JP6359020B6 - Ａｌｋキナーゼ阻害剤 - Google Patents

Description

[001]タンパク質キナーゼ阻害剤、より詳細には、新規なピリミジン誘導体及びその医薬組成物並びに医薬品としてのそれらの使用が、本明細書において開示される。

[002]受容体チロシンキナーゼのインスリン受容体スーパーファミリーメンバーである未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、造血器及び非造血器腫瘍における腫瘍形成に関係している。完全長ＡＬＫ受容体タンパク質の異常発現が、神経芽細胞腫及び神経膠芽腫において報告されており、ＡＬＫ融合タンパク質が、未分化大細胞型リンパ腫において発生している。ＡＬＫ融合タンパク質の研究により、ＡＬＫ陽性悪性腫瘍を有する患者にとっての新しい治療的処置の可能性も高まった。（Ｐｕｌｆｏｒｄら、Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ．Ｓｃｉ．６１巻、２９３９〜２９５３頁（２００４年））。

[003]ＡＬＫの疾患に関連する役割が明らかになったため、ＡＬＫの阻害に応答する疾患を処置及び予防するのに有用となり且つ有効性、安定性、選択性、毒性、薬力学特性及び薬物動態特性から選択される少なくとも１つの有利な特性を有することができる化合物が、選択肢として継続的に必要とされている。この点において、本明細書では、新規なクラスのＡＬＫ阻害剤が提供される。

[004]ある種の新規なピリミジン誘導体及びその医薬組成物並びに医薬品としてのそれらの使用が、本明細書において開示される。

[005]一態様では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物

及び／又は少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ^１はそれぞれ、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
Ｃ_１〜１０アルキル、
Ｃ_３〜１０シクロアルキル、
Ｃ_３〜１０シクロアルキル−アルキル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキル
アリール、
アリールアルキル、
ヘテロアリール、及び
ヘテロアリールアルキル
（アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、無置換であるか、又はＲ^６ａから独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されており、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であるか、又はＲ^６ｂから独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されている）
から独立して選択され、
Ｒ^２はそれぞれ、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
Ｃ_１〜１０アルキル、
Ｃ_２〜１０アルケニル、
Ｃ_２〜１０アルキニル、
Ｃ_３〜１０シクロアルキル、
Ｃ_３〜１０シクロアルキルアルキル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキル
ヘテロシクリルカルボニル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリールアルキル、及び
ヘテロアリールアルキル
（アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、無置換であるか、又はＲ^６ａから独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されており、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であるか、又はＲ^６ｂから独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されている）
から独立して選択され、
Ｒ^３はそれぞれ、
水素、
ハロゲン、
−ＣＮ、
−ＮＲ^７Ｒ^８、及び
Ｃ_１〜１０アルキル、
（アルキルは、無置換であるか、又はＲ^６ａから独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されている）
から独立して選択され、
Ｒ^４はそれぞれ、
水素、
ハロゲン、
−ＣＮ、
Ｃ_１〜１０アルキル、
Ｃ_２〜１０アルケニル、
Ｃ_２〜１０アルキニル、及び
Ｃ_３〜１０シクロアルキル；
（Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル及びＣ_３〜１０シクロアルキルはそれぞれ、無置換であるか、又はＲ^６ａから独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されている）
から独立して選択されるか、
又は、Ｒ^３とＲ^４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される０個、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する５〜６員環を形成し、任意選択で、１〜２つのＲ^６ｂ基により置換されており、
Ｒ^５はそれぞれ、
水素、
Ｃ_１〜１０アルキル、
Ｃ_２〜１０アルケニル、
Ｃ_２〜１０アルキニル、
Ｃ_３〜１０シクロアルキル、
−ＯＲ^８、
−ＮＲ^７Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^８、
−ＮＯ_２、
ハロゲン、
−Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^７、
−ＳＲ^８、
−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^７、
−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^８、
−Ｓ（Ｏ）_ｒＮＲ^７Ｒ^８、
−ＮＲ^７Ｒ^８、
−Ｏ（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＮＲ^７Ｒ^８、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、
−ＣＯ_２Ｒ^８、
−ＣＯ_２（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＣＯＮＲ^７Ｒ^８、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、
−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
−ＣＲ^７（Ｎ−ＯＲ^８）、
−ＣＨＦ_２、
−ＣＦ_３、
−ＯＣＨＦ_２、及び
−ＯＣＦ_３；
（Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル及びＣ_３〜１０シクロアルキルはそれぞれ、無置換であるか、又はＲ^６ａから独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されている）
から独立して選択され、
Ｒ^６ａはそれぞれ、
Ｃ_１〜１０アルキル、
Ｃ_２〜１０アルケニル、
Ｃ_２〜１０アルキニル、
Ｃ_３〜１０シクロアルキル、
−ＯＲ^８、
−ＮＲ^７Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^８、
−ＮＯ_２、
ハロゲン、
−Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^７、
−ＳＲ^８、
−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^７、
−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^８、
−Ｓ（Ｏ）_ｒＮＲ^７Ｒ^８、
−ＮＲ^７Ｒ^８、
−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＯＲ^８、
−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＮＲ^７Ｒ^８、
−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＳＲ^８、
−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＳ（Ｏ）_ｒＲ^８、
−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＣＯ_２Ｒ^８、
−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＣＯＮＲ^７Ｒ^８、
−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^８、
−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＯＣＯＮＲ^７Ｒ^８、
−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＮＲ^７ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、
−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＮＲ^７ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、
−Ｏ（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＮＲ^７Ｒ^８、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＯＲ^８、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＮＲ^７Ｒ^８、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＳＲ^８、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＳ（Ｏ）_ｒＲ^８、
−ＣＯ_２Ｒ^８、
−ＣＯ_２（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＣＯＮＲ^７Ｒ^８、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、
−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
−ＣＲ^７（Ｎ−ＯＲ^８）、
−ＣＨＦ_２、
−ＣＦ_３、
−ＯＣＨＦ_２、及び
−ＯＣＦ_３；
から独立して選択され、
Ｒ^６ｂはそれぞれ、
Ｒ^６ａ、
アリール、
アリール−Ｃ_１〜４アルキル、
ヘテロアリール、及び
ヘテロアリール−Ｃ_１〜４アルキル
から独立して選択され、
Ｒ^７のそれぞれ及びＲ^８のそれぞれは、
水素、
Ｃ_１〜１０アルキル、
Ｃ_２〜１０アルケニル、
Ｃ_２〜１０アルキニル、
シクロアルキル、
シクロアルキル−Ｃ_１〜１０アルキル；
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリル−Ｃ_１〜１０アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリール−Ｃ_１〜１０アルキル、及び
ヘテロアリール−Ｃ_１〜１０アルキル；
（アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、無置換であるか、又はＲ^６ａから独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されており、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であるか、又はＲ^６ｂから独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されている）
から独立して選択されるか、又は
Ｒ^７とＲ^８は、これらが結合している原子（複数可）と一緒になって、酸素、硫黄及びＮＲ^１１から独立して選択される０個、１個又は２個のさらなるヘテロ原子を含有する４〜７員の複素環式環を形成し、
Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれ、無置換であるか、又は炭素原子若しくは窒素原子において、Ｒ^１２から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^９のそれぞれ及びＲ^１０のそれぞれは、
水素、
Ｃ_１〜１０アルキル、
Ｃ_２〜１０アルケニル、
Ｃ_２〜１０アルキニル、
シクロアルキル、
シクロアルキル−Ｃ_１〜１０アルキル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリル−Ｃ_１〜１０アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリール−Ｃ_１〜１０アルキル、及び
ヘテロアリール−Ｃ_１〜１０アルキル；
から独立して選択され、又は
Ｒ^９とＲ^１０は、これらが結合している炭素原子（複数可）と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される０個、１個又は２個のヘテロ原子を含有する３〜７員の環を形成し、
Ｒ^１１はそれぞれ、
水素、
Ｃ_１〜１０アルキル、
Ｃ_３〜１０シクロアルキル、
Ｃ_３〜１０シクロアルキル−Ｃ_１〜４アルキル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリル−Ｃ_１〜４アルキル、
アリール、
アリール−Ｃ_１〜４アルキル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリール−Ｃ_１〜４アルキル、
−Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^７、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、
−ＣＯ_２Ｒ^７、
−ＣＯ_２（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＣＯＮＲ^７Ｒ^８、及び
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８；
から独立して選択され、
Ｒ^１２はそれぞれ、
ハロゲン、
Ｃ_１〜１０アルキル、
Ｃ_３〜１０シクロアルキル、
Ｃ_３〜１０シクロアルキルアルキル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキル、
アリール、
アリール−Ｃ_１〜４アルキル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリール−Ｃ_１〜４アルキル、
−ＯＲ^７、
−ＮＲ^７Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^８、
−Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^７、
−ＳＲ^７、
−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^７、
−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^７、
−Ｓ（Ｏ）_ｒＮＲ^７Ｒ^８、
−ＮＲ^７Ｒ^８、
−Ｏ（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＮＲ^７Ｒ^８、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、
−ＣＯ_２Ｒ^８、
−ＣＯ_２（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＣＯＮＲ^７Ｒ^８、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、
−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
−ＣＨＦ_２、
−ＣＦ_３、
−ＯＣＨＦ_２、及び
−ＯＣＦ_３；
から独立して選択され、
ｍはそれぞれ、０、１及び２から独立して選択され、
ｎはそれぞれ、１、２及び３から独立して選択され、
ｐはそれぞれ、０、１、２及び３から独立して選択され、
ｑはそれぞれ、０、１、２及び３から独立して選択され、
ｒはそれぞれ、１及び２から独立して選択され、
ｔはそれぞれ、１、２及び３から独立して選択される］
が本明細書において開示されている。

[006]さらに別の態様では、本開示は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又は少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩、並びに薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物を提供する。

[007]さらに別の態様では、本開示は、ＡＬＫをモジュレートする方法であって、それを必要とする系又は対象に、治療有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／若しくは少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩又はその医薬組成物を投与し、これにより前記ＡＬＫをモジュレートするステップを含む、方法を提供する。本開示は、ＡＬＫの阻害に応答する状態を処置する、改善する又は予防する方法であって、そうした処置を必要とする系又は対象に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／若しくは少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩又はその医薬組成物を、任意選択で第２の治療剤と組み合わせて投与し、これにより前記状態を処置するステップを含む、方法も提供する。或いは、本開示は、ＡＬＫにより媒介される状態を処置するための医薬製造における、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又は少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。特定の実施形態では、本開示の化合物は、単独で又は第２の治療剤と組み合わせて使用され、ＡＬＫにより媒介される状態を処置することができ、この場合、前記状態とは、自己免疫疾患、移植病、感染性疾患又は細胞増殖性障害である。

[008]さらに、本開示は、細胞増殖性障害を処置する方法であって、そうした処置を必要とする系又は対象に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／若しくは少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩又はその医薬組成物を、任意選択で、第２の治療剤を組み合わせて投与し、これにより前記状態を処置するステップを含む、方法も提供する。

[009]或いは、本開示は、細胞増殖性障害を処置するための医薬製造における、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又は少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。特定の例では、本開示の化合物は、単独で又は化学治療剤と組み合わせて使用され、以下に限定されないが、リンパ腫、骨肉腫、黒色腫、又は胸部、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、神経細胞、肺、子宮の腫瘍、又は胃腸の腫瘍を含む、細胞増殖性障害を処置することができる。

[010]本開示の化合物を使用する上記の方法では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又は少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩は、細胞若しくは組織を含む系、又はヒト若しくは動物対象などの哺乳動物の対象に投与することができる。

