KR19980703883A - 1-[ω-(3,4-디히드로-2-나프탈레닐)알킬] 환상 아민 유도체,그의 제조 방법 및 이를 함유하는 의약 조성물 - Google Patents

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아끼 가네히라
도시야 모리에
가쯔히꼬 히노
가쯔요시 가와시마
이사오 시미즈
가즈히사 아끼야마
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도모따께다께시
다이닛본세이야꾸가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 1-[ω-(3,4-디히드로-2-나프탈레닐)알킬] 환상 아민 유도체, 및 그의 염류 및 N-옥사이드 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 의약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 강력한 배뇨 반사 억제 작용을 갖기 때문에 빈뇨·요실금 치료제로서 유용하다.
화학식 I
상기 식 중,
R1및 R2는 동일하거나 상이하게 수소, 할로겐, 히드록시기, 알킬기, 알콕시기, 히드록시메틸기 등이거나, 또는 R1및 R2가 함께 메틸렌디옥시기, 트리메틸렌기 등을 형성하고,
R3은 수소 등이고,
R4는 수소, 히드록시기, 알킬기 등이고,
R5는 수소, 알킬기 등이며,
p는 2 내지 6의 정수이고, q는 3 내지 7의 정수이되,
R1, R2, R3, R4및 R5가 모두 수소 원자로서 p가 2, q가 5인 경우를 제외한다.

Description

1-[ω-(3,4-디히드로-2-나프탈레닐)알킬] 환상 아민 유도체, 그의 제조 방법 및 이를 함유하는 의약 조성물
종래, 1-[ω-(3,4-디히드로-2-나프탈레닐)알킬] 환상 아민 유도체에 대해서는 상당수 보고되어 있다.
그러나, 알킬 부분이 에틸기인 1-[ω-(3,4-디히드로-2-나프탈레닐)알킬] 환상 아민 유도체에 관한 보고는 본 발명자들이 알고 있는 한, 다음의 하나뿐이다. 문헌 [Pharmazie,42, 369 (1987)]에는 1-[2-(3,4-디히드로-2-나프탈레닐)에틸]피페리딘 염산염이 시험관 내에서 도파민 수용체에 대하여 매우 낮은 친화성을 나타낸다고 기재되어 있다. 알킬 부분이 메틸기인 1-[ω-(3,4-디히드로-2-나프탈레닐)알킬] 환상 아민 유도체로서는 예를 들면 다음의 화합물이 알려져 있다.
미국 특허 제4,022,791호 명세서에는 하기 식으로 표시되는 화합물이 진통제 및 트란키라이져로서 유용하다고 기재되어 있으며, 거의 같은 내용의 논문이 문헌 [J. Med. Chem.,21, 257 (1978)]에 보고되어 있다.
식 중, X 및 Y는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 탄소수 4개 이하의 알킬 또는 탄소수 4개 이하의 알콕시기이고, Z는 2급 또는 3급 아미노기이되, X 및 Y가 모두 H인 경우는 제외한다.
또한, 문헌 [Chem. Pharm. Bull.,31, 2006 (1983)]에는 1-[(3,4-디히드로-6-모르폴리노-2-나프탈레닐)메틸]피페리딘 및 4-벤질-1-[(3,4-디히드로-6-모르폴리노-2-나프탈레닐)메틸]피페리딘의 혈관 확장 작용 및 강압 작용을 개 및 고혈압 자연 발증 쥐를 사용하여 시험한 내용이 기재되어 있다.
근년의 고령화 사회의 도래와 함께 빈뇨·요실금에 고민하는 환자수가 해마다 증가하는 경향을 나타내고 있다. 현재, 이들의 치료약으로서 실용화되어 있는 의약품은 전립선 비대에 수반하는 빈뇨·요실금의 치료약을 제외하면, 프라복사이트, 옥시부티닌 및 프로피벨린의 3가지 약제가 있다. 이들 약제는 모두 방광 평활근의 이완작용에 의거한 약효(축뇨기능 증대)를 발현시키는 것이며, 요도 협착(배뇨 곤란)이 있는 빈뇨·요실금에는 사용하기 곤란하는 등, 약효면 또는 부작용면에서 반드시 만족스럽지는 못하였다.
이와 같은 현상 하에서, 이들 기존의 의약품과는 다른 작용 부위를 갖는 중추성 빈뇨·요실금 치료약의 개발이 시도되고 있다. 예를 들면, 1-(4-에틸페닐)-2-메틸-3-(1-피롤리디닐)-1-프로파논 염산염(일반명; 염산 이나펠리존)은 중추성 근육 이완약이지만 [예를 들면, Drugs Fut.,18, 375(1993) 참조], 신경성 방광, 불안정 방광, 신경성 빈뇨 등의 증상에 대하여 유효하다고 보고되어 있다 [예를 들면, 서일본 비뇨기과(西日本 泌尿器科),54, 1472 및 1820 (1992) 참조]. 그러나, 이 효과 및 부작용 면에서의 개선도가 반드시 충분하다고는 말하기 어렵다.
본 발명자들은 예의 연구를 계속한 결과, 하기 화학식 I로 표시되는 1-[ω-(3,4-디히드로-2-나프탈레닐)알킬] 환상 아민 유도체가 강한 배뇨 반사 억제 작용을 갖고, 동시에 그 주된 작용 부위가 중추에 있다는 것, 그리고 그 중 몇 개의 화합물은 그의 배뇨 반사 억제 작용이 중추 억제 작용이나 척추반사 억제 작용 등의 부작용으로부터 충분히 분리되어 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
발명의 개시
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 1-[ω-(3,4-디히드로-2-나프탈레닐)알킬] 환상 아민 유도체, 그의 생리적으로 허용되는 산 부가염류 및 N-옥사이드 유도체, 이들의 제조 방법 및 이들 화합물을 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
식 중, R1및 R2는 동일하거나 상이하게 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, C1내지 C5알킬기, C1내지 C3알콕시기, 히드록시메틸기, 포르밀기, 카르복실기 또는 C1내지 C3알콕시카르보닐기이거나, 또는 R1및 R2가 인접하는 탄소 원자에 결합할 때는 이들이 함께 메틸렌디옥시기, 에틸렌옥시기(-CH2CH2O-), 트리메틸렌기 또는 테트라메틸렌기를 형성하여도 좋으며,
R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, C1내지 C5알킬기, C1내지 C3알콕시기 또는 페닐기이고,
R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, C1내지 C3알킬기 또는 (C1내지 C2알콕시)메틸기이며,
R5는 수소 원자, 할로겐 원자, C1내지 C3알킬기 또는 (C1내지 C2알콕시)메틸기이거나, 또는 R4및 R5가 질소 원자에 인접하는 탄소 원자 이외의 탄소 원자에 결합할 때는 이들이 함께 옥소기를 형성하여도 좋으며,
p는 2 내지 6의 정수이고, q는 3 내지 7의 정수이되, R1, R2, R3, R4및 R5가 모두 수소 원자로서, p가 2, q가 5인 경우를 제외한다.
화학식 I로 표시되는 화합물의 생리적으로 허용되는 산 부가염류로서는 염산염, 브롬화수소산염, 요오도화수소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 및 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 말레산염, 푸말산염, 락토산염, 말산염, 시트르산염, 타르타르산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, P-톨루엔술폰산염 등의 유기산염을 들 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 그의 염 및 N-옥사이드 유도체는 수화물 또는 용매화물의 형태로 존재할 수도 있으므로, 이들의 수화물 및 용매화물도 또한 본 발명의 화합물에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 경우에 따라서 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가지며, 또한 기하 이성을 일으키는 일이 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 수종의 입체 이성체로서 존재할 수 있다. 이들의 입체 이성체, 이들의 혼합물 및 라세미체는 본 발명 화합물에 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 용어를 아래에 설명한다.
알킬기 및 알킬 부분은 직쇄상 또는 분지상 중 어느 것도 좋다. 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬, 요오드를 의미하지만, 불소, 염소가 바람직하며, 특히 불소가 바람직하다. R1및 R2의 적합한 구체적인 예를 들면, 수소 원자, 할로겐 원자 (특히 불소 원자), 히드록시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 히드록시메틸기, 카르복시기, 메톡시카르보닐기, 또는 에톡시카르보닐기가 있다. R1및 R2의 다른 적합한 구체적인 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기 또는 히드록시메틸기가 있고, 이들이 6위치 또는 7위치에 결합하는 경우가 특히 바람직하다. R1이 수소 원자 또는 할로겐 원자 (특히 불소 원자)이고, R2가 할로겐 원자 (특히 불소 원자)인 경우도 또한 더욱 바람직하며, 6,7-디할로겐 또는 5-할로겐이 특히 바람직하다. R3의 적합한 구체적인 예로서는 수소 원자를 들 수 있다. R4의 적합한 예를 들면, 수소 원자, 할로겐 원자 (특히 불소 원자), 히드록시기 또는 메틸기를 들 수 있으나, 수소 원자와 메틸기가 더욱 바람직하다. R5의 적합한 구체적인 예로는 수소 원자 또는 메틸기를 들 수 있다. 더욱이, R4와 R5가 함께 옥소기를 형성하는 경우도 바람직하다. p로서는 2 내지 5의 정수, 특히 2, 3 또는 4가 바람직하며, 그 중에서도 2가 가장 바람직하다. q로서는 특히 4 또는 5가 바람직하며, 4가 가장 바람직하다.
본 발명의 화합물 중 적합한 것은 화학식 I에서 R1및 R2가 동일하거나 상이하게 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 히드록시메틸기, 카르복시기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기이고, R3이 수소 원자이며, R4, R5, p 및 q가 상기한 바와 같은 화합물 및 그의 생리적으로 허용되는 산 부가염류 및 N-옥사이드 유도체이다.
다시 적합한 화합물은 화학식 I에서 R1및 R2가 각각 7위치 및 6위치에 결합하고, 동시에 동일하거나 상이하게 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기 또는 히드록시메틸기이며, R3이 수소 원자이고, R4및 R5가 동일하거나 상이하게 수소 원자 또는 메틸기이며, p가 2 내지 5의 정수, q가 3 내지 7의 정수인 화합물 및 그의 생리적으로 허용되는 산 부가염류이다.
다른 일군의 적합한 화합물은 화학식 I에서 R1이 수소 원자이고, R2가 5위치의 할로겐 원자이거나, R1및 R2가 각각 7위치 및 6위치에 결합하는 할로겐 원자이며, R3이 수소 원자이고, R4및 R5가 동일하거나 상이하게 수소 원자 또는 메틸기이며, p가 2 내지 5의 정수, q가 3 내지 7의 정수인 화합물 및 그의 생리적으로 허용되는 산 부가염류이다.
특히 적합한 화합물은 화학식 I에서 R1및 R2가 각각 7위치 및 6위치에 결합하고, 동시에 동일하거나 상이하게 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기 또는 히드록시메틸기이며, R3, R4및 R5가 모두 수소 원자이며, p가 2, 3 또는 4이고, q가 4 또는 5인 화합물 및 그의 생리적으로 허용되는 산 부가염류이다.
다른 일군의 특히 적합한 화합물은 R1이 수소 원자이고, R2가 5위치의 불소 원자이거나, 또는 R1및 R2가 각각 7위치 및 6위치에 결합하는 불소 원자이며, R3, R4및 R5가 모두 수소 원자이며, p가 2, 3 또는 4이고, q가 4 또는 5인 화합물 및 그의 생리적으로 허용되는 산 부가염류이다.
