CZ324997A3 - 1-[omega-(3,4-Dihydro-2-naftalenyl)alkyl]cyklický amin, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek ho obsahující a činidlo pro léčení častého močení a močové inkontinence - Google Patents

1-[omega-(3,4-Dihydro-2-naftalenyl)alkyl]cyklický amin, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek ho obsahující a činidlo pro léčení častého močení a močové inkontinence Download PDF

Info

Publication number
CZ324997A3
CZ324997A3 CZ973249A CZ324997A CZ324997A3 CZ 324997 A3 CZ324997 A3 CZ 324997A3 CZ 973249 A CZ973249 A CZ 973249A CZ 324997 A CZ324997 A CZ 324997A CZ 324997 A3 CZ324997 A3 CZ 324997A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
naphthalenyl
dihydro
compound
formula
ethyl
Prior art date
Application number
CZ973249A
Other languages
English (en)
Inventor
Naoki Kai
Aki Kanehira
Toshiya Morie
Katsuhiko Hino
Katsuyoshi Kawashima
Isao Shimizu
Kazuhisa Akiyama
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of CZ324997A3 publication Critical patent/CZ324997A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

l-[ a- (3,4-Dihydro-2-naftalenyl)alkyl ]cyklický amin, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek ho obsahující a činidlo pro léčení častého močení a močové inkontinence
Oblast^techniky ‘
4»mí -.· <*c w > *-
Předložený vynález se týká nového l-[w-(3,4-dihydro-2-naftalenyl)alkyl]cyklického aminu, způsobů jeho výroby, farmaceutického prostředku obsahujícího tento amin á činidla pro léčení Častého močení a močové inkontinence.
Dosvadní stav techniky
Až dosud je známo mnoho prací o l-[o-(3,4-dihydro-2-naftalényl)alkyl]cyklických aminových derivátech.
Pokud je autorům předloženého vynálezů známo, práce o 1-[.©-( 3,4-dihydro-2-naftalenyl)alkyl ]cyklickém aminovém derivátu, v němž alkylová skupina znamená ethyl, je pouze jediná Pharmazie 42. 369 (1987) - a ta popisuje, že hydrochlorid l-[2-(3,4-dihydro-2-naftalény1)ethylJpiperidinu vykazuje nízkou afinitu k dopaminovému receptoru in vivo.
Pokud jde o -[o-(3,4-dihydro-2-naftalenyl)alkylJcykíický amin, v němž alkylová. skupina znamená methyl, jsou známy následující sloučeniny.
USA patent 4 022 791 popisuje, že sloučenina následujícího obecného vzorce
v němž X a Y nezávisle na sobě znamenají H, F, 01, Br, alky10vou skupinu s 1 až 4 atomy Uhlíku nebo alkoxyskupinú s 1 áž 4 atomy uhlíku a Z znamená sekundární nebo terciární aminovou *
• 9 9 vodíku, je
Publikace
21, 257 • ♦ · ·* • 999 • 9999 ·* ····
9
9 ··· skupinu s tím, že X a Y současně neznamenají atom užitečná jako analgetické a uklidňující činidlo, téměř stejného obsahu je Uvedena v J. Med. Chem ( Tmo \
Ϋ u. -/ ζ ΰ / · , f ·
Kromě toho Chem. Pharm. Bull. 31, 2006 (1983) popisuje, že byly testovány vasodilátační a hypotenzní účinky l-[(3,4-dihydro-6-morfolino-2-náftalenyl)methylJpipeřažinua 4-benzyl-l- [ (3,4-dihydro-6-morf olino-2-naf talenyl )methýl.] piperidinu na pšeCh a spontánně hypertenzivních krysách.
Se zvyšujícím se stárnutím společnosti počet pacientů, kteří trpí častým močením a močovou inkontinencí, má tendenci rok od roku se zvyšovat. V současné době jsou pro léčení těchto stavů klinicky používána tři léčiva, tj. flavoxát, oxybutinin a propiverin, spíše než léčiva pro léčení častého močení a močové inkontinence doprovázené hypertrofií prostaty. Všechna tato léčiva vykazují farmakologické aktivity (zvýšení kapacity objemu měchýře) založené ňa uvolnění hladkých sálů měchýře. Nejsou nutně uspokojivé vzhledem k menší účinnosti, obtížím při použití v případě častého močení a močové inkontinence, které jsou doprovázeny překážkou v močových cestách (obtíže při močení), a také vzhledem k vedlejším účinkům.
Za těchto okolností existuje snaha o vyvinout léčiva pro léčení Častého močení a močovou inkontinenci centrálním mechanismem, který je· odlišný od mechanismů existujících léčiv. Například bylo popsáno, že hydrochlorid l-(4-ethylfenyl)-2-inethyl-3-(1-pyrrolidinylj-l-propanonu (generický název: hydrochlorid inapérisonu), který je centrálním svalovým relaxans, je účinný u takových příznaků, jako je neuřogenní měchýř, nestabilní měchýř a nervózní polakisurie [Viz Nishihihon J. Uřol. 54, 1472 a 1820 (1992 ) .]. Avšak zlepšení účinnosti a vedle jších účinků nemusí být nutně uspokojivé.
Autoři předloženého vynálezu 'intenzivně studovali a zjistili, že derivátyl-[ω-(3,4-ďihydro-2-naftalenyl)alkylJcyklic• · ·*Μ kého aminu obecného vzorce I vykazují silný inhibiční účinek zprostředkovaný hlavně centrálním mechanismem na reflex močení a Že některé sloučeniny obecného vžorce I vykazují silný inhibiční účinek na reflex močení bez vedlejších účinků, jako je R Λ* ·,ιι ' * * L M-H· ς '«*<. “ ..%··“ — . *- ·. * deprese centrálních nervu a inhibice míšního reflexu.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká 1-[ω-(3,4-dihyďro-2-naftalenyl)alkyl]cyklického aminu obecného vzorce I
v němž R1 a R2 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, hydroxyíovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, álkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyméthylovou skupinu, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo alkoxy(s 1 až 3 atomy uhlíku)karbonylovou skupinu nebo jestliže R1 a R2 se vážeš atomy uhlíku, které jsou navzájem přilehlé, potom R1 a R2 mohou spolu vytvořit methýlendioxyskupihu, ethýlenoxyskupinu (-CHaCHaO-), trimethylenovou skupinu nebo tetraměthylenovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, álkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
R4 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxyíovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxy(s 1 až 2 atomy uhlíku)methylovou skupinu,
Rs znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxy(sl až 2 atomy uhlíku)methylovou skupinu nebo jestliže R4 a .R5 sé vážou s jiným atomem uhlíku než je ten, který je vedle atomu dusíku, potom R4 spolu
9
Φ «
·· ♦ • · · • ·
»
Φ · · *
• ♦·φ· φ • « φ φ φ « • ΦΦ ·
Φ
Φ s RB .mohou tvořit oxoskupinu, ρ znamená číslo od 2 do 6 a q znamená číslo od 3 do 7,
R1, R2, R37 R4 a Rs'neznamenájísóučasně atomy vodíku, jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a jeho N-oxidového derivátu, způsobu jeho výroby á farmaceutického prostředku, který ho obsahuje.
Mezi farmaceuticky přijatelnou adiční sůl sloučeniny obeccného vzorce I s kyselinou patří sůl s anorganickou kyselinou, jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojódid, síran nebo fosforečnan, nebo soli s organickou kyselinou, jako je ščaveláh, malonát, jánťaran, maleinát, fumarát, mléčnan, jablečnan, citran, vínan, benzoát, methansulfonát nebo p-toluensulfonát. Sloučenina obecného vzorce I, jeho sůl a jeho N-oxidový derivát mohou existovat ve formě hydrátu nebo sól vátu* Předložený vynález zahrnuje také tyto hydráty a solváty.
Sloučenina obecného vzorce I může mít jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a/nebo může vykazovat geometrickou isomerii. sloučenina obecného vzorce I může existovat ve formě různých steřeoisomerů. Předložený vynález zahrnuje také tyto stereoisomery, jejich směs a jejich racemičkou směs.
Pojmy, které se používají v předloženém popisu a v nárocích, jsou zde vysvětleny níže.
Alkylová skupina a alkylová část znamená tyto skupiny bučí s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem. Atom halogenu zahrnuje atom fluoru, chloru, bromu a jodu, výhodný je atom fluoru a chlóru, nejvýhodnější je atom fluoru. R1 a Ř2 s výhodou znamenají atom vodíku, atom halogenu (zvláště fluoru), hydróxylovóu skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, methoxyskupinu, e thoxy skup i nu hy dřoxymethyl ovou skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonýlovou skupinu a ethoxykarbonylovou skupinu, výhodnějšími příklady jsou methy ·· ··«* • *
lová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina a hydroxymethylová skupina. Zvláště výhodné je, jestliže se R1 a R2 vážou s atomy uhlíku, které jsou v poloze 6 a 7. Dále je výhodné, jestliže R1 znamená atom vodíku nebo atom halogenu (žvláštěratOm f luotu^a' Ř2 znamená *aťomhalogenu (zvláště atom*-* fluoru). Z nich je zvláště výhodný 6,7-dihalogen nebo 5-hálogen.
l·· í
Skupina R3 š výhodou znamená atom vodíku a skupina R4 s vý* · · ‘ hódou znamená atom vodíku, atom halogenu (zvláště fluoru)., hydroxylovou skupinu a methylovou skupinu, výhodnější je atom vodíku a methylová skupina.
Výhodnými skupinami R5 jsou atom vodíku a methylová skupina. Navíc je výhodné, jestliže R4 a R5 společně tvoří oxoskupiVýhodným p je číslo od 2 do 5, zvláště výhodně 2, 3 nebo 4, nejvýhodněji 2. Zvláště výhodným q je 4 nebo 5, nejvýhodněji 4.
Výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1 a R2 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, hydróxyméthylovou skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupiňu nebo ethoxykarbonylovou skupinu, R3 s výhodou znamená atom vodíku a R4, R5, p a q znamenají jak shora uvedeno, jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou a jejich N-oxidový derivát.
Výhodně jšími sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny Obecného vzorce I, V nichž R1 a R2 navázané v poloze 7, repektive :6, znamenají nezávisle na sobě methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo hydroxymethylovou skupinu, R3 znamená atom vodíku, skupiny R4 a Rs nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, p znamená číslo od 2 do 5 a q znamená Číslo od 3 do 7, a jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
jinými výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného « “ * ** ' -ii Λ +*·*». * I I **>·. mfc .'url··'·-· « -i<. ι Ήι ». a vzorce I, v němž R1 znamená atom vodíku, R2 znamená atom halogenu v poloze 5 nebo R1 a R2 znamenají atom halogenu v poloze 7, respektive v poloze 6, R3 znamená atom vodíku, R4 a R5 nezávisle na sobě znamenají atóm vodíku nebo methylovou skupinu, p znamená Číslo od 2 do 5 a q znamená číslo od 3 do 7, a jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Nejvýhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1 a Ra v poloze 7, respektive v poloze 6 znamenají nezávisle ňa sobě methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo hýdroxymethylovou skupinu, R’., R‘ i R5 znamená atom vodíku, p znamená číslo 2, 3 nebo 4 á q znamená číslo 4 nebo 5, a jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Dalšími ňéjvýhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom vodíku, R2 znamená atom fluoru v poloze 5 nebo R1 a R2 znamenají atom fluoru v poloze 7 a v poloze 6, R3, R4 i R5 znamená atom vodíku, p znamená číslo 2, 3 nebo 4 a q znamená číslo 4 nebo 5, a jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Zvláště výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce la
(la), v němž R1 a R2“ znamenají nezávisle na sobě methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo hydroxymethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
........ ·:. ..· :
Vhodnými příklady nejvýhódnějších sloučenin podle předloženého vynálezu jsou následující sloučehiny a jejich farmačeutiekv břijatelnářadíční^šůl^s-kvselinou,z nichž první čtyři sloučeniny jsou nejvýhódnějěí a zvláště první dvě sloučeniny J * * -· ' * - · · “'MK·· ... · * W1 w. -** . ... , .
jsou nejvýhódnější:
1-Γ2-(3 ,4-dihydro-6,7-dimethyl-2-naftalenyl)ethyl]pyrrolidin,
1-[2-(5-fluor-3,4-dihydro-2-naftalenyl)ethyljpyrrolidin,
1- [ 2- (3,4-dihydro-6,7-dÍmethoxy-2-naftalenyl) ethyl Jpyrrólidin,
1- [ 2- (3,4-dihydro-7-methóxý-6-methyl>2-háf talenyl) ethyl Jpyrrolidin,
1—[2-(3,4-dihydro-6~hydroxymethyl-7-methy1-2-naftalenyl)ethyl]pyrřolidin,
1- [ 2- (6,7-diethyl-3,4-dihydro-2-naf talenyl) ethyl ] pyrřolidin, l-[2-(6,7-difluor-3,4-dihydro-2-naftalenyl)ethylJpyrrolidin a
1-[2-(3,4-dihydro-6,7-dimethy1-2-naftalenyl)ethylJpyperidin.
Representativními sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou, vedle sloučenin v dále zde uvedených příkladech, sloučeniny z následujících tabulek 1 a 2 a jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou a jejich N-oxidový derivát. V těchto tabulkách Me znamená methyl a Et znamená ethyl.
Tabulka 1
R1 R2 R3 R‘ R5 P
7-Me 6-Me H 2-Mé H 2
7-Me 6-Me H =0 (poloha 3) 2
7-Me 6 -Me H H H 3
7-Me 6-Me H H H 4
·· 4 * 4 9
9*9 9
Μ $
• 44 »
>4 4«·· • 4 • •4» •·
9 .9 • 9
Tabulka 1 (pokračováni)
R1 Ra R~ .... Ř4 R5 P
# · ’·. τ’····
6-Me 5-Me H H H 2
8-Me 5^Me H H H 2
8-Me 6-Me H H H 2
8-Me 7-Me H H H 2
6-Et 5-Ět H H H 4
7-Ét 5-Et H H H 2
7-Me 6-Me 8-Me H H 2
7-Me 6-OMe H H H 2
H 6-Me H H Ή 2
8-Me H H H H 2
H H 7-CF3 H H 2
H 5-F H 2-Me H 2
H 5-F H H H 3
H . 5-F H H H 4
H 5~F H 2-Me 5-Me 2
H 5^F H 3-F 3-F 2
Tabulka 2
Ř1 R2 R3
8-F f H H
6-C1 H H
-H 5-Br H
8-F 7-F H
7-OMe 6-F H
·« • •
• · 9 • 9
• 9 9 •
99·· ·· •
• • 9
···· * • 99
» ·· 9··· ·· · · 9 • · · · • ··· · • · · •99 ·· *
Tabulka 2.(pokračováni)
R1 _______________Ra_____ -... Ra r —i——*——·
n h _ vgb-i..4·. A- k 7-OMe »· H. ···-* ’·^··· 6-Me , -T.. Mk- >·< 5-F
7-Me 6-OMe 5-F
7-Me 6-Me 5-F
7-OMe 6-OMe 5-F
8-OMe 7-OMe H
8-OMe - 5-OMe H
7-OMe . 5-OMe H
6-OMe 5-OMe H
6-OCHJ9- •5 H
8-OCHjO- 7 H
6-CHaOH H H
7-CHaOH 6-Me H
6-COOH H H
7-COOH 6-Me H
6-COOMe H H
7-C00Me 6-Me H
7-Me 6-COOMe H
7-CHiOH 6-CHaOH H
7-COOH 6-COOH H
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou vyrábět například následujícími postupy.
