ES2559230T3 - Compuesto de diamino-carboxamida heterocíclica - Google Patents

Compuesto de diamino-carboxamida heterocíclica Download PDF

Info

Publication number
ES2559230T3
ES2559230T3 ES10772177.1T ES10772177T ES2559230T3 ES 2559230 T3 ES2559230 T3 ES 2559230T3 ES 10772177 T ES10772177 T ES 10772177T ES 2559230 T3 ES2559230 T3 ES 2559230T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
amino
phenyl
carboxamide
methylpiperazin
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10772177.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Itsuro Shimada
Kazuo Kurosawa
Takahiro Matsuya
Kazuhiko Iikubo
Yutaka Kondoh
Akio Kamikawa
Hiroshi Tomiyama
Yoshinori Iwai
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Astellas Pharma Inc
Original Assignee
Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43050157&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2559230(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Kotobuki Seiyaku Co Ltd, Astellas Pharma Inc filed Critical Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2559230T3 publication Critical patent/ES2559230T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo:**Fórmula** (en la que los símbolos son como se definen a continuación: -X-: un grupo de fórmula (II);**Fórmula** A: cloro, etilo o isopropilo; R1: (1) fenilo en el que el carbono en la posición 4 está sustituido con -W-Y-Z y el carbono en la posición 3 puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halógeno, R00 y -O-R00; Z: un anillo heterocíclico no aromático que puede estar sustituido con uno o más R00; R00: alquilo C1-6 lineal o ramificada que puede estar sustituido con uno o más halógenos; -W-: un enlace, piperidin-1,4-diílo o piperazin-1,4-diílo; -Y-: un enlace; R2: (i) cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en N(alquilo C1-6 lineal o ramificado)2, alquilo C1-6 lineal o ramificado, -COO-alquilo C1-6 lineal o ramificado, -OH, -COOH, -CONH-RZB y morfolinilo, o, (ii) un anillo heterocíclico no aromático que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6 lineal o ramificado, -CO-alquilo C1-6 lineal o ramificado, oxo, -CO-RZB y bencilo; RZB: fenilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halógeno y -O-alquilo C1-6 lineal o ramificado; R3: -H.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Compuesto de diamino-carboxamida heterodclica CAMPO TECNICO
La presente invencion se refiere a compuestos de diamino-carboxamida heterodclica utiles como principios activos en composiciones farmaceuticas, particularmente composiciones farmaceuticas para terapia del cancer.
TECNICA ANTERIOR
El cancer de pulmon se produce por el crecimiento desordenado de celulas de la traquea, bronquiales y/o alveolares como resultado de perder sus funciones normales. El numero de personas que mueren de cancer de pulmon es el mayor de las muertes totales por cancer (17 %), y en el mundo aproximadamente 1,3 millones de personas mueren de cancer de pulmon cada ano.
El tratamiento para el cancer de pulmon se divide en tres categonas principales: operacion quirurgica (terapia quirurgica), agente antineoplasico (quimioterapia) e irradiacion radiactiva (radioterapia), pero la eficacia del tratamiento variara dependiendo del tipo de tejido del cancer de pulmon. Por ejemplo, aunque un diagnostico exacto del cancer de pulmon se hace por un patologo basandose en su diagnostico citohistopatologico en un especimen de microscopio, el cancer de pulmon de celulas pequenas, que constituye aproximadamente el 20 % de los casos de cancer de pulmon, frecuentemente ha alcanzado una etapa avanzada en el momento del descubrimiento debido a que generalmente tiene un alto grado de tumor maligno y rapidamente crecera y se diseminara y frecuentemente metastatizara a otros organos. Por este motivo, frecuentemente se usa quimioterapia y/o radioterapia para el tratamiento de este cancer, pero el pronostico es malo debido a que el cancer de pulmon de celulas pequenas frecuentemente volvera a presentarse aunque sea relativamente sensible a estas terapias. Por otra parte, en el caso de cancer de pulmon de celulas no pequenas, que constituye el resto de aproximadamente el 80 %, la terapia quirurgica se considera para su uso hasta una cierta etapa, pero hay poca oportunidad de usar operacion quirurgica en las etapas posteriores en las que la quimioterapia y/o la radioterapia principalmente se usan para el tratamiento.
Asf, en cualquier tipo de cancer de pulmon, la quimioterapia es una opcion importante para el tratamiento.
La ALK (cinasa de linfoma anaplasico) es una tirosina cinasa de receptor y es una protema que tiene una region transmembranaria en la parte central, flanqueada por una region de tirosina cinasa en el lado del extremo carboxilo y una region extracelular en el lado del extremo amino. Se ha informado previamente de que la ALK de longitud completa se expresa en varios tipos de celulas cancerosas de origen ectodermico (por ejemplo, neuroblastoma, glioblastoma, cancer de mama, melanoma) (Documento no de patente 1). En algunos casos de linfoma maligno humano, tambien se ha informado que el gen ALK esta fusionado con otro gen (por ejemplo, gen NPM, gen CLTCL, gen TFG, gen TPM3, gen ATIC y gen TPM4) como resultado de translocalizacion cromosomica, y asf produce una tirosina cinasa de fusion oncogenica (Science, vol. 263, p. 1281, 1994; Blood, vol. 86, p. 1954, 1995; Blood, vol. 95, p. 3204, 2000; Blood, vol. 94, p. 3265, 1999; Oncogene, vol. 20, p. 5623, 2001). Tambien en el caso de tumor miofibroblastoico inflamatorio se sabe que el gen ALK esta fusionado con otro gen (por ejemplo, gen CARS, gen SEC31L1 y gen RanBP2) como resultado de translocalizacion cromosomica, y asf produce una tirosina cinasa de fusion (Laboratory Investigation, a journal of technical methods and pathology, vol. 83, p. 1255, 2003; International Journal of Cancer, vol. 118, p. 1181, 2006; Medicinal Research Reviews, vol. 28, p. 372, 2008). La mayona de las moleculas componentes que van a fusionarse con ALK tienen un dominio formador de complejo, y los productos de fusion generados tambien parece que ellos mismos forman complejos. Esta formacion de complejos inducina el descontrol de la actividad de tirosina cinasas ALK y la activacion anormal de senales intracelulares, produciendo asf canceracion (Cellular and Molecular Life Science, vol. 61, p. 2939, 2004; Nature Reviews Cancer, vol. 8, p. 11, 2008).
Ademas, informes recientes han indicado la presencia de una protema de fusion TPM4-ALK en cancer esofagico por procedimientos de analisis de proteomica (World Journal of Gastroenterology, vol. 12, p. 7104, 2006; Journal of Molecular Medicine, vol. 85, p. 863, 2007). Ademas, se confirmo un gen de fusion entre eML4 (4 similar a la protema asociada a los microtubulos de equinodermo) y ALK en espedmenes de pacientes con cancer de pulmon, y tambien se informo que este gen de fusion EML4-ALK tema tumorigenicidad y es un gen causal de cancer, y que inhibidores contra su actividad de cinasa suprimen el crecimiento de diversas celulas en las que se expresa la protema de fusion EML4-ALK (Documento de patente 1 y Documento no de patente 2). Estos documentos muestran adicionalmente que los inhibidores de la protema de fusion EML4-ALK son utiles como agentes terapeuticos para el cancer de pulmon en pacientes con cancer de pulmon positivos para los polinucleotidos EML4-ALK. Ademas, en cancer de pulmon se ha demostrado la presencia de muchas variantes de EML4-ALK (Documento de patente 1; Annals of surgical oncology, vol. 17, p. 889, 2010; Molecular Cancer Research, vol. 7, p. 1466, 2009; Clinical Cancer Research, vol. 15, p. 3143, 2009; Cancer, vol. 115, p. 1723, 2009; Clinical Cancer Research, vol. 14, p. 6618, 2008; Clinical Cancer Research, vol. 14, p. 4275, 2008) y se ha informado de la presencia de TFG-ALK (Cell, vol. 131, p. 1190, 2007) y KIF5B-ALK (Clinical Cancer Research, vol. 15, p. 3143, 2009). Ademas, se sabe que ha
5
10
15
20
25
habido casos en los que EML4-ALK se expresa en pacientes de cancer de pulmon, ademas de pacientes de cancer de colon y pacientes de cancer de mama (Molecular Cancer Research, vol. 7, p. 1466, 2009).
Ademas, el Documento de patente 1 muestra los siguientes compuestos A a D (siendo cada uno conocidos como un inhibidor de ALK) como ejemplos de compuestos que tienen actividad inhibidora contra la protema de fusion EML4- ALK, y tambien desvela los valores reales de sus actividad inhibidora contra la protema de fusion EML4-ALK. Sin embargo, no hay divulgacion espedfica sobre los compuestos de diamino-carboxamida heterodclica segun la presente invencion.
imagen1
[Formula 1]
Compuesto A
H3CO
Compuesto B
F,GO
CH
Compuesto C
H3c^s=o
OCH
CH
Compuesto D
H,a. ,.s=o
OCH
Sus nombres qmmicos respectivos son: 4-[(3'-bromo-4'-hidroxifenil)amino]-6,7-dimetoxiquinazolina (tambien llamada WHI-P154) para el compuesto A; N-[2-(3-clorofenil)etil]-2-[(1[4-(trifluorometoxi)fenoxi]acetil}amino)metil]-1,3-tiazol-4- carboxamida para el compuesto B; 5-cloro-N4-[2-(isopropilsulfonil)fenil]-N2-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1- il)piperidin-1 -il]fenil}pirimidin-2,4-diamina (tambien llamada TAE684) para el compuesto C; y 2-[(5-bromo-2-{[2- metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]-N-metilbencenosulfonamida para el compuesto D.
Ademas, en las celulas de linfoma que expresan la protema de fusion de ALK, se ha informado que un compuesto que tiene actividad inhibidora de ALK, WHI-P154 (compuesto A mostrado anteriormente), inhibe el crecimiento celular e induce apoptosis (Documento no de patente 3). Sin embargo, no hay divulgacion espedfica sobre los compuestos de diamino-carboxamida heterodclica segun la presente invencion.
Asimismo, TAE684 (compuesto C mostrado anteriormente) se conoce como un inhibidor de una protema de fusion de un gen de fusion entre el gen NPM y el gen ALK.
TAE684 se diferencia estructuralmente de los compuestos de la presente invencion en que el anillo central intercalado entre dos grupos -NH es un anillo de pirimidina sustituido con cloro.
5
10
15
20
25
30
35
40
Ademas, se ha informado que TAE684 inhibe la diseminacion de linfoma anaplasico de celulas grandes (ALCL) por su actividad inhibidora contra la protema de fusion NPM-ALK (Documento no de patente 4). Por otra parte, aunque se describe que los compuestos que incluyen TAE684 tienen actividad inhibidora contra la cinasa de adhesion focal (FAK) y asi son utiles para prevenir y/o tratar cancer de pulmon de celulas no pequenas y cancer de pulmon de celulas pequenas, no hay informacion sobre efectos terapeuticos reales sobre estos canceres de pulmon (Documento de patente 2). Ademas, no hay divulgacion espedfica sobre los compuestos de diamino-carboxamida heterodclica segun la presente invencion.
Se concedieron informes adicionales que mostraban que EML4-ALK se expresa en celulas de cancer de pulmon de celulas no pequenas (NCI-H2228), que TFG-ALK se expresa en pacientes con cancer de pulmon de celulas no pequenas y que TAE684 inhibe el crecimiento de celulas de cancer de pulmon de celulas no pequenas (NCI-H2228) (Documento de patente 1 y Documentos no de patente 5 y 6).
Ademas, se informa que el siguiente compuesto tiene actividad inhibidora de Syk y es util como principio activo en agentes para prevenir o tratar una enfermedad en la que participa Syk, tal como alergia, inflamacion, enfermedad inmunitaria, trombo y cancer (Documento de patente 3).
imagen2
(Para los simbolos en la formula, vease la publicacion.)
Sin embargo, no hay divulgacion espedfica sobre los compuestos de diamino-carboxamida heterodclica segun la presente invencion. Ademas, la actividad inhibidora contra la actividad de cinasa de la protema de fusion EML4-ALK ni se ha desvelado ni se ha sugerido, y no hay divulgacion espedfica sobre efectos terapeuticos sobre el cancer.
Ademas, se informa que el siguiente compuesto tiene actividad inhibidora contra la protema cinasa C y es util como principio activo en agentes para prevenir o tratar una enfermedad en la que la protema cinasa C participa, tal como complicacion diabetica, isquemia, inflamacion y cancer (Documento de patente 4).
imagen3
(Para los simbolos en la formula, vease la publicacion.)
Sin embargo, no hay divulgacion espedfica sobre los compuestos de diamino-carboxamida heterodclica segun la presente invencion. Ademas, la actividad inhibidora contra la actividad de cinasa de la protema de fusion EML4-ALK ni se ha desvelado ni sugerido, y no hay divulgacion espedfica sobre los efectos terapeuticos sobre el cancer.
Ademas, se informa que el siguiente compuesto tiene actividad inhibidora contra la actividad de cinasa de la protema de fusion EML4-ALK y la protema EGFR mutante y es util como principio activo en agentes terapeuticos para el cancer que incluyen cancer de pulmon, etc. (Documento de patente 5).
imagen4
(En la formula, -X- es 1,3,5-triazin-2,4-diflo o quinazolin-2,4-diflo que pueden estar sustituidos. Para otros simbolos en la formula, vease la publicacion.)
Sin embargo, no hay divulgacion espedfica sobre los compuestos de diamino-carboxamida heterodclica segun la 5 presente invencion.
Ademas, se informa que el siguiente compuesto tiene actividad inhibidora contra diversas cinasas que incluyen ALK y es util para tratar enfermedad proliferativa de celulas (Documento de patente 6).
10
imagen5
15
20
imagen6
(Para los simbolos en la formula, vease la publicacion.)
Sin embargo, no hay divulgacion espedfica sobre los compuestos de diamino-carboxamida heterodclica segun la presente invencion.
Ademas, se informa que el siguiente compuesto tiene actividad inhibidora contra ALK y/o c-Met y es util para tratar enfermedad proliferativa (Documento de patente 7).
(Para los simbolos en la formula, vease la publicacion.)
Sin embargo, no hay divulgacion espedfica sobre los compuestos de diamino-carboxamida heterodclica segun la 25 presente invencion.
Ademas, se informa que el siguiente compuesto tiene actividad inhibidora contra diversas cinasas que incluyen ALK y es util para tratar enfermedad hiperproliferativa y enfermedad angiogenica (Documento de patente 8).
30
imagen7
(Para los simbolos en la formula, vease la publicacion.)
Sin embargo, no hay divulgacion espedfica sobre los compuestos de diamino-carboxamida heterodclica segun la 35 presente invencion.
Ademas, se informa que el siguiente compuesto tiene actividad inhibidora contra diversas cinasas que incluyen IGF- 1R y ALK y es util para tratar cancer (Documento de patente 9).
5
10
15
20
25
imagen8
(Para los s^bolos en la formula, vease la publicacion.)
Sin embargo, no hay divulgacion espedfica sobre los compuestos de diamino-carboxamida heterodclica segun la presente invencion.
Ademas, se informa que el siguiente compuesto tiene actividad inhibidora de Syk y es util para tratar alergia, enfermedad autoinmunitaria, cancer y crecimiento anormal de celulas mieloides (Documento de patente 10).
imagen9
(Para los simbolos en la formula, vease la publicacion.)
Sin embargo, no hay divulgacion espedfica sobre los compuestos de diamino-carboxamida heterodclica segun la presente invencion. Ademas, la actividad inhibidora contra la actividad de cinasa de la protema de fusion EML4-ALK ni se ha desvelado ni sugerido, y no hay divulgacion espedfica sobre los efectos terapeuticos sobre el cancer.
Ademas, se informa que el siguiente compuesto tiene actividad inhibidora contra Aurora-B cinasa y es util para tratar cancer, enfermedad infecciosa, inflamacion y enfermedad autoinmunitaria (Documento de patente 11).
imagen10
(Para los simbolos en la formula, vease la publicacion.)
Sin embargo, no hay divulgacion espedfica sobre los compuestos de diamino-carboxamida heterodclica segun la presente invencion. Ademas, la actividad inhibidora contra la actividad de cinasa de la protema de fusion EML4-ALK ni se ha desvelado ni sugerido.
5 Ademas, se informa que el siguiente compuesto tiene actividad inhibidora de la activacion de STAT6 y actividad inhibidora de la diferenciacion de celulas Th2 y es util para tratar enfermedad respiratoria, asma y enfermedad pulmonar obstructiva cronica (Documento de patente 12).
imagen11
(Para los simbolos en la formula, vease la publicacion.)
Sin embargo, no hay divulgacion espedfica sobre los compuestos de diamino-carboxamida heterodclica segun la presente invencion. Ademas, la actividad inhibidora contra la actividad de cinasa de la protema de fusion EML4-ALK 15 ni se ha desvelado ni sugerido, y no hay divulgacion espedfica sobre los efectos terapeuticos sobre el cancer.
Ademas, se informa que el siguiente compuesto tiene actividad inhibidora de PKC y es util para tratar alergia, inflamacion, diabetes, cancer y similares (Documento de patente 13).
20
imagen12
(Para los simbolos en la formula, vease la publicacion.)
Sin embargo, no hay divulgacion espedfica sobre los compuestos de diamino-carboxamida heterodclica segun la 25 presente invencion. Ademas, la actividad inhibidora contra la actividad de cinasa de la protema de fusion EML4-ALK ni se ha desvelado ni sugerido, y no hay divulgacion espedfica sobre los efectos terapeuticos sobre el cancer.
Ademas, se informa que el siguiente compuesto tiene actividad inhibidora contra PLK-1 y PLK-3 y es util para tratar cancer, enfermedad proliferativa de celulas, enfermedad por infeccion viral, enfermedad autoinmunitaria y 30 enfermedad neurodegenerativa (Documento de patente 14).
imagen13
(Para los simbolos en la formula, vease la publicacion.)
35
Sin embargo, no hay divulgacion espedfica sobre los compuestos de diamino-carboxamida heterodclica segun la presente invencion. Ademas, la actividad inhibidora contra la actividad de cinasa de la protema de fusion EML4-ALK ni se ha desvelado ni sugerido.
40 Ademas, se informa que el siguiente compuesto tiene actividad inhibidora de HSP-90 y es util para tratar enfermedad proliferativa de celulas, cancer, inflamacion, artritis y enfermedad angiogenica (Documento de patente 15).
5
10
15
20
25
30
imagen14
(Para los simbolos en la formula, vease la publicacion.)
Sin embargo, no hay divulgacion espedfica sobre los compuestos de diamino-carboxamida heterodclica segun la presente invencion. Ademas, la actividad inhibidora contra la actividad de cinasa de la protema de fusion EML4-ALK ni se ha desvelado ni sugerido.
Ademas, se informa que el siguiente compuesto tiene actividad inhibidora de cinasa ALK, c-Met y Mps1 y es util para tratar enfermedad hiperproliferativa, cancer y enfermedad angiogenica (Documento de patente 16).
imagen15
(Para los simbolos en la formula, vease la publicacion.)
Sin embargo, no hay divulgacion espedfica sobre los compuestos de diamino-carboxamida heterodclica segun la presente invencion.
Ademas, se informa que el siguiente compuesto tiene actividad inhibidora contra Syk y Jak y es util para tratar enfermedad cardiaca, inflamacion, enfermedad autoinmunitaria y enfermedad proliferativa de celulas (Documento de patente 17).
imagen16
(Para los simbolos en la formula, vease la publicacion.)
Sin embargo, no hay divulgacion espedfica sobre los compuestos de diamino-carboxamida heterodclica segun la presente invencion. Ademas, la actividad inhibidora contra la actividad de cinasa de la protema de fusion EML4-ALK ni se ha desvelado ni sugerido.
Ademas, se informa que el siguiente compuesto tiene actividad inhibidora de IKK y es util para tratar inflamacion, inmunopatia, cancer, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad relacionada con la edad, enfermedad cardiaca y disbolismo (Documento de patente 18).
5
10
15
20
25
imagen17
(Para los simbolos en la formula, vease la publicacion.)
Sin embargo, no hay divulgacion espedfica sobre los compuestos de diamino-carboxamida heterodclica segun la presente invencion. Ademas, la actividad inhibidora contra la actividad de cinasa de la protema de fusion EML4-ALK ni se ha desvelado ni sugerido.
Ademas, se informa que el siguiente compuesto tiene actividad inhibidora contra diversas cinasas que incluyen ALK y es util para tratar enfermedad proliferativa de celulas y cancer (Documento de patente 19).
imagen18
(Para los simbolos en la formula, vease la publicacion.)
Sin embargo, no hay divulgacion espedfica sobre los compuestos de diamino-carboxamida heterodclica segun la presente invencion.
Ademas, se informa que el siguiente compuesto tiene actividad inhibidora de cinasa ALK, ROS, IGF-1R e InsR y es util para tratar enfermedad proliferativa de celulas (Documento de patente 20).
imagen19
(Para los simbolos en la formula, vease la publicacion.)
Sin embargo, no hay divulgacion espedfica sobre los compuestos de diamino-carboxamida heterodclica segun la presente invencion.
5
10
15
20
25
30
35
40
Ademas, se informa que el siguiente compuesto tiene actividad inhibidora de cinasa ALK, ROS, IGF-1R e InsR y es util para tratar enfermedad proliferativa de celulas (Documento de patente 21).
imagen20
(Para los simbolos en la formula, vease la publication.)
Sin embargo, no hay divulgation espetifica sobre los compuestos de diamino-carboxamida heteroticlica segun la presente invention.
LISTA DE CITACIONES
DOCUMENTOS DE PATENTE
Documento de Documento de Documento de Documento de Documento de Documento de Documento de Documento de Documento de Documento de Documento de Documento de Documento de Documento de Documento de Documento de Documento de Documento de Documento de Documento de Documento de
patente 1: Publicacion de patente europea N°. EP 1914240 patente 2: Publicacion internacional N°. WO 2004/080980 patente 3: Publicacion internacional N°. WO 00/75113 patente 4: Publicacion internacional N°. WO 00/76980 patente 5: Publicacion internacional N°. WO 2009/008371 patente 6: Publicacion internacional N°. WO 2008/073687 patente 7: Publicacion internacional N°. WO 2008/051547 patente 8: Publicacion internacional N°. WO 2009/032703 patente 9: Publicacion internacional N°. WO 2009/020990 patente 10: Publicacion de patente japonesa N°. 2008-13499 patente 11: Publicacion internacional N°. WO 2008/077885 patente 12: Publicacion internacional N°. WO 2004/002964 patente 13: Publicacion internacional N°. WO 2009/012421 patente 14: Publicacion internacional N°. WO 2009/040399 patente 15: Publicacion internacional N°. WO 2008/024974 patente 16: Publicacion internacional N°. WO 2009/032694 patente 17: Publicacion internacional N°. WO 2009/136995 patente 18: Publicacion internacional N°. WO 2009/089042 patente 19: Publicacion internacional N°. WO 2009/143389 patente 20: Publicacion internacional N°. WO 2009/126514 patente 21: Publicacion internacional N°. WO 2009/126515
DOCUMENTOS NO DE PATENTE
Documento no de patente 1: International Journal of Cancer, vol. 100, p. 49, 2002 Documento no de patente 2: Nature, vol. 448, no. 2, p. 561,2007
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Documento no de patente 3: Laboratory Investigation, vol. 85, p. 1544, 2005
Documento no de patente 4: Proceedings of the National Academy of Science, vol. 104, no. 1, p. 270, 2007 Documento no de patente 5: Cell, vol. 131, p. 1190, 2007
Documento no de patente 6: Proceedings of the National Academy of Science, vol. 104, no. 50, p. 19936, 2007 RESUMEN DE LA INVENCION PROBLEMAS TECNICOS
La presente invencion proporciona un compuesto que es util como principio activo en composiciones farmaceuticas, particularmente composiciones farmaceuticas para la terapia del cancer, y que puede usarse con mas seguridad que un principio activo en composiciones farmaceuticas.
SOLUCION A LOS PROBLEMAS
Como resultado de amplios e intensos estudios sobre compuestos utiles como principios activos en composiciones farmaceuticas para la terapia del cancer, los inventores de la presente invencion han encontrado que el compuesto de diamino-carboxamida heterodclica de la presente invencion tiene excelente actividad inhibidora contra la actividad de cinasa de protemas de fusion EML4-ALK, y es util como principio activo en composiciones farmaceuticas para la terapia del cancer. Este hallazgo condujo a la completitud de la presente invencion.
Concretamente, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (I) o una sal del mismo, ademas de una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal del mismo y un excipiente.
(I)
(en la que los simbolos son como se definen a continuacion: -X-: un grupo de formula (II)
imagen21
[Formula 21]
R1\ ^ /R2
N N
H I,
A: cloro, etilo o isopropilo;
R1:
(1) fenilo en el que el carbono en la posicion 4 esta sustituido con -W-Y-Z y el carbono en la posicion 3 puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halogeno, R00 y -O-R00;
-W-: un enlace, piperidin-1,4-dnlo o piperazin-1,4-diflo;
-Y-: un enlace;
Z: un anillo heterodclico no aromatico que puede estar sustituido con uno o mas R00;
R2:
(i) cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en - N(alquilo C1-6 lineal o ramificado)2, alquilo C1-6 lineal o ramificado, -COO-alquilo C1-6 lineal o ramificado, - OH, -COOH, -CONH-Rzb y morfolinilo, o
(ii) un anillo heterodclico no aromatico que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo Ci-6 lineal o ramificado, -CO-alquilo Ci-6 lineal o ramificado, oxo, -CO-RZB y bencilo;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Rzb: fenilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halogeno y -O-alquilo C1- 6 lineal o ramificado;
R3: -H.
A menos que se especifique de otro modo, cuando los s^bolos usados en una formula qmmica tambien se usen en otra formula qmmica, los mismos sfmbolos tienen los mismos significados.
La presente invencion tambien se refiere a un inhibidor contra la actividad de cinasa de protema de fusion EML4- ALK, que comprende un compuesto de formula (I) o una sal del mismo.
Ademas, la presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica para la terapia del cancer, que comprende un compuesto de formula (I) o una sal del mismo. Debe observarse que la composicion farmaceutica incluye un agente terapeutico para el cancer, que comprende un compuesto de formula (I) o una sal del mismo.
Ademas, la presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (1) o una sal del mismo y un excipiente farmaceutico; una composicion farmaceutica para su uso en un metodo de prevencion y tratamiento de cancer, cancer de pulmon, cancer de pulmon no pequeno, cancer de pulmon de celulas pequenas, cancer positivo para los polinucleotidos de fusion EML4-ALK, cancer de pulmon positivo para los polinucleotidos de fusion EML4-ALK, o cancer de pulmon no pequeno positivo para los polinucleotidos de fusion EML4-ALK, que comprende un compuesto de formula (I) o una sal del mismo, un compuesto de formula (1) o una sal del mismo para su uso en un metodo como inhibidor contra la actividad de cinasa de la protema de fusion EML4- ALK; un compuesto de formula (I) o una sal del mismo para su uso en un metodo para la prevencion y tratamiento de cancer.
EFECTO VENTAJOSO DE LA INVENCION
El compuesto de formula (I) o una sal del mismo tiene actividad inhibidora contra la actividad de cinasa de la protema de fusion EML4-ALK, ademas de la actividad inhibidora del crecimiento contra celulas dependientes de la protema de fusion EML4-ALK, y puede usarse como principio activo en composiciones farmaceuticas para prevenir y/o tratar cancer, tal como cancer de pulmon en una realizacion, cancer de pulmon de celulas no pequenas o cancer de pulmon de celulas pequenas en otra realizacion, cancer positivo para los polinucleotidos de fusion ALK en otra realizacion mas, cancer de pulmon positivo para los polinucleotidos de fusion ALK en otra realizacion mas, cancer de pulmon de celulas no pequenas positivo para los polinucleotidos de fusion ALK en otra realizacion mas, cancer positivo para la protema de fusion de ALK en otra realizacion mas, cancer de pulmon positivo para la protema de fusion de ALK en otra realizacion mas, cancer de pulmon de celulas no pequenas positivo para la protema de fusion de ALK en otra realizacion mas, cancer positivo para los polinucleotidos de fusion EML4-ALK en otra realizacion mas, cancer de pulmon positivo para los polinucleotidos de fusion EML4-ALK en otra realizacion mas, cancer de pulmon de celulas no pequenas positivo para los polinucleotidos de fusion EML4-ALK en otra realizacion mas, cancer positivo para la protema de fusion EML4-ALK en otra realizacion mas, cancer de pulmon positivo para la protema de fusion EML4-ALK en otra realizacion mas, o cancer de pulmon de celulas no pequenas positivo para la protema de fusion EML4-ALK en otra realizacion mas.
DESCRIPCION DE REALIZACIONES
La presente invencion se describira ahora mas abajo en mas detalle.
Como se usa en el presente documento, el termino “halogeno” significa F, Cl, Br o I.
El termino “alquilo inferior” se refiere a alquilo lineal o ramificado que contiene 1 a 6 atomos de carbono (en lo sucesivo abreviado como “CW). Ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares. Otra realizacion es alquilo C1-4, y otra realizacion mas es metilo, etilo o isopropilo.
El termino “alquenilo inferior” se refiere a un grupo monovalente de una cadena de hidrocarburo C2-6 lineal o ramificada que tiene al menos un doble enlace. Ejemplos incluyen vinilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, pentenilo, 1 -metilvinilo, 1-metil-2-propenilo, 1,3-butadienilo, 1,3-pentadienilo, etc. Otra realizacion es isopropenilo.
El termino “cicloalquilo” se refiere a un grupo de hidrocarburo dclico saturado C3-10 opcionalmente conectado, que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.1.1]heptilo, adamantilo, etc. Otros ejemplos incluyen aquellos parcialmente insaturados, tal como ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclooctadienilo, biciclo[3.1.1]heptenilo, etc.
El termino “amino dclico” se refiere a un grupo monovalente de una amina dclica no aromatica monodclica de 3 a 8 miembros que tiene al menos un atomo de nitrogeno y adicionalmente puede tener uno o mas heteroatomos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, en el que al menos un atomo de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
nitrogeno tiene una mano de union. Ejemplos espedficos incluyen aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, azocanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, oxazepanilo, tiomorfolinilo, tiazepanilo y similares. Alternativamente, otra realizacion es un grupo monovalente de una amina dclica no aromatica monodclica que 5 o 6 miembros. Otra realizacion mas es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo. Debe observarse que un anillo tal puede estar conectado, como se ejemplifica por 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonilo y similares, o puede tener un enlace insaturado en parte del anillo, como se ejemplifica por dihidropirrolilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, tetrahidropirazilo o similares.
El termino “anillo heterodclico no aromatico” se refiere a un grupo monovalente de un anillo heterodclico monodclico no aromatico de 3 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre. Ejemplos incluyen aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazepanilo, azocanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, oxazepanilo, tiomorfolinilo, tiazepanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, dioxanilo, dioxolanilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo y similares. Otra realizacion es un grupo monovalente de un anillo heterodclico no aromatico monodclico de 5 o 6 miembros. Debe observarse que un anillo tal puede estar conectado, como se ejemplifica por 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, 9- azabiciclo[3.3.1]nonilo o similares, o puede tener un enlace insaturado en parte del anillo, como se ejemplifica por dihidropirrolilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, tetrahidropirazilo o similares.
El termino “anillo heterodclico aromatico” se refiere a un grupo monovalente de un anillo heterodclico aromatico monodclico de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre. Ejemplos incluyen piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tienilo, furilo, 1,2,4-oxadiazolilo y similares. Otra realizacion es piridilo, imidazolilo o pirazolilo. Otra realizacion mas es piridilo.
El termino “polinucleotido de fusion ALK” se refiere a un polinucleotido de fusion en el que el gen ALK esta fusionado con otro gen y asi expresa una tirosina cinasa de fusion oncogenica. Ejemplos incluyen el polinucleotido de fusion EML4-ALK, polinucleotido de fusion TFG-ALK, polinucleotido de fusion KIF5-ALK, polinucleotido de fusion NPM- ALK, polinucleotido de fusion CLTCL-ALK, polinucleotido de fusion TPM3-ALK, polinucleotido de fusion TPM4-ALK, polinucleotido de fusion ATIC-ALK, polinucleotido de fusion CARS-ALK, polinucleotido de fusion SEC31L1-ALK, polinucleotido de fusion RanBP2-ALKy similares.
El termino “protema de fusion de ALK” se refiere a una tirosina cinasa de fusion producida por la expresion del polinucleotido de fusion ALK.
El termino “polinucleotido de fusion EML4-ALK” se refiere a un polinucleotido de fusion en el que el gen ALK esta fusionado con el gen EML4 y asi expresa una protema de fusion de ALK oncogenica, que incluye variantes de la misma, tal como el polinucleotido de fusion EML4-ALK v1 (polinucleotido de SEC ID N°: 1 del Documento de patente 1), el polinucleotido de fusion EML4-ALK v2 (polinucleotido de SEC ID N°: 6 del Documento de patente 1) y el polinucleotido de fusion EML4-ALK v3 (polinucleotido de SEC ID N°: 129 del Documento de patente 1), ademas de diversas variantes (Annals of surgical oncology, vol. 17, p. 889, 2010, Molecular Cancer Research, vol. 7, p. 1466, 2009, Clinical Cancer Research, vol. 15, p. 3143, 2009, Cancer, vol. 115, p. 1723, 2009, Clinical Cancer Research, vol. 14, p. 6618, 2008, Clinical Cancer Research, vol. 14, p. 4275, 2008, etc.).
El termino “protema de fusion EML4-ALK” se refiere a una tirosina cinasa de fusion creada por la expresion del polinucleotido de fusion EML4-ALK.
Un compuesto de formula (I) o una sal del mismo en la que -X- en la formula (I) representa un grupo de formula (II) significa un compuesto de formula (V) o una sal del mismo.
imagen22
La expresion “puede estar sustituido” pretende significar “sin sustituir” o “que tiene 1 a 5 sustituyentes”. Cuando estan sustituidos con una pluralidad de grupos, estos grupos pueden ser iguales o diferentes entre si.
La expresion “esta (estan) sustituido(s)” o “sustituido(s)” pretende significar “que tiene 1 a 5 sustituyentes”. Cuando estan sustituidos con una pluralidad de grupos, estos grupos pueden ser iguales o diferentes entre si.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La expresion “alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas halogenos” se refiere a, por ejemplo, alquilo inferior que puede estar sustituido con 1 a 7 halogenos iguales o diferentes. Otra realizacion es alquilo inferior que puede estar sustituido con 1 a 5 halogenos. Otra realizacion mas es alquilo inferior que puede estar sustituido con 1 a 3 halogenos.
La expresion “alquenilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas halogenos” se refiere a, por ejemplo, alquenilo inferior que puede estar sustituido con 1 a 3 halogenos.
Algunas realizaciones de los compuestos de formula (I) o una sal de los mismos, se dan a continuacion.
(1) Compuestos de formula (I) o una sal de los mismos, en los que
(1-4) -X- es un grupo de formula (II), y A es cloro, etilo o isopropilo,
(1-5) -X- es un grupo de formula (II), y A es cloro,
(1-6) -X- es un grupo de formula (II), y A es etilo o isopropilo,
(1-7) -X- es un grupo de formula (II), y A es etilo, o
(1-8) -X- es un grupo de formula (II), y A es isopropilo.
(2) Compuestos de formula (I) o una sal de los mismos, en los que
(2-2) R1 es fenilo en el que el carbono en la posicion 4 esta sustituido con -W-Y-Z y el carbono en la posicion 3 puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halogeno, R00, y -O- R00, R00 es alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas halogenos, -Y- es un enlace y Z es un anillo heterodclico no aromatico que puede estar sustituido con uno o mas R00,
(2-3) R1 es fenilo en el que el carbono en la posicion 4 esta sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en 4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-ilo, 4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo y 4- isopropilpiperazin-1-ilo y el carbono en la posicion 3 puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en fluor, metilo, trifluorometilo y metoxi,
(2-4) R1 es fenilo en el que el carbono en la posicion 4 esta sustituido con 4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-ilo y el carbono en la posicion 3 puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en metilo, trifluorometilo y metoxi,
(2-5) R es fenilo en el que el carbono en la posicion 4 esta sustituido con 4-metilpiperazin-1-ilo y el carbono en la posicion 3 puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en fluor y metoxi,
(2-6) R1 es 4-{4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il}fenilo,
(2-7) R1 es 3-metil-4-{4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il}fenilo,
(2-8) R1 es 4-{4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il}-3-(trifluorometil)fenilo,
(2-9) R1 es 3-metoxi-4-{4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il}fenilo,
(2-10) R1 es 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo,
(2-11) R1 es 3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo,
(2-12) R1 es 3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo,
(2-13) R1 es 3-metil-4-{4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il}fenilo, o (2-14) R1 es 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-3-metilfenilo.
(3) Compuestos de formula (I) o una sal de los mismos, en la que (3-1) R2 es
(i) cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en -N(alquilo inferior^, alquilo inferior, -COO-alquilo inferior, -OH, -COOH, -CONH-RZB y morfolinilo, o
(ii) un anillo heterodclico no aromatico que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, -CO-alquilo inferior, oxo, -CO-RZb y bencilo,
(3-2) R2 es cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en -N(alquilo inferior^, alquilo inferior, -COO-alquilo inferior, -OH, -COOh, -CONH-RZBy morfolinilo,
(3-3) R2 es un anillo heterodclico no aromatico que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, -CO-alquilo inferior, oxo, -CO-RZB y bencilo,
(3-4) R2 es
(i) ciclohexilo que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en -N(alquilo inferior^, alquilo inferior, -COO-alquilo inferior, -OH, -COOH, -CONH-RZB y morfolinilo,
(ii) piperidinilo que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, -CO-alquilo inferior, oxo, -CO-RZB y bencilo, o
(iii) tetrahidropiranilo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(3-5) R2 es ciclohexilo que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en -N(alquilo inferior)2, alquilo inferior, -COO-alquilo inferior, -OH, - COOH, -CONH-RZB y morfolinilo,
(3-6) R2 es piperidinilo que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, -CO-alquilo inferior, oxo, -CO-RZB y bencilo,
(3-7) R2 es tetrahidropiranilo,
(3-8) R2 es 4-hidroxiciclohexilo, 4-hidroxi-4-metilciclohexilo o tetrahidropiran-4-ilo,
(3-9) R2 es 4-hidroxiciclohexilo,
(3-10) R2 es 4-hidroxi-4-metilciclohexilo, o (3-11) R2 es tetrahidropiran-4-ilo.
(4) Compuestos de formula (I) o una sal de los mismos, en la que R3 es -H.
(5) Compuestos, en los que se aplica cualquier combinacion de dos o mas de (1) a (4) mostrados anteriormente. Ejemplos de realizaciones de la combinacion incluyen:
(5-1) Compuestos o una sal de los mismos, en los que se aplican (1) y (4) mostrados anteriormente,
(5-2) Compuestos o una sal de los mismos, en los que se aplican (1), (2) y (4) mostrados anteriormente,
(5-3) Compuestos o una sal de
los mismos, en los que se aplican (1), (2), (3) y (4) mostrados anteriormente,
(5-6) Compuestos anteriormente,
o una sal de los mismos, en los que se aplican (1-4), (2-2), (3-1) y (4) mostrados
(5-7) Compuestos anteriormente,
o una sal de los mismos, en los que se aplican (1-4), (2-3), (3-1) y (4) mostrados
(5-8) Compuestos
o una sal de los mismos, en los que se aplican (1-4), (2-3), (3-8) y (4) mostrados
anteriormente, y
(5-9) Compuestos o una sal de los mismos, en los que se aplica cualquier combinacion coherente de dos o mas seleccionados del grupo que consiste en (1-5), (1-7), (1-8), (2-6), (2-7), (2-8), (2-9), (2-10), (2-11), (2-12), (2-13), (2-14), (3-9), (3-10), (3-11) y (4) mostrados anteriormente.
Otras realizaciones del compuesto de formula (I) o una sal del mismo se dan a continuacion.
(6) Compuestos de formula (I) o una sal de los mismos, en la que
(6-2) -X- es un grupo de formula (II), y A es etilo o isopropilo,
(6-3) -X- es un grupo de formula (II), y A es etilo, o (6-4) -X- es un grupo de formula (II), y A es isopropilo.
(7) Compuestos de formula (I) o una sal de los mismos, en la que
(7-2) R1 es fenilo en el que el carbono en la posicion 4 esta sustituido con -W-Y-Z y, como otro sustituyente, el carbono en el carbono en la posicion 3 puede estar sustituido con R00 o -O- R00, -W- es piperidin-1,4-dnlo (unido mediante el atomo de nitrogeno al fenilo al que esta unido - W-) o un enlace, -Y- es un enlace y -Z es piperazin-1-ilo en el que el atomo de nitrogeno en la posicion 4 puede estar sustituido con alquilo inferior,
(7-3) R1 es fenilo en el que el carbono en la posicion 4 esta sustituido con 4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-ilo y, como otro sustituyente, el carbono en la posicion 3 puede estar sustituido con metilo, trifluorometilo, metoxi o etoxi,
(7-4) R1 es 3-metil-4-{4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il}fenilo,
(7-5) R1 es 4-{4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il}-3-(trifluorometil)fenilo,
(7-6) R1 es 3-metoxi-4-{4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il}fenilo,
(7-7) R1 es 3-etoxi-4-{4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il}fenilo,
(7-8) R1 es 4-{4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il}fenilo,
(7-9) R1 es fenilo en el que el carbono en la posicion 4 esta sustituido con 4-metilpiperazin-1-ilo o 4- isopropilpiperazin-1-ilo y, como otro sustituyente, el carbono en la posicion 3 puede estar sustituido con metilo, trifluorometilo o metoxi,
(7-10) R1 es 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo,
(7-11) R1 es 4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-(trifluorometil)fenilo,
(7-12) R1 es 3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo,
(7-13) R1 es 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo,
(7-14) R1 es 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-3-metilfenilo,
(7-15) R1 es fenilo en el que el carbono en la posicion 3 esta sustituido con -SO2-R00,
(7-16) R1 es 3-(metilsulfonil)fenilo,
(7-21) R1 es 2-metoxi-4-{4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il}fenilo,
(7-23) R1 es 4-morfolin-4-ilfenilo,
(7-24) R1 es 4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilo,
(7-25) R1 es 4-{4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il}-3-(trifluorometil)fenilo, o (7-26) R1 es 4-{3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il}-3-(trifluorometil)fenilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(8) Compuestos de formula (I) o una sal de los mismos, en los que
(8-1) R2 es cicloalquilo sustituido con -OH y alquilo inferior,
(8-2) R2 es ciclohexilo sustituido con -OH y alquilo inferior,
(8-3) R2 es ciclohexilo en el que el carbono en la posicion 4 esta sustituido con -OH y alquilo inferior,
(8-4) R2 es ciclohexilo en el que el carbono en la posicion 4 esta sustituido con -OH y metilo,
(8-5) R2 es cicloalquilo sustituido con -OH,
(8-6) R2 es ciclohexilo sustituido con -OH,
(8-7) R2 es 4-hidroxiciclohexilo,
(8-8) R2 es un anillo heterodclico no aromatico que puede estar sustituido con alquilo inferior,
(8-9) R2 es tetrahidropiranilo que puede estar sustituido con alquilo inferior, o piperidinilo que puede estar sustituido con alquilo inferior,
(8-10) R2 es tetrahidropiran-4-ilo,
(8-11) R2 es piperidin-4-ilo en que el atomo de nitrogeno en la posicion 1 puede estar sustituido con alquilo inferior,
(8-12) R2 es 1 -metilpiperidin-4-ilo, o (8-13) R2 es piperidin-4-ilo.
(9) Compuestos de formula (I) o una sal de los mismos, en la que R3 es -H.
(10) Compuestos de (6-3) mostrados anteriormente o una sal de los mismos.
(11) Compuestos de (7-4), (7-5), (7-6), (7-7), (7-8), (7-10), (7-13) o (7-14) mostrados anteriormente o una sal de los mismos.
(12) Compuestos de (8-4), (8-7), (8-10) o (8-13) mostrados anteriormente o una sal de los mismos.
(13) Compuestos, en los que
(13-1) se aplica cualquier combinacion de dos o mas de (6) a (9) mostrados anteriormente, o una sal de los mismos, o
(13-2) se aplica cualquier combinacion de dos o mas de (9) a (12) mostrados anteriormente, o una sal de los mismos.
Ejemplos de compuestos espedficos que entran dentro de la presente invencion incluyen los siguientes compuestos.
6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida,
6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazin-2-
carboxamida,
5- [(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-6-isopropil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida,
6- etil-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-3- (trifluorometil)fenil}amino)pirazin-2-carboxamida,
6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazin-2-
carboxamida,
5- [(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-6-isopropil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-3- (trifluorometil)fenil}amino)pirazin-2-carboxamida,
6- etil-5-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)amino]-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazin-2- carboxamida,
6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-{[4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-3-metilfenil]amino}pirazin-2-carboxamida,
6-etil-5-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)amino]-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-
il]fenil}amino)pirazin-2-carboxamida,
6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-
carboxamida,
6-cloro-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazin-2-
carboxamida,
6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-carboxamida,
6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-2-il)piperidin-1-il]fenil}amido)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-
carboxamida,
6-isopropil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-
carboxamida,
6-etil-3-{[3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-carboxamida, 6-isopropil-3-[3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-carboxamida. 6-isopropil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-carboxamida, o 6-etil-3-({3-metil-4-[4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2- carboxamida, o una sal de los mismos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplos de compuestos espedficos que entran dentro de la presente invencion incluyen aquellos seleccionados de los grupos de compuestos P y Q mostrados a continuacion.
Grupo de compuestos P:
un grupo que consiste en 6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1- il]fenil}amino)pirazin-2-carboxamida.
6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]amino}pirazin-2-
carboxamida,
6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-3-
(trifluorometil)fenil}amino)pirazin-2-carboxamida,
6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida,
6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazin-2-
carboxamida,
6-etil-5-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)amino]-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazin-2-
carboxamida,
6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-{[4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-3-metilfenil]amino}pirazin-2-carboxamida,
3-({3-etoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]pirazin-2-
carboxamida,
6-etil-5-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)amino]-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-
il]fenil}amino)pirazin-2-carboxamida,
6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-
carboxamida,
6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(piperidin-4-ilamino)pirazin-2-carboxamida,
6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-2-il)fenil]amino}-5-{tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-carboxamida,
6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-carboxamida,
y
6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)pipendin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2- carboxamida, ademas de sales de estos compuestos.
Grupo de compuestos Q:
un grupo que consiste en 6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}pirazin-2- carboxamida,
6-etil-5-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)amino]-3-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida,
6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-({2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazin-2-
carboxamida,
6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida,
6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-[(1-metil-lH-indazol-6-il)amino]pirazin-2-carboxamida,
6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazin-2-
carboxamida,
5- [(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-6-isopropil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida,
6- etil-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida, 6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-{[3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida, 6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirazin-2-carboxamida, 6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-{[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida, 6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-{[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida,
5- [(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-6-isopropil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-3- (trifluorometil)fenil}amino)pirazin-2-carboxamida,
6- etil-5-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)amino]-3-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida, 3-({4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]-3-(trifluorometil)fenil}amino)-6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]pirazin-2- carboxamida,
3-({4-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-3-(trifluorometil)fenil}amino)-6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]pirazin-2-
carboxamida,
6-etil-5-[(cis-4-etil-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazin-2-
carboxamida,
6-etil-5-[(trans-4-etil-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazin-
2-carboxamida,
6-etil-5-[(cis-4-hidroxi-4-isopropilciclohexil)amino]-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-
il]fenil}amino)pirazin-2-carboxamida,
6-etil-5-[(trans-4-hidroxi-4-isopropilciclohexil)amino]-3-({3-metil-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1- il]fenil}amino)pirazin-2-carboxamida, y
6-etil-3-(3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]pirazin-2- carboxamida, ademas de sales de estos compuestos.
Los compuestos de formula (I) pueden tener tautomeros y/o isomeros geometricos (incluyendo isomeros cis-trans de compuestos que tienen un grupo de anillo saturado tal como un grupo cicloalquilo), dependiendo del tipo de sus sustituyentes. Incluso cuando los compuestos de formula (I) aparecen en el presente documento solo en una forma
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
de isomero, la presente invencion engloba los otros isomeros, y tambien engloba isomeros separados o mezclas de los mismos.
Ademas, como algunos compuestos de formula (I) tienen un atomo de carbono asimetrico o asimetria axial, tambien pueden existir isomeros opticos basados en esta asimetria. La presente invencion tambien engloba isomeros opticos separados de los compuestos de formula (I) o mezclas de los mismos.
Asimismo, sales de los compuestos de formula (I) son sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula (I). Los compuestos de formula (I) pueden formar sales de adicion de acido o de base, dependiendo del tipo de sus sustituyentes. Ejemplos espedficos incluyen sales de adicion de acido con acidos inorganicos (por ejemplo, acido clorddrico, acido bromddrico, acido yodddrico, acido sulfurico, acido dtrico, acido fosforico y similares) o con acidos organicos (por ejemplo, acido formico, acido acetico, acido propionico, acido oxalico, acido malonico, acido sucdnico, acido fumarico, acido maleico, acido lactico, acido malico, acido mandelico, acido tartarico, acido dibenzoiltartarico, acido ditoluoiltartarico, acido dtrico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido aspartico, acido glutamico, y similares), sales con bases inorganicas (por ejemplo, sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio y similares) o con bases organicas (por ejemplo, metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina y similares), sales con diversos aminoacidos y derivados de aminoacidos (por ejemplo, acetil-leucina, y similares), ademas de sal de amonio, etc.
