JPH03287513A

JPH03287513A - 皮膚外用剤

Info

Publication number: JPH03287513A
Application number: JP9000090A
Authority: JP
Inventors: Tetsuya Sado; 哲也佐道
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 1990-04-04
Filing date: 1990-04-04
Publication date: 1991-12-18

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は新規なＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｂ〕ピラジン
誘導体を有効成分とする皮膚外用剤、特に美白化粧料及
び皮膚老化防止剤に関するものである。

〔従来の技術〕

皮膚美白効果を有する化粧料は消費者の関心が極めて高
く、従来より過酸化水素、アスコルビン酸、グルタチオ
ン、コロイド硫黄や各種天然物が有効成分として配合さ
れてきた。しかし、これらの美白化粧料は保存安定性が
不十分であったり、その効果の発現が極めて緩慢である
ため、効果が十分でない。一方、欧米ではハイドロキノ
ンが皮膚脱色剤として用いられているが、安全性（刺激
性、アレルギー性〉の面から薬剤として化粧料に配合す
るには問題がある。

一方、加齢に伴う皮膚の老化現象としては、柔軟性、弾
力性の低下、くすみ、シワ、シミの増加、乾燥して滑ら
かさのない荒れた肌として認められる。このような皮膚
の老化をもたらす因子として細胞の内的要因、つまり遺
伝的要因と、もうひとつは栄養、内分泌、ストレス、環
境等の外的要因が上げられる。特に皮膚は、直接外界と
接しており、紫外線、乾燥、寒冷等の外的環境に影響さ
れるところが大きい。中でも、日光（特に紫外線）の長
期間にわたる曝露により、皮膚の乾燥、粗糧化、黄色化
、゛シワの形成、角化、弾力性の喪失等の生じることが
知られている。

〔発明が解決しようとする課題〕

従って、本発明は、上記問題のない皮膚外用剤、・特に
美白化粧料及び皮膚老化防止剤を提供することを目的と
する。

〔課題を解決するための手段〕

本出願人の特許出願（特願昭６３−２５２２４２）に記
載のＩＨ−ピラゾロ［：３．４−ｂ：ｌ　ピラジン誘導
体は、安全性に富み、血小板凝集抑制作用、抗炎症作用
を有する化合物であるが、該化合物が新たに美白効果を
有することを見い出し本発明を完成するに至った。及び
皮膚老化防止効果を有し、該化合物を用いると上記課題
を有効に解決できるとの知見に基づいてなされたのであ
る。

すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：〔式中Ｒ１は水素原子、ビニル基または−ＣＨ２ＣＨ２
Ｒ’基（ここでＲ４は水酸基、アセチルオキシ基、サク
シニルオキシ基またはハロゲン原子）を示し、Ｒ２、Ｒ
３はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
または低級アルコキシ基を示す。〕を有するＩＨ−ピラフＤ　［３，４−ｂ）ピラジン誘導
体を含有することを特徴とする皮膚外用剤を提供する。

本発明で用いるＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｂ：１ピラジ
ン誘導体は、上記式（１）で表わされ、式中、Ｒ１は水
素原子、ビニル基または−ＣＨ２ＣＨ，Ｒ’（Ｒ’は水
酸基、アセチルオキシ基、サクシニルオキシ基、ハロゲ
ン原子（例えば塩素、臭素））を示し、Ｒ２、Ｒ３はそ
れぞれ水素原子、ハロゲン原子（例えば塩素、臭素、弗
素〉、低級アルキル基（−Ｃ，、）１２．、　　（例え
ばｎ＝１〜４〉）、低級アルコキシ基（−ＱＣ，Ｒ２，
、（例えばｎ＝１〜４））を示す。ここで、Ｒ２及びＲ
３が同じものが好ましい。

