BR112020022442A2

BR112020022442A2 - novo derivado heterocíclico

Info

Publication number: BR112020022442A2
Application number: BR112020022442-1A
Authority: BR
Inventors: Woo Sang Hong; Joongsoo Kim; Sang Hak Lee; Joo Young Cha; Sun Ea Choi; Isak Im; Chi-Ho Yun; Jae Ho JANG; Chae Lim Jung; Sei Ho Chin; Jiknyeo Kim
Original assignee: Jw Pharmaceutical Corporation
Priority date: 2018-05-02
Filing date: 2019-05-02
Publication date: 2021-02-09
Also published as: CN112313232B; CA3098988A1; JP7322140B2; AU2022204211B2; CN112313232A; WO2019212256A1; AU2019264078A1; KR20200139171A; KR102653799B1; JP7322140B6; AU2022204211A1; US20220259199A1; EP3822270A4; JP2021522353A; EP3822270A1

Abstract

A presente invenção se refere a um novo derivado heterocíclico, um sal do mesmo ou um isômero do mesmo. Mais especificamente, a presente invenção se refere a um novo derivado heterocíclico eficaz para a terapia de queda de cabelo, tal como alopecia androgênica e alopecia areata e tendo um excelente efeito preventivo de queda de cabelo, um sal ou isômero do mesmo, e uma composição compreendendo o mesmo como um ingrediente eficaz para a prevenção da queda de cabelo.

Description

COMPOSTO DERIVADO HETEROCÍCLICO E SEU USO, COMPOSIÇÃO PARA PREVENIR OU TRATAR QUEDA DE CABELO E COMPOSIÇÃO COSMÉTICA COMPREENDENDO O REFERIDO COMPOSTO E COSMÉTICO COMPREENDENDO

A REFERIDA COMPOSIÇÃO COSMÉTICA Campo Técnico

[001] A presente invenção está relacionada a um novo derivado heterociclo, um sal ou isômero do mesmo, uma composição para prevenir ou tratar a queda de cabelo contendo o mesmo como ingrediente ativo e um método para prevenir ou tratar a queda de cabelo usando o mesmo e, mais particularmente, para um novo derivado heterociclo com excelentes efeitos terapêuticos e preventivos na queda de cabelo, tal como alopecia androgenética e alopecia areata, um sal ou isômero dos mesmos, uma composição para prevenir ou tratar a queda de cabelo contendo o mesmo como ingrediente ativo e um método para prevenir ou tratar queda de cabelo usando o mesmo. Antecedentes Técnicos

[002] Os folículos capilares são órgãos da pele para a produção de cabelo no corpo e envolvem as raízes de cabelo na derme sob a epiderme e fornecem nutrientes. Os humanos têm uma média de cerca de 100.000 folículos capilares muito pequenos que se crescem em cerca de 100.000 fios de cabelo. Tal folículo capilar foi considerado para ser produzido como um único miniorgão apenas durante o crescimento embrionário, mas foram relatados estudos sobre vários moduladores que regeneram cabelos perdidos (Documento Não Patentário 1).

[003] Os cabelos em humanos normais são perdidos naturalmente a uma taxa média de 50 a 100 cabelos todos os dias. Cada cabelo é criado dentro do bulbo capilar no folículo capilar. À medida que as células são divididas dentro dos folículos capilares, as células mais velhas são empurradas para fora e crescem para formar cabelos. Em geral, o cabelo passa por repetidos crescimento e perda através de três estágios essenciais no ciclo de crescimento, a saber, anágeno, catágeno e telógeno. Cerca de 88% do cabelo está no anágeno, apenas cerca de 1% está no catágeno e o resto está no telógeno (Documento Não Patentário 1).

[004] Alopecia refere-se a uma condição na qual a perda de cabelo anormal aumenta porque a proporção de cabelo em anágeno, entre esses três estágios, é diminuída, e a proporção de cabelo em catágeno ou telógeno é aumentada. Tanto o tamanho quanto a densidade dos folículos capilares também diminuem bastante. Quando a queda de cabelo progride dessa forma, primeiro, o cabelo na coroa ou na testa se torna mais fino e mais fraco e o número de fios que caem aumenta.

[005] A perda de cabelo é classificada em alopecia androgenética (AGA), que é caracterizada por perda de cabelo no couro cabeludo em homens e mulheres com idade, alopecia areata (AA), que geralmente é inflamatória microscópica e recuperável, e é referida como "alopecia local", e alopecia associada à quimioterapia ou radioterapia. Atualmente, cerca de 70 a 80% da queda de cabelo é causada por fatores genéticos, mas os 20 a 30% restantes são causados por vários fatores irrelevantes para fatores genéticos, tal como estresse, mudanças nos hábitos alimentares modernos, bebida, fumo, ingredientes químicos de limpeza, poluição, poeira fina e radiação UV. Além disso, a queda de cabelo é causada por uma variedade de fatores, tal como anormalidade do ciclo capilar e enfraquecimento da raiz capilar resultante da ação dos hormônios masculinos, deterioração funcional ou inibição da proliferação de células da papila dérmica e células da matriz germinativa associadas ao controle do ciclo capilar, mudanças anormais no ciclo do cabelo devido à diminuição do fluxo sanguíneo para o couro cabeludo, envelhecimento, doenças de pele, fármacos anticâncer, estresse mental, estimulação física,

deficiências nutricionais e fatores patológicos (doenças e fármacos).

[006] Entre eles, uma causa típica de queda de cabelo na alopecia androgenética é testosterona, um hormônio masculino, que é convertido em dihidrotestosterona (DHT) pela 5-alfa redutase, agindo nos folículos capilares para enfraquecer as células da papila dérmica e as células da matriz germinativa, e encolher folículos pilosos e, portanto, levam ao catágeno. As principais proteínas relacionadas ao cabelo, cuja expressão é melhorada por DHT, são TGF- b e DKK-1, que são conhecidas por interferirem no crescimento do cabelo, entre as quais TGF-b é uma proteína indutora de telógeno e DKK-1 inibe a divisão de células epiteliais, tais como células da matriz germinativa, para suprimir o crescimento do cabelo e, assim, levar à queda de cabelo. Além disso, muitas novas proteínas alvo relacionadas ao crescimento do cabelo e à nova geração de cabelo nas células da papila dérmica foram identificadas através de resultados de pesquisa ativa (Documento Patentário 1, Documento Não Patentário 4 e Documento Não Patentário 5).

[007] Os efeitos dos produtos comercialmente disponíveis como promotores do crescimento do cabelo ou agentes antiqueda no cabelo incluem o efeito de induzir anágeno, o efeito de prolongar o anágeno, o efeito de inibir a 5α-redutase (finasterida), o efeito de promoção circulação sanguínea (minoxidil), um efeito bactericida, um efeito anticaspa, um efeito hidratante e um efeito antioxidante, mas essas formulações convencionais têm efeitos insuficientes de previnir a queda e promover o crescimento do cabelo. O crescimento e a circulação do cabelo são obtidos por sinais mútuos entre as células da papila dérmica e as células da matriz germinativa. O sinais das células da papila dérmica possibilitam a divisão contínua de células da matriz germinativa e as células da matriz germinativa estimulam as células da papila dérmica para desse modo espessar o cabelo. Em particular, as células da papila dérmica estão presentes na base dos folículos capilares, proveem oxigênio e nutrientes para as células constituindo folículos capilares e raízes do cabelo, e desempenham um papel fundamental na regulação do crescimento capilar e ciclos dos folículos capilares.

[008] Portanto, quando é promovida a proliferação de células da papila dérmica, o cabelo se torna mais saudável, crescimento capilar pode ser promovido e queda de cabelo pode ser prevenida. O crescimento capilar prossegue conforme as células epiteliais ao redor da papila dérmica se dividem para formar uma haste de cabelo, logo, células da papila dérmica desempenham um papel crucial na regulação da divisão de células epiteliais. Adicionalmente, na queda de cabelo de padrão masculino, o local onde o hormônio masculino atua nos folículos capilares é também a papila dérmica, então células da papila dérmica desempenham um papel muito importante no crescimento capilar (FIG. 1).

[009] Estudos anteriores relataram que os folículos capilares são ativados pelas células da papila dérmica e, em particular, a proliferação e diferenciação das células da papila dérmica estão principalmente envolvidas na progressão do ciclo de crescimento e na formação do cabelo (Documento Não Patentário 2). Além disso, durante o anágeno, no qual o cabelo cresce, as células da papila dérmica se proliferam e se diferenciam ativamente, ao passo que, durante o catágeno, o telógeno e o exógeno, em que o crescimento do cabelo para e ocorre queda de cabelo, as células da papila dérmica são mortas (Documento Não Patentário 3). Portanto, a proliferação e a morte das células da papila dérmica estão intimamente relacionadas ao crescimento e queda de cabelo. Assim, prolongar o catágeno induzindo a proliferação das células da papila dérmica ou encurtando o telógeno e o exógeno pela inibição da apoptose é uma abordagem potencial para aliviar e tratar a queda de cabelo.

[010] Consequentemente, os presentes inventores sintetizaram um novo derivado heterociclo e descobriram que o derivado heterociclo induz a proliferação de células da papila dérmica, prevenindo assim a queda de cabelo e promovendo o crescimento do cabelo e sendo notavelmente eficaz em distúrbios de queda de cabelo, tais como alopecia androgenética e alopecia areata. Com base nessa descoberta, a presente invenção foi concluída. [Documentos do Estado da Técnica] [Documentos Patentários]

[011] (Documento Patentário 1) Patente coreana disponível ao público Nº. 10-2010-0121222 (17/11/2010).

[012] (Documento Patentário 2) Patente coreana disponível ao público Nº. 10-2015-0085962 (27/07/2015). [Documentos Não Patentários]

[013] (Documento Não Patentário 1) Martel JL, Badri T., Anatomy, Head, Hair, Follicle. Livro, StatPearls Publishing LLC, 10 jan 2018

[014] (Documento Não Patentário 2) Botchkarev VA, Kishimoto J., Molecular control of epithelial-mesenchymal interations during hair follicle cycling. J Investig. Dermatol. Symp. Proc. 8, 46-55, 2003

[015] (Documento Não Patentário 3) Botchkarev V.A., Batchkareva N.V., Nakamura M, Noggin is required for induction of the hair follicle growth phase in postnatal skin. FASEB J 15, 2205-2214, 2001

[016] (Documento Não Patentário 4) Mingxing Lei, Li yang, Cheng-Ming Chuong, Getting to the Core of the Dermal Papilla. J. Invest. Dermatol. 137, 2250- 2253, 2017

[017] (Documento Não Patentário 5) Kwack M.H., Sung Y.K., Chung E.J., Im S.U., Ahn J.S., Kim M.K., Kim J.C. Dihydrotestosterone-inducible dickkopf 1 from balding dermal papilla cells causes apoptosis in follicular keratinocytes. J. Invest. Dermatol., 128, 262-269, 2008

Divulgação

[018] Portanto, a presente invenção foi feita tendo em vista os problemas acima, e é um objetivo da presente invenção fornecer um novo composto derivado heterociclo para promover a proliferação de células da papila dérmica que desempenham um papel fundamental no crescimento do cabelo, e um sal ou isômero do mesmo.

[019] É outro objetivo da presente invenção fornecer uma composição para prevenir ou tratar a queda de cabelo contendo o novo composto derivado do ciclo, ou um sal ou isômero do mesmo como ingrediente ativo, e um agente cosmético ou terapêutico para alopecia contendo a composição.

[020] É outro objetivo da presente invenção fornecer um método para prevenir ou tratar a queda de cabelo, incluindo administrar o novo composto derivado cíclico, ou um sal ou isômero do mesmo, a um indivíduo que necessite de prevenção ou tratamento.

[021] Em concordância com um aspecto da presente invenção, os acima e outros objetos podem ser alcançados pelo aprovisionamento de um composto representado pela seguinte Fórmula 1, ou um sal ou isômero do mesmo: [Fórmula 1] em que R1, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, halogênio, hidroxi, carboxila, amino, ciano, fosfato de alquilalcoxi, -NR6R7, -CH2NR8R9, -CONR10R11, -SO2R12, -CH2SO2R13, -N = NR42 (em que R6 a R13 e R42 são, cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcoxi, alquilalcoxi, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, alquila alcoxicarbonila,

heteroarilcarbonila ou hidroxi), alila, arila, arila substituída com halogênio ou haloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, alquilarilcarbonila, alcoxicarbonila, haloalquila, cicloalcoxi, heteroarila, heterocicloalquila, ariloxi, alcoxi-heteroarila, heteroariloxialquila, alquil- heteroarila, alquilarila, arilalquila, alquil-heteroarila, alquiléster, alquilamida ou acrila, em que a alquila ou alcoxi é C1-C6, a cicloalquila é C3-C10, a alila é C2- C20, a arila é C6-C20, e a heteroarila e a heterocicloalquila são radicais monovalentes contendo um heteroátomo selecionado a partir de flúor, oxigênio, enxofre e nitrogênio; R5 é arila, alquila, alquil-heteroarila, alquilalcoxi ou -NR14R15, (em que R14 e R15 são independentemente um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcoxi, alquilalcoxi, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila alcoxicarbonila, alquilalcoxicarbonila ou heteroarilcarbonila), ou um grupo funcional policíclico fundido com 2 a 4 grupos funcionais selecionados a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que a heteroarila e a heterocicloalquila contêm 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, e a arila, a heteroarila, a cicloalquila e a heterocicloalquila são não substituídas ou são substituídas por alquila, haloalquila, alquiléster, -NR16R17 (em que R16 e R17 são cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcoxi, alquilalcoxi, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilalcoxicarbonila ou heteroarilcarbonila), cicloalquila, heterocicloalquila, halogênio, arila, alcoxi, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilalcoxicarbonila ou heteroarilcarbonila, em que a alquila ou o alcoxi é C 1 -C 6, a cicloalquila é C 3 -C 10, a arila é C 6 -C 20 , e a heteroarila e a heterocicloalquila são radicais monovalentes contendo um heteroátomo selecionado a partir de flúor, oxigênio, enxofre e nitrogênio;

X1 e X2 são cada um independentemente nitrogênio (N) ou carbono (C), com a condição de que pelo menos um carbono (C) seja incluído; é uma ligação simples ou dupla; e L é uma ligação simples, -CH2-, -NH-, -CH2NH-, -O-, -S- ou -NR18 (em que R18 é independentemente um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcoxi, alquilalcoxi, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilalcoxicarbonila ou heteroarilcarbonila), alquileno de cadeia linear ou ramificada, cicloalquileno, haloalquileno, arileno, heteroalquileno, heteroarileno, arilenoalquileno, alquilenoarileno, alquilenoheteroarileno, heteroarilenoalquileno, alquileno éster ou alquileno amida, em que o alquileno é C1-C6, o cicloalquileno é C3-C10, o arileno é C6-C20, e o heteroalquileno ou heteroarileno é um radical divalente contendo um heteroátomo selecionado a partir de flúor, oxigênio, enxofre e nitrogênio.

[022] Em concordância com outro aspecto da presente invenção, uma composição para prevenir ou tratar a queda de cabelo contendo o novo composto derivado do ciclo, ou um sal ou isômero do mesmo como ingrediente ativo, e um agente cosmético ou terapêutico para alopecia contendo a composição são fornecidos.

[023] Em concordância com outro aspecto da presente invenção, um método para prevenir ou tratar a queda de cabelo, incluindo administrar a composição para prevenir ou tratar a queda de cabelo contendo o novo composto derivado cíclico, ou um sal ou isômero do mesmo, a um indivíduo que necessite de prevenção ou tratamento é fornecido.

[024] Em concordância com outro aspecto da presente invenção, o uso da composição para prevenir ou tratar a queda de cabelo contendo o novo composto derivado cíclico ou um sal ou isômero do mesmo para a prevenção ou tratamento da queda de cabelo é fornecido.

Descrição das figuras

[025] FIG. 1 é um diagrama esquemático que ilustra a estrutura do cabelo. Melhor Modo

[026] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados na presente invenção têm os mesmos significados que os entendidos pelos técnicos no assunto ao qual a presente invenção pertence. Em geral, a nomenclatura usada na presente invenção é bem conhecida no estado técnica e é normalmente usada.

[027] Consequentemente, os presentes inventores sintetizaram um novo derivado heterociclo e descobriram que o derivado heterociclo induz a proliferação de células da papila dérmica, prevenindo assim a queda de cabelo e promovendo o crescimento do cabelo e sendo notavelmente eficaz na queda de cabelo, como alopecia androgenética e alopecia areata.

[028] Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um composto representado pela Fórmula 1.

[029] Em outro aspecto, a presente invenção é direcionada a um composto representado pela Fórmula 1, ou um sal ou isômero do mesmo.

[030] Doravante, a presente invenção será descrita em mais detalhes. [Fórmula 1] em que R1, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, halogênio, hidroxi, carboxila, amino, ciano, fosfato de alquilalcoxi, -NR6R7, -CH2NR8R9, -CONR10R11, -SO2R12, -CH2SO2R13, -N = NR42 (em que R6 a R13 e R42 são, cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcoxi, alquilalcoxi, alquilcarbonila,

cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, alquila alcoxicarbonila, heteroarilcarbonila ou hidroxi), alila, arila, arila substituída com halogênio ou haloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, alquilarilcarbonila, alcoxicarbonila, haloalquila, cicloalcoxi, heteroarila, heterocicloalquila, ariloxi, alcoxi-heteroarila, heteroariloxialquila, alquil- heteroarila, alquilarila, arilalquila, alquil-heteroarila, alquiléster, alquilamida ou acrila, em que a alquila ou alcoxi é C1-C6, a cicloalquila é C3-C10, a alila é C2- C20, a arila é C6-C20, e a heteroarila e a heterocicloalquila são radicais monovalentes contendo um heteroátomo selecionado a partir de flúor, oxigênio, enxofre e nitrogênio; R5 é arila, alquila, alquil-heteroarila, alquilalcoxi ou -NR14R15, (em que R14 e R15 são independentemente um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcoxi, alquilalcoxi, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila alcoxicarbonila, alquilalcoxicarbonila ou heteroarilcarbonila), ou um grupo funcional policíclico fundido com 2 a 4 grupos funcionais selecionados a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que a heteroarila e a heterocicloalquila contêm 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, e a arila, a heteroarila, a cicloalquila e a heterocicloalquila são não substituídas ou são substituídas por alquila, haloalquila, alquiléster, -NR16R17 (em que R16 e R17 são cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcoxi, alquilalcoxi, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilalcoxicarbonila ou heteroarilcarbonila), cicloalquila, heterocicloalquila, halogênio, arila, alcoxi, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilalcoxicarbonila ou heteroarilcarbonila, em que a alquila ou o alcoxi é C 1 -C 6, a cicloalquila é C 3 -C 10, a arila é C 6 -C 20, e a heteroarila e a heterocicloalquila são radicais monovalentes contendo um heteroátomo selecionado a partir de flúor, oxigênio, enxofre e nitrogênio; X1 e X2 são cada um independentemente nitrogênio (N) ou carbono (C), com a condição de que pelo menos um carbono (C) seja incluído; é uma ligação simples ou dupla; e L é uma ligação simples, -CH2-, -NH-, -CH2NH-, -O-, -S- ou -NR18 (em que R18 é independentemente um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcoxi, alquilalcoxi, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilalcoxicarbonila ou heteroarilcarbonila), alquileno de cadeia linear ou ramificada, cicloalquileno, haloalquileno, arileno, heteroalquileno, heteroarileno, arilenoalquileno, alquilenoarileno, alquilenoheteroarileno, heteroarilenoalquileno, alquileno éster ou alquileno amida, em que o alquileno é C1-C6, o cicloalquileno é C3-C10, o arileno é C6-C20, e o heteroalquileno ou heteroarileno é um radical divalente contendo um heteroátomo selecionado a partir de flúor, oxigênio, enxofre e nitrogênio.

[031] Na presente invenção, R1 é um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, -NR6R7, -CONR10R11, -CH2SO2R13 (em que R6, R7, R10, R11 e R13 são independentemente um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcoxi, alquilalcoxi, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilalcoxicarbonila ou heteroarilcarbonila), alquilcarbonila, alquilarilcarbonila, alquilarila ou heterocicloalquila, em que a alquila é C1-C6, a cicloalquila é C3-C10, a arila é C6-C20, e a heterocicloalquila é um radical monovalente contendo um heteroátomo selecionado a partir de flúor, oxigênio, enxofre e nitrogênio, R2 é cada um, independentemente, hidroxi, ciano, halogênio, -NR6'R7', - CH2NR8'R9', -CONR10'R11', -SO2R12', -CH2SO2R13', -N = NR42 (em que R6' a R13' e R42 são cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcoxi, alquilalcoxi, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila,

arilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilalcoxicarbonila, heteroarilcarbonila ou hidroxi) ou heteroarila, em que a alquila ou alcoxi é C1-C6, a cicloalquila é C3- C10, a arila é C6-C20, e a heteroarila e a heterocicloalquila são radicais monovalentes contendo um heteroátomo selecionado a partir de flúor, oxigênio, enxofre e nitrogênio, R3 é um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, halogênio, haloalquila ou ciclohaloalquila, em que a alquila é C1-C6 e a cicloalquila é C3-C6, e R4 é um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, haloalquila, ciclohaloalquila, halogênio, carboxila, arila, alcoxicarbonila ou haloalcoxicarbonila, em que a alquila ou alcoxi é preferencialmente C1-C6, a cicloalquila é preferencialmente C3-C6 e a arila é preferencialmente C6-C20.