가장 적합한 화합물은 하기 화학식 Ia로 표시되는 화합물 및 그의 생리적으로 허용되는 산 부가염류이다.
식 중, R1a및 R2a는 동일하거나 상이하게 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기 또는 히드록시메틸기이다.
특히 적합한 화합물의 구체적인 예로서 하기 화합물 및 그의 생리적으로 허용되는 산 부가염류를 들 수 있으나, 처음 4개가 가장 바람직하며, 그 중에서도 처음 2개가 가장 바람직하다:
1-[2-(3,4-디히드로-6,7-디메틸-2-나프탈레닐)에틸]피롤리딘,
1-[2-(5-플루오로-3,4-디히드로-2-나프탈레닐)에틸]피롤리딘,
1-[2-(3,4-디히드로-6,7-디메톡시-2-나프탈레닐)에틸]피롤리딘,
1-[2-(3,4-디히드로-7-메톡시-6-메틸-2-나프탈레닐)에틸]피롤리딘,
1-[2-(3,4-디히드로-6-히드록시메틸-7-메틸-2-나프탈레닐)에틸]피롤리딘,
1-[2-(6,7-디에틸-3,4-디히드로-2-나프탈레닐)에틸]피롤리딘,
1-[2-(6,7-디플루오로-3,4-디히드로-2-나프탈레닐)에틸]피롤리딘, 및
1-[2-(3,4-디히드로-6,7-디메틸-2-나프탈레닐)에틸]피롤리딘.
본 발명에 포함되는 화합물의 구체적인 예로는 후기하는 실시예의 화합물 외에 표 1 및 표 2에 나타낸 화합물 및 그의 생리적으로 허용되는 산 부가염류 및 N-옥사이드 유도체를 들 수 있다. 또한, 표 중에서 Me는 메틸기를, Et는 에틸기를 의미한다.
R1 R2 R3 R4 R5 p
7-Me 6-Me H 2-Me H 2
7-Me 6-Me H =o (3 위치) 2
7-Me 6-Me H H H 3
7-Me 6-Me H H H 4
6-Me 5-Me H H H 2
8-Me 5-Me H H H 2
8-Me 6-Me H H H 2
8-Me 7-Me H H H 2
6-Et 5-Et H H H 4
7-Et 5-Et H H H 2
7-Me 6-Me 8-Me H H 2
7-Me 6-OMe H H H 2
H 6-Me H H H 2
8-Me H H H H 2
H H 7-CF3 H H 2
H 5-F H 2-Me H 2
H 5-F H H H 3
H 5-F H H H 4
H 5-F H 2-Me 5-Me 2
H 5-F H 3-F 3-F 2
R1 R2 R3
8-F H H
6-Cl H H
H 5-Br H
8-F 7-F H
7-OMe 6-F H
7-OMe 6-Me 5-F
7-Me 6-OMe 5-F
7-Me 6-Me 5-F
6-OMe 6-OMe 5-F
8-OMe 7-OMe H
8-OMe 5-OMe H
7-OMe 5-OMe H
6-OMe 5-OMe H
6-OCH2O-5 H
8-OCH2O-7 H
6-CH2OH H H
7-CH2OH H
6-COOH H H
7-COOH H
6-COOMe H H
7-COOMe H
7-Me H
7-CH2OH H
7-COOH H
본 발명의 화합물은 예를 들면 하기 방법에 의해 제조할 수 있다.
제법 (a):
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 탈수시킴으로써 제조할 수 있다.
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, p 및 q는 상기한 바와 같은 의미를 나타낸다.
본 탈수 반응은 알콜에서 올레핀으로의 탈수 반응에 적용되는 조건 하에서 실시할 수 있다. 예를 들면, 화학식 II의 화합물과 탈수제를 무용매 하에서, 또는 적당한 용매 중에서 반응시킴으로써 실시된다. 탈수제의 구체적인 예를 들면, 염화수소, 브롬화수소, 황산, 인산, 붕산과 같은 무기산, 옥살산, 포름산, 트리플루오로아세트산과 같은 유기산, p-톨루엔술폰산과 같은 방향족 술폰산, 무수 아세트산과 같은 유기산 무수물, o-술포벤조산 무수물, 황산수소칼륨과 같은 무수 무기염, 염화티오닐, 옥시염화인과 같은 무기산 염화물, 염화아세틸과 같은 유기산 염화물, 염화 p-톨루엔술포닐, 염화메탄술포닐과 같은 술폰산 염화물, 플루오로화 붕소·디에틸에테르 착체, 염화 아연과 같은 루이스산, 요오도, 산화 알루미늄, 실리카겔 등이 있다.
사용하는 용매는 탈수제의 종류 등에 따라 적절히 선택되지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류, 아세톤, 에틸메틸케톤과 같은 케톤류, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜과 같은 알콜류, 에틸렌글리콜, 포름산, 아세트산, 프로피온산과 같은 유기산류, 피리딘, 디메틸술폭시드, 물을 들 수 있으며, 이들 용매는 각각 단독으로, 또는 2종 이상 혼합하여 사용된다.
반응 온도는 탈수제의 종류 등에 따라 달라지지만, 통상 -20 내지 약 200 ℃이다. 또한, 본 탈수 반응에 사용되는 화학식 II의 화합물은 보란류와 같은 붕소 함유 환원제 또는 그 분해물과의 착체의 형태가 되어도 좋으며, 무기산, 유기산과 같은 산성의 탈수제를 사용함으로써 화학식 I의 화합물로 유도될 수 있다.
원료 화합물 II는 예를 들면 하기 반응 공정도로 표시되는 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 식 중, R3, R4, R5, p 및 q는 상기한 바와 같은 의미를 나태내며, R1'및 R2'는 포르밀기 및 카르복시기가 각각 보호된 포르밀기 및 보호된 카르복시기로 치환되는 것을 제외하고는 상기 R1및 R2와 같은 의미를 나타낸다.
상기 반응 공정도에서 R1'및 R2'로 표시되는 보호된 포르밀기로서는 예를 들면, 디메톡시메틸, 디에톡시메틸, 에틸렌디옥시메틸 등의 아세탈류, 히드록시이미노메틸렌과 같은 옥심류가 있다. 보호된 카르복시기로서는 예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐과 같은 저급 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐과 같은 아르알킬옥시카르보닐기가 있다.
상기 반응 공정도의 각 공정에 대하여 아래에 상술한다.
(공정 1):
본 공정은 화학식 V의 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 화학식 IV의 화합물을 통상의 아미드화 반응 조건 하에서 반응시킴으로써 실시된다.
화학식 V의 화합물의 반응성 유도체로서는 예를 들면, 저급 알킬에스테르 (특히 메틸에스테르), 활성 에스테르, 산무수물, 산할라이드(특히 산클로라이드)가 있다. 활성 에스테르의 구체적인 예를 들면, p-니트로페닐에스테르, 2, 4, 5-트리클로로페닐에스테르, N-히드록시숙신산 이미도에스테르가 있다. 산무수물으로서는 대칭 산무수물 또는 혼합산 무수물이 사용되며, 혼합산 무수물의 구체적인 예로서는 클로르탄산 에틸, 클로르탄산 이소부틸과 같은 클로르탄산 알킬에스테르와의 혼합산 무수물, 클로르탄산 벤질과 같은 클로르탄산 아르알킬에스테르와의 혼합산 무수물, 클로르탄산 페닐과 같은 클로르탄산 아릴에스테르와의 혼합산 무수물, 이소발레르산, 비발린산과 같은 알칸산과의 혼합산 무수물을 들 수 있다.
화학식 V의 화합물 자체를 사용하는 경우에는 N, N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, N, N'-카르보닐디이미다졸, N, N'-카르보닐디숙신산 이미드, 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린, 디페닐포스포릴아지드, 프로판포스폰산 무수물, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄, 헥사플루오로포스페이트와 같은 축합제의 존재 하에서 반응시킬 수 있다.
화학식 V의 화합물 또는 그 반응성 유도체와 화학식 IV의 화합물과의 반응은 용매 중에서 또는 무용매 하에서 실시된다. 사용되는 용매는 원료 화합물의 종류 등에 따라 적절히 선택되어야 하지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류, 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류, 에탄올, 이소프로필알콜과 같은 알콜류, 아세트산 에틸, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 1, 3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디메틸술폭시드, 에틸렌글리콜, 물 등을 들 수 있다. 이들의 용매는 각각 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
본 반응은 필요에 따라 염기의 존재 하에서 실시되며, 염기의 구체적인 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 수산화 알칼리, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 탄산 알칼리, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨과 같은 중탄산 알칼리, 또는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린과 같은 유기 염기가 있으나, 화학식 IV의 화합물을 과량 사용할 수도 있다. 반응 온도는 사용되는 원료 화합물의 종류에 따라 다르지만, 통상 약 -30 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 -10 내지 약 150 ℃이다.
본 공정에서의 원료 화합물 V는 3,4-디히드로-1(2H)-나프탈렌류에서 출발하여 자체 공지의 방법, 예를 들면 문헌 [J. Med. Chem.,17, 273 (1974); 일본 특개소 제54-24861호 공보[Chem. Abstr.,91, 56702b (1979)]; Pharmazie,41, 835 (1986); 약학 잡지 (藥學雜誌),110, 561 및 922 (1990); Hetrocycles,34, 1303 (1992); Tetrahedron,48, 4027 (1992)] 또는 후기하는 참고예 1 내지 3에 기재된 방법 또는 이에 준한 방법에 따라 제조할 수 있다.
한편, 화합물 V의 출발 물질인 3,4-디히드로-1(2H)-나프탈렌류는 시판되어 있거나, 또는 자체 공지의 방법, 예를 들면 문헌 [J. Chem. Soc.,1961, 4425; J. Org. Chem., 26, 1109 (1961); J. Hetrocycl. Chem., 10, 31 (1973); 미국 특허 제 4,022,791호 명세서; Chem. Pharm. Bull. 25, 632 (1977); 동 문헌,31, 2006 (1983); J. Med. Chem.,17, 273 (1974); 동 문헌,50, 4933 (1985); 일본 특개평 제6-87746호 공보; Synth. Cummun.,21, 981 (1991); Tetrahedron Lett.,33, 5499 (1992)]에 기재된 방법 또는 이에 준한 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 공정에서의 또 다른 원료 화합물 IV은 시판되어 있거나, 또는 자체 공지의 방법, 예를 들면 문헌 [Synlett,1995, 55]에 기재된 방법 또는 이것에 준한 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 VI에서 p가 2인 화합물은 또한 하기의 참고예 9 또는 12의 (1) 내지 (3)항에 기재된 방법 또는 이에 준한 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
(공정 2):
본 공정은 화학식 IV의 화합물을 적당한 용매 중에서 케톤의 카르보닐기를 알콜성 히드록시기로, 아미드의 카르보닐기를 메틸렌기로 환원하는데 적합한 환원제로 처리함으로써 실시된다. 환원제의 구체적인 예로서는 수소화 리튬알루미늄, 수소화 디이소부틸알루미늄, 수소화 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨, 수소화 알루미늄과 같은 알루미늄의 수소화물 또는 수소 착화합물, 수소화 붕소나트륨, 또는 이 화합물과 무수염화알루미늄, 염화 코발트 (II), 플루오로화 붕소·디에틸에테르 착체 등의 루이스산과의 조합, 수소화 아세톡시붕소나트륨, 수소화 트리플루오로아세톡시붕소나트륨과 같은 붕소의 수소 착화합물, 디보란과 같은 보란류, 트리에틸실란-염화아연을 들 수 있다.