Postup a: Sloučenina obecného vzorce I se vyrábí ták, Že se sloučenina obecného vzorce II
(II) « · «·· · * · v němž Rx, R2, R3, R4, R5, p a q znamenají jak shora uvedeno, podrobí dehydrataci.
Dehydratace se provádí za podmínek, které jspu vhodné pro ’dehýdratáčňí reakci' /álkohoiu*na*olefinT^Např í kla^^šloučen ina obecného vzorce II se nechá zreagóvat s dehydratačním činidlem ve vhodném rozpouštědle nebo bez rozpouštědla. Mezi dehydratáční činidla patří například anorganická kyselina (např. chlorovodík, bromovodík, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina boritá), organická kyselina (např. kyselina šfavélová, kyselina mravenčí nebo kyselina trifluoroctová), aromatická sulfonová kyselina (např. p-toluensulfonová kyselina), anhydrid Organické kyseliny (například anhydrid kyseliny octové), anhydrid kyseliny o-sulfobenzoové, bezvodá anorganická sůl (např. hydrogensíran draselný), chlorid anorganické kyseliny (např. thionylóhlorid nebo oxychlorid fosforečný), chlorid organické kyseliny (např. acetylchlorid), chlorid sulfonové kyseliny (např. p-toluensulfonylchlořid nebo methansulfonylchlorid), Lewisova kyselina (např. komplex fluoridu boritého s diethyletheřem nebo chlorid zinečnatý), jód, oxid hlinitý a silikagel. Rozpouštědlo by mělo být vybráno podle například typů použitého dehydratačního činidla a zahrnuje například aromatické uhlovodíky (např. benzen, toluen a xylen), ethery (např. diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan), ketony (např. aceton nebo ethýlmethylketon), acětonitril , alkoholy (např. inethanol, éthanol nebo isopropylalkohol), ethylenglykol, organické kyseliny (například kyselinu mravenčí, kyselinu octovou nebo kyselinu propionovou), pyridin, dimethylsulfoxid a vodu. Tato rozpouštědla se mohou používat samotná nebo ve směsi dvou nebo více rozpouštědel. Reakční teplota se může měnit podle například typů dehydratačního Činidla, ale obvykle se pohybuje v rozmezí od -20 do 200 °C. Kromě toho sloučenina obecného vzorce II použitá v dehydratační reakci může být ve formě komplexu s redukčním činidlem obsahujím atom boru, jako jsou borany, nebo jeho rozloženým produktem, který může být převeden na sloučeninu obecného vzorce I kyselým dehydratačním činidlem, jako je anorganická kyselina nebo organická kyselina.
Výchozí sloučenina obecného vzorce II se může vyrábět způsobem podle následujícího rěakčního schématu:
znamenají stejné skupiny jako R1 a Ra až na to, že fóřmylová a karboxylová skupina jsou chráněny.
Ve shora uvedeném reakčním schématu chráněná formylová skupina R1' a R2' zahrnuje například acetály (např. dimethoxymethyl, diethoxymethyl nebo ethylendioxymethyl), oximy (např. hydroxyiminomethylen) a chráněná karboxylová skupina zahrnuje například nižší álkoxykarbonylovou skupinu (např. methoxykarbonylovou nebo ethoxykarbónylovou) a ařalkyloxykarbonylovou skupinu (např. benzyloxykarbonylovou skupinu).
Každý stupeň shora uvedeného reakčního schématu je vysvětlen níže.
Stupen 1: Tento stupeň se provádí zreagováním sloučeniny obecnéhíTvzórce V nebo jej íh^*reaktivního ^derivátu se sloučeninou obecného vzorce IV za stejných podmínek konvenčními amidačními reakcemi.
Mezi reaktivní derivát sloučeniny obecného vzorce V patří například nižší alkylester (zvláště methylester), aktivovaný ester, anhydrid kyseliny a halogenid kyseliny (zvláště chlorid kyseliny). Mezi aktivované estery patří například p-nitrofenylester, 2,4,5-trichlorfenylešter a N-hydroxy-sukciriimidový ester. Mezi anhydrid kyseliny patří symetrický anhydrid kyseliny a směsný anhydrid kyselin, například směšný anhydrid kyselin s alkylchlořuhliČitanem, jako je ethylchloruhličitan nebo isobutylchloruhličitan, směsný anhydrid s aralkylchloruhličitanem, jako je benzylchloruhličitan, směšný anhydrid s arylchloruhličitánem, jako je fenylchloruhličitan a směšný anhydrid s alkanovou kyselinou, jako je isovalerová kyselina nebo kyselina pivalová.
Jestliže se v tomto stupni používá sloučenina obecného vzorce V jako taková, reakce se s výhodou provádí v přítomnosti kondenzačního činidla, jako jé Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid, hydrochlorid 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropy1)karbodiimidu, N, N'-karbonyldiimidazol, N, N'-karbónyldisukciriimid, 1-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin, difenylfosforylazid, anhydrid propanfosfonové kyseliny nebo benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylámino)fosfonium-hexafluorfosfát.
Reakce sloučeniny obecného vzorce V nebo je jího reaktivního derivátu se sloučeninou obecného vzorce IV se provádí v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla. Toto rozpouštědlo by mělo být vybráno podle například typu výchozí použité sloučeniny a patří sem například aromatické uhlovodíky (např. benzen, toluen a xylen), ethery (např. diethylether, tetrahyďrofuran a dioxan), ·· ···* halogenované uhlovodíky (například dichlormethan á chloroform), alkoholy (např. ethanol a isopropylakohol), ethylacetát, aceton, acetonitril, dimethylfórmamiď, 1,3-dimethyl-2-ímidazolidi- umu , vny iduhuaiu,
J* ’ -še mohou používat samotná nebo' jako~šměs'dvou nebo více rozpou ΐ
štědel. Rekace se popřípadě provádí v přítomnosti báze, jestliže je to hutné. Mezi báze patří například hydroxid alkalického kovu (např. hydroxid sodný nebo hydroxid draselný), uhličitan alkalického kovu (např. uhličitan sodný nebo uhličitan draselný) , hydrogenuhličitan alkalického kovu (např. hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný) nebo organická báze (např. triethylamín, tributylamin, diisopřopylethylamin nebo N-methylmorfolin). Nadbytečné množství sloučeniny obecného vzorce IV však může působit jako báze. Teplota reakce může být různá. Závisí například na typu výchozí sloučeniny. Obvykle je v rozmezí od -30 °c do 200 °C, s výhodou od -10 do 150 °c.
Výchozí sloučenina obecného vzorce V v tomto stupni se může vyrobit že 3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonu známým způsobem, například způsobem popsaným v J. Med. Chánu 17, 273 (1974), japonském patentovém prvním spisu č. 54-24 861 (Chem. Abstr. 91, 56 702b (1979).), Pharmaziá 41, 835 (1986); Yakugaku Zasšhi 110, 561 a 922 (1990), Hátárocycles 34 . 1303 (1992), Tetrahedron 48, 4Ó27 (1992) nebo zpiůsobem popsaným v referenčních příkladech 1 až 3 nebo jejich modifikovaným způsobem.
Výchozí 3,4-dihydró-l(2H)-haftalenony pro výrobu sloučeniny obecného vzorce V jsou komerčně dostupné nebo se mohou vyrábět známými způsoby, například způsobem popsaným v J. Chem. Soc. 1961, 4425, J. Org. Chein. 26, 1109 (1961), J. Heterocycl. Chem. 10, 31 (1973), USA patentu 4 022 791, Chein. Pharm. Bull. 25, 632 (1977), tamtéž 31, 2006 (19083), j. Med. Chem. 17, 273 (1974), tamtéž 50, 4933 (1985), japonském patentovém prvním spisu Č. 6-87 746, Syhth. Commun. 21, 981 (1991) nebo Tetrahedron Lett. 33, 5499’(1992) nebo jejich upravenými způsoby.
Jiná výchozí sloučenina obecného vzorce IV tohoto stupně je komerčně dostupná nebo se muže vyrobit známým způsobem, např íklad způsobem popsanýp^v_Synlétt.„1995, 55 nebo módifikoVa- r ným způsobem.
> w -·. «F J.muii ·η·< — * ? , ' Jí-»* *.· ·” “·>» — *-' ruinr··. L-·· J· S1“’ “
Sloučenina obecného vzorce VI, v němž p znamená číslo 2, se také vyrábí podle dále zde popsaných způsobů odstavců 1 až 3 referenčnho příkladu 9 nebo 12 nebo modifikovaným způsobem.
Stupeň 2: Tento stupeň se provádí tak, že se sloučenina Obecného vzorce VI nechá zreagovat s redukujícím činidlem, které je schopno zredukovat karbonylovou skupinu ketonu na alkoholovou hydroxylovou skupinu a zredukovat karbonylovou skupinu amidu na methylovou skupinu vé vhodném rozpouštědle. Mezi redukující činidla patří například hydrid nebo komplexní hydrid hlinitý, jako je hydridohlinitan lithný, diisobutylalumihiumhydrid, bis(2-methóxyethoxy)hydridohlinitan sodný nebo hydrid hlinitý, hydridoboritan sodný nebo kombinace hydridoboritanu sodného a Léwisovy kyseliny, jako je bezvodý chlorid hlinitý, chlorid kobaltnatý, komplex fluorid bor i tý-di ethyl ether, vodíkový komplex boru, jako je acetoxyhydridoboritan sodný nebo trifluoracetoxyhydridoboritan sodný, borany, jako je diboran, a triethylsilan-chlorid ziněčnatý. Rozpouštědlo by mělo být vybráno podle například typů používaných redukujících činidel. Patří sem například ethery (např. diethylether, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, dioxan a diglym), aromatické uhlovodíky (např. benzen a toluen), halogenované uhlovodíky (např. dichlormethan a chloroform), alkoholy (např. methanol a ethanol), kyysélina octová a pyridin. Tato rozpouštědla se mohou používat samotná nebo ve směsi dvou nebo více rozpouštědel. Reakční teplota se může měnit například podle typů používaných redukujících činidel, ále je obvykle v rozmezí od -10 do 130 °C. Redukční reakce se může provádět v inertní atmosféře, například pod dusíkem nebo ařcjohem. Jestliže se v tomto stupni používá sloučenina obecného vzorce VI, v němž R4 a Ř5 společně tvoří oxó- skupinu, je výhodné chránit tuto skupinu před reakcí konvenční chránící skupinou, jako je acetál (např. dimethylacetál, die• *· · thylacetál nebo ethylenacetál) nebo jako oxim. Jestliže se používá sloučenina obecného vzorce VI, v němž R1' a/nebo Ř2' zna....... mená chráněnovr f Qr^vloyQu skupinuja/nebQ GhřáHgHQu RarboxylQvou skupinu, chránící skupiny.v produktu se odstraní konvenčním způsobenT pó^redukciT^zTská*se*šloůčenina obecného“vzorce ΙΪ Sloučenina obecného vzorce II získaná v tomto stupni se může použít ve shora uvedené následné dehydrátační reakci bez isoláce nebo Čištění. Jestliže se jako redukční činidlo používá činidlo obsahující atom boru, jako jsou borany, sloučenina *' 1 obecného vzorce II se získává ve formě komplexu s redukčním činidlem obsahujícím atom boru nebo jeho rozloženým produktem, který se také může použít ve shora uvedené dehydrátační reakci jako takový.
Způsob b): Sloučenina obecného vzorce I se vyrábí také reakcí sloučeniny obecného vzorce III
(III), v němž Ř1, Ř\ R3 a p znamenají jak shora uvedeno, X a Y znamenají nezávisle na sobě reaktivní esterový zbytek alkoholu a Z znamená atom vodíku nebo Y a Z mohou společně tvořit vazbu, se sloučeninou obecného vzorce IV
(IV), v němž R“, R5 a q znamenají jak shora uvedeno.
Reaktivní esterový zbytek alkoholu X a Y obecného vzorce III zahrnuje například atom halogenu (např. chloru, bromu nebo jodu), nižší alkylsulfonyloxyskupinu (např. méthanšulfonyloxy nebo ethansulfonyloxy) a arylsulfonyloxyskupinu (např. benzensulfóhyloxy, p-toluenšulfonyloxy nebo m-nitrobenzensulfonyloxy).__ ______ _ ' I·—.1 I---IHI 1 H — VI ·>·9»·......... ’ ΗΙ· I ‘Reákce^lóúčeniiiý^óBéčnéhb^VZÓfče’!·!·! á sloučeniny obecně- ** “ '~ ho vzorce IV se obvykle provádí v přítomnosti báze ve vhodném rozpouštědle. Mezi tyto báze patří například uhličitan alkalického kovu (např. uhličitan sodný nebo draselný), organická báze (např. triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin nebo N-methylmorfolin), alkóxid alkalického kovu (např. methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydrid alkalického kovu (např. hydrid sodný nebo draselný) , ale jako ..báze může působit také nadbytek sloučeniny obecného vzorce IV. Rozpouštědlo by mělo být vybráno podle například typů použitých výchozích sloučenin a bází a zahrnuje například aromatické uhlovodíky (např. benzen a toluen), ethery (např. tetrahydrofuran, dioxan a diglymj, halogenované uhlovodíky (např. dichlormethan a chloroform), ketony (např. aceton nebo éthylméthylketóh), acetonitril, alkoholy (např. methanol, éthanol a isopropylalkohol), dimethylformamid a 1,3-dimethyl-2-imidazolidinoh. Táto rozpouštědla se mohou používat samotná nebo ve směsi dvou nebo více rozpouštědel. Reakční teplota se muže měnit podle například typů použitých výchozích sloučenin, ale obvykle se pohybuje v rozmezí od do 150 °G, s výhodou od 80 do 120 °CL
Výchozí sloučenina obečňého vzorce III se může vyrábět známým způsobem, například způsobem podle dále popsaných referečníčh příkladů 10 a 11 nebo modifikovaným způsobem.
