b) como óleo. MS-ESI (m/z): 194 (M + 1)+. 4-bromo-2-(metoximetil)-5-metil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-amina (8c)

[000671] A uma mistura de 2-(metoximetil)-5-metil-2,3-di- hidrobenzofuran-7-amina (8b) (0,60 g, 3,1 mmol) em DMF (8 mL) a 0 °C foi adicionado NBS (0,55 g, 3,1 mmol). Ela foi agitada a 0o C por 15 min. A mistura foi extraída com EtOAc (40 mL), lavada com NaHSO3 (20 mL), água, salmoura, seca e concentrada para fornecer o composto do título (8c) como um óleo amarelo. MS-ESI (m/z): 272 (M + 1)+. 2-(metoximetil)-5-metil-4-(piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-7-amina (8d

[000672] Uma mistura de 4-bromo-2-(metoximetil)-5-metil-2,3-di- hidrobenzofuran-7-amina (8c) (0,85 g, 3,1 mmol), ácido piridin-4- ilborônico (0,76 g, 6,2 mmol), Cs2CO3 (2,5 g, 7,8 mmol), Pd(PPh3)4 (0,18 g, 0,16 mmol) e água (6 mL) em DMF (20 mL) foi agitada a 135° C sob N2 por 1 h. Ela foi esfriada para a temperatura ambiente, despejada em água (50 mL), extraída com EtOAc (60 mL), lavada com água, salmoura, seca e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexanos/EtOAc (20:1 a 5:1 a 1:1) para fornecer o composto do título (8d) como um óleo amarelo. MS-ESI

[000673] A uma mistura de 2-(metoximetil)-5-metil-4-(piridin-4-il)-2,3- di-hidrobenzofuran-7-amina (8d) (0,57 g, 2,1 mmol), PtO2 (300 mg, 50%) e TEA (0,323 mL, 4,20 mmol) em HOAc (15 mL) foi introduzido H2 e agitado em temperatura ambiente por 24 h (0,61 MPa (88 psi)). A mistura foi filtrada, concentrada, diluída com EtAOc (50 mL), uma solução de hidróxido de amônio foi adicionada até pH = 10. Ela foi extraída com EtOAc (150 mL), lavada com água, salmoura, seca e concentrada para fornecer o composto do título (8e) como um óleo amarelo. MS-ESI (m/z): 277 (M + 1)+. N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N-6-(2-(metoximetil)-5-metil-4-(piperidin- 4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-3-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina-4,6- diamina (8)

[000674] Uma mistura de (7-amino-5-metil-4-(piperidin-4-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-2-il)metanol (8e) (100 mg, 0,36 mmol), N-(2-(isopropil- sulfonil)fenil)-3-metil-6-(metilsulfonil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina (Intermediário A) (163 mg, 0.400 mmol) e p-TsOH (69 mg, 0,36 mmol) em i-PrOH (0.5 mL) foi agitada em um tubo vedado a 160° C por 5 h. A mistura foi diluída com DCM (20 mL), hidróxido de amônio foi adicionado até pH = 10, ela foi extraída com DCM (60 mL), lavada com água, salmoura, seca e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com DCM/MeOH (10:1) para fornecer o composto do título (8) como um sólido amarelo. MS-ESI (m/z): 606 (M + 1)+. Exemplo 9 (R)-5-cloro-N-2-(2,5-dimetil-4-(piperidin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-7- il)-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4-diamina (9)

[000675] Uma mistura de 3i (0,8 g, 3,5 mmol), Intermediário B (1,32 g, 3,8 mmol) e TFA (1,0 g, 8,8 mmol) foi agitada em um tubo vedado a 130° C por 5 h. A mistura foi diluída com EtOAc (20 mL), lavada com água, salmoura, seca e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com DMC/MeOH (10:1) para fornecer o composto do título (9) como um sólido marrom. MS-ESI (m/z): 556 (M + 1)+. Exemplo 10 (R)-5-cloro-N-2-(2,5-dimetil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-7-il)-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4- diamina (10)