相対的な腫瘍体積に対する、本明細書において開示されている化合物の効果を示すグラフである。

[012]本明細書で使用する場合、以下の定義が適用可能である。

[013]用語「アルキル」とは、特定の炭素原子数を有する、分岐及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を指す。別段の指定がない限り、「アルキル」とは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルを指す。例えば、「Ｃ_１〜１０アルキル」と同様に、Ｃ_１〜Ｃ_１０は、線状又は分岐配列において、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個の炭素を有する基を含むものと定義される。例えば、「Ｃ_１〜１０アルキル」には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルが含まれる。

[014]用語「シクロアルキル」とは、特定の炭素原子数を有する飽和脂肪族環式炭化水素基を意味する。別段の指定がない限り、「シクロアルキル」とは、Ｃ_３〜１０シクロアルキルを指す。例えば、「シクロアルキル」には、以下に限定されないが、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。

[015]用語「アルケニル」とは、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖、分岐又は環式の非芳香族炭化水素ラジカルを指す。一部の実施形態では、炭素−炭素二重結合が１つ存在し、最大４つの非芳香族性炭素−炭素二重結合が存在し得る。したがって、「Ｃ_２〜１０アルケニル」とは、２〜１０個の炭素原子を有するアルケニルラジカルを意味する。アルケニル基には、以下に限定されないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。アルケニル基の直鎖、分岐又は環の一部分は、二重結合を含有することができ、置換アルケニル基が示される場合、置換されていてもよい。

[016]用語「アルキニル」とは、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖、分岐又は環式の炭化水素ラジカルを指す。一部の実施形態では、最大３つの炭素−炭素三重結合が存在してもよい。したがって、「Ｃ_２〜１０アルキニル」とは、２〜１０個の炭素原子を有するアルキニルラジカルを意味する。アルキニル基には、以下に限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル及び３−メチルブチニルが含まれる。アルキニル基の直鎖、分岐又は環の一部分は、三重結合を含有することができ、置換アルキニル基が示される場合、置換されていてもよい。

[017]用語「アルコキシ」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシ、シクロプロパニルオキシ及びシクロブチルオキシなどの、酸素架橋により結合している、示されている炭素原子数からなる環式又は非環式アルキル基のいずれかを指す。したがって、「アルコキシ」とは、上のアルキル及びシクロアルキルの定義を包含する。

[018]用語「アリール」とは、５員及び６員の炭素環式芳香族環、例えばベンゼン、少なくとも１つの環が炭素環式及び芳香族性である二環式環系、例えばナフタレン、インダン及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、並びに少なくとも１つの環が炭素環式及び芳香族性である三環式環系、例えばフルオレンを包含する。アリール置換基が二環式又は三環式であり、少なくとも１つの環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介するものと理解される。

[019]例えば、アリールには、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は複数のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環式環に縮合している５員及び６員の炭素環式芳香族環が含まれるが、但し、結合点は炭素環式芳香族環にあることを条件とする。置換ベンゼン誘導体から形成され且つ環原子において自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと命名される。自由原子価を有する炭素原子から１個の水素原子が除かれることにより「−イル」で終わる名称を持つ一価の多環式炭化水素ラジカルから誘導される、二価のラジカルは、対応する一価のラジカルの名称に「−イデン」を付けることにより命名され、例えば、２つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと名付けられる。しかし、アリールは、以下で別個に定義されるヘテロアリールを包含せず、又はヘテロアリールとは決して重複しない。したがって、１つ又は複数の炭素環式芳香族環が複素環式芳香族環と縮合している場合、その結果として生じる環系は、本明細書で定義されている通り、ヘテロアリールであり、アリールではない。

[020]用語「ハロゲン」（又は「ハロ」）とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。

[021]用語「ヘテロアリール」とは、
１個若しくは複数、例えば１〜４個、又は一部の実施形態では１〜３個の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、５〜８員の芳香族単環式環、
１個若しくは複数、例えば１〜４個、又は一部の実施形態では１〜３個の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、且つ少なくとも１個のヘテロ原子が芳香族環に存在している、８〜１２員の二環式環、及び
１個若しくは複数、例えば１〜４個、又は一部の実施形態では１〜３個の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、且つ少なくとも１個のヘテロ原子が芳香族環に存在している、１１〜１４員の三環式環、
を指す。

[022]ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、Ｓ及びＯのヘテロ原子は、相互に隣接していない。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数は、２個以下である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数は、１個である。

[023]ヘテロアリール基の例には、以下に限定されないが（優先順位１と割り振られた連結位置から番号を付与して）、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２，３−ピラジニル、３，４−ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、１−ピラゾリル、２，３−ピラゾリル、２，４−イミダゾリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリジジニル、トリアゾリル、キノリニル、ピラゾリル、及び５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンが含まれる。

[024]さらなるヘテロアリール基には、以下に限定されないが、ピロリル、イソチアゾリル、トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、キノキサリニル及びイソキノリニルが含まれる。以下の複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」は、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むものとも理解される。

[025]自由原子価を有する原子から１個の水素原子が除かれることにより「−イル」で終わる名称を持つ一価のヘテロアリールラジカルから誘導される、二価のラジカルは、対応する一価のラジカルの名称に「−イデン」を付けることにより命名され、例えば、２つの結合点を有するピリジル基は、ピリジリデンである。ヘテロアリールは、上記で定義したアリールを包含せず、又はアリールと重複しない。

[026]ヘテロアリール置換基が二環式又は三環式であり、且つ少なくとも１つの環が非芳香族であるか又はヘテロ原子を含有しない場合、それぞれ、結合は芳香族環又はヘテロ原子含有環を介するものと理解される。

[027]用語「複素環」（及び、「複素環式」又は「ヘテロシクリル」などの「複素環」の変化語）は、通常、３〜７個の環原子を含んでおり、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子の他に、少なくとも２個の炭素原子、並びに少なくとも１個の前記のヘテロ原子を含有する組合せを含む、単一脂肪族環を幅広く指す。「複素環」はまた、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は複数のヘテロ原子を含有し、５員及び６員の炭素環式芳香族環に縮合している、５〜７員の複素環式環を指すが、但し、結合点は、複素環式環にあることを条件とする。この環は、飽和していてもよく、又は１つ若しくは複数の二重結合（すなわち、部分的に不飽和である）を有していてもよい。複素環は、オキソによって置換され得る。結合点は、複素環式環の炭素又はヘテロ原子とすることができるが、但し、結合により安定な構造が生成する条件とする。複素環式環が置換基を有する場合、この置換基は、ヘテロ原子又は炭素原子のいずれにせよ、環中の任意の原子に結合していてもよいが、但し、安定な化学構造になることを条件とすることが理解される。複素環は、ヘテロアリールと重複しない。

[028]適切な複素環には、例えば（優先順位１と割り振られた連結位置から番号を付与して）、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル及び２，５−ピペラジニルが含まれる。モルホリニル基は、２−モルホリニル及び３−モルホリニル（酸素が優先順位１と割り振られて番号が付与される）を含めて、やはり考えられる。置換複素環には、ピペリジニルＮ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニル及び１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニルなどの１個又は複数のオキソ部位により置換されている環系も含まれる。

[029]本明細書で使用する場合、「アリールアルキル」とは、アリール基により置換されているアルキル部位を指す。例となるアリールアルキル基には、ベンジル基、フェネチル基及びナフチルメチル基が含まれる。一部の実施形態では、アリールアルキル基は、７〜２０個、又は７〜１１個の炭素原子を有する。「アリール−Ｃ_１〜４アルキル」という言い回しで使用する場合、用語「Ｃ_１〜４」とは、該部位のアルキル部分を指し、該部位のアリール部分における原子数を記載したものではない。同様に、「アリール−Ｃ_１〜１０アルキル」という言い回しで使用する場合、用語「Ｃ_１〜１０」とは、該部位のアルキル部分を指し、該部位のアリール部分における原子数を記載したものではない。

[030]本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルにより置換されているアルキルを指す。「ヘテロシクリル−Ｃ_１〜１０アルキル」という言い回しで使用する場合、用語「Ｃ_１〜１０」とは、該部位のアルキル部分を指し、該部位のテロシクリル部分における原子数を記載したものではない。

[031]本明細書で使用する場合、「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキルにより置換されているアルキルを指す。「Ｃ_３〜１０シクロアルキルアルキル」という言い回しで使用する場合、用語「Ｃ_３〜１０」とは、該部位のシクロアルキル部分を指し、該部位のアルキル部分における原子数を記載したものではない。「Ｃ_３〜７シクロアルキルアルキル」という言い回しで使用する場合、用語「Ｃ_３〜７」とは、該部位のシクロアルキル部分を指し、該部位のアルキル部分における原子数を記載したものではない。「Ｃ_３〜８シクロアルキルアルキル」という言い回しで使用する場合、用語「Ｃ_３〜８」とは、該部位のシクロアルキル部分を指し、該部位のアルキル部分における原子数を記載したものではない。「シクロアルキル−Ｃ_１〜１０アルキル」という言い回しで使用する場合、用語「Ｃ_１〜１０」とは、該部位のアルキル部分を指し、該部位のシクロアルキル部分における原子数を記載したものではない。

[032]本明細書で使用する場合、「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリールにより置換されているアルキルを指す。「ヘテロアリール−Ｃ_１〜４アルキル」という言い回しで使用する場合、用語「Ｃ_１〜４」とは、該部位のアルキル部分を指し、該部位のヘテロアリール部分における原子数を記載したものではない。同様に、「ヘテロアリール−Ｃ_１〜１０アルキル」という言い回しで使用する場合、用語「Ｃ_１〜１０」とは、該部位のアルキル部分を指し、該部位のヘテロアリール部分における原子数を記載したものではない。

[033]疑義を回避するため述べると、例えば、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び／又はヘテロアリールの置換と言及する場合、これらの基の各々が個々に置換していること、及びこれらの基が組み合わされて置換していることを指す。すなわち、Ｒ^１がアリールアルキルである場合、アリール部分は、無置換であるか、又はＲ^６ｂから独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されていてもよく、このアルキル部分は、やはり無置換であるか、又はＲ^６ａから独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されていてもよい。

[034]用語「薬学的に許容される塩」とは、無機塩基又は有機塩基、及び無機酸又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。無機塩基に由来する塩は、例えば、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム及び亜鉛の塩から選択することができる。さらに、例えば、無機塩基に由来する薬学的に許容される塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩から選択することができる。固体形態にある塩は、１種又は複数の結晶構造で存在することがあり、また水和物の形態をとることもある。薬学的に許容される非毒性の有機塩基に由来する塩は、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、及びトリプロピルアミン、トロメタミンなどの、一級、二級及び三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、及び塩基性イオン交換樹脂の塩から選択することができる。

[035]本明細書において開示されている化合物が塩基性の場合、塩は無機酸及び有機酸から選択される、少なくとも１つの薬学的に許容される非毒性の酸を使用して調製することができる。そうした酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、及びｐ−トルエンスルホン酸から選択することができる。一部の実施形態では、そうした酸は、例えば、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、及び酒石酸から選択することができる。

[036]本明細書で使用する用語「共投与」又は「併用投与」などは、選択した治療剤の単一患者への投与を包含することを意味しており、これらの薬剤が必ずしも同一投与経路により又は同時に投与される必要がない、処置レジメンを含むことが意図される。