사용되는 용매는 환원제의 종류 등에 따라 적절히 선택되어야 하지만, 예를 들면, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디옥산, 디글림과 같은 에테르류, 벤젠, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올과 같은 알콜류, 아세트산, 피리딘을 들 수 있다. 이들 용매는 각각 단독으로, 또는 2종 이상을 혼합하여 사용된다. 반응 온도는 사용되는 환원제의 종류 등에 따라 달라지지만, 통상 -10 내지 약 130 ℃이다. 본 환원 공정은 필요에 따라 불활성 분위기 하에서, 예를 들면 질소, 아르곤 중에서 실시된다.
또, 화학식 VI에서 R4및 R5가 함께 옥소기를 형성하는 화합물의 경우에는 옥소기를 디메틸아세탈, 디에틸아세탈, 에틸렌아세탈 등의 아세탈류, 옥심류와 같은 상용의 보호기로 보호하는 것이 좋다. 또한, 화학식 VI에서 R1'및 R2'가 보호된 포르밀기 및(또는) 보호된 카르복시기인 화합물의 경우에는 환원 후에 반응 생성물 중의 보호기를 통상의 방법에 의해 탈리시킴으로써 화학식 II의 화합물을 수득할 수 있다. 본 공정에서 생성되는 화학식 II의 화합물은 단리·정제하지 않고 상기의 탈수 반응에 사용할 수 있다. 환원제로서 보란류와 같은 붕소 함유 환원제를 사용할 경우에는 화학식 II의 화합물은 붕소 함유 환원제 또는 그 분해물과의 착체의 형태로 수득되지만, 그대로 상기 탈수 반응에 사용할 수 있다.
제법 (b):
화학식 I의 화합물은 또한 화학식 III으로 표시되는 화합물과 화학식 IV로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, p 및 q는 상기와 같은 의미를 나타내며, X 및 Y는 동일하거나 상이하게 알콜의 반응성 에스테르 잔기를 의미하고, Z는 수소 원자를 의미하거나 또는 Y와 Z가 함께 결합하여도 좋다.
화학식 III에서 X 및 Y로 표시되는 알콜의 반응성 에스테르 잔기로서는 예를 들면, 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시와 같은 저급 알킬술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, m-니트로벤젠술포닐옥시와 같은 아릴술포닐옥시기를 들 수 있다.
화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물의 반응은 통상 염기의 존재 하에 적당한 용매 중에서 실시된다. 염기의 구체적인 예로는 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 탄산 알칼리, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린과 같은 유기 염기, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물을 들 수 있으나, 화학식 IV의 화합물을 과량 사용할 수 있다.
사용되는 용매는 원료 화합물, 염기의 종류 등에 따라 적절히 선택되어야 하지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디글림과 같은 에테르류, 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류, 아세톤, 에틸메틸케톤과 같은 케톤류, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜과 같은 알콜류, 디메틸포름아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논을 들 수 있으나, 이들의 용매는 각각 단독으로, 또는 2종 이상을 혼합하여 사용된다. 반응 온도는 사용되는 원료 화합물의 종류 등에 따라 달라지지만, 통상 약 30 내지 150 ℃, 바람직하게는 약 80 내지 120 ℃이다.
원료 화합물 III은 자체 공지의 방법, 예를 들면 후기하는 참고예 10 및 11에 기재된 방법, 또는 이들에 준한 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기 제법 (a) 또는 제법 (b)에 의해 화학식 I에서 R1및(또는) R2가 C1내지 C3알콕시카르보닐기인 화합물이 수득될 경우에는 통상의 방법에 따라 그 화합물을 환원시킴으로써 R1및(또는) R2가 포르밀기 또는 히드록시메틸기인 화합물로, 또는 통상의 방법에 따라 가수분해시킴으로써 R1및(또는) R2가 카르복시기인 화합물로 유도시킬 수 있다. 후기하는 실시예 71은 히드록시메틸기로의 전환을, 실시예 73은 카르복시기로의 전환을 구체적으로 설명하고 있다. 포르밀기로의 전환은 알루미늄의 수소화물 또는 수소 착화합물 [예를 들면, 수소화 리튬알루미늄, 수소화 디이소부틸알루미늄, 수소화 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨]을 환원제로서 사용하여 약 -78 내지 약 50 ℃에서 환원시킴으로써 실시된다.
상기 각 제법에 의해 생성되는 화학식 I의 화합물은 크로마토그래피, 재결정, 재침전 등의 통상의 방법에 의해 단리·정제함으로써 수득된다. 화학식 I의 화합물은 원료 화합물의 선정, 반응·처리 조건 등에 의해 유리 염기 또는 산 부가염의 형태로 수득된다. 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 탄산 알칼리, 수산화 알칼리와 같은 염기로 처리함으로써 유리 염기로 전환시킬 수 있다. 한편, 유리 염기는 통상의 방법에 따라 각종의 산과 처리함으로써 산 부가염으로 유도할 수 있다.
또, 화학식 I의 화합물은 통상의 N-옥사이드화 조건 하에 산화시킴으로써 환상 아민 부분의 N-옥사이드 유도체로 유도할 수 있다. 본 N-옥사이드화 반응은 적당한 용매 중에서 화학식 I의 화합물과 산화제를 반응시킴으로써 실시된다. 산화제의 구체적인 예로는 과산화수소 및 과아세트산, 과벤조산, m-클로로과벤조산, 모노과프탈산과 같은 유기 과산류를 들 수 있다. 산화제의 사용량은 화학식 I의 화합물에 대하여 통상 약 0.9 내지 약 2 당량이다.
사용되는 용매는 산화제의 종류 등에 따라 적절히 선택되어야 하지만, 예를 들면, 물, 아세트산, 메탄올, 에탄올과 같은 알콜류, 아세톤과 같은 케톤류, 디에틸에테르, 디옥산과 같은 에테르류, 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류가 있다. 반응 온도는 산화제의 종류 등에 따라 달라지지만, 통상 약 -30 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 약 -20 내지 약 30 ℃이다.
아래에, 본 발명의 대표적인 화합물 및 공지의 중추성 빈뇨·요실금 치료약인 염산 이나펠리존(이하, 화합물 A라 칭함)에 대한 약리 시험의 결과를 나타내어 본 발명 화합물의 약리 작용을 설명한다.
시험예 1율동성 방광 수축 (배뇨 반사) 억제 작용
본 시험은 문헌 [Maggi, C. A. and Meli., A., J. Pharmacol. Methods,10, 79 (1983)]의 방법에 준하여 실시하였다. 본 시험에서 생리 식염액의 주입에 의해 야기되는 규직적인 율동성 방광 수축은 자연 배뇨와 같은 배뇨 반사의 경로를 통하여 야기되는 것으로 이해되고 있다.
체중 160 내지 190 g의 Std-Wistar계의 쥐 암컷을 각 군당 3 내지 4 마리씩 사용하였다. 우레탄 (1 g/kg, 피하 투여) 마취 하에 하복부 정중앙을 절개한 후 양 측의 수뇨관을 결찰(結紮)하여 신장 측에서 절단하였다. 시린지와 압력 변환기가 연결된 카뉼레를 외요도 입구로부터 방광 내에 삽입하고, 요도 경부를 결찰하였다. 수술 후, 약 30분 방치한 후 시린지를 사용하여 따뜻한 생리 식염액(0.4 내지 1.0 ml)을 방광 내에 율동성 수축이 야기될 때까지 서서히 주입하여 방광 내압의 변화를 압력 변환기를 통하여 레코더 상에 기록하였다.
방광의 율동성 수축이 안정된 후, 0.5% 트라간트 수용액에 용해 또는 현탁한 시험 화합물을 미리 장착된 십이지장 카뉼레를 통하여 투여하고, 15분마다 수축 회수(빈도)에 대한 영향을 투여 후 2 시간까지 관찰하였다.
시험 화합물의 소정 용량에서의 수축 빈도 억제율 (2시간) 또는 수축 빈도를 50% 억제하는데 필요한 시험 화합물의 용량(ED50치)를 표 3에 나타낸다. 또한, 수축 빈도 억제율(2시간)은 시험 화합물 투여전 15분간의 수축 회수를 100%으로 하여 투여 후 15분마다의 억제율을 2시간까지 구하고 이들의 평균치로 나타냈다. 또한, ED50치는 각 용량의 수축 빈도 억제율(2시간)에 의거하여 리치필드-윌콕손(Litchfield-Wilcoxon)법 [J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99 (1949)]에 의해 산출하였다.
율동성 방광 수축 억제 작용
시험 화합물 빈도 억제 작용 시험 화합물 빈도 억제 작용
ED50(mg/kg, i.d.) 또는 용량; 억제율 (%) ED50(mg/kg, i.d.) 또는 용량; 억제율 (%)
실시예 1실시예 2실시예 3실시예 4실시예 6실시예 8실시예 9실시예 10실시예 11실시예 12실시예 13실시예 14실시예 15실시예 18실시예 20실시예 26실시예 32실시예 34실시예 36실시예 41 ED50= 4.3 mg/kgED50= 4.4 mg/kg10 mg/kg; 38%ED50= 11.4 mg/kg10 mg/kg; 42%30 mg/kg; 62%10 mg/kg; 47%10 mg/kg; 3330 mg/kg; 6010 mg/kg; 3530 mg/kg; 7710 mg/kg; 4910 mg/kg; 4430 mg/kg; 5130 mg/kg; 67ED50= 29.1 mg/kg10 mg/kg; 4730 mg/kg; 65ED50= 12.9 mg/kg10 mg/kg; 38 실시예 43실시예 44실시예 45실시예 46실시예 47실시예 49실시예 50실시예 52실시예 53실시예 54실시예 55실시예 56실시예 58실시예 60실시예 62실시예 66실시예 68실시예 72실시예 74 ED50= 11.1 mg/kg10 mg/kg; 34%10 mg/kg; 48%ED50= 12.4 mg/kg10 mg/kg; 37%10 mg/kg; 46%10 mg/kg; 50%10 mg/kg; 52%10 mg/kg; 35%10 mg/kg; 43%10 mg/kg; 43%10 mg/kg; 34%10 mg/kg; 34%10 mg/kg; 33%ED50= 6.1 mg/kg10 mg/kg; 34%ED50= 7.4 mg/kg10 mg/kg; 49%10 mg/kg; 42%
화합물 A ED50= 34.8 mg/kg
표 3에서 분명한 바와 같이, 시험된 본 발명의 화합물은 모두 율동성 방광 수축에 대하여 강한 빈도 억제 작용을 나타냈다. 특히, 실시예 1 및 2의 화합물은 염산 이나펠리존 (화합물 A)에 비하여 약 8배의 효력을 나타내고, 실시예 62의 화합물은 약 5.7배, 실시예 68의 화합물은 약 4.7배, 실시예 4, 36 및 43의 화합물은 약 3배의 효력을 나타냈다.
또한, 실시예 2, 3, 4, 12, 20, 26, 36, 41, 43 내지 47, 49, 50, 56, 62, 68 및 72의 화합물은 빈도 뿐만 아니라, 수축의 크기도 억제하였다.
시험예 2골반 신경 자극에 의한 방광 수축에 대한 작용
체중 250 내지 350 g의 Std-Wistar계의 쥐 수컷을 사용하였다. 우레탄(1 g/kg, 복강내 투여) 마취 하에 하복부 정중앙을 절개한 후 양 측의 수뇨관을 결찰하여 신장 측에서 절단하였다. 골반 신경 말초단 자극의 경우에는 한쪽의 골반 신경을 절단하고, 중추단 자극의 경우에는 양쪽의 하복 신경을 절단한 후 말초단 자극의 경우와 동일하게 한쪽의 골반 신경을 절단하였다.