Ademas, la presente invencion tambien engloba los compuestos de formula (I) y sales de los mismos en forma de diversos hidratos, solvatos y sustancias polimorficas cristalinas. La presente invencion tambien engloba los compuestos marcados con diversos isotopos radiactivos o no radiactivos.
Los compuestos de formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden prepararse aplicando diversos metodos de smtesis conocidos basandose en caracteristicas derivadas de su estructura esqueletica o el tipo de sus sustituyentes. En algunos casos, dependiendo del tipo de grupo funcional, es tecnicamente eficaz sustituir un grupo funcional tal con un grupo protector apropiado (un grupo que puede convertirse facilmente en el grupo funcional original) en la etapa de material de partida o en la etapa de producto intermedio. Ejemplos de un grupo protector tal incluyen aquellos descritos en Greene y Wuts, “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (cuarta edicion, 2007)”, etc., que pueden seleccionarse y usarse segun convenga, dependiendo de las condiciones de reaccion. En un metodo tal, despues de la introduccion del grupo protector y la posterior reaccion, el grupo protector puede eliminarse si fuera necesario para obtener un compuesto deseado.
Asimismo, puede prepararse un profarmaco del compuesto de formula (I) introduciendo un grupo espedfico en la etapa de material de partida o en la etapa de producto intermedio, como en el caso del grupo protector anterior, o sometiendo el compuesto obtenido de formula (I) a reaccion adicional. La reaccion puede llevarse a cabo aplicando tecnicas convencionales de esterificacion, amidacion, deshidratacion u otras tecnicas conocidas para aquellos expertos en la materia.
A continuacion se dara una explicacion de procesos ripicos para preparar los compuestos de formula (I). Cada proceso tambien puede llevarse a cabo por referencia a los documentos citados en esta explicacion. Debe observarse que los procesos de la presente invencion no se limitan a los ejemplos ilustrados a continuacion.
(Proceso de preparacion 1) (no es parte de la invencion)
imagen23
(En la formula, -LA representa un grupo saliente, y ejemplos incluyen alquil inferior-sulfanilo)
Este proceso pretende preparar el compuesto de la presente invencion (I-a) haciendo reaccionar el compuesto (1a) con el compuesto (2).
En esta reaccion, los compuestos (1a) y (2) se usan en cantidades iguales o uno de ellos se usa en una cantidad excesiva. Una mezcla de estos compuestos se agita en un disolvente inerte para la reaccion o en ausencia de un disolvente con condiciones de enfriamiento a reflujo, preferentemente a 0 °C a 200 °C, generalmente durante 0,1 horas a 5 dias. La reaccion puede realizarse usando un sistema de reaccion de microondas, debido a que es ventajoso para la suave reaccion en algunos casos. Un disolvente usado para este fin no esta particularmente limitado, en tanto que sea inerte para la reaccion, y ejemplos incluyen hidrocarburos aromaticos (por ejemplo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
benceno, tolueno, xileno), eteres (por ejemplo, eter dietflico, tetrahidrofurano (THF), dioxano, dimetoxietano), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, 1,2-dicloroetano, cloroformo), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, 2- propanol), 1 -metil-2-pirrolidinona (NMP), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), 1,3-dimetil-2- imidazolidinona (DMI), sulfoxido de dimetilo (DMSO), acetonitrilo, y mezclas de los mismos. La reaccion puede realizarse en presencia de una base organica (por ejemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, o similares) o una base inorganica (por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato sodico, hidroxido potasico, o similares), debido a que es ventajoso para la suave reaccion en algunos casos.
Cuando la reaccion se realiza en presencia de una base tal como se muestra anteriormente, dependiendo de las propiedades o similares de los compuestos de partida, la reaccion deseada es imposible o dificil que avance, por ejemplo, debido a la descomposicion o similares de los compuestos de partida. En este caso, la reaccion puede realizarse en presencia de un acido mineral (por ejemplo, acido clorhidrico, acido bromhidrico y similares), un acido organico (por ejemplo, acido acetico, acido propionico y similares) o un acido sulfonico (por ejemplo, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico y similares), debido a que es ventajoso para la suave reaccion en algunos casos. Ademas, cuando -LA es alquil inferior-sulfanilo, el atomo de S puede oxidarse con diversos agentes de oxidation tales como Oxone®, acido m-cloroperbenzoico (mCPBA) y acido peracetico para convertir el alquil inferior- sulfanilo en alquil inferior-sulfinilo o alquil inferior-sulfonilo y entonces el alquil inferior-sulfinilo o alquil inferior- sulfonilo puede hacerse reaccionar con el compuesto (2), debido a que es ventajoso para la suave reaccion en algunos casos.
[Documentos]
S. R. Sandler y W. Karo, “Organic Functional Group Preparations”, segunda edition, vol. 1, Academic Press Inc., 1991
The Chemical Society of Japan, “Fifth Series of Experimental Chemistry,” vol. 14 (2005) (MARUZEN Co., Ltd., Japan)
(Proceso de preparation 2)
imagen24
(En la formula, -LB representa un grupo saliente, y ejemplos incluyen un halogeno (por ejemplo, F, Cl), un grupo sulfoniloxi (por ejemplo, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi), alquil inferior-sulfanilo y alquil inferior-sulfonilo)
Este proceso pretende preparar el compuesto de la presente invention (I-b) haciendo reaccionar el compuesto (1b) con el compuesto (2).
En esta reaccion puede aplicarse el procedimiento de Proceso de preparacion 1.
(Smtesis del material de partida 1) (no es parte de la invencion)
imagen25
(En la formula, -Lc representa un grupo saliente, y ejemplos incluyen un halogeno (por ejemplo, F, Cl) y un grupo sulfoniloxi (por ejemplo, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi); RA representa acilo, bencilo, alquilo inferior o -H; y M representa un metal alcalino)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Este proceso pretende preparar el compuesto (1a) haciendo reaccionar el compuesto (5), que se obtiene haciendo reaccionar el compuesto (3) con el compuesto (4), con el compuesto (6) y a partir de aqm someter a reaction de desproteccion para eliminar RA.
En la reaccion que da el compuesto (5) puede aplicarse el procedimiento del Proceso de preparation 1. En la reaccion que da el compuesto (1a) puede aplicarse el procedimiento del Proceso de preparacion 1 y la reaccion puede realizarse usando el compuesto (6) o un reactivo que produce el compuesto (6) en el sistema, y a partir de aqm puede realizarse la reaccion de desproteccion en condiciones de reaccion que estan seleccionadas segun convenga de, por ejemplo, las condiciones de reaccion descritas en Greene y Wuts, “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (cuarta edition, 2007).” Ejemplos del compuesto (6) incluyen acetato sodico y metoxido de sodio. Debe observarse que el compuesto (1a) tambien puede prepararse realizando la reaccion usando una disolucion de peroxido de hidrogeno en lugar del compuesto (6) y a partir de aqm realizando el tratamiento con acido con acido clorhidrico o similares.
(Smtesis del material de partida 2)
[Formula 29]
imagen26
(7) (1b)
Este proceso pretende preparar el compuesto (1b) haciendo reaccionar el compuesto (7) con el compuesto (4).
En esta reaccion puede aplicarse el procedimiento del Proceso de preparacion 1.
El compuesto de formula (I) se aisla y se purifica como compuesto libre o como una sal farmaceuticamente aceptable, hidrato, solvato o sustancia polimorfica cristalina del mismo. Tambien puede prepararse una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de formula (I) sometiendose a reaccion de formation de sal convencional.
El aislamiento y la purification pueden llevarse a cabo aplicando operaciones qmmicas convencionales tales como extraction, cristalizacion fraccionada, diversos tipos de cromatografia por fraccionamiento, etc.
Pueden prepararse diversos isomeros seleccionando compuestos de partida apropiados o pueden separarse basandose en diferencias en las propiedades fisicas y qmmicas de los isomeros. Por ejemplo, pueden derivarse isomeros opticos en isomeros opticamente puros por tecnicas de resolution optica convencionales (por ejemplo, cristalizacion fraccionada produciendo una sal de diaestereomero con una base o acido opticamente activo, cromatografia sobre una columna quiral o similares, y similares). Tambien pueden prepararse a partir de compuestos de partida opticamente activos apropiados.
Los compuestos de formula (I) se confirmaron para su actividad farmacologica en las siguientes pruebas. A menos que se especifique de otro modo, los ejemplos de prueba mostrados a continuation pueden llevarse a cabo por un metodo descrito en el documento EP 1914240 o cualquier metodo publicamente conocido y, si se usan reactivos, kits, o similares comercialmente disponibles, pueden llevarse a cabo segun las instrucciones adjuntas a estos productos comercialmente disponibles. Debe observarse que el termino “protema de fusion EML4-ALK v1” se refiere a un polipeptido de la secuencia de aminoacidos representada por SEC ID N°: 2 del Documento de patente 1, y el termino “protema de fusion EML4-ALK v3” se refiere a un polipeptido de la secuencia de aminoacidos representada por SEC ID N°: 130 del Documento de patente 1.
Ejemplo de prueba 1: Evaluation de la actividad inhibidora contra la actividad de cinasa de la protema de fusion EML4-ALK
Se creo un retrovirus recombinante a partir del plasmido de expresion FLAG-EML4-ALKv1/pMX-iresCD8 en el que se integro ADNc para la protema de fusion EML4-ALK v1, y se inyecto en celulas BA/F3 de la lmea celular linfoide de raton. Usando un reactivo de perlas magneticas para la separation de celulas y una columna de purificacion (anticuerpo monoclonal anti-CD8 inmovilizado sobre perlas magneticas y una columna de purificacion MiniMACS; ambos son productos de Miltenyi Biotec Inc.), se purificaron celulas que expresaban CD8 de la superficie celular para establecer las celulas BA/F3 que expresan la protema de fusion EML4-ALK v1. A partir de las celulas, la protema de fusion EML4-ALK v1 se purifico y se sometio a evaluacion de la actividad de cinasa. La protema de fusion EML4-ALK v1 se investigo para su actividad de fosforilacion hacia un sustrato de peptido usando un kit de detection de actividad de cinasa (HTRF KinEASE-TK; Cisbio Inc.). Los compuestos de prueba se anadieron cada uno a una disolucion de reaccion que contema la protema enzimatica para dar 8 concentraciones finales de 1000 nM
5
10
15
20
25
30
35
40
a 0,3 nM, seguido por la adicion de ATP y reaccion durante 1 hora. La concentracion de ATP usada fue 100 pM. Se preparo otra disolucion de reaccion para contener la protema enzimatica, pero no el compuesto de prueba (en el que el disolvente DMSO solo se anadio al 0,4 % en lugar del compuesto de prueba), seguido de reaccion del mismo modo con o sin adicion de ATP. En ausencia del compuesto de prueba, se supuso que el recuento de fosforilacion sin adicion de ATP y con adicion de ATP era del 100 % de inhibicion y el 0 % de inhibicion, respectivamente. Se calculo la concentracion que causo el 50 % de inhibicion (CI50) para cada compuesto de prueba por el metodo de regresion logfstica.
Como resultado, se encontro que algunos compuestos de la presente invencion teman actividad inhibidora contra la actividad de cinasa de la protema de fusion EML4-ALK v1. La Tabla 1 muestra los valores de CI50 obtenidos para algunos compuestos de la presente invencion. Ej indica Ejemplo N°. En la tabla a continuacion, Compuesto X indica una forma racemica del compuesto del Ejemplo 174 mostrado en la publicacion internacional N° WO 2009/136995 (rac-2-{[(1R,2S)-2-aminociclohexil]amino}-4-{[4'-(morfolin-4-il)bifenil-4-il]amino}pirimidin-5-carboxamida) y Compuesto Y indica el compuesto de los Ejemplos 26-22 mostrado en la publicacion internacional N° WO 00/76980 (S-{[2- (dimetilamino)etil]amino}-6-etil-3-[(3-metilfenil)amino]pirazin-2-carboxamida).
[Tabla 1] (# no es parte de la invencion)
Ej
CI50 (nM) Ej CI50 (nM) Ej CI50 (nM)
86#
17 383# 0,23 534 1,0
110#
0,99 387 0,26 538 2,3
284#
8,9 388 0,17 544 1,9
325
5,3 391 0,22 545 11
328#
76 392 0,21 546 7,8
340
0,37 399# 0,94 547 1,5
341
2,8 406# 0,34 549 2,1
343
2,1 426 0,49 550 11
347#
1,7 459 0,26 553 1,4
354
0,77 466 0,93 554 4,5
355
0,33 490 3,1 558 2,2
357
17 491 2,8 Compuesto X 220
370
0,65 493 2,6 Compuesto Y >1000
377
0,24 494 4,1
378
0,26 512 1,5
Ejemplo de prueba 2: Evaluacion de la actividad inhibidora del crecimiento contra celulas dependientes de la protema de fusion EML4-ALK
Las celulas BA/F3 que expresan la protema de fusion EML4-ALK v1 pueden cultivarse en ausencia de IL-3. En otras palabras, son celulas que crecen dependientemente de la protema de fusion EML4-ALK v1.
En una placa de 96 pocillos (Iwaki), celulas BA/F3 que expresan la protema de fusion EML4-ALK v1 se sembraron a 500 celulas por pocillo en medio RPMI1640 (Invitrogen) que contema 10% de suero bovino fetal, seguido por la adicion de un compuesto de prueba (concentracion final: 10 pM a 0,1 nM). Como control negativo, se anadio DMSO usado como disolvente del compuesto de prueba. Entonces, las celulas se cultivaron bajo 5 % de CO2 a 37 °C durante 2 dfas. Se anadio un reactivo de recuento de celulas (AlmarBlue; Biosource) y las celulas se cultivaron durante 150 minutos, seguido de medicion de la intensidad de fluorescencia con un luminometro (Safire; Tecan) segun las instrucciones adjuntas al reactivo. Suponiendo que el valor medido para el medio solo y el valor medido para el control negativo fueran el 100 % de inhibicion y el 0 % de inhibicion, respectivamente, la tasa de inhibicion se calculo para cada compuesto para asf determinar la concentracion que causa el 50 % de inhibicion (valor de CI50) por el metodo de regresion logfstica.
Como resultado, algunos compuestos de la presente invencion mostraron actividad inhibidora del crecimiento contra celulas BA/F3 que expresaban la protema de fusion EML4-ALK v1. La Tabla 2 muestra los valores de CI50 obtenidos para algunos compuestos de la presente invencion. Ej indica Ejemplo N° En la tabla a continuacion, Compuesto X y Compuesto Y indican respectivamente los compuestos descritos en el Ejemplo de prueba 1.
[Tabla 2] (# no es parte de la invencion)
Ej
CI50 (nM) Ej CI50 (nM) Ej CI50 (nM)
86#
68 383# 5,9 534 24
110#
64 387 10 538 7,7
284#
85 388 4,1 544 27
325
20 391 6,5 545 25
328#
76 392 6,3 546 23
340
9,5 399# 11 547 5,7
341
11 406# 9,8 549 14
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(continuacion)
Ej
CI50 (nM) Ej CI50 (nM) Ej CI50 (nM)
343
11 426 11 550 39
347#
17 459 8,1 553 4,7
354
8,6 466 9,3 554 14
355
9,2 490 18 558 16
357
60 491 16 Compuesto X 821
370
4,9 493 19 Compuesto Y >1000
377
6,9 494 42
378
6,1 512 19
A partir de los resultados de los Ejemplos de prueba 1 y 2 mostrados anteriormente, se confirmo que los compuestos de la presente invencion teman actividad inhibidora contra la actividad de cinasa de la protema de fusion EML4-ALK v1 y actividad inhibidora del crecimiento contra las celulas BA/F3 que expresaban la protema de fusion EML4-ALK v1. Por otra parte, se confirmo que los Compuestos X e Y descritos en el Ejemplo de prueba 1 teman actividad inhibidora extremadamente debil contra la actividad de cinasa de la protema de fusion EML4-ALK v1 y actividad inhibidora del crecimiento contra las celulas BA/F3 que expresan la protema de fusion EML4-ALK v1, en comparacion con los compuestos de la presente invencion.
Ejemplo de prueba 3: Prueba antitumoral (in vivo) sobre celulas dependientes de la protema de fusion EML4-ALK
Se transfecto el plasmido de expresion EML4-ALKv1/pMXS en el que se integro el ADNc para la protema de fusion EML4-ALK v1 en celulas de fibroblasto 3T3 por el metodo de fosfato calcio para asf establecer las celulas 3T3 que expresaban la protema de fusion EML4-ALK v1. Se inocularon subcutaneamente 3 x 106 celulas de celulas 3T3 que expresaban la protema de fusion EML4-ALK v1 suspensas en PBS mediante inyeccion a la espalda de ratones sin pelo Balb/c macho de 5 semanas de edad (Charles River Japan, Inc.). Despues de 7 dfas de la inoculacion, se inicio la administracion del compuesto de prueba. La prueba se realizo en el grupo de disolvente y el grupo de compuesto, 4 animales por grupo. El compuesto de prueba se suspendio en un disolvente compuesto por 0,5 % de metilcelulosa y se administro por via oral a una dosis de 10 mg/kg. Las administraciones se realizaron una vez al dfa durante 5 dfas, y se midieron el peso corporal y el tamano del tumor cada dos dfas. El volumen del tumor se calculo usando la siguiente formula.
[Volumen del tumor (mm3)] = [Eje mayor del tumor (mm)] x [eje menor del tumor (mm)]2 x 0,5
Suponiendo que el volumen del tumor del grupo de disolvente en el dfa de iniciar y el dfa de terminar la administracion del compuesto de prueba fue el 100% de inhibicion y el 0% de inhibicion, respectivamente, se calculo la tasa de inhibicion del compuesto de prueba. Cuando la regresion del volumen del tumor se induce a partir del dfa de iniciar la administracion, se supusieron que el volumen del tumor en el dfa de iniciar la administracion y el estado en el que el tumor desaparecio eran del 0% de regresion y el 100% de regresion, respectivamente, y se calculo la tasa de regresion del compuesto de prueba.
Como resultado, se confirmo que entre los compuestos de la presente invencion hubo compuestos que inhibieron el crecimiento de tumor de celulas 3T3 que expresan la protema de fusion EML4-ALK v1 y compuestos que indujeron la regresion del tumor de las celulas 3T3 que expresan la protema de fusion EML4-ALK v1. La Tabla 3 muestra la tasa de inhibicion de algunos compuestos de la presente invencion. Debe observarse que en la tabla a continuacion los valores numericos especificados con “(regresion)” indican cada uno una tasa de regresion. Ej indica Ejemplo N°.
[Tabla 3]
Ej
(%)
370
81
378
92
392
28 (regresion)
426
81
466
54 (regresion)
546
79
549
67 (regresion)
553
63
558
37 (regresion)
Asf, cuando se administran por via oral, los compuestos de la presente invencion inhibieron el crecimiento tumoral en ratones inoculados con las celulas 3T3 que expresan la protema de fusion EML4-ALK v1 o indujeron la regresion de tumor, confirmando asf que los compuestos de la presente invencion tuvieron actividad oral.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo de prueba 4: Prueba antitumoral (in vivo) sobre las celulas dependientes de la protema de fusion EML4-ALK
Tambien pueden confirmarse los efectos antitumorales sobre las celulas dependientes de la protema de fusion EML4-ALK por el uso de celulas NCI-H2228 de la lmea celular de canceres de pulmon de celulas no pequenas humanos (celulas derivadas de pacientes con cancer de pulmon positivo para polinucleotidos de fusion EML4-ALK (celulas dependientes de la protema de fusion EML4-ALK v3)) en lugar de la protema de fusion EML4-ALK v1 que expresa celulas 3T3 del Ejemplo de prueba 3, como se muestra mas adelante.
Se inocularon subcutaneamente 3 x 106 celulas de celulas NCI-H2228 suspensas en 50 % de Matrigel (Invitrogen) mediante inyeccion en la espalda de ratones NOD/SCID macho de 5 semanas de edad (Charles River Japan, Inc.). Despues de 3 semanas de la inoculacion, se inicio la administracion de compuestos de prueba. La prueba se realizo en el grupo de disolvente y los grupos de compuesto de prueba, 6 animales por grupo. Los compuestos de prueba se disolvieron cada uno en un disolvente compuesto por 10% de 1 -metil-2-pirrolidinona (SIGMA-ALDRICH Inc.)/90% de polietilenglicol 300 (Fluka Inc.) y se administraron por via oral a una dosis de 1 mg/kg. Las administraciones se realizaron una vez al dfa durante 14 dfas, y se midieron el peso corporal y el tamano del tumor cada dos dfas. Se calculo el volumen del tumor usando la siguiente formula.
[Volumen del tumor (mm3)] = [Eje mayor del tumor (mm)] x [eje menor del tumor (mm)]2 x 0,5
Suponiendo que el volumen del tumor del grupo de disolvente en el dfa de iniciar y el dfa de terminar la administracion fue del 100 % de inhibicion y el 0 % de inhibicion, respectivamente, se calculo la tasa de inhibicion para cada compuesto.
Como resultado, se confirmo que entre los compuestos de la presente invencion hubo compuestos que inhibieron el crecimiento de tumor de celulas NCI-H2228. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 549 inhibio el crecimiento de tumor de celulas NCI-H2228 el 69 %.
Asf, cuando se administraron por via oral, los compuestos de la presente invencion inhibieron el crecimiento tumoral en ratones inoculados con celulas NCI-H2228 de la lmea celular de cancer de pulmon de celulas no pequenas, confirmando asf que los compuestos de la presente invencion teman actividad oral.
Por otra parte, cuando los Compuestos X e Y descritos en el Ejemplo de prueba 1 se administraron, no se mostro inhibicion significativa del crecimiento contra celulas NCI-H2228 (tumor), en comparacion con el grupo de disolvente. La prueba de significancia se realizo por la prueba de la t de Student.
En vista de lo anterior, en los Ejemplos de prueba 1 y 2, se confirmo que los compuestos de la presente invencion teman actividad inhibidora contra la actividad de cinasa de la protema de fusion EML4-ALK, ademas de actividad inhibidora del crecimiento contra celulas dependientes de la protema de fusion EML4-ALK. Ademas, en los Ejemplos de prueba 3 y 4 tambien se confirmo que los compuestos de la presente invencion teman un efecto antitumoral sobre celulas dependientes de la protema de fusion EML4-ALK (tumor) basandose en las acciones anteriores. Estos indican que los compuestos de la presente invencion son utiles como principios activos en composiciones farmaceuticas para prevenir y/o tratar cancer, tales como cancer de pulmon en una realizacion, cancer de pulmon de celulas no pequenas o cancer de pulmon de celulas pequenas en otra realizacion, cancer positivo para los polinucleotidos de fusion ALK en otra realizacion mas, cancer de pulmon positivo para los polinucleotidos de fusion ALK en otra realizacion mas, cancer de pulmon de celulas no pequenas positivo para los polinucleotidos de fusion ALK en otra realizacion mas, cancer positivo para protemas de fusion de ALK en otra realizacion mas, cancer de pulmon positivo para protemas de fusion de ALK en otra realizacion mas, cancer de pulmon de celulas no pequenas positivo para protemas de fusion de ALK en otra realizacion mas, cancer positivo para los polinucleotidos de fusion EML4-ALK en otra realizacion mas, cancer de pulmon positivo para los polinucleotidos de fusion EML4-ALK en otra realizacion mas, cancer de pulmon de celulas no pequenas positivo para los polinucleotidos de fusion EML4-ALK en otra realizacion mas, cancer positivo para protemas de fusion EML4-ALK en otra realizacion mas, cancer de pulmon positivo para protemas de fusion EML4-ALK en otra realizacion mas, o cancer de pulmon de celulas no pequenas positivo para protemas de fusion EML4-ALK en otra realizacion mas.
Hasta la fecha, en cuanto al gen ALK, se han confirmado la presencia de diversos tipos de mutacion puntual activa y expresion en exceso asociados a amplificacion genica en celulas derivadas de pacientes con neuroblastoma (Nature, vol. 455, p. 971, 2008; Cancer Research, vol. 68, p. 3389, 2008). Ademas, se sabe que un compuesto que tiene actividad inhibidora contra la actividad de cinasa de la protema ALK muestra un efecto antitumoral sobre celulas derivadas de pacientes con cancer positivo para los polinucleotidos ALK mutantes y celulas derivadas de pacientes con cancer con expresion en exceso de los polinucleotidos ALK (Cancer Research, vol. 68, p. 3389, 2008). Estos indican que los compuestos de la presente invencion son utiles como principios activos en composiciones farmaceuticas para prevenir y/o tratar neuroblastoma, tales como cancer positivo para los polinucleotidos ALK mutantes en una realizacion, cancer con expresion en exceso de los polinucleotidos ALK en otra realizacion, neuroblastoma positivo para los polinucleotidos ALK mutantes en otra realizacion mas, o neuroblastoma con expresion en exceso de los polinucleotidos ALK en otra realizacion mas.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Los compuestos de formula (I) tambien se confirmaron para su actividad farmacologica en las siguientes pruebas. A menos que se especifique de otro modo, los ejemplos de prueba mostrados a continuacion pueden llevarse a cabo de una manera conocida y, si se usan reactivos y/o kits comercialmente disponibles, pueden llevarse a cabo segun las instrucciones adjuntas a estos productos comercialmente disponibles.
Ejemplo de prueba 5: Evaluacion de la actividad inhibidora contra la actividad de cinasa de la protema RET
Se compro una protema parcial de solo un dominio de cinasa de la protema RET de Carna Biosciences Inc., Japon. Se investigo la actividad de fosforilacion hacia un sustrato de peptido usando un lector EZ (Caliper). Los compuestos de prueba se mezclaron cada uno con una disolucion de protema para dar 8 concentraciones finales de 100 nM a 0,03 nM, seguido por la adicion de un lfquido mixto de ATP y peptido de sustrato (Caliper) y reaccion durante 30 minutos. La concentracion de ATP usada fue 100 pM. Se preparo un lfquido de reaccion que contema protema, pero no compuesto de prueba (en el que el disolvente DMSO solo se anadio al 0,8 % en lugar del compuesto de prueba), seguido de reaccion del mismo modo con o sin adicion de ATP. En ausencia del compuesto de prueba, se supuso que el pico del peptido de fosforilacion sin adicion de ATP y con adicion de ATP era del 100 % de inhibicion y del 0 % de inhibicion, respectivamente. La concentracion del compuesto de prueba que causo el 50 % de inhibicion (valor de CI50) se calculo por el metodo de regresion logfstica.
Como resultado, algunos compuestos de la presente invencion mostraron actividad inhibidora contra la actividad de cinasa de la protema RET. La Tabla 4 muestra los valores de CI50 obtenidos para algunos compuestos de la presente invencion. Ej indica Ejemplo N°.
[Tabla 41
Ej
CI50 (nM) Ej CI50 (nM) Ej CI50 (nM)
565
1,1 571 1,1 577 3,4
566
0,95 572 1,3 578 1,5
567
1,7 573 1,0 579 1,1
568
1,5 574 1,0 580 3,6
569
1,0 575 1,3 581 2,9
570
2,3 576 1,3 582 1,1
RET (reorganizado durante la transfeccion) es una tirosina cinasa de receptor y es una protema que tiene una region transmembranaria en la parte central, flanqueada por una region de tirosina cinasa en el lado del extremo carboxilo y una region extracelular en el lado del extremo amino.
A partir de los resultados del Ejemplo de prueba 5, se confirmo que los compuestos de la presente invencion teman actividad inhibidora contra la actividad de cinasa de la protema RET. Hasta la fecha, en cuanto al gen RET, se ha confirmado mutacion puntual activa en celulas o espedmenes de tejido de cancer derivados de canceres de pulmon de celulas no pequenas, cancer de pulmon de celulas pequenas, cancer de tiroides, feocromocitoma adrenal, cancer de colon y cancer pancreatico, y la fusion con genes H4, H4L, PRKAR1A, NCOA4, GOLGA5, HTIF1, TIF1G, TKTN1, RFG9, ELKS, PCM1, RFP y HOOK3 se ha confirmado en celulas o espedmenes de tejido de cancer derivados de cancer de tiroides, cancer de ovario y mesotelioma (mutacion puntual en cancer de pulmon de celulas no pequenas: Nature Genetics, 2007, 39, 347-351; mutacion puntual en cancer de pulmon de celulas pequenas: Japanese Journal of Cancer Research, 1995, 86, 1127-1130; fusion y mutacion puntual en cancer de tiroides: Endocrine Reviews, 2006, 27, 535-560; mutacion puntual en tumor adrenal: Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1996, 81, 2041-2046; mutacion puntual en cancer de colon: Science, 2006, 314, 268-274; mutacion puntual en cancer pancreatico: Cancer Research, 2005, 65, 11536-11544; fusion en cancer de ovario: International Journal of Surgical Pathology, 2009, 17, 107-110; fusion en mesotelioma: Cancer letters, 2008, 265, 55-66). Ademas, se sabe que un compuesto que tiene actividad inhibidora contra la actividad de cinasa de la protema RET muestra un efecto antitumoral sobre celulas derivadas de pacientes con cancer positivo para los polinucleotidos RET mutantes y celulas derivadas de pacientes con cancer positivos para los polinucleotidos de fusion RET (Endocrine Reviews, 2006, 27, 535-560). Estos indican que los compuestos de la presente invencion son utiles como principios activos en composiciones farmaceuticas para prevenir y/o tratar cancer de tiroides, tal como feocromocitoma adrenal en una realizacion, cancer de colon en otra realizacion, cancer pancreatico en otra realizacion mas, cancer de ovario en otra realizacion mas, mesotelioma en otra realizacion mas, cancer positivo para los polinucleotidos RET mutantes en otra realizacion mas, cancer de pulmon positivo para los polinucleotidos RET mutantes en otra realizacion mas, cancer de pulmon de celulas no pequenas positivo para los polinucleotidos RET mutantes en otra realizacion mas, cancer de pulmon de celulas pequenas positivo para los polinucleotidos RET mutantes en otra realizacion mas, cancer de tiroides positivo para los polinucleotidos RET mutantes en otra realizacion mas, feocromocitoma adrenal positivo para los polinucleotidos RET mutantes en otra realizacion mas, cancer de colon positivo para los polinucleotidos RET mutantes en otra realizacion mas, cancer pancreatico positivo para los polinucleotidos RET mutantes en otra realizacion mas, cancer positivo para los polinucleotidos de fusion RET en otra realizacion mas, cancer de tiroides positivo para los polinucleotidos de fusion RET en otra realizacion mas, cancer de ovario positivo para los polinucleotidos de fusion RET en otra realizacion mas, o mesotelioma positivo para los polinucleotidos de fusion RET en otra realizacion mas.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo de prueba 6: Evaluacion de la actividad inhibidora contra la actividad de cinasa de la protema ROS
Se compro una protema parcial de solo un dominio de cinasa de la protema ROS de Carna Biosciences Inc., Japon, y se realizaron pruebas como en Ejemplo de prueba 5, excepto que la concentracion de ATP en la disolucion mixta de ATP y peptido de sustrato (Compas calibrador) fue 50 uM.
Como resultado, algunos compuestos de la presente invencion mostraron actividad inhibidora contra la actividad de la cinasa de protema ROS. La Tabla 5 muestra los valores de CI50 obtenidos para algunos compuestos de la presente invencion. Ej indica Ejemplo N°.
[Tabla 51
Ej
CI50 (nM) Ej CI50 (nM) Ej CI50 (nM)
565
0,40 571 0,86 577 1,9
566
0,86 572 0,37 578 0,51
567
0,23 573 0,78 579 0,58
568
1,0 574 1,3 580 0,29
569
0,65 575 1,6 581 0,41
570
0,51 576 1,9 582 1,2
ROS (homologo 1 del oncogen del virus del sarcoma UR2 aviar de v-Ros) es una tirosina cinasa de receptor y es una protema que tiene una region transmembranaria en la parte central, flanqueada por una region de tirosina cinasa en el lado del extremo carboxilo y una region estructural en el lado del extremo amino.
A partir de los resultados del Ejemplo de prueba 6, se confirmo que los compuestos de la presente invencion teman actividad inhibidora contra la actividad de cinasa de la protema ROS. Hasta la fecha, en cuanto al gen ROS, la fusion con el gen FIG, el gen SLC34A2 y el gen CD74 se ha confirmado en celulas o espedmenes de tejido de cancer derivados de canceres de pulmon de celulas no pequenas y glioblastoma (Biochimica et Biophysica Acta (BBA) Reviews on Cancer, 2009, 1795, 37-52). Ademas, como se sabe que el ARNip que inhibe la expresion de moleculas de lmeas celulares derivadas de pacientes con cancer positivo para los polinucleotidos de fusion SLC34A2-ROS muestra un efecto antitumoral sobre las lmeas celulares (Cell, 2007, 131, 1190-1203), puede esperarse que un compuesto que tiene actividad inhibidora contra la actividad de cinasa de la protema ROS muestre un efecto antitumoral sobre el cancer positivo para los polinucleotidos de fusion ROS. Estos indican que los compuestos de la presente invencion son utiles como principios activos en composiciones farmaceuticas para prevenir y/o tratar glioblastoma, tales como cancer positivo para los polinucleotidos de fusion ROS en una realizacion, cancer de pulmon positivo para los polinucleotidos de fusion ROS en otra realizacion, cancer de pulmon de celulas no pequenas positivo para los polinucleotidos de fusion ROS en otra realizacion mas, o glioblastoma positivo para los polinucleotidos de fusion ROS en otra realizacion mas.
Ejemplo de prueba 7: Evaluacion de la actividad inhibidora contra la actividad de cinasa de la protema FLT3
Se compro una protema parcial de solo un dominio de cinasa de la protema FLT3 de Carna Biosciences Inc., Japon, y se realizaron pruebas como en el Ejemplo de prueba 5.
Como resultado, algunos compuestos de la presente invencion mostraron actividad inhibidora contra la actividad de cinasa de la protema FLT3. La Tabla 6 muestra los valores de CI50 obtenidos para algunos compuestos de la presente invencion. Ej indica ejemplo N°.
[Tabla 61
Ej
CI50 (nM) Ej CI50 (nM) Ej CI50 (nM)
565
0,44 571 0,39 577 0,41
566
0,51 572 0,34 578 0,56
567
0,46 573 0,37 579 0,36
568
0,50 574 0,36 580 0,4,9
569
0,35 575 0,72 581 0,52
570
0,66 576 0,51 582 0,37
FLT3 (tirosina cinasa 3 similar a Fms) es una tirosina cinasa de receptor y es una protema que tiene una region transmembranaria en la parte central, flanqueada por una region de tirosina cinasa en el lado del extremo carboxilo y una region estructural en el lado del extremo amino.
A partir de los resultados del Ejemplo de prueba 7, se confirmo que los compuestos de la presente invencion teman actividad inhibidora contra la actividad de cinasa de la protema FLT3. Hasta la fecha, en cuanto al gen FLT3, se habfan confirmado mutacion puntual activa y mutacion de duplicacion en tandem interna en la region de yuxtamembrana (FLT3-ITD) en celulas derivadas de pacientes con leucemia mielocftica aguda, y se ha confirmado la fusion con el gen SPTBN1 en celulas derivadas de pacientes con leucemia mielocftica cronica aftpica (mutacion
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
puntual activa y duplicacion en tandem interna en la region de yuxtamembrana en leucemia mielocftica aguda: Current Pharmaceutical Design, 2005, 11, 3449-3457; fusion en leucemia mielocftica cronica atipica: Experimental Hematology, 2007, 35, 1723-1727). Ademas, se sabe que un compuesto que tiene actividad inhibidora contra la actividad de cinasa de la protema FLT3 muestra un efecto antitumoral sobre celulas derivadas de pacientes con cancer positivo para los polinucleotidos FLT3 mutantes y celulas derivadas de pacientes con cancer positivo para los polinucleotidos de fusion SPTBN1-FLT3 (Current Pharmaceutical Design, 2005, 11, 3449-3457; Experimental Hematology, 2007, 35, 1723-1727). Estos indican que los compuestos de la presente invencion son utiles como principios activos en composiciones farmaceuticas para prevenir y/o tratar leucemia mielocftica aguda, tales como pacientes con leucemia mielocftica cronica atfpica en una realizacion, cancer positivo para los polinucleotidos FLT3 mutantes en otra realizacion, leucemia mielocftica aguda mutante positivo para los polinucleotidos FLT3 en otra realizacion mas, cancer positivo para los polinucleotidos de fusion FLT3 en otra realizacion mas, o leucemia mielocftica cronica atfpica positiva para los polinucleotidos de fusion FLT3 en otra realizacion mas.
Ejemplo de prueba 8: Perfilado de la inhibicion de cinasas
Se calcularon las tasas de inhibicion contra 78 tipos de tirosina cinasas (ABL, ARG, BTK, BMX, ITK, TEC, TXK, FRK, BLK, LCK, HCK, LYN, FGR, FYN, SRC, YES, BRK, SRM, CSK, CTK, FER, FES, ACK, TNK1, HER4, EGFR, HER2, JAK1, TYK2, JAK2, JAK3, ROS, ALK, LTK, IRR, INSR, IGF1R, DDR1, DDR2, MUSK, TRKA, TRKB, TRKC, TYRO3, AXL, MER, MET, RON, RET, FGFR4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FLT4, KDR, FLT1, FLT3, FMS, KIT, PDGFRa, PDGFRb, TIE2, EphA1, EphA2, EphA8, EphA7, EphA6, EphA4, EphA3, EphA5, EphB4, EphB3, EphB1 EphB2, FAK, PYK2, SYK, ZAP70) para cada compuesto de prueba a 5 nM. La medicion de la actividad se hizo por Carna Biosciences Inc., Japon, y los datos se analizaron del siguiente modo: suponiendo que la senal promedio de los pocillos de control que conternan todos los componentes de reaccion era del 0 % de inhibicion y la senal promedio en ausencia de la enzima era del 100 % de inhibicion, la tasa de inhibicion se calculo para cada sustancia de prueba a partir de la senal promedio de dos pocillos de prueba.
Como resultado, a una concentracion de 5 nM, algunos compuestos de la presente invencion mostraron el 50 % o mas de actividad inhibidora contra 7 tipos de cinasas que incluyen ALK, RET, ROS y FLT3 y, por tanto, parecen ser altamente selectivos para cinasas espedficas y tener menos miedos sobre seguridad, miedos que se inducen por la inhibicion de cinasas no diana responsables de efectos secundarios.
Una composicion farmaceutica que comprende uno o mas compuestos de formula (I) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos como principio activo puede prepararse de un modo convencional usando un excipiente farmaceutico, un vetftculo farmaceutico u otros aditivos comunmente usados en la materia.
Cualquier modo de administracion puede usarse, tanto administracion por via oral en la forma de dosificacion de comprimidos, pftdoras, capsulas, granulos, polvos, disoluciones o similares, como administracion parenteral en la forma de dosificacion de inyecciones (por ejemplo, intrarticular, intravenosa, intramuscular y similares), supositorios, colirios, pomadas oculares, disoluciones percutaneas, pomadas, parches percutaneos, disoluciones transmucosales, parches transmucosales, inhalantes o similares.
Las composiciones solidas usadas para administracion por via oral incluyen comprimidos, polvos, granulos y similares. En estas composiciones solidas, uno o mas principios activos se mezclan con al menos un excipiente inerte, por ejemplo, lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidon, polivinilpirrolidona y/o aluminometasilicato de magnesio, o similares. Las composiciones tambien pueden comprender aditivos inertes, por ejemplo, lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio y similares), agentes disgregantes (por ejemplo, carboximetilalmidon sodico y similares), estabilizadores y/o solubilizantes, como en los casos usuales. Los comprimidos o pftdoras pueden recubrirse con recubrimiento de azucar o una peftcula gastrica o enterica, si fuera necesario.
Las composiciones ftquidas para administracion por via oral incluyen emulsiones farmaceuticamente aceptables, disoluciones, suspensiones, jarabes, elixires, o similares, y comprenden diluyentes inertes comunmente usados tales como agua purificada o etanol. Estas composiciones ftquidas pueden comprender, ademas de diluyentes inertes, auxiliares (por ejemplo, solubilizantes, agentes humectantes, agentes de suspension y similares), edulcorantes, aromas, aromaticos y/o antisepticos.
Las inyecciones para administracion parenteral incluyen disoluciones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas esteriles. Ejemplos de disolventes acuosos incluyen agua destilada inyectable o solucion salina fisiologica. Ejemplos de disolventes no acuosos incluyen propilenglicol, polietilenglicol o aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva y similares), ademas de alcoholes (por ejemplo, etanol y similares) o Polisorbato 80 (nombre de la farmacopea), y similares. Estas composiciones pueden comprender ademas agentes isotonizantes, antisepticos, agentes humectantes, emulsionantes, dispersantes, estabilizadores o solubilizantes. Se esterilizan, por ejemplo, por filtracion a traves de un filtro de retencion de bacterias, por incorporacion con desinfectantes o por irradiacion. Alternativamente, pueden formularse en una composicion solida esteril y reconstituirse para su uso siendo disueltos o suspensos en agua esteril o un disolvente inyectable esteril antes de uso.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Formulaciones para uso externo incluyen pomadas, apositos, cremas, gelatinas, cataplasmas, esprays, lociones, colirios, pomadas oculares y similares. Comprenden bases de pomada comunmente usadas, bases de locion, disoluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones o similares. Ejemplos de bases de pomada o de locion incluyen polietilenglicol, propilenglicol, vaselina filante, cera de abeja blanca, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno, monoestearato de glicerina, alcohol esteanlico, alcohol cetilico, Lauromacrogol, sesquioleato de sorbitano y similares.
Formulaciones transmucosa tales como inhalantes o formulaciones transnasales se usan en forma solida, lfquida o semi-solida y pueden prepararse de una manera convencionalmente conocida. Por ejemplo, tales formulaciones pueden complementarse segun convenga con excipientes conocidos y adicionalmente con ajustadores del pH, antisepticos, tensioactivos, lubricantes, estabilizadores, espesantes, etc. Para su administracion puede usarse un dispositivo apropiado para inhalacion o insuflacion. Por ejemplo, usando un dispositivo conocido (por ejemplo, un dispositivo de inhalacion de dosis medida y similares) o un nebulizador, el (los) compuesto(s) puede(n) administrarse solos o como un polvo de una mezcla formulada o como una disolucion o suspension en combinacion con un vehfculo farmaceuticamente aceptable. Inhaladores de polvo seco o similares puede ser para uso de administracion unica o multiple, y pueden usarse polvos secos o capsulas que contienen polvo en tales dispositivos. Alternativamente, pueden estar en forma de esprays presurizados con aerosol o similares que usan un propulsor apropiado, por ejemplo, un gas preferido tal como clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano, dioxido de carbono, o similares.
En general, para administracion por via oral, la dosificacion diaria es deseablemente aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg, preferentemente 0,005 a 30 mg/kg, y mas preferentemente 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal, administrada como una dosis unica o en 2 a 4 dosis divididas. Para administracion intravenosa, la dosificacion diaria es deseablemente aproximadamente 0,0001 a 10 mg/kg de peso corporal, administrada en una o varias dosis por dfa. Asimismo, para formulaciones transmucosa, la dosificacion diaria es aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, administrada en una o varios dosis por dfa. La dosificacion puede determinarse segun convenga para cada caso en vista del smtoma, edad, sexo, etc.
Los compuestos de formula (I) pueden usarse en combinacion con diversos agentes terapeuticos o profilacticos para enfermedades contra las que los compuestos de formula (I) senan eficaces. En general, cuando un agente antitumoral se administra solo durante quimioterapia para el tumor, particularmente tumor maligno, el agente antitumoral tiene un lfmite en su efecto en terminos de efectos secundarios y similares, y asf frecuentemente deja de producir un efecto antitumoral suficiente. Por este motivo, en casos clmicos, se usa terapia multifarmacos en la que se combinan dos o mas farmacos con diferentes mecanismos de accion. Combinando agentes antitumorales con diferentes mecanismos de accion, esta terapia de combinacion tiene como objetivo reducir los efectos secundarios y/o potenciar el efecto antitumoral deseado, por ejemplo, 1) para reducir el numero de poblacion de celulas no sensibles, 2) para prevenir o retardar el desarrollo de la resistencia al farmaco, 3) para dispersar la toxicidad por la combinacion de farmacos con diferentes niveles de toxicidad, y similares. En tal terapia de combinacion, los farmacos pueden administrarse simultaneamente o por separado en sucesion o a intervalos de tiempo deseados. Las formulaciones para administracion simultanea pueden estar en tanto en forma mixta como separada.
Los farmacos que pueden combinarse incluyen quimioterapeuticos (por ejemplo, agente alquilante, antimetabolito y similares), agentes inmunoterapeuticos, agentes terapeuticos hormonales e inhibidores de factores de crecimiento celulares, mas espedficamente farmacos tales como cisplatino, carboplatino, paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, irinotecan, vinorelbina, bevacizumab, pemetrexed y similares.
EJEMPLOS
Como preparar los compuestos de formula (1) se explicara adicionalmente en mas detalle a modo de los siguientes ejemplos. Debe observarse que la presente invencion no se limita a los compuestos mostrados en los siguientes ejemplos. Ademas, como preparar los compuestos de partida se muestra en los ejemplos de preparacion. Los procesos para preparar los compuestos de formula (I) no estan limitados solo a aquellos en realidad mostrados en los siguientes ejemplos, y los compuestos de formula (I) tambien pueden prepararse por cualquier combinacion de estos procesos o por cualquier proceso obvio para aquellos expertos en la materia.
En los ejemplos, ejemplos de preparacion y tablas mostrados a continuacion, se usan las siguientes abreviaturas segun se necesite.
Rex: Ejemplo de preparacion N°., Ej: Ejemplo N°., Estructura: formula estructural qrnmica, Datos: datos ffsicos y qmmicos (FAB+: FAB-EM [M+H]+, ESI+: ESI-EM [M+H]+, APCI/ESI+: APCI/ESI-EM [M+H]+ (APCI/ESI significa medicion simultanea de APCI y ESI), FAB-: FAB-EM [M-H]-, ESI-: ESI-EM [M-H]-, APCI-: APCI-EM [M-H]-, RMN 1H (CDCh): 6 (ppm) de picos de RMN 1H en cloroformo-d, RMN 1H (CD3OD): 6 (ppm) de picos de RMN 1H en metanol- d, RMN 1H (CDCl3+CD3OD): 6 (ppm) de picos de RMN 1H en una disolucion mixta de cloroformo-d y metanol-d, RMN 1H (DMSO-d6): 6 (ppm) de picos de RMN 1H en DMSO-d6, XRD: angulo de difraccion 20(°) del pico principal en la medicion de difraccion de rayos X de polvo, HCl: que significa que el producto previsto se obtuvo como clorhidrato, 2HCl: que significa que el producto previsto se obtuvo como diclorhidrato, TsOH: que significa que el producto previsto se obtuvo como una sal de acido p-toluenosulfonico, HFM: que significa que el producto previsto
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
se obtuvo como una sal del acido hemifumarico, FM: que significa que el producto previsto se obtuvo como una sal del acido fumarico, Me: metilo, Et: etilo, nPr: propilo normal, iPr: isopropilo, cPr: ciclopropilo, cHex: ciclohexilo, Ph: fenilo, Bn: bencilo, Boc: terc-butiloxicarbonilo, Ac: acetilo. Sin: proceso de preparacion (que indica que el producto previsto se preparo a partir de materiales de partida correspondientes como en el Ejemplo de preparacion indicado o Ejemplo). En las tablas mostradas en los Ejemplos de preparacion o Ejemplos, hay isomeros cis-trans y sus configuraciones estan sin resolver, pero en cuanto a los compuestos que muestran una configuracion unica de una de cis y trans, no se hace indicacion de la configuracion en sus formulas estructurales qmmicas y, en su lugar, el sfmbolo “*” se da a sus N° de ejemplo de preparacion o N° de ejemplo. Los compuestos a los que se le da el mismo numero tras el sfmbolo “*” indican que uno de los compuestos es una forma cis y la otra es una forma trans.
La medicion de la difraccion de rayos X de polvo se realizo usando RINT-TTR II bajo las siguientes condiciones; tubo: Cu, corriente del tubo: 300 mA, voltaje del tubo: 50 kV, anchura de muestreo: 0,020°, tasa de barrido: 4°/min, longitud de onda: 1,54056 A, intervalo del angulo de difraccion medido (20): 2,5 a 40°. Debe observarse que la difraccion de rayos X de polvo no debe entenderse estrictamente, debido a que, debido a la naturaleza de los datos de difraccion de rayos X de polvo, el espacio de red cristalina y el patron global son importantes en la determinacion de la identidad del cristal, y la intensidad relativa puede variar en algun grado dependiendo de la direccion de crecimiento del cristal, tamano de partfcula y condiciones de medicion.
Ejemplo de preparacion 4
Se calento una mezcla de acido 4-metil-3-nitrobenzoico (1,97 g) y cloruro de tionilo (6 ml) a reflujo durante 18 horas. El lfquido de reaccion se concentro a presion reducida, seguido de un proceso azeotropico con tolueno para dar una aceite rojo-marron. A una mezcla del aceite rojo-marron y THF (25 ml) se anadio dietilamina (2,6 ml) bajo enfriamiento con hielo y se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. El lfquido de reaccion se vertio en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado y a continuacion se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separo por destilacion a presion reducida dando N,N-dietil-4- metil-3-nitrobenzamida (2,61 g) como un aceite marron.
Ejemplo de preparacion 41
A una mezcla de cloruro de 2-metoxi-4-nitrobencenosulfonilo (600 mg) y THF (5 ml) se anadio una mezcla de piperidina (406 mg) y THF (1 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. Despues de la adicion de 10 % de acido clorhndrico, el lfquido de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado y a continuacion se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separo por destilacion a presion reducida dando 1-[(2-metoxi-4-nitrofenil)sulfonil]piperidina (714 mg) como un solido amarillo.
