JPWO2010128659A1 - ジアミノへテロ環カルボキサミド化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
Clinical Cancer Research, vo.15, p.3143, 2009、Cancer, vol.115, p.1723, 2009、
Clinical Cancer Research, vol.14, p.6618, 2008、Clinical Cancer Research, vol.14, p.4275, 2008)ており、また、TFG-ALK(Cell, vol.131, p.1190, 2007)及びKIF5B-ALK(Clinical Cancer Research, vol.15, p.3143, 2009)の存在が報告されている。さらに、EML4-ALKは肺癌にも大腸癌や乳癌の患者でも発現している例があることが知られている(Molecular Cancer Research, vol.7, p.1466, 2009)。
しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。また、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性について開示や示唆はなく、癌に対する治療効果についても具体的開示はない。
しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。また、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性について開示や示唆はなく、癌に対する治療効果についても具体的開示はない。
しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。
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しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。また、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性について開示や示唆はない。
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-H、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、又は低級アルケニル。
(1)G1及びG2群から選択される1以上の基で置換されたフェニル(ただし、-X-が、式(II)の基であり、かつAが-Hである場合、又は、式(III)の基である場合、R1はG2群から選択される1以上の基で置換されており、更に、G1及びG2群から選択される1以上の基で置換されていてもよいフェニルである)、
(2)G3群から選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、又は
(3)1以上のRZAで置換されていてもよい二環式縮合環(ただし、1以上のRZAで置換されていてもよいナフチル又はベンゾジオキソリルは除く)。
ハロゲン、R00、-O-R00、-NHSO2-R00、-SO2NH2、-SO2NH-R00、アミノ、ニトロ、及びシアノ。
-SO2-R00、-SO2N(R00)2、-CONH2、-CONH-R00、-CON(R00)2、-NHCO-R00、-N(R00)CO-R00、-NH-R00、-CONH-(CH2)n-O-R00、-O-(CH2)n-N(R00)2、-O-(CH2)n-O-R00、-O-(芳香族ヘテロ環で置換されたフェニル)、フェニル、芳香族ヘテロ環、及び-W-Y-Z、並びに式(IV)の基。
1から3の整数。
それぞれが結合する炭素原子と共に一体となって、
(1)フェニルと縮合していてもよいシクロアルキル、又は
(2)非芳香族ヘテロ環
を形成する。
結合、又はメチレン。
結合、ピペリジン-1,4-ジイル、又はピペラジン-1,4-ジイル。
結合、-CO-、-SO2-、-O-(CH2)m-、又は-N(R00)-(CH2)m-。
0から3の整数。
(1)RZ0、又は
(2)GA群から選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環。
1以上のR00で置換されていてもよいシクロアルキル。
ハロゲン、R00、-O-R00、フェニル、-O-フェニル、及び-W-Z。
R00、又は-(CH2)n-Z。
(1)G4群から選択される1以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル(なお、該シクロアルキルは、それぞれ1以上の-O-低級アルキルで置換されていてもよいフェニル又はピラゾールと縮合していてもよい)、
(2)G4群から選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、
(3)オキソを除くG4群から選択される1以上の基で置換されていてもよいフェニル、
(4)オキソを除くG4群から選択される1以上の基で置換されていてもよいピリジル、又は
(5)G5群から選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキル(ただし、2-(ジメチルアミノ)エチル、2-(ジメチルアミノ)プロピル、及び2-(ジメチルアミノ)ブチルは除く)。
アミノ、-OH、シクロアルキル、及びRZB。
ハロゲン及び-O-低級アルキルからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル。
(1)G4群の基、
(2)G4群から選択される1以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、
(3)G4群から選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、
(4)オキソを除くG4群から選択される1以上の基で置換されていてもよいフェニル、及び
(5)オキソを除くG4群から選択される1以上の基で置換されていてもよいピリジル。
-H又は低級アルキル。
又は、R2及びR3は、それらが結合する窒素原子と一体となって、G4群から選択される基で置換されていてもよい環状アミノを形成してもよい。)
式(I)における-X-が式(II)の基を示す場合の式(I)の化合物又はその塩とは、式(V)の化合物又はその塩であることを意味する。
(1)式(I)において、(1−1)-X-が、式(II)の基であり、Aがハロゲン又は低級アルキルである化合物、別の態様としては、(1−2)-X-が、式(II)の基であり、Aがハロゲンである化合物、さらに別の態様としては、(1−3)-X-が、式(II)の基であり、Aが低級アルキルである化合物、さらに別の態様としては、(1−4)-X-が、式(II)の基であり、Aがクロロ、エチル又はイソプロピルである化合物、さらに別の態様としては、(1−5)-X-が、式(II)の基であり、Aがクロロである化合物、さらに別の態様としては、(1−6)-X-が、式(II)の基であり、Aがエチル又はイソプロピルである化合物、さらに別の態様としては、(1−7)-X-が、式(II)の基であり、Aがエチルである化合物、さらに別の態様としては、(1−8)-X-が、式(II)の基であり、Aがイソプロピルである化合物、又はそれらの塩。
(2)式(I)において、(2−1)R1が、-W-Y-Zで置換されており、更に、ハロゲン、R00、-O-R00、-NHSO2-R00、-SO2NH-R00、シアノ、-SO2-R00、-SO2N(R00)2、-CONH-R00、-CON(R00)2、-NHCO-R00、-N(R00)CO-R00、-O-(CH2)n-O-R00、及びシクロアルキルからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニルであり、R00が1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルであり、-Y-が結合であり、ZがGA群から選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環である化合物、別の態様としては、(2−2)R1が、4位の炭素が-W-Y-Zで置換されており、更に、3位の炭素がハロゲン、R00及び-O- R00からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニルであり、R00が1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルであり、-Y-が結合であり、Zが1以上のR00で置換されていてもよい非芳香族へテロ環である化合物、さらに別の態様としては、(2−3)R1が、4位の炭素が4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル、4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル及び4-イソプロピルピペラジン-1-イルからなる群より選択される基で置換されており、更に、3位の炭素がフルオロ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニルである化合物、さらに別の態様としては、(2−4)R1が、4位の炭素が4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イルで置換されており、更に、3位の炭素がメチル、トリフルオロメチル及びメトキシからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニルである化合物、さらに別の態様としては、(2−5)R1が、4位の炭素が4-メチルピペラジン-1-イルで置換されており、更に、3位の炭素がフルオロ及びメトキシからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニルである化合物、さらに別の態様としては、(2−6)R1が、4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル}フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(2−7)R1が、3-メチル-4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル}フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(2−8)R1が、4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(2−9)R1が、3-メトキシ-4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル}フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(2−10)R1が、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(2−11)R1が、3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(2−12)R1が、3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(2−13)R1が、3-メチル-4-{4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル}フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(2−14)R1が、4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニルである化合物、又はそれらの塩。
(3)式(I)において、(3−1)R2が、(i)-N(低級アルキル)2、低級アルキル、-COO-低級アルキル、-OH、-COOH、-CONH-RZB、及びモルホリニルからなる群より選択される1以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、又は(ii)低級アルキル、-CO-低級アルキル、オキソ、-CO-RZB、及びベンジルからなる群より選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環である化合物、別の態様としては、(3−2)R2が、-N(低級アルキル)2、低級アルキル、-COO-低級アルキル、-OH、-COOH、-CONH-RZB、及びモルホリニルからなる群より選択される1以上の基で置換されていてもよいシクロアルキルである化合物、さらに別の態様としては、(3−3)R2が、低級アルキル、-CO-低級アルキル、オキソ、-CO-RZB、及びベンジルからなる群より選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環である化合物、さらに別の態様としては、(3−4)R2が、(i)-N(低級アルキル)2、低級アルキル、-COO-低級アルキル、-OH、-COOH、-CONH-RZB、及びモルホリニルからなる群より選択される1以上の基で置換されていてもよいシクロヘキシル、(ii)低級アルキル、-CO-低級アルキル、オキソ、-CO-RZB、及びベンジルからなる群より選択される1以上の基で置換されていてもよいピペリジニル、又は(iii)テトラヒドロピラニルである化合物、さらに別の態様としては、(3−5)R2が、-N(低級アルキル)2、低級アルキル、-COO-低級アルキル、-OH、-COOH、-CONH-RZB、及びモルホリニルからなる群より選択される1以上の基で置換されていてもよいシクロヘキシルである化合物、さらに別の態様としては、(3−6)R2が、低級アルキル、-CO-低級アルキル、オキソ、-CO-RZB、及びベンジルからなる群より選択される1以上の基で置換されていてもよいピペリジニルである化合物、さらに別の態様としては、(3−7)R2が、テトラヒドロピラニルである化合物、さらに別の態様としては、(3−8)R2が、4-ヒドロキシシクロヘキシル、4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル、又は、テトラヒドロピラン-4-イルである化合物、さらに別の態様としては、(3−9)R2が、4-ヒドロキシシクロヘキシルである化合物、さらに別の態様としては、(3−10)R2が、4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルである化合物、さらに別の態様としては、(3−11)R2が、テトラヒドロピラン-4-イルである化合物、又はそれらの塩。
