PT2428508E - Composto diamino-carboxamida heterocíclico - Google Patents

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Itsuro Shimada
Kazuo Kurosawa
Takahiro Matsuya
Iikubo Kazuhiko
Yutaka Kondoh
Akio Kamikawa
Hiroshi Tomiyama
Yoshinori Iwai
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Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd
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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSTO DIAMINO-CARBOXAMIDA HETEROCÍCLICO"
CAMPO TÉCNICO A presente invenção relaciona-se com compostos diamino-carboxamida heterociclicos uteis como ingredientes activos em composições farmacêuticas, em particular composições farmacêuticas para terapias de cancro.
ANTECEDENTES DA TÉCNICA 0 cancro do pulmão é causado pelo crescimento desordenado de células da traqueia, brônquios e/ou alveo-lares como resultado da perda das suas funções normais. 0 número de pessoas que morrem de cancro do pulmão é o maior do total de mortes por cancro (17%), e em todo o mundo cerca de 1,3 milhões de pessoas morrem de cancro do pulmão em cada ano. 0 tratamento para o cancro do pulmão é dividido em três categorias principais: operação cirúrgica (terapia cirúrgica), agente anti-cancro (quimioterapia) e irradiação radioactiva (radioterapia), mas a eficácia do tratamento irá variar dependendo do tipo de tecido do cancro do pulmão. Por exemplo, embora um diagnóstico definitivo de cancro do pulmão seja feito por um patologista com base no seu diagnóstico cito-histopatológico num espécime microscópico, o cancro do pulmão de células pequenas, que constitui cerca de 20% dos casos de cancro do pulmão, muitas vezes já atingiu um estágio avançado no momento da descoberta porque geralmente têm um elevado grau de malignidade e irá crescer rapidamente e espalhar-se e irá muitas vezes metastizar para outros órgãos. Por esta razão, a quimioterapia e/ou a radioterapia são muitas vezes utilizadas para o tratamento deste cancro, mas o prognóstico é baixo porque o cancro do pulmão de células pequenas irá muitas vezes voltar embora seja relativamente sensivel a estas terapias. Por outro lado, no caso de cancro do pulmão de células não pequenas, que constitui os restantes cerca de 80%, a terapia cirúrgica é considerada para utilização até um certo estágio, mas a oportunidade de utilização da operação cirúrgica é pequena nos estágios subsequentes em que a quimioterapia e/ou a radioterapia são principalmente utilizadas para o tratamento.
Assim, em qualquer dos tipos de cancro do pulmão, a quimioterapia é uma importante opção de tratamento. A ALK (quinase do linfoma anaplásico) é um receptor tirosina quinase e é uma proteina com uma região transmembranar intermédia, flanqueada por uma região de tirosina quinase na parte terminal carboxilo e uma região extracelular na parte terminal amino. Foi previamente descrito que uma ALK completa é expressa em vários tipos de células de cancro de origem ectodérmica (e.g., neuroblastoma, glioblastoma, cancro de mama, melanoma) (Documento diferente de patente 1). Em alguns casos de linfoma maligno humano, também tem sido relatado que o gene ALK é fundido com outro gene (e.g., gene de NPM, gene CLTCL, gene TFG, gene TPM3, gene ATIC, e gene TPM4) como resultado da translocação cromossómica, e assim produz uma tirosina quinase de fusão oncogénica (Science, vol. 263, p. 1281, 1994; Blood, vol. 86, p. 1954, 1995; Blood, vol. 95, p. 3204, 2000; Blood, vol. 94, p 3265, 1999; Oncogene, vol. 20, p. 5623, 2001) Também no caso de tumor miofibroblástico inflamatório, sabe-se que o gene ALK é fundido com outro gene (e.g., gene CARS, gene SEC31L1, e gene RanBP2) como resultado da translocação cromossómica, e assim produz uma tirosina quinase de fusão (Laboratory Investigation, a journal of technical methods and pathology, vol. 83, p. 1255, 2003; International Journal of Cancer, vol. 118, p. 1181, 2006; Medicinal Research Reviews, vol. 28, p. 372, 2008). A maioria das moléculas a serem fundidas com ALK têm um domínio de formação de complexos, e os produtos de fusão gerados per si parecem também formar complexos. Esta formação do complexo induziria um descontrolo da actividade de tirosina quinase de ALK e activação anormal dos sinais intracelulares, causando assim o aparecimento de cancro (Cellular and Molecular Life Science, vol. 61, p. 2939, 2004; Nature Reviews Cancer, vol. 8, p. 11, 2008) .
Para além disso, relatórios recentes têm mostrado a presença de uma proteina de fusão TPM4-ALK no cancro do esófago por procedimentos de análise proteómica (World Journal of Gastroenterology, vol. 12, p. 7104, 2006; Journal of Molecular Medicine, vol. 85, p. 863, 2007).
Ainda, um gene de fusão entre EML4 (proteína equinoderme associada a microtúbulos semelhantes 4) e ALK foi confirmado em amostras de doentes com cancro do pulmão, e também foi relatado que este gene de fusão EML4-ALK tem tumorigenicidade e é um gene que causa cancro, e que os inibidores da actividade de quinase destes suprimem o crescimento de várias células em que a proteína de fusão EML4-ALK é expressa (Documento de Patente 1 e Documento diferente de Patente 2) . Estes documentos mostram ainda que os inibidores da proteína de fusão EML4-ALK são úteis como agentes terapêuticos para o cancro do pulmão em pacientes com cancro do pulmão positivo para o polinucleotídeo de fusão EML4-ALK. Para além disso, no cancro do pulmão, foi provada a presença de muitas variantes de EML4-ALK (Documento de Patente 1; Annals of surgical oncology, vol. 17, p. 889, 2010; Molecular Cancer Research, vol. 7, p. 1466, 2009; Clinical Cancer Research, vol. 15, p. 3143, 2009; Cancer, vol. 115, p. 1723, 2009; Clinical Cancer
Research, vol. 14, p. 6618, 2008; Clinical Cancer Research, vol. 14, p. 4275, 2008), e tem sido relatada a presença de TFG-ALK (Cell, vol. 131, p. 1190, 2007) e KIF5B-ALK (Clinical Cancer Research, Vol. 15, p. 3143, 2009) . Para além disso, sabe-se que já houve casos em que a EML4-ALK é expressa em pacientes com cancro de pulmão, assim como em pacientes com cancro de cólon e pacientes com cancro de mama (Molecular Cancer Research, vol. 7, p. 1466, 2009).
Para além disso, o Documento de Patente 1 mostra os compostos A a D que se seguem (sendo cada um conhecido como um inibidor de ALK) como exemplos de compostos tendo actividade inibidora contra a proteína de fusão EML4-ALK, e que também revela os valores reais da sua actividade inibidora contra a proteína de fusão EML4-ALK. No entanto, não há nenhuma revelação específica sobre os compostos diamino-carboxamida heterocíclicos de acordo com a presente invenção.
Os seus nomes químicos respectivos são: 4 — [ (3' — bromo-4'-hidroxifenil) amino]-6,7-dimetoxiquinazolina (também designado por WHI-P154) para o composto A; 1ST— [2— (3 — clorofenil)etil]-2-[({[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-acetil}-amino)metil]-1,3-tiazol-4-carboxamida para o composto B; 5-cloro-N4-[2-(isopropilsulfonil)fenil]-N2-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}pirimidino-2,4-diamina (também designado por TAE684) para o composto C; e 2-[(5-bromo-2-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]-amino}pirimidin-4-il)amino]-N-metilbenzenossulfonamida para o composto D.
Para além disso, nas células de linfoma que expressam a proteína de fusão ALK, foi descrito um composto tendo actividade inibidora da ALK, WHI-P154 (composto A mostrado acima), inibe o crescimento celular e induz a apoptose (Documento diferente de patente 3) . No entanto, não há nenhuma revelação específica sobre os compostos diamino-carboxamida heterocíclicos de acordo com a presente invenção.
Do mesmo modo, TAE684 (composto C mostrado acima) é conhecido como um inibidor de uma proteína de fusão a partir de um fusão gene entre o gene NPM e o gene ALK. 0 TAE684 difere estruturalmente dos compostos da presente invenção pelo anel central que está posicionado entre dois grupos -NH ser um anel pirimidina substituído com cloro.
Para além disso, ο TAE684 tem sido descrito como inibindo a propagação do linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) pela sua actividade inibidora contra a proteína de fusão NPM-ALK (Documento diferente de patente 4) . Por outro lado, embora seja descrito que compostos incluindo ο TAE684 têm actividade inibidora contra a quinase de adesão focal (FAK) e são deste modo uteis para prevenir e/ou tratar cancro do pulmão de células não pequenas e cancro do pulmão de células pequenas, não há informação sobre efeitos terapêuticos reais sobre esses cancros do pulmão (Documento de Patente 2). Para além disso, não há nenhuma revelação específica sobre os compostos diamino-carboxamida heterocíclicos de acordo com a presente invenção.
Outros relatórios foram publicados mostrando que o ELM4-ALK é expresso em células de cancro de pulmão de células não pequenas (NCI-H2228), que o TFG-ALK é expresso em pacientes com cancro do pulmão de células não pequenas, e que ο TAE684 inibe o crescimento de cancro do pulmão de células não pequenas células (NCI-H2228) (Documento de Patente 1 e Documento diferente de patente 5 e 6) .
Além disso, é descrito que o composto abaixo tem actividade inibidora de Syk e é útil como um ingrediente activo em agentes para a prevenção ou tratamento de uma doença em que o Syk está envolvido, tal como alergia, inflamação, doença imunitária, trombo, e cancro (Documento de Patente 3) .
(Para os símbolos na fórmula, ver a publicação.)
No entanto, não há nenhuma revelação específica sobre os compostos diamino-carboxamida heterocíclicos de acordo com a presente invenção. Para além disso, a actividade inibidora contra a actividade de quinase da proteína de fusão EML4-ALK não é nem revelada nem sugerida, e não há nenhuma revelação específica sobre os efeitos terapêuticos no cancro.
Para além disso, é relatado que o composto abaixo tem actividade inibidora contra proteína quinase C e é útil como um ingrediente activo em agentes para prevenir ou tratar uma doença em que a proteina quinase C está envolvida, tal como complicação da diabetes, isquémia, inflamação, e cancro (Documento de Patente 4).
(Para os simbolos na fórmula, ver a publicação.)
No entanto, não há nenhuma revelação especifica sobre os compostos diamino-carboxamida heterociclicos de acordo com a presente invenção. Para além disso, a actividade inibidora contra a actividade de quinase da proteina de fusão EML4-ALK não é nem revelada nem sugerida, e não há nenhuma revelação especifica sobre os efeitos terapêuticos no cancro.
Para além disso, é relatado que o composto abaixo tem actividade inibidora contra a actividade de quinase da proteina de fusão EML4-ALK e proteina EGFR mutante e é útil como um ingrediente activo em agentes terapêuticos para cancro incluindo cancro do pulmão, etc. (Documento de Patente 5) .
(Na fórmula, -X- é 1,3,5-triazino-2,4-di-ilo ou quina-zolino-2,4-di-ilo que pode ser substituído. Para outros símbolos na fórmula ver a publicação.)
No entanto, não há nenhuma revelação específica sobre os compostos diamino-carboxamida heterocíclicos de acordo com a presente invenção.
Para além disso, é relatado que o composto abaixo tem actividade inibidora contra várias quinases incluindo ALK e é útil para tratar doenças de proliferação celular (Documento de Patente 6).
(Para os símbolos na fórmula, ver a publicação.)
No entanto, não há nenhuma revelação específica sobre os compostos diamino-carboxamida heterocíclicos de acordo com a presente invenção.
Para além disso, é relatado que o composto abaixo tem actividade inibidora contra a ALK e/ou a c-Met e é útil para tratar doenças proliferativas (Documento de Patente 7) .
(Para os símbolos na fórmula, ver a publicação.)
No entanto, não há nenhuma revelação específica sobre os compostos diamino-carboxamida heterocíclicos de acordo com a presente invenção.
Para além disso, é relatado que o composto abaixo tem actividade inibidora contra várias quinases incluindo ALK e é útil para tratar doenças hiperproliferativas e doença angiogénica (Documento de Patente 8).
(Para os símbolos na fórmula, ver a publicação.)
No entanto, não há nenhuma revelação específica sobre os compostos diamino-carboxamida heterocíclicos de acordo com a presente invenção.
Para além disso, é relatado que o composto abaixo tem actividade inibidora contra várias quinases incluindo IGF-1R e ALK e é útil para tratar cancro (Documento de Patente 9).
(Para os símbolos na fórmula, ver a publicação.)
No entanto, não há nenhuma revelação específica sobre os compostos diamino-carboxamida heterocíclicos de acordo com a presente invenção.
Para além disso, é relatado que o composto abaixo tem actividade inibidora da Syk e é útil para tratar alergia, doença autoimune, cancro, e crescimento anormal de células mielóides (Documento de Patente 10).
(Para os símbolos na fórmula, ver a publicação.)
No entanto, não há nenhuma revelação especifica sobre os compostos diamino-carboxamida heterociclicos de acordo com a presente invenção. Para além disso, a actividade inibidora contra a actividade de quinase da proteina de fusão EML4-ALK não é nem revelada nem sugerida, e não há nenhuma revelação especifica sobre os efeitos terapêuticos no cancro.
Para além disso, é relatado que o composto abaixo tem actividade inibidora contra Aurora-B quinase e é útil para tratar cancro, doença infecciosa, inflamação, e doença autoimune (Documento de Patente 11) .
(Para os símbolos na fórmula, ver a publicação.)
No entanto, não há nenhuma revelação específica sobre os compostos diamino-carboxamida heterocíclicos de acordo com a presente invenção. Para além disso, a actividade inibidora contra a actividade de quinase da proteína de fusão EML4-ALK não é nem revelada nem sugerida.
Para além disso, é relatado que o composto abaixo tem actividade inibidora da activação de STAT6 e actividade inibidora da diferenciação celular de Th2 e é útil para tratar doença respiratória, asma, e doença pulmonar obstrutiva crónica (Documento de Patente 12) .
(Para os símbolos na fórmula, ver a publicação.)
No entanto, não há nenhuma revelação específica sobre os compostos diamino-carboxamida heterocíclicos de acordo com a presente invenção. Para além disso, a actividade inibidora contra a actividade de quinase da proteína de fusão EML4-ALK não é nem revelada nem sugerida, e não há nenhuma revelação específica sobre os efeitos terapêuticos no cancro.
Para além disso, é relatado que o composto abaixo tem actividade inibidora da PKC e é útil para tratar alergia, inflamação, diabetes, cancro e outros semelhantes. (Documento de Patente 13).
(Para os símbolos na fórmula, ver a publicação.)
No entanto, não há nenhuma revelação específica sobre os compostos diamino-carboxamida heterocíclicos de acordo com a presente invenção. Para além disso, a actividade inibidora contra a actividade de quinase da proteína de fusão EML4-ALK não é nem revelada nem sugerida, e não há nenhuma revelação específica sobre os efeitos terapêuticos no cancro.
Para além disso, é relatado que o composto abaixo tem actividade inibidora contra a ALK-1 e a PLK-3 e é útil para tratar cancro, doença de proliferação celular, doença por infecção virai, doença autoimune, e doença neurodegene-rativa (Documento de Patente 14).
(Para os símbolos na fórmula, ver a publicação.)
No entanto, não há nenhuma revelação específica sobre os compostos diamino-carboxamida heterocíclicos de acordo com a presente invenção. Para além disso, a actividade inibidora contra a actividade de quinase da proteína de fusão EML4-ALK não é nem revelada nem sugerida.
Para além disso, é relatado que o composto abaixo tem HSP-90 actividade inibidora e é útil para tratar doença de proliferação celular, cancro, inflamação, artrite, e doença angiogénica (Documento de Patente 15).
(Para os símbolos na fórmula, ver a publicação.)
No entanto, não há nenhuma revelação específica sobre os compostos diamino-carboxamida heterocíclicos de acordo com a presente invenção. Para além disso, a actividade inibidora contra a actividade de quinase da proteína de fusão EML4-ALK não é nem revelada nem sugerida.
Para além disso, é relatado que o composto abaixo tem actividade de inibição de ALK, c-Met e Mpsl quinase e é útil para tratar doença hiperproliferativa, cancro, e doença angiogénica (Documento de Patente 16).
(Para os símbolos na fórmula, ver a publicação.)
No entanto, não há nenhuma revelação específica sobre os compostos diamino-carboxamida heterocíclicos de acordo com a presente invenção.
Para além disso, é relatado que o composto abaixo tem actividade inibidora contra Syk e Jak e é útil para tratar doença cardíaca, inflamação, doença autoimune, e doenças de proliferação celular (Documento de Patente 17) .
(Para os símbolos na fórmula, ver a publicação.)
No entanto, não há nenhuma revelação específica sobre os compostos diamino-carboxamida heterocíclicos de acordo com a presente invenção. Para além disso, a actividade inibidora contra a actividade de quinase da proteina de fusão EML4-ALK não é nem revelada nem sugerida.
Para além disso, é relatado que o composto abaixo tem actividade inibidora de IKK e é útil para tratar inflamação, imunopatia, cancro, doença neurodegenerativa, doença relacionada com a idade, doença cardiaca, e disbolismo (Documento de Patente 18).
(Para os simbolos na fórmula, ver a publicação.)
No entanto, não há nenhuma revelação especifica sobre os compostos diamino-carboxamida heterociclicos de acordo com a presente invenção. Para além disso, a actividade inibidora contra a actividade de quinase da proteina de fusão EML4-ALK não é nem revelada nem sugerida.
Para além disso, é relatado que o composto abaixo tem actividade inibidora contra várias quinases incluindo ALK e é útil para tratar doenças de proliferação celular e cancro (Documento de Patente 19).
(Para os símbolos na fórmula, ver a publicação.)
No entanto, não há nenhuma revelação específica sobre os compostos diamino-carboxamida heterocíclicos de acordo com a presente invenção.
Para além disso, é relatado que o composto abaixo tem actividade de inibição de ALK, ROS, IGF-1R e InsR quinase e é útil para tratar doenças de proliferação celular (Documento de Patente 20).
(Para os símbolos na fórmula, ver a publicação.)
No entanto, não há nenhuma revelação específica sobre os compostos diamino-carboxamida heterocíclicos de acordo com a presente invenção.
Para além disso, é relatado que o composto abaixo tem actividade de inibição de ALK, ROS, IGF-1R e InsR quinase e é útil para tratar doenças de proliferação celular (Documento de Patente 21) .
(Para os símbolos na fórmula, ver a publicação.)
No entanto, não há nenhuma revelação específica sobre os compostos diamino-carboxamida heterocíclicos de acordo com a presente invenção.
LISTA DE CITAÇÕES DOCUMENTO DE PATENTE
Documento de Patente 1: Publicação de Patente
Europeia No. EP 1914240
Documento de Patente 2: Publicação Interna cional No. WO 2004/080980
Documento de Patente 3: Publicação Interna cional No. WO 00/75113
Documento de Patente 4: Publicação Interna cional No. WO 00/76980
Documento de Patente 5: Publicação Interna cional No. WO 2009/008371
Documento de Patente 6: Publicação Interna cional No. WO 2008/073687
Documento de Patente 7: Publicação Interna cional No. WO 2008/051547
Documento de Patente 8: Publicação Interna cional No. WO 2009/032703
Documento de Patente 9: Publicação Interna cional No. WO 2009/020990
Documento de Patente 10: Publicação de Patente
Japonesa No. 2008-13499
Documento de Patente 11: Publicação Interna cional No. WO 2008/077885
Documento de Patente 12: Publicação Interna cional No. WO 2004/002964
Documento de Patente 13: Internacional Publicação No. WO 2009/012421
Documento de Patente 14: Publicação Interna cional No. WO 2009/040399
Documento de Patente 15: Publicação Interna cional No. WO 2008/024974
Documento de Patente 16: Publicação Interna cional No. WO 2009/032694
Documento de Patente 17: Publicação Interna cional No. WO 2009/136995
Documento de Patente 18: Publicação Interna cional No. WO 2009/089042
Documento de Patente 19: Publicação Interna cional No. WO 2009/143389
Documento de Patente 20: Publicação Interna cional No. WO 2009/126514
Documento de Patente 21: Publicação Interna cional No. WO 2009/126515
DOCUMENTO DIFERENTE DE PATENTE
Documento diferente de patente 1: International Journal of Cancer, vol. 100, p. 49, 2002
Documento diferente de patente 2: Nature, vol. 448, no. 2, p. 561, 2007
Documento diferente de patente 3: Laboratory
Investigation, vol. 85, p. 1544, 2005
Documento diferente de patente 4: Proceedings of the National Academy of Science, vol. 104, no. 1., p. 270, 2007
Documento diferente de patente 5: Cell, vol. 131, p. 1190, 2007
Documento diferente de patente 6: Proceedings of the National Academy of Science, vol. 104, no. 50, p. 19936, 2007
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
PROBLEMAS TÉCNICOS A presente invenção fornece um composto que é útil como um ingrediente activo em composições farmacêuticas, em particular composições farmacêuticas para terapias de cancro, e que pode ser utilizada de modo mais seguro como um ingrediente activo em composições farmacêuticas .