[000676] Uma mistura de Composto 9 (210 mg, 0,38 mmol), formaldeído (11,4 mg, 0,38 mmol) e NaBH3CN (57,3 mg, 0,91 mmol) foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 h. A mistura foi diluída com NaHCO3 (10 mL) e EtOAc (20 mL), extraída com EtOAc (60 mL), lavada com água, salmoura, seca e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com DCM/MeOH (10:1) para fornecer o composto do título (10) como um sólido amarelo. ME-ESI (m/z): M + 1)+. Exemplo 11 (S)-5-cloro-N-2-(2,5-dimetil-4-(piperidin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-7- il)-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4-diamina (11)

[000677] Preparado de acordo com o método do Exemplo 9 substituindo 3i com 5h. O composto do título (11) foi obtido. MS-ESI (m/z): 556 (M + 1)+. Exemplo 12 (S)-5-cloro-N-2-(2,5-dimetil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-7-il)-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4- diamina (12)

[000678] Preparado de acordo com o método do Exemplo 10 substituindo o Composto 9 com Composto 11. O composto do título (12) foi obtido. MS-ESI (m/z): 570 (M + 1)+. Exemplo 13 5-cloro-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N-2-(5-metil-4-(piperidin-4-il)-2,3- di-hidrobenzofuran-7-il)pirimidina-2,4-diamina (13)

[000679] Preparado de acordo com o método do Exemplo 9 através da substituição de 3i com 5-metil-4-(piperidin-4-il)-2,3-di-hidroben- zofuran-7-amina (1g). O composto do título (13) foi obtido. MS-ESI (m/z): 542 (M + 1)+. Exemplo 14 5-cloro-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N-2-(5-metil-4-(1-metilpiperidin-4- il)-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)pirimidina-2,4-diamina (14)

[000680] Preparado de acordo com o método do Exemplo 10 substituindo o Composto 9 com Composto 13. O composto do título (14) foi obtido. MS-ESI (m/z): 556 (M + 1)+. Exemplos 15-58

[000681] Os Exemplos 15-58 (Tabela 1) foram derivatizados do Composto 9 ou Composto 11 através de N-alquilação, acilação ou sulfonilação conforme mostrado no esquema que segue usando condições conhecidas na técnica. O carbono marcado com "*" tem quiralidade conforme mostrado nas estruturas químicas na Tabela 1. Tabela 1

Atividade Biológica Atividade de Inibição de Proliferação Celular

[000682] Células SU-DHL-1 foram semeadas em placas de cultura de tecido de 96 cavidades. No dia seguinte, as células foram expostas a várias concentrações de compostos e culturadas adicionalmente por 72 h. Proliferação celular foi então determinada usando ensaio Cell Counting Kit-8 [(CCK-8), Dojindo]. Em suma, adicionar 10 μL da solução de CCK-8 a cada cavidade da placa. Incubar a placa por 1-4 horas na incubadora. Medir a absorbância a 450 nm usando um espectrômetro de multicavidade (SpectraMAX 190, Molecular Devices). A taxa de inibição (%) foi calculada usando a equação que segue: [1-(A450 Composto/A450 Controle)] x 100%. Valores IC50 foram calculados de acordo com a curva de inibição através de ajuste de quatro parâmetros.

Dados Biológicos para Compostos Selecionados

[000683] Compostos selecionados preparados conforme descrito acima foram ensaiados de acordo com os procedimentos biológicos descritos aqui. Os resultados são dados na Tabela 2.

*: LDK378 foi preparada como no Exemplo 7 do WO2008073687

Atividade antitumor in vivo

[000684] Camundongos nus machos (6 semanas de vida) foram alojados em uma sala livre de patógeno específica com um programa de luz/escuro de 12 h a 20-25° C e foram alimentados com uma dieta autoclavada e água ad libitum.