이어서, 방광을 노출시키고, 그 꼭대기 부위를 작게 절개하여 시린지와 압력 변환기가 연결된 카뉼레를 삽입한 후 요도 경부를 결찰하였다. 수술 후에 약 15분 방치한 후, 시린지를 사용하여 율동성 수축을 야기하지 않는 소량의 따뜻한 생리 식염액(0.1 내지 0.2 ml)을 방광내에 주입하여 방광 내압의 변화를 압력 변환기를 통하여 레코더 상에 기록하였다. 골반 신경의 전기자극은 절단한 한쪽의 골반 신경의 말초단 또는 중추단을, 백금 쌍극 전극에 의해 10 Hz·3V (말초단) 또는 20 Hz·5 V (중추단), 1 msec, 5 초간, 2분 간격으로 실시하였다. 시험 화합물은 정제수에 용해시키고, 경정맥 내에 삽입한 카뉼레를 통하여 5 mg/kg의 용량으로 투여하였다.
표 4에서 시험 화합물 투여 전의 수축 반응을 100%으로서 구하였다. 투여 후 2, 4, 10분 및 20분에서의 수축 반응 억제율을 대조군(정제수 투여)과 비교(unpaired t-test)하여 나타냈다. 또한, 표 중의 수치는 3 내지 4 마리의 평균치 ± 표준 오차를 나타낸다.
골반 신경 자극에 의한 방광 수축에 대한 작용
시험 화합물 말초단 자극 수축에 대한 억제율 (%)
2분 4분 10분 20분
대조실시예 1실시예 2실시예 43 -4.1±7.44.4±4.40.4±5.22.4±3.3 -2.4±7.53.4±4.416.3±7.05.8±6.3 3.0±5.03.2±7.513.7±4.56.3±8.1 6.6±8.19.6±8.619.0±7.517.2±12.2
화합물 A 6.2±5.1 14.7±4.0 25.1±4.2* 31.6±2.5*
시험 화합물 중추단 자극 수축에 대한 억제율 (%)
2분 4분 10분 20분
대조실시예 1실시예 2실시예 43 -8.1±5.026.3±10.0*13.3±5.1*6.0±10.8 -1.4±5.127.6±5.6**17.7±2.8*22.8±9.7 -1.5±11.636.8±10.125.6±3.7**28.3±4.0 1.7±9.244.1±5.8**24.9±4.137.3±5.0
화합물 A 21.0±10.7* 22.5±7.3* 29.3±7.7 40.6±8.8*
주) * p 0.05, ** p 0.01 (대조군과의 비교; 스튜던트 t-시험 (student t-test))
표 4에서 분명한 바와 같이, 실시예 1, 2 및 43의 화합물은 모두 말초단 자극에 의한 방광 수축에 대한 것보다 중추단 자극에 의한 방광 수축에 대하여 강한 억제 작용을 나타냈다. 이 결과는 본 발명의 화합물의 작용 부위가 주로 중추에 있음을 시사하고 있다.
시험예 3탐색 행동 억제 작용
체중 150 내지 200 g의 Std-Wistar계의 쥐 수컷을 각 군당 5 마리씩 사용하였다. 0.5% 트라간트 수용액에 현탁한 시험 화합물을 경구 투여하여 1시간 후에 1 마리씩 Animax 운동 측정 장치(Farad사 제; 스웨덴) 상의 케이지(23 x 35 x 30 cm)에 넣고, 3분간의 탐색 행동량을 측정하였다. 시험 화합물 투여군의 탐색 행동량(카운트/3분)의 평균치를 구하고, 대조군(0.5% 트라간트 수용액 투여)의 평균치와 비교하여 억제율을 산출하였다. 그 결과를 표 5에 나타낸다.
시험예 4척수 다(多)시냅스 반사 억제 작용
본 시험은 이토 등의 방법 [Japan. J. Parmacol.,23, 1125 (1982)]에 준하여 실시하였다. 체중 250 내지 350 g의 Std-Wistar계의 쥐 수컷을 각 군당 4 내지 6 마리씩 사용하였다. 우레탄(400 mg/kg)과 α-클로라로스(50 mg/kg) 혼합액의 복강 내 투여에 의해 마취된 쥐를 뇌고정 장치 상에 고정시키고, 흉추(胸椎) 및 선추(仙椎)의 2개소를 클램핑하였다. 좌측 비복근에 동심원형 침전극을 찔러 넣고, 같은 측의 총비골 신경 중추단을 전기 자극 장치로 최대로 자극하였다 (구형파 펄스, 0.1 msec, 0.1 Hz).
정제수에 용해한 시험 화합물은 우측 대퇴 정맥에 장치한 카뉼레를 통하여 투여하고, 경시적으로 (투여 후, 2, 5, 10, 20, 30분) 근전도를 기록하였다. 시험 화합물 투여 전의 진폭을 100%으로하고, 투여 후 각 측정 시간의 억제율을 구하고, 이들의 최대치로부터 리치필드-윌콕손법에 의해 ID50치(50% 억제용량)을 산출하였다. 그 결과를 표 5에 나타낸다.
시험예 5급성 독성
체중 18 내지 25 g의 ddY계의 마우스 수컷을 각 군당 5 내지 15마리씩 사용하였다. 0.5% 트라간트 수용액에 현탁한 시험 화합물을 경구 투여하여, 그 후 7 일간에 걸쳐 사망 유무를 관찰하였다.
LD50치(50% 사망 용량)를 리치필드-윌콕손법에 의해 산출하였다. 그 결과를 표 5에 나타낸다.
탐색 행동 억제 작용, 척수 다시냅스 반사 억제 작용 및 급성 독성
시험 화합물 탐색 행동 억제 척수 반사 억제 급성 독성
용량 (p.o) 억제율 (%) ID50(i.v.) LD50(p.o.)
실시예 1 500 mg/kg 16.2% 10 mg/kg 556 mg/kg
실시예 2 500 mg/kg 0% 8 mg/kg 620 mg/kg
실시예 43 500 mg/kg 20.0% 3.82 mg/kg 1043 mg/kg
화합물 A 500 mg/kg 28.3% 4.22 mg/kg 458 mg/kg
표 5에서 분명한 바와 같이, 실시예 1 및 2의 화합물의 탐색 행동 억제 작용은 화합물 A보다 약하고, 실시예 43의 화합물은 화합물 A와 거의 같은 정도의 탐색 행동 억제 작용을 나타냈다. 척추반사 억제 작용에 관해서는 실시예 43의 화합물은 화합물 A과 거의 같은 정도의 활성을 나타냈으나, 실시예 1 및 2의 화합물의 척추반사 억제 작용은 화합물 A보다 약하였다. 또한, 급성 독성에 관해서는 실시예 43의 화합물은 화합물 A에 비교하여 약 1/2 낮으며, 실시예 1 및 2의 화합물도 화합물 A보다 낮았다.
이들의 결과와 시험예 1의 결과로부터 종합적으로 판단하면, 실시예 1, 2 및 43의 화합물의 율동성 방광 수축 (배뇨 반사) 억제 작용은 화합물 A에 비해 중추 억제 작용이나 척수 반사 억제 작용 등의 부작용 또는 독성이 훨씬 적었다.
상기 시험 결과에서 분명한 바와 같이, 화학식 1로 표시되는 화합물 및 그의 생리적으로 허용되는 산 부가염류 및 N-옥사이드 유도체(이하 본 발명 화합물이라 칭한다)는 강력한 배뇨 반사 억제 작용을 갖고, 동시에 독성도 낮기 때문에 빈뇨·요실금 치료약으로서, 여러 원인에 의해 발생하는 방광의 축뇨기능 저하에 기인하는 질환(예를 들면, 불안정 방광, 신경성 방광, 만성 방광염, 만성 전립성염, 신경성 빈뇨)의 증상 개선에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여 경로로서는 경구 투여, 비경구 투여 또는 직장 내 투여의 어느 방법도 좋으나, 경구 투여가 바람직하다. 본 발명 화합물의 투여량은 화합물의 종류, 투여 방법, 환자의 증상, 연령 등에 따라 달라지지만, 통상 0.1 내지 20 mg/kg/일, 바람직하게는 0.4 내지 10 mg/kg/일이며, 1회 또는 수회에 나누어서 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상 의약용 담체와 혼합하여 조제된 의약 조성물의 형태로 투여된다. 의약용 담체로서는 의약 분야에서 사용되고, 동시에 본 발명의 화합물과 반응하지 않은 물질이 사용된다. 구체적으로는 예를 들면 유당, 이노시톨, 포도당, 만니톨, 덱스트란, 전분, 부분 알파화 전분, 백당, 메타규산 알민산 마그네슘, 합성 규산 알루미늄, 결정 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 히드록시프로필전분, 카르복시메틸세룰로스칼슘, 이온교환 수지, 메틸셀룰로스, 젤라틴, 아라비아 고무, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 알긴산, 알긴산 나트륨, 경질 무수규산, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 카르복시비닐폴리머, 산화티나늄, 소르비탄 지방산 에스테르, 라우릴황산나트륨, 글리세린, 지방산 글리세린 에스테르, 정제 라노린, 글리세로젤라틴, 폴리솔베이트, 마크로골, 식물유, 왁스, 유동 파라핀, 백색 바셀린, 비이온 계면활성제, 프로필렌글리콜, 물 등이 있다.
의약 조성물의 구체적인 예로서는 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 시럽제, 현탁제, 좌제, 첩부제, 주사제를 들 수 있다. 이들 의약 조성물은 통상의 방법에 따라 조제된다. 또, 액체 제제에 있어서는 사용할 때에 물 또는 다른 적당한 매체에 용해 또는 현탁하는 형태로 제조하여도 좋다. 또한, 정제 및 과립제는 주지의 방법으로 코팅하여도 좋다.
이들의 의약 통상 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 0.1% 이상, 바람직하게는 1 내지 70%의 비율로 함유할 수 있다. 이들의 의약 조성물은 또한 치료상 유효한 다른 성분을 함유하여도 좋다.
본 발명은 배뇨 반사 억제 작용 등을 갖는 신규의 1-[ω-(3,4-디히드로-2-나프탈레닐)알킬] 환상 아민 유도체, 그의 제조 방법 및 이를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기 위하여 아래에 실시예 및 참고예를 들지만, 본 발명은 이들 실시예로서 한정되는 것은 아니다. 또한, 화합물의 동정은 원소 분석치, 매스 스펙트럼, IR 스펙트럼, NMR 스펙트럼 등에 의해 실시하였다.
이하의 실시예 및 참고예에서 기재의 간략화를 위하여 다음의 약호를 사용할 수도 있다.
Me: 메틸기
Et: 에틸기
Ph: 페닐기
Fu: 푸말산
MA: 말레산
OX: 옥살산
A: 에탄올
AC: 아세톤
AN: 아세토니트릴
DE: 디에틸에테르
EM: 에틸메틸케톤
IP: 이소프로필알콜
실시예 1
1-[2-(5-플루오로-3,4-디히드로-2-나프탈레닐)에틸]피롤리딘의 제조:
5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-1-나프탈레놀 20.0 g의 톨루엔 250 ml 용액에, p-톨루엔술폰산·1 수화물 16.2 g을 가하고, 철야 가열 환류시켰다. 냉각 후, 반응액을 1 N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수의 순으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시켜 톨루엔-아세트산 에틸 (5:1)로 용출시키고, 목적물을 포함한 분획을 모아 감압 하에서 농축하여 목적물 12.6 g을 유상물(油狀物)으로서 수득하였다.