SOLUÇÃO DOS PROBLEMAS
Como um resultado de estudos extensos e intensivos sobre compostos úteis com ingredientes activos em composições farmacêuticas para terapias de cancro, os inventores da presente invenção descobriram que o composto heterociclico diamino carboxamida da presente invenção tem excelente actividade inibidora contra a actividade de quinase da proteina de fusão EMLA-ALK, e é útil como um ingrediente activo em composições farmacêuticas para terapias de cancro. Esta descoberta conduziu à finalização da presente invenção.
Nomeadamente, a presente invenção relaciona-se com um composto de fórmula (I) ou um seu sal, assim como uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal e um excipiente.
[Fórmula 21]
(em que os símbolos são como definido abaixo: -X-: um grupo de fórmula (II) [Fórmula 22]
A: cloro, etilo ou isopropilo; R1: (1) fenilo em que o carbono na posição 4 é substituído com -W-Y-Z e o carbono na posição 3 pode ser substituído com um grupo seleccionado do grupo constituído por halogéneo, R00 e -O-R00; -W-: uma ligação, piperidino-1,4-di-ilo, ou piperazino-1,4-di-ilo; -Y-: uma ligação; Z: um anel heterocí clico não aromático que pode ser substituído com um ou mars R°°; R2: (i) cicloalquilo que pode ser substituído com um ou mais grupos seleccionados do grupo constituído por -N (Ci-6 alquilo linear ou ramificado) 2, C1-6 alquilo linear ou ramificado, -COO- C1-6 alquilo linear ou ramificado, -OH, -COOH, -CONH-RZB e morfolinilo, ou (ii) um anel heterocíclico não aromático que pode ser substituído com um ou mais grupos seleccionados do grupo constituído por C1-6 alquilo linear ou ramificado, -CO-C1-6 alquilo linear ou ramificado, oxo, -CO-RZB e benzilo; RZB: fenilo que pode ser substituído com um grupo seleccionado do grupo constituído por halogéneo e -O-C1-6 alquilo linear ou ramificado; R3: -H. A não ser no caso de especificado de outro modo, quando os símbolos utilizados numa fórmula química são também utilizados noutra fórmula química, os mesmos símbolos têm os mesmos significados. A presente invenção também relaciona-se com um inibidor contra a actividade de quinase da proteína de fusão EML4-ALK, que compreende um composto de fórmula (I) ou um seu sal.
Para além disso, a presente invenção também se relaciona com uma composição farmacêutica para terapias de cancro, que compreende um composto de fórmula (I) ou um seu sal. É de notar que a composição farmacêutica inclui um agente terapêutico para cancro, que compreende um composto de fórmula (I) ou um seu sal.
Para além disso, a presente invenção também relaciona-se com a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal e um excipiente farmacêutico; uma composição farmacêutica para utilização num método para prevenir e tratar cancro, cancro do pulmão, cancro do pulmão de células não pequenas, cancro do pulmão de células pequenas, cancro positivo para o polinucleotídeo de fusão EML4-ALK, cancro do pulmão positivo para o polinucleotídeo de fusão EML4-ALK, ou cancro do pulmão de células não pequenas positivo para o polinucleotídeo de fusão EML4-ALK, compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal, um composto de fórmula (I) ou um seu sal para utilização num método como um inibidor da actividade de quinase da proteína de fusão EML4-ALK; um composto de fórmula (I) ou um seu sal para utilização num método para a prevenção e tratamento de cancro.
EFEITO VANTAJOSO DA INVENÇÃO 0 composto de fórmula (I) ou um seu sal tem actividade inibidora contra a actividade de quinase da proteína de fusão EML4-ALK, assim como actividade inibidora do crescimento celular dependente da proteína de fusão EML4-ALK, e pode ser utilizado como um ingrediente activo em composições farmacêuticas para prevenir e/ou tratar cancro, tal como cancro do pulmão numa forma de realização, cancro do pulmão de células não pequenas ou cancro do pulmão de células pequenas noutra forma de realização, cancro positivo para o polinucleotídeo de fusão ALK ainda noutra forma de realização, cancro do pulmão positivo para o polinucleotídeo de fusão ALK ainda noutra forma de realização, cancro do pulmão de células não pequenas positivo para o polinucleotídeo de fusão ALK ainda noutra forma de realização, cancro positivo para a proteína de fusão ALK ainda noutra forma de realização, cancro do pulmão positivo para a proteína de fusão ALK ainda noutra forma de realização, cancro do pulmão de células não pequenas positivo para a proteína de fusão ALK ainda noutra forma de realização, cancro positivo para o polinucleotídeo de fusão EML4-ALK ainda noutra forma de realização, cancro do pulmão positivo para o polinucleotídeo de fusão EML4-ALK ainda noutra forma de realização ainda noutra forma de realização, cancro do pulmão de células não pequenas positivo para o polinucleotídeo de fusão EML4-ALK ainda noutra forma de realização, cancro positivo para a proteína de fusão EML4-ALK ainda noutra forma de realização, cancro do pulmão positivo para a proteína de fusão EML4-ALK ainda noutra forma de realização, ou cancro do pulmão de células não pequenas positivo para a proteína de fusão EML4-ALK ainda noutra forma de realização.
DESCRIÇÃO DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO A presente invenção será agora descrita em mais detalhe abaixo.
Como é aqui utilizado, o termo "halogéneo" significa F, Cl, Br ou I. 0 termo "alquilo inferior" refere-se a alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono (a partir daqui abreviado como "Ci-6")· Exemplos incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, e outros semelhantes. Outra forma de realização é Ci-4 alquilo, e ainda noutra forma de realização é metilo, etilo ou isopropilo. 0 termo "alcenilo inferior" refere-se a um grupo monovalente de uma cadeia de hidrocarboneto C2-6 linear ou ramificado tendo pelo menos uma ligação dupla. Exemplos incluem vinilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, pente-nilo, 1-metilvinilo, l-metil-2-propenilo, 1,3-butadienilo, 1,3-pentadienilo, etc. Outra forma de realização é isopropenilo. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a um grupo hidrocarboneto ciclico C3-10 saturado opcionalmente em ponte, incluindo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo, biciclo[2.2.1]-heptilo, biciclo[3.1.1]heptilo, adamantilo, etc. Outro exemplos incluem os parcialmente insaturado, tal como ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-octadienilo, biciclo-[ 3.1.1]heptenilo, etc. 0 termo "amino cíclico" refere-se a um grupo monovalente de uma amina cíclica não aromática monociclica de a 3 a 8 membros que tem pelo menos um átomo de azoto e pode ainda ter um ou mais heteroátomos iguais ou diferente seleccionados do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, em que pelo menos um átomo de azoto tem um lado de ligação. Exemplos específicos incluem aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, azo-canilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, oxaze-panilo, tiomorfolinilo, tiazepanilo, e outros semelhantes. Alternativamente, outra forma de realização é um grupo monovalente de uma amina cíclica não aromática monociclica de 5 ou 6 membros. Ainda noutra forma de realização é pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, ou morfolinilo. Deve ser notado que tal anel pode ser em ponte, como exemplificado por 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonilo e outros semelhantes, ou podem ter uma ligação insaturada em parte do anel, como exemplificado por di-hidropirrolilo, di-hidropiridilo, tetra-hidropiridilo, tetra-hidropirazilo, ou outros semelhantes. 0 termo "anel heterociclico não aromático" refere-se a um grupo monovalente de um anel heterociclico monocíclico não aromática de 3 a 10 membros que tem de 1 a 4 heteroátomos seleccionados do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre. Exemplos incluem aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, dia-zepanilo, azocanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfo-linilo, oxazepanilo, tiomorfolinilo, tiazepanilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrofurilo, dioxanilo, dioxolanilo, tetra-hidrotienilo, tetra-hidrotiopiranilo, e outros semelhantes. Outra forma de realização é um grupo monovalente de um anel heterocíclico não aromático monocíclico de 5 ou 6 membros. Deve ser notado que tal anel pode ser em ponte, como exemplificado por 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonilo ou outros semelhantes, ou pode ter uma ligação insaturada em parte do anel, como exemplificado por di-hidropirrolilo, di-hidropiridilo, tetra-hidropi-ridilo, tetra-hidropirazilo ou outros semelhantes. O termo "anel heterocíclico aromático" refere-se a um grupo monovalente de um anel heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 10 membros que tem 1 a 4 heteroátomos seleccionados do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre. Exemplos incluem piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirazolilo, tia-zolilo, oxazolilo, tienilo, furilo, 1,2,4-oxadiazolilo e outros semelhantes. Outra forma de realização é piridilo, imidazolilo, ou pirazolilo. Ainda noutra forma de realização é piridilo. O termo "polinucleotídeo de fusão ALK" refere-se a um polinucleotídeo de fusão em que o gene ALK é fundido com outro gene e deste modo expressa uma tirosina quinase de fusão oncogénica. Exemplos incluem polinucleotídeo de fusão EML4-ALK, polinucleotídeo de fusão TFG-ALK, polinucleotídeo de fusão KIF5-ALK, polinucleotídeo de fusão NPM-ALK, polinucleotídeo de fusão CLTCL-ALK, polinucleotídeo de fusão TPM3-ALK, polinucleotídeo de fusão TPM4-ALK, polinucleotídeo de fusão ATIC-ALK, polinucleotídeo de fusão CARS-ALK, polinucleotídeo de fusão SEC31L1-ALK, polinucleo-tideo de fusão RanBP2-ALK e outros semelhantes. 0 termo " proteína de fusão ALK " refere-se a uma tirosina quinase de fusão produzida por expressão do polinucleotídeo de fusão ALK. 0 termo "polinucleotídeo de fusão EML4-ALK" refere-se a um polinucleotídeo fusão em que o gene ALK é fundido com o gene EML4 e deste modo expressa uma proteína de fusão ALK oncogénica, incluindo variantes desta, tal como polinucleotídeo de fusão EML4-ALK vl (polinucleotídeo da SEQ ID NO: 1 do Documento de Patente 1), polinucleotídeo de fusão EML4-ALK v2 (polinucleotídeo da SEQ ID NO: 6 do Documento de Patente 1) e polinucleotídeo de fusão EML4-ALK v3 (polinucleotídeo da SEQ ID NO: 129 do Documento de Patente 1), assim como várias variantes (Annals of surgical oncology, vol. 17, p. 889, 2010, Molecular Cancer Research, vol. 7, p. 1466, 2009, Clinical Cancer Research, vol. 15, p. 3143, 2009, Cancer, vol. 115, p. 1723, 2009, Clinical Cancer Research, vol. 14, p. 6618, 2008, Clinical Cancro Research, vol. 14, p. 4275, 2008, etc.). 0 termo "proteína de fusão EML4-ALK" refere-se a uma tirosina quinase de fusão criada por expressão do polinucleotídeo de fusão EML4-ALK.
Um composto de fórmula (I) ou um seu sal em que -X- na fórmula (I) representa um grupo de fórmula (II) significa um composto de fórmula (V) ou um seu sal.
[Fórmula 24]
Pretende-se que a frase "pode ser substituído" signifique "não substituído" ou "tendo 1 a 5 substi-tuintes". Quando substituído com vários grupos, estes grupos podem ser o mesmo ou diferente uns dos outros. A frase "é (são) substituído(s)" ou "substituído" pretende-se que signifique "tendo 1 a 5 substituintes". Quando substituído com vários grupos, esses grupos podem ser o mesmo ou diferentes uns dos outros. A frase "alquilo inferior que pode ser substituído com um ou mais halogéneos" refere-se a, por exemplo, alquilo inferior que pode ser substituído com 1 a 7 halogéneos iguais ou diferente. Outra forma de realização é alquilo inferior que pode ser substituído com 1 a 5 halogéneos. Ainda noutra forma de realização é alquilo inferior que pode ser substituído com 1 a 3 halogéneos. A frase "alcenilo inferior que pode ser substituído com um ou mais halogéneos" refere-se a, por exemplo, alcenilo inferior que pode ser substituído com 1 a 3 halogéneos.
Algumas formas de realização dos compostos de fórmula (I) ou de um seu sal são dadas abaixo. (1) Compostos de fórmula (I) ou um seu sal, em que (1-4) -X- é um grupo de fórmula (II), e A é cloro, etilo ou isopropilo, (1-5) -X- é um grupo de fórmula (II), e A é cloro, (1-6) -X- é um grupo de fórmula (II), e A é etilo ou isopropilo, (1-7) -X- é um grupo de fórmula (II), e A é etilo, ou (1-8) -X- é um grupo de fórmula (II), e A é isopropilo. (2) Compostos de fórmula (I) ou um seu sal, em que (2-2) R1 é fenilo em que o carbono na posição 4 é substituído com -W-Y-Z e o carbono na posição 3 pode ser substituído com um grupo seleccionados do grupo constituído por halogéneo, R00, e -O-R00, R00 é alquilo inferior que pode ser substituído com um ou mais halogéneos, -Y- é uma ligação, e Z é a não anel heterocíclico aromático que pode ser substituído com um ou mais R00, (2-3) R1 é fenilo em que o carbono na posição 4 é substituído com um grupo seleccionado do grupo constituído por 4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-ilo, 4 —(1 — metilpiperidin-4-il)piperazin-l-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo e 4-isopropilpiperazin-l-ilo e o carbono na posição 3 pode ser substituído com um grupo seleccionados do grupo constituído por fluoro, metilo, trifluorometilo e metoxi, (2-4) R1 é fenilo em que o carbono na posição 4 é substituído com 4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-ilo e o carbono na posição 3 pode ser substituído com um grupo seleccionados do grupo constituído por metilo, trifluorometilo e metoxi, (2-5) R1 é fenilo em que o carbono na posição 4 é substituído com 4-metilpiperazin-l-ilo e o carbono na posição 3 pode ser substituído com um grupo seleccionados do grupo constituído por fluoro e metoxi, (2-6) R1 é 4-{4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-1-il}fenilo, (2-7) R1 é 3-metil-4-{4-(4-metilpiperazin-l-il)pipe ridin-l-il}fenilo, (2-8) R1 é 4-{4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-1-il}-3-(trifluorometil)fenilo, (2-9) R1 é 3-metoxi-4-{4-(4-metilpiperazin-l-il)pipe-ridin-l-il}fenilo, (2-10) R1 é 4-(4-metilpiperazin-l-il)fenilo, (2-11) R1 é 3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenilo, (2-12) R1 é 3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenilo, (2-13) R1 é 3-metil-4-{4-(l-metilpiperidin-4-il)pipe-razin-l-il]fenilo, ou (2-14) R1 é 4-(4-isopropilpiperazin-l-il)-3-metil-fenilo. (3) Compostos de formula (I) ou urn seu sal, em que (3 -1) R2 é (i) cicloalquilo que pode ser substituído com urn ou mais grupos seleccionados do grupo constituído por -N(alquilo inferior)2, alquilo inferior, -COO-alquilo inferior, -OH, -COOH, -CONH-RZB, e morfolinilo, ou (ii) um anel heterociclico não aromático que pode ser substituído com um ou mais grupos seleccionados do grupo constituído por alquilo inferior, -CO-alquilo inferior, oxo, -CO-RZB, e benzilo, (3-2) R2 é cicloalquilo que pode ser substituído com um ou mais grupos seleccionados do grupo constituído por -N(alquilo inferior)2, alquilo inferior, -COO-alquilo inferior, -OH, -COOH, -CONH-RZB, e morfolinilo, (3-3) R2 é um anel heterociclico não aromático que pode ser substituído com um ou mais grupos seleccionados do grupo constituído por alquilo inferior, -CO-alquilo inferior, oxo, -CORZB, e benzilo, (3-4) R2 é (i) ciclo-hexilo que pode ser substituído com um ou mais grupos seleccionados do grupo constituído por -N(alquilo inferior)2, alquilo inferior, -COO-alquilo inferior, -OH, -COOH, -CONH-RZB e morfolinilo, (ii) piperidinilo que pode ser substituído com um ou mais grupos seleccionados do grupo constituído por alquilo inferior, -CO-alquilo inferior, oxo, -C0- RZB, e benzilo, ou (iii) tetra-hidropiranilo, (3-5) R2 é ciclo-hexilo que pode ser substituído com um ou mais grupos seleccionados do grupo constituído por -N(alquilo inferior)2, alquilo inferior, -COO-alquilo inferior, -OH, -COOH, -CONH-RZB, e morfolinilo, (3-6) R2 é piperidinilo que pode ser substituído com um ou mais grupos seleccionados do grupo constituído por alquilo inferior, -CO-alquilo inferior, oxo, -CO-RZB, e benzilo, (3-7) R2 é tetra-hidropiranilo, (3-8) R2 é 4-hidroxiciclo-hexilo, 4-hidroxi-4-metil-ciclo-hexilo, ou tetra-hidropiran-4-ilo, (3-9) R2 é 4-hidroxiciclo-hexilo, (3-10) R2 é 4-hidroxi-4-metilciclo-hexilo, ou (3-11) R2 é tetra-hidropiran-4-ilo. (4) Compostos de fórmula (I) ou um seu sal, em que R3 é -H. (5) Compostos, em que qualquer combinação de dois ou mars de (1) a (4) mostrado acima é aplicada. Exemplos de formas de realização da combinação incluem: (5-1) Compostos ou um seu sal, em que (1) e (4) mostrado acima são aplicados, (5-2) Compostos ou um seu sal, em que (1), (2), e (4) mostrado acima são aplicados, (5-3) Compostos ou um seu sal, em que (1), (2), (3), e (4) mostrado acima são aplicados, (5-6) Compostos ou um seu sal, em que (1-4), (2-2), (3-1), e (4) mostrado acima são aplicados, (5-7) Compostos ou um seu sal, em que (1-4), (2-3), (3-1), e (4) mostrado acima são aplicados, (5-8) Compostos ou um seu sal, em que (1-4), (2-3), (3-8), e (4) mostrado acima são aplicados, e (5-9) Compostos ou um seu sal, em que qualquer combinação consistente de dois ou mars seleccionados do grupo constituído por (1-5), (1-7), (1-8), (2-6), (2-7), (2-8), (2-9), (2-10), (2-11), (2-12), (2-13), (2-14), (3- 9), (3-10), (3-11) e (4) mostrado acima é aplicada.