Jestliže sě ve shora uvedených postupech a) a b) získává sloučenina obecného vzorce I, v němž R1 a/nebo R2 znamená alkoxy(s 1 aŽ 3 atomy uhlíku)karbonylovou skupinu, tato sloučenina obecného vzorce I se může převést na sloučeninu obecného vzorce I, =v němž R1 a/nebo R2 znamenají formylovou nebo hydroxymethylóvou skupinu redukcí konvenčním způsobem nebo na sloučeninu obecného vzorce I, v němž R1 a/nebo R2 znamenají karboxylovou skupinu, hydrolýzou konvenčním způsobem. Konverze na hydroxyme·· ····
1.7 thylovou skupinu je ilustrována v dále popsaném příkladu 71. Konverze na karboxylovou skupinu je ilustrována v příkladu 73. Konverze na formylovou_skupinu se.provádí redukcí při teplotě od -78 “C do -50 °C hydridém nebo vodíkovým komplexem hliníku (nápřahydridohlinitaném lithnýinT^diisoLutylálumiňiumhýdridém nebo biš (2-methoxyethoxy)hydridohlinitem sodným) jako redukčním činidlem.
Sloučenina obecného vzorce I získaná shora uvedeným postupem, se může isolovat a vyčistit konvenčním způsobem, jako je chromatografie, rekrystalizace nebo přesrážení. Sloučenina obecného vzorce I se získává bud ve formě Volné báze nebo ve formě její adiční soli s kyselinou, podle typů výchozích sloučenin, reakčních podmínek atd. Tato adiční sůl s kyselinou se převede na volnou bázi konvenčním způsobem, například reakcí s bází (např. uhličitanem alkalického kovu nebo hydroxidem alkalického kovu),. A naopak, volná báze se může převést na adiční sůl s kyselinou reakcí s různými kyselinami konvenčním způsobem.
Dále pák se sloučenina obecného vzorce I může převést na N-oxidový derivát v cyklické aminové části oxidací za konvenčních N-oxidačních podmínek. N-Oxidační reakcé se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce I s oxidačním činidlem ve vhodném rozpouštědle. Mezi oxidační činidla patří například peroxid vodíku a organické pérkyseliny, jako je kyselina peroctová, kyselina perbenzoová, m-chlorperbenzoová kyselina a mónoperftalová kyselina. Oxidační činidlo se obvykle používá v množství od 0,9 do 2 ekvivalentů k množství sloučeniny obecného vzorce I. Rozpouštědlo by mělo být vybráno podle například typů použitého oxidačního činidla a zahrnuje vodu, kyselinu octovou, alkoholy (např, methanol a ethanol), ketony (např. aceton), ethery (např. diethylether a dioxan) a halogenované uhlovodíky (např. dichlormethan a chloroform). Reakčni teplota může být různá. Závisí například na typu použitého oxidačního činidla a pohybuje sě obvykle v rozmezí -30 až 10Ό, s výhodou -20 až 30 °C.
9 ♦· 9999 ·
Farmakologické aktivity sloučenin podle předloženého vynálezu jsou ilustrovány následujícími farmakologickými pokusy na representativních sloučeninách předloženého vynálezu a hy-
pro léčení častého močení a močové inkontinence.
Příklady provedení vynálezu
Pokus 1
Inhibiční účinek na rytmické kontrakce měchýře (reflex močení)
Tento pokus byl prováděn podle způsobu Maggiho C, A. a Meliho A. [J. Pharmacol. Methods 10, 79 (1983)]. Je obecně přijímáno, že rytmické kontrakce měchýře vyvolané nakapáním solného roztoků do měchýře jsou zprostředkovány cestou reflexu močení podobně jako přirozené močení.
Byly použity krysí samičky Std-Wistar o hmotnosti 160 až 190 g ve skupinách pó 3 až 4 zvířatech. Pod urethanóvou anestezií (1 g/kg, subkutánně) byly obě uretry svázány a rozříznuty na straně ledvin po incisi břicha ve střední linii. Kanyla napojená na injekční stříkačku á převodník tlaku byly vloženy do měchýře vnějším ústím močové trubice a navázány kolem vedlejší uretry. Zvířata byla ponechána 30 minut po operaci. Potom byl měchýř pomalu plněn teplým solným roztokem (0,4 až 1 ml) injekční stříkačkou, dokud nebyly indukovány rytmické kontrakce. Změna intravézikálního tlaku byla zaznamenávána na zapisovači převodníkem tlaku. Když se rytmické kontrakce ustálily, byla vloženou kanylou intraduodenálně podána testovaná sloučenina rozpuštěná nebo suspendovaná v 0,5% (hmotn.) vodném tragantovém roztoku. Vliv každé sloučeniny na kontrakční frekvenci býl sledován každých 15 minut až do 2 h po podání.
Tabulka 3 ukazuje inhibiční účinek kontrakční frekvence (2 h) na předepsanou dávku každé testované sloučeniny nebo dáv*· « ·· ··♦· ·♦ ♦♦ · 9 t • · · 9 9 • ···♦ * · 9 · ·«« 9
9 9 9 9 9 • 99 9 · · · · · ·· « 9 9 ku testované sloučeniny potřebné pro 50% inhibici kontrakční frekvence (hodnota ED50). Stupeň inhibice kontrakční frekvence . (2 h).bylayviádřena^íako,střední,hodnota_,stupně .inhibice každych 15 minut pó dobu 2 h po podání, který byl vztažen na kontrakční frekvenci v době 15 minut ^předpodáníτη'. 'ΐΐοΰηοta EDM bylá stanovována způsobem podle Lichťfielda-Wilcóxona [J. Phařmacol. Exp. Ther. 96, 99 (1949).] na základě stupně inhibice kontrakční frekvence (2 h) každé dávky.
Tabulka 3
Inhibiční vliv na rytmické kontrakce měchýře testovaná inhibiční účinek na kontrakční frekvenci:
sloučenina ED50 (mg/kg, i.d.) nebo dávka; inhibice (%)
příklad 1 EDS0 = 4,3 mg/kg
příklad 2 ED50 = 4,4 mg/kg
příklad 3 10 mg/kg; 38 %
příklad 4 ED5O = 11, 4 mg/kg
příklad 6 10 mg/kg; 42 %
příklad 8 30 mg/kg; 62 %
příklad 9 10 mg/kg; 47 %
příklad 10 10 mg/kg; 33 %
příklad 11 30 mg/kg; 60 %
příklad 12 10 mg/kg; 35 %
příklad 13 30 mg/kg; 77 %
příklad 14 10 mg/kg; 49 %
příklad 15 10 mg/kg; 44 %
příklad 18 30 rog/kg; 51 %
příklad 20 30 mg/kg; 67 %
příklad 26 EDS0 - 29, 1 mg/kg
příklad 32 10 mg/kg; 47 %
příklad 34 30 mg/kg; 65 %
příklad 36 ED50 — 12 z 9 mg/kg
příklad 41 10 mg/kg; 38 %
příklad 43 ED50 — 11, 1 mg/kg
příklad 44 10 mg/kg; 34 %
Tabulka.3 (pokračování) testovaná inhibiční účinek ná kontrakční frekvenci sluučeniřiči · p. <!
příklad 45 příklad 46 příklad 47 příklad 49 příklad 50 příklad 52 příklad 53 příklad 54 příklad 55 příklad 56 příklad 58 příklad 60 příklad 62 příklad 66 příklad 68 příklad 72 příklad 74 mg/kg; 48 % EDS0 = 12,4 mg/kg mg/kg; 37 % mg/kg; 46 % mg/kg; 50 % mg/kg; 52 % mg/kg; 35 % mg/kg; 43 % mg/kg; 43 % mg/kg; 34 % mg/kg; 34 % mg/kg; 33 %
EDso -6,1 mg/kg mg/kg; 34 %
EDS0 = 7,4 mg/kg mg/kg; 49 % mg/kg; 42 % sloučenina A
EDso = .34,8 mg/kg
Jak je zřejmé z tabulky 3, všechny sloučeniny podle předloženého vynálezu testované v tomto pokusu vykazovaly významné inhibiční účinky ná frekvenci rytmických kontrakcí měchýře, zvláště účinky sloučenin z příkladů 1 a 2 byly osmkrát silnější než účinky hydrochíoridu inaperisonu (sloučenina A). Dále pak účinky sloučenin z příkladu 62, 68, 4, 36 a 43 byly přibližně 5,7, 4,7, 3, 3a 3krát silnější než účinky hydrochíoridu inaperisonu.
Vedle toho sloučeniny z příkladů 2, 3, 4, 12, 20, 26, 36,
41, 43 až 47, 49, 50, 56, 62, 68 a 72 nevykazovaly jenom ínhi21 biči kóntrakčňí frekvence, ale potlačovaly také amplitudu kontrakce.
Pokus 2
A·*· » »· - .!»< -uBto- φ» III Ι·|0ΙΙ·Β^|||| II li 4**·' X ·ί»··Ι*1 *·** » R Μ 11 W ·» - 1» * Vliv na kontrakce měchýře indukované stimulací pánevního nervu
Byli použiti krysí samci Std-Wistar o hmotnosti 250 až 350 g. Pod urethanovou anestezií (1 g/kg, i.p.) byly obě uretry svázány a rozříznuty na straně ledvin po incisi břicha ve střední linii. Když byl periferní konec pánevního nervu, stimulován, byla jedna strana pánevního nervu odříznuta. Když byl centrální uříznutý konec neřvu stimulován, byla jedna strana pánevního nervu odříznuta podobně jako při stimulaci periferního konce po odříznutí obou podbřišníčh nervů. Potom byl odkryt měchýř, kanyla napojená na injekční stříkačku a převodník tlaku byly vloženy do měchýře malou incisi na vrcholu lebky a védléjší uretra byla pak navázána. 15 minut po operaci byl infuzí injekční stříkačkou podán do měchýře teplý solný roztok (0,1 až 0,2 ml) v tak malém množství, aby nezpůsobil žádné rytmické kontrakce. Změna intravezikálního tlaku byla zaznamenávána na zapisovači převodníkem tlaku. Pánevní nerv byl stimulován na periferním uříznutém konci nebo na centrálním konci párem platinových elektrod s trváním pulsu 1 milisekunda, napětím 3 V a frekvencí 10 Hz (u periferní části) nebo napětím 5 V a frekvencí 20 Hz (u centrální části) každých 5 sekund po dobu 2 minut. Testované, sloučeniny rozpuštěné v destilované vodě byly podávány injékčně v dávce 5 mg/kg kanylou vloženou do jugulární žíly.
Tabulka 4 ukazuje stupeří inhibice testovanými sloučeninami kontrakcí po 2, 4, 10 a 20 minutách od podání testované sloučeniny, který byl vypočten jako srovnání s kontrolní odpovědí před podáním testované sloučeniny a bylsřovnán s účinkem skupiny neošetřené ředidlem (destilovaná voda) (nepárový t-test). Každá hodnota v tabulce znamená střední hodnotu ± standardní chyba pro 3 až 4 zvířata.
w v V • ··
♦ » • * ·· • · ·
• • • · ·
V • • *·· «
• O 0
K·· * ··· • 99 ·* ♦
Tabulka 4
Vlivná kontrakce měchýře indukované jtimulací pánevního nervu
těsto- **’ váná slóučenina stupeň“inhil l □ice*(%)kontrakce -způsobené stimulací-* jříznutého periferního konce
2 minuty 4 minuty 10 minut 20 minut
kontrola “4,117,4 -2,4+7,5 3,0+5,0 6,618,1
příklad 1 4,214,4 3,4+4,4 3,217,5 9,6+8,6
příklad 2 0,4+5,2 16,317,0 13,7+4,5 19,0+7,5
příklad 43 2,413,3 5,8+6,3 6,3+8,1 17,2+12,2
sloučenina A 6,2+5,1 14,7+4,0 25,114,2* 31,612,5*
těsto- stupeň inhibice (%) kontrakce způsobené stimulací vaňá uříznutého centrálního konce š lou- . ______________________________ ___________. .
čénina 2 minuty 4 minutý 10 minut 20 minut
kontrola -8,115,0 -1,415,1 -1,5+11,6 1,719,2
příklad 1 26,3+10,0* 27,615,6** 36,8+10,1 44,115,8**
příklad 2 13,5+5,1* 17,7+2,8* 25,613,7** 24,9+4,1
příklad 43 6,0110,8 22,819,7 28,3+4,0 37,315,0*
sloučenina A 21,0110,7* 22,5+7,3* . 29,317,7 40,618,8*
[poznámka]: * : p<0,05, **: 0,01 (při srovnání s kontrolní
skupinou, studentův t-test)
Jak je zřejmé z tabulky 4, účinky sloučenin z příkladů 1, 2 a 43 na kontrakce měchýře indukované stimulací centrálního uříznutého konce byly silnější než účinky na kontrakce indukované stimulací periferního uříznutého konce, výsledek ukazuje, že účinky sloučenin podle vynálezu mohou být zprostředkovány hlavně centrálním nervovým systémem.
• · • ·
Pokus 3 .
Inhibiční účinek na probatorní chováni —— ByÍi«pGúžiti*kryší-samci*Std-Wistar-o;hmoťnosťi~150-až 200-»·— » g ve skupinách po 5 zvířatech. Jednu hodinu po orálním podání testovaných sloučenin suspendovaných v 0,5% (hmotn.) tragaritovém roztoku byla zvířata umístěna po jednom do klečí pro testy (25 x 35 x 30 cm) na zařízení Ariiméx activity meter (Fárad Co., Švédsko). Bezprostředně potom byl započato pohybové počítání, které trvalo 3 minuty. Byla stanovena střední hodnota probatorního chování (poČet/3 minuty) pro skupinu ošetřených testovanou sloučeninou a potom byl vypočten inhibiční účinek každé testované sloučeniny při srovnání s kontrolní skupinou (ošetřena 0,5% (hmotn.) vodným tragantovým roztokem), výsledky jsou uvedeny v tabulce 5 spolu s výsledky pokusů 4 a 5.