本化合物の具体例として、次の化合物を挙げることがで
きる。

５．６−ビス（ｐ−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３ｉ　　４−ｂ〕　ピラジン１−ビニル−５，６−ビ
ス（ｐ−４０ロフエニル）−１Ｈ−ピラゾロＣ３，４−
ｂ〕ピラジン１−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−
ビス（ｐ−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３゜４
−ｂ〕ピラジン５．６−ビス（ｐ−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ〔３，４−ｂ）ピラジン１−ビニル−５，６−ビス（ｐ−フルオロフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ）ピラジン１−（２−ヒド
ロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−フルオロフェニル
）　−１Ｈ−ピラゾロ〔３゜４−ｂ〕ピラジン５．６−ビス（ｐ−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｂ〕ピラジン１−ビニル−５，６−ビス（ｐ−メチルフェニル）−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ〕　ピラジン１−（２−ヒド
ロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−メチルフェニル）
−１Ｈ−ピラゾロ〔３゜４−ｂ〕ピラジン５．６−ビス（ｐ−エチルフェニル）−ＬＨ−ピラゾロ
Ｃ３，４−ｂＤ　ピラジン１−ビニル−５，６−ビス（ｐ−エチルフェニル）−１
Ｈ−ピラゾロ［：３．４−ｂ：］　ピラジン１−（２−
ヒドロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−エチルフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３゜４−ｂ〕ピラジン５．６−ビス（ｐ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
Ｃ３，４−ｂｌ　ピラジン１−ビニル−５，６−ビス（ｐ−”：エチルフェニル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ：ｌ　ピラジン１−（２
−ヒドロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−ブチルフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３゜４−ｂ〕ピラジン５．６−ビス＜ｐ−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ〔３，４−ｂ：ｌ　ピラジン１−ビニル−５，６−ビ
ス（ｐ−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｂ〕ピラジン１−（２−ヒドロキシエチル）−５，６
−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３
４−ｂ〕ピラジン１−（２−クロロエチル）−５，６−ビス（ｐ−メトキ
シフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン１−（２−アセトキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−メ
トキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３４−ｂ〕ピラジ
ン１−（２−サクシニルオキシエチル）−５，６−ビス（
ｐ−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［：３，４−
ｂ］ピラジン５．６−ビス（ｐ−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ［：３．４−ｂ：ｌ　ピラジン１−ビニル−５，６−
ビス（ｐ−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｂ〕ピラジン１−（２−ヒドロキシエチル）−５，
６−ビス（ｐ−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔
３゜４−ｂ〕ピラジン１−（２−クロロエチル）−５，６−ビス（ｐ−エトキ
シフェニル）−１８−ピラゾロ［３，４−ｂ）ピラジン１−（２−アセトキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−エ
トキシフェニル）−ＬＨ−ピラゾロ〔３゜４−ｂ〕ピラ
ジン１−（２−サクシニルオキシエチル）−５，６−ビス（
ｐ−エトキシフェニル）−１８−ピラゾロ［３，４−ｂ
’ｌ　ピラジン５．６−ビス＜ｐ−プロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｂ〕ピラジン１−ビニル−５，６−ビス（ｐ−プロポキシフェニル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ〕ピラジン１−（２−ヒドロキンエチル）−５，６−ビス（ｐ−プ
ロポキシフェニル）−１８−ピラゾロ［３，４−ｂ〕ピ
ラジン１−（２−クロロエチル）−５，６−ビス（ｐプロポキ
シフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３４−ｂ〕ピラジン１−（２−アセトキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−プ
ロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−’ｂ〕
　ピラジン１−（２−サクシニルオキシエチル）−５，６−ビス（
ｐ−プロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−
ｂ〕ピラジンこれらの化合物を製造するには、例えば以下の方法に従
ってｇ造すればよい。

１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ビラゾロ［３，
４−ｂ）ピラジン誘導体は、５−アミノ−１−（２−ヒ
ドロキシエチル）−４−ニトロソ−ピラゾール塩酸塩を
パラジウム炭素等を用いて接触還元した後、触媒を除去
し、次にメタノールあるいはエタノール中でベンジル誘
導体と加熱することによって製造することができる。

１−（２−アシルオキシエチル）−１８−ピラゾロ［３
，４−ｂ〕ピラジン誘導体は上記１−（２−ヒドロキシ
エチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３゜４−ｂ〕ピラジン誘導
体を適当な酸無水物等と反応させることにより製造する
ことができる。

１−（２−ハロゲノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｂｌピラジン誘導体は上記１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１Ｈ−ピラゾロＣ３，４−ｂ〕ピラジン誘導体を
ピリジン存在下に塩化チオニル等と反応させることによ
り製造することができる。

１−ビニル−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｂ）ピラジン誘
導体は上記１−（２−ハロゲノエチル）−ＩＨ−ピラゾ
ロ［３，４−ｂ〕ピラジン誘導体にエトキシド等を作用
させることで製造することができる。

ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｂ：ｌ　ピラジン誘導体は上
記１−ビニル−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｂｌピラジン
誘導体に過酸を作用させるか、硫酸、あるいは塩酸を作
用させることによって製造することができる。