Outras formas de realização do composto de fórmula (I) ou um seu sal são dadas abaixo. (6) Compostos de fórmula (I) ou um seu sal, em que (6-2) -X- é um grupo de fórmula (II), e A é etilo ou isopropilo, (6-3) -X- é um grupo de fórmula (II), e A é etilo, ou (6-4) -X- é um grupo de fórmula (II), e A é isopropilo. (7) Compostos de fórmula (I) ou um seu sal, em que (7-2) R1 é fenilo em que o carbono na posição 4 é substituído com -W-Y-Z e, como outro substituinte, o carbono no carbono na posição 3 pode ser substituído com R00 ou -O-R00, -W- é piperidino-1,4-di-ilo (ligado através do átomo de azoto ao fenilo ao qual -W- está ligado) ou uma ligação, -Y- é uma ligação, e -Z é piperazin-l-ilo em que o átomo de azoto na posição 4 pode ser substituído com alquilo inferior, (7-3) R1 é fenilo em que o carbono na posição 4 é substituído com 4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-ilo e, como outro substituinte, o carbono na posição 3 pode ser substituído com metilo, trifluorometilo, metoxi, ou etoxi, (7-4) R1 é 3-metil-4-{4-(4-metilpiperazin-l-il)pipe-ridin-l-il}fenilo, (7-5) R1 é 4-{4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-1-i1}— 3 — (trifluorometil)fenilo, (7-6) R1 é 3-metoxi-4-{4-(4-metilpiperazin-l-il)pipe-ridin-l-il}fenilo, (7-7) R1 é 3-etoxi-4-{4-(4-metilpiperazin-l-il)piperi-din-l-il}fenilo, (7-8) R1 é 4-{4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-1-il}fenilo, (7-9) R1 é fenilo em que o carbono na posição 4 é substituído com 4-metilpiperazin-l-ilo ou 4-isopropilpi-perazin-l-ilo e, como outro substituinte, o carbono na posição 3 pode ser substituído com metilo, trifluorometilo, ou metoxi, (7-10) R1 é 3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenilo, (7-11) R1 é 4-(4-metilpiperazin-l-il)-3-(trifluorometil) fenilo, (7-12) R1 é 3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenilo, (7-13) R1 é 4-(4-metilpiperazin-l-il)fenilo, (7-14) R1 é 4-(4-isopropilpiperazin-l-il)-3-metil-fenilo, (7-15) R1 é fenilo em que o carbono na posição 3 é substituido com -SO2-R00 (7-16) R1 é 3-(metilsulfonil)fenilo, (7-21) R1 é 2-metoxi-4-{4-(4-metilpiperazin-l-il)pipe-ridin-l-il}fenilo, (7-23) R1 é 4-morfolin-4-ilfenilo, (7-24) R1 é 4-(l-metilpiperidin-4-il)fenilo, (7-25) R1 é 4-{4-(ciclopropilmetil)piperazin-l-il}-3-(trifluorometil)fenilo, ou (7-26) R1 é 4-{3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il}-3-(trifluorometil)fenilo. (8) Compostos de formula (I) ou urn seu sal, em que (8-1) R2 é cicloalquilo substituido com -OH e alquilo inferior, (8-2) R2 é ciclo-hexilo substituido com -OH e alquilo inferior, (8-3) R2 é ciclo-hexilo em que o carbono na posição 4 é substituido com -OH e alquilo inferior, (8-4) R2 é ciclo-hexilo em que o carbono na posição 4 é substituido com -OH e metilo, (8-5) R2 é cicloalquilo substituido com -OH, (8-6) R2 é ciclo-hexilo substituido com -OH, (8-7) R2 é 4-hidroxiciclo-hexilo, (8-8) R2 é um anel heterocí clico não aromático que pode ser substituído com alquilo inferior, (8-9) R2 é tetra-hidropiranilo que pode ser substituído com alquilo inferior, ou piperidinilo que pode ser substituído com alquilo inferior, (8-10) R2 é tetra-hidropiran-4-ilo, (8-11) R2 é piperidin-4-ilo em que o átomo de azoto na posição-1 pode ser substituído com alquilo inferior, (8-12) R2 é l-metilpiperidin-4-ilo, ou (8-13) R2 é piperidin-4-ilo. (9) Compostos de fórmula (I) ou um seu sal, em que R3 é -H. (10) Compostos de (6-3) mostrado acima ou um seu sal. (11) Compostos de (7-4), (7-5), (7-6), (7-7), (7-8), (7-10), (7-13), ou (7-14) mostrados acima ou um seu sal. (12) Compostos de (8-4), (8-7), (8-10), ou (8-13) mostrado acima ou um seu sal. (13) Compostos, em que (13-1) qualquer combinação de dois ou mars de (6) a (9) mostrados acima é aplicada, ou um seu sal, ou (13-2) qualquer combinação de dois ou mars de (9) a (12) mostrados acima é aplicada, ou um seu sal.
Exemplos de compostos específicos abrangidos na presente invenção incluem os compostos que se seguem. 6-etil-5 - [ (trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-{ [4 - (4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazino-2-carboxamida, 6-etil-5 - [ (trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]—3—({4—(4 — metilpiperazin-l-il)paperidin-l-il]fenil}amino)piperazino- 2- carboxamida, 5- [(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-6-isopropil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}piperazino-2-carboxamida, 6- etil-5 - [ (trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]—3—({4—[4 — (4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il] - 3- (trifluorometil)fenil}amino)piperazino-2-carboxamida, 6-etil-5 - [ (trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]— 3 —({3 — metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il ] fenil}amino)piperazino-2-carboxamida, 5- [(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-6-isopropil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]-3- (trifluorometil)fenil}amino)piperazino-2-carboxamida, 6- etil-5- [ (cis-4-hidroxi-4-metilciclo-hexil)amino]-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l- il] fenil}amino)piperazino-2-carboxamida, 6-etil-5 - [ (trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-{ [4 - (4-isopropilpiperazin-l-il)-3-metilfenil]amino}piperazino-2-carboxamida, 6-etil-5- [ (trans-4-hidroxi-4-metilciclo-hexil)amino]- 3- ({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il] fenil}amino)piperazino-2-carboxamida, 6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]feniljamino)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)piperazino-2-carboxamida, 6-cloro-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-({3 — metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il ] fenil}amino)piperazino-2-carboxamida, 6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il] fenil}amino)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)piperazino-2-carboxamida, 6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il) piperidin-l-il] feniljamino)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)piperazino-2-carboxamida, 6-isopropil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin- l-il] feniljamino)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)piperazino-2-carboxamida, 6-etil-3-{ [3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-l-il) fenil]amino}-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)piperazino-2-carboxamida, 6-isopropil-3-{[3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il ) fenil]amino}-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)piperazino-2-carboxamida, 6-isopropil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-5- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)piperazino-2-carboxamida, ou 6-etil-3-({3-metil-4-[4-(l-metilpiperidin-4-il)piperazin-l-il]feniljamino)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)piperazino-2-carboxamida, ou urn seu sal.
Exemplos de compostos específicos abrangidos na presente invenção incluem os seleccionados dos Grupos de Compostos P e Q mostrados abaixo.
Grupo dos Compostos P: um grupo constituído por 6-etil-5-[ (trans-4-hidroxi-ciclo-hexil)amino]-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)piperazino-2-carboxamida, 6-etil-5 - [ (trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-{ [4 - (4-metilpiperazin-l-il)-3-(trifluorometil)fenil]amino }piperazino-2-carboxamida, 6-etil-5 - [ (trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]—3—({4—[4 — (4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]-3-(trfluorometil)fenil}amino)piperazino-2-carboxamida, 6-etil-5 - [ (trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-{ [3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}piperazino-2-carboxamida, 6-etil-5-[ (trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]— 3 —({3 — metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il ] fenil}amino)piperazino-2-carboxamida, 6-etil-5- [ (cis-4-hidroxi-4-metilciclo-hexil)amino]-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il] fenil}amino)piperazino-2-carboxamida, 6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-{ [4 - (4-isopropilpiperazin-l-il)-3-metilfenil]amino}piperazino-2-carboxamida, 3 - ({3-etoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il] feniljamino)-6-etil-5-[ (trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]piperazino-2-carboxamida, 6-etil-5- [ (trans-4-hidroxi-4-metilciclo-hexil)amino]-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-1-il]fenil}amino)piperazino-2-carboxamida, 6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il) piperidin-l-il]feniljamino)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamin)piperazino-2-carboxamida, 6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il) piperidin-l-il]feniljamino)-5-(piperidin-4-ilamin)piperazino-2-carboxamida, 6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamin)piperazino-2-carboxamida, 6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il] feniljamino)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamin)piperazino-2-carboxamida, e 6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il) piperidin-l-il] feniljamino)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamin)piperazino-2-carboxamida, assim como sais destes compostos.
Grupo dos Compostos Q: um grupo constituído por 6-etil-5-[ (trans-4-hidroxi-ciclo-hexil)amino]-3-{ [3-(metilsulfonil)fenil]amino }pipera-zino-2-carboxamida, 6-etil-5- [ (trans-4-hidroxi-4-metilciclo-hexil)amino]-3-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}piperazino-2-carboxamida, 6-etil-5- [ (trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-({2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il ] fenil}amino)piperazino-2-carboxamida, 6-etil-5 - [ (trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-{ [4 - (4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}piperazino-2-carboxamida, 6-etil-5- [ (trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-[ (1-metil-lH-indazol-6-il) amino]piperazino-2-carboxamida, 6-etil-5-[ (trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]— 3 — ({3 — metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-1-il]fenil}amino)piperazino-2-carboxamida, 5- [(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-6-isopropil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}piperazino-2-carboxamida, 6- etil-5 - [ (trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-{ [3 - (4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}piperazino-2-carboxamida, 6-etil-5 - [ (trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-{ [3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}piperazino-2-carboxamida, 6-etil-5- [ (trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-[ (4-morfolin-4-ilfenil)amino]piperazino-2-carboxamida, 6-etil-5-[ (trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-{ [4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}piperazino-2-carboxamida, 6-etil-5 - [ (trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-{ [4 - (1-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}piperazino-2-carboxamida, 5- [(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-6-isopropil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]-3- (trifluorometil)fenil}amino)piperazino-2-carboxamida, 6- etil-5- [ (cis-4-hidroxi-4-metilciclo-hexil)amino]-3-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]aminojpiperazino- 2-carboxamida, 3 - ({4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-l-il]-3-(trifluorometil)feniljamino)-6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]piperazino-2-carboxamida, 3-({4-[3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il] - 3-(trifluorometil)feniljamino)-6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]piperazino-2-carboxamida, 6-etil-5-[ (cis-4-etil-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)piperazino-2-carboxamida, 6-etil-5-[ (trans-4-etil-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)piperazino-2-carboxamida, 6-etil-5- [ (cis-4-hidroxi-4-isopropilciclo-hexil)amino]-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)piperazino-2-carboxamida, 6-etil-5-[ (trans-4-hidroxi-4-isopropilciclo-hexil)amino]-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il}fenil}amino)piperazino-2-carboxamida, e 6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]feniljamino)-5-[(l-metilpiperidin-4-il)amino]piperazino-2-carboxamida, assim como sais destes compostos.
Os compostos de fórmula (I) podem ter tautómeros e/ou isómeros geométricos (incluindo isómeros cis-trans dos compostos tendo um grupo anel saturado tal como um grupo cicloalquilo), dependendo do tipo dos substituintes. Mesmo quando os compostos de fórmula (I) surgem aqui apenas numa forma isomérica, a presente invenção inclui os outros isómeros, e também inclui isómeros separados ou misturas destes.
Para além disso, uma vez que alguns compostos de fórmula (I) têm um átomo de carbono assimétrico ou assimetria axial, isómeros ópticos baseados nesta assimetria podem também existir. A presente invenção também inclui isómeros ópticos separados dos compostos de fórmula (I) ou misturas destes.
Do mesmo modo, sais dos compostos de fórmula (I) são sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) . Os compostos de fórmula (I) podem formar sais de adição ácida ou básica, dependendo do tipo dos seus substituintes. Exemplos específicos incluem sais adição ácida com ácidos inorgânico (e.g., ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido ioidrico, ácido sulfúrico, ácido nitrico, ácido fosfórico, e outros semelhantes) ou com ácidos orgânicos (e.g., ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluiltartárico, ácido citrico, ácido metanos-sulfónico, ácido etanossulfónico, benzenossulfónico ácido, ácido p-toluenossulfónico, ácido asparteico, ácido glutâmi-co, e outros semelhantes), sais com bases inorgânicas (e.g., sódio, potássio, magnésio, cálcio, aluminio, e outros semelhantes) ou com bases orgânicas (e.g., metil-amina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina, e outras semelhantes), sais com vários amino ácidos e derivados amino ácido (e.g., acetileucina, e outros semelhantes), tal como sais de amónio, etc.
Para além disso, a presente invenção também inclui os compostos de fórmula (I) e sais destes na forma de vários hidratos, solvatos, e substâncias polimórficas cristalinas. A presente invenção também inclui os compostos marcados com vários isótopos radioactivos ou não radioactivos.
Os compostos de fórmula (I) e sais destes farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados aplicando vários conhecido métodos de síntese conhecidos com base em características derivadas da sua estrutura esquelética ou do tipo dos seus substituintes. Em alguns casos, dependendo do tipo de grupo funcional, é tecnicamente eficaz substituir esse grupo funcional com um grupo protector apropriado (um grupo que pode ser facilmente convertido no grupo funcional original) no estágio de material de partida ou no estágio intermediário. Exemplos de um desses grupos protectores incluem os descrito em Greene e Wuts, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (quarta edição, 2007)" e assim por diante, que podem ser seleccionados e utilizados como apropriado, dependendo das condições reaccionais. Nesse método, após introdução do grupo protector e reacção subsequente, o grupo protector pode ser removido se necessário para obter um desejado composto.
Do mesmo modo, um pró-fármaco do composto de fórmula (I) pode ser preparado por introdução de um grupo especifico mo estágio de material de partida ou no estágio de intermediário, tal como no caso do grupo protector acima, ou sujeitando o composto de fórmula (I) obtido a outra reacção. A reacção pode ser levada a cabo aplicando uma esterificação, amidação, desidratação ou outras técnicas convencionais conhecidas dos peritos na técnica. A seguir será dada a explicação sobre os processos tipicos para preparar os compostos de fórmula (I). Cada processo pode também ser levado a cabo por referência aos documentos citado nesta explicação. Deve ser notado que os processos da presente invenção não estão limitados aos exemplos ilustrados abaixo. (Processo de Preparação 1) (não faz parte da invenção)
(Na fórmula, -LA representa um grupo de saida, e exemplos incluem alquisulfanilo superior) (Processo de Preparação 1) (não faz parte da invenção)
(Na fórmula, -LA representa um grupo de saída, e exemplos incluem alquisulfanilo superior)
Pretende-se com este processo preparar o composto (I-a) por reacção do composto (la) com o composto (2).
Nesta reacção, os compostos (la) e (2) são utilizados em quantidades iguais ou um deles é utilizado em excesso. Uma mistura destes compostos é agitada num solvente inerte para a reacção ou na ausência de um solvente sob condições desde arrefecimento até refluxo, preferencialmente desde 0°C até 200°C, geralmente durante 0,1 horas até 5 dias. A reacção pode ser levada a cabo utilizando um sistema reaccional por microondas, porque isto é em alguns casos vantajoso para reacções suaves. Um solvente utilizado para este propósito não está particularmente limitado, desde que seja inerte para a reacção, e exemplos incluem hidrocarbonetos aromáticos (e.g., benzeno, tolueno, xileno) , éteres (e.g., éter dietílico, tetra-hidrofurano (THF), dioxano, dimetoxieta- no), hidrocarbonetos halogenados (e.g., 1,2-dicloroetano, clorofórmio), álcoois (e.g., metanol, etanol, 2-propanol), l-metil-2-pirrolidinona (NMP), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), 1,3-dimetil-2-imidazolidinonae (DMI), sulfóxido de dimetilo (DMSO), acetonitrilo, e misturas destes. A reacção pode ser levada a cabo na presença de uma base orgânica (e.g., trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, ou outras semelhantes) ou uma base inorgânica (e.g., carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, ou outros semelhantes), porque isto é em alguns casos vantajoso para reacções suaves.
Quando a reacção é levada a cabo na presença dessa base como mostrado acima, dependendo das propriedades ou processos semelhantes dos compostos de partida, a reacção desejada é impossível ou difícil de levar a cabo, por exemplo, devido à decomposição ou processos semelhantes dos compostos de partida. Neste caso, a reacção pode ser levada a cabo na presença de um ácido mineral (e.g., ácido clorídrico, ácido bromídrico, e outros semelhantes), um ácido orgânico (e.g., ácido acético, ácido propiónico, e outros semelhantes) ou um ácido sulfónico (e.g., ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, e outros semelhantes), porque isto é em alguns casos vantajoso para reacções suaves. Para além disso, quando -LA é alquilsulfanilo inferior, o átomo de S pode ser oxidado com vários agentes de oxidação tal como Oxone®, ácido m-cloroperbenzóico (mCPBA) e ácido per-acético para converter o alquilsulfanilo inferior em alquilsulfinilo inferior ou alquilsulfonilo inferior e em seguida o alquilsulfinilo inferior ou alquilsulfonilo inferior pode reagir com o composto (2), porque isto é em alguns casos vantajoso para reacções suaves.
[Documentos] S. R. Sandler e W. Karo, "Organic Functional Group Preparation," segunda edição, vol. 1, Academic Press Inc. , 1991
The Chemical Society of Japan, "Fifth Series of Experimental Chemistry," vol. 14 (2005) (MARUZEN Co., Ltd., Japan) (Processo de Preparação 2)
(Na formula, -LB representa um grupo de saída, e exemplos incluem um halogéneo (e.g., F, Cl), um grupo sulfoniloxi (e.g., metanossulfoniloxi, p-toluenossulfoniloxi, trifluo-rometanossulfoniloxi) , alquilsulfanilo inferior, e alquil-sulfonilo inferior.)
Neste processo pretende-se preparar o composto da presente invenção (I-b) por reacção do composto (lb) com o composto (2).
Nesta reacção, pode ser aplicado o Processo de Preparação 1. (Síntese dos Materiais de Partida 1) (não faz parte da invenção)
(Na fórmula, -LC representa um grupo de saída, e exemplos incluem um halogéneo (e.g., F, Cl) e um grupo sulfoniloxi (e.g., metanossulfoniloxi, p-toluenossulfoniloxi, trifluo-rometanossulfoniloxi); RA representa acilo, benzilo, alquilo inferior, ou -H; e M representa um metal alcalino.)
Pretende-se com este processo preparar o composto (la) por reacção do composto (5), que é obtido por reacção do composto (3) com o composto (4), com o composto (6) e de seguida submetendo a uma reacção de desprotecção para remover RA.
Na reacção que origina o composto (5), o Processo de Preparação 1 pode ser aplicado. Na reacção que origina o composto (la), o Processo de Preparação 1 pode ser aplicado e a reacção pode ser levada a cabo utilizando o composto (6) ou um reagente que produz o composto (6) no sistema, e de seguida a reacção de desprotecção pode ser realizada sob condições reaccionais que são seleccionadas como apropriado de, por exemplo, condições reaccionais descrita em Greene e Wuts, "Greene's Protective Group in Organic Synthesis (quarta edição, 2007)". Exemplos de compostos (6) incluem acetato de sódio e metóxido de sódio. Deve ser notado que o composto (la) pode também ser preparado realizando a reacção utilizando uma solução de peróxido de hidrogénio em lugar do composto (6) e de seguida realizando um tratamento ácido com ácido clorídrico ou outros semelhantes. (Sintese dos Materiais de Partida 2)
Pretende-se com este processo preparar o composto (lb) por reacção do composto (7) com composto o (4).
Nesta reacção, o Processo de Preparação 1 pode ser aplicado. O composto de fórmula (I) é isolado e purificado como um composto livre ou como um seu sal, hidrato, solvato ou substância cristalina polimórfica farmaceuticamente aceitáveis. Um sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (I) pode também ser preparado sendo submetido a uma reacção convencional de formação de sal.
Isolamento e purificação podem ser levados a cabo aplicando operações químicas convencionais tal como extracção, cristalização fraccionada, várias tipos de fraccionamento por cromatografia, etc. Vários isómeros podem ser preparados por selecção apropriada dos compostos de partida ou podem ser separados com bases em diferenças nas propriedades fisicas e quimicas dos isómeros. Por exemplo, isómeros ópticos podem ser derivados em isómeros opticamente puros por técnicas convencionais de resolução óptica (e.g., cristalização fraccionada resultando num sal diastereomérico com uma base ou ácido opticamente activo, cromatografia numa coluna quiral ou outras semelhantes, e outros semelhantes). Podem também ser preparados a partir dos compostos de partida opticamente activos apropriados.
As actividades farmacológicas dos compostos de fórmula (I) foram confirmadas nos testes que se seguem. A não ser no caso de especificado de outro modo, os exemplos teste mostrados abaixo podem ser levados a cabo por um método descrito em EP 1914240 ou qualquer método conhecido publicado e, quando se utilizam reagentes disponíveis comercialmente, kits, ou outros semelhantes, podem ser levados a cabo de acordo com as instruções anexas a esses produtos disponíveis comercialmente. Deve ser notado que o termo "Proteína de fusão EML4-ALK vl" refere-se a um polipeptídeo da sequência do amino ácido representado por SEQ ID NO: 2 do Documento de Patente 1, e o termo "Proteína de fusão EML4-ALK v3" refere-se a um polipeptídeo da sequência de amino ácido representado por SEQ ID NO: 130 do Documento de Patente 1.
Exemplo Teste 1: Avaliação da actividade inibidora contra a actividade de quinase da proteína de fusão EML4-ALK
Um retrovirus recombinante foi criado a partir do plasmídeo de expressão FLAG-EML4-ALKvl/pMX-iresCD8 em que o cDNA para proteína de fusão EMLA-ALK vl foi integrado, e injectado numa linha celular de células linfóides BA/F3 de rato. Utilizando um reagente com esférulas magnéticas para a separação celular e uma coluna de purificação (anti-CD8 anticorpo monoclonal imobilizado em esférulas magnéticas e uma coluna de purificação MiniMACS; ambos são produtos de MilteDyi Biotec Inc.), a superfície celular CD8 que expressa células foi purificado para estabelecer a proteína de fusão EML4-ALK vl que expressa células BA/F3. A partir das células, a proteína de fusão EML4-ALK vl foi purificada e submetida à avaliação da actividade de quinase. A proteína de fusão EML4-ALK vl foi investigada para a sua actividade de fosforilação de um substrato peptídeo por utilização de um kit de detecção da actividade de quinase (HTRF KinEASE-TK; Cisbio Inc.). Os compostos teste foram cada um adicionado a uma solução reaccional contendo a proteína enzimática para dar 8 concentrações finais desde 1000 nM até 0,3 nM, seguido por adição de ATP e reagindo durante 1 hora. A concentração de ATP utilizada foi de 100 μΜ. Foi preparada outra solução reaccional contendo a proteína enzimática mas não composto teste (em que o solvente DMSO sozinho foi adicionado a 0,4% em lugar do composto teste), seguido por reacção do mesmo modo com ou sem adição de ATP. Na ausência do composto teste, a contagem da fosforilação sem adição de ATP e com adição de ATP foi assumida como sendo 100% de inibição e 0% de inibição, respectivamente. A concentração que causou 50% de inibição (IC50) foi calculada para cada um dos compostos teste pelo método logístico de regressão.