[032] Adicionalmente, na presente invenção, mais preferencialmente, R5 é arila ou um grupo funcional policíclico fundido com 2 a 4 grupos funcionais selecionados a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que a heteroarila e a heterocicloalquila contêm 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, e a arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídas ou são substituídas por alquila, halogênio, alcoxi, alquiléster, -NR19R20 (em que R19 e R20 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcoxi, alquilalcoxi, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilalcoxicarbonila ou heteroarilcarbonila) ou haloalquila.

[033] Adicionalmente, na presente invenção, mais preferencialmente, R5 é arila ou um grupo funcional policíclico fundido com 2 a 4 grupos funcionais selecionados a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que a heteroarila e a heterocicloalquila contêm 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, e a arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídas ou são substituídas por alquila, halogênio, alcoxi, alquiléster, -NR19R20 (em que R19 e R20 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcoxi, alquilalcoxi, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilalcoxicarbonila ou heteroarilcarbonila) ou haloalquila.

[034] Na presente invenção, R5 é preferencialmente um radical monovalente selecionado a partir do grupo que consiste na seguinte Fórmula 2, Fórmula 3 e Fórmula 4: [Fórmula 2] em que R21 a R25 são cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, hidroxi, amina, alquila, -NR40R41 (em que R40 e R41 são cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcoxi, alquilalcoxi, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilalcoxicarbonila ou heteroarilcarbonila), heteroarila, ciano, alcoxi, éster, halogênio ou haloalquila, em que a alquila ou o alcoxi é C1-C6, a cicloalquila é C3-C10, a alila é C2-C20, a arila é C6-C20, e a heteroarila é um radical monovalente contendo um heteroátomo selecionado a partir de flúor, oxigênio, enxofre e nitrogênio; [Fórmula 3]

em que X3, X4, X5 e X6 são cada um independentemente nitrogênio (N), oxigênio (O) ou carbono (C), com a condição de que, quando X4, X5 e X6 são cada oxigênio, R29, R30 e R31 respectivamente não existem, a ligação entre X5 e X6 e a ligação entre R26, R28 são cada um uma ligação simples ou uma ligação dupla, e R26 a R31 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, C 1 -C 6 alquila, alcoxi, oxigênio ou halogênio, com a condição de que qualquer um dentre R26 a R31 não existe e um sítio correspondente está conectado a um ligante; e [Fórmula 4] em que X 7 é nitrogênio (N) ou carbono (C), com a condição de que, quando X7 é nitrogênio, R32 não existe, R32 a R39 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio ou C1 -C6alquila, e a ligação entre R 36, R 37, R 38 e R 39 é uma ligação simples ou uma ligação dupla, com a condição de que qualquer um dentre R32 a R39 não existe e um sítio correspondente está ligado a um ligante.

[035] Nas Fórmulas 3 e 4 da presente invenção, a ligação a um ligante (L) é possível em qualquer posição, independentemente do tipo de substituinte a ser ligado.

[036] Na presente invenção, o composto de Fórmula 1 é preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste em pirazol [3,4- b] piridina da seguinte Fórmula 1-1, pirazol [3,4-b] pirazina da seguinte Fórmula 1-2, e pirazol [3,5-d] pirimidina da seguinte Fórmula 1-3:

[Fórmula 1-1]

[Fórmula 1-2]

[Fórmula 1-3]

em que R1, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, halogênio, hidroxi, carboxila, amino, ciano, - NR6R7, -CH2NR8R9, -CONR10R11, -SO2R12, -CH2SO2R13, -N = NR42 (em que R6 a R13 e R42 são, cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcoxi, alquilalcoxi, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, alquila alcoxicarbonila, heteroarilcarbonila ou hidroxi), alila, arila, arila substituída com halogênio ou haloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, alquilarilcarbonila, alcoxicarbonila, haloalquila, alcoxi, cicloalcoxi, heteroarila, heterocicloalquila, ariloxi, alcoxi-heteroarila, heteroariloxialquila, alquil-heteroarila, alquilarila, arilalquila, alquil-heteroarila, alquiléster, alquilamida ou acrila, em que a alquila é C1-C6, a cicloalquila é C3-C10, a alila é C2-C20, a arila é C6-C20, e a heteroarila e a heterocicloalquila são radicais monovalentes contendo um heteroátomo selecionado a partir de flúor, oxigênio, enxofre e nitrogênio; e

R5 é arila ou um grupo funcional policíclico fundido com 2 a 4 grupos funcionais selecionados a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que a heteroarila e a heterocicloalquila contêm 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, e em que a arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídas ou são substituídas por alquila, haloalquila, alquiléster, -NR14R15 (em que R14 e R15 são cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcoxi, alquilalcoxi, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilalcoxicarbonila ou heteroarilcarbonila), cicloalquila, heterocicloalquila, halogênio, arila, alcoxi, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilalcoxicarbonila ou heteroarilcarbonila.

R5 é preferencialmente um radical monovalente selecionado a partir do grupo que consiste na seguinte Fórmula 2, Fórmula 3 e Fórmula 4: [Fórmula 2]

em que R21 a R25 são cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, hidroxi, amina, alquila, -NR40R41 (em que R40 e R41 são cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcoxi, alquilalcoxi, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilalcoxicarbonila ou heteroarilcarbonila), heteroarila, ciano, alcoxi, éster, halogênio ou haloalquila, em que a alquila ou o alcoxi é C1-C6, a cicloalquila é C3-C10, a alila é C2-C20, a arila é C6-C20, e a heteroarila é um radical monovalente contendo um heteroátomo selecionado a partir de flúor, oxigênio, enxofre e nitrogênio; [Fórmula 3]

em que X3, X4, X5 e X6 são cada um independentemente nitrogênio (N) ou carbono (C), a ligação entre X5 e X6 e a ligação entre R26, R27 e R28 são cada um uma ligação simples ou uma ligação dupla, e R26 a R31 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, C1-C6 alquila, alcoxi, oxigênio ou halogênio, com a condição de que qualquer um dentre R26 a R31 não existe e um sítio correspondente está ligado a um ligante; e [Fórmula 4] em que X7 é nitrogênio (N) ou carbono (C), com a condição de que, quando X7 é nitrogênio, R32 não existe, R32 a R39 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio ou C1 -C 6alquila, com a condição de que qualquer um dentre R32 a R39 não existe e um sítio correspondente está ligado a um ligante.

[037] Na presente invenção, um novo derivado heterociclo preferido pode ser selecionado a partir dos seguintes compostos, mas não está limitado a isso.

Comp Compo Compo osto Estrutura Estrutura Estrutura sto Nº sto Nº Nº

1 9 17

2 10 18

3 11 19

4 12 20

5 13 21

6 14 22

7 15 23

8 16 24

Comp Compo Compo osto Estrutura Estrutura Estrutura sto Nº sto Nº Nº

67 81 95

68 82 96

69 83 97

70 84 98

71 85 99

72 86 100

73 87 101

Comp Compo Compo osto Estrutura Estrutura Estrutura sto Nº sto Nº Nº

109 114 119

110 115 120

111 116 121

[038] Em outro aspecto, a presente invenção é direcionada a uma composição para prevenir ou tratar a queda de cabelo contendo o novo composto derivado do ciclo, ou um sal ou isômero do mesmo como ingrediente ativo.

[039] N presente invenção, a queda de cabelo é preferencialmente selecionada a partir de alopecia androgênica, alopecia areata, alopecia androgenética, alopecia ginecológica, alopecia pós-parto, alopecia seborreica, alopecia não rígida, alopecia senil, alopecia induzida por quimioterapia e alopecia induzida por radiação.

[040] A composição para prevenir ou tratar a queda de cabelo de acordo com a presente invenção pode incluir ainda um veículo adequado, excipiente e diluente comumente usado na preparação de composições farmacêuticas, juntamente com o novo derivado heterociclo ou um sal ou isômero do mesmo como ingrediente ativo. O novo derivado heterociclo ou sal ou isômero do mesmo, de acordo com a presente invenção, pode ser formulado com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, independentemente da forma de administração.

[041] Exemplos do veículo, excipiente ou diluente podem incluir lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, maltitol, amido, borracha de acácia, alginato, gelatina, fosfato de cálcio, silicato de cálcio, celulose, metilcelulose, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, água, hidroxibenzoato de metila, hidroxibenzoato de propila, talco, estearato de magnésio e óleo mineral.

[042] Adicionalmente, o novo derivado heterociclo ou sal ou isômero do mesmo de acordo com a presente invenção pode incluir ainda um aditivo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um componente selecionado do grupo que consiste em: enchimentos e extensores, tais como fosfato de cálcio e derivados de ácido silícico; ligantes, tais como amido, açúcar, manitol, trealose, dextrina, amilopectina, sacarose, glúten, goma arábica, derivados de celulose incluindo metilcelulose, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, celulose cristalina, hidroxipropilcelulose ou hidroxipropilmetilcelulose, gelatina, alginato, e polivinilpirrolidona; lubrificantes, tais como talco, estearato de magnésio ou estearato de cálcio, óleo de rícino hidrogenado, pó de talco e polietilenoglicol sólido; desintegrantes, tais como povidona, croscarmelose sódica e crospovidona; surfactantes, tais como polissorbato, álcool cetílico e monoestearato de glicerol; e combinações dos mesmos.

[043] A composição para prevenir ou tratar a queda de cabelo de acordo com a presente invenção contém o novo derivado heterociclo ou sal ou isômero do mesmo como ingrediente ativo em uma quantidade de 0,1 a 95% em peso, preferencialmente 1 a 70% em peso, com base no total peso da composição, mas não está limitado a isso.

[044] A composição para prevenir ou tratar a queda de cabelo de acordo com a presente invenção pode ser administrada a um paciente em uma quantidade eficaz através de qualquer uma de várias vias, por exemplo, via oral ou parenteral. A composição da presente invenção pode ser formulada em várias formas para a prevenção ou tratamento da queda de cabelo e usada como um agente terapêutico e é preferencialmente usada em uma forma de dosagem oral, tal como cápsula, comprimido, dispersão ou suspensão, ou em uma forma de injeção, mas não está limitado a isso. A cápsula ou comprimido pode ser revestido entericamente, ou pode conter microesferas (pellets)

revestidas entericamente de um novo derivado heterociclo ou sal ou isômero do mesmo.

[045] Uma dosagem diária geral do novo derivado heterociclo, sal ou isômero do mesmo pode variar de cerca de 5 a cerca de 500 mg/kg de peso corporal, preferencialmente cerca de 10 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal, para mamíferos incluindo humanos e pode ser administrada diariamente em uma dose única ou dividida em doses múltiplas. No entanto, a dosagem real do ingrediente ativo deve ser determinada em consideração a vários fatores relacionados, tais como a via de administração, a idade do paciente, gênero e peso e a gravidade da doença e, portanto, a dosagem não limita o escopo da presente invenção em qualquer aspecto.

[046] Enquanto isso, a composição para prevenir ou tratar a queda de cabelo, incluindo o novo derivado heterociclo de acordo com a presente invenção, pode ser formulada em qualquer uma das várias formas e usada como agente terapêutico.

[047] Adicionalmente, em outro aspecto, a presente invenção é direcionada a um cosmético contendo a composição.

[048] O cosmético de acordo com a presente invenção pode ainda incluir pelo menos um aditivo selecionado a partir do grupo que consiste em veículos, excipientes, adjuvantes e diluentes cosmeticamente aceitáveis.

[049] Adicionalmente, o cosmético pode ser uma formulação selecionada a partir do grupo que consiste em tônico, emulsões, cremes, géis, essências, pacotes, xampus e sabonetes.

[050] Em outro aspecto, a presente invenção é direcionada a um método para prevenir ou tratar a queda de cabelo, incluindo administrar o novo composto derivado ciclo, ou um sal ou isômero do mesmo, a um indivíduo que necessite de prevenção ou tratamento.

[051] Os termos usados para definir os compostos de acordo com a presente invenção têm os seguintes significados.

[052] Exemplos específicos do termo "halogênio" incluem flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) e iodo (I) e, em particular, o halogênio pode ser flúor (F) ou cloro (Cl).

[053] O termo "ciano" pode ser representado por -CN, é um grupo atômico incluindo um carbono e um nitrogênio ligados entre si e tendo uma ligação tripla, e pode se tornar cianeto de hidrogênio ou cianeto de metal ou nitrila quando outro átomo ou grupo funcional é ligado ao átomo de carbono do mesmo.

[054] O termo "C1-C6 alquila" refere-se a uma fração de hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado saturado contendo apenas átomos de carbono e hidrogênio com 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupo alquila incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila e semelhantes. Exemplos de alquila ramificada incluem isopropila, isobutila, terc-butila e semelhantes.

[055] O termo "C1-C6 alcoxi" refere-se à fórmula -O-C1-6 alquila e exemplos dos mesmos incluem, mas não estão limitados a, metoxi, etoxi, isopropoxi, terc-butoxi e semelhantes.

[056] O termo "C3-C10 alquila cíclica" refere-se a uma fração de hidrocarboneto saturado cíclico contendo apenas átomos de carbono e hidrogênio e tendo 3 a 10 átomos de carbono. Exemplos do grupo alquila cíclico incluem, mas não estão limitados a, ciclopentila, ciclohexila e semelhantes.

[057] O termo "C2-C20 alila" refere-se a uma fração de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado contendo um grupo atômico insaturado monovalente CH2= CH-CH2- tendo 2 a 20 átomos de carbono. Exemplos do grupo alila incluem, mas não estão limitados a, 2-propenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-

pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila e semelhantes.

[058] O termo "C6-C20 arila" inclui pelo menos um anel tendo um sistema de elétrons pi compartilhado e, por exemplo, inclui um grupo monocíclico ou policíclico fundido (isto é, anéis compartilhando pares adjacentes de átomos de carbono). Ou seja, a arila pode incluir fenila, naftila e biarila, a menos que definido de outra forma na presente invenção. Em uma modalidade da presente invenção, a arila refere-se a um anel aromático tendo 6 a 200 átomos de carbono.

[059] O termo "heteroarila" refere-se a um anel aromático tendo 5 ou 6 átomos no anel contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O e S, ou um anel bicíclico tendo um anel heteroarila fundido a um anel de benzeno ou outro anel heteroarila, a menos que definido de outra forma. Exemplos de uma heteroarila monocíclica incluem, mas não estão limitados a, tiazolila, oxazolila, tiofenila, furanila, pirrolila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila, triazinila, tiadiazolila, tetrazolila, oxadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e grupos similares a isso. Exemplos de heteroarila bicíclica incluem, mas não estão limitados a isso, indolila, azaindolila, indolinila, benzotiofenila, benzofuranila, benzimidazolila, benzooxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzotriazolila, -quinolinila, isoquinolinila e grupos similares a isso.

[060] O termo "heterocicloalquila" refere-se a um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado tendo 5 a 9 átomos no anel contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, adicionalmente átomos de carbono. Exemplos de heterocicloalquila incluem azetidinila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotienila, pirazolidinila, imidazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1,1-dioxo-tiomorfolin-

4-ilo, azepanila, diazepanila, homopiperazinila, oxazepanila, dihidroindolila, dihidrofurila, dihidroimidazolinila, dihidrooxazolila, tetrahidropiridinila, dihidropiranila, dihidrobenzofuranila, benzodioxolila ou benzodioxanila.

[061] Na presente invenção, exemplos do veículo, excipiente, adjuvante e diluente que podem ser incluídos na composição contendo o composto incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, maltitol, amido, goma acácia, alginato, gelatina, fosfato de cálcio, silicato de cálcio, celulose, metilcelulose, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, água, hidroxibenzoato de metila, hidroxibenzoato de propila, talco, estearato de magnésio e óleo mineral.

[062] Doravante, a presente invenção será descrita em mais detalhes com referência a exemplos. No entanto, será óbvio para os técnicos no assunto que estes exemplos são fornecidos apenas para ilustração da presente invenção e não devem ser interpretados como limitando o escopo da presente invenção. [Exemplo] Exemplo 1: Preparação de 6-((2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluoro-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-3-amina

[063] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[064] 25 mg (0,13 mmol) de Composto 1 e 21 mg (0,143 mmol, 1,1 eq.) de Composto 2 foram dissolvidos em 0,52 mL (0,25 M) de N-metilpirrolidona (NMP) e então 68 µL (0,39 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90°C e então a mistura resultante foi agitada por 6 horas.

[065] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada, e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (0,026 g, 65,7%) como um sólido bege. Etapa 2

[066] 20 mg (0,07 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 2- metoxietanol (0,2 M) e, entãoo excesso de monohidrato de hidrazina (1,4 mmol, 20 eq.) foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90°C e então a mistura resultante foi agitada por 2 horas.

[067] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cristalizado usando diclorometano e hexano, e então filtrado para obter o Composto 4 alvo (8 mg, 42,8%) como um sólido marrom claro.

[068] 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ = 8,22 (d,J=8,9 Hz, 1H), 7,76 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,21 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,48 – 1,41 (m, 2H). Exemplo 2: Preparação de N6-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-5-fluoro-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[069] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

Etapa 1

[070] 20 mg (0,105 mmol) de Composto 1 e 21 mg (0,116 mmol, 1,1 eq.) de Composto 2 foram dissolvidos em 0,42 mL (0,25 M) de N-metilpirrolidona (NMP) e então 54,4 µL (0,315 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90°C e então a mistura resultante foi agitada por 6 horas.

[071] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (0,020 g, 60%) como um sólido bege. Etapa 2

[072] 20 mg (0,07 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 2- metoxietanol (0,2 M) e então , entãoo excesso de monohidrato de hidrazina (1,4 mmol, 20 eq.) foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90°C e então a mistura resultante foi agitada por 2 horas.

[073] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cristalizado usando diclorometano e hexano, e então filtrado para obter o Composto 4 alvo (5 mg, 25,5%) como um sólido marrom claro.

[074] 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ = 7,72 (d, J=9,9, 1H), 7,52 (s, 1H),

7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,90 (dt, J = 14,7, 7,3 Hz, 4H), 2,10 (p, J = 7,6 Hz, 2H).

[075] Exemplo 3: Preparação de N6-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-5-fluoro- 1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[076] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[077] 2 g (10,47 mmol) de Composto 1 e 1,53 g (11,52 mmol, 1,1 eq.) de Composto 2 foram dissolvidos em 41,9 mL (0,25 M) de N-metilpirrolidona (NMP) e então 5,49 mL (31,4 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90°C e então a mistura resultante foi agitada por 6 horas.

[078] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (2,4 g, 80%) como um sólido amarelo. Etapa 2

[079] 2,4 g (8,34 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 41,7 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 8,09 mL (167 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90°C e então a mistura resultante foi agitada por 2 horas.

[080] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cristalizado usando diclorometano e hexano, e então filtrado para obter o Composto 4 alvo (2,02 g, 85%) como um sólido marrom claro.

[081] 1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ = 11,41 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,71 (d, J=11,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,11 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J=7,2 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 2,89 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,75 (t, J=7,2 Hz, 2H), 1,97 (quin, J=7,5 Hz 2H). Exemplo 4: Preparação de N6-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1H-pirazolo[3,4- b]piridina-3,6-diamina

[082] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[083] 100 mg (0,578 mmol) de Composto 1 e 115 mg (0,867 mmol, 1,5 eq.) de Composto 2 foram dissolvidos em 2,312 mL (0,25 M) de N-metilpirrolidona (NMP) e então 0,303 mL (1,734 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 100°C e então a mistura resultante foi agitada por 12 horas.

[084] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (140 mg, 90%) como um sólido amarelo.

Etapa 2

[085] 140 mg (0,519 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 2,595 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,504 mL (10,38 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 100°C e então a mistura resultante foi agitada por 12 horas.

[086] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 4 alvo (101 mg, 73%) como um sólido branco.

[087] 1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ = 11,41 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,71 (d, J=11,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,11 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J=7,2 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 2,89 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,75 (t, J=7,2 Hz, 2H), 1,97 (quin, J=7,5 Hz 2H). Exemplo 5: Preparação de N6-(3-(terc-butil)fenil)-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4- b]piridina-3,6-diamina

[088] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[089] 50 mg (0,262 mmol) de Composto 1 e 50,8 mg (0,340 mmol, 1,3 eq.) de Composto 2 foram dissolvidos em 1,047 mL (0,25 M) de N-metilpirrolidona (NMP) e então 0,137 mL (0,785 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 100°C e então a mistura resultante foi agitada por 12 horas.