[037]本明細書で使用する用語「医薬組合せ物」とは、活性成分を混合又は一緒にして得られた製品を指し、活性成分の所定の組合せ物と非所定の組合せ物の両方を含む。

[038]用語「所定の組合せ物」とは、活性成分、例えば、式（Ｉ）の化合物と共剤の両方が、単一の実体又は投与量の形態で、同時に患者に投与されることを意味する。

[039]用語「非所定の組合せ物」とは、活性成分、例えば、式（Ｉ）の化合物と共剤の両方が、個別の実体として、特定の時間制限なしに、同時に、一斉に、又は逐次のいずれかで患者に投与されることを意味し、この場合、こうした投与により、患者の身体において活性成分の治療有効レベルが実現する。非所定の組合せ物は、カクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも当てはまる。

[040]用語「治療有効量」とは、細胞、組織、器官、系、動、又はヒトにおいて、研究者、獣医、医師又は他の臨床家により求められる、生物的又は医学的応答を引き起こす主題の化合物の量を意味する。

[041]主題の化合物の「投与」又は主題の化合物を「投与する」という用語は、本開示の化合物及びそのプロドラッグを、処置を必要とする対象に供給することを意味する。

[042]本明細書で使用する場合、用語「組成物」は、指定成分を指定量で含む製品、及び指定量の指定成分の組合せ物から、直接又は間接的に由来する任意の製品を包含することが意図される。医薬組成物に関するそのような用語は、活性成分（複数可）及び担体を構成する不活性成分（複数可）を含む製品のほか、２種以上の任意の成分の組合せ、複合体形成若しくは凝集、又は１種若しくは複数の該成分の解離、又は１種若しくは複数の該成分の他のタイプの反応若しくは相互作用に、直接又は間接的に由来する任意の製品を包含することが意図されている。

[043]「薬学的に許容される」とは、製剤の他の成分と適合可能であり、製剤のレシピエントに対して許容することができないほど悪影響を及ぼさないことを意味する。

[044]「保護基」又は「Ｐｇ」という用語は、化合物における他の官能基が反応している間、ある種の官能基を遮断又は保護するために一般に使用することができる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」とは、アミノ基に結合している置換基であって、化合物中のアミノ官能性を遮断又は保護する、置換基のことである。適切なアミノ保護基には、以下に限定されないが、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能性を遮断又は保護する、ヒドロキシ基の置換基のことを指す。適切な保護基には、以下に限定されないが、アセチル及びシリルが含まれる。「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ官能基を遮断又は保護する、カルボキシ基の置換基のことを指す。一般的なカルボキシ保護基には、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどが含まれる。保護基及び保護基の使用の全般的な説明に関しては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１年を参照されたい。

[045]一実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又は少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩が、本明細書において開示されている。

［式中、
Ｒ^１はそれぞれ、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
Ｃ_１〜１０アルキル、
Ｃ_３〜１０シクロアルキル、
Ｃ_３〜１０シクロアルキル−アルキル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキル
アリール、
アリールアルキル、
ヘテロアリール、及び
ヘテロアリールアルキル、
（アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、無置換であるか、又はＲ^６ａから独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されており、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であるか、又はＲ^６ｂから独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されている）
から独立して選択され、
Ｒ^２はそれぞれ、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
Ｃ_１〜１０アルキル、
Ｃ_２〜１０アルケニル、
Ｃ_２〜１０アルキニル、
Ｃ_３〜１０シクロアルキル、
Ｃ_３〜１０シクロアルキルアルキル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキル
ヘテロシクリルカルボニル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリールアルキル、及び
ヘテロアリールアルキル
（アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、無置換であるか、又はＲ^６ａから独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されており、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であるか、又はＲ^６ｂから独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されている）
から独立して選択され、
Ｒ^３はそれぞれ、
水素、
ハロゲン、
−ＣＮ、
−ＮＲ^７Ｒ^８、及び
Ｃ_１〜１０アルキル
（アルキルは、無置換であるか、又はＲ^６ａから独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されている）
から独立して選択され、
Ｒ^４はそれぞれ、
水素、
ハロゲン、
−ＣＮ、
Ｃ_１〜１０アルキル、
Ｃ_２〜１０アルケニル、
Ｃ_２〜１０アルキニル、及び
Ｃ_３〜１０シクロアルキル；
（Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル及びＣ_３〜１０シクロアルキルはそれぞれ、無置換であるか、又はＲ^６ａから独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されている）
から独立して選択されるか、
又は、Ｒ^３とＲ^４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される０個、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する５〜６員環を形成し、任意選択で、１〜２つのＲ^６ｂ基により置換されており、
Ｒ^５はそれぞれ、
水素、
Ｃ_１〜１０アルキル、
Ｃ_２〜１０アルケニル、
Ｃ_２〜１０アルキニル、
Ｃ_３〜１０シクロアルキル、
−ＯＲ^８、
−ＮＲ^７Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^８、
−ＮＯ_２、
ハロゲン、
−Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^７、
−ＳＲ^８、
−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^７、
−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^８、
−Ｓ（Ｏ）_ｒＮＲ^７Ｒ^８、
−ＮＲ^７Ｒ^８、
−Ｏ（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＮＲ^７Ｒ^８、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、
−ＣＯ_２Ｒ^８、
−ＣＯ_２（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＣＯＮＲ^７Ｒ^８、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、
−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
−ＣＲ^７（Ｎ−ＯＲ^８）、
−ＣＨＦ_２、
−ＣＦ_３、
−ＯＣＨＦ_２、及び
−ＯＣＦ_３；
（Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル及びＣ_３〜１０シクロアルキルはそれぞれ、無置換であるか、又はＲ^６ａから独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されている）
から独立して選択され、
Ｒ^６ａはそれぞれ、
Ｃ_１〜１０アルキル、
Ｃ_２〜１０アルケニル、
Ｃ_２〜１０アルキニル、
Ｃ_３〜１０シクロアルキル、
−ＯＲ^８、
−ＮＲ^７Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^８、
−ＮＯ_２、
ハロゲン、
−Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^７、
−ＳＲ^８、
−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^７、
−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^８、
−Ｓ（Ｏ）_ｒＮＲ^７Ｒ^８、
−ＮＲ^７Ｒ^８、
−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＯＲ^８、
−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＮＲ^７Ｒ^８、
−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＳＲ^８、
−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＳ（Ｏ）_ｒＲ^８、
−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＣＯ_２Ｒ^８、
−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＣＯＮＲ^７Ｒ^８、
−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^８、
−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＯＣＯＮＲ^７Ｒ^８、
−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＮＲ^７ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、
−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＮＲ^７ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、
−Ｏ（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＮＲ^７Ｒ^８、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＯＲ^８、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＮＲ^７Ｒ^８、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＳＲ^８、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＳ（Ｏ）_ｒＲ^８、
−ＣＯ_２Ｒ^８、
−ＣＯ_２（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＣＯＮＲ^７Ｒ^８、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、
−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
−ＣＲ^７（Ｎ−ＯＲ^８）、
−ＣＨＦ_２、
−ＣＦ_３、
−ＯＣＨＦ_２、及び
−ＯＣＦ_３；
から独立して選択され、
Ｒ^６ｂはそれぞれ、
Ｒ^６ａ、
アリール、
アリール−Ｃ_１〜４アルキル、
ヘテロアリール、及び
ヘテロアリールＣ_１〜４アルキル、
から独立して選択され、
Ｒ^７のそれぞれ及びＲ^８のそれぞれは、
水素、
Ｃ_１〜１０アルキル、
Ｃ_２〜１０アルケニル、
Ｃ_２〜１０アルキニル、
シクロアルキル、
シクロアルキル−Ｃ_１〜１０アルキル；
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリル−Ｃ_１〜１０アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリール−Ｃ_１〜１０アルキル、及び
ヘテロアリール−Ｃ_１〜１０アルキル；
（アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、無置換であるか、又はＲ^６ａから独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されており、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であるか、又はＲ^６ｂから独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されている）
から独立して選択されるか、又は
Ｒ^７とＲ^８は、これらが結合している原子（複数可）と一緒になって、酸素、硫黄及びＮＲ^１１から独立して選択される０個、１個又は２個のさらなるヘテロ原子を含有する４〜７員の複素環式環を形成し、
Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれ、無置換であるか、又は炭素原子若しくは窒素原子において、Ｒ^１２から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^９のそれぞれ及びＲ^１０のそれぞれは、
水素、
Ｃ_１〜１０アルキル、
Ｃ_２〜１０アルケニル、
Ｃ_２〜１０アルキニル、
シクロアルキル、
シクロアルキル−Ｃ_１〜１０アルキル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリル−Ｃ_１〜１０アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリール−Ｃ_１〜１０アルキル、及び
ヘテロアリール−Ｃ_１〜１０アルキル；
から独立して選択され、又は
Ｒ^９とＲ^１０は、これらが結合している炭素と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される０個、１個又は２個のヘテロ原子を含有する３〜７員の環を形成し、
Ｒ^１１はそれぞれ、
水素、
Ｃ_１〜１０アルキル、
Ｃ_３〜１０シクロアルキル、
Ｃ_３〜１０シクロアルキル−Ｃ_１〜４アルキル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリル−Ｃ_１〜４アルキル、
アリール、
アリール−Ｃ_１〜４アルキル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリール−Ｃ_１〜４アルキル、
−Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^７、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、
−ＣＯ_２Ｒ^７、
−ＣＯ_２（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＣＯＮＲ^７Ｒ^８、及び
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８；
から独立して選択され、
Ｒ^１２はそれぞれ、
ハロゲン、
Ｃ_１〜１０アルキル、
Ｃ_３〜１０シクロアルキル、
Ｃ_３〜１０シクロアルキルアルキル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキル、
アリール、
アリール−Ｃ_１〜４アルキル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリール−Ｃ_１〜４アルキル、
−ＯＲ^７、
−ＮＲ^７Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^８、
−Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^７、
−ＳＲ^７、
−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^７、
−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^７、
−Ｓ（Ｏ）_ｒＮＲ^７Ｒ^８、
−ＮＲ^７Ｒ^８、
−Ｏ（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＮＲ^７Ｒ^８、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、
−ＣＯ_２Ｒ^８、
−ＣＯ_２（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＣＯＮＲ^７Ｒ^８、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、
−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
−ＣＨＦ_２、
−ＣＦ_３、
−ＯＣＨＦ_２、及び
−ＯＣＦ_３；
から独立して選択され、
ｍはそれぞれ、０、１及び２から独立して選択され、
ｎはそれぞれ、１、２及び３から独立して選択され、
ｐはそれぞれ、０、１、２及び３から独立して選択され、
ｑはそれぞれ、０、１、２及び３から独立して選択され、
ｒはそれぞれ、１及び２から独立して選択され、
ｔはそれぞれ、１、２及び３から独立して選択される］

[046]一部の実施形態では、Ｒ^１はそれぞれ、水素及びＣ_１〜１０アルキルから独立して選択され、ここでは、アルキルは、無置換であるか、又はヒドロキシル及びＣ_１〜１０アルコキシから独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されている。

[047]一部の実施形態では、Ｒ^１は、水素である。

[048]一部の実施形態では、Ｒ^１はそれぞれ、Ｃ_１〜１０アルキルから独立して選択され、ここでは、アルキルは、無置換であるか、又はヒドロキシル及びＣ_１〜１０アルコキシから独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されている。

[049]一部の実施形態では、Ｒ^１は、メチル、ヒドロキシメチル又はメトキシメチルである。

[050]一部の実施形態では、Ｒ^２はそれぞれ、Ｃ_１〜１０アルキル、ヘテロシクリルカルボニル及びヘテロシクリルから独立して選択され、ここでは、アルキル及びヘテロシクリルは、独立して、無置換であるか、又はＲ^６ａから独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されており、Ｒ^６ａは上記の通りである。

[051]一部の実施形態では、Ｒ^２はそれぞれ、Ｃ_１〜１０アルキル及びピペリジニルから独立して選択され、これらのＣ_１〜１０アルキル及びピペリジニルは、無置換であるか、又はＲ^６ａから独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されており、Ｒ^６ａは上記の通りである。

[052]一部の実施形態では、Ｒ^２はそれぞれ、メチル及び４−ピペリジニルから独立して選択され、これらのメチル及び４−ピペリジニルは、無置換であるか、又はＲ^６ａから独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されており、Ｒ^６ａは上記の通りである。

[053]一部の実施形態では、Ｒ^２はそれぞれ、メチル及び４−ピペリジニルから独立して選択され、ここでは、４−ピペリジニルは無置換であるか、又はＲ^６ａから独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されており、Ｒ^６ａは、Ｃ_１〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^７、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＣＯ_２Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＮＲ^７Ｒ^８、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＯＲ^８、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＳ（Ｏ）_ｒＲ^８、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔＯＲ^８、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０から独立して選択され、ｔ及びｒは、上記の通りである。

[054]一部の実施形態では、Ｒ^３は、水素である。

[055]一部の実施形態では、Ｒ^４はそれぞれ、水素、Ｃ_１〜１０アルキル及びハロゲンから独立して選択される。

[056]一部の実施形態では、Ｒ^４はそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される。

[057]一部の実施形態では、Ｒ^４は、塩素である。

[058]一部の実施形態では、Ｒ^３とＲ^４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、２個の窒素原子を含有する５員環を形成し、この５員環は、１つ又は２つのＣ_１〜１０アルキルにより任意選択で置換されている。

[059]一部の実施形態では、Ｒ^３とＲ^４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、ピラゾロを形成する。

[060]一部の実施形態では、Ｒ^５は、−Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^７であり、Ｒ^７及びｒは上記の通りである。

[061]一部の実施形態では、Ｒ^５は、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７であり、Ｒ^７は、Ｃ_１〜１０アルキルから選択される。

[062]一部の実施形態では、Ｒ^５は、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７であり、Ｒ^７は、イソプロピルである。

[063]一部の実施形態では、ｎは１である。

[064]一部の実施形態では、ｐは２である。

[065]一部の実施形態では、ｍは１である。

[066]一部の実施形態では、ｑは１である。

[067]また、
Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−メチル−Ｎ−６−（５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−メチル−Ｎ−６−（５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
（Ｒ）−Ｎ−６−（２，５−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
（Ｒ）−Ｎ−６−（２，５−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
（Ｓ）−Ｎ−６−（２，５−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
（Ｓ）−Ｎ−６−（２，５−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
（７−（４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール；
Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−Ｎ−６−（２−（メトキシメチル）−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−２−（２，５−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−２−（２，５−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−２−（２，５−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−２−（２，５−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−Ｎ−２−（５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−Ｎ−２−（５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−１−（４−（７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
（Ｒ）−１−（４−（７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−２−（２，５−ジメチル−４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−２−（２，５−ジメチル−４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−２−（４−（７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（４−（７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（（Ｓ）−７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（（Ｒ）−７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｒ）−１−（４−（（Ｒ）−７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール；
（Ｓ）−１−（４−（（Ｒ）−７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール；
（Ｓ）−２−（４−（７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−（７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（４−（７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−（７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−２−（２，５−ジメチル−４−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−２−（２，５−ジメチル−４−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−Ｎ−２−（４−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−Ｎ−２−（４−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−２−（４−（７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノール；
（Ｓ）−２−（４−（７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノール；
（Ｒ）−１−（４−（（Ｓ）−７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール；
（Ｓ）−１−（４−（（Ｓ）−７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール；
（Ｒ）−１−（４−（７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン；
（Ｓ）−１−（４−（（Ｒ）−７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；
（Ｒ）−１−（４−（（Ｒ）−７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；
（Ｓ）−メチル４−（７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−エチル２−（４−（７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）アセタート；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−４−（７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（４−（７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（メチルアミノ）エタノン；
（Ｓ）−１−（４−（７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノン；
（Ｓ）−（７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｒ）−１−（４−（７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｒ）−１−（４−（７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
（Ｒ）−（４−（７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−２−（４−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−Ｎ−２−（４−（１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−２−（４−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−１−（４−（（Ｓ）−７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン；
（Ｒ）−１−（４−（（Ｒ）−７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン；
（Ｓ）−１−（４−（（Ｒ）−７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン；
（Ｓ）−１−（４−（（Ｓ）−７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンから選択される少なくとも１つの化合物、及び薬学的に許容されるその塩が提供される。

[068]本明細書において開示されている化合物及びその薬学的に許容される塩は、細胞不含キナーゼアッセイ及び細胞アッセイにおいて、インビトロ試験を行った場合、有益な薬理学的特性を示し、したがって、医薬品として有用である。

[069]一態様では、式（Ｉ）の化合物は、ＡＬＫ及びＮＰＭ−ＡＬＫの融合タンパク質のチロシンキナーゼ活性を阻害し得る。このタンパク質チロシンキナーゼは、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ）及びＡＬＫの遺伝子融合に由来しており、ＡＬＫリガンドに独立したタンパク質チロシンキナーゼ活性をもたらす。ＮＰＭ−ＡＬＫは、例えば未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にＡＬＫ＋ＮＨＬ又はアルコーマ（Ａｌｋｏｍａ）、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍（ＩＭＴ）及び神経芽細胞腫において、造血疾患及び新生物疾患に至る、いくつかの造血細胞及び他のヒト細胞におけるシグナル伝達に重要な役割を果たす。（Ｄｕｙｓｔｅｒら、２００１年、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０巻、５６２３〜５６３７頁）。ＮＰＭ−ＡＬＫに加えて、他の遺伝子融合、例えばＴＰＭ３−ＡＬＫ（非筋細胞トロポミオシンとＡＬＫとの融合）が、ヒトの造血疾患及び新生物疾患において特定されている。

[070]ＡＬＫチロシンキナーゼ活性の阻害は、既知の方法を使用して、例えばＪ．ＷｏｏｄらのＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６０巻、２１７８〜２１８９頁（２０００年）に記載されているＶＥＧＦ−Ｒキナーゼアッセイと同様に、ＡＬＫの組換えキナーゼドメインを用いて実証することができる。一般に、ＧＳＴ−ＡＬＫタンパク質チロシンキナーゼを用いるインビトロ酵素アッセイは、９６ウェルプレート中で、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）、３ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１０ｍＭ ＭｎＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１μＣｉ／アッセイ（＝３０μｌ）［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ、２μＭ ＡＴＰ、３μｇ／ｍＬポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ４：１）ポリ−ＥＹ（Ｓｉｇｍａ Ｐ−０２７５）、１％ＤＭＳＯ、２５ｎｇ ＡＬＫ酵素中のフィルター結合アッセイとして行われる。アッセイ物を周囲温度で１０分間インキュベートする。１２５ｍＭ ＥＤＴＡ５０μｌを添加することによって反応を終了させ、予めメタノールで湿らせたＭＡＩＰ Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ ｐｌａｔｅ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、Ｍａｓｓ、米国）に、この反応混合物を移し、Ｈ_２Ｏにより５分間、再度水で湿らせる。洗浄後（０．５％Ｈ_３ＰＯ_４）、プレートを液体シンチレーション計測器で計数する。％阻害の線形回帰分析によって、ＩＣ_５０値を算出する。

[071]式（Ｉ）の化合物は、マウスのＢａＦ３細胞（ＤＳＭＺ Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｉｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ、ドイツ）を過剰発現するヒトＮＰＭ−ＡＬＫの成長を強力に阻害し得る。ＮＰＭ−ＡＬＫの発現は、ＢａＦ３細胞株を、ＮＰＭ−ＡＬＫをコードする発現ベクターｐクレオ（ｐＣｌｎｅｏ）（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．、Ｍａｄｉｓｏｎ Ｗｉｓ．、米国）によりトランスフェクトし、続いて、Ｇ４１８耐性細胞を選択することによって達成することができる。トランスフェクトされていないＢａＦ３細胞は、細胞生存について、ＩＬ−３に依存する。対照的に、ＮＰＭ−ＡＬＫ発現ＢａＦ３細胞（以後、ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫと呼ぶ）は、ＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼによって増殖シグナルを得るので、ＩＬ−３の非存在下でも増殖することができる。したがって、ＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼの推定上の阻害剤は、成長シグナルを無効にし、抗増殖活性をもたらし得る。しかし、ＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼの推定上の阻害剤の抗増殖活性は、ＮＰＭ−ＡＬＫに独立なメカニズムを介して成長シグナルをもたらすＩＬ−３の添加によって克服され得る。ＦＬＴ３キナーゼを用いた類似の細胞系もまた、記載されている（Ｅ Ｗｅｉｓｂｅｒｇら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ、１巻、４３３〜４４３頁（２００２年）を参照されたい）。

[072]本発明の化合物の阻害活性は、以下の通り決定することができる。一般に、ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞（１５，０００／マイクロタイタープレートウェル）を、９６ウェルマイクロタイタープレートに移す。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した試験化合物を、ＤＭＳＯの最終濃度が１％（ｖ／ｖ）を越えないように、一連の濃度（希釈シリーズ）で加える。添加後、このプレートを、試験化合物を含まない対照培養物が２細胞分裂周期を受けることができる間である２日間、インキュベートする。ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞の成長は、ヨープロ（ＹＯＰＲＯ）（商標）染色［Ｔ Ｉｄｚｉｏｒｅｋら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、１８５巻、２４９〜２５８頁（１９９５年）］によって測定する：２０ｍＭクエン酸ナトリウム（ｐＨ４．０）、２６．８ｍＭ 塩化ナトリウム、０．４％ＮＰ４０、２０ｍＭ ＥＤＴＡ及び２０ｍＭを含む、２５μｌの溶解緩衝液を、各ウェルに加える。細胞溶解を室温で６０分以内に完了し、ＤＮＡに結合したヨープロ（商標）の総量を、Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ ＩＩ ９６−ウェルリーダー（ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、以下の設定で測定することによって求める：励起（ｎｍ）４８５／２０及び発光（ｎｍ）５３０／２５。

[073]ＩＣ_５０値は、式：
ＩＣ_５０＝［（ＡＢＳ 試験−ＡＢＳ 開始／（ＡＢＳ 対照−ＡＢＳ 開始］×１００
を用いて、コンピューター支援システムによって求めることができる。（ＡＢＳ＝吸収）

[074]これらの実験において、ＩＣ_５０値は、阻害剤のない対照を用いて得られる値の５０％未満の細胞数となる、問題としている試験化合物の濃度として示される。遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態の本開示の化合物は、例えば、本出願において記載されているインビトロ試験によって示された通り、有益な薬理学的特性を示すことができる。一般に、本開示の化合物は、１ｎＭ〜１０μＭ未満のＩＣ_５０値を有する。一部の例において、本開示の化合物は、１ｎＭ〜５００ｎＭ未満のＩＣ_５０値を有する。別の例において、本開示の化合物は、＜１ｎＭ〜２００ｎＭのＩＣ_５０値を有する。

[075]本発明の化合物の抗増殖作用は、ヒトＫＡＲＰＡＳ−２９９リンパ腫細胞株（ＷＧ Ｄｉｒｋｓら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １００巻、４９〜５６頁（２００２年）において記載されている、ＤＳＭＺ Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｉｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ、Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、ドイツ）において、ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞株について上記と同じ方法論を用いて決定することもできる。一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、およそ１ｎｍ未満〜１μＭの範囲のＩＣ_５０を有する阻害活性を示すことができる。ＡＬＫの自己リン酸化に対する本発明の化合物の作用は、ヒトＫＡＲＰＡＳ−２９９リンパ腫細胞株において、ＷＧ ＤｉｒｋｓらのＩｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１００年、４９〜５６頁（２００２年）において記載されているイムノブロットによって決定することができる。