Ejemplo de preparacion 48
Una mezcla de acido 2-fluoro-5-nitrobenzoico (600 mg) y cloruro de tionilo (2 ml) se calento a reflujo durante 15 horas. El lfquido de reaccion se concentro a presion reducida, seguido de un proceso azeotropico con tolueno dando un cristal amarillo. A una mezcla del cristal amarillo y THF (11 ml) se anadieron trietilamina (0,47 ml) e isopropilamina (0,29 ml) bajo enfriamiento con hielo y se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. El lfquido de reaccion se vertio en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado y a continuacion se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separo por destilacion a presion reducida dando un cristal amarillo. A una mezcla del cristal amarillo (723 mg) y metanol (8 ml) y agua (3 ml) se anadieron cloruro de amonio (2,05 g) y polvo de cinc (2,09 g), y la mezcla se calento a reflujo durante 3 horas. Despues de la filtracion de la suspension de reaccion a traves de Celite, el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se vertio en hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado y a continuacion se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separo por destilacion a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente; cloroformo:metanol) dando 5-amino-2-fluoro-N-isopropilbenzamida (527 mg) como un cristal marron claro.
Ejemplo de preparacion 160
A una mezcla de 3,5-dicloro-6-etilpirazin-2-carboxamida (1,0 g) y DMF (15 ml) se anadio cloruro de tionilo (1 ml) a temperatura ambiente y se agito durante 20 minutos. El lfquido de reaccion se vertio en agua fria con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado y a continuacion se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separo por destilacion a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente; acetato de etilo:n-hexano) dando 3,5-dicloro-6-etilpirazin-2- carbonitrilo (608 mg) como un aceite ligeramente amarillo.
Ejemplo de preparacion 194
A una disolucion de una mezcla de 5-cloro-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirazin-2-carboxilato de metilo (Ejemplo de preparacion 193) (20 mg) y THF (2 ml) se anadio clorhidrato de O-metilhidroxilamina (14 mg). Al lfquido
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
de reaccion se anadio hexametildisilazida de litio (0,39 ml, disolucion 1 M de THF) bajo enfriamiento con hielo y se agito durante 20 minutos. El Kquido de reaccion se vertio en hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo, y a continuacion la fase organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado. Despues de secar sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separo por destilacion a presion reducida dando 5-cloro-N- metoxi-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida (21 mg) como un polvo amarillo.
Ejemplo de preparacion 240
A una mezcla de 1-(2-yodo-4-nitrofenil)-4-metilpiperazina (Ejemplo de preparacion 241) (406 mg) se anadieron tolueno (3 ml) y agua (3 ml), carbonato sodico (496 mg), acido fenilboronico (157 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (68 mg) en una atmosfera de argon y se agito durante la noche a 110 °C. El lfquido de reaccion se vertio en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado y a continuacion se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separo por destilacion a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente; cloroformo/metanol) dando 1-metil-4-(5-nitrobifenil-2-il)piperazina (348 mg) como un aceite amarillo-marron.
Ejemplo de preparacion 244
A una mezcla de N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenil]acetamida (433 mg) y DMF (5 ml) se anadio 63 % de hidruro de sodio en aceite (66 mg) bajo enfriamiento con hielo y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. El lfquido de reaccion se enfrio en hielo de nuevo, y se anadio yoduro de metilo (0,11 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. El lfquido de reaccion se vertio en cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado y a continuacion se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separo por destilacion a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente; cloroformo:metanol) dando N-metil-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-5- nitrofenil]acetamida (200 mg) como un solido naranja.
Ejemplo de preparacion 246
A una mezcla de (4-oxociclohexil)carbamato de terc-butilo (3,04 g) y THF (100 ml) se anadio etil-litio (disolucion 0,5 M de benceno-ciclohexano) (56,8 ml) a -78 °C y se agito durante 4 horas hasta que llego a -50 °C. Despues de la adicion de agua (150 ml), el lfquido de reaccion se calento a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado y a continuacion se seco sobre sulfato de sodio, y el disolvente se separo por destilacion. El residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente; cloroformo:metanol = 30:1) y se purifico adicionalmente (eluyente; n-hexano:acetato de etilo = 2:1 a 1:1) dando (4-etil-4-hidroxiciclohexil)carbamato de terc-butilo (Ejemplo de preparacion 246) (0,202 g), que fue un producto de baja polaridad, como un solido blanco y (4-etil-4-hidroxiciclohexil)carbamato de terc-butilo (Ejemplo de preparacion 248), que fue un producto de alta polaridad, como un jarabe incoloro.
Ejemplo de preparacion 247
A una mezcla de (4-etil-4-hidroxiciclohexil)carbamato de terc-butilo (Ejemplo de preparacion 246) (0,202 g) y dioxano (2 ml) se anadio 26 % de cloruro de hidrogeno-dioxano (1,1 ml) bajo enfriamiento con hielo y se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. El disolvente se separo por destilacion dando clorhidrato de 4-amino-1-etilciclohexanol (0,140 g) como un solido viscoso blanco.
Ejemplo de preparacion 249
A una mezcla de (4-etil-4-hidroxiciclohexil)carbamato de terc-butilo (Ejemplo de preparacion 248) (0,256 g) y dioxano (2 ml) se anadio 26 % de cloruro de hidrogeno-dioxano (1,4 ml) bajo enfriamiento con hielo y se agito a temperatura ambiente durante 17 horas. El solido precipitado se recogio por filtracion dando clorhidrato de 4-amino-1- etilciclohexanol (0,152 g) como un solido blanco.
Ejemplo de preparacion 250
A una mezcla de (4-oxociclohexil)carbamato de terc-butilo (3,04 g) y THF (100 ml) se anadio isopropil-litio (disolucion 0,7 M de pentano) (40,3 ml) a -78 °C y se agito durante 4 horas hasta que llego a -50 °C. Despues de la adicion, de agua (150 ml), el lfquido de reaccion se calento a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado y a continuacion se seco sobre sulfato de sodio, y el disolvente se separo por destilacion. El residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente; n-hexano:acetato de etilo = 3:1) y se purifico adicionalmente (eluyente; cloroformo:metanol = 30:1) dando (4- isopropil-4-hidroxiciclohexil)carbamato de terc-butilo (Ejemplo de preparacion 250) (0,854 g), que fue un producto de baja polaridad, como un solido blanco y (4-isopropil-4-hidroxiciclohexil)carbamato de terc-butilo (Ejemplo de preparacion 252) (0,179 g), que fue un producto de alta polaridad, como un aceite amarillo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo de preparacion 251
A una mezcla de (4-isopropil-4-hidroxiciclohexil)carbamato de terc-butilo (Ejemplo de preparacion 250) (0,392 g) y dioxano (3 ml) se anadio 26 % de cloruro de hidrogeno-dioxano (2,0 ml) bajo enfriamiento con hielo y se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. El solido precipitado se recogio por filtracion dando clorhidrato de 4-amino- 1-isopropilciclohexanol (0,190 g) como un solido blanco.
Ejemplo de preparacion 253
A una mezcla de (4-isopropil-4-hidroxiciclohexil)carbamato de terc-butilo (Ejemplo de preparacion 252) (0,179 g) y dioxano (1,5 ml) se anadio 26% cloruro de hidrogeno-dioxano (0,9 ml) bajo enfriamiento con hielo y se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. El solido precipitado se recogio por filtracion dando clorhidrato de 4-amino- 1-isopropilciclohexanol (0,086 g) como un solido blanco.
Ejemplo de preparacion 287
A una mezcla de propano-2-tiol (3,30 ml), carbonato de potasio (6,60 g) y DMF (40 ml) se anadio 1-fluoro-4-metil-2- nitrobenceno (4,85 g) y se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. Despues de la adicion de agua, el lfquido de reaccion se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavo con agua y cloruro sodico acuoso saturado. Despues de secar sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separo por destilacion a presion reducida dando 1-(isopropilsulfanil)-4-metil-2-nitrobenceno (6,60 g) como un aceite amarillo.
Ejemplo de preparacion 291
A una mezcla de 1-(isopropilsulfanil)-4-metil-2-nitrobenceno (Ejemplo de preparacion 287) (6,60 g) y cloroformo (150 ml) se anadio acido m-cloroperbenzoico (18,0 g) y se agito a 50 °C durante 12 horas. Despues de enfriarse el lfquido de reaccion, se anadieron hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y 5 % de sulfito de sodio acuoso, y el lfquido de reaccion se extrajo con cloroformo. Despues de secarse la fase organica sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separo por destilacion a presion reducida dando 2-(isopropilsulfonil)-4-metil-1-nitrobenceno (7,41 g) como un solido amarillo.
Ejemplo de preparacion 292
A una mezcla de 2-(isopropilsulfonil)-4-metil-1-nitrobenceno (Ejemplo de preparacion 291) (7,41 g) y acido acetico (70 ml) se anadio polvo de hierro (5,43 g) y se agito a 80 °C durante 3 horas. A partir de aqrn, se eliminaron los materiales insolubles en el lfquido de reaccion, y el disolvente se separo por destilacion a presion reducida. Despues de la adicion de acetato de etilo (150 ml) y la eliminacion de materiales insolubles, el residuo se lavo con agua y cloruro sodico acuoso saturado. Despues de secar sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separo por destilacion a presion reducida. El residuo se lavo con acetato de etilo-eter diisopropflico dando 2-(isopropilsulfonil)-4- metilanilina (3,86 g) como un solido amarillo claro.
Ejemplo de preparacion 298
A una mezcla de 55 % de hidruro de sodio en aceite (733 mg) y DMF (20 ml) se anadieron una mezcla de 3- (metilsulfonil)anilina (1,44 g) y THF (20 ml) bajo enfriamiento con hielo y se agito durante 30 minutos bajo enfriamiento con hielo. Despues de la adicion gota a gota de una mezcla de 4,6-dicloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-5- carboxamida (2,0 g) y DMF (30 ml) durante 15 minutos, el lfquido de reaccion se agito adicionalmente bajo enfriamiento con hielo durante 15 minutos. Despues de la adicion de 10% de acido cftrico acuoso (300 ml) y extraccion con acetato de etilo, la fase organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado. Despues de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se concentro, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se seco dando 4-cloro-2-(metilsulfanil)-6-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}pirimidin-5-carboxamida (1,95 g) como un solido amarillo claro.
Ejemplo de preparacion 299
A una mezcla de 4-cloro-2-(metilsulfanil)-6-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}pirimidin-5-carboxamida (Ejemplo de preparacion 298) (1,95 g) y DMSO (30 ml) se anadieron carbonato de potasio (1,81 g) y disolucion al 30% de peroxido de hidrogeno (2,65 ml) y se agito a 50 °C durante 1,5 horas. El lfquido de reaccion se enfrio en hielo, y se anadieron acido clorhfdrico 1 M (25 ml) y a partir de aqrn agua (150 ml) y se agito durante 30 minutos. El solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con agua dando 2-(metilsulfanil)-4-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}-6-oxo- 1,6-dihidropirimidin-5-carboxamida (1,40 g) como un solido amarillo claro.
Ejemplo de preparacion 304
A una mezcla de 4-cloro-6-[(6-metilpiridin-3-il)amino]-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carboxamida (Ejemplo de preparacion 303) (51 mg) y metanol (1 ml) se anadio metoxido de sodio (11 mg) bajo enfriamiento con hielo y se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
agito durante la noche a temperatura ambiente. Se anadio agua al Ifquido de reaccion, y el solido se recogio por filtracion dando 4-metoxi-6-[(6-metilpiridin-3-il)amino]-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carboxamida (41 mg).
Ejemplo de preparacion 311
A una mezcla de 4-{[3-(metilcarbamoil)fenil]amino}-2-(metilsulfanil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-carboxamida (Ejemplo de preparacion 306) (500 mg), diclorometano (40 ml) y metanol (40 ml) se anadio una mezcla de Oxone® (922 mg) y agua (10 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. Al lfquido de reaccion se anadieron cloroformo y agua, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con agua dando 4-{[3- (metilcarbamoil)fenil]amino}-2-(metilsulfinil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-carboxamida (234 mg) como un solido amarillo claro.
Ejemplo de preparacion 339
A una mezcla de 4-metoxi-6-[(6-metoxi-piridin-3-il)amino]-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carboxamida (Ejemplo de preparacion 337) (0,35 g) y agua (2,2 ml) se anadio acido clorhndrico concentrado (2,2 ml) y se agito a 80 °C durante 1,5 horas. Despues de enfriarse el lfquido de reaccion, se anadio hidroxido sodico acuoso 1 M de manera que el lfquido de reaccion fuera casi neutro, y entonces el solido resultante se recogio por filtracion dando 4-[(6-metoxi- piridin-3-il)amino]-2-(metilsulfanil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-carboxamida (0,34 g).
Ejemplo de preparacion 342
A una mezcla de acido 4,6-dicloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carboxflico (1,50 g) y diclorometano (15 ml) se anadieron cloruro de oxalilo (1,20 ml) y DMF (0,015 ml) bajo enfriamiento con hielo y se agito 30 minutos bajo enfriamiento con hielo y 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se separo por destilacion a presion reducida, seguido de un proceso azeotropico con tolueno. El residuo resultante se disolvio en THF, seguido de la adicion gota a gota de 40% de metilamina acuosa a -10 °C. Despues de completarse la adicion gota a gota, el lfquido de reaccion se concentro, y se anadio agua. El solido resultante se recogio por filtracion y se lavo con agua dando un solido blanco. El solido se disolvio en acetato de etilo, se lavo con cloruro sodico acuoso saturado, y a continuacion se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separo por destilacion. A una mezcla del residuo resultante y dioxano (20 ml) se anadieron clorhidrato de 3-(metilsulfonil)anilina (432 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,73 ml) y se agito a 100 °C durante 4 horas. Despues de enfriarse, el lfquido de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo con cloruro sodico acuoso saturado. Despues de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separo por destilacion y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente; cloroformo:metanol = 100:0 a 30:1) dando 4-cloro-N-metil-2-(metilsulfanil)-6-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}pirimidin-5- carboxamida (445 mg) como un solido blanco.
Ejemplo de preparacion 346
A una mezcla de 4-cloro-2-(metilsulfanil)-6-(quinolin-3-ilamino)pirimidin-5-carboxamida (Ejemplo de preparacion 344) (0,68 g) y acetato sodico (0,80 g) se anadio DMF (7 ml) y se agito a 100 °C durante 6 horas. Despues de que el lfquido de reaccion volviera a temperatura ambiente, se anadio agua, y el solido resultante se recogio por filtracion dando acetato de 5-carbamoil-2-(metilsulfanil)-6-(quinolin-3-ilamino)pirimidin-4-ilo (0,71 g).
Ejemplo de preparacion 349
A acetato de 5-carbamoil-2-(metilsulfanil)-6-(quinolin-3-ilamino)pirimidin-4-ilo (Ejemplo de preparacion 346) (0,71 g) se anadieron etanol (14 ml) y THF (14 ml), y se anadio hidroxido sodico acuoso 1 M (6 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces, se anadio acido clorhfdrico 1 M (6 ml) y el solido precipitado se recogio por filtracion y se seco dando 2-(metilsulfanil)-6-oxo-4-(quinolin-3-ilamino)-1,6-dihidropirimidin-5-carboxamida (0,63 g).
Ejemplo de preparacion 353
Se agito una mezcla de 3,5-dicloro-6-etilpirazin-2-carboxamida (600 mg), 3-(metilsulfonil)anilina (467 mg), N,N- diisopropiletilamina (0,48 ml) y dioxano (18 ml) en un tubo cerrado a 170 °C durante 17 horas. Despues de enfriarse, la mezcla se repartio usando acetato de etilo y agua, y la fase organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado y a continuacion se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Despues de separar el disolvente por destilacion, el residuo se lavo con cloroformo, y el solido se recogio por filtracion y se seco dando 5-cloro-6-etil--3-{[3- (metilsulfonil)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida (412 mg) como un solido amarillo.
Ejemplo de preparacion 364
A una mezcla de 4-cloro-6-[(5-metilpiridin-3-il)amino]-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carboxamida (Ejemplo de preparacion 359) (194 mg) y DMF (5 ml) se anadio acetato sodico (257 mg) y se agito a 100 °C durante 5 horas. Despues de enfriarse el lfquido de reaccion se anadieron acetato de etilo y agua, y el polvo precipitado se recogio por filtracion y se seco dando un solido amarillo claro. A una mezcla del solido, etanol (5 ml), metanol (20 ml) y THF
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(5 ml) se anadio hidroxido sodico acuoso 1 M (3 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, a 60 °C durante 1 hora y a 80 °C durante 1 hora. Despues de enfriar el ffquido de reaccion, se anadio acido clortffdrico 1 M (3 ml), y el ffquido de reaccion se extrajo con cloroformo-isopropanol. Se anadio gel de sffice a la fase organica, y el disolvente se separo por destilacion, seguido de purificacion por cromatograffa en columna de gel de s^lice (eluyente; cloroformo:metanol = 100:0 a 20:1) dando un producto en bruto. Este producto en bruto se lavo con una pequena cantidad de metanol dando 4-[(5-metilpiridin-3-il)amino]-2-(metilsulfanil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-carboxamida (27 mg) como un solido amarillo.
Ejemplo de preparacion 397
A una mezcla de 5-cloro-6-etil-3-{[4-(metilsulfanil)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida (Ejemplo de preparacion 394) (92 mg) y acido acetico (2,5 ml) se anadieron tungstato de sodio dihidrato (29 mg) y disolucion al 30 % de peroxido de hidrogeno (0,15 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Despues de anadir agua y acetato de etilo al ffquido de reaccion, se anadio hidroxido sodico acuoso 1 M y se agito durante 30 minutos, y el ffquido de reaccion se repartio. Despues de secar sobre sulfato de sodio anhidro, la fase organica se filtro y se concentro. El residuo resultante se lavo con acetato de etilo dando 5-cloro-6-etil-3-{[4-(metilsulfonil)fenil]amino}pirazin-2- carboxamida (103 mg).
Ejemplo de preparacion 398
A una mezcla de 3,5-dicloro-6-(1-hidroxi-1-metiletil)pirazin-2-carboxamida (2,64 g) y piridina (30 ml) se anadio cloruro de mesilo (2,45 ml) bajo enfriamiento con hielo. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, la piridina se separo por destilacion a presion reducida, y el residuo resultante se repartio usando acetato de etilo y agua. La fase organica resultante se lavo con 10 % de acido cftrico acuoso, hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro sodico acuoso saturado, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se separo por destilacion dando un jarabe marron claro. Al jarabe marron claro se anadieron etanol (60 ml) y THF (30 ml), y a continuacion se anadio 10 % de paladio sobre carbono (0,7 g) y se agito a temperatura ambiente durante 14 horas bajo 3 de presion atmosferica de hidrogeno. Despues de la filtracion a traves de Celite, el filtrado se separo por destilacion a presion reducida, y el residuo se diluyo con acetato de etilo y a continuacion se lavo con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro sodico acuoso saturado. Despues de separar el disolvente por destilacion, el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente; cloroformo:metanol = 100:0 a 40:1). El producto en bruto resultante se lavo con eter diisopropflico dando 3,5-di-cloro-6-isopropilpirazin-2- carboxamida (632 mg) como un solido blanco.
Ejemplo de preparacion 399
A una mezcla de (1-metil-4-oxociclohexil)carbamato de terc-butilo (4,00 g) y metanol (50 ml) se anadieron formiato de amonio (10,2 g) y agua (5 ml) y se agito durante 1 hora hasta que se disolvieron completamente. A continuacion se anadio 10 % de paladio sobre carbono (2,0 g) y se agito a temperatura ambiente durante 65 horas. Despues de separarse los materiales insolubles por filtracion a traves de Celite, el disolvente se separo por destilacion, y se anadio cloroformo al residuo resultante, seguido de secado sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separo por destilacion dando (4-amino-1-metilciclohexil)carbamato de terc-butilo (3,73 g) como un jarabe incoloro.
Ejemplo de preparacion 400
A una mezcla de (4-amino-1-metilciclohexil)carbamato de terc-butilo (Ejemplo de preparacion 399) (3,73 g) y etanol (30 ml) se anadio cloruro de hidrogeno 4 M en acetato de etilo (30 ml) bajo enfriamiento con hielo y se agito a temperatura ambiente durante 20 horas. El solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con acetato de etilo dando diclorhidrato de 1-metilciclohexano-1,4-diamino (2,10 g) como un solido blanco.
Ejemplo de preparacion 412
A una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (3,16 g), 4-bromo-3-metoxi-1-nitrobenceno (2,63 g) y DMF (31,6 ml) se anadieron [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), aducto de diclorometano (0,50 g) y carbonato de potasio (4,24 g) y se agito a 80 °C durante 4 horas. Despues de concentrarse esta mezcla a presion reducida se anadieron agua y acetato de etilo, y los materiales insolubles se filtraron a traves de Celite. La fase organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado. Despues de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separo por destilacion, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sffice (eluyente; n-hexano:acetato de etilo = 1:0 a 2:1) dando 4-(2-metoxi-4-nitrofenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (2,21 g) como un solido amarillo.
Ejemplo de preparacion 413
A una mezcla de 4-(2-metoxi-4-nitrofenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo de preparacion 412) (2,21 g), etanol (40 ml) y THF (20 ml) se anadio 10 % de paladio sobre carbono (1,0 g) y se agito a temperatura ambiente durante 3 horas bajo una atmosfera de hidrogeno a presion normal. Despues de la filtracion a traves de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Celite, el filtrado se separo por destilacion a presion reducida dando 4-(4-amino-2-metoxi-fenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,97 g) como un solido gris.
Ejemplo de preparacion 417
Se agito una mezcla de 5-cloro-6-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-{[4-(4-metilpirazin1-il)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida (Ejemplo de preparacion 416) (430 mg) y acido acetico (10 ml) a 120 °C durante 5 horas. Despues de enfriarse el Kquido de reaccion, el disolvente se separo por destilacion, y se anadieron agua e hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado para neutralizar. Despues de la extraccion con acetato de etilo, el extracto se lavo con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro sodico acuoso saturado y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separo por destilacion, y el residuo se lavo con eter diisopropflico dando 5-cloro- 6-isopropenil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida (265 mg) como un solido naranja.
Ejemplo de preparacion 430
A una mezcla de 7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (2,0 g), cloruro de benciltrietilamonio (470 mg), carbonato de potasio (4,27 g) y acetonitrilo (60 ml) se anadio 1-bromo-2-cloroetano (1,28 ml) y se agito a 75 °C durante 3 horas. Despues de enfriarse el lfquido de reaccion, se anadio hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, y el lfquido de reaccion se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavo con cloruro sodico acuoso saturado. Despues de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separo por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: cloroformo) dando 4-(2-cloroetil)-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin- 3(4H)-ona (1,92 g) como un polvo amarillo.
Ejemplo de preparacion 432
A una mezcla de 4-(2-cloroetil)-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (Ejemplo de preparacion 430) (1,08 g), carbonato de potasio (0,87 g) y acetonitrilo (10,8 ml) se anadio 1-metilpiperazina (1,39 ml) y se agito a 80 °C durante 48 horas. Despues de enfriarse el lfquido de reaccion, se anadio hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, y el lfquido de reaccion se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavo con cloruro sodico acuoso saturado. Despues de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separo por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente; cloroformo:metanol = 100:0 a 20:1) dando 4-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etil]-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (690 mg) como un lfquido amarillo.
Ejemplo de preparacion 440
Una mezcla de 3,5-dicloro-6-(1-hidroxi-1-metiletil)pirazin-2-carboxamida (1,10 g), 4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin- 1-il]-3-(trifluorometil)anilina (Ejemplo de preparacion 436) (1,58 g), N,N-diisopropiletilamina (0,80 ml) y dioxano (31 ml) se agito a 100 °C durante 135 horas. Despues de enfriarse, se anadio agua, seguido de extraccion con acetato de etilo. Ademas, los materiales insolubles se separaron por filtracion, y los materiales insolubles se disolvieron en metanol y a partir de aqrn se mezclaron con la fase organica. El disolvente se separo por destilacion a presion reducida, seguido de secado dando un solido marron. Una mezcla del solido marron y acido acetico (30 ml) se agito a 120 °C durante 5 horas. Despues de separarse el disolvente por destilacion, se anadio hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con agua. El solido resultante se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice basica (eluyente: cloroformo) dando 5-cloro-6-isopropenil-3- ({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-3-(trifluorometil)fenil}amino)pirazin-2-carboxamida (0,99 g) como un solido amarillo.
Ejemplo de preparacion 444
Despues de agitar una mezcla de acetato de paladio (188 mg), 1,1'-binaftaleno-2,2'-diilbis(difenilfosfina) (781 mg), carbonato de cesio (4,09 g) y THF (20 ml) durante 30 minutos, se anadio una mezcla de 1-bromo-3-metoxi-5- nitrobenceno (1,94 g), 1-metilpiperazina (2,76 ml) y THF (20 ml) y se calento a reflujo durante 14 horas. Despues de enfriarse, el lfquido de reaccion se diluyo con acetato de etilo, y los materiales insolubles se separaron por filtracion. Despues de la extraccion con acido clorlffdrico 2 M del filtrado, la fase acuosa resultante se basifico con 50 % de hidroxido potasico acuoso y a continuacion se extrajo con cloroformo. Despues de secar la fase organica sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separo por destilacion, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente; cloroformo:metanol = 100:0 a 20:1) dando 1-(3-metoxi-5-nitrofenil)-4- metilpiperazina (1,01 g) como un jarabe naranja.
Ejemplo de preparacion 454
A una mezcla de 4-(4-amino-2-metoxi-fenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo de preparacion 413) (4,25 g) y THF (100 ml) se anadieron hidrogenocarbonato de sodio (1,28 g) y agua (30 ml), seguido de la adicion gota a gota de cloroformiato de bencilo (1,98 ml) bajo enfriamiento con hielo y agitacion durante la noche. Despues de la adicion de agua y extraccion con acetato de etilo, el extracto se lavo con cloruro sodico acuoso saturado. Despues de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separo por destilacion, y el residuo se purifico por
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
cromatograffa en columna de gel de sffice (eluyente; n-hexano:acetato de etilo = 2:1) dando 4-(4- {[(benciloxi)carbonil]amino}-2-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (4,92 g) como un amorfo incoloro.
Ejemplo de preparacion 455
Una mezcla de 4-(4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo de preparacion 454) (4,92 g), acido trifluoroacetico (10 ml) y 1,2-dicloroetano (50 ml) se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente de reaccion se concentro a presion reducida, y despues de la adicion de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, el residuo se extrajo con cloroformo. Despues de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separo por destilacion, y el residuo se solidifico por la adicion de eter dietffico dando (3-metoxi-4-piperidin-4-ilfenil)carbamato de bencilo (3,24 g) como un solido blanco.
Ejemplo de preparacion 464
A una mezcla de (3-metoxi-4-piperidin-4-ilfenil)carbamato de bencilo (Ejemplo de preparacion 455) (1,52 g) y 1,2- dicloroetano (70 ml) se anadieron formalina (3,62 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,42 g) y se agito durante la noche a temperatura ambiente. Despues de la adicion de agua e hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, el ffquido de reaccion se extrajo con cloroformo y se seco la fase organica sobre sulfato de magnesio anhidro. Despues de separarse el disolvente por destilacion a presion reducida, el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sffice (eluyente; cloroformo:metanol:amoniaco acuoso saturado = 100:0:0 a 10:1:0,1) dando [3-metoxi-4-(1- metilpiperidin-4-il)fenil]carbamato de bencilo (1,26 g) como un solido blanco.
Ejemplo de preparacion 467
A una mezcla de 7-amino-4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (Ejemplo de preparacion 435) (300 mg) y THF (9 ml) se realizo la adicion gota a gota gradual de complejo de borano-tetrahidrofurano (3,0 ml, disolucion 1 M de THF) bajo enfriamiento con hielo bajo una atmosfera de argon. Despues de completarse la adicion gota a gota, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y se agito adicionalmente a 70 °C durante 3 horas. Despues de anadirse gradualmente metanol (10 ml) al ffquido de reaccion bajo enfriamiento con hielo, se anadieron acido clorhfdrico 1 M (5 ml) y despues de hidroxido sodico acuoso 1 M (10 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de la dilucion con agua, el ffquido de reaccion se extrajo con acetato de etilo. Despues de separarse el disolvente por destilacion, el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sffice (eluyente; cloroformo :metanol = 100:0 a 20:1) dando 4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-3,4-dihidro-2H-1,4- benzoxazin-7-amina (120 mg).
Ejemplo de preparacion 468
A una mezcla de [3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]carbamato de bencilo (Ejemplo de preparacion 464) (1,26 g), etanol (20 ml) y THF (10 ml) se anadio 5% de paladio sobre carbono (0,38 g) y se agito durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmosfera de hidrogeno a presion normal. Despues de la filtracion a traves de Celite, el filtrado se separo por destilacion a presion reducida dando 3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-il)anilina (0,80 g) como un solido rosa claro.
Ejemplo de preparacion 472
A una mezcla de 2-[metil(3-nitrofenil)amino]etanol (780 mg) y diclorometano (20 ml) se anadieron secuencialmente trietilamina (0,66 ml) y cloruro de mesilo (0,37 ml) bajo enfriamiento con hielo y se agito durante 3 horas. Se anadio agua al ffquido de reaccion, y la fase organica se separo y se lavo con cloruro sodico acuoso saturado. Despues de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separo por destilacion dando metanosulfonato de 2- [metil(3-nitrofenil)amino]etilo (1,0 g) como un solido amarillo.
Ejemplo de preparacion 473
Se hizo reaccionar una mezcla de metanosulfonato de 2-[metil(3-nitrofenil)amino]etilo (Ejemplo de preparacion 472) (1,0 g), 1-metilpiperazina (1,61 ml) y NMP (5 ml) a 130 °C durante 30 minutos usando un sistema de reaccion de microondas. El ffquido de reaccion se diluyo con agua, se extrajo con un disolvente mixto de cloroformo y metanol (10:1) y a continuacion se lavo con cloruro sodico acuoso saturado. Despues de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separo por destilacion, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sffice (eluyente; cloroformo:metanol:amoniaco acuoso saturado = 10:1:0,1) dando N-metil-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-3- nitroanilina (890 mg) como un aceite amarillo.
Ejemplo de preparacion 502
A una mezcla de 8-(2-metoxi-5-nitrofenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano (Ejemplo de preparacion 495) (795 mg) y dioxano (16 ml) se anadio acido clorhfdrico 4 M (6,8 ml) y se agito durante la noche a 80 °C. El ffquido de reaccion se concentro a presion reducida, y se anadio hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado al concentrado. El
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
concentrado se extrajo con cloroformo y a continuacion se lavo con cloruro sodico acuoso saturado. Despues de secar sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separo por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de s^lice (eluyente; acetato de etilo:n-hexano) dando 1-(2-metoxi-5- nitrofenil)piperidin-4-ona (296 mg).
Ejemplo de preparacion 503
A una mezcla de 1-(2-metoxi-5-nitrofenil)piperidin-4-ona (Ejemplo de preparacion 502) (296 mg), 1-metilpiperazina (0,20 ml) y 1,2-dicloroetano (11 ml) se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (385 mg) y se agito durante la noche a temperature ambiente. Despues de la adicion de agua e hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, el lfquido de reaccion se extrajo con cloroformo, y se seco la fase organica sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separo por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: cloroformo: metanol =100:0 a 10:1) dando 1-[1-(2-metoxi-5-nitrofenil)piperidin-4-il]-4-metilpiperazina (dfa g) como un aceite marron.
Ejemplo de preparacion 516
A una mezcla de 1-fluoro-2-metil-4-nitrobenceno (3,0 g), carbonato de potasio (5,35 g) y DMF (30 ml) se anadio 1,4- dioxa-8-azaespiro[4.5]decano (4,15 g) y se agito a 80 °C durante 20 horas. Despues de enfriarse, el lfquido de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua y cloruro sodico acuoso saturado. Despues de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separo por destilacion, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente; cloroformo:metanol =100:0 a 100:1) dando 8-(2-metil-4-nitrofenil)-1,4-dioxa-8- azaespiro[4.5]decano (5,13 g) como un solido amarillo.
Ejemplo de preparacion 545
A una mezcla de 5-cloro-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-([3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirazin-2-
carboxamida (Ejemplo de preparacion 544) (300 mg) y acido trifluoroacetico (3 ml) se anadio trietilsilano (0,55 ml) bajo enfriamiento con hielo y se agito bajo enfriamiento con hielo durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 22 horas. Despues de concentrarse el ffquido de reaccion, el residuo se diluyo con cloroformo y se lavo con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado. Despues de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separo por destilacion, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente; cloroformo:metanol:amoniaco acuoso saturado=100:0:0 a 20:1:0,1) dando un producto en bruto. El producto en bruto se lavo con eter diisopropflico dando 5-cloro-6-isopropil-3-{[3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirazin-2- carboxamida (219 mg) como un solido naranja.
La Tablas 7 a 47 muestran las estructuras qmmicas de los compuestos preparados en los ejemplos de preparacion anteriores, y las estructuras qmmicas de los compuestos de ejemplos de preparacion preparados del mismo modo que se muestra en los ejemplos de preparacion anteriores usando materiales de partida correspondientes. Las Tablas 48 a 84 muestran los procesos de preparacion y datos ffsicos y qmmicos de estos ejemplos de compuestos de preparacion.
Ejemplo 4
Se calento una mezcla de 4-{[2-(isopropilsulfonil)fenil]amino}-2-(metilsulfanil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-
carboxamida (Ejemplo de preparacion 294) (200 mg), 1-(aminometil)-N,N-dimetilciclohexilamina (409 mg) y NMP (1 ml) a 180 °C durante 10 minutos usando un sistema de reaccion de microondas. Despues de enfriarse, el lfquido de reaccion se diluyo con acetato de etilo, y el cristal precipitado se recogio por filtracion y se lavo con acetato de etilo dando un solido blanco. Al solido blanco se anadio un disolvente mixto de etanol y agua, se calento y a continuacion se enfrio, y el solido precipitado se recogio por filtracion dando 2-({[1-(dimetilamino)ciclohexil]metil}amino)-4-{[2- (isopropilsulfonil)fenil]amino}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-carboxamida (136 mg) como un solido blanco.
Ejemplo 19
Se calento una mezcla de 4-{[2-(isopropilsulfonil)fenil]amino}-2-(metilsulfanil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-
carboxamida (Ejemplo de preparacion 294) (200 mg), 2-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,12 g) y NMP (1 ml) a 180 °C durante 10 minutos usando un sistema de reaccion de microondas. Despues de enfriarse, el lfquido de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua y cloruro sodico acuoso saturado. Despues de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separo por destilacion, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 100:0 a 20:1) dando un amorfo blanco. A una mezcla del amorfo blanco se anadio acetato de etilo (10 ml) y etanol (5 ml), cloruro de hidrogeno 4 M en acetato de etilo (5 ml) bajo enfriamiento con hielo y se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. El solido precipitado se recogio por filtracion y se seco dando clorhidrato de 4-{[2-(isopropilsulfonil)fenil]amino}-6-oxo-2-[(piperidin-2- ilmetil)amino]-1,6-dihidropirimidin-5-carboxamida (126 mg) como un solido blanco.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 29
A una mezcla de 3-[(5-carbamoil-4-{[2-(isopropilsulfonil)fenil]amino}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)amino]piperidin-1- carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 28) (299 mg) y acetato de etilo (3 ml) se anadio cloruro de hidrogeno 4 M en acetato de etilo (2,7 ml) bajo enfriamiento con hielo y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. El solido precipitado se recogio por filtracion y se seco dando diclorhidrato de 4-{[2-(isopropilsulfonil)fenil]amino}-6-oxo-2- (piperidin-3-ilamino)-1,6-dihidropirimidin-5-carboxamida (194 mg) como un solido blanco.
Ejemplo 31
A una mezcla de diclorhidrato de 4-{[2-(isopropilsulfonil)fenil]amino}-6-oxo-2-(piperidin-3-ilamino)-1,6-dihidropirimidin- 5-carboxamida (Ejemplo 29) (67 mg) y piridina (1,3 ml) se anadio cloruro de mesilo (0,10 ml) bajo enfriamiento con hielo y se agito durante 1 hora. Despues de anadir etanol al sistema de reaccion, el sistema de reaccion se concentro. El residuo resultante se repartio usando cloroformo e hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, y la fase organica se seco. La fase organica se concentro, seguido de un proceso azeotropico con tolueno. El residuo resultante se solidifico con acetato de etilo-hexano. El solido resultante se recristalizo en etanol dando 4-{[2- (isopropilsulfonil)fenil]amino}-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]amino}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-carboxamida (43 mg).
Ejemplo 37
Una mezcla de 4-{[3-(metilcarbamoil)fenil]amino}-2-(metilsulfinil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-carboxamida (Ejemplo de preparacion 311) (234 mg), 1-(aminometil)ciclohexanoamina (172 mg) y NMP (2 ml) se agito a 80 °C durante 30 minutos. Despues de enfriarse, el lfquido de reaccion se diluyo con acetato de etilo, y el solido precipitado se recogio por filtracion. Este solido se calento con etanol-agua y se lavo dando 2-{[(1-aminociclohexil)metil]amino}-4-{[3- (metilcarbamoil)fenil]amino}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-carboxamida (215 mg) como un solido blanco.
Ejemplo 84
Se calento una mezcla de 5-cloro-6-etil-3-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida (Ejemplo de preparacion 353) (150 mg), 1-(aminometil)ciclohexanoamina (163 mg) y NMP (1 ml) a 180 °C durante 20 minutos usando un sistema de reaccion de microondas. El lfquido de reaccion se enfrio, y se anadieron acetato de etilo y agua y se agitaron durante 30 minutos. A partir de aqrn, el polvo precipitado se recogio por filtracion. Este polvo se calento con etanol-agua (1:1) y se lavo dando 5-{[(1-aminociclohexil)metil]amino}-6-etil-3-{[3- (metilsulfonil)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida (112 mg) como un solido blanco.
Ejemplo 146
Se agito una mezcla de 3,5-dicloro-6-etilpirazin-2-carboxamida (200 mg), 3-cloro-4-metilsulfonilanilina (374 mg) y NMP (1 ml) a 230 °C durante 1 hora usando un sistema de reaccion de microondas. A partir de aqrn, se anadio trans-4-aminociclohexanol (524 mg) al lfquido de reaccion y se agito a 190 °C durante 30 minutos usando un sistema de reaccion de microondas. Despues de enfriarse, el lfquido de reaccion se repartio usando acetato de etilo y agua, y la fase organica se lavo con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro sodico acuoso saturado. Despues de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separo por destilacion, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente; cloroformo:metanol = 10:0 a 30:1) dando un producto en bruto. Este producto se calento con etanol y se lavo dando un solido amarillo claro. Al solido amarillo claro se anadio acetato de etilo y se calento, y los materiales insolubles se separaron por filtracion y el filtrado se concentro. Despues de concentrar el filtrado, el residuo se calento y se lavo con etanol dando 3-{[3-cloro-4- (metilsulfonil)fenil]amino}-6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]pirazin-2-carboxamida (39 mg) como un solido amarillo claro.
Ejemplo 159
A una mezcla de 5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 111) (298 mg), cloroformo (40 ml) y acetonitrilo (10 ml) se anadio N-clorosuccinimida (108 mg) y se agito a 70 °C durante 8 horas. Despues de enfriarse el lfquido de reaccion, se anadio gel de sflice, y el disolvente se separo por destilacion, seguido de purificacion por cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente; cloroformo:metanol = 10:0 a 10:1). El producto en bruto resultante se solidifico en cloroformo y se recogio por filtracion. El solido resultante se calento con acetato de etilo y se lavo con acetato de etilo dando 6-cloro-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-{(3- (metilsulfonil)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida (189 mg) como un solido blanco.
Ejemplo 181
A una mezcla de 5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 111) (150 mg), cloroformo (40 ml) y acetonitrilo (20 ml) se anadio N-bromosuccinimida (69 mg) y se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Al lfquido de reaccion se anadio gel de sflice, y el disolvente se separo por
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
destilacion, seguido de purificacion por cromatograffa en columna de gel de s^lice (eluyente; cloroformo:metanol = 10:0 a 10:1). El producto en bruto resultante se solidifico con acetato de etilo y se lavo con acetato de etilo dando 6- bromo-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-[[3-(metilsulfonil)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida (130 mg) como un solido amarillo claro.
Ejemplo 190
A una mezcla de 5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 111) (150 mg), cloroformo (40 ml) y acetonitrilo (20 ml) se anadio N-yodosuccinimida (87 mg) y se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Al ffquido de reaccion se anadio gel de sflice, y el disolvente se separo por destilacion, seguido de purificacion por cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente; cloroformo:metanol = 10:0 a 10:1). El producto en bruto resultante solidifico con acetato de etilo y se lavo con acetato de etilo dando 5- [(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-6-yodo-3-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida (153 mg) como un solido amarillo claro.
Ejemplo 196
Una mezcla de 5-cloro-6-etil-3-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida (Ejemplo de preparacion 353) (8,8 mg), 1 -metil-piperidin-3-ilamina (8,0 mg) y NMP (0,5 ml) se calento a 190 °C durante 30 minutos usando un sistema de reaccion de microondas. Despues de enfriarse el ffquido de reaccion, la fase organica se separo por destilacion a presion reducida, y el residuo se separo y se purifico por HPLC (columna: SunFire® C18, 5 pm, 19 mm x 100 mm, disolvente: MeOH/0,1 % de HCOOH-H2O = 10/90 (0 min)-10/90 (1 min)-95/5 (9 min)-95/5 (12 min), velocidad de flujo: 25 ml/min) dando (6-etil-5-[(1-metilpiperidin-3-il)amino]-3-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida (2,4 mg).
Ejemplo 302
A una mezcla de 5-[(4-amino-4-metilciclohexil)amino]-3-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}-6-propilpirazin-2-carboxamida (Ejemplo 301) (89 mg) y diclorometano (5 ml) se anadieron formalina (0,30 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (82 mg) y se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Despues de diluir el ffquido de reaccion con cloroformo, se lavo con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Despues de separar el agente secante por filtracion, se anadio gel de sflice, y el disolvente se separo por destilacion, seguido de purificacion del residuo por cromatograffa en columna de gel de sffice (eluyente; cloroformo:metanol:amoniaco acuoso saturado = 10:0:0 a 10:1:0,1). El residuo resultante se lavo con acetato de etilo dando 5-{[4-(dimetilamino)-4- metilciclohexil]amino}-3-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}-6-propilpirazin-2-carboxamida (31 mg) como un solido amarillo claro.
Ejemplo 309
A una mezcla de 6-etil-5-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)amino]-3-[(4-metil-3-nitrofenil)amino]pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 308) (242 mg) y metanol (10 ml) se anadio 5% de paladio sobre carbono (25 mg) y se agito bajo una atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente durante 4 horas. Despues de la filtracion del ffquido de reaccion, el filtrado se concentro a presion reducida dando 3-[(3-amino-4-metilfenil)amino]-6-etil-5-[(cis-4-hidroxi-4- metilciclohexil)amino]pirazin-2-carboxamida (162 mg) como un solido verde.
Ejemplo 310
A una mezcla de 3-[(3-amino-4-metilfenil)amino]-6-etil-5-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)amino]pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 309) (150 mg), THF (2 ml) y DMF (2 ml) se anadieron N,N-diisopropiletilamina (49 mg) y cloruro del acido acrffico (34 mg) bajo enfriamiento con hielo y se agito durante 30 minutos. El ffquido de reaccion se vertio en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y cloruro sodico acuoso saturado secuencialmente y a continuacion se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separo por destilacion a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sffice (eluyente; cloroformo:metanol) dando 3-{[3- (acriloilamino)-4-metilfenil]amino}-6-etil-5-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)amino]pirazin-2-carboxamida (48 mg) como un polvo amarillo claro.
Ejemplo 343
A una mezcla de 5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-6-isopropenil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirazin-2- carboxamida (Ejemplo 342) (205 mg), etanol (20 ml) y THF (10 ml) se anadio 10 % de paladio sobre carbono (100 mg) bajo una atmosfera de hidrogeno y se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. Despues de separar el catalizador por filtracion, el disolvente se separo por destilacion, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sffice basica (eluyente: cloroformo). El solido amarillo resultante se lavo con acetato de etilo dando 5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-6-isopropil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida (136 mg) como un solido amarillo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 381
A una mezcla de 4-[4-({3-carbamoil-5-etil-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]pirazin-2-il}amino)-2- metoxifenil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 382) (270 mg) y acetato de etilo (10 ml) se anadio cloruro de hidrogeno 4 M en acetato de etilo (4 ml) bajo enfriamiento con hielo y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. El ffquido de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo se anadieron hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y cloroformo. El solido precipitado se recogio por filtracion y se seco dando 6-etil-5-[(trans-4- hidroxiciclohexil)amino]-3-[(3-metoxi-4-piperidin-4-ilfenil)amino]pirazin-2-carboxamida (85 mg) como un solido amarillo claro.
Ejemplo 405
A una mezcla de 6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-[(4-piperidin-4-ilfenil)amino]pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 358) (43 mg) y dicloroetano (1 ml) se anadieron piridina (0,01 ml) y anhffdrido acetico (0,01 ml) bajo enfriamiento con hielo y se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos. Despues de la adicion de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, el ffquido de reaccion se repartio usando cloroformo e hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado. Despues de secar sobre sulfato de sodio anhidro, la fase organica se concentro, y el residuo resultante solidifico con acetato de etilo-hexano dando 3-{[4-(1-acetilpiperidin-4- il)fenil]amino}-6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]pirazin-2-carboxamida (26 mg) como un solido blanco.
Ejemplo 436
A una mezcla de 4-[(5-carbamoil-3-etil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]amino}pirazin-2- il)amino]ciclohexanocarboxilato de metilo (Ejemplo 435) (126 mg), THF (2 ml) y metanol (2 ml) se anadio 10 % de hidroxido sodico acuoso (1 ml) y se calento a reflujo durante 2 horas. Al ffquido de reaccion se anadio 10 % de acido clorhfdrico para dar un pH de aproximadamente 7, y el solido resultante se recogio por filtracion. Este solido se purifico por cromatograffa en columna de gel de sffice (eluyente; cloroformo:metanol) dando acido 4-[(5-carbamoil-3- etil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]amino}pirazin-2-il)amino]ciclohexanocarboxffico (Ejemplo 436) (47 mg), que fue un producto de baja polaridad, como un polvo amarillo-blanco claro y acido 4-[(5-carbamoil-3-etil-6- {[4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]amino}pirazin-2-il)amino]ciclohexanocarboxffico (Ejemplo 437) (59 mg), que fue un producto de alta polaridad, como un polvo amarillo claro.
Ejemplo 438
A una mezcla de acido 4-[(5-carbamoil-3-etil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]amino}pirazin-2- il)amino] ciclohexanocarboxffico (Ejemplo 436) (62 mg), o-anisidina (42 mg) y DMF (2 ml) se anadieron 1-hidroxi-1H- benzotriazol monohidratado (46 mg) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (65 mg) y se agito a temperatura ambiente durante 7 horas. El ffquido de reaccion se vertio en hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y cloruro sodico acuoso saturado secuencialmente y a continuacion se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separo por destilacion a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sffice (eluyente; cloroformo:metanol) dando 6-etil-5-({4-[(2-metoxi-fenil)carbamoil]ciclohexil}amino)-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-
(trifluorometil)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida (33 mg) como un polvo amarillo.
Ejemplo 495
Una mezcla de 6-cloro-3-{[3-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]deca-8-il)-4-metoxifenil]amino}-5-[(trans-4- hidroxiciclohexil)amino]pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 482) (0,80 g), acido acetico (4 ml) y agua (4 ml) se agito a 80 °C durante 3 horas. Al ffquido de reaccion se anadio acido clorhfdrico concentrado (1 ml) y se agito a 80 °C durante 2 horas. El ffquido de reaccion se enfrio y se concentro a presion reducida, y entonces se anadio cloroformo, seguido de lavado con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado. Despues de secar la fase organica sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separo por destilacion, seguido de purificacion por cromatograffa en columna de gel de sffice (eluyente; cloroformo:metanol = 10:1 a 30:1) dando 6-cloro-5-[(trans-4-
hidroxiciclohexil)amino]-3-{[4-metoxi-3-(4-oxopiperidin-1-il)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida (0,74 g) como un amorfo amarillo.
Ejemplo 499
A una mezcla de 6-cloro-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-{[4-metoxi-3-(4-oxopiperidin-1-il)fenil]amino}pirazin-2- carboxamida (Ejemplo 495) (0,346 mg), N-metilpiperazina (0,12 ml) y 1,2-dicloroetano (10 ml) se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (225 mg) y se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. Despues de la adicion de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, el ffquido de reaccion se extrajo con cloroformo, y la fase organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado. Despues de secar sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separo por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sffice (eluyente; cloroformo:metanol:amoniaco acuoso saturado = 100:0:0 a 20:1:0,1) dando un producto en bruto. El producto en bruto solidifico con acetato de etilo-eter diisopropffico y a continuacion se lavo con acetato de etilo
5
10
15
20
25
30
dando 6-cloro-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-({4-metoxi-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-
il]fenil}amino)pirazin-2-carboxamida (39 mg) como un solido amarillo claro.