Como um resultado, verificou-se que alguns compostos da presente invenção têm actividade inibidora contra a actividade de quinase da proteína de fusão EML4-ALK vl. A Tabela 1 mostra os valores de IC50 obtidos para alguns compostos da presente invenção. Ex significa Exemplo No. Na tabela abaixo, Composto X representa uma forma racémica do composto do Exemplo 174 apresentado na Publicação Internacional No. WO 2009/136995 (rac-2-{[(IR,2S)-2-ami- nociclo-hexil]amino}— 4 —{ [4'-(morfolin-4-il)bifenil-4-il]-amino}pirimidino-5-carboxamida), e Composto Y representam o composto dos Exemplos 26-22 apresentados na Publicação Internacional No. WO 00/76980 (5-{ [2-(dimetilamino)etil]- amino}-6-etil-3-[ (3-metilfenil) amino]-piperazino-2-carbo-xamida).
Exemplo Teste 2: Avaliação da actividade inibidora contra do crescimento celular dependente da proteína de fusão EML4-ALK A proteína de fusão EML4-ALK vl que expressa as células BA/F3 pode crescer na ausência de IL-3. Por outras palavras, estas são células das quais crescimento da proteína de fusão EML4-ALK vl depende.
Numa placa de 96-poços (Iwaki), foram semeadas células BA/F3 que expressam a proteína de fusão EML4-ALK vl, a 500 células por poço em meio RPMI1640 (Invitrogen) contendo 10% de soro fetal bovino, seguido por adição de um composto teste (concentração final: 10 μΜ a 0,1 nM) . Como um controlo negativo, foi adicionado DMSO utilizado como solvente do composto teste. Em seguida, as células foram cultivadas sob 5% de CO2 a 37°C durante 2 dias. Um reagente de contagem de (AlmarBlue; Biosource) foi adicionado, e as células foram cultivadas durante 150 minutes, seguido pela medida da intensidade da fluorescência com um luminómetro (Safire; Tecan) de acordo com as instruções anexas ao reagente. Assumindo que o valor medido para o meio sozinho e o valor medido para o controlo negativo foram de 100% inibição e de 0% inibição, respectivamente, a taxa de inibição foi calculada para cada composto para assim determinar a concentração que causou 50% inibição (IC50 valor) pelo método de regressão logística.
Como um resultado, alguns compostos da presente invenção mostram actividade inibidora contra o crescimento das células BA/F3 que expressam a proteína de fusão EML4-ALK vl. A Tabela 2 mostra os valores de IC50 obtidos para alguns compostos da presente invenção. Ex representa Exemplo No. Na Tabela abaixo, Composto X e Composto Y representam respectivamente os compostos descritos no Exemplo Teste 1.
Dos resultados dos Exemplos Teste 1 e 2 mostrados acima, foi confirmado que os compostos da presente invenção têm actividade inibidora contra a actividade de quinase da proteína de fusão EML4-ALIK vl e actividade inibidora do crescimento contra proteína de fusão EML4-ALK vl que expressa células BA/F3. Por outro lado, os Compostos X e Y descritos no Exemplo Teste 1 foram confirmados como tendo actividade inibidora contra a actividade de quinase da proteína de fusão EML4-ALK vl e actividade inibidora de crescimento contra proteína de fusão EML4-ALK vl que expressa BA/F3 células extremamente fraca, em comparação com os compostos da presente invenção.
Exemplo Teste 3: Teste antitumoral (in vivo) nas células dependentes da proteína de fusão EML4-ALK
Plasmídeo de expressão EML4-ALKvl/pMXS em que o cDNA para proteína de fusão EMLA-ALK vl foi integrado foi transfectado nas células de fibroblasto 3T3 pelo método do fosfato de cálcio para assim estabelecer a proteína de fusão EML4-ALK vl que expressa células 3T3. 3 χ 106 células da proteína de fusão EML4-ALK vl que expressa células 3T3 em suspensão em PBS foram inoculadas de modo subcutâneo por injecção na parte traseira de ratos Balb/c nude (Charles River Japan, Inc.) de cinco semanas. 7 Dias após a inoculação, foi iniciada a administração do composto teste. 0 teste foi realizado no grupo de solvente e o grupo do composto, 4 animais por grupo. 0 composto teste foi suspenso num solvente formado por metilato de celulose a 0,5% e foi administrado oralmente numa dose de 10 mg/kg. As administrações foram levadas a cabo uma vez por dia durante 5 dias, e o peso corpóreo e o tamanho do tumor foram medidos dia sim, dia não. O volume do tumor foi calculado utilizando a seguinte fórmula.
[Volume tumor(mm3) ] = [eixo maior do tumor(mm)] x [eixo menor do tumor (mm3)] x 0,5
Assumindo que o volume do tumor do grupo do solvente no dia do início e no dia do final da administração do composto teste foi de 100% de inibição e 0% de inibição, respectivamente, a taxa inibição do composto teste foi calculada. Quando a regressão do volume do tumor é induzida a partir do dia do início da administração, o volume do tumor no dia do início da administração e o estado em que o tumor desaparece foram assumidos como sendo 0% de regressão e 100% de regressão, respectivamente, e a taxa de regressão do composto teste foi calculada.
Como um resultado, foi confirmado que entre os compostos da presente invenção, havia compostos que inibem o crescimento do tumor da proteína de fusão EML4-ALK vl que expressa células 3T3 e compostos que induzem a regressão tumoral da proteína de fusão EML4-ALK vl que expressa células 3T3. A Tabela 3 mostra a taxa de inibição de alguns compostos da presente invenção. Deve ser notado que na
Tabela abaixo, os valores numéricos especificados com "(regressão)" indicam cada um uma taxa de regressão. Ex representa Exemplo No.
Assim, quando administrados oralmente, os compostos da presente invenção inibem o crescimento do tumor em ratos inoculados com a proteína de fusão EML4-ALK vl que expressa as células 3T3 ou induzem a regressão tumoral, confirmando deste modo que os compostos da presente invenção têm actividade oral.
Exemplo Teste 4: Teste antitumoral (in vivo) nas
células dependentes da proteína de fusão EML4-ALK
Os efeitos antitumorais nas células dependentes da proteína de fusão EML4-ALK podem também ser confirmados por utilização da linha celular NCI-H2228 células de cancro do pulmão de células não pequenas de ser humano (células derivadas de pacientes com cancro positivo para o polinucleotídeo de fusão do pulmão EML4-ALK (células dependentes da proteína de fusão EML4-ALK v3)) em vez da proteína de fusão EML4-ALK vl que expressa as células 3T3 do Exemplo Teste 3, como mostrado abaixo. 3 x 106 células de NCI-H2228 suspensas em
Matrigel a 50% (Invitrogen) foram inoculadas de modo subcutâneo por injecção na parte traseira de ratos NOD/SCID (Charles River Japan, Inc.) machos de 5 semanas de idade. 3 Semanas após inoculação, foi iniciada a administração dos compostos teste. O teste foi realizado no grupo do solvente e nos grupos dos compostos teste, 6 animais por grupo. Os compostos teste foram cada um dissolvido num solvente constituído por 10% de l-metil-2-pirrolidinona (SIGMA-ALDRICH Inc.)/90% de polietileno glicol 300 (Fluka Inc.) e foram administrados oralmente numa dose de 1 mg/kg. As administrações foram levadas a cabo uma vez por dia durante 14 dias, e o peso corpóreo e o tamanho do tumor foram medidos dia sim, dia não. O volume do tumor foi calculado utilizando a fórmula que se segue.
[Volume tumor (mm3) ] = [eixo maior do tumor (mm)] x [eixo menor do tumor (mm)]2 x 0,5
Assumindo que o volume do tumor do grupo do solvente no dia do início e no dia do final da administração do foi de 100% de inibição e 0% de inibição, respectivamente, a taxa inibição foi calculada para cada composto.
Como um resultado, foi confirmado que entre os compostos da presente invenção, existem compostos que inibem o crescimento das células tumorais NCI-H2228. Por exemplo, o composto do Exemplo 549 inibe o crescimento das células tumorais NCI-H2228 em 69%.
Assim, quando administrados oralmente, os compostos da presente invenção inibem o crescimento tumoral em ratos inoculados com a linha celular NCI-H2228 de células de cancro do pulmão de células não pequenas de ser humano, confirmando deste modo que os compostos da presente invenção têm actividade oral.
Por outro lado, quando os compostos X e Y descritos no Exemplo Teste 1 foram administrados, não foi mostrado inibição significativa contra o crescimento de células NCI-H2228 (tumor), em comparação com o grupo do solvente. Foi realizada um t-teste de Student como teste de significância.
Em vista do anteriormente mencionado, nos Exemplos Teste 1 e 2, os compostos da presente invenção foram como tendo actividade inibidora contra a actividade de quinase da proteína de fusão EML4-ALK, assim como actividade inibidora contra o crescimento das células dependentes da proteína de fusão EML4-ALK. Para além disso, nos Exemplos Teste 3 e 4, os compostos da presente invenção foram também confirmados como tendo um efeito antitumoral sobre as células dependentes da proteína de fusão EML4-ALK (tumor) com base nas acções anteriores. Isto indica que os compostos da presente invenção são uteis como ingredientes activos em composições farmacêuticas para prevenir e/ou tratar cancro, tal como cancro do pulmão numa forma de realização, cancro do pulmão de células não pequenas ou cancro do pulmão de células pequenas noutra forma de realização, cancro positivo para o polinucleotideo de fusão ALK ainda noutra forma de realização, cancro do pulmão positivo para o polinucleotideo de fusão ALK ainda noutra forma de realização, cancro do pulmão de células não pequenas positivo para o polinucleotideo de fusão ALK ainda noutra forma de realização, cancro positivo para a proteina de fusão ALK ainda noutra forma de realização, cancro do pulmão positivo para a proteina de fusão ALK ainda noutra forma de realização, cancro do pulmão de células não pequenas positivo para a proteina de fusão ALK ainda noutra forma de realização, cancro positivo para o polinucleotideo de fusão EML4-ALK ainda noutra forma de realização, cancro do pulmão positivo para o polinucleotideo de fusão EML4-ALK ainda noutra forma de realização, cancro do pulmão de células não pequenas positivo para o polinucleotideo de fusão EML4-ALK ainda noutra forma de realização, cancro positivo para a proteina de fusão EML4-ALK ainda noutra forma de realização, cancro do pulmão positivo para a proteína de fusão EML4-ALK ainda noutra forma de realização, ou cancro do pulmão de células não pequenas positivo para a proteína de fusão EML4-ALK ainda noutra forma de realização.
Até agora, tal como para o gene ALK, a presença de vários tipos de mutação pontual activa e de sobre-expressão associada com amplificação do gene têm sido confirmados em células derivadas de pacientes com neuroblastomas (Nature, vol. 455, p. 971, 2008; Cancer
Research, vol. 68, p. 3389, 2008). Para além disso, é sabido que um composto tendo actividade inibidora contra a actividade de quinase da proteína ALK apresenta um efeito antitumoral em células derivadas de pacientes com cancro positivo para o polinucleotídeo ALK mutante e células derivados de pacientes com cancro com sobre-expressão do polinucleotídeo ALK (Cancro Research, vol. 68, p. 3389, 2008) . Isto indica que os compostos da presente invenção são uteis como ingredientes activos em composições farmacêuticas para prevenir e/ou tratar neuroblastoma, tal como cancro positivo para o polinucleotídeo ALK mutante numa forma de realização, cancro com sobre-expressão o polinucleotídeo ALK noutra forma de realização, neuroblastoma positivo para o polinucleotídeo ALK mutante ainda noutra forma de realização, ou neuroblastoma com sobre-expressão do polinucleotídeo ALK ainda noutra forma de realização. A actividade farmacológica dos compostos de fórmula (I) foi também confirmada nos testes que se seguem. A não ser no caso de especificado de outro modo, os Exemplos Teste mostrados abaixo podem ser levados a cabo de um modo conhecido e, quando utilizando reagentes e/ou kits disponíveis comercialmente, podem ser levados a cabo de acordo com as instrucções anexas a esses produtos disponíveis comercialmente.
Exemplo Teste 5: Avaliação da actividade inibido-ra contra a actividade de quinase da proteína RET
Uma proteína parcial de um único domínio da quinase da proteína RET foi adquirida de Carna Biosciences Inc., Japan. A actividade de fosforilação para um substrato peptídeo foi investigada utilizando um leitor EZ (Caliper). Os compostos testes foram cada um misturado com uma solução de proteína para dar 8 concentrações finais desde 100 nM até 0,03 nM, seguido por adição de uma mistura líquida de ATP e substrato peptídeo (Caliper) e reagiu durante 30 minutos. A concentração de ATP utilizado foi de 100 μΜ. Uma solução reaccional que contem proteína mas não composto teste (em que o solvente DMSO sozinho foi adicionado a 0,8% no lugar do composto teste) foi preparado, seguido por reacção do mesmo modo com ou sem adição de ATP. Na ausência do composto teste, o pico de fosforilação do peptídeo sem adição ATP e com adição ATP foi assumido como sendo 100% inibição e 0% inibição, respectivamente. A concentração do composto teste que causou 50% inibição (valor de IC50) foi calculada pelo método de regressão logística
Como um resultado, alguns compostos da presente invenção mostram actividade inibidora contra a actividade de quinase da proteína RET. A Tabela 4 mostra os valores de IC50 obtidos para alguns compostos da presente invenção. Ex representa Exemplo No.
RET (Rearranjado durante a transfecção) é um receptor de tirosina quinase e é uma proteína com uma região transmembranar na parte intermédia, flanqueada por uma região tirosina quinase no lado carboxilo terminal e uma região extracelular no lado amino terminal.
Dos resultados do Exemplo Teste 5, foi confirmado que os compostos da presente invenção têm actividade inibidora contra a actividade de quinase da proteína RET. Até agora, tal como para o gene RET, tem sido confirmada mutação pontual activa em células ou amostras de tecido cancerígeno derivadas de cancro do pulmão de células não pequenas, cancro do pulmão de células pequenas, cancro de tiróide, feocromocitoma adrenal, cancro de cólon, e cancro de pâncreas, e fusão com os genes H4, H4L, PRKAR1A, NC0A4, V0LGA5, HTIF1, TIF1G, TKTN1, RFG9, ELKS, PCM1, RFP, e H00K3 tem sido confirmada em células ou amostras de tecido cancerígeno derivado de cancro de tiróide, cancro de ovário, e mesotelioma (mutação pontual no cancro do pulmão de células não pequenas: Nature Genetics, 2007, 39, 347-351; mutação pontual no cancro do pulmão de células pequenas: Japanese Journal of Cancer Research, 1995, 86, 1127-1130; fusão e mutação pontual no cancro de tiróide: Endocrine Reviews, 2006, 27, 535-560; mutação pontual no tumor adrenal: Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1996, 81, 2041-2046; mutação pontual no cancro de cólon: Science, 2006, 314, 268-274; mutação pontual no cancro de pâncreas: Cancer Research, 2005, 65,11536-11544; fusão no cancro de ovário: International Journal of Surgical Pathology, 2009, 7, 07-110; fusão no mesotelioma: Cancer letters, 2008, 265, 55-66 ) . Para além disso, é sabido que um composto tendo actividade inibidora contra a actividade de quinase da proteína RET apresenta um efeito antitumoral nas células derivadas de pacientes com cancro positivo para o polinucleotídeo RET mutante e células derivadas de pacientes com cancro positivo para o polinucleotídeo RET de fusão (Endocrine Reviews, 2006, 27, 535-560). Isto indica que os compostos da presente invenção são uteis como ingredientes activos em composições farmacêuticas para prevenir e/ou tratar cancro de tiróide, tal como feocromocitoma adrenal numa forma de realização, cancro de cólon noutra forma de realização, cancro de pâncreas ainda noutra forma de realização, cancro de ovário ainda noutra forma de realização, mesotelioma ainda noutra forma de realização, cancro positivo para o polinucleotideo RET mutante ainda noutra forma de realização, cancro do pulmão positivo para o polinucleotideo RET mutante ainda noutra forma de realização, cancro do pulmão de células não pequenas positivo para o polinucleotideo RET mutante ainda noutra forma de realização, cancro do pulmão de células pequenas positivo para o polinucleotideo RET mutante ainda noutra forma de realização, cancro de tiróide positivo para o polinucleotideo RET mutante ainda noutra forma de realização, feocromocitoma adrenal positivo para polinucleotideo RET mutante ainda noutra forma de realização, cancro de cólon positivo para o polinucleotideo RET mutante ainda noutra forma de realização, cancro de pâncreas positivo para o polinucleotideo RET mutante ainda noutra forma de realização, cancro positivo para polinucleotideo de fusão RET ainda noutra forma de realização, cancro de tiróide positivo para o polinucleotideo de fusão RET ainda noutra forma de realização, cancro de ovário positivo para o polinucleotideo de fusão RET ainda noutra forma de realização, ou mesotelioma positivo para o polinucleotideo de fusão RET ainda noutra forma de realização.
Exemplo Teste 6: Avaliação da actividade inibidora contra a actividade de quinase da proteína ROS
Uma proteína parcial de um único domínio de quinase da proteína ROS foi adquirida de Carna Biosciences Inc. , Japan, e foram realizados testes como no Exemplo
Teste 5, excepto que a concentração de ATP na solução da mistura de ATP e substrato peptídeo (Caliper) foi de 50 uM.
Como um resultado, alguns compostos da presente invenção apresentam actividade inibidora contra a actividade de quinase da proteína ROS. A Tabela 5 mostra os valores de IC50 obtidos para alguns compostos da presente invenção. Ex representa Exemplo No.
ROS (homólogo 1 do oncogene do vírus do sarcoma UR2 aviário v-Ros) é um receptor tirosina quinase e é uma proteína tendo uma região transmembranar na parte intermédia, flanqueada por uma região da tirosina quinase no lado carboxilo terminal e uma região extracelular no lado amino terminal.
Dos resultados do Exemplo Teste 6, foi confirmado que os compostos da presente invenção têm actividade inibidora contra a actividade de quinase da proteína ROS. Até agora, como para o gene ROS, a fusão com o gene FIG, o gene SLC34A2, e o gene CD74 tem sido confirmada em células ou amostras de tecido cancerígeno derivado de cancro do pulmão de células não pequenas e glioblastoma (Biochimica et Biophysica Acta (BBA) Reviews on Cancer, 2009, 1795, 37-52) . Para além disso, uma vez que é sabido que o siRNA que inibe a expressão molecular de linhas celulares derivadas de pacientes com cancro positivo para o polinucleotídeo de fusão SLC34A2-ROS apresenta um efeito antitumoral nas linhas celulares (Cell, 2007, 131, 1190-1203), pode ser esperado que um composto tendo actividade inibidora contra a actividade de quinase da proteína ROS apresente um efeito antitumoral em cancro positivo para o polinucleotídeo de fusão ROS. Isto indica que os compostos da presente invenção são uteis como ingredientes em composições farmacêuticas para prevenir e/ou tratar glioblastoma, tal como cancro positivo para o polinucleotídeo de fusão ROS numa forma de realização, cancro do pulmão positivo para o polinucleotídeo de fusão ROS noutra forma de realização, cancro do pulmão de células não pequenas positivo para o polinucleotídeo de fusão ROS ainda noutra forma de realização, ou glioblastoma positivo para o polinucleotídeo de fusão ROS ainda noutra forma de realização.
Exemplo Teste 7: Avaliação da actividade inibidora contra a actividade de quinase da proteína FLT3
Uma proteína parcial de um único domínio de quinase da proteína FLT3 foi adquirida de Carna Biosciences Inc. , Japan, e testes foram realizados como no Exemplo Teste 5.
Como um resultado, alguns compostos da presente invenção apresentam actividade inibidora contra a actividade de quinase da proteína FLT3. A Tabela 6 mostra os valores de IC50 obtidos para alguns compostos da presente invenção. Ex representa Exemplo No.