ここで過！（Ｒ’−ＣＤＤＨ）としては、メタクロル過
安息香酸を好適に用いることができる。

本発明で用いる必須成分であるＩＨ−ピラゾロ［３，４
−ｂ：］　ピラジン誘導体は化粧水、クリーム、乳液、
パック剤、軟膏等の製品形態や使用頻度にもよるが、通
常、その１種又は２種以上の混合物を各種外用剤中に０
．００１〜２０重量％（以下、％と略す。）、好ましく
は０．００５〜１０％含有させるのがよい。

本発明の皮膚外用剤には、上記必須成分の他に、通常化
粧品や医薬品等に用いられる原料、例えば界面活性剤、
油分、アルコール類、保湿剤、増粘剤、防腐剤、酸化防
止剤、キレート剤、ｐＨ１ｉ整剤、香料、色素、紫外線
吸収・散乱剤、ビタミン類、アミノ酸類、水等を配合可
能である。

具体的には、界面活性剤としては、親油型グリセリンモ
ノステアレート、自己乳化型グリセリンモノステアレー
ト、ポリグリセリンモノステアレート、ソルビタンモノ
オレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキ
シエチレン七チルエーテル、ポリオキシエチレン化ステ
ロール、ポリオキシエチレン化ラノリン、ポリオキシエ
チレン化ミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等
のノニオン界面活性剤、ステアリン酸ナトリウム、パル
ミチン酸カリウム、七チル硫酸ナトリウム、ラウリルリ
ン酸ナトリウム、パルミチン酸トリエタノールアミン、
ポリオキシエチレンラウリルリン酸ナトリウム、Ｎ−ア
シルグルタミン酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤、
塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ス
テアリルトリメチルアンモニウム等のカチオン界面活性
剤、塩酸アルキルアミノエチルグリジン液、し′シチン
等の両性界面活性剤等を例示することができる。

油分としては、ヒマシ油、オリーブ油、カカオ脂、椿油
、ヤシ油、木ロウ、ホホバ油、グレープシード油、アボ
ガド油等の植物油脂類；ミンク油、卵黄油等の動物油脂
類；ミツロウ、鯨ロウ、ラノリン、カルナウバロウ、キ
ャンデリラロウ等のロウ類；流動パラフィン、スクワラ
ン、マイクロクリスタリンワックス、セレシンワックス
、パラフィンワックス、ワセリン等の炭化水素類；ラウ
リン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、イ
ソステアリン酸、ベヘニン酸等の天然および合成脂肪酸
類；セタノール、ステアリルアルコール、ヘキシルデカ
ノール、オクチルドデカノール、ラウリルアルコール等
の天然および合成高級アルコール類；ミリスチン酸イソ
プロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オ
クチルドデシル、オレイン酸オクチルドデシル、コレス
テロールオレート等のエステル類を例示することができ
る。

保湿剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、
１．３−ブチレングリコール、ソルビトール、ポリグリ
セリン、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコ
ール等の多価アルコール類；アミノ酸、乳酸ナトリウム
、ピロリドンカルボン酸す）　ＩＪウム等のＮＭＦＩ分
；ヒアルロン酸、コ５−ケン、ムコ多糖類、コンドロイ
チン硫酸等の水溶性高分子物質等を例示することができ
る。

増粘剤としては、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガ
ム、硅酸アルミニウム、マルメロ種子抽出物、トラガン
トガム、デンプン等の天然高分子物質；メチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、可溶性デンプン、カチオン化セルロース等の
半合成高分子物質；カルボキシビニルポリマー、ポリビ
ニルアルコール等の合成高分子物質等を例示することが
できる。

防腐剤としては、安息香酸塩、サリチル酸塩、ソルビン
酸塩、デヒドロ酢酸塩、バラオキシ安息香酸エステル、
２．４．４’　−）ジクロロ−２′−ヒドロキシジフェ
ニルエーテル、３．４．４’−トリクロロカルバニリド
、塩化ベンザルコニウム、ヒノキチオール、レゾルシン
、エタノール等を例示することができる。

酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、ブ
チルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、アスコ
ルビン酸等を、キレート剤としては、エデト酸二ナトリ
ウム、エチレンジアミン四酢酸塩、ビロリン酸塩、ヘキ
サメタリン酸塩、クエン酸、酒石酸、グルコン酸等を、
ｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム、トリエタノー
ルアミン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホ
ウ砂、リン酸水素カリウム等をそれぞれ例示することが
できる。