Ejemplo 508
Una mezcla de 6-bromo-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-[[3-(metilsulfonil)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 181) (50 mg), acido ciclopropilboronico (18 mg), tetraquistrifenilfosfina-paladio (24 mg), carbonato de potasio (71 mg), dioxano (2,5 ml) y agua (0,5 ml) se agito a 115 °C durante la noche. Despues de enfriarse, el lfquido de reaccion se repartio usando cloroformo, hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro sodico acuoso saturado. Despues de secar, la fase organica se concentro, y el residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente; cloroformo:metanol:amoniaco acuoso saturado = 100:0:0 a 10:1:0,1). El residuo resultante solidifico con acetato de etilo-hexano dando 6-ciclopropil-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-{[3- (metilsulfonil)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida (10 mg) como un solido amarillo.
Ejemplo 534
A una mezcla de 5-[(1-bencilpiperidin-4-il)amino]-6-etil-3-({3-metil-4-[4(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1- il]fenil}amino)pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 507) (1,31 g), etanol (26 ml) y acido acetico (13 ml) se anadio hidroxido de paladio (0,65 g) y se agito bajo una atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente durante 3 dfas. Despues de separar el catalizador por filtracion, el disolvente se concentro y se repartio usando cloroformo e hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado. La fase organica se concentro dando 6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4- metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(piperidin-4-ilamino)pirazin-2-carboxamida (0,73 g) como un solido amarillo claro.
Las Tablas 85 a 164 muestran las estructuras qmmicas de los compuestos preparados en los ejemplos anteriores, y las estructuras qmmicas de los compuestos de ejemplos preparados de la misma forma que se muestra en los ejemplos anteriores usando materiales de partida correspondientes. Las Tablas 165 a 183 muestran los procesos de preparacion y datos ffsicos y qmmicos de estos compuestos de ejemplos.
[Tabla 7]
Rex
Estructura Rex Estructura
1
NHa q Me ^ 8 Yi fYfMe YnyYANO;> 0 ‘
2
^H2 Q| YyS Me H 9 rjY° NH xYj'^'N^SMe Me ^
3
EL.N /=\ " ^4 }—Me nh2 10 Ca^0 NH A° yS Y^lYlYsMe Me H
4
TQ- no2 11 H iPr>AMe NH>
5
Et2N^O NH3 To=\ S n y> Me H 12 H iPr-N /=\ NOj
Rex
Estructura Rex Estructura
6
EyV° NHaa fXri T'lT'A^e Me H 13 H k,u 1 left O Ji T M SMe Me ^
7
Ln^XXNH2 0 14 H Nv^O i. j M \p/ r yH29] IX A A y^N'^Nr'SMe Me H
[Tabla 81
Rex
Estructura
Rex
Estructura
15
imagen27
22
imagen28
16
23
imagen29
17
imagen30
24
imagen31
18
25
imagen32
19
26
imagen33
20
imagen34
27
imagen35
21
imagen36
28
imagen37
[Tabla 91
Rex
Estructura Rex Estructura
29
H ft /=\ NH? 36 VTVnh, iPr-N Y ‘ H Cl7
30
F’r. IjJH oAo NH20 Y n=L JL iTTf Ms H 37 Vf>N02 iPr-W W H Cl
31
iPrN hJH 0=s=0 NH2n ffi° l! N | J Jl f Y^N N SMe Me H 38 0 S)IH2o iPK A ^\0=k 1 " n xr Cf^^NAAsMe H
32
Me"NH 0=^0Y0 ClTT YNY SMe Me ^ 39 9 Cl iP^ A. H K JUU Cl^'v/ N N SMe H
33
Mes NH O^SO ^H2CI 1 o4 I n n Y^ lAsMe L H 40 /AsiJ|_AA_-nh2 x— 6 MeO
34
0 j^2 q cV'^^'N'^N^SMe H 41 ( W-|>—/ V-NQ, v—'7 6 W " Med
35
Q nheci T^° ci'^^N'^'N^SMe 42 Gy yy MeO'^^N'^'A'SMe H
[Tabla 101
Rex
Estructura Rex Estructura
43
A/ JY n'Yo FN 0 L II II T MaO'^^A'Ar'SMe H 50 A Cl F. ......Oh... JL h YX jpr.N.._YY^N>-fAsiVle 0 H
44
ft MeO 51 O ■ - ' ^ V '-- "' NH:, o
45
^fP"^ MeO7 52 A O AN^YA'55^N^N^SMe O H
Rex
Estructura Rex Estructura
46
O nh dr rlYf N'SMe H 53 fa Cl ^ fy^o=Yam o H
47
n NH, Ft N P 2 01 o' Y\jS A .A. A H 54 fko 9"f f^'N^N^SMe O H
48
H FY"1 0 55 Ql n Frf V? 6 H
49
h YYYt iP^-Y^'^N'^N^'SMe 6 H 56 Fr> Et A
[Tabla 111
Rex
Estructura
Rex
Estructura
57
imagen38
64
imagen39
58
imagen40
65
imagen41
59
imagen42
66
60
imagen43
67
imagen44
61
imagen45
68
imagen46
62
69
imagen47
Rex
Estructura Rex Estructura
63
fl /=v P nh2 70 9 gp H
[Tabla 121
Rex
Estructura Rex Estructura
71
° /—. X~f V-nh, Me-N >=‘ r' Me 78 nMeYi O
72
o ,__k y ^V-no Me~N V=/ HMef 79 nMe"Ti 6
73
9 mh2o Me 80 nh2 q k/NY^'^'N'^'N^SMe O H
74
h L jl 1 I Me/VAN N^Slfe H 81 NH,C| i n
75
0 82 H ! |j
76
O NHa0 '"MeO'^^N^'N^SMe H 83 hVtVr o H
77
O NK, Q| H 84 ^ C! hYm Me"N^/J^/^N'A'N^SMe 6 H
5 ___________________________________________[Tabla 131
Rex
Estructura Rex Estructura
85
FaC 92 Me"N-L. u n -'r^ Yi H °i 1 MeO'^^'NO,
86
0 NH, o “VrtV-r F' 3 H 93 ,1P T’9 Me' Yv^O<Xmu o y f, j yH MeO'' ::;%/L>J'A'N^SMe H
87
0 JH , Vrfrx 3 H 94 °XX XX MeO N i'u’SMe n
88
h Fn Me"NY^ NH2 O 95 V-/~V-NHa Me—N W n MeO
Rex
Estructura Rex Estructura
89
nsh20 s= A h Y) rr m A >!. Me'Y^iArSMe o H 96 Y Vno2 Me-N >=/ H < n MeO
90
NH2ci H YY If 1 Me"NY'"' ' jjj" Y"'SMe 97 Q f*,o y%h H Jl i MeOyV'^N N^SMe H
91
0 H6r\ MeO^^ NHa 98 Q ^ ci Me^Jl aO=\ I h j3Tix MeO' ^ N" N SMe H
[Tabla 141
Rex
Estructura Rex Estructura
99
? GXX ^f3C 106 NHao hV|V> Me^Y^^^SMe o H
100
3 nXY v H 107 nh,ci h ''Y |° y Y
101
0 NH2 Cl rryT^ 3 H 108 NHS Ck^^O^VN^Et H T 1 T T fi H
102
---- ZI “VA* M O rn 109 HN"Me NH2 °'lsY0 n 1 SYnXna.C| OMe H
103
9 NHa XnY^0=ynyb OpYvX 110 Me °>-<G“NH2 Me - N H
104
0 NHa Me^rY0 ifNTEt H 111 Me y-4 v-no Me-N '=/ H
105
nh2 O H 112 .Me HN NH2 °*Vf’YYa YY^Yci Me H
Rex
Estructura Rex Estructura
113
o nh2 MA[Yt;^0=1,N^E1 H 11 IT F,C'''^A'A' XI J rl 120 H Yl \f Ji. Tl W2 O Cl
114
H fl Me y Y^NH2 0 Me 121 M6'Vt N°a O Cl
115
nh2 H [ I | T Me"NY 'Y™^|\fxi O Me H 122 nh2 H [ 1 II I Me"N'Y Y'^'U^'01 O Cl H
116
9 ^ ^ifr" H 123 fjSH2n v^XXjf1 ^ N N SMe H
117
NHa ^OA^NyEt (^SrA'N'A'N'^CI J-* ^ 124 NH2 Cl QXXa ^ NNSMe H
118
H Me—N /=\ nh2 125 NH, i V-°Y,N.Xt W1 J Y X"'YYn,'XI H
119
H Me'V® V. xA Jv T N^N' Cl p H 126 H ,o j*2 Me^oA 0 MeO^^N^hTTI H
[Tabla 161
Rex
Estructura
Rex
Estructura
127
imagen48
134
imagen49
128
imagen50
135
129
imagen51
136
imagen52
130
imagen53
137
imagen54
131
imagen55
138
imagen56
Rex
Estructura
Rex
Estructura
132
imagen57
139
imagen58
133
140
imagen59
[Tabla 17]
Rex
Estructura
Rex
Estructura
141
imagen60
148
imagen61
142
imagen62
149
imagen63
143
imagen64
150
144
151
145
imagen65
152
imagen66
146
imagen67
153
imagen68
147
154
imagen69
5
Rex
Estructura Rex Estructura
155
Me"- /fA N-f Vnh h f3c 162 Me-f/ 1\|—-(YY^_NHa
156
H fH* YiY T F.C'^^N'^N^CI 3 H 163
157
1 1 Q /j t .... 1 r N-Y XNHfW HcY"/ .7 OMe 164 M6'N—1 ^rY Y>k^°:yyB H
158
*rK>Q-”‘ MU OMe 165 Me"N^ NH? H
159
HO. HQ"Y li yVEt OMfiH 166 ?"Y nh2 ^VT'Yr* n^AnXnAc| H
160
NCk ,N. .Et X j cr'N'^a 167 Me-N^N--Y^N—AY-mh Y—/ \—/ Y=rvj
161
Me'-N^ NH, N^Et n^.AnAn^ci H 168 Me-YAl-/ VM-Y~Y—NO x..-7 v../A-_,hrNo=
[Tabla 191
Rex
Estructura Rex Estructura
169
Y-Ny"\ NHa >jAnY.nY H 176 'fK> p \..../ \—l f3c
170
Mev P K,x-v a N{ ^ NH? k^v^oYj^Et OMeH 177 F\/~~ yvJl../yNQi f3c
171
o"Y AAnAnYC! H 178 fYa a Y-^Y:Y0==YNYEt f3cAAnYnAc, 3 H
Rex
Estructura Rex Estructura
172
..r-r'ci H 179 N > NH2 k^Nx^^O==^N5^Et H
173
1 ii ] H 180 / \ /r\ /—N N—f V-NH2 cFr ^—'" y=^ f3c
174
Me"N'^| NH2 N Et H 181 0 ' FaC
175
Boc"^ nh2 Et ^AnA^c! H 182 cPr^N'^i ,NH2 * F.CAvAltY^C 1 3 H
[Tabla 201
Rex
Estructura Rex Estructura
183
Me,NN ,__, F3C 190 Me Me-N N-^JV-NH? . , # / Me F3C
184
Me„N FaC 191 Me^__^ Me-I^ ^Ki—^ —MQa Me FaC
185
Me2N /"I mVEt ec'^-n'^nXi 3 H 192 Me Me'N^ NH2 ^nwyyei
186
EKN'^v| - nh2 TNYEt 3 H 193 ^Yi H
187
Me y hiP^Q-nh! Me FaC 194 Me"N'^] HN"OMe . xx t i H
188
Me HN N—<7 ^N02 Me F3G 195 nh2 rrYTY'f Me"N^ ^An^N^CI w
Rex
Estructura Rex Estructura
189
Me HN^-j MeEt EX'" iX'N^ 'Cl J H 196 Me"N^ NHa ^CCVc, H
[Tabla 211
Rex
Estructura Rex Estructura
197
Boc"n^ nh, Xa X JL F,cr^^ N N Cl ■3 H 204 ^NYA NHa ^N'ftXYEt FxX^nXXc! d H
198
Bo(>A nh, Xa X X N N XI H 205 0 x ^ rftiYr9 hf
199
Me Me on FsC'^/k'NH!, 206 B0C"N"^| ^H2 UvjY yEt Me'^^A'N'A'W^Cl H
200
O i l HIM' ». i ' N N C! H 207 Me V*\ x~\ Me~N^__N4 ANH= Me CF3
201
o V-Nv . XX a X N Cl H 208 Me S__ Me-N(N--X HO, W Me CF3
202
<v> FX'A%/1''NH2 209 Me AX MFC/^XNAnXC! h3L' H
203
FX'^Ao, 210 Me^ Me-I^__Vj—NH2 Me
Rex
Estructura Rex Estructura
211
Mev Me no? Me 218 rfy w yj
212
.... N Me NH2 k/Nj.O^N Et Xl Me H 219 / y>y ^ w ^n^Yy0 F.CT^^N'^'N^CI 3 H
213
rp-i f3c'^^nhs 220 /-aCIK Me-N__Vh^\-NH2 cT
214
tiXy, F,C'^/'"NO;) 221 m^i\Z/n’^3^n°2 Cl
215
rCK f** w M Et 3 H 222 91 B ^NY=k0=VN^Et K
216
O NH, Me''N"k " N ' m"‘ C‘ H 223 O0lXx F3C''^'NH2
217
fCH ^ XCX F:jC^^ NH? 224 CX F,C/^;;:>''"'N02
[Tabla 231
Rex
Estructura Rex Estructura
225
yvy WV^^o=^NyEt 'Cl 3 H 232 NH? Et2N'^^0vX|°'^ISiVJEt kk^k^A^ H
226
Bocy^ nh2 k^N^nX^N^-Et Meok^k'-y'. A H 233 rY0rt"YNrB H
227
ff^i T> Xn^oXm Et ° XXX&, H 234 Me-N^JM^^KNH2 Aert
228
b°c-iO^O^NHz f3c 235 Me"N^ NHj L Ji jP J Ac-iy^N Nul H H
Rex
Estructura Rex Estructura
229
Boc-i\( —ry^a f3c 236 Me_NCyNHp^NH2 HN ,0 X O' Me
230
Boc"n-^ ^ F.C'^^N'^'NT^CI 3 H 237 / \ ff Me~r^__^N—y y-N02 hn; yo S'' 0'' Me
231
nh2 Me^N^ y^N^N^cl Me H 238 l' i ^2 L ill HN .■N'""'N CI oy-o H Me
[Tabla 241
Rex
Estructura Rex Estructura
239
Me_KZ/^Zy^Nh- Ph 246 *1 B%-O0H H V7 Et
240
N02 Ph 247 *2 / \ OH h2m.\Y x—/ Et HCI
241
Me-N^y-/~i^NOs \ 248 *1 B“VfA;0H H \_/\t
242
^Y^°=VlvEt H 249 *2 hsn-/~y0H X—7 Et HCI
243
Me—N—^ —NH2 Me-N V Ac 250 *3 Bocv /—\ OH K-<X
244
Me-Nvyv-p^N°2 Me— An 251 *4 ^0H x—/ iPr HC!
245
M0'N'^| nh2 =yN^Et Me^NA;i/v.NJ^NA.c! Ac H 252 *3 Boc /—v OH K-OiPr
5
Rex
Estructura Rex Estructura
253 *4
/—\ OH 2 'iPr HCI 260 Me- K^/N^(^N'^y3^NH2 HN 'Ac
254
Ue i cX X\r m. 1 * Aow* qiJUL IX Me^h K N Cl 261 A "A / \ Me-N N..( N-f V-NCL \__/ \__/ y=/ HN \ Ac
255
Boc''-f\r''~"A \ X_yN' y=/1m* Me 262 HN Ac
256
Boc H 263 Me-.N^ NH2 k^N^O^hyEt Ac—N "Ci H H
257
toc'fOi_H^"i=^NH2 Me 264 mo"OXXs,X3“nh> Me-rv( Ac
258
Me 265 Me-N__X_X^N^3^N°2 Me-N Ac
259
°OX3no= Me 266 ^ny^x° rNvEt mxM/Ai Ac H
[Tabla 261
Rex
Estructura Rex Estructura
267
Me_x__^"^3”"^ cPr 274 m^33mv3_nh2 HN^O Me
268
Me-tQ-p_N°2 cPr 275 Me-N7 XN-m^X~N02 HNT^O Me
269
MevN'"x: NK, k^M^^O-Jy.w.Et cPr H 276 Mekn'''x nh2 k^N^^O^yN^Et N^CI Me 0 H
270
/Y°XX 277 Me-N^N^^^~V-NH2 °^S--0 Me,N
Rex
Estructura Rex Estructura
271
XT°rx 278 Me—N^\l—(^^N——N02 W o,sC Me?N
272
^H2 XWc w H 279 o=k \]—^ yNOj 0-S=O Me0N
273
k^N.^OpKL^Et °, L 1 11 T Me N 0 H 280 nh2 vNyxOp Et o, L j! III Me3N o H
[Tabla 271
Rex
Estructura Rex Estructura
281
oJ^ ,'S-0 Me-N H 288 >V-Vpr r j o
282
Me-t/ VN02 P-o Me-N H 289 0 i! /W'SriPr ■1 T 'o
283
Me^N NHa ^NN;^0Xi'W'Et %Xyk, Me-N No H H 290 “V^ Y ^N°2 jprs
284
Me _K^3J"",v3t_NH2 Me2N^0 291 W>*9 Iv^iPr y 0 Me
285
Me-l/ \|—P —[vjQ2 Wle2N^O 292 Me,.,-,;Jr-iPr C 'X 0 ^Sjh9
286
Me"N^ NH2 XXIX 6 H 293 ^C! I O A X y^N'^!\r''SiV!e 0=^=0 H iPr
287
Me ipr^ 294 CjXXx y^N^N-^SMe 3-S^O H iPr
Rex
Estructura
Rex
Estructura
295
imagen70
302
imagen71
296
303
imagen72
297
imagen73
304
imagen74
298
305
imagen75
299
imagen76
306
300
imagen77
307
301
imagen78
308
imagen79
[Tabla 291
Rex
Estructura Rex Estructura
309
NH, ci rrfa N'VSms O H 317 Mev^° irV N^'N'''xN^SMe H
310
nh2q rf‘ft Me2N^J^ANANASMe O H 318 Cl fjJIH2 OMe Y^N n^An^n^smb N
311
- rf^ A. ^ Me Me T K N § O M O 319 Ci MH2 o X qa X O FT N.vi A X, ^ N N SMe H
Rex
Estructura Rex Estructura
312
nh2 o rTi H N A- X Jl A 2 NASMo o H 320 NH20 -0=1 X o YY rNH Et "Q H
313
nh2C| 9 11 X X H„N~S N N SMe 2 ^ h O n 321 ^0 -coX X o Hi iPr.S'^^N'^'N^SMe O H
314
NH3p 9rfY" H2N-SA^'-N YA'SMe 0 H 322 nh2ci o noY 11 A.A A <x KKS A M N SMe Me2N ^ h
315
NH; C| orf\S 11 n. n <x N SMe Et 'q H 323 0 A2 Cl ,.--v Y-. -X. - M N SMe H
316
yH,oi r^fSYN iPr.sJ^J-.NANASMe no H 324 A* Cl rTt FN HN XANAN^SMe o H
[Tabla 301
Rex
Estructura Rex Estructura
325
nh2o o ffYf MeJM - S'N ' A" SMe b H 333 A.CI AX o 1 \ I I ,S, N N SMe FqC b H
326
T2CI h o rfii N SMe o " 334 nh20 0=\ [1 Y ^A Y nh hiaX^A. A A oiji Y N N SMe O H
327
NH2 9 h iiJL 1 A A N - S N N SMe Ms o H 335 cf3 m2o 1^1° l! NH HiN'AAl'iAsMe o H
328
NHa Cj Ab Yf ll 'N v-N^Av.ANANASMe o H 336 T29 r-\ [[ A A H
329
CFS Cl xSr[Y^n H3NyVbNANASMe O H 337 j1H2 CMe "VfV? n^A a a. NASMe H
330
NHaCl MeO_ ,^°A A., 1 H A N^-NANA,gMe H 338 oA I q J YH 'S n ^ lA" SMe A "o H
Rex
Estructura Rex Estructura
331
h’n YVtV H 339 Ao MeC H
332
A Cl n. A A ^ N N SMe H 340 NH, J 2 OAc ™ A vi NA'N-^N^VgMe H
[Tabla 311
Rex
Estructura
Rex
Estructura
341
imagen80
348
imagen81
342
349
imagen82
343
imagen83
350
imagen84
344
imagen85
351
imagen86
345
imagen87
352
imagen88
346
imagen89
353
imagen90
347
imagen91
354
imagen92
Rex
Estructura Rex Estructura
355
^OAc A, , A-._ y N N SMe Ph H 363 nh20 ^v.0 A. P. F Yi NV^N'^'N;^'SMe Cl H
356
^H2 Cl riV? NV^N^N^SMe Cl H 364 Me jHs9 /|Yr ™ SMe
357
fa OAc clAt Ft N K .fA 0,j ^ N N SMe H 365 nh3 Cl F3CYYf Y^n N^LNANASMe H
358
faO ll WH NV”A nAms Ph H 366 ^OAC N'"^N A^SMe H
359
Me NH„ pi AV. N^A'N'XN^SMe H 367 Cl fa Cl X o=\ i ni y> NYA’M'A'N^VSMe Cl H
360
nh2 MeO =\, Et H 368 ci nh2 qAc N T £l N^SMe Cl H
361
NH2OAc AA NY^'N'^'N<'^SMe Ci H 369 Cl faO AAV V^M^N^'SMe Ai H
362
NHz0 NA^NANASMe H 370 To FiVfyV tApMe
[Tabla 331
Rex
Estructura Rex Estructura
371
r^ci rXA P N N SMe Ph H 379 fa Yf q>JL Jl I 1 ;s^nanaci Me 'q H
372
NH, 1 2 OAc fNfVN Y^N^N^SMe Ph H 380 YOAc CIA° FV H
373
faO .f\L Q=\ A wCa Y N N SMe Ph H 381 Br f * OAc a°y» N^AN^NAsMe H
Rex
Estructura Rex Estructura
374
^H2Ci N N-^NANASMe R 382 Y2 OAc Yf NY-NYNYSMe H
375
Br ^HjCI YYX N'::^N'^Y'''SMe H 383 Cl NH2 OAc crri N N N SMe H
376
Cl Cl A0 yd N N N SMe H 384 Cl ^ OAc dx? '^-ANAN*~'SMe H
377
Ci ^ci X.. X. N N SMe H 385 CFS NHsq VfVV n^S/nAsm. H
378
f. ^H2c! dry** w-Y-N-YvN^gMe H 386 Br NH*0 1 o=A I r "Y Y^nh NY^NYN^SMe H
[Tabla 341
Rex
Estructura Rex Estructura
387
N^O aTVV NiYvN''V|Y'SMe H 395 Me NH2 J\°Ynyb N^ANYNYCi H
388
Cl Xo cor N N N SMe H 396 nh2 x^d-N^Et Y 'Ci o=s=qh 1 Me
389
Cl NH2 0 nJ^Ynh YYN^NYSMe H 397 p nh2 ° d lx NCl H
390
nh2 0° lfNYB A'A N' N G! H 398 O h.n\Vp' ‘ X Y cr iOci
391
NHn o rfVv* Me o H 399 . Me H„N-/ Y _ 2 \__/ |yj-E0C H
392
0 m2 Me. 'Y 0J aK. o-VTA CI'^^^N N^CI H 400 /—\ Me h2n-< X '—' NH2 2HCI
Rex
Estructura Rex Estructura
393
NK, QWc, ; H SMr 401 m2 N^'Ci H
394
nh2 MeS^-^O^k .N„ -Et XXII ^ N N Cl H 402 Cl ^Hs XfVrB H
[Tabla 35]
Rex
Estructura Rex Estructura
403
NSi, Oy\0\NYEt OsWa H 411 YNrEt H
404
nh2 h 412 ^~N02 MeO
405
nh2 ttrtY H 413 b"^CA>n^ MeO
406
^N"Me 414 Me'N^ NH k^N^N^CI H
407
H2NY^r-0Me N k^N Me 415 Mo OMeH
408
NH, nPr MeO " "■ Nn'"XI H 416 NH2 Me ^YTyV^ ^^'N^'N'^CI H
409
nh2 Af^/^nPr Ph'^^'N'^N^CI H 417 M6'0 NHS CH, ^^'N'^'N^CI H
410
nh2 X^N^Et Me-A T 1 J T H 418 Ti NH, ^XTlY H
Rex
Estructura Rex Estructura
419
80C'O s«, rfxx ^i\T N Cl H 426 Me-h/ \i— / f3c
420
NHa ij H HCi 427 Me"N^j NHS k/NY^^0=VNY'Et MeO'^T^N'^'-rsl^CI H
421
OEt 428 ?"T ^ <^YfYr* ^X'N-TNXCi H
422
OEt 429 TT ^ OV\°Vva T ii T T H
423
M6'N^ NH2 Till MeO^N N Cl H 430 ; jxr
424
MesN^ m2 '^XtxY 3 H 431 ^Cl r3 jpT"NY° 0?N'XX'0^'
425
BoCs, ■, I., N Y NH2 H 432 Me £> JXf
[Tabla 371
Rex
Estructura Rex Estructura
433
NMe rN-J rJ fvV0 440 Mc'n^ ^iV'ni ^ Ye
434
Me T 'w Y xV H,nTT0^ 441 0 Bn0~f //~\ r-\
Rex
Estructura Rex Estructura
435
H^N-^^Cr 442 Cp3 j"* Ih°h NT,Et r^'w '^sN'^srr^ci mY "
436
f3c 443 ^""O 7H* H
437
nh2 MeO'^^A'N>^N^CI H 444 OMe Me-t/ Vl—7X w M NO,
438
0 BY-/yO-B“ H \^zj V-.../ 445 OMe \ NH?
439
NH, ; h Me' ^ 446 NH„ / ^ Br^^N^Yxi H
[Tabla 381
Rex
Estructura Rex Estructura
447
OMe NH2 M . N . ,'• H Me 454 /—v /=\ y—OBn Boc~VYy)“H MeO
448
0 Bn07C>-OX>“ 455 0 / \ /=\ y-QBn Hi .. )—(k... MeC>
449
H2N~<^^— 456 ^ CF OjN'^^^N'Y
450
NH,, ^Yjy\OYVB H 457 jOY L>E ^ Me
451
<p^O”iOHMe OaN 458 nh2 X 1 1 1 N J H Me' ^
Rex
Estructura Rex Estructura
452
<^f“Nv_^NwN-Me H2N 459 ~ "y~N\ )N~Me 0 ^-OMe
453
nh2 ffyy* r^N'^^N^tvT'CI I 1 H 460 0 ^—OMe
[Tabla 391
Rex
Estructura Rex Estructura
461
Me A NK, 1 H OMr 468 Me~C^P^NH2 Met)
462
MeO 0 0Bn H, 469 MeO
463
MeO HN )—(\ /) \—/ 0Bn Hi, 470 MeVA NH2 kA^oA^Kya MeO-^^N^N^XI H
464
0 ,., ■.—,,,. r.. \ y OBn Me-f{_Vy/-[i MeO 471 N > NK, l A ,^0=\ W Et jfl T T H
465
0, _ ,__„ VOBrs MeQ/ 472 Q f^l Me'V°x^xNA-^kN02 0 Me
466
rn jVS --v 473 Me"N^ ^ Me
467
fYN) 474 MV^ jfA ! £ Me
Rex
Estructura Rex Estructura
475
K>Q NOa 482 Me- -N)-tC yy ) \_/ V_y V_^ OBn hH H Q
476
Me „ f”. ^ n IT a_nAci Me 483 Me<3 Me-vbcyy 0Bn ri o
477
HO /—, ^ x-o-o \ NHp 484 Me-lb^N(^HQ nh2
478
0Bn H 485 Cl nh3 M° ifV0 ^■N'^^NAN-A.C| H
479
his/ wy N—' ^^ OBn H 'o 486 MeO Me-Nfy>-N/™y-y_') \__/ \_/ _y NH?
480
Me N y—^ y N----7 ^—{ OBn ni> 487 nh2 MeO. ^\0=yN. .Et rXQX ,.N J H
481
nh2 Me-N^)—<^J> 488 nh2 r-MXk .6 H Me
[Tabla 41]
Rex
Estructura Rex Estructura
489
nh2 Me0^^o=yN Et r^'YN^J H Me^-J 496 Me rrV^
490
isih2 YY0=VN^Et r'-y^-SibA, rr^ H ,N.J Me 497 0- J 2 OH
491
nh2 ^\0=<.,tYEt 498 Me HjNyyrN^ ^N'Me
Rex
Estructura Rex Estructura
492
°0~Q no2 499 r^N'^^-NO, <°kk Vo
493
OaN V-N Boc 500 nh2 "V> .•'V^.AXci M i J H Me
494
Me rYn OpN k^NH 501 nh2 {°4k h V-0
495
MeCk ^ Y^X r' N ''--"N02 n! i: 2 \,o^J 502 Xk N0>
[Tabla 421
Rex
Estructura Rex Estructura
503
j^N'^^'NOz nr^ 509 NH? MeO^okN Et : j} | T 1 ■ H
504
MeO^^ r^'N''kk'-NH l 1 r'-yv^- 510 Plp^NO., 0^j
505
nh2 iYl°kfNkB H 511 Mfk-k
506
Me 6 f ^ k ^pyN^Et " CT f'Xlsf^'CI H 512 “eH pp^ nh2 r^w-kk
507
0 N NH2 i xnv O -^ N N Cl H 513 nh2 Et r^N-^kNkNk ^ X J H f N McX'k
Rex
Estructura
Rex
Estructura
508
imagen93
514
imagen94
[Tabla 43
Rex
Estructura
Rex
Estructura
515
imagen95
521
imagen96
516
imagen97
522
imagen98
517
imagen99
523
imagen100
518
imagen101
524
imagen102
519
imagen103
525
imagen104
520
imagen105
526
imagen106
Rex
Estructura Rex Estructura
527
f \ Me-N^__/N 1 ^ H 532 iyte S nh2 CdXXnaX H
528
Pule u S cyN^^p-fyhyEt H 533 ^y\ °2MY^'iMY'0
529
0 N s ^ °YNYr'f*SrVEt H 534 °^yvIV0 '‘■■'O''
530
r° r iV) 535 ^N'Me h^v'Vt’0
531
d~k \__t ^ S r* ^Y?vp=JYN^a H 536 NH, r°rr¥vEt 0^"-N"^-" N-'"-N^'-CI / " f'Y m,'<0
[Tabla 451
Rex
Estructura Rex Estructura
537
n ■%i'•■■-' 542 Me^ 1 i
538
k“"'o H"'air° 543 M8"N'^N 0 H
Rex
Estructura Rex Estructura
539
nh2 x0xfyY /’ " C) 544 k N XXO N ^ Til 1 T Me H
540
Me.N^ t*. 1 i,c, H 545 On y^YYiPr H
541
Me^ i ji 'NO, 546 ^NT^'1 M M 0 H^C T. N vJ'k^ N^ Me UL X 1 ^ U N Cl H
[Tabla 461
Rex
Estructura Rex Estructura
547
N ^ L^'N''T^0 w .. O Me H 552 N P
548
O k/NT^yN Et F^^N^N^CI H 553 Me"N-^j ^'N^'N'^0 o li N a TfY jf T M
549
Me'N"0 ^ O H N 9 Me\OH H 554 M>-Y <V'A^ k-Nyr\ F-^NO,
550
Me"N'0 ^NT^^N^iPr ,.-T JL >1 -,--- F N N Cl H 555 ‘"Op F NH,
551
Me"N-^0 k.N 556 Me-N-P n'O O k.Nj?NX.^YEt H
Rex
Estructura
557
MeO'^^NOj,
558
559
Me'N^, ^ ''N| o , M 0 MS rju H
560
o OnsJ^'Vn^IPt T 1 if MeO^^N N^CI
561
's ^ } H N |? 0H N kMe F^^N^r\T''Cl H
562
MeT"l HN.9 1. A ,-, F' ^ N N Cl H
[Tabla 481
Rex
Sin Datos
1
Rex299 ESI-: 402
2
Rex298 ESI-: 420
3
Rex292 RMN 'H (CDCI3): 1,11 (3H, s.a.), 1,21 (3H, s.a.), 2,17 (3H, s), 3,28 (2H, s.a.), 3,51 (2H, s.a.), 3,66 (2H, s.a.), 6,66-6,68 (2H, m), 7,03 (1H, dd, J = 0,8 Hz, 8,0 Hz).
4
Rex4 EI: 236
5
Rex299 ESI-: 388
6
Rex298 ESI-: 406
7
Rex292 RMN 1H (CDCI3): 1,50-1,65 (6H, m), 2,16 (3H, s), 3,36 (2H, s.a.), 3,71 (4H, m), 6,66-6,69 (2H, m), 7,02 (1H, d, J = 7,6 Hz).
8
Rex4 EI: 248
9
Rex299 RMN ‘H (DMSO-d6): 1,48-1,59 (6H, m), 2,30 (3H, s), 2,41 (3H, s), 3,33 (2H, s.a.), 3,54 (2H, s.a.), 7.02 (1H, dd, J = 1,2 Hz, 8,0 Hz),7,28 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,99 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9,16 (1H, d, J = 4,4 Hz), 12,68 (1H, s), 12,84 (1H, s).
10
Rex298 ESI-: 418
11
Rex292 RMN ’H (CDCI3): 1,24 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,19 (3H, s), 3,70 (2H, s.a.), 4,23-4,29 (1H, m), 5,85 (1H, s.a.), 6,97 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 7,6 Hz), 7,06 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,13(1H, d, J = 1,6 Hz).
12
Rex4 RMN -|H (CDCI3): 1,29 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,65 (3H, s), 4,25-4,34 (1H, m), 5,99 (1H, s.a.), 7,42 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,94 (1H, dd, d = 2,0 Hz, 8,0 Hz), 8,30 (1H, d, J = 1,6 Hz).
Rex
Sin Datos
13
Rex299 RMN 'H (DMSO-d6): 1,14 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,31 (3H, s), 2,43 (3H, s), 4,06-4,11 (1H, m), 7,31 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 8,0 Hz), 8,14 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,47 (1H, d, J = 1,6 Hz), 9,17 (1H, d, J = 4,4 Hz), 12,69 (1H, s), 12,84 (1H, s).
14
Rex298 ESI-: 392
15
Rex299 RMN ‘H (DMSO-d6): 2,31 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,76 (3H, d, J = 4,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 8,0 Hz), 8,36 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,49 (1H, d, J = 1,6 Hz), 9,19 (1H, d, J = 4,4 Hz), 12,70 (1H, s), 12,85 (1H, s).
16
Rex298 ESI-: 364
17
Rex299 ESI-: 424
18
Rex298 ESI-: 442
19
Rex299 ESI-: 436
20
Rex298 ESI-: 454
21
Rex292 RMN ’H (CDCI3): 3,00 (3H, d, J = 4,9Hz), 3,94 (2H, m), 6,44 (1H, m), 6,58 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,5 Hz).
22
Rex4 rMn -1H (CDCI3): 3,07 (3H, d, J = 4,9Hz), 6,15 (1H, m), 7,82 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,3 Hz),8,29 (1H, d, J = 2,2 Hz).
23
Rex299 ESI-: 366
24
Rex298 ESI-: 384
25
Rex292 RMN 1H (CDCI3): 1,05 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,35 (1H, m), 3,83 (3H, m), 6,56 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,1 Hz), 6,67 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,1 Hz).
[Tabla 501
Rex
Sin Datos
26
Rex4 RMN 1H (CDCI3): 1,09 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,06-3,21 (2H, m), 3,35-3,44 (1H, m), 3,76-3,85 (1H, m), 7,74 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,3 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,2 Hz).
27
Rex299 ESI-: 408
28
Rex298 ESI-: 426
29
Rex292 RMN 1H (CDCI3): 1,08 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,21 (1H, s), 3,40-3,47 (1H, m), 4,21 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,14-7,18 (1H, m).
30
Rex299 RMN 1H (DMSO-ds): 0,86-0,96(6H, m), 2,43 (1H, s), 3,15-3,20 (1H, m), 3,35 (3H, s), 7,43-7,70 (4H, m), 8,23 (1H, s), 9,18 (1H, s), 12,79 (1H, s), 13,06(1H, s).
31
Rex298 ESI-: 428
32
Rex299 RMN 1H (DMSO-d6): 2,32-2,54 (9H, m), 7,33-7,70 (4H, m), 8,52 (1H, s), 9,18 (1H, s), 12,81 (1H, s), 13,09 (1H, s).
33
Rex298 ESI-: 400
34
Rex299 RMN 1H (DMSO-d6): 1,45-1,59 (6H, m), 2,54 (3H, s), 3,12 (2H, m), 3,56-3,63 (2H, m), 7,28-7,30 (1H, m), 7,38-7,41 (1H, m), 7,58-7,59 (1H, m), 7,99-7,99 (1H, m), 9,16-9,17 (1H, m), 12,85 (1H, s.a.), 13,13 (1H, s.a.).
35
Rex298 ESI-: 438
36
Rex292 RMN 1H (CDCI3): 1,25 (6H, d, J = 6,6 Hz), 3,94 (2H, m), 4,20-4,32 (1H, m), 6,22 (1H, m), 6,55-6,58 (1H, m), 6,63 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 1,2 Hz, 8,3 Hz).
5 ______________________________________[Tabla 511
Rex
Sin Datos
37
Rex4 RMN 1H (CDCI3): 1,30 (6H, d, J = 6,6 Hz), 4,28-4,36 (1H, m), 5,90 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,3 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,2 Hz).
38
Rex299 RMN 1H (DMSO-d6): 1,14 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,56 (3H, s), 4,01-4,02 (1H, m), 7,36-7,37 (2H, m), 7,58-7,59 (1H, m), 7,94-7,95 (1H, m), 8,24-8,26 (1H, m), 9,17 (1H, m), 12,85 (1H, s.a.), 13,14 (1H, s.a.).
39
Rex298 ESI-: 412
40
Rex292 RMN 1H (CDCI3): 1,43-1,50 (2H, m), 1,57-1,63 (4H, m), 3,11-3,13 (4H, m), 3,84 (1H, s), 6,16-6,25 (2H, m), 7,62-7,66 (1H, m).
41
Rex41 RMN 1H (CDCI3): 1,54-1,63 (6H, m), 3,25 (4H, t, J = 5,6 Hz), 4,04 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 0,2 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 0,2 Hz, 8,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,8 Hz).
42
Rex299 ESI-: 452
43
Rex298 RMN 1H (DMSO-d6): 1,44-1,50 (6H, m), 3,30-3,04 (4H, m), 3,10 (1H, s), 3,85 (1H, s), 7,46-7,48 (1H, m), 7,55-7,56 (1H, m), 7,64-7,66 (1H, m), 7,93 (1H, s.a.), 9,53 (1H, s.a.).
44
Rex292 rMn 1H (CdCi3): 1,09 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,28 (4H, q, J = 7,2 Hz), 3,84 (1H, s), 6,17-6,23 (2H, m), 7,67-7,71 (1 H, m).
45
Rex41 RMN 1H (CDCI3): 1,13 (6H, t, J = 7,2 Hz), 3,37 (4H, q, J = 7,2 Hz), 4,04 (3H, s), 7,82 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 8,8 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,8 Hz).
Rex
Sin Datos
46
Rex299 ESI-: 440
47
Rex298 ESI-: 458
[Tabla 52]
Rex
Sin Datos
48
Rex48 RMN 'H (CDCl3): 1,26 (6H, d, J = 6,4 Hz), 3,66 (2H, s.a.), 4,25-4,31 (1H, m), 6,57 (1H, s.a.), 6,696,73 (1H, m), 6,89 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 11,6 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 3,2 Hz, 6,8 Hz).
49
Rex299 RMN ‘H (DMSO-d6): 1,14 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,39 (3H, s), 4,01-4,06 (1H, m), 7,24 (1H, t, J = 9,2 Hz), 7,49-7,53 (2H, m), 7,88 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 6,4 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,16 (1H, d, J = 4,4 Hz), 12,74 (1H, s), 12,96 (1H, s).
50
Rex298 RMN 1H (DMSO-d6): 1,14 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,41 (3H, S), 4,01-4,07 (1H, m), 7,24 (1H, t, J = 9,2 Hz), 7,62-7,66 (1H, m), 7,82-7,84 (1H, m), 7,87 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,15 (1H, m), 9,38 (1H, s).
51
Rex48 rMn 1H (CDCI3): 1,50-1,65 (6H, m), 3,28 (2H, s.a.), 3,63 (2h, s.a.), 3,71 (2H, s.a.), 6,61-6,65 (2H, m), 6,86 (1H, t, J = 7,6 Hz).
52
Rex299 rMn -1H (DMSO-d6): 1,44-1,61 (6H, m), 2,45 (3H, s), 3,21 (2H, s.a.), 3,59 (2H, s.a.), 7,26 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,49-7,53 (2H, m), 7,63 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 6,4 Hz), 9,14 (1H, d, J = 4,4 Hz), 12,72 (1H, s), 12,89 (1H, s).
53
Rex298 RMN 1H (DMSO-d6): 1,45-1,62 (6H, m), 2,33 (3H, s), 3,22 (2H, m), 3,59 (2H, s.a.), 7,26 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,57-7,62 (2H, m), 7,86 (1H, s), 8,13 (1H, s), 9,35 (1H, s).
54
Rex299 RMN 1H (DMSO-d6): 2,45 (3H, s), 3,26 (2H, s.a.), 3,53 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,63 (4H, s.a.), 7,28 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,51-7,57 (2H, m), 7,65 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 6,0 Hz), 9,14 (1H, d, J = 4,4 Hz), 12,73 (1H, s), 12,89 (1H, s).
5 ______________________________________[Tabla 53]
Rex
Sin Datos
55
Rex298 RMN 1H (DMSO-d6): 2,41 (3H, s), 3,27 (2H, m), 3,54 (2H, t, J = 4,8H), 3,64 (4H, s.a.), 7,28 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,61-7,64 (2H, m), 7,88 (1H, s.a.), 8,14 (1H, s.a.), 9,38 (1H, s).
56
Rex292 RMN 'H (CDC3): 1,08 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,24 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,55 (2H, m), 3,70 (2H, s.a.), 6,56 (1H, dd, J = 3,2 Hz, 5,6 Hz), 6,62 (1H, m), 6,85 (1H, t, J = 8,8 Hz).
57
Rex299 rMn -1H (DMSO-d6): 1,01 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,13 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,45 (3H, s), 3,17 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,44 (2H, m), 7,26 (1 H, t, J = 8,8 Hz), 7,46 (1H, m), 7,52 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 6,0 Hz), 9,15 (1H, d, J = 4,4 Hz), 12,73 (1H, s), 12,94 (1H, s).
58
Rex298 RMN 1H (DMSO-d6): 1,02 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,13 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,40 (3H, s), 3,18 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,45 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,27 (1H, t, J = 9,2 Hz), 7,58-7,61 (2H, m), 7,87 (1H, s.a.), 8,14 (1H, s.a.), 9,35 (1H, s).
59
Rex292 RMN 1H (CDCI3): 1,05 (6H, d, J = 6,4 Hz), 3,27-3,49 (1H, m), 3,90 (1H, s), 4,55 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,62-6,28 (2H, m), 7,65-7,69 (1H, m).
60
Rex41 RMN 1H (CDCI3): 1,08 (6H, t, J = 6,8 Hz), 3,48 (1H, q, J = 7,6 Hz), 4,11 (1H, s), 4,75 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,4 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,4 Hz).
61
Rex299 rMn -1H (DMSO-d6): 0,94-0,99 (6H, m), 3,18-3,24 (1H, m), 2,49 (1H, s), 3,92 (1H, s), 7,06-7,08 (1H, m), 7,20-7,23 (1H, m), 7,39-7,40 (1H, m), 7,61-7,69 (2H, m), 9,20 (1H, s.a.), 12,88 (1H, s.a.), 13,28 (1H, s.a.).
[Tabla 54]
Rex
Sin Datos
62
Rex298 ESI-: 444
63
Rex292 RMN 1H (CDCI3): 1,40-1,46 (2H, m), 1,62-1,67 (4H, m), 2,96-2,99 (4H, m), 3,97 (1H, s.a.), 7,06-7,10 (2H, m), 7,15-7,18 (1H, m).
64
Rex41 RMN 1H (CDCI3): 1,45-1,71 (7H, m), 3,06 (4H, t, J = 5,6 Hz), 7,46-7,52 (1H, m), 8,00-8,04 (1H, m), 8,43-8,46 (1H, m).
65
Rex299 ESI-: 440
66
Rex298 RMN 1H (DMSO-d6): 1,31-1,38 (4H, m), 1,51-1,55 (7H, m), 2,44 (1H, s), 2,83-2,92 (7H, m), 7,56-7,58 (2H, m), 8,14-8,26 (3H, m), 9,77 (1H, s.a.).
67
Rex292 RMN 1H (CDCI3): 1,43-1,45 (2H, m), 1,64 (4H, m), 2,22 (1H, s), 3,21 (2H, m), 3,66-3,76 (4H, m), 6,486,51 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,0 Hz).
68
Rex4 RMN 1H (CDCI3): 1,43-1,87 (6H, m), 2,42 (3H, s), 3,13-3,15 (2H, m), 3,69-3,83 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,07-8,11 (2H, m).
69
Rex299 ESI-: 400
70
Rex298 ESI-: 418
71
Rex292 RMN 1H (CD3OD): 2,23 (3H, s), 2,84 (3H, s), 6,50-6,55 (2H, m), 7,14 (1H, d, J = 8,4 Hz).
72
Rex4 RMN 1H (CDCI3): 2,54 (3H, s), 3,04 (3H, d, J = 4,8 Hz), 5,80 (1H, s.a.), 7,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,048,12 (1H,m).
Rex
Sin Datos
73
Rex299 ESI-: 346
74
Rex298 ESI-: 364
75
Rex292 RMN 'H (CDCl3): 1,54-1,62 (6H, m), 3,20-3,23 (2H, m), 3,62-3,64 (1H, m), 3,77 (5H, m), 6,20 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,27 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,1 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,1 Hz).
76
Rex299 ESI-: 416
[Tabla 551
Rex
Sin Datos
77
Rex298 ESI-: 434
78
Rex292 RMN 1H (CDCI3): 1,45-1,47 (2H, m), 1,65 (4H, m), 2,17 (3H, s), 3,18-3,21 (2H, m), 3,59-3,66 (3H, m), 3,78-3,82 (1H, m), 6,49 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 8,3 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,3 Hz).
79
Rex4 RMN 1H (CDCI3): 1,48-1,54 (2H, m), 1,70 (4H, m), 2,42 (3H, s), 3,16-3,20 (2h, m),' 3,73-3,80 (2H, m), 7,39 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,12 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz).
80
Rex299 ESI-: 400
81
Rex298 ESI-: 418
82
Rex292 RMN 1H (CDCI3): 2,31 (3H, s), 2,98 (3H, d, J = 4,9Hz), 3,60 (2H, m), 5,69 (1H, m), 6,64 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 8,1 Hz), 6,70 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,1 Hz).
83
Rex299 ESI-: 346
84
Rex298 ESI-: 364
85
Rex48 RMN 1H (CDCI3): 2,97 (3H, d, J = 4,8 Hz), 4,03 (2H, s.a.), 5,76 (1H, s.a.), 6,77 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,0 Hz), 6,90 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,0 Hz).
86
Rex299 RMN 'H (DMSo-d6): 2,51 (3H, s), 2,73 (3H, d, J = 4,4 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,63-7,65 (2H, m), 8,22 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,38 (1H, d, J = 4,8 Hz), 9,18 (1H, d, J = 4,4 Hz), 12,89 (1H, s), 13,27 (1H, s).
87
Rex298 RMN 1H (DMSO-d6): 2,45 (3H, s), 2,73 (3H, d, J = 4,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,89 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,17 (1H, s), 8,38 (1H, m), 9,62 (1H, s).
5 ______________________________________[Tabla 561
Rex
Sin Datos
88
Rex48 RMN 1H (CDCI3): 3,01 (3H, dd, J = 1,2 Hz, 5,2 Hz), 3,69 (2H, s.a.), 6,70-6,74 (1H, m), 6,77 (1H, s.a.), 6,90 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 11,6 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 3,2 Hz, 6,4 Hz).
89
Rex299 RMN !H (DMSO-d6): 2,49 (3H, s), 2,77 (3H, d, J = 4,4 Hz), 7,26 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,53-7,58 (2H, m), 7,95 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 6,4 Hz), 8,24 (1H, s.a.), 9,16 (1H, d, J = 4,4 Hz), 12,75 (1H, s), 12,96 (1H, s).
90
Rex298 RMN 1H (DMSO-d6): 2,40 (3H, s), 2,77 (3H, d, J = 4,8 Hz), 7,26 (1H, t, J = 10,0 Hz), 7,64-7,68 (1H, m), 7,87 (1H, s.a.), 7,92 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 6,4 Hz), 8,14 (1H, s.a.), 8,21 (1H, s.a.), 9,39 (1H, s.a.).
91
Rex292 rMn 1H (CDCI3): 2,55 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,22-6,30 (2H,' m), 7,65-7,69 (1H, m).
92
Rex41 RMN 1H (CDCI3): 2,66 (3H, d, J = 5,2 Hz), 4,11 (3H, s), 4,84 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,89 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,8 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,8 Hz).
93
Rex299 ESI-: 398
94
Rex298 ESI-: 416
95
Rex292 RMN 1H (CDCI3): 2,97 (3H, d, J = 4,6 Hz), 3,90 (3H, s), 3,96 (2H, m), 6,20 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,34 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz), 7,66 (1 H, m), 8,04 (1H, d, J = 8,5 Hz).
96
Rex4 RMN 1H (CDCI3): 3,04 (3H, d, J = 4,9Hz), 4,09 (3H, s), 7,74 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz), 8,39 (1H, d, J = 8,5 Hz).