[076]上記によれば、本開示は、
（１）医薬品として使用するための、本明細書において開示されている化合物、
（２）ＡＬＫ阻害剤として使用するため、例えば、上で説明されている特定の適応症のいずれかにおいて使用するための、本明細書において開示されている化合物、
（３）１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を一緒にした活性成分として、本明細書において開示されている少なくとも１つの化合物を含む、例えば本明細書の上で説明されている適応症のいずれかにおいて使用するための、医薬組成物、
（４）有効量の本明細書において開示されている少なくとも１つの化合物又はそれを含む少なくとも１つの医薬組成物を投与するステップを含む、それを必要とする対象において、上で説明されている特定の適応症のいずれかを処置する方法、
（５）ＡＬＫ活性化が役割を果たすか又は関連する疾患若しくは状態を処置又は予防する医薬を作製するための、本明細書において開示されている化合物の使用、
（６）治療有効量の本明細書において開示されている化合物、及び１種又は複数のさらなる薬物であって、上で説明されている特定の適応症のいずれかにおいて有用な薬物の、例えば同時又は連続した共投与を含む、上記（４）に定義した方法、
（７）治療有効量の本明細書において開示されている少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つのさらなる薬物を含む組成物であって、前記さらなる薬物が、上で説明されている特定の適応症のいずれかに有用である、組成物、
（８）未分化リンパ腫キナーゼの阻害に応答する疾患を処置又は予防する医薬を作製するための、本明細書において開示されている化合物の使用、
（９）処置される疾患が、未分化大細胞型リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、神経芽細胞腫及び新生物疾患から選択される、（８）による使用、
（１０）本化合物が、本明細書において開示されている例のいずれか１つの薬学的に許容される塩である、（８）又は（９）による使用、
（１１）未分化大細胞型リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、神経芽細胞腫及び新生物疾患から選択される疾患などの、未分化リンパ腫キナーゼの阻害に応答する疾患を処置する方法であって、有効量の本明細書において開示されている少なくとも１つの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法を実現する。一部の例では、本開示の化合物は、単独で又は化学治療剤と組み合わせて使用され、以下に限定されないが、リンパ腫、骨肉腫、黒色腫、又は胸部、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、神経細胞、肺、子宮の腫瘍、又は胃腸の腫瘍を含む、細胞増殖性障害を処置することができる。

投与及び医薬組成物

[077]一般に、本開示の化合物は、当分野において公知の、通常の許容される任意の形式を介して、治療有効量で、単独で又は１種若しくは複数の治療剤との組合せのどちらかで投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び関連する健康、使用される化合物の有効性、及び当業者に公知の他の因子に応じて、広く変動し得る。例えば、新生物疾患及び免疫系障害の処置に関すると、必要とする投与量はまた、投与形式、処置される特定の状態及び望まれる効果に応じて変動することになる。

[078]一般に、体重あたり約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、特に体重あたり約０．０３〜２．５ｍｇ／ｋｇの１日投与量で、全身的に得られる満足のいく結果が示される。より大型の哺乳動物、例えばヒトにおいて指示される１日投与量は、約０．５ｍｇ〜約２０００ｍｇ、より詳細には約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲とすることができ、便宜的には、例えば１日最大４回の分割用量で、又は遅延形態で投与される。経口投与に適切な単位剤形は、約１〜５０ｍｇの活性成分を含む。

[079]本開示の化合物は、任意の慣用的な経路によって、例えば経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤又はカプセル剤の形態で；非経腸的に、例えば注射溶液剤又は懸濁剤の形態で；又は、局所的に、例えばローション剤、ゲル剤、軟膏剤又はクリーム剤の形態で、又は鼻腔用形態又は坐剤の形態で、医薬組成物として投与することができる。

[080]少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は賦形剤と組み合わせた、遊離形又は薬学的に許容される塩の形態の本開示の化合物を含む医薬組成物を、慣用的な方法で、混合、造粒、コーティング、溶解又は凍結乾燥工程によって製造することができる。例えば、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は賦形剤と組み合わせた本開示の化合物を含む医薬組成物は、慣用的な方法で、薬学的に許容される担体又は賦形剤と混合することによって製造することができる。経口投与のための単位剤形は、例えば約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性物質を含有する。

[081]一実施形態では、本医薬組成物は、等張性水溶液などの懸濁液又は分散液を含む活性成分の溶液である。活性成分を単独で、又はマンニトールなどの担体と一緒に含む、凍結乾燥した組成物の場合、分散液又は懸濁液は、使用前に構成させることができる。本医薬組成物は、滅菌処理されていてもよく、及び／又は保存剤、安定化剤、湿潤剤若しくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧調節及び／若しくは緩衝液用の塩などのアジュバントを含んでいてもよい。適切な保存剤は、以下に限定されないが、アスコルビン酸などの抗酸化剤、又はソルビン酸若しくは安息香酸などの殺菌剤を含む。溶液又は懸濁液は、以下に限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ゼラチンを含む、粘度向上剤、又は可溶化剤、例えばＴｗｅｅｎ８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレート）をさらに含み得る。

[082]油中懸濁液は、油の構成要素として、植物油、注射目的に慣用的な合成又は半合成油を含んでもよい。例には、８〜２２個の炭素原子、又は一部の実施形態では、１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸を酸構成要素として含む、液状脂肪酸エステルが含まれる。適切な液状脂肪酸エステルには、以下に限定されないが、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、又は対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸及びリノール酸が含まれ、所望の場合、抗酸化剤、例えばビタミンＥ、３−カロテン又は３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドロキシトルエンを含んでいてもよい。これらの脂肪酸エステルのアルコール構成要素は、６個の炭素原子を有することができ、一価アルコール又は多価アルコール、例えば一価、二価又は三価のアルコールとすることができる。適切なアルコール構成要素には、以下に限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール若しくはペンタノール、又はそれらの異性体、グリコール及びグリセロールが含まれる。

[083]他の適切な脂肪酸エステルには、以下に限定されないが、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラブラフィル（ＬＡＢＲＡＦＩＬ）（登録商標）Ｍ２３７５、（ポリオキシエチレングリセロール）、ラブラフィル（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳ（杏仁油の加アルコール分解により調製される不飽和ポリグリコール化グリセリドであり、グリセリド及びポリエチレングリコールエステルを含む）、ラブラゾール（ＬＡＢＲＡＳＯＬ）（商標）（ＴＣＭの加アルコール分解により調製される飽和ポリグリコール化グリセリドであり、グリセリド及びポリエチレングリコールエステルを含む；すべてＧａＫｅｆｏｓｓｅ（フランス）より入手可能）、及び／又はミグリオール（ＭＩＧＬＹＯＬ）（登録商標）８１２（Ｈｕｌｓ ＡＧ（ドイツ）からの鎖長Ｃ８〜Ｃ１２の飽和脂肪酸のトリグリセリド）、及び綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油又はラッカセイ油などの植物油が含まれる。

[084]経口投与向け医薬組成物は、例えば、活性成分を１種又は複数の固体担体と合わせることにより、及び所望の場合、得られた混合物を造粒し、さらなる添加剤を含ませることによりこの混合物又は顆粒を加工することによって得て、錠剤又は錠剤コアを形成することができる。

[085]適切な担体には、以下に限定されないが、糖（例えば、ラクトース、ショ糖、マンニトール又はソルビトール）、セルロース調製物、及び／又はリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウム）などの充填剤、やはりまた、デンプン（例えば、トウモロコシ、コムギ、コメ又はジャガイモデンプン）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドンなどの結合剤、及び／又は、所望の場合、上記のデンプン、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸又はその塩（例えば、アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤が含まれる。さらなる添加剤には、流動性調整剤及び滑沢剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸又はその塩（ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウムなど）、及び／又はポリエチレングリコール若しくはその誘導体が含まれる。

[086]錠剤コアは、とりわけ、ガムアラブル（ｇｕｍ ａｒａｂｌｅ）、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液、或いは適切な有機溶媒若しくは溶媒混合物中のコーティング用溶液、或いは腸溶性コーティングの調製の場合、適切なセルロース調製物（フタル酸アセチルセルロース又はフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）の溶液の使用によって、適切な（任意選択で、腸溶性の）コーティングと共に提供されてもよい。例えば同定目的、又は活性成分の異なる用量を示すために、色素又は顔料を錠剤又は錠剤用コーティング剤に加えてもよい。

[087]経口投与向け医薬組成物はまた、ゼラチンを含む硬質カプセル剤、又はゼラチン及び可塑剤（グリセロール又はソルビトールなど）を含む密封軟質カプセル剤を含むことができる。硬質カプセル剤は、例えばトウモロコシデンプンなどの充填剤、結合剤、及び／又は滑剤（タルク又はステアリン酸マグネシウムなど）、及び任意選択で安定剤との混合物で活性成分を顆粒の形態で含んでもよい。軟質カプセル剤では、活性成分は、油脂、パラフィンオイル若しくは液状ポリエチレングリコール、又はエチレン若しくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルなどの適切な液状添加剤中で溶解又は懸濁させてもよく、この液状添加剤に、安定剤、及び例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルタイプの界面活性剤も添加することができる。

[088]直腸投与に適切な医薬組成物は、例えば、活性成分と坐剤用基剤との組合せ物を含む坐剤である。適切な坐剤用基剤は、例えば、天然又は合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール又は高級アルカノールである。

[089]非経腸投与に適切な医薬組成物は、粘度向上物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び／又はデキストラン、並びに所望の場合、安定剤を含有する、水溶性形態の活性成分の水溶液、例えば水溶性塩の水溶液又は水性注射用懸濁液を含むことができる。活性成分は、任意選択で添加剤と共に、凍結乾燥形態とすることもでき、非経腸投与前に適切な溶媒を添加することによって溶液にすることができる。例えば、非経腸投与に使用するこうした溶液は、注入用溶液として使用することもできる。注射可能な調製物の製造は、例えばアンプル又はバイアルへの充填、及びこの容器の密封と同様に、滅菌条件下で通常行実施される。

[090]本開示の化合物は、単独の活性成分として、又は新生物疾患に有用な若しくは免疫調節レジメンに有用な他の薬物と一緒に、投与することができる。例えば、本開示の化合物は、上記の様々な疾患に有効な医薬組成物、例えばシクロホスファミド、５−フルオロウラシル、フルダラビン、ゲムシタビン、シスプラチナム、カルボプラチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、リツキサン、ドキソルビシン、ゲフィチニブ若しくはイマチニブ、又は、シクロスポリン、ラパマイシン、アスコマイシン若しくはそれらの免疫抑制性アナログ、例えばシクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、シロリムス若しくはエベロリムス、コルチコステロイド、例えばプレドニゾン、シクロホスファミド、アザチオプレン、メトトレキサート、金塩、スルファサラジン、抗マラリア剤、ブレキナル、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸、ミコフェノレート、モフェチル、１５−デオキシスペルグアリン、免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｉ ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１５２、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＩＣＯＳ、ＬＦＡ−１、ＶＬＡ−４若しくはそれらのリガンド、又は他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４１ｇと組み合わせて、本開示に従って使用することができる。

[091]本開示はまた、ａ）遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態の、本明細書において開示されている本開示の化合物である第１の薬剤、及びｂ）少なくとも１種の共剤を含む、医薬組合せ物、例えばキットを提供する。このキットは、キットを投与するための指示書を含むことができる。

[092]少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又は少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩を合成するために、様々な方法を開発することができる。少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又は少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩を合成する代表的な方法が、本実施例において提示されている。しかし、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又は少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩は、他者が考案し得る他の合成経路によって合成することもできることが留意される。