[090] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (80,5 mg, 101%) como um sólido laranja. Etapa 2

[091] 80,5 mg (0,265 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 1,325 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,257 mL (5,30 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 100°C e então a mistura resultante foi agitada por 12 horas.

[092] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 4 alvo (53,5 mg, 67%) como um sólido marrom claro.

[093] 1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ = 11,53 (s, 1H), 8,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 1,30 (s, 9H). Exemplo 6: Preparação de 5-fluoro-N6-(1-metil-1H-indol-4-il)-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[094] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

Etapa 1

[095] 50 mg (0,262 mmol) de Composto 1 e 49,8 mg (0,340 mmol, 1,3 eq.) de Composto 2 foram dissolvidos em 1,309 mL (0,2 M) de N-metilpirrolidona (NMP) e então 0,137 mL (0,785 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 100°C e então a mistura resultante foi agitada por 12 horas.

[096] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (75,5 mg, 96%) como um sólido marrom. Etapa 2

[097] 75,5 mg (0,251 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 1,255 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,244 mL (5,02 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 100°C e então a mistura resultante foi agitada por 12 horas.

[098] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 4 alvo (42,2 mg, 57%) como um sólido marrom claro.

[099] 1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ = 11,45 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,75 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,78 (S, 3H).

Exemplo 7: Preparação de N6-(benzo[d][1,3]dioxol-4-il)-5-fluoro-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0100] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0101] 50 mg (0,262 mmol) de Composto 1 e 46,7 mg (0,340 mmol, 1,3 eq.) de Composto 2 foram dissolvidos em 1,309 mL (0,2 M) de N-metilpirrolidona (NMP) e então 0,137 mL (0,785 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 100°C e então a mistura resultante foi agitada num micro-ondas por 2 horas.

[0102] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (52,5 mg, 69%) como um sólido amarelo. Etapa 2

[0103] 52,5 mg (0,180 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 0,9 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,175 mL (3,60 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 100°C e então a mistura resultante foi agitada por 12 horas.

[0104] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 4 alvo (26 mg, 50%) como um sólido amarelo.

[0105] 1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ = 11,47 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,72 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 5,22 (s, 2H). Exemplo 8: Preparação de 3-cloro-N-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-5-fluoro- 1H-pirazolo[3,4-b]piridina-6-amina

[0106] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0107] 5 mL de acetonitrila foram adicionados a 100 mg (0,35 mmol) de Composto de nitrito de sódio 1,72 mg (0,7 mmol, 2 eq.) e HCl (52,5 µL, 1,75 mmol). A temperatura foi lentamente elevada de 0°C para 50°C e a reação foi realizada por 12 horas. Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 2 alvo (20 mg, 21%) como um sólido amarelo.

Etapa 2

[0108] 3 mL de CCl4 foram adicionados a 10 mg (0,037 mmol) de Composto 2 e 7,5 mg (0,056 mmol, 2,5 eq.). de 1-cloropirrolidina-2,5-diona A mistura resultante foi agitada a 100°C durante 1,5 horas para obter o composto alvo (12 mg, 53,1%) como um sólido branco.

[0109] 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ = 7,82 (s, 1H), 7,70 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,96 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,09 (m, 2H). Exemplo 9: Preparação de N6-(1,3-dihidroisobenzofuran-4-il)-5-fluoro-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0110] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0111] 50 mg (0,262 mmol) de Composto 1 e 46 mg (0,340 mmol, 1,3 eq.) de Composto 2 foram dissolvidos em 1,047 mL (0,25 M) de N-metilpirrolidona (NMP) e então 0,137 mL (0,785 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 100°C e então a mistura resultante foi agitada por 12 horas.

[0112] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (63,4 mg, 84%) como um sólido marfim. Etapa 2

[0113] 53,4 mg (0,184 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 0,922 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,179 mL (3,69 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 100°C e então a mistura resultante foi agitada por 12 horas.

[0114] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 4 alvo (31,7 mg, 60%) como um sólido amarelo.

[0115] 1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ = 11,47 (br s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,74 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 7,36 - 7,24 (m, 2H), 7,08 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,92 (s, 2H). Exemplo 10: Preparação de N6-(benzofuran-4-il)-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4- b]piridina-3,6-diamina

[0116] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0117] 50 mg (0,262 mmol) de Composto 1 e 45,3 mg (0,340 mmol, 1,3 eq.) de Composto 2 foram dissolvidos em 1,047 mL (0,25 M) de N-metilpirrolidona (NMP) e então 0,137 mL (0,785 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 100°C e então a mistura resultante foi agitada por 12 horas.

[0118] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (59,5 mg, 79%) como um sólido marfim. Etapa 2

[0119] 59,5 mg (0,207 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 1,034 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,201 mL (4,14 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 100°C e então a mistura resultante foi agitada por 12 horas.

[0120] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 4 alvo (20,8 mg, 36%) como um sólido marfim.

[0121] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,48 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35 - 7,25 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,24 (s, 2H). Exemplo 11: Preparação de 5-cloro-N6-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0122] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0123] 50 mg (0,241 mmol) de Composto 1 e 41,7 mg (0,313 mmol, 1,3 eq.) de Composto 2 foram dissolvidos em 0,964 mL (0,25 M) de N-metilpirrolidona (NMP) e então 0,126 mL (0,723 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 100°C e então a mistura resultante foi agitada por 12 horas.

[0124] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (69,2 mg, 94%) como um sólido amarelo. Etapa 2

[0125] 69,2 mg (0,228 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 1,138 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,221 mL (4,55 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 100°C e então a mistura resultante foi agitada por 12 horas.

[0126] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto 4 alvo (32,5 mg, 48%) como um sólido amarelo claro.

[0127] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,51 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,14 ( t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 2,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,00 (quin, J = 7,4 Hz, 2H). Exemplo 12: Preparação de N6-(2,3-dimetilfenil)-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4- b]piridina-3,6-diamina

[0128] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0129] 50 mg (0,262 mmol) de Composto 1 e 41,2 mg (0,340 mmol, 1,3 eq.) de Composto 2 foram dissolvidos em 1,047 mL (0,25 M) de N-metilpirrolidona (NMP) e então 0,137 mL (0,785 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 100°C e então a mistura resultante foi agitada por 12 horas.

[0130] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (66,6 mg, 92%) como um sólido amarelo. Etapa 2

[0131] 66,6 mg (0,242 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 1,208 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,234 mL (4,83 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 100°C e então a mistura resultante foi agitada por 12 horas.

[0132] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto 4 alvo (34,7 mg, 53%) como um sólido amarelo claro.

[0133] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,33 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,69 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05 - 7,01 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,06 (s, 3H). Exemplo 13: Preparação de 6-((2,3-dihidro-1H-inden-4-il)amino)-5-fluoro- 1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-ol

[0134] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0135] 60 mg (0,252 mmol) de Composto 1 e 43,6 mg (0,328 mmol, 1,3 eq.) de Composto 2 foram dissolvidos em 1,008 mL (0,25 M) de N-metilpirrolidona (NMP) e então 0,132 mL (0,756 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 100°C e então a mistura resultante foi agitada por 12 horas.

[0136] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto 3 alvo (57 mg, 68%) como um sólido amarelo claro. Etapa 2

[0137] 57 mg (0,170 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 0,851 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,165 mL (3,41 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 100°C e então a mistura resultante foi agitada por 12 horas.

[0138] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto 4 alvo (5,7 mg, 12%) como um sólido amarelo claro.

[0139] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,24 - 11,02 (m, 1H), 10,55 - 10,33 (m, 1H), 8,56 - 8,50 (m, 1H), 7,58 (d, J = 10,8 Hz , 1H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H ), 2,69 (t largo, J = 7,4 Hz, 2H), 1,90 (t, J = 7,4 Hz, 2H). Exemplo 14: Preparação de etila 3-amino-6 -((2,3-dihidro-1H-inden-4- il)amino)-1H-pirazolo [3,4-b]piridina-5-carboxilato

[0140] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

Etapa 1

[0141] 240 mg (0,979 mmol) de Composto 1 e 170 mg (1,273 mmol, 1,3 eq.) de Composto 2 foram dissolvidos em 3,917 mL (0,25 M) de N-metilpirrolidona (NMP) e então 0,513 mL (2,94 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 100°C e então a mistura resultante foi agitada por 4 horas.

[0142] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (168 mg, 50%) e o Composto 4 alvo (97,7 mg, 23%) como sólidos amarelos. Etapa 2

[0143] 168 mg (0,492 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 2,458 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,477 mL (9,83 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 100°C e então a mistura resultante foi agitada por 4 horas.

[0144] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 5 alvo (89,2 mg, 54%) como um sólido amarelo.

[0145] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,84 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,39 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 - 7,13 (m, 1H), 6,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,77

(d, J = 3,4 Hz, 2H), 4,38 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,95 - 2,88 (m, 4H ), 2,14 - 2,06 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 15: Preparação de N6-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1H-pirazolo[3,4- b]pirazina-3,6-diamina

[0146] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0147] 100 mg (0,575 mmol) de Composto 1 e 100 mg (0,747 mmol, 1,3 eq.) de Composto 2 foram dissolvidos em 2,299 mL (0,25 M) de N-metilpirrolidona (NMP) e então 0,301 mL (1,724 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A solução reacional foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas.

[0148] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (98,7 mg, 63%) como um sólido amarelo. Etapa 2

[0149] 98,7 mg (0,365 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 1,823 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,354 mL (7,29 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 100°C e então a mistura resultante foi agitada por

12 horas.

[0150] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 4 alvo (65,2 mg, 67%) como um sólido amarelo.

[0151] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,84 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,39 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 - 7,13 (m, 1H), 6,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 4,38 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,95 - 2,88 (m, 4H ), 2,14 - 2,06 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 16: Preparação de ácido 3-amino-6 -((2,3-dihidro-1H-inden-4-il) amino)-1H-pirazolo [3,4-b]piridina-5-carboxílico

[0152] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0153] 240 mg (0,979 mmol) de Composto 1 e 170 mg (1,273 mmol, 1,3 eq.) de Composto 2 foram dissolvidos em 3,917 mL (0,25 M) de N-metilpirrolidona (NMP) e então 0,513 mL (2,94 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 100°C e a solução reacional foi agitada por 4 horas.

[0154] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (168 mg, 50%) e o Composto 4 alvo (97,7 mg, 23%) como sólidos amarelos.

Etapa 2

[0155] 168 mg (0,492 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 2,458 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,477 mL (9,83 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 100°C e então a mistura resultante foi agitada por 4 horas.

[0156] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 5 alvo (89,2 mg, 54%) como um sólido amarelo. Etapa 3

[0157] 30 mg (0,089 mol) de Composto 5 foram dissolvidos em 0,889 mL (0,1 M) de etanol e então 0,445 mL (0,445 mmol, 5 eq.) de uma solução de NaOH 1 M foi adicionado gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 80°C e então a mistura resultante foi agitada por 1 hora.

[0158] Depois que a conclusão da reação foi detectada, o etanol foi seco sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 6 alvo (5,9 mg, 21%) como um sólido amarelo.

[0159] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13,34 - 13,17 (m, 1H), 12,23 - 12,02 (m, 1H), 10,83 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,36 (d , J = 8,3 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,96 - 2,86 (m, 4H), 2,55 (s, 1H), 2,13 - 2,05 (m, 2H). Exemplo 17: Preparação de 5-cloro-N6-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-4-metil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0160] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0161] 80 mg (0,361 mmol) de Composto 1 e 62,5 mg (0,470 mmol, 1,3 eq.) de Composto 2 foram dissolvidos em 1,445 mL (0,25 M) de N-metilpirrolidona (NMP) e então 0,189 mL (1,084 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 100°C e então a mistura resultante foi agitada por 3 horas.

[0162] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna reversa para obter o Composto 3 (37,3 mg, 33%) como um sólido marfim. Etapa 2

[0163] 37,3 mg (0,117 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 0,586 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,114 mL (2,344 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 80°C e então a mistura resultante foi agitada por 6 horas.

[0164] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 4 alvo (16,5 mg, 45%) como um sólido marrom claro.

[0165] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,59 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 2,91 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,04 - 1,97 (m, 2H). Exemplo 18: Preparação de N6-(3,4-dimetilfenil)-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4- b]piridina-3,6-diamina

[0166] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0167] 60 mg (0,314 mmol) de Composto 1 e 49,5 mg (0,408 mmol, 1,3 eq.) de Composto 2 foram dissolvidos em 1,257 mL (0,25 M) de N-metilpirrolidona (NMP) e então 0,165 mL (0,942 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a solução reacional foi agitada por 2 horas.

[0168] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (87 mg, 100%) como um sólido amarelo. Etapa 2

[0169] 87 mg (0,316 mmol) de composto 3 foram dissolvidos em 1,578 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,306 mL (6,31 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90°C e então a mistura resultante foi agitada por 4 horas.

[0170] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 4 alvo (53,2 mg, 62%) como um sólido branco.

[0171] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,16 (br s, 1H), 7,83 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,55 (s , 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,21 (d, J = 8,7 Hz, 6H. Exemplo 19: Preparação de 5-fluoro-N6-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0172] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0173] 70 mg (0,367 mmol) de Composto 1 e 70,1 mg (0,476 mmol, 1,3 eq.) de Composto 2 foram dissolvidos em 1,466 mL (0,25 M) de N-metilpirrolidona (NMP) e então 0,192 mL (1,100 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a solução reacional foi agitada por 4 horas.

[0174] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (68 mg, 62%) como um sólido amarelo. Etapa 2

[0175] 59,1 mg (0,196 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 0,979 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,19 mL (3,92 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90°C e então a mistura resultante foi agitada por 5 horas.

[0176] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 4 alvo (40 mg, 69%) como um sólido branco.

[0177] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,87 (br s, 1H), 7,82 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,19 - 7,10 (m, 2H), 7,00 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 2,77 (br s, 2H), 2,59 - 2,53 (m, 2H), 1,74 - 1,65 (m, 4H). Exemplo 20: Preparação de 5-fluoro-N6-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0178] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0179] 70 mg (0,367 mmol) de Composto 1 e 83 mg (0,476 mmol, 1,3 eq.) de Composto 2 foram dissolvidos em 1,466 mL (0,25 M) de N-metilpirrolidona (NMP) e então 0,192 mL (1,100 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a solução reacional foi agitada por 1 hora.

[0180] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cristalizado usando diclorometano e hexano, e então filtrado para obter o Composto 3 (82 mg, 77%) como um sólido marrom claro. Etapa 2

[0181] 70,3 mg (0,241 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 1,205 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,234 mL (4,82 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90°C e então a mistura resultante foi agitada por 3 horas.

[0182] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o Composto 4 alvo (58,9 mg, 85%) como um sólido amarelo claro.

[0183] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,89 (br d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,06 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,96 (br d, J = 3,4 Hz, 2H), 1,77 (br d, J = 5,9 Hz, 2H). Exemplo 21: Preparação de N6-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-5-propil-1H-

pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0184] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: NH2

N N N N

H H Etapa 1

[0185] 60 mg (0,279 mmol) de Composto 1 e 48,3 mg (0,363 mmol, 1,3 eq.) de Composto 2 foram dissolvidos em 1,116 mL (0,25 M) de N-metilpirrolidona (NMP) e então 0,146 mL (0,837 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a solução reacional foi agitada por 10 dias.

[0186] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (46,3 mg, 53%) como um sólido amarelo. Etapa 2

[0187] 46 mg (0,148 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 0,738 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,143 mL (2,95 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 100 °C e então a solução resultante foi agitada por 6 horas.

[0188] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna reversa para obter o Composto 4 (10,5 mg, 23%) como um sólido amarelo.

[0189] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,45 (br s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,21 - 7,08 (m, 3H), 2,92 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,67 (td, J = 7,4, 11,8 Hz, 4H), 1,98 (quin, J = 7,4 Hz, 2H), 1,68 (sxt, J = 7,4 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 22: Preparação de 5-cloro-N6-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-4-propil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0190] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0191] 70 mg (0,281 mmol) de Composto 1 e 44,8 mg (0,337 mmol, 1,3 eq.) de Composto 2 foram dissolvidos em 1,122 mL (0,25 M) de N-metilpirrolidona (NMP) e então 0,147 mL (0,842 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a solução reacional foi agitada por 4 horas.

[0192] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (67 mg, 69%) como um sólido amarelo.

Etapa 2

[0193] 65 mg (0,188 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 0,939 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,182 mL (3,75 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90°C e então a mistura resultante foi agitada por 12 horas.

[0194] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto 4 alvo (16,8 mg, 26%) como um sólido branco.

[0195] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,63 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,05 - 2,97 (m, 2H), 2,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,00 (quin, J = 7,4 Hz, 2H), 1,67 (sxt, J = 7,6 Hz, 2H), 1,02 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 23: Preparação de N6-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-5-fenil-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0196] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0197] 60 mg (0,241 mmol) de Composto 1 e 41,7 mg (0,313 mmol, 1,3 eq.) de Composto 2 foram dissolvidos em 0,963 mL (0,25 M) de N-metilpirrolidona

(NMP) e então 0,126 mL (0,723 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 120 °C e então a solução reacional foi agitada por 12 horas.

[0198] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (41 mg, 49%) como um sólido amarelo. Etapa 2

[0199] 41 mg (0,119 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 0,593 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,115 mL (2,371 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90°C e então a mistura resultante foi agitada por 12 horas.

[0200] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna reversa para obter o Composto 4 alvo (4,1 mg, 10%) como um sólido marrom claro.

[0201] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,90 (br s, 1H), 7,78 - 7,68 (m, 1H), 7,57 (br d, J = 2,1 Hz, 2H), 7,56 (s, 2H ), 7,49 (br dd, J = 2,4, 5,3 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,97 (br d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,88 (s, 2H), 2,58 - 2,53 (m, 2H), 1,97 (s, 2H). Exemplo 24: Preparação de 5-fluoro-N6-(naftalen-1-il)-1H-pirazolo[3,4- b]piridina-3,6-diamina

[0202] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0203] 2,6-dicloro-5-fluoro-3-carbonitril piridina (1,0 g, 5,24 mmol, 1,0 eq.) e 1-naftalamina (0,788 g, 5,5 mmol, 1,05 eq.) foram dissolvidos em NMP. Então, DIPEA (1,369 mL, 10,59 mmol, 1,5 eq.) foi adicionado à solução resultante, seguido por agitação a 100 a 110°C durante 15 horas. Então, NH2NH2 (1,271 ml, 25,39 mmol, 5 eq.) foi adicionado à solução resultante, seguido por agitação a 25°C durante 2 horas. Após a conclusão da reação, a solução reacional foi resfriada a 25 a 30°C, e 10 mL de H2O foram adicionados gota a gota a mesma. 10 mL de EA foram adicionados à solução reacional contendo um precipitado sólido e a separação das camadas foi induzida. A camada orgânica foi desidratada usando MgSO4 e concentrada. O resíduo concentrado foi cristalizado com 4 mL de THF e 4 mL de MC. Os cristais obtidos foram purificados usando cromatografia em coluna para obter 201 mg (98,88%) do composto alvo.

[0204] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11,34 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,95 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,79 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,57 - 7,45 (m, 3H), 5,20 (s, 2H). Exemplo 25: Preparação de N6-(1-naftil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4- b] piridina-3,6-diamina

[0205] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0206] 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila (1 g, 4,15 mmol, 1,0 eq.) e 1-naftalamina (0,624 g, 4,36 mmol, 1,05 eq.) foram dissolvidos em

NMP. Então, DIPEA (1,369 mL, 10,59 mmol, 1,5 eq.) foi adicionado à solução resultante, seguido por agitação a 100 a 110°C durante 15 horas. Então, NH2NH2 (1,271 ml, 25,39 mmol, 5 eq.) foi adicionado à solução resultante, seguido por agitação a 25°C durante 2 horas. Após a conclusão da reação, a solução reacional foi resfriada a 25 a 30°C, e 10 mL de H2O foram adicionados gota a gota a mesma. 10 mL de EA foram adicionados à solução reacional contendo um precipitado sólido e a separação das camadas foi induzida. A camada orgânica foi desidratada usando MgSO4 e concentrada. O resíduo concentrado foi cristalizado com 4 mL de THF e 4 mL de MC. Os cristais obtidos foram purificados usando cromatografia em coluna para obter 198 mg (98,98%) do composto alvo.