FLT3 (Fms - semelhante à tirosina quinase 3) é um receptor de tirosina quinase e é uma proteína com a região transmembranar na parte intermédia, flanqueada por uma região de tirosina quinase no lado carboxilo terminal e uma região extracelular no lado amino terminal.
Dos resultados do Exemplo Teste 7, foi confirmado que os compostos da presente invenção têm actividade inibidora contra a actividade de quinase da proteína FLT3. Até agora, tal como para o gene FLT3, a mutação pontual activa e duplicação interna tandem na região justamembrana (FLT3-ITD) têm sido confirmados em células derivadas de pacientes com leucemia mielocítica aguda, e a fusão com o gene SPTBN1 tem sido confirmada em células derivadas de pacientes com leucemia mielocitica crónica atípica (mutação pontual activa e duplicação interna tandem na região justamembrana em leucemia mielocitica aguda: Current
Pharmaceutical Design, 2005, 11, 3449-3457; fusão em leucemia mielocitica crónica atípica: Experimental
Hematology, 2007, 35, 1723-1727). Para além disso, é sabido que um composto tendo actividade inibidora contra a actividade de quinase da proteína FLT3 apresenta um efeito antitumoral em células derivados de pacientes cancro positivo para o polinucleotídeo FLT3 mutante e células derivadas de pacientes com cancro positivo para o polinucleotídeo de fusão SPTBN1-FLT3 (Current Pharmaceutical Design, 2005, 11, 3449-3457; Experimental Hematology, 2007, 35, 1723-1727). Isto indica que os compostos da presente invenção são uteis como ingredientes activos em composições farmacêuticas para prevenir e/ou tratar leucemia mielocitica aguda, tal como pacientes com leucemia mielocitica crónica atípica numa forma de realização, cancro positivo para o polinucleotídeo FLT3 mutante noutra forma de realização, mutante leucemia mielocitica aguda positiva para o polinucleotídeo FLT3 ainda noutra forma de realização, cancro positivo para o polinucleotídeo de fusão FLT3 ainda noutra forma de realização, ou leucemia mielocitica crónica atípica positiva para o polinucleotídeo de fusão FLT3 ainda noutra forma de realização.
Exemplo Teste 8: Perfil da inibição da quinase
As taxas de inibição contra 78 tipos de tirosina quinases (ABL, ARG, BTK, BMX, ITK, TEC, TXK, FRK, BLK, LCK, HCK, LYN, FGR, FYN, SRC, YES, BRK, SRM, CSK, CTK, FER, FES, ACK, TNK1, HER4, EGFR, HER2, JAK1, TYK2, JAK2, JAK3, ROS, ALK, LTK, IRR, INSR, IGF1R, DDR1, DDR2, MUSK, TRKA, TRKB, TRKC, TYR03, AXL, MER, MET, RON, RET, FGFR4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FLT4, KDR, FLT1, FLIT3, FMS, KIT, PDGFRa, PDGFRb, TIE2, EphAl, EphA2, EphA8, EphA7, EphA6, EphA4, EphA3, EphA5, EphB4, EphB3, EphBl, EphB2, FAK, PYK2, SYK, ZAP70) foram determinadas para cada um dos compostos teste a 5 nM. A determinação da actividade foi feita por Carna Biosciences Inc., Japan, e os dados foram analisados como se segue: assumindo que o sinal médio dos poços de controlo contendo todos os componentes da reacção foi de 0% de inibição e o sinal médio na ausência de enzima foi de 100% de inibição, a taxa de inibição foi calculada para cada uma das substâncias teste a partir do sinal médio de dois poços teste.
Como um resultado, a uma concentração de 5 nM, alguns compostos da presente invenção apresentam 50% ou mais de actividade inibidora contra 7 tipos de quinases incluindo ALK, RET, ROS e FLT3 e, por isso, surgem como altamente selectivos para quinases especificas e levam a menos receio relativamente à segurança, receios que são induzidos pela inibição de quinases não alvos responsáveis por efeitos colaterais.
Uma composição farmacêutica que compreende um ou mais compostos de fórmula (I) ou sais destes farma- ceuticamente aceitáveis como um ingrediente activo pode ser preparada de um modo convencional utilizando um excipiente farmacêutico, um veiculo farmacêutico ou outros aditivos habitualmente utilizados na técnica.
Qualquer modo de administração pode ser utilizado, quer administração oral a forma de dosagem de comprimidos, pilulas, cápsulas, grânulos, pós, soluções ou outros semelhantes, ou administração parentérica na forma de dosagem de injecções (e.g., intra-articular, intravenosa, intramuscular, e outros semelhantes), supositórios, colirios, pomadas oftálmicas, soluções percutâneas, pomadas, emplastros percutâneos, soluções transmucosais, emplastros transmucosais, inalantes outros semelhantes.
Composições sólidas utilizadas para administração oral incluem comprimidos, pós, grânulos, e outros semelhantes. Nestas composições sólidas, um ou mais ingredientes activos são misturados com pelo menos um excipiente inerte, por exemplo, lactose, manitol, glucose, hidroxipropilato de celulose, celulose microcristalina, amido, polivinilpirrolidona, e/ou aluminometasilicato de magnésio, ou outros semelhantes. As composições podem também compreender aditivos inertes, por exemplo, lubrificantes (e.g., estearato de magnésio e outros semelhantes), agentes desintegrantes (e.g., carboximetilato de amido sódio e outros semelhantes), estabilizantes, e/ou solubilizantes, como nos casos usuais. Comprimidos ou pilulas pode ser revestidos com revestimento de açúcar ou um filme gástrico ou entérico, se necessário.
Composições líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes, elixires, ou outros semelhantes farmaceuticamente aceitáveis, e compreendem diluentes inertes habitualmente utilizados tal como água ou etanol purificados. Estas composições líquidas podem compreender, para além dos diluentes inertes, auxiliares (e.g., solubilizantes, agentes molhantes, agentes de suspensão, e outros semelhantes), edulcorantes, aromatizantes, aromáticos, e/ou anti-sépticos.
Injecções para administração parentérica incluem soluções, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas estéreis. Exemplos de solventes aquosos incluem água destilada ou solução salina fisiológica injectáveis. Exemplos de solventes não aquosos incluem propileno glicol, polietileno glicol ou óleos vegetais (e.g., azeite e outros semelhantes), assim como álcoois (e.g., etanol e outros semelhantes) ou Polisorbato 80 (nome da farmacopeia), e outros semelhantes. Estas composições podem ainda compreender agentes isotónicos, anti-sépticos, agentes molhantes, emulsionantes, dispersantes, estabilizadores ou solubilizantes. Estes são esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, por incorporação de desinfectantes ou por irradiação. Alternativamente, estes podem ser formulados numa composição sólida estéril e reconstituídos para utilização por dissolução ou suspensão em água estéril ou num solvente injectável estéril antes da utilização.
Formulações para utilização externa incluem pomadas, emplastros, cremes, geleias, cataplasmas, vaporizadores, loções, colírios, pomadas oftálmicas, e outros semelhantes. Estes compreendem bases de pomada habitualmente utilizadas, bases de loção, soluções, suspensões, emulsões aquosas ou não aquosas ou outros semelhantes. Exemplos de bases de pomada ou loção incluem polietileno glicol, propileno glicol, vaselina branca, cera de abelha branca, óleo de rícino de polioxietileno hidrogenado, monoestearato de glicerina, álcool estearílico, álcool cetílico, Lauromacrogol, sesquioleato de sorbitano, e outros semelhantes.
Formulações transmucosais tal como inaladores ou formulações transnasais são utilizadas na forma sólida, líquida ou semi-sólida e podem ser preparadas de um modo convencional conhecido. Por exemplo, tais formulações podem ser suplementadas conforme apropriado com excipientes conhecido e ainda com reguladores de pH, anti-sépticos, agentes tensioactivos, lubrificantes, estabilizadores, espessantes e assim por diante. Para a sua administração, pode ser utilizado um dispositivo apropriado para inalação ou insuflação. por exemplo, utilizando um dispositivo conhecido (por exemplo, um dispositivo de inalação de dose calibrada e outros semelhantes) ou um nebulizador, o(s) composto(s) pode (m) ser administrado(s) sozinho (s) ou como um pó de uma mistura formulada como uma solução ou suspensão em combinação com um veículo farmaceuticamente terc-butilo (3,04 g) e THF (100 mL) , foi adicionado etilo litio (solução 0,5 M em benzeno-ciclo-hexano) (56,8 mL) a -78°C e agitou-se durante 4 horas até atingir -50°C. Após adição de água (150 mL), a solução reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e extraida com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e em seguida seca sobre sulfato de sódio, e o solvente foi separado por destilação. O residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluente; clorofórmio:metanol =30:1) e purificado de novo (eluente; n-hexano:acetato de etilo = 2:1 a 1:1) para dar (4-etil-4-hidroxiciclo-hexil)carbamato de terc-butilo (Exemplo de preparação 246) (0,202 g) , que era um produto de baixa polaridade, como um sólido branco e (4-etil-4-hidroxiciclo-hexil)carbamato de terc-butilo (Exemplo de preparação 248), que era um produto de polaridade elevada, como um xarope incolor.
Exemplo de preparação 247 A uma mistura de (4-etil-4-hidroxiciclo-hexil)-carbamato de terc-butilo (Exemplo de preparação 246) (0,202 g) e dioxano (2 mL) , foi adicionado cloreto de hidrogénio 26% em dioxano (1,1 mL) sob arrefecimento com gelo e agitou-se à temperatura ambiente durante 12 horas. O solvente foi separado por destilação para dar cloridrato de 4-amino-l-etilciclo-hexanol (0,140 g) como um sólido branco viscoso. aceitável. Inaladores de pó seco ou outros semelhantes podem ser para administração única ou administração múltipla, e pós secos ou cápsulas contendo pó podem ser utilizados nesses dispositivos. Alternativamente, estes podem estar na forma de vaporizadores de aerossóis pressurizados ou outros semelhantes que utilizem um agente propulsor adequado, por exemplo, de preferência um gás tal como clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano, dióxido de carbono, ou outros semelhantes.
Em geral, para administração oral, a dosagem diária é desejavelmente cerca de 0,001 até 100 mg/kg, preferencialmente de 0,005 até 30 mg/kg, e mais preferencialmente 0,01 até 10 mg/kg de peso corpóreo, dada como uma dose única ou dividido em 2 a 4 doses. Para administração intravenosa, a dosagem diária é desejavelmente cerca de 0,0001 a 10 mg/kg de peso corpóreo, dada numa ou várias doses por dia. Do mesmo modo, para formulações transmucosais, a dosagem diária é de cerca de 0,001 a 100 mg/kg de peso corpóreo, dada numa ou várias doses por dia. A dosagem pode ser determinada como apropriado para cada caso tendo em consideração os sintomas, idade, sexo e assim por diante.
Os compostos de fórmula (I) podem ser utilizados em combinação com vários agentes terapêuticos ou profilácticos para doenças contra s quais os compostos de fórmula (I) serão eficazes. Em geral, quando um agente antitumoral é administrado sozinho durante quimioterapia
Exemplo de preparação 249 A uma mistura de (4-etil-4-hidroxiciclo-hexil)-carbamato de terc-butilo (Exemplo de preparação 248) (0,256 g) e dioxano (2 mL), foi adicionado cloreto de hidrogénio a 26% em dioxano (1,4 mL) sob arrefecimento com gelo e agitou-se à temperatura ambiente durante 17 horas. O precipitado sólido foi recolhido por filtração para dar cloridrato de 4-amino-l-etilciclo-hexanol (0,152 g) como um sólido branco.
Exemplo de preparação 250 A uma mistura de 4-oxociclo-hexil)carbamato de terc-butilo (3,04 g) e THF (100 mL), foi adicionado isopropilo lítio (0,7 M em solução de pentano) (40,3 mL) a -78°C e agitou-se durante 4 horas até atingir -50°C. Após adição de água (150 mL), a solução reaccional foi aquecida até a temperatura ambiente e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e em seguida seca sobre sulfato de sódio, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; n-hexano:acetato de etilo =3:1) e purificado de novo (eluente; clorofórmio:metanol = 30:1) para dar (4- isopropil-4-hidroxiciclo-hexil)carbamato de terc-butilo (Exemplo de preparação 250) (0,854 g) , que era um produto de baixa polaridade, como um sólido branco e (4-isopropil- 4-hidroxiciclo-hexil)carbamato de terc-butilo (Exemplo de para tumor, em particular um tumor maligno, o agente antitumoral tem um limite nos seus efeitos em termos dos efeitos colaterais e outros semelhantes, e assim muitas vezes não consegue produzir um efeito antitumoral suficiente. Por esta razão, em casos clinicos, é utilizada terapia multifármaco em que dois ou mais fármacos com diferentes mecanismos de acção são combinados. Combinando agentes antitumorais com diferentes mecanismos de acção, esta terapia combinada tem por objectivo reduzir os efeitos colaterais e/ou aumentar o efeito antitumoral desejado, por exemplo, 1) reduzir o número da população de célula não sensíveis, 2) prevenir ou retardar o desenvolvimento de resistência ao fármaco, 3) dispersar a toxicidade por combinação de fármacos com diferentes niveis de toxicidade, e outros semelhantes. Nesta terapia combinada, os fármacos podem ser administrados em simultâneo ou separadamente em sucessão ou a intervalos de tempo desejados. As formulações para administração simultânea podem estar quer na forma de mistura quer separada. Fármacos que podem ser combinados incluem agentes quimioterapêuticos (e.g., agente de alquilação, antimeta-bolito, e outros semelhantes) , agentes imunoterapêuticos, agentes terapêuticos hormonais, e inibidores do factor de crescimento celular, mais especificamente fármacos tal como cisplatina, carboplatina, paclitaxel, docetaxel, gencita-bina, irinotecano, vinorelbina, bevacizumab, pemetrexed e outros semelhantes. preparação 252) (0,179 g), que era um produto de polaridade elevada, como um óleo amarelo.
Exemplo de preparação 251 A uma mistura de (4-isopropil-4-hidroxiciclo-hexil)carbamato de terc-butilo (Exemplo de preparação 250) (0,392 g) e dioxano (3 mL) , foi adicionado cloreto de hidrogénio a 26% em dioxano (2,0 mL) sob arrefecimento com gelo e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. O precipitado sólido foi recolhido por filtração para dar cloridrato de 4-amino-l-isopropilciclo-hexanol (0,190 g) como um sólido branco.
Exemplo de preparação 253 A uma mistura de (4-isopropil-4-hidroxiciclo-hexil)carbamato de terc-butilo (Exemplo de preparação 252) (0,179 g) e dioxano (1,5 mL) , foi adicionado cloreto de hidrogénio a 26% em dioxano (0,9 mL) sob arrefecimento com gelo e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. O precipitado sólido foi recolhido por filtração para dar cloridrato de 4-amino-l-isopropilciclo-hexanol (0,086 g) como um sólido branco.
Exemplo de preparação 287 A uma mistura de propano-2-tiol (3,30 mL) , carbonato de potássio (6,60 g) e DMF (40 mL), foi
EXEMPLOS
Como preparar os compostos de fórmula (I) será explicado de seguida com mais detalhes por via dos exemplos se seguem. Deve ser notado que a presente invenção não está limitada aos compostos apresentados nos exemplos se seguem. Para além disso, é mostrado como preparar os compostos de partida nos exemplos de preparação. Os processos para preparar os compostos de fórmula (I) não estão limitados unicamente aos realmente apresentados nos exemplos que se seguem, e os compostos de fórmula (I) podem também ser preparados por qualquer combinação destes processos ou por qualquer processo óbvio para os peritos na técnica.
Nos exemplos, os exemplos de preparação e as tabelas mostradas abaixo, são utilizadas as seguintes abreviaturas como necessário.
Rex: Exemplo de Preparação No., Ex: Exemplo No., Estrutura: fórmula química estrutural, Dados: dados físicos e químicos (FAB+: FAB-MS[M+H] +, ESI+: ESt-MS[M+H]+, APCI/ESI+: APCI/ESI-MS[M+H]+ (APCI/ESI significa determinação de APCI e ESI em simultâneo), FAB-: FAB-MS[ΜΗ]-, ESI-: ESI-MS [M-H] ", APCI-: APCI-MS [M-H] ", ^-NMR (CDCI3) : δ (ppm) dos picos de 1H-NMR em clorofórmio-d, ΧΗ-NMR(CDsOD) : δ (ppm) de 1H-NMR picos em metanol-d, 1H-NMR (CDCI3+CD3OD) : δ (ppm) dos picos de 1H-NMR numa mistura de clorof órmio-d e metanol-d, 1H-NMR (DMS0-d6) : δ (ppm) dos adicionado 1-fluoro-4-metil-2-nitrobenzeno (4,85 g) e agitou-se à temperatura ambiente durante 5 horas. Após adição de água, a solução reaccional foi extraida com acetato de etilo, e o extracto foi lavado com água e cloreto de sódio aquoso saturado. Após secagem sobre sulfato de sódio anidro, o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida para dar 1-(isopropilsulfanil)-4-metil-2-nitrobenzeno (6,60 g) como um óleo amarelo.
Exemplo de preparação 291 A uma mistura de 1-(isopropilsulfanil)-4-metil-2-nitrobenzeno (Exemplo de preparação 287) (6,60 g) e clorofórmio (150 mL) , foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico (18,0 g) e agitou-se a 50°C durante 12 horas. Depois da solução reaccional ser arrefecida, foram adicionados hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e sulfito de sódio aquoso a5%, e a solução reaccional foi extraida com clorofórmio. Após a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida para dar 2- (isopropilsulfonil)-4-metil-l-nitrobenzeno (7,41 g) como um sólido amarelo.
Exemplo de preparação 292 A uma mistura de 2-(isopropilsulfonil)-4-metil-l-nitrobenzeno (Exemplo de preparação 291) (7,41 g) e ácido acético (70 mL) , foi adicionado ferro em pó (5,43 g) e picos de 1H-NMR em DMS0-d6, XRD: ângulo de difracção 2Θ(°) do pico principal em determinações de pó difracção de raios-X de pó, HC1: significa que o produto pretendido foi obtido como cloridrato, 2HC1: significa que o produto pretendido foi obtido como um dicloridrato, TsOH: que significa que o produto pretendido foi obtido como um sal do ácido p-tolueno sulfónico, HFM: significa que o produto pretendido foi obtido como um sal do ácido hemifumárico, FM: significa que o produto pretendido foi obtido como um sal do ácido fumárico, Me: metilo, Et: etilo, nPr: normalpropilo, iPr: isopropilo, cPr: ciclopropilo, cHex: ciclo-hexilo, Ph: fenilo, Bn: benzilo, Boc: terc- butiloxicarbonilo, Ac: acetilo. Syn: Processo de Preparação (indicando que o composto pretendido foi preparado a partir dos materiais de partidas correspondentes como no Exemplo de Preparação ou Exemplo indicado). Nas tabelas mostradas nos Exemplos de Preparação ou Exemplos, existem isómeros cis-trans e as suas configurações não estão conhecidas, mas no caso dos compostos que apresentam uma única configuração ou cis ou trans, não é feita nenhuma indicação da configuração nas fórmulas quimicas estruturas e, em vez disso, o simbolo é dados nos seu exemplo de preparação
Nos. ou exemplo Nos. Os compostos a que é dado o mesmo número seguido pelo simbolo indica que um dos compostos está na forma cis e o outro está na forma trans. A determinação da difracção de raios X de pó foi levada a cabo utilizando RINT-TTR II nas condições se agitou-se a 80°C durante 3 horas. De seguida, os materiais insolúveis na solução reaccional foram removidos, e o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. Após a adição de acetato de etilo (150 mL) e remoção dos materiais insolúveis, o residuo foi lavado com água e cloreto de sódio aquoso saturado. Após secagem sobre sulfato de sódio anidro, o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O residuo foi lavado com acetato de etil-éter diisopropílico para dar 2-(isopropilsulfonil)-4-metilanilina (3,86 g) como um sólido amarelo claro.
Exemplo de preparação 298 A uma mistura de hidreto de sódio a 55% em óleo (733 mg) e DMF (20 mL) , foi adicionada uma mistura de 3-(metilsulfonil) anilina (1,44 g) e THF (20 mL) sob arrefecimento com gelo e agitou-se durante 30 minutos sob arrefecimento com gelo. Após adição gota a gota de uma mistura de 4,6-dicloro-2-(metilsulfanil)pirimidino-5-carboxamida (2,0 g) e DMF (30 mL) ao longo de 15 minutos, a solução reaccional foi outra vez agitada sob arrefecimento com gelo durante 15 minutos. Após adição de ácido citrico aquoso a 10% (300 mL) e extracção com acetato de etilo, a fase orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi concentrado, e o precipitado sólido foi recolhido por filtração e seco para dar 4-cloro-2-(metilsulfanil)-6-{[3-(metilsulfonil)fenil]- seguem; tubo: Cu, corrente no tubo: 300 mA, voltagem no tubo: 50 kV, passo 0,020°, velocidade de varrimento: 4°/min, comprimento de onda: 1,54056 Â, variação do ângulo de difracção medido (2Θ) : 2,5 a 40°. Deve ser notado que a difracção de raios X de pó não deve ser entendida de um modo restrito porque, devido à natureza dos dados de difracção de raios X de pó, tamanho da rede cristalina e o padrão global são importantes na determinação da identidade de cristal e da intensidade relativa variar em algum grau dependendo do sentido do crescimento do cristal, do tamanho da partícula, e das condições de medição.