(4)式(I)において、R3が-Hである化合物又はそれらの塩。
(5)上記(1)乃至(4)のいずれか二以上の組み合わせである化合物。当該組み合わせの態様の例としては、(5−1)上記(1)及び(4)である化合物、別の態様としては、(5−2)上記(1)、(2)、及び(4)である化合物、さらに別の態様としては、(5−3)上記(1)、(2)、(3)、及び(4)である化合物、さらに別の態様としては、(5−4)上記(1−1)、(2−1)、(3−1)、及び(4)である化合物、さらに別の態様としては、(5−5)上記(1−4)、(2−1)、(3−1)、及び(4)である化合物、さらに別の態様としては、(5−6)上記(1−4)、(2−2)、(3−1)、及び(4)である化合物、さらに別の態様としては、(5−7)上記(1−4)、(2−3)、(3−1)、及び(4)である化合物、(5−8)上記(1−4)、(2−3)、(3−8)、及び(4)である化合物、さらに別の態様としては、(5−9)上記(1−5)、(1−7)、(1−8)、(2−6)、(2−7)、(2−8)、(2−9)、(2−10)、(2−11)、(2−12)、(2−13)、(2−14)、(3−9)、(3−10)、(3−11)、及び(4)からなる群より選択される矛盾しないいずれか2つ以上の組み合わせである化合物、又はそれらの塩が挙げられる。
さらに、式(I)の化合物又はその塩の別の態様を以下に示す。
(6)式(I)において、(6−1)-X-が式(II)の基であり、Aが低級アルキルである化合物、別の態様としては、(6−2)-X-が式(II)の基であり、Aがエチル又はイソプロピルである化合物、さらに別の態様としては、(6−3)-X-が式(II)の基であり、Aがエチルである化合物、さらに別の態様としては、(6−4)-X-が式(II)の基であり、Aがイソプロピルである化合物、又はそれらの塩。
(7)式(I)において、(7−1)R1が、4位の炭素が-W-Y-Zで置換されたフェニルであって、さらなる他の置換基として、2位又は3位の炭素がR00又は-O- R00で置換されていてもよいフェニルであり、-Y-が結合である化合物、別の態様としては、(7−2)R1が、4位の炭素が-W-Y-Zで置換されたフェニルであって、さらなる他の置換基として、3位の炭素がR00又は-O- R00で置換されていてもよいフェニルであり、-W-がピペリジン-1,4-ジイル(-W-が結合するフェニルとは窒素原子で結合する)又は結合であり、-Y-が結合であり、-Zが、4位の窒素原子が低級アルキルで置換されていてもよいピペラジン-1-イルである化合物、さらに別の態様としては、(7−3)R1が、4位の炭素が4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イルで置換されたフェニルであって、さらなる他の置換基として、3位の炭素が、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、又はエトキシで置換されていてもよいフェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7−4)R1が3-メチル-4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル}フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7−5)R1が4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7−6)R1が3-メトキシ-4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル}フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7−7)R1が3-エトキシ-4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル}フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7−8)R1が4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル}フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7−9)R1が、4位の炭素が4-メチルピペラジン-1-イル又は4-イソプロピルピペラジン-1-イルで置換されたフェニルであって、さらなる他の置換基として、3位の炭素が、メチル、トリフルオロメチル、又はメトキシで置換されていてもよいフェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7−10)R1が3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7−11)R1が4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7−12)R1が3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7−13)R1が4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7−14)R1が4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7−15)R1が、3位の炭素が-SO2-R00で置換されたフェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7−16)R1が3-(メチルスルフォニル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7−17)R1が、3位の炭素が-W-Y-Zで置換されたフェニルであって、さらなる他の置換基として、4位の炭素が-O- R00で置換されていてもよいフェニルであり、-W-が結合であり、-Y-が結合である化合物、さらに別の態様としては、(7−18)R1が、3位の炭素が4-メチルピペラジン-1-イルで置換されたフェニルであって、さらなる他の置換基として、4位の炭素がメトキシで置換されていてもよいフェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7−19)R1が4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7−20)R1が3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7−21)R1が2-メトキシ-4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル}フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7−22)R1が1-メチルインダゾール-6-イルである化合物、さらに別の態様としては、(7−23)R1が4-モルホリン-4-イルフェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7−24)R1が4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7−25)R1が4-{4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、(7−26)R1が4-{3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)フェニルである化合物、又はそれらの塩。
(8)式(I)において、(8−1)R2が-OH及び低級アルキルで置換されたシクロアルキルである化合物、別の態様としては、(8−2)R2が-OH及び低級アルキルで置換されたシクロヘキシルである化合物、さらに別の態様としては、(8−3)R2が、4位の炭素が-OH及び低級アルキルで置換されたシクロヘキシルである化合物、さらに別の態様としては、(8−4)R2が、4位の炭素が-OH及びメチルで置換されたシクロヘキシルである化合物、さらに別の態様としては、(8−5)R2が-OHで置換されたシクロアルキルである化合物、さらに別の態様としては、(8−6)R2が-OHで置換されたシクロヘキシルである化合物、さらに別の態様としては、(8−7)R2が、4-ヒドロキシシクロヘキシルである化合物、さらに別の態様としては、(8−8)R2が低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環である化合物、さらに別の態様としては、(8−9)R2が、低級アルキルで置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル又はピペリジニルである化合物、さらに別の態様としては、(8−10)R2がテトラヒドロピラン-4-イルである化合物、さらに別の態様としては、(8−11)R2が、1位の窒素原子が低級アルキルで置換されていてもよいピペリジン-4-イルである化合物、さらに別の態様としては、(8−12)R2が1-メチルピペリジン-4-イルである化合物、さらに別の態様としては、(8−13)R2がピペリジン-4-イルである化合物、又はそれらの塩。
(9)式(I)において、R3が-Hである化合物又はそれらの塩。
(10)上記(6−3)の化合物又はそれらの塩。
(11)上記(7−4)、(7−5)、(7−6)、(7−7)、(7−8)、(7−10)、(7−13)、又は(7−14)の化合物、若しくはそれらの塩。
(12)上記(8−4)、(8−7)、(8−10)、又は(8−13)の化合物、若しくはそれらの塩。
(13)(13−1)上記(6)乃至(9)のいずれか二以上の組み合わせである化合物、別の態様としては、(13−2)上記(9)乃至(12)のいずれか二以上の組み合わせである化合物、又はそれらの塩。
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-6-イソプロピル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-クロロ-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-イソプロピル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-{[3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-イソプロピル-3-{[3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、又は
6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、若しくはこれらの塩。
化合物群P:
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
3-({3-エトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、及び
6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、並びにこれらの塩からなる群。
化合物群Q:
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-[(4-モルホリン-4-イルフェニル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-6-イソプロピル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
3-({4-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)-6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド、
3-({4-[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)-6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(シス-4-エチル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-エチル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(シス-4-ヒドロキシ-4-イソプロピルシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシ-4-イソプロピルシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、及び
6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド、並びにこれらの塩からなる群。
(第1製法)
S. R. Sandler 及び W. Karo 著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
(第2製法)
本製法は、化合物(1b)と化合物(2)とを反応させ、本発明化合物(I−b)を製造する方法である。
(原料合成1)
本製法は、化合物(3)と化合物(4)とを反応させて得られる化合物(5)に対して、化合物(6)を反応させた後、脱保護反応に付してRAを除去することで化合物(1a)を製造する方法である。
(原料合成2)
EML4-ALK融合タンパクv1のcDNAを組み込んだ発現プラスミドFLAG−EML4−ALKv1/pMX−iresCD8から組み換えレトロウィルスを作製し、マウスリンパ系細胞株BA/F3細胞に感染させた。細胞分離用磁気ビーズ試薬及び精製カラム(CD8に対する磁気ビーズ結合モノクローナル抗体とMiniMACS純化カラム;共にMiltenyi Biotec社)を用いて、細胞表面CD8発現細胞を純化し、EML4-ALK融合タンパクv1発現BA/F3細胞を樹立した。本細胞からEML4-ALK融合タンパクv1を精製してキナーゼ活性評価に供した。EML4-ALK融合タンパクv1のペプチド基質に対するリン酸化活性をキナーゼ活性検出キット(HTRF KinEASE-TK;Cisbio社)を用いて検討した。被験化合物を最終濃度1000 nMから0.3 nMの8段階になるように酵素蛋白を含む反応液中に添加し、次いでATPを添加し1時間反応させた。ATP濃度は100μMを使用した。酵素蛋白を含み、被験化合物を添加しない反応液(被験化合物の代わりに溶媒であるDMSOのみ0.4%添加)を作製し、ATPを添加、又は添加せずに同様に反応させた。被験化合物未添加での、ATP未添加及び添加時のリン酸化のカウントをそれぞれ100%阻害、0%阻害として、50%阻害するときの被験化合物濃度(IC50)をロジスティック回帰法により算出した。
EML4-ALK融合タンパクv1発現BA/F3細胞はIL-3非存在下でも増殖することができる。即ち、本細胞はEML4-ALK融合タンパクv1依存的に増殖する細胞である。
EML4-ALK融合タンパクv1のcDNAを組み込んだ発現プラスミドEML4−ALKv1/pMXSをリン酸カルシウム法で3T3繊維芽細胞に導入することによりEML4-ALK融合タンパクv1発現3T3細胞を樹立した。PBSに懸濁したEML4-ALK融合タンパクv1発現3T3細胞3×106個を、5週齡の雄性Balb/cヌードマウス(日本チャールズリバー社)の背部皮下に注射して植えつけた。植付け7日後に被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群及び化合物投与群各4匹で行い、0.5% メチルセルロースの溶媒に被験化合物を懸濁し、10 mg/kgを経口投与した。投与は5日間1日1回行い、体重及び腫瘍径を隔日で測定した。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
[腫瘍体積(mm3)]=[腫瘍の長径(mm)]×[腫瘍の短径(mm)]2×0.5
試験例3のEML4-ALK融合タンパクv1発現3T3細胞に替えて、ヒト非小細胞肺癌細胞株NCI-H2228細胞(EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌患者由来の細胞(EML4-ALK融合タンパクv3依存的な細胞))を用いても、下記のとおり、EML4-ALK融合タンパク依存的な細胞に対する抗腫瘍効果が確認できる。
[腫瘍体積(mm3)]=[腫瘍の長径(mm)]×[腫瘍の短径(mm)]2×0.5
RETタンパクのキナーゼドメインのみの部分タンパクをカルナバイオサイエンス株式会社より購入した。ペプチド基質に対するリン酸化活性をEZreader(Caliper社)を用いて検討した。被験化合物を最終濃度100 nMから0.03 nMの8段階になるようにタンパク溶液と混合し、次いでATP及び基質ペプチド(Caliper社)混合液を添加し30分間反応させた。ATP濃度は、100μMとした。タンパクを含み、被験化合物を添加しない反応液(被験化合物の代わりに溶媒であるDMSOのみ0.8%添加)を作製し、ATPを添加、又は添加せずに同様に反応させた。被験化合物未添加での、ATP未添加及び添加時のリン酸化ペプチドピークをそれぞれ100%阻害、0%阻害として、50%阻害するときの被験化合物濃度(IC50)をロジスティック回帰法により算出した。
ROSタンパクのキナーゼドメインのみの部分タンパクをカルナバイオサイエンス株式会社より購入し、試験例5と同様に試験を実施した。ただし、ATP及び基質ペプチド(Caliper社)混合液におけるATP濃度は50uMとした。
FLT3タンパクのキナーゼドメインのみの部分タンパクをカルナバイオサイエンス株式会社より購入し、試験例5と同様に試験を実施した。
被験化合物について、78種類のチロシンキナーゼ(ABL、ARG、BTK、BMX、ITK、TEC、TXK、FRK、BLK、LCK、HCK、LYN、FGR、FYN、SRC、YES、BRK、SRM、CSK、CTK、FER、FES、ACK、TNK1、HER4、EGFR、HER2、JAK1、TYK2、JAK2、JAK3、ROS、ALK、LTK、IRR、INSR、IGF1R、DDR1、DDR2、MUSK、TRKA、TRKB、TRKC、TYRO3、AXL、MER、MET、RON、RET、FGFR4、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FLT4、KDR、FLT1、FLT3、FMS、KIT、PDGFRa、PDGFRb、TIE2、EphA1、EphA2、EphA8、EphA7、EphA6、EphA4、EphA3、EphA5、EphB4、EphB3、EphB1、EphB2、FAK、PYK2、SYK、ZAP70)に対する5nMでの阻害率の算出を行った。活性測定はカルナバイオサイエンス株式会社で行われ、データの解析方法としては全ての反応コンポーネントを含むコントロールウェルの平均シグナルを0%阻害、酵素非添加の平均シグナルを100%阻害とし、各被験物質試験2ウェルの平均シグナルから阻害率を計算した。
Rex:製造例番号、Ex:実施例番号、Structure:化学構造式、Data:物理化学的データ(FAB+:FAB-MS[M+H]+、ESI+:ESI-MS[M+H]+、APCI/ESI+:APCI/ESI-MS[M+H]+(APCI/ESIはAPCIとESIの同時測定を意味する)、FAB-:FAB-MS[M-H]-、ESI-:ESI-MS[M-H]-、APCI-:APCI-MS[M-H]-、1H-NMR(CDCl3):重クロロホルム中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)、1H-NMR(CD3OD):重メタノール中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)、1H-NMR(CDCl3+CD3OD):重クロロホルム及び重メタノール混液中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)、1H-NMR(DMSO-d6):DMSO-d6中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)、XRD:粉末X線回折測定における主要ピークの回折角2θ(°))、HCl:塩酸塩として得られたことを示す、2HCl:2塩酸塩として得られたことを示す、TsOH:p-トルエンスルホン酸塩として得られたことを示す、HFM:ヘミフマル酸塩として得られたことを示す、FM:フマル酸塩として得られたことを示す、Me:メチル、Et:エチル、nPr:ノルマルプロピル、iPr:イソプロピル、cPr:シクロプロピル、cHex:シクロヘキシル、Ph:フェニル、Bn:ベンジル、Boc:tert-ブチルオキシカルボニル、Ac:アセチル。Syn:製造方法(当該化合物が、表記された製造例又は実施例と同様の方法により、対応する原料を用いて製造されたことを示す。)。なお、製造例又は実施例の表中において、シス-トランス異性体が存在し、その立体配置が未決定であるが、シス又はトランスのいずれか一方の単一の立体配置を示す化合物には、化学構造式中での立体配置の表示は行わず、製造例番号又は実施例番号に*を付した。また、*の後に同じ数字が付された化合物は、一方がシス体であり、他方がトランス体であることを示す。
4-メチル-3-ニトロ安息香酸(1.97 g)と塩化チオニル(6 mL)の混合物を、18時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、トルエン共沸し、赤褐色油状物を得た。これとTHF(25 mL)の混合物に氷冷下、ジエチルアミン(2.6 mL)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、N,N-ジエチル-4-メチル-3-ニトロベンズアミド(2.61 g)を褐色油状物として得た。
2-メトキシ-4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド( 600 mg)とTHF(5 mL)の混合物に、ピぺリジン(406 mg)とTHF(1 mL)の混合物を加え、室温で12時間攪拌した。反応液に10 % 塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、1-[(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)スルホニル]ピペリジン (714 mg)を黄色固体として得た。
2-フルオロ-5-ニトロ安息香酸(600 mg)と塩化チオニル(2 mL)の混合物を、15時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、トルエン共沸し、黄色結晶を得た。これとTHF(11 mL)の混合物に氷冷下、トリエチルアミン(0.47 mL)及びイソプロピルアミン(0.29 mL)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、黄色結晶を得た。この黄色結晶(723 mg)とメタノール(8 mL)と水(3 mL)の混合物に、塩化アンモニウム(2.05 g)、亜鉛粉末(2.09 g)を加え、3時間加熱還流した。反応懸濁液をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール)にて精製し、5-アミノ-2-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミド (527 mg)を淡褐色結晶として得た。
3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(1.0 g)とDMF(15 mL)の混合物に、室温で塩化チオニル(1 mL)を加え、20分間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;酢酸エチル:n-ヘキサン)にて精製し、3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボニトリル (608 mg)を微黄色油状物として得た。
メチル 5-クロロ-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキシラート (製造例193) (20 mg)とTHF(2 mL)の混合物に溶液に、O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(14 mg)を加えた。反応液に氷冷下、リチウム ヘキサメチルジシラジド(0.39 mL, 1M THF溶液)を加え、20分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、5-クロロ-N-メトキシ-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (21 mg)を黄色粉末として得た。
1-(2-ヨード-4-ニトロフェニル)-4-メチルピペラジン (製造例241) (406 mg)とトルエン(3 mL)と水(3 mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下、炭酸ナトリウム(496 mg)、フェニルボロン酸(157 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(68 mg)を加え、110 ℃で一晩攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム/メタノール)にて精製し、1-メチル-4-(5-ニトロビフェニル-2-イル)ピペラジン (348 mg)を黄褐色油状物として得た。
N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロフェニル]アセトアミド(433 mg)とDMF(5 mL)の混合物に氷冷下、63%油性水素化ナトリウム(66 mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を再び氷冷し、ヨウ化メチル(0.11 mL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール)にて精製し、N-メチル-N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロフェニル]アセトアミド (200 mg)を橙色固体として得た。
tert-ブチル (4-オキソシクロヘキシル)カルバマート(3.04 g)とTHF(100 mL)の混合物に、-78℃でエチルリチウム(0.5M ベンゼン-シクロヘキサン溶液) (56.8 mL)を加え、4時間かけて-50℃になるまで攪拌した。反応液に水(150 mL)を加え、室温まで昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=30:1)、更に(溶出液;n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1-1:1)で精製し、低極性生成物であるtert-ブチル (4-エチル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマート (製造例246) (0.202 g)を白色固体として、及び高極性生成物であるtert-ブチル (4-エチル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマート (製造例248)を無色シロップ状物として得た。
tert-ブチル (4-エチル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマート (製造例246) (0.202 g)とジオキサン(2 mL)の混合物に氷冷下、26%塩化水素-ジオキサン(1.1 mL)を加え、室温で12時間攪拌した。溶媒を留去し、4-アミノ-1-エチルシクロヘキサノール 塩酸塩 (0.140 g)を白色粘性固体として得た。
tert-ブチル (4-エチル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマート (製造例248) (0.256 g)とジオキサン(2 mL)の混合物に氷冷下、26%塩化水素-ジオキサン(1.4 mL)を加え、室温で17時間攪拌した。析出した固体をろ取し、4-アミノ-1-エチルシクロヘキサノール 塩酸塩 (0.152 g)を白色固体として得た。
tert-ブチル (4-オキソシクロヘキシル)カルバマート(3.04 g)とTHF(100 mL)の混合物に、−78℃でイソプロピルリチウム(0.7M ペンタン溶液) (40.3 mL)を加え、4時間かけて-50℃になるまで攪拌した。反応液に水(150 mL)を加え、室温まで昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n-ヘキサン:酢酸エチル=3:1)、更に(溶出液;クロロホルム:メタノール=30:1)で精製し、低極性生成物であるtert-ブチル (4-イソプロピル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマート (製造例250) (0.854 g)を白色固体として、及び高極性生成物であるtert-ブチル (4-イソプロピル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマート (製造例252) (0.179 g)を黄色油状物として得た。
tert-ブチル (4-イソプロピル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマート (製造例250) (0.392 g)とジオキサン(3 mL)の混合物に氷冷下、26%塩化水素-ジオキサン(2.0 mL)を加え、室温で18時間攪拌した。析出した固体をろ取し、4-アミノ-1-イソプロピルシクロヘキサノール 塩酸塩 (0.190 g)を白色固体として得た。
tert-ブチル (4-イソプロピル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマート (製造例252) (0.179 g)とジオキサン(1.5 mL)の混合物に氷冷下、26%塩化水素-ジオキサン(0.9 mL)を加え、室温で18時間攪拌した。析出した固体をろ取し、4-アミノ-1-イソプロピルシクロヘキサノール 塩酸塩 (0.086 g)を白色固体として得た。
プロパン-2-チオール(3.30 mL)、炭酸カリウム(6.60 g)及びDMF(40 mL)の混合物に、1-フルオロ-4-メチル-2-ニトロベンゼン(4.85 g)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、1-(イソプロピルスルファニル)-4-メチル-2-ニトロベンゼン (6.60 g)を黄色油状物として得た。
1-(イソプロピルスルファニル)-4-メチル-2-ニトロベンゼン (製造例287) (6.60 g) とクロロホルム(150 mL)の混合物に、m-クロロ過安息香酸(18.0 g)を加え、50℃で12時間撹拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び5%亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、2-(イソプロピルスルホニル)-4-メチル-1-ニトロベンゼン (7.41 g)を黄色固体として得た。
2-(イソプロピルスルホニル)-4-メチル-1-ニトロベンゼン (製造例291) (7.41 g)と酢酸(70 mL)の混合物に、鉄粉(5.43 g)を加え80℃で3時間撹拌した後、反応液の不溶物を除き溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル(150 mL)を加え不溶物を除いた後、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルで洗浄して、2-(イソプロピルスルホニル)-4-メチルアニリン (3.86 g)を薄い黄色固体として得た。
55%油性水素化ナトリウム(733 mg)とDMF(20 mL)の混合物に、氷冷下、3-(メチルスルホニル)アニリン(1.44 g)とTHF(20 mL)の混合物を加え、氷冷で30分間攪拌した。反応液に4,6-ジクロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(2.0 g)とDMF(30 mL)の混合物を15分かけて滴下し、更に氷冷下15分間攪拌した。10%クエン酸水溶液(300 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を濃縮し、析出した固体をろ取、乾燥し、4-クロロ-2-(メチルスルファニル)-6-{[3-(メチルスルフォニル)フェニル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド (1.95 g)を薄い黄色固体として得た。
4-クロロ-2-(メチルスルファニル)-6-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド (製造例298) (1.95 g)とDMSO(30 mL)の混合物に、炭酸カリウム(1.81 g)及び30%過酸化水素水(2.65 mL)を加え、50℃で1.5時間攪拌した。反応液を氷冷し、1M塩酸(25 mL)を加え、続いて水(150 mL)を加え、そのまま30分間攪拌した。析出した固体をろ取、水で洗浄し、2-(メチルスルファニル)-4-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (1.40 g)を薄い黄色固体として得た。
4-クロロ-6-[(6-メチルピリジン-3-イル)アミノ]-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボキサミド (製造例303) (51 mg)とメタノール(1 mL)の混合物に氷冷下、ナトリウムメトキシド (11 mg)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、固体をろ取することにより、4-メトキシ-6-[(6-メチルピリジン-3-イル)アミノ]-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボキサミド (41 mg)を得た。
4-{[3-(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}-2-(メチルスルファニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (製造例306) (500 mg)とジクロロメタン(40 mL)とメタノール(40 mL)の混合物に、オキソン(登録商標)(922 mg)と水(10 mL)の混合物を加え、室温で18時間攪拌した。反応液にクロロホルムと水を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄し、4-{[3-(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}-2-(メチルスルフィニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (234 mg)を薄い黄色固体として得た。
4-メトキシ-6-[(6-メトキシピリジン-3-イル)アミノ]-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボキサミド (製造例337) (0.35 g)と水(2.2 mL)の混合物に、濃塩酸(2.2 mL)を加え、80℃にて1.5時間攪拌した。反応液を放冷後、1M水酸化ナトリウム水溶液を加えてほぼ中性にした後、生じた固体をろ取することにより、4-[(6-メトキシピリジン-3-イル)アミノ]-2-(メチルスルファニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (0.34 g)を得た。
4,6-ジクロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボン酸(1.50 g)とジクロロメタン(15 mL)の混合物に、氷冷下、塩化オキサリル(1.20 mL)及びDMF(0.015 mL)を加え、氷冷で30分間、室温にて2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、トルエンで共沸した。得られた残渣をTHFに溶解させた後、-10℃で、40%メチルアミン水溶液を滴下した。滴下終了後、反応液を濃縮し、水を加え、生じた固体をろ取、水で洗浄し、白色固体を得た。この固体を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣とジオキサン(20 mL)の混合物に、3-(メチルスルホニル)アニリン塩酸塩(432 mg)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.73 mL)を加え100℃で4時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=100:0-30:1)で精製して、4-クロロ-N-メチル-2-(メチルスルファニル)-6-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド (445 mg)を白色固体として得た。
4-クロロ-2-(メチルスルファニル)-6-(キノリン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (製造例344) (0.68 g)と酢酸ナトリウム(0.80 g)の混合物に、DMF(7 mL)を加え、100℃で6時間攪拌した。反応液を室温まで戻した後、水を加え、生じた固体をろ取することにより、5-カルバモイル-2-(メチルスルファニル)-6-(キノリン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イル アセテート (0.71 g)を得た。
5-カルバモイル-2-(メチルスルファニル)-6-(キノリン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イル アセテート (製造例346) (0.71 g)にエタノール(14 mL)とTHF(14 mL)を加え、1M水酸化ナトリウム水溶液(6 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。1M 塩酸(6 mL)を加え、析出した固体をろ取し、乾燥することにより、2-(メチルスルファニル)-6-オキソ-4-(キノリン-3-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (0.63 g)を得た。
3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(600 mg)と3-(メチルスルホニル)アニリン(467mg)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.48 mL)とジオキサン(18 mL)の混合物を、封管中170℃で17時間攪拌した。放冷後、酢酸エチルと水で分液操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をクロロホルムで洗浄し、固体をろ取、乾燥し、5-クロロ-6-エチル-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (412 mg)を黄色固体として得た。
4-クロロ-6-[(5-メチルピリジン-3-イル)アミノ]-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボキサミド (製造例359) (194 mg)とDMF(5 mL)の混合物に、酢酸ナトリウム(257 mg)を加え、100℃で5時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸エチルと水を加え、析出した粉末をろ取、乾燥し、薄い黄色固体を得た。この固体とエタノール(5 mL)、メタノール(20 mL)、THF(5 mL)の混合物に1M 水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)を加え、室温で1時間、60℃で1時間、80℃で1時間攪拌した。反応液を放冷後、1M塩酸(3 mL)を加え、クロロホルム−イソプロパノールで抽出した。有機層にシリカゲルを加え、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=100:0-20:1)で精製し、粗精製物を得た。これを少量のメタノールで洗浄し、4-[(5-メチルピリジン-3-イル)アミノ]-2-(メチルスルファニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (27 mg)を黄色固体として得た。
5-クロロ-6-エチル-3-{[4-(メチルスルファニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (製造例394) (92 mg)と酢酸(2.5 mL)の混合物に、タングステン酸ナトリウム2水和物 (29 mg)、30%過酸化水素水(0.15 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えた後、1M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、30分間攪拌した後、分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、5-クロロ-6-エチル-3-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (103 mg)を得た。
3,5-ジクロロ-6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピラジン-2-カルボキサミド(2.64 g)とピリジン(30 mL)の混合物に、氷冷下でメシルクロリド(2.45 mL)を加えた。室温で5時間攪拌した後、減圧下、ピリジンを留去し、得られた残渣を酢酸エチルと水で分液操作を行った。得られた有機層を10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去し、薄い茶色シロップ状物を得た。これにエタノール(60 mL)とTHF(30 mL)を加えた後、10%パラジウム担持炭素(0.7 g)を加え、3気圧水素雰囲気下、室温で14時間攪拌した。セライトでろ過した後、濾液を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=100:0-40:1)で精製した。得られた粗精製物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、3,5-ジクロロ-6-イソプロピルピラジン-2-カルボキサミド (632 mg)を白色固体として得た。
tert-ブチル (1-メチル-4-オキソシクロヘキシル)カルバマート(4.00 g)とメタノール(50 mL)の混合物にギ酸アンモニウム(10.2 g)及び水(5 mL)を加え、完全に溶解するまで1時間攪拌した。10%パラジウム担持炭素(2.0 g)を加え、室温で65時間攪拌した。不溶物をセライトでろ去した後、溶媒を留去し、得られた残渣にクロロホルムを加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、tert-ブチル (4-アミノ-1-メチルシクロヘキシル)カルバマート (3.73 g)を無色シロップ状物として得た。
tert-ブチル (4-アミノ-1-メチルシクロヘキシル)カルバマート (製造例399) (3.73 g)とエタノール(30 mL)の混合物に、氷冷下、4M塩化水素酢酸エチル溶液(30 mL)を加え、室温で20時間攪拌した。析出した固体をろ取、酢酸エチルで洗浄し、1-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン 2塩酸塩 (2.10 g)を白色固体として得た。
tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(3.16 g)、4-ブロモ-3-メトキシ-1-ニトロベンゼン(2.63 g)及びDMF(31.6 mL)の混合物に、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II), ジクロロメタン付加体(0.50 g)と炭酸カリウム(4.24 g)を加え、80℃で4時間攪拌した。この混合物を減圧下濃縮した後、水、酢酸エチルを加え、不溶物をセライトでろ去した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n-ヘキサン:酢酸エチル=1:0-2:1)で精製し、tert-ブチル 4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート (2.21 g)を黄色固体として得た。
tert-ブチル 4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート (製造例412) (2.21 g)、エタノール(40 mL)及びTHF(20 mL)の混合物に、10%パラジウム担持炭素(1.0 g)を加え、常圧水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。セライトでろ過した後、濾液を減圧留去し、tert-ブチル 4-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート (1.97 g)を灰色固体として得た。
5-クロロ-6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-3-{[4-(4-メチルピラジン1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (製造例416) (430 mg)と酢酸(10 mL)の混合物を、120℃で5時間攪拌した。反応液を放冷後、溶媒を留去し、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した。酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、5-クロロ-6-イソプロペニル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (265 mg)を橙色固体として得た。
7-ニトロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オン(2.0 g)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(470 mg)、炭酸カリウム(4.27 g)及びアセトニトリル(60 mL)の混合物に、1-ブロモ-2-クロロエタン(1.28 mL)を加え、75℃で3時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム)で精製して、4-(2-クロロエチル)-7-ニトロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オン (1.92 g)を黄色粉末として得た。
4-(2-クロロエチル)-7-ニトロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オン (製造例430) (1.08 g)、炭酸カリウム(0.87 g)及びアセトニトリル(10.8 mL)の混合物に、1-メチルピペラジン(1.39 mL)を加え、80℃で48時間撹拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=100:0-20:1)で精製して、4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-7-ニトロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オン (690 mg)を黄色液体として得た。
3,5-ジクロロ-6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピラジン-2-カルボキサミド (1.10 g)と4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)アニリン(製造例436) (1.58g)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.80 mL)とジオキサン(31 mL)の混合物を、100℃で135時間攪拌した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。また、不溶物をろ別し、この不溶物をメタノールに溶解した後、有機層と混合した。減圧下溶媒を留去した後、乾燥し、茶色固体を得た。この茶色固体と酢酸(30 mL)の混合物を、120℃で5時間攪拌した。溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取、水で洗浄した。得られた固体を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム)で精製し、5-クロロ-6-イソプロペニル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(0.99 g)を黄色固体として得た。
酢酸パラジウム(188 mg)、1,1'-ビナフタレン-2,2'-ジイルビス(ジフェニルホスフィン)(781 mg)、炭酸セシウム(4.09 g)及びTHF(20 mL)の混合物を30分間攪拌した後、1-ブロモ-3-メトキシ-5-ニトロベンゼン(1.94 g)、1-メチルピペラジン(2.76 mL)及びTHF(20 mL)の混合物を加え、14時間加熱還流した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ別した。ろ液より、2M塩酸で抽出操作を行い、得られた水層を50%水酸化カリウム水溶液で塩基性とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=100:0-20:1)で精製して、1-(3-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-メチルピペラジン (1.01 g)を橙色シロップ状物として得た。
tert-ブチル 4-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート (製造例413) (4.25 g)とTHF(100 mL)の混合物に、炭酸水素ナトリウム(1.28 g)及び水(30 mL)を加えた後、氷冷下、クロロギ酸ベンジル(1.98 mL)を滴下し、終夜攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、tert-ブチル 4-(4-{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}-2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート (4.92 g)を無色アモルファスとして得た。
tert-ブチル 4-(4-{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}-2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート (製造例454) (4.92 g)、トリフルオロ酢酸(10 mL)及び1,2-ジクロロエタン(50 mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテルを加え固体化させ、ベンジル (3-メトキシ-4-ピペリジン-4-イルフェニル)カルバマート (3.24 g)を白色固体として得た。