紫外線吸収・散乱剤については、２−ヒドロキシ−４−
メトキシベンゾフェノン、オクチルジメチルバラアミノ
ベンゾエート、エチルへキシルバラメトキシサイナメー
ト、酸化チタン、カオリン、タルク等を例示することが
できる。

ビタミン類としては、ビタミンＡ１ビタミンＢ１ビタミ
ンＣ１ビタミンＤ１ビタミンＥ１ビタミンＦ１ビタミン
に１ビタミンＰ１ビタミンＵ１カルニチン、フェルラ酸
、Ｔ−オリザノール、α−リポ酸、オロフト酸及びその
誘導体等を例示することができる。

アミノ酸類としては、グリシン、アラニン、バリン、ロ
イシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、フェニル
アラニン、チロシン、トリプトファン、シスチン、シス
ティン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、
アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、ヒスチジ
ン、リジン及びその誘導体等を例示することができる。

尚、任意成分は、これらに限定されるものではない。

上記必須成分と任意成分を適当に配合することにより、
化粧水、クリーム、ローション、スキンミルク、乳剤、
バック剤、軟膏等積々の製品形態として用いることが可
能である。

具体的には、化粧水として：本発明の必須成分０，０１〜２％、低級アルコール２〜
１０％、界面活性剤０．５〜１％、保湿剤３〜７％、ｐ
Ｈ調整剤０．０５〜０．２％、ｉ製水バランス、防腐剤
　微量、色素　微量、香料　微量を含有する組成物、皮膚用クリームとしては；必須成分０．０１〜２％、油分２０〜７０％、界面活性
剤２〜７％、保湿剤５〜１０％、精製水バランス、防腐
剤　微量、香料　微量を含有する組成物、ローションとしては必須成分０．０１〜２％、低級アルコール５〜１０％、
界面活性剤０．５〜２％、保湿剤２〜８％、酸化防止剤
０．０１〜０．０５％、キレート剤０．０２〜０．１％
、ｐＨ調整剤０．１〜１％、精製水バランス、防腐剤　
微量、香料　微量を含有する組成物、スキンミルクとし
ては；必須成分０．０１〜２％、油分２０〜４０％、界面活性
剤２〜５％、精製水バランス、防腐剤　微量、香料　微
量を含有する組成物、乳液としては；必須成分０．０１〜２％、油分１０〜３０％、界面活性
剤１〜５％、保湿剤５〜１０％、精製水バランス、防腐
剤　微量、香料　微量を含有する組成物、バック剤としては；必須成分０．０１〜２％、アルコール類２〜１０％、保
湿剤２〜１０％、無機粉体０〜２０％、造膜剤１０〜２
０％、精製水バランス、防腐剤　微量、香料　微量を含
有する組成物、軟膏としては；必須成分０．０１〜２％、油分４０〜６０％、界面活性
剤１〜１２％、保湿剤８〜１５％、精製水バランス、防
腐剤　微量を含有する組成物（親水型軟膏〉、必須成分０．０１〜２％、油分９５〜９９％、精製水バ
ランスを含有する組成物（油性型軟骨）、があげられる
。

〔発明の効果〕

本発明によれば、ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジ
ン誘導体を含有することにより、日焼けによる皮膚の黒
色化、シミ、ソバカスの予防・改善を有する美白化粧料
が提供される。又、皮膚老化予防効果（荒れ肌改善、角
質改善効果、角層のターンオーバー速度を速くする効果
、皮膚のつや、きめ、はりの改善、シワの予防・改善）
に優れた皮膚老化予防剤が提供される。また、有効成分
であるＩＨ−ピラゾロ［：３．４−ｂ）ピラジン誘導体
は、３２０〜４００ｎｍの長波長紫外線（ＵＶ−Ａ〉を
有効に吸収するので、紫外線吸収剤としての利用も可能
である。

次に、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれ
により限定されるものではない。

（実施例）実施例１被験者（各群５名）の上腕内側に０．８　Ｊ　／ａｍ”
の紫外線（ＵＶＡ＝４．３ｍＷ／ｃｍ”　、　ＵＶＢ＝
３．３ｍＷ／ｃｍ”）を１日１回、３日間連続照射し、
照射終了日の７日後より表−１に示す被験化合物を白色
ワセリン中に０．５％配合した軟膏を朝夕１回すつ３週
間塗布した。軟膏塗布前と塗布終了後の紫外線照射部位
の皮膚色を色差計にて測定した。

表−１表−１の結果から明らかなように、上記ＩＨ−′ピラゾ
ロ［３，４−ｂ］　ピラジン誘導体は、日焼けによる皮
膚の黒色化を速やかに淡色化する効果を有し、本発明の
皮膚外用剤が美白化粧料として有効であることがわかる
。

実施例２表−２に示す組成のクリームを調製し、シミ、ソバカス
を有する被験者１５名をパネルとして１群５名ずつ３群
に分け、該クリームを朝夕１回ずつ３ケ月間にわたって
顔面に使用させた。評価は肉眼でシミ、ソバカスに対す
る淡色化効果を判定した。結果を表−３に示す。

表中の数値はＬ値（明度）を示し、値いが大きい程皮膚
が白いことを示す。

表２表表−３の結果から明らかなようにＩＨ−ピラゾロ［３，
４−ｂ：］　ピラジン誘誘導体育のクリームを使用する
ことにより、シミ、ソバカスが目立たなくなったことが
わかる。

実施例３本発明に係る各種美白化粧料を次に示す。

化粧水１−（２−サクシニルオキシ　　　　０．１％エチル）
−５，６−ビス（ｐ−メトキシフェニル）１Ｈ−ピラゾロ　［３，４−ｂコピラジングリセリン　　　　　　　　　　４．０エタノールカルボキシビニルポリマー香料精製水乳液１−（２−ヒドロキシエチル） −５，６−ビス（ｐ−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂコピラジンステアリン酸セタノールワセリンスクワランＬ−アルギニン親油性モノステアリン酸グリセリングリセリン水酸化カリウム香料精製水１０．００．５微量バランス０．２５％１．０２、０２．５４．０１、（）１．０２．００、１微量バランス実施例４１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］　ピラジン誘導体を含有
する皮膚老化予防剤を調型）−１次に示す方法により皮
膚の状態を調べた。

（１）表皮のターンオーバー速度測定方法アルピノモル
モットを１群５匹として１０群に分けて評価に用いた。

モルモア）の背部皮膚を刺毛後、蛍光色素のダンジルク
ロライドを５％配合した白色ワセリンを皮膚に２４時間
閉塞塗布し、角質層にダンジルクロライドを浸透結合さ
せた。

その後同じ部位に被験化合物を１％配合した白色ワセリ
ンを１日１回塗布し、皮膚の角質層ターンオーバー速度
はダンジルクロライドが消失するまでの日数をもって評
価した。フヨお、比較例には白色ワセリンのみを用いた
。結果を表−４に示す。

（２）荒れ肌改善効果の測定方法下脚に肌荒れを有する３５〜５５才の女性４０名を被験
者として、１群１０名で４群に分け、表−５に示す組成
りリームを、４週間連続塗布し効果を調べた。被験者の
左側下脚試験部位に発明品Ｉ〜■および比較例をそれぞ
れ約２ｇずつ１日２回（朝と夜〉塗布した。試験開始前
および終了後の皮膚の状態を下記の基準により判定した
。右側下脚は無塗布とし、対照とした。結果を表−６に
示す。

皮膚乾燥度の判定基準正常 ±　：　軽微乾燥、落屑なし十　：　乾燥、落屑軽度＋＋：　　乾燥、落屑中等度＋＋＋：　　乾燥、落屑顕著試験前後の試験部位と対照部位の判定結果を比較し、皮
膚乾燥度が２段階以上改善された場合（例えば＋→−１
＋＋→±〉を「有効」、１段階改善された場合を「やや
有効」、変化がなかった場合を「無効」とした。

表−６荒れ肌改善効果試験の結果前述の荒れ肌改善測定試験開始前および終了後の被験部
皮膚にスコッチテープにチバンメンディングテープ〉を
接着し、これを剥離した後、テープについた角質細胞の
状態を走査型電子顕微鏡によって詳細に観察した。表−
７に示す判定基準に基づいて、角質細胞の剥離特性を分
類し、角質改善効果を求めた。結果を表−８に示す。

表−７角質細胞の剥離特性判定基準表−７に示す判定基準では、４週間連続塗布後の試験部
位の評価点と対照部位との差が２点以上の場合を「有効
」、１点の場合を「やや有効」、０点の場合を「無効」
とした。

なお、この角質細胞の剥離特性は、角質層の構造特性を
判断する指標となるものであって、−船に乾燥皮膚、老
化皮膚においては、細胞間結合量が弱く、またその構造
のち密性も低いことから、指数が高くなることが確認さ
れている。

（４）官能評価４０名の女性パネラ−（３５〜５５才）を１群１０名で
４群に分け、表−４に示す発明品工〜■および比較例の
クリームをそれぞれ１日２回（朝と夜〉、顔面に連続３
ケ月間使用させた。試験終了後、パネラ−本人が皮膚の
状態を、「小じわの改善効果」、「肌のきめに対する効
果」、「つや、はりに対する効果」についてそれぞれ評
価した。

結果を表−９に示す。

（５〕　　紫外線吸収の測定１−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−メ
トキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３゜４−ｂ］ピラ
ジンをエタノールに溶解して濃度２０μＭの溶液とし、
分光光度計により、エタノールを対照液として２００〜
４５０Ｈｍの吸光度を測定した。結果を第１図に示す。

表−８角質改善効果試験の結果表以上のようにして、本発明の皮膚外用剤の皮膚老化予訪
剤としての特性を調べた結果、表−４の結果から明らか
なように、モルモットを用いた評価より、１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｂｌ　ピラジン誘導体を含有する本発明品
は比較例に比べて表皮のターンオーバーを２〜３日間速
めることが明らかとなった。

また、表−６１表−８の結果から、ＩＨ−ピラゾロＣ３
，４−ｂｌ　ピラジン誘導体は、荒れ肌改善効果、角質
改善効果を有することがδ忍められた。

さらに、表−９に示す実用テストの結果からも１Ｈ−ピ
ラゾロＥ３．４−ｂｌ　ピラジン誘導体を含有したクリ
ームは、比較例のクリームに比べて、小じわの改善、き
め、つや、はりの改善効果に優れていることがわかる。

また第１図に示すとおり、１−（２−ヒドロキシエチル
）−５，６−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｂコピラジンは、３２０〜４００Ｈｍ
の長波長紫外線（ＵＶ−Ａ）域に有効に吸収を有するも
のである。

ＵＶ−Ａ域に吸収を有するのは、本発明の有効成分であ
るＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｂコピラジン誘導体（一般
式（Ｉ））の特徴である。

ＵＶ−Ａは、そのエネルギーが真皮にまで到達し血管壁
や結合組織中の弾カＩｉ！雑に微慢性の変化をもたらし
、これらの変化が皮膚の老化促進につながることが判明
している。本発明の皮膚老化予防剤を使用することによ
り、ＵＶ−Ａにより促進される皮膚老化を予防すること
も可能である。

本発明の皮膚外用剤を皮膚老化予防剤として用いる場合
の処方例を次に示す。

例１（化粧水〉１−（２−アセトキシエチル〉０．１％−５，６−ジフ
ェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂコピラジングリセリン　、５．０プロピレングリコール　　　　　　　４．０オレイルア
ルコール　　　　　　　　０．１ポリオキシエチレンソルビタンモノラウリン酸エステルポリオキシエチレンラウリルエーテルエタノール香料染料防腐剤・紫外線吸収剤精製水１．５０、５１０．００、１適量適量ノイランス例２（パック剤）ニー（２−ヒドロキシエチル） −５，６−ビス（ｐ−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂコピラジンポリビニルアルコールカルボキシメチルセルロースナトリウム１００．００、５％１５．０５．０プロピレングリコールエタノール香料防腐剤・酸化剤精製水３．０１０．００．５適量バランス１００．０例３（軟膏）５．６−ビス（ｐ−メトキシ　　　　１．０％フェニル
）−１Ｈ−ピラゾロ［３゜４−ｂ〕ピラジンセタノール　　　　　　　　　　　　２５．。

白色ワセリン　　　　　　　　　　　２５．０プロピレ
ングリコール　　　　　　１２．。

ポリオキシエチレン４０　　　　　５．０モノステアレ
ート防腐剤　　　　　　　　　　　　　適量精製水　　　　
　　　　　　　　バランス

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の皮膚外用剤の必須成分の１つである
１−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−メ
トキシフェニル）−１Ｈ−ピラソロ［３，４−ｂ］　ピ
ラジンの紫外線吸収スペクトルを示す。１００．０

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼……（ I ）〔式中Ｒ＾１は水素原子、ビニル基または −ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｒ＾４基（ここでＲ＾４は水酸基、
アセチルオキシ基、サクシニルオキシ基またはハロゲン
原子）を示し、Ｒ＾２、Ｒ＾３はそれぞれ水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を
示す。〕を有する１Ｈ−ピラゾロ〔３、４−ｂ〕ピラジン誘導体
を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
（２）美白化粧料又は皮膚老化予防剤として用いる請求
項１記載の皮膚外用剤。