Exemplo de preparação 4
Uma mistura de ácido 4-metil-3-nitrobenzóico (1,97 g) e cloreto de tionilo (6 mL) foi aquecida sob refluxo durante 18 horas. A solução reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, seguida por um processo azeotrópico com tolueno para dar um óleo vermelho acastanhado. A uma mistura do óleo vermelho acastanhado e THF (25 mL) , foi adicionada dietilamina (2,6 mL) sob arrefecimento com gelo e agitou-se à temperatura ambiente durante 5 horas. A solução reaccional foi despejada para dentro de água e extraida com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida para dar N,N-dietil-4-metil-3-nitrobenzamida (2,61 g) como um óleo castanho. amino}pirimidino-5-carboxamida (1,95 g) como um sólido amarelo claro.
Exemplo de preparação 299 A uma mistura de 4-cloro-2-(metilsulfanil)-6-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}pirimidino-5-carboxamida (Exemplo de preparação 298) (1,95 g) e DMSO (30 mL), foram adicionados carbonato de potássio (1,81 g) e solução de peróxido de hidrogénio a 30% (2,65 mL) e agitou-se a 50°C durante 1,5 horas. A solução reaccional foi arrefecida, e foram adicionados ácido clorídrico 1M (25 mL) e de seguida água (150 mL) e agitou-se durante 30 minutos. O precipitado sólido foi recolhido por filtração e lavado com água para dar 2-(metilsulfanil)-4-{[3-(metilsulfonil)fenil]amin}-6-oxo-1,6-di-hidropirimidino-5-carboxamida (1,40 g) como um sólido amarelo claro.
Exemplo de preparação 304 A uma mistura de 4-cloro-6-[(6-metilpiridin-3-il)amino]-2-(metilsulfanil)pirimidino-5-carboxamida (Exemplo de preparação 303) (51 mg) e metanol (1 mL) , foi adicionado metóxido de sódio (11 mg) sob arrefecimento com gelo e agitou-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. Foi adicionada água à solução reaccional, e o sólido foi recolhido por filtração para dar 4-metoxi-6-[(6-metilpiridin-3-il)amino]-2-(metilsulfanil)pirimidino-5-carboxamida (41 mg).
Exemplo de preparação 41 A uma mistura de cloreto de 2-metoxi-4-nitrobenze-nossulfonilo (600 mg) e THF (5 mL) , foi adicionada uma mistura de piperidina (406 mg) e THF (1 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 12 horas. Após adição de ácido clorídrico a 10 %, a solução reaccional foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida para dar 1-[ (2-metoxi-4-nitrofenil)sulfo-nil]piperidina (714 mg) como um sólido amarelo.
Exemplo de preparação 48
Uma mistura de ácido 2-fluoro-5-nitrobenzóico (600 mg) e cloreto de tionilo (2 mL) foi aquecida sob refluxo durante 15 horas. A solução reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, seguido por um processo azeotrópico com tolueno para dar um cristal amarelo. A uma mistura do cristal amarelo e THF (11 mL), foram adicionados sob arrefecimento com gelo trietilamina (0,47 mL) e isopro-pilamina (0,29 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 5 horas. A solução reaccional foi despejada para dentro de água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida para dar um cristal amarelo. A uma mistura do cristal amarelo (723
Exemplo de preparação 311 A uma mistura de 4-{[3-(metilcarbamoil)fenil]-amino}-2-(metilsulfanil)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidino-5-carboxamida (Exemplo de preparação 306) (500 mg), diclorometano (40 mL) e metanol (40 mL), foi adicionada uma mistura de Oxone® (922 mg) e água (10 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. À solução reaccional, foram adicionados clorofórmio e água, e o precipitado sólido foi recolhido por filtração e lavado com água para dar 4-{[3-(metilcarbamoil)fenil]amino}-2-(metilsulfinil)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidino-5-carboxamida (234 mg) como um sólido amarelo claro.
Exemplo de preparação 339 A uma mistura de 4-metoxi-6-[(6-metoxi-piridin-3-il)amino]-2-(metilsulfanil)pirimidino-5-carboxamida (Exemplo de preparação 337) (0,35 g) e água (2,2 mL) , foi adicionado ácido clorídrico concentrado (2,2 mL) e agitou-se a 80°C durante 1,5 horas. De seguida a solução reaccional foi arrefecida, foi adicionado hidróxido de sódio aquoso 1M se modo que a solução reaccional ficasse quase neutra, e em seguida o sólido resultante foi recolhido por filtração para dar 4-[ (6-metoxi-piridin-3-il)amino]-2-(metilsulfanil)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidino-5-carboxamida (0,34 g). mg) e metanol (8 mL) e água (3 mL) , foram adicionados cloreto de amónio (2,05 g) e zinco em pó (2,09 g) , e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Após filtração da suspensão reaccional através de celite, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi despejado para dentro de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; clorofórmio:metanol) para dar 5-amino-2-fluoro-N-isopropilbenzamida (527 mg) como um cristal castanho claro.
Exemplo de preparação 160 A uma mistura de 3,5-dicloro-6-etilpiperazino-2-carboxamida (1,0 g) e DMF (15 mL) , foi adicionado cloreto de tionilo (1 mL) à temperatura ambiente e agitou-se durante 20 minutos. A solução reaccional foi despejada para dentro de água gelada e foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; acetato de etiloin-hexano) para dar 3,5-dicloro-6-etilpiperazino-2-carbonitril (608 mg) como um óleo ligeiramente amarelo.
Exemplo de preparação 342 A uma mistura de ácido 4,6-dicloro-2-(metilsulfa-nil)pirimidino-5-carboxílico (1,50 g) e diclorometano (15 mL) , foram adicionados cloreto de oxalilo (1,20 mL) e DMF (0,015 mL) sob arrefecimento com gelo e agitou-se 30 minutos sob arrefecimento com gelo e 2 horas à temperatura ambiente. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, seguido por um processo azeotrópico com tolueno. O resíduo resultante foi dissolvido em THF, seguido por adição gota a gota de metilamina aquosa a 40% a -10°C. Após a adição gota a gota estar completa, a solução reaccional foi concentrada, e foi adicionada água. O sólido resultante foi recolhido por filtração e lavado com água para dar um sólido branco. O sólido foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com cloreto de sódio aquoso saturado, e em seguida seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi separado por destilação. A uma mistura do resíduo resultante e dioxano (20 mL) , foram adicionados cloridrato de 3-(metilsulfonil)anilina (432 mg) e N,N-diisopropiletilamina (0,73 mL) e agitou-se a 100°C durante 4 horas. Após arrefecimento, a solução reaccional foi diluída com acetato de etilo e lavada com cloreto de sódio aquoso saturado. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi separado por destilação, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; clorofórmio:metanol = 100:0 to 30:1) para dar 4-cloro-N-metil-2-(metilsulfanil)-6-{[3-(metilsulf onil)fenil]amino}pirimidino-5-carboxamida (445 mg) como um sólido branco.
Exemplo de preparação 194 A uma solução de uma mistura de 5-cloro-3-{ [4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazino-2-carboxilato de metilo (Exemplo de preparação 193) (20 mg) e THF (2 mL) , foi adicionado cloridrato de O-metilhidroxilamina (14 mg). À solução reaccional foi adicionado hexametildisilazida de lítio (0,39 mL, solução 1M em THF) sob arrefecimento com gelo e agitou-se durante 20 minutos. A solução reaccional foi despejada para dentro de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etilo, e em seguida a fase orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado. Após secagem sobre sulfato de sódio anidro, o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida para dar 5-cloro-N-metoxi-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}piperazino-2-carboxamida (21 mg) como um amarelo pó.
Exemplo de preparação 240 A uma mistura de 1-(2-iodo-4-nitrofenil)-4-metilpiperazina (Exemplo de preparação 241) (406 mg) em tolueno (3 mL) e água (3 mL) , foram adicionados carbonato de sódio (496 mg), ácido fenilborónico (157 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (68 mg) numa atmosfera de árgon e agitou-se de um dia para o outro a 110°C. A solução reaccional foi despejada para dentro de água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com cloreto de
Exemplo de preparação 346 A uma mistura de 4-cloro-2-(metilsulfanil)-6-(quinolin-3-ilamin)pirimidino-5-carboxamida (Exemplo de preparação 344) (0, 68 g) e acetato de sódio (0,80 g) , foi adicionado DMF (7 mL) e agitou-se a 100°C durante 6 horas. Após a solução reaccional volta à temperatura ambiente, foi adicionada água, e o sólido resultante foi recolhido por filtração para dar acetato de 5-carbamoil-2-(metilsul-fanil)-6-(quinolin-3-ilamin)pirimidin-4-ilo (0,71 g).
Exemplo de preparação 349 A acetato de 5-carbamoil-2-(metilsulfanil)-6-(quinolin-3-ilamin)pirimidin-4-ilo (Exemplo de preparação 346) (0,71 g) , foram adicionados etanol (14 mL) e THF (14 mL) , e foi adicionado hidróxido de sódio aquoso 1M de (6 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, foi adicionado ácido clorídrico 1M (6 mL) , e o precipitado sólido foi recolhido por filtração e seco para dar 2-(metilsulfanil)-6-oxo-4-(quinolin-3-ilamin)-1,6-di-hidropirimidino-5-carboxamida (0,63 g) .
Exemplo de preparação 353
Uma mistura de 3,5-dicloro-6-etilpiperazino-2-carboxamida (600 mg), 3-(metilsulfonil)anilina (467 mg), N,N-diisopropiletilamina (0,48 mL) e dioxano (18 mL) foi sódio aquoso saturado e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluente; clorofórmio/metanol) para dar l-metil-4-(5-nitrobifenil-2-il)piperazina (348 mg) como um óleo castanho amarelado.
Exemplo de preparação 244 A uma mistura de N-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-5-nitrofenil] acetamida (433 mg) e DMF (5 mL) , foi adicionado hidreto de sódio 63% em óleo (66 mg) sob arrefecimento com gelo e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução reaccional foi de gelada de novo, e foi adicionado iodeto de metilo (0,11 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A solução reaccional foi despejada para dentro de cloreto de amónio aquoso saturado e foi extraida com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluente; clorofórmio:metanol) para dar N-metil-N-[2-(4-metilpiperazin-l-il) -5-nitrofenil]acetamida (200 mg) como um sólido cor de laranja.
Exemplo de preparação 246 A uma mistura de (4-oxociclo-hexil)carbamato de agitada num tubo selado a 170°C durante 17 horas. Após arrefecimento, a mistura foi fraccionada utilizando acetato de etilo e água, e a fase orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e em seguida seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após o solvente ser separado por destilação, o residuo foi lavado com clorofórmio, e o sólido foi recolhido por filtração e seco para dar 5-cloro-6-etil-3-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}piperazino-2-carboxamida (41,2 mg) como um sólido amarelo.
Exemplo de preparação 364 A uma mistura de 4-cloro-6-[(5-metilpiridin-3-il)amino]-2-(metilsulfanil)pirimidino-5-carboxamida (Exemplo de preparação 359) (194 mg) e DMF (5 mL) , foi adicionado acetato de sódio (257 mg) e agitou-se a 100°C durante 5 horas. Após a solução reaccional ser arrefecida, foram adicionados acetato de etilo e água, e o pó precipitado foi recolhido por filtração e seco para dar um sólido amarelo claro. A uma mistura do sólido, etanol (5 mL), metanol (20 mL) e THF (5 mL), foi adicionado hidróxido de sódio aquoso 1M de (3 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora, a 60°C durante 1 hora, e a 80°C durante 1 hora. Após a solução reaccional ter arrefecido, foi adicionado ácido clorídrico 1M (3 mL) , e a solução reaccional foi extraida com clorofórmio-isopropanol. Foi adicionada silica gel à fase orgânica, e o solvente foi separado por destilação, seguido por purificação por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluente; clorofórmio:metanol = 100:0 a 20:1) para dar um produto bruto. Este produto bruto foi lavado com uma pequena quantidade de metanol para dar 4-[(5-metilpiridin-3-il)amino]-2-(metilsulfanil)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidino-5-carboxamida (27 mg) como um sólido amarelo.
Exemplo de preparação 397 A uma mistura de 5-cloro-6-etil-3-{[4-(metilsul-fanil)fenil]amino}piperazino-2-carboxamida (Exemplo de preparação 394) (92 mg) e ácido acético (2,5 mL) , foram adicionados di-hidrato de sódio tungsténio (29 mg) e solução de peróxido de hidrogénio a 30% (0,15 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. De seguida foram adicionados água e acetato de etilo a uma solução reaccional, foi adicionado hidróxido de sódio aquoso 1M e agitou-se durante 30 minutos, e a solução reaccional foi fraccionada. Após secagem sobre sulfato de sódio anidro, a fase orgânica foi filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi lavado com acetato de etilo para dar 5-cloro-6-etil-3-{[4-(metilsulfonil)fenil]amino}piperazino-2-carboxamida (103 mg).
Exemplo de preparação 398 A uma mistura de 3,5-dicloro-6-(1-hidroxi-l-metiletil)piperazino-2-carboxamida (2,64 g) e piridina (30 mL), foi adicionado cloreto de mesilo (2,45 mL) sob arrefecimento com gelo. Após agitação à temperatura ambiente durante 5 horas, a piridina foi separada por destilação sob pressão reduzida, e o residuo resultante foi fraccionado utilizando acetato de etilo e água. A camada orgânica resultante foi lavada com ácido citrico aquoso a 10%, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi separado por destilação para dar um xarope castanho claro. Ao xarope castanho claro, foram adicionados etanol (60 mL) e THF (30 mL) , e em seguida foi adicionado paládio sobre carbono a 10% (0,7 g) e agitou-se à temperatura ambiente durante 14 horas sob 3 atmosferas de pressão de hidrogénio. Após filtração através de celite, o filtrado foi separado por destilação sob pressão reduzida, e o residuo foi diluido com acetato de etilo e em seguida lavado com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado. Após o solvente ser separado por destilação, o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluente; clorofórmio:metanol = 100:0 to 40:1). O produto bruto resultante foi lavado com éter diisopropilico para dar 3,5-di-cloro-6-isopropilpiperazino-2-carboxamida (632 mg) como um sólido branco.
Exemplo de preparação 399 A uma mistura de (l-metil-4-oxociclo-hexil)carba-mato de terc-butilo (4,00 g) e metanol (50 mL) , foram adicionados formato de amónio (10,2 g) e água (5 mL) e agitou-se durante 1 hora até estar completamente dissolvido. Em seguida, foi adicionado paládio sob carbono a 10% (2,0 g) e agitou-se à temperatura ambiente durante 65 horas. Após os materiais insolúveis serem separados por filtração através de celite, o solvente foi separado por destilação, e foi adicionado clorofórmio ao residuo resultante, seguido por secagem sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi separado por destilação para dar (4-amino-l-metilciclo-hexil)carbamato de terc-butilo (3,73 g) como um incolor xarope.
Exemplo de preparação 400 A uma mistura de (4-amino-l-metilciclo-hexil)carbamato de terc-butilo (Exemplo de preparação 399) (3,73 g) e etanol (30 mL) , foi adicionado cloreto de hidrogénio em acetato de etilo a 4M (30 mL) sob arrefecimento com gelo e agitou-se à temperatura ambiente durante 20 horas. O precipitado sólido foi recolhido por filtração e lavado com acetato de etilo para dar dicloridrato de 1-metilciclo-hexano-1,4-diamina (2,10 g) como um sólido branco.
Exemplo de preparação 412 A uma mistura de 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidropiridino-l(2H)-carboxilato de terc-butilo (3,16 g) , 4-bromo-3-metoxi-l-nitrobenzeno (2,63 g) e DMF (31,6 mL) , foram adicionados aducto de diclorometano de [ 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]di-cloropaládio(II), (0,50 g) e carbonato de potássio (4,24 g) e agitou-se a 80°C durante 4 horas. Após isto a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, foram adicionados água e acetato de etilo, e materiais insolúveis foram filtrados através de celite. A fase orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi separado por destilação, e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluente; n-hexano:acetato de etilo = 1:0 to 2:1) para dar 4-(2-metoxi-4-nitrofenil)-3,6-di-hidropiri-dino-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (2,21 g) como um sólido amarelo.
Exemplo de preparação 413 A uma mistura de 4-(2-metoxi-4-nitrofenil)-3,6-di-hidropiridino-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (Exemplo de preparação 412) (2,21 g), etanol (40 mL) e THF (20 mL), foi adicionado paládio sob carbono a 10% (1,0 g) e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas sob uma atmosfera de hidrogénio à pressão normal. Após filtração através de celite, o filtrado foi separado por destilação sob pressão reduzida para dar 4-(4-amino-2-metoxifenil)piperidino-1-carboxilato de terc-butilo (1,97 g) como um sólido cinzento.
Exemplo de preparação 417
Uma mistura de 5-cloro-6-(1-hidroxi-l-metiletil)-3-{[4-(4-metilpirazinl-il)fenil]amino}piperazino-2-carbo- xamida (Exemplo de preparação 416) (430 mg) e ácido acético (10 mL) foi agitada a 120°C durante 5 horas. Após a solução reaccional ser arrefecida, o solvente foi separado por destilação, e foram adicionados água e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado para neutralizar. Após extracção com acetato de etilo, o extracto foi lavado com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi separado por destilação, e o resíduo foi lavado com éter diisopropílico para dar 5-cloro-6-isopropenil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l- il)fenil]amino}piperazino-2-carboxamida (265 mg) como um sólido cor de laranja.
Exemplo de preparação 430 A uma mistura de 7-nitro-2H-l,4-benzoxazina-3(4H)-ona (2,0 g), benziltrietilcloreto de amónio (470 mg), carbonato de potássio (4,27 g) e acetonitrilo (60 mL) , foi adicionado l-bromo-2-cloroetano (1,28 mL) e agitou-se a 75°C durante 3 horas. Depois da solução reaccional ser arrefecida, foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, e a solução reaccional foi extraída com acetato de etilo e o extracto foi lavado com cloreto de sódio aquoso saturado. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: clorofórmio) para dar 4-(2-cloroetil)-7-nitro-2H-l,4-benzoxazina-3(4H)-ona (1,92 g) como um amarelo pó.
Exemplo de preparação 432 A uma mistura de 4-(2-cloroetil)-7-nitro-2H-l,4-benzoxazina-3(4H)ona (Exemplo de preparação 430) (1, 08 g) , carbonato de potássio (0,87 g) e acetonitrilo (10,8 mL) , foi adicionada 1-metilpiperazina (1,39 mL) e agitou-se a 80°C durante 48 horas. Após a solução reaccional ser arrefecida, foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, e a solução reaccional foi extraida com acetato de etilo e o extracto foi lavado com cloreto de sódio aquoso saturado. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluente; clorofórmio:metanol = 100:0 to 20:1) para dar 4 — [2— (4 — metilpiperazin-l-il)etil]-7-nitro-2H-l,4-benzoxazina-3(4H)-ona (690 mg) como um liquido amarelo.
Exemplo de preparação 440
Uma mistura de 3,5-dicloro-6-(1-hidroxi-l-metil-etil)piperazino-2-carboxamida (1,10 g), 4-[4-(4-metilpi- perazin-l-il)piperidin-l-il]-3-(trifluorometil)anilina (Exemplo de preparação 436) (1,58 g), N,N-diisopropil- etilamina (0,80 mL) e dioxano (31 mL) foi agitada a 100°C durante 135 horas. Após arrefecimento, foi adicionada água, seguido por extracção com acetato de etilo. De seguida, os materiais insolúveis foram separados por filtração, e os materiais insolúveis foram dissolvidos em metanol e de seguida foram misturados com a fase orgânica. 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, seguido por secagem para dar um sólido castanho. Uma mistura do sólido castanho e ácido acético (30 mL) foi agitada a 120°C durante 5 horas. Após separação do solvente por destilação, foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, e o precipitado sólido foi recolhido por filtração e lavado com água. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel básica (eluente: clorofórmio) para dar 5-cloro-6-isopropenil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]-3-(trifluorometil)fe-nil}amino)-piperazino-2-carboxamida (0,99 g) como um sólido amarelo.