[093]式（Ｉ）のある種の化合物は、該化合物に特定の立体化学（例えば、キラル中心）をもたらす他の原子に連結している原子を有することは、容易に認識される。少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又は少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩の合成により、様々な立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオマー）の混合物が生成し得ることが認識される。特定の立体化学が指定されない限り、化合物の列挙は、様々な可能な立体異性体をすべて包含するよう意図される。

[094]少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物はまた、例えば、少なくとも１つの化合物の遊離塩基形態を薬学的に許容される無機酸又は有機酸と反応させることによって、薬学的に許容される酸付加塩として、調製することもできる。或いは、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、例えば、少なくとも１つの化合物の遊離酸形態を薬学的に許容される無機塩基又は有機塩基と反応させることによって、調製することができる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の調製に適した無機酸及び有機酸、並びに無機塩基及び有機塩基は、本出願の定義の項目において説明されている。或いは、式（Ｉ）の化合物の塩の形態は、出発原料又は中間体の塩を使用して調製することができる。

[095]式（Ｉ）の化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態は、対応する塩基付加塩又は酸付加塩の形態から調製することができる。例えば、酸付加塩の形態の式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）により処理することによって、式（Ｉ）の化合物の対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩の形態の式（Ｉ）の化合物は、例えば、適切な酸（例えば、塩酸など）により処理することによって、式（Ｉ）の化合物の対応する遊離酸に変換することができる。

[096]少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド及び／又は少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩は、当業者に公知の方法によって調製することができる。例えば、Ｎ−オキシドは、適切な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン炭化水素）中、酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロ過安息香酸など）により、非酸化形態の式（Ｉ）の化合物を、およそ０〜８０℃で処理することによって調製することができる。或いは、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドは、適切な出発原料のＮ−オキシドから調製することができる。

[097]非酸化形態の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドから、例えば、適切な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど）により、０〜８０℃で処理することによって調製することができる。

[098]式（Ｉ）の化合物の保護誘導体は、当業者に公知の方法によって調製することができる。保護基の生成及び保護基の除去に適用可能な技法の詳細な説明は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．１９９９年において見いだすことができる。

[099]少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又は少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩は、都合よく調製することができ、又は溶媒和物（例えば、水和物）として都合よく調製することができる。式Ｉの少なくとも１つの化合物及び／又は少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩の水和物は、ダイオキシン、テトラヒドロフラン及び／又はメタノールなどの有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物からの再結晶によって都合よく調製することができる。

[0100]式（Ｉ）の化合物はまた、該化合物のラセミ混合物を光学活性な分割剤と反応させることにより、一対のジアステレオ異性体化合物を形成させて、このジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な鏡像異性体を回収することにより、式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体として調製することもできる。鏡像異性体の分割は、化合物の共有結合性のジアステレオマー誘導体を使用して実施することができるが、解離可能な錯体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有しており、これらの物理特性の相違点を利用することにより、容易に分離することができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、又は例えば、溶解度の差異に基づく分離／分割技法によって分離することができる。次に、光学的に純粋な鏡像異性体を、ラセミ化を起こさないと考えられる任意の実用手段によって、分割剤と一緒に回収する。化合物のラセミ混合物からの立体異性体の分割に適用可能な技法のより詳細な説明は、Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ、Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１年）において見いだすことができる。

[0101]本明細書で使用する場合、上記の方法、スキーム、及び実施例において使用される記号及び慣例は、同時代の科学文献、例えばＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ又はＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて使用されているものと一致する。標準的な１文字又は３文字の略語は、アミノ酸残基を示すために一般に使用され、このアミノ酸残基は、特に言及しない場合、Ｌ−立体配置にあるとする。特に言及しない限り、出発原料はすべて商業的な供給業者から得ており、さらに精製することなく使用した。例えば、以下の略語が、実施例において、及び本明細書全体を通して使用されることがある：ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、ｐｓｉ（ポンド毎平方インチ）、Ｍ（モル濃度）、ｍＭ（ミリモル濃度）、ｉ．ｖ．（静脈内）、Ｈｚ（ヘルツ）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ＲＴ（室温）、ｍｉｎ（分）、ｈ（時）、ｍｐ（融点）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、Ｒｔ（保持時間）、ＲＰ（逆相）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＦＡＡ（トリフルオロ酢酸無水物）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＣＥ（ジクロロエタン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）、ＣＤＩ（１，１−カルボニルジイミダゾール）、ＩＢＣＦ（クロロギ酸イソブチル）、ＨＯＡｃ（酢酸）、ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、Ｅｔ_２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）、Ａｃ（アセチル）、ａｔｍ（気圧）、ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）、ＴＭＳ（トリメチルシリル）、ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）、ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、Ｍｅ（メチル）、ＯＭｅ（メトキシ）、Ｅｔ（エチル）、ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）、ＢＯＰ（塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸）、ＴＢＡＦ（フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム）、ｍ−ＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）。

[0102]エーテル又はＥｔ_２Ｏと言う場合、ジエチルエーテルのことを言い、ブラインとは、飽和ＮａＣｌ水溶液を指す。特に示さない限り、温度はすべて℃（摂氏温度）で表す。特に言及しない限り、反応はすべて、不活性雰囲気下、ＲＴで行った。

[0103]^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｐｌｕｓ ４００で記録した。ケミカルシフトは、百万分率（ｐｐｍ）で表す。カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分裂パターンは、明白な多重度を記載しており、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、及びｂｒ（ブロード）として示す。

[0104]低分解能質量スペクトル（ＭＳ）及び化合物の純度データは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源、ＵＶ検出器（２２０及び２５４ｎｍ）、及び蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を装備したＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ／ＭＳのシングル四重極システムで取得した。薄層クロマトグラフィーは、ＵＶ光、５％エタノール性リンモリブデン酸、ニンヒドリン、又はｐ−アニスアルデヒド溶液により視覚化した、０．２５ｍｍのＥ．Ｍｅｒｃｋ シリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）で行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、Ｍｅｒｃｋ）で行った。
合成スキーム

[0105]
少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又は少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩は、様々な反応スキームに従って合成することができる。いくつかの例示的なスキームを、以下及び実施例において提示している。当業者であれば、本開示を鑑みて、他の反応スキームを容易に考案することができる。

[0106]以下に開示されている反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基又はカルボキシ基を保護することが必要となることがあり、この場合、これらの保護は、反応性官能基が、反応における望ましくない関与を回避するために、最終生成物において望ましいものである。慣用的な保護基は、標準的慣例に従って使用することができ、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年を参照されたい。

[0107]本開示中の化合物を調製するための合成法は、以下のスキーム及び実施例において例示されている。出発原料は市販されているか、又は当分野で公知の手順に従い、若しくは本明細書で例示されている通り、作製することができる。

中間体の調製
中間体Ａ

[0108]４−ヒドロキシ−３−メチル−６−メルカプトピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ａ−１）

[0109]この試薬は、文献に記載されている方法に従って調製した。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０年、３３巻、２１７４〜２１７８頁。

[0110]４−ヒドロキシ−３−メチル−６−メチルメルカプトピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ａ−２）

[0111]水（２０ｍＬ）中、５℃の４−ヒドロキシ−６−メルカプト−３−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ａ−１）（２．８６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（０．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＨ_３Ｉ（２．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を周囲温度で３０分間撹拌した後、ＨＯＡｃにより酸性にすると、表題化合物（Ａ−２）の粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１９７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

[0112]４−クロロ−３−メチル−６−メチルメルカプトピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ａ−３）

[0113]ＰＯＣｌ_３（２６ｍＬ）とジメチルアニリン（２ｍＬ）の混合物に、粗製４−ヒドロキシ−３−メチル−６−メチルメルカプトピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ａ−２）（１．４６ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を加えた。すべての固体が溶解するまで、この溶液を６０分間加熱して還流した。過剰のＰＯＣｌ_３を減圧下で除去した。この残さを激しく撹拌しながら冷水に注ぎ入れ、１０分間撹拌し、この水溶液をエーテルにより抽出した。エーテル層を氷水により洗浄して、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濃縮すると、表題化合物（Ａ−３）（１．２１ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）が得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２１５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

[0114]２−（イソプロピルチオ）アニリン（Ａ−４）

[0115]この試薬は、文献に記載されている方法に従って調製した。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２年、４５巻、２２２９〜２２３９頁。

[0116]Ｎ−（２−（イソプロピルチオ）フェニル）−３−メチル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ａ−５）

[0117]イソプロパノール（５６ｍＬ）中の４−クロロ−３−メチル−６−メチルメルカプトピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ａ−３）（１．２１ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）と２−（イソプロピルチオ）アニリン（Ａ−４）（１．４２ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間、還流して撹拌した。周囲温度まで冷却した後、この混合物に、ＴＥＡ（０．７８ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）を加え、再度加熱して、０．５時間還流した。この混合物を周囲温度まで冷却した後、ろ過すると、表題化合物（Ａ−５）が白色固体（１．３０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

[0118]Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ａ）

[0119]Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ−ミジン−４−アミン（Ａ−５）（１．３ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、０℃でｍ−ＣＰＢＡ（５．６ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を周囲温度まで温めて、４．５時間撹拌し、飽和ＮａＨＳＯ_３、ブラインにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濃縮すると、表題化合物（中間体Ａ）が固体として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

中間体Ｂ

[0120]２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミン（Ｂ）

[0121]アセトニトリル（２５０ｍＬ）中の、ＲＴの２−（イソプロピルチオ）アニリン（２３ｇ、０．１４ｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（８．５ｇ、７０ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１５０ｇ、６８８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を周囲温度で１２時間撹拌した後、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）により溶出させたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残さを精製すると、表題化合物（Ｂ−１）が得られた。

[0122]ＤＣＭ（５００ｍＬ）中、０℃の（Ｂ−１）（５４ｇ、０．１４ｍｏｌ）の混合物に、ｍ−ＣＰＢＡ（１０１ｇ、０．４４ｍｏｌ）を加えた。この溶液を周囲温度で１２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＳＯ_３、ブラインにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濃縮すると、表題化合物（Ｂ−２）が固体として得られた。

[0123]２−（イソプロピルスルホニル）アニリン（Ｂ−３）

[0124]ＤＣＭ（５００ｍＬ）中、０℃の（Ｂ−２）（６４ｇ、０．３２ｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（６０ｍＬ、１ｍｏｌ）を加えた。この溶液を周囲温度で１２時間撹拌した後、濃縮し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３、ブラインにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濃縮すると、化合物（Ｂ−３）が固体として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２００（Ｍ＋１）^＋。

[0125]２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミン（Ｂ）

[0126]ＤＭＦ（３００ｍＬ）中、０℃の２−（イソプロピルスルホニル）アニリン（Ｂ−３）（３２ｇ、０．１６ｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（１３ｇ、０．３２ｍｏｌ）を加えた。０℃で０．５時間、撹拌した後、この混合物に２，４，５−トリクロロピリミジン（３５ｇ、０．１３ｍｏｌ）を０℃で滴下した。この溶液をＲＴで１２時間撹拌し、次に、水に注ぎ入れてＥｔＯＡｃにより抽出し、水、ブラインにより洗浄し、乾燥して濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１〜５：１）により溶出させたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残さを精製すると、表題化合物（Ｂ）が黄色固体として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋１）^＋。

実施例１

[0127]Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−メチル−Ｎ−６−（５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（１）

[0128]２−ブロモ−１−（２−ブロモエトキシ）−４−メチルベンゼン（１ａ）

[0129]水（２０ｍＬ）及びＮａＯＨ（１．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）中の２−ブロモ−４−メチルフェノール（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（７．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２４時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）により抽出して、水、ブラインにより洗浄し、乾燥して濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１）により溶出させたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残さを精製すると、表題化合物（１ａ）が得られた。