97
Rex299 ESI-: 362
[Tabla 571
Rex
Sin Datos
98
Rex298 ESI-: 380
99
Rex48 RMN 1H (CDCI3): 0,83-0,88 (1H, m), 1,42-1,65 (5H, m), 3,15 (2H, dd, J = 9,2 Hz, 15,2 Hz), 3,64-3,76 (2H, m), 4,01 (2H, s.a.), 6,78 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz), 6,90 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,4 Hz).
100
Rex299 RMN 1H (DMSO-d6): 1,37-1,59 (6H, m), 2,54 (3H, s), 3,06-3,11 (2H, m), 3,51-3,62 (2H, m), 7,40 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,61-7,66 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,18 (1H, d, J = 4,0 Hz), 12,89 (1H, s), 13,28 (1H, s).
101
Rex298 RMN 1H (DMSO-d6): 1,37-1,59 (6H, m), 2,45 (3H, s), 3,06-3,11 (2H, m), 3,52-3,62 (2H, m), 7,40 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,90 (1H, s.a.), 7,92 (1H, m), 8,16 (1H, s.a.), 8,19 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,62 (1H, s).
102
Rex353 ESI-: 346
103
Rex353 ESI-: 454
104
Rex353 ESI-: 346
105
Rex353 ESI-: 346
Rex
Sin Datos
106
Rex299 RMN 'H (DMSO-d6): 2,53 (3H, s), 2,72 (3H, d, J = 4,4 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,48-7,56 (2H, m), 8,36 (1H, d, J = 4,6 Hz), 9,16 (1H, d, J = 3,7 Hz), 12,80 (1H, s), 13,10 (1H, s).
107
Rex298 RMN 1H (DMSO-d6): 2,43 (3H, 2,7 Hz, 8,8 Hz), 7,77 (1H, d, J (1H, s).___________________ s), 2,73 (3H, d, J = 4,6 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,65 (1H, dd, J = = 2,4 Hz), 7,88 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,35 (1 H, d, J = 4,6 Hz), 9,43
[Tabla 581
Rex
Sin Datos
108
Rex353 RMN 1H (CDCl3): 1,29 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,87 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,04 (3H, s), 5,56 (1H, s.a.), 6,25 (1H, s.a.), 7,34 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (1H, a-), 7,81 (1H, dd, J = 2,9Hz, 8,8 Hz), 7,93 (1H, d, J = 2,7 Hz), 10,95 (1H, s.a.).
109
Rex353 RMN 1H (CDCI3): 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,89 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,03 (3H, d, J = 4,9Hz), 4,04 (3H, s), 5,53 (1H, s.a.), 6,12 (1H, s.a.), 7,28 (1H, m), 7,49 (1H, s), 7,74 (1H, s.a.), 8,58 (1H, d, J = 8,3 Hz), 11,43 (1H, s.a.).
110
Rex292 RMN lH (CDCI3): 2,18 (3H, s), 2,98 (3H, d, J = 4,9Hz), 3,88 (2H, m), 5,97 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,3 Hz), 7,51 (1H, m).
111
Rex4 RMN 'H (CdC|3): 2,64(3H, s), 3,05 (3H, d, J = 4,9H), 6,17 (1H, m), 7,67 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,3 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,3 Hz).
112
Rex353 ESI-: 346
113
Rex353 ESI-: 400
114
Rex292 RMN lH (CDCI3): 2,21 (3H, s), 2,99 (3H, d, J = 4,9Hz), 3,70 (2H, m), 5,72 (1H, m), 6,71-6,77 (2H, m), 7,00-7,04 (1H, m).
115
Rex353 RMN lH (CDCI3): 1,30 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,42 (3H, s), 2,87 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,02 (3H, d, J = 4,9Hz), 5,50 (1H, m), 5,75 (1H, m), 7,09-7,11 (1H, m), 7,75 (1H, m), 8,16-8,18 (1H, m), 10,74 (1H, m).
116
Rex353 ESI-: 366
117
Rex353 ESI-: 325
5 ______________________________________[Tabla 591
Rex
Sin Datos
118
Rex292 RMN lH (CDCI3): 2,98 (3H, d, J = 4,9Hz), 3,85 (2H, s.a.), 6,06 (1H, s.a.), 6,98-7,01 (2H, m), 7,25-7,29 (1H, m).
119
Rex353 RMN lH (CDCI3): 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,92 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,05 (3H, d, J = 4,9Hz), 5,57 (1H, s.a.), 6,13 (1H, s.a.), 7,18 (1H, m), 7,52 (1H, m), 7,73 (1H, s), 8,87 (1H, d, J = 8,5 Hz), 11,15 (1H, s.a.).
120
Rex292 RMN lH (CDCI3): 3,00 (3H, d, J = 4,9Hz), 4,19 (2H, s.a.), 5,92 (1H, s.a.), 6,80 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 7,6 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 7,6 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,6 Hz).
121
Rex4 rMn -|H (CDCI3): 3,06 (3H, s), 5,57 (1H, s.a.), 6,04 (1H, s.a.), 7,42 (1H, d, J = 8,1H), 7,74 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 7,6H), 7,83 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,1 Hz).
122
Rex353 RMN 1H (CDCI3): 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,91 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,04 (3H, d, J = 4,9Hz), 5,56 (1H, s.a.), 5,95 (1H, s.a.), 7,21 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,74 (1H, s.a.), 8,56 (1H, m), 11,40 (1H, s.a.).
123
Rex299 RMN lH (DMSO-d6): 2,84 (3H, s), 7,21 (2H, t, J = 9,6H), 7,52 (1H, t, J = 9,6 Hz), 7,53 (2H, s), 7,64 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,22 (2H, d, J = 9,2 Hz), 9,24 (1H, d, J = 4,0 Hz), 12,92 (1H, s.a.), 13,73 (1H, s).
124
Rex298 ESI-: 343
125
Rex353 ESI-: 325
126
Rex353 ESI-: 398
127
Rex353 ESI+: 334
[Tabla 601
Rex
Sin Datos
128
Rex353 RMN lH (DMSO-d6): 1,24 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,89 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,53 (2H, s), 6,92 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,11-7,16 (2H, m), 8,02 (1H, s.a.), 8,25 (1H, s.a.), 10,78 (1H, s.a.), 11,06 (1H, s.a.).
129
Rex353 ESI-: 265
130
Rex353 ESI-: 350
131
Rex353 ESI-: 289
132
Rex353 ESI+: 488
133
Rex353 RMN lH (CDCI3): 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,64 (6H, s), 2,91 (2H, q, J = 7,2H), 4,30 (1H, s.a.), 5,60 (1H, s.a.), 7,56 (1H, s.a.), 7,77 (1H, m), 7,95 (1H, d, J = 8,0 Hz), 11,12 (1H, s.a.).
134
Rex353 RMN iH (CDCI3): 1,30 (3h, t, J = 7,2 Hz), 2,89 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,99 (3H, s), 5,59 (1H, s.a.), 6,60 (1H, s.a.), 7,53 (1H, dd, J = 2,4H, 9,2 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,75 (1H, s.a.), 7 96 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,95(1H, s).
135
Rex353 ESI+: 368
Rex
Sin Datos
136
Rex353 ESI+: 364
137
Rex292 RMN 1H (CDCI3): 2,44(3H, s), 2,50 (3H, s), 6,79 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,4 Hz).
138
Rex353 ESI-: 382
139
Rex292 RMN 1H (CDCI3): 3,15-3,17 (4H, m), 3,70-3,72 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,13 (2H, s.a.), 6,19 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,23 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,4 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz).
140
Rex41 RMN 'H (CDCls): 3,28-3,30 (4H, m), 3,72-3,74 (4H, m), 4,06 (3H, s), 7,86 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,4 Hz), 8,80 (1H, d, J = 8,4 Hz,).
[Tabla 61]
Rex
Sin Datos
141
Rex353 ESI-: 454
142
Rex353 RMN 1H (DMSO-d6): 1,24 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,56 (2H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,01 (1H, s.a.), 8,24 (1H, s.a.), 10,65 (1H, s.a.), 11,11 (1H, s.a.).
143
Rex353 ESI+: 317
144
Rex353 RMN 1H (DMSO-d6): 1,24 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,20-4,24 (4H, m), 6,81-6,89 (2H, m), 7,29 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,98 (1H, s.a.), 8,21 (1H, s.a.), 10,98 (1H, s.a.).
145
Rex48 RMN 1H (CDCla): 3,36 (3H, s), 3,53 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,61 (2h, m), 4,01 (2H, s.a.), 6,14 (1H, s.a.), 6,76 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,3 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,3 Hz).
146
Rex353 RMN lH (CDCl3): 1,31 (3H, t, j' = 7,6 Hz), 2,90 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,39 (3H, s), 3,58 (2H, m), 3,64 (2H, m), 5,79 (1H, s.a.), 6,38 (1H, s.a.), 7,52 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,75 (1H, s.a.), 7,87 (1H, dd, J =2,0 Hz, 8,3 Hz), 11,05 (1H, s.a.).
147
Rex353 RMN 1H (CDCls): 1,24-1,59 (9H, m), 2,90 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,10-3,17 (4H, m), 3,95 (3H, s), 5,59 (1H, s.a.), 7,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,75-7,81 (3H, m), 11,16 (1H, s.a.).
148
Rex353 RMN 1H (CDCla): 1,25 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,60 (3H, s), 2,92 (2H, q, J = 7,6 Hz), 5,59 (1H, s.a.), 7,28 (1H, m), 7,73 (1H, s.a.), 7,75 (1H, m), 8,44 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,99 (1H, s.a.).
149
Rex353 RMN 1H (CdC|3): 1,21-1,34 (3h, m),' 2,82-2,92 (5H, m), 5,61 (1H, s.a.), 7,51 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,727,75 (1H, m), 7,87 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2,8 Hz), 10,99 (1H, s.a.).
5 ______________________________________[Tabla 62]
Rex
Sin Datos
150
Rex353 ESI+: 364
151
Rex353 RMN 1H (CDCI3): 1,25 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,92 (3H, q, J = 7,6 Hz), 5,63 (1H, s.a.), 7,53 (1H, dd, J = 3,6 Hz, 6,9Hz), 7,76 (1H, s.a.), 7,90 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,78 (1H, d, J = 3,6 Hz), 11,27 (1H, s.a.).
152
Rex353 ESI+: 329
153
Rex353 RMN 1H (CDCI3): 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,95 (2H, q, J = 7,6 Hz), 5,65 (1H, s.a.), 7,74 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 9,2 Hz), 7,79 (1H, s.a.), 8,02 (1H, d, J = 9,2 Hz), 9,28 (1H, d, J = 2,0 Hz), 11,25 (1H, s.a.).
154
Rex353 RMN 1H (CDCI3): 1,30 (3H, t,' J = 7,6 Hz), 2,86 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,79 (3H, s), 5,49 (1H, m), 6,44 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,01 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 0,2 Hz, 8,4 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,74 (1H, m), 7,98 (1H, s), 10,84 (1H, m).
155
Rex292 rMn 1H (CdC3): 2,84 (3h, s), 3,37 (2H, s.a.), 3,99 (1H, s.a.), 6,62 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 8,4 Hz), 6,86 (1H, d, J = 2,8 Hz).
156
Rex353 RMN 1H (CDCI3): 1,28 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,85 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,8 Hz), 4,32 (1H, s.a.), 5,51 (1H, s.a.), 6,73 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,66-7,70 (3H, m), 10,50 (1H, s.a.).
157
Rex292 RMN 1H (DMSO-d6): 1,67-1,78 (2H, m), 2,07 (2H, m), 3,03-3,27 (8H, m), 3,73 (3h, s), 3,90-4,16 (3H, m), 5,79 (2H, s.a.), 6,29 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,50-6,54 (2H, m).
158
Rex503 ESI+: 338
159
Rex353 ESI+: 491
160
Rex160 RMN 1H (CDCI3): 1,35(3H, t, J = 7,6 Hz), 3,02 (2H, q, J=7,6 Hz).
161
Rex353 ESI+: 375
[Tabla 63]
Rex
Sin Datos
162
Rex292 ESI+: 276
163
Rex444 ESI+: 306
164
Rex353 ESI+: 459
165
Rex353 ESI+: 376
166
Rex353 RMN 1H (CDCI3): 1,28(3H, t, J = 7,6 Hz), 2,84 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,46-3,48 (4H, m), 3,83-3,85 (4H, m), 5,55 (1H, s.a.), 6,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,43 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,45 (1H, s.a.).
167
Rex292 ESI+: 276
168
Rex444 ESI+: 306
Rex
Sin Datos
169
Rex353 ESI+: 459
170
Rex353 ESI+: 552
171
Rex353 RMN 'H (CDCI3): 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,84 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,12-3,14 (4H, m), 3,86-3,88 (4H, m), 5,51 (1H, s.a.), 6,91 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 7,2 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 7,2 Hz), 7,71 (1H, s.a.), 10,58 (1H, s.a.).
172
Rex353 RMN ’H (CDCI3): 1,28 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,31 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,84 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,922,94 (4H, m), 5,48 (1H, s.a.), 7,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 8,5 Hz), 7,71 (1H, s.a.), 10,60 (1H, s.a.).
173
Rex353 RMN 1H (CdCI3): 1,28 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,68-1,74 (6H, m), 1,92-1,95 (2H, m), 2,29-2,36 (7H, m), 2,50-2,65 (8H, m), 2,84 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,13-3,16 (2H, m), 5,54 (1H, s.a.), 6,98 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,71 (1H, s.a.), 10,58 (1H, s.a.).
[Tabla 641
Rex
Sin Datos
174
Rex353 RMN 1H (CDCI3): 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,37 (3H, s), 2,62 (4H, m), 2,85 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,03 (4H, m), 5,53 (1H, s.a.), 7,05 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,70 (1H, s.a.).
175
Rex353 RMN 1H (CDCI3): 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,49 (s, 9H), 2,84 ( q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,09 (m, 4H), 3,58 (m, 4H), 5,62 (s.a.,1H), 6,92 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,54 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,7 1 (s.a., 1H), 10,60 (s, 1H).
176
Rex292 RMN 1H (CdC|3): 1,60 (2H, s.a.), 2,04-2,17 (4h, m), 2,91-2,94 (4H, m), 6,80 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 8,4 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,4H).
177
Rex516 rMn 1H (CDCI3): 2,13-2,22’ (4H, m), 3,18-3,20 (4H, m), 7,36 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 9,2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2,4 Hz).
178
Rex353 ESI-: 462
179
Rex353 ESI+: 400
180
Rex292 RMN 1H (CDCI3): 0,16-0,20 (2H, m), 0,55-0,59 (2H, m), 0,97 (1H, m), 2,40 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,75 (2H, m), 2,96 (4H, m), 3,72 (2H, m), 6,79 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 8,4 Hz), 6,89 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,4 Hz).
181
Rex516 EI: 329
182
Rex353 ESI+: 483
183
Rex292 RMN 1H (CDCI3): 1,80-1,88 (1H, m), 2,06-2,14 (1H, m), 2,24 (6H, s), 2,85-3,20 (5H, m), 3,65 (2H, s.a.), 6,78 (1H, dd, J = 2,9Hz, 8,5 Hz), 6,90 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,5 Hz).
5 ______________________________________[Tabla 651
Rex
Sin Datos
184
Rex516 RMN 1H (CDCI3): 1,90-1,97 (1H, m), 2,21-2,29 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,77-2,82 (1H, m), 3,43-3,53 (1H, m), 3,62-3,67 (3H, m), 6,79 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 9,5 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2,7 Hz).
185
Rex353 RMN 1H (CDCI3): 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,84-1,89 (1H, m), 2,12-2,16 (1H, m), 2,26 (6H, s), 2,832,89 (3H, m), 3,20-3,41 (4H, m), 5,57 (1H, s.a.), 7,09 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,71-7,82 (3H, m), 10,68 (1H, s.a.).
186
Rex353 RMN 1H (CDCI3): 1,10-1,15 (3H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,45-2,52 (2H, m), 2,85-2,97 (10H, m), 5,57 (1H, s.a.), 7,37-7,39 (1H, m), 7,73 (1H, s.a.), 7,87-7,88 (2H, m), 10,86 (1 H, s.a.).
187
Rex292 RMN 1H (CdC|3): 1,04 (6H, d, J = 6,3 Hz), 2,28-2,33 (2H, m), 2,81 (2H, dd,' J = 2,0 Hz, 9,0 Hz), 3,023,07 (2H, m), 3,69 (2H, s.a.), 6,78 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 8,5 Hz), 6,89 (1H, d, J = 2,9Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,5 Hz).
188
Rex516 RMN 1H (CDCI3): 1,10(3H, s), 1,11 (3H, s), 2,48-2,53 (2H, m), 3,08-3,13 (2H, m), 3,22 (2H, d, J = 10,7 Hz), 7,22 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,7 Hz).
189
Rex353 RMN 1H (CDCI3): 1,05-1,09 (6H, m), 1,22-1,46 (3H, m), 2,34-2,40 (2H, m), 2,71-3,76 (6H, m), 5,57 (1H, s.a.), 7,32 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,74 (1H, s.a.), 7,85-7,88 (2H, m), 10,85 (1H, s.a.).
[Tabla 661
Rex
Sin Datos
190
Rex292 RMN 1H (CDCI3): 1,41 (3H, s), 1,42 (3H, s), 2,68 (3H, s), 2,87-2,90 (2H, m), 2,81 (2H, dd, J = 2,0 Hz, 9,0 Hz,2H),3,00(m,2H),3,23(m,2H),3,81 (s.a.), 6,80 (1H, dd, J = 2,9Hz, 8,5 Hz), 6,88 (1H, d, J = 2,9Hz), 7,24 (1H, d, J = 7,8 Hz).
191
Rex516 RMN 1H (CDCI3): 1,15 (3H, s), 1,16 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,46-2,50 (2H, m), 2,79-2,85 (2H, m), 3,19 (2H, dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz), 7,22-7,24 (1H, m), 8,30 (1H, dd, J = 2,7H, 9,0 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,7 Hz).
192
Rex353 RMN 1H (CDCI3): 1,11 (6H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,33-2,44 (5H, m), 2,67-2,79 (2H, m), 2,852,91 (4H, m), 5,54 (1H, s.a.), 7,33 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,73 (1H, s.a.), 7,85-7,87 (2H, m), 10,85 (1H, s.a.).
Rex
Sin Datos
193
Rex353 ESI+: 362
194
Rex194 ESI+: 377
195
Rex353 ESI+: 389
196
Rex353 ESI+: 403
197
Rex353 RMN 'H (CDCl3): 1,30 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,48 (9H, s), 2,76-2,91 (6H, m), 3,55 (4H, m), 5,57 (1H, s.a.), 7,31 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (1H, s.a.), 7,86-7,90 (2H, m), 10,89 (1H, s.a.).
198
Rex353 RMN ’H (CdCI3): 1,28 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,48 (9H, s), 2,32 (3H, s), 2,82-2,88 (6H, m), 3,56 (4H, t, J = 4,9Hz), 5,52 (1H, s.a.), 6,98 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 8,5 Hz), 7,72 (1H, s.a.), 10,62 (1H, s.a.).
[Tabla 671
Rex
Sin Datos
199
Rex516 RMN 1H (CDCI3): 0,99 (s, 6H), 1,29 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,59-1,67 (m, 2H), 2,46 (s, 2H), 2,67 (m, 2H), 3,67 (s.a., 2H), 6,77 (dd, J = 2,9 Hz ,8,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J =2,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 6,5 Hz, 1H).
200
Rex194 ESI+: 417
201
Rex194 ESI+: 476
202
Rex292 RMN 1H (CDCI3): 1,81-1,85 (2H, m), 1,99-2,03 (2H, m), 2,18-2,21 (4H, m), 2,79-2,84 (2H, m), 3,013,04 (2H, m), 3,12-3,34 (4H, m), 3,66-3,69 (2H, m), 9,92 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,0 Hz), 6,98 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,0 Hz).
203
Rex516 EI : 343
204
Rex353 ESI+: 497
205
Rex353 ESI-: 437
206
Rex353 ESI-: 472
207
Rex292 RMN lH (CDCI3): 0,81 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,68 (2H, q, J = 11,0 Hz), 2,81 (2H, d, J = 4,9Hz), 2,93 (1H, dd, J = 2,9Hz, 12,9Hz), 3,17 (1H, s.a.), 3,29-3,44 (2H, m), 3,87 (2H, s.a.), 6,83 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 8,5H), 6,89 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,3 Hz).
208
Rex516 RmN 1H (CDCI3): 0,79 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,04 (3H, d, J = 6,4 Hz),' 2,16-2,21 (2H, m), 2,28-2,34 (4H, m), 2,44-2,50 (1H, m), 2,86-2,90 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2,7 Hz).
209
Rex353 ESI+: 471
210
Rex292 EI: 219
211
Rex516 EI: 249
212
Rex353 ESI+: 403
5 ______________________________________[Tabla 681
Rex
Sin Datos
213
Rex292 RMN lH (CDCI3): 1,52-1,55 (2H, m), 2,01 (2H, dt, J = 4,4 Hz, 8,4 Hz), 2,12-2,16 (2H, m), 2,84-2,94 (6H, m), 6,87 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,10-7,21 (4H, m), 7,29 (1H, d, J = 8,4 Hz).
214
Rex516 RMN lH (CDCI3): 1,52-1,55 (2H, m), 2,01 (2H, dt, J = 4,4 Hz, 12,8 Hz), 2,12-2,16 (2H, m), 2,84-3,31 (6H, m), 6,86-6,89 (1H, m), 6,95 (1H, m), 7,10-7,19 (4H, m), 7,30 (1H, d, J = 8,4 Hz).
215
Rex353 ESI-: 528
216
Rex353 ESI+: 403
217
Rex292 EI: 344
218
Rex516 EI: 374
219
Rex353 ESI-: 526
220
Rex292 RMN lH (CDCI3): 2,34 (3H, s), 2,51 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,17 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,63 (2H, s.a.), 6,58 (2H, s).
221
Rex516 RMN 1H (CDCI3): 2,38 (3H, s), 2,58 (4H, m), 3,36 (4H, t, J = 4,8 Hz), 8,15 (2H, s).
222
Rex353 ESI-: 441
223
Rex292 RMN lH (CDCI3): 1,41-1,53 (10H, m), 1,69 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,86 (2H, s), 3,10 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,59 (2H, s.a.), 6,77 (1H, d, J = 2,7H, 8,5 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 2,5 Hz, 9,5 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,8 Hz).
224
Rex516 RMN lH (CDCI3): 1,42-1,57 (10H, m), 1,85 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,33 (2H, s), 3,61 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,77 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 9,5 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2,9Hz).
Rex
Sin Datos
225
Rex353 RMN lH (CDCl3): 1,28 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,43-1,55 (10H, m), 2,32 (3H, s), 1,75 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,85 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,06 (2H, s), 3,32 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,50 (1H, s.a.), 7,02 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,69-7,71 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 2,7 Hz), 10,61 (1H, s.a.).
226
Rex353 RMN lH (CDCls): 1,29 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,49 (9h, s), 2,85 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,98 (4H, m), 3,61 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,90 (3H, s), 5,52 (1H, s.a.), 6,87 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,73 (1H, s.a.), 10,70 (1H, s.a.).
227
Rex353 ESI+: 370
228
Rex413 ESI-: 343
229
Rex412 RMN lH (CDCl3): 1,50 (9H, s), 2,37 (2H, m), 3,63-3,65 (2H, m), 4,06 (2H, m), 5,66 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,3 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,2 Hz).
230
Rex353 RMN 1H (CDCl3): 1,30 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,49 ’(9H, s), 1,60-1,78 (2H, m), 2,81 (2H, m), 2,88 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,00-3,06 (1H, m), 4,24 (1H, m), 5,56 (1H, m), 7,37 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,74 (1H, m), 7,85 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,90 (1H, s.a.).
231
Rex353 ESI+: 403
232
Rex353 ESI+: 392
233
Rex353 ESI+: 390
234
Rex292 RMN lH (CDCl3): 2,18 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,58 (4H, s.a.), 2,83 (4H, s.a.), 3,63 (2H, s.a.), 6,35 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 8,4 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,8H), 8,66 (1H, s.a.).
[Tabla 701
Rex
Sin Datos
235
Rex353 ESI+: 432
236
Rex292 RMN lH (CDCl3+CD3OD): 2,42 (3H, s), 2,69 (4H, s.a.), 2,86 (4H, s.a.), 3,05 (3H, s), 6,44 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 8,4 Hz), 6,87 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,8 Hz).
237
Rex516 RMN lH (CDCl3): 2,39 (3H, s), 2,64 (4h, s.a.), 2,97 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,19 (3H, s), 7,28 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,53 (1H, s.a.), 7,97 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,4 Hz).
238
Rex353 ESI+: 468
239
Rex292 RMN 1H (CDCl3): 2,35 (3H, s), 2,45 (4H, s.a.), 2,85 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,54 (2H, s.a.), 6,62-6,65 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,29 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,36 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,57 (2H, d, J = 7,2 Hz).
240
Rex240 rMn iH (CDCls): 2,27 (3H, s), 2,34 (4H, s.a.), 2,99 (4H, t, J = 4,8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,35 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,44 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,58 (2H, d, J = 7,2 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 9,2 Hz).
241
Rex516 ESI+: 348
242
Rex353 ESI+: 451
243
Rex292 RMN lH (CDCl3): 1,91 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,55 (4H, s.a.), 2,87 (4H, m), 3,22 (3H, s), 3,64 (2H, s.a.), 6,47 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz).
244
Rex244 RMN 1H (CDCl3): 1,98 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,56 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,18 (4H, dd, J = 3,6 Hz, 5,6 Hz), 3,26 (3H, s), 7,05 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz).
5 ______________________________________[Tabla 711
Rex
Sin Datos
245
Rex353 ESI+: 446
246
Rex246 RMN lH (CDCl3): 0,90 (3H, t, J = 7,8 Hz), 1,40-1,55 (15H, m), 1,61-1,64 (2H, m), 1,78-1,82 (2H, m), 3,39 (1H, m), 4,42 (1H, m).
247
Rex247 RMN lH (CD3OD): 0,90 (3h, t, J = 7,6 Hz), 1,30-1,54 (6H, m), 1,62-1,65 (3H, m), 2,52-2,58 (1H, m).
248
Rex246 RMN lH (CDCl3): 0,91 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,32-1,49 (13H, m), 1,54 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,60-1,66 (2H, m), 1,88-1,93 (2H, m), 3,59 (1H, m), 4,55 (1H, m).
249
Rex249 rMn iH (CD3OD): 0,89 (3H, t, J = '7,6 Hz), 1,20-1,31 (2H, m), 1,38-1,45 (2H, m), 1,55 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,68-1,81 (4H, m), 2,70-2,75 (1H, m).
250
Rex250 rMn iH (CDCI3): 0,91 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,43-1,49 (11H, m), 1,51-1,63 (5H, m), 1,81-1,83 (2H, m), 3,37 (1H, m), 4,41 (1H, m).
251
Rex251 RMN lH (DMSO-d6): 0,82 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,24-1,31 (2H, m), 1,43-1,53 (3H, m), 1,65-1,67 (4H, m), 2,85-2,89 (1H, m), 3,87 (1H, m), 7,88 (2H, m).
252
Rex250 rMn iH (CDCl3): 0,92 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,43-1,45 (11H, m), 1,52-1,55 (2H, m), 1,64-1,76 (3H, m), 1,88-1,92 (2H, m), 3,68 (1H, m), 4,53 (1H, m).
253
Rex253 RMN lH (DMSO-d6): 0,83 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,25-1,32 (2H, m), 1,48 (2H, m), 1,62-1,68 (3H, m), 1,82-1,88 (2H, m), 3,17 (1H, m), 3,92 (1H, m), 7,84 (2H, m).
254
Rex353 ESI+: 453
Rex
Sin Datos
255
Rex292 RMN 1H (CDCl3): 1,48 (9H, s), 1,85-1,93 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,93-3,02 (4H, m), 3,45-3,59 (6H, m), 6,47 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,53 (1H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,3 Hz).
256
Rex353 RMN ‘H (CDCl3): 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,49 (9H, s), 1,91-1,96 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,84 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,00-3,08 (4H, m), 3,56-3,61 (4H, m), 5,50 (1H, s.a.), 7,01-7,04 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,52 (1H, m), 7,71 (1H, s.a.), 10,60 (1H, s.a.).
257
Rex292 RMN 1H (Cd3oD): 1,49 (9H, s), 2,02-2,20 (6H, m), 2,37 (3H, s), 2,77-2,86 (2H, m), 3,27-3,34 (6H, m), 3,48-3,65 (6H, m), 3,96 (1H, t, J = 15,4 Hz), 7,18-7,23 (3H, m).
258
Rex503 rMn 1H (CDCI3): 1,47 (9H, s), 1,69-1,90 (6H, m), 2,35 (3H, s), 2,61-2,80 (7H, m), 3,30-3,33 (2H, m), 3,42-3,50 (4H, m), 6,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,00-8,03 (2H, m).
259
Rex516 ESI+: 235
260
Rex292 RMN 1H (CDCl3): 1,63 (2H, m), 2,03-2,94 (21H, m), 3,63 (2H, s.a.), 6,34 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,81 (1H, s), 8,61 (1H, s.a.).
261
Rex503 RMN 1H (CDCl3): 1,64-1,73 (2H, m), 2,12 (2H, d, J = 12,8 Hz), 2,24 (3H, s), 2,29-2,38 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,50 (4H, s.a.), 2,66 (4H, s.a.), 2,75 (2H, t, J = 12,4 Hz), 3,15 (2H, d, J = 12,0 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 8,8 Hz), 8,07 (1H, s.a.), 9,16 (1H, d, J = 2,4 Hz).
262
Rex516 RMN 1H (CDCl3): 2,29 (3H, s), 2,68 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,27 (4H, t, J = 6,0 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 8,16 (1H, s.a.), 9,22 (1H, s.a.).
[Tabla 731
Rex
Sin Datos
263
Rex353 ESI+: 515
264
Rex292 RMN 1H (CDCl3): 1,63 (2H, m), 1,89 (3H, s), 1,97 (2H, m), 2,56-3,21 (19H, m), 3,61 (2H, s.a.), 6,47 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 8,4 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,8 Hz).
265
Rex244 RMN 1H (CDCl3): 1,62 (2H, m), 1,96 (3H, s), 2,00 (2h, m),' 2,29 (3H, s), 2,36 (1H, m), 2,48 (4H, s.a.), 2,48 (4H, s.a.), 2,61 (4H, s.a.), 2,86 (4H, m), 3,48 (3H, s), 3,51 (2H, t, J = 10,8 Hz), 7,03 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,11 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 9,2 Hz).
266
Rex353 ESI+: 529
267
Rex292 RMN 1H (CDCl3): 0,62-0,66 (2H, m), 0,91-0,96 (2H, m), 2,35 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,57 (4H, s.a.), 2,96 (4H, s), 3,42 (2H, s.a.), 6,08 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,46 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz).
268
Rex240 RMN 1H (CDCl3): 0,83 (2H, m), 1,09 (2H, m), 2,15 (1H, m), 2,38 (3H, s), 2,62 (4H, s.a.), 3,21 (4H, s.a.), 6,99 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,99 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz).
269
Rex353 ESI+: 415
270
Rex292 EI :251
271
Rex516 EI:281
272
Rex353 ESI-: 433
273
Rex353 ESI+: 482
274
Rex292 RMN 1H (CD3OD): 2,54 (3H, s), 2,57 (3H, s), 2,90-2,94 (4H, m), 2,99-3,02 (4H, m), 6,80 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,4 Hz).
5 ______________________________________[Tabla 741
Rex
Sin Datos
275
Rex516 RMN 1H (CDCl3): 2,39 (3H, s), 2,60 (4H, m), 3,04 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,12-3,15 (4H, m), 7,17 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,23 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 8,80 (1H, d, J = 2,4 Hz).
276
Rex353 ESI+: 432
277
Rex292 RMN 1H (CD3OD): 1,69-1,71 (2H, m), 1,92-1,95 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,57-2,82 (9H, m), 3,14 (2H, m), 3,31 (2H, m), 3,34 (6H, s), 6,86-6,88 (1H, m), 7,20-7,22 (2H, m).
278
Rex503 rMn 1H (CDCla): 1,71-1,80 (2h, m),1,96-1,99 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,49-2,64 (9H, m), 2,80 (6H, s), 2,84 (2H, m), 3,57-3,60 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 9,2 Hz), 8,71 (1H, d, J = 2,8 Hz).
279
Rex516 RMN 1H (CDCl3): 2,69-2,72 (4H, m), 2,86 (6H, s), 3,47-3,50 (4H, m), 7,39 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 8,71 (1H, d, J = 2,4H).
280
Rex353 ESI+: 565
281
Rex292 RMN 1H (CDCl3): 2,48 (3H, s), 2,98 (4H, m), 3,31 (7H, m), 6,90 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 8,4 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,27 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
282
Rex516 EI: 328
283
Rex353 ESI+: 468
284
Rex292 RMN 1H (CDCl3): 2,88 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,19-3,56 (8H, m), 7,09 (1H, s), 7,29 (2H, m).
285
Rex516 RMN 1H (CDCl3): 2,34 (3H, s), 2,49-2,51 (4H, m), 2,88 (3H, s), 3,13-3,16 (2H, m), 3,15 (3H, s), 3,38 (2H, m), 6,64 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,14-8,18 (2H, m).
Rex
Sin Datos
286
Rex353 ESI+: 446
287
Rex287 EI: 211
288
Rex291 ESI+: 244
289
Rex292 FAB+: 214
290
Rex287 EI: 211
291
Rex291 FAB+: 244
292
Rex292 FAB+: 214
293
Rex298 ESI+ 401
294
Rex299 ESI+ 383
295
Rex298 ESI+ 415
296
Rex298 ESI+ 415
297
Rex299 ESI+ 397
298
Rex298 ESI-: 371
299
Rex299 ESI-: 353
300
Rex298 ESI-: 371
301
Rex299 ESI-: 354
302
Rex299 ESI+ 397
303
Rex298 ESI+ 310
304
Rex304 ESI+ 306
305
Rex298 ESI+ 352
306
Rex299 FAB+: 334
307
Rex298 ESI+ 338
308
Rex298 ESI+ 330,332
309
Rex298 ESI+ 366
310
Rex299 ESI+ 348
311
Rex311 FAB+: 350
312
Rex299 ESI-: 318
313
Rex298 ESI+ 374
314
Rex299 ESI+ 56
315
Rex298 ESI+ 387
316
Rex298 ESI+ 401
[Tabla 76]
Rex
Sin Datos
317
Rex339 ESI+: 292
318
Rex304 ESI+: 326,328
319
Rex339 ESI-: 310
320
Rex299 APCI-: 367
321
Rex299 ESI-: 381
322
Rex298 APCI-: 400
323
Rex298 ESI-: 336
324
Rex298 ESI+: 364
325
Rex299 ESI+: 384
326
Rex298 ESI+: 388
327
Rex299 APCI-: 368
328
Rex298 ESI+: 392
329
Rex298 ESI+: 404
330
Rex298 ESI+: 326
331
Rex299 ESI-: 318
332
Rex298 ESI+: 388
333
Rex298 ESI+: 427
334
Rex299 ESI-: 344
335
Rex299 ESI-: 386
336
Rex299 ESI-: 373
337
Rex304 ESI+: 322
338
Rex299 ESI-: 407
339
Rex339 ESI+: 308
340
Rex346 ESI+: 412
341
Rex349 ESI+: 370
342
Rex342 ESI+: 387, 389
343
Rex342 FAB+: 369
Rex
Sin Datos
344
Rex298 ESI+: 346
345
Rex298 ESI+: 372
346
Rex346 ESI+: 370
347
Rex346 ESI+: 396
[Tabla 771
Rex
Sin Datos
348
Rex349 ESI+ 354
349
Rex349 ESI+ 328
350
Rex298 ESI+ 372
351
Rex298 ESI+ 407, 409
352
Rex298 ESI+ 330
353
Rex353 ESI+ 355
354
Rex299 ESI+ 389, 391
355
Rex346 ESI+ 396
356
Rex298 ESI+ 330
357
Rex346 ESI+ 354
358
Rex349 ESI+ 354
359
Rex298 ESI+ 310, 312
360
Rex353 ESI+ 308, 310
361
Rex346 ESI+ 354
362
Rex349 ESI+ 312
363
Rex349 ESI+ 312
364
Rex364 ESI+ 292
365
Rex298 ESI+ 364
366
Rex346 ESI+ 388
367
Rex298 ESI+ 364
368
Rex346 ESI+ 388
369
Rex349 ESI+ 346
370
Rex349 ESI+ 346
371
Rex298 ESI+ 372
372
Rex346 ESI+ 396
373
Rex349 ESI+ 354
374
Rex298 ESI+ 296
375
Rex298 ESI+ 374
376
Rex298 ESI+ 330
377
Rex298 ESI+ 330
378
Rex298 ESI+ 398
5 ______ [Tabla 781
Rex
Sin Datos
379
Rex353 FAB+: 327
380
Rex346 ESI+: 422
381
Rex346 ESI-: 396
382
Rex346 ESI+ 320
383
Rex346 ESI+ 354
384
Rex346 ESI+ 354
385
Rex349 ESI+ 380
386
Rex349 ESI+ 356
387
Rex349 ESI+ 278
388
Rex349 ESI+ 312
389
Rex349 ESI+ 312
390
Rex353 ESI+ 278
391
Rex353 ESI+ 369, 371
392
Rex353 ESI+ 361, 363
393
Rex353 ESI+ 323
394
Rex353 ESI+ 323
395
Rex353 ESI+ 292
396
Rex397 ESI+ 355
397
Rex397 ESI+ 355
398
Rex398 ESI+ 234, 236
Rex
Sin Datos
399
Rex399 ESI+: 229
400
Rex400 ESI+: 129
401
Rex353 ESI+: 328
402
Rex353 ESI-: 343
403
Rex353 ESI+: 317
404
Rex353 ESI+: 333
405
Rex353 ESI+: 328
406
Rex516 ESI+: 335
407
Rex292 ESI+: 305
408
Rex353 ESI+: 322
409
Rex353 ESI+: 368
[Tabla 791
Rex
Sin Datos
410
Rex353 ESI+: 348
411
Rex353 ESI+: 361
412
Rex412 FAB+: 335
413
Rex413 ESI+: 306
414
Rex353 ESI+: 375
415
Rex353 ESI+: 405
416
Rex353 ESI+: 405
417
Rex417 ESI+: 387
418
Rex353 ESI+: 458
419
Rex353 ESI+: 433
420
Rex353 ESI+: 375
421
Rex516 ESI+: 349
422
Rex292 ESI+: 319
423
Rex353 ESI+: 488, 490
424
Rex353 ESI+: 443
425
Rex353 ESI+: 460
426
Rex516 ESI+: 373
427
Rex353 ESI+: 405
428
Rex353 ESI+: 362
429
Rex353 ESI+: 360
430
Rex430 EI: 256, 258
431
Rex430 EI: 270, 272
432
Rex432 ESI+: 321
433
Rex432 ESI+: 335
434
Rex292 ESI+: 291
435
Rex292 ESI+: 305
436
Rex292 ESI+: 343
437
Rex353 FAB+: 489 491
438
Rex454 ESI-: 409
439
Rex353 ESI+: 405
440
Rex440 ESI+: 538
5 ______ [Tabla 801
Rex
Sin Datos
441
Rex455 ESI+ 311
442
Rex353 ESI+ 443
443
Rex353 ESI+ 374
444
Rex444 ESI+ 252
445
Rex292 ESI+ 222
446
Rex353 ESI+ 355, 357
447
Rex353 ESI+ 405
448
Rex464 ESI+ 408
449
Rex468 ESI+ 274
450
Rex353 ESI+ 457
451
Rex516 ESI+ 305
452
Rex292 ESI+ 275
453
Rex353 ESI+ 458
Rex
Sin Datos
454
Rex454 ESI+ 441
455
Rex455 ESI+ 341
456
Rex516 ESI+ 290
457
Rex292 ESI+ 260
458
Rex353 ESI+ 443
459
Rex516 ESI+ 379
460
Rex292 ESI+ 349
461
Rex353 ESI+ 405
462
Rex454 ESI+ 441
463
Rex455 APCI/ESI+: 341
464
Rex464 ESI+ 355
465
Rex464 ESI+ 438
466
Rex467 ESI+ 277
467
Rex467 ESI+ 291
468
Rex468 ESI+ 221
469
Rex468 ESI+ 304
470
Rex353 ESI+ 404, 406
471
Rex353 ESI+ 487, 489
[Tabla 811
Rex
Sin Datos
472
Rex472 ESI+: 275
473
Rex473 APCI/ESI+: 279
474
Rex292 APCI/ESI+: 249
475
Rex516 APCI/ESI+: 237
476
Rex353 APCI/ESI+: 432, 434
477
Rex292 APCI/ESI+: 207
478
Rex454 FAB+: 411
479
Rex455 ESI+ 311
480
Rex464 ESI+ 325
481
Rex468 ESI+ 191
482
Rex464 ESI+ 408
483
Rex464 ESI+ 438
484
Rex468 ESI+ 274
485
Rex353 ESI+ 409
486
Rex468 ESI+ 304
487
Rex353 ESI+ 404
488
Rex353 ESI+ 374
489
Rex353 ESI+ 487
490
Rex353 ESI+ 457
491
Rex353 APCI/ESI+: 390, 392
492
Rex502 EI:220
493
Rex503 ESI+ 419
494
Rex455 ESI+ 319
495
Rex444 ESI+ 295
496
Rex464 ESI+ 333
497
Rex292 ESI+ 265
498
Rex292 ESI+ 303
499
Rex444 ESI+ 279
500
Rex353 APCI/ESI+: 486, 488
501
Rex353 ESI+: 420
502
Rex502 APCI/ESI+: 251
Rex
Sin Datos
503
Rex503 APCI/ESI+: 335
504
Rex292 APCI/ESI+: 305
505
Rex353 APCI/ESI+: 406
506
Rex353 APCI/ESI+: 433
507
Rex353 APCI/ESI+: 420
508
Rex353 APCI/ESI+: 419
509
Rex353 APCI/ESI+: 488
510
Rex502 APCI/ESI+: 235
511
Rex503 APCI/ESI+: 319
512
Rex292 APCI/ESI+: 239
513
Rex353 ESI+: 472
514
Rex432 ESI+: 308
515
Rex432 ESI+: 322
516
Rex516 ESI+: 279
517
Rex292 ESI+: 249
518
Rex516 ESI+: 295
519
Rex292 APCI/ESI+: 265
520
Rex353 ESI+: 404
521
Rex353 ESI+: 420
522
Rex292 ESI+: 292
523
Rex292 ESI+: 278
524
Rex353 ESI+: 475, 477
525
Rex353 ESI+: 488, 490
526
Rex353 ESI+: 502, 504
527
Rex353 ESI+: 474, 476
528
Rex353 ESI+: 474
529
Rex353 ESI+: 461
530
Rex467 ESI+: 278
531
Rex353 ESI+: 461, 463
532
Rex353 ESI+: 460, 462
533
Rex430 EI: 270, 272
[Tabla 83]
Rex
Sin Datos
534
Rex432 ESI+ 335
535
Rex292 ESI+ 305
536
Rex353 ESI+ 488, 490
537
Rex432 ESI+ 322
538
Rex292 ESI+ 292
539
Rex353 ESI+ 475, 477
540
Rex353 ESI+ 532, 534
541
Rex516 ESI+ 319
542
Rex292 ESI+ 289
543
Rex545 ESI+ 389
544
Rex353 ESI+ 435
545
Rex545 APCI/ESI+: 419
546
Rex417 ESI+: 470
547
Rex353 APCI/ESI+: 488
548
Rex353 RMN 'H (CDCl3):1,28(3H, t, J = 7,3 Hz), 2,36(3H, S), 2,62 (4H, s.a.), 2,85 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,10 (4H, s.a.), 5,50(1H, s.a.), 6,91-6,99 (1H, m), 7,25 (1H, s.a.), 7,53 (1H, d, J = 14,4 Hz), 7,71 (1H, s.a.), 10,71 (1H, s.a.)
549
Rex353 ESI+ 506
550
Rex545 ESI+ 490
551
Rex516 ESI+ 319
552
Rex292 ESI+ 289
553
Rex353 ESI+ 472
554
Rex516 RMN 1H (CDCI3) :1,71-2,17 (6H, m), 2,35 (4H, m), 2,72-2,75 (4H, m), 2,99-3,02 (2H, m), 3,30-3,32 (4H, m), 6,87-6,92 (1H, m), 7,87-7,99 (2H, m)
555
Rex292 ESI+: 293
Rex
Sin Datos
556
Rex353 RMN 'H (CDCl3): 1,26-1,32 (3H, m), 1,56-1,65 (2H, m), 1,84-1,97 (4H, m), 2,30 (4H, m), 2,72-3,09 (12H, m), 5,49 (1H, s.a.), 6,90-6,95 (1H, m), 7,17-7,29 (1H, m), 7,52-7,56 (1H, m), 7,71 (1H, s.a.), 10,71 (1H, s.a.)
557
Rex516 RMN lH (CDCI3): 1,59 (2H, m), 1,82-1,85 (2H, m), 1,93-1,98 (2H, m), 2,27 (4H, s.a.), 2,75 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,91-2,94 (2H, m), 3,24-3,26 (4H, m), 3,95 (3H, s), 6,87 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 2,7, 9,0 Hz)
558
Rex292 RMN 'H (CDCla): 1,65-2,00 (8H, m)/ 2,29 (4H, s.a.), 2,75-2,76 (4H, m), 2,93-3,03 (6H, m), 3,83 (3H, s), 6,23-6,26 (2H, m), 6,76 (1H, d, J = 8,1 Hz)
559
Rex353 RMN ‘H (CDCls): 1,57-1,98 (11H, m), 2,29 (5H, m), 2,78 (4H, s.a.), 2,94-2,96 (2H, m), 3,09 (4H, s.a.), 3,71 (1H, s.a.), 3,90 (3H, s), 5,56 (1H, s.a.), 6,91 (1H, d, J = 8,5H), 7,13 (1H, dd, J = 2,4, 8,5 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,41 (1H, s.a.), 10,76 (1H, s.a.)
560
Rex545 ESI+: 502
561
Rex353 ESI+: 423
562
Rex545 RMN ’H (CDCl3): 1,26 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,37 (3H, S), 2,62 (4H, s.a.), 3,10 (4H, s.a.), 3,40-3,47 (1H, m), 5,52 (1H, s.a.), 6,91-6,96 (1H, m), 7,24-7,26 (1H, m), 7,53 (1H, dd, J = 2,7, 14,6 Hz), 7,69 (1H, s.a.), 10,70 (1H, s.a.)
[Tabla 851 (# no es parte de la invencion)
Ej
Estructura
1#
NH2 o S'VV'n'V*’; o=^=o ^ ^ Me Me iPr
2#
Nh2 n Yr o=l-o" H o iPr
3#
nrr y=oH H O iPr
4#
NH2 o=f=oH H Q iPr
5#
f^O yfVr VA'NANAN'><JMe= °t°h h Q iPr U
6#
o^\ JL II NH V>AV><NM8* 4°h H Q iPr &
Ej
Estructura
7#
Vh2q r^Y^H V1"n'^n^'n'^xnh2 0=s=0 ^ H Me Me iPr
8#
nh2 oX V iii li NH 0=^=0H H O iPr
9#
nh2 ^o=\ X Yr VVvV^ o=foH H() jpr \---/
10#
nh2 ril li NH fi 0=^=0H H OH iPr
11#
To mV CT°H 0^=0H H iPr
12#
nh2 d iXy'nh rY"2 0=^=0H H iPr
13#
nh2o ffSrW X'r'NH2 V'Yn^n""^ 0=^=0H H iPr
JL
imagen107
15#
Estructura
16#
imagen108
17#
18#
19#
imagen109
imagen110
JL
imagen111
29#
Estructura
30#
imagen112
31#
imagen113
32#
33#
imagen114
Ej
Estructura
34#
NH2 “vtSpnh H H0
35#
nh2G o XTS r us' *0 h h r^j
36#
NH2 ^0=1 X r ll H NH h2nvXAnAn^n0<nh2 4 H H Q
37#
NH2Q aXCCx,-^
38#
nh2q „ oX, X Ml ll NH 4 H H Q
39#
NH2 q o rfjr ^ Me Xd H H | 1
40#
nh2 -^JdX X 111 Ji INH >X^N'J-N^NXXNMe2 Me vo ^ H C j
[0334]
(# no es parte de la invencion)
Ej
Estructura
41#
NH2 0 o H nH ^cr
42#
NH, Q ' l NH h2n 'o H H Q
43#
0 T2ff [j NH ^=^n-JVJ'n'><nh* H H0
44#
jJHz0 q ni°Vr ,pr "b h h 0
45#
5% o rii Y^NH )s^^rr'N^N'ANH2 Et 'b H H Q
46#
NH2 0 q f'f'f'T Me2N nn0 H H [ ]
47#
Cl nh n^nAn*V><!"° H
Ej
Estructura
48#
P° o 1r H 0 H H Q
49#
NH2q f-^o=y^NH I » "0
50#
CF NH2° ry° ii NH I " "0
51#
T*o _ 0=\ 1 /~~i iii Y^nh o H H Q
52#
NH2 0 X o nrr ^ N0 H H Q
53#
Nh2q Me0YrY'^ n^nX^nAn^><nh2 H H0
54#
NH, pnortrr H H0
imagen115
Ej
Estructura
62#
NH2 ° \ 9 o H H 0
63#
NH2 1L1 >~v. ffil jTiJ 1 H H NH,
64#
nh2 o r^^V^NH r^i 040^0000 W ^ H H NH,
65#
nh2 Me>rVSlY^n Hci-^^n-^'n^-n'><nh2 H HQ
66#
n NH= E^N r^T]| 1yH
67#
00 Nh2 Ty° li NH *0/n'An0“> H H0
68#
NH2 0 Ph -~.0:=\ JL 01 W n*A00n->0 H H0
Ej
Estructura
69#
T29 "VfYr H H
70#
"vfYV N^xN'^'N^N'^/lPr H H
71#
nh2 Ph0W "\inh N N N H H
72#
7H=o Ph0W ii nh ^ N N N ^ 2 H H
73#
NH2 ,«ccoo ^ H H NH,
74#
jh2 8. H H0
75#
m2 % H H Q
imagen116
[Tabla 97
(# no es parte de la invencion)
Ej
Estructura
83#
0 2 0 Me.. '/ 0=^ jf n' Fl) YXH ci^J1'nJ-nAm-><nh3 H H0
84#
nh2 □ A°TYB Me ^ H H f]
85#
nh2 ^XXlTO Me-S '-^'N N N" A b H H NH,
86#
Nh2 oX^IAEI ^\>0H XXIX lj
87#
NH2 q X hh n0nAnAnA<NH2 ph h h Q
88#
nh2o A°T*
89#
nh2 MeO Et H H0
Ej
Estructura
90#
Me jlH2o M1°V''nh H HQ
91#
NH, XN1XXXx jO H H nh2
92#
ff JX Et2N o'XtXr X MeO^fj NAN/r H H NH,
93#
O jJH20 rXrx0 y> rx H H NH,
94#
CD Y
95#
0 _jH20 iPr Ji /s. 0:=\ 11 n'y^ tX nh ri H X1 A y X J H H NH,
96#
NH, g ■ F. \ JL h YX Y> rX |pr^ Y N N YY 6 H H NH,
97#
NH F .^OA X. ooaXxo & H H NH,
Ej
Estructura
98#
NHjq Vf YNH r^"'| O H H NH?