[0207] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12,07 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,78 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,96 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 4,72 (s, 2H), 2,90 - 2,83 (m, 4H), 2,02 - 1,99 (m, 2H). Exemplo 26: Preparação de N6-indan-4-il-4-(trifluorometil)-1H-pirazolo [3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0208] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0209] 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila (1 g, 4,15 mmol, 1,0 eq.) e 4-aminoindano (0,581 g, 4,36 mmol, 1,05 eq.) foram dissolvidos em NMP. Então, DIPEA (1,369 mL, 10,59 mmol, 1,5 eq.) foi adicionado à solução resultante, seguido por agitação a 100 a 110°C durante 15 horas. Então, NH2NH2 (1,271 ml, 25,39 mmol, 5 eq.) foi adicionado à solução resultante, seguido por agitação a 25°C durante 2 horas. Após a conclusão da reação, a solução reacional foi resfriada a 25 a 30°C e 10 mL de H2O foram adicionados gota a gota a mesma. 10 mL de EA foram adicionados à solução reacional contendo um precipitado sólido e a separação das camadas foi induzida. A camada orgânica foi desidratada usando MgSO4 e concentrada. O resíduo concentrado foi cristalizado em 4 mL de THF e 4 mL de MC. Os cristais obtidos foram purificados usando cromatografia em coluna para obter 1,34 mg (99,66%) do composto alvo.

[0210] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12,04 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,14 - 8,12 (m, 1H), 7,97 - 7,93 (m, 1H), 7,93 - 7,92 (m, 1H), 7,72 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,53 - 7,50 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 4,72 (s, 2H). Exemplo 27: Preparação de 5-fluoro-N6-(6-metil--2,3-dihidro-1H-inden-4- il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0211] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0212] 80 mg (0,419 mmol) de Composto 1 e 67,8 mg (0,461 mmol, 1,1 eq.) de Composto 2 foram dissolvidos em 1,675 mL (0,25 M) de N-metilpirrolidona (NMP) e então 0,219 mL (1,257 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a solução reacional foi agitada por 3 horas.

[0213] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto 3 alvo (86 mg, 68%) como um sólido amarelo claro.

Etapa 2

[0214] 76 mg (0,252 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 1,259 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,244 mL (5,04 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90°C e então a mistura resultante foi agitada por 4 horas.

[0215] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cristalizado usando éter dietílico e filtrado para obter o Composto 4 alvo (39 mg, 52%) como um sólido amarelo claro.

[0216] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,40 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,71 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,85 ( s, 1H), 5,19 (s, 2H), 2,85 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,96 (quin, J = 7,4 Hz, 2H). Exemplo 28: Preparação de N6-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-5-fluoro-N6- metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0217] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0218] 100 mg (0,348 mmol) do Composto 3 foram dissolvidos em 1,159 mL (0,3 M) de tetra-hidrofurano (THF) e, então, a solução resultante foi resfriada a 0°C. 18,07 mg (0,452 mmol, 1,3 eq.) De hidreto de sódio (NaH) foi adicionado lentamente gota a gota a mesma, seguido por agitação à mesma temperatura durante 30 minutos. 32,6 µL (0,521 mmol, 1,5 eq.) De iodeto de metila (MeI) foram adicionados lentamente gota a gota à mesma temperatura e, então, a solução reacional foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 3 horas.

[0219] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e diclorometano, seca sobre MgSO4, filtrada e seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido, o Composto 3 alvo (101 mg, 96%), foi usado para reação subsequente sem purificação adicional. Etapa 2

[0220] 90 mg (0,298 mmol) de Composto 4 foram dissolvidos em 1,491 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,289 mL (5,97 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90°C e então a mistura resultante foi agitada por 4 horas.

[0221] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o Composto 5 alvo (85,1 mg, 96%) como um sólido amarelo claro.

[0222] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,72 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,16 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,98 (br d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,90 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,98 (quin, J = 7,5 Hz, 2H). Exemplo 29: Preparação de 5-fluoro-N6-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-- 4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0223] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0224] 95 mg (0,497 mmol) de Composto 1 e 95 mg (0,547 mmol, 1,1 eq.) de Composto 2 foram dissolvidos em 4,97 mL (0,1 M) de N-metilpirrolidona (NMP) e então 0,261 mL (1,492 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a solução reacional foi agitada por 12 horas.

[0225] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 (160 mg, 98%) como um sólido vermelho escuro. Etapa 2

[0226] 160 mg (0,488 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 4,88 mL (0,1 M) de 2-metoxietanol e então 0,474 mL (9,76 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a mistura resultante foi agitada por 12 horas.

[0227] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o Composto 5 alvo (79 mg, 50%) como um sólido amarelo claro.

[0228] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,08 (br s, 1H), 7,83 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 2,85 (br t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,67 (t largo, J = 7,2 Hz, 4H), 2,06-1,89 (m, 4H). Exemplo 30: Preparação de metil 3-[(3-amino-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-il)amino]-2-metil-benzoato

[0229] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0230] O composto alvo titulado foi obtido como um sólido branco (14,7 mg, 52%) da mesma maneira que no Exemplo 3 usando benzoato de metil-3- amino-2-metil (190 mg, 1,15 mmol) e 2,6-dicloro-5-fluoro-3 carbonitrila piridina (200 mg, 1,05 mmol).

[0231] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11,38 (s, 1H), 8,54 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,30 (s, 3H). Exemplo 31: Preparação de 5-fluoro-N6- (7-metil-1-naftil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridina-3,6-diamina

[0232] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0233] O composto alvo titulado foi obtido como um sólido branco (32,4 mg, 65%) da mesma maneira que no Exemplo 3 usando 7-metilnaftalen-1-amina (99 mg, 0,6 mmol) e 2,6-dicloro-5-fluoro-3 carbonitrila piridina (100 mg, 0,5 mmol).

[0234] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11,32 (s, 1H), 8,81 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 - 7,71 (m, 3H), 7,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,42 (s, 3H). Exemplo 32: Preparação de N6-((2,3-dihidro-1H-inden-4-il) metil)-5-fluoro- 1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0235] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0236] 95 mg (0,497 mmol) de Composto 1 e 81 mg (0,547 mmol, 1,1 eq.) de Composto 2 foram dissolvidos em 4,97 mL (0,1 M) de N-metilpirrolidona (NMP) e então 0,261 mL (1,492 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a solução reacional foi agitada por 12 horas.

[0237] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (150 mg, 100%) como um sólido amarelo. Etapa 2

[0238] 150 mg (0,497 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 4,97 mL (0,1 M) de 2-metoxietanol e então 0,482 mL (9,94 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a mistura resultante foi agitada por 12 horas.

[0239] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cristalizado usando diclorometano e hexano, e então filtrado para obter o Composto 4 alvo (148 mg, 100%) como um sólido branco.

[0240] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,18 (br s, 1H), 7,75 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,12 - 7,00 (m, 3H), 4,55 (br d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,89 (td, J = 7,5, 15,4 Hz, 4H), 2,04 (quin, J = 7,3 Hz, 2H). Exemplo 33: Preparação de N6-(3-(dimetilamino)-2-metilfenil)-5-fluoro-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0241] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0242] 80 mg (0,419 mmol) de Composto 1 e 69,2 mg (0,461 mmol, 1,1 eq.) de Composto 2 foram dissolvidos em 1,675 mL (0,25 M) de N-metilpirrolidona (NMP) e então 0,219 mL (1,257 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a solução reacional foi agitada por 8 horas.

[0243] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (76 mg, 60%) como um sólido amarelo. Etapa 2

[0244] 64,3 mg (0,211 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 1,055 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,205 mL (4,22 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90°C e então a mistura resultante foi agitada por 12 horas.

[0245] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 4 alvo (36,5 mg, 58%) como um sólido branco.

[0246] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,35 (br s, 1H), 8,29 (br s, 1H), 7,70 (br d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,16 - 7,08 (m, 2H), 6,91 (br d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,18 (br s, 2H), 2,64 (s, 6H), 2,12 (s, 3H). Exemplo 34: Preparação de 5-fluoro-6-[(indan-4-ilamino) metil]-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina

[0247] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0248] O composto alvo titulado foi obtido como um sólido branco (11,5 mg, 45%) da mesma maneira que no Exemplo 3 usando 4-aminoindano (21 ul, 0,17 mmol) e 6-(bromometil) -2-cloro-5-fluoro-piridina-3-carbonitrila (40 mg, 0,16 mmol).

[0249] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12,04 (s, 1H), 7,92 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,51 (m, 3H), 4,48 (dd, J = 5,7, 1,7 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,4 Hz,

2H), 2,06 - 1,92 (m, 2H). Exemplo 35: Preparação de N6-(naftaleno-1-il)-1H-pirazolo[3,4- b]pirimidina-3,6-diamina

[0250] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0251] O composto alvo foi obtido como um sólido branco (52 mg, 90%) da mesma maneira que no Exemplo 3 usando 173 mg (1,0 mmol) de 2,6-dicloro-3- cianopiridina e 143 mg (1,1 mmol) de 1-naftalamina.

[0252] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11,31 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,16 - 8,10 (m, 1H), 7,92 (ddd, J = 15,6, 7,2, 2,5 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 4H), 6,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H). Exemplo 36: Preparação de N6-(1-naftil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-3,6- diamina

[0253] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0254] O composto alvo titulado foi obtido como um sólido branco (13 mg, 5%) da mesma maneira que no Exemplo 3 usando 1-Naftilamina (181 mg, 1,26 mmol) e 3-5-dicloropirazina-2-carbonitrila (200 mg, 1,14 mmol).

[0255] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11,60 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,16 - 8,11 (m, 2H), 7,94 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 4H), 5,30 (s, 2H) Exemplo 37: Preparação de N6-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-4-metil-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0256] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0257] O composto alvo foi obtido como um sólido branco (65 mg, 75%) da mesma maneira que no Exemplo 3 usando 187 mg (1,0 mmol) de 2,6-dicloro-3- ciano-4-metilpiridina e 146 mg (1,1 mmol) de 4-aminoindano.

[0258] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11,36 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 2,85 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,98 (q, J = 7,5 Hz, 2H). Exemplo 38: Preparação de N6-(5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-il)-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0259] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0260] O composto alvo foi obtido como um sólido branco (49 mg, 84%) da mesma maneira que no Exemplo 3 usando 173 mg (1,0 mmol) de 2,6-dicloro-3- cianopiridina e 162 mg (1,1 mmol) de 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-amina.

[0261] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11,24 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,74 - 7,69 (m, 1H), 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,39 - 6,35 (m, 1H), 2,72 (s, 2H), 2,59 (s, 2H), 2,49 (p , J = 1,9 Hz, 7H), 1,68 (q, J = 3,4 Hz, 4H). Exemplo 39: Preparação de N6-[3-(difluorometil)-2-fluoro-fenil]-1H- pirazolo[3,4-b]pirazina-3,6-diamina

[0262] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0263] O composto alvo titulado foi obtido como um sólido branco (11,5 mg, 15%) da mesma maneira que no Exemplo 3 usando 2-(difluorometil) -2- fluoro-anilina (203 mg, 1,26 mmol) e 3-5-dicloropirazina-2-carbonitrila (200 mg, 1,14 mmol).

[0264] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11,80 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,42 - 7,21 (m, 3H), 5,38 (s, 2H). Exemplo 40: Preparação de 5-fluoro-N6-(espiro[4.5]decan-7-il)-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0265] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0266] O composto alvo foi obtido como um sólido branco (130 mg, 78%) da mesma maneira que no Exemplo 3 usando 191 mg (1,0 mmol) de 2,6-dicloro- 5-fluoro-3-cianopiridina e 190 mg (1,1 mmol) de espiro[4,5]decan-7-amina HCl.

[0267] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11,26 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 11,4, 0,7 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,92 (dt, J = 7,9, 3,8 Hz, 1H), 1,92 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 1,69 - 1,27 (m, 15H). Exemplo 41: Preparação de N6-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il) -5-fluoro-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0268] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0269] O composto alvo foi obtido como um sólido branco (83 mg, 84%) da mesma maneira que no Exemplo 3 usando 191 mg (1,0 mmol) de 2,6-dicloro-5- fluoro-3-cianopiridina e 147 mg (1,1 mmol) de 1-aminoindano.

[0270] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11,34 (s, 1H), 7,58 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 3H), 7,22 - 7,15 (m, 2H ), 7,16 - 7,07 (m, 3H), 5,66 (q, J = 8,1

Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,02 - 2,93 (m, 1H), 2,87 - 2,78 (m, 1H), 2,49 - 2,42 (m, 3H), 2,07 - 1,96 (m, 1H). Exemplo 42: Preparação de 4,5-dicloro-N6-indan-4-il-1H-pirazolo[3,4- b]piridina-3,6-diamina

[0271] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0272] 250 mg (1,034 mmol) de Composto 1 e 165 mg (1,240 mmol, 1,2 eq.) de Composto 2 foram dissolvidos em 5,168 mL (0,2 M) de N-metilpirrolidona (NMP) e então 0,542 mL (3,10 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 80 °C e então a solução reacional foi agitada por 1 hora.

[0273] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cristalizado usando diclorometano e hexano, e então filtrado para obter o Composto 3 alvo (227 mg, 65%) como um sólido amarelo claro. Etapa 2

[0274] 190 mg (0,561 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 2,806 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,544 mL (11,22 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 40 °C e então a mistura resultante foi agitada por 150 minutos.

[0275] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o Composto 4 alvo (70,3 mg, 38%)e o Composto 5 alvo (26,4 mg, 14%) como sólidos brancos.

[0276] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,35 (br d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10 - 7,05 (m, 1H), 2,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,99 (t, J = 7,3 Hz, 2H). Exemplo 43: Preparação de 5-fluoro-N6-[(4-metoxifenil) metil]-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0277] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0278] 500 mg (2,62 mmol) de Composto 1 e 0,410 mL (3,14 mmol, 1,2 eq.) de Composto 2 foram dissolvidos em 12,6 mL (0,2 M) de N-metilpirrolidona (NMP) e então 1,372 mL (7,85 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 60 °C e então a solução reacional foi agitada por 4 horas.

[0279] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (688 mg, 90%) como um sólido amarelo.

Etapa 2

[0280] 675 mg (2,314 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 11,6 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 2,245 mL (46,3 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a mistura resultante foi agitada por 20 horas.

[0281] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cristalizado usando diclorometano e hexano, e então filtrado para obter o Composto 4 alvo (490 mg, 74%) como um sólido amarelo claro.

[0282] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,27 (s, 1H), 7,57 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,34 - 7,30 (m, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 2H ), 6,87 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,51 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H). Exemplo 44: Preparação de 5-fluoro-N6-norbornan-2-il-1H-pirazolo[3,4- b]piridina-3,6-diamina

[0283] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0284] O composto alvo foi obtido como um sólido amarelo (39 mg, 90%) da mesma maneira que no Exemplo 3 usando 191 mg (1,0 mmol) de 2,6-dicloro- 5-fluoro-3-cianopiridina e 148 mg (1 mmol) de 2-aminonorbornano.

[0285] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11,29 (s, 1H), 7,52 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,16 - 4,07 (m, 1H), 2,58 - 2,53 (m, 1H), 2,20 - 2,13 (m, 1H), 1,96 - 1,85 (m, 1H), 1,60-1,50 (m, 1H), 1,49 - 1,33 (m, 3H), 1,31-1,27 (m, 1H), 1,27-1,19 (m, 2H).

Exemplo 45: Preparação de N6-tetralin-5-il-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-3,6- diamina

[0286] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0287] O composto alvo titulado foi obtido como um sólido bege (149 mg, 92,7%) da mesma maneira que no Exemplo 3 usando 188 mg (1,08 mmol) de 3,5- dicloro-pirazina-2-carbonitrila e 160 mg (1,08 mmol) de 5,6,7,8- hidronaftilamina.

[0288] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11,81 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 2,74 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,71-1,67 (m, 4H). Exemplo 46: Preparação de 5-fluoro-N6-indolin-4-il-1H-pirazolo[3,4- b]piridina-3,6-diamina

[0289] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0290] O composto alvo titulado foi obtido como um sólido branco (34,8 mg, 53%) da mesma maneira que na Etapa 1 e Etapa 2 do esquema reacional no Exemplo 3 usando indolin-4-amina (76,7 mg, 0,57 mmol) e 2,6-dicloro-5-fluoro- 3 carbonitrila piridina (100 mg, 0,5 mmol).

[0291] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11,65 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,86 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 8,0, 3,8 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 4,11 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 8,3 Hz, 2H). Exemplo 47: Preparação de 5-fluoro-N6-(1H-indol-7-il)-1H-pirazolo[3,4-

b]piridina-3,6-diamina

[0292] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0293] O composto alvo foi obtido como um sólido marrom (50 mg, 58%) da mesma maneira que no Exemplo 3 usando 57 mg (0,3 mmol) de 2,6-dicloro- 5-fluoro-3-cianopiridina e 40 mg (0,3 mmol) de 7-aminoindol.

[0294] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11,39 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,54 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 6,94 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,44 - 6,39 (m, 1H), 5,16 (s, 2H). Exemplo 48: Preparação de 5-fluoro-N6-(1H-inden-7-il)-1H-pirazolo[3,4- b]piridina-3,6-diamina

[0295] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0296] O composto alvo foi obtido como um sólido marrom (5 mg, 33%) da mesma maneira que no Exemplo 3 usando 60 mg (0,3 mmol) de 2,6-dicloro-5- fluoro-3-cianopiridina e 43,3 mg (0,33 mmol) de 7-1H-inden-7-amina.

[0297] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ = 7,82 (dd, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96-6,88 (m, 3H), 6,62- 6,58 (m, 1H), 3,38-3,34 (m, 2H). Exemplo 49: Preparação de 5-fluoro-N6-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0298] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

Etapa 1

[0299] 95 mg (0,50 mmol) de Composto 1 e 89 mg (0,55 mmol, 1,1 eq.) de Composto 2 foram dissolvidos em 2,49 mL (0,2 M) de N-metilpirrolidona (NMP) e então 0,26 mL (1,49 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a solução reacional foi agitada por 12 horas.

[0300] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (140 mg, 89%) como um sólido laranja. Etapa 2

[0301] 130 mg (0,41 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 2,05 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,40 mL (8,18 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a mistura resultante foi agitada por 12 horas.

[0302] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o Composto 4 alvo (82 mg, 64%) como um sólido branco.

[0303] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,08 (br d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66 (br d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,05 (br s, 1H), 6,54 (br s, 1H), 5,16 (br s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,78 (br t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,66 - 2,57 (m, 2H), 1,90 (br t, J = 6,5 Hz, 2H). Exemplo 50: Preparação de 5-fluoro-N6-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0304] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0305] 95 mg (0,50 mmol) de Composto 1 e 89 mg (0,55 mmol, 1,1 eq.) de Composto 2 foram dissolvidos em 2,49 mL (0,2 M) de N-metilpirrolidona (NMP) e então 0,26 mL (1,49 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a solução reacional foi agitada por 12 horas.

[0306] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (130 mg, 82%) como um sólido laranja. Etapa 2

[0307] 120 mg (0,38 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 1,89 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,37 mL (7,55 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a mistura resultante foi agitada por 12 horas.

[0308] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o Composto 4 alvo (110 mg, 93%) como um sólido amarelo claro.

[0309] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,25 (br s, 1H), 7,91 (br s, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 1H), 6,99 (br d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,76 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,08 (br s, 2H), 3,62 (br s, 3H), 2,77 (br s, 2H), 2,61 (br s, 2H), 1,96 - 1,80 (m, 2H). Exemplo 51: Preparação de N6-(1,1-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-5- fluoro-1H-pirazolo [3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0310] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0311] 95 mg (0,50 mmol) de Composto 1 e 88 mg (0,55 mmol, 1,1 eq.) de Composto 2 foram dissolvidos em 2,49 mL (0,2 M) de N-metilpirrolidona (NMP) e então 0,26 mL (1,49 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a solução reacional foi agitada por 12 horas.

[0312] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (150 mg, 96%) como um sólido laranja.

Etapa 2

[0313] 140 mg (0,44 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 2,22 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,43 mL (8,87 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90°C e então a mistura resultante foi agitada por 12 horas.

[0314] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 4 alvo (120 mg, 87%) como um sólido branco.

[0315] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,65 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,14 (br s, 2H), 2,74 - 2,61 (m, 2H), 1,77 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,17 (s, 6H). Exemplo 52: Preparação de N6-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-5- fluoro-1H-pirazolo[3,4-b] piridina-3,6-diamina

[0316] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0317] 95 mg (0,50 mmol) de Composto 1 e 88 mg (0,55 mmol, 1,1 eq.) de Composto 2 foram dissolvidos em 2,49 mL (0,2 M) de N-metilpirrolidona (NMP)

e então 0,26 mL (1,49 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a solução reacional foi agitada por 12 horas.

[0318] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (150 mg, 96%) como um sólido laranja. Etapa 2

[0319] 140 mg (0,44 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 2,22 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,43 mL (8,87 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90°C e então a mistura resultante foi agitada por 12 horas.

[0320] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 4 alvo (130 mg, 94%) como um sólido branco.

[0321] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,28 - 8,24 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,64 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,15 (br s, 2H), 2,66 - 2,61 (m, 2H), 2,51 - 2,45 (m, 3H), 1,01 (s, 6H). Exemplo 53: Preparação de 4-((3-amino-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 6-il)amino)isoindolin-1-ona

[0322] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

Etapa 1

[0323] 95 mg (0,50 mmol) de Composto 1 e 81 mg (0,55 mmol, 1,1 eq.) de Composto 2 foram dissolvidos em 2,49 mL (0,2 M) de N-metilpirrolidona (NMP) e então 0,26 mL (1,49 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a solução reacional foi agitada por 12 horas.

[0324] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (47 mg, 32%) como um sólido amarelo claro. Etapa 2

[0325] 46 mg (0,15 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 0,76 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,15 mL (3,04 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a mistura resultante foi agitada por 12 horas.

[0326] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 4 alvo (17 mg, 38%) como um sólido marfim claro.

[0327] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,45 (br s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,72 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 1,3, 7,2 Hz, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 2H), 5,22 (br s, 2H), 4,27 (s, 2H). Exemplo 54: Preparação de 4-((3-amino-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 6-il)amino)isoindolin-2-ona

[0328] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0329] 95 mg (0,50 mmol) de Composto 1 e 81 mg (0,55 mmol, 1,1 eq.) de Composto 2 foram dissolvidos em 2,49 mL (0,2 M) de N-metilpirrolidona (NMP) e então 0,26 mL (1,49 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a solução reacional foi agitada por 12 horas.

[0330] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (120 mg, 80%) como um sólido marrom. Etapa 2

[0331] 110 mg (0,36 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 1,82 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,35 mL (7,27 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a mistura resultante foi agitada por 12 horas.

[0332] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 4 alvo (28 mg, 26%) como um sólido amarelo claro.

[0333] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,42 (br s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,69 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,14 - 7,05 (m, 2H), 6,53 (dd, J = 2,9, 5,7 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,36 - 3,35 (m, 2H). Exemplo 55: Preparação de 4-((3-amino-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 6-il)amino)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona

[0334] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0335] 95 mg (0,50 mmol) de Composto 1 e 82 mg (0,55 mmol, 1,1 eq.) de Composto 2 foram dissolvidos em 2,49 mL (0,2 M) de N-metilpirrolidona (NMP) e então 0,26 mL (1,49 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a solução reacional foi agitada por 12 horas.

[0336] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (96 mg, 64%) como um sólido amarelo. Etapa 2

[0337] 95 mg (0,31 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 1,56 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,30 mL (46,3 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a mistura resultante foi agitada por 12 horas.

[0338] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 4 alvo (48 mg, 52%) como um sólido branco.

[0339] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,36 (br s, 1H), 10,53 (br s, 1H), 10,36 (br s, 1H), 8,40 (br s, 1H), 7,64 (br d, J = 11,1 Hz, 1H), 7,12 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,83 (br t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,66 (br d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,13 (br s, 2H). Exemplo 56: Preparação de 7-[3-amino-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 6-il)amino]indan-5-ol

[0340] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0341] 30 mg (0,09 mmol) de Composto 4 (Exemplo 49) foram dissolvidos em diclorometano (DCM) e então 270 ul (0,27 mmol) de solução de dicloro BBr3 a 1M foram adicionados a 0 °C gota a gota à solução resultante. A temperatura foi aquecida para temperatura ambiente e então a mistura resultante foi agitada por 5 horas. Depois que a conclusão da reação foi detectada, o solvente foi seco sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 5 alvo (11,5 mg, 40%) como um sólido branco.

[0342] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11,39 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,68 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 2,77 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,95 – 1,87 (m, 2H). Exemplo 57: Preparação de 4-[3-amino-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 6-il)amino]indan-5-ol

[0343] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0344] 30 mg (0,09 mmol) de Composto 4 (Exemplo 50) foram dissolvidos em diclorometano (DCM) e então 270 ul (0,27 mmol) de uma solução de dicloro BBr3 a 1M foram adicionados a 0 °C gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para temperatura ambiente e então a mistura resultante foi agitada por 5 horas. Depois que a conclusão da reação foi detectada, o solvente foi seco sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 5 alvo (5,2 mg, 19%) como um sólido branco.

[0345] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11,31 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,63 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,11

(s, 2H), 2,82 – 2,74 (m, 2H), 2,70 – 2,63 (m, 2H), 1,97 – 1,85 (m, 2H). Exemplo 58: Preparação de N6-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-4,5-dimetil-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0346] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0347] 1,99 mL (0,2 M) de 1,4-dioxano foram adicionados a 80 mg (0,398 mmol) de Composto 1, 68,9 mg (0,517 mmol, 1,3 eq.) de Composto 2, 46 mg (0,080 mmol, 0,2 eq.) de Xantphos e 389 mg (1,194 mmol, 3 eq.) de carbonato de césio. 36,4 mg (0,040 mmol, 0,1 eq.) de Pd2(dba)3 foram adicionados à mistura resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a mistura resultante foi agitada por 4 horas.

[0348] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (51,3 mg, 43%) como um sólido amarelo. Etapa 2

[0349] 51,3 mg (0,172 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 0,861 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,167 mL (3,45 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 100°C e então a mistura resultante foi agitada por 6 horas.

[0350] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 4 alvo (11,5 mg, 23%) como um sólido amarelo claro.

[0351] 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ = 7,24-7,19 (m, 3H), 2,99 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,78 (t, H = 7,4 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,08 (quin, J = 7,4 Hz,, 2H). Exemplo 59: Preparação de N6-(2,3-diclorofenil)-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4- b]piridina-3,6-diamina

[0352] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0353] 2,094 mL (0,2 M) de 1,4-dioxano foram adicionados a 80 mg (0,419 mmol) de Composto 1, 71,3 mg (0,440 mmol, 1,05 eq.) de Composto 2, 48,5 mg (0,084 mmol, 0,2 eq.) de Xantphos e 409 mg (1,257 mmol, 3 eq.) de carbonato de césio. 38,4 mg (0,042 mmol, 0,1 eq.) de Pd2(dba)3 foram adicionados à mistura resultante. A temperatura foi elevada para 60°C e então a mistura resultante foi agitada por 3 horas.

[0354] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (139 mg, 105%) como um sólido amarelo. Etapa 2

[0355] 133 mg (0,420 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 2,101 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,408 mL (8,40 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a mistura resultante foi agitada por 2 horas.

[0356] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cristalizado usando diclorometano e hexano, e então filtrado para obter o composto 4 alvo (60,5 mg, 46%) como um sólido branco.

[0357] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,58 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,87 - 7,81 (m, 2H), 7,46 - 7,37 (m, 2H), 5,28 (s, 2H). Exemplo 60: Preparação de 5-fluoro-N6-(quinolin-5-il)-1H-pirazolo[3,4- b]piridina-3,6-diamina

[0358] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0359] 2,094 mL (0,2 M) de 1,4-dioxano foram adicionados a 80 mg (0,419 mmol) de Composto 1, 63,4 mg (0,440 mmol, 1,05 eq.) de Composto 2, 48,5 mg (0,084 mmol, 0,2 eq.) de Xantphos e 409 mg (1,257 mmol, 3 eq.) de carbonato de césio. 38,4 mg (0,042 mmol, 0,1 eq.) de Pd2(dba)3 foram adicionados à mistura resultante. A temperatura foi elevada para 60°C e então a mistura resultante foi agitada por 2 horas.

[0360] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido, o Composto 3 alvo (151 mg, 121%), foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. Etapa 2

[0361] 151 mg (bruto) de Composto 3 foram dissolvidos em 2,092 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,406 mL (8,37 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a mistura resultante foi agitada por 2 horas.

[0362] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 4 alvo (17,8 mg, 14%) como um sólido amarelo.

[0363] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,35 (br s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,90 (dd, J = 1,5, 4,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,83 - 7,75 (m, 2H), 7,68 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 4,2, 8,4 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H). Exemplo 61: Preparação de N6-(3-(difluorometil)-2-fluorofenil)-5-fluoro- 1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0364] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

Etapa 1

[0365] 2,094 mL (0,2 M) de 1,4-dioxano foram adicionados a 80 mg (0,419 mmol) de Composto 1, 70,9 mg (0,440 mmol, 1,05 eq.) de Composto 2, 48,5 mg (0,084 mmol, 0,2 eq.) de Xantphos e 409 mg (1,257 mmol, 3 eq.) de carbonato de césio. 38,4 mg (0,042 mmol, 0,1 eq.) de Pd2(dba)3 foram adicionados à mistura resultante. A temperatura foi elevada para 60°C e então a mistura resultante foi agitada por 2 horas.

[0366] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (103 mg, 78%) como um sólido marrom claro. Etapa 2

[0367] 92 mg (0,291 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 1,457 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,283 mL (5,83 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a mistura resultante foi agitada por 2 horas.

[0368] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 4 alvo (52,5 mg, 58%) como um sólido branco.

[0369] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,14 - 9,05 (m, 1H), 7,88 (br d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 1H), 7,38 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,35 - 7,11 (m, 1H). Exemplo 62: Preparação de 5-fluoro-N6-(3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0370] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0371] 1,396 mL (0,3 M) de 1,4-dioxano foram adicionados a 80 mg (0,419 mmol) de Composto 1, 75 mg (0,419 mmol, 1 eq.) de Composto 2 e 409 mg (1,257 mmol, 3 eq.) de carbonato de césio. 38,4 mg (0,042 mmol, 0,1 eq.) de Pd2(dba)3 foram adicionados à mistura resultante. A solução reacional foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas.

[0372] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (84,5 mg, 61%) como um sólido marrom. Etapa 2

[0373] 73 mg (0,219 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 0,875 mL

(0,25 M) de 2-metoxietanol e então 0,212 mL (4,38 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a mistura resultante foi agitada por 1 hora.

[0374] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 4 alvo (54,8 mg, 76%) como um sólido branco.

[0375] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,29 (br s, 1H), 7,88 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,79 - 7,72 (m, 1H), 7,46 - 7,35 (m, 2H). Exemplo 63: Preparação de 2-[3-amino-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 6-il)amino]-6-metoxi-benzonitrila

[0376] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0377] O composto alvo titulado foi obtido como um sólido amarelo (6,5 mg, 66%) da mesma maneira que na Etapa 1 e Etapa 2 do esquema reacional no Exemplo 58 usando 2-amino-6-metoxibenzonitrila (186 mg, 1,26 mmol) e 2,6- dicloro-5-fluoro-3 carbonitrila piridina (200 mg, 1,04 mmol).

[0378] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11,56 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,80 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,90 (s, 3H). Exemplo 64: Preparação de 5-fluoro-N6-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0379] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0380] O composto alvo titulado foi obtido como um sólido branco (42,9 mg, 33%) da mesma maneira que na Etapa 1 e Etapa 2 do esquema reacional no Exemplo 58 usando (160 ul, 1,24 mmol) de 2-fluoro-3-trifluorometil anilina e 2,6- dicloro-5-fluoro-3 carbonitrila piridina (200 mg, 1,04 mmol).

[0381] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11,53 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,01 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81(d, J = 11,1 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H). Exemplo 65: Preparação de N6-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0382] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0383] O composto alvo titulado foi obtido como um sólido branco (67,6 mg, 37%) da mesma maneira que na Etapa 1 e Etapa 2 do esquema reacional no Exemplo 58 usando 2-fluoro-3-trifluorometil anilina (89 ul, 0,69 mmol) e 2,6- dicloro-3 ciano-piridina (100 mg, 0,57 mmol).

[0384] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11,52 (s, 1H), 9,13 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,74 – 8,63 (m, 1H), 7,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,40 – 7,25 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H). Exemplo 66: Preparação de N6-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1H- pirazolo[3,4-b]pirazina-3,6-diamina

[0385] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0386] O composto alvo foi obtido como um sólido branco (16 mg, 43%) da mesma maneira que no Exemplo 58 usando 87 mg (0,5 mmol) de 3,5- dicloropirazina-2-carbonitrila e 90 mg (0,5 mmol) de 2-fluoro-3- (trifluorometil)anilina.

[0387] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11,83 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,43 – 7,37 (m, 2H), 5,40 (s, 2H). Exemplo 67: Preparação de N6-(3-cloro-2-metilfenil)-5-fluoro-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0388] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0389] 1,396 mL (0,3 M) de 1,4-dioxano foram adicionados a 80 mg (0,419 mmol) de Composto 1, 65,2 mg (0,461 mmol, 1,1 eq.) de Composto 2 e 409 mg (1,257 mmol, 3 eq.) de carbonato de césio. 38,4 mg (0,042 mmol, 0,1 eq.) de Pd2(dba)3 foram adicionados à mistura resultante. A solução reacional foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas.

[0390] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cristalizado usando diclorometano e hexano, e filtrado para obter o Composto 3 alvo (121 mg, 98%) como um sólido amarelo.

Etapa 2

[0391] 105 mg (0,355 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 1,773 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,344 mL (7,09 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a mistura resultante foi agitada por 2 horas.

[0392] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 4 alvo (75,2 mg, 73%) como um sólido branco.

[0393] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12,56 - 12,04 (m, 1H), 9,18 (br s, 1H), 7,86 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,37 - 7,24 (m, 3H), 2,20 (s, 3H). Exemplo 68: Preparação de 5-fluoro-N6-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0394] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0395] 1,396 mL (0,3 M) de 1,4-dioxano foram adicionados a 80 mg (0,419 mmol) de Composto 1, 83 mg (0,461 mmol, 1,1 eq.) de Composto 2 e 409 mg (1,257 mmol, 3 eq.) de carbonato de césio. 38,4 mg (0,042 mmol, 0,1 eq.) de Pd2(dba)3 foram adicionados à mistura resultante. A solução reacional foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas.

[0396] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (128 mg, 92%) como um sólido branco. Etapa 2

[0397] 110 mg (0,330 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 1,648 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,320 mL (6,59 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a mistura resultante foi agitada por 2 horas.

[0398] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 4 alvo (67 mg, 62%) como um sólido branco.

[0399] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,16 (br s, 1H), 8,07 (br d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,61 (br s, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 1H). Exemplo 69: Preparação de N6-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5- fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0400] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0401] 1,396 mL (0,3 M) de 1,4-dioxano foram adicionados a 80 mg (0,419 mmol) de Composto 1, 91 mg (0,461 mmol, 1,1 eq.) de Composto 2 e 409 mg (1,257 mmol, 3 eq.) de carbonato de césio. 38,4 mg (0,042 mmol, 0,1 eq.) de Pd2(dba)3 foram adicionados à mistura resultante. A solução reacional foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas.

[0402] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cristalizado usando diclorometano e hexano, e filtrado para obter o Composto 3 alvo (135 mg, 92%) como um sólido marrom. Etapa 2

[0403] 120 mg (0,341 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 1,706 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,331 mL (6,83 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a mistura resultante foi agitada por 2 horas.

[0404] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 4 alvo (108 mg, 91%) como um sólido branco.

[0405] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,71 (br s, 1H), 8,53 (ddd, J = 2,4, 7,1, 13,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 11,0 Hz, 1H). Exemplo 70: Preparação de N6-[3-(difluorometil)-2-fluoro-fenil]-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0406] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0407] O composto alvo foi obtido como um sólido amarelo (34 mg, 58%) da mesma maneira que no Exemplo 58 usando 173 mg (1,0 mmol) de 2,6-dicloro- 3-cianopiridina e 161 mg (1,0 mmol) de 3-(difluorometil)-2-fluoroanilina.

[0408] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11,49 (s, 1H), 8,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,54 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,36 – 7,12 (m, 3H), 6,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H). Exemplo 71: Preparação de 5-fluoro-N6-[3-(trifluorometil)fenil]-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0409] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0410] O composto alvo foi obtido como um sólido branco (55 mg, 88%) da mesma maneira que no Exemplo 58 usando 191 mg (1,0 mmol) de 2,6-dicloro-5- fluoro-3-cianopiridina e 161 mg (1,0 mmol) de 3-(trifluorometill)anilina.

[0411] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11,69 (s, 1H), 9,29 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H). Exemplo 72: Preparação de 5-fluoro-N6-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]- 1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0412] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0413] O composto alvo foi obtido como um sólido branco (54 mg, 82%) da mesma maneira que no Exemplo 58 usando 191 mg (1,0 mmol) de 2,6-dicloro-5- fluoro-3-cianopiridina e 179 mg (1,0 mmol) de 3-fluoro-4-(trifluorometill)anilina.

[0414] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11,81 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,28 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H). Exemplo 73: Preparação de N6-[2,5-difluoro-3-(trifluorometil)fenil]-5- fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0415] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0416] O composto alvo titulado foi obtido como um sólido branco (107 mg, 64%) da mesma maneira que na Etapa 1 e Etapa 2 do esquema reacional no Exemplo 58 usando 2,5-difluoro-3-trifluorometil anilina (170,3 mg, 0,86 mmol) e 2,6-dicloro-5-fluoro-3 carbonitrila piridina (150 mg, 0,78 mmol).

[0417] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11,66 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,17 (ddd, J = 9,8, 5,9, 3,1 Hz, 1H), 7,87(d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,40 (dt, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H). Exemplo 74: Preparação de N6-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-fluoro-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0418] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0419] O composto alvo foi obtido como um sólido branco (49 mg, 83%) da mesma maneira que no Exemplo 58 usando 191 mg (1,0 mmol) de 2,6-dicloro-5- fluoro-3-cianopiridina e 146 mg (1,0 mmol) de 3-cloro-2-fluoroanilina.

[0420] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11,51 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,77 (d,

J = 11,1 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H). Exemplo 75: Preparação de N6-(4-cloro-3-(difluorometil)fenil)-5-fluoro-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0421] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0422] 1,40 mL (0,3 M) de 1,4-dioxano foram adicionados a 80 mg (0,419 mmol) de Composto 1, 82 mg (0,46 mmol, 1,1 eq.) de Composto 2, 46 mg (0,080 mmol, 0,2 eq.) de Xantphos e 409 mg (1,257 mmol, 3 eq.) de carbonato de césio. 38,4 mg (0,042 mmol, 0,1 eq.) de Pd2(dba)3 foram adicionados à mistura resultante. A solução reacional foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas.

[0423] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cristalizado usando diclorometano e hexano, e filtrado para obter o Composto 3 alvo (115 mg, 83%) como um sólido branco. Etapa 2

[0424] 120 mg (0,36 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 3,61 mL (0,1 M) de 2-metoxietanol e então 0,35 mL (7,23 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a mistura resultante foi agitada por 1 hora.

[0425] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 4 alvo (110 mg, 93%) como um sólido branco.

[0426] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 9,63 (br s, 1H), 8,26 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (br d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 2,56 - 2,54 (m, 1H). Exemplo 76: Preparação de N6-(6-cloro-2-fluoro-3-metilfenil)-5-fluoro-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0427] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0428] 1,40 mL (0,3 M) de 1,4-dioxano foram adicionados a 80 mg (0,42 mmol) de Composto 1, 74 mg (0,46 mmol, 1,1 eq.) de Composto 2, 46 mg (0,080 mmol, 0,2 eq.) de Xantphos e 409 mg (1,26 mmol, 3 eq.) de carbonato de césio. 38 mg (0,042 mmol, 0,1 eq.) de Pd2(dba)3 foram adicionados à mistura resultante. A solução reacional foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas.

[0429] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cristalizado usando diclorometano e hexano, e filtrado para obter o Composto 3 alvo (45 mg, 35%)

como um sólido amarelo claro. Etapa 2

[0430] 44 mg (0,14 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 1,40 mL (0,1 M) de 2-metoxietanol e então 0,14 mL (2,80 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a mistura resultante foi agitada por 2 horas.

[0431] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 4 alvo (42 mg, 97%) como um sólido branco.

[0432] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,19 (s, 1H), 7,90 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,26 (m, 2H), 2,28 - 2,24 (m, 3H). Exemplo 77: Preparação de N6-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-fluoro-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0433] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0434] 1,40 mL (0,3 M) de 1,4-dioxano foram adicionados a 80 mg (0,42 mmol) de Composto 1, 90 mg (0,46 mmol, 1,1 eq.) de Composto 2, 46 mg (0,080 mmol, 0,2 eq.) de Xantphos e 409 mg (1,26 mmol, 3 eq.) de carbonato de césio.

38 mg (0,042 mmol, 0,1 eq.) de Pd2(dba)3 foram adicionados à mistura resultante. A solução reacional foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas.

[0435] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cristalizado usando diclorometano e hexano, e filtrado para obter o Composto 3 alvo (101 mg, 69%) como um sólido marrom claro. Etapa 2

[0436] 90 mg (0,26 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 1,29 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,25 mL (5,14 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a mistura resultante foi agitada por 2 horas.

[0437] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 4 alvo (82 mg, 92%) como um sólido branco.

[0438] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,14 - 8,97 (m, 1H), 8,06 (br d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,9 Hz, 1H). Exemplo 78: Preparação de N6-(2,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5- fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0439] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

Etapa 1

[0440] 1,40 mL (0,3 M) de 1,4-dioxano foram adicionados a 80 mg (0,42 mmol) de Composto 1, 91 mg (0,46 mmol, 1,1 eq.) de Composto 2, 46 mg (0,080 mmol, 0,2 eq.) de Xantphos e 409 mg (1,26 mmol, 3 eq.) de carbonato de césio. 38 mg (0,042 mmol, 0,1 eq.) de Pd2(dba)3 foram adicionados à mistura resultante. A solução reacional foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas.

[0441] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (124 mg, 84%) como um sólido marrom claro. Etapa 2

[0442] 100 mg (0,28 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 1,42 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,069 mL (1,42 mmol, 5 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a mistura resultante foi agitada por 3 horas.

[0443] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 4 alvo (43 mg, 43%) como um sólido amarelo claro.

[0444] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,19 - 9,09 (m, 1H), 8,05 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 10,6 Hz, 1H). Exemplo 79: Preparação de 3-[(3-amino-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 6-il)amino]-2-fluoro-benzonitrila

[0445] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0446] O composto alvo titulado foi obtido como um sólido branco (12 mg, 53%) da mesma maneira que na Etapa 1 e Etapa 2 do esquema reacional no Exemplo 58 usando 2-amino-2-fluorobenzo nitrila (85 mg, 0,62 mmol) e 2,6- dicloro-5-fluoro-3 carbonitrila piridina (100 mg, 0,52 mmol).

[0447] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11,55 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,98 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82(d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H). Exemplo 80: Preparação de N6-(2,4-difluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5- fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0448] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0449] 4,97 mL (0,1 M) de 1,4-dioxano foram adicionados a 95 mg (0,50 mmol) de Composto 1, 108 mg (0,55 mmol, 1,1 eq.) de Composto 2, 58 mg (0,099 mmol, 0,2 eq.) de Xantphos e 486 mg (1,49 mmol, 3 eq.) de carbonato de césio.

46 mg (0,050 mmol, 0,1 eq.) de Pd2(dba)3 foram adicionados à mistura resultante. A solução reacional foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas.

[0450] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (120 mg, 69%) como um sólido marrom claro. Etapa 2

[0451] 110 mg (0,31 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 3,13 mL (0,1 M) de 2-metoxietanol e então 0,30 mL (6,26 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a mistura resultante foi agitada por 1 hora.

[0452] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 4 alvo (73 mg, 68%) como um sólido marfim claro.

[0453] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,21 (s, 1H), 7,96 (dt, J = 6,0, 8,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 9,9 Hz, 1H). Exemplo 81: Preparação de 5-fluoro-N6-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0454] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0455] O composto alvo foi obtido como um sólido marrom (2 mg, 3%) da mesma maneira que no Exemplo 3 usando 130 mg (0,79 mmol) de 2,6-dicloro-5- fluoro-3-cianopiridina e 128 mg (0,3 mmol) de 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- amina.

[0456] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11,28 (s, 1H), 7,54 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,97-6,93 (m, 1H), 5,34- 5,29 (m, 1H), 5,06(s, 2H), 2,82-2,68 (m, 4H), 1,95-1,91 (m, 2H). Exemplo 82: Preparação de 5-fluoro-N6-(3-fluoro-2-metilfenil)-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0457] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0458] O composto alvo foi obtido como um sólido marrom (5 mg, 46%) da mesma maneira que no Exemplo 3 usando 12 mg (0,062 mmol) de 2,6-dicloro-5- fluoro-3-cianopiridina e 8,8 mg (0,068 mmol) de 3-fluoro-2-metilanilina.

[0459] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d) δ = 11,40 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 5,19 (s, 2H), 2,06 (s, 3H). Exemplo 83: Preparação de N6-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-5-metil-1H- pirazolo[3,4-b]pirazina-3,6-diamina

[0460] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0461] O composto alvo foi obtido como um sólido branco 1 (5 mg, 50,5%) da mesma maneira que no Exemplo 3 usando 100 mg (0,53 mmol) de 3,5-dicloro- 6-metilpirazina-2-carbonitrila e 77,6 mg (0,583 mmol) de 2,3-dihidro-1H-inden- 4-amina.

[0462] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11,39 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,26 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,02 (d, J=7,4Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 2,87 (t, 2H), 2,66 (t,

2H), 2,51 (s, 3H), 1,95 (m, 2H). Exemplo 84: Preparação de N6-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-4-metil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3,6-diamina

[0463] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0464] O composto alvo foi obtido como um sólido amarelo (5 mg, quantitativos) da mesma maneira que no Exemplo 3 usando 6 mg (0,03 mmol) de 2,4-dicloro-6-metilpirimidina-5-carbonitrila e 4,4 mg (0,033 mmol) de 2,3- dihidro-1H-inden-4-amina.

[0465] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11,68 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,58 (d, J=8Hz, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,94 (d, J=8Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,84 (t, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,98 (m, 2H). Exemplo 85: Preparação de N6-(1,1-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-5- fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0466] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0467] O composto alvo foi obtido como um sólido branco (140 mg, 88%) da mesma maneira que no Exemplo 58 usando 191 mg (1,0 mmol) de 2,6-dicloro- 5-fluoro-3-cianopiridina e 169 mg (1,0 mmol) de 1,1-difluoro-2,3-dihidro-1H- inden-4-amina.

[0468] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11,46 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 2,96 – 2,89 (m, 2H), 2,55 (dq, J = 14,3, 7,2 Hz, 3H). Exemplo 86: Preparação de 7-((3-amino-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 6-il)amino)isoindolin-1-ona

[0469] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0470] 2,49 mL (0,2 M) de 1,4-dioxano foram adicionados a 95 mg (0,50 mmol) de Composto 1, 81 mg (0,55 mmol, 1,1 eq.) de Composto 2, 58 mg (0,099 mmol, 0,2 eq.) de Xantphos e 486 mg (1,49 mmol, 3 eq.) de carbonato de césio. 46 mg (0,050 mmol, 0,1 eq.) de Pd2(dba)3 foram adicionados à mistura resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e a solução reacional foi agitada por 1 hora.

[0471] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (27 mg, 18%) como um sólido amarelo claro. Etapa 2

[0472] 26 mg (0,341 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 0,43 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,083 mL (1,72 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a mistura resultante foi agitada por 12 horas.

[0473] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 4 alvo (9 mg, 36%) como um sólido marfim claro.

[0474] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12,01 (br s, 1H), 8,01 (br d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,24 (br s, 1H), 6,65 (br d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,58 (br d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,15 (br s, 2H), 5,53 (br s, 2H), 4,88 (br s, 2H). Exemplo 87: Preparação de 1-(3-amino-6-((2,3-dihidro-1H-inden-4- il)amino)-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-1-il)etan-1-ona

[0475] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0476] 2,49 mL (0,2 M) de 1,4-dioxano foram adicionados a 95 mg (0,50 mmol) de Composto 1, 74 mg (0,55 mmol, 1,1 eq.) de Composto 2, 58 mg (0,099 mmol, 0,2 eq.) de Xantphos e 486 mg (1,49 mmol, 3 eq.) de carbonato de césio. 46 mg (0,050 mmol, 0,1 eq.) de Pd2(dba)3 foram adicionados à mistura resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e a solução reacional foi agitada por 12 horas.

[0477] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (120 mg, 83%) como um sólido amarelo claro. Etapa 2

[0478] 110 mg (0,38 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 1,90 mL (0,2 M) de 2-metoxietanol e então 0,37 mL (7,59 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a mistura resultante foi agitada por 12 horas.

[0479] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 4 alvo (24 mg, 23%) como um sólido marfim claro.

[0480] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,79 (br s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,84 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 2,78 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,70 - 2,61 (m, 2H), 1,93 (quin, J = 7,6 Hz, 2H). Exemplo 88: Preparação de 1-(3-amino-6-((2,3-dihidro-1H-inden-4- il)amino)-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-1-il)etan-1-ona

[0481] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0482] 50 mg (0,176 mmol) de Composto 1 foram dissolvidos em 0,882 mL

(0,2 M) de tetrahidrofurano (THF) e então 33,9 mL (0,194 mmol, 1,1 eq.) de N,N- diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi abaixada para 0 °C e então uma diluição de 12,55 µL (0,176 mmol, 1 eq.) de cloreto de acetila em 0,2 mL de tetrahidrofurano (THF) foi lentamente adicionada gota a gota à a mesma e a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura por 30 minutos.

[0483] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o Composto 2 alvo (16,1 mg, 28%) como um sólido amarelo e o Composto 3 alvo (2,0 mg, 3%) como um sólido branco.

[0484] 1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ = 8,68 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J=11,6 Hz, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,38 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J=7,2 Hz, 1H), 2,92 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,78 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,98 (quin, J=7,4 Hz 2H). Exemplo 89: Preparação de N-(6-((2,3-dihidro-1H-inden-4-il)amino)-5- fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)ciclopentanocarboxamida

[0485] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0486] 60 mg (0,212 mmol) de Composto 1 foram dissolvidos em 1,059 mL (0,2 M) de tetrahidrofurano (THF) e então 40,7 mL (0,233 mmol, 1,1 eq.) de N,N- diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi abaixada para 0 °C e então uma diluição de 28,3 µL (0,233 mmol, 1,1 eq.) de cloreto de ciclopentanocarbonila em 0,2 mL de tetrahidrofurano (THF) foi lentamente adicionada gota a gota à a mesma e a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura por 1 hora.

[0487] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o Composto 3 alvo (10,6 mg, 13%) como um sólido marfim.

[0488] 1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ = 12,55 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,33 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,14 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J=7,2 Hz, 1H), 2,90 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,87 (d, J=7,3 Hz, 1H), 1,97 (quin, J=7,3 Hz, 2H), 1,90-1,84 (m, 2H), 1,76-1,66 (m, 4H), 1,57-1,54 (m, 2H). Exemplo 90: Preparação de N6-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-5-fluoro-1- metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0489] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0490] 70 mg (0,247 mmol) do Composto 1 foram dissolvidos em 1,235 mL (0,2 M) de N,N-dimetilmetanamida e então a temperatura foi abaixada para 0 °C. 10,87 mg (0,272 mmol, 1,1 eq.) de hidreto de sódio (NaH) foram adicionados lentamente gota a gota a mesma e a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura por 30 minutos. Uma diluição de 16,99 µL (0,272 mmol, 1,1 eq.) de iodeto de metila (MeI) em 1,235 mL de N,N-dimetilmetanamida foi lentamente adicionada gota a gota a mesma a 0 °C e a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura por 12 horas.

[0491] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna e cromatografia de fase reversa para obter o Composto 2 alvo (13,5 mg, 18%) como um sólido branco.

[0492] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,38 (br s, 1H), 7,75 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,04 - 1,96 (m, 3H). Exemplo 91: Preparação de N-(6-((2,3-dihidro-1H-inden-4-il)amino)-5- fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)isonicotinamida.

[0493] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0494] 500 mg (1,765 mmol) de Composto 1 foram dissolvidos em 17,6 mL (0,1 M) de diclorometano e então 21,56 mg (0,176 mmol, 0,1 eq.) de 4- dimetilaminopiridina foram adicionados à solução resultante. 0,41 mL (1,765 mmol, 1 eq.) de dicarbonato de di-terc-butila foram adicionados gota a gota à mesma e a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura por 2 horas.

[0495] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e diclorometano, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cristalizado usando diclorometano e hexano, e filtrado para obter o Composto 2 alvo (290 mg, 43%) como um sólido amarelo. Etapa 2

[0496] 50 mg (0,130 mmol) de Composto 2 e 34,8 mg (0,196 mmol, 1,5 eq.) de Composto 3 foram dissolvidos em 0,652 mL (0,2 M) de tetrahidrofurano (THF) e então 68,3 µL (0,391 mmol, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota aos mesmos. A solução reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas.

[0497] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto 4 alvo (16,2 mg, 32%) como um sólido branco.

[0498] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12,83 (s, 1H), 11,23 (s, 1H), 8,80 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,69 - 8,64 (m, 1H), 7,99 - 7,91 (m, 3H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,93 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,00 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Exemplo 92: Preparação de N-(6-((2,3-dihidro-1H-inden-4-il)amino)-5- fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)acetamida.

[0499] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0500] 50 mg (0,176 mmol) de Composto 1 foram dissolvidos em 0,882 mL (0,2 M) de tetrahidrofurano (THF) e 33,9 mL (0,194 mmol, 1,1 eq.) de N,N- diisopropiletilamina foram adicionados gota a gota ao mesmo. A temperatura foi abaixada para 0 °C e então uma diluição de 12,55 µL (0,176 mmol, 1 eq.) de cloreto de acetila em 0,2 mL de tetrahidrofurano (THF) foi lentamente adicionada gota a gota à mesma e a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura por 30 minutos.

[0501] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o Composto 2 alvo (16,1 mg, 28%) como um sólido amarelo.

[0502] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12,56 (br s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,93 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,91 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,02 - 1,96 (m, 2H). Exemplo 93: Preparação de 1-benzil-N6-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-5- fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0503] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0504] 33 mg (bruto) de Composto 2 foram dissolvidos em 0,235 mL (0,3 M) de N,N-dimetilmetanamida e então 12,59 µL (0,106 mmol, 1,5 eq.) de composto 5 e 29,3 mg (0,212 mmol, 3 eq.) de carbonato de potássio foram adicionados ao mesmo. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a mistura resultante foi agitada por 1 hora.

[0505] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido, o composto 6 alvo (41 mg, 114%), foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. Etapa 2

[0506] 41 mg (bruto) de composto 6 foram dissolvidos em 0,235 mL (0,3 M) de etanol e 68,5 µL (1,412 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a mistura resultante foi agitada por 30 minutos.

[0507] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o Composto 7 alvo (13,2 mg, 50%) como um sólido amarelo claro.

[0508] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,43 (brs, 1H), 7,76 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30-7,20 (m, 3H), 7,12 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 7,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,86 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,88 (quin, J = 7,4 Hz, 2H). Exemplo 94: Preparação de 1-(3-amino-6-((2,3-dihidro-1H-inden-4- il)amino)-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-1-il)propan-2-ona

[0509] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

Etapa 1

[0510] 70 mg (0,162 mmol) de Composto 2 foram dissolvidos em 0,541 mL (0,3 M) de N,N-dimetilmetanamida e 38,8 µL (0,487 mmol, 3 eq.) de composto 5 e 112 mg (0,811 mmol, 5 eq.) de carbonato de potássio foram adicionados à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a mistura resultante foi agitada por 5 horas.

[0511] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido, o composto 6 alvo (91 mg, 115%), foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. Etapa 2

[0512] 79 mg (bruto) de composto 6 foram dissolvidos em 0,810 mL (0,3 M) de etanol e então 0,157 mL (3,24 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 80°C e então a mistura resultante foi agitada por 4 horas.

[0513] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 7 alvo (19,3 mg, 35%) como um sólido amarelo claro.

[0514] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,48 (brs, 1H), 7,78 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,95 (quin, J = 7,4 Hz, 2H). Exemplo 95: Preparação de 2-(6-((2,3-dihidro-1H-inden-4-il)amino)-5- fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)isoindolina-1,3-diona

[0515] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0516] 1 g (3,53 mmol) de Composto 1 foram dissolvidos em 17,65 mL (0,2 M) de 1,4-dioxano e então 1,586 g (10,59 mmol, 3 eq.) de anidrido ftálico foram adicionados gota a gota à solução resultante. A solução reacional foi agitada a uma temperatura elevada 8 horas. Depois que a conclusão da reação foi detectada, a solução reacional foi precipitada em uma pasta em etanol e filtrada para obter o Composto 2 alvo (1,39 g, 95%) como um sólido amarelo.

[0517] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13,38 (s, 1H), 8,83 - 8,79 (m, 1H), 8,05 - 8,01 (m, 2H), 7,99 - 7,94 (m, 2H), 7,87 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 - 7,07 (m, 1H), 2,94 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,00 (quin, J = 7,5 Hz, 2H). Exemplo 96: Preparação de N6-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1-(2-

(dimetilamino)etil)-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0518] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0519] 200 mg (0,484 mmol) de Composto 2 foram dissolvidos em 3,225 mL (0,15 M) de dimetilsulfoxida e 338 mg (1,451 mmol, 3 eq.) de composto 5 e 406 mg (9,68 mmol, 20 eq.) de LiOH monohidratado foram adicionados ao mesmo. A temperatura foi elevada para 100°C e então a mistura resultante foi agitada por 12 horas.

[0520] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a solução reacional foi purificada em 10 mL de H2O por cromatografia de fase reversa para obter o composto 6 alvo (124 mg, 51%). Etapa 2

[0521] 120 mg (0,239 mmol) de composto 6 foram dissolvidos em 2,388 mL (0,1 M) de etanol e então 0,232 mL (4,78 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90°C e então a mistura resultante foi agitada por 12 horas.

[0522] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 7 alvo (12,2 mg, 14%) como um sólido branco.

[0523] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,28 (s, 1H), 7,72 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,98 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,58 - 2,54 (m, 2H), 2,11 (s, 6H), 2,05 - 1,94 (m, 2H). Exemplo 97: Preparação de 2-(6-((2,3-dihidro-1H-inden-4-il)amino)-5- fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)isoindolina-1,3- diona

[0524] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0525] 200 mg (0,484 mmol) de Exemplo 95 foram dissolvidos em 2,419 mL (0,2 M) de 1,4-dioxano e então 88 µL (0,968 mmol, 2 eq.) de dihidro-2H-pirano e 9,20 mg de (0,048 mmo, 0.1 eq.) ácido p-toluenossulfônico monohidratado foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 70°C e então a mistura resultante foi agitada por 2 horas.

[0526] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (239 mg, 99%) como um sólido branco.

[0527] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,01 (s, 1H), 8,06 - 8,02 (m, 2H), 7,99 - 7,95 (m, 2H), 7,92 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 1H), 5,66 (dd, J = 2,2, 10,4 Hz, 1H), 3,97 (br d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,61 - 3,51 (m, 1H), 2,99 - 2,90 (m, 3H), 2,77 - 2,67 (m, 1H), 2,34 (br s, 1H), 2,05 - 1,95 (m, 3H), 1,88 (br d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,73 - 1,64 (m, 1H), 1,54 (br d, J = 7,8 Hz, 2H). Exemplo 98: Preparação de etil hidrogênio (2-(3-amino-6-((2,3-dihidro-1H- inden-4-il)amino)-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-1-il)etil)fosfonato

[0528] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0529] 90 mg (0,218 mmol) de Composto 2 foram dissolvidos em 1,451 mL (0,15 M) de N,N-dimetilmetanamida e então 107 mg (0,435 mmol, 2 eq.) de composto 5, 150 mg (1,089 mmol, 5 eq.) de carbonato de potássio e 2,66 mg (0,022 mmol, 0,1 eq.) de 4-dimetilaminopiridina foram adicionados à solução resultante. A temperatura foi elevada para 70°C e então a mistura resultante foi agitada por 5 horas.

[0530] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a solução reacional foi purificada em 2 mL de dimetilsulfoxida por cromatografia de fase reversa para obter o composto 6 alvo (93 mg, 72%). Etapa 2

[0531] 93 mg (0,156 mmol) de composto 6 foram dissolvidos em 1,562 mL (0,1 M) de 2-metoxietanol e então 0,151 mL (3,12 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90°C e então a mistura resultante foi agitada por 12 horas.

[0532] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a solução reacional foi purificada em 2 mL de dimetilsulfoxida por cromatografia de fase reversa para obter o composto 7 alvo (36,5 mg, 56%).

[0533] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,45 (br s, 1H), 7,75 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,11 - 4,04 (m, 2H), 3,86 (quin, J = 7,4 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,11 - 1,98 (m, 4H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Exemplo 99: Preparação de N6-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-5-fluoro-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0534] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0535] 215 mg (0,432 mmo) de Composto 3 (Exemplo 97) foram dissolvidos em 4,321 mL (0,1 M) de etanol e então 0,419 mL (8,64 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a mistura resultante foi agitada por 1 hora.

[0536] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto 4 alvo (130 mg, 82%) como um sólido branco.

[0537] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,54 (s, 1H), 7,75 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,34 (br d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,88 (br d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,48 - 3,36 (m, 1H), 2,95 - 2,85 (m, 3H), 2,72 - 2,64 (m, 1H), 2,34 - 2,28 (m, 1H), 2,03 - 1,90 (m, 3H), 1,73 (br d, J = 13,4 Hz, 1H), 1,61 (br d, J = 12,2 Hz, 1H), 1,47 (br s, 2H). Exemplo 100: Preparação de 2-(3-amino-6-((2,3-dihidro-1H-inden-4- il)amino)-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-1-feniletan-1-ona

[0538] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0539] 120 mg (0,290 mmol) de Composto 2 foram dissolvidos em 1,935 mL (0,15 M) de N,N-dimetilmetanamida e então 116 mg (0,581 mmol, 2 eq.) de composto 5, 201 mg (1,451 mmol, 5 eq.) de carbonato de potássio e 3,55 mg (0,029 mmol, 0,1 eq.) de 4-dimetilaminopiridina foram adicionados à mistura resultante. A temperatura foi elevada para 70°C e então a mistura resultante foi agitada por 4 horas.

[0540] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 6 alvo (81 mg, 53%) como um sólido marrom. Etapa 2

[0541] 81 mg (0,152 mmol) de composto 6 foram dissolvidos em 1,524 mL (0,1 M) de etanol e então 0,148 mL (3,05 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a mistura resultante foi agitada por 3 horas. 0,1 mL de ácido trifluoroacético foram adicionados gota a gota ao mesmo e então a solução reacional foi agitada por 12 horas.

[0542] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida. A camada orgânica foi separada usando uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (bicarbonato de sódio) (aq. NaHCO3) e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 7 alvo (11,5 mg, 19%).

[0543] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,55 (br s, 1H), 8,00 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,30 (br d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,97 - 6,90 (m, 2H), 5,47 (s, 2H), 2,71 - 2,63 (m, 4H), 1,83 - 1,74 (m, 2H). Exemplo 101: Preparação de metil (6-((2,3-dihidro-1H-inden-4-il)amino)-5-

fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)glicinato

[0544] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0545] 80 mg (0,218 mmol) de composto 4 foram dissolvidos em 1,089 mL (0,2 M) de N,N-dimetilmetanamida e então 103 µL (1,089 mmol, 5 eq.) de composto 8, 90 mg (0,653 mmol, 3 eq.) de carbonato de potássio e 5,32 mg (0,044 mmol, 0,2 eq.) de 4-dimetilaminopiridina foram adicionados à solução resultante. A temperatura foi elevada para 70°C e então a mistura resultante foi agitada por 1 hora.

[0546] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto 9 alvo (70,5 mg, 74%) como um sólido amarelo claro. Etapa 2

[0547] 70,5 mg (0,160 mmol) de composto 9 foram dissolvidos em 1,604 mL (0,1 M) de metanol e então uma solução de cloreto de hidrogênio, 4 M em dioxano 48,7 µL (1,604 mmol, 10 eq.) foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 50°C e então a mistura resultante foi agitada por 4 horas.

[0548] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (bicarbonato de sódio) (aq. NaHCO3) e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o Composto 10 alvo (39,1 mg, 69%).

[0549] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,55 - 8,44 (m, 1H), 7,81 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 7,18 - 7,10 (m, 1H), 7,06 - 6,99 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,98 (br t, J = 7,3 Hz, 2H). Exemplo 102: Preparação de 5-fluoro-N6-indan-4-il-N3-metil-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0550] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0551] 1,3 g (3,1 mmol) de Composto 2 foram dissolvidos em 5 mL de diclorometano e então 2,4 g (12,4 mmol, 4 eq.) de dicarbonato de di-terc butila e 37 mg (0,3 mmol, 0,1 eq.) de DMAP foram adicionados ao mesmo e a solução resultante foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (1,6g, 83%) como um sólido branco. Etapa 2

[0552] 900 mg (1,46 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em dioxano/H2O (1:1, 5 mL) e então 571 mg (11,4 mmol, 9 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90°C e então a mistura resultante foi agitada por 1 hora.

[0553] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto 4 alvo (700 mg, 99%). Etapa 3

[0554] 50 mg (0,1 mmol) de composto 4 foram dissolvidos em 1 mL de N,N- dimetilmetanamida e então 8 mg (0,2 mmol, 2 eq.) de hidreto de sódio e 6,18 ul (0,1 mmol, 1 eq.) de iodometano foram adicionados à solução resultante. A temperatura foi elevada para 80°C e então a mistura resultante foi agitada por 1 hora.

[0555] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto 5 alvo (20 mg, 55%) como um sólido branco. Etapa 4

[0556] 3 ml de 50% ácido trifluoroacético/diclorometano foram adicionados lentamente gota a gota a 22 mg (0,055 mmol) de composto 5. A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. Depois que a conclusão da reação foi detectada, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo orgânico foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 6 alvo (8,6 mg, 50%) como um sólido branco.

[0557] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8,25 (s, 1H), 7,70 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,89 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,00 - 1,94 (m, 2H). Exemplo 103: Preparação de N-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-5-fluoro-3-iodo- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-amina

[0558] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0559] 1 g (3,53 mmol) de Composto 1 foram dissolvidos em 14,12 mL (0,25 M) de acetonitrila, a temperatura foi abaixada para 0 °C e 609 mg (8,82 mmol, 2,5 eq.) de nitrito de sódio e 0,536 mL (17,65 mmol, 5 eq.) de HCl conc. foram adicionados gota a gota à solução resultante. A mistura foi agitada por 10 minutos e então 1,465 g (8,82 mmol, 2,5 eq.) de iodeto de potássio foram adicionados à solução reacional. A temperatura foi elevada para 50°C e então a mistura resultante foi agitada por 12 horas.

[0560] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando uma solução aquosa de tiossulfato de sódio (aq. Na2S2O3), uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (bicarbonato de sódio) (aq. NaHCO3) e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 2 alvo (720 mg, 52%) como um sólido amarelo.

[0561] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13,41 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,55 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,11 - 7,06 (m, 1H), 2,91 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,80 - 2,69 (m, 2H), 2,02 - 1,93 (m, 2H). Exemplo 104: Preparação de N-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-5-fluoro-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-amina

[0562] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0563] 0,523 mL (0,2 M) de 1,4-dioxano foram adicionados a 50 mg (0,105 mmol) de Composto 3, 2,0 M dimetilamina em MeOH 0,105 mL (0,209 mmol, 2 eq.), 12,10 mg (0,021 mmol, 0,2 eq.) de Xantphos e 102 mg (0,314 mmol, 3 eq.)

de carbonato de césio. 9,57 mg (10,45 µmol, 0,1 eq.) de Pd2(dba)3 foram adicionados à mistura resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e a solução reacional foi agitada por 12 horas. O composto desiodado 4 foi produzido como um subproduto.

[0564] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto 4 alvo (23,5 mg, 64%) como um sólido amarelo. Etapa 2

[0565] 23,50 mg (0,067 mmol) de composto 4 foram dissolvidos em 0,667 mL (0,1 M) de metanol e então uma solução de cloreto de hidrogênio, 4 M em dioxano 20,26 µL (0,667 mmol, 10 eq.) foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 50°C e a solução reacional foi agitada por 1 hora.

[0566] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (bicarbonato de sódio) (aq. NaHCO3) e diclorometano, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 5 alvo (15,2 mg, 85%).

[0567] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,54 (s, 1H), 7,85 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,36 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,92 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,98 (quin, J = 7,3 Hz, 2H). Exemplo 105: Preparação de N6-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-5-fluoro- N3,N3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina

[0568] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0569] 63,5 mg (0,161 mmol) de Composto 2 (Exemplo 103) foram dissolvidos em 0,805 mL (0,2 M) de 1,4-dioxano e então 29,4 µL (0,322 mmol, 2 eq.) de dihidro-2H-pirano e 3,06 mg (0,016 mmol, 0,1 eq.) de ácido p- toluenossulfônico monohidratado foram adicionados gota a gota à solução resultante. A solução reacional foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas.

[0570] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (63,1 mg, 82%) como um sólido branco. Etapa 2

[0571] 120 mg (0,251 mmol) de Composto 3, dimetilamina a 2,0 M em MeOH 0,502 mL (1,004 mmol, 4 eq.), 208 mg (1,505 mg, 6 eq.) de carbonato de potássio e 14,44 mg (0,125 mmol, 0,5 eq.) de DL-prolina foram dissolvidos em 1,004 mL (0,25 M) de dimetilsulfóxido. 9,56 mg (0,050 mmol, 0,2 eq.) de iodeto de cobre (I) foram adicionados à solução reacional. A temperatura foi elevada para 100°C e a solução reacional foi agitada por 2 horas.

[0572] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando uma solução aquosa de cloreto de amônia (aq. NH4Cl) e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto 4 alvo (67 mg, 68%) como um sólido amarelo claro. Etapa 3

[0573] 66 mg (0,167 mmol) de composto 4 foram dissolvidos em 1,669 mL (0,1 M) de metanol e então uma solução de cloreto de hidrogênio, 4 M em dioxano 50,7 µL (1,669 mmol, 10 eq.) foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 50°C e a solução reacional foi agitada por 1 hora.

[0574] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (bicarbonato de sódio) (aq. NaHCO3) e diclorometano, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 5 alvo (17,3 mg, 33%).

[0575] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,85 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,95 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,94 - 2,88 (m, 8H), 2,77 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,98 (quin, J = 7,4 Hz, 2H). Exemplo 106: Preparação de N-(6-((2,3-dihidro-1H-inden-4-il)amino)-5- fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)metanosulfonamida

[0576] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

Etapa 1

[0577] 120 mg (0,251 mmol) de Composto 3, 95 mg (1,004 mmol, 4 eq.) de metanosulfonamida, 208 mg (1,505 mmol, 6 eq.) de carbonato de potássio e 4,44 mg (0,125 mmol, 0,5 eq.) de DL-prolina foram dissolvidos em 1,004 mL (0,25 M) de dimetilsulfóxido. 9,56 mg (0,050 mmol, 0,2 eq.) de iodeto de cobre (I) foram adicionados à solução reacional. A temperatura foi elevada para 100°C e a solução reacional foi agitada por 30 horas.

[0578] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando uma solução aquosa de cloreto de amônia (aq. NH4Cl) e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto 4 alvo (85,1 mg, 76%) como um sólido amarelo. Etapa 2

[0579] 75 mg (0,168 mmol) de composto 4 foram dissolvidos em 1,683 mL (0,1 M) de metanol e então uma solução de cloreto de hidrogênio, 4 M em dioxano 51,2 µL (1,683 mmol, 10 eq.) foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 50°C e a solução reacional foi agitada por 2 horas.

[0580] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (bicarbonato de sódio) (aq. NaHCO3) e diclorometano, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 5 alvo (39,7 mg, 65%).

[0581] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12,73 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,72 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,92 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,98 (quin, J = 7,4 Hz, 2H). Exemplo 107: Preparação de 6-((2,3-dihidro-1H-inden-4-il)amino)-5-fluoro- 1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonitrila

[0582] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0583] 150 mg (0,381 mmol) de Composto 2 foram dissolvidos em 1,903 mL (0,2 M) de N,N-dimetilmetanamida e então 102 mg (1,142 mmol, 3 eq.) de cianeto de cobre (I) foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a solução reacional foi agitada por 12 horas.

[0584] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (75 mg, 67%) como um sólido branco.

[0585] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 14,23 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,09 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,13 - 7,10 (m, 1H), 2,92 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,98 (quin, J = 7,5 Hz, 2H). Exemplo 108: Preparação de 3-(aminometil)-N-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)- 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-amina

[0586] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0587] 50 mg (0,170 mmol) de Composto 3 (Exemplo 107) foram dissolvidos em 0,852 mL (0,2 M) de tetrahidrofurano (THF), a temperatura foi abaixada para 0 °C e hidreto de alumínio e lítio a 1,0 M em THF 0,205 mL (0,205 mmol, 1,2 eq.) foram adicionados lentamente gota a gota à solução resultante. A solução reacional foi agitada a mesma temperatura por 1 hora.

[0588] Uma solução aquosa de tartarato de sódio e potássio foi adicionada para parar a reação e a solução reacional foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. A camada orgânica foi separada usando diclorometano, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 4 alvo (7,5 mg, 15%) como um sólido branco.

[0589] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12,89 - 12,80 (m, 1H), 8,53 (br s, 1H), 8,29 (br s, 1H), 8,00 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 - 7,04 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 2,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 7,5

Hz, 2H), 2,02 - 1,94 (m, 2H). Exemplo 109: Preparação de 5-fluoro-N-indan-4-il-3-fenil-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-amina

[0590] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0591] 2 mL de uma solução de tetrahidrofurano (THF)/água (H2O) (4:1) foram adicionados a 60 mg (0,12 mmol) de Composto 3, 22 mg (0,18 mmol, 1,5 eq.) de ácido fenilborônico e 117 mg (0,36 mmol, 3 eq.) de carbonato de césio. 13 mg (0,012 mmol, 0,1 eq.) de Pd(PPh3)4 foram adicionados à solução resultante. A solução reacional foi agitada em um reator de micro-ondas a uma temperatura elevada de 100 °C por 30 minutos. Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto 4 alvo (11 mg, 20%). Etapa 2

[0592] 1 ml de ácido trifluoroacético/diclorometano 50% foi adicionado lentamente gota a gota a 11 mg (0,025 mmol) de Composto 4. Depois que a conclusão da reação foi detectada, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 5 alvo (4,5 mg, 52%) como um sólido branco.

[0593] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 13,17 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,19 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,96 – 7,90 (m, 2H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,39 – 7,32 (m, 2H), 7,14 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 2,91 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,97 (p, J = 7,5 Hz, 2H). Exemplo 110: Preparação de 3-ciclopropil-5-fluoro-N-indan-4-il-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-amina

[0594] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0595] 2 mL de tetrahidrofurano (THF) foram adicionados a 30 mg (0,062 mmol) de Composto 1, uma solução de brometo de ciclopropil magnésio a 1M THF, 93 ul (0,093 mmol, 1,5 eq.) e 8,4 mg (0,062 mmol, 1 eq.) de cloreto de zinco. 7,1 mg (0,0062 mmol, 0,1 eq.) de Pd(PPh3)4 foram adicionados à solução resultante. A solução reacional foi agitada em um reator de micro-ondas a uma temperatura elevada de 100 °C por 90 minutos. Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi agitado em 2 ml de uma solução de 50% TFA/diclorometano a temperatura ambiente por 4 horas. Após a conclusão da reação, o solvente foi seco sob pressão reduzida e a camada orgânica foi separada usando uma solução aquosa de NaHCO3 e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o Composto 2 alvo (12,8 mg, 67%) como um sólido branco.

[0596] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ = 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,00 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,15 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,01 (m, 4H). Exemplo 111: Preparação de 5-fluoro-N-indan-4-il-3-metil-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-amina

[0597] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0598] 2 mL de tetrahidrofurano (THF) foram adicionados a 30 mg (0,062 mmol) de Composto 1, uma solução de brometo de metil magnésio a 1M THF, 93 ul (0,093 mmol, 1,5 eq.) e 8,4 mg (0,062 mmol, 1 eq.) de cloreto de zinco. 7,1 mg (0,0062 mmol, 0,1 eq.) de Pd(PPh3)4 foram adicionados à solução resultante. A solução reacional foi agitada em um reator de micro-ondas a uma temperatura elevada de 100 °C por 90 minutos. Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi agitado em 2 ml de uma solução de TFA/diclorometano 50% a temperatura ambiente por 2 horas. Após a conclusão da reação, o solvente foi seco sob pressão reduzida e a camada orgânica foi separada usando uma solução aquosa de NaHCO3 e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o Composto 2 alvo (2,4 mg, 15%) como um sólido branco.

[0599] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ = 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,00 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,15 (p, J = 7,5 Hz, 2H). Exemplo 112: Preparação de N6-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3,6-diamina

[0600] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0601] 120 mg (0,646 mmol) de Composto 1 foram dissolvidos em 3,232 mL (0,2 M) de diclorometano e então 319 mg (1,422 mmol, 2,2 eq.) de mCPBA (ácido m-cloroperoxibenzoico 77%) foram adicionados gota a gota à solução resultante. A solução reacional foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos e então 86 mg (0,646 mmol, 1 eq.) de Composto 2 foram lentamente adicionados gota a gota à solução resultante. A solução reacional foi agitada a temperatura ambiente por 20 minutos.

[0602] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando uma solução aquosa de HCl a 1N, uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (bicarbonato de sódio) (aq. NaHCO3), uma solução aquosa de tiossulfato de sódio (aq. Na2S2O3) e diclorometano, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (153 mg, 87%) como um sólido branco. Etapa 2

[0603] 70 mg (0,259 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 1,034 mL (0,25 M) de 2-metoxietanol e então 0,251 mL (5,17 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e a mistura resultante foi agitada por 5 horas.

[0604] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 4 alvo (38,1 mg, 55%) como um sólido amarelo.

[0605] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,19 (br s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,93 - 2,87 (m, 2H), 2,85 - 2,80 (m, 2H), 2,00 (t, J = 7,4 Hz, 2H). Exemplo 113: Preparação de N6-(naftaleno-1-il)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina-3,6-diamina

[0606] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

Etapa 1

[0607] 70 mg (0,377 mmol) de Composto 1 foram dissolvidos em 1,885 mL (0,2 M) de diclorometano e então 143 mg (0,830 mmol, 2,2 eq.) de mCPBA ( ácido m-cloroperoxibenzoico 77%) foram adicionados gota a gota à solução resultante. A solução reacional foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos e então 54 mg (0,377 mmol, 1 eq.) de Composto 2 foram lentamente adicionados gota a gota à solução resultante. A solução reacional foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora.

[0608] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando uma solução aquosa de HCl a 1N, uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (bicarbonato de sódio) (aq. NaHCO3), uma solução aquosa de tiossulfato de sódio (aq. Na2S2O3) e diclorometano, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (86 mg, 81%) como um sólido amarelo claro. Etapa 2

[0609] 75 mg (0,267 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 1,069 mL (0,25 M) de 2-metoxietanol e então 0,259 mL (5,34 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a solução reacional foi agitada por 4 horas.

[0610] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 4 alvo (23,5 mg, 32%) como um sólido amarelo.

[0611] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,77 (br s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 2H), 2,55 - 2,52 (m, 1H). Exemplo 114: Preparação de N6-(5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3,6-diamina

[0612] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0613] 70 mg (0,377 mmol) de Composto 1 foram dissolvidos em 1,885 mL (0,2 M) de diclorometano e então 143 mg (0,830 mmol, 2,2 eq.) de mCPBA ( ácido m-Cloroperoxibenzoico 77%) foram adicionados gota a gota à solução resultante. A solução reacional foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos e então 55,5 mg (0,377 mmol, 1 eq.) de Composto 2 foram lentamente adicionados gota a gota à solução resultante. A solução reacional foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora.

[0614] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando uma solução aquosa de HCl a 1N, uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (bicarbonato de sódio) (aq. NaHCO3), uma solução aquosa de tiossulfato de sódio (aq. Na2S2O3) e diclorometano, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (93,2 mg, 87%) como um sólido branco. Etapa 2

[0615] 80 mg (0,279 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 1,117 mL (0,25 M) de 2-metoxietanol e então 0,271 mL (5,58 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a solução reacional foi agitada por 15 horas.

[0616] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 4 alvo (23,7 mg, 30%) como um sólido amarelo.

[0617] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,14 (br s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,26 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,79 - 2,69 (m, 2H), 2,61 (br s, 2H), 1,71 (br t, J = 3,1 Hz, 4H). Exemplo 115: Preparação de N6-(3-(difluorometil)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3,6-diamina

[0618] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0619] 70 mg (0,377 mmol) de Composto 1 foram dissolvidos em 1,885 mL (0,2 M) de diclorometano e então 143 mg (0,830 mmol, 2,2 eq.) de mCPBA (ácido m-cloroperoxibenzoico 77%) foram adicionados gota a gota à solução resultante. A solução reacional foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos e então 60,8 mg (0,377 mmol, 1 eq.) de Composto 2 foram lentamente adicionados gota a gota à solução resultante. A solução reacional foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas.

[0620] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando uma solução aquosa de HCl a 1N, uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (bicarbonato de sódio) (aq. NaHCO3), uma solução aquosa de tiossulfato de sódio (aq. Na2S2O3) e diclorometano, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (86 mg, 76%) como um sólido branco. Etapa 2

[0621] 72 mg (0,241 mmol) de Composto 3 foram dissolvidos em 0,964 mL (0,25 M) de 2-metoxietanol e então 0,234 mL (4,82 mmol, 20 eq.) de monohidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota à solução resultante. A temperatura foi elevada para 90 °C e então a solução reacional foi agitada por 6 horas.

[0622] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto 4 alvo (33,1 mg, 47%) como um sólido amarelo.

[0623] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,32 (br s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,06 (br t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 2H), 7,33 - 7,10 (m, 1H). Exemplo 116: Preparação de 4-cloro-N6-indan-4-il-3a,4-didehidro-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3,6-diamina

[0624] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0625] O composto alvo foi obtido como um sólido branco (14 mg, 29%) da mesma maneira que no Exemplo 12 usando 200 mg (0,9 mmol) de 4,6-dicloro-2- (metiltio)pirimidina-5 carbonitrila e 4-aminoindana (0,9 mmol).

[0626] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11,94 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,24 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 2,94 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,05 – 1,92 (m, 2H). Exemplo 117: Preparação de N6-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3,6-diamina

[0627] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado:

[0628] O composto alvo foi obtido como um sólido branco (8 mg, 23%) da mesma maneira que no Exemplo 112 usando 70 mg (0,37 mmol) de 4-cloro-2- (metiltio) pirimidina-5-carbonitrila e 2-fluoro-3-(trifluorometil)anilina.

[0629] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11,82 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,78 (s, 2H). Exemplo 118: Preparação de 3-bromo-N-(7-bromoindan-4-il)-5-fluoro-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-amina

[0630] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0631] 5 ml de acetonitrila foram adicionados a 200 mg (0,7 mmol) de Composto 1 e 189 mg (0,84 mmol, 1,2 eq.) de CuBr2. 158 mg (1,54 mmol, 2,2 eq.) de nitrito de terc-butila foram adicionados lentamente a 0 °C à solução resultante, a temperatura foi elevada para 60°C e a solução reacional foi agitada por 12 horas. Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 2 alvo (10,7 mg, 3,5%) como um sólido branco.

[0632] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 13,36 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,73 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,91-2,85 (m, 4H), 2,02-1,96 (m, 2H). Exemplo 119: Preparação de 3-bromo-N-(5,7-dibromoindan-4-il)-5-fluoro- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-amina Etapa 1

[0633] 5 ml de acetonitrila foram adicionados a 200 mg (0,7 mmol) de Composto 1 e 189 mg (0,84 mmol, 1,2 eq.) de CuBr2. 158 mg (1,54 mmol, 2,2 eq.) de nitrito de terc-butila foram adicionados lentamente a 0 °C à solução resultante, a temperatura foi elevada para 60°C e a solução reacional foi agitada por 12 horas. Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 3 alvo (4,6 mg, 1,8%) como um sólido branco.

[0634] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 13,36 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,80 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,03 – 2,94 (m, 4H), 2,07 (p, J = 7,6 Hz, 2H). Exemplo 120: Preparação de 3-bromo-5-fluoro-N-indan-4-il-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-amina

[0635] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0636] 5 ml de acetonitrila foram adicionados a 100 mg (0,35 mmol) de Composto 1 e 117 mg (0,52 mmol, 1,5 eq.) de CuBr2. 124 mg (1,05 mmol, 3 eq.) de nitrito de n-amila foram adicionados lentamente a 0 °C à solução resultante, a temperatura foi deixada para aquecer até à temperatura ambiente e a solução reacional foi agitada por 12 horas. Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 2 alvo (3 mg, 2,4%) como um sólido branco.

[0637] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 13,33 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,70 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 2,89 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,95 (p, J = 7,4 Hz, 2H). Exemplo 121: Preparação de N-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-3,5-difluoro-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-amina

[0638] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0639] 5 ml de acetonitrila foram adicionados a 50 mg (0,18 mmol) de Composto 1, 31 mg (0,45 mmol, 2,5 eq.) de nitrito de sódio e HCl (27 uL, 0,9 mmol). 158 mg (1,54 mmol, 2,2 eq.) de nitrito de terc-butila foram adicionados lentamente a 0 °C à solução resultante, a temperatura foi elevada para 50 °C e a solução reacional foi agitada por 12 horas. Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o Composto 2 alvo (18 mg, 33%) como um sólido amarelo. Etapa 2

[0640] 5 ml de acetonitrila foram adicionados a 5 mg (0,018 mmol) de Composto 2 e 2,6 mg (0,045 mmol, 2,5 eq.) de KF. A solução reacional foi agitada a 100 °C em um micro-ondas por 2 horas.

[0641] Depois que a conclusão da reação foi detectada, a camada orgânica foi separada usando H2O e acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e ainda seca sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto alvo (1,8 mg, 36%) como um sólido amarelo.

[0642] 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ = 8,68 (d, J=9,2Hz, 1H), 8,19 (d, J=9,2Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,70 (d, J=10,5Hz, 1H), 7,03 (t, J = 7,6Hz, 1H), 3,54 (t, J = 7,6Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,30 (m, 2H). Exemplo 122: Preparação de (Z)-N-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-5-fluoro-3- (hidroxidiazenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-amina

[0643] O composto representado pela seguinte fórmula foi preparado: Etapa 1

[0644] O composto alvo foi obtido como um sólido amarelo (18 mg, 33%) da mesma maneira que na Etapa 1 no Exemplo 121 usando 50 mg (0,18 mmol) de 2,6-dicloro-5-fluoro-3-cianopiridina e 31 mg (0,45 mmol) de nitrito de sódio.

[0645] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12,99 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,90 (d, J=10Hz, 1H), 7,81 (t, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,29 (d, J=5Hz, 1H), 2,99 (t, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,04 (m, 2H). [Exemplo Experimental]

[0646] A Tabela 1 mostra os resultados dos testes sobre o efeito da promoção da proliferação de células da papila dérmica humana de acordo com a presente invenção.

[0647] O efeito de promoção de proliferação celular pelo fármaco foi analisado usando células da papila dérmica humana (ScienCell, 2499). Células da papila dérmica humana cultivadas usando meio de Meio de Células-Tronco Mesenquimais (ScienCell, 7501) foram semeadas a uma densidade de 3x103 células/poço e em um volume de 100 µl em uma placa de 96 poços, incubada durante a noite a 37 °C e 5% de CO2, tratado com o fármaco em diferentes concentrações variando de 0 a 30 μM em um volume de 100 μL, e incubado a 37 °C e 5% de CO2 por 48 horas. O ensaio de viabilidade celular Luminescente CellTiter-Glo foi realizado de acordo com o protocolo do fabricante (Promega, G7573) para detectar a proliferação celular. A luminescência foi medida usando um equipamento leitor multimarcado Envision 2102 (PerkinElmer) e a taxa de proliferação celular foi analisada pela atividade do grupo tratado com o fármaco em comparação com o grupo tratado com DMSO (grupo de controle), que é um solvente do fármaco. Os resultados são mostrados na Tabela 1 abaixo. [Tabela 1] Exemplo de Proliferação celular de composto Nº DP máxima (%) DMSO 0 3 23 4 4 5 7,4 6 7 8 7,9 9 2,6

Exemplo de Proliferação celular de composto Nº DP máxima (%) 10 13 12 5,4 14 5,3 15 24 16 6,1 17 6 18 7,8 19 9 21 3 23 5 24 8 27 6,8 29 4,6 31 3,2 33 6,3 34 6,8 35 1,2 38 2,2 39 7,9 42 16 45 7 48 11 51 8,7 52 11

Exemplo de Proliferação celular de composto Nº DP máxima (%) 53 2,4 54 4,4 56 7,3 57 3,1 58 13 59 15 60 6,1 61 11 62 6,2 64 16 65 10 66 25 67 13 68 4,5 71 0,7 72 6,8 73 14 75 3 76 4 77 15 79 3,6 80 6 82 14 84 7,4

Exemplo de Proliferação celular de composto Nº DP máxima (%) 85 15 87 3,8 88 8 89 0,4 90 13 91 6,4 92 8 93 2,8 94 18 96 1,2 97 10 100 0,8 101 9,7 102 13 104 15 105 12 106 4,8 109 3,6 112 2 115 3,7 116 5,9 117 6,7 119 1,3 122 5,3

[0648] Como pode ser visto na Tabela 1, os novos derivados heterociclo dos

Exemplos 1 a 122 exibem melhor efeito de prover a diferenciação de células da papila dérmica do folículo humano (HFDPCs) em comparação com o grupo de controle. Consequentemente, o composto de Fórmula 1 da presente invenção, ou um sal e isômero do mesmo, exibe um efeito de promoção da diferenciação de células de papila dérmica do folículo humano (HFDPCs) e pode ser usado como uma composição contendo o mesmo para prevenir queda de cabelo e pode ser usado como um fármaco ou cosmético para prevenir ou tratar queda de cabelo que contenha o mesmo. Aplicabilidade Industrial

[0649] Os compostos ou sais ou isômeros dos mesmos de acordo com a presente invenção têm o efeito de promover a diferenciação e proliferação de células da papila dérmica do folículo humano (HFDPC) que desempenham um papel fundamental no crescimento capilar e então podem ser usados como cosméticos funcionais para inibir a queda de cabelo e agentes preventivos ou terapêuticos para queda de cabelo.

[0650] Embora configurações específicas da presente invenção tenham sido descritas em detalhes, aqueles técnicos no assunto apreciarão que esta descrição é fornecida para apresentar modalidades preferidas para fins ilustrativos e não deve ser interpretada como limitando o escopo da presente invenção. Portanto, o escopo substancial da presente invenção é definido pelas reivindicações anexas e equivalentes às mesmas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto ou um sal ou isômero do mesmo, caracterizado pelo fato de ser representado pela Fórmula 1: [Fórmula 1] , em que R1, R2, R3 e R4 são cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, halogênio, hidroxi, carboxila, amino, ciano, fosfato de alquilalcoxi, -NR6R7, -CH2NR8R9, -CONR10R11, -SO2R12, -CH2SO2R13, - N=NR42 (em que R6 a R13 e R42 são, cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcoxi, alquilalcoxi, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, alquil alcoxicarbonila, heteroarilcarbonila ou hidroxi), alila, arila, arila substituída com halogênio ou haloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, alquilarilcarbonila, alcoxicarbonila, haloalquila, cicloalcoxi, heteroarila, heterocicloalquila, ariloxi, alcoxiheteroarila, heteroariloxialquila, alquilheteroarila, alquilarila, arilalquila, alquilheteroarila, alquiléster, alquilamida ou acrila, em que a alquila ou alcoxi é C1-C6, a cicloalquila é C3-C10, a alila é C2-C20, a arila é C6-C20, e a heteroarila e heterocicloalquila são radicais monovalentes contendo um heteroátomo selecionado a partir de flúor, oxigênio, enxofre e nitrogênio; R5 é arila, alquila, alquilheteroarila, alquilalcoxi ou -NR14R15 (em que R14 e R15 são independentemente um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcoxi, alquilalcoxi, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonil alcoxicarbonila, alquilalcoxicarbonila ou heteroarilcarbonila), ou um grupo funcional policíclico fundido com 2 a 4 grupos funcionais selecionados a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que a heteroarila e heterocicloalquila contêm 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, e a arila, a heteroarila, a cicloalquila e a heterocicloalquila são não substituídas ou são substituídas com alquila, haloalquila, alquiléster, -NR16R17 (em que R16 e R17 são cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcoxi, alquilalcoxi, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilalcoxicarbonila ou heteroarilcarbonila), cicloalquila, heterocicloalquila, halogênio, arila, alcoxi, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilalcoxicarbonila ou heteroarilcarbonila, em que a alquila ou alcoxi é C1-C6, a cicloalquila é C3-C10, a alila é C2-C20, a arila é C6-C20, e a heteroarila e heterocicloalquila são radicais monovalentes contendo um heteroátomo selecionado a partir de flúor, oxigênio, enxofre e nitrogênio; X1 e X2 são cada um, independentemente, nitrogênio (N) ou carbono (C), com a condição de que pelo menos um carbono (C) seja incluído; é uma ligação simples ou uma ligação dupla; e L é uma ligação simples, -CH2-, -NH-, -CH2NH-, -O-, -S- ou -NR18 (em que R18 é independentemente um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcoxi, alquilalcoxi, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilalcoxicarbonila ou heteroarilcarbonila), alquileno de cadeia linear ou ramificada, cicloalquileno, haloalquileno, arileno, heteroalquileno, heteroarileno, arilenoalquileno, alquilenoarileno, alquilenoheteroarileno, heteroarilenoalquileno, alquileno éster ou alquilenoamida, em que o alquileno é C1-C6, o cicloalquileno é C3-C10, o arileno é C6-C20, e o heteroalquileno ou heteroarileno é um radical divalente contendo um heteroátomo selecionado a partir de flúor, oxigênio, enxofre e nitrogênio.

2. Composto, ou um sal ou isômero do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, -NR6R7, -CONR10R11, -CH2SO2R13 (em que R6, R7, R10, R11 e R13 são independentemente um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcoxi, alquilalcoxi, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilalcoxicarbonila ou heteroarilcarbonila), alquilcarbonila, alquilarilcarbonila, alquilarila ou heterocicloalquila, em que a alquila é C1-C6, a cicloalquila é C3-C10, a arila é C6-C20 e a heterocicloalquila é um radical monovalente contendo um heteroátomo selecionado a partir de flúor, oxigênio, enxofre e nitrogênio; R2 é cada um, independentemente, hidroxi, ciano, halogênio, -NR6'R7', - CH2NR8'R9', -CONR10'R11', -SO2R12', -CH2SO2R13', -N=NR42 (em que R6' a R13' e R42 são cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcoxi, alquilalcoxi, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilalcoxicarbonila, heteroarilcarbonila ou hidroxi) ou heteroarila, em que a alquila ou alcoxi é C1-C6, a cicloalquila é C3-C10, a arila é C6- C20, e a heteroarila e heterocicloalquila são radicais monovalentes contendo um heteroátomo selecionado a partir de flúor, oxigênio, enxofre e nitrogênio; R3 é um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, halogênio, haloalquila ou ciclohaloalquila, em que a alquila é C1-C6 e a cicloalquila é C3-C6; e R4 é um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, haloalquila, ciclohaloalquila, halogênio, carboxila, arila, alcoxicarbonila ou haloalcoxicarbonila, em que a alquila ou alcoxi é C1-C6, a cicloalquila é C3-C6 e a arila é C6-C20.

3. Composto, ou um sal ou isômero do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 é arila ou um grupo funcional policíclico fundido com 2 a 4 grupos funcionais selecionados a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que a heteroarila e heterocicloalquila contêm 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, e a arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila não são substituídas ou são substituídas com alquila, halogênio, alcoxi, alquil éster, -NR19R20 (em que R19 e R20 são cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcoxi, alquilalcoxi, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilalcoxicarbonila ou heteroarilcarbonila) ou haloalquila.

4. Composto, ou um sal ou isômero do mesmo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R5 é um radical monovalente selecionado a partir do grupo que consiste na Fórmula 2, Fórmula 3 e Fórmula 4: [Fórmula 2] em que R21 a R25 são cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, hidroxi, amina, alquila, -NR40R41 (em que R40 e R41 são cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcoxi, alquilalcoxi, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilalcoxicarbonila ou heteroarilcarbonila), heteroarila, ciano, alcoxi, éster, halogênio ou haloalquila, em que a alquila ou o alcoxi é C1-C6, a cicloalquila é C3- C10, a alila é C2-C20, a arila é C6-C20 e a heteroarila é um radical monovalente contendo um heteroátomo selecionado a partir de flúor, oxigênio, enxofre e nitrogênio;

[Fórmula 3] em que X3, X4, X5 e X6 são cada um, independentemente, nitrogênio (N), oxigênio (O) ou carbono (C), com a condição de que, quando X4, X5 e X6 são cada um oxigênio, R29, R30 e R31 respectivamente não existem, a ligação entre X5 e X6 e a ligação entre R26, R27 e R28 são, cada uma, uma ligação simples ou uma ligação dupla, e R26 a R31 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, C1-C6 alquila, alcoxi, oxigênio ou halogênio, com a condição de que qualquer um dentre R26 a R31 não existe e um sítio correspondente está ligado a um ligante; e [Fórmula 4] em que X7 é nitrogênio (N) ou carbono (C), com a condição de que, quando X7 é nitrogênio, R32 não existe, R32 a R39 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio ou C1-C6 alquila e a ligação entre R36, R37, R38 e R39 é uma ligação simples ou uma ligação dupla, com a condição de que qualquer um dentre R32 a R39 não existe e um sítio correspondente está ligado a um ligante.

5. Composto, ou um sal ou isômero do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula 1 é selecionado a partir do grupo que consiste em pirazol[3,4-b]piridina de Fórmula

1-1, pirazol[3,4-b]pirazina de Fórmula 1-2 e pirazol[3,5-d]pirimidina de Fórmula 1-3: [Fórmula 1-1]

[Fórmula 1-2]

[Fórmula 1-3]

em que R1, R2, R3 e R4 são cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, halogênio, hidroxi, carboxila, amino, ciano, - NR6R7, -CH2NR8R9, -CONR10R11, -SO2R12, -CH2SO2R13, -N=NR42 (em que R6 a R13 e R42 são cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcoxi, alquilalcoxi, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilalcoxicarbonila, heteroarilcarbonila ou hidroxi), alila, arila, arila substituída com halogênio ou haloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, alquilarilcarbonila, alcoxicarbonila, haloalquila, alcoxi, cicloalcoxi, heteroarila, heterocicloalquila, ariloxi, alcoxiheteroarila, heteroariloxialquila, alquilheteroarila, alquilarila, arilalquila, alquilheteroarila, alquiléster, alquilamida ou acrila, em que a alquila é C1-C6, a cicloalquila é C3-C10, a alila é C2-C20, a arila é C6-C20, e a heteroarila e heterocicloalquila são radicais monovalentes contendo um heteroátomo selecionado a partir de flúor, oxigênio, enxofre e nitrogênio; e R5 é arila ou um grupo funcional policíclico fundido com 2 a 4 grupos funcionais selecionados a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que a heteroarila e heterocicloalquila contêm 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, e em que a arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila não são substituídas ou substituídas com alquila, haloalquila, alquiléster, -NR14R15 (em que R14 e R15 são cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcoxi, alquilalcoxi, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilalcoxicarbonila ou heteroarilcarbonila), cicloalquila, heterocicloalquila, halogênio, arila, alcoxi, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilalcoxicarbonila ou heteroarilcarbonila.

6. Composto, ou um sal ou isômero do mesmo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R5 é um radical monovalente selecionado a partir do grupo que consiste na Fórmula 2, Fórmula 3 e Fórmula 4: [Fórmula 2] em que R21 a R25 são cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, hidroxi, amina, alquila, -NR40R41 (em que R40 e R41 são cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcoxi, alquilalcoxi, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilalcoxicarbonila ou heteroarilcarbonila), heteroarila, ciano, alcoxi, éster,

halogênio ou haloalquila, em que a alquila ou o alcoxi é C1-C6, a cicloalquila é C3- C10, a alila é C2-C20, a arila é C6-C20 e a heteroarila é um radical monovalente contendo um heteroátomo selecionado a partir de flúor, oxigênio, enxofre e nitrogênio; [Fórmula 3] em que X3, X4, X5 e X6 são cada um, independentemente, nitrogênio (N) ou carbono (C), a ligação entre X5 e X6 e a ligação entre R26, R27 e R28 são cada um uma ligação simples ou uma ligação dupla, e R26 a R31 são cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, C1-C6 alquila, alcoxi, oxigênio ou halogênio, com a condição de que qualquer um dentre R26 a R31 não existe e um sítio correspondente está ligado a um ligante; e [Fórmula 4] em que X7 é nitrogênio (N) ou carbono (C), com a condição de que, quando X7 é nitrogênio, R32 não existe, e R32 a R39 são cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio ou C1-C6 alquila, com a condição de que qualquer um dentre R32 a R39 não existe e um sítio correspondente está ligado a um ligante.

7. Composto, ou um sal ou isômero do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir dos seguintes compostos:

Composto Composto Composto Estrutura Estrutura Estrutura Nº Nº Nº

1 9 17

2 10 18

3 11 19

4 12 20

5 13 21

6 14 22

7 15 23

Composto Composto Composto Estrutura Estrutura Estrutura Nº Nº Nº

8 16 24

Composto Composto Composto Estrutura Estrutura Estrutura Nº Nº Nº

25 39 53

26 40 54

27 41 55

28 42 56

29 43 57

30 44 58

31 45 59

Composto Composto Composto Estrutura Estrutura Estrutura Nº Nº Nº

32 46 60

33 47 61

34 48 62

35 49 63

36 50 64

37 51 65

38 52 66

Composto Composto Composto Estrutura Estrutura Estrutura Nº Nº Nº

67 81 95

68 82 96

Composto Composto Composto Estrutura Estrutura Estrutura Nº Nº Nº

69 83 97

70 84 98

71 85 99

72 86 100

73 87 101

74 88 102

75 89 103

76 90 104

77 91 105

78 92 106

Composto Composto Composto Estrutura Estrutura Estrutura Nº Nº Nº 79 93 107 80 94 108 Composto Composto Composto Estrutura Estrutura Estrutura Nº Nº Nº 109 114 119 110 115 120 111 116 121 112 117 122 113 118

8. Composição para prevenir ou tratar queda de cabelo, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, ou um sal ou isômero do mesmo, definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 como um princípio ativo.

9. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a queda de cabelo é selecionada a partir de alopecia androgênica, alopecia areata, alopecia androgenética, alopecia ginecológica, alopecia pós-parto, alopecia seborreica, alopecia não rígida, alopecia senil, alopecia induzida por quimioterapia e alopecia induzida por radiação.

10. Composição cosmética, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, ou um sal ou isômero do mesmo, definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 como um princípio ativo.

11. Composição cosmética de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente pelo menos um aditivo selecionado a partir do grupo que consiste em veículos, excipientes, adjuvantes e diluentes cosmeticamente aceitáveis.

12. Cosmético, caracterizado pelo fato de que compreende a composição cosmética definida na reivindicação 10 ou 11, em que o cosmético é uma formulação selecionada a partir do grupo que consiste em tônico, emulsões, cremes, géis, essências, pacotes, xampus e sabonetes.

13. Uso do composto, ou um sal ou isômero do mesmo, definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de uma composição para prevenir ou tratar queda de cabelo.

14. Invenção de produto, processo, sistema, kit ou uso, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais elementos descritos no presente pedido de patente.