[0130]５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（１ｂ）

[0131]Ｎ_２下、−７８℃の２−ブロモ−１−（２−ブロモエトキシ）−４−メチルベンゼン（１ａ）（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１１ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により抽出してブラインにより洗浄し、乾燥して濃縮すると、表題化合物（１ｂ）が無色油状物として得られた。

[0132]５−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（１ｃ）

[0133]ＴＦＡ（５０ｍＬ）中の５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（１ｂ）（２．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、この混合物にＮａＮＯ_２（２．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を周囲温度まで温め、１２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により抽出してブラインにより洗浄し、乾燥して濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）により溶出させたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残さを精製すると、表題化合物（１ｃ）が得られた。

[0134]５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−アミン（１ｄ）

[0135]ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（１ｃ）（０．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、５０％）の混合物に、Ｈ_２を導入した。この混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。この混合物をセライトによりろ過して濃縮すると、表題化合物（１ｄ）が固体として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１５０（Ｍ＋１）^＋。

[0136]４−ブロモ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−アミン（１ｅ）

[0137]ＤＭＦ（２１ｍＬ）中、０℃の５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−アミン（１ｄ）（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）にＮＢＳ（１．１９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分間、撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により抽出し、飽和ＮａＨＳＯ_３（５０ｍＬ）、水、ブラインにより洗浄し、乾燥して濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１）により溶出させたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残さを精製すると、表題化合物（１ｅ）が黄色固体として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２２８（Ｍ＋１）^＋。

[0138]５−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−アミン（１ｆ）

[0139]ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の、４−ブロモ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−アミン（１ｅ）（０．８０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（０．８６ｇ、７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．８４ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．４０ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、及び水（７ｍＬ）の混合物を、Ｎ_２下、１３５℃で１時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により抽出して水、ブラインにより洗浄し、乾燥して濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１〜５：１〜１：１）により溶出させたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残さを精製すると、表題化合物（１ｆ）が黄色固体として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２２７（Ｍ＋１）^＋。

[0140]５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−アミン（１ｇ）

[0141]ＨＯＡｃ（３０ｍＬ）中の５−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−アミン（１ｆ）（０．４０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ_２（１２０ｍｇ、３５％）及びＴＥＡ（０．２４ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物にＨ_２を導入し、周囲温度で２４時間撹拌した（８８ｐｓｉ）。この混合物をろ過して濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈した。ｐＨ＝１０になるまで水酸化アンモニウムの溶液を加え、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により抽出し、水、ブラインにより洗浄し、乾燥して濃縮すると、表題化合物（１ｇ）が黄色油状物として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２３３（Ｍ＋１）^＋。

[0142]Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−メチル−Ｎ−６−（５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（１）

[0143]ｉ−ＰｒＯＨ（０．５ｍＬ）中の５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−アミン（１ｇ）（２５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ａ）（５３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＯＨ（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中、１６０℃で５時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈した。ｐＨ＝１０になるまで水酸化アンモニウムの溶液を加え、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）により抽出し、水、ブラインにより洗浄し、乾燥して濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）により溶出させたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残さを精製すると、表題化合物（１）が黄色固体として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５６２（Ｍ＋１）^＋。

実施例２

[0144]Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−メチル−Ｎ−６−（５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（２）

[0145]Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−メチル−Ｎ−６−（５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（１）（３７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（５．５μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（触媒）、及びＮａＢＨ_３ＣＮ（１０．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で０．５時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）により抽出して、水、ブラインにより洗浄し、乾燥して濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）により溶出させたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残さを精製すると、表題化合物（２）が黄色固体として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５７６（Ｍ＋１）^＋。

実施例３

[0146]（Ｒ）−Ｎ−６−（２，５−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（３）

[0147]１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−メチルベンゼン（３ａ）

[0148]ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メチルフェノール（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（７．４ｇ、５３ｍｍｏｌ）の混合物に、周囲温度で臭化ベンジル（３．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で１２時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により抽出して、水、ブラインにより洗浄し、乾燥して濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）により溶出させたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残さを精製すると、表題化合物（３ａ）が得られた。

[0149]（Ｓ）−１−（２−（ベンジルオキシ）−５−メチルフェニル）プロパン−２−オール（３ｂ）

[0150]Ｎ_２雰囲気下、−７８℃の１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−メチルベンゼン（３ａ）（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．６ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌し、この混合物に（Ｓ）−２−メチルオキシラン（０．３８ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）及びＢＦ_３．Ｅｔ_２Ｏ（０．６７ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、周囲温度まで温め、水（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により抽出してブラインにより洗浄し、乾燥して濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）により溶出させたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残さを精製すると、表題化合物（３ｂ）が得られた。

[0151]（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルフェノール（３ｃ）

[0152]ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（２−（ベンジルオキシ）−５−メチルフェニル）−プロパン−２−オール（３ｂ）（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、２０％）の混合物に周囲温度でＨ_２を導入した。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この混合物をセライトによりろ過して濃縮すると、表題化合物（３ｃ）が得られた。

[0153]（Ｒ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（３ｄ）

[0154]ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルフェノール（３ｃ）（１．６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に、周囲温度でＤＩＡＤを加えた。この混合物を真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）により溶出させたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残さを精製すると、表題化合物（３ｄ）が得られた。

[0155]（Ｒ）−２，５−ジメチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（３ｅ）

[0156]ＴＦＡ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（３ｄ）（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、この混合物にＮａＮＯ_２（１．７ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により抽出してブラインにより洗浄し、乾燥して濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１）により溶出させたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残さを精製すると、表題化合物（３ｅ）が得られた。

[0157]（Ｒ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−アミン（３ｆ）

[0158]ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２，５−ジメチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（３ｅ）（０．８４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１５％）の混合物に周囲温度でＨ_２を導入した。この混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。この混合物をセライトによりろ過して濃縮すると、表題化合物（３ｆ）が固体として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１６４（Ｍ＋１）^＋。

[0159]（Ｒ）−４−ブロモ−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−アミン（３ｇ）

[0160]ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の（Ｒ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−アミン（３ｆ）（１．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＮＢＳ（１．４２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１５分間、撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により抽出し、ＮａＨＳＯ_３（５０ｍＬ）、水、及びブラインにより洗浄し、乾燥して濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１）により溶出させたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残さを精製すると、表題化合物（３ｇ）が固体として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２４２（Ｍ＋１）^＋。

[0161]（Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−アミン（３ｈ）

[0162]ＤＭＦ（４４ｍＬ）中の、（Ｒ）−４−ブロモ−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−アミン（３ｇ）（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（１．０８ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．５６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．５０６ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、及び水（９ｍＬ）の混合物を、Ｎ_２下、１３５℃で１時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬにより抽出して、水、ブラインにより洗浄し、乾燥して濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１〜５：１〜１：１）により溶出させたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残さを精製すると、表題化合物（３ｈ）が固体として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２４１（Ｍ＋１）^＋。

[0163]（Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−アミン（３ｉ）

[0164]ＨＯＡｃ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−アミン（３ｈ）（０．６０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ_２（２４０ｍｇ、３５％）及びＴＥＡ（０．３８ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）の混合物にＨ_２を導入し、周囲温度で２４時間撹拌した（８８ｐｓｉ）。この混合物をろ過して濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈した。ｐＨ＝１０になるまで水酸化アンモニウムの溶液を加え、次に、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により抽出し、水、ブラインにより洗浄し、乾燥して濃縮すると、表題化合物（３ｉ）が黄色油状物として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２４７（Ｍ＋１）^＋。

[0165]（Ｒ）−Ｎ−６−（２，５−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（３）

[0166]ｉ−ＰｒＯＨ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−アミン（３ｉ）（４４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ａ）（８３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＯＨ（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中、１６０℃で５時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、ｐＨ＝１０になるまで水酸化アンモニウムを加え、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）により抽出して、水、ブラインにより洗浄し、乾燥して濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）により溶出させたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残さを精製すると、表題化合物（３）が黄色固体として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５７６（Ｍ＋１）^＋。

実施例４

[0167]（Ｒ）−Ｎ−６−（２，５−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（４）

[0168]混合物である（Ｒ）−Ｎ−６−（２，５−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（３）（３７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（５．５μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（触媒）、及びＮａＢＨ_３ＣＮ（１０．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を周囲温度で０．５時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）により抽出して水、ブラインにより洗浄し、乾燥して濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）により溶出させたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残さを精製すると、表題化合物（４）が固体として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５９０（Ｍ＋１）^＋。

実施例５

[0169]（Ｓ）−Ｎ−６−（２，５−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（５）

[0170]（Ｒ）−１−（２−（ベンジルオキシ）−５−メチルフェニル）プロパン−２−オール（５ａ）

[0171]実施例３の化合物３ｂを調製する方法に従い、（Ｓ）−２−メチルオキシランを（Ｒ）−２−メチルオキシランで置きかえることにより表題化合物５ａを調製した。

[0172]（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルフェノール（５ｂ）

[0173]実施例３の化合物３ｃを調製する方法に従い、３ｂを５ａで置きかえることにより表題化合物５ｂを調製した。

[0174]（Ｓ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（５ｃ）

[0175]実施例３の化合物３ｄを調製する方法に従い、３ｃを５ｂで置きかえることにより表題化合物５ｃを調製した。

[0176]（Ｓ）−２，５−ジメチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（５ｄ）

[0177]実施例３の化合物３ｅを調製する方法に従い、３ｄを５ｃで置きかえることにより表題化合物５ｄを調製した。

[0178]（Ｓ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−アミン（５ｅ）

[0179]実施例３の化合物３ｆを調製する方法に従い、３ｅを５ｄで置きかえることにより表題化合物５ｅを調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１６４（Ｍ＋１）^＋。

[0180]（Ｓ）−４−ブロモ−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−アミン（５ｆ）

[0181]実施例３の化合物３ｇを調製する方法に従い、３ｆを５ｅで置きかえることにより表題化合物５ｆを調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２４２（Ｍ＋１）^＋。

[0182]（Ｓ）−２，５−ジメチル−４−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−アミン（５ｇ）

[0183]実施例３の化合物３ｈを調製する方法に従い、３ｇを５ｆで置きかえることにより表題化合物５ｇを調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２４１（Ｍ＋１）^＋。

[0184]（Ｓ）−２，５−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−アミン（５ｈ）

[0185]実施例３の化合物３ｉを調製する方法に従い、３ｈを５ｇで置きかえることにより表題化合物５ｈを調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２４７（Ｍ＋１）^＋。

[0186]（Ｓ）−Ｎ−６−（２，５−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（５）

[0187]実施例３の化合物３を調製する方法に従い、３ｉを５ｈで置きかえることにより表題化合物（５）を調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５７６（Ｍ＋１）^＋。

実施例６

[0188]（Ｓ）−Ｎ−６−（２，５−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（６）

[0189]（Ｒ）−Ｎ−６−（２，５−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（３）を（Ｓ）−Ｎ−６−（２，５−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（５）により置きかえることにより、実施例４の方法に従って調製した。表題化合物（６）が得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５９０（Ｍ＋１）^＋。

実施例７

[0190]（７−（４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール（７）

[0191]１−（アリルオキシ）−４−メチル−２−ニトロベンゼン（７ａ）

[0192]アセトン（２０ｍＬ）中の４−メチル−２−ニトロフェノール（５．０ｇ、０．０３３ｍｏｌ）、３−ブロモプロパ−１−エン（４．２ｇ、０．０３４ｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（４．６ｇ、０．０３３ｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で８時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）により抽出してブラインにより洗浄し、乾燥して濃縮すると、表題化合物（７ａ）が得られた。