Pokus 4
Inhibiční účinek na polysynaptický špinální reflex
Tento pokus byl proveden podle způsobu Itoha a spol. [Japan J. Pharmacol. 23, 1125 (1982).]. Byli použiti krysí samci. Std-Wistar o hmotnosti 250 až 350 g ve skupinách po 4 až 6 zvířatech. Pod anestezií intraperitonéální injekcí kombinací urethanu (400 mg/kg) a a-chloralosy (50 mg/kg) byly krysy upevněny do stereotaxického zařízení svorkou na páteři a holeni. Koncentrická jehlová elektroda byla vložena do levého lýtkového svalu. Centrální konec lýtkového neřvu na stejné straně byl šupřamaxiálně stimulován elektrickým stimuíátorem (pravoúhlý puls, 0,1 msek, 0,1 Hz). Testovaná sloučenina rozpuštěná v detailované vodě byla podávána injekcí kánylou vloženou do pravé femorální žíly. Vyvolaný elektromyogram byl periodicky zaznamenáván .(2., 5, 10, 20 a 30 minut po injekci). Inhibiční účinek testovaných sloučenin na amplitudu evokovaného elektromyogramu byl vyjádřen jako procento proti amplitudě před podáním a po podání. Hodnota ID50 (dávka požadovaná pro 50% inhibici amplitudy) byla
vypočtena způsobem podle Litchfield-Wilcoxpna na základě maximálního inhibiČního účinku každé dávky. Výsledky jsou uvedeny v tabulce Sjšpolu s výsledky_pokusů 3 a 5.
. 1,11^ | |Ι||^»ΙΙ I*·»!·.·* |W> .·. — _ _ W .v,
Pokus 5
-Akutní toxicita
Myší samci ddY o hmotnosti 18 až 25 g byly použiti ve skupinách po 5 až 15, zvířatech. Testované sloučeniny suspendované v 0,5% (hmotn.) vodném tragantovém roztoku byly podány orálně. Sedm dnů pó podání byla zkoumána úmrtnost. Hodnota LD50 (50% smrtelná dávka) byla vypočtena způsobem podle Litchf ield-Wilcoxona. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5 spolu s výsledky pokusů 3 a 4.
Tabulka 5
Inhibiční účinek ria probatorní chování, inhibiční účinek na pólyšynaptický spinální reflex a akutní toxicita
testovaná sloučenina inhibiční účinek na probatorní chování inhibiční účinek na postsynaptický spinální reflex akutní toxicita
dávka(p.o.) inhibice (%) IĎ50 ( 1 · V · ) LD5O (p. 0.)
př. 1 500 mg/kg 16,2 > 10 mg/kg 556 mg/kg
př. 2 500 mg/kg 0 > 8 mg/kg 620 mg/kg
př. 43 500 mg/kg 20,0 3,82 mg/kg 1043 mg/kg
s louč. A 500 mg/kg 28,3 4,22 mg/kg 458 mg/kg
Z tabulky 5 jé zřejmé, že inhibiční účinky sloučenin z příkladů 1 a 2 na probatorní chování byly méně intenzivní než účinky sloučeniny A a Že inhibiční účinek sloučeniny z příkladu 43 na probatorní chování byl téměř shodný s účinkem sloučeniny • e ·
A. v pokusu spinálňího reflexu byl inhibiční účinek sloučeniny z příkladu 43 téměř shodný s účinkem sloučeniny A, ale účinky sloučenin^ž- přík3.aidů-_'Í:^a>2:-hy1 y mnohow.slabší pež.úč.Íňek šlóu- _ čeniny A. Akutní toxicita sloučeniny z příkladu 43 byla asi • 'IljU · ·. 1 * 41»^· ·-***-**- r· ** WfW **“ li·—i II lil *** '* * IWW - <·+-<—-> Λ 1 dvakrát nižší než toxicita sloučeniny A a akutní toxicity sloučenin z příkladů 1 á 2 byly také nižší než akutní toxicita sloučeniny A.
I>
Při celkovém posouzení těchto výsledků a výsledků pokusu 1 lze říci, že inhibiční účinky sloučenin z příkladů 1, 2a 43 na rytmické kontrakce měchýře (reflex močení) jsou dobře odděleny od vedlejších účinků, jako je centrální deprese a inhibice spinálního reflexu, á od toxicity, při srovnání se sloučeninou A.
Jak je zřejmé ze shora uvedených výsledků, sloučenina obecného vzorce I, její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou a její N-oxidový derivát (zde dále příležitostně označované jako sloučenina podle předloženého vynálezu) vykazují silný inhibiční účinek na reflex močení a vykazují nízkou toxicitu a tedy jsou tyto sloučeniny užitečné jako činidla pro léčení častého močení a močové inkontinence, zvláště při léčení různých Onemocnění způsobených poklesem objemové kapacity měchýře (například nestabilní měchýř, neurogenní měchýř, chronická cystitida, chronická prostatitida a nervová poíakisurie), která je indukována různými faktory.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány buá orálně, parenterálně nebo rektálně, výhodné je však podávání orální . Dávka sloučenin podle předloženého vynálezu může být různá, podle například druhů sloučenin, cesty podávání a podle stavu a věku pacientů, obvykle je však dávka v rozmezí od 0,1 do 20 mg/kg/den, s výhodou v rozmezí 0,4 až 10 mg/kg/den, která se podává jednou denně nebo rozdělená do několika jednotek.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se obvykle podávají ve formě farmaceutického prostředku, který se připravuje smí-
• to to • to • to « v to
to to to to • ·· to
« · to to to to · to to to to
to • • to to! •
··· · to • · · • toto to«
cháním účinných sloučenin s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo mohou .znamenat konvenční, ředidla „nebo, nosiče , která se obvykle používají v oblasti farmacie a nereagují se sloučeninami podlé předloženého vynálezu. Vhodnými příklady farmaceuticky přijatelného nosiče nebo ředidla jsou například laktbsa, inositol, glukosa, mánitol, dextran, škrob, zvláště předželatinovaný škrob, sacharosa, hlinitokřemičitan hořečnatý, syntetický křemičitan hlinitý, krystalická celulosa, sodná, sůl karboxymethylcelulosy, hydroxypolyškrob, vápenatá sůl karboxymethylcelulosy, ionexová pryskyřice., methylcelulosa, želatina, arabská guma, hydroxypropylcelulosa, málo šubstitituovaná hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, póly viny lpyrrolidon, polyvinylalkohol, kyselina alginová, alginát sodný, lehká bezvodá kyselina křemičitá, stearát hořečnatý, tálek, karboxyvinylový polymer, oxid titanu, sorbitanové estery mastných kyselin, laurylsulfát sodný, glycerin, estery glycerinu s mastnými kyselinami, vyčištěný lanolin, glyceroželatina, polysorbát, makrogol, rostlinné oleje, vosk, kapalný parafin, bílá vazelína, neiontová povrchově aktivní činidla, propylenglykol a voda.
Farmaceutickým prostředkem jsou například tablety, tobolky, granule, prášky, sirupy, suspenze, čípky, náplasti a injekční přípravky. Tyto přípravky se mohou vyrábět konvenčním způsobem. Při přípravě kapalin se sloučenina podle předloženého vynálezu při podávání může rozpustit nebo suspendovat ve vodě nebo vé vhodném jiném rozpouštědle. Tablety a granule se mohou konvenčním způsobem potáhnout.
Tyto farmaceutické prostředky mohou obsahovat sloučeninu podle předloženého vynálezu v množství větším než 0,1% hmotn., s výhodou 1 až 70 % hmotn. Tyto farmaceutické prostředky mohou také obsahovat jiné terapeuticky účinné sloučeniny.
Předložený příklad jé ilustrován podrobněji následujícími příklady a referečními příklady, které by neměly být zkonstruovány jako jeho omezení.
Identifikace sloučenin sé provádí elementární analýzou, hmotnostním spektrem, ÍČ spektrem, NMR spektrem atd.
V následujících příkladech a referenčních příkladech mohou
9« * '►*>- J·^ l’ JimilfM· ,ιΗΚ >— 'WHMMki . tfe· Μ Wh '** V A* rifebýt pro zjednodušení popisu používány následující zkratky: .
Me znamená methylová skupina,
Et znamená ethylová skupina, ’
Ph znamená fenylová skupina,
Fu znamená kyselina fumarová,
MA znamená kyselina maleinová,
OX znamená kyselina štavelóvá,
A znamená ethanol,
AC znamená aceton,
AN znamená acetonitril,
DE znamená diethylether,
EM znamená ethylmethylketon a
IP znamená ispropylalkohol.
Příklad 1
Přípraval-[2-(5-fluor-3,4-dihydro~2-naftalenyl)ethylJpyrřolidinu
K roztoku 5-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-[ 2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-l-naftalenolu (20,0 g) v toluenu (250 ml) se přidá monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (16,2 g) a směs se vaří pod zpětným chladičem přeš noč. Po ochlazení se reakční roztok promyje postupně IN vodným roztokem hydroxidu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se zahustí. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí toluenu έ ethylacetátem v poměru 5:1 (obj.)). Frakce, které obsahují žádanou sloučeninu se spojí. Zahuštěním zá sníženého tlaku se 2íská žádaná sloučenina (12,6 g) jako olejovitý produkt.
Shora uvedená volná báze se rozpustí v 30% (hmotn.) roztoku chlorovodíku v ethanolu (100 ml). Směs se zahustí za sní28 ženého tlaku, aby se odstranil ethanol. Ke zbytku se přidá diethyletehř. Vysrážené krystaly se odfiltrují a přékrystaiůjí ž acetonitrilu. Získá se tak hydrochlorid žádané sloučeniny
'. w _ .w-r _ — —1 * T ——_ HM. “ ---------------κ : M---------: :—m--------a w χ i · ι ·ι·ι ^-7—rs·· (4,5 g), t.t. 194 až 198 ÓC. ’
Příklad 2
Příprava 1-[2- (3,4-dihydro-6,7-dimethyl-2-naftalenyl)ethyl]pyrrolidinu
1,2,3,4-Tetrahydró-6,7-dimethyl-2-[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]-l-naftalenol (24,0 g) se rozpustí ve 30% (hmotn.) roztoku chlorovodíku v ethanolu (240 ml). Směs se vaří pod zpětným chladičem jednu hodinu. Reakční roztok se zahustí za Sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve vodě. Směs se zalkalizuje uhličitanem draselným a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným a zahustí še za sníženého tlaku odstraněním rozpouštědla . Odparek sé vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí chloroformů s méthanolem v poměru 10:1 (obj.)). Frakce, které obsahují žádanou sloučeninu, se spojí. Zahuštěním za sníženého tlaku se získá žádaná sloučenina (14,5 g) jako olejovítý produkt.
Shora uvedená volná báze se nechá zreagovat s 30% (hmotn.) roztokem chlorovodíku v ethanolu stejným způsobem jako v příkladu 1. Získá se její hydrochlorid, který se dále překrystaluje z ethanolu. Získá se ták hydrochlorid žádané sloučeniny, t.t. 212 až 214 °C. H-NMR spektrum (200 MHz, (CD3)2SO, S, ppm): 1,75 až 2,08 (m, 4 Η), 2,10 až 2,77 (m, 2 Ή), 2,14 (s, 6H), 2,53 až 2,77 (m, 4 Η), 2,83 až 3,15 (široký s, 2 Η), 3,15 až 3,39 (m, 2 H) , 3,39 až 3,68 (široký s, 2 Η), 6,24 (s, 1 Η), 6,79 (s, 1 H), 6,88 (s, 1 Η), 10,85 (Široký s, 1 H).
Příklad 3 až 41
Shora uvedené l,2,3,4-tetrahydro-2-[(ú-(l-cyklický amino)29 alkyl]-l-naftálenoly byly nechány reagovat stejným způsobem jako v příkladu 1 nebo 2. Získají se tak sloučeniny uvedené v ^tabulce^.6 ,^1.,.2 f.J.-.é-TětrfhydřoriSir ω-(1-cyklický. amino) alkyl ]-1-naftalenoly se připraví reakcí odpovídajících 1-[ω-( 1,2,3,4.*** ’ '♦· l .M ' _* * II-Mr. MMMh liM.^IP ah il^ť·'wi i· . LM*
-tetrahydro-l-oxo-2-naftalenyl)alkanoyl]cyklických aminů, které byly získány v referenčních příkladech 4 až 7 stejným způsobem jako v referenčním příkladu 8.
Tabulka 6
č. r1 R2 P q Q t. t. rc) pi rozpouštědlo ro krystaližaci
3 H H 3 5 MA 105-106 IP
4 H. H 4 4 HC1 142-144 AN
5 H H 4 4 FU 125-128 AN
6 H H 4 5 OX 151-153 A
7 H H 5 5 OX 144-145 A
8 H 5-F 2 5 MA.3/4 H2O 120-121 IP
9 H 5-F 2 6 HC1 201-205 AN
1.0 H 6-F 2 4 HC1 181-185 A-AC
11 H 6-F 2 5 MA. 1/2 Ha0 118-119 IP
12 H 7-F 2 4 HC1.3/20 HaO 207-209 ΪΡ
13 H 7-F 2 5 MA.1/2 H20 106-107 IP
14 H 5-C1 2 4 HC1 168-169 EM
15 H 7-Cl 2 4 HC1 223-227 EM
16 H 7-Cl 2 5 MA 127-129 AN
1'7 H 5-Me 2 4 HC1 182-184 EM
18 H 5-Me 2 5 MA 170-171 A
19 H 6-Me 2 5 MA 107-108 IP
20 H 7-Me 2 4 MA 92-93 IP
Tabulka 6 (pokračování; 30 . **. * · · · · · ... · · . · * . .... . · · · ··· ; . . · · » · ···· · ··· ··· ·· ·
č. * P2--------- -a- Γ). -t.t. rozDouštědlo . _ _
(°C) pro krystalizaci M --φ·».. «Μ H·· p - Wll^lWÍI 1 KUN Ar ·
21 H 7-Mé 2 5 MA 134-136 IP
22 H 7-Et 2 4 HCI 196-198 EM
23 H 7-Et 2 5 ÓX 175-177 A
24 H 5-ÓMe 2 4 MA 117-119 IP
25 H 5-OMe 4 4 FU 208-214 AN
26 H. 5-OMe 2 5 MA 131-132 IP
27 H 5-OMé 2 4 HCI 182-186 AN
28 H 5-0Et 2 5 MA 158-160 A
29 H 5-OMe 2 6 OX 172-174 A
30 H 5-OMe 3 5 OX 132-134 A
31 H 5-OMe 4 5 MA 109-110 A
32 H 5-OMe 5 5 ÓX ,135-140 A
33 H 6-OMe 2 5 MA - 116-117 IP
34 H 7-0Me 2 5 OX 179-180 A
35 H 5—OH 2 5 MA 151-152 EM
36 7- F 6-F 2 4 HCI 198-201 EM
37 7- Cl 6-C1 2 4 HCI 229-230 EM
38 7- OEt 6-F 2 5 HCI 205-210 AN
39 7- Me 5-Me 2 4 HCI.1/10 H2O 178-182 AN
40 7- Me 5-Me 2 5 HCI. 1/5 H2O 229-233 AN
41 7- •Me 6-Me 2 3 MA 116-119 AN
42 7- Me 6-Me 2 5 MA 157-158. IP
43 7- Me 6-Me 2 5 HCI 244-246 AN
44 7- Me 6-Me 2 6 HCI 238-240 AN
45 7- Me 6-Me 2 7 HCI.1/10 h2o 208-213 AN
46 7- •Et 6-Et 2 4 FU 108-111 AN
. 4.7 7 '“(CH2)3-6 2 4 FU 178-183 AN
48 7 '-(CH2)3-6 2 5 MA 155-157 A
49 7 '-0CH20-6 2 4 HCI 207-212 EM
Příklad 50 .-, - Příprava^.1-12-13. A^dihydroró7-d imethy1 -2-naf ta lény 1) ethy 1 ]- . ...