Exemplo de preparação 444
Após uma mistura de paládio acetato de (188 mg), 1,1'-binaftaleno-2,2'-di-ilbis(difenilfosfina) (781 mg), carbonato de césio (4,09 g) e THF (20 mL) foi agitada durante 30 minutos, uma mistura de 1-bromo-3-metoxi-5-nitrobenzeno (1,94 g) , 1-metilpiperazina (2,76 mL) e THF (20 mL) foi adicionada e aquecida sob refluxo durante 14 horas. Após arrefecimento, a solução reaccional foi diluida com acetato de etilo, e os materiais insolúveis foram separados por filtração. Após extracção do filtrado com ácido clorídrico 2M, a resultante fase aquosa foi basificada com hidróxido de potássio aquoso a 50% e em seguida extraída com clorofórmio. Após a fase orgânica ser seca sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi separado por destilação, e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluente; clorofórmio:metanol = 100:0 to 20:1) para dar 1-(3-metoxi- 5-nitrofenil)-4-metilpiperazina (1,01 g) como um xarope cor de laranja.
Exemplo de preparação 454 A uma mistura de 4-(4-amino-2-metoxi-fenil)pi-peridino-l-carboxilato de terc-butilo (Exemplo de preparação 413) (4,25 g) e THF (100 mL), foram adicionados hidrogenocarbonato de sódio (1,28 g) e água (30 mL), seguido por adição gota a gota de cloroformato de benzilo (1,98 mL) sob arrefecimento com gelo e agitação de um dia para o outro. Após adição de água e extracção com acetato de etilo, o extracto foi lavado com cloreto de sódio aquoso saturado. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi separado por destilação, e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluente; n-hexano: acetato de etilo = 2:1) para dar 4-(4-{[(benziloxi)carbonóleo]amino}-2-metoxifenil)piperidino-1-carboxilato de terc-butilo (4,92 g) como uma substância amorfa incolor.
Exemplo de preparação 455
Uma mistura de 4-(4-{[(benziloxi)carbonil]amino}- 2-metoxifenil)piperidino-l-carboxilato) de terc-butilo Exemplo de preparação 454) (4,92 g), ácido trifluoroacético (10 mL) e 1,2-dicloroetano (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente reaccional foi concentrado sob pressão reduzida, e após adição de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, o resíduo foi extraída com clorofórmio. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi separado por destilação, e o resíduo foi solidificado por adição de éter dietílico para dar (3-metoxi-4-piperidin-4-ilfenil)carbamato de benzilo (3,24 g) como um sólido branco.
Exemplo de preparação 464 A uma mistura de (3-metoxi-4-piperidin-4-ilfe-nil)carbamato de benzilo (Exemplo de preparação 455) (1,52 g) e 1,2-dicloroetano (70 mL), foram adicionados formalina (3,62 mL) e triacetoxiborohidreto de sódio (1,42 g) e agitou-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após adição de água e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, a solução reaccional foi extraída com clorofórmio, e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após o solvente ser separado por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso saturado = 100:0:0 to 10:1:0,1) para dar [3-metoxi-4-(l-metilpiperidin-4-il)fe-nil]carbamato de benzilo (1,26 g) como um sólido branco.
Exemplo de preparação 467 A uma mistura de 7-amino-4-[3-(4-metilpiperazin-l-il)propil]-2H-1,4-benzoxazina-3(4H)-ona (Exemplo de preparação 435) (300 mg) e THF (9 mL) , foi adicionado gradualmente complexo de borano-tetra-hidrofurano (3,0 mL, 1M THF solução) gota a gota sob arrefecimento com gelo e sob uma atmosfera de árgon. Após a adição gota a gota estar completa, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e agitou-se de novo a 70° C durante 3 horas. Após a adição gradual de metanol (10 mL) à solução reaccional sob arrefecimento com gelo, foram adicionados ácido clorídrico 1M (5 mL) e de seguida hidróxido de sódio aquoso 1M (10 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Após diluição com água, a solução reaccional foi extraída com acetato de etilo. Após o solvente ser separado por destilação, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; clorofórmio:metanol = 100:0 to 20:1) para dar 4-[3-(4-metilpiperazin-l-il)propil]-3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazina-7-amina (120 mg).
Exemplo de preparação 468 A uma mistura de [3-metoxi-4-(l-metilpiperidin-4-il)fenil]carbamato de benzilo (Exemplo de preparação 464) (1,26 g) , etanol (20 mL) e THF (10 mL) , foi adicionado paládio sobre carbono a 5% (0,38 g) e agitou-se de um dia para o outro à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio à pressão normal. Após filtração através de celite, o filtrado foi separado por destilação sob pressão reduzida para dar 3-metoxi-4-(l-metilpiperidin-4-il)anilina (0,80 g) como um sólido cor de rosa claro.
Exemplo de preparação 472 A uma mistura de 2-[metil(3-nitrofenil) amino]eta-nol (780 mg) e diclorometano (20 mL) , foram adicionados sequencialmente trietilamina (0,66 mL) e cloreto de mesilo (0,37 mL) sob arrefecimento com gelo e agitou-se durante 3 horas. Foi adicionada água à solução reaccional, e a fase orgânica foi separada e lavada com cloreto de sódio aquoso saturado. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi separado por destilação para dar metanossulfonato de 2-[metilo(3-nitrofenil) amino]etilo (1,0 g) como um sólido amarelo.
Exemplo de preparação 473
Fez-se reagir uma mistura de metanossulfonato de 2-[metilo(3-nitrofenil) amino]etilo (Exemplo de preparação 472) (1, 0 g) , 1-metilpiperazina (1,61 mL) e NMP (5 mL) a 130°C durante 30 minutos utilizando um sistema de reacção por microondas. A solução reaccional foi diluida com água, extraida com uma mistura de solventes de clorofórmio e metanol (10:1), e em seguida foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi separado por destilação, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso saturado = 10:1:0,1) para dar N-metil-N-[2-(4-metilpi- perazin-l-il)etil]-3-nitroanilina (890 mg) como um óleo amarelo.
Exemplo de preparação 502 A uma mistura de 8-(2-metoxi-5-nitrofenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (Exemplo de preparação 495) (795 mg) e dioxano (16 mL), foi adicionado ácido clorídrico 4M (6,8 mL) e agitou-se de um dia para o outro a 80°C. A solução reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado ao concentrado. O concentrado foi extraído com clorofórmio e em seguida lavado com cloreto de sódio aquoso saturado. Após secagem sobre sulfato de sódio anidro, o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; acetato de etilo:n-hexano) para dar 1-(2-metoxi- 5-nitrofenil)piperidin-4-ona (296 mg).
Exemplo de preparação 503 A uma mistura de 1-(2-metoxi-5-nitrofenil)piperi-din-4-ona (Exemplo de preparação 502) (296 mg), 1- metilpiperazina (0,20 mL) e 1,2-dicloroetano (11 mL) , foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (385 mg) e agitou-se de um dia para o outro à temperatura ambiente.
Após adição de água e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, a solução reaccional foi extraida com clorofórmio, e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, e o residuo foi purificado por croma-tografia em coluna sobre silica gel (eluente: clorofórmio: metanol=l00:0 to 10:1) para dar 1-[1-(2-metoxi-5- nitrofenil)piperidin-4-il]-4-metilpiperazina (0,40 g) como um óleo castanho.
Exemplo de preparação 516 A uma mistura de 1-fluoro-2-metil-4-nitrobenzeno (3,0 g), carbonato de potássio (5,35 g) e DMF (30 mL), foi adicionado 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (4,15 g) e agitou-se a 80°C durante 20 horas. Após arrefecimento, a solução reaccional foi diluida com acetato de etilo e lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi separado por destilação, e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluente; clorofórmio:metanol=l00:0 to 100:1) para dar 8-(2-metil-4-nitrofenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (5,13 g) como um sólido amarelo.
Exemplo de preparação 545 A uma mistura de 5-cloro-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-{[3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pipera- zino-2-carboxamida (Exemplo de preparação 544) (300 mg) e ácido trifluoroacético (3 mL), foi adicionado trietilsilano (0,55 mL) sob arrefecimento com gelo e agitou-se sob arrefecimento com gelo durante 10 minutos e à temperatura ambiente durante 22 horas. Após a solução reaccional ser concentrada, o resíduo foi diluído com clorofórmio e lavado com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi separado por destilação, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso saturado=l00:0:0 a 20:1:0,1) para dar um produto bruto. O produto bruto foi lavada com éter diisopropílico para dar 5-cloro-6- isopropil-3-{ [3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino }-piperazino-2-carboxamida (219 mg) como um sólido cor de laranj a.
As Tabelas 7 a 47 mostram as estruturas químicas dos compostos preparados nos exemplos de preparação acima, e as estruturas químicas dos compostos dos exemplos de preparação preparados do mesmo modo como o mostrado nos exemplos de preparação acima utilizando os materiais de partida correspondentes. As Tabelas 48 a 84 mostram os Processos de Preparações e os dados físicos e químicos destes exemplos de preparação de compostos.
Exemplo 4
Uma mistura de 4-{ [2-(isopropilsulfonil)fenil]- amino}-2-(metilsulfanil)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidino-5-carboxamida (Exemplo de Preparação 294) (200 mg), 1- (aminometil)-N,N-dimetilciclo-hexilamina (409 mg) e NMP (1 mL) foi aquecida a 180°C durante 10 minutos utilizando um sistema de reacção por microondas. Após arrefecimento, a solução reaccional foi diluida com acetato de etilo, e o precipitado cristalino foi recolhido por filtração e lavado com acetato de etilo para dar um sólido branco. Ao sólido branco, foi adicionado uma mistura dos solventes etanol e água, foi aquecida e em seguida arrefecida, e o precipitado sólido foi recolhido por filtração para dar 2 —({ [1 — (dimetilamino)ciclo-hexil]metil}-amino)-4-{ [2- (isopropil-sulfonil)fenil]amino}-6-oxo-l,6-di-hidropirimidino-5-carboxamida (136 mg) como um sólido branco.
Exemplo 19
Uma mistura de 4-{ [2-(isopropilsulfonil)fenil]-amino}-2-(metilsulfanil)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidino-5-carboxamida (Exemplo de preparação 294) (200 mg), 2- (aminometil)piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (1,12 g) e NMP (1 mL) foi aquecida a 180°C durante 10 minutos utilizando um sistema de reacção por microondas. Após arrefecimento, a solução reaccional foi diluida com acetato de etilo e lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi separado por destilação, e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (clorofórmio:metanol = 100:0 a 20:1) para dar uma substância amorfa branca. A uma mistura da substância amorfa branca, acetato de etilo (10 mL) e etanol (5 mL), foi adicionado cloreto de hidrogénio 4M em acetato de etilo (5 mL) sob arrefecimento com gelo e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 horas. O precipitado sólido foi recolhido por filtração e seco para dar cloridrato de 4-{[2-(isopropilsulfonil)fenil]amino}-6-oxo-2-[(piperidin-2-ilmetil)amino]-1,6-di-hidropirimidino-5-carboxamida (126 mg) como um sólido branco.
Exemplo 29 A uma mistura de 3-[(5-carbamoil-4-{[2-(isopropil-sulfonil)fenil]amino}-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-2-il)amino]piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (Exemplo 28) (299 mg) e acetato de etilo (3 mL) , foi adicionado cloreto de hidrogénio 4M em acetato de etilo (2,7 mL) sob arrefecimento com gelo e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. O precipitado sólido foi recolhido por filtração e seco para dar dicloridrato de 4 — { [2 — (isopropilsulfonil)fenil]amino}-6-oxo-2-(piperidin-3-ilamin)-1,6-di-hidropirimidino-5-carboxamida (194 mg) como um sólido branco.
Exemplo 31 A uma mistura de dicloridrato de 4-{ [2- (isopropilsulfonil)fenil]amino}-6-oxo-2-(piperidin-3-ilamin)-1,6-di-hidropirimidino-5-carboxamida (Exemplo 29) (67 mg) e piridina (1,3 mL) , foi adicionado cloreto de mesilo (0,10 mL) sob arrefecimento com gelo e agitou-se durante 1 hora. Após a adição de etanol foi ao sistema reaccional, o sistema reaccional foi concentrado. 0 residuo resultante foi fraccionado utilizando clorofórmio e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, e a fase orgânica foi seca. A fase orgânica foi concentrada, seguido por um processo azeotrópico com tolueno. O residuo resultante foi solidificado com acetato de etil-hexano. O sólido resultante foi recristalizado de etanol para dar 4-{ [2-(isopropilsulfonil)fenil]amino}— 2 —{ [1-(metilsulfonil)-piperidin-3-il]amino}-6-oxo-l,6-di-hidropirimidino-5-carboxamida (43 mg).
Exemplo 37
Uma mistura de 4-{[3-(metilcarbamoil)fenil]amino}-2-(metilsulfinil)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidino-5-carboxa-mida (Exemplo de preparação 311) (234 mg), 1-(amino- metil)ciclo-hexanoamina (172 mg) e NMP (2 mL) foi agitada a 80°C durante 30 minutos. Após arrefecimento, a solução reaccional foi diluida com acetato de etilo, e o precipitado sólido foi recolhido por filtração. Este sólido foi aquecido com etanol-água e lavado para dar 2 — { [ (1 — aminociclo-hexil)metil]amino}-4-{[3-(metilcarbamoil)fenil]-amino}-6-oxo-l,6-di-hidropirimidino-5-carboxamida (215 mg) como um sólido branco.
Exemplo 84
Uma mistura de 5-cloro-6-etil-3-{[3-(metilsulfo-il)fenil]amino}piperazino-2-carboxamida (Exemplo de preparação 353) (150 mg), 1-(aminometil)ciclo-hexanoamina (163 mg) e NMP (1 mL) foi aquecida a 180°C durante 20 minutos utilizando um sistema de reacção por microondas. A solução reaccional foi arrefecida, e foram adicionados acetato de etilo e água e agitou-se durante 30 minutos. De seguida, o precipitado pó foi recolhido por filtração. Este pó foi aquecido com etanol-água (1:1) e lavado para dar 5 — { [ (1 — aminociclo-hexil)metil]amino}-6-etil-3-{[3-(metilsulfonil)-fenil]amino}piperazino-2-carboxamida (112 mg) como um sólido branco.
Exemplo 146
Uma mistura de 3,5-dicloro-6-etilpiperazino-2-carboxamida (200 mg), 3-cloro-4-metilsulfonilanilina (374 mg) e NMP (1 mL) foi agitada a 230°C durante 1 hora utilizando um sistema de reacção por microondas. De seguida, foi adicionado trans-4-aminociclo-hexanol (524 mg) à solução reaccional e agitou-se a 190°C durante 30 minutos utilizando um sistema de reacção por microondas. Após arrefecimento, a solução reaccional foi fraccionada utilizando acetato de etilo e água, e a fase orgânica foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi separado por destilação, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; clorofórmio:metanol = 10:0 a 30:1) para dar um produto bruto. Este produto foi aquecido com etanol e lavado para dar um sólido amarelo claro. A este sólido amarelo claro, foi adicionado acetato de etilo e foi aquecido, e os materiais insolúveis foram separados por filtração e o filtrado foi concentrada. Após o filtrado ser concentrado, o resíduo foi aquecido e lavado com etanol para dar 3-{ [3-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]-amino}-6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]pipera-zino-2-carboxamida (39 mg) como um sólido amarelo claro.
Exemplo 159 A uma mistura de 5-[ (trans-4-hidroxiciclo-hexil)-amino]-3-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}-piperazino-2-carboxamida (Exemplo 111) (298 mg), clorofórmio (40 mL) e acetonitrilo (10 mL), foi adicionado N-clorosuccinimida (108 mg) e agitou-se a 70°C durante 8 horas. Após a solução reaccional ter sido arrefecida, foi adicionada sílica gel, e o solvente foi separado por destilação, seguido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; clorofórmio:metanol = 10:0 a 10:1). O produto bruto resultante foi solidificado de clorofórmio e recolhido por filtração. O sólido resultante foi aquecido com acetato de etilo e lavado com acetato de etilo para dar 6-cloro-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-{[3-(metilsulf onil ) fenil ] amino } -piperazino-2-carboxamida (189 mg) como um sólido branco.
Exemplo 181 A uma mistura de 5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-amino]-3-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}-piperazino-2-carboxamida (Exemplo 111) (150 mg), clorofórmio (40 mL) e acetonitrilo (20 mL), foi adicionado N-bromosuccinimida (69 mg) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. À solução reaccional, foi adicionada sílica gel, e o solvente foi separado por destilação, seguido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; clorofórmio:metanol = 10:0:0 a 10:1). O produto bruto resultante foi solidificado com acetato de etilo e lavado com acetato de etilo para dar 6-bromo-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino }-piperazino-2-carboxamida (130 mg) como um sólido amarelo claro.
Exemplo 190 A uma mistura de 5-[(trans-4-hidroxiciclo- hexil) amino]-3-{ [3-(metilsulfonil)fenil]amino}-piperazino-2-carboxamida (Exemplo 111) (150 mg), clorofórmio (40 mL) e acetonitrilo (20 mL) , foi adicionado N-iodosuccinimida (87 mg) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. À solução reaccional, foi adicionada sílica gel, e o solvente foi separado por destilação, seguido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; clorofórmio : metanol = 10:0 to 10:1). O produto bruto resultante foi solidificado com acetato de etilo e lavado com acetato de etilo para dar 5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-6-iodo-3-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}piperazino-2-carboxamida (153 mg) como um sólido amarelo claro.
Exemplo 196
Uma mistura de 5-cloro-6-etil-3-{[3-(metilsulfo-nil)fenil]amino}piperazino-2-carboxamida (Exemplo de preparação 353) (8,8 mg), 1-metil-piperidin-3-ilamina (8,0 mg) e NMP (0,5 mL) foi aguecida a 190°C durante 30 minutos utilizando um sistema de reacção por microondas. Após o arrefecimento da solução reaccional, a fase orgânica foi separada por destilação sob pressão reduzida, e o residuo foi separado e purificado por HPLC (coluna: SunFire® C18, 5 ym, 19 mm x 100 mm, solvente: MeOH/0,1% HC00H-H20 = 10/90 (0 min)-10/90 (1 min)-95/5 (9 min)-95/5 (12 min), velocidade de fluxo: 25 mL/min) para dar (6-etil-5-[ (1- metilpiperidin-3-il) amino]-3-{ [3-(metilsulfonil)fenil]amino }piperazino-2-carboxamida (2,4 mg).
Exemplo 302 A uma mistura de 5-[ (4-amino-4-metilciclo-hexil)-amino]-3-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}-6-propilpiperazi-no-2-carboxamida (Exemplo 301) (89 mg) e foram adicionados diclorometano (5 mL) , formalina (0,30 mL) e triace- toxiborohidreto de sódio (82 mg) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Após a solução reaccional ser diluída com clorofórmio, foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após a separação do agente de secagem por filtração, foi adicionada sílica gel, e o solvente foi separado por destilação, seguido por purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso saturado = 10:0:0 a 10:1:0,1) . O resíduo resultante foi lavado com acetato de etilo para dar 5-{[4-(dimetilamino)-4-metilciclo-hexil]-amino}— 3 —{ [3-(metilsulfonil)fenil]amino}-6-propilpipera-zino-2-carboxamida (31 mg) como um sólido amarelo claro.
Exemplo 309 A uma mistura de 6-etil-5-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclo-hexil) amino]-3-[ (4-metil-3-nitrofenil)amino]-piperazino-2-carboxamida (Exemplo 308) (242 mg) e metanol (10 mL), foi adicionado paládio sobre carbono a 5% (25 mg) e agitou-se sob uma atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente para 4 horas. Após filtração da solução reaccional, o filtrado foi concentrada sob pressão reduzida para dar 3-[(3-amino-4-metilfenil)amino]-6-etil-5-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclo-hexil) amino]piperazino-2-carboxamida (162 mg) como um sólido verde.
Exemplo 310 A uma mistura de 3-[ (3-amino-4-metilfenil)amino]- 6-etil-5-[ (cis-4-hidroxi-4-metilciclo- hexil)amino]piperazino-2-carboxamida (Exemplo 309) (150 mg), THF (2 mL) e foram adicionados DMF (2 mL) , N,N-diisopropiletilamina (49 mg) e cloreto de ácido acrilico (34 mg) sob arrefecimento com gelo e agitou-se durante 30 minutos. A solução reaccional foi despejada para dentro de água e extraida com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada sequencialmente com água e cloreto de sódio aquoso saturado e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluente; clorofórmio:metanol) para dar 3-{[3-(acriloilamin)-4-metilfenil]amino}-6-etil-5- [(cis-4-hidroxi-4-metilciclo-hexil)amino]piperazino-2-carboxamida (48 mg) como um claro amarelo pó.