[0193]２−アリル−４−メチル−６−ニトロフェノール（７ｂ）

[0194]化合物１−（アリルオキシ）−４−メチル−２−ニトロベンゼン（７ａ）（６．１ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を２００℃で５時間撹拌した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５０：１）により溶出させたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより混合物を精製すると、表題化合物（７ｂ）が黄色油状物として得られた。

[0195]（５−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール（７ｃ）

[0196]ＣＨＣｌ_３（９ｍＬ）中の２−アリル−４−メチル−６−ニトロフェノール（７ｂ）（０．５０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びｍ−ＣＰＢＡ（０．６４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で６時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＳＯ_３（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（４０ｍＬ）により抽出してブラインにより洗浄し、乾燥して濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）により溶出させたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残さを精製すると、表題化合物（７ｃ）が固体として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２１０（Ｍ＋１）^＋。

[0197]（７−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール（７ｄ）

[0198]ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（５−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール（７ｃ）（２．３ｇ、０．０１１ｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２３０ｍｇ、１０％）の混合物にＨ_２を導入し、周囲温度で１２時間、撹拌した。この混合物をセライトによりろ過して濃縮すると、表題化合物（７ｄ）が固体として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１８０（Ｍ＋１）^＋。

[0199]（７−アミノ−４−ブロモ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール（７ｅ）

[0200]ＤＭＦ（１３ｍＬ）中、０℃の（７−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール（７ｄ）（０．８０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（０．０８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分間、撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により抽出し、ＮａＨＳＯ_３（５０ｍＬ）、水、ブラインにより洗浄し、乾燥して濃縮すると、表題化合物（７ｅ）が黄色固体として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２５８（Ｍ＋１）^＋。

[0201]（７−アミノ−５−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール（７ｆ）

[0202]ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の（７−アミノ−４−ブロモ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール（７ｅ）（１．７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（１．６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．７６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、及び水（１３ｍＬ）の混合物を、Ｎ_２下、１３５℃で１時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により抽出して、水、ブラインにより洗浄し、乾燥して濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１〜５：１〜１：１）により溶出させたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残さを精製すると、表題化合物（７ｆ）が黄色固体として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２５７（Ｍ＋１）^＋。

[0203]（７−アミノ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール（７ｇ）

[0204]ＨＯＡｃ（５ｍＬ）中の（７−アミノ−５−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール（７ｆ）（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ_２（５０ｍｇ、５０％）及びＴＥＡ（０．０６１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物にＨ_２を導入し、周囲温度で２４時間撹拌した（８８ｐｓｉ）。この混合物をろ過して濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈した。ｐＨ＝１０になるまで水酸化アンモニウムの溶液を加え、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により抽出し、水、ブラインにより洗浄し、乾燥して濃縮すると、表題化合物（７ｇ）が黄色油状物として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２６２（Ｍ＋１）^＋。

[0205]（７−（（４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール（７）

[0206]ｉ−ＰｒＯＨ（０．５ｍＬ）中の（７−アミノ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール（７ｇ）（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ａ）（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＯＨ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中、１６０℃で５時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、ｐＨ＝１０になるまで水酸化アンモニウムを加え、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）により抽出し、水、ブラインにより洗浄し、乾燥して濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）により溶出させたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残さを精製すると、表題化合物（７）が黄色固体として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５９２（Ｍ＋１）^＋。

実施例８

[0207]Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−Ｎ−６−（２−（メトキシメチル）−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（８）

[0208]２−（メトキシメチル）−５−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（８ａ）

[0209]ＴＨＦ中の（５−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール（０．７０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。この混合物に０℃でＮａＨを加えた。この混合物を０℃で１５分間、撹拌した。この混合物に０℃でＭｅＩを滴下して加えた。この混合物を０℃で０．５時間、撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）により抽出して、水、ブラインにより洗浄し、乾燥して濃縮すると、表題化合物（８ａ）が黄色油状物として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２２４（Ｍ＋１）^＋。

[0210]２−（メトキシメチル）−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−アミン（８ｂ）

[0211]ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（メトキシメチル）−５−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（８ａ）（０．８５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（９０ｍｇ、１０％）の混合物にＨ_２を導入し、周囲温度で１２時間、撹拌した。この混合物をセライトによりろ過して濃縮すると、表題化合物（８ｂ）が油状物として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１９４（Ｍ＋１）^＋。

[0212]４−ブロモ−２−（メトキシメチル）−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−アミン（８ｃ）

[0213]ＤＭＦ（８ｍＬ）中、０℃の２−（メトキシメチル）−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−アミン（８ｂ）（０．６０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＮＢＳ（０．５５ｇ、３．１ｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１５分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）により抽出し、ＮａＨＳＯ_３（２０ｍＬ）、水、ブラインにより洗浄し、乾燥して濃縮すると、表題化合物（８ｃ）が黄色油状物として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２７２（Ｍ＋１）^＋。

[0214]２−（メトキシメチル）−５−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−アミン（８ｄ）

[0215]ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−（メトキシメチル）−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−アミン（８ｃ）（０．８５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（０．７６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及び水（６ｍＬ）の混合物を、Ｎ_２下、１３５℃で１時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）により抽出して、水、ブラインにより洗浄し、乾燥して濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１〜５：１〜１：１）により溶出させたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残さを精製すると、表題化合物（８ｄ）が黄色油状物として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２７１（Ｍ＋１）^＋。

[0216]２−（メトキシメチル）−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−アミン（８ｅ）

[0217]ＨＯＡｃ（１５ｍＬ）中の２−（メトキシメチル）−５−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−アミン（８ｄ）（０．５７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ_２（３００ｍｇ、５０％）及びＴＥＡ（０．３２３ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）の混合物にＨ_２を導入し、周囲温度で２４時間撹拌した（８８ｐｓｉ）。この混合物をろ過して濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈して、ｐＨ＝１０になるまで水酸化アンモニウムの溶液を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により抽出して水、ブラインにより洗浄し、乾燥して濃縮すると、表題化合物（８ｅ）が黄色油状物として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２７７（Ｍ＋１）^＋。

[0218]Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−Ｎ−６−（２−（メトキシメチル）−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（８）

[0219]ｉ−ＰｒＯＨ（０．５ｍＬ）中の（７−アミノ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール（８ｅ）（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ａ）（１６３ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＯＨ（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中、１６０℃で５時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）により希釈し、ｐＨ＝１０になるまで水酸化アンモニウムを加え、ＤＣＭ（６０ｍＬ）により抽出し、水、ブラインにより洗浄し、乾燥して濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）により溶出させたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残さを精製すると、表題化合物（８）が黄色固体として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６０６（Ｍ＋１）^＋。

実施例９

[0220]（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−２−（２，５−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（９）

[0221]３ｉ（０．８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ（１．３２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（１．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中、１３０℃で５時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈して、水、ブラインにより洗浄し、乾燥して濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）により溶出させたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残さを精製すると、表題化合物（９）が茶色固体として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５５６（Ｍ＋１）^＋。

実施例１０

[0222]（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−２−（２，５−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１０）

[0223]化合物９（２１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１１．４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ_３ＣＮ（５７．３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で０．５時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）により抽出して、水、ブラインにより洗浄し、乾燥して濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）により溶出させたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残さを精製すると、表題化合物（１０）が黄色固体として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５７０（Ｍ＋１）^＋。

実施例１１

[0224]（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−２−（２，５−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１１）

[0225]３ｉを５ｈで置きかえることにより、実施例９の方法に従って調製した。表題化合物（１１）が得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５５６（Ｍ＋１）^＋。

実施例１２

[0226]（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−２−（２，５−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１２）

[0227]化合物９を化合物１１で置きかえることにより、実施例１０の方法に従って調製した。表題化合物（１２）が得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５７０（Ｍ＋１）^＋。

実施例１３

[0228]５−クロロ−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−Ｎ−２−（５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１３）

[0229]３ｉを５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−アミン（１ｇ）で置きかえることにより、実施例９の方法に従って調製した。表題化合物（１３）が得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５４２（Ｍ＋１）^＋。

実施例１４

[0230]５−クロロ−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−Ｎ−２−（５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１４）

[0231]化合物９を化合物１３で置きかえることにより、実施例１０の方法に従って調製した。表題化合物（１４）が得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５５６（Ｍ＋１）^＋。

実施例１５〜５８

[0232]実施例１５〜５８（表１）は、当分野で公知の条件を使用する以下のスキームに示されている通りのＮ−アルキル化、アシル化又はスルホニル化によって、化合物９又は化合物１１から誘導した。「^＊」で記した炭素は、表１中の化学構造において説明されているキラリティーを有する。

生物活性

細胞増殖の阻害活性
[0233]ＳＵ−ＤＨＬ−１細胞を９６ウェル組織培養プレートに播種した。翌日に、細胞を様々な濃度の化合物にさらし、７２時間さらに培養した。次に、Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８（ＣＣＫ−８）、Ｄｏｊｉｎｄｏ］アッセイを使用して、細胞増殖を決定した。手短に言えば、プレートの各ウェルにＣＣＫ−８の溶液１０μＬを加える。このプレートをインキュベーター中で１〜４時間インキュベートする。多重ウェル分光光度計（ＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ １９０、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、４５０ｎｍで吸光度を測定する。阻害率（％）は、以下の式を使用して算出した：［１−（Ａ４５０ 化合物／Ａ４５０ 対照）］×１００％。ＩＣ_５０値は、４つのパラメータの当てはめによる阻害曲線に従って算出した。

選択した化合物の生物データ

[0234]上記の通り調製した選択化合物を、本明細書に記載されている生物的手順に従ってアッセイした。結果を表２に示す。

インビボ抗腫瘍活性

[0235]雄のヌードマウス（６週齢）を、２０〜２５℃において、１２時間の明／暗スケジュールの特定病原体不含室に収容し、加圧滅菌済み飼料及び水を自由摂取させた。

[0236]２００μＬ中の５．１×１０^６の密度のＮＣＩ−Ｈ２２２８細胞を、最初に各ヌードマウスの右脇腹にｓｃで埋め込み、次に２３０ｍｍ^３を超えるまで成長させ、これらのマウスを対照群及び処置群に無作為に割り当てた（化合物処置群に関しては群あたりｎ＝６、ビヒクル群に関しては群あたりｎ＝１２）。ビヒクル対照群には、ビヒクルを単独で与え、処置群には、経口投与により２１日間、毎日１回、指示用量として化合物４、ＬＤＫ３７８又はクリゾチニブを与えた。各群中のマウスの腫瘍体積を１週あたり２回、測定した。

[0237]結果を表３及び図１に示す。

Claims (9)

1. （Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−２−（２，５−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
   （Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−２−（２，５−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
   （Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−２−（２，５−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
   ５−クロロ−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−Ｎ−２−（５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
   ５−クロロ−Ｎ−４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−Ｎ−２−（５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
   （Ｓ）−２−（４−（７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸；及び
   （Ｓ）−１−（４−（（Ｒ）−７−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール
   から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
2. 請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、並びに少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
3. 未分化リンパ腫キナーゼをモジュレートするために使用される、請求項２に記載の医薬組成物。
4. 未分化リンパ腫キナーゼの阻害に応答する状態を処置する、改善する又は予防するために使用される、請求項２に記載の医薬組成物。
5. 第２の治療剤と組み合わせて使用される、請求項４に記載の医薬組成物。
6. 未分化リンパ腫キナーゼの阻害に応答する状態を処置するための医薬製造における、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
7. 細胞増殖性障害を処置するために使用される、請求項２に記載の医薬組成物。
8. 第２の治療剤と組み合わせて使用される、請求項７に記載の医薬組成物。
9. 細胞増殖性障害を処置するための医薬製造における、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。