-2,5-dimethylpyrrolidinu
1-f(X,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethyl-l-oxo-2-naftalenyl)ačetyl]-2,5-dimethylpyrolidin se nechá zreagovat stejným způsobem jako v referenčním příkladu 8¼ Získá še 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethyl-2-[2-(2,5-dimethy1-1-pyrrolidinyl)ethyl]-1-naftalenol jako olejovítý produkt, který byl dále zregován stejným způsobem jako v příkladu 2. Získá se tak hydrochlorid žádané sloučeniny, t.t. 227 až 229 °C (rekrystalován z acétonitrilu).
Příklad 51
Příprava 1-[2- (3,4-dihydro-6,7-dimethyl-2-naftalenyl)ethyl]-2-(methoxymethyl)pyrrolidinu
1-[(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethyl“Í-oxo-2-naftalenyl)acetyl]-2-(methoxymethyl)pyrolidin se nechá zreagovat stejným způsobem jako v referenčním příkladu 8. Získá se tak 1,2,3,4-tetráhydro-6,7-dimethyl-2-[2-(2-(methoxyměthyl)-l-pyrrolidinyl)ethyl]-1-naftalenol jako olejovítý produkt, který byl dále zregován stejným způsobem jako v příkladu 1. Získá se tak fumarát žádané sloučeniny, t.t. 166 až 168 °C (rekrystalován z acetonitrilu).
Příklad 52
Příprava 1-[2-(5,7-dihydro-3,4-dihydró-2-naftalenyl)ethyl]-pyrrolidinu
K boraňověmu komplexu s 5,7-dif luor-1,2,3; 4-tetrahydro-2-[2-(l-pýrrolidinyl)ethýl]-l-naftalenolem, který še 2Íská v následujícím referenčním příkladu 9, se přidá monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (4,1 g) a toluen (54 ml). Směs se vaří •
h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční roztok promyje 10% (hmotn.) vodným roztokem hydroxidu sodného, vysuší se nad bezvodým.síranem sodným.a„zahustí.se.za sníženého tlaku, .
—*— ·* i*'--r--=—r* · ----:----=----------7-----‘“.nu---rmír—ϊ--:----------——at--ik—*—T———'—;--w·—mc—w·---— ' -i*—n··»·———i—«:----o--— aby se odstranilo rozpouštědlo. Odparek se přečistí cnrómatografií na sloupci silikagelu (eluce směsí chloroformu š methanolem v poměru 50:1). Frakce, které obsahují žádanousloučeninu, se spojí a záhustí se za sníženého tlaku. Získá še tak žádaná sloučenina (2,0 g) jako olejovitý produkt. Takto získaný produkt se nechá zreagovat s kyselinou.štavelovou v ethanolu konvenčním způsobem. Získá se jeho štávelán, který se dále překrystaluje z acetonitrilu. Získá se tak štavelan žádané sloučeniny, t.t. 146 až 149 °C.
Boranový komplex s 5-f luor-1,2,3,4-tétrahydro-2-[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl ]-l-naftalenolem, který se získá v následujícím referenčním příkladu 12, se nechá zreagovat stejným způsobem jako ve shora uvedeném příkladu. Získá sé tak sloučenina z příkladu 1.
Příklad 53 až 57
Boranové komplexy s odpovídajícím l,2,3,4-tetrahydro-2-[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]-l-natálenolem, které byly získány stejným způsobem podle níže popsaného referenčního příkladu 9, se nechají zreagovat stejným způsobem jako v příkladu 52. Získají se tak sloučeniny uvedené v tabulce 7.
i!
* •
• · • · ·
• •
• • * · · ♦ - ·
• • • ; ·
··* «·« M *
Tabulka 7
př. ¢. R1 R2 R‘ Q t.t. (°C) rozpouštědlo pro krystalizaci
53 H 5-F F HC1 203-205 . EM
54 6-ý 5-F H HC1 202-204 EM
55 8-F 5-F H OX 161-165 ÁN
56 H 7-COÓMe H HC1 191-192 EM
57 7-Me 6-Me F HC1 204-206 EM
Příklad 58
Příprava 1-(2-( 3,4-dihydro-7-methoxy-2-naftaleny1)ethyl]-pyrrolidinu
Ke 3,4-dihydro-7-methoxy-2-nafta1enyl-methansulfonátu, který byl získán jak je dále popsáno v referenčním příkladu 10, se přidá acetonitril (70 ml) a pyrrolidin (3,5 g). Směs se vaří 6 h pod zpětným chladičem. Směs se zahustí za sníženého tlaku. Odstraní se tak rozpouštědlo. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí chloroformu s methanolem v poměru 50:1). Frakce, které obsahují žádanou sloučeninu, se spojí a zahustí se za sníženého tlaku. Získá še tak žádaná sloučenina (2,5 g) jako olejovitý produkt.
Shora uvedená volná báze sě nechá zreagovat s 30% (hmotn.) roztokem chlorovodíku v ethanolu stejným způsobem jako v příkladu 1. Získá sé tak její hydrochlorid, který překrystalováním z ethylmethylketonu poskytne hydrochlorid žádané sloučeniny, t.t. 161 až 163 °C.
*««» ·*
Příklady 59 až 61
Odpovídá jící^Jť4-dihydro-2-naftalenethyl-fflethanšulfonáty,— .síí- -___ které byly získány stejným způsobem jako v dále popsaném referénčním příkladu 10, se nechají zreagovat stejným způsobem jako v příkladu 58. Získají se tak následující sloučeniny:
(příklad 59:) Hydrochlorid 1-[2-(3,4rdihydro-Z-naftalenylΙο thyl] pyrrol idipu, t.t. 205 až 207 “C (rekryštaloVán ze směsi ethapolu s diethyletherem), (příklad 60:) hydrochlorid l-[2-(3,4-dihydro-2^naftalenýl)ethyl]-3-hydroxypyrrolidinu, t.t. 126 až 128 °C (rekrystalován z ethylmethylketonu) a (příklad 61:) hydrochlorid 3-fluor-l-[2-(3,4-dihydro6,7-ďimethoxý-2-naftalény1)ethyl]-pyrrolidinu, t.t. 202 až 205 °C (re- , krystalován z ethylmethylketonu).
Příklad 62
Příprava 1-[2-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2-naftalenyl)ethyl]pyrrolidinu
K i,2,3,4-tetrahydro-2-(2-methansulfonyloxyethyl)-6,7-dimethoxy-1-naftalényl-methansulfonátu; který se získá podle dále popsanéhoreferenčního příkladu 11, se přidá acetonitril (72 ml) a pyrrolidin (4,5 g). Směs se vaří 6 h pod zpětným chladičem. Potom se zahustí za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně šilikagelu (eluce směsí chloroformu s methanolem v poměru 50:1). Frakce, které obsahují žádanou sloučeninu, se spojí a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se žádaná sloučenina (3,5
g) jako olejovitý produkt.
Shora uvedená volná báze se nechá zreagovat s 30% (hmotn.) roztokem chlorovodíku v ethanolu stejným způsobem jako v příkladu 1. Získá se její hydrochloriod, který se dále překřystalujé z ethylmethylketonu. Získá se tak hydrochlorid Žádané
4 · • ♦ 4 4« » ·. 4
• • 4 4 4 4 ·* 4
• ···· 4 4 4 • 444 1 4
• 4 4' 4 4 4
444 4 • 444 44 4 44 4
.i sloučeniny, t.t. 204 až 206 °C.
Příklady 63 až ,.70 _____... ' M
Odpovídající 1,273',4-tětVahýdro^-j 2-methansulfoňyloxy- ·:
ethylJ-l-naftalenyl-methansulfonáty, které se získají stejným způsobem jak jé popsáno níže v referenčním příkladu 11, se nechají zreagovat stejným způsobem jako v referenčním příkladu 62. Získají se ták sloučeniny uvedené v tabulce 8. Rozpouštědlem pro rekryštaližáci je diethylether pro sloučeninu z příkladu 63 a ethylmethylketon pro sloučeniny ze všech zbývajících příkladů.
Tabulka 8
př. č. Rl R2 R3 R4 R5 Q t.t. (eC))
63 H 5-F H OH H - 74-78.
64 6-OMe H H H H HC1 225-227
65 H H 7-Ph :H H HC1 194-196
66 7-Me 6-Mé H OH H HC1 191-194
67 7-Me 6-Me H F F HC1 207-209
68 7-OMé 6-Me H H H HC1 220-221
69 7-0CH2CH H H H HC1 206-209
70 8-OMe 7-OMe 6-OMe H H HC1 184-186
·
Příklad 71
Příprava l-[2-(3,4rdihydro-7-hydroxymethyl-2-naftalenvl')ethvll-_ ^ _ .
pyrroliainu ς* .a, MU· I* ' « v, f· <* ·|“<τ “W <·-.->Ίί.. ιΙΙίΤ- ·**», # * * ^τΡ· * *
l-[2-(3,4-dihydro-7-methoxykarbonyl-2-naftalenyl)ethyl]pyřrolidin (1,0 g) sé rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml). K tomuto roztoku se přidá 1,5M roztok diisobutylaluminiumhydridu v tolúenu (7,0 ml) za chlazení ledem a směs se míchá 1 h. K reakčnímu roztoku še přikape voda, aby še rozložil nadbytek redukčního činidla a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt še vysuší nad bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Odparek se přečistí chromatografii na koloně silikagelu (eluce směsí chloroformu s methanolem v poměru 30:1). Frakce, které obsahují žádanou sloučeninu, se spojí a za sníženého tlaku se zahustí. Získá se žádaná sloučenina (0,8 g) jako olejovitý produkt.
Shora uvedená volná báze se nechá zreagovat s 30% (hmotn.) roztokem chlorovodíku v ethanolu stejným způsobem jako v příkladu 1. Získá se její hydrochlorid, který se dále překrystalujě z ethylmethylketonu. Získá se tak hydrochlorid žádané sloučeniny, t.t. 193 až 194 °C. Ή-ΝΜΚ spektrum (200 MHz, CDC13, ά, ppm): 1,72 (m, 1 H), 1,95 až 2,20 (m, 4 H), 2,27 (t, 2 H, J = 8,5), 2,72 až 2,91 (iti, 6 H), 3,15 až 3,29 (m, 2 H), 3,75 Ꭰ3,94 (m, 2 H), 4,55 (d, 2 H, j - 5>, 6,28 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,05 až 7,17 (ro, 2 H), 12,65 (m, 1 H).
Příklad 72
Příprava l-[2-(3,4-dihydro-6-hydroxymethyl-7-methyl-2-naftalenyl)ethyl]pyrrolidinu
1- [ 2- (3,4-Dihydro-6-methoxykarbonyl-7-methyl-2-naf talenyl) ethyl ]pyrrolidin s-e nechá zreagovat stejným způsobem jako v příkladu 71. Získá se tak Žádaná sloučenina, t.t. 76 až 77 °C (rekřystalována ze směsi diethyletheru s hexanem).
'V ···
Příklad 7.3
Příprava 1-[2-(7-karboxy-3,4-dihydro-2-náftalenyl)ethyl]pyř· ·>ι.λ---:-----·ττ^——:----:---1------------—.·.—-ττ:—“—η;-------:--- ---—jii . ,·. '-----'-----c*----rw—'---v—-----*r---r—-----rr· řolidinu • 1-[2- (3,4-Dihydro-7-methoxykarbonyl-2-naftalenyl)ethyl]pyrrolidin (1,0 g) se rozpustí v ethanolu (5 ml) . K tomuto roztoku se přidá IN vodný roztok hydroxidu sodného (5,2 ml) a směs sé míchiá 6 h při 25 °C. Směs se zahustí za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Odparek se okyselí 10% (hmotn.) kyselinou chlorovodíkovou. Vysrážéné krystaly se odfiltrují, odšolí pomocí CHP-20P [vyráběné Mitsubishi Kaséi Córporation, výsokoporézní polystyrénová pryskyřice, 75 až 150 /xm] (eluce vodou, potom acětonitrilem). Eluenty še zahustí za sníženého tlaku. Odparek sé překrystaluje ze směsi ethanolu s éthylmethylketonem. Získá se. žádaná sloučenina, t.t. 202 až 203 °C. ^-NMR spektrum (200 MHz, (CD3)2S0, δ, ppm): 1,80 až 2,10 (m, 4 H), 2,28 (t, 2 H, J = 7), 2,62 (t, 2 H, J = 8), 2,85 (t, 2 H, J = 8), 2,90 až 3,12 (m, 2 H), 3,32 (t, 2 H, J = 7), 3,41 až 3,65 (m, 2 H) , 6,44 (s, 1 H), 7,25 (d, 1 H, J - 8) , 7,60 (d, 1. H, J = 1), 7,70 (dd, 1 H, J = 8, J = 1), 10,56 (m, 1 H), 12,80 (m, 1 H).
Příklad 74
Příprava 1-[2-(6-karboxy-3,4-dihydro-7-methyl-2-naftalenyl)ethyl]pyrrolidinu
1- [ 2- (3,4-Dihydró-6-méthoxykarbonyl-7-methyl-2-naf talenyl) ethyl]pyrrolidin še nechá zreagovat stejným způsobem jako v příkladu 73. Získá se hydrochlorid žádané sloučeniny, t.t. 258 až 259 °c (rekrystalováno ze směsi ethanolu s ethylmethylketonem).
Výchozí sloučeniny použitě ve shora uvedených příkladech se připraví následujícími postupy.