99#
NH2 © K X IT O Et2NYJ^ANAN^r/vJ O H H NH?
100#
NH2Q i H hQ
101#
nh2 Me ^ H H
102#
NH2 o r^° yVEt Me^ No H H f J
103#
nh2 ^O^ylvyEt °'s^nAA>c°h Me H H [ J
104#
nh2 Q F*vf”Sinh
Ej
Estructura
105#
Cl VH2 0 1 o=\ Q f\\ li NH nY^'n'^n^n'><nh^ Cl H H Q HCI
106#
nh2 VirVlO^ fh H H Q
107#
Nh2q n ^0"Si NH r"YOH Me ^ h H
108#
nh2 o nTfY'ryMe . ^S^NN' N ^ Me H H
109#
NH, 0 X Jl I X S. TMe fTN PT^
110#
_yNHj oh ^,oYn ,Et ^PH q f 1 IT [ rMe u iA7 Me 'q H H
111#
nh2 Me H H
112#
NH, Me ^ H H
Ej
Estructura
113#
Br ^h20 n°| f N^AN'^N^N'><N^
114#
Nhj Q JL f\\ f| NH H
115#
Cl j^O II NH WvVx^ H H0
116#
a VH=o rjTVx nh ^ANANAN"X = H
117#
Br ,nh2Q ry0H H H
118#
IPr, j? r=9 ^rtrxx) H H NH,
119#
nh2 a ffjQCJ^JO ^ % H H NH,
[Tabla 102
(# no es parte de la invencion)
Ej
Estructura
120#
0 nh2o rrVfrr Me^'''N^N^N^NH=
121#
XWXnh HMe^'-N^-N^-N^NH=
122#
H H NH?
123#
T2ff oDcww 0 H H NH,
124#
jWCw2 4 H H NH,
125#
3 H H NH,
126#
T29 ..b^cOxo S H H NH,
Ej
Estructura
127#
T20 00 F00]V^NH S H H Q
128#
0 J0O Me'NVfY'NH F C N N N >< l ^ H H [ 1
129#
nh2 0 \ X o AirF W 00X000^, ^ % H H 0
130#
Bo To Me"N0t^-.O^\0 J XVA , ,~,,A Meo'^B N ’
131#
HO Nh2 n i ° aAm-A. Am/^NH2 Me° f! N H 0
132#
0 ^2 n i^N^Y^^Y^NH 00 ^ Me^'0^N^'Vv H H NH,
133#
O NH2Q Me'N\0°:V'NH 00 H JL1 X A X J H H NH,
Ej
Estructura
134#
9 ,nh2 o e^°Ynh Me° H h p ^
135#
^ fl T2? ti nh «•<> H N
136#
0 VH2 0 Me~N"IYI° ll NH
137#
o fto YN IYi° ll NH Y-1 /kJsJL Am^^nh2 MeO fj N
138#
NH2Q nMen°^NH I H HQ
139#
Me. ^<yK JL H YT Y>H -V^irYY
140#
o To kN n rNH YF 3 H H [ ]
Ej
Estructura
141#
NH2 q h Fn°Yr m iPr.Nr^NAN^C><NH2 A H H Q
142#
NH2n H Yfrr o H h r j
143#
NH, g I « "Q
144#
NH2 q Fv ^vp=\ X Yii ii NH Et?N.. A,J-.nAnX.n^_NH? A H H Q
145#
CF, NHS„ Cl^ri|0|i fih H
146#
p NH2 Me';y^'s..pXr-N^ ,Et /^oh
147#
Nhtj r^VirV5' n iajl X X xx°» A ^ NNN Me ^ H H
148#
nh2 n ,Et ^v,»OMe o | 1 IT T |T Me.nAiANANAN,XJ H H
imagen117
Ej
Estructura
157#
Me-Sr^NAN^N''^ O H H
158#
nh2 s rtffrT' ip'Y'^
159#
/xyOH No H H
160#
Me'N^V^° r ^VEt r^T"0H li.fi H H
161#
o NH2 ^nV^^V0 /'•v*oh 3 H H
162#
NH2 OH W^Et /-.^OH 0 Me H H
163#
0 NH2 r'>"OH H H
164#
NH2 0< -N,. ,Et r IJ H H
165#
{? ^ Me~s v ^ 0< ,N.,. .Et >OH H H
Ej
Estructura
166#
"b H H oh
167#
nh2
168#
0> ft o ri vVEt rvV* 'b H H
169#
nh2 rf i VEt xAc 1( 3r:;s^N^N'^N-A^J Me \'G H H
170#
nh2 oY .N.. .nPr^JCSH b H H
171#
nh2 ^^yNyEt yv^OH Me X H N h
172#
nh2 0=tyN^Et /^,vOH n JL 1 <>L J O Cl H H
173#
C /1° Tl NH H hO
imagen118
imagen119
Ej
Estructura
192#
Me NH2 H H
193#
nh2 o=s=oH H Me
194#
"Ar^Y'fy0" H H
195#
nh2 »xm"0" Me nn0 H H
196#
nh2 0 [ I [ If [1 w A, A A X A ,n Me h H Me
197#
Nh2 A>0=vVEt XA o r n [ i \ 1 w A, X A A A xi „ At Me H H
198#
nh2 q, rtYfrf \\ J-is. J-L As. A A. J Me A H H
199#
NH2 q fYrr*rYpr Me H H
Ej
Estructura
200#
nh2 Me ';0 H H
201#
NH, jkOXcn. Me ^ H H
202#
nh2
203#
,nh3 Me Me o A°rrErr Me^ H H Me
204#
nh2 o OE' Me^ H H
205#
NH2 o [] XT \ T .. V^iA V1^ Me A0 H H
206#
NH2 0=(ij Et /v. .0 q n xt r t %A^MA.AhJv^NH n ji—-—S. N N Jvr Me ^ H H
207#
nh2 ^O^N^Et o r n T IT ;s^''NANAN"cHex Me ko h H
Ej
Estructura
208#
^0=VVEt °'Xi xi ,0 Me n). H H 1 u T)H
209#
nh2 O f | TT [ ] . .e j's Me H Hi 0 ''OH
210#
nh2 r^^0=VNV'Et r^Y^5V'OMe >IJ-nX^nXX^ Me H H
211#
nh2 WKjVlvEt %XI XI JXNH
212#
nh2 O rn°VYEtr^ % XL X X ,CNH ^.S' ^ 'N N N' Me ^ H H
213#
^Hz Me .^oYX^Et a| Me ^ H H
214#
NH, D __/ 2 Bn .. XXXNXNXN,oX/ Me ^ H H
215#
NH, D 2 Bn ^o4yNyE1 n/
Ej
Estructura
216#
nh2 Et Me' No H H NH,
217#
nh2 si jCX XIX) Me^\ H h! o </"nh2
218#
nh2 f^yyb ° (X-0H
219#
nh2 ^°VyeiA ^XXXIP Me 'O H H kOH
220#
NH2 OX VVEt rS °* XIXI x> Me ^ H H OH
221#
nh2 %fXXX^ Me ^ H H
222#
nh2 Ei ^XXXI^ M^vni N Oh
Ej
Estructura
223#
nh2 q f 1 I T Me 'o H Kn Mr
224#
nh2 o An \AJVs, Vvs Me H H [1
225#
nh2 ^C=Lu £t oil [ || Me "b H H Me
226#
Nh2 w>=VVEt off T|[ Me"b H H (U
227#
NhH2 rr0 \M.V'<><oh Me ^ H H | | XvT 1 Me
228#
^°=OvEt q f 1 | T Me ^ H H XA-.
229#
Nh2 q r fl I T Me b H H li Rn
Ej
Estructura
230#
nh2 3 ri°TrB V « ^ (PQnh
231#
q ^0=OjyEt Me 'q H H [___J
232#
NHL y°<^NyEt ...... Me H H 1 J
233#
nh2 ^0=yNyEt “^o B 'vTQO
234#
nh2 Et O II [II Me vb H H hn[J
235#
nh2 o rfYrEt Me \'0 H H [*)
236#
HH} o n° rrEt '0 H H ki
237#
nh2 yxO=AM Et Me i H H I I u ''o
Ej
Estructura
238#
nh2 Me \\ H H 1 1 0
239#
NH2 pfy r T Me^ H H 1 1
240#
NH2 Me b H H kJ Et'
241#
nh2 o f X Y T Me xo H H li-J Ft'
242#
nh2 Et o [ [ T , )s^A'N'SjAn^yS Me ^ H H 1__/
243#
NH2 Y0VYEt o | fl [T b'^'N'^N'JsN'V°\ Me \N^ H H 1__/
244#
nh2 0. [ 1 i if Me ^ H H l-NH
245#
NH2 r^0=VVEt \'WvWH Me nq H H /i
Ej
Estructura
246#
NH2 Me vq H H
247#
nh2 oh ^0=VVEt J ^XX XX X N^cHex Me so H H
248#
nh2 o n°rYa n >AVvV'-N-J Me" v'o H H
249#
NHa o rn0=Wa r^'1* Me vo H H
250#
o aXye' aoh Me vq H H
251#
nh2 ^rfri6' n 's'^/VNAhlAN/^A^ Me H H
252#
nh2 rWXVEt rA ^ XXL X X Me A H H
253#
nh2 V^^n'VXt^'S Me" xb H H Me
Ej
Estructura
254#
nh2 o n°rrEt Me 'n H H
255#
nh2 ^Ti° r ifEt Me H H
256#
nH2 ^°Vyb VCO^Xr-A, -S, ^ N N N Me Me '■q H H
257#
nh2 ^°=yiyEt Me '■o H H
258#
nh2 o rn°VrEt Me ^ h H 2
259#
nh3 ^°=VNVEt.. Me H H
260#
NH2 ^P=k^i Et \XXaX^4 ,S, ^ N N N Ac Me 'o H H
261#
nh2 o n°VrEt ? >C^N^An''~'^NH2 Me *o H H 2
Ej
Estructura
262#
Jh2 Me' No H H
263#
nh2 o ff nEt Me H H
264#
NH, Me nq H H
265#
nh2 ^oOCO^h Me ^ h H
266#
nh2 X-OOv^y* Me ^ H H 1 ° OH
267#
nh2 o nTV
268#
nh2 Me ^ H H
269#
nh2 .i^Ccc, 'o H kl Me
[Tabla 121
(# no es parte de la invencion)
Ej
Estructura
270#
nh2 E\ o r 1 r T Me ^ H Uuph
271#
« N o
272#
nh2 o, nix"
273#
nh2 Et 0*sXJkuXN\^.me2 Me' *o H ^
274#
a°Y yEt °h Me "0 H 1 u Me
275#
^ oXjsl, .Et ,OMe M jXW Me H H
276#
3 AoJ?xE,r?
277#
nh2 Me ^ H H
Ej
Estructura
278#
nh2 Mev^YvYT'i 0
279#
J™2 Me" ^ H H J,
280#
o r TEt Me ^ H 1 1 __ i XX HO-" ^"F
281#
MesN'Vll0 vVEt H II}] N N"^i H OH
282# *
Q NH2 M%iCwCrNVEt h jr JL I J JL joh H H
283#
nh2 oC-VEt r^"'01"1 H H
284#
M6"N^ JgH* k^Nv^^O=< M^,Et ^ ,.OH 1 . H H OMe
285#
Mev 9 NH2 N-S_.^ 0^ m .Et /\,>vOH H °'XX I c X)' Me/vTJ H H
imagen120
[Tabla 124
(# no es parte de la invencion)
Ej
Estructura
295#
^ ff nh2 oh O JVx0Sr'VEt rX I j] [1 ] J TMe f3c^k ^ ^
296#
^\0<' N.vviPr /NyOH 9vXl IX XX Me ^ H h
297#
nh2 x\>NMe2 Me ^ H H
298#
=\JlsL/Et (/'v^>OH H H
299#
NH2 ^xxix 5^01 N^NMe, Me ^ H 2
300#
Me ^ H L_/
301# *
NH? <^oX^l^nPr/'J^e 9, XIXX XXNHj Me-S^N^N^N^
302# *
n Me ^\0V^^W'nPrr/^NC Q [ 1 IT f r^Me, ^ <zK. J 2 Sf'^'N N N ^ Me ^ H H
303#
a nh2 J^O==S^Nv,Et ^vy»OH H H
imagen121
imagen122
imagen123
imagen124
Ej
Estructura
339#
NH2 1 H H OMe
340
NH2 L^N^^OK^N^-Et ^yOH MeO'^/k'N'A'N^N"'^^ H H
341
Me.N^ ^—Nyy nh2 0^, -N^Et xvyOH H H
342#
Me"N'^, NH2 H2C H H
343
NH2 0=<y W,jPr y^>OH H H
344#
Boc'-N-y nh2 k^N,.y. oK.n. yy0H H H
345#
Boc-N-y nh2 k^Nx^^=yN;;:XI r^-Y»0H fvT
346
«n oT’ 1v^0Vya ^-0H wx-c H H
imagen125
imagen126
Ej
Estructura
361#
LX X XK JCxMe H H
362
M6''N'^i NH, >Et ^JpH X Jl JI JL JL XMe H H
363#
Me ^ ^nT^i J*h> .N; .EI ^., ,,OH H H
364#
W^rW® "vWita H H N J
365#
Me''N'^i NH2 k^Nv^O=(,ri.Et ^\^OH N^'NANA^ H H
366#
Me-N'^1 NH, fY* H H N
367#
Me"N'^1 NH2 k^N^^0=V,N^Et /vlV(OH H H
Ej
Estructura
368#
-U^IA-U H H
369#
Me'-N'^ NH2 k^-^^ok^Et H H [1 \
370
M6-N^ k^y^ NHj -Et /yOH FC'^'N'^N^N 3 H H
371#
kX^ nh2 /-y OH Sj^N^N^r'T'^ H H
372#
Me.^ k^NyA nh2 ^^vkvYEt H H [1 A
373#
Me-/P kx-Nyy nH2 '' tsr ' n'' i H H OMr
374#
<C^N^fN°=C'k^Et ^kPH XX11 X>e ^NNrT^ H H
Ej
Estructura
375
PH LI I I 1 rMe H H
376#
M6"N^ NHj LAvv4^°=V-N^Et XX X X lxMe H H
377
We''M^\ NR, yN.,^Et H H
378
Me-Np kAp. nH2 XvXyVE' ^. ,OH H H
379#
nh2 ^WrV0 nXLmA,X,.^_^ H H [1 JL
380#
Pi n=X 0=( w.Et ,„OH H H
381
hnA LAHy p^oH H H
382#
Boc-Np nh2 LX->^0=V'V-Et ^ .OH XIIX L X MeO^'^N^'N^N '^ H H
Ej
Estructura
383#
NHZ MeO.^^O=\w Et N J H H
384#
cf3 nh2 N J H H
385#
Me-N^ k^N-Y^N nh2 h3c 3 H H
386#
Me ^ k^NY^i T2 F,C^">^N^N^N'''''^J 3 H H
387
Mev ^ .... N -i NH2 N Et .»OH ^X'N'A'N^N'"k^ H H
388
Vs! nh2 M\^°VNVipr /\>OH XXIX Xj F-C^^N N N 3 H H
389
M6'-N^ k^Ny^ nh2 Pr _/\>NMe2 FX'^^N^NrN'N'''1^J 3 H H
Ej
Estructura
390
OH H H
391
T jl fl 1 { Jp"Me H H
392
k^N.^o=<M Et XI XXX/Me H H
393#
Boc'-N—| nh2 H N H
394
"O n =fH2 ^YtlcYrr H N H
395#
NH2 k/N0=/ m Et H H
396
O-^ JH2 r l'VEt r^‘"0H rk"" H H
397
F nh2 F kXXNyB^Qn 3 H H
Ej
Estructura
398#
nh2 H H
399#
cPr/"'M'^" ,NH2 1 VEt F3C'^ixN^N^N^J 3 H H
400#
,NH2 x6xo” H H
401#
OMe ,NH2 mvcr N J H H
402
H H
403#
nh2 joTkY'Cf0” J J H H rV^ Me"Nx^
404#
nh2 rfixfrccr ji J H H
405#
AC-N^ NH2 °XKmr H H
Ej
Estructura
406#
Me2N A) nh2 V-N^O=<^Et ,„OH F3c'j^I-N n"
407
J™* v-Nyx0 yNYEt r'-'-r'OH F,CA^N'VS/'^ 3 H H
408
Me HN^ NH2 Me^NA° iY*A"oh
409
Me Me''N'^| NH2 ue<l^NYxiYjTt™ f3c^n
410#
^Me 0 N' t*, rA^°yNv-Et ,-\V3H S^N'''SsT'N 1 H H OMfi
411#
Me''N'^ OMe ^ „0H H H
412#
Me'vN'^| R—OMe /-\.,,OH H H
Ej
Estructura
413#
r^N-^V^°=VrV'Et f^r"OH Me"N"^ r-T H H
414#
MevN'^x| NH2 ,*OH H H
415#
O j"2 k^N^^OK>i.Et H H
416
iPKN^ NH2 CNv^°K.IVEt /v,„OH H H
417
Cl k^Ns^^OK^NL^Et H H
418#
Boc'h^] nh2 k^N^ °K_N^ ,Et /\.,OH f3c-^^n^n^n^J
419
hO aJ"2 k^Nv^^0=(yN^Et 3 H H
420#
Boc-n-'"1 mz Me^^N^N
Ej
Estructura
421
HN^ ,NH2 rNVE1 |^N-"0H H H
422
Me. Me rS _/NH= 3 H H
423#
CHeX"N^ NH2 k/Ny\° yVEt r^i"''0H 3 H H
424#
cHex ^ NH3 L^n^jvO=( n Ft ,.,oh H H
425
NH2 3 H H
426
iPr"N^ ^H2 H H
427#
Me"N^ J "9' cpr u'=^n^n^n<Lx^ H H
428#
o H y Me'-N'^| N-0 ^,„OH H H
Ej
Estructura
429
GU, nh2 ° .N_ Et .OH F3cA^'NANAN^
430#
ft FH2 rr0H M<TNvJ 0 r li II I ] J H H
431#
cHex'N^ nh2 H N H
432#
B0CxN-^| NH2 O^y Et yy,OH Me-^^N Nr
433
VlHa kAyy0=yNyEt yy.,,OH H H
434#
Me-,'-'0 NH2 yy.Et yy,,OH H H
435
Me"N^ m2 o ^Yin0rT“
436 *6
Me"N^ NH3 o AfTiYkj 1* 3 H H
Ej
Estructura
437 *6
Me"N'^1 NH2 0 TYEt
438 *7
JgH2 HN"YJ f3c^/n^
439 *7
Me"N^ J^HS HN-^J yy^0 F,C'^^N'A'N^N 3 H H
440#
Nl-f2 _riYiE,a0H j H H Mfi" ^
441#
r^V^^N^N^N'' JlJ h h Mft''
442#
Cl yNH2 XoY N-Et /^y»OH rNAiANANAN'"k-J N J H H Me' ^
443
N ] ^H2 YriYcr H H
Ej
Estructura
444
-^.OH Me K" N ' H H
445#
yN^Et H H 1 J ^^OMe
446
Me"N^ NH2 ^nY^1° k"N"Bn 3 H H
447#
_/H2 k^N-v^^°K_N5-Et /\^OH 3 H H
448
Me Me>l^ NH2 0=yil,Et „*OH Me kk^KiA-A.-kJ p J N N f'T F^C h H
449#
Me. ,Me IjH (y H 1 k/N^r. 0=yt^Et ^OH F.C'^^N^N^NT'''^ 3 H H
450#
Boc"n^ NH2 kky^°K^N^Et „OH Me'A:s^N^N^xN-^/J H H
imagen127
Ej
Estructura
458#
nh2 ^ 0K.N_.Et i H H Me
459
Me.N^ J*"2 XXIX Xj EtO^^N^N N’ H H
460
Me"'N^x nh2 '’^YiW'r* F,C ^-^"N ^'N^'N 3 H H
461#
Me"N^> Cl /IH2 KNyk^0 yNwEt H H
462
Me^N'^v| NH2 * /-N-Ac
463
Me"N^ NH2 0 =YNTEtjTn Vl H H
464#
Me. £ N-^ NH2 0=4.|^,Et ,OH 3 H H
Ej
Estructura
465#
NH2 3 H H
466
Oys nh, n X 1 I I f XMe H H
467#
B0C'N'""'1 nh2 k^N'y^0=yN^yEt /-...OH H H
468
HN^ NH2 N■'y^''-P^y"Et MeO'A;^N^N^rfN^ H H
469
iPr-N^ NH2 ^^y^0=ylXyEt ^'yOH H H
470#
cHex-N--*\ nh2 H H
471#
cu kxJv^0=yN^Et ,OH H H
472#
l yy,.°H H H
imagen128
Ej
Estructura
481#
,NH2 rXWjy O-^J H H ^C)
482#
nh2 MeO..^ 0-VN .C! rXiXW H H
483#
nh2 ^°=CN_.Et kl/j H H 1 Mfi
484#
nh2 k^N^O=yM Et ^OH H H H
485#
J"2 VNroYlO'OH O H H H
486#
Me""N-"~'vi NHj ^Nv^OKi^w.Et ,„OH H H
487#
Mes-N^ NH2 l^xOxcr 1 H H Ac
Ej
Estructura
488
NH2 H H
489#
cHex"N^1 NH? yN, ,Et OH H H
490 *8
Me"N-^ R ^NYXYVEt r> H H
491 *8
k^N-y^ NH2 m X\IXX>H Me N N N ^ H H
492
r< yV-Et
493 *9
nh? Uk^O-T L Et iPr H H
494 *9
Me.^ NHj /^JPr Me’^^N H H
Ej
Estructura
495#
nh2 MeO^^O—wN,^C 1 /'x^OH JJ H H
496#
Me-r^__ N,,Et ,-^ JDH kO'^A'N'^N^N'"k-^ H H
497#
f^le 0 ^1 H OyNy^ O^N Ft !^V0H H H
498#
0 N H H
499#
nh2 MeO^OK ,N_CI N^ '>T ' N'"'""-^ I J H H rV^
500#
O', S j,H. 1 rW cNniNx a H H
Ej
Estructura
501#
NH2 p niYo”
502#
NH2 rrtYcr <kJ h h
503#
nh2 J * 1 H H
504#
nh2 n°VrEt rrOH H H
505#
>2 MeO^Y^Et rXwjy H H
506#
nh2 Me.^4 m Et P'YOH 1 J H H rV^
507
Me ^ ^nYY YH2 =VrVEt rrBn H H
Ej
Estructura
508#
NH2 Me' 'No H H
509#
iyie ft ^ JH, H H
510#
nh2 , y, E t ^-^OH CT ' N N hT' N \ H H ry m.'n^
511#
nh2 r'°v^0==lvN-v'Et r^v'OH 1 H H r^V
512
Me. ^ 07H= ^nyAi ifV6* r^? Me'^5s^N^N^N'A^ H H
513#
Me.N^ MeO^ XX.nAnXn.LJ H H
Ej
Estructura
514
Me"N'"‘X| NH2 3 H H
515#
iyie C V /NH2 _J\0=VN^Et /v,«OH SfXX&O Me xq H H
516#
Boc, N^Et /\(iOH H H
517#
BoCv, _,NH* 0=<_N,Et H H
518
HP \_/nY^i ^h2 L/NyAl11 yN^El /\ ,OH H H
519#
Mpl nh2 l-^NY;;N0^r'rVEt 1bXi^* o
Ej
Estructura
520#
NH2 xjiiY a o
521#
nh2 ^N->^°=dVNv-Et „>OH H H H
522#
Me"N"\ kxNy^yyE, y\,,OH Me.NJUlNANANXJ L H H
523#
NH2 ^Nv^°r'NV'Et r^>"0H H H
524#
1 S^Et n'"OH 'w H H
525#
Me"N'y NH2 \xXXXJD Me2r\T H N H
526#
Me-N"y JJH2 k^N^^O=\.iyxEt Me o H H
JL
imagen129
528#
Estructura
529#
imagen130
530#
imagen131
531#
imagen132
532#
imagen133
imagen134
533#
Ej
Estructura
534
Me-N^ NH2 Til i Y*CT H H
535
nh2 ^^v^0=VNV'Et r^V0 Jk 1111 1 Me N N N ^ Me H H
536#
Oy-\ jn Va M h-T" N H H
537#
Vl /NH2 oH^n^ci /-^>oh MeO'^^N'^N^N '""""^ H H
538
Me^N^ 1^nY^| nh2 H H
539
Me--N'^''| k/N^ nH, k^v^^0 V^V"01 /^y.OH H H
540#
k-Nyv, ^2 k/N^O=( m Et ^yNxnh H H
imagen135
EJ
ESTRUCTURA
548
“SPS 0 /Nq MeO'^^^N nT^N H H
549
Me-^ 0 ^mVp,r0 H H
550
°ni5Y:iX? H H
551
N ^ L. i _ N 'l u M 0 ^ViVtV0 MeO''-'^-''' '■NAN^NA-^ H H
552
Me>^ w M 0 k,N^lN^N Et .,- 0 N ^ N H H
553
Me'N"'N 0 WTrYV0 MeOM A N H H
EJ
ESTRUCTURA
554
Me"N^ 0 1 J. HJSiui .. ^ Yu Y V f"° H H
555
Me-v. I ^ H Nji /iPrp0 H H
556
Me.N- 0 O^N<rNYiPrr.0 MeO NNT' N H H
557
Me"N^ WJ^jvr? H H
558
Me"N^ [x^'N'^xi 0 t ' H N fi Me-^^ N^fT" N'^N-/I H H
EJ
ESTRUCTURA
559
Me"N^ k-kN^ 0 1 J, H,N jj kl ^ n iY r°
560#
Me"N-^ Y^i u m ° L N m >-Me ^ rll if T 1 ° H H
561#
k^^^k^N Et - H H
562
Hf| ^ H Nk? k^^Nk,ry Et ^.0 MeON ^ N H H
563#
HN || k^N^Jr^N^Et kk1" NNT" N H H
564
H|^ HNo° kk N^ f\k N kk H H
imagen136
EJ
imagen137
571
ESTRUCTURA
572
imagen138
573
imagen139
574
imagen140
imagen141
[Tabla 164]
EJ
ESTRUCTURA
580
Me'N^ 0 JPr ri i t x0 H H HFM
581
q ^''SYr'o V^hAiT'na^ H H HFM
582
MexM^ JYY N Et fil l T ? HFM
Ej
Sin Datos
1
Ej4 ESI+ 451
2
Ej4 ESI+ 463
3
Ej4 ESI+ 477
4
Ej4 ESI+ 491
5
Ej4 ESI+ 493
6
Ej4 ESI+ 509
7
Ej4 ESI+ 423
8
Ej4 ESI+ 449
9
Ej4 ESI+ 477
10
Ej4 FAB+ : 450
11
Ej4 FAB+ : 450
12
Ej4 FAB+ : 449
13
Ej4 ESI+ 449
14
Ej4 ESI+ 449
15
Ej4 ESI+ 449
16
Ej4 ESI+ 436
17
Ej4 ESI+ 436
18
Ej4 ESI+ 436
19
Ej19 ESI+ 449
20
Ej4 ESI+ 435
21
Ej4 ESI+ 435
22
Ej4 ESI+ 463
23
Ej37 ESI+ 639
24
Ej4 ESI+ 435
25
Ej4 ESI+ 435
26
Ej4 ESI+ 421
27
Ej4 ESI+ 421
28
Ej37 ESI+ 535
29
Ej29 ESI+ 435
30
Ei405 FAB+: 477
31
Ej31 FAB+: 513
32
Ej4 ESI+ 477
33
Ej4 ESI+ 477
34
Ej4 ESI+ 372
35
Ej4 FAB+: 436
36
Ej4 ESI+ 400
37
Ej37 ESI+ 414
38
Ej4 ESI+ 428
39
Ej4 ESI+ 449
40
Ej4 ESI+ 463
41
Ej4 ESI+ 437
42
Ej4 ESI+ 436
43
Ej4 ESI-: 400
44
Ej4 ESI+ 463
45
Ej4 ESI+ 449
46
Ej4 ESI+ 464
47
Ej4 ESI+ 392
48
Ej4 ESI+ 450
49
Ej4 ESI+ 426
50
Ej4 ESI+ 468
51
Ej4 ESI+ 454
52
Ej4 ESI+ 489
53
Ej4 FAB+: 388
54
Ej4 FAB+: 450
55
Ej4 ESI+ 449
56
Ej4 ESI+ 470
57
Ej4 ESI+ 456
58
Ej4 ESI+ 468
59
Ej4 ESI+ 442
60
Ej4 ESI+ 414
61
EJ4____ ESI+ 484
Ej
Sin Datos
62
Ej4 ESI+: 470
63
Ej4 ESI+: 492
64
Ej4 ESI+: 504
65
Ej4 ESI+: 448
66
EJ4____ ESI+: 490
[Tabla 1661
Ej
Sin Datos
67
Ej4 ESI+: 408
68
Ej4 ESI+: 434
69
Ej4 FAB+: 382
70
Ej4 FAB+: 409
71
Ej4 ESI+: 381
72
Ej4 FAB+: 410
73
Ej4 ESI+: 478
74
Ej4 ESI+: 506
75
Ej4 ESI+: 518
76
Ej4 ESI+: 492
77
Ej4 ESI+: 464
78
Ej4 ESI+: 502
79
Ej4 ESI+: 476
80
Ej4 ESI+: 482
81
Ej4 ESI+: 456
82
Ej4 ESI+: 428
83
Ej4 ESI+: 469, 471
84
Ej84 ESI+: 447
85
Ej84 ESI+: 433
86
Ej84 ESI+: 434
87
Ej4 ESI+: 434
88
Ej4 ESI+: 392
89
Ej84 ESI+: 400
90
Ej4 ESI+: 372
91
Ej4 ESI+: 520
92
Ej4 ESI+: 508
93
Ej4 ESI+: 488
94
Ej4 ESI+: 434
95
Ej4 ESI+: 462
96
Ej4 ESI+: 446
97
Ej4 ESI+: 472
98
Ej4 ESI+: 474
99
Ej4 ESI+: 460
100
Ej4 ESI+: 392
101
Ej84 FAB+: 419
102
Ej84 FAB+: 475
103
Ej84 FAB+: 448
104
Ej4 ESI+: 426
105
Ej4 ESI+: 426
106
Ej4 ESI+: 434
107
Ej4 ESI+: 422
108
Ej84 ESI+: 433
109
Ej84 ESI+: 448
110
Ej84 ESI+: 448
111
Ej84 FAB+: 406
112
Ej146 ESI+: 420
113
Ej4 ESI+: 436
114
Ej4 ESI+: 358
115
Ej4 ESI+: 392
116
Ej4 ESI+: 392
117
Ej84 ESI+: 423
118
Ej4 ESI+: 494
119
EJ4___ ESI+: 508
Ej
Sin Datos
120
Ej4 ESI+ 482
121
Ej4 ESI+ 428
122
Ej4 ESI+ 484
123
Ej4 ESI+ 468
124
Ej4 ESI+ 414
125
Ej4 ESI+ 468
126
Ej4 ESI+ 18
127
Ej4 ESI+ 486
128
Ej4 ESI+ CM 00
129
Ej4 ESI+ 522
130
Ej4 ESI+ 480
131
Ej4 FAB+: 508
132
Ej4 ESI+: 468
[Tabla 1671
Ej
Sin Datos
133
Ej4 FAB+: 414
134
Ej4 ESI+: 522
135
Ej4 FAB+: 534
136
Ej4 FAB+: 444
137
Ej4 ESI+: 498
138
Ej4 ESI+: 482
139
Ej4 FAB+: 428
140
Ej4 ESI+ 536
141
Ej4 ESI+ 460
142
Ej4 ESI+ 432
143
Ej4 ESI+ 488
144
Ej4 ESI+ 474
145
Ej4 ESI+ 460
146
Ej146 ESI+ 468
147
Ej84 ESI+ 486
148
Ej84 ESI+ 448
149
Ej84 ESI+ 434
150
Ej84 ESI+ 427
151
Ej84 ESI+ 535
152
Ej84 ESI+ 427
153
Ej84 ESI+ 427
154
Ej4 ESI+ 448
155
Ej84 ESI+ 447
156
Ej84 ESI+ 443
157
Ej84 ESI+ 433
158
Ej84 ESI+ 433
159
Ej159 ESI+ 440
160
Ej84 ESI+ 427
161
Ej84 ESI+ 481
162
Ej84 ESI+ 427
163
Ej84 ESI+ 447
164
Ej84 ESI+ 406
165
Ej146 ESI+ 448
166
Ej84 ESI+ 434
167
Ej84 ESI+ 461
168
Ej84 ESI+ 497
169
Ej84 ESI+ 461
170
Ej84 ESI+ 448
171
Ej84 FAB+: 431
172
Ej84 FAB+: 447
173
Ej4 FAB-: 405
174
Ej84 FAB-: 404
175
Ej84 FAB+: 479
176
Ej84 FAB+: 413
177
Ej84 ESI+: 454
Ej
Sin Datos
178
Ej146 ESI+: 407
179
Ej84 ESI+: 454
180
Ej159 ESI+: 488
181
Ej181 ESI+: 484, 486
182
Ej84 ESI+: 357
183
Ej84 ESI+: 441
184
Ej84 ESI+: 469
185
Ej84 ESI+: 469
186
Ej84 ESI+: 441
187
Ej84 ESI+: 427
188
Ej84 ESI+: 346
189
Ej84 ESI+: 431
190
Ej190 ESI+: 532
191
Ej84 ESI+: 371
192
Ej146 APCI/ESI+: 371
193
Ej84 ESI+: 434
194
Ej84 ESI+: 434
195
Ej196 ESI+: 419
196
Ej196 ESI+: 433
197
Ej196 ESI+: 447
198
Ej196 ESI+: 447
[Tabla 1681
Ej
Sin Datos
199
Ej196 ESI+: 461
200
Ej196 ESI+: 515
201
Ej196 ESI+: 523
202
Ej196 ESI+: 447
203
Ej196 ESI+: 475
204
Ej196 ESI+: 491
205
Ej196 ESI+: 433
206
Ej196 ESI+: 433
207
Ej196 ESI+: 418
208
Ej196 ESI+: 448
209
Ej196 ESI+: 448
210
Ej196 ESI+: 496
211
Ej196 ESI+: 405
212
Ej196 ESI+: 405
213
Ej196 ESI+: 419
214
Ej196 ESI+: 495
215
Ej196 ESI+: 495
216
Ej196 ESI+: 419
217
Ej196 ESI+: 447
218
Ej196 ESI+: 420
219
Ej196 ESI+: 434
220
Ej196 ESI+: 438
221
Ej196 ESI+: 391
222
Ej196 ESI+: 405
223
Ej196 ESI+: 473
224
Ej196 ESI+: 447
225
Ej196 ESI+: 447
226
Ej196 ESI+: 449
227
Ej196 ESI+: 463
228
Ej196 ESI+: 515
229
Ej196 ESI+: 523
230
Ej196 ESI+: 433
231
Ej196 ESI+: 433
232
Ej196 ESI+: 433
233
Ej196 ESI+: 433
234
Ej196 ESI+: 433
235
Ej196 ESI+: 434
Ej
Sin Datos
236
Ej196 ESI+: 434
237
Ej196 ESI+: 436
238
Ej196 ESI+: 448
239
Ej196 ESI+: 448
240
Ej196 ESI+: 447
241
Ej196 ESI+: 447
242
Ej196 ESI+: 420
243
Ej196 ESI+: 420
244
Ej196 ESI+: 405
245
Ej196 ESI+: 406
246
Ej196 ESI+: 462
247
Ej196 ESI+: 476
248
Ej196 ESI+: 447
249
Ej196 ESI+: 462
250
Ej196 ESI+: 463
251
Ej196 ESI+: 448
252
Ej196 ESI+: 433
253
Ej196 ESI+: 447
254
Ej196 ESI+: 434
255
Ej196 ESI+: 379
256
Ej196 ESI+: 393
257
Ej196 ESI+: 407
258
Ej196 ESI+: 421
259
Ej196 ESI+: 421
260
Ej196 ESI+: 421
261
Ej196 ESI+: 407
262
Ej196 ESI+: 380
263
Ej196 ESI+: 394
264
Ej196 ESI+: 408
[Tabla 1691
Ej
Sin Datos
265
Ej196 ESI+ 394
266
Ej196 ESI+ 410
267
Ej196 ESI+ 394
268
Ej196 ESI+ 438
269
Ej196 ESI+ 419
270
Ej196 ESI+ 481
271
Ej196 ESI+ 406
272
Ej196 ESI+ 434
273
Ej196 ESI+ 421
274
Ej196 ESI+ 394
275
Ej196 ESI+ 442
276
Ej196 ESI+ 413
277
Ej196 ESI+ 426
278
Ej196 ESI+ 456
279
Ej196 ESI+ 427
280
Ej196 ESI+ 528
281
Ej84 ESI+ 427
282
Ej84 ESI+ 455
283
Ej84 ESI+ 370
284
Ej84 ESI+ 567
285
Ej84 ESI+ 463
286
Ej84 ESI+ 483
287
Ej84 ESI+ 447
288
Ej84 ESI+ 443
289
Ej84 ESI+ 463
290
Ej84 ESI+ 535
291
Ej84 ESI+ 427
292
Ej84 ESI+ 396
293
Ej84 ESI+ 414
Ej
Sin Datos
294
Ej84 ESI+ 525
295
Ej84 ESI+ 549
296
Ej146 ESI+ 448
297
Ej84 ESI+ 433
298
Ej84 ESI+ 407
299
Ej84 ESI+ 378
300
Ej84 ESI+ 404
301
Ej84 ESI+ 461
302
Ei302 ESI+ 489
303
Ej84 ESI+ 424
304
Ej84 ESI+ 396
305
Ej84 ESI+ 412
306
Ej84 ESI+ 407
307
Ej84 ESI+ 547
308
Ej84 ESI+ 429
309
Ej309 ESI+ 399
310
Ej310 ESI+ 453
311
Ej84 ESI+ 549
312
Ej84 ESI+ 428
313
Ej84 ESI+ 496
314
Ej84 ESI+ 494
315
Ej84 ESI+ 427
316
Ej84 ESI+ 480
317
Ej84 ESI+ 466
318
Ej84 ESI+ 494
319
Ej84 ESI+ 401
320
Ej84 ESI+ 447
321
Ej84 ESI+ 440
322
Ej302 ESI+ 468
323
Ej146 ESI+ 502
324
Ej84 ESI+ 440
325
Ej84 ESI+ 454
326
Ej84 ESI+ 526
327
Ej84 ESI+ 414
328
Ej84 ESI+ 410
329
Ej84 ESI+ 441
330
Ej84 ESI+ 414
[Tabla 1701
Ej
Sin Datos
331
Ej84 ESI+ 409
332
Ej84 ESI+ 508
333
Ej84 ESI+ 385
334
Ej84 Yes!+: 482
335
Ej84 ESI+ 480
336
Ej84 ESI+ 468
337
Ej84 ESI+ 453
338
Ej84 ESI+ 512
339
Ej84 ESI+ 484
340
Ej84 ESI+ 567
341
Ej84 ESI+ 537
342
Ej84 ESI+ 466
343
Ej343 ESI+ 468
344
Ej84 ESI+ 512
345
Ej159 ESI+ 546
346
Ej381 ESI+ 446
347
Ej84 ESI+ 454
348
Ej84 ESI+ 581
349
Ej84 ESI+ 581
350
Ej84 ESI+ 570
351
Ej146 ESI+ 549
Ej
Sin Datos
352
Ej84 ESI+ 449
353
Ej84 ESI+ 463
354
Ej84 ESI+ 522
355
Ej84 ESI+ 484
356
Ej84 ESI+ 539
357
Ej84 ESI+ 441
358
Ej381 ESI+ 439
359
Ej84 ESI+ 439
360
Ej84 ESI+ 636
361
Ej84 ESI+ 469
362
Ej84 ESI+ 468
363
Ej84 ESI+ 538
364
Ej84 ESI+ 560
365
Ej84 ESI+ 455
366
Ej84 ESI+ 476
367
Ej84 ESI+ 455
368
Ej84 ESI+ 442
369
Ej84 ESI+ 477
370
Ej146 ESI+ 605
371
Ej84 ESI+ 538
372
Ej84 ESI+ 560
373
Ej84 ESI+ 631
374
Ej84 ESI+ 456
375
Ej84 ESI+ 455
376
Ej84 ESI+ 552
377
Ej84 ESI+ 468
378
Ej84 ESI+ 551
379
Ej84 ESI+ 464
380
Ej84 ESI+ 442
381
Ej381 ESI+ 469
382
Ej84 ESI+ 569
383
Ej84 ESI+ 484
384
Ej84 ESI+ 522
385
Ej84 ESI+ 617
386
Ej84 ESI+ 644
387
Ej84 ESI+ 453
388
Ei343 ESI+ 619
389
Ei343 ESI+ 646
390
Ej84 ESI-: 488
391
Ej84 ESI+ 482
392
Ej84 ESI+ 565
393
Ej84 ESI+ 540
394
Ej381 ESI+ 440
395
Ej302 ESI+ 522
396
Ej302 ESI+ 524
[Tabla 1711
Ej
Sin Datos
397
Ej84 ESI+: 543
398
Ej84 ESI-: 479
399
Ej84 ESI+: 562
400
Ej84 ESI+: 434, 436
401
Ej84 ESI+: 484
402
Ej84 ESI+: 536
403
Ej84 ESI+: 537
404
Ej84 ESI+: 522
405
Ej405 ESI+: 481
406
Ej84 ESI+: 536
407
Ej84 ESI+: 536
408
Ej84 ESI+: 536
409
Ej84 ESI+: 550
Ej
Sin Datos
410
Ej84 ESI+: 484
411
Ej84 ESI+: 441
412
Ej84 ESI+: 456
413
Ej84 ESI+: 468
414
Ej84 ESI+: 482
415
Ej31 ESI+: 518
416
Ei302 ESI+: 482
417
Ej302 ESI+: 540
418
Ej84 ESI+: 607
419
Ej381 ESI+: 508
420
Ej84 ESI+: 554
421
Ej381 ESI+: 454
422
Ej146 ESI+: 535
423
Ej302 ESI+: 590
424
Ej302 ESI+: 536
425
Ej302 ESI+: 550
426
Ej302 ESI+: 496
427
Ej84 ESI+: 496
428
Ej84 ESI+: 555
429
Ej84 ESI+: 576
430
Ej84 ESI+: 518
431
Ej302 ESI+: 521
432
Ej84 ESI+: 553
433
Ej381 ESI+: 453
434
Ej31 ESI+: 531
435
Ej84 ESI+: 564
436
Ej436 ESI+: 550
437
Ej436 ESI+: 550
438
Ej438 ESI+: 655
439
Ej438 ESI+: 655
440
Ej84 ESI+: 453
441
Ej84 ESI+: 483
442
Ej84 ESI+: 4488
443
Ej84 ESI+: 483
444
Ej84 ESI+: 566
445
Ej84 ESI+: 544
446
Ej84 ESI+: 597
447
Ej302 ESI+: 602
448
Ej84 ESI+: 550
449
Ej302 ESI+: 642
450
Ej302 ESI-: 636
451
Ej302 ESI+: 467
452
Ej84 ESI+: 482
453
Ej84 ESI+: 609
454
Ej84 ESI+: 482
455
Ej84 ESI+: 607
456
Ej84 ESI+: 536
457
Ej84 ESI+: 566
458
Ej84 APCI/ESI+: 511
459
Ej84 ESI+: 581
460
Ej534 ESI+: 507
461
Ej84 ESI+: 522
462
Ej405 ESI+: 549
[Tabla 1721
Ej
Sin Datos
463
Ej405 ESI+: 641
464
Ej302 ESI+: 644
465
Ej84 ESI+: 561
466
Ej84 ESI+: 565
467
Ej84 ESI+: 570
Ej
Sin Datos
468
Ej381 ESI+ 470
469
Ei302 ESI+ 495
1470
Ei302 ESI+ 535
471
Ej302 ESI+ 449
472
Ej84 ESI+ 449
473
Ej84 ESI+ 607
474
Ej381 ESI+ 507
475
Ej84 ESI+ 482
476
Ej84 ESI+ 471
477
Ej84 ESI+ 469
478
Ej84 ESI+ 567
479
Ej84 ESI+ 554
480
Ej84 ESI+ 469
481
Ej84 ESI+ 499
482
Ej159 ESI+ 533
483
Ej84 ESI+ 565
484
Ej84 ESI+ 511
485
Ej84 ESI+ 547
486
Ej84 ESI+ 530
487
Ej84 ESI+ 525
488
Ej302 ESI+ 512
489
Ej302 ESI+ 552
490
Ej84 ESI+ 579
491
Ej84 ESI+ 579
492
Ej302 ESI+ 608
493
Ej84 ESI+ 593
494
Ej84 ESI+ 593
495
Ej495 ESI+ 489
496
Ej84 FAB+. 553
497
Ej84 ESI+ 553
498
Ej84 ESI+ 540
499
Ej499 ESI+ 573
500
Ej84 FAB+: 540
501
Ej84 ESI+ 485
502
Ej84 ESI+ 499
503
Ej84 ESI+ 512
504
Ej84 ESI+ 498
505
Ej84 ESI+ 567
506
Ej84 ESI+ 551
507
Ej84 APCI/ESI+: 626
508
Ej508 APCI/ESI+: 446
509
Ej84 ESI+ 539
510
Ej84 ESI+ 567
511
Ej84 ESI+ 554
512
Ej84 ESI+ 537
513
Ej84 ESI+ 611
514
Ej302 ESI+ 521
515
Ej84 ESI+ 532
516
Ej84 ESI+ 568
517
Ej146 ESI+ 651
518
Ej381 ESI+ 551
519
Ej84 ESI+ 572
520
Ej84 ESI+ 663
521
Ej84 ESI+ 594
522
Ej84 ESI+ 608
523
Ej84 ESI+ 494
524
Ej84 ESI+ 514
525
Ej84 ESI+ 561
526
Ej84 ESI+ 511
527
Ej84 ESI+ 644
528
Ej84 ESI+ 547
Ej
Sin Datos
529
Ej84 ESI+ 525
530
Ej84 ESI+ 483
531
Ej84 ESI+ 499
532
Ej159 ESI+ 517
533
Ej159 ESI+
533
534
Ei534 ESI+ 536
535
Ej84 ESI+ 564
536
Ej495 ESI+ 473
537
Ej495 ESI+ 489
538
Ej499 ESI+ 557
539
Ej499 ESI+ 573
540
Ej84 ESI+ 573
541
Ej84 ESI+ 559
542
Ej84 APCI/ESI+: 613
543
Ej84 ESI+ 613
544
Ej84 ESI+ 550
545
Ej84 ESI+ 440
546
Ej84 ESI+ 523
547
Ej84 ESI+ 553
548
Ej84 ESI+ 470
549
Ej343 ESI+ 537
550
Ej84 ESI+ 458
551
Ej302 ESI+ 553
552
Ej302 ESI+ 523
553
Ej84 ESI+ 484
554
Ej84 ESI+ 454
555
Ej84 ESI+ 472
556
Ej84 ESI+ 567
557
Ej84 ESI+ 541
558
Ej84 ESI+ 537
559
Ej84 ESI+ 555
560
Ej84 APCI/ESI+: 535
561
Ej84 ESI+ 556
562
Ej381 ESI+ 456
563
Ej84 ESI+ 524
564
Ej381 ESI+ 426
565
Ej84 ESI+ 454
566
Ej84 ESI+ 537
567
Ej343 ESI+ 468
568
Ej146 ESI+ 605
569
Ej84 ESI+ 551
570
Ej343 ESI+ 619
571
Ej84 ESI+ 565
572
Ej302 ESI+ 496
573
Ej84 ESI+ 565
574
Ej84 ESI+ 537
575
Ej499 ESI+ 557
576
Ej84 ESI+ 523
577
Ej84 ESI+ 553
578
Ej343 ESI+ 537
579
Ej84 ESI+ 441
580
Ej84 ESI+ 484
581
Ej84 ESI+ 454
582
Ej84 ESI+ 537
Ej
Datos
86
RMN 'H (DMSO-d6): 1,19 (3H, t, J = 7,8 Hz), 1,33-1,50 (4H, m), 1,79-1,95 (4H, m), 2,60 (2H, q, J = 7,8 Hz), 3,21 (3H, s), 3,37-3,49 (1H, m), 3,89-4,01 (1H, m), 4,54 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,76 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,33-7,42 (1H, m), 7,44-7,57 (2H, m), 7,58-7,65 (1H, m), 7,96-8,03 (1H, m), 8,15-8,21 (1H, m), 11,59 (1H, s).