ベンジル (3-メトキシ-4-ピペリジン-4-イルフェニル)カルバマート (製造例455) (1.52 g)と1,2-ジクロロエタン(70 mL)の混合物に、ホルマリン(3.62 mL)及びトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(1.42 g)を加え室温で終夜撹拌した。反応液に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:飽和アンモニア水=100:0:0-10:1:0.1)で精製して、ベンジル [3-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]カルバマート (1.26 g)を白色固体として得た。
アルゴン雰囲気下、7-アミノ-4-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オン (製造例435) (300 mg)とTHF(9 mL)の混合物に、ボラン-テトラヒドロフラン錯体(3.0 mL、1M THF溶液)を、氷冷下、ゆっくりと滴下した。滴下終了後、室温で1時間、更に70℃で3時間攪拌した。反応液に氷冷下、メタノール(10 mL)をゆっくりと加えた後、1M塩酸(5 mL)続いて1M水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を加えて、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=100:0-20:1)で精製し、4-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-7-アミン (120 mg)を得た。
ベンジル [3-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]カルバマート (製造例464) (1.26 g)、エタノール(20 mL)及びTHF(10 mL)の混合物に、5%パラジウム担持炭素(0.38 g)を加え、常圧水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。セライトでろ過した後、濾液を減圧留去し、3-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)アニリン (0.80 g)を薄いピンク色固体として得た。
2-[メチル(3-ニトロフェニル)アミノ]エタノール(780 mg)とジクロロメタン(20 mL)の混合物に、氷冷下、トリエチルアミン(0.66 mL)及びメシルクロリド(0.37 mL)を順次加え、3時間攪拌した。反応液に水を加え、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、2-[メチル(3-ニトロフェニル)アミノ]エチル メタンスルホナート (1.0 g)を黄色固体として得た。
2-[メチル(3-ニトロフェニル)アミノ]エチル メタンスルホナート (製造例472) (1.0 g)、1-メチルピペラジン(1.61 mL)及びNMP(5 mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置を用いて、130℃、30分間反応させた。反応液を水で希釈し、クロロホルムとメタノールの混合溶媒(10:1)で抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:飽和アンモニア水=10:1:0.1)で精製し、N-メチル-N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-3-ニトロアニリン (890 mg)を黄色油状物として得た。
8-(2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン (製造例495) (795 mg)とジオキサン(16 mL)の混合物に4M塩酸(6.8 mL)を加え、80℃で終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、濃縮液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;酢酸エチル:n-ヘキサン)で精製して、1-(2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピペリジン-4-オン (296 mg)を得た。
1-(2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピペリジン-4-オン (製造例502) (296 mg)、1-メチルピペラジン(0.20 mL)及び1,2-ジクロロエタン(11 mL)の混合物に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(385 mg)を加え室温で終夜撹拌した。反応液に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=100:0-10:1)で精製して、1-[1-(2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]-4-メチルピペラジン (0.40 g)を褐色油状物として得た。
1-フルオロ-2-メチル-4-ニトロベンゼン(3.0 g)、炭酸カリウム(5.35 g)及びDMF(30 mL)の混合物に、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(4.15 g)を加え80℃で20時間撹拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=100:0-100:1)で精製して、8-(2-メチル-4-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン (5.13 g)を黄色固体として得た。
5-クロロ-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-{[3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(製造例544)(300 mg)とトリフルオロ酢酸(3mL)の混合液に、氷冷下、トリエチルシラン(0.55 mL)を加え、氷冷で10分間、更に室温で22時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:飽和アンモニア水=100:0:0-20:1:0.1)で精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、5-クロロ-6-イソプロピル-3-{[3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (219 mg)を橙色固体として得た。
4-{[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]アミノ}-2-(メチルスルファニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (製造例294) (200 mg)と1-(アミノメチル)-N,N-ジメチルシクロヘキシルアミン(409 mg)とNMP (1 mL)の混合物を、マイクロウェーブ反応装置を用いて180℃で10分間加熱した。反応液を放冷した後、酢酸エチルで希釈し、析出した結晶をろ取、酢酸エチルで洗浄し、白色固体を得た。これにエタノールと水の混合溶媒を加え加熱した後、放冷し、析出した固体をろ取し、2-({[1-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-4-{[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (136 mg)を白色固体として得た。
4-{[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]アミノ}-2-(メチルスルファニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (製造例294) (200 mg)とtert-ブチル 2-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.12 g)とNMP(1 mL)の混合物を、マイクロウェーブ反応装置を用いて180℃で10分間加熱した。反応液を放冷した後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜20:1)で精製し、白色アモルファスを得た。この白色アモルファスと酢酸エチル(10 mL)とエタノール(5 mL)の混合物に、氷冷下、4M塩化水素酢酸エチル溶液(5 mL)を加え、室温で4時間攪拌した。析出した固体をろ取、乾燥し、4-{[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]アミノ}-6-オキソ-2-[(ピペリジン-2-イルメチル)アミノ]-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド 塩酸塩 (126 mg)を白色固体として得た。
tert-ブチル 3-[(5-カルバモイル-4-{[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート (実施例28) (299 mg)と酢酸エチル(3 mL)の混合物に、氷冷下、4M塩化水素酢酸エチル溶液(2.7 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。析出した固体をろ取、乾燥し、4-{[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]アミノ}-6-オキソ-2-(ピペリジン-3-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド 2塩酸塩 (194 mg)を白色固体として得た。
4-{[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]アミノ}-6-オキソ-2-(ピペリジン-3-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド 2塩酸塩 (実施例29) (67 mg)とピリジン(1.3 mL)の混合物に、氷冷下、メシルクロリド(0.10 mL)を加え、1時間攪拌した。反応系にエタノールを加えた後、反応系を濃縮し、得られた残渣をクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて分液操作を行い、有機層を乾燥した。有機層を濃縮し、トルエンにて共沸後、得られた残渣を酢酸エチル-ヘキサンで固体化した。得られた固体をエタノールで再結晶を行い、4-{[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]アミノ}-2-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (43 mg)を得た。
4-{[3-(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}-2-(メチルスルフィニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (製造例311) (234 mg)と1-(アミノメチル)シクロヘキサンアミン (172 mg)とNMP(2 mL)の混合物を、80℃で30分間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈し、析出した固体をろ取した。これをエタノール−水で加熱、洗浄し、2-{[(1-アミノシクロヘキシル)メチル]アミノ}-4-{[3-(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (215 mg)を白色固体として得た。
5-クロロ-6-エチル-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (製造例353) (150 mg)と1-(アミノメチル)シクロヘキサンアミン(163mg)とNMP(1 mL)の混合物を、マイクロウェーブ反応装置を用いて180℃で20分間加熱した。反応液を放冷し、酢酸エチルと水を加え30分間攪拌した後、析出した粉末をろ取した。これをエタノール-水(1:1)で加熱、洗浄し、5-{[(1-アミノシクロヘキシル)メチル]アミノ}-6-エチル-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (112 mg)を白色固体として得た。
3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(200 mg)と3-クロロ-4-メチルスルホニルアニリン(374 mg)とNMP(1 mL)の混合物を、マイクロウェーブ反応装置を用いて230℃で1時間攪拌した。続いてその反応液にトランス-4-アミノシクロヘキサノール(524 mg)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて190℃で30分間攪拌した。反応液を放冷した後、酢酸エチルと水で分液操作を行い、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=10:0-30:1)で精製し、粗精製物を得た。これをエタノールで加熱、洗浄し、薄い黄色固体を得た。これに酢酸エチルを加え加熱し、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。ろ液を濃縮後、エタノールで加熱洗浄し、3-{[3-クロロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド (39 mg)を薄い黄色固体として得た。