Exemplo 343 A uma mistura de 5-[ (trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-6-isopropenil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}piperazino-2-carboxamida (Exemplo 342) (205 mg), etanol (20 mL) e THF (10 mL) , foi adicionado paládio sob carbono a 10% (100 mg) sob uma atmosfera de hidrogénio e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Após a separação do catalisador por filtração, o solvente foi separado por destilação, e o residuo foi purificado por cromatografia básica em coluna sobre silica gel (eluente: clorofórmio). O sólido amarelo resultante foi lavada com acetato de etilo para dar 5-[ (trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-6-isopropil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}piperazino-2-carboxamida (136 mg) como um sólido amarelo.
Exemplo 381 A uma mistura de terc-butilo 4-[4-({3-carbamoil-5-etil-6-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]pirazin-2-il]amino) -2-metoxifenil]piperidino-l-carboxilato de (Exemplo 382) (270 mg) e acetato de etilo (10 mL) , foi adicionado cloreto de hidrogénio 4M em acetato de etilo (4 mL) sob arrefecimento com gelo e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e foram adicionados hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e clorofórmio ao residuo. O precipitado sólido foi recolhido por filtração e seco para dar 6-etil-5-[ (trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-[ (3-metoxi-4-pipe-ridin-4-ilfenil)amino]piperazino-2-carboxamida (85 mg) como um sólido amarelo claro.
Exemplo 405 A uma mistura de 6-etil-5-[ (trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-[ (4-piperidin-4-ilfenil)amino]-piperazino-2-carboxamida (Exemplo 358) (43 mg) e dicloroetano (1 mL) , foram adicionados piridina (0,01 mL) e anidrido acético (0,01 mL) sob arrefecimento com gelo e agitou-se à temperatura ambiente durante 20 minutos. Após adição de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, a solução reaccional foi fraccionada utilizando clorofórmio e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado. Após secagem sobre sulfato de sódio anidro, a fase orgânica foi concentrada, e o residuo resultante foi solidificado com acetato de etil-hexano para dar 3-{[4-(l-acetilpiperidin-4-il)fenil]amino}-6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]piperazino-2-carboxamida (26 mg) como um sólido branco.
Exemplo 436 A uma mistura 4-[ (5-carbamoil-3-etil-6-{ [4-(4-metilpiperazin-l-il)-3-(trifluorometil)fenil]amino}-pira-zin-2-il)amino]ciclo-hexanocarboxilato de metilo (Exemplo 435) (126 mg), THF (2 mL) e metanol (2 mL), foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 10 % (1 mL) e foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. À solução reaccional, foi adicionado ácido clorídrico a 10 % para dar um pH de cerca de 7, e o sólido resultante foi recolhido por filtração. Este sólido foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluente; clorofórmiormetanol) para dar ácido 4-[(5-carbamoil-3-etil-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-3-(trifluorometil)fenil]amino}pirazin-2-il)amino]-ciclo-hexanocarboxilico (Exemplo 436) (47 mg), que era um produto de baixa polaridade, como um pó amarelo esbranquiçado claro e ácido 4-[(5-carbamoil-3-etil-6-{[4-(4-metilpiperazin-l- il)-3-(trifluorometil)fenil]amino}pirazin-2-il)amino]-ciclo-hexanocarboxí lico (Exemplo 437) (59 mg), que era urn produto de polaridade elevada, como um pó amarelo claro.
Exemplo 438 A uma mistura de ácido 4- [ (5-carbamoil-3-etil-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-3-(trifluorometil)fenil]amino}-pirazin-2-il)amino]ciclo-hexanocarboxilico (Exemplo 436) (62 mg), o-anisidina (42 mg) e DMF (2 mL) , foram adicionados monohidrato de 1-hidroxi-lH-benzotriazol (46 mg) e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (65 mg) e agitou-se à temperatura ambiente durante 7 horas. A solução reaccional foi despejada para dentro de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e extraida com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada sequencialmente com água e cloreto de sódio aquoso saturado e em seguida foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluente; clorofórmio:metanol) para dar 6-etil-5 - ({4 - [ (2-metoxifenil)carbamoil]ciclo-hexil]amino)-3-{ [4-(4-metilpiperazin-l-il)-3-(trifluorometil)fenil]amino}-piperazino-2-carboxamida (33 mg) como um pó amarelo.
Exemplo 495
Uma mistura de 6-cloro-3-{ [3-(1,4-dioxa-8- azaespiro[ 4,5]deca-8-il)-4-metoxifenil]amino}— 5 —[ (trans-4-hidroxiciclo-hexil) amino]piperazino-2-carboxamida (Exemplo 482) (0, 80 g) , ácido acético (4 mL) e água (4 mL) foi agitada a 80°C durante 3 horas. À solução reaccional, foi adicionado ácido clorídrico concentrado (1 mL) e agitou-se a 80°C durante 2 horas. A solução reaccional foi arrefecida e concentrada sob pressão reduzida, e em seguida foi adicionado clorofórmio, seguido por lavagem com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado. Após a fase orgânica ser seca sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi separado por destilação, seguido por purificação por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluente; clorofórmio:metanol = 10:1 a 30:1) para dar 6-cloro-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-{[4-metoxi-3-(4-oxopiperidin-l-il)fenil]amino}piperazino-2-carboxamida (0,74 g) como uma substância amorfa amarelo.
Exemplo 499 A uma mistura de 6-cloro-5-[ (trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-{[4-metoxi-3-(4-oxopiperidin-l-il)fenil]amino }piperazino-2-carboxamida (Exemplo 495) (0,346 mg), N- metilpiperazina (0,12 mL) e 1,2-dicloroetano (10 mL) , foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (225 mg) e agitou-se à temperatura ambiente durante 5 horas. Após a adição de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, a solução reaccional foi extraida com clorofórmio, e a fase orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado.
Após secagem sobre sulfato de sódio anidro, o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; clorofórmiormetanol:amoníaco aquoso saturado = 100:0:0 a 20:1:0,1) para dar um produto bruto. O produto bruto foi solidificado com acetato de etil-éter diisopropílico e em seguida lavado com acetato de etilo para dar 6-cloro-5-[ (trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-({4-metoxi-3-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-1-il]fenil}amino)piperazino-2-carboxamida (39 mg) como um sólido amarelo claro.
Exemplo 508
Uma mistura de 6-bromo-5-[ (trans-4-hidroxiciclo-hexil) amino]-3-{ [3-(metilsulfonil)fenil]amino}-piperazino-2-carboxamida (Exemplo 181) (50 mg), ácido ciclopropil- borónico (18 mg), tetraquistrifenilfosfina paládio (24 mg), carbonato de potássio (71 mg), dioxano (2,5 mL) e água (0,5 mL) foi agitada a 115°C de um dia para o outro. Após arrefecimento, a solução reaccional foi fraccionada utilizando clorofórmio, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado. Após secagem, a fase orgânica foi concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso saturado = 100:0:0 a 10:1:0,1,). O resíduo resultante foi solidificado com acetato de etil-hexano para dar 6-ciclopropil-5- [(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-{[3-(metilsulfonil)-fenil]amino}-piperazino-2-carboxamida (10 mg) como urn sólido amarelo.
Exemplo 534 A uma mistura de 5-[ (l-benzilpiperidin-4-il)amino] -6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperi-din-l-il]fenil}amino)piperazino-2-carboxamida (Exemplo 507) (1,31 g) , etanol (26 mL) e ácido acético (13 mL) , foi adicionado hidróxido de paládio (0,65 g) e agitou-se sob uma atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 3 dias. Após a separação do catalisador por filtração, o solvente foi concentrado e fraccionado utilizando clorofórmio e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi concentrada para dar 6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]feniljami-no)-5-(piperidin-4-ilamin)piperazino-2-carboxamida (0,73 g) como um sólido amarelo claro.
As Tabelas 85 a 164 mostram as estruturas quimicas dos compostos preparados nos exemplos acima, e as estruturas quimicas dos compostos exemplos preparados pelo mesmo modo como mostrado nos exemplos acima utilizando os materiais de partida correspondentes. As tabelas 165 a 183 mostram os processos de preparação e os dados fisicos e quimico destes compostos exemplos.
As tabelas 184 a 201 mostram as estruturas de outros compostos da presente invenção, Estes compostos foram sintetizados, ou podem ser sintetizados, utilizando os processos de preparação anteriores, os processos descritos nos Exemplos, processos óbvios para os peritos na técnica, ou processos modificados destes.
Os significados dos símbolos nas tabelas são os seguintes.
No: No do composto. -R11 e -R12: substituintes nas fórmulas gerais. cBu: ciclobutilo, 2Py: 2-piridilo, 3Py: 3-piridilo, 4Py: 4-piridilo.
[Tabela 184]
(# não faz parte da invenção) [Tabela 185]
(# não faz parte da invenção) [Tabela 186]
(# não faz parte da invenção) [Tabela 187]
(# não faz parte da invenção) [Tabela 188]
(# não faz parte da invenção) [Tabela 189]
(# não faz parte da invenção) [Tabela 190]
(# não faz parte da invenção) [Tabela 191]
(# não faz parte da invenção) [Tabela 192]
(# não faz parte da invenção) [Tabela 193]
(# não faz parte da invenção) [Tabela 194]
(# não faz parte da invenção) [Tabela 195]
(# não faz parte da invenção) [Tabela 196]
(# não faz parte da invenção) [Tabela 197]
(# não faz parte da invenção) [Tabela 198]
(# não faz parte da invenção) [Tabela 199]
(# não faz parte da invenção) [Tabela 200]
(# não faz parte da invenção) [Tabela 201]
(# não faz parte da invenção)
APLICABILIDADE INDUSTRIAL 0 composto de fórmula (I) ou um seu sal tem actividade de inibição contra a actividade de quinase da proteína de fusão EML4-ALK, assim como actividade de inibição contra o crescimento das células dependentes da proteína de fusão EML4-ALK, e pode ser utilizado como um ingrediente activo em composições farmacêuticas para prevenir e/ou tratar cancro, tal como cancro do pulmão numa forma de realização, cancro do pulmão de células não pequenas ou cancro do pulmão de células pequenas noutra forma de realização, cancro positivo para o polinucleotídeo de fusão ALK ainda noutra forma de realização, cancro de pulmão positivo para o polinucleotídeo de fusão ALK ainda noutra forma de realização, cancro do pulmão de células não pequenas positivo para o polinucleotídeo de fusão ALK ainda noutra forma de realização, cancro positivo para a proteína de fusão ALK ainda noutra forma de realização, cancro de pulmão positivo para a proteína de fusão ALK ainda noutra forma de realização, cancro do pulmão de células não pequenas positivo para a proteína de fusão ALK ainda noutra forma de realização, cancro positivo para o polinucleotídeo de fusão EML4-ALK ainda noutra forma de realização, cancro de pulmão positivo para o polinucleotídeo de fusão EML4-ALK ainda noutra forma de realização, cancro do pulmão de células não pequenas positivo para o polinucleotídeo de fusão EML4-ALK ainda noutra forma de realização, cancro positivo para a proteína de fusão EML4-ALK ainda noutra forma de realização, cancro de pulmão positivo para a proteína de fusão EML4-ALK ainda noutra forma de realização ou cancro do pulmão de células não pequenas positivo para a proteína de fusão EML4-ALK ainda noutra forma de realização.
Lisboa, 25 de janeiro de 2016

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I) ou um seu sal:
    (em que os símbolos são como definido abaixo: -X-: um grupo de fórmula (II);
    A: cloro, etilo ou isopropilo; R1: (1) fenilo em que o carbono na posição 4 é substituído com -W-Y-Z e o carbono na posição 3 pode ser substituído com um grupo seleccionado do grupo constituído por halogéneo, R00 e -O-R00; Z: um anel heterocí clico não aromático que pode ser substituído com um ou mars R00; R00: Ci-6 alquilo linear ou ramificado que pode ser substituído com um ou mais halogéneos; -W-: uma ligação, piperidino-1,4-di-ilo, ou piperazino-1,4-di-ilo; -Y-: uma ligação; R2: (i) cicloalquilo que pode ser substituído com um ou mais grupos seleccionados do grupo constituído por -N (Ci-6 alquilo linear ou ramificado) 2, C1-6 alquilo linear ou ramificado, -COO- C1-6 alquilo linear ou ramificado, -OH, -COOH, -CONH-RZB e morfolinilo, ou (ii) um anel heterociclico não aromático que pode ser substituído com um ou mais grupos seleccionados do grupo constituído por C1-6 alquilo linear ou ramificado, -CO-C1-6 alquilo linear ou ramificado, oxo, -CO-RZB e benzilo; RZB: fenilo que pode ser substituído com um grupo seleccionado do grupo constituído por halogéneo e -O-C1-6 alquilo linear ou ramificado; R3: -H.
  2. 2. Composto de acordo com a Reivindicação 1 ou um seu sal, em que R1 é fenilo em que o carbono na posição 4 é substituído com o grupo constituído por 4- (4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-ilo, 4-(l-metilpiperidin-4-il)piperazin-l-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, e 4-isopropil-piperazin-l-ilo, e o carbono na posição 3 pode ser substituído com um grupo seleccionado do grupo constituído por fluoro, metilo, trifluorometilo, e metoxi.
  3. 3. Composto de acordo com a Reivindicação 2 ou um seu sal, em que R2 é 4-hidroxiciclo-hexilo, 4-hidroxi-4-metilciclo-hexilo, ou tetra-hidropiran-4-ilo.
  4. 4. Composto de acordo com a Reivindicação 1 ou um seu sal, em que o referido composto é: 6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-{ [4 - (4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazino-2-carboxamida, 6-etil-5 - [ (trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]—3—({4—[4 — (4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazino-2-carboxamida, 5- [(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-6-isopropil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazino-2-carboxamida, 6- etil-5 - [ (trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]—3—({4—[4 — (4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]-3-(trifluorome-til)fenil}amino)pirazino-2-carboxamida, 6-etil-5 - [ (trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]— 3 —({3 — metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}-amino)pirazino-2-carboxamida, 5- [(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-6-isopropil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]-3- (trifluorometil)fenil}amino)pirazino-2-carboxamida, 6- etil-5- [ (cis-4-hidroxi-4-metilciclo-hexil)amino]-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l- il] fenil}amino)pirazino-2-carboxamida, 6-etil-5 - [ (trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-{ [4 - (4-isopropilpiperazin-l-il)-3-metilfenil]amino}pirazino-2-carboxamida, 6-etil-5- [ (trans-4-hidroxi-4-metilciclo-hexil)amino]-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazino-2-carboxamida, 6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il) piperidin-l-il] feniljamino)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilalmino)pirazino-2-carboxamida, 6-cloro-5-[ (trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-({3 — metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il ] fenil}amino)pirazino-2-carboxamida, 6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il] feniljamino)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)pirazino-2-carboxamida, 6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il] feniljamino)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)pirazino-2-carboxamida, 6-isopropil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin- 1- il) fenil}amino)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-pirazino-2-carboxamida, 6-etil-3-{[3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]-amino}-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)pirazino-2-carboxamida, 6-isopropil-3-{[3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il ) fenil]amino}-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)pirazino- 2- carboxamida, 6-isopropil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)pirazino-2-carboxamida, ou 6-etil-3-({3-metil-4-[4-(l-metilpiperidin-4-il)pipera-zin-l-il]feniljamino)5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-pirazino-2-carboxamida.
  5. 5. Composição farmacêutica, que compreende o composto de acordo com a Reivindicação 1 ou um seu sal e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Composto de acordo com a Reivindicação 1 ou um seu sal para utilização num método para a inibição da actividade de quinase da proteina de fusão EML4-ALK.
  7. 7. Composição farmacêutica para utilização num método para prevenir ou tratar cancro, cancro do pulmão, cancro do pulmão de células não pequenas, cancro do pulmão de células pequenas, cancro positivo para o polínucieotídeo de fusão EML4-ALK, cancro do pulmão positivo para o polínucieotídeo de fusão EML4-ALK, ou cancro do pulmão de células não pequenas positivo para o polínucieotídeo de fusão EML1-ALK, que compreende o composto de acordo com a Reivindicação 1 ou um seu sal.
  8. 8. Composto de acordo com a Reivindicação 1 ou um seu sal para utilização num método para prevenir ou tratar cancro, cancro do pulmão, cancro do pulmão de células não pequenas, cancro do pulmão de células pequenas, cancro positivo para o polínucieotídeo de fusão EML4-ALK, cancro do pulmão positivo para o polínucieotídeo de fusão EML4-ALK, ou cancro do pulmão de células não pequenas positivo para o polínucieotídeo de fusão EML4-ALK. Lisboa, 25 de janeiro de 2016 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição < iSuEAS * * > WO 5 & « WO ODíD: 1 3 A VVí.> ESttjSAftsSS A *. ♦ wwawíi < WO A * * WO S*ík«!l:54? A * ¥VO A * WO DnOXWWÍO à >· < WO A * WO DQíSí í 2ί>·: 14 A * YVOâ<K8í26<5lSA. ·* WO ÉiSiSHSSSl Ã: Literatura que não é de patentes citada na Descrição * VCÍ. 2$3. I # íMs: - Sãjoíí 5¾¾ v«s Ât. 1Í#S4 -OO:· oo Do , ..,¾ .* Kims. LÍOQiX W:í'í& j:>ΐ>ί * ftyico&tmgz i>t ib* fa.tiytiaf Aí&vswi o/Aowío;· * í&Ktíí 5¾¾¾ 'ffií WSÓ Í00? *fti R>SDi«> 5¾¾¾ * X"S .Ds W ^ * ÍSK£Ê,'NÊ , WDTS íM-xííA-í WODOOA ΟοχψίΟ Co * a|?íísmsl §f lAgfettí § m® . fs-c-fy í«o\>D:a;íDxt\ EOAX wi â\ íi'51;.· » S ft SANDLER ; %* SARD Oíloaíu FlísDioiwí * Do e '-«sá sx< s A a vv 1 w,: ^ ,·ΐ: * R.r?s:-s>íSí'cSí 'íSvw·>¥,>·. 20·.D. voi SE %>'}. * f -«tí Oortís;· -st F ^«míws: ftiSWs'Sfy "ív; Caíias- «E ocowy *? Jsywi NRVRWIVN C-d., t$q. 2Q0E\ \:«Ê :> OW-Dpa Sm <.;*·· 200-4 Of. U V· mem>, 2908. «8 4$9 §?t * $*$1· * Cmoat S00& vol C9. 838S * óí * pc«rá it('A«Eíjn st* )x,<svsmaSí ca& fosg ls-ík-a? iiaitm ?fj& s.V""«M!:3. D.XD <9 Aá;.j;V· * ’\i o; ' D-< '- t; Ό '-. * .'»* .. s X - ^xsití trt’iiSs^ws !!> srs^i í!»^ Cisx'ssr Aspsjnsssa JStiW&l 'Nf Dln-íOAÍ íSiV; VCSi SE s AssíMS ΐ?'· |áSS8| JiSA'i ΐ:3ίί * fíjsm st»a psifsi rssiSsíJfiSí iss Ssytissj sssfsít £?*»->- * sííss SôLS, άΑ SX EaF-S&E > gsíjirít '-rí5iiafe»í5 ití íS'-teí>aS Lstrsot Journo ví * simvmm? ««sf í« «t 1 -Cmm?, %8Q&< vstltSL'*»." * pcW íD εΛ »» Scíew>, M&. vw, * 3K, S^?4 * fWÍ«t !Ί·!α;.3Α;.·Α ·ϊ! SsafViíSSÍtL SSAíSsí OírKxS'· /?θ- .? se·r vd *. fasfori iyj íivsrsi« íssjysyí Ιί\%,η·ί8ί»···.«<ί? ,íuíí?i«Í tE3iíf·-A Ca€ 2í)D?. 531 'DSD $mtP®Stx*k*g? SODS *í4 t? íSr-; 10 ♦' * fu^or» *rs (’«mKhsttSfm» CVftvs*· X'i'SA.'cs 'SODS, w) 2M,SS-« * Msía.'»^ SOO?. ycD ^ SEi *: FíííSíc^* ftin^s. áEÍS. v«> 2?, S>S.5ES * LsfeíSííiíjf ÍS^SS^S^SS: Jps, Λ SS;. 1 P4li&§2| ♦ /Síaefcfefcís Μ .Asfs m * [O0êM::Ph^náçèuppM:/&ès^( .‘0&l sfcL í1v ;€<afTj^:{2élÉfe.'-ycáv· 1?Μ»·:3?^'·. -34434í487 * ÊeéV2Θ37,:V'Ci: .:43:4.,·4í§& $3.03 ·« φφϋφ&βί&Ι.Hèmetoêtyfô-É&Óf,·'·^.^;: 1723^1727
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