110
RMN ‘H (DMSO-d6): 1,13-1,25 (6H, m), 1,46-1,64 (6H, m), 1,79-1,91 (2H, m), 2,61 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,21 (3H, s), 3,94-4,09 (1H, m), 4,26 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,33-7,42 (1H, m), 7,44-7,58 (2H, m), 7,59-7,66 (1H, m), 7,98-8,04 (1H, m), 8,16-8,20 (1H, m), 11,58 (1H, s).
284
RMN ’H (CDCl3): 1,26-1,36 (5H, m), 1,48-1,56 (2H, m), 1,68-1,76 (2H, m), 1,95 (2H, d, J = 11,6 Hz), 2,08 (2H, d, J = 10,4 Hz), 2,26 (2H, d, J = 11,6 Hz), 2,30 (3H, s), 2,30-2,73 (13H, m), 3,64-3,74 (4H, m), 3,93-3,97 (4H, m), 4,52 (1H, d, J = 7,2 Hz), 5,13 (1H, s.a.), 6,50 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 9,2 Hz), 6,58 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,46 (1 H, s.a.), 8,39 (1H, d, J = 8,8 Hz), 10,98 (1H, s).
325
RMN 'H (DMSo-d6): 1,17 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,22-1,48 (4H, m), 1,84-2,00 (4H, m), 2,25 (3H, s), 2,44-2,59 (6H, m), 3,00-3,12 (4H, m), 3,43 (1H, m), 3,80 (1H, m), 4,56 (1H, d, J = 4,7 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,87 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,13 (1H, a), 7,47 (1H, a), 7,51 (2H, d, J = 9,2 Hz), 10,9 (1H, s).
328
RMN lH (CdCI3): 1,25-1,67 (7H, m), 2,04 (2H, m), 2,17-2,22 (2H, m), 2,48-2,55 (2H, m), 3,72 (1H, m), 4,03 (3H, s), 4,05 (1H, m), 4,60 (1H, m), 5,19 (1H, m), 7,44 (1H, m), 7,51 (1H, m), 7,62 (1H, m), 7,78 (1H, s), 7,88 (1H, s), 11,14 (1H, s.a.).
340
RMN 1H (CDCI3): 1,22-1,54 (7H, m), 1,74-1,94 (4H, m), 2,01-2,10 (2H, m), 2,16-2,26 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,322,74 (13H, m), 3,50 (2H, d, J = 11,4 Hz), 3,65-3,76 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,92-4,03 (1H, m), 4,52 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,12 (1H, s.a.), 6,71 (1H, s), 6,84-6,90 (2H, m), 7,45-7,55 (2H, m), 10,74 (1H, s).
[Tabla 1751
Ej
Datos
341
RMN lH (DMSO-d6): 1,17 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,21-1,60 (6H, m), 1,75-2,00 (6H, m), 2,14 (3H, s), 2,20-2,72 (13H, m), 3,43 (1H, m), 3,58 (2H, m), 3,80 (1H, m), 4,57 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,13 (1H, s.a.), 7,40-7,60 (3H, m), 10,92 (1H, s).
343
RMN lH (DMSO-d6): 1,14 (6h, d, J =6,6 Hz), 1,21-1,48 (4H, m), 1,85-1,98 (4H, m), 2,22 (3H, s), 2,41-2,48 (4H, m), 2,99-3,18 (5H, m), 3,37-3,48 (1H, m), 3,74-3,87 (1H, m), 4,56 (1H, d, J = 4,7 Hz), 6,67 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,11-7,18 (1H, m), 7,40-7,47 (1H, m), 7,50 (2H, d, J = 9,0 Hz), 10,91 (1H, s)
347
RMN lH (DMSO-d6): 1,10-1,49 (7H, m), 1,80-1,96 (4H, m), 2,22 (3H, s), 2,40-2,61 (6H, m), 3,06-3,18 (4H, m), 3,43 (1H, m), 3,86 (1H, m), 4,56 (1H, d, J = 4,3 Hz), 6,57 (1H, m), 6,63 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,91 (1H, m), 7,10 (1H, m), 7,18 (1H, a), 7,29 (1H, m), 7,51 (1H, s.a.), 11,09 (1H, s).
354
RMN 1H (DMSO-d6): 1,12-1,32 (5H, m), 1,36-1,50 (2H, m), 1,78-1,96 (4H, m), 2,22 (3H, s), 2,35-2,63 (6H, m), 2,78-2,88 (4H, m), 3,41 (1H, m), 3,87 (1H, m), 4,55 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,27 (1H, s.a.), 7,46 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,56 (1H, s.a.), 7,61 (1H, m), 8,18 (1H, m), 11,37 (1H, s)
355
RMN 1H (DMSO-d6): 1,10-1,32 (5H, m), 1,32-1,50 (2H, m), 1,82-1,96 (4H, m), 2,21 (3H, s), 2,35-2,60 (6H, m), 2,84-2,99 (4H, m), 3,42 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,87 (1H, m), 4,56 (1H, d, J = 4,6 Hz), 6,61 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,16 (1 H, s.a.), 7,24 (1H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 7,49 (1H, s.a.), 11,03 (1 H, s)
357
RMN 1H (DMSO-d6): 1,17 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,21-1,48 (4H, m), 1,84-2,00 (4H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,00-3,06 (4H, m), 3,42 (1H, m), 3,69-3,86 (5H, m), 4,58 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,65 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,84-6,90 (2H, m), 7,16 (1H, m), 7,44-7,56 (3H, m), 10,95 (1H, s)
5 ______________________________________[Tabla 1761
Ej
Datos
370
RMN 1H (DMSO-d6): 1,10-1,32 (5H, m), 1,36-1,58 (4H, m), 1,75-1,93 (6H, m), 2,14 (3H, s), 2,22-2,38 (4H, m), 2,40-2,62 (5H, m), 2,65-2,78 (2H, m), 2,87-2,97 (2H, m), 3,20-3,48 (3H, m), 3,87 (1H, m), 4,56 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,67 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,27 (1H, s.a.), 7,42 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,55 (1H, s.a.), 7,62 (1H, m), 8,15 (1H, m), 11,37 (1H, s)
377
RMN 1H (CDCI3): 1,24-1,35 (5H, m), 1,43-1,50 (2H, m), 2,04-2,07 (2H, m), 2,17-2,24 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,47 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,58 (4H, s.a.), 2,92-2,94 (4H, m), 3,70 (1H, m), 3,95-3,99 (1H, m), 4,51 (1H, d, J = 7,1 Hz), 5,11 (1H, s.a.), 6,98 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,48-7,52 (3H, m), 10,70 (1H, s.a.).
378
RMN 1H (CDCI3): 1,23-1,32 (5H, m), 1,45-1,72 (4H, m), 1,92-2,08 (4H, m), 2,17-2,30 (8H, m), 2,45-2,67 (13H, m), 3,15 (2H, m), 3,71-3,73 (1H, m), 3,98 (1H, m), 4,51 (1H, d, J = 7,1 Hz), 5,11 (1H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,46-7,52 (3H, m), 10,70 (1H, s.a.).
383
rMn 1H (DMSO-d6): 1,17 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,20-1,32 (2H, m), 1,35-1,48 (2H, m), 1,81-1,93 (4H, m), 2,22 (3H, s), 2,40-2,60 (6H, m), 2,94-3,04 (4H, m), 3,36-3,47 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,80-3,93 (1H, m), 4,53 (1H, d, J = 4,3 Hz), 6,58 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,86 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,10-7,17 (1H, m), 7,37 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,44-7,51 (1H, m), 10,93 (1H, s)
387
RMN 1H (DMSO-d6): 1,17 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,22-1,52 (4H, m), 1,54-1,78 (4H, m), 1,85-2,03 (6H, m), 2,18 (3H, s), 2,40 (1H, m), 2,56 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,80-2,90 (2H, m), 3,43 (1H, m), 3,82 (1H, m), 4,58 (1H, d, J = 4,7 Hz), 6,70 (1H, d, J = 7,3 H), 7,13 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,19 (1H, a), 7,50 (1H, a), 7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz), 11,11 (1H, s)
Ej
Datos
388
RMN 'H (DMSO-d6): 1,15 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,18-1,33 (2H, m), 1,36-1,59 (4H, m), 1,75-1,91 (6H, m), 2,14 (3H, s), 2,21-2,56 (9H, m), 2,64-2,79 (2H, m), 2,87-2,98 (2H, m), 3,09-3,21 (1H, m), 3,36-3,48 (1H, m), 3,79-3,96 (1H, m), 4,56 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,72 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,22-7,33 (1H, m), 7,42 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,48-7,56 (1H, m), 7,58-7,66 (1H, m), 8,14 (1H, d, J = 2,3 Hz), 11,35 (1H, s).
391
RmN 1H (CDCl3): 1,26-1,30 (6H, 'm), 1,49-1,76 (6H, m), 1,97-2,01 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,48 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,59 (4H, s.a.), 2,91-2,94 (4H, m), 3,73-3,97 (1H, m), 4,61 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,10 (1H, s.a.), 6,96 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,48-7,53 (3H, m), 10,69 (1H, s.a.).
392
RMN ‘H (CDCl3): 1,26-1,32 (6H, m), 1,54-1,76 (8H, m), 1,92-2,00 (4H, m), 2,28 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,47 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,60-2,66 (11H, m), 3,12-3,15 (2H, m), 3,94-3,97 (1H, m), 4,60 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,10 (1H, s.a.), 6,91 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,41-7,71 (3H, m), 10,69 (1H, s.a.).
399
RmN ’H (CDCl3): 0,13-0,16 (2H, m), 0,52-0,57 (2H, m), 0,92 (1H, m), 1,24-1,58 (7H, m), 2,03 (2H, m), 2,18 (2H, m), 2,33 (2H, m), 2,49 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,68 (4H, s.a.), 2,98 (4H, m), 3,66 (1H, m), 4,00 (1H, m), 4,56 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,16 (1H, m), 7,34 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,51 (1H, m), 7,62 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,96 (1H, s.a.).
406
RMN 1H (CDCl3): 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,43-1,52 (4H, m), 1,85-1,90 (1H, m), 2,01-2,04 (2H, m), 2,12-2,18 (3H, m), 2,29 (6H, s), 2,46 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,86-2,90 (1H, m), 3,16-3,37 (4H, m), 3,66 (1H, m), 3,97-4,00 (1H, m), 4,53 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,15 (1H, s.a.), 7,11 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,48-7,55 (2H, m), 8,15 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,84 (1H, s.a.).
[Tabla 1781
Ej
Datos
426
RMN lH (CDCl3): 1,11 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,24-1,32 (5H, m), 1,39-1,52 (2H, m), 2,05-2,07 (2H, m), 2,20-2,23 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,47 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,70-2,78 (5H, m), 2,94-2,96 (5H, m), 3,66-3,71 (1 H, m), 3,933,98 (1H, m), 4,54 (1H, d, J = 7,1 Hz), 5,19 (1H, s.a.), 6,99 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,44-7,55 (3H, m), 10,68 (1H, s.a.).
459
RMN lH (CDCl3): 1,20-1,54 (10H, m), 1,70-2,09 (6H, m), 2,21 (2H, d, J = 11,4 Hz), 2,29 (3H, s), 2,32-2,73 (13H, m), 3,54 (2H, d, J = 11,6 Hz), 3,63-3,75 (1H, m), 3,92-4,40 (1H, m), 4,07 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,52 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,12 (1H, s.a.), 6,84 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,93 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,26 (1H, s), 7,47 (2H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 10,72 (1H, s).
466
rMn 1H (CDCl3): 1,26-2,74 (38H, m), 3,12-3,15 (2H, m), 4,08 (1H, m), 4,63 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,14 (1H, s.a.), 6,93 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,49-7,54 (3H, m), 10,71 (1H, s.a.).
490
RMN lH (CDCl3): 0,96 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,25-2,71 (36H/m), 3,11 - 3,15 (2H, m), 3,95-3,97 (1H, m), 4,61 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,09 (1H, s.a.), 6,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,40-7,56 (3H, m), 10,68 (1H, s.a.).
491
1 H-NMR (CDCla): 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,26-2,71 (36H, m), 3,12-3,15 (2H, m), 4,11-4,17 (1H, m), 4,64 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,13 (1H, s.a.), 6,93 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,49-7,54 (3H, m), 10,71 (1H, s.a.).
493
RMN 1H (CDCl3): 0,96 (6H, d, J = 7,1 Hz), 1,26-1,30 (5H, m), 1,56-2,69 (30H, m), 3,13 (2H, d, J = 10,5 Hz), 3,94 (1H, m), 4,61 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,09 (1H, s.a.), 6,91 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,40 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,48 (1H, s.a.), 7,56 (1H, d, J = 2,7 Hz), 10,67 (1H, s.a.).
494
1 H-NMR (CDCla): 0,95 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,25-3,18 (37H, m), 3,64-3,67 (1H, m), 4,72 (1H, d, J = 7,1 Hz), 5,12 (1H, s.a.), 6,92 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,48-7,54 (3H, m), 10,73 (1H, s.a.).
5 ______________________________________[Tabla 1791
Ej
Datos
512
RMN 1H (DMSO-d6): 1,19 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,46-1,72 (4H, m), 1,77-1,93 (4H, m), 2,15 (3H, s), 2,20-2,40 (8H, m), 2,44-2,63 (8H, m), 2,97-3,08 (2H, m), 3,34-3,46 (2H, m), 3,88-4,00 (2H, m), 4,11 (1H, m), 6,76 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (1H, s.a.), 7,34 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,51 (1H, s.a.), 11,00 (1H, s).
534
RMN 'H (DMSo-d6): 1,18(3H, t, J = 7,4 Hz), 1,39-1,61 (4H, m), 1,78-1,88 (4H, m), 2,14 (3H, s), 2,20-2,39 (8H, m), 2,44-2,62 (10H, m), 2,95-3,06 (4H, m), 3,95 (1H, m), 6,70 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,15 (1H, s.a.), 7,36 (1H, m), 7,43-7,54 (2H, m), 11,01 (1H, s).
544
RmN 1H (DMsO-d6): 1,18 (3H, t, j' = 7,4 Hz), 1,48-1,72 (4H, m), 1,77-1,90 (4H, m), 1,90-2,01 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,21-2,62 (16H, m), 2,77-2,87 (2H, m), 2,97-3,07 (2H, m), 3,87 (1H, m), 6,72 (1H, m), 6,92 (1H, m), 7,19 (1H, m), 7,28 (1H, m), 7,46-7,56 (2H, m), 11,02 (1H, s)
545
rMn 1H (DMsO-d6): 1,18 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,55-1,69 (2H, m), 1,83-1,92 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,40-2,50 (4H, m), 2,57 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,98-3,14 (4H, m), 3,36-4,48 (2H, m), 3,88-3,98 (2H, m), 4,06 (1H, m), 6,78 (1H, m), 6,84-6,94 (2H, m), 7,18 (1H, m), 7,40-7,54 (3H, m), 10,91 (1H, s)
546
rMn 1H (DMSO-d6): 1,18 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,42-1,68 (4H, m), 1,78-1,92 (4H, m), 2,13 (3H, s), 2,20-2,64 (13H, m), 3,26-3,46 (2H, m), 3,57-3,67 (2H, m), 3,89-3,97 (2H, m), 4,05 (1H, m), 6,78 (1H, m), 6,85-6,93 (2H, m), 7,17 (1H, m), 7,42-7,53 (3H, m), 10,89 (1H, s)
547
rMn 1H (DMSO-d6): 1,19 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,44-1,72 (4H, m), 1,74-1,90 (4H, m), 2,14 (3H, s), 2,18-2,64 (13H, m), 3,18-3,44 (4H, m), 3,81 (3H, s), 3,86-3,96 (2H, m), 4,10 (1H, m), 6,77 (1H, m), 6,82 (1H, m), 7,03 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,52 (1H, m), 11,01 (1H, m)
Ej
Datos
565
RMN 'H (DMSO-ds): 1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,22-1,48 (4H, m), 1,86-1,98 (4H, m), 2,26 (3H, s), 2,47-2,58 (6H, m), 3,01-3,14 (4H, m), 3,14-3,60 (1H, m), 3,82-3,87 (1H, m), 4,59 (1H, s.a.), 6,60 (1H, s), 6,65 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,83-6,90 (2H, m), 7,12-7,19 (1H, m), 7,44-7,54 (3H, m), 10,95 (1H, s) XRD: 12,6, 17,6, 22,2, 23,5, 24,2
566
RMN ‘H (DMSO-d6): 1,17(3H,t,J=7,6 Hz), 1,22-1,62(6H,m), 1,78-2,02 (6H, m), 2,20 (3H, s), 2,24-2,76 (14H, m), 3,10-3,88 (4H, m), 6,55 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 6,0 Hz), 6,83-6,90 (2H, m), 7,12-7,19 (1H, m), 7,44-7,54 (3H, m), 10,93 (1 H, s) XRD: 5,7, 18,0, 18,9, 20,1, 20,2
567
RMN ’H (DMSO-d6): 1,13 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,21-1,48 (4H, m), 1,84-1,98 (4H, m), 2,26 (3H, s), 2,48-2,56 (4H, m), 3,03-3,18 (5H, m), 3,37-3,47 (1H, m), 3,75-3,86 (1H, m), 4,58 (1H, s.a.), 6,59 (1H, s), 6,70 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,84-6,90 (2H, m), 7,15-7,20 (1H, m), 7,42-7,47 (1H, m), 7,48-7,54 (2H, m), 10,92 (1H, s) XRD: 11,0, 11,2, 17,3, 17,5, 22,5
568
RMN lH (DMSO-d6): 1,14-1,34 (5H, m), 1,36-1,61 (4H, m), 1,78-1,94 (6H, m), 2,22 (3H, s), 2,28-2,65 (12H, m), 2,68-2,80 (2H, m), 2,89-3,01 (2H, m), 3,36-3,47 (1H, m), 3,81-3,94 (1H, m), 6,55 (1H, s), 6,70 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,28-7,32 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,54-7,64 (2H, m), 8,17 (1H, d, J = 2,4 Hz), 11,39 (1H, s) XRD: 8,4, 8,5, 20,2, 20,3, 20,4
569
RMN lH (DMSO-d6): 1,17 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,21-1,35 (2H, m), 1,36-1,49 (2H, m), 1,50-1,63 (2H, m), 1,80-1,98 (6H, m), 2,24 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,30-2,70 (14H, m), 2,98-3,10 (2H, m), 3,37-3,48 (1H, m), 3,80-3,92 (1H, m), 6,57 (1H, s), 6,65 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,14-7,22 (1H, m), 7,37 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,46-7,53 (2H, m), 11,03 (1H, s) XRD: 9,5, 18,4, 19,0, 19,4, 23,9
[Tabla 181]
Ej
Datos
570
RMN lH (DMSO-d6): 1,15 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,18-1,32 (2H, m), 1,37-1,58 (4H, m), 1,78-1,91 (6H, m), 2,21 (3H, s), 2,28-2,80 (12H, m), 2,89-2,98 (2H, m), 3,10-3,60 (2H, m), 3,82-3,94 (1H, m), 6,55 (1H, s), 6,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,28-7,35 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,50-7,57 (1H, m), 7,59-7,65 (1 H, m), 8,15 (1H, d, J = 2,8 Hz), 11,36 (1H, s) XRD: 17,9, 18,3, 18,4, 18,9, 19,0
571
RMN lH (DMSO-d6): 1,12-1,20 (6H, m), 1,33-1,45 (2H, m), 1,59-1,89 (10H, m), 2,23 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,302,73 (13H, m), 2,97-3,07 (2H, m), 3,79-3,91 (1H, m), 4,03-4,14 (1H, m), 6,57 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,14-7,19 (1H, m), 7,28 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,46-7,51 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 11,01 (1H, s) XRD: 7,9, 15,1, 19,4, 19,9, 20,3
572
RMN lH (DMSO-d6): 1,04 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,21-1,35 (2H, m), 1,36-1,50 (2H, m), 1,84-1,97 (4H, m), 2,27 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,62-2,70 (4H, m), 2,72-2,86 (5H, m), 3,20-3,55 (2H, m), 3,80-3,91 (1H, m), 6,57 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,15-7,21 (1H, m), 7,39 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,46-7,52 (2H, m), 11,02 (1H, s) XRD: 10,1, 14,5, 17,9, 22,1, 23,0
573
RMN lH (DMSO-d6): 1,14-1,22 (6H, m), 1,43-1,65 (8H, m), 1,79-1,90 (4H, m), 2,25 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,302,70 (14H, m), 2,99-3,09 (2H, m), 3,86-3,98 (1H, m), 6,57 (2H, s), 6,62 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,15-7,21 (1H, m), 7,36 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 7,47-7,52 (2H, m), 11,03 (1H, s) XRD: 6,3, 13,7, 16,7, 17,7, 18,4
5 ______________________________________[Tabla 1821
Ej
Datos
574
RMN lH (DMSO-d6): 1,19 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,50-1,72 (4H, m), 1,80-1,93 (4H, m), 2,21 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,48-2,65 (13H, m), 2,99-3,08 (2H, m), 3,30-3,50 (2H, m), 3,90-4,00 (2H, m), 4,05-4,18 (1H, m), 6,56 (1H, s), 6,78 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,17-7,24 (1H, m), 7,34 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,49-7,55 (1H, m), 11,01 (1H, s) XRD: 11,5, 17,7, 19,1, 21,4, 22,3
575
RMN lH (DMSO-d6): 1,17-1,33 (2H, m), 1,43-1,63 (4H, m), 1,79-1,94 (6H, m), 2,25 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,302,69 (11H, m), 2,99-3,89 (5H, m), 5,75 (2H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,31-7,35 (2H, m), 7,47-7,49 (1H, m), 7,54 (1H, s), 11,19 (1H, s) XRD: 5,6, 8,0, 17,8, 18,6, 24,0
576
RMN lH (DMSO-d6): 1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,44-1,72 (4H, m), 1,80-1,97 (4H, m), 2,21 (3H, s), 2,25-2,72 (13H, m), 3,30-3,70 (4H, m), 3,90-3,98 (2H, m), 3,99-4,11 (1H, m), 6,55 (1H, s), 6,78 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,856,93 (2H, m), 7,14-7,21 (1H, m), 7,43-7,52 (3H, m), 10,89 (1H, s) XRD: 8,9, 16,6, 13,1, 20,1, 22,4
Ej
Datos
XRD: 8,9, 16,6, 13,1, 20,1, 22,4
577
RMN 'H (DMSO-d6): 1,19 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,49-1,70 (4H, m), 1,77-1,91 (4H, m), 2,21 (3H, s), 2,26-2,70 (13H, m), 3,29-3,43 (4H, m), 3,81 (3H, s), 3,88-3,97 (2H, m), 4,06-4,18 (1H, m), 6,55 (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,03 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,18-7,29 (2H, m), 7,49-7,55 (1H, m), 11,01 (1H, s) XRD: 11,6, 17,7, 19,2, 21,5, 22,4
578
RMN ‘H (DMSO-d6): 1,15 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,42-1,70 (4H, m), 1,78-1,92 (4H, m), 2,21 (3H, s), 2,26-2,72 (11H, m), 3,08-3,21 (1H, m), 3,34-3,48 (2H, m), 3,56-3,69 (2H, m), 3,87-3,98 (2H, m), 4,00-4,13 (1H, m), 6,55 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,85-6,93 (2H, m), 7,15-7,22 (1H, m), 7,41-7,51 (3H, m), 10,87 (1H, s) XRD: 10,3, 16,9, 19,3, 19,9, 21,1
[Tabla 1831
Ej
Datos
579
RMN ’H (DMSO-d6): 1,19 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,58-1,72 (2H, m), 1,84-1,94 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,45-2,64 (6H, m), 2,91-3,02 (4H, m), 3,33-3,49 (2H, m), 3,91-3,99 (2H, m), 4,02-4,14 (1H, m), 6,59 (1H, s), 6,86-6,92 (1H, m), 6,93-7,04 (2H, m), 7,24-7,30 (1H, m), 7,52-7,59 (1H, m), 7,88 (1H, dd, J = 2,4, 16 Hz), 11,18 (1H, s) XRD: 5,7, 11,5, 18,2, 23,6, 23,9
580
RMN lH (DMSO-d6): 1,16 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,57-1,70 (2H, m), 1,80-1,89 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,48-2,60 (4H, m), 2,89-3,00 (4H, m), 3,10-3,22 (1H, m), 3,30-3,42 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,87-3,96 (2H, m), 4,06-4,19 (1H, m), 6,58 (1H, s), 6,78-6,86 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,19-7,30 (2H, m), 7,46-7,53 (1H, m), 11,00 (1H, s) XRD: 8,2, 11,8, 15,9, 18,0, 21,3
581
RMN lH (DMSO-d6): 1,15 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,55-1,70 (2H, m), 1,81-1,91 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,47-2,55 (4H, m), 3,01-3,22 (5H, m), 3,34-3,50 (2H, m), 3,88-3,98 (2H, m), 4,00-4,13 (1H, m), 6,59 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,86-6,92 (2H, m), 7,16-7,23 (1H, m), 7,43-7,51 (3H, m), 10,89 (1H, s) XRD: 11,1, 17,2, 19,5, 20,1, 20,5
582
RMN lH (DMSO-d6): 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,43-1,57 (2H, m), 1,58-1,71 (2H, m), 1,74-1,91 (4H, m), 2,03-2,16 (2H, m), 2,20-2,30 (8H, m), 2,53-2,69 (5H, m), 2,74-2,84 (4H, m), 2,87-2,98 (2H, m), 3,34-3,45 (2H, m), 3,893,99 (2H, m), 4,04-4,17 (1H, m), 6,52 (1H, s), 6,79 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,18-7,23 (1H, m), 7,36 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,49-7,54 (1H, m), 11,01 (1H, s) XRD: 8,1, 13,1, 15,1, 17,5, 23,8
5 Las Tablas 184 a 201 muestran las estructuras de otros compuestos de la presente invencion. Estos compuestos se sintetizaron, o pueden sintetizarse, usando los procesos de preparacion anteriores, procesos descritos en los ejemplos, procesos obvios para aquellos expertos en la materia, o procesos modificados de los mismos.
Los significados de los sfmbolos en las tablas son los siguientes.
10 N°: Compuesto N°.
-R11 y -R12: sustituyentes en las formulas generales. cBu: ciclobutilo, 2py: 2-piridilo, 3Py: 3-piridilo, 4Py: 4-piridilo.
imagen142
No
-R11 -R12
A61
-H -Et
A62
-Me -Et
A63
-Et -Et
A64
-nPr -Et
A65
-iPr -Et
A66#
-cPr -Et
A67#
-cBu -Et
A68#
-Et
A69#
^3 -Et
A70#
-O -Et
A71
-CF3 -Et
A72#
-CN -Et
A73#
-Ph -Et
A74
-OMe -Et
A75
-OEt -Et
A76
-OnPr -Et
All
-OiPr -Et
Aim
-OcPr -Et
A79#
-OCH2cPr -Et
A80
-OCHCF2 -Et
A81
-ocf3 -Et
A82
-och2cf3 -Et
A83
-och2ch2f -Et
am#
-OCH2CH2OMe -Et
A85#
-OCH2CH2NMe2 -Et
A86
-F -Et
A87
-Cl -Et
A88
-Br -Et
A89
-I -Et
A90a#
-2Py -Et
A90b#
-3Py -Et
A90c#
-4Py -Et
No
-R11 -R12
A31#
-H -Me
A32#
-Me -Me
A33#
-Et -Me
A34#
-nPr -Me
A35#
-iPr -Me
A3 6#
-cPr -Me
A37#
-cBu -Me
A3 8#
-0 -Me
A3 9#
-Me
A40#
K3° -Me
A41#
-CF3 -Me
A42#
-CN -Me
A43#
-Ph -Me
A44#
-OMe -Me
A45#
-OEt -Me
A46#
-OnPr -Me
A47#
-OiPr -Me
A48#
-OcPr -Me
A49#
-OCH2cPr -Me
A50#
-ochcf2 -Me
A51#
-ocf3 -Me
A52#
-och2cf3 -Me
A53#
-och2ch2f -Me
A54#
-OCH2CH2OMe -Me
A55#
-OCH2CH2NMe2 -Me
A56#
-F -Me
A57#
-Cl -Me
A58#
-Br -Me
A59#
-I -Me
A60a#
-2Py -Me
A60b#
-3Py -Me
A60c#
-4Py -Me
No
-R11 -R12
Al#
-H -H
A2#
-Me -H
A3#
-Et -H
A4#
-nPr -H
A5#
-iPr -H
A6#
-cPr -H
Al#
-cBu -H
AS#
-0 -H
A9#
-H
A10#
-G> -H
All#
-cf3 -H
A12#
-CN -H
A13#
-Ph -H
A14#
-OMe -H
A15#
-OEt -H
A16#
-OnPr -H
A17#
-OiPr -H
A18#
-OcPr -H
A19#
-OCH2cPr -H
A20#
-ochcf2 -H
A21#
-ocf3 -H
All#
-och2cf3 -H
A23#
-och2ch2f -H
Aim
-OCH2CH2OMe -H
A15#
-OCH2CH2NMe2 -H
A26#
-F -H
All#
-Cl -H
A28#
-Br -H
A29#
-I -H
A30a#
-2Py -H
A3 Ob#
-3Py -H
A30c#
-4Py -H
imagen143
No
-R11
B61#
-H -cPr
B62#
-Me -cPr
B63#
-Et -cPr
B64#
-nPr -cPr
B65#
-iPr -cPr
B66#
-cPr -cPr
B67#
-cBu -cPr
B68#
-0 -cPr
B69#
-cPr
B70#
-0> -cPr
B71#
-cf3 -cPr
B72#
-CN -cPr
B73#
-Ph -cPr
B74#
-OMe -cPr
B75#
-OEt -cPr
B76#
-OnPr -cPr
B77#
-OiPr -cPr
B78#
-OcPr -cPr
B79#
-OCH2cPr -cPr
B80#
-OCHCF2 -cPr
B81#
-OCF3 -cPr
B82#
-OCH2CF3 -cPr
B83#
-OCH2CH2F -cPr
B84#
-OCH2CH2OMe -cPr
B85#
-OCH2CH2NMe2 -cPr
B86#
-F -cPr
B87#
-Cl -cPr
B88#
-Br -cPr
B89#
-I -cPr
B90a#
-2Py -cPr
B90b#
-3Py -cPr
B90c#
-4Py -cPr
No
-R"
B31
-H -iPr
B32
-Me -iPr
B33
-Et -iPr
B34
-nPr -iPr
B35
-iPr -iPr
B36#
-cPr -iPr
B37#
-cBu -iPr
B38#
-a -iPr
B39#
-iPr
B40#
0 -iPr
B41
-cf3 -iPr
B42#
-CN -iPr
B43#
-Ph -iPr
B44
-OMe -iPr
B45
-OEt -iPr
B46
-OnPr -iPr
B47
-OiPr -iPr
B48#
-OcPr -iPr
B49#
-OCH2cPr -iPr
B50
-OCHCF2 -iPr
B51
-OCF3 -iPr
B52
-OCH2CF3 -iPr
B53
-OCH2CH2F -iPr
B54#
-OCH2CH2OMe -iPr
B55#
-OCH2CH2NMe2 -iPr
B56
-F -iPr
B57
-Cl -iPr
B58
-Br -iPr
B59
-I -iPr
B60a#
-2Py -iPr
B60b#
-3Py -iPr
B60c#
-4Py -iPr
No
-Ru
Bl#
-H -nPr
B2#
-Me -nPr
B3#
-Et -nPr
B4#
-nPr -nPr
B5#
-iPr -nPr
B6#
-cPr -nPr
B7#
-cBu -nPr
B8#
-nPr
B9#
-nPr
BIO#
-nPr
Bll#
-CF3 -nPr
B12#
-CN -nPr
B13#
-Ph -nPr
B14#
-OMe -nPr
B15#
-OEt -nPr
B16#
-OnPr -nPr
B17#
-OiPr -nPr
B18#
-OcPr -nPr
B19#
-OCH2cPr -nPr
B20#
-OCHCF2 -nPr
B21#
-OCF3 -nPr
B22#
-OCH2CF3 -nPr
B23#
-OCH2CH2F -nPr
B24#
-OCH2CH2OMe -nPr
B25#
-OCH2CH2NMe2 -nPr
B26#
-F -nPr
B27#
-Cl -nPr
B28#
-Br -nPr
B29#
-I -nPr
B30a#
-2Py -nPr
B30b#
-3Py -nPr
B30c#
-4Py -nPr
imagen144
No
-Rn R12
C61#
-H -I
C62#
-Me -I
C63#
-Et -I
C64#
-nPr -I
C65#
-iPr -I
C66#
-cPr -I
C67#
-cBu -I
C68#
-0 -I
C69#
-o -I
C70#
-o -I
C71#
-cf3 -I
C72#
-CN -I
C73#
-Ph -I
C74#
-OMe -I
C75#
-OEt -I
C76#
-OnPr -I
C77#
-OiPr -I
C78#
-OcPr -I
C79#
-OCH2cPr -I
C80#
-OCHCF2 -I
C81#
-OCF3 -I
C82#
-OCH2CF3 -I
C83#
-OCH2CH2F -I
C84#
-OCH2CH2OMe -I
C85#
-OCH2CH2NMe2 -I
C86#
-F -I
C87#
-Cl -I
C88#
-Br -I
C89#
-I -I
C90a#
-2Py -I
C90b#
-3Py -I
C90c#
-4Py -I
No
-R11 R12
C31#
-H -Br
C32#
-Me -Br
C33#
-Et -Br
C34#
-nPr -Br
C35#
-iPr -Br
C36#
-cPr -Br
C37#
-cBu -Br
C38#
-Br
C39#
-Br
C40#
-O’ -Br
C41#
-cf3 -Br
C42#
-CN -Br
C43#
-Ph -Br
C44#
-OMe -Br
C45#
-OEt -Br
C46#
-OnPr -Br
C47#
-OiPr -Br
C48#
-OcPr -Br
C49#
-OCH2cPr -Br
C50#
-OCHCF2 -Br
C51#
-OCF3 -Br
C52#
-OCH2CF3 -Br
C53#
-OCH2CH2F -Br
C54#
-OCH2CH2OMe -Br
C55#
-OCH2CH2NMe2 -Br
C56#
-F -Br
C57#
-Cl -Br
C58#
-Br -Br
C59#
-I -Br
C60a#
-2Py -Br
C60b#
-3Py -Br
C60c#
-4Py -Br
No
-R11 R12
Cl
-H -Cl
C2
-Me -Cl
C3
-Et -Cl
C4
-nPr -Cl
C5
-iPr -Cl
C6#
-cPr -Cl
Cl#
-cBu -Cl
C8#
-0 -Cl
C9#
-O -Cl
CIO#
-O’ -Cl
Cll
-cf3 -Cl
C12#
-CN -Cl
C13#
-Ph -Cl
C14
-OMe -Cl
C15
-OEt -Cl
C16
-OnPr -Cl
C17
-OiPr -Cl
C18#
-OcPr -Cl
C19#
-OCH2cPr -Cl
C20
-OCHCF2 -Cl
C21
-OCF3 -Cl
C22
-OCH2CF3 -Cl
C23
-OCH2CH2F -Cl
C24#
-OCH2CH2OMe -Cl
CIS#
-OCH2CH2NMe2 -Cl
C26
-F -Cl
Cll
-Cl -Cl
C28
-Br -Cl
C29
-I -Cl
C30a#
-2Py -Cl
C30b#
-3Py -Cl
C30c#
-4Py -Cl
imagen145
H H
No
Ir11 -R u
D61
-H -Et
D62
-Me -Et
D63
-Et -Et
D64
-nPr -Et
D65
-iPr -Et
D66#
-cPr -Et
D67#
-cBu -Et
D68#
-0 -Et
D69#
-o -Et
D70#
-Et
D71
-cf3 -Et
D72#
-CN -Et
D73#
-Ph -Et
D74
-OMe -Et
D75
-OEt -Et
D76
-OnPr -Et
D77
-OiPr -Et
D78#
-OcPr -Et
D79#
-0CH2cPr -Et
D80
-OCHCF2 -Et
D81
-OCF3 -Et
D82
-OCH2CF3 -Et
D83
-OCH2CH2F -Et
D84#
-OCH2CH2OMe -Et
D85#
-OCH2CH2NMe2 -Et
D86
-F -Et
D87
-Cl -Et
D88
-Br -Et
D89
-I -Et
D90a#
-2Py -Et
D90b#
-3Py -Et
D90c#
-4Py -Et
No
-R"
D31#
-H -Me
D32#
-Me -Me
D33#
-Et -Me
D34#
-nPr -Me
D35#
-iPr -Me
D36#
-cPr -Me
D37#
-cBu -Me
D38#
-0 -Me
D39#
-Me
D40#
-O’ -Me
D41#
-cf3 -Me
D42#
-CN -Me
D43#
-Ph -Me
D44#
-OMe -Me
D45#
-OEt -Me
D46#
-OnPr -Me
D47#
-OiPr -Me
D48#
-OcPr -Me
D49#
-OCH2cPr -Me
D50#
-OCHCF2 -Me
D51#
-OCF3 -Me
D52#
-OCH2CF3 -Me
D53#
-OCH2CH2F -Me
D54#
-OCH2CH2OMe -Me
D55#
-OCH2CH2NMe2 -Me
D56#
-F -Me
D57#
-Cl -Me
D58#
-Br -Me
D59#
-I -Me
D60a#
-2Py -Me
D60b#
-3Py -Me
D60c#
-4Py -Me
No
-R" XT
Dl#
-H -H
D2#
-Me -H
D3#
-Et -H
D4#
-nPr -H
D5#
-iPr -H
D6#
-cPr -H
D7#
-cBu -H
D8#
-0 -H
D9#
-O -H
DIO#
-H
Dll#
-cf3 -H
D12#
-CN -H
D13#
-Ph -H
D14#
-OMe -H
D15#
-OEt -H
D16#
-OnPr -H
D17#
-OiPr -H
D18#
-OcPr -H
D19#
-OCH2cPr -H
D20#
-OCHCF2 -H
D21#
-OCF3 -H
D22#
-OCH2CF3 -H
D23#
-OCH2CH2F -H
D24#
-OCH2CH2OMe -H
D25#
-OCH2CH2NMe2 -H
D26#
-F -H
D27#
-Cl -H
D28#
-Br -H
D29#
-I -H
D30a#
-2Py -H
D30b#
-3Py -H
D30c#
-4Py -H
imagen146
No
-R“ -R12
E61#
-H -cPr
E62#
-Me -cPr
E63#
-Et -cPr
E64#
-nPr -cPr
E65#
-iPr -cPr
E66#
-cPr -cPr
E67#
-cBu -cPr
E68#
-o -cPr
E69#
-cPr
E70#
-C° -cPr
E71#
-cf3 -cPr
E72#
-CN -cPr
E73#
-Ph -cPr
E74#
-OMe -cPr
E75#
-OEt -cPr
E76#
-OnPr -cPr
E77#
-OiPr -cPr
E78#
-OcPr -cPr
E79#
-OCH2cPr -cPr
E80#
-OCHCF2 -cPr
E81#
-OCF3 -cPr
E82#
-OCH2CF3 -cPr
E83#
-OCH2CH2F -cPr
E84#
-OCH2CH2OMe -cPr
E85#
-OCH2CH2NMe2 -cPr
E86#
-F -cPr
E87#
-Cl -cPr
E88#
-Br -cPr
E89#
-I -cPr
E90a#
-2Py -cPr
E90b#
-3Py -cPr
E90c#
-4Py -cPr
No
-Ru -Ru
E31
-H -iPr
E32
-Me -iPr
E33
-Et -iPr
E34
-nPr -iPr
E35
-iPr -iPr
E36#
-cPr -iPr
E37#
-cBu -iPr
E38#
-0 -iPr
E39#
-iPr
E40#
-O -iPr
E41
-cf3 -iPr
E42#
-CN -iPr
E43#
-Ph -iPr
E44
-OMe -iPr
E45
-OEt -iPr
E46
-OnPr -iPr
E47
-OiPr -iPr
E48#
-OcPr -iPr
E49#
-OCH2cPr -iPr
E50
-OCHCF2 -iPr
E51
-OCF3 -iPr
E52
-OCH2CF3 -iPr
E53
-OCH2CH2F -iPr
E54#
-OCH2CH2OMe -iPr
E55#
-OCH2CH2NMe2 -iPr
E56
-F -iPr
E57
-Cl -iPr
E58
-Br -iPr
E59
-I -iPr
E60a#
-2Py -iPr
E60b#
-3Py -iPr
E60c#
-4Py -iPr
No
-R“
El#
-H -nPr
E2#
-Me -nPr
E3#
-Et -nPr
E4#
-nPr -nPr
E5#
-iPr -nPr
E6#
-cPr -nPr
E7#
-cBu -nPr
E8#
-0 -nPr
E9#
-nPr
E10#
-O -nPr
Ell#
-CF3 -nPr
E12#
-CN -nPr
E13#
-Ph -nPr
E14#
-OMe -nPr
E15#
-OEt -nPr
E16#
-OnPr -nPr
E17#
-OiPr -nPr
E18#
-OcPr -nPr
El 9#
-OCH2cPr -nPr
E20#
-OCHCF2 -nPr
E21#
-OCF3 -nPr
E22#
-OCH2CF3 -nPr
E23#
-OCH2CH2F -nPr
E24#
-OCH2CH2OMe -nPr
E25#
-OCH2CH2NMe2 -nPr
E26#
-F -nPr
E27#
-Cl -nPr
E28#
-Br -nPr
E29#
-I -nPr
E30a#
-2Py -nPr
E30b#
-3Py -nPr
E30c#
-4Py -nPr
imagen147
H H
No
-R11 R12
F61#
-H -I
F62#
-Me -I
F63#
-Et -I
F64#
-nPr -I
F65#
-iPr -I
F66#
-cPr -I
F67#
-cBu -I
F68#
-I
F69#
-I
F70#
-G» -I
F71#
-cf3 -I
F72#
-CN -I
F73#
-Ph -I
F74#
-OMe -I
F75#
-OEt -I
F76#
-OnPr -I
F77#
-OiPr -I
F78#
-OcPr -I
F79#
-OCH2cPr -I
F80#
-OCHCF2 -I
F81#
-OCF3 -I
F82#
-OCH2CF3 -I
F83#
-och2ch2f -I
F84#
-OCH2CH2OMe -I
F85#
-OCH2CH2NMe2 -I
F86#
-F -I
F87#
-Cl -I
F88#
-Br -I
F89#
-I -I
F90a#
-2Py -I
F90b#
-3Py -I
F90c#
-4Py -I
No
-R11 R12
F31#
-H -Br
F32#
-Me -Br
F33#
-Et -Br
F34#
-nPr -Br
F35#
-iPr -Br
F36#
-cPr -Br
F37#
-cBu -Br
F38#
-Br
F39#
^3 -Br
F40#
-O -Br
F41#
-cf3 -Br
F42#
-CN -Br
F43#
-Ph -Br
F44#
-OMe -Br
F45#
-OEt -Br
F46#
-OnPr -Br
F47#
-OiPr -Br
F48#
-OcPr -Br
F49#
-OCH2cPr -Br
F50#
-ochcf2 -Br
F51#
-ocf3 -Br
F52#
-och2cf3 -Br
F53#
-och2ch2f -Br
F54#
-OCH2CH2OMe -Br
F55#
-OCH2CH2NMe2 -Br
F56#
-F -Br
F57#
-Cl -Br
F58#
-Br -Br
F59#
-I -Br
F60a#
-2Py -Br
F60b#
-3Py -Br
F60c#
-4Py -Br
No
-Rn R12
FI
-H -Cl
F2
-Me -Cl
F3
-Et -Cl
F4
-nPr -Cl
F5
-iPr -Cl
F6#
-cPr -Cl
F7#
-cBu -Cl
F8#
-Cl
F9#
-O -Cl
F10#
-Cl
FI 1
-cf3 -Cl
F12#
-CN -Cl
F13#
-Ph -Cl
F14
-OMe -Cl
F15
-OEt -Cl
F16
-OnPr -Cl
F17
-OiPr -Cl
F18#
-OcPr -Cl
F19#
-OCH2cPr -Cl
F20
-OCHCF2 -Cl
F21
-ocf3 -Cl
F22
-och2cf3 -Cl
F23
-och2ch2f -Cl
F24#
-OCH2CH2OMe -Cl
F25#
-OCH2CH2NMe2 -Cl
F26
-F -Cl
F27
-Cl -Cl
F28
-Br -Cl
F29
-I -Cl
F30a#
-2Py -Cl
F30b#
-3Py -Cl
F30c#
-4Py -Cl
imagen148
No
=R" -Ru
G61
-H -Et
G62
-Me -Et
G63
-Et -Et
G64
-nPr -Et
G65
-iPr -Et
G66#
-cPr -Et
G67#
-cBu -Et
G68#
-Et
G69#
-Et
G70#
-Q -Et
G71
-CF3 -Et
G72#
-CN -Et
G73#
-Ph -Et
G74
-OMe -Et
G75
-OEt -Et
G76
-OnPr -Et
G77
-OiPr -Et
G78#
-OcPr -Et
G79#
-OCH2cPr -Et
G80
-OCHCF2 -Et
G81
-OCF3 -Et
G82
-OCH2CF3 -Et
G83
-OCH2CH2F -Et
G84#
-OCH2CH2OMe -Et
G85#
-OCH2CH2NMe2 -Et
G86
-F -Et
G87
-Cl -Et
G88
-Br -Et
G89
-I -Et
G90a#
-2Py -Et
G90b#
-3Py -Et
G90c#
-4Py -Et
No
-Ru -Ru
Gl#
-H -H
G2#
-Me -H
G3#
-Et -H
G4#
-nPr -H
G5#
-iPr -H
G6#
-cPr -H
G7#
-cBu -H
G8#
-0 -H
G9#
-O -H
G10#
-O’ -H
Gil#
-CF3 -H
G12#
-CN -H
G13#
-Ph -H
G14#
-OMe -H
G15#
-OEt -H
G16#
-OnPr -H
G17#
-OiPr -H
G18#
-OcPr -H
G19#
-OCH2cPr -H
G20#
-OCHCF2 -H
G21#
-OCF3 -H
G22#
-OCH2CF3 -H
G23#
-OCH2CH2F -H
G24#
-OCH2CH2OMe -H
G25#
-OCH2CH2NMe2 -H
G26#
-F -H
G27#
-Cl -H
G28#
-Br -H
G29#
-I -H
G30a#
-2Py -H
G30b#
-3Py -H
G30c#
-4Py -H
No
-R“
G31#
-H -Me
G32#
-Me -Me
G33#
-Et -Me
G34#
-nPr -Me
G35#
-iPr -Me
G36#
-cPr -Me
G37#
-cBu -Me
G38#
-0 -Me
G39#
-Me
G40#
-Q -Me
G41#
-CF3 -Me
G42#
-CN -Me
G43#
-Ph -Me
G44#
-OMe -Me
G45#
-OEt -Me
G46#
-OnPr -Me
G47#
-OiPr -Me
G48#
-OcPr -Me
G49#
-OCH2cPr -Me
G50#
-OCHCF2 -Me
G51#
-OCF3 -Me
G52#
-OCH2CF3 -Me
G53#
-OCH2CH2F -Me
G54#
-OCH2CH2OMe -Me
G55#
-OCH2CH2NMe2 -Me
G56#
-F -Me
G57#
-Cl -Me
G58#
-Br -Me
G59#
-I -Me
G60a#
-2Py -Me
G60b#
-3Py -Me
G60c#
-4Py -Me
imagen149
imagen150
No
-R11
161#
-H -I
162#
-Me -I
163#
-Et -I
164#
-nPr -I
165#
-iPr -I
166#
-cPr -I
167#
-cBu -I
168#
-I
169#
-O -I
170#
-I
171#
-cf3 -I
172#
-CN -I
173#
-Ph -I
174#
-OMe -I
175#
-OEt -I
176#
-OnPr -I
177#
-OiPr -I
178#
-OcPr -I
179#
-OCH2cPr -I
180#
-OCHCF2 -I
181#
-OCF3 -I
182#
-OCH2CF3 -I
183#
-OCH2CH2F -I
184#
-OCH2CH2OMe -I
185#
-OCH2CH2NMe2 -I
186#
-F -I
187#
-Cl -I
188#
-Br -I
189#
-I -I
I90a#
-2Py -I
I90b#
-3Py -I
I90c#
-4Py -I
No
-R“ -R12
131#
-H -Br
132#
-Me -Br
133#
-Et -Br
134#
-nPr -Br
135#
-iPr -Br
136#
-cPr -Br
137#
-cBu -Br
138#
-Br
139#
-Br
140#
O -Br
141#
-cf3 -Br
142#
-CN -Br
143#
-Ph -Br
144#
-OMe -Br
145#
-OEt -Br
146#
-OnPr -Br
147#
-OiPr -Br
148#
-OcPr -Br
149#
-OCH2cPr -Br
150#
-OCHCF2 -Br
151#
-OCF3 -Br
152#
-OCH2CF3 -Br
153#
-OCH2CH2F -Br
154#
-OCH2CH2OMe -Br
155#
-OCH2CH2NMe2 -Br
156#
-F -Br
157#
-Cl -Br
158#
-Br -Br
159#
-I -Br
I60a#
-2Py -Br
I60b#
-3Py -Br
I60c#
-4Py -Br
No
-R“
11
-H -Cl
12
-Me -Cl
13
-Et -Cl
14
-nPr -Cl
15
-iPr -Cl
16#
-cPr -Cl
17#
-cBu -Cl
18#
-Cl
19#
-Cl
110#
-G> -Cl
111
-cf3 -Cl
112#
-CN -Cl
113#
-Ph -Cl
114
-OMe -Cl
115
-OEt -Cl
116
-OnPr -Cl
117
-OiPr -Cl
118#
-OcPr -Cl
119#
-OCH2cPr -Cl
120
-OCHCF2 -Cl
121
-OCF3 -Cl
122
-OCH2CF3 -Cl
123
-OCH2CH2F -Cl
124#
-OCH2CH2OMe -Cl
125#
-OCH2CH2NMe2 -Cl
126
-F -Cl
127
-Cl -Cl
128
-Br -Cl
129
-I -Cl
I30a#
-2Py -Cl
13 0b#
-3Py -Cl
13 0c#
-4Py -Cl
imagen151
No
-R" -R12
J31#
-H -Me
J32#
-Me -Me
J33#
-Et -Me
J34#
-nPr -Me
J35#
-iPr -Me
J36#
-cPr -Me
J37#
-cBu -Me
J38#
-0 -Me
J39#
-o -Me
J40#
~0> -Me
J41#
-cf3 -Me
J42#
-CN -Me
J43#
-Ph -Me
J44#
-OMe -Me
J45#
-OEt -Me
J46#
-OnPr -Me
J47#
-OiPr -Me
J48#
-OcPr -Me
J49#
-OCH2cPr -Me
J50#
-OCHCF2 -Me
J51#
-OCF3 -Me
J52#
-OCH2CF3 -Me
J53#
-OCH2CH2F -Me
J54#
-OCH2CH2OMe -Me
J55#
-OCH2CH2NMe2 -Me
J56#
-F -Me
J57#
-Cl -Me
J58#
-Br -Me
J59#
-I -Me
J60a#
-2Py -Me
J60b#
-3Py -Me
J60c#
-4Py -Me
No
-R11 -R 2
J61
-H -Et