5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (実施例111) (298 mg)とクロロホルム(40 mL)とアセトニトリル(10 mL)の混合物に、N-クロロコハク酸イミド(108 mg)を加え、70℃で8時間攪拌した。反応液を放冷後、シリカゲルを加え、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=10:0-10:1)により精製した。得られた粗精製物をクロロホルムより固体化し、ろ取した。得られた固体を酢酸エチルで加熱、洗浄し、6-クロロ-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(189 mg)を白色固体として得た。
5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (実施例111) (150 mg)とクロロホルム(40 mL)とアセトニトリル(20 mL)の混合物に、N-ブロモコハク酸イミド(69 mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液にシリカゲルを加え、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=10:0:0-10:1)により精製した。得られた粗精製物を酢酸エチルで固体化、洗浄し、6-ブロモ-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (130 mg)を薄い黄色固体として得た。
5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (実施例111) (150 mg)とクロロホルム(40 mL)とアセトニトリル(20 mL)の混合物に、N-ヨードコハク酸イミド(87 mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液にシリカゲルを加え、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=10:0-10:1)により精製した。得られた粗精製物を酢酸エチルで固体化、洗浄し、5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-6-ヨード-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (153 mg)を薄い黄色固体として得た。
5-クロロ-6-エチル-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (製造例353) (8.8 mg)、1-メチル-ピペリジン-3-イルアミン(8.0 mg)とNMP (0.5 mL)の混合物を、マイクロウェーブ反応装置を用いて190℃で30分間加熱した。反応液を放冷後、有機層を減圧留去し、残渣をHPLC(カラム:サンファイア(登録商標)C18、5μm、19mmx100mm、溶媒:MeOH/0.1% HCOOH-H2O=10/90 (0 min) - 10/90 (1 min) -95/5 (9 min) - 95/5 (12 min)、流速:25 mL/min)にて分取精製を行い、(6-エチル-5-[(1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ]-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (2.4 mg)を得た。
5-[(4-アミノ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-6-プロピルピラジン-2-カルボキサミド (実施例301) (89 mg)とジクロロメタン(5 mL)の混合物に、ホルマリン(0.30 mL)及びトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(82 mg)を加え室温で1.5時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、シリカゲルを加え、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:飽和アンモニア水=10:0:0-10:1:0.1)で精製した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、5-{[4-(ジメチルアミノ)-4-メチルシクロヘキシル]アミノ}-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-6-プロピルピラジン-2-カルボキサミド (31 mg)を薄い黄色固体として得た。
6-エチル-5-[(シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-3-[(4-メチル-3-ニトロフェニル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド (実施例308) (242 mg)とメタノール(10 mL)の混合物に、5%パラジウム担持炭素(25 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で4時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮し、3-[(3-アミノ-4-メチルフェニル)アミノ]-6-エチル-5-[(シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド (162 mg)を緑色固体として得た。
3-[(3-アミノ-4-メチルフェニル)アミノ]-6-エチル-5-[(シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド (実施例309) (150 mg)、THF (2 mL)及びDMF (2 mL)の混合物に、氷冷下、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(49 mg)及びアクリル酸クロリド(34 mg)を加え、30分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール)にて精製し、3-{[3-(アクリロイルアミノ)-4-メチルフェニル]アミノ}-6-エチル-5-[(シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド (48 mg)を淡黄色粉末として得た。
5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-6-イソプロペニル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (実施例342) (205 mg)とエタノール(20 mL)とTHF(10 mL)の混合物に、水素雰囲気下、10%パラジウム担持炭素(100 mg)を加え、室温で18時間攪拌した。触媒をろ別した後、溶媒を留去し、残渣を塩基性のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム)で精製した。得られた黄色固体を酢酸エチルで洗浄し、5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(136 mg)を黄色固体として得た。
tert-ブチル 4-[4-({3-カルバモイル-5-エチル-6-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-イル}アミノ)-2-メトキシフェニル]ピペリジン-1-カルボキシラート (実施例382) (270 mg)と酢酸エチル(10 mL)の混合物に、氷冷下4M 塩化水素酢酸エチル溶液(4 mL)を加えた後、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロロホルムを加え、析出した固体を濾取、乾燥し、6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-[(3-メトキシ-4-ピペリジン-4-イルフェニル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド (85 mg)を薄黄色固体として得た。
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-[(4-ピペリジン-4-イルフェニル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド (実施例358) (43 mg)とジクロロエタン(1 mL)の混合物に、氷冷下ピリジン(0.01 mL)及び無水酢酸(0.01 mL)を加え、室温で20分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル-ヘキサンで固体化し、3-{[4-(1-アセチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド (26 mg)を白色固体として得た。
メチル 4-[(5-カルバモイル-3-エチル-6-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]シクロヘキサンカルボキシラート(実施例435) (126 mg)、THF(2 mL)及びメタノール(2 mL)の混合物に、10 % 水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を加え、2時間加熱還流した。反応液に10 % 塩酸を加え、pHを約7とし、生じた固体をろ取した。この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール)にて精製し、低極性生成物である4-[(5-カルバモイル-3-エチル-6-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 (実施例436) (47 mg)を淡黄白色粉末として、また高極性生成物である4-[(5-カルバモイル-3-エチル-6-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸(実施例437) (59 mg)を淡黄色粉末として得た。
4-[(5-カルバモイル-3-エチル-6-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 (実施例436) (62 mg)、o-アニシジン(42 mg)及びDMF(2 mL)の混合物に、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物(46 mg)と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(65 mg)を加え、室温で7時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール)にて精製し、6-エチル-5-({4-[(2-メトキシフェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}アミノ)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (33 mg)を黄色粉末として得た。
6-クロロ-3-{[3-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-4-メトキシフェニル]アミノ}-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド (実施例482) (0.80 g)と酢酸(4 mL)と水(4 mL)の混合物を、80℃で3時間攪拌した。反応液に濃塩酸(1 mL)を加え、更に80℃で2時間攪拌した。反応液を放冷し、減圧濃縮した後、クロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=10:1-30:1)で精製し、6-クロロ-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[4-メトキシ-3-(4-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(0.74 g)を黄色アモルファスとして得た。