• 4 4 4 ·
MM • ·* I ·
4 ·♦·?:· ·4
4♦· ···
Referenční příklad 1
Příprava 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethyl-l-oxo-2-naftalenoctové kyseliny
Γ · Λ> uS
- P'.
1) Směs 37% (hmotn.) formalinu (18 g) a hydročhlóridu dimeťhylaminu (18 g) se míchá 30 minut při 25 °C a 30 minut při 70 °C..Reakční teplota se zvýší na 80 °C a ke směsi se přikape anhydrid kyseliny octové (80 ml). Reakční směs se míchá 1 h při 80 °C. Potom sé přidá 3,4-dihydro-6,7-dimethy 1-1 (2H)-naftalenon (26 g). Reakční teplota se zvýší na 90 °C a směs se míchá 6 h. Směs se zahustí za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. K odparku se přidá aceton. Vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí se acetonem. Získá se ták hydrochlorid 2-dimethy laminome thy 1-3,4 -dihydro- 6,7-dimethy 1 -1 (2H) - naf t a 1 enonu (39. 9) ·
2) Shora uvedený hydrochlorid Mannichovy báze (39 g) se rozpustí v ledové vodě. Směs se zalkalizuje vodným amoniakem a extrahuje se dichlormethanem. Dichlormethanová vrstva se promy je vodou a vysuší se nad bezVodým síranem hořečnatým. Výsledný produkt se zahustí za sníženého tlaku za teploty pod 40 °C, aby se odstranilo rozpouštědlo. Odparek še rozpustí v acetonu a za míchání a chlazení ledem se k němu přikápe methyljodid (10,8 ml). Směs se dále míchá 30 minut za chlazení ledem a potom še ohřeje ria 25 °Č. Směs se míchá 2 h. Krystaly še odfiltrují a promyjí acetonem. Získá še 1,2,3,4-tetrahydro-N,N,N,6,7-pentamethyl-l-oxo-2-naftalenmethanaminiumjodid (46 g) -
3) Shora Uvedená kvarterní sůl (46 g) se rozpustí v methanolu (300 ml). Přidá se k ní roztok kyanidu draselného (9,6 g vé vodě (80 ml) a směs se zahřívá 3 h při 25 °C. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a odparek se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Výsledný roztok se zahustí za sníženého tlaku, aby
4 « • • 4 ····
• 4 v • · • 4
• 4 • « • ♦ 4¾ •
• »4 4· · • • · ··· •
4 • • • · •
···* • ·« « ··· 4 V 4
še odstranilo rozpouštědlo. Získá se tak 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethyl-l-óxo-2-naftalenacetonitril (22g) jako krystaly.
4) Shora uvedená ácétonitrilóvá sloučenina (22 g) se tóž- ‘i V h ί τ.ťl 4*1 M HMM4 W*'l· w J· l,v ’x ’ <ÍF βιιη-^·* * pustí ve směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové (200 ml) a ledové kyseliny octové (2Ó0 ml) a směs sé vaří 6 h pod zpětným chladičem. K reakčnímu roztoku se přidá voda. Vysrážené krystaly.se odfiltrují, promyjí vodou a překrystalují z ethylmethylketónu. Získá se žádaná sloučenina (16,5 g), t.t. 193 až 194 °C. IČ spektrum (KBr, cm*1): 1707 a 1676. JH-NMR spektrum (200 MHz, GDClj, 6, ppm): 1,81 až 2,24 (m, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2;29 (s, 3 H), 2,38 až 2,56 (m, 1 H), 2,89 áž 3,15 (m, 4 H), 7,02 (S, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 10,50 (široký s, 1 H).
Referenční příklad 2
Příprava 1,2,3,4-tetrahydřo-l-oxo-2-naftalenpropanové kyseliny
1) K roztoku diisopropylaminu (16 ml) v tetrahydrofuranu (350 ml) se přikape 1,6M roztok butyllithia v hexanu (71 ml) za chlazení na -78 °c. Směs se míchá 30 minut. K reakční směsi se přikape roztok 3,4-rdihydro-l(2H)-naftalenonú (16,5 g) v tetrahydrof uranu (60 ml) během 20 minut za Chlazení na -78 °C a směs se míchá 30 minut. Ke směsi se během 20 minut přikape roztok ethylesteru 3-brompropanové kyseliny (20,5 g) v tetrahydrofuranu (60 ml) a směs se pak dál míchá 30 minut. Reakční směs se míchá přes noc při 20 °C, zředí se diethyletherem, promyje se postupně vodou, 5% (hmotn.) vodným roztokem hydrogenuliličitanu sodného a 5% (hmotn.) kyselinou chlorovodíkovou á vysuší še nad bezvodým síranem hořečnatým. Výsledný roztok se zahustí za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Získá se ták ethylestér 1, 2,3,4-tetřahydro-l-oxo-2-naftalénpropanové kyseliny (10,1 g) jako olejovitý produkt.
2) Kě shora získané ethylesterové sloučenině (10,1 g) rozpuštěné v ethanolu (200 ml) se přidá 2N vodný roztok hydroxidu sodného (170 ml) a směs se vaří 3 h pod zpětným chladičem. Směs ·· ··'« ·· 9 · · • · ♦ • · ·
9
9999 · ·> ·· « ·9
V 99 9*9 *9 ♦9· ··· se za sníženého tlaku zahustí , aby se odstranil ethanol. Vodná vrstva se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a produkt se extráhu'ie-. di ch 1 ořme tha nem.Ό i ch 3, th? nová^vr:š.t v a T se promyje vodou, vysuší nad bezvodým šíraném hořečnatým a za · -g-fcc-t -Jr. .. j· r ib *· ·* * . wMM-jr1* · - τ· w< >* << '9·** W’- ·* sníženého tlaku se zahustí, aby se rozpouštědlo odstranilo. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce ,s chloroformem. Frakce, které obsahují žádanou sloučeninu, se spojí a za sníženého tlaku se zahustí. Získá še tak žádaná sloučenina (6,3 g) jako olejovitý produkt.
*
Odpovídající výchozí sloučeniny, které se nechají zreagovát stejným způsobem jako ve shora uvedeném referenčním příkladu , poskytují 1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-1-oxo-2-naftalenpropanovou kyselinu jako olej.
Referenční příkald 3
Příprava 1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-2-naftalenbutanové kyseliny
I) K roztoku diethyluhličitanu (200 g) v toluenu (800 ml) se přidá 60% (hmotn.) hydrid sodný (27,4 g) a směs se míchá 30 minut při 50 °C. K tomuto roztoků se přikape rožtok 3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonu (50 g) v toluenu (200 ml). Směs se vaří 1 h pod zpětným chladičem, vlije se do ledu s vodou a zneutraližuje se kyselinou octovou. Toluenová vrstva se oddělí, promyje se postupně vodným roztokem uhličitanu draselného a vodou a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Zahuštěním za sníženého tlaku še získá odparek, který se vyčistí destilací za sníženého tlaku. Získá še tak ethylester 1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-2-naftalenkarboxylové kyseliny (47 g) jako olejovitý produkt, t.v. 135 až 145 °C/2,67 kPá.
2) Ke shora získané ethylkarboxylátové sloučenině (32 g) rozpuštěné v terč, butanolu (120 ml) se přidá terč, butoxid draselný (25 g) a směs se vaří 30 minut pod zpětným chladičem. Reakční směs se nechá ochladit na 25 °C a pak se k ní přidá ethylester 4-brómbůtanové kyseliny (14 g). Směs se vaří přes ta « *· «**«
» 4 • • 4 r* 4 · 4
4 • 4 4 a a 4 4
v 4444 4 • 4 a»a a
a 4 a a a
Mtl • ··« ♦ ·· 4 4 a
noč pod zpětným chladičem a zahustí se za sníženého tlaku. K odparku se přidá voda a směs sé extrahuje di ethyl etherem. Etherová vrs tvá .se promyje,vodou, vysušíbezvodým,síranem,ho^ řečnatým á za sníženého tlaku se zahustí. Získá se ták ethylesteř 2-ethoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-2-naftalenbutanové kyseliny (50 g) jako olej.
3) Ke shora uvedené ethylbutanoátové sloučenině rozpuštěné v ethanolu (500 ml) se přidá 30% (hmotn. ) vodný roztok hydroxidu draselného (300 ml) a směs se vaří pod zpětným chladičem přes noc, Směs se zahustí za sníženého tlaku, aby se odstranil éthanol. Zbytek se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se dichlormethanem. Dichlořmethanová vrstva se promyje vodou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se Za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Získá se tak žádaná sloučenina (23 g) jako olejovitý produkt.
Odpovídající výchozí sloučeniny zreagóvané stejným způsobem jako ve shora uvedeném referenčním příkaldu poskytnou následující sloučeniny, jako olejovité produkty:
1.2.3.4- tetrahydro-5-methoxy-l-oxo-2-naftalenbutanovou kyselinu,
1, 2,3,4-tetrahydro-l-oxo-2-naftalenpentanovóu kyselinu a
1.2.3.4- tetrahydro-5-methoxy-l-oxo-2-naftalenpentanovou kyselinu.
Referenční příklad 4
Příprava 1-((1,2,3,4-tetrahydro-6-methyi-l-oxo-2-naftalenyl)acetylJpiperidinu
1,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-l-oxo-2-naftalenoctová kyselina (7,0 g) a thionylchlorid (7 mi) se rozpustí v chloroformu (150 ml) a směs še vaří 1 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs za sníženého tlaku zahustí, aby se odstranilo aA^rozpóuějť$dlo^K<ódpařku<še.4Tpřridáwtc>luen*:^.O.ORriit>)w^kwt'omutowNMMMM<iN*«i roztoku se za chlazení ledem přikape pipéridin (8,2 g). Směs »· • * · • ···· · • · ·«· I · ♦ ·· ·· *·· * · • ··♦ se míchá 1 h při 25 °G, přomyje se postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou a vysuší se nad bezvodým síranem hořéčňatým. Roztok se za sníženého tlaku zahustí, aby sé odstranilo
.......— v, .-1 . R. 1 = rozpouštědlo. Odparek se vyčisti chromatografií hakoloně sill kagelu (ěluerit? toluen * s^ethyluceťátem v* poměrůíoTljT FrákceT**”* -**-*·» které obsahují žádanou sloučeninu, byly spojeny a zahuštěny za sníženého tlaku. Získá se žádaná sloučenina (4,4 g) jako olej.
ZreagoVáním odpovídajících výchozích sloučenin stejným způsobem jako ve shořa uvedeném referenčním příkladu se získá 1-[(1,2,3,4-tetrahydro-7-methyl-l-oxo-2-naftalenyl)acetyl]piperidin jako olej.
Referenční příklad 5
Příprava 1-[(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethyl-l-oxo-2-naftaleny 1) acetyl]pirrolidinu
K roztoku 1,2,3 ^-tetrahydro-ó^-dimethyl-l-oxo-ž-naftalenoctové kyselině (8,0 g), pyrrolidinu (3,8 g) a benzotriazol-l-yloxy-ťris(dimethylamino)fosfoniumhěxafluorfosfátu (BOP Reagent, 16,7 g) v dichlormethanu (80 ml) se přikape triethylamin (3,8 g) při 25 °C a směs se míchá 3 h. Směs se pak zahustí za sníženého tlaků, aby se odstranilo rozpouštědlo. K odparku se přidá voda a toluen a nerozpuštěný materiál se odstraní odfiltrováním. Toluenová vrstva se oddělí, promyjo se postupně IN * vodným roztokem hydroxidu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Získaný roztok se zahustí ža sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo a odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí toluenu s ethylacetátem v.poměru 10:1. Frakce, které obsahují žádanou sloučeninu, se spojí a za sníženého tlaku se zahustí. Získá se žádaná sloučenina (9,5 g) jako olej. IČ spektrum (čistý,, cm’1): 1672 a 1638. Ή-NMR spektrum (200 MHz, CDC13/ S, ppm): 1,76 až 2,09 (m, 5 H) , 2,26 (s, . . . . .....r. ..--3,H.) s^^Hj,,_2.,,17^a^2,,jW^(m,^2^H) ,7Ů-.aŽ^2,28_(ÍR, _
H), 3,36 až 3,66 (m, 4 H), 7,00 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H).
φ • φ φ
Λ;
1,2,3,4-Tetrahydro~l-oxo-naftalenoctové kyseliny, žískané r stejným způsobem jako v referenčním příkladu 1, a cyklické ami^.nové.jsinv hviy.rnar*h^ňv ’9tY*oartniFat štein^mjzpušóbém —_J v referenčním příkladů 5. Získají se tak sloučeniny uvedené v ·ι· a < ' u - - UM. íkKpá 17 ?.ΜΦ· i* iM* W* Wif - λ * 4Γ1* ΊΡ*·' ** ^u,*· ·“ ·* .i—·»· i < l-JW J··· Μ Μ^Φφφι .*χΗιI tabulce 9.
H 5-F 4
H 5-F 5
H 5-F 6
H 6-F 4
H 6-F 5
H 7-F 4
H 7-F 5
H 5-C1 4
H 7-C1 4
H 7-Cl 5
H 5-Me 4
H 5-Me 5
H 7-Me 4
H 7-Et 4
H 7-Et 5
H 5-OMe 4
H 5-OMe 5
H 5-OEt 4
H 5-OEt 5
H 5-OMe 6
H 6-OMe 5
H ... 7-OMe................ ......... ,5...
' -- . L. . ,.ut · · -i. ' · ·
H 5-OH 5
Tabulka 9 (pokračování)
* -*Κ· «*»»_>
7-F 7-C1 6-F 6-01 4 4
7-OEt 6-F 5
7-Me 5-Me 4
7-Me 5-Me 5
7-Me 6-Me 3
7-Me 6-Me 5
7-Me 6-Me 6
7-Me 6-Mé 7
7-Et 6-Et 4
7-(CH2)3-6 4
7-(CHa)3-6 5
7-OCH2O-6 4
Referenční příklad 6
Odpovídající výchozí sloučeniny byly zreagovány stejným způsobem jako v referenčním příkladu 5. Získají se tak následující sloučeniny jako oleje:
1—[ (1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethyl-l-oxo-2-naftalenyl) acetyl]-2>5-dimethýlpyrrolidin a
1-[(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethyl-l-oxo-2-naftalenyl)acetyl]-2-(methoxymethyl)pyrrolidin.
Referenční příklad 7
Příprava 1-(3-(1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-2-naftalenyl)propanoyl]-piperidin
K roztoku 1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-2-naftalenpropanové
S-4._a)_V-. dichlormethánu (150 ml) se přikape triethylamin (3,5 g) při 25 °C. Směs se vaří pod zpětným chladičem 3 h. Reakční směs se pro-
mýje postupně vodou a 10%.(hftoťn.j kyselinou chlorovodíkovou _ _. a vysuší .-se rtjad . bezvodým ^síranem «hóřečnatým. _ Roztok _se_zahustí ...