상기 유리 염기를 30% 염화수소 에탄올 용액 100 ml에 용해한 후 에탄올을 감압 하에서 제거하고, 잔사에 디에틸에테르를 가하였다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 아세토니트릴로 재결정시켜 목적물의 염산염 4.5 g을 수득하였다. 융점 194 내지 198 ℃.
실시예 2
1-[2-(3,4-디히드로-6,7-디메틸-2-나프탈레닐)에틸]피롤리딘의 제조:
1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메틸-2-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-1-나프탈레놀 24.0 g을 30% 염화수소 에탄올 용액 240 ml 용액에 용해시키고, 1시간 가열 환류시켰다. 반응액을 감압에서 농축하고, 잔사를 물에 용해한 후, 탄산 칼륨으로 알칼리성으로 만들어 세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 포화 식염수의 순으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시켜 클로로포름-메탄올 (10:1)로 용출시키고, 목적물을 포함한 분획을 모아 감압 하에서 농축하여 목적물 14.5 g을 유상물로서 수득하였다.
상기 유리 염기를 실시예 1과 동일하게 30% 염화수소 에탄올 용액으로 처리하여 염산염으로 만들고, 에탄올로부터 재결정시켜 목적물의 염산염을 수득하였다. 융점 212 내지 214 ℃.
1H-NMR 스펙트럼 (200㎒, (CD3)2SO, δppm) : 1.75-2.08 (m, 4H), 2.10-2.27 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 2.53-2.77 (m, 4H), 2.83-3.15 (br s, 2H), 3.15-3.39 (m, 2H), 3.39-3.68 (br s, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.88 (s,1H), 10.85 (br s, 1H).
실시예 3 내지 41
대응하는 1,2,3,4-테트라히드로-2-[ω-(1-환상아미노)알킬]-1-나프탈레놀류를 사용하고, 실시예 1 또는 2와 동일하게 반응 및 처리하여 표 6에 나타낸 화합물을 수득하였다. 또한, 1,2,3,4-테트라히드로-2-[ω-(1-환상아미노)알킬]-1-나프탈레놀류는 참고예 4 내지 7에서 수득한 대응하는 1-[ω-(1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-2-나프탈레닐)알카노일] 환상 아민류를 사용하여 참고예 8과 동일하게 반응 및 처리함으로서 수득하였다.
실시예 R1 R2 p q Q 융점 (℃) 재결정 용매
3 H H 3 5 MA 105-106 IP
4 H H 4 4 HCl 142-144 AN
5 H H 4 4 FU 125-128 AN
6 H H 4 5 OX 151-153 A
7 H H 5 5 OX 144-145 A
8 H 5-F 2 5 MA·3/4H2O 120-121 IP
9 H 5-F 2 6 HCl 201-205 AN
10 H 6-F 2 4 HCl 181-185 A-AC
11 H 6-F 2 5 MA·1/2H2O 118-119 IP
12 H 7-F 2 4 HCl·3/20H2O 207-209 IP
13 H 7-F 2 5 MA·1/2H2O 106-107 IP
14 H 5-Cl 2 4 HCl 168-169 EM
15 H 7-Cl 2 4 HCl 223-227 EM
16 H 7-Cl 2 5 MA 127-129 AN
17 H 5-Me 2 4 HCl 182-184 EM
18 H 5-Me 2 5 MA 170-171 A
19 H 6-Me 2 5 MA 107-108 IP
20 H 7-Me 2 4 MA 92-93 IP
21 H 7-Me 2 5 MA 134-136 IP
22 H 7-Et 2 4 HCl 196-198 EM
23 H 7-Et 2 5 OX 175-177 A
24 H 5-OMe 2 4 MA 117-119 IP
25 H 5-OMe 4 4 FU 208-214 AN
26 H 5-OMe 2 5 MA 131-132 IP
27 H 5-OEt 2 4 HCl 182-186 AN
28 H 5-OEt 2 5 MA 158-160 A
29 H 5-OMe 2 6 OX 172-174 A
30 H 5-OMe 3 5 OX 132-134 A
31 H 5-OMe 4 5 MA 109-110 A
32 H 5-OMe 5 5 OX 135-140 A
33 H 6-OMe 2 5 MA 116-117 IP
34 H 7-OMe 2 5 OX 179-180 A
35 H 5-OH 2 5 MA 151-152 EM
36 7-F 6-F 2 4 HCl 198-201 EM
실시예 R1 R2 p q Q 융점 (℃) 재결정 용매
37 7-Cl 6-Cl 2 4 HCl 229-230 EM
38 7-OEt 6-F 2 5 HCl 205-210 AN
39 7-Me 5-Me 2 4 HCl·1/10H2O 178-182 AN
40 7-Me 5-Me 2 5 HCl·1/5H2O 229-233 AN
41 7-Me 6-Me 2 3 MA 116-119 IP
42 7-Me 6-Me 2 5 MA 157-158 AN
43 7-Me 6-Me 2 5 HCl 244-246 AN
44 7-Me 6-Me 2 6 HCl 238-240 AN
45 7-Me 6-Me 2 7 HCl·1/10H2O 208-213 AN
46 7-Et 6-Et 2 4 FU 108-111 AN
47 7-(CH2)3-6 2 4 FU 178-183 AN
48 7-(CH2)3-6 2 5 MA 155-157 AN
49 7-OCH2O-6 2 4 HCl 207-212 EM
실시예 50
1-[2-(3,4-디히드로-6,7-디메틸-2-나프탈레닐)에틸]-2,5-디메틸피롤리딘의 제조:
1-[(1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메틸-1-옥소-2-나프탈레닐)아세틸]-2,5-디메틸피롤리딘을 사용하여, 참고예 8과 동일하게 반응 및 처리하여 1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메틸-2-[2-(2,5-디메틸-1-피롤리디닐)에틸]-1-나프탈레놀을 유상물로서 수득하고, 이어서 이 생성물을 실시예 2와 동일하게 반응 및 처리하여 목적물의 염산염을 수득하였다. 융점 227 내지 229 ℃(아세토니트릴로부터 재결정).
실시예 51
1-[2-(3,4-디히드로-6,7-디메틸-2-나프탈레닐)에틸]-2-(메톡시메틸)피롤리딘의 제조:
1-[(1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메틸-1-옥소-2-나프탈레닐)아세틸]-2-(메톡시메틸)피롤리딘을 사용하여, 참고예 8과 동일하게 반응 및 처리하여 1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메틸-2-[2-[2-(메톡시디메틸)-1-피롤리디닐)에틸]-1-나프탈레놀을 유상물로서 수득하고, 이어서 이 생성물을 실시예 1과 동일하게 반응 및 처리하여 목적물의 푸말산염을 수득하였다. 융점 166 내지 168 ℃(아세토니트릴로부터 재결정).
실시예 52
1-[2-(5,7-디플루오로-3,4-디히드로-2-나프탈레닐)에틸]피롤리딘의 제조:
후기하는 참고예 9에서 제조한 보란·5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-1-나프탈레놀 착체에 p-톨루엔술폰산·1 수화물 4.1 g과 톨루엔 54 ml를 가하고 3시간 가열 환류시켰다. 냉각 후, 반응액을 10% 수산화나트륨 수용액으로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시켜 클로로포름-메탄올 (50:1)로 용출시키고, 목적물을 포함한 분획을 모아 감압 하에서 농축하여 목적물 2.0 g을 유상물로서 수득하였다. 이것을 통상의 방법에 따라 에탄올 중에서 옥살산으로 처리하여 옥살산염으로 하고, 아세토니트릴로 재결정시켜 목적물의 옥살산염을 수득하였다. 융점 146 내지 149 ℃.
후기하는 참고예 12에서 제조한 보란·5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-1-나프탈레놀 착체를 사용하고, 상기 실시예와 동일하게 반응 및 처리하여 실시예 1의 화합물을 수득하였다.
실시예 53 내지 57
후기하는 참고예 9와 동일하게 반응 및 처리하여 수득한 대응하는 보란·1,2,3,4-테트라히드로-2-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-1-나프탈레놀 착체류를 사용하여, 실시예 52와 동일하게 반응 및 처리하여 표 7에 나타낸 화합물을 수득하였다.
실시예 R1 R2 R4 Q 융점 (℃) 재결정 용매
53 H 5-F F HCl 203-205 EM
54 6-F 5-F H HCl 202-204 EM
55 8-F 5-F H OX 161-165 AN
56 H 7-COOMe H HCl 191-192 EM
57 7-Me 6-Me F HCl 204-206 EM
실시예 58
1-[2-(3,4-디히드로-7-메톡시-2-나프탈레닐)에틸]피롤리딘의 제조:
후기하는 참고예 10에서 제조한 3,4-디히드로-7-메톡시-2-나프탈렌에틸 메탄술포네이트에 아세토니트릴 70 ml와 피롤리딘 3.5 g을 가하고, 6시간 가열 환류시켰다. 용매를 감압에서 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시켜 클로로포름-메탄올 (50:1)로 용출시키고, 목적물을 포함한 분획을 모아 감압 하에서 농축하여 목적물 25 g을 유상물로서 수득하였다.
상기 유리 염기를 실시예 1과 동일하게 30% 염화수소 에탄올 용액으로 처리하여 염산염으로 만들고, 에틸메틸케톤으로 재결정시켜 목적물의 염산염을 수득하였다. 융점 161 내지 163 ℃.
실시예 59 내지 61
후기하는 참고예 10과 동일하게 반응 및 처리하여 수득한 대응하는 3,4-디히드로-2-나프탈렌에틸 메탄술포네이트류를 사용하여, 실시예 58과 동일하게 반응 및 처리하여 하기 화합물을 수득하였다.
(실시예 59) 1-[2-(3,4-디히드로-2-나프탈레닐)에틸]피롤리딘 염산염. 융점 205 내지 207 ℃ (에탄올-디에틸에테르로 재결정).
(실시예 60) 1-[2-(3,4-디히드로-2-나프탈레닐)에틸]-3-히드록시피롤리딘 염산염. 융점 126 내지 128 ℃ (에틸메틸케톤으로 재결정).
(실시예 61) 3-플루오로-1-[2-(3,4-디히드로-6,7-디메톡시-2-나프탈레닐)에틸]피롤리딘 염산염. 융점 202 내지 205 ℃ (에틸메틸케톤으로 재결정).
실시예 62
1-[2-(3,4-디히드로-6,7-디메톡시-2-나프탈레닐)에틸]피롤리딘의 제조:
후기하는 참고예 11에서 제조한 1,2,3,4-테트라히드로-2-(2-메탄술포닐옥시에틸)-6,7-디메톡시-1-나프탈레닐 메탄술포네이트에 아세토니트릴 70 ml와 피롤리딘 4.5 g을 가하고, 6시간 가열 환류시켰다. 용매를 감압에서 제거하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시켜 클로로포름-메탄올 (50:1)로 용출시키고, 목적물을 포함한 분획을 모아 감압 하에서 농축하여 목적물 3.5 g을 유상물로서 수득하였다.
상기 유리 염기를 실시예 1과 동일하게 30% 염화수소 에탄올 용액으로 처리하여 염산염으로 하고, 에틸메틸케톤으로 재결정시켜 목적물의 염산염을 수득하였다. 융점 204 내지 206 ℃.
실시예 63 내지 70
후기하는 참고예 11과 동일하게 반응 및 처리하여 수득한 대응하는 1,2,3,4-테트라히드로-2-(2-메탄술포닐옥시에틸)-1-나프탈레닐 메탄술포네이트류를 사용하여, 실시예 62와 동일하게 반응 및 처리하여 표 8에 나타낸 화합물을 수득하였다. 또한, 재결정 용매로는 실시예 63의 화합물에 대해서는 디에틸에테르로, 남머지 화합물에 대해서는 에틸메틸케톤을 사용하였다.
실시예 R1 R2 R3 R4 R5 Q 융점 (℃)
63 H 5-F H OH H - 74-78
64 6-OMe H H H H HCl 225-227
65 H H 7-Ph H H HCl 194-196
66 7-Me 6-Me H OH H HCl 191-194
67 7-Me 6-Me H F F HCl 207-209
68 7-OMe 6-Me H H H HCl 220-221
69 7-OCH2CH2-6 H H H HCl 206-209
70 8-OMe 7-OMe 6-OMe H H HCl 184-186
실시예 71
1-[2-(3,4-디히드로-7-히드록시메틸-2-나프탈레닐)에틸]피롤리딘의 제조:
1-[2-(3,4-디히드로-7-메톡시카르보닐-2-나프탈레닐)에틸]피롤리딘 1.0 g을 테트라히드로푸란 20 ml에 용해시키고, 빙냉 하에서 1.5 M 수소화 디이소부틸알루미늄의 톨루엔 용액 7.0 ml을 적가한 후 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 적가하여 잉여 환원제를 분해한 후 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시켜 클로로포름-메탄올(30:1)로 용출시키고, 목적물을 포함한 분획을 모아 감압 하에서 농축하여 목적물 0.8 g을 유상물로서 수득하였다.
상기 유리 염기를 실시예 1과 동일하게 30% 염화수소 에탄올 용액으로 처리하여 염산염으로 만들고, 에틸메틸케톤으로 재결정시켜 목적물의 염산염을 수득하였다. 융점 193 내지 194 ℃.
1H-NMR 스펙트럼 (200㎒, CDCl3, δppm) : 1.72 (m, 1H), 1.95-2.20 (m, 4H), 2.27 (t, 2H, J=8.5), 2.72-2.91 (m, 6H), 3.15-3.29 (m, 2H), 3.75-3.94 (m, 2H), 4.55 (d, 2H, J=5), 6.28 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.05-7.17 (m, 2H), 12.65 (m, 1H).
실시예 72
1-[2-(3,4-디히드로-6-히드록시메틸-7-메틸-2-나프탈레닐)에틸]피롤리딘의 제조:
1-[2-(3,4-디히드로-6-메톡시카르보닐-7-메틸-2-나프탈레닐)에틸]피롤리딘을 사용하고, 실시예 71과 동일하게 반응 및 처리하여 목적물을 수득하였다. 융점 76 내지 77 ℃ (디에틸에테르-헥산으로 재결정).
실시예 73
1-[2-(7-카르복시-3,4-디히드로-2-나프탈레닐)에틸]피롤리딘의 제조:
1-[2-(3,4-디히드로-7-메톡시카르보닐-2-나프탈레닐)에틸]피롤리딘 1.0 g을 에탄올 5 ml에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 5.2 ml을 가하여, 25 ℃에서 6시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사에 10% 염산을 가하여 산성으로 만들었다. 석출된 결정을 여과 채취하여, CHP-20P [미쓰비시가세이 제: 하이포라스폴리스티렌 수지; 75 내지 150 ㎛]을 사용하여, 물, 이어서 아세토니트릴로 용출시킴으로써 탈염하였다. 용출액을 감압에서 농축하고, 잔사를 에탄올에틸케톤으로 재결정시켜 목적물을 수득하였다.
융점 202 내지 203 ℃.
1H-NMR 스펙트럼 (200㎒, (CD3)2SO, δppm) : 1.80-2.10 (m, 4H), 2.28 (t, 2H, J=7), 2.62 (t, 2H, J=8), 2.85 (t, 2H, J=8), 2.90-3.12 (m, 2H), 3.32 (t, 2H, J=7), 3.41-3.65 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, J=8), 7.60 (d, 1H, J=1), 7.70 (dd, 1H, J=8, 1), 10.56 (m, 1H), 12.80 (m, 1H).
실시예 74
1-[2-(6-카복실-3,4-디히드로-7-메틸-2-나프탈레닐)에틸]피롤리딘의 제조:
1-[2-(3,4-디히드로-6-메톡시카르보닐-7-메틸-2-나프탈레닐)에틸]피롤리딘을 사용하고, 실시예 73과 동일하게 반응 및 처리하여 목적물의 염산염을 수득하였다. 융점 258 내지 259 ℃ (에탄올-에틸메틸케톤으로 재결정).
상기 실시예에서 사용된 원료 화합물은 다음과 같이 제조하였다.
참고예 1
1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메틸-1-옥소-2-나프탈렌 아세트산의 제조;
(1) 37% 포르말린 18 g과 디메틸아민 염산염 18 g의 혼합물을 25 ℃에서 30분, 이어서 70 ℃에서 30분 교반한 후 반응 온도를 80 ℃로 올리고 무수 아세트산 80 ml를 적가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 교반한 후, 3,4-디히드로-6,7-디메틸-1(2H)나프탈레논 26 g을 가하고, 90 ℃로 승온시켜 6시간 교반하였다. 용매를 감압에서 제거하여 잔사에 아세톤을 가하였다. 석출된 결정을 여과하여 채취하고, 아세톤으로 세정하여 2-디메틸아미노메틸-3,4-디히드로-6,7-디메틸-1(2H)-나프탈레논 염산염 39 g을 수득하였다.
(2) 상기 만니히 염기·염산염 39 g을 빙수에 용해시키고, 암모니아수로 알칼리성으로 만든 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 40 ℃ 이하에서 용매를 제거하였다. 잔사를 아세톤에 용해시키고, 빙냉 하에서 다시 30분 교반한 후, 25 ℃로 승온시켜 2시간 교반을 계속하였다. 결정을 여과 채취하고, 아세톤으로 세정하여 1,2,3,4-테트라히드로-N,N,N,6,7-펜타메틸-1-옥소-2-나프탈렌메탄아미늄요지드를 46 g을 수득하였다.
(3) 상기 4급염 46g을 메탄올 300 ml에 용해시키고, 시안화칼륨 9.6 g의 물 80 ml 용액을 가하여, 25 ℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압에서 농축하고, 잔사를 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압에서 제거하여 1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메틸-1-옥소-2-나프탈렌아세토니트릴 22 g을 결정으로서 수득하였다.
(4) 진한 염산 200 ml와 빙초산 200 ml의 용액에 상기 아세토니트릴체 22 g을 용해시키고, 6시간 가열 환류시켰다. 반응액에 물을 가하고, 석출된 결정을 여과 채취하여 수세한 후, 에틸메틸케톤으로 재결정시켜 목적물 16.5 g을 수득하였다. 융점 193 내지 194 ℃.
IR 스펙트럼 (KBr, ㎝-1) : 1707, 1676.
1H-NMR 스펙트럼 (200㎒, CDCl3, δppm) : 1.81-2.24 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.38-2.56 (m, 1H), 2.89-3.15 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 10.50 (br s, 1H).
참고예 2
1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-2-나프탈렌 프로판산의 제조:
(1) 디이소프로필아민 16 ml의 테트라히드로푸란 350 ml 용액에 -78 ℃ 냉각 하에 1.6 M 부틸리튬의 헥산 용액 71 ml를 적가한 후 30분 교반하였디. 반응 혼합물에 -78 ℃ 냉각 하에서 3,4-디히드로-1 (2H)-나프탈레논 16.5 g의 테트라히드로푸란 60 ml 용액을 약 20분에 걸쳐 적가한 후 30분 교반하고, 이어서 3-프로판산 에틸 20.5 g의 테트라히드로푸란 60 ml 용액을 약 20분에 걸쳐 적가하여 다시 30분 교반하였다.
반응 혼합물을 20 ℃에서 밤새 교반한 후 디에틸에테르로 희석하고, 물, 5% 중탄산 나트륨 수용액, 5% 염산의 순으로 세정한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압에서 제거하여, 1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-2-나프탈렌푸로판산 에틸 10.1 g을 유상물로 수득하였다.
(2) 상기 에틸에스테르체 10.1 g을 에탄올 200 ml에 용해시키고, 2 N 수산화나트륨 수용액 170 ml을 가한 후 3시간 가열 환류시켰다. 에탄올을 감압에서 제거한 후 수층에 진한 염산을 가하여 산성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄층을 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 시킨 후 용매를 감압에서 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시켜 클로로포름으로 용출시키고, 목적물을 포함하는 회분을 모아 감압에서 농축하여 목적물 6.3 g을 유상물로 수득하였다.
대응하는 원료 화합물을 사용하여, 상기 참고예와 동일하게 반응 및 처리하여 1,2,3,4-테트라히드로-5-메톡시-1-옥소-2-나프탈렌 프로판산을 유상물로서 수득하였다.
참고예 3
1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-2-나프탈렌 부탄산의 제조:
(1) 탄산 디에틸 200 g의 톨루엔 800 ml 용액에 60% 수산화나트륨 27.4 g을 가하고 50 ℃에서 30분간 교반한 후 3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레논 50 g의 톨루엔 220 ml 용액을 적가하고, 이어서 1시간 가열 환류시켰다. 반응액을 빙수 중에 주입하고 아세트산으로 중화하였다. 톨루엔층을 분취하고, 탄산칼륨 수용액, 물의 순으로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압에서 농축하였다. 잔사를 감압 증류에 의해 정제하여 1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-2-나프탈렌 카본산 에틸 47 g을 유상물로서 수득하였다. 융점 135 내지 145 ℃ / 2 mm Hg.
(2) 상기 카본산 에틸체 32 g를 tert-부탄올 120 ml에 용해시키고 칼륨 tert-부톡시 25 g을 가하고 30분 가열 환류시켰다. 25 ℃까지 냉각시킨 후 4-브로모부탄산 에틸 34 g을 가하고 밤새 가열 환류시켰다. 반응액을 감압에서 농축하고, 잔사에 물을 가하여 디에틸에테르로 추출하였다. 에테르층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조 후 용매를 감압에서 제거하여 2-에톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-2-나프탈렌부탄산 에틸 50 g을 유상물로서 수득하였다.
(3) 상기 부탄산 에틸체를 에탄올 500 ml에 용해시키고, 30% 수산화칼륨 수용액 300 ml에 가하여 밤새 가열 환류시켰다. 에탄올을 감압에서 제거한 후 진한 염산으로 산성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄층을 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압에서 제거하여 목적물 23 g을 유상물로서 수득하였다.
대응하는 원료 화합물을 사용하여 상기 참고예와 동일하게 반응 및 처리하여 하기 화합물을 유상물로서 수득하였다.
1,2,3,4-테트라히드로-5-메톡시-1-옥소-2-나프탈렌부탄산,
1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-2-나프탈렌펜탄산, 및
1,2,3,4-테트라히드로-5-메톡시-1-옥소-2-나프탈렌펜탄산
참고예 4
1-[(1,2,3,4-테트라히드로-6-메틸-1-옥소-2-나프탈레닐)아세틸]피페리딘의 제조:
1,2,3,4-테트라히드로-6-메틸-1-옥소-2-나프탈렌 아세트산 7.0 g과 염화 티오닐 7 ml을 클로로포름 150 ml에 용해시키고 1시간 가열 환류시켰다. 냉각 후 용매를 감압에서 제거하고, 잔사를 톨루엔 100 ml에 용해시켜 빙냉 하에서 피페리딘 8.2 g을 적가한 후 25 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 묽은 염산, 물의 순으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압으로 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시켜 톨루엔-아세트산 에틸(10:1)으로 용출시키고, 목적물을 포함하는 회분을 모아 감압에서 농축하여 목적물 4.4 g을 유상물로 수득하였다.
대응하는 원료 화합물을 사용하여 상기 참고예와 동일하게 반응 및 처리하여 1-[(1,2,3,4-테트라히드로-7-메틸-1-옥소-2-나프탈레닐)아세틸]피페리딘을 유상물로서 수득하였다.
참고예 5
1-[(1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메틸-1-옥소-2-나프탈레닐)아세틸]피페리딘의 제조:
1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메틸-1-옥소-2-나프탈렌 아세트산 8.0 g, 피롤리딘 3.8 g 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약) 16.7 g의 디클로로메탄 80 ml 용액에, 25 ℃에서 트리에틸아민 3.8 g을 적가한 후 3시간 교반하였다. 용매를 감압에서 제거한 후 잔사에 물과 톨루엔을 가하고, 불용물을 여과 제거하였다. 톨루엔층을 분리 수거하고, 1 N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수의 순으로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압에서 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시켜 톨루엔-아세트산 에틸(10:1)로 용출시키고, 목적물을 포함하는 회분을 모아 감압에서 농축하여 목적물 9.5 g을 유상물로 수득하였다.
IR 스펙트럼 (neat, ㎝-1) : 1672, 1638.
1H-NMR 스펙트럼 (200㎒, CDCl3, δppm) : 1.76-2.09 (m, 5H), 2.26 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.17-2.40 (m, 2H), 2.76-3.28 (m, 4H), 3.36-3.66 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 7.78 (s, 1H).
참고예 1과 동일하게 반응 및 처리하여 수득한 1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-2-나프탈렌 아세트산류와 환상 아민류를 사용하여 참고예 5와 동일하게 반응 및 처리하여 표 9에 표시하는 화합물을 유상물로서 수득하였다.
R1 R2 q
H 5-F 4
H 5-F 5
H 5-F 6
H 6-F 4
H 6-F 5
H 7-F 4
H 7-F 5
H 5-Cl 4
H 7-Cl 4
H 7-Cl 5
H 5-Me 4
H 5-Me 5
H 7-Me 4
H 7-Et 4
H 7-Et 5
H 5-OMe 4
H 5-OMe 5
H 5-OEt 4
H 5-OEt 5
H 5-OMe 6
H 6-OMe 5
H 7-OMe 5
H 5-OH 5
7-F 6-F 4
7-Cl 6-Cl 4
7-OEt 6-F 5
7-Me 5-Me 4
7-Me 5-Me 5
7-Me 6-Me 3
7-Me 6-Me 5
7-Me 6-Me 6
7-Me 6-Me 7
7-Et 6-Et 4
7-(CH2)3-6 4
R1 R2 q
7-(CH2)3-6 5
7-OCH2O-6 4
참고예 6
대응하는 원료 화합물을 사용하여 참고예5와 동일하게 반응 및 처리하여 하기 화합물을 유상물로서 수득하였다.
1-[(1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메틸-1-옥소-2-나프탈레닐)아세틸]-2,5-디메틸피롤리딘, 및
1-[(1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메틸-1-옥소-2-나프탈레닐)아세틸]-2-(메톡시메틸)피롤리딘.
참고예 7
1-[3-(1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-2-나프탈레닐)프로파노일]피페리딘의 제조:
1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-2-나프탈렌 프로판산 6.3 g, 피롤리딘 3.7 g 및 BOP 시약 15.4 g의 디클로로메탄 150 ml 용액에, 25 ℃에서 트리에틸아민 3.8 g을 적가한 후 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 이어서 10% 염산으로 세정한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압에서 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시켜 톨루엔-아세트산 에틸(10:1)으로 용출시키고, 목적물을 포함하는 분획을 모아 감압에서 농축하여 목적물 7.1 g을 유상물로 수득하였다.
대응하는 원료 화합물을 사용하여 상기 참고예와 동일하게 반응 및 처리하여 하기 화합물을 수득하였다.
1-[3-(1,2,3,4-테트라히드로-5-메톡시-1-옥소-2-나프탈레닐)프로파노일]피페리딘,
1-[4-(1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-2-나프탈레닐)부타노일]피롤리딘,
1-[4-(1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-2-나프탈레닐)부타노일]피페리딘,
1-[4-(1,2,3,4-테트라히드로-5-메톡시-1-옥소-2-나프탈레닐)부타노일]피롤리딘,
1-[4-(1,2,3,4-테트라히드로-5-메톡시-1-옥소-2-나프탈레닐)부타노일]피페리딘,
1-[5-(1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-2-나프탈레닐)펜타노일]피페리딘, 및
1-[5-(1,2,3,4-테트라히드로-5-메톡시-1-옥소-2-나프탈레닐)펜타노일]피페리딘.
참고예 8
1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메틸-2-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-1-나프타레놀의 제조:
1-[(1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메틸-1-옥소-2-나프탈레닐)아세틸]피롤리딘 9.5 g의 톨루엔 100 ml 용액에, 빙냉 하에서 교반하면서, 수소화 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨의 70% 톨루엔 용액 29.0 g을 적가하고, 같은 온도에서 1시간, 이어서 25 ℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 빙냉하고, 포화 타르타르산 나트륨칼륨 수용액 30 ml을 적가하고, 같은 온도에서 30분 교반하여 과잉의 환원제를 분해시켰다. 유기층을 분리 채취하고, 물, 이어서 포화 식염수로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조한 후 용매를 감압에서 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시켜 톨루엔-아세트산 에틸(10:1)로 용출시키고, 목적물을 포함하는 분획을 모아 감압에서 농축하여 목적물 8.5 g을 유상물로 수득하였다.
IR 스펙트럼 (neat, ㎝-1) : 3360, 3120.
1H-NMR 스펙트럼 (200㎒, CDCl3, δppm) : 1.46-1.95 (m, 9H), 2.20 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.44-2.94 (m, 9H), 4.31-4.41 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.42 (s, 1H).
참고예 9
5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-1-나프탈레놀의 제조:
(1) 5,7-디플루오로-3,4-디히드로-1 (2H)-나프탈레놀 3.2 g, 글리옥시산·1 수화물 1.6 g 및 85% 인산 3 ml로 이루어진 혼합물을 90 ℃에서 4시간 교반하였다. 냉각시킨 후 반응액에 물을 가하고, 석출 결정을 여과 채취하여 수세한 후 건조하여 (5,7-디플루오로-3,4-디히드로-1-옥소-2(1H)-나프탈레닐리덴)아세트산 4.2 g을 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (200㎒, CDCl3, δppm) : 3.00 (t, 2H, J=7), 3.40-3.60 (m, 2H), 6.91 (t, 1H, J=1), 7.00-7.13 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 1H).
(2) 상기 아세트산체 4.2 g, 피롤리딘1.9 g 및 BOP 시약 8.6 g의 디클로로메탄 40 ml 용액에, 교반 하의 25 ℃에서 트리에틸아민 2.0 g을 적가한 후 3시간 교반을 계속하였다. 용매를 감압에서 제거한 후 잔사에 물과 톨루엔을 가하고, 불용물을 여과 제거하였다. 톨루엔 층을 분리 채취하고, 1 N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수의 순으로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조하였다.
용매를 감압에서 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시켜 톨루엔-아세트산 에틸(2:1)로 용출하여 1-[(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-2-나프탈레닐리덴)아세틸]피롤리딘을 포함하는 분획을 모아 감압에서 농축하여 그 아미드체 2.6 g을 유상물로 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (200㎒, CDCl3, δppm) : 1.85-2.06 (m, 4H), 2.96 (t, 2H, J=7), 3.27-3.38 (m, 2H), 3.48-3.67 (m, 4H), 6.97-7.09 (m, 1H), 7.16 (t, 1H, J=1), 7.56-7.64 (m, 1H).
(3) 상기 아미드체 2.6 g을 에탄올 130 ml에 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소 0.3 g을 촉매로 사용하여 25 ℃에서 교반하면서 수소를 통과시켰다. 계산량의 수소를 흡수한 후 촉매를 여과 제거하고, 용매를 감압에서 제거하여 1-[(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-2-나프탈레닐)아세틸]피롤리딘 2.3 g을 유상물로서 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (200㎒, CDCl3, δppm) : 1.60 (s, 2H), 1.80-2.08 (m, 4H), 2.28-2.41 (m, 1H), 2.74-3.26 (m, 4H), 3.40-3.58 (m, 4H), 6.90-7.04 (m, 1H), 7.48-7.57 (m, 1H).
(4) 상기 생성물 2.3 g을 테트라히드로푸란 23 ml에 용해시키고, 빙냉 하에서, 보란·테트라히드로푸란 착체의 1 M 테트라히드로푸란 용액 26 ml을 적가한 후 20℃에서 철야 교반하였다. 반응액에 빙냉하에 메탄올 26 ml을 적가하여 잉여의 환원제를 분해한 후 용매를 감압에서 제거하여 목적물을 보란과의 착체 형태로 수득하였다.
참고예 10
3,4- 디히드로-7-메톡시-2-나프탈렌에틸 메탄술포네이트의 제조:
(1) 3,4-디히드로-7-메톡시-2 (1H)-나프탈레논 5.0 g, 벤조산 0.69 g, 트리페닐포스포라닐리덴 아세트산 에스테르 14.9 g 및 톨루엔 20 ml로 이루어진 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 냉각 후 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시켜 헥산-아세트산 에틸(10:1)로 용출시키고, 3,4-디히드로-7-메톡시-2-나프탈렌 아세트산 에틸을 포함하는 분획을 모아 감압에서 농축하여 그 에스테르체 6.2 g을 유상물로 수득하였다.
(2) 상기 에스테르체 4.9 g을 무수 테트라히드로푸란 50 ml에 용해시키고, -10 ℃에서 1 M 수소화 디이소부틸알루미늄의 톨루엔 용액 48 ml를 적가한 후 0 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 적가하고, 잉여 환원제를 분해하여 불용물을 여과 제거한 후 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압에서 제거하여 3,4-디히드로-7-메톡시-2-나프탈렌에탄올 3.5 g을 유상물로서 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (200㎒, CDCl3, δppm) : 1.65 (br s, 1H), 2.25 (t, 2H, J=8.5), 2.48 (t, 2H, J=7.5), 2.75 (t, 2H, J=8.5), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.84 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.59 (d, 1H, J=3), 6.66 (dd, 1H, J=8, 3), 7.01 (d, 1H, J=8).
(3) 상기 에탄올체 3.5 g과 트리에틸아민 2.8 g을 디클로로메탄 70 ml에 용해시키고, 0 ℃에서 염화메탄술포닐 2.2 g을 적가한 후 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 용매를 감압에서 제거하여 목적물을 유상물로서 수득하였다.