6-クロロ-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[4-メトキシ-3-(4-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (実施例495) (0.346 mg)、N-メチルピペラジン(0.12 mL)及び1,2-ジクロロエタン(10 mL)の混合物に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(225 mg)を加え室温で5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:飽和アンモニア水=100:0:0-20:1:0.1)で精製し、粗精製物を得た。得られた粗精製物を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルで固体化した後、酢酸エチルで洗浄し、6-クロロ-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({4-メトキシ-3-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド (39 mg)を薄い黄色固体として得た。
6-ブロモ-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (実施例181) (50 mg)、シクロプロピルほう酸(18 mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(24 mg)、炭酸カリウム(71 mg)、ジオキサン(2.5 mL)及び水(0.5 mL)の混合物を115℃にて終夜攪拌した。反応液を放冷後、クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて分液操作を行った。有機層を乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:飽和アンモニア水=100:0:0-10:1:0.1)にて精製した。得られた残渣を酢酸エチル-ヘキサンで固体化し、6-シクロプロピル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (10 mg)を黄色固体として得た。
5-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド (実施例507) (1.31 g)とエタノール(26 mL)と酢酸(13 mL)の混合物に水酸化パラジウム(0.65 g)を加え、水素雰囲気下、室温で3日間攪拌した。触媒をろ別後、溶媒を濃縮し、クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液操作を行った。有機層を濃縮し、6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド (0.73 g)を薄黄色固体として得た。
No:化合物番号、
-R11及び-R12:一般式中の置換基、
cBu:シクロブチル、2Py:2-ピリジル、3Py:3-ピリジル、4Py:4-ピリジル。
Claims (13)
- 式(I)の化合物又はその塩。
-X-:
式(II)又は式(III)の基。
-H、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、又は低級アルケニル。
R1:
(1)G1及びG2群から選択される1以上の基で置換されたフェニル(ただし、-X-が、式(II)の基であり、かつAが-Hである場合、又は、式(III)の基である場合、R1はG2群から選択される1以上の基で置換されており、更に、G1及びG2群から選択される1以上の基で置換されていてもよいフェニルである)、
(2)G3群から選択される1以上の基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、又は
(3)1以上のRZAで置換されていてもよい二環式縮合環(ただし、1以上のRZAで置換されていてもよいナフチル又はベンゾジオキソリルは除く)。
G1群:
ハロゲン、R00、-O-R00、-NHSO2-R00、-SO2NH2、-SO2NH-R00、アミノ、ニトロ、及びシアノ。
R00:それぞれ1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル又は低級アルケニル。
G2群:
-SO2-R00、-SO2N(R00)2、-CONH2、-CONH-R00、-CON(R00)2、-NHCO-R00、-N(R00)CO-R00、-NH-R00、-CONH-(CH2)n-O-R00、-O-(CH2)n-N(R00)2、-O-(CH2)n-O-R00、-O-(芳香族ヘテロ環で置換されたフェニル)、フェニル、芳香族ヘテロ環、及び-W-Y-Z、並びに式(IV)の基。
1から3の整数。
L1及びL2:
それぞれが結合する炭素原子と共に一体となって、
(1)フェニルと縮合していてもよいシクロアルキル、又は
(2)非芳香族ヘテロ環
を形成する。
L3:
結合、又はメチレン。
-W-:
結合、ピペリジン-1,4-ジイル、又はピペラジン-1,4-ジイル。
-Y-:
結合、-CO-、-SO2-、-O-(CH2)m-、又は-N(R00)-(CH2)m-。
m:
0から3の整数。
Z:
(1)RZ0、又は
(2)GA群から選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環。
RZ0:
1以上のR00で置換されていてもよいシクロアルキル。
GA群:OH及びRZ0からなる群より選択される基で置換されていてもよいR00、ハロゲン、-SO2-R00、-CO-R00、-COO-R00、-N(R00)2、オキソ、及び-OH。
G3群:
ハロゲン、R00、-O-R00、フェニル、-O-フェニル、及び-W-Z。
RZA:
R00、又は-(CH2)n-Z。
R2:
(1)G4群から選択される1以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル(なお、該シクロアルキルは、それぞれ1以上の-O-低級アルキルで置換されていてもよいフェニル又はピラゾールと縮合していてもよい)、
(2)G4群から選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、
(3)オキソを除くG4群から選択される1以上の基で置換されていてもよいフェニル、
(4)オキソを除くG4群から選択される1以上の基で置換されていてもよいピリジル、又は
(5)G5群から選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキル(ただし、2-(ジメチルアミノ)エチル、2-(ジメチルアミノ)プロピル、及び2-(ジメチルアミノ)ブチルは除く)。
G4群:GB群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、アミノ、-N(低級アルキル)2、-NH-低級アルキル、-NHCO-低級アルキル、-NHCOO-低級アルキル、-CONH2、-CONH-RZB、-O-低級アルキル、-CO-低級アルキル、-COO-低級アルキル、-OH、-COOH、オキソ、-SO2-低級アルキル、RZB、-CO-RZB、シクロアルキル、及び-W-Z。
GB群:
アミノ、-OH、シクロアルキル、及びRZB。
RZB:
ハロゲン及び-O-低級アルキルからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル。
G5群:
(1)G4群の基、
(2)G4群から選択される1以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、
(3)G4群から選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、
(4)オキソを除くG4群から選択される1以上の基で置換されていてもよいフェニル、及び
(5)オキソを除くG4群から選択される1以上の基で置換されていてもよいピリジル。
R3:
-H又は低級アルキル。
又は、R2及びR3は、それらが結合する窒素原子と一体となって、G4群から選択される基で置換されていてもよい環状アミノを形成してもよい。) - -X-が式(II)で示される基であり、Aがハロゲン又は低級アルキルであり、R1が-W-Y-Zで置換されており、更に、ハロゲン、R00、-O-R00、-NHSO2-R00、-SO2NH-R00、シアノ、-SO2-R00、-SO2N(R00)2、-CONH-R00、-CON(R00)2、-NHCO-R00、-N(R00)CO-R00、-O-(CH2)n-O-R00、及びシクロアルキルからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニルであり、R00が1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルであり、-Y-が結合であり、ZがGA群から選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環であり、R2が(i)-N(低級アルキル)2、低級アルキル、-COO-低級アルキル、-OH、-COOH、-CONH-RZB、及びモルホリニルからなる群より選択される1以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、又は(ii)低級アルキル、-CO-低級アルキル、オキソ、-CO-RZB、及びベンジルからなる群より選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環であり、R3が-Hである、請求の範囲1記載の化合物又はその塩。
- Aがクロロ、エチル又はイソプロピルである、請求の範囲2記載の化合物又はその塩。
- R1が、4位の炭素が-W-Y-Zで置換されており、更に、3位の炭素がハロゲン、R00及び-O-R00からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニルであり、Zが1以上のR00で置換されていてもよい非芳香族へテロ環である、請求の範囲2又は請求の範囲3記載の化合物又はその塩。
- R1が、4位の炭素が4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル、4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル及び4-イソプロピルピペラジン-1-イルからなる群より選択される基で置換されており、更に、3位の炭素がフルオロ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニルである、請求の範囲4記載の化合物又はその塩。
- R2が4-ヒドロキシシクロヘキシル、4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル、又は、テトラヒドロピラン-4-イルである、請求の範囲2、請求の範囲3、請求の範囲4又は請求の範囲5記載の化合物又はその塩。
- 6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-6-イソプロピル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-クロロ-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-イソプロピル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-{[3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-イソプロピル-3-{[3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、又は
6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミドである、請求の範囲1記載の化合物又はその塩。 - 請求の範囲1記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
- 請求の範囲1記載の化合物又はその塩を含有する、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害剤。
- 請求の範囲1記載の化合物又はその塩を含有する、癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌、又はEML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌の予防用若しくは治療用医薬組成物。
- 癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌、又はEML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌の予防用若しくは治療用医薬組成物の製造のための請求の範囲1記載の化合物又はその塩の使用。
- 癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌、又はEML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌の予防若しくは治療のための請求の範囲1記載の化合物又はその塩。
- 請求の範囲1記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌、又はEML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌の予防若しくは治療方法。
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