J62
-Me -Et
J63
-Et -Et
J64
-nPr -Et
J65
-iPr -Et
J66#
-cPr -Et
J67#
-cBu -Et
J68#
-Et
J69#
-Et
J70#
-Et
J71
-cf3 -Et
J72#
-CN -Et
J73#
-Ph -Et
J74
-OMe -Et
J75
-OEt -Et
J76
-OnPr -Et
J77
-OiPr -Et
J78#
-OcPr -Et
J79#
-OCH2cPr -Et
J80
-OCHCF2 -Et
J81
-OCF3 -Et
J82
-OCH2CF3 -Et
J83
-OCH2CH2F -Et
J84#
-OCH2CH2OMe -Et
J85#
-OCH2CH2NMe2 -Et
J86
-F -Et
J87
-Cl -Et
J88
-Br -Et
J89
-I -Et
J90a#
-2Py -Et
J90b#
-3Py -Et
J90c#
-4Py -Et
No
-R" -R 2
Jl#
-H -H
J2#
-Me -H
J3#
-Et -H
J4#
-nPr -H
J5#
-iPr -H
J6#
-cPr -H
J7#
-cBu -H
J8#
-H
J9#
-H
J10#
-O -H
Jl 1#
-cf3 -H
J12#
-CN -H
J13#
-Ph -H
J14#
-OMe -H
J15#
-OEt -H
J16#
-OnPr -H
J17#
-OiPr -H
J18#
-OcPr -H
J19#
-OCH2cPr -H
J20#
-ochcf2 -H
J21#
-OCF3 -H
J22#
-OCH2CF3 -H
J23#
-och2ch2f -H
J24#
-OCH2CH2OMe -H
J25#
-OCH2CH2NMe2 -H
J26#
-F -H
J27#
-Cl -H
J28#
-Br -H
J29#
-I -H
J30a#
-2Py -H
J30b#
-3Py -H
J30c#
-4Py -H
imagen152
No
-R11 -R12
K61#
-H -cPr
K62#
-Me -cPr
K63#
-Et -cPr
K64#
-nPr -cPr
K65#
-iPr -cPr
K66#
-cPr -cPr
K67#
-cBu -cPr
K68#
-0 -cPr
K69#
-cPr
K70#
-cPr
K71#
-cf3 -cPr
K72#
-CN -cPr
K73#
-Ph -cPr
K74#
-OMe -cPr
K75#
-OEt -cPr
K76#
-OnPr -cPr
K77#
-OiPr -cPr
K78#
-OcPr -cPr
K79#
-OCH2cPr -cPr
K80#
-OCHCF2 -cPr
K81#
-OCF3 -cPr
K82#
-OCH2CF3 -cPr
K83#
-OCH2CH2F -cPr
K84#
-OCH2CH2OMe -cPr
K85#
-OCH2CH2NMe2 -cPr
K86#
-F -cPr
K87#
-Cl -cPr
K88#
-Br -cPr
K89#
-I -cPr
K90a#
-2Py -cPr
K90b#
-3Py -cPr
K90c#
-4Py -cPr
No
-R“ -R 2
K31
-H -iPr
K32
-Me -iPr
K33
-Et -iPr
K34
-nPr -iPr
K35
-iPr -iPr
K36#
-cPr -iPr
K37#
-cBu -iPr
K38#
-O -iPr
K39#
-iPr
K40#
-C° -iPr
K41
-cf3 -iPr
K42#
-CN -iPr
K43#
-Ph -iPr
K44
-OMe -iPr
K45
-OEt -iPr
K46
-OnPr -iPr
K47
-OiPr -iPr
K48#
-OcPr -iPr
K49#
-OCH2cPr -iPr
K50
-OCHCF2 -iPr
K51
-OCF3 -iPr
K52
-OCH2CF3 -iPr
K53
-OCH2CH2F -iPr
K54#
-OCH2CH2OMe -iPr
K55#
-OCH2CH2NMe2 -iPr
K56
-F -iPr
K57
-Cl -iPr
K58
-Br -iPr
K59
-I -iPr
K60a#
-2Py -iPr
K60b#
-3Py -iPr
K60c#
-4Py -iPr
No
-R11 -R12
Kl#
-H -nPr
K2#
-Me -nPr
K3#
-Et -nPr
K4#
-nPr -nPr
K5#
-iPr -nPr
K6#
-cPr -nPr
K7#
-cBu -nPr
K8#
-nPr
K9#
-nPr
K10#
O -nPr
Kl 1#
-cf3 -nPr
K12#
-CN -nPr
K13#
-Ph -nPr
K14#
-OMe -nPr
K15#
-OEt -nPr
K16#
-OnPr -nPr
K17#
-OiPr -nPr
K18#
-OcPr -nPr
K19#
-OCHzcPr -nPr
K20#
-OCHCF2 -nPr
K21#
-OCF3 -nPr
K22#
-OCH2CF3 -nPr
K23#
-OCH2CH2F -nPr
K24#
-OCH2CH2OMe -nPr
K25#
-OCH2CH2NMe2 -nPr
K26#
-F -nPr
K27#
-Cl -nPr
K28#
-Br -nPr
K29#
-I -nPr
K30a#
-2Py -nPr
K30b#
-3Py -nPr
K30c#
-4Py -nPr
imagen153
No
-R11 R12
L61#
-H -I
L62#
-Me -I
L63#
-Et -I
L64#
-nPr -I
L65#
-iPr -I
L66#
-cPr -I
L67#
-cBu -I
L68#
-0 -I
L69#
-I
L70#
-I
L71#
-cf3 -I
L72#
-CN -I
L73#
-Ph -I
L74#
-OMe -I
L75#
-OEt -I
L76#
-OnPr -I
L77#
-OiPr -I
L78#
-OcPr -I
L79#
-OCH2cPr -I
L80#
-OCHCF2 -I
L81#
-OCF3 -I
L82#
-OCH2CF3 -I
L83#
-OCH2CH2F -I
L84#
-OCH2CH2OMe -I
L85#
-OCH2CH2NMe2 -I
L86#
-F -I
L87#
-Cl -I
L88#
-Br -I
L89#
-I -I
L90a#
-2Py -I
L90b#
-3Py -I
L90c#
-4Py -I
No
-R11 R12
L31#
-H -Br
L32#
-Me -Br
L33#
-Et -Br
L34#
-nPr -Br
L35#
-iPr -Br
L36#
-cPr -Br
L37#
-cBu -Br
L38#
-O -Br
L39#
-O -Br
L40#
-O -Br
L41#
-cf3 -Br
L42#
-CN -Br
L43#
-Ph -Br
L44#
-OMe -Br
L45#
-OEt -Br
L46#
-OnPr -Br
L47#
-OiPr -Br
L48#
-OcPr -Br
L49#
-OCH2cPr -Br
L50#
-OCHCFz -Br
L51#
-OCF3 -Br
L52#
-OCH2CF3 -Br
L53#
-OCH2CH2F -Br
L54#
-OCH2CH2OMe -Br
L55#
-OCH2CH2NMe2 -Br
L56#
-F -Br
L57#
-Cl -Br
L58#
-Br -Br
L59#
-I -Br
L60a#
-2Py -Br
L60b#
-3Py -Br
L60c#
-4Py -Br
No
-R11 -R12
LI
-H -Cl
L2
-Me -Cl
L3
-Et -Cl
L4
-nPr -Cl
L5
-iPr -Cl
L6#
-cPr -Cl
L7#
-cBu -Cl
L8#
-Cl
L9#
-Cl
L10#
-0> -Cl
LI 1
-cf3 -Cl
L12#
-CN -Cl
L13#
-Ph -Cl
L14
-OMe -Cl
L15
-OEt -Cl
L16
-OnPr -Cl
L17
-OiPr -Cl
L18#
-OcPr -Cl
LI 9#
-OCH2cPr -Cl
L20
-OCHCF2 -Cl
L21
-OCF3 -Cl
L22
-OCH2CF3 -Cl
L23
-OCH2CH2F -Cl
L24#
-OCH2CH2OMe -Cl
L25#
-OCH2CH2NMe2 -Cl
L26
-F -Cl
L27
-Cl -Cl
L28
-Br -Cl
L29
-I -Cl
L30a#
-2Py -Cl
L30b#
-3Py -Cl
L30c#
-4Py -Cl
imagen154
No
-R" -R12
M61
-H -Et
M62
-Me -Et
M63
-Et -Et
M64
-nPr -Et
M65
-iPr -Et
M66
-cPr -Et
M67
-cBu -Et
M68
-0 -Et
M69
-o -Et
M70
-Et
M71
-cf3 -Et
M72
-CN -Et
M73
-Ph -Et
M74
-OMe -Et
M75
-OEt -Et
M76
-OnPr -Et
M77
-OiPr -Et
M78
-OcPr -Et
M79
-OCH2cPr -Et
M80
-ochcf2 -Et
M81
-ocf3 -Et
M82
-och2cf3 -Et
M83
-och2ch2f -Et
M84
-OCH2CH2OMe -Et
M85
-OCH2CH2NMe2 -Et
M86
-F -Et
M87
-Cl -Et
M88
-Br -Et
M89
-I -Et
M90a
-2Py -Et
M90b
-3Py -Et
M90c
-4Py -Et
No
-R" -R12
M31#
-H -Me
M3 2#
-Me -Me
M3 3#
-Et -Me
M3 4#
-nPr -Me
M3 5#
-iPr -Me
M3 6#
-cPr -Me
M3 7#
-cBu -Me
M3 8#
-0 -Me
M3 9#
-o -Me
M40#
-Me
M41#
-cf3 -Me
M42#
-CN -Me
M43#
-Ph -Me
M44#
-OMe -Me
M45#
-OEt -Me
M46#
-OnPr -Me
M47#
-OiPr -Me
M48#
-OcPr -Me
M49#
-OCH2cPr -Me
M50#
-ochcf2 -Me
M51#
-ocf3 -Me
M52#
-och2cf3 -Me
M53#
-och2ch2f -Me
M54#
-OCH2CH2OMe -Me
M55#
-OCH2CH2NMe2 -Me
M56#
-F -Me
M57#
-Cl -Me
M58#
-Br -Me
M59#
-I -Me
M60a#
-2Py -Me
M60b#
-3Py -Me
M60c#
-4Py -Me
No
-R“ -R12
Ml#
-H -H
M2#
-Me -H
M3#
-Et -H
M4#
-nPr -H
M5#
-iPr -H
M6#
-cPr -H
M7#
-cBu -H
M8#
-H
M9#
-H
M10#
-o -H
Mil#
-cf3 -H
Ml 2#
-CN -H
M13#
-Ph -H
M14#
-OMe -H
Ml 5#
-OEt -H
Ml 6#
-OnPr -H
Ml 7#
-OiPr -H
Ml 8#
-OcPr -H
Ml 9#
-OCH2cPr -H
M20#
-ochcf2 -H
M21#
-ocf3 -H
M22#
-och2cf3 -H
M23#
-och2ch2f -H
M24#
-OCH2CH2OMe -H
M25#
-OCH2CH2NMe2 -H
M2 6#
-F -H
M27#
-Cl -H
M28#
-Br -H
M2 9#
-I -H
M30a#
-2Py -H
M3 Ob#
-3Py -H
M30c#
-4Py -H
(# no es parte de la invention)
imagen155
imagen156
No
-R11 -R12
031#
-H -Br
032#
-Me -Br
033#
-Et -Br
034#
-nPr -Br
035#
-iPr -Br
036#
-cPr -Br
037#
-cBu -Br
038#
-o -Br
039#
-Br
040#
-Br
041#
-cf3 -Br
042#
-CN -Br
043#
-Ph -Br
044#
-OMe -Br
045#
-OEt -Br
046#
-OnPr -Br
047#
-OiPr -Br
048#
-OcPr -Br
049#
-OCH2cPr -Br
050#
-OCHCF2 -Br
051#
-OCF3 -Br
052#
-OCH2CF3 -Br
053#
-OCH2CH2F -Br
054#
-OCH2CH2OMe -Br
055#
-OCH2CH2NMe2 -Br
056#
-F -Br
057#
-Cl -Br
058#
-Br -Br
059#
-I -Br
O60a#
-2Py -Br
O60b#
-3Py -Br
O60c#
-4Py -Br
No
-R11 -R12
Ol
-H -Cl
02
-Me -Cl
03
■Et -Cl
04
-nPr -Cl
05
-iPr -Cl
06#
-cPr -Cl
07#
-cBu -Cl
08#
-0 -Cl
09#
-0 -Cl
OlO#
-Cl
Oil
-CF3 -Cl
012#
-CN -Cl
013#
-Ph -Cl
014
-OMe -Cl
015
-OEt -Cl
016
-OnPr -Cl
017
-OiPr -Cl
018#
-OcPr -Cl
019#
-OCH2cPr -Cl
020
-OCHCF2 -Cl
021
-OCF3 -Cl
022
-OCH2CF3 -Cl
023
-OCH2CH2F -Cl
024#
-OCH2CH2OMe -Cl
025#
-OCH2CH2NMe2 -Cl
026
-F -Cl
027
-Cl -Cl
028
-Br -Cl
029
-I -Cl
03 Oa#
-2Py -Cl
03 Ob#
-3Py -Cl
03 Oc#
-4Py -Cl
No
-R" -Ru
061#
-H -I
062#
-Me -I
063#
-Et -I
064#
-nPr -I
065#
-iPr -I
066#
-cPr -I
067#
-cBu -I
068#
-I
069#
-I
070#
-G> -I
071#
-cf3 -I
072#
-CN -I
073#
-Ph -I
074#
-OMe -I
075#
-OEt -I
076#
-OnPr -1
077#
-OiPr -I
078#
-OcPr -I
079#
-OCH2cPr -I
080#
-OCHCF2 -I
081#
-OCF3 -I
082#
-OCH2CF3 -I
083#
-OCH2CH2F -I
084#
-OCH2CH2OMe -I
085#
-OCH2CH2NMe2 -I
086#
-F -I
087#
-Cl -I
088#
-Br -I
089#
-I -I
O90a#
-2Py -I
O90b#
-3Py -I
O90c#
-4Py -I
imagen157
No
-R"
P61
-H -Et
P62
-Me -Et
P63
-Et -Et
P64
-nPr -Et
P65
-iPr -Et
P66#
-cPr -Et
P67#
-cBu -Et
P68#
-Et
P69#
-O -Et
P70#
-Et
P71
-cf3 -Et
P72#
-CN -Et
P73#
-Ph -Et
P74
-OMe -Et
P75
-OEt -Et
P76
-OnPr -Et
P77
-OiPr -Et
P78#
-OcPr -Et
P79#
-OCH2cPr -Et
P80
-OCHCF2 -Et
P81
-OCF3 -Et
P82
-OCH2CF3 -Et
P83
-OCH2CH2F -Et
P84#
-OCH2CH2OMe -Et
P85#
-OCH2CH2NMe2 -Et
P86
-F -Et
P87
-Cl -Et
P88
-Br -Et
P89
-I -Et
P90a#
-2Py -Et
P90b#
-3Py -Et
P90c#
-4Py -Et
No
-Ru
P31#
-H -Me
P32#
-Me -Me
P33#
-Et -Me
P34#
-nPr -Me
P35#
-iPr -Me
P36#
-cPr -Me
P37#
-cBu -Me
P38#
-O -Me
P39#
-O -Me
P40#
-Me
P41#
-cf3 -Me
P42#
-CN -Me
P43#
-Ph -Me
P44#
-OMe -Me
P45#
-OEt -Me
P46#
-OnPr -Me
P47#
-OiPr -Me
P48#
-OcPr -Me
P49#
-OCH2cPr -Me
P50#
-OCHCF2 -Me
P51#
-OCF3 -Me
P52#
-OCH2CF3 -Me
P53#
-OCH2CH2F -Me
P54#
-OCH2CH2OMe -Me
P55#
-OCH2CH2NMe2 -Me
P56#
-F -Me
P57#
-Cl -Me
P58#
-Br -Me
P59#
-I -Me
P60a#
-2Py -Me
P60b#
-3Py -Me
P60c#
-4Py -Me
No
-R11 nr
PI#
-H -H
P2#
-Me -H
P3#
-Et -H
P4#
-nPr -H
P5#
-iPr -H
P6#
-cPr -H
P7#
-cBu -H
P8#
-O -H
P9#
-H
P10#
O -H
PI 1#
-cf3 -H
P12#
-CN -H
P13#
-Ph -H
P14#
-OMe -H
P15#
-OEt -H
P16#
-OnPr -H
P17#
-OiPr -H
P18#
-OcPr -H
P19#
-OCH2cPr -H
P20#
-OCHCF2 -H
P21#
-OCF3 -H
P22#
-OCH2CF3 -H
P23#
-OCH2CH2F -H
P24#
-OCH2CH2OMe -H
P25#
-OCH2CH2NMe2 -H
P26#
-F -H
P27#
-Cl -H
P28#
-Br -H
P29#
-I -H
P30a#
-2Py -H
P30b#
-3Py -H
P30c#
-4Py -H
imagen158
No
-R11 -R12
Q61#
-H -cPr
062#
-Me -cPr
Q63#
-Et -cPr
064#
-nPr -cPr
065#
-iPr -cPr
066#
-cPr -cPr
Q67#
-cBu -cPr
Q68#
-cPr
Q69#
-o -cPr
Q70#
-cPr
071#
-cf3 -cPr
Q72#
-CN -cPr
Q73#
-Ph -cPr
Q74#
-OMe -cPr
Q75#
-OEt -cPr
076#
-OnPr -cPr
Q77#
-OiPr -cPr
Q78#
-OcPr -cPr
Q79#
-OCH2cPr -cPr
Q80#
-ochcf2 -cPr
Q81#
-ocf3 -cPr
Q82#
-och2cf3 -cPr
Q83#
-och2ch2f -cPr
Q84#
-OCH2CH2OMe -cPr
Q85#
-OCH2CH2NMe2 -cPr
086#
-F -cPr
087#
-Cl -cPr
088#
-Br -cPr
089#
-I -cPr
Q90a#
-2Py -cPr
Q90b#
-3Py -cPr
Q90c#
-4Py -cPr
No
-R“ -R12
Q31
-H -iPr
Q32
-Me -iPr
Q33
-Et -iPr
Q34
-nPr -iPr
Q35
-iPr -iPr
Q36#
-cPr -iPr
Q37#
-cBu -iPr
Q38#
-0 -iPr
Q39#
-o -iPr
Q40#
-o> -iPr
041
-cf3 -iPr
Q42#
-CN -iPr
Q43#
-Ph -iPr
044
-OMe -iPr
Q45
-OEt -iPr
Q46
-OnPr -iPr
Q47
-OiPr -iPr
Q48#
-OcPr -iPr
Q49#
-OCH2cPr -iPr
050
-ochcf2 -iPr
Q51
-ocf3 -iPr
Q52
-och2cf3 -iPr
Q53
-och2ch2f -iPr
Q54#
-OCH2CH2OMe -iPr
Q55#
-OCH2CH2NMe2 -iPr
056
-F -iPr
Q57
-Cl -iPr
058
-Br -iPr
059
-I -iPr
Q60a#
-2Py -iPr
Q60b#
-3Py -iPr
Q6 Oc#
-4Py -iPr
No
-R“ -R12
01#
-H -nPr
Q2#
-Me -nPr
Q3#
-Et -nPr
Q4#
-nPr -nPr
Q5#
-iPr -nPr
Q6#
-cPr -nPr
Q7#
-cBu -nPr
Q8#
-nPr
Q9#
-o -nPr
Q10#
-nPr
on#
-cf3 -nPr
Q12#
-CN -nPr
Q13#
-Ph -nPr
Q14#
-OMe -nPr
015#
-OEt -nPr
016#
-OnPr -nPr
Q17#
-OiPr -nPr
Q18#
-OcPr -nPr
Q19#
-OCH2cPr -nPr
Q20#
-ochcf2 -nPr
Q21#
-ocf3 -nPr
Q22#
-och2cf3 -nPr
Q23#
-och2ch2f -nPr
Q24#
-OCH2CH2OMe -nPr
Q25#
-OCH2CH2NMe2 -nPr
Q26#
-F -nPr
Q27#
-Cl -nPr
028#
-Br -nPr
029#
-I -nPr
Q30a#
-2Py -nPr
Q30b#
-3Py -nPr
Q30c#
-4Py -nPr
imagen159
No
-R11 -R12
R61#
-H -I
R62#
-Me -I
R63#
-Et -I
R64#
-nPr -I
R65#
-iPr -I
R66#
-cPr -I
R67#
-cBu -I
R68#
-0 -I
R69#
-o -I
R70#
-o> -I
R71#
-cf3 -I
R72#
■ -CN . -I
R73#
-Ph -I
R74#
-OMe -I
R75#
-OEt -I
R76#
-OnPr -I
R77#
-OiPr -1
R78#
-OcPr -I
R79#
-OCH2cPr -I
R80#
-OCHCF2 -I
R81#
-OCF3 -I
R82#
-OCH2CF3 -I
R83#
-OCH2CH2F -I
R84#
-OCH2CH2OMe -I
R85#
-OCH2CH2NMe2 -I
R86#
-F -I
R87#
-Cl -I
R88#
-Br -I
R89#
-I -I
R90a#
-2Py -I
R90b#
-3Py -I
R90c#
-4Py -I
No
-R11 R12
R31#
-H -Br
R32#
-Me -Br
R33#
-Et -Br
R34#
-nPr -Br
R35#
-iPr -Br
R36#
-cPr -Br
R37#
-cBu -Br
R38#
-Br
R39#
-O -Br
R40#
-Q -Br
R41#
-cf3 -Br
R42#
-CN -Br
R43#
-Ph -Br
R44#
-OMe -Br
R45#
-OEt -Br
R46#
-OnPr -Br
R47#
-OiPr -Br
R48#
-OcPr -Br
R49#
-OCH2cPr -Br
R50#
-OCHCF2 -Br
R51#
-OCF3 -Br
R52#
-OCH2CF3 -Br
R53#
-OCH2CH2F -Br
R54#
-OCH2CH2OMe -Br
R55#
OCH2CH2NMe2 -Br
R56#
-F -Br
R57#
-Cl -Br
R58#
-Br -Br
R59#
-I -Br
R60a#
-2Py -Br
R60b#
-3Py -Br
R60c#
-4Py -Br
No
-R11 -R12
R1
-H -Cl
R2
-Me -Cl
R3
-Et -Cl
R4
-nPr -Cl
R5
-iPr -Cl
R6#
-cPr -Cl
R7#
-cBu -Cl
R8#
-0 -Cl
R9#
-Cl
RIO#
-Q -Cl
Rll
-cf3 -Cl
R12#
-CN -Cl
R13#
-Ph -Cl
R14
-OMe -Cl
R15
-OEt -Cl
R16
-OnPr -Cl
R17
-OiPr -Cl
R18#
-OcPr -Cl
R19#
-OCH2cPr -Cl
R20
-OCHCF2 -Cl
R21
-OCF3 -Cl
R22
-OCH2CF3 -Cl
R23
-OCH2CH2F -Cl
R24#
-OCH2CH2OMe -Cl
R25#
-OCH2CH2NMe2 -Cl
R26
-F -Cl
R27
-Cl -Cl
R28
-Br -Cl
R29
-I -Cl
R30a#
-2Py -Cl
R30b#
-3Py -Cl
R30c#
-4Py -Cl
El compuesto de formula (I) o una sal del mismo tiene actividad inhibidora contra la actividad de cinasa de la protema de fusion EML4-ALK, ademas de actividad inhibidora del crecimiento contra celulas dependientes de la 5 protema de fusion EML4-ALK, y puede usarse como principio activo en composiciones farmaceuticas para prevenir y/o tratar cancer, tal como cancer de pulmon en una realizacion, cancer de pulmon de celulas no pequenas o cancer de pulmon de celulas pequenas en otra realizacion, cancer positivo para los polinucleotidos de fusion ALK en otra realizacion mas, cancer de pulmon positivo para los polinucleotidos de fusion ALK en otra realizacion mas, cancer de pulmon de celulas no pequenas positivo para los polinucleotidos de fusion ALK en otra realizacion mas, cancer 10 positivo para protemas de fusion ALK en otra realizacion mas, cancer de pulmon positivo para protemas de fusion ALK en otra realizacion mas, cancer de pulmon de celulas no pequenas positivo para protemas de fusion ALK en otra realizacion mas, cancer positivo para los polinucleotidos de fusion EML4-ALK en otra realizacion mas, cancer de pulmon positivo para los polinucleotidos de fusion EML4-ALK en otra realizacion mas, cancer de pulmon de celulas no pequenas positivo para los polinucleotidos de fusion EML4-ALK en otra realizacion mas, cancer positivo para 15 protemas de fusion EML4-ALK en otra realizacion mas, cancer de pulmon positivo para protemas de fusion eML4- ALK en otra realizacion mas, o cancer de pulmon de celulas no pequenas positivo para protemas de fusion EML4- ALK en otra realizacion mas.

Claims (8)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    1.- Un compuesto de formula (I) o una sal del mismo:
    R\ /X.^ /R2 N N H I,
    R
    (en la que los sfmbolos son como se definen a continuacion: -X-: un grupo de formula (II);
    imagen1
    A: cloro, etilo o isopropilo; R1:
    (1) fenilo en el que el carbono en la posicion 4 esta sustituido con -W-Y-Z y el carbono en la posicion 3 puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halogeno, R00 y -O-R00;
    Z: un anillo heterodclico no aromatico que puede estar sustituido con uno o mas R00;
    R00: alquilo Ci-6 lineal o ramificada que puede estar sustituido con uno o mas halogenos;
    -W-: un enlace, piperidin-1,4-dnlo o piperazin-1,4-dnlo;
    -Y-: un enlace;
    R2:
    (i) cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en N(alquilo Ci-6 lineal o ramificado)2, alquilo Ci-6 lineal o ramificado, -COO-alquilo Ci-6 lineal o ramificado, -OH, -COOH, -CONH-RZB y morfolinilo, o,
    (ii) un anillo heterodclico no aromatico que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo Ci-6 lineal o ramificado, -CO-alquilo Ci-6 lineal o ramificado, oxo, -CO-RZB y bencilo;
    R : fenilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halogeno y -O-alquilo Ci-6 lineal o ramificado;
    R3 4: -H.
  2. 2. - El compuesto segun la reivindicacion i o una sal del mismo, en el que R1 es fenilo en el que el carbono en la posicion 4 esta sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en 4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1- ilo, 4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo y 4-isopropilpiperazin-1-ilo, y el carbono en la posicion 3 puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en fluor, metilo, trifluorometilo y metoxi.
  3. 3. - El compuesto segun la reivindicacion 2 o una sal del mismo, en el que R2 es 4-hidroxiciclohexilo, 4-hidroxi-4- metilciclohexilo o tetrahidropiran-4-ilo.
  4. 4. - El compuesto segun la reivindicacion 1 o una sal del mismo, en el que dicho compuesto es:
    6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida,
    6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazin-2-
    carboxamida,
    5- [(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-6-isopropil-3- {[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirazin-2-carboxamida,
    6- etil-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-3- (trifluorometil)fenil}amino)pirazin-2-carboxamida,
    6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazin-2-
    carboxamida,
    5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-6-isopropil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-3-
    (trifluorometil)fenil}amino)pirazin-2-carboxamida,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    6-etil-5-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)amino]-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazin-2-
    carboxamida,
    6-etil-5-[(trans-4-hidroxicidohexil)amino]-3-{[4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-3-metilfenil]amino}pirazin-2-carboxamida,
    6-etil-5-[(trans-4-hidroxi-4-metilcidohexil)amino]-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-
    il]fenil}amino)pirazin-2-carboxamida,
    6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-
    carboxamida,
    6-cloro-5-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazin-2-
    carboxamida,
    6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-carboxamida,
    6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-
    carboxamida,
    6-isopropil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-
    carboxamida,
    6-etil-3-{[3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-carboxamida, 6-isopropil-3-{[3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-carboxamida, 6-isopropil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-carboxamida, o 6-etil-3-({3-metil-4-[4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2- carboxamida.
  5. 5. - Una composicion farmaceutica, que comprende el compuesto segun la reivindicacion 1 o una sal del mismo y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
  6. 6. - Compuesto segun la reivindicacion 1 o una sal del mismo para su uso en un metodo para inhibir la actividad de cinasa de la protema de fusion EML4-ALK.
  7. 7. - Una composicion farmaceutica para su uso en un metodo de prevencion o tratamiento de cancer, cancer de pulmon, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de pulmon de celulas pequenas, cancer positivo para los polinucleotidos de fusion EML4-ALK, cancer de pulmon positivo para los polinucleotidos de fusion EML4-ALK, o cancer de pulmon de celulas no pequenas positivo para los polinucleotidos de fusion EML4-ALK, que comprende el compuesto segun la reivindicacion 1 o una sal del mismo.
  8. 8. - Compuesto segun la reivindicacion 1 o una sal del mismo para su uso en un metodo de prevencion o tratamiento de cancer, cancer de pulmon, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de pulmon de celulas pequenas, cancer positivo para los polinucleotidos de fusion EML4-ALK, cancer de pulmon positivo para los polinucleotidos de fusion EML4-ALK, o cancer de pulmon de celulas no pequenas positivo para los polinucleotidos de fusion EML4- ALK.
ES10772177.1T 2009-05-08 2010-05-06 Compuesto de diamino-carboxamida heterocíclica Active ES2559230T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009113936 2009-05-08
JP2009113936 2009-05-08
PCT/JP2010/057751 WO2010128659A1 (ja) 2009-05-08 2010-05-06 ジアミノへテロ環カルボキサミド化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2559230T3 true ES2559230T3 (es) 2016-02-11

Family

ID=43050157

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15189570.3T Active ES2667706T3 (es) 2009-05-08 2010-05-06 Compuesto de diamino-carboxamida heterocíclica
ES10772177.1T Active ES2559230T3 (es) 2009-05-08 2010-05-06 Compuesto de diamino-carboxamida heterocíclica

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15189570.3T Active ES2667706T3 (es) 2009-05-08 2010-05-06 Compuesto de diamino-carboxamida heterocíclica

Country Status (29)

Country Link
US (2) US8969336B2 (es)
EP (2) EP2428508B9 (es)
JP (1) JP5364159B2 (es)
KR (1) KR101614572B1 (es)
CN (1) CN102421761B (es)
AU (1) AU2010245545B2 (es)
BR (1) BRPI1011838B8 (es)
CA (1) CA2760061C (es)
CY (3) CY1117546T1 (es)
DK (2) DK3009428T3 (es)
ES (2) ES2667706T3 (es)
FR (1) FR20C1003I2 (es)
HK (1) HK1219105A1 (es)
HR (2) HRP20151435T8 (es)
HU (3) HUE038515T2 (es)
IL (1) IL216132A (es)
LT (2) LT3009428T (es)
LU (1) LUC00147I2 (es)
MX (1) MX2011011875A (es)
NL (1) NL301028I2 (es)
NO (2) NO3009428T3 (es)
PL (2) PL2428508T3 (es)
PT (2) PT3009428T (es)
RS (2) RS54552B1 (es)
SI (2) SI2428508T1 (es)
SM (1) SMT201600075B (es)
TW (1) TWI484961B (es)
WO (1) WO2010128659A1 (es)
ZA (1) ZA201108642B (es)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120208824A1 (en) * 2006-01-20 2012-08-16 Cell Signaling Technology, Inc. ROS Kinase in Lung Cancer
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
BRPI0910921B1 (pt) 2008-04-16 2022-06-21 Portola Pharmaceuticals, Inc Inibidores de proteína syk quinase, composição farmacêutica, kit e usos dos referidos inibidores
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
ES2711249T3 (es) 2008-06-27 2019-04-30 Celgene Car Llc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
EP2918588B1 (en) 2010-05-20 2017-05-03 Array Biopharma, Inc. Macrocyclic compounds as TRK kinase inhibitors
KR20130099040A (ko) 2010-08-10 2013-09-05 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Ｂｔｋ 억제제의 베실레이트 염
JP2014005206A (ja) * 2010-10-22 2014-01-16 Astellas Pharma Inc アリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物
ES2635713T3 (es) 2010-11-01 2017-10-04 Celgene Car Llc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
NZ609957A (en) 2010-11-01 2015-08-28 Celgene Avilomics Res Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
US20130317029A1 (en) * 2010-11-01 2013-11-28 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
JP5957003B2 (ja) 2010-11-10 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド 変異体選択的ｅｇｆｒ阻害剤およびその使用
CN102285969B (zh) * 2011-06-28 2013-06-19 山东大学 N-1-取代哌啶-4-芳胺类衍生物及其制备方法与应用
SG2014012728A (en) 2011-08-23 2014-06-27 Foundation Medicine Inc Novel kif5b-ret fusion molecules and uses thereof
JP2014532658A (ja) 2011-10-28 2014-12-08 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ブルトン型チロシンキナーゼ疾患または障害を治療する方法
CA2856301C (en) 2011-11-23 2020-10-06 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyrazine kinase inhibitors
UA111010C2 (uk) 2012-01-17 2016-03-10 Астеллас Фарма Інк. Сполука піразинкарбоксаміду
ES2880109T3 (es) 2012-03-15 2021-11-23 Celgene Car Llc Formas sólidas de un inhibidor de la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico
SG10201700799WA (en) 2012-03-15 2017-02-27 Celgene Avilomics Res Inc Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
KR102156398B1 (ko) * 2012-11-06 2020-09-15 상하이 포천 파마슈티컬 씨오 엘티디 Ａｌｋ 키나아제 억제제
EP2935226A4 (en) 2012-12-21 2016-11-02 Celgene Avilomics Res Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2014124230A2 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Celgene Avilomics Research, Inc. Erk inhibitors and uses thereof
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
CN104262328B (zh) * 2013-09-18 2016-09-07 北京韩美药品有限公司 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物
US9862743B2 (en) 2013-10-11 2018-01-09 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
SG11201602387RA (en) 2013-10-21 2016-05-30 Merck Patent Gmbh Heteroaryl compounds as btk inhibitors and uses thereof
KR20160093675A (ko) * 2013-12-05 2016-08-08 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 키나제의 억제제
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2015106025A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Substituted benzoxazine and related compounds
NZ715903A (en) * 2014-01-30 2017-06-30 Signal Pharm Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
JP6390626B2 (ja) * 2014-02-04 2018-09-19 アステラス製薬株式会社 ジアミノヘテロ環カルボキサミド化合物を有効成分とする医薬組成物
CN104016977B (zh) * 2014-06-13 2016-06-22 山东大学 一种取代噻二嗪二酮类衍生物及其制备方法与应用
EP3179858B1 (en) 2014-08-13 2019-05-15 Celgene Car Llc Forms and compositions of an erk inhibitor
WO2016100308A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for measurement of inhibition of c-jun n-terminal kinase in skin
EA033530B1 (ru) 2014-12-16 2019-10-31 Signal Pharm Llc Композиции 2-(трет-бутиламино)-4-((1r,3r,4r)-3-гидрокси-4-метилциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамида
WO2016123291A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Signal Pharmaceuticals, Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
SI3318259T1 (sl) 2015-07-03 2023-06-30 Astellas Pharma Inc. Stabilni farmacevtski sestavki za oralno dajanje
PT3322706T (pt) 2015-07-16 2021-03-08 Array Biopharma Inc Compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituídos como inibidores da quinase do ret
CN105001096B (zh) * 2015-07-21 2017-07-21 沈阳化工研究院有限公司 一种制备4‑氨基‑n‑烷基苄胺的方法
JP6805232B2 (ja) 2015-07-24 2020-12-23 セルジーン コーポレイション （１ｒ，２ｒ，５ｒ）−５−アミノ−２−メチルシクロヘキサノール塩酸塩の合成方法及びそれに有用な中間体
EP3372231B1 (en) * 2015-11-04 2021-09-15 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for cancer immunotherapy purposes and/or immunostimulation purposes which contains diamino heterocyclic carboxamide compound as active ingredient
US20190099413A1 (en) 2016-02-26 2019-04-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Drug for cancer therapy characterized in that axl inhibitor and immune checkpoint inhibitor are administered in combination
CN106083821B (zh) * 2016-06-22 2019-01-11 上海皓元生物医药科技有限公司 一种3，5-二取代-吡嗪-2-甲酰胺化合物的合成方法
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
CN110267960B (zh) 2017-01-18 2022-04-26 阿雷生物药品公司 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
AU2018269678A1 (en) 2017-05-17 2019-12-12 Biodol Therapeutics FLT3 inhibitors for improving pain treatments by opioids
CN109384774B (zh) * 2017-08-11 2023-02-17 中国科学院上海药物研究所 一类多取代的吡嗪/三嗪酰胺类化合物及其制备方法和应用
US20200197385A1 (en) 2017-08-23 2020-06-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for cancer containing axl inhibitor as active ingredient
JP7223998B2 (ja) 2017-10-13 2023-02-17 小野薬品工業株式会社 Ａｘｌ阻害剤を有効成分として含む固形がん治療剤
JP7060694B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-26 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物
JP7061195B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-27 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン化合物
CN111615514B (zh) 2018-01-18 2022-10-11 奥瑞生物药品公司 作为ret激酶抑制剂的取代的吡唑并[4,3-c]吡啶化合物
WO2019184966A1 (zh) * 2018-03-28 2019-10-03 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的二氨基杂环甲酰胺化合物及包含该化合物的组合物及其用途
JP2022500383A (ja) 2018-09-10 2022-01-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
JP7201800B2 (ja) * 2018-09-30 2023-01-10 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド Ｆｌｔ３およびａｘｌの阻害剤としての３，９－ジアザスピロ［５，５］ウンデカン系化合物
CN113490664A (zh) 2018-10-22 2021-10-08 埃斯克疗法股份有限公司 Tyk2抑制剂和其用途
CA3132953A1 (en) 2019-03-13 2020-09-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method for introducing deuterated lower alkyl into amine moiety of compound containing secondary amine
MX2021012033A (es) 2019-04-03 2021-11-03 Astellas Pharma Inc Composicion farmaceutica.
WO2021197344A1 (zh) * 2020-03-30 2021-10-07 南京明德新药研发有限公司 二氮杂螺吡喃化合物的晶型
CN111423387B (zh) * 2020-05-11 2022-03-08 苏州康纯医药科技有限公司 一种Gilteritinib关键中间体的制备方法
WO2021244505A1 (zh) * 2020-06-01 2021-12-09 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型吡嗪化合物
WO2022009235A1 (en) * 2020-07-10 2022-01-13 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Process for the preparation of gilteritinib fumarate
CN113943288A (zh) * 2020-07-17 2022-01-18 微境生物医药科技(上海)有限公司 5,6-二氢吡嗪并[2,3-c]异喹啉化合物
CN112225703B (zh) * 2020-09-28 2022-03-11 广州智睿医药科技有限公司 一种治疗或预防与lrrk2激酶或异常lrrk2突变激酶活性相关疾病的药物
WO2022078305A1 (zh) * 2020-10-12 2022-04-21 四川海思科制药有限公司 一种杂环衍生物及其在医药上的应用
WO2023027966A1 (en) * 2021-08-24 2023-03-02 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as irreversible inhibitors of flt3
TW202340177A (zh) 2021-12-30 2023-10-16 美商拜歐米富士恩股份有限公司 作為 flt3抑制劑之吡嗪化合物
WO2023178094A2 (en) * 2022-03-14 2023-09-21 Purdue Research Foundation Spleen tyrosine kinase inhibitor, composition, and methods of use
WO2023225005A1 (en) * 2022-05-17 2023-11-23 Biomea Fusion, Inc. Flt3 combination therapy for cancer and compositions therefor

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE288420T1 (de) * 1999-06-09 2005-02-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Neuartige heterocyclische carboxamid-derivate
AU5108000A (en) 1999-06-10 2001-01-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof
MXPA04012855A (es) 2002-06-28 2005-04-19 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derivado de diaminopirimidincarboxiamida.
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
JP2008013499A (ja) 2006-07-06 2008-01-24 Sankyo Co Ltd ５−シアノニコチンアミド誘導体
WO2008016660A2 (en) * 2006-08-02 2008-02-07 Xanthus Pharmaceuticals, Inc. Imidazoacridine compounds for treating leukemias
WO2008024974A1 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Pyrimidine and pyrazine derivatives
EP1914240B1 (en) 2006-10-11 2009-12-02 Astellas Pharma Inc. EML4-ALK fusion gene
CA2669111C (en) 2006-10-23 2016-04-12 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
JP5208123B2 (ja) 2006-12-08 2013-06-12 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
US20100144706A1 (en) 2006-12-22 2010-06-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
TWI389893B (zh) 2007-07-06 2013-03-21 Astellas Pharma Inc 二（芳胺基）芳基化合物
CN101903357A (zh) 2007-07-17 2010-12-01 里格尔药品股份有限公司 作为pkc抑制剂的环状胺取代的嘧啶二胺
JP5298128B2 (ja) 2007-08-08 2013-09-25 グラクソスミスクライン エルエルシー 癌の治療用のＩＧＦ−１Ｒ阻害剤としての２−［（２−｛フェニルアミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド誘導体
AU2008296479A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
JP5501234B2 (ja) 2007-09-28 2014-05-21 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 置換ピロロ−ピリミジン誘導体、これらの調製方法およびキナーゼ阻害剤としてのこれらの使用
US20090270418A1 (en) 2008-01-09 2009-10-29 Marianne Sloss Pyrazole pyrazine amine compounds as kinase inhibitors, compositions thereof and methods of treatment therewith
EP2271630B1 (en) 2008-04-07 2016-03-23 Novartis AG Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2720944C (en) 2008-04-07 2012-12-18 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
CA2960692C (en) * 2008-04-16 2019-09-24 Portola Pharmaceuticals, Inc. 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as syk or jak kinase inhibitors
WO2009136995A2 (en) 2008-04-16 2009-11-12 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of syk protein kinase
SI2300013T1 (en) 2008-05-21 2018-03-30 Adriad Pharmacaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PL2428508T3 (pl) 2016-05-31
CN102421761A (zh) 2012-04-18
NL301028I2 (nl) 2020-04-15
EP3009428A1 (en) 2016-04-20
RS54552B1 (en) 2016-06-30
AU2010245545A1 (en) 2011-11-03
LTPA2020002I1 (lt) 2020-02-10
TWI484961B (zh) 2015-05-21
EP2428508B9 (en) 2016-04-20
RU2011149799A (ru) 2013-06-20
BRPI1011838B8 (pt) 2021-05-25
ZA201108642B (en) 2013-02-27
FR20C1003I1 (es) 2020-03-20
NL301028I1 (nl) 2020-01-22
LUC00147I1 (es) 2020-02-10
ES2667706T3 (es) 2018-05-14
KR101614572B1 (ko) 2016-04-21
EP2428508A1 (en) 2012-03-14
FR20C1003I2 (fr) 2020-12-04
RU2526253C2 (ru) 2014-08-20
CY1117546T1 (el) 2017-04-26
WO2010128659A1 (ja) 2010-11-11
LTC2428508I2 (lt) 2020-12-28
US9487491B2 (en) 2016-11-08
PL3009428T3 (pl) 2018-07-31
IL216132A (en) 2015-10-29
LUC00147I2 (es) 2021-02-12
EP3009428B1 (en) 2018-02-21
US8969336B2 (en) 2015-03-03
DK3009428T3 (en) 2018-03-26
JPWO2010128659A1 (ja) 2012-11-01
SI2428508T1 (sl) 2016-04-29
HUE038515T2 (hu) 2018-10-29
IL216132A0 (en) 2012-01-31
EP2428508B1 (en) 2015-12-16
SMT201600075B (it) 2016-04-29
US20140371196A1 (en) 2014-12-18
BRPI1011838A2 (pt) 2018-02-06
PT3009428T (pt) 2018-04-02
BRPI1011838B1 (pt) 2021-03-16
CA2760061A1 (en) 2010-11-11
CY1120367T1 (el) 2019-07-10
DK2428508T3 (en) 2016-02-01
AU2010245545B2 (en) 2014-09-11
MX2011011875A (es) 2011-12-08
NO2020001I1 (no) 2020-01-16
HRP20180368T1 (hr) 2018-04-06
HUE026647T2 (en) 2016-07-28
HRP20151435T1 (hr) 2016-03-25
PT2428508E (pt) 2016-02-29
SI3009428T1 (en) 2018-04-30
RS57045B1 (sr) 2018-05-31
NO3009428T3 (es) 2018-07-21
HUS2000005I1 (hu) 2020-03-30
TW201105326A (en) 2011-02-16
EP2428508A4 (en) 2012-11-28
CY2020004I2 (el) 2020-05-29
US20120040968A1 (en) 2012-02-16
LT3009428T (lt) 2018-04-10
JP5364159B2 (ja) 2013-12-11
CA2760061C (en) 2017-02-28
HRP20151435T8 (hr) 2016-07-01
CN102421761B (zh) 2014-06-18
CY2020004I1 (el) 2020-05-29
KR20120007523A (ko) 2012-01-20
HK1219105A1 (zh) 2017-03-24
HUS000511I2 (hu) 2021-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2559230T3 (es) Compuesto de diamino-carboxamida heterocíclica
Pan et al. Development of benzimidazole derivatives to inhibit HIV-1 replication through protecting APOBEC3G protein
CN103429585B (zh) 作为白细胞介素-1受体相关激酶抑制剂的吲唑基三唑衍生物
TWI235752B (en) Inhibitors of c-JUN N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
CN111801320A (zh) 苯甲酰胺化合物
CN105814019A (zh) 脲衍生物、或其药理学上所容许的盐
BR112020016020A2 (pt) Inibidor de atr e aplicação do mesmo
US20200017514A1 (en) Adamantane derivatives for the treatment of filovirus infection
BRPI0613758A2 (pt) derivados de n-(heteroaril)-1-heteroarilalquil-1h-indol-2-carbox amidas, o respectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêutica
CN106164077B (zh) 作为rsv抗病毒化合物的螺脲化合物
WO2022062357A1 (zh) 一种治疗或预防与lrrk2激酶或异常lrrk2突变激酶活性相关疾病的药物
CA3001452A1 (en) Compounds for treatment of cancer and epigenetics
EP3398598A1 (en) Sulfonamide derivative and preparation method and use thereof
SK287582B6 (sk) 2-(Substituovaná amino)benztiazolsulfonamidová zlúčenina, spôsob jej prípravy, použitie a farmaceutická zmes s jej obsahom
CA3011538A1 (en) Adamantane derivatives for the treatment of filovirus infection
HRP20050607A2 (en) Broadspectrum substituted benzisoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors
BR112020026052A2 (pt) forma de cristal do composto para a inibição da atividade de cdk4/6 e seu uso
Gao et al. Chemical space exploration around indolylarylsulfone scaffold led to a novel class of highly active HIV-1 NNRTIs with spiro structural features
Gao et al. Discovery of novel sulfonamide substituted indolylarylsulfones as potent HIV-1 inhibitors with better safety profiles
AU2023209945A1 (en) Wee1 inhibitor, preparation therefor, and use thereof
CN105283455B (zh) 作为hiv吸附抑制剂的2‑酮基酰胺衍生物
JP2008546837A (ja) 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤
Ferla et al. Rational modifications, synthesis and biological evaluation of new potential antivirals for RSV designed to target the M2-1 protein
BR112021010909A2 (pt) Compostos para o tratamento de infecção por arenavírus
OA20440A (en) Nitrile-containing antiviral compounds