[000685] Células NCI-H2228 em uma densidade de 5,1 x 106 em 200 μL foram primeiro implantadas s.c. no flanco direito de cada camundongo nu e então deixadas crescer para mais de 230 mm3, os camundongos foram aleatoriamente atribuídos a grupos controle e tratamento (n = 6 por grupo para grupo tratado com composto, n = 12 por grupo para grupo veículo). Grupo controle de veículo recebeu veículo sozinho e grupos de tratamento receberam Composto 4, LDK378 ou Crizotinibe como doses indicadas através de administração por via oral uma vez por dia por 21 dias. Os volumes de tumor dos camundongos em cada grupo foram medidos duas vezes por semana.

[000686] Os resultados são dados na Tabela 3 e na Figura 1. Tabela 3. Efeito sobre volume de tumor relativo

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura de Fórmula (I):

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual cada R1 é independentemente selecionado de: halogênio, e C1-10 alquila, sendo que alquila é não substituída ou substituída com pelo menos um substituinte independentemente selecionado de R6a; cada R2 é independentemente selecionado dentre C1-10 alquila e piperidinila, sendo que C1-10 alquila e piperidinina são cada independentemente não substituída ou substituída com pelo menos um substituinte independentemente selecionado de R6a; cada R3 é independentemente selecionado de: hidrogênio, e C1-10 alquila; cada R4 é independentemente selecionado de: hidrogênio, halogênio, e ou R3 e R4,junto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel de 5-6 membros contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, e opcionalmente substituídos com 1-2 grupos R6a; cada R5 é independentemente selecionado dentre: - S(O)rR7, cada R6a é independentemente selecionado dentre: C1-10 alquila, - OR8, - S(O)rR7, - (CR9R10)tOR8, - (CR9R10)tS(O)rR8, - (CR9R10)tCO2R8, - (CR9R10)tCONR7R8, - C(O)R7, - C(O)(CR9R10)tOR8, - C(O)(CR9R10)tNR7R8, - CO2R8, -C(O)NR7R8, cada R7 e cada R8 são independentemente selecionado de: hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, cada R9 e R10 é independentemente selecionado dentre: hidrogênio, e C1-10 alquila cada m é independentemente selecionado de 0, 1 e 2; cada n é independentemente selecionado de 1, 2 e 3; p é 2; cada q é independentemente selecionado de 0, 1, 2 e 3; cada r é independentemente selecionado de 1 e 2; cada t é independentemente selecionado de 1, 2 e 3.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou C1-10 alquila, sendo que alquila é não substituída ou substituída com pelo menos um substituinte independentemente selecionado de hidroxila e C1-10 alcóxi.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 0 ou 1.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é C1-10 alquila, sendo que alquila é não substituída ou substituída com pelo menos um substituinte independentemente selecionado de hidroxila e C1-10 alcóxi.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 1.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é metila, hidroximetila ou metoximetila.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R2 é independentemente selecionado de metila e 4-piperidinila.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de cada R2 é independentemente selecionado de metila e 4-piperidinila, sendo que 4-piperidinila é não substituída ou substituída com pelo menos um substituinte independentemente selecionado de R6a, sendo que R6a é independentemente selecionado de C1-10 alquila, -C(O)R7, - S(O)rR7, -(CR9R10)tCO2R8, -C(O)(CR9R10)tOR8, -C(O)(CR9R10)tNR7R8, - (CR9R10)tOR8, -(CR9R10)tCONR7R8, -(CR9R10)tS(O)rR8, -CO2R8, - C(O)NR7R8; sendo que R7, R8, R9, R10, t e r são conforme descritos na reivindicação 1.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-10 alquila e halogênio.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é independentemente selecionado de halogênio.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é cloro.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 e R4, junto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel de 5 membros contendo 2 átomos de nitrogênio, sendo que o anel de 5 membros é opcionalmente substituído com 1-2 C1-10 alquila.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 e R4, junto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam pirazol.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 é -S(O)sR7, sendo que R7 é C1-10 alquila e q é 1.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 é -S(O)2R7, sendo que R7 é isopropila.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de n é 1.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-3-metil-N-6-(5-metil-4-(piperi- din-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina-4,6-dia- mina; N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-3-metil-N-6-(5-metil-4-(1-metil- piperidin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina- 4,6-diamina; (R)-N-6-(2,5-dimetil-4-(piperidin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran- 7-il)-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-3-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina- 4,6-diamina; (R)-N-6-(2,5-dimetil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-2,3-di-hidroben- zofuran-7-il)-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-3-metil-1H-pirazol[3,4-d]piri- midina-4,6-diamina; (S)-N-6-(2,5-dimetil-4-(piperidin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran- 7-il)-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-3-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina- 4,6-diamina; (S)-N-6-(2,5-dimetil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-2,3-di-hidroben- zofuran-7-il)-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-3-metil-1H-pirazol[3,4-d]piri- midina-4,6-diamina; (7-(4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamino)-3-metil-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ilamino)-5-metil-4-(piperidin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-2- il) metanol; N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N-6-(2-(metoximetil)-5-metil-4- (piperidin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-3-metil-1H-pirazol[3,4-d]piri- midina-4,6-diamina; (R)-5-cloro-N-2-(2,5-dimetil-4-(piperidin-4-il)-2,3-di-hidro- benzofuran-7-il)-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4-diamina; (R)-5-cloro-N-2-(2,5-dimetil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-7-il)-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4- diamina; (S)-5-cloro-N-2-(2,5-dimetil-4-(piperidin-4-il)-2,3-di-hidro- benzofuran-7-il)-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4-diamina; (S)-5-cloro-N-2-(2,5-dimetil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-7-il)-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4-dia- mina; 5-cloro-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N-2-(5-metil-4-(pipe- ridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)pirimidina-2,4-diamina; 