ža sníženého tlaku, aby še odstranilo rozpouštědlo. Odparek sé přečistí chromatografií na sloupci silikagelu, eluce směsí toluenu s ethylacetátem v poměru 10:1. Frakce, které obsahují žádanou Sloučeninu, se spojí a zahustí se za sníženého tlaku.
Získá se tak žádaná sloučenina (7,1 g) jako olejovitý produkt.
Odpovídá jící výchozí sloučeniny zreagováním stejným způsobem jako ve shora uvedeném referenčním příkladu poskytují následující sloučeniny:
1-(3-(1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-l-oxo-2-naftalenyl)propanoyl]piperidin,
1-(4-(1,2,3,4-tétrahydro-l-oko-2-naftalenyl)butanoyl]pýrrolidin,
1-(4-(1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-2-naftalenyl)butanoyl]piperidin,
1- [4- (1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-l-oxo-2-naf talenyl) butanoy1]pyrrolidin,
1- [ 4- (1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-l-oxo-2-naf talenyl) butanoyl]piperidin,
1- (5- (1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-2-naf talenyl) pentanoy 1 ] piperidin a
1- [ 5- (1 > 2,3,4-tetrahydro-5-methóxy-l-oxo-2-naf talenyl) pentanoy1]piperidin.
Referenční příklad 8
Příprava 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethyl-2-[2-(1-pyrrolidinyl)ethy1]-1-naftalenolu
K roztoku l-[(l,2,3í4-tetrahydro-6,7-dimethyl-l-oxo-2-haftalenyl)acetyl]pyrrolidinu (9,5 g) v toluenu (100 ml) se za míchání přikape 70% (hmotn.) roztok bis(2-methoxyethoxy)hydřídchlinitanu sodného v toluenů (29,0 g) , B ,..
a směs se míchá za stejné teploty 1 h. Potom se míchá 3 h při • 4 °C. Reakční směs se opět ochladí ledem a přikape se k ní nasycený vodný roztok vínanu sodného (30 ml). Směs se míchá za stejné teploty 30. minut,_ abv^se_rozložil nadbytek .redukčního činidla. Organická vrstva se oddělí, proiiiyje se postupné vodou — alA||1 *É a f·. · 111 * yř“airi· ' * alr£ ‘ n a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se rozpouštědlo odstraní. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí toluenu s ethýlacetátem v poměru 10:1.
Frakce, které obsahují žádanou sloučeninu, se spojí a za sníženého tlaků se zahustí. Získá se žádaná sloučenina (8,5 g) jako olej. IČ spektrum (čistý, cm1): 3360 a 3120. Ή-NMR spektrům (200 MHz, CDC13, 6, ppm): 1,46 áž 1,95 (m, 9 H), 2,20 (s, 3 Hj, 2,23 (s, 3 H), 2,44 až 2,94 (m, (9 H), 4,31 až 4,41 (m, 1H), 6,81 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H).
Referenční příklad 9
Příprava 5,7-difluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-l-naftalenolu
1) Směs 5,7-difluor-3,4-dihydro-l(2H)-naftálenonu (3,2 g), monohydrátu kyseliny glyoxylové (1,6 g) a 85% (hmotn.) kyseliny fosforečné (3 ml) se zahřívá 4 h při 90 °C. Po ochlazení sek reakčnímu roztoku přidá voda a vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a vysuší< Žíšká se (5,7-difluor-3,4-dihydro-l-oxo-2(lH)-naftalenyliden)ocťová kyselina (4,2 g). ^H-NMR spektrum (200 MHz, CDC13, 6, ppm): 3,00 (t> 2 H, J = 7), 3,40 až 3,60 (m, 2 H), 6,91 (t, 1 H, J = 1), 7,00 až 7,13 (m, 1 H), 7,58 až 7,66 (m, 1 H).
2) K roztoku shora uvedeného derivátu kyseliny octové (4,2 g), pyrrolidinu (1,9 g) a BOP Reagent (8,6 g) v dichlormethanu (40 ml) se přikape triethylamin (2,0 g) při 25 °C. Směs se míchá 3 h. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku, aby sé odstranilo rozpouštědlo a k odparku se přidá voda a toluen. Nerozpustný materiál se odfiltruje, toluenová vrstva se oddělí, promý je se postupně IN vodným roztokem hydroxidu sodného, vodou
X a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší sé nad bezvodým síranem sodným. Roztok sé zahustí za sníženého tlaku, abv^se»odstranilo rožpónštědio.-^Odparek se přečistí chromato-_ , grafií na sloupci silikagelu, eluce směsí toluenu s ethylacetátem v poměru 2:1. Frakce, které obsahují l-[5,7-difluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-2-naftálenyliden)acetyl]pyrrolidin, sé spojí a Zahustí se za sníženého tlakui Získá se tak uvedená amidová sloučenina (2,6 g) jako Olejovitý produkt. ^H-NMR spektrum (200 MHz, ČDC13, Ó, ppm): 1,85 áž 2,06 (m, 4 Η), 2,96 (t, 2 H, J =7), 3,27 áž 3,38 (m, 2 H), 3,48 až 3,67 (m,4 H), 6,97 až 7,09 (m, 1 Η), 7,16 (t, 1 H, J = 1), 7,56 áž 7,64 (m, 1 H).
3) Shora uvedená amidová sloučenina (2,6 g) se rozpustí v ethanolu (130 ml). Do směsi se při 25 °C za míchání zavádí vodík za přítomnosti 10% (hmotn.) paladia ná uhlí (0,3 g) jako katalyzátoru. Po spotřebování teoretického množství Vodíků se katalyzátor Odstraní odfiltrováním. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Získá se tak 1-[ ( 5,7-dif luor-1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-2-nafťaleny)acetyl ] pyrrolidin (2,3 g) jako olej. 1H-NMR spektrum (200 MHZ, CDC13, 6, ppm): 1,60 (s, 2 H), 1,80 až 2,08(m, 4 Η), 2,28 až 2,41 (m, 1 H) , 2,74 až 3,26 (m, 4 Η), 3,40 až 3,58 (m, 4 Η), 6,90 až 7,04 (m, 1 H), 7,48 až 7,57 (m, 1 Hj.
4) Shora uvedený produkt (2,3 g) se rozpustí v tetráhydřofuranu (23 ml). K tomuto roztoku se přikape 1M roztok bourán-tetrahydr of uranového komplexu v tetrahydrofuranu (26 ml) za chlazení ledem a směs se míchá přes noc při 20 °C. K réakčnímu roztoků se za chlazení ledem přikape methanol (26 ml) a nadbytek redukčního činidla se rozloží i Směs se zahustí za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Získá se tak žádaná sloučenina ve formě komplexu s bořanem.
Referenční příklad 10 * _:Přípřay.?^_^^4“ďjj»y<5roT7rin6thóxv^2—naftaléhéthyi-inethanšulfonátu _______ ' ‘ — ’ * . - - - -—*-*->*- * ***,·.- ,-'-*** <— - w . . __
1) Směs 3,4-dihydro-7-methoxy-2(lH)-naftalenonu (5,0 g), kyseliny benzoové (0,69 g), ethylesteru (trifenylfosforanylidenjacétátu (14,9 g) a toluenů (20 ml) se vaří přes noc pod zpětným chladičem. Po ochlazení sé nerozpustné materiály odstraní odfiltrováním a filtrát še zahustí ža sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 10:1. Frakce, které obsahují ethylester 3,4-dihydro-7-methoxy-2-naftalenoctové kyseliny, se spojí a zahustí se za sníženého tlaku. Získá še tak uvedená esterová sloučenina (6,2 g) jako olejovítý produkt.
2) Shora uvedená esterová sloučenina (4,9 g) se rozpustí v bézvodém tetrahydrofuranu (50 ml) . Přikape se k ní 1M roztok diisobutylaluminiumhydridu v toluenu (48 ml) při teplotě -10 °C. Směs sé míchá 1 h při 0 °C. K reakční směsi se přikape voda a nadbytek redukčního činidla se rozloží. Nerozpustné materiály še odstraní odfiltrováním a filtrát se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Získá se ták 3,4-dihydro-7-methoxy-2-naftalenethanol (3,5 g) jako ole jo vitý produkt. *H-NMR spektrum (200 MHz, CDC13, 6, ppm): 1,65 (široký s, 1 H) , 2,25 (t, 2 H, J =8,5), 2,48 (t, 2 H, J = 7,5), 2>75 (t, 2 H, J = 8,5), 3,78 (s, 3 H), 3,75 až 3,84 (m, 2 H), 6,29 (s, 1 H), 6,59 (d, 1 H, J = 3), 6,66 (dd, 1 H, J = 8, J = 3), 7,01 (d, 1 H, J = 8)
3) Shora uvedená ethanolová sloučenina (3,5 g) a triethylamin (2,8 g) še rozpustí v dichlormethanu (70 ml). K této směsi še přikape methansulfonylchlorid (2,2 g) při 0 °C. Směs se míchá za stejné teploty 1 h. Zahuštěním za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo, se získá žádaná sloučenina jako olej.
Referenční příklad 11
Příprava^1,2,3,4-tetrahydro-2-(2-methansulfonyloxyethylj-6,7—dimetnoxy-i -na f tal eny 1 -methaňšul f Ona tu 'Jť·
1)3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-l(2H)-haftalenon (10; 0 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (200 ml). k tomuto roztoku se přikape 2M roztok lithiumdiisopropylamidu v tetrahydrofuranu (37 ml) při -70 “C. Směs še míchá 30 minut. Potom se při - 70 °C přikape ethylester brómoctové kyseliny (10,5 g)* Směs se míchá za stejné teploty 2 h a při 20 °C přes noc. Reakční směs se vlije do ledu s vodou a extrahuje se diethyletherem. Etherová vrstva se promyje postupně vodou, 10% (hmotn.) kyselinou chlorovodíkovou a 10% (hmotn.) vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného á vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Výsledný roztok še zahustí za sníženého tlaku, aby se odštranilo rozpouštědlo. Získá se tak ethylester l,2,3,4-tétrahydro-6,7-dimethoxy-l-oxo-2-naftalenoctové kyseliny (12,0 g) jako olej.
2) Shora uvedená esterová sloučenina (12,0 g) se rozpustí . v toluenu (100 ml). K tomuto roztoku sé za chlazení ledem přidá 70% (hmotn.) roztok biš(2-methoxyěthoxy)hydridohlinitanu sodného v toluenu (24 g) a směs se míchá 6 h při 25 °C. K řeakčnímu roztoku se za chlazení ledem přidá nasycený vodný roztok vínanu sodnodraselného a směs se míchá 1 h. Organická vrstva se oddělí, vysuší sé nad bezvodým síranem sodným a zahustí se zá sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Odparek se vyčisti chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí chloroformu s methanolem v poměru 20:1. Frakce, které obsahují
1,2,3,4-tetrahydro-2-(2-hydropxyethyl)-6,7-dimethóxy-l-naftalenol, še spojí a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se tak diolová sloučenina (3,6 g) jako olej. 1H-NMR spektrum (200 MHz, CDC13, S, ppm): 1,52 až 2,02 (m, 5 H), 2,45 až 2,90 (m, 4 H), 3,71 až 3,95 (m, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 4,44 (d, 1 H, J = 7), 6,55 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 Hj.
3) Shora uvedená diolová sloučenina (3,6 g) a triethylamin ·· ·»♦· (4,3 g) se rozpustí v dichlormethanu (72 ml). K tomuto roztoku se přikape za chlazení ledem methansulfonylchlorid (3,8 g). Ta- to áměs^s e„ mích á. _ 1. h ahu st í - s z a , sn f ž en éljo -11 ?k’4-z ~ .a bys ,s e δ stranilo rozpouštědlo, a získá se tak žádaná sloučenina jako olej.
Referenční příkald 12
Příprava 5-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-1-naftalenólu
1) Směs 5-fíuoř-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonu (10 g), monohydrátu kyseliny glýoxylové (6,2 g) a 85% (hmotn.) kyseliny fosforečné (10 ml) še míchá 3 h při 90 °C. Po ochlazení se k reakčnímu rozotku přidá voda. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a vysuší. Získá se tak (5-fluor-3,4-dihydro-l-oxo-2(lH)-naftalenylideň)octová kyselina (13 g).·.
2) K roztoku shora uvedené sloučeniny kyseliny octové (20 g) a BOP reakčního činidla (45 g) v dichlormethanu (200 ml) se za míchání přidá pyrrolidin (10 g). Potom se za chlazeni ledem přikape triethylamin (10 g) a směs se míchá 3 h. Směs se promyje postupně vodou, 10% (hmotn.) kyselinou chlorovodíkovou, 10% (hmotn. ) vodným roztokem hydroxidu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvódým síranem sodným. Výsledný rožtok se zahustí za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Odparek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 2:1. Získá se tak [5-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-2-naftalenyliden)acetylJpyrrolidin (15 g) jako olej.
3) Shora uvedená amidová sloučenina (15,4 g) sé suspenduje v ethanolu (300 ml). Do směsi se při 25 °C za míchání zavádí vodík za přítomnosti 10% (hmotn.) paladia na uhlí (1,5 g) jako katalyzátoru. Po absorbování teoretického množství vodíku Se katalyzátor odstraní odfiltrováním. Filtrát še zahustí za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Odparek se pře- ·· ·*· · 51 čistí chromatografií na sloupci silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátém v poměru 2:1. Získá se ták 5-fluor-1,2,3,4-teL_____ , .trahydřo-l-^oxóg2-naf talenyrjacetyl ]pyrřolidinA( 9,.5^g; jako o·- - lej. ΊΗ-NMR spektrum (200 MHz, CDC13, 6, ppm): 1,80 až 2,10 (m,
H), .2,24 až 2,45 (m, 2 H), 2,80 až 3,03 (m, 2 H), 3,08 až 3,30 (m, 2 H), 3,38 áž 3,54 (m, 4 H), 7,15 áž 7,34 (m, 2 H) , 7,78 áž 7,85 (m, 1 H).
. 4) Shora uvedený.produkt (9,5 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (100 ml). K tomuto roztoku se přikape 1M roztok boran-tetrahydrofuranového komplexu v tetrahydrofuranu (138 ml) za chlazení ledem a směs se míchá přes noc při 20 OC. K reakčnímu roztoku se za chlazení ledem přikape methanol (100 ml) a nadbytek redukčního činidla se rozloží. Směs se zahustí za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Získá še tak žádaná sloučenina ve formě komplexu s boranem.