참고예 11
1,2,3,4-테트라히드로-2-(2-메탄술포닐옥시에틸)-6,7-디메톡시-1-나프탈레닐 메탄술포네이트의 제죠:
(1) 3,4-디히드로-6,7-디메톡시-2(1H)-나프탈레논 10.0 g을 테트라히드푸란 200 ml에 용해시키고, -70 ℃에서 2 M 리튬디이소프로필아미드의 테트라히드로푸란 용액 37 ml을 적가하였다. 30분 교반한 후 -70 ℃에서 브로모아세트산 에틸 10.5g을 적가하고, 같은 온도에서 2시간, 다시 20 ℃에서 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 빙수 중에 넣고, 디에틸에테르로 추출하였다. 에테르층을 물, 10% 염산, 10% 중탄산나트륨 수용액의 순으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압에서 제거하여 1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-1-옥소-2-나프탈렌아세트산 에틸 12.0 g을 유상물로서 수득하였다.
(2) 상기 에스테르체 12.0 g을 톨루엔 100 ml에 용해시키고, 빙냉하에서, 수소화 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨의 70% 톨루엔 용액 24 g을 가하고 25 ℃에서 6시간 교반하였다. 반응액에 빙냉 하에서 타르타르산 나트륨칼륨의 포화 용액을 가하고, 1시간 교반하였다. 유기층을 분리 채취하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압에서 제거하였다.
잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시켜 클로로포름-메탄올(20:1)로 용출시키고, 1,2,3,4-테트라히드로-2-(2-히드록시에틸)-6,7-디메톡시-1-나프탈레놀을 포함하는 분획을 모아 감압에서 농축하여 그 디올체 3.6 g을 유상물로서 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (200㎒, CDCl3, δppm) : 1.52-2.02 (m, 5H), 2.45-2.90 (m, 4H), 3.71-3.95 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.44 (d, 1H, J=7), 6.55 (s, 1H), 7.05 (s, 1H).
(3) 상기 디올체 3.6 g 및 트리에틸아민 4.3 g을 클로로메탄 72 ml에 용해시키고 빙냉하에서 염화메탄술포닐 3.8 g을 적가한 후 1시간 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 목적물을 유상물로 수득하였다.
참고예 12
5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-2-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-1-나프타레놀의 제조:
(1) 5-플루오로-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레논 10 g, 글리옥시산·1 수화물 6.2 g 및 85% 인산 10 ml로 이루어진 혼합물을 90 ℃에서 3시간 교반하였다. 냉각 후 반응액에 물을 가하고, 석출 결정을 여과 채취하여 수세한 후 건조하여 (5-플루오로-3,4-디히드로-1-옥소-2(1H)-나프탈레닐리덴)아세트산 13 g을 수득하였다.
(2) 상기 아세트산체 20 g과 BOP 시약 45 g의 디클로로메탄 200 ml 용액에, 빙냉 하에서 교반 하면서 피롤리딘 10 g, 계속하여 트리에틸아민 10 g을 적가한 후 3시간 교반을 계속하였다. 반응액을 물, 10% 염산, 10% 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수의 순으로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압에서 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시켜 헥산-아세트산 에틸(2:1)로 용출하여 5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-2-나프탈레닐리덴)아세틸]피롤리딘 15 g을 유상물로서 수득하였다.
(3) 상기 아미드체 15.4 g을 에탄올 300 ml에 현탁하고, 10% 팔라듐 탄소 1.5 g을 촉매로 사용하여 25 ℃에서 교반하면서 수소를 통과시켰다. 계산량의 수소를 흡수한 후 촉매를 여과 제거하고, 용매를 감압에서 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시켜 헥산-아세트산 에틸(2:1)로 용출하여 5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-2-나프탈레닐)아세틸]피롤리딘 9.5 g을 유상물로서 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (200㎒, CDCl3, δppm) : 1.80-2.10 (m, 5H), 2.24-2.45 (m, 2H), 2.80-3.03 (m, 2H), 3.08-3.30 (m, 2H), 3.38-3.54 (m, 4H), 7.15-7.34 (m, 2H), 7.78-7.85 (m, 1H).
(4) 상기 생성물 9.5 g을 테트라히드로푸란 100 ml에 용해시키고, 빙냉 하에서, 보란·테트라히드로푸란 착체의 1 M 테트라히드로푸란 용액 138 ml을 적가한 후 20℃에서 철야 교반하였다. 반응액에 빙냉 하에 메탄올 100 ml을 적가하여 잉여의 환원제를 분해한 후 용매를 감압에서 제거하여 목적물을 보란과의 착체 형태로 수득하였다.
실시예 75
정제의 조제:
1-[2-(5-플루오로-3,4-디히드로-2-나프탈레닐)에틸]
피롤리딘 염산염 ……………………………… 15 g
옥수수 전분 ……………………………… 30 g
유당 ……………………………… 68 g
결정 셀룰로스 ……………………………… 30 g
히드록시프로필셀룰로스 ……………………………… 5 g
경질 무수 규산 ……………………………… 1 g
스테아르산 마그네슘 ……………………………… 1 g
통상의 방법에 따라, 상기 각 성분을 혼화하고, 과립상으로 하고, 압축 성형하여 1 정 150 mg의 정심(錠芯) 1000 정을 조제한다. 이어서, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 마크로골, 산화 티타늄, 탈크 및 경질 무수 규산을 사용하여 통상의 방법에 따라 제피(劑皮)를 만들고, 필름 코팅정으로 한다.
실시예 76
산제의 조제:
1-[2-(3,4-디히드로-6,7-디메틸-2-나프탈레닐)에틸]
피롤리딘 염산염 ……………………………… 20 g
D-만니톨 ……………………………… 935 g
히드록시프로필셀룰로스 ……………………………… 30 g
스테아르산 마그네슘 ……………………………… 10 g
경질 무수 규산 ……………………………… 5 g
통상의 방법에 따라 각 성분을 혼합하고 조립하여 2% 산제를 조제한다.
이상과 같이, 화학식 1로 표시되는 1-[ω-(3,4-디히드로-2-나프탈레닐)알킬] 환상 아민 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 산 부가염류, 및 N-옥사이드 유도체는 강력한 배뇨 반사 억제 작용을 갖고, 동시에 독성도 낮으므로, 빈뇨·요실금 치료약으로서, 여러 가지 원인에 의해 발생하는 방광의 축뇨기능 저하에 기인하는 질환의 증상의 개선에 사용할 수 있다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 그의 생리적으로 허용되는 산 부가염 또는 N-옥사이드 유도체.
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하게 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, C1내지 C5알킬기, C1내지 C3알콕시기, 히드록시메틸기, 포르밀기, 카르복실기 또는 C1내지 C3알콕시카르보닐기이거나, 또는 R1및 R2가 인접하는 탄소 원자에 결합할 때는 이들이 함께 메틸렌디옥시기, 에틸렌옥시기(-CH2CH2O-), 트리메틸렌기 또는 테트라메틸렌기를 형성하여도 좋으며,
    R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, C1내지 C5알킬기, C1내지 C3알콕시기 또는 페닐기이고,
    R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, C1내지 C3알킬기 또는 (C1내지 C2알콕시)메틸기이며,
    R5는 수소 원자, 할로겐 원자, C1내지 C3알킬기 또는 (C1내지 C2알콕시)메틸기이거나, 또는 R4및 R5가 질소 원자에 인접하는 탄소 원자 이외의 탄소 원자에 결합할 때는 이들이 함께 옥소기를 형성하여도 좋으며,
    p는 2 내지 6의 정수이고, q는 3 내지 7의 정수이되, R1, R2, R3, R4및 R5가 모두 수소 원자로서, p가 2, q가 5인 경우를 제외한다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2가 동일하거나 상이하게 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 히드록시메틸기, 카르복시기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기이고, R3이 수소 원자인 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산 부가염 또는 N-옥사이드 유도체.
  3. 제2항에 있어서, R4가 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기 또는 메틸기이고, R5가 수소 원자 또는 메틸기이거나, 또는 R4와 R5가 함께 옥소기를 형성하는 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산 부가염.
  4. 제3항에 있어서, R1및 R2가 각각 7위치 및 6위치에 결합하고, 동시에 동일하거나 상이하게 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기 또는 히드록시메틸기이며, R4및 R5가 동일하거나 상이하게 수소 원자 또는 메틸기이며, p가 2 내지 5의 정수이고, q가 3 내지 7의 정수인 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산 부가염.
  5. 제4항에 있어서, R4및 R5가 모두 수소 원자이며, p가 2, 3 또는 4이고, q가 4 또는 5인 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산 부가염.
  6. 제3항에 있어서, R1이 수소 원자이고, R2가 5위치의 할로겐 원자이거나, 또는 R1및 R2가 각각 7위치 및 6위치에 결합하는 할로겐 원자이며, R4및 R5가 동일하거나 상이하게 수소 원자 또는 메틸기이며, p가 2 내지 5의 정수이고, q가 3 내지 7의 정수인 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산 부가염.
  7. 제6항에 있어서, 할로겐 원자가 불소 원자이고, R4및 R5가 모두 수소 원자이며, p가 2, 3 또는 4이고, q가 4 또는 5인 화합물 또는 생리적으로 허용되는 산 부가염.
  8. 하기 화학식 Ia로 표시되는 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산 부가염.
    화학식 Ia
    상기 식에서, R1a및 R2a는 동일하거나 상이하게 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기 또는 히드록시메틸기이다.
  9. 제8항에 있어서,
    1-[2-(3,4-디히드로-6,7-디메톡시-2-나프탈레닐)에틸]피롤리딘,
    1-[2-(3,4-디히드로-7-메톡시-6-메틸-2-나프탈레닐)에틸]피롤리딘,
    1-[2-(3,4-디히드로-6-히드록시메틸-7-메틸-2-나프탈레닐)에틸]피롤리딘 및
    1-[2-(6,7-디에틸-3,4-디히드로-2-나프탈레닐)에틸]피롤리딘
    으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산 부가염.
  10. 1-[2-(3,4-디히드로-6,7-디메틸-2-나프탈레닐)에틸]피롤리딘 또는 그의 생리적으로 허용되는 산 부가염.
  11. 1-[2-(5-플루오로-3,4-디히드로-2-나프탈레닐)에틸]피롤리딘 또는 그의 생리적으로 허용되는 산 부가염.
  12. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산 부가염 또는 N-옥사이드 유도체의 제조 방법에 있어서,
    (a) 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 탈수시키거나, 또는
    (b) 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물과 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 반응시켜,
    R1및(또는) R2가 C1내지 C3알콕시카르보닐기인 화합물이 생성될 때는 소망에 따라 생성물을 환원 또는 가수분해시킴으로써 각각 R1및(또는) R2가 포르밀기, 히드록시메틸기 또는 카르복시기인 화합물로 전환시키고, 및(또는) 소망에 따라 생성물을 생리적으로 허용되는 산 부가염 또는 N-옥사이드 유도체로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    상기 식 중, R,1R2, R3, R4, R5, p 및 q는 제1항에서 정의된 바와 같고, X 및 Y는 동일하거나 상이하게 알콜의 반응성 에스테르 잔기를 의미하고 Z는 수소 원자를 의미하거나, 또는 Y와 Z가 함께 결합을 형성하여도 좋다.
  13. 제12항에 있어서, 생성물이 제2항 내지 11항 중 어느 한 항에 기재된 화합물인 제조 방법.
  14. 활성 성분으로서 제1항 내지 11항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 의약용 담체와 함께 함유하는 의약 조성물.
  15. 제1항 내지 11항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 활성 성분으로 하는 빈뇨·요실금 치료제.
KR1019970707284A 1995-04-15 1996-04-12 1-[ω-(3,4-디히드로-2-나프탈레닐)알킬] 환상 아민 유도체,그의 제조 방법 및 이를 함유하는 의약 조성물 KR19980703883A (ko)

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