5-cloro-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N-2-(5-metil-4-(1-me- tilpiperidin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)pirimidina-2,4-diamina; (S)-1-(4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino)piri- midin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1-il) etanona; (R)-1-(4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil) amino)piri- midin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1-il) etanona; (S)-5-cloro-N-2-(2,5-dimetil-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)- 2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4- diamina; (R)-5-cloro-N-2-(2,5-dimetil-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)- 2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4- diamina; ácido (S)-2-(4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)ami- no)pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperi- din-1-il)acético; ácido (R)-2-(4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)ami- no)pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperi- din-1-il)acético; (S)-2-amino-1-(4-((S)-7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil) fenil)amino)pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il) piperidin-1-il)propan-1-ona; (S)-2-amino-1-(4-((R)-7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fe- nil)amino)pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il) piperidin-1-il)propan-1-ona; (R)-1-(4-((R)-7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)ami- no)pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperi- din-1-il)propan-2-ol; (S)-1-(4-((R)-7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino) pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1- il)propan-2-ol; (S)-2-(4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino) pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1- il) acetamida; (R)-2-(4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil) amino)piri- midin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1-il) acetamida; (S)-2-(4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino) pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1- il)-N,N-dimetilacetamida; (R)-2-(4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino) pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1- il)-N,N-dimetilacetamida; (S)-5-cloro-N-2-(2,5-dimetil-4-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperi- din-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)piri- midina-2,4-diamina; (R)-5-cloro-N-2-(2,5-dimetil-4-(1-(2-(metilsulfonil)etil) piperidin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil) pirimidina-2,4-diamina; (S)-5-cloro-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N-2-(4-(1-(2-me- toxietil)piperidin-4-il)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)pirimidina- 2,4-diamina; (R)-5-cloro-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N-2-(4-(1-(2-me- toxietil)piperidin-4-il)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)pirimidina- 2,4-diamina; (R)-2-(4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino)pi- rimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1-il) etanol; (S)-2-(4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino)piri- midin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1-il) etanol; (R)-1-(4-((S)-7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino) pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1- il)propan-2-ol; (S)-1-(4-((S)-7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino) pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1- il)propan-2-ol; (R)-1-(4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino)pi- rimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1-il)- 2-hidroxietanona; (S)-1-(4-((R)-7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino) pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1- il)-2-hidroxipropan-1-ona; (R)-1-(4-((R)-7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino) pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1- il)-2-hidroxipropan-1-ona; 4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino) pirimidin-2- il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidina-1-carboxilato de (S)-metila; 2-(4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino)pirimidin- 2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1-il)acetato de (S)-etila; (S)-2-amino-1-(4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil) amino)pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)pipe- ridin-1-il)etanona; (S)-4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino)pirimi- din-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidina-1-car- boxamida; (S)-1-(4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino)piri- midin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1-il)- 2-(metilamino)etanona; (S)-1-(4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino)piri- midin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1-il)- 2-(dimetilamino)etanona; (S)-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino)pirimidin- 2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)(piperazin-1-il)meta- nona; (S)-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino)pirimidin- 2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)(4-metilpiperazin-1- il)metanona; (S)-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino)pirimidin- 2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)(morfolino)metanona; (R)-1-(4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino) piri- midin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1-il) propan-1-ona; (R)-1-(4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino) piri- midin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1-il)- 2-metilpropan-1-ona; (R)-(4-(7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino) pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1- il)(ciclopropil) metanona; (R)-5-cloro-N-2-(4-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)-2,5-dimetil- 2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4- diamina; (R)-5-cloro-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N-2-(4-(1-(iso- propilsulfonil)piperidin-4-il)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)piri- midina-2,4-diamina; (R)-5-cloro-N-2-(4-(1-(ciclopropilsulfonil)piperidin-4-il)-2,5- dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-N-4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimi- dina-2,4-diamina; (R)-1-(4-((S)-7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino) pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1- il)-2-metoxipropan-1-ona; (R)-1-(4-((R)-7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino) pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1- il)-2-metoxipropan-1-ona; (S)-1-(4-((R)-7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino) pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1- il)-2-metoxipropan-1-ona; (S)-1-(4-((S)-7-((5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino) pirimidin-2-il)amino)-2,5-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)piperidin-1- il)-2-metoxipropan-1-ona e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, como definido em qualquer das reivindicações 1 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que é para uso como fármacos.

21. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para tratar, melhorar ou prevenir uma condição que responde à inibição de quinase de linfoma anaplástico, ou para tratar um distúrbio proliferativo de célula, sendo que a condição que responde à inibição do linfoma cinase anaplásico é selecionada de linfomas anaplásicos de grandes células, linfomas não-Hodgkin, tumores miofibroblásticos inflamatórios, neuroblastomas e doenças neoplásicas; e sendo que o distúrbio proliferativo de célula é linfoma, osteossarcoma, melanoma ou um tumor de mama, renal, próstata, colorretal, tireóide, ovariano, pancreático, neuronal, pulmonar, uterino ou gastrointestinal.

22. Método para fabricação de um medicamento para tratamento de uma condição que responde à inibição de quinase de linfoma anaplástico ou para tratamento de um distúrbio proliferativo de célula, caracterizado pelo fato de que compreende incluir, no medicamento, pelo menos um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 19, sendo que a condição que responde à inibição do linfoma cinase anaplásico é selecionada de linfomas anaplásicos de grandes células, linfomas não-Hodgkin, tumores miofibroblásticos inflamatórios, neuroblastomas e doenças neoplásicas; e sendo que o distúrbio proliferativo de célula é linfoma, osteossarcoma, melanoma ou um tumor de mama, renal, próstata, colorretal, tireóide, ovariano, pancreático, neuronal, pulmonar, uterino ou gastrointestinal.