Příklad 75
Výroba tablet
Hydrochlorid 1-[2-(5-fluor-3,4-dihydro-2-naftalenyl)- 15 g ethylipyrrolidinu kukuřičný škrob 30 g laktoša 68 g krystalická célulosa 30 g hydroxypropylcelulosa 5 g lehká bezvodá kyselina křemičitá 1 g stearát hořečhatý 1 g
Shora uvedené složky se smíchají a prohnětou se konvenčním způsobem. Směs se granuluje a vylisuje se na 1000 jader tablet (po 150 mg). Táto jádra tablet se potáhnou konvenčním způsobem hydroxypropýlmethýlcelulosou, makrogolem, oxidem titanu, talkěm a lehkou bezvodou kyselinou křemičitou za vzniku tablet potažených filmem.
Příklad 76 5 j
Výroba, prášku.____ . ____ ·, ' ___; _ / ? « - -** F-. I·*- ^1·· .<*·-** ►·»- .*- * — W .....: --- * *
Hydrochlorid l-[2-(3,4-dihydró-6,7-dimethyl-2-naftalě- 20 g nyl)ethy1]pyrrolidinu
D-mannitol hydroxypřópylcélulosa stearát hořečnatý lehká bezvodá kyselina křemičitá
935 g g
g g
Shora uvedené složky, se smíchají. Granulováním se získá 2% (hmotn.) práškový prostředek.
Průmyslová aplikovatelnost
Jak bylo shora vysvětleno 1- [ ω- (3,4-dihydro-2-naftalenyl) alkyl]cyklický amin obecného vzorce i, jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou a jeho N-oxidový derivát vykazují silný irihibiční účinek na reflex močení, vykazují nízkou toxicitu a tudíž jsou tyto sloučeniny užitečné jako činidla pro léčení Častého močení a močové inkontinencé nebo jako léčivo pro různá onemocnění způsobená snížením objemové kapacity měchýře, která jsou indukována různými faktory.

Claims (14)

  1. PATENT O V É N Á R O K Y — ~ 1. ^1-Γω-/3.4-dihydror-.2-naftalenvl·) alkyl lcyklický, amin.obecného vzorce I v němž R1 a R2 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu š 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxymethylovou skupinu, formýlovou Skupinu, karboxylovců skupinu nebo alkoxy(s 1 až 3 atomy uhlíku)karbonylóvou skupinu nebo jestliže Ř1 a Ra sé vážou s atomy uhlíku, které jsou navzájem přilehlé, potom R1 a R2 mohou spolu vytvořit methylendioxyskupinu, ethylenoxyskupinu (vzorce -CHaCHaO-), trimethylenovou skupinu nebo tétramethylenovou skupinu,
    R3 znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou Skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíků nebo fenylovou skupinu,
    R4 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxy (s 1 až 2 atomy uhlíku)methylovou skupinu,
    R? znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxy(s 1 až 2 atomy uhlíku) methylovou skupinu nebo jestliže R‘ a Rs se vážou s jiným atomem uhlíku než je ten, který je vedle atomu dusíku > potom R4 spolu s Rs mohou tvořit oxoskupinu, p znamená číslo od 2 dó 6 a q znamená číslo od 3 do 7, s tím, že jestliže p znamená číslo 2 a q znamená číslo 5, «· · • · ♦ • · «· « • · · • 1··* potom R1, R2, R3, R* a R5 neznamenají současně atomy vodíku, nebp jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl š kyselinou __nebo^_ jeho. Nt oxidový. derivát.. _____ · * ... ___ —i--------z---------:--------------------rrzz--'7-------:—-------'^3------w------íí---:—i··——t:-------—---------~.zz-w·; r-u . '•'Tlil ί'· . ΊΊΙ j·* * φΜ·5Μι _at· |^·-.γ·. Wk * W* · · - l ·»<(Β »!>»' » -Mta
  2. 2. 1-[ω-(3,4-Dihydro-2-naftalenyl)alkylJcyklický amin obecného vzorce í podle nároku 1, v němž R1 a R2 znamena jí nezávisle na sobě atom vodíků, atom halogenů, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu a R3 Znamená atom vodíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo jeho N-oxidový derivát.
  3. 3. 1-[ω-(3,4-Dihydro-2-naftalenyl)alkyljcyklický amin obecného vzorce I podle nároku 2, v němž R4 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo methylovou skupí-: nu a Rs znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu nebo R4 a R5 společně tvoří oxoskupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  4. 4 . 1-[ω-( 3,4-Dihydro-2-naftalenyl)alkyl Jcyk-lický. amin obecného vzorce í podle nároku 3, v němž R1 a R2 jsou navázány v poloze 7 nebo 6 a znamenají nezávisle na sobě methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu , ethoxyskupinu nébo hydroxymethylovóu skupinu, R4 a Rs nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, p znamená číslo od 2 do 5 a q znamená číslo od 3 do 7, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  5. 5. 1-[ω-(3,4-Dihydro-2-naftalenyl)alkylJcyklický amin obecného vzorce I podle nároku 4, v němž R4 i Rs znamená atom vodíku, p znamená Číslo 2, 3 nebo 4 a q znamená Číslo nebo 5, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou .
  6. 6. 1-[ω-(3,4-Dihydro-2-náftalenyl)alkylJcyklický amin obecné-
    • 9 9 9 9 99 >999 9 9 • 99 • · • 9 9 • 9 9 9 • 9 9 9 9 9999 · • 9 99 9 9 9 9 9 9 • 9 9999 9 9 9· 99 9 99 9
    ho vzorce I podle nároku 3, v němž R1 znamená atom vodíku, R2 znamená atom halogenu v poloze .5 nebo R1 i R2 Znamená —^atom-^haloyéríu-v-poloze -vj-^TěSpektiVe—v •'poloze— 6·,—^R4·· a- Rs—r Ilir.._ znamenají, nezávisle^na éobě„átom^vodíku^nebo^méthylovou^^ skupinu, p znamená číslo od 2 dč 5 a q znamená číslo od 3 do 7, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s * kyselinou.
  7. 7. 1-[ω-(3,4-Dihydro-2-naftalenyl)alkyl]cyklický amin obecného vzorce i podle nároku 6, v němž R4 i R5 znamená atom vodíku, p znamená číslo 2, 3 nebo 4 a q znamená číslo 4 nebo 5, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  8. 8. 1- [o-(3 , 4-Ďihydro-2-naftalenyl)alky1 JCyklický amin obecného vzorce Ia r, v němž R1’ a R2 znamenají nezávisle na sobě methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskUpinu nebo hydróxymethylovou skupinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná ádiční sůl s kyselinou.
    »
  9. 9. 1-[ω-(3.,4-Dihydro-2-naftalenyl)alkyl]cyklický amin obecného vzorce Ia podlé nároku 8, který je vybrán ze skupiny sestávající z l-[2-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2-naftalenyl )ethylJpyrrolidinu, 1-(2-(3,4-dihydro-7-methoxy-6-methyl-2-náftalenyl)ethylJpyrrolidinu,1-(2-(3,4-dihydro-6-hydroxymethyl-7-methyl-2-naftalenyl)ethylJpyrrolidinu a l-[ 2-(6,7-diéthy 1-3,4-dihydro-2-naf talenyl) ethyl Jpyrrolidinu nebo jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
    ·· ···· • ·
  10. 10. 1-ί 2-(3,4-Dihydro-6,7-dimethyl-2-naftalenylJethylJpyrro1 idin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl š ky______________ -^· —y — - - - .-*·
    1-[ 2-( 5-Fluor-3,4-dihydro-2-naftalenyl)ethyl ] pyrrolidin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  11. 12.. Způsob výroby 1-[ω-(3,4-dihydró-2-náftalenyl)alkylJcyklica! kéhó. aminu obecného vzorce I podle nároku 1, v němž R1,
    R2, R\ R4, R5, p a q znamenají jak shora uvedeno v nároku
    1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo jeho N-oxidový derivát, vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje:
    a) podrobení sloučeniny obecného vzorce II (II), v němž R1, R2, R3, R\ R5, p a q znamenají jak shora uvedeno v nároku 1, dehydrataci nebo fa) zreagování sloučeniny obecného vzorce III (III), v němž R1, R2, R3 a p znamena jí jak shora uvedeno v nároku 1, X a Ý znamenají nezávisle na sobě zbytek reaktivního esteru alkoholu a Z znamená atom vodíku nebo Y a Z mohou společně tvořit vazbu, še sloučeninou obecného vzorce IV ΐ,
  12. 13.
  13. 14.
  14. 15.
    * .
    v němž R4, R5 a q znamenají jak shora uvedeno v nároku 1, podrobení případného produktu, v němž R1 a/nebo R2 znamená alkoxy(s 1 až 3 atomy uhlíku)karbonylovou skupinu, redukci nebo hydrolýze, takže se tento produkt převede na sloučeninu, v níž R1 a/nebo Ra znamená formylovou skupinu, hydroxyméthylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu a/nebó následné převedení případného produktu na jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo jeho N-oxidový derivát.
    Způsob výroby podle nároku 12, vyznačující se tím, že konečným produktem je sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 11.
    Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, Že obsahuje jako účinnou složku sloučeninu uvedenou v kterémkoliv z nároků 1 áž 11 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
    Činidlo pro léčení častého močení nebo močové inkontinence, vyznačující s e t í m, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu uvedenou v kterémkoliv z nároků 1 až 11.
CZ973249A 1995-04-15 1996-04-12 1-[omega-(3,4-Dihydro-2-naftalenyl)alkyl]cyklický amin, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek ho obsahující a činidlo pro léčení častého močení a močové inkontinence CZ324997A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11361895 1995-04-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ324997A3 true CZ324997A3 (cs) 1998-02-18

Family

ID=14616784

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ973249A CZ324997A3 (cs) 1995-04-15 1996-04-12 1-[omega-(3,4-Dihydro-2-naftalenyl)alkyl]cyklický amin, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek ho obsahující a činidlo pro léčení častého močení a močové inkontinence

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5847159A (cs)
EP (1) EP0825180A4 (cs)
KR (1) KR19980703883A (cs)
AU (1) AU704728B2 (cs)
BR (1) BR9608332A (cs)
CA (1) CA2218330A1 (cs)
CZ (1) CZ324997A3 (cs)
HU (1) HUP9800633A3 (cs)
NO (1) NO974745L (cs)
NZ (1) NZ304988A (cs)
PL (1) PL322783A1 (cs)
RU (1) RU2142453C1 (cs)
SK (1) SK137597A3 (cs)
TR (1) TR199701174T1 (cs)
TW (1) TW358805B (cs)
WO (1) WO1996033169A1 (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6048877A (en) * 1997-02-21 2000-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Tetralone derivatives as antiarrhythmic agents
IT1303737B1 (it) * 1998-11-11 2001-02-23 Smithkline Beecham Spa Derivati fenilpiperidinici procedimento per la loro preparazione eloro uso come ligandi del recettore orl-1.
AU5319700A (en) 1999-06-02 2000-12-18 S. Mbua Ngale Efange Nicotine receptor ligands
US8871799B2 (en) 2010-04-23 2014-10-28 Kineta, Inc. Iminochromene anti-viral compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022791A (en) * 1975-06-03 1977-05-10 Pfizer Inc. 2-Aminomethyl-3,4-dihydronaphthalenes
JPH05148224A (ja) * 1991-11-19 1993-06-15 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Ｎ含有５員複素環化合物およびその塩類
IL104567A (en) * 1992-02-03 1997-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Ethanolamine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
AU704728B2 (en) 1999-04-29
NO974745D0 (no) 1997-10-14
PL322783A1 (en) 1998-02-16
KR19980703883A (ko) 1998-12-05
EP0825180A1 (en) 1998-02-25
BR9608332A (pt) 1999-02-23
MX9707911A (es) 1998-07-31
NZ304988A (en) 2000-01-28
HUP9800633A2 (hu) 1999-06-28
TW358805B (en) 1999-05-21
SK137597A3 (en) 1998-05-06
AU5288496A (en) 1996-11-07
RU2142453C1 (ru) 1999-12-10
WO1996033169A1 (fr) 1996-10-24
HUP9800633A3 (en) 1999-07-28
CA2218330A1 (en) 1996-10-24
TR199701174T1 (xx) 1998-03-21
EP0825180A4 (en) 1998-07-29
NO974745L (no) 1997-12-12
US5847159A (en) 1998-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0385237B1 (en) 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
FI88504B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinonderivat
US6335341B1 (en) Pyridyl-and pyrimidyl-heterocyclic compounds inhibiting oxido squalene-cyclase
EP0086422B1 (en) Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines
EP0912550A1 (en) Sulfonamide derivatives as 5ht7 receptor antagonists
EP2463276B1 (en) Nitrogenous-ring acylguanidine derivative
JP2003528046A (ja) フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造および治療的使用
IE862636L (en) Diphenyl piperidines
JPH0499768A (ja) ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体
EP0191867B1 (en) Tryciclic or tetracyclic compounds, process for their preparation, and medicinal composition containing them
RU2188197C2 (ru) 1,4-дизамещенные пиперазины, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения нейрогенного воспаления
JP3044055B2 (ja) １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
EP1214299B1 (en) Muscarinic antagonists
CA2258559A1 (en) Indoline derivatives useful as 5-ht-2c receptor antagonists
CZ324997A3 (cs) 1-[omega-(3,4-Dihydro-2-naftalenyl)alkyl]cyklický amin, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek ho obsahující a činidlo pro léčení častého močení a močové inkontinence
US6369060B1 (en) Indoline derivatives useful as 5-HT-2C receptor antagonists
EP1630159A1 (en) 5-HT7 receptor antagonists
EP1630158A1 (en) 5-HT7 receptor antagonists
JPH10175862A (ja) １−〔ω−（３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）アルキル〕環状アミン誘導体からなる医薬
MXPA97007911A (en) Derivatives of amine 1- [w- (3,4-dihydro-2-naftalenil) rent] - cyclic, process for its preparation and pharmaceutical compositions that contain the mis
HK1004629A (en) 1-omega-(3,4-dihydro-2-naphthalenyl) alkyl]cyclic amine derivatives, process for producing the same, and medicinal composition containing the same
JPH10120632A (ja) Ｎ−シクロアルキル−〔ω−（３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）アルキル〕アミン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
JPH10120650A (ja) 〔ω−（ジヒドロヘテロアリール）アルキル〕アミン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
JPS62212372A (ja) ピペラジン誘導体
JPH04103580A (ja) ピリジン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic