JP5722891B2 - ピラゾール化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、新規なピラゾール誘導体またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬に関する。具体的には、５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用、特に５−ＨＴ２Ｃ逆作動作用、およびセロトニン再取り込み阻害作用を有するうつ病や不安症等の治療薬または再発予防薬に関する。
うつ病はあらゆる年齢の人に影響を与える慢性病である。現在、使用されている各種の抗うつ薬のうち最も成功を収めているのは、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（Selective serotonin reuptake inhibitor、以下ＳＳＲＩと略すこともある）である。ＳＳＲＩは、ドーパミン及びノルアドレナリン再取り込み阻害作用よりも高いセロトニン再取り込み阻害作用を有する。ＳＳＲＩとしては、例えば、フルボキサミン（fluvoxamine）、シタロプラム（citalopram）、セルトラリン（sertraline）およびパロキセチン（paroxetine）などが挙げられ、うつ病に対する薬物治療において中心的な役割を果たしている。
このようなＳＳＲＩは、古典的な抗うつ薬である三環系抗うつ薬（以下、ＴＣＡと略すこともある。）と比較して副作用が少なく、より安全性の高いうつ病治療薬として広く用いられているものの、いくつかの問題点を有することが指摘されている。十分な抗うつ作用が発現するまでに３〜８週間もの長い期間を必要とすること、特にＳＳＲＩ投与初期には嘔気、嘔吐および下痢等の消化器系症状および、不安症状や焦燥感の惹起または悪化といった活性化障害（Activation Syndrome）と呼ばれる副作用が発現すること、ＳＳＲＩ単剤治療での寛解率は約１／３であり、ＳＳＲＩ単独では十分な治療効果を上げられないことが問題点として挙げられている。すなわち、ＳＳＲＩは、抗うつ作用の発現が緩慢かつ不十分である一方、その副作用は直ちに起こり、投与初期においては服薬コンプライアンスに悪影響を与えることが多い。更に、抗うつ作用の発現が緩慢であることにより、十分なうつ症状の改善を経験する前に自発性（initiative）を回復することから、投与初期の自殺の危険性が高まる問題も生じる。従って、抗うつ作用発現が早く、且つ、強力な抗うつ作用を発揮する抗うつ薬の開発が望まれている。
ラット大脳皮質においてセロトニン２Ｃ（以下、５−ＨＴ２Ｃと略すことがある。）リガンドがセロトニンやドーパミン放出に影響を与えることが知られている（例えば、Neuropsychopharmacology, (2004), 29, 1782-1789(5-HT), Synapse, (2000), 36, 205-221(DA)）。５−ＨＴ２Ｃ受容体を介したセロトニンやドーパミンなどのモノアミン遊離制御のメカニズムは以下のように考えられている。セロトニンニューロン、ドーパミンニューロンは、各起始核である背側縫線核および腹側被蓋野において、ＧＡＢＡ（ガンマ−アミノブチリックアシッド）ニューロンにより抑制的な制御を受けている。このＧＡＢＡニューロン上には５−ＨＴ２Ｃ受容体が発現しており、本受容体が刺激されることでＧＡＢＡ遊離が促進され、結果としてセロトニン、ドーパミンニューロンが抑制される。すなわち５−ＨＴ２Ｃ受容体を拮抗することで、起始核でのＧＡＢＡ遊離が抑制され、各ニューロンの投射先である前頭前野や海馬におけるセロトニンやドーパミンなどのモノアミンの遊離が促進されると考えられる。また５−ＨＴ２Ｃ受容体に対して逆作動性を有する化合物の方が、拮抗作用のみを有する化合物に比べてモノアミン遊離促進作用がより強いことが報告されている（例えばThe Journal of Neuroscience, (2004), 24, 3235-3241）。
ＳＳＲＩと５−ＨＴ２Ｃ拮抗薬または逆作動薬との併用が、ＳＳＲＩのみ投与した場合と比較して、ラット前頭前野でのセロトニンレベルを早期に上昇させることが報告されている（例えば、Neuropsychopharmacology, (2004), 29, 1782-1789）。セロトニン再取り込み阻害作用と５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用や逆作動作用を併せ持つ化合物は、うつ病患者に対して抗うつ作用の早期発現が期待できる。
一方、抗うつ作用増強の試みとして、ＳＳＲＩと炭酸リチウムやトリヨードチロシンなどの気分安定剤の併用療法とともに、ＴＣＡまたはＳＳＲＩなどのセロトニン取り込み阻害作用を持つ従来の抗うつ薬とブロモクリプチンなどのドーパミンアゴニストとの併用療法が行われており、ＳＳＲＩ単独治療に対して抵抗性を示すうつ病患者への奏功が報告されている（例えば、Biol psychiatry(1996), 40, 152）。したがって、セロトニンニューロンとドーパミンニューロンを同時に賦活化することにより、広範なうつ病患者に対して強い抗うつ作用を発揮することが期待できる。
臨床においてＳＳＲＩは抗不安薬としても有用であるが、うつ病治療の場合と同様に治療効果発現には数週間の投与期間が必要であることが問題となっている。一方、５−ＨＴ２Ｃ拮抗薬や逆作動薬も各種不安モデル動物において抗不安様作用を示すことが報告されており（例えば、British Journal of Pharmacology, (1996), 117, 427-434, European Journal of Pharmacology, (2006) 553, 171-184）、セロトニン再取り込み阻害作用と５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用や逆作動作用を併せ持つ化合物は、強力な抗不安活性を期待することができる。
またうつ病において、不安症状を伴ううつ病患者の割合は高く、加えて不安症状を伴ううつ病は症状の遷延化が生じやすく、ＳＳＲＩによる治療に抵抗性を示しやすいことが知られている（例えば、Psychological Medicine, (2004), 34, 1299-1308）。従って、強力な抗不安作用を併せ持つ抗うつ剤は、うつ病治療においても非常に有用と考えられる。
これらの知見から、セロトニン再取り込み阻害作用と、５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用、特に５−ＨＴ２Ｃ逆作動作用を併せ持つ化合物は、セロトニン再取り込み阻害作用によるセロトニン遊離量の増加と、５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用による間接的なドーパミン遊離量の増加によって、セロトニンニューロンおよびドーパミンニューロンの賦活化が同時に達成できるため、作用発現までの期間が短く、強力な抗うつ作用および抗不安作用を持ち、広範なうつ病患者に奏功する新しい抗うつ薬となり得ると考えられ、このような化合物の薬剤としての開発が望まれている。例えば、米国公開特許2007/0105843には、セロトニン再取り込み阻害活性を持つ薬剤と５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用を持つ薬剤の併用および、セロトニン再取り込み阻害活性と５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用を併せ持つ化合物の抗うつ剤や抗不安剤としての使用が記載されているが、セロトニン再取り込み阻害活性と５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用、特に５−ＨＴ２Ｃ逆作動作用を併せ持つ化合物の具体的な開示はされていない。
ピラゾール環の３位にアミノメチル基を有する化合物について、例えば、後記特許文献１〜５のような文献が報告されている。
特許文献１には、例えば、下記式Ｐ−１で表される３−アミノメチルピラゾール誘導体が具体的に開示されているが、該化合物はピラゾール環上の１位置換基がイソプロピル基であり、５位置換基が、置換されたフェノキシ基であることから本発明化合物と構造的に相違する。また当該特許文献は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤に関するものであり、セロトニン再取り込み作用、５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用および５−ＨＴ２Ｃ逆作動作用については一切記載も示唆もされていない。
Figure 0005722891
特許文献２には、例えば、下記式Ｐ−２で表される３−アミノメチルピラゾール誘導体が具体的に開示されているが、該化合物はピラゾール環上の１位置換基がイソプロピル基であり、４位置換基がピリジルメチル基であり、５位置換基が、置換されたフェニルチオ基であることから本発明化合物と構造的に相違する。また当該特許文献は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤に関するものであり、セロトニン再取り込み作用、５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用および５−ＨＴ２Ｃ逆作動作用については一切記載も示唆もされていない。
Figure 0005722891
特許文献３には、例えば、下記式Ｐ−３で表される３−アミノメチルピラゾール誘導体が具体的に開示されているが、該化合物はピラゾール環上の１位置換基がシクロプロピル基であり、５位置換基が、置換されたフェニル基であることから本発明化合物と構造的に相違する。また当該特許文献は、ノシセプチン阻害剤に関するものであり、セロトニン再取り込み作用、５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用および５−ＨＴ２Ｃ逆作動作用については一切記載も示唆もされていない。
Figure 0005722891
特許文献４には、例えば、下記式Ｐ−４で表される３−アミノメチルピラゾール誘導体が具体的に開示されているが、該化合物はピラゾール環上の５位置換基が、置換されたフェニル基であることから本発明化合物と構造的に相違する。また当該化合物は合成中間体として記載されており、セロトニン再取り込み作用、５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用および５−ＨＴ２Ｃ逆作動作用に関しては一切記載も示唆もされていない。
Figure 0005722891
特許文献５および特許文献６には、例えば、下記式Ｐ−５で表される３−ピペラジニルメチルピラゾール誘導体が具体的に開示されているが、該化合物はピラゾール環上の１位置換基がビフェニル基であり、５位置換基が置換されたフェニル基であることから本発明化合物と構造的に相違する。また特許文献６には当該化合物は、５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用および５−ＨＴ２Ａ拮抗作用を併せ持つことが記載されているが、セロトニン再取り込み作用を有することについては一切記載も示唆もされていない。
Figure 0005722891
国際公開第2004／074257号パンフレット 国際公開第2002／100853号パンフレット 国際公開第2007／037513号パンフレット 国際公開第2009／004171号パンフレット 国際公開第2003／031435号パンフレット 国際公開第2004／089931号パンフレット
本発明が解決しようとする課題は、うつ病や不安症（不安障害）などの治療薬または再発予防薬として有用な、５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用、特に５−ＨＴ２Ｃ逆作動作用を併せ持つ新しいセロトニン再取り込み阻害剤を提供することにある。
本発明者らは、上記課題について鋭意研究を重ねた結果、ピラゾール骨格を有する化合物またはその薬学上許容される塩が、５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用、特に５−ＨＴ２Ｃ逆作動作用、およびセロトニン再取り込み阻害活性を併せ持ち、うつ病や不安症の治療薬または再発予防薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］下記式（１）：
Figure 0005722891
 ［式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を表し、
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ５は置換されていてもよいＣ４−７アルキル基または−（ＣＲ８Ｒ９）ｒ−Ｅを表し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は互いに独立して水素原子、フッ素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ａは置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基を表し、
ｒは１、２、３または４を表し、
Ｅは置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４−８シクロアルケニル基、置換されていてもよい５〜１０員の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。）、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基を表し、
Ｌは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ１０−を表し、
ｎは１、２または３を表し、
Ｒ１０は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を表し、
Ｘは水素原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基またはハロゲン原子を表す。］で表される化合物（以下、式（１）で表される化合物または化合物（１）と称することもある。）またはその薬学上許容される塩；
［２］Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が互いに独立して水素原子またはメチル基であり、Ｒ４が水素原子である上記［１］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［３］Ａが置換されていてもよいＣ６−１０アリール基である上記［１］または［２］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［４］Ｘが水素原子である上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［５］Ｌが酸素原子である上記［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［６］ｎが１である上記［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［７］Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素原子であり、Ｒ２がメチル基である上記［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［８］Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素原子である上記［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［９］Ｅが置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい５〜１０員の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基は環の構成原子として１〜３個の酸素原子を含む。）または置換されていてもよいフェニル基である上記［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［１０］Ｅが置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基である上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［１１］ｒが１または２である上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［１２］Ｒ５が置換されていてもよいＣ４−７アルキル基である上記［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［１３］式（１）で表される化合物が、以下の化合物のいずれかである上記［１］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩：
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例５
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２０
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２１
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２２
１−｛５−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２３
１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２４
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２６
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２７
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２９
１−｛５−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例３０
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例３１
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例３３
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例３４
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例３５
１−｛５−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例３７
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２，５−ジクロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例３８
１−｛５−［（２−クロロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例３９
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例４
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例１３５
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例１３６
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例１３７
１−｛５−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例１３８
１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例１３９
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例１４１
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例１４２
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例１４４
１−｛５−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例１４５
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例１４６
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例１４７
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例１４８
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例１４９
１−｛５−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例１５０
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２，５−ジクロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例１５１
１−｛５−［（２−クロロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例１５２
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２６４
１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ]−１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２６５
１−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２６６
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２６７
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２６８
１−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２６９
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２７０
１−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（３−メトキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２７４
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（３−メトキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２７５
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２８０
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛１−（２−シクロペンチルエチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルエタンアミン；実施例３１５
Ｎ−メチル−１−｛１−（３−メチルブチル）−５−［（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタンアミン；実施例２８３
１−｛１−（３，３−ジメチルブチル）−５−［（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２８４
１−｛１−（４−フルオロベンジル）−５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２１８
１−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２１９
１−｛１−（４−フルオロベンジル）−５−［（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２２８
１−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２３０
Ｎ−メチル−１−｛１−（４−メチルベンジル）−５−［（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタンアミン；実施例２８６
１−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；未実施
１−｛１−（４−メトキシベンジル）−５−［（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２８５
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例１３１
１−｛５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例３６９
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２５６
１−｛１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例３７５
１−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２５８
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２５９
１−｛５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例３８１
１−｛５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例３８３
１−（５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル］メチル｝−１H−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例４４６
１−（５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例４４７
１−（５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例４４８
（−）−１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例４７４
（＋）−１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例４７５
（−）−１−｛１−（２−シクロペンチルエチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルエタンアミン；実施例４７６
（＋）−１−｛１−（２−シクロペンチルエチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルエタンアミン；実施例４７７
１−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（３−フルオロ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例４８１または、
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（３−フルオロ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン実施例４８２；
［１４］上記［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬；
［１５］うつ病または不安症の治療薬または再発予防薬である上記［１４］に記載の医薬；
［１６］上記［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するセロトニン再取り込み阻害剤；
［１７］上記［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
本発明により、ピラゾール誘導体またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用、特に５−ＨＴ２Ｃ逆作動作用を併せ持つセロトニン再取り込み阻害剤が提供される。本発明のセロトニン再取り込み阻害剤は、抗うつ作用および抗不安作用を有しており、うつ病または不安症の治療薬または再発予防薬として有用である。
本明細書において、例えば、Ｃ１−６とは炭素数が１〜６であり、Ｃ１−４とは炭素数が１〜４であり、Ｃ６とは炭素数が６であることを表す。他の数字の場合も同様である。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を挙げることができる。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和の脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基などが挙げられる。好ましいＣ１−６アルキル基としては、Ｃ１−４アルキル基が挙げられ、より好ましくはＣ１−３アルキル基が挙げられる。
「Ｃ４−７アルキル基」とは、炭素数が４〜７の直鎖または分枝鎖の飽和の脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチル−１−エチルプロピル基、１，１−ジエチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、２−エチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−メチル−２−エチルブチル基などが挙げられる。好ましいＣ４−７アルキル基としては、Ｃ４−６アルキル基が挙げられる。具体的には、イソブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、３−メチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基が挙げられる。
「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数が６〜１０の単環または２環の芳香族炭化水素環基を意味し、好ましくはＣ６またはＣ１０のアリール基が挙げられる。具体的には、フェニル基、１−または２−ナフチル基などが挙げられる。
「５〜１０員のヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環または２環の芳香族複素環基を意味し（当該ヘテロアリール基の環上のヘテロ原子の位置および結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。）、具体的には、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル基、ベンゾフリル基、インドリジニル基、インダゾリル基などが挙げられる。好ましいヘテロアリール基としては、５もしくは６員の単環のヘテロアリール基または９もしくは１０員の２環のヘテロアリール基が挙げられる。当該ヘテロアリール基上の窒素原子が酸化されたＮ−オキシド体も当該ヘテロアリール基に含まれる。
また当該Ｃ６−１０アリール基および当該５〜１０員のヘテロアリール基は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニルまたは５〜１０員の飽和ヘテロ環と縮合環を形成していてもよい。この場合の縮合Ｃ６−１０アリール基の具体例としては、下記式、
Figure 0005722891
 で表される基が挙げられる（式中、ベンゼン環上の結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。）。また当該縮合５〜１０員のヘテロアリール基の具体例としては、下記式、
Figure 0005722891
 で表される基が上げられる（式中、ピリジン環上の結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない）。ここで縮合環は、縮合環を形成する各環の置換基として例示する後記の置換基を有しうる。
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数が３〜８の単環または２環の飽和脂肪族炭化水素環基を意味し、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、シクロオクチル基、ビシクロ［２，２，１］へプチル基、ビシクロ［３，２，０］へプチル基などが挙げられる。好ましいＣ３−８シクロアルキル基としては、単環のＣ３−６シクロアルキル基が挙げられる。
「Ｃ４−８シクロアルケニル基」とは、１または２個の二重結合を有する炭素数が４〜８の単環または２環の不飽和脂肪族炭化水素環基を意味し、具体的にはシクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基が挙げられる。環上の二重結合の位置は特に限定されない。好ましいシクロアルケニル基としては、Ｃ５またはＣ６のシクロアルケニル基が挙げられる。
「５〜１０員の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。）」とは、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環または２環の飽和脂肪族複素環基を意味する（当該環上のヘテロ原子の位置および結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。）。好ましい飽和ヘテロ環基としては、５〜８員の飽和ヘテロ環基が挙げられ、更に好ましくは５または６員の飽和ヘテロ環基が挙げられる。５〜１０員の飽和ヘテロ環基の具体例としては、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、１，４−ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、及び下記式
Figure 0005722891
 で表されるビシクロ環基が挙げられる（当該環上の結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。）。５〜１０員の飽和ヘテロ環基としては、環内に酸素原子を１または２個含む飽和ヘテロ環基がより好ましく、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、１，４−ジオキサニル基、７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプチル基、２−オキサビシクロ［２，２，２］オクチル基が挙げられる。
当該Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ４−８シクロアルケニル基および当該５〜１０員の飽和ヘテロ環基は、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールと縮合環を形成してもよい。当該縮合環の具体例としては、下記式、
Figure 0005722891
 で表される基が挙げられる（式中、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ４−８シクロアルケニル基および５〜１０員の飽和ヘテロ環基における、結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。）。ここで縮合環は、縮合環を形成する各環の置換基として例示する後記の置換基を有しうる。
「置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」および「置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基、水酸基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、シアノ基、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、−ＯＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１２、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１０ＣＯＲ１２、−ＣＲ１２＝Ｎ（ＯＲ１１）−、オキシム基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員のヘテロアリール基などが挙げられる（Ｒ１０は前記［１］に記載の定義と同義であり、Ｒ１１はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、Ｒ１２およびＲ１３は互いに独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表す。Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３におけるアリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基およびアリールチオ基はさらにハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基で置換されていてもよい。）。好ましい置換基としてはハロゲン原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基、水酸基、Ｃ１−６アルキルチオ基、シアノ基が挙げられ、さらに好ましい置換基としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、シアノ基が挙げられる。これらの置換基は、置換可能な任意の位置で１または同一もしくは異なって２個以上置換していてもよい。
「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」および「置換されていてもよいＣ４−７アルキル基」における置換基としては、例えば、フッ素原子、水酸基、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基が挙げられる。これらの置換基は、置換可能な任意の位置において、１または同一もしくは異なって２個以上置換していてもよい。
「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ４−８シクロアルケニル基」および「置換されていてもよい５〜１０員の飽和ヘテロ環基」における置換基としては、例えば、フッ素原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、水酸基、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基が挙げられる。これらの置換基は、置換可能な任意の位置で１または同一もしくは異なって２個以上置換していてもよい。
「Ｃ１−６アルキルオキシ基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」で置換されたオキシ基を意味し、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、１−メチルエトキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、１−メチルプロポキシ基、２−メチルプロポキシ基、１，１−ジメチルエトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基が挙げられる。好ましいＣ１−６アルキルオキシ基としては、Ｃ１−４アルキルオキシ基が挙げられ、例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」で置換されたチオ基を意味し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、1−メチルエチルチオ基、ブチルチオ基、１−メチルプロピルチオ基、２−メチルプロピルチオ基、１，１−ジメチルエチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基が挙げられる。好ましいＣ１−６アルキルチオ基としては、Ｃ１−４アルキルチオ基が挙げられる。
「−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３」としては、例えば、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基が挙げられる。
「−ＣＯ２Ｒ１１」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。
「−ＣＯＲ１２」としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ペンタノイル基、イソペンタノイル基、ネオペンタノイル基、ヘキサノイル基が挙げられる。
「−ＳＯ２Ｒ１１」としては、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基が挙げられる。
「−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１」としては、例えば、メチルスルホニルアミド基、エチルスルホニルアミド基、プロピルスルホニルアミド基、ブチルスルホニルアミド基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミド基が挙げられる。
「−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１２Ｒ１３」としては、例えば、メチルウレイド基、エチルウレイド基、プロピルウレイド基が挙げられる。
「−ＮＲ１２Ｒ１３」としては、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基が挙げられる。
「−ＮＲ１０ＣＯＲ１２」としては、例えば、アセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基、ブチルカルボニルアミノ基、イソブチルカルボニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、１−または２−ナフトイルアミノ基が挙げられる。
「−ＯＳＯ２Ｒ１１」としては、例えば、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、プロピルスルホニルオキシ基、ブチルスルホニルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルオキシ基が挙げられる。
「−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３」としては、例えば、メチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、プロピルアミノスルホニル基、ブチルアミノスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル基が挙げられる。
「−ＣＲ１２＝Ｎ（ＯＲ１１）−」としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシイミノエチル基、Ｎ−ヒドロキシ−1−イミノプロピル基、Ｎ−メトキシイミノエチル基、Ｎ−メトキシ−1−イミノプロピル基、Ｎ−エトキシイミノエチル基、Ｎ−エトキシ−１−イミノプロピル基が挙げられる。
式（１）で表される本発明の化合物において、好適な置換基は以下のとおりである。
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基であり、好ましくは互いに独立して水素原子またはＣ１−３アルキル基であり、より好ましくはＲ１およびＲ２のいずれか一方が水素原子であり、もう一方がＣ１−３アルキル基である。
Ｒ１およびＲ２の具体例としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基が挙げられ、Ｒ１およびＲ２のどちらか一方が水素原子であり、他方がメチル基である場合が好ましい。
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、好ましくは互いに独立して水素原子またはＣ１−３アルキル基である。
Ｒ３およびＲ４の具体例としては、水素原子、メチル基およびエチル基が挙げられ、Ｒ３およびＲ４の両方が水素原子である場合が好ましい。
Ｒ５は置換されていてもよいＣ４−７アルキル基または−（ＣＲ８Ｒ９）ｒ−Ｅを表す。
Ｒ５におけるＣ４−７アルキル基の具体例としては、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチル−１−エチルプロピル基、１，１−ジエチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、２−エチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−メチル−２−エチルブチル基などが挙げられ、好ましくは、イソブチル基、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基が挙げられる。
Ｒ８およびＲ９は互いに独立して水素原子、フッ素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、好ましくは互いに独立して水素原子またはＣ１−３アルキル基であり、より好ましくはＲ８およびＲ９の両方が水素原子である。Ｒ８およびＲ９の具体例としては、水素原子、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基が挙げられる。
ｒは１、２、３または４であり、好ましくは１、２または３であり、より好ましくは１または２であり、さらに好ましくは１である。
Ｅは置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４−８シクロアルケニル基、置換されていてもよい５〜１０員の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。）、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基であり、好ましくは置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい５〜１０員の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。）、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基であり、より好ましくは置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい５〜１０員の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。）または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であり、さらに好ましくは置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基である。
Ｅにおける、Ｃ６−１０アリール基または５〜１０員のヘテロアリール基の置換基としては、例えば、（i）フッ素原子や塩素原子などのハロゲン原子、（ii）メチル基、エチル基、プロピル基などのＣ１−６アルキル基、（iii）メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基などのＣ１−６アルキルオキシ基、（iv）メチルチオ基、エチルチオ基などのＣ１−６アルキルチオ基、（v）シアノ基、（vi）トリフルオロメチル基、（vii）トリフルオロメトキシ基、（viii）水酸基、（ix）ジフルオロメトキシ基が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基およびメトキシ基が挙げられる。これらの置換基は置換可能な任意の位置で１または同一もしくは異なって２個以上置換することができる。
Ｅの具体例としては、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよいフェニル基（好ましくは４位が置換されたフェニル基）、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、１，４−ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル基、および下記式
Figure 0005722891
 で表されるビシクロ環基が挙げられ（上記式中のビシクロ環上の結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。）、好ましくはフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基または下記式
Figure 0005722891
 （上記式中、＊は結合位置を表す。）
で表される基である。
Ｒ６およびＲ７は互いに独立して水素原子、フッ素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、好ましくは互いに独立して水素原子またはフッ素原子であり、より好ましくはＲ６およびＲ７の両方が水素原子である。Ｒ６およびＲ７の具体例としては、水素原子、フッ素原子、メチル基が挙げられる。
Ａは置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基であり、好ましくは置換されていてもよいＣ６−１０アリール基である。当該置換されていてもよいＣ６−１０アリール基として好ましくは、置換されていてもよいＣ６またはＣ１０アリール基であり、より好ましくは置換されていてもよいＣ６アリール基である。当該置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基として好ましくは、置換されていてもよい５もしくは６員または９もしくは１０員のヘテロアリール基であり、より好ましくは置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール基である。
Ａの好ましい具体例としては、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい１−または２−ナフチル基が挙げられ、より好ましくは置換されていてもよいフェニル基である。
Ａにおける、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいフェニル基および置換されていてもよい１−または２−ナフチル基の置換基としては、例えば、（i）フッ素原子や塩素原子などのハロゲン原子、（ii）メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基などのフッ素原子によって置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（iii）メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基などのフッ素原子によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基および（iv）メチルチオ基、エチルチオ基などのＣ１−６アルキルチオ基、（v）シアノ基、（vi）水酸基などが挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基およびメトキシ基であり、より好ましくはフッ素原子および塩素原子が挙げられる。これらの置換基は置換可能な任意の位置で、１または同一もしくは異なって２個以上置換することができる。また当該Ｃ６−１０アリール基および当該５〜１０員のヘテロアリール基は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニルまたは５〜１０員の飽和ヘテロ環と縮合環を形成していてもよい。
当該置換されていてもよいフェニル基としては、例えば、下記式、
Figure 0005722891
 （式中、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は互いに独立してハロゲン原子、フッ素原子によって置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、フッ素原子によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基、シアノ基を表し、＊は結合位置を表す。）が挙げられる。
Ｌは、酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ１０−であり、好ましくは、酸素原子または硫黄原子であり、より好ましくは酸素原子である。
Ｒ１０は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基であり、好ましくは水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは水素原子またはＣ１−３アルキル基である。
Ｒ１０の具体例としては水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられ、好ましくは水素原子、メチル基である。
Ｘは水素原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基またはハロゲン原子であり、例えば、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基が挙げられる。好ましいＸとしては水素原子またはハロゲン原子であり、より好ましくは水素原子である。
ｎは１、２または３であり、好ましくは１または２であり、より好ましくは１である。
本発明の化合物のうち、好適な化合物としては、以下のような化合物またはその薬学上許容される塩が挙げられる。
一つの好適な態様として、
Ｒ１およびＲ２が互いに独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３およびＲ４が互いに独立して水素原子またはメチル基であり、
Ｒ５が置換されていてもよいＣ４−７アルキル基または−（ＣＲ８Ｒ９）ｒ−Ｅであり、
Ｒ６およびＲ７が水素原子であり、
Ｒ８およびＲ９が互いに独立して水素原子、フッ素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ａが置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基であり、
ｒが１または２であり、
Ｅが置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４−８シクロアルケニル基、置換されていてもよい５〜１０員の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。）、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基であり、
Ｌが酸素原子または硫黄原子であり、
ｎが１であり、
Ｘが水素原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基またはハロゲン原子である化合物が挙げられる。
好ましくは、
Ｒ１およびＲ２が互いに独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３およびＲ４が水素原子であり、
Ｒ５が置換されていてもよいＣ４−７アルキル基または−（ＣＲ８Ｒ９）ｒ−Ｅであり、
Ｒ６およびＲ７が水素原子であり、
Ｒ８およびＲ９が互いに独立して水素原子、フッ素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ａが置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であり、
ｒが１または２であり、
Ｅが置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい５〜１０員の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、１〜３個の酸素原子を含む。）または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であり、
Ｌが酸素原子であり、
ｎが１であり、
Ｘが水素原子である化合物が挙げられる。
より好ましくは、
Ｒ１およびＲ２のどちらか一方が水素原子であり、他方がＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル基）であり、
Ｒ５が置換されていてもよいＣ４−７アルキル基（好ましくはイソブチル基、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基）または−ＣＨ２−Ｅであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が水素原子であり、
Ａが置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（好ましくはフェニル基、ナフチル基）であり、
ｒが１であり、
Ｅが置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（好ましくはフェニル基、ナフチル基）であり、
Ｌが酸素原子であり、
ｎが１であり、
Ｘが水素原子である化合物が挙げられる。
また別の好適な化合物として、以下の化合物またはその薬学上許容される塩が挙げられる。
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例５
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２０
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２１
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２２
１−｛５−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２３
１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２４
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２６
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２７
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２９
１−｛５−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例３０
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例３１
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例３３
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例３４
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例３５
１−｛５−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例３７
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２，５−ジクロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例３８
１−｛５−［（２−クロロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例３９
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例４
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例１３５
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例１３６
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例１３７
１−｛５−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例１３８
１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例１３９
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例１４１
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例１４２
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例１４４
１−｛５−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例１４５
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例１４６
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例１４７
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例１４８
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例１４９
１−｛５−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例１５０
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２，５−ジクロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例１５１
１−｛５−［（２−クロロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例１５２
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２６４
１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ]−１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２６５
１−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２６６
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２６７
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２６８
１−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２６９
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２７０
１−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（３−メトキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２７４
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（３−メトキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２７５
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２８０
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛１−（２−シクロペンチルエチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルエタンアミン；実施例３１５
Ｎ−メチル−１−｛１−（３−メチルブチル）−５−［（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタンアミン；実施例２８３
１−｛１−（３，３−ジメチルブチル）−５−［（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２８４
１−｛１−（４−フルオロベンジル）−５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２１８
１−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２１９
１−｛１−（４−フルオロベンジル）−５−［（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２２８
１−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２３０
Ｎ−メチル−１−｛１−（４−メチルベンジル）−５−［（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタンアミン；実施例２８６
１−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；未実施
１−｛１−（４−メトキシベンジル）−５−［（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２８５
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例１３１
１−｛５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例３６９
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２５６
１−｛１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例３７５
１−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２５８
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例２５９
１−｛５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例３８１
１−｛５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例３８３
１−（５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル］メチル｝−１H−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例４４６
１−（５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例４４７
１−（５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例４４８
（−）−１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例４７４
（＋）−１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例４７５
（−）−１−｛１−（２−シクロペンチルエチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルエタンアミン；実施例４７６
（＋）−１−｛１−（２−シクロペンチルエチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルエタンアミン；実施例４７７
１−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（３−フルオロ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；実施例４８１または、
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（３−フルオロ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン実施例４８２。
化合物（１）の製造方法
本発明における化合物（１）の製造法について説明する。
本発明のピラゾール化合物は、公知化合物から、下記製造方法または下記製造方法に準じる方法によって、適宜当業者に周知の合成方法を組み合わせて製造することができる。原料化合物は公知のものを使用するか、後記実施例に記載の方法、または後記実施例に準じる方法によって、適宜当業者に周知の合成方法を組み合わせて製造することもできる。
製造方法１
式（１）で表される化合物のうち、Ｒ２およびＸが水素原子である式（Ａ−４）で表される化合物またはその塩は、例えば下記の方法によって製造できる。
Figure 0005722891
 [式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａおよびｎは前記［１］に記載の定義と同義であり、Ｌａは酸素原子または硫黄原子を表し、ＬＧはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基およびメタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基などの脱離基を表し、ＰＧはｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基やベンジルオキシカルボニル基などのアミノ基の保護基を表す。]
工程（i）
化合物（Ａ−３）またはその塩は、化合物（Ａ−１）またはその塩を、化合物（Ａ−２）と反応させることにより得ることができる。該反応は必要に応じて塩基および／または相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度において、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、酸化銀、炭酸銀等の無機塩基、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
相間移動触媒としては、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）およびアセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられる。より好ましい溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）およびアセトニトリルが挙げられる。脱離基ＬＧとしては塩素原子や臭素原子およびヨウ素原子などのハロゲン原子および、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基およびメタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基が好ましい。塩素原子や臭素原子およびヨウ素原子などのハロゲン原子がより好ましい。
工程（ii）
化合物（Ａ−３）のアミノ基の保護基ＰＧを適当な方法により脱保護することで目的化合物（Ａ−４）を得ることができる。アミノ基の保護基ＰＧがＢｏｃ基である場合は、適当な不活性溶媒中で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度において、塩酸や硫酸などの無機酸またはトリフルオロ酢酸などの有機酸で処理することにより脱保護を行うことができる。不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）等の非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
ＰＧがベンジルオキシカルボニル基を表す場合は、適当な不活性溶媒中で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度において、パラジウム炭素や水酸化パラジウムなどのパラジウム触媒を用いて水素添加反応を行うことで脱保護を行うことができる。不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）等の非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
製造方法２
式（１）で表される化合物のうち、Ｌがアミノ基であり、Ｒ２およびＸが水素原子である式（Ａ−９）で表される化合物またはその塩は、例えば下記の方法によって製造できる。
Figure 0005722891
 [式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ａ、ＰＧおよびｎは前記と同義であり、Ｒ１０ａはＣ１−６アルキル基を表す。]
工程（i）
化合物（Ａ−６）は化合物（Ａ−１−ｃ）またはその塩と化合物（Ａ−５）またはその塩と反応させてアミド結合を形成させることにより得ることができる。アミド結合形成反応は化合物（Ａ−５）のカルボキシル基を、塩化チオニル、オキサリルクロライド等を用いる酸クロライド法や、クロロ炭酸エステルやピバロイルクロライドを用いる混合酸無水物法および、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、1−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣあるいはＷＳＣ）あるいは１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの縮合剤によって活性化後、化合物（Ａ−１−ｃ）と反応させることにより行うことができる。
工程（ii）
化合物（Ａ−６）を適当な不活性溶媒中で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度において、適当な還元剤を用いて１０分間〜４８時間反応させることにより化合物（Ａ−７）を得ることができる。適当な還元剤としては例えば水素化リチウムアルミニウム、ジボランなどが挙げられる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒が挙げられる。
工程（iii）
化合物（Ａ−７）を適当な不活性溶媒中で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度において、適当な塩基の存在下、Ｒ１０ａに対応するアルキルハライドを用いたアルキル反応によって化合物（Ａ−８）を得ることができる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）およびアセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。適当な塩基としては炭酸カリウムや炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
工程（iv）
化合物（Ａ−７）または化合物（Ａ−８）において、製造方法１の工程（ii）と同様にしてアミノ基の脱保護を行うことによって目的化合物（Ａ−９）を得ることができる。
製造方法３
式（１）で表される化合物のうち、式（Ａ−１２）で表される化合物またはその塩は、下記の方法によって製造することができる。
Figure 0005722891
 [式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、ｎおよびＬＧは前記と同義である。]
化合物（Ａ−１２）またはその塩は、化合物（Ａ−１０）またはその塩を化合物（Ａ−１１）またはその塩と反応させることにより得ることができる。反応は、必要に応じ塩基の存在下、また、必要に応じ相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。相間移動触媒としては、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）およびアセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。脱離基ＬＧとしては塩素原子や臭素原子およびヨウ素原子などのハロゲン原子やｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基やメタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基が好ましい。
製造方法４
式（１）で表される化合物のうち、Ｒ３、Ｒ４およびＸが水素原子である式（Ａ−１５）で表される化合物またはその塩は、例えば下記の方法によって製造できる。
Figure 0005722891
 [式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａおよびｎは前記と同義である。Ｒａは水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す。]
工程（i）
化合物（Ａ−１４）またはその塩は、化合物（Ａ−１３）またはその塩を化合物（Ａ−１１）またはその塩と反応させてアミド結合を形成させることにより得ることができる。Ｒａが水素原子を表す場合は、アミド結合形成反応は化合物（Ａ−１３）のカルボキシル基を、塩化チオニル、オキサリルクロライド等を用いる酸クロライド法や、クロロ炭酸エステルやピバロイルクロライドを用いる混合酸無水物法およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣあるいはＷＳＣ）あるいは１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの縮合剤を用いて活性化後、化合物（Ａ−１１）と反応させることにより行うことができる。またＲａがＣ１−６アルキル基を表す場合は、アミド結合形成反応は化合物（Ａ−１３）と化合物（Ａ−１１）またはその塩を、必要に応じ適当な酸や塩基の存在下、適当な不活性溶媒中または無溶媒で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。適当な塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられる。適当な酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸や、塩酸および硫酸などの無機酸、塩化アルミニウムといったルイス酸が挙げられる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。
工程（ii）
化合物（Ａ−１４）を適当な還元剤を用いて適当な不活性溶媒中で約−７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。適当な還元剤としては例えば水素化リチウムアルミニウム、ジボランなどが挙げられる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒が挙げられる。
製造方法５
式（１）で表される化合物のうち、Ｒ３およびＸが水素原子である式（Ａ−１７）で表される化合物またはその塩は、例えば下記の方法によって製造できる。
Figure 0005722891
 [式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａおよびｎは前記と同義である。]
目的化合物（Ａ−１７）またはその塩は、化合物（Ａ−１６）と化合物（Ａ−１１）またはその塩を適当な不活性溶媒中で、必要に応じて適当な酸の存在下、約−７８℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、適当な還元剤を用いて還元的アミノ化条件で反応させることにより得ることができる。不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）およびアセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、酢酸や水、もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。適当な酸としてはリン酸、塩酸、硫酸などの無機酸、酢酸やトリフルオロ酢酸などの有機酸が挙げられる。還元剤としては水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムおよび、水素化ホウ素ナトリウムなどを挙げることができる。化合物（Ａ−１６）と化合物（Ａ−１１）またはその塩をそのまま混合して反応を行ってもよく、あるいはあらかじめイミンを形成させてから反応させてもよい。
製造方法６
式（１）で表される化合物のうち、ピラゾール環の４位にハロゲン原子が置換した式（Ａ−２０）で表される化合物またはその塩は、例えば下記の方法によって製造できる。
Figure 0005722891
 [式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｌ、ｎおよびＰＧは前記と同義であり、Ｘａはフッ素原子、塩素原子および臭素原子などのハロゲン原子を表す。]
工程（i）
化合物（Ａ−１９）は化合物（Ａ−１８）を適当な不活性溶媒中で、約−７８℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、適当なハロゲン化剤と反応させることによって得ることができる。適当な不活性溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）等の非プロトン性極性溶媒を挙げることができる。適当なハロゲン化剤としては、Ｘａが塩素原子を表す場合はＮ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）が挙げられ、Ｘａが臭素原子を表す場合はＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）および５，５−ジメチル−１，３−ジブロモヒダントインが挙げられ、Ｘａがヨウ素原子を表す場合はＮ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）が挙げられ、Ｘａがフッ素原子を表す場合は１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−オクタン ビス（テトラフルオロボレート）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）)が挙げられる。
工程（ii）
製造方法１の工程（ii）と同様にしてアミノ基の脱保護を行うことによって目的化合物（Ａ−２０）を得ることができる。
製造方法７
式（１）で表される化合物のうち、ピラゾール環の４位にアルキル基が置換した式（Ａ−２３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記の方法によって製造できる。
Figure 0005722891
 [式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｌ、ｎおよびＰＧは前記と同義であり、Ｘｂは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｘｃはメチル基やトリフルオロメチル基などのフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す。]
工程（i）
Ｘｃがメチル基を表す場合は、化合物（Ａ−２１）を、適当な不活性溶媒中で、約−７８℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）やビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）などの０価のパラジウム触媒存在下、メチルボロン酸などのアルキルボロン酸、トリメチルアルミニウムなどのアルキルアルミニウムまたは塩化メチル亜鉛などのアルキル亜鉛と反応させることによって化合物（Ａ−２２）を得ることができる。Ｘｃがトリフルオロメチル基を表す場合は、文献（J. Fluorine. Chem. 2007, 128 (10), 1318. または、Eur. J. Org. Chem. 1998, (2), 335.）に記載の方法などによって化合物（Ａ−２２）を得ることができる。具体的には（Ａ−２１）をヨウ化銅（Ｉ）などの１価の銅塩の存在下、トリフルオロ酢酸メチルエステルあるいはトリフルオロ酢酸ナトリウム塩と反応させることによって得ることができる。
工程（ii）
製造方法１の工程（ii）と同様にしてアミノ基の脱保護を行うことによって目的化合物（Ａ−２３）を得ることができる。
製造方法８（アミノ基への置換基の導入）
Figure 0005722891
 [式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｌ、Ｘおよびｎは前記と同義であり、Ｒ２ａはＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を表す。]
化合物（Ａ−２５）は、化合物（Ａ−２４）に対して、Ｒ２ａに対応するアルキル化剤、アルデヒド、ケトン、カルボン酸およびエステルを上記の製造方法３〜５に記載の方法と同様にして反応させることによって製造することができる。
製造方法９
製造方法１に記載の化合物（Ａ−１）において、Ｌ ａ が酸素原子を表す化合物（Ａ−１−ａ）やＬ ａ が硫黄原子を表す化合物（Ａ−１−ｂ）は以下のようにして製造することができる。
Figure 0005722891
 [式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＰＧは前記と同義であり、Ｍはナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属およびマグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属を表し、ＲはＣ１−６アルキル基を表す。]
工程（i）〜（ii）
化合物（Ｂ−３）は例えば文献記載の方法（Tetrahedron, 60(2004), 1731-1848）と同様にして化合物（Ｂ−１）と化合物（Ｂ−２）またはその塩から製造できる。具体的には化合物（Ｂ−１）を適当な不活性溶媒中、約−２０℃から３０℃までの範囲の温度で、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で活性化し、続いて適当な酸や塩基存在下で、約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、化合物（Ｂ−２）と反応させることによって化合物（Ｂ−３）を得ることができる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられる。適当な酸としては塩化マグネシウムが挙げられる。化合物（Ｂ−３）と化合物（Ｂ−４）を適当な酸や塩基の存在下、適当な不活性溶媒中または無溶媒で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることで化合物（Ａ−１−ａ）を製造することができる。適当な塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基や、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムなどの金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基が挙げられる。適当な酸としてはｐ−トルエンスルホン酸やメタンスルホン酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸や塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸を挙げることができる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）等の非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
工程（iii）
化合物（Ａ−１−ａ）を適当な不活性溶媒中または無溶媒で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、ローソン試薬と反応させることで化合物（Ａ−１−ｂ）を製造することができる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒などが挙げられる。
製造方法１０
製造方法２に記載の化合物（Ａ−１−ｃ）は文献記載の方法（Journal of Heterocyclic Chemistry, 2009, 39）を参考に以下の方法によって製造することができる。
Figure 0005722891
 [式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＰＧおよびＲは前記と同義である。]
工程（i）
化合物（Ｂ−５）に対して、適当な不活性溶媒中、約−７８℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、アセトニトリルに適当な塩基を作用させて発生させたアニオンを反応させることによって化合物（Ｂ−６）を得ることができる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒などが挙げられる。適当な塩基としては水素化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
工程（ii）
化合物（Ａ−１−ｃ）は、製造方法（９）の工程（ii）と同様に、化合物（Ｂ−６）と化合物（Ｂ−４）を反応させることにより得ることができる。
製造方法１１
製造方法３〜５に記載の化合物（Ａ−１０）、化合物（Ａ−１３）および化合物（Ａ−１６）は以下に記載の方法によって製造できる。
Figure 0005722891
 [式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＬＧ、ｎ、ＡおよびＲａは前記と同義である。Ｍ１は水素原子、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属および、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属を表す。]
工程（i）
文献記載の方法（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17 (2007), 5567）を参考にして、化合物（Ｂ−７）を、適当な酸や塩基の存在下、適当な不活性溶媒中または無溶媒で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、化合物（Ｂ−４）と１０分間〜４８時間反応させることで化合物（Ｂ−８）を製造することができる。適当な塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等のアミンや、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基が挙げられる。適当な酸としてはｐ−トルエンスルホン酸やメタンスルホン酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸や塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸をあげることができる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。
工程（ii）
化合物（Ｂ−８）と化合物（Ａ−２）を製造方法１の工程（i）に記載の方法と同様に反応させることで化合物（Ａ−１３）を得ることができる。
工程（iii）〜（vii）
化合物（Ａ−１３）を、通常行われる一般的方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations)、アール．シー．ラロック(R. C. Larock)著（１９８９年）等参照］によって適宜変換することによって、化合物（Ａ−１０）や化合物（Ａ−１６）に変換することができる。
製造方法１２
式（１）で表される化合物のうち、式（Ａ−１２−ａ）で表される化合物またはその塩は、下記の方法によって製造することができる。
Figure 0005722891
 [式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＬＧ、ｎ、およびＡは前記と同義である。ＰＧ１はｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基やベンジルオキシカルボニル基などのアミノ基の保護基を表すか、あるいは同一窒素原子上に存在する２つのＰＧ１基が窒素原子とともに環を形成してフタル酸イミドやコハク酸イミドを表す。]
工程（ｉ）
化合物（Ａ−３−ａ）または化合物（Ａ−３−ｂ）またはそれらの塩は、化合物（Ａ−１０）またはその塩を化合物（Ｂ−１０−ａ）または化合物（Ｂ−１０−ｂ）またはそれらの塩と反応させることにより得ることができる。反応は、必要に応じ塩基の存在下、また、必要に応じ相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。相間移動触媒としては、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）およびアセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。脱離基ＬＧとしては塩素原子や臭素原子およびヨウ素原子などのハロゲン原子やｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基やメタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基が好ましい。
工程（ii）
製造方法１の工程（ii）と同様にしてアミノ基の脱保護を行うことによって目的化合物（Ａ−１２−ａ）を得ることができる。同一窒素原子上に存在する２つのＰＧ１基が窒素原子とともに環を形成してフタル酸イミドやコハク酸イミドを表す場合は、ヒドラジン１水和物やメチルアミンなどのアミノ化合物と適当な不活性溶媒中または無溶媒で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒および、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコールもしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。
前記の製造方法において使用する原料や試薬などは、特に断らない限り、市販の化合物であるか、または公知の化合物から公知の方法を用いて製造することができる。また、前記式（１）の化合物において、官能基を適宜変換することによって、式（１）の別の化合物としてもよい。官能基の変換は、通常行われる一般的方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations)、アール．シー．ラロック(R. C. Larock)著（１９８９年）等参照］によって行うことができる。
前記製造方法において、反応点以外の何れかの官能基が説明した反応条件下で変化するかまたは説明した方法を実施するのに不適切な場合は、当該官能基を予め適当な保護基で保護した上で、反応を実施し、その後、脱保護することにより、目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、ティー・ダブリュー・グリーン（T. W. Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)（１９８１年）等に記載されているような通常の保護基を用いることができる。具体的には、アミンの保護基としてはエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルまたはベンジル等を、また水酸基の保護基としてはトリアルキルシリル、アセチル、ベンゾイルまたはベンジル等を挙げることができる。ケトンの保護基としてはジメチルアセタール、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、Ｓ，Ｓ’−ジメチルジチオアセタール、１，３−ジチアン、オキシム等をあげることができる。
保護基の導入および脱保護は、有機合成化学で常用される方法（例えば、上記のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis) 参照）またはそれらに準じた方法により行うことができる。
前記製造方法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製方法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩の中には、互変異性体が存在し得るものがある。互変異性の例としては、下記式などが挙げられる。
Figure 0005722891
 本発明は、当該互変異性体を含め、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。例えば、式（１）で表される化合物に光学異性体が存在する場合には、それぞれの光学異性体も式（１）に包含される。これらの異性体は、クロマトグラフィーや再結晶などの公知の合成手法、分離手法により分離・精製することができる。
化合物（１）の各光学異性体への分離は、当業者に公知の光学分割法を用いればよく、例えば光学活性な酸を用い常法に従ってジアステレオマー塩を形成させた後、２種のジアステレオマー塩に分離し、次いでこれを遊離塩基に変換させることにより行われる。光学活性な酸としては、例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸などのスルフォン酸類が挙げられる。塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。
式（１）で表される化合物には、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなどの同位元素で標識された化合物および、１Ｈが２Ｈ（Ｄ）に変換された重水素置換体も包含される。
式（１）で表される化合物の薬学上許容される塩は、慣用の無毒性塩であり、有機酸塩（例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩）もしくは無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩）もしくはアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩）などの金属塩、アンモニウム塩、または有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩）が挙げられる。
式（１）で表される化合物の薬学上許容される塩を取得するには、化合物（１）が薬学上許容される塩の形で得られる場合そのまま精製すればよく、一方、遊離の形で得られる場合、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。例えば水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、薬学上許容される酸又はアルカリと混合することで、塩にすることができる。
また、式（１）で表される化合物およびその薬学上許容される塩は、水との水和物またはエタノールなどの各種溶媒との溶媒和物として存在することもあるが、これら水和物や溶媒和物も本発明に包含される。
結晶として得られる式（１）で表される化合物およびその薬学上許容される塩には、結晶多形が存在する場合があり、その結晶多形も本発明に包含される。
本発明のピラゾール化合物およびその薬学上許容される塩は、ヒトセロトニン再取り込み阻害作用および５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用、特に逆作動性を有する。それゆえ、当該化合物および塩は、セロトニン神経系が介在する疾患の治療薬または再発予防薬として有用である。セロトニン神経系が介在する疾患としては、例えば、うつ病や不安などが挙げられる。うつ病は、精神疾患の分類においては気分障害に含まれる。この気分障害の中には、主にはうつ病性障害と双極性障害がある。一般的なうつ病として、より詳細には、（ｉ）大うつ病性障害、気分変調性障害もしくは特定不能なうつ病性障害を含むうつ病性障害、（ｉｉ）うつ病、または（ｉｉｉ）季節的情動障害などが挙げられる。これらの治療薬または再発予防薬として当該化合物および塩は有用である。さらに（ｉｖ）双極性障害における大うつ病エピソードの治療薬または再発予防薬としても当該化合物および塩は有用である。一方、不安（不安障害）の中には、主に不安障害と恐怖症がある。当該化合物および塩が治療薬または再発予防薬として有用な不安（不安障害）としては、（ｖ）パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害もしくは一般身体疾患による不安障害、（ｖｉ）物質誘発性不安障害を含む不安障害、（ｖｉｉ）広場恐怖症、（ｖｉｉｉ）社会的恐怖症、（ｉｘ）回避的人格異常、または（ｘ）心身症などが挙げられる。また、他の疾患（統合失調症、認知症など）に伴ううつ症状または不安症状に対しても当該化合物および塩は有用である。さらに、当該化合物および塩は、痴呆、健忘症および加齢に関係した記憶障害を含む記憶障害；神経性食欲不良および神経性飢餓を含む摂食行動の障害；肥満症；睡眠障害；統合失調症;アルコール、たばこ、ニコチン、麻薬、覚せい剤、向精神薬等の薬物依存症；群発性頭痛；片頭痛；痛み；アルツハイマー病；慢性発作片頭痛；血管障害に関係した頭痛；パーキンソン病の痴呆、抑うつ、不安、神経弛緩薬誘導パーキンソン症候群および晩発性ジスキネジーを含むパーキンソン病；過プロラクチン血症などの内分泌異常；血管痙攣（特に、脳血管系の）；高血圧症；運動性および分泌の変化が関与している胃腸管の障害；早発射精を含む性的機能不全などの治療または再発予防にも有用である。
本発明のピラゾール化合物およびその薬学上許容される塩の用量は患者の年齢および状態に応じて増減するが、一般には、ヒトに投与する場合、１日当り０．１ｍｇ／個体ないし約１，０００ｍｇ／個体、好ましくは１日当り１ｍｇ／個体ないし約１００ｍｇ／個体の量を投与することができる。１日の投与回数は、１回又は１日に数回、例えば各回１、２又は３用量を与える。
本発明のピラゾール化合物およびその薬学上許容される塩は、治療に使用する場合に、医薬組成物として、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内、局所的、経直腸的、経皮的、経鼻的または経肺的）に投与することができる。経口投与のための投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤などの剤形が挙げられ、非経口投与のための投与形態としては、例えば、水性注射剤、非水性注射剤、坐剤、経鼻剤、経皮吸収剤［ローション剤、乳液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、貼付剤（テープ剤、経皮パッチ製剤、湿布剤等）、外用散剤等］等などの形態の製剤が挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含有することができる。
医薬上許容される担体である製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩と反応しない物質が用いられる。すなわち、式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物は、賦形剤、結合剤、滑沢剤、安定剤、崩壊剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘剤、粘度調節剤、ゲル化剤、無痛化剤、保存剤、可塑剤、経皮吸収促進剤、老化防止剤、保湿剤、防腐剤、香料等の製剤用担体を含有することができ、２種以上の製剤用担体添加物を適宜選択して用いることもできる。
錠剤のような固体製剤は有効成分を、乳糖、ショ糖、トウモロコシ澱粉などの通常の薬理的に許容し得る担体または賦形剤、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤、カルボキシメチルセルロースナトリウムや澱粉グリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤、ステアリン酸やステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、あるいは保存剤等と混合して調製される。
非経口投与には、有効成分は水、生理食塩水、油、ブドウ糖水溶液などの生理的に許容し得る担体に溶解または懸濁し、補助剤として乳化剤、安定化剤、浸透圧調整用塩、または緩衝剤を必要に応じて含有してもよい。
本発明のピラゾール化合物およびその薬学上許容される塩を、上記の如き医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与され、該製剤は通常の方法に従って調製される。例えば、本発明のピラゾール化合物およびその薬学上許容される塩を有効成分として０．０５〜９９重量％、好ましくは０．０５〜８０重量％、更に好ましくは０．１〜７０％重量％、更に好ましくは０．１〜５０重量％含有する医薬組成物とすることができる。これらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。
本発明の化合物の製剤は、例えば錠剤の場合、実施例１の化合物２０ｍｇ、乳糖１００ｍｇ、結晶セルロース２５ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇを混合し、得られた混合物を打錠することにより製造できる。
本発明のピラゾール化合物およびその薬学上許容される塩は、その作用の増強を目的として、抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、ドーパミン受容体作動薬、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、片頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体拮抗薬、認知症治療薬、気分障害治療薬などの薬剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることができる。また、その副作用抑制を目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などの薬剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることができる。本発明化合物及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１０００重量部用いればよい。
以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例によりさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
実施例および参考例において以下の略号を使用することがある。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｎ−Ｂｕ：ノルマルブチル
ｎ−Ｐｅｎｔ：ノルマルペンチル
ｎ−Ｈｅｘ：ノルマルヘキシル
ｎ−Ｈｅｐ：ノルマルヘプチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
Ｍｓ：メタンスルホニル
Ｂｎ：ベンジル
ＴＦＡ:トリフルオロ酢酸
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＰＴＬＣ：分取薄層クロマトグラフィー
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：観測されたプロトン化分子
化合物の同定にはプロトン核磁気共鳴吸収スペクトル（1H-NMRスペクトル）やマススペクトル（ＬＣ−ＭＳ）を用いた。ＬＣ−ＭＳ分析においては、エレクトロスプレーイオン法（ＥＳＩ）によってプロトン化された分子のマススペクトルを観測した。
ピラゾール化合物の製造：
参考例１
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（シクロペンチルメチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝メチルカルバメート
tert-Butyl {[1-(cyclopentylmethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]-methyl}methylcarbamate
Figure 0005722891
工程（i）
化合物（Ia）（１４２ｇ，０．７５ｍｏｌ）のＴＨＦ（７５０ｍＬ）溶液に２１〜２３℃でＣＤＩ（１３４ｇ，０．８３ｍｏｌ）を少しずつ１５分間で加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌後、塩化マグネシウム（９２．８ｇ，０．９８ｍｏｌ）とマロン酸エチルカリウム（１６６ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を５０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、冷却して内温２５℃以下に保ちながら水（１．５Ｌ）を加えた。溶液をトルエン（２Ｌ）で抽出し、全有機層を５％炭酸カリウム（１．５Ｌ）、水（１．５Ｌで２回）、５％硫酸水素カリウム（１．５Ｌおよび１．０Ｌの２回）および水（１．５Ｌ）の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで化合物（IIa）（１８３ｇ，９１％）を黄褐色油状物として得た。
工程（ii）
（シクロペンチルメチル）ヒドラジン 二塩酸塩（８２．１ｇ，０．４３ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０８ｇ，１．１ｍｏｌ）のエタノール（８５５ｍＬ）溶液を５５℃で攪拌し均一溶液になったことを確認後、化合物（IIa）（１０８．５ｇ，０．４１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で約１時間攪拌した。室温に冷却後、５％硫酸水素カリウム（５８４ｇ）を加えて、さらに水（８７６ｍＬ）を加えて、全体の重量が１５６７ｇになるまでエタノールを減圧留去した。濃縮残渣を酢酸エチル（１．４Ｌおよび０．９５Ｌの２回）で抽出し、全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣に酢酸エチル（３３２ｍＬ）を加えて加温し、固形物の溶解を確認後、４５℃まで冷却して、化合物（IIIa）の種晶を加えた。混合溶液を内温４３〜４５℃で１時間攪拌後、ｎ−ヘキサン（３３２ｍＬ）を内温４３〜４５℃に保ちながら４５分間で滴下し、混合溶液をそのまま１時間攪拌した。その後、３時間で１０℃までゆっくり冷却しながら攪拌し、ひきつづき内温４〜１０℃で１時間攪拌後、生じた沈殿をろ取し、ろ上物を冷却したｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）混合溶液（１１６ｍＬ）で２回洗浄後、得られた粉末を減圧乾燥することで化合物（IIIa）（９２．５ｇ，７０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.20-1.75 (8H, m), 1.46 (9H, s), 2.23-2.35 (1H, m), 2.84 (3H, br s), 3.20 (2H, s), 3.55 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.10 (2H, br s).
参考例１と同様の方法により以下の参考例２〜３０の化合物を製造した。
参考例２
ｔｅｒｔ−ブチル ｛［１−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝メチルカルバメート
tert-Butyl {[1-(cyclopropylmethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]-methyl}methylcarbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.29-0.38 (2H, m), 0.49-0.55 (2H, m), 1.08-1.29 (1H, m), 1.47 (9H, s), 2.88 (3H, br s), 3.23 (2H, s), 3.51 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.14 (2H, br s).
参考例３
ｔｅｒｔ−ブチル ｛［１−（シクロブチルメチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝メチルカルバメート
tert-Butyl {[1-(cyclobutylmethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]-methyl}methylcarbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.72-1.94 (4H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 2.62-2.77 (1H, m), 2.86 (3H, br s), 3.21 (2H, s), 3.67 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.11 (2H, br s).
参考例４
ｔｅｒｔ−ブチル ｛［１−（シクロヘキシルメチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝メチルカルバメート
tert-Butyl {[1-(cyclohexylmethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]-methyl}methylcarbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.87-1.06 (2H, m), 1.10-1.31 (4H, m), 1.47 (9H, s), 1.61-1.81 (5H, m), 3.12 (3H, s), 3.23 (2H, s), 3.48 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.11 (2H, s).
参考例５
ｔｅｒｔ−ブチル メチル｛［５−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝カルバメート
tert-Butyl methyl{[5-oxo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl)-4,5-dihydro-
1H-pyrazol-3-yl]methyl}carbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.21-1.72 (14H, m), 1.79-1.93 (1H, m), 2.86 (3H, brs), 3.24 (1H, s), 3.32-3.44 (1H, m), 3.52-3.67 (2H, m), 3.70-3.83 (1H, m), 3.94-4.31 (4H, m).
参考例６
ｔｅｒｔ−ブチル ｛［１−（１−シクロペンチルエチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝メチルカルバメート
tert-Butyl {[1-(1-cyclopentylethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]-methyl}methylcarbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.10-1.23 (3H, m), 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.37-1.66 (13H, m), 1.72-1.83 (1H, m), 2.16 (1H, tdd, J = 16.9, 7.7, 2.1 Hz), 2.83 (3H, br s), 3.20 (2H, s), 3.90-4.00 (1H, m), 4.03-4.17 (2H, m).
参考例７
ｔｅｒｔ−ブチル ｛［１−（１−シクロヘキシルエチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝メチルカルバメート
tert-Butyl {[1-(1-cyclohexylethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]-methyl}methylcarbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.88-1.06 (2H, m), 1.07-1.23 (4H, m), 1.26 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.47 (9H, s), 1.52-1.88 (5H, m), 2.86 (3H, s), 3.23 (2H, s), 3.89-4.00 (1H, m), 4.11 (2H, s).
参考例８
ｔｅｒｔ−ブチル ｛［１−（１−シクロヘキシルプロピル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝メチルカルバメート
tert-Butyl {[1-(1-cyclohexylpropyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]-methyl}methylcarbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.78 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.88-1.26 (5H, m), 1.47 (9H, s), 1.55-1.88 (8H), 2.85 (3H, s), 3.26 (2H, s), 3.73 (1H, m), 4.12 (2H, s).
参考例９
ｔｅｒｔ−ブチル ｛［１−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝メチルカルバメート
tert-Butyl {[1-(bicyclo[2.2.1]hept-2-ylmethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-
pyrazol-3-yl]methyl}methylcarbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.07-1.20 (4H, m), 1.31-1.55 (13H, m), 1.87-1.96 (1H, m), 2.03-2.07 (1H, m), 2.22-2.26 (1H, m), 2.87 (3H, br s), 3.22 (2H, br s), 3.43 (2H, ddd, J = 36.3, 13.8, 7.8 Hz), 4.07-4.16 (2H, m).
参考例１０
ｔｅｒｔ−ブチル メチル｛［１−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝メチル｝カルバメート
tert-Butyl methyl{[1-(7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-ylmethyl)-5-oxo-4,5-
dihydro-1H-pyrazol-3-yl]methyl}carbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.34-1.74 (15H, m), 2.13-2.22 (1H, m), 2.88 (3H, br s), 3.23 (2H, s), 3.53 (2H, br ddd, J = 38.7, 13.8, 7.5 Hz), 4.11 (2H, br s), 4.41 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.58 (1H, t, J = 4.6 Hz).
参考例１１
ｔｅｒｔ−ブチル メチル｛［１−（２−オキサビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝メチル｝カルバメート
tert-Butyl methyl{[1-(2-oxabicyclo[2.2.2]oct-3-ylmethyl)-5-oxo-4,5-
dihydro-1H-pyrazol-3-yl]methyl}carbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.43-1.76 (15H, m), 1.94-2.04 (3H, m), 2.86 (3H, br s), 3.23 (2H, br s), 3.64-3.92 (3H, m), 4.02-4.24 (3H, m).
参考例１２
ｔｅｒｔ−ブチル （｛１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）メチルカルバメート
tert-Butyl ({1-[(4,4-difluorocyclohexyl)methyl]-5-oxo-4,5-dihydro-1H-
pyrazol-3-yl}methyl)methylcarbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.59-1.90 (5H, m), 2.09 (2H, m), 2.87 (3H, s), 3.24 (2H, s), 3.56 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.11 (2H, br s).
参考例１３
ｔｅｒｔ−ブチル （｛１−［（１−フルオロシクロヘキシル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）メチルカルバメート
tert-Butyl ({1-[(1-fluorocyclohexyl)methyl]-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-
3-yl}methyl)methylcarbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.15-1.69 (17H, m), 1.74-1.88 (2H, m), 2.86 (3H, brs), 3.25 (2H, s), 3.79 (2H, d, J = 19.5 Hz), 4.13 (2H, brs).
参考例１４
ｔｅｒｔ−ブチル ｛［１−（２−シクロペンチルエチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝メチルカルバメート
tert-Butyl {[1-(2-cyclopentylethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]-methyl}methylcarbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.12 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.47-1.88 (9H, m), 2.87 (3H, s), 3.22 (2H, s), 3.65 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.12 (2H, s).
参考例１５
ｔｅｒｔ−ブチル ［（１−ブチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］メチルカルバメート
tert-Butyl [(1-butyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)methyl]methyl-carbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.66 (2H, quin, J = 7.3 Hz), 2.87 (3H, s), 3.22 (2H, s), 3.64 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.12 (2H, s).
参考例１６
ｔｅｒｔ−ブチル メチル［（５−オキソ−１−ペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］カルバメート
tert-Butyl methyl[(5-oxo-1-pentyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)methyl]-carbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.24-1.40 (4H, m), 1.47 (9H, s), 1.67 (2H, quin, J = 7.2 Hz), 2.87 (3H, s), 3.22 (2H, s), 3.63 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.12 (2H, s).
参考例１７
ｔｅｒｔ−ブチル ［（１−ヘキシル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］メチルカルバメート
tert-Butyl [(1-hexyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)methyl]methyl-carbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.22-1.36 (6H, m), 1.47 (9H, s), 1.61-1.73 (2H, m), 2.87 (3H, br s), 3.22 (2H, s), 3.63 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.07-4.17 (2H, m).
参考例１８
ｔｅｒｔ−ブチル ［（１−ヘプチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］メチルカルバメート
tert-Butyl [(1-heptyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)methyl]methyl-carbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.24-1.35 (8H, m), 1.47 (9H, s), 1.66 (2H, m), 2.87 (3H, s), 3.22 (2H, s), 3.63 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.12 (2H, s).
参考例１９
ｔｅｒｔ−ブチル メチル｛［５−オキソ−１−（ペンタン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝カルバメート
tert-Butyl methyl{[5-oxo-1-(pentan-3-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]-methyl}carbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.83 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.68 (4H, m), 2.86 (3H, br s), 3.27 (2H, s), 3.91 (1H, tt, J = 8.8, 4.0 Hz), 4.12 (2H, br s).
参考例２０
ｔｅｒｔ−ブチル メチル｛［１−（２−メチルプロピル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝カルバメート
tert-Butyl methyl{[1-(2-methylpropyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]-methyl}carbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.47 (9H, s), 2.03-2.12 (1H, m), 2.87 (3H, br s), 3.24 (2H, s), 3.46 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.07-4.16 (2H, m).
参考例２１
ｔｅｒｔ−ブチル ｛［１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝メチルカルバメート
tert-Butyl {[1-(2,2-dimethylpropyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]-methyl}methylcarbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.96 (9H, s), 1.47 (9H, s), 2.87 (3H, br s), 3.22 (2H, s), 3.45 (2H, s), 4.07-4.14 (2H, m).
参考例２２
ｔｅｒｔ−ブチル ｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝メチルカルバメート
tert-Butyl {[1-(3,3-dimethylbutyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]-methyl}methylcarbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.96 (9H, s), 1.47 (9H, s), 1.56-1.61 (2H, m), 2.87 (3H, br s), 3.20 (2H, br s), 3.63-3.69 (2H, m), 4.12 (2H, br s).
参考例２３
ｔｅｒｔ−ブチル ｛［１−（２−エチルブチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝メチルカルバメート
tert-Butyl {[1-(2-ethylbutyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]methyl}-methylcarbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.89 (6H, t, J = 7.5 Hz), 1.26-1.38 (4H, m), 1.47 (9H, s), 1.67-1.77 (1H, m), 2.86 (3H, br s), 3.22 (2H, br s), 3.54 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.11 (2H, br s).
参考例２４
ｔｅｒｔ−ブチル メチル｛［１−（３−メチルブチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝カルバメート
tert-Butyl methyl{[1-(3-methylbutyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]-methyl}carbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.47 (9H, s), 1.53-1.68 (3H, m), 2.87 (3H, br s), 3.22 (2H, br s), 3.66 (2H, br t, J = 7.2 Hz), 4.11 (2H, br s).
参考例２５
ｔｅｒｔ−ブチル メチル｛［５−オキソ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝カルバメート
tert-Butyl methyl{[5-oxo-1-(4,4,4-trifluorobutyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-
3-yl]methyl}carbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.90-2.23 (4H, m), 2.88 (3H, s), 3.25 (2H, s), 3.72 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.12 (2H, s).
参考例２６
ｔｅｒｔ−ブチル ｛［１−（３−メトキシ−３−メチルブチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝メチルカルバメート
tert-Butyl {[1-(3-methoxy-3-methylbutyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-
yl]methyl}methylcarbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.20 (6H, s), 1.47 (9H, s), 1.82-1.88 (2H, m), 2.86 (3H, br s), 3.17-3.26 (5H, m), 3.68-3.77 (2H, m), 4.08-4.14 (2H, m).
参考例２７
ｔｅｒｔ−ブチル メチル（｛１−［（１−メチルシクロヘキシル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）カルバメート
tert-Butyl methyl({1-[(1-methylcyclohexyl)methyl]-5-oxo-4,5-dihydro-1H-
pyrazol-3-yl}methyl)carbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.94 (3H, s), 1.24-1.56 (19H, m), 2.87 (3H, s), 3.21 (2H, s), 3.48 (2H, s), 4.11 (2H, s).
参考例２８
ｔｅｒｔ−ブチル メチル（｛１−［（２−メチルシクロヘキシル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）カルバメート
tert-Butyl methyl({1-[(2-methylcyclohexyl)methyl]-5-oxo-4,5-dihydro-1H-
pyrazol-3-yl}methyl)carbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.93 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.14-1.45 (7H, m), 1.47 (9H, s),1.65 (1H, m), 1.81 (1H, m), 2.01 (1H, m), 2.86 (3H, s), 3.22 (2H, s), 3.49 (1H, dd, J = 12.3, 5.9 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 12.3, 6.9 Hz), 4.11 (2H, s).
参考例２９
ｔｅｒｔ−ブチル メチル（｛１−［（３−メチルシクロヘキシル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）カルバメート
tert-Butyl methyl({1-[(3-methylcyclohexyl)methyl]-5-oxo-4,5-dihydro-1H-
pyrazol-3-yl}methyl)carbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.63 (1H, m), 0.74-0.95 (5H, m), 1.13-1.42 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.55-1.85 (5H, m), 2.87 (3H, s), 3.23 (2H, s), 3.47 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.11 (2H, br s).
参考例３０
ｔｅｒｔ−ブチル メチル（｛１−［（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）カルバメート
tert-Butyl methyl({1-[(4-methylcyclohexyl)methyl]-5-oxo-4,5-dihydro-1H-
pyrazol-3-yl}methyl)carbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.92 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.24-1.73 (18H, m), 1.97 (1H, m), 2.86 (3H, s), 3.23 (2H, s), 3.59 (2H, d, J = 7.7 Hz), 4.12 (2H, br s).
参考例３１
ｔｅｒｔ−ブチル ｛１−［１−（シクロペンチルメチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル｝メチルカルバメート
tert-Butyl {1-[1-(cyclopentylmethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]-ethyl}methylcarbamate
Figure 0005722891
 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアラニンを用いて参考例１と同様の方法によって標記化合物を製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.14-1.87 (20H, m), 2.32 (1H, m), 2.68 (3H, s), 3.17 (2H, m), 3.58 (2H, d, J = 7.5 Hz), 5.11 (1H, br s).
参考例３１と同様にして参考例３２〜３５の化合物を製造した。
参考例３２
ｔｅｒｔ−ブチル ｛１−［１−（シクロヘキシルメチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル｝メチルカルバメート
tert-Butyl {1-[1-(cyclohexylmethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]-ethyl}methylcarbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.97 (2H, m), 1.20 (4H, m), 1.39 (3H, d, 7.0 Hz), 1.47 (9H, s), 1.68 (5H, m), 2.69 (3H, s), 3.17 (2H, m), 3.45 (1H, dd, J = 14.0, 7.1 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 14.0, 7.4 Hz), 5.09 (1H, br s).
参考例３３
ｔｅｒｔ−ブチル ｛１−［１−（２−シクロペンチルエチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル｝メチルカルバメート
tert-Butyl {1-[1-(2-cyclopentylethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]-ethyl}methylcarbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.12 (2H, m), 1.40 (3H, d, J = 7.0 HZ), 1.47-1.87 (18H, m), 2.69 (3H, s), 3.16 (2H, m), 3.62 (1H, dt, J = 14.3, 7.1 Hz), 3.68 (1H, dt, J = 14.3, 7.1 Hz), 4.95 (1H, br s).
参考例３４
ｔｅｒｔ−ブチル ｛１−［１−（２−シクロヘキシルエチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル｝メチルカルバメート
tert-Butyl {1-[1-(2-cyclohexylethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]-ethyl}methylcarbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.81-1.81 (25H, m), 2.68 (3H, s), 3.16 (2H, m), 3.64 (1H, dt, J = 14.5, 7.2 Hz), 3.70 (1H, dt, J = 14.5, 7.5 Hz), 4.96 (1H, br s).
参考例３５
ｔｅｒｔ−ブチル ｛１−［１−（２−エチルブチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル｝メチルカルバメート
tert-Butyl {1-[1-(2-ethylbutyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]ethyl}-methylcarbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.87 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.29 (4H, m), 1.36 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.45 (9H, s), 1.71 (1H, m), 2.66 (3H, s), 3.14 (2H, m), 3.53 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.05 (1H, br s).
参考例３６
ｔｅｒｔ−ブチル ［（１−ベンジル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］メチルカルバメート
tert-Butyl [(1-benzyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)methyl]methyl-carbamate
Figure 0005722891
工程（i）
化合物（Ib）（１．３２ｇ，６．３ｍｍｏｌ）の酢酸（１３ｍＬ）およびトルエン（６．３ｍＬ）混合溶液に化合物（IIb）（１．００ｇ，６．３ｍｍｏｌ）の水（６．３ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を８０℃で４時間、１２０℃で３時間、１３０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、濃縮残渣に水（３ｍＬ）を加えて生じた固体をろ取し、得られた固体にトルエン（５ｍＬ）を加えて１時間加熱還流還流後、ゆっくり０℃に冷却して０℃で１時間攪拌後、固形物をろ取し、減圧乾燥することで化合物（IIIb）（９１９ｍｇ，５９％）を得た。
工程（ii）〜（iii）
化合物（IIIb）（７１０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４１８ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８．６ｍＬ）溶液に室温でベンジルブロミド（３６０μＬ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。塩をろ別し、溶媒を減圧留去して得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、化合物（IVb）の粗生成物を得た。続いて化合物（IVb）を精製することなくテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）に溶解させて、室温で水素化リチウムアルミニウム（１３１ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を３０分間攪拌した。反応溶液に水（１５０μＬ）、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１５０μＬ）および水（４５０μＬ）を加え、室温で２０分間攪拌して生じた沈殿をセライトろ過にてろ去した。ろ液を濃縮後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）で精製して、化合物（Vb）（６０８ｍｇ，７２％）を得た。
工程（iv）〜（v）
化合物（Vb）（６０７ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８２μＬ，４．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．２ｍＬ）溶液に０℃でメタンスルホニルクロライド（２３９μＬ，３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をそのまま３０分間攪拌した。ひきつづき４０％メチルアミン−メタノール溶液（６．２ｍＬ）を少しずつ加え、反応混合物をゆっくり室温に昇温させながら１夜間攪拌した。飽和重曹水を加えて１０％メタノール−クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで化合物（VIb）の粗生成物を得た。これをさらに精製することなくトリエチルアミン（２８２μＬ，４．２ｍｍｏｌ）とともにジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させて、室温でジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（９００ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで得た濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜６０：４０）で精製して、化合物（VIIb）（６４３ｍｇ，７６％）を得た。
工程（vi）
化合物（VIIb）（３００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中で１０％パラジウム炭素（３０ｍｇ）を用いて室温で１時間常圧水素添加反応を行った。触媒をセライトろ過で除き、ろ液を濃縮することで標記化合物（VIIIb）（２４３ｍｇ，定量的）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.84 (3H, br s), 3.25 (2H, br s), 4.09 (2H, br s), 4.82 (2H, s), 7.27-7.37 (5H, m).
参考例３７
ｔｅｒｔ−ブチル ｛［５−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝メチルカルバメート
tert-Butyl methyl{[5-oxo-1-(2-phenylethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]-methyl}carbamate
Figure 0005722891
 参考例３６と同様にして標記化合物を製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.85 (3H, br s), 2.99 (2H, br t, J = 7.6 Hz), 3.17 (2H, br s), 3.87-3.92 (2H, m), 4.12 (2H, br s), 7.18-7.32 (5H, m).
ヒドラジン化合物の製造：
参考例３８
（シクロヘキシルメチル）ヒドラジン 二塩酸塩
(Cyclohexylmethyl)hydrazine dihydrochloride
Figure 0005722891
工程（i）
シクロヘキシルアルデヒド（３８ｇ，３３９ｍｍｏｌ）のメタノール（６７７ｍＬ）溶液にＮ−Ｂｏｃ−ヒドラジン（４４．８ｇ，３３９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣にヘキサン（１００ｍＬ）を加えて懸濁させ、生じた沈殿をろ取することで化合物（1c）（５５．９ｇ）を白色固体として得た。ろ液を濃縮し、濃縮残渣にｎ−ヘキサン（３０ｍＬ）を加えて生じた沈殿をろ取し、ろ上物をｎ−ヘキサン（１５ｍＬ）で洗浄することで化合物（1c）（１４．３ｇ，合計７０．２ｇ，９１％）を白色固体として得た。
工程（ii）〜（iii）
水素化シアノホウ素ナトリウム（１２．５ｇ，１８９ｍｍｏｌ）のメタノール（４３０ｍＬ）および酢酸（４０ｍＬ）溶液に、氷浴で冷却して内温１５℃以下に保ちながら化合物（Ic）（４２．８ｇ，１８９ｍｍｏｌ）を１０分間で加え、反応混合物を３０分間攪拌後、ゆっくり室温に昇温させながら３０分間攪拌した。再び氷浴で冷却しながら２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でｐＨ８に調整してクロロホルム（３００ｍＬおよび５０ｍＬの２回）で抽出した。全有機層を飽和重曹水（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで化合物（IIc）（４６．３ｇ）の粗生成物を油状物として得た。これを精製することなくメタノール（４００ｍＬ）に溶解させ、５５℃で濃塩酸（１００ｍＬ）を３０分間で滴下した。反応混合物を５５〜６０℃で１時間攪拌後、室温に冷却して溶媒を減圧留去した。濃縮残渣にメタノール（２００ｍＬ）を加えて減圧留去することを２回行った後、濃縮残渣に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて室温で攪拌し、生じた沈殿をろ取することで標記化合物（IIIc）（３９．４ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.90 (2H, br dd, J = 22.6, 11.7 Hz), 1.09-1.26 (3H, m), 1.55-1.78 (6H, m), 2.72 (2H, br d, J = 4.4 Hz).
以下のヒドラジン化合物は対応するケトン化合物を用いて参考例３８と同様の方法によって製造した。
参考例３９
（１−シクロヘキシルエチル）ヒドラジン 二塩酸塩
(1-Cyclohexylethyl)hydrazine dihydrochloride
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.85-1.32 (8H, m), 1.53-1.80 (6H, m), 2.92 (1H, dq, J = 6.8, 5.4 Hz), 8.37 (5H, br s).
参考例４０
（１−シクロヘキシルプロピル）ヒドラジン 二塩酸塩
(1-Cyclohexylpropyl)hydrazine dihydrochloride
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.96-1.28 (5H, m), 1.50(2H, m), 1.55-1.76 (6H, m), 2.64 (1H, dt, J = 5.6, 5.6 Hz), 7.06 (5H, br s).
参考例４１
ペンタン−３−イルヒドラジン 二塩酸塩
Pentan-3-ylhydrazine dihydrochloride
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.85 (6H, t, J = 7.1 Hz), 1.54 (4H, m), 2.81 (1H, quin, J = 5.9 Hz).
参考例４２
エチル シクロヘキシル（ヒドラジニル）アセテート 二塩酸塩
Ethyl cyclohexyl(hydrazinyl)acetate dihydrochloride
Figure 0005722891
工程（i）〜（ii）
文献記載の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９６，５２（４２），１３５１３）に従って製造したα−ケトエステル（Id）（８８７ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル カルバゼート（６３６ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を１日間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去することで化合物（IId）の粗生成物を得た。これをさらに精製することなくメタノール（２４ｍＬ）と酢酸（２．４ｍＬ）に溶解させて、水浴で室温に保ちながらシアン化水素ナトリウム（６０３ｍｇ，９．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１夜間加熱還流した。反応溶液を氷浴で冷却しながら水（１０ｍＬ）を加え、さらに飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、化合物（IIId）（４８２ｍｇ，３３％）を無色油状物として得た。
工程（iii）
化合物（IIId）（３７７ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍＬ）溶液に室温で４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素 １，４−ジオキサン溶液（１．９ｍＬ）を加え、反応溶液を５０℃で３５分間攪拌した。さらに４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素 １，４−ジオキサン溶液（０．３ｍＬ）を加え、反応溶液を５０℃で３０分間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、溶媒を減圧留去して得られた濃縮残渣にジエチルエーテルを加えてデカンテーションすることで標記化合物（IVd）（２３８ｍｇ，８０％）を白色固体として得た。
参考例４３
（シクロペンチルメチル）ヒドラジン 二塩酸塩
(Cyclopentylmethyl)hydrazine dihydrochloride
Figure 0005722891
 シクロペンチルメチルアルコール（５１．１ｇ，０．５１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８２．６ｇ，０．８２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５１０ｍＬ）溶液に１０℃以下を保ちながらメタンスルホニルクロライド（６７．２ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を５５分間で滴下し、反応混合物を１時間攪拌した。水（３８０ｍＬ）を内温１０℃以下に保ちながら加え、混合溶液をトルエン（７６５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで化合物（Ie）の粗生成物（８６．９ｇ）を得た。化合物（Ie）の粗生成物（５０ｇ，０．２８ｍｏｌ相当）とヒドラジン・一水和物（８４．３ｇ，１．７ｍｏｌ）をエタノール（２８１ｍＬ）に溶解させて、反応混合物を４５〜５５℃で７時間攪拌した。室温に冷却後、水（９４ｍＬ）を加えてクロロホルム（５６２ｍＬ）で抽出した。有機層を水（９４ｍＬ）で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液に内温１０℃以下で濃塩酸（８５ｇ）を加え、メタノール（１９０ｍＬ）を加えて固形物の溶解を確認後、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣を２−プロパノール（２３４ｍＬ）を加えて溶媒を減圧留去することを４回繰り返した。得られた濃縮残渣に２−プロパノール（８５ｍＬ）を加え、混合溶液を４０℃に加温してｎ−ヘキサン（１７０ｍＬ）を４０℃で３０分間滴下し、混合溶液を４０℃で１時間攪拌した。続いて、１時間かけて１０℃まで冷却後、内温１０℃以下で１時間攪拌した。生じた沈殿をろ取し、ろ上物を冷やしたｎ−ヘキサン／２−プロパノール（２：１）混合溶液（３６ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物（３３．６ｇ，６４％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.12-1.26 (2H, m), 1.42-1.65 (4H, m), 1.67-1.81 (2H, m), 2.02-2.17 (1H, m), 2.84 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.16 (5H, br s).
参考例４４〜６０に記載の化合物は、対応する塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキルまたはアルキルメタンスルホネートを用いて、参考例４３と同様の方法によって製造した。
参考例４４
（シクロプロピルメチル）ヒドラジン 二塩酸塩
(Cyclopropylmethyl)hydrazine dihydrochloride
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.32 (2H, br dt, J = 8.1, 3.1 Hz), 0.53 (2H, br ddd, J = 9.4, 5.0, 3.1 Hz), 0.94-1.09 (1H, m), 2.81 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.21 (5H, br s).
参考例４５
（シクロブチルメチル）ヒドラジン 二塩酸塩
(Cyclobutylmethyl)hydrazine dihydrochloride
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.67-1.92 (4H, m), 1.98-2.07 (2H, m), 2.52-2.61 (1H, m), 2.94 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.68 (5H, br s).
参考例４６
（シクロヘプチルメチル）ヒドラジン 二塩酸塩
(Cycloheptylmethyl)hydrazine dihydrochloride
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.11-1.23 (2H, m), 1.33-1.82 (11H, m), 2.73 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.51 (5H, br s).
参考例４７
（２−シクロヘキシルエチル）ヒドラジン 二塩酸塩
(2-Cyclohexylethyl)hydrazine dihydrochloride
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 0.99 (2H, m), 1.15-1.40 (4H, m), 1.52 (2H, m), 1.63-1.79 (5H, m), 3.06 (2H, m).
参考例４８
（２−シクロペンチルエチル）ヒドラジン 二塩酸塩
(2-Cyclopentylethyl)hydrazine dihydrochloride
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.05 (2H, m), 1.38-1.63 (6H, m), 1.65-1.82 (3H, m), 2.87 (2H, t, J = 8.0 Hz), 5.73 (5H, br s).
参考例４９
［（４−メチルシクロヘキシル）メチル］ヒドラジン 二塩酸塩
[(4-Methylcyclohexyl)methyl]hydrazine dihydrochloride
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.87 (3H, d, J = 7.7 Hz), 0.85-1.85 (10H, m), 2.83 (2H, d, J = 7.0 Hz), 746 (3H, br s).
参考例５０
［（１−メチルシクロヘキシル）メチル］ヒドラジン 二塩酸塩
[(1-Methylcyclohexyl)methyl]hydrazine dihydrochloride
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.91 (3H, s), 1.16-1.50 (10H, m), 2.72 (2H, s), 7.62 (3H, br s).
参考例５１
［（２−メチルシクロヘキシル）メチル］ヒドラジン 二塩酸塩
[(2-Methylcyclohexyl)methyl]hydrazine dihydrochloride
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.95 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.30-1.74 (8H, m), 2.02 (1H, m), 2.22 (1H, m), 3.52 (2H, m), 4.75 (5H, br s).
参考例５２
［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］ヒドラジン 二塩酸塩
[(4,4-Difluorocyclohexyl)methyl]hydrazine dihydrochloride
Figure 0005722891
 1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ: 1.34 (2H, m), 1.66-1.93 (5H, m), 2.06 (2H, m)2.90 (2H, d, J = 6.8 Hz).
参考例５３
［（１−フルオロシクロヘキシル）メチル］ヒドラジン 二塩酸塩
[(1-Fluorocyclohexyl)methyl]hydrazine dihydrochloride
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.14-1.86 (10H, m), 3.00 (2H, d, J = 21.1 Hz).
参考例５４
（３，３−ジメチルブチル）ヒドラジン 二塩酸塩
(3,3-Dimethylbutyl)hydrazine dihydrochloride
Figure 0005722891
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.87 (9H, s), 1.47 (2H, br dd, J = 10.4, 7.0 Hz), 2.86-2.93 (2H, m), 8.95 (5H, br s).
参考例５５
（２，２−ジメチルプロピル）ヒドラジン 二塩酸塩
(2,2-Dimethylpropyl)hydrazine dihydrochloride
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.90 (9H, s), 2.65 (2H, s), 7.43 (5H, br s).
参考例５６
（２−エチルブチル）ヒドラジン 二塩酸塩
(2-Ethylbutyl)hydrazine dihydrochloride
Figure 0005722891
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.83 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.24-1.40 (4H, m), 1.52 (1H, dq, J = 25.6, 6.5 Hz), 2.80 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.54 (5H, br s).
参考例５７
（３−メチルブチル）ヒドラジン 二塩酸塩
(3-Methylbutyl)hydrazine dihydrochloride
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.87 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.46 (2H, tt, J = 6.5, 3.0 Hz), 1.61 (1H, dq, J = 26.8, 6.6 Hz), 2.89-2.94 (2H, m), 6.47 (5H, s).
参考例５８
（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル）ヒドラジン 二塩酸塩
(Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylmethyl)hydrazine dihydrochloride
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.00-1.18 (4H, m), 1.21-1.53 (4H, m), 1.64-1.75 (1H, m), 2.18 (2H, br s), 2.58-2.90 (2H, m), 6.98 (3H, br s).
参考例５９
（４，４，４−トリフルオロブチル）ヒドラジン 二塩酸塩
(4,4,4-Trifluorobutyl)hydrazine dihydrochloride
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.76 (2H, m), 2.34 (2H, m), 2.93 (2H, t, J = 7.4 Hz), 8.80 (5H, br s).
参考例６０
（３−メトキシ−３−メチルブチル）ヒドラジン 二塩酸塩
(3-Methoxy-3-methylbutyl)hydrazine dihydrochloride
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.10 (6H, s), 1.72-1.80 (2H, m), 2.91-2.99 (2H, m), 3.09 (3H, s), 5.18 (5H, br s).
参考例６１ ヒドラジン３-ビシクロ
（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル）ヒドラジン 二塩酸塩
(7-Oxabicyclo[2.2.1]hept-2-ylmethyl)hydrazine dihydrochloride
Figure 0005722891
工程（i）〜（iii）
文献記載の方法（Ｔｅｔｅｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２３（５０），５２９９．）を参考に製造した。フラン（３．０ｍＬ，４１ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（３．００ｇ，３０ｍｍｏｌ）およびヨウ化亜鉛（２．８７ｇ，９．０ｍｍｏｌ）の混合溶液を４０℃で１日間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、シリカゲルおよびセライトの混合物でろ過後、ろ液を濃縮することで化合物（If）の粗生成物（６．３４ｇ）を得た。これをさらに精製することなく、メタノール（３０ｍＬ）中で５％パラジウム炭素（７００ｍｇ）を用いて１夜間常圧水素添加反応を行った。触媒をセライトろ過で除き、ろ液を減圧濃縮することで化合物（IIf）の粗生成物（３．７０ｇ）を得た。さらに精製することなく、テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化リチウムアルミニウム（１．２０ｇ，３２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物をそのまま０℃で３０分間攪拌した。反応溶液に水、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液および水の順で加え、室温で攪拌して生じた沈殿をセライトろ過にてろ去した。ろ液を濃縮後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、化合物（IIIf）（２．４０ｇ，６３％）を得た。
工程（iv）
化合物（IIIf）（２．４０ｇ，１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．２ｍＬ，３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に０℃でメタンスルホニルクロライド（２．２ｍＬ，２８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃で３０分間攪拌した。飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。濃縮残渣をエタノール（１９ｍＬ）に溶解させて、ヒドラジン１水和物（５．６３ｇ，１１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５日間、６０℃で８時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣に飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）に溶解させて４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素 １，４−ジオキサン溶液（１６ｍＬ）を室温で加えて、混合溶液を室温で１夜間攪拌した。生じた沈殿をろ取し、ろ上物を減圧乾燥することで標記化合物（IVf）（２．９１ｇ，８７％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.15-2.07 (7H, m), 2.59-2.82 (1H, m), 2.92-3.72 (1H, m), 4.44-4.49 (2H, m), 5.74 (5H, s).
参考例６２ ヒドラジン４-ビシクロ
（２−オキサビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）ヒドラジン 二塩酸塩
(2-Oxabicyclo[2.2.2]oct-3-ylmethyl)hydrazine dihydrochloride
Figure 0005722891
工程（i）〜（ii）
文献記載の方法（Ｔｅｔｅｒａｈｅｄｒｏｎ，５２（２１），７３２１．）を参考に製造した。
銅(II)トリフレート（８８ｍｇ，０．２４mmol）と２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン］（１０８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍL）溶液に室温でシクロヘキサジエン（４．７ｍＬ，４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍL）溶液を加え、引き続いて調整したエチル グリオキシレート単量体（５．０ｇ，４９ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温でそのまま１夜間攪拌した。ジエチルエーテルで希釈してシリカゲルでろ過し、ろ液を濃縮することで化合物（Ig）の粗生成物（２．６５ｇ）を得た。これをさらに精製することなく１．５８ｇを用いて、１０％パラジウム炭素（１５８ｍｇ）を用いて、メタノール（１０ｍL）中、室温で２．５時間常圧水素添加反応を行った。触媒をセライトろ過でろ別し、ろ液を濃縮後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜７５：２５）で精製して、化合物（IIg）（４６０ｍｇ，９％）を得た。
工程（iii）
化合物（IIg）（１９９ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に室温で水素化ホウ素リチウム（７０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応溶液を０℃で塩化アンモニウム水溶液に滴下し、酢酸エチルで抽出した。全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜３０：７０）で精製して、化合物（IIIg）（１２０ｍｇ，７８％）を得た。
工程（iv）
化合物（IIIg）（４４０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８７８μＬ，６．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ｍＬ）溶液に０℃でメタンスルホニルクロライド（３６６μＬ，４．７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃で３０分間攪拌した。飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。濃縮残渣をエタノール（３ｍＬ）に溶解させて、ヒドラジン１水和物（９４６ｍｇ，１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１夜間、１００℃で４時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣に飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させて４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素 ジオキサン溶液（３．５ｍＬ）を室温で加えて、混合溶液を室温で３０分間、０℃で３０分間攪拌した。生じた沈殿をろ取し、ろ上物を減圧乾燥することで標記化合物（IVg）（２２０ｍｇ，３１％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.45-1.92 (9H, m), 2.91 (1H, dd, J = 12.0, 4.7 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 11.9, 8.6 Hz), 3.53 (5H, br s), 3.68-3.74 (1H, m), 3.93-3.99 (1H, m).
参考例６３
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）ヒドラジン 二塩酸塩
(Tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl)hydrazine dihydrochloride
Figure 0005722891
工程（i）
文献(Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００４，１３，２３５５)の方法を参考に製造した。
Ｎ−Ｂｏｃ−ヒドラジン（５０ｇ，３７８ｍｍｏｌ）、無水硫酸マグネシウム（１０ｇ）、酢酸（２５滴）のアセトン（３７５ｍL）溶液を２時間加熱還流した。室温まで冷却後、生じた沈殿をろ別し、ろ液を減圧濃縮することで化合物（Ih）（６５．１ｇ，定量的）を白色固体として得た。
工程（ii）〜（iii）
化合物（Ih）（１０ｇ，５８ｍｍｏｌ）、２−（テトラヒドロピラニル）メチルブロマイド（１０ｍＬ，８１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４．８９ｇ，８７ｍｍｏｌ）および硫酸テトラブチルアンモニウム（１．９７ｇ，５．８ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液を９時間加熱還流した。反応混合物に水（２００ｍＬ）を加えて分液し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、化合物（IIh）（９．３０ｇ）を得た。これをメタノール（６５ｍＬ）およびクロロホルム（３０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させて、室温で４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素 １，４−ジオキサン溶液（６５ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣に酢酸エチル（１００ｍＬ）に加えて１時間室温で攪拌し、生じた沈殿をろ取し、酢酸エチル（５ｍＬ）で２回洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物（IIIh）（６．７９ｇ，７０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.12-1.28 (1H, m), 1.37-1.59 (4H, m), 1.70-1.85 (1H, m), 2.83-2.94 (2H, m), 3.30-3.42 (1H, m), 3.49-3.60 (1H, m), 3.84-3.94 (1H, m), 7.69 (5H, brs).
以下のヒドラジン化合物は、対応する塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキルおよびメタンスルホネートなどを用いて、参考例６３と同様の方法によって製造した。
参考例６４
［（３−メチルシクロヘキシル）メチル］ヒドラジン 二塩酸塩
[(3-Methylcyclohexyl)methyl]hydrazine dihydrochloride
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.90 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.05-2.05 (10H, m), 3.13 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.86 (3H, br s).
参考例６５
（シクロペンチルメチル）ヒドラジン リン酸塩
(Cyclopentylmethyl)hydrazine phosphate
Figure 0005722891
 シクロペンチルメタノール（２２．３ｇ，０．２２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３．８ｇ，０．３３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に１５℃以下に保ちながらメタンスルホニルクロライド（２９．３ｇ，０．２６ｍｏｌ）を５０分間で滴下し、反応混合物をそのまま１時間攪拌した。水（１３４ｇ）を内温１５℃以下に保ちながら１０分間で滴下し、さらにトルエン（２３２ｇ）を加えて抽出した。有機層を水（１３４ｇ）で洗浄後、溶媒を減圧留去することで化合物（Ｉe）の粗生成物（４０．０ｇ）を得た。これをさらに精製することなくヒドラジン・１水和物（６６．９ｇ，１．３４ｍｏｌ）とともにエタノール（１７８ｇ）に溶解させて、反応混合物を内温６０−６５℃で７時間攪拌した。室温に冷却後、クロロホルム（６７４ｇ）および水（７１．５ｇ）を加えて分液し、クロロホルム層を水（７１．５ｍL×２）で洗浄することで化合物（IIff）のフリー塩基のクロロホルム溶液（８０８ｇ）を得た。この溶液（２０２ｇ，５５ｍｍｏｌ相当）に室温で８５％リン酸（６．４２ｇ，６０ｍｍｏｌ）を加え、さらに２−プロパノール（３０ｇ）を加えて、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣に２−プロパノール（３６．７ｇ）を加えて減圧留去することを４回繰り返した後、得られた濃縮残渣（２４ｇ）に２−プロパノールを加えて全量を４５ｇに調整後、４０℃で１時間攪拌した。その後、１．５時間で５℃まで冷却し、５℃で１時間攪拌した。析出物をろ取し、２−プロパノール（１．９８ｇ）およびｎ−ヘキサン（３．４７ｇ）の混合溶液で洗浄後、減圧乾燥することで化合物（IIff）（９．３３ｇ，８０％）を白色結晶性固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.14-1.19 (2H, m), 1.40-1.55 (4H, m), 1.70-1.75 (2H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.74 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (6H, br).
参考例６６
（シクロペンチルメチル）ヒドラジン 硫酸塩
(Cyclopentylmethyl)hydrazine sulfate
Figure 0005722891
 参考例６５に記載の、化合物（IIff）のフリー塩基のクロロホルム溶液（２０２ｇ，５５ｍｍｏｌ相当）に室温で濃硫酸（９８％，５．５７ｇ，６０ｍｍｏｌ）を加え、さらに２−プロパノール（３０ｇ）を加えて、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣に２−プロパノール（３６．７ｇ）を加えて減圧留去することを４回繰り返した後、得られた濃縮残渣（２４．９ｇ）に２−プロパノールを加えて全量を４５ｇに調整後、４０℃で１時間攪拌した。その後、１．５時間で５℃まで冷却し、５℃で１時間攪拌した。析出物をろ取し、２−プロパノール（１．９８ｇ）およびｎ−ヘキサン（３．４７ｇ）の混合溶液で洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物（８．７７ｇ，７５％）を白色結晶性固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.14-1.21 (2H, m), 1.46-1.58 (4H, m), 1.68-1.75 (2H, m), 1.99-2.07 (1H, m), 2.82 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.95 (5H, br).
参考例６７
（３−メチルブチル）ヒドラジン リン酸塩
(3-Methylbutyl)hydrazine phosphate
Figure 0005722891
 イソアミルアルコール（１００ｇ，１．１３ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７３ｍL，１．２５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．１３L）溶液に内温１７℃以下に保ちながらメタンスルホニルクロライド（１３６ｇ，１．１９ｍｏｌ）を１時間で滴下し、反応混合物をそのまま１時間攪拌した。水（１．０L）を内温１３℃以下に保ちながら滴下し、さらにトルエン（１．７L）を加えて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで化合物（Ｉgg）の粗生成物（１９８ｇ）を得た。これをさらに精製することなくヒドラジン・１水和物（３３９ｇ，６．７７ｍｏｌ）とともにエタノール（１．１３L）に溶解させて、反応混合物を内温５０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、クロロホルム（２．２６L）および水（３３９ｍL）を加えて分液し、クロロホルム層を水（３３９ｍL×２）で洗浄した。引き続き、クロロホルム溶液に室温でリン酸（８５％，１３０ｇ，１．１３ｍｏｌ）を加え、溶媒を減圧留去後、得られた白色固体に２−プロパノール（３００ｍL）を加えて減圧留去することを３回繰り返した。得られた濃縮残渣に２−プロパノール（１．１３L）を加えて、内温４５℃で１．５時間攪拌後、ゆっくり室温に冷却しながら１夜間攪拌し、生じた沈殿をろ取し、冷２−プロパノール（１００ｍL×２）で洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物（IIgg）（１８１ｇ，８０％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.39 (dd, J = 15.2, 7.2 Hz, 2H), 1.59 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 2.68-2.84 (m, 2H), 7.13 (br s, 6H).
参考例６８
（３−メチルブチル）ヒドラジン 硫酸塩
(3-Methylbutyl)hydrazine sulfate
Figure 0005722891
 参考例５７に記載の化合物（３．５０ｇ，２０ｍｍｏｌ）を１０％炭酸カリウム水溶液に加え、クロロホルム（３０ｍL×２＋１０ｍL）で抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで（ヒドラジンフリー体）（４７０ｍｇ）を黄色油状物として得た。このうちの２３５ｍｇ（４．６０ｍｍｏｌ相当）を２−プロパノール（５ｇ）に溶解させて、室温で濃硫酸（２３０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加え、さらにｎ−ヘキサン（５ｍL）を加えて生じた沈殿をろ取し、減圧乾燥することで標記化合物（８１ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.87 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.36-1.42 (2H, m), 1.55-1.63 (1H, m), 2.88 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.85 (5H, br).
参考例６９
［（１−メトキシシクロペンチル）メチル］ヒドラジン 二塩酸塩
[(1-Methoxycyclopentyl)methyl]hydrazine dihydrochloride
Figure 0005722891
工程（ｉ）
文献記載（Organometallics, 6(10), 1987, 2079）の方法によって合成した化合物（Ｉhh）（６３７ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．７ｍL）溶液に室温でボラン・テトラヒドロフラン錯体（１．１ｍｏｌ／Ｌ，８．７ｍＬ，９．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１夜間攪拌した。メタノール（５ｍL）を加え、発泡が収まったら溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣にクロロホルムとメタノールの混合溶液（９：１）に溶解させてシリカゲルでろ過後、ろ液を濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１→９０：１０）でカラムすることで化合物（IIhh）（４２０ｍｇ，８４％）を無色油状物として得た。
工程（ii）〜（iii）
参考例４３と同様の方法により化合物（IVhh）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 1.51-1.80 (6H, m), 1.93 (2H, m), 3.16 (2H, m), 3.23 (3H, s). 5H消失(NH, NH2, 2HCl)
参考例７０
［（１−メトキシシクロヘキシル）メチル］ヒドラジン 二塩酸塩
[(1-Methoxycyclohexyl)methyl]hydrazine dihydrochloride
Figure 0005722891
 参考例６９と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 1.36-1.61 (8H, m), 1.79 (2H, m), 3.07 (2H, s), 3.22 (3H, s). 5H消失(NH, NH2, 2HCl)
参考例７１〜７２に記載の化合物は、対応する塩化アルキル、臭化アルキル、アルキルメタンスルホネートを用いて、参考例４３と同様の方法によって製造した。
参考例７１
（３−メトキシブチル）ヒドラジン 二塩酸塩
(3-Methoxybutyl)hydrazine dihydrochloride
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 1.05 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.52-1.94 (m, 2H), 2.80-3.05 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.28-3.45 (m, 1H), 6.59 (br s, 5H).
参考例７２
（２−シクロプロピルエチル）ヒドラジン 二塩酸塩
(2-Cyclopropylethyl)hydrazine dihydrochloride
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.05 (2H, m), 0.41 (2H, m), 0.71 (1H, m), 1.43 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.6 Hz). 5H消失(NH, NH2, 2HCl)
参考例７３
３−Eｔ−アミルヒドラジン
（３−エチルペンチル）ヒドラジン 二塩酸塩
(3-Ethylpentyl)hydrazine dihydrochloride
Figure 0005722891
工程（ｉ）
マグネシウム（７２９ｍｇ，３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍL）懸濁溶液に化合物（Ｉkk）（１．５ｇ）を加えた。引き続き化合物（Ｉkk）（３・４５ｇ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍL）溶液を滴下し、４０分間攪拌した。反応混合物にドライアイス（５ｇ）を加え、反応混合物をゆっくり室温に昇温させながら３時間攪拌した。１N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで化合物（IIkk）の粗生成物（３．８０ｇ）を無色油状物として得た。
工程（ii）〜（iii）
化合物（IIkk）の粗生成物（２．６ｇ，２０ｍｍｏｌ相当）をテトラヒドロフラン（４０ｍL）に溶解させて、氷冷しながらボラン・テトラヒドロフラン錯体（０．９N−テトラヒドロフラン溶液，６０ｍｍｏｌ相当）を加え、反応混合物をそのまま１時間攪拌した。１N塩酸を加えてテトラヒドロフランを減圧留去し、得られた濃縮残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで化合物（IIIkk）の粗生成物（２．９６ｇ）を得た。これをさらに精製することなくトリエチルアミン（３．５ｍL，２５ｍｍｏｌ）とともにテトラヒドロフラン（４０ｍL）に溶解させて、氷冷しながらメタンスルホニルクロライド（１．７ｍL，２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣（４．３５ｇ）をヒドラジン１水和物（６．０ｇ，１２０ｍｍｏｌ）とともにエタノール（２０ｍL）に溶解させて、５０℃で３時間攪拌した。室温に冷却後、水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層に４N−塩化水素−１，４−ジオキサン溶液を加えて溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣に２−プロパノール（１０ｍL）およびｎ−ヘキサン（１００ｍL）を加えて超音波照射した。得られた沈殿をろ取することで化合物（IVkk）（６１２ｍｇ，１０％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.80 (6H, t, J = 7.5 Hz), 1.18-1.35 (5H, m), 1.45-1.55 (2H, m), 2.86 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.00 (5H, br).
参考例７４〜７８に記載の化合物は、参考例６９〜７３に記載の化合物を用いて参考例１と同様の方法によって製造した。
参考例７４
ｔｅｒｔ−ブチル ｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１H−ピラゾール−３−イル］メチル｝メチルカーバメート
tert-Butyl {[1-(2-cyclopropylethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]-methyl}methylcarbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.04 (2H, m), 0.44 (2H, m), 0.67 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.57 (2H, m), 2.87 (3H, s), 3.22 (2H, s), 3.74 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.11 (2H, s).
参考例７５
ｔｅｒｔ−ブチル （｛１−［（１−メトキシシクロペンチル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１H−ピラゾール−３−イル｝メチル）メチルカーバメート
tert-Butyl ({1-[(1-methoxycyclopentyl)methyl]-5-oxo-4,5-dihydro-1H-
pyrazol-3-yl}methyl)methylcarbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.55-1.86 (8H, m), 2.87 (3H, s), 3.22 (2H, s), 3.27 (3H, s), 3.79 (2H, s), 4.11 (2H, br s).
参考例７６
ｔｅｒｔ−ブチル （｛１−［（１−メトキシシクロヘキシル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１H−ピラゾール−３−イル｝メチル）メチルカーバメート
tert-Butyl ({1-[(1-methoxycyclohexyl)methyl]-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-
3-yl}methyl)methylcarbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.13-1.80 (10H, m), 1.46 (9H, s), 2.86 (3H, s), 3.21 (2H, s), 3.28 (3H, s), 3.64 (2H, s), 4.10 (2H, br s).
参考例７７
ｔｅｒｔ−ブチル ｛［１−（３−メトキシブチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１H−ピラゾール−３−イル］メチル｝メチルカーバメート
tert-Butyl {[1-(3-methoxybutyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]methyl}-methylcarbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.71-1.92 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 3.28-3.40 (m, 4H), 3.75 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.12 (br s, 2H).
参考例７８
ｔｅｒｔ−ブチル ｛［１−（３−エチルペンチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１H−ピラゾール−３−イル］メチル｝メチルカーバメート
tert-Butyl {[1-(3-ethylpentyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]methyl}-methylcarbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 0.83 (6H, t, J = 8.0 Hz), 1.14-1.33 (5H, m), 1.44 (9H, s), 1.56-1.62 (2H, m), 2.83 (3H, s), 3.19 (2H, s), 3.62 (2H, t, J = 8.0 Hz, 8.0 Hz), 4.07-4.10 (2H, m).
参考例７９
ｔｅｒｔ−ブチル （｛１−［２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１H−ピラゾール−３−イル｝メチル）メチルカーバメート
tert-Butyl ({1-[2-(1-hydroxycyclopentyl)ethyl]-5-oxo-4,5-dihydro-1H-
pyrazol-3-yl}methyl)methylcarbamate
Figure 0005722891
工程（ｉ）
水素化リチウムアルミニウム（１．８３ｇ，４８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ｍL）懸濁溶液に、文献記載の方法（ジャーナルオブオーガニックケミストリー，６９（３），２００４，９９７）によって合成した化合物（Ｉmm）（４．１６ｇ，２４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ｍL）溶液を加熱還流下で滴下し、反応混合物を１時間加熱還流した。氷浴で冷却しながら飽和硫酸ナトリウム水溶液（７．３ｍL）を加え、ゆっくり室温に昇温させながら２時間攪拌した。さらに無水硫酸ナトリウムを加えて固形物をろ別し、ろ液を濃縮することで得た濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：４→酢酸エチル→クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することで化合物（IImm）（１．０４ｇ，６６％）を無色油状物として得た。
工程（ii）〜（iii）
化合物（IImm）（０．９７ｇ，７．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．５６ｇ，１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍL）溶液に氷冷しながらメタンスルホニルクロライド（６９２μL，８．９ｍｍｏｌ）を５分間で加え、反応混合物を氷冷下２０分間攪拌した。水を加えて、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣（１．５９ｇ）を精製することなくヒドラジン１水和物（２．２ｍL，４５ｍｍｏｌ）とともにエタノール（７．５ｍL）に溶解させて、５０℃で３時間攪拌した。室温に冷却後、水（１ｍL）を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層に４N−塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（７．５ｍL）を加えて溶媒を減圧留去しすることで化合物（IIImm）の粗生成物（２．０５ｇ）を得た。これをさらに精製することなくトリエチルアミン（１．３ｍL，９．０ｍｍｏｌ）とともにエタノール（７ｍｌ）に溶解させて５０℃で１０分間攪拌後、参考例１に記載の化合物（IIａ）（１．３５ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を７０℃で３０分間攪拌した。室温に冷却後、５％硫酸水素カリウム水溶液（５０ｍL）を加えて酢酸エチル（１００ｍL）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで標記化合物（IVmm）（２１７ｍｇ，３７％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43-1.88 (8H, m), 1.47 (9H, s), 1.95 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.87 (3H, s), 3.23 (2H, s), 3.87 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.12 (2H, br s). 1H消失(OH)
参考例８０
ｔｅｒｔ−ブチル メチル［（５−オキソ−１−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１H−ピラゾール−３−イル）メチル］カーバメート
tert-Butyl methyl[(5-oxo-1-{[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methyl}-4,5-
dihydro-1H-pyrazol-3-yl)methyl]carbamate
Figure 0005722891
工程（ｉ）〜（iii）
水素化リチウムアルミニウム（９０３ｍｇ，２３．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍL）懸濁溶液に、化合物（Ｉnn）（２．００ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を氷冷下滴下し、反応混合物を氷冷下1時間攪拌した。水（０．９ｍL）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．９ｍL）を反応混合物に加え、さらに水（４．５ｍL）を加えて、ゆっくり室温に昇温させながら攪拌し、生じた沈殿をろ別した。ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで化合物（IInn）の粗生成物（１．３１ｇ，９．４ｍｍｏｌ相当）を得た。これをさらに精製することなくトリエチルアミン（２．０ｍL，１４ｍｍｏｌ）とともにテトラヒドロフラン（１９ｍL）溶液に溶解させ、氷冷下メタンスルホニルクロライド（８７１μL，１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をそのまま１．５時間攪拌した。酢酸エチルおよび水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することで化合物（IIInn）の粗生成物（１．７７ｇ）を得た。これをさらに精製することなくヒドラジン・１水和物（２．２ｍL，４５ｍｍｏｌ）とともにエタノール（７ｍL）に溶解させて、反応混合物を℃で３時間攪拌した。室温に冷却後、クロロホルム（４０ｍL）および水（２ｍL）を加えて分液し、クロロホルム層を水（２ｍL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。引き続き、１０％塩化水素−メタノール溶液（２０ｍL）を加えて溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣にジエチルエーテル（３ｍL）を加えて生じた沈殿をろ取し、減圧乾燥することで化合物（IVnn）（１．００ｇ，４４％）を得た。
工程（iv）
参考例１に記載の方法と同様にして化合物（Vnn）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.87-0.95 (m, 2H), 1.00-1.08 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 2.86 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.11 (br s, 2H).
参考例８０と同様の方法により参考例８１〜８２の化合物を製造した。
参考例８１
ｔｅｒｔ−ブチル メチル［（５−オキソ−１−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１H−ピラゾール−３−イル）メチル］カーバメート
tert-Butyl methyl[(5-oxo-1-{[1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]methyl}-4,5-
dihydro-1H-pyrazol-3-yl)methyl]carbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.47 (s, 9H), 1.81-2.04 (m, 2H), 2.14-2.39 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.12 (br s, 2H).
参考例８２
ｔｅｒｔ−ブチル メチル［（５−オキソ−１−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１H−ピラゾール−３−イル）メチル］カーバメート
tert-Butyl methyl[(5-oxo-1-{[1-(trifluoromethyl)cyclopentyl]methyl}-4,5-
dihydro-1H-pyrazol-3-yl)methyl]carbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.47 (s, 9H), 1.54-1.76 (m, 4H), 1.79-1.99 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.12 (br s, 2H).
参考例８３〜８４に記載の化合物は参考例３１と同様の方法によって製造した。
参考例８３
ｔｅｒｔ−ブチル メチル｛１−［１−（３−メチルブチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１H−ピラゾール−３−イル］エチル｝カーバメート
tert-Butyl methyl{1-[1-(3-methylbutyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]-ethyl}carbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 0.91 (6H, d, J = 8.0 Hz), 1.37 (3H, d, J = 8.0 Hz), 1.44 (9H, s), 1.51-1.60 (3H, m), 2.65 (3H, s), 3.13 (2H,br s), 3.60-3.66 (2H, m), 4.78 and 5.06 (1H, br s).
参考例８４
ｔｅｒｔ−ブチル メチル｛１−［１−（４−メチルペンチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１H−ピラゾール−３−イル］エチル｝カーバメート
tert-Butyl methyl{1-[1-(4-methylpentyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-
yl]ethyl}carbamate
Figure 0005722891
 1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 0.85 (6H, t, J = 6.6 Hz), 1.12-1.18 (2H, m), 1.37 (3H, d, J = 8.0 Hz), 1.44 (9H, s), 1.50-1.57 (1H, m), 1.60-1.68 (2H, m), 2.65 (3H, s), 3.14 (2H, br s), 3.56-3.61 (2H, m), 4.78 and 5.07 (1H, br).
参考例８５
エチル １−（シクロペンチルメチル）−５−ヒドロキシ−１H−ピラゾール−３−カルボキシレート
Ethyl 1-(cyclopentylmethyl)-5-hydroxy-1H-pyrazole-3-carboxylate
Figure 0005722891
 参考例６５記載の化合物（IIｆｆ）（７７．６ｇ，３７０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５０４ｇ）にトリエチルアミン（９２．５ｇ，９１０ｍｍｏｌ）を室温で１０分間で滴下し、引き続いて後記実施例１記載の化合物（Ｉｂ）（９２．２ｇ，４４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０℃で５．５時間攪拌した。引き続き反応混合物に内温３０℃以下に保ちながら水（４８１ｇ）および濃塩酸（３６％，１００ｇ）を加えてエタノールを減圧留去した。得られた濃縮残渣にｔ−ブチルメチルエーテル（６６０ｇ）を加えて分液し、有機層を水（４８９ｇ）で洗浄後、有機層を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣（１２３ｇ）にアセトニトリル（３１０ｇ）を加えて７０℃に加温し、目視にて固形物が溶解したことを確認後、６０℃まで冷却して析出物を確認後１時間６０℃で攪拌し、引き続き２時間かけて内温５℃まで冷却し、５℃で１時間攪拌した。生じた沈殿をろ取し、冷アセトニトリル（２３ｇ×３）で洗浄することで標記化合物（５２．２ｇ，６０％）を淡褐色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 1.16-1.37 (m, 5H), 1.39-1.68 (m, 6H), 2.22-2.43 (m, 1H), 3.82 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 11.34 (br s, 1H).
参考例８６
ｔｅｒｔ−ブチル メチル｛［１−（３−メチルブチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝カルバメート
tert-Butyl methyl{[1-(3-methylbutyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]-methyl}carbamate
Figure 0005722891
 参考例６７の標記化合物（６．００ｇ，３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．５ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液を室温で１０分間攪拌し、ひきつづいて６０℃で参考例１に記載の化合物（IIａ）（８．１９ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１時間攪拌した。室温に冷却後、５％硫酸水素カリウム（１４０ｍＬ）を加えてｐＨ４付近に調整し、エタノールを減圧留去して濃縮残渣（１６０ｇ）を得た。これに酢酸エチル（１２０ｍＬ）を加えて分液し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で再抽出し、全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて７０℃に昇温し、均一溶液になったことを目視にて確認後、ｎ−ヘキサン（６０ｍＬ）を７０℃で滴下した。溶液をゆっくり室温まで冷却後、標記化合物の種晶（５ｍｇ）を加えて室温で１時間、引き続いて氷冷下１時間攪拌後、生じた沈殿をろ取し、冷却した酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶液（１：２，１２ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥することで標記化合物（６．３３ｇ，７１％）を白色固体として得た。
参考例８７
エチル ５−ヒドロキシ−１−（３−メチルブチル）−１H−ピラゾール−３−カルボキシレート
Ethyl 5-hydroxy-1-(3-methylbutyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate
Figure 0005722891
 参考例６７の標記化合物（５０ｇ，２５０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８７ｍL，６２０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５００ｍＬ）を室温で攪拌し、均一溶液になったことを目視にて確認後、後記実施例１記載の化合物（Ｉｂ）（６３ｇ，３００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。引き続き反応混合物を氷冷下、１N−塩酸（６００ｍL）および水（５００ｍL）の混合溶液に内温２０℃以下を保ちながら滴下し、引き続き混合物を内温５℃に保ちながら１時間攪拌後、生じた沈殿をろ取し、冷水（１００ｍL）で洗浄した。得られた固形物を５０℃で減圧乾燥して得た標記化合物の粗結晶（４４．８ｇ）にアセトニトリル（２００ｍL）を加えて７５℃で１時間攪拌し、引き続き３時間で室温まで冷却しながら攪拌をつづけ、さらに１時間氷冷した。生じた沈殿をろ取し、冷アセトニトリル（２０ｍL）で洗浄することで標記化合物（３８．３ｇ，６８％）を淡褐色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 0.88 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37-1.53 (m ,1H), 1.57 (dd, J = 14.3, 7.2 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 11.37 (br s, 1H).
実施例１
１−［１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-[1-Benzyl-5-(benzyloxy)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
Figure 0005722891
工程（i）〜（iii）
ベンジルヒドラジンと化合物（Ib）を用いて参考例３１の工程（i）と同様の方法により製造した化合物（IIIb’）（７１０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４１８ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．６ｍＬ）溶液に室温でベンジルブロミド（３６０μＬ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１夜間攪拌した。塩をろ別し、溶媒を減圧留去することで化合物（IVb）の粗生成物を得た。これをさらに精製することなくテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）に溶解させて、０℃で水素化リチウムアルミニウム（１３１ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を３０分間攪拌した。反応溶液に水（１５０μＬ）、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１５０μＬ）および水（４５０μＬ）を加え、室温で攪拌して生じた沈殿をセライトろ過にてろ去した。ろ液を濃縮後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜酢酸エチル）で精製して、化合物（Vb）（６０８ｍｇ，７２％）を得た。
工程（iv）
化合物（Vb）（６０７ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８２μＬ，２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．２ｍＬ）溶液に０℃でメタンスルホニルクロライド（２３９μＬ，３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をそのまま３０分間攪拌した。ひきつづき４０％メチルアミン−メタノール溶液（６．２ｍＬ）を少しずつ加え、反応混合物をゆっくり室温に昇温させながら１夜間攪拌した。飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで粗生成物を得た。さらに精製することなく粗生成物とトリエチルアミン（２８２μＬ，２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）混合溶液に室温でジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（９００ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで得た濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜６０：４０）で精製して、化合物（VIIb）（６４３ｍｇ，７６％）を得た。
工程（v）
化合物（VIIb）（１２０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（０．３ｍＬ）溶液に室温で４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素 １，４−ジオキサン溶液（０．９ｍＬ）を加え、反応溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、濃縮残渣にジエチルエーテルを加えてデカンテーションし、得られた固体を減圧留去することで標記化合物（VIb’）（１０２ｍｇ，定量的）を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 2.67 (3H, s), 4.05 (2H, br s), 5.17 (2H, br s), 5.18 (2H, br s), 5.85 (1H, s), 7.17 (2H, dd, J = 7.3, 2.2 Hz), 7.25-7.31 (3H, m), 7.33 (5H, br s).
Obs MS [M+1]: 308.4
実施例２〜７：
実施例１と同様の方法によって表１に示すとおり実施例２〜７の化合物を製造した。
Figure 0005722891
実施例２
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(Benzyloxy)-1-(2-phenylethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.47 (3H, s), 3.06 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.67 (2H, s), 4.15 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.88 (2H, s), 5.49 (1H, s), 7.08 (2H, dt, J = 7.1, 2.3 Hz), 7.17-7.28 (4H, m), 7.32-7.41 (4H, m).
Obs MS [M+1]: 322.4
実施例３
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(Benzyloxy)-1-(3-phenylpropyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.04-2.14 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.56-2.62 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.96 (2H, t, J = 7.1 Hz), 5.05 (2H, s), 5.55 (1H, s), 7.12-7.44 (10H, m).
実施例４
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(Benzyloxy)-1-(cyclopentylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methyl-methanamine
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.20-1.29 (2H, m), 1.47-1.69 (6H, m), 2.35-2.44 (1H, m), 2.45 (3H, br s), 3.64 (2H, s), 3.84 (2H, d, J = 7.6 Hz), 5.05 (2H, s), 5.53 (1H, s), 7.34-7.42 (5H, m).
Obs MS [M+1]: 300.3
実施例５
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(Benzyloxy)-1-(cyclohexylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.94 (2H, dd, J = 23.6, 11.5 Hz), 1.13-1.20 (3H, m), 1.53-1.72 (5H, m), 1.79-1.91 (1H, m), 2.46 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.75 (2H, d, J = 7.3 Hz), 5.05 (2H, s), 5.52 (1H, s), 7.35-7.40 (5H, m).
Obs MS [M+1]: 314.3
実施例６
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(Benzyloxy)-1-(cycloheptylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methyl-methanamine
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.12-1.21 (2H, m), 1.41-1.57 (10H, m), 2.06-2.10 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.73 (2H, d, J = 7.5 Hz), 5.05 (2H, s), 5.52 (1H, s), 7.35-7.41 (5H, m).
Obs MS [M+1]: 328.6
実施例７
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(Benzyloxy)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-
methylmethanamine
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.21-1.34 (1H, m), 1.37-1.61 (4H, m), 1.81 (1H, br d, J = 10.1 Hz), 2.45 (3H, br s), 3.39 (1H, td, J = 11.4, 2.6 Hz), 3.64 (2H, s), 3.66-3.78 (1H, m), 3.85 (1H, dd, J = 13.9, 5.9 Hz), 3.93-4.00 (1H, m), 4.06 (1H, dd, J = 13.8, 6.9 Hz), 5.07 (2H, s), 5.52 (1H, s), 7.33-7.41 (5H, m).
実施例８
１−｛１−ベンジル−５−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-Benzyl-5-[(2-chlorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
Figure 0005722891
工程（i）
参考例３６で製造した化合物（VIIIb）（２０ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３１ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）溶液に０℃で２−クロロベンジルクロライド（１２μＬ，０．０９５ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物をゆっくり室温に昇温させながら１夜間攪拌した。塩をろ別後、ろ液を濃縮して、得られた濃縮残渣をＰＴＬＣ（トルエン：酢酸エチル＝３０：７０）で精製して、標記化合物（IIｋ）（２４ｍｇ，８５％）を得た。
工程（ii）
化合物（IIｋ）（２４ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（０．５ｍL）溶液に室温で４ｍｏｌ/Ｌ 塩化水素 １，４−ジオキサン溶液（０．５ｍL）を加え、反応溶液を室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、濃縮残渣にジエチルエーテルを加えてデカンテーションし、得られた固体を減圧留去することで標記化合物（IIIｋ）（２０ｍｇ，９７％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.54 (3H, br s), 4.00 (2H, s), 5.15 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.00 (1H, s), 7.15 (2H, td, 3.9, 2.0 Hz), 7.24-7.45 (5H, m), 7.53 (2H, dt, J = 7.5, 1.7 Hz), 8.91 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 342.3
実施例９〜１３：
対応するベンジルブロミドまたはベンジルクロライドを用いて、実施例８と同様の方法によって表２に示すとおり実施例９〜１３の化合物を製造した。
Figure 0005722891
実施例１４〜１９：
参考例３７で得られた化合物および対応するベンジルブロミドまたはベンジルクロライドを用いて、実施例８と同様の方法によって表３に示すとおり実施例１４〜１９の化合物を製造した。
Figure 0005722891
実施例２０〜４０：
下記の一般製造法に従って、表４に示すとおり実施例２０〜４０の化合物を製造した。
化合物（IIIm）の一般製造法
参考例４で得られた化合物（Im）および対応するベンジルブロミドまたはベンジルクロライドを用いて化合物（IIIm）を製造した。工程（ｉ）は方法Ａ，Ｂ，Ｃいずれかの方法によって行った。
Figure 0005722891
工程（i） アルキル化反応
方法Ａ：
参考例４で製造した化合物（Im）（２０ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１．５当量，３１ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）溶液に０℃で対応するベンジルクロライド（１．５当量，０．０９５ｍｍｏｌ）を加え反応混合物をゆっくり室温に昇温させながら２日間攪拌した。塩をろ去後、溶媒を減圧留去することで化合物（IIm）の粗生成物を得た。化合物（IIm）の粗生成物は必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）やＰＴＬＣ（トルエン：酢酸エチル＝７０：３０）で精製した。
方法Ｂ：
化合物（Im）（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）と酸化銀（７９ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に室温で対応するベンジルブロミド（１．５当量，０．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶液に酢酸エチルを加えて塩をろ別後、ろ液を濃縮することで化合物（IIm）の粗生成物を得た。化合物（IIm）の粗生成物は必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）やＰＴＬＣ（トルエン：酢酸エチル＝７０：３０）で精製した。
方法Ｃ：
化合物（Im）（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１．５当量，１５１ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に室温で対応するベンジルブロミド（１．５当量，０．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。溶液に酢酸エチルを加えて塩をろ別後、ろ液を濃縮することで化合物（IIm）の粗生成物を得た。化合物（IIm）の粗生成物は必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）やＰＴＬＣ（トルエン：酢酸エチル＝７０：３０）で精製した。
工程（ii）脱Ｎ−Ｂｏｃ化反応
化合物（IIm）をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解させ、４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素 １，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を２時間で攪拌後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、デカンテーション後、得られた固形物を減圧乾燥することで化合物（IIIm）の塩酸塩を得た。また濃縮残渣は必要に応じて逆相液体クロマトグラフィー（０．０５％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸／水）によって精製し、得られた化合物（IIIm）の分画を通常の手法によってフリー化することで化合物（IIIm）のフリー塩基を得た。
逆相液体クロマトグラフィーは例えば以下の条件にて実施した。
装置：Ｐａｒａｌｌｅｘ Ｆｌｅｘ（登録商標）（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ）
カラム：ＹＭＣ Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ ５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．
移動層 Ａ液：０．０７％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル
Ｂ液：０．１％トリフルオロ酢酸−Ｈ２Ｏ
Ａ液とＢ液の混合比がＡ：Ｂ＝１：９９で開始し、１１分でＡ：Ｂ＝９５：５となるようにＡ液の比率を１分間に８．５５％ずつ上昇させた。
移動層流速：４０ ｍＬ／分
Figure 0005722891
実施例２０
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-(Cyclohexylmethyl)-5-[(2-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methyl-methanamine
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.43 (ddd, 1H, J = 7.5, 7.5, 1.7 Hz), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.17 (ddd, 1H, J = 7.5, 7.5, 1.1 Hz), 7.10 (ddd, 1H, J = 9.7, 8.4, 1.1 Hz), 5.60 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.74 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 3.67 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.06 (brs, 1H), 1.92 - 1.75 (m, 1H), 1.75 - 1.51 (m, 5H), 1.29 - 1.04 (m, 3H), 1.02 - 0.84 (m, 2H).
実施例２１
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-(Cyclohexylmethyl)-5-[(3-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methyl-methanamine
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:7.36 (ddd, 1H, J = 7.9, 7.9, 5.8 Hz), 7.18 - 7.00 (m, 3H), 5.56 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.76 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 3.68 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.94 - 1.76 (m, 1H), 1.75 - 1.54 (m, 5H), 1.30 - 1.05 (m, 3H), 1.03 - 0.86 (m, 2H).
実施例２２
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-(Cyclohexylmethyl)-5-[(4-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methyl-methanamine
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:7.36 (dd, 2H, J = 8.8, 5.3 Hz), 7.09 (dd, 2H, J = 8.8, 8.8 Hz), 5.56 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.73 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 3.67 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.27 (brs, 1H), 1.92 - 1.75 (m, 1H), 1.75 - 1.52 (m, 5H), 1.28 - 1.04 (m, 3H), 1.01 - 0.84 (m, 2H).
実施例２３
１−｛５−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(2-Chlorobenzyl)oxy]-1-(cyclohexylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methyl-methanamine hydrochloride
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.89 (2H, br dd, J = 23.2, 12.0 Hz), 1.06-1.15 (3H, m), 1.47 (2H, d, J = 12.7 Hz), 1.60 (3H, t, J = 10.4 Hz), 1.71-1.74 (1H, m), 2.52 (3H, br s), 3.71 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.96 (2H, br s), 5.21 (2H, s), 5.93 (1H, s), 7.38-7.45 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 6.8, 2.4 Hz), 8.92 (2H, s).
実施例２４
１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(3-Chlorobenzyl)oxy]-1-(cyclohexylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methyl-methanamine hydrochloride
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.92 (2H, br q, J = 11.5 Hz), 1.06-1.19 (3H, m), 1.49 (2H, d, J = 12.4 Hz), 1.56-1.68 (3H, m), 1.69-1.79 (1H, m), 2.51 (3H, br s), 3.75 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.95 (2H, br s), 5.19 (2H, s), 5.89 (1H, s), 7.42-7.46 (3H, m), 7.52 (1H, br s), 9.04 (2H, br s).
実施例２５
１−｛５−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(4-Chlorobenzyl)oxy]-1-(cyclohexylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methyl-methanamine hydrochloride
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.89 (2H, br dd, J = 22.0, 12.2 Hz), 1.05-1.18 (3H, m), 1.47 (2H, br d, J = 11.5 Hz), 1.53-1.76 (4H, m), 2.51 (3H, br s), 3.72 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.95 (2H, br s), 5.15 (2H, s), 5.85 (1H, s), 7.47 (4H, br d, J = 1.0 Hz), 8.92 (2H, br s).
実施例２６
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-(Cyclohexylmethyl)-5-[(2-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methyl-methanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.90 (2H, br q, J = 10.9 Hz), 1.03-1.19 (3H, m), 1.49 (2H, br d, J = 13.2 Hz), 1.54-1.78 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.53 (3H, br s), 3.71 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.97 (2H, s), 5.15 (2H, s), 5.96 (1H, s), 7.19-7.33 (3H, m), 7.40 (1H, br d, J = 7.3 Hz), 9.01 (2H, br s).
実施例２７
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-(Cyclohexylmethyl)-5-[(3-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methyl-methanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.92 (2H, br q, J = 11.2 Hz), 1.08-1.21 (3H, m), 1.49 (2H, br d, J = 13.2 Hz), 1.56-1.80 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.50 (3H, br s), 3.73 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.95 (2H, br t, J = 5.0 Hz), 5.12 (2H, s), 5.87 (1H, s), 7.16-7.32 (4H, m), 8.97 (2H, br s).
実施例２８
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（４−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-(Cyclohexylmethyl)-5-[(4-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methyl-methanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.90 (2H, br dd, J = 23.0, 11.6 Hz), 1.05-1.17 (3H, m), 1.48 (2H, br d, J = 12.7 Hz), 1.55-1.75 (4H, m), 2.31 (3H, s), 2.51 (3H, br s), 3.71 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.95 (2H, br s), 5.10 (2H, s), 5.89 (1H, s), 7.22 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.0 Hz), 9.01 (2H, br s).
実施例２９
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-(Cyclohexylmethyl)-5-[(2,4-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-
methylmethanamine
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.83-1.02 (2H, m), 1.05-1.29 (3H, m), 1.49-1.91 (6H, m), 2.46 (3H, s), 3.66 (2H, s), 3.72 (2H, d, J = 7.3 Hz), 5.06 (2H, s), 5.57 (1H, s), 6.80-6.96 (2H, m), 7.34-7.46 (1H, m).
実施例３０
１−｛５−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Chloro-4-fluorobenzyl)oxy]-1-(cyclohexylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.87-1.01 (2H, m), 1.07-1.28 (3H, m), 1.53-1.94 (6H, m), 2.48 (3H, s), 3.69 (2H, s), 3.75 (2H, d, J = 7.3 Hz), 5.10 (2H, s), 5.60 (1H, s), 7.00-7.07 (1H, m), 7.16-7.1 (1H, m), 7.42-7.48 (1H, m).
実施例３１
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-(Cyclohexylmethyl)-5-[(4-fluoro-2-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.84-0.99 (2H, m), 1.05-1.27 (3H, m), 1.50-1.90 (6H, m), 2.36 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.67 (2H, s), 3.71 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.98 (2H, s), 5.58 (1H, s), 6.87-6.99 (2H, m), 7.28-7.34 (1H, m).
実施例３２
２−［（｛１−（シクロヘキシルメチル）−３−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝オキシ）メチル］−５−フルオロベンゾニトリル 塩酸塩
2-[({1-(Cyclohexylmethyl)-3-[(methylamino)methyl]-1H-pyrazol-5-yl}oxy)-methyl]-5-fluorobenzonitrile hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.77-1.00 (2H, m), 1.01-1.22 (3H, m), 1.41-1.53 (2H, m), 1.53-1.68 (3H, m), 1.68-1.82 (1H, m), 2.54 (3H, t, J = 5.3 Hz), 3.73 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.98 (2H, t, J = 5.7 Hz), 5.30 (2H, s), 5.97 (1H, s), 7.68 (1H, ddd, J = 8.6, 8.6, 2.8 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.6, 2.8 Hz), 8.95 (2H, brs).
実施例３３
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-(Cyclohexylmethyl)-5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-
methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.80-0.98 (2H, m), 1.03-1.21 (3H, m), 1.42-1.52 (2H, m), 1.54-1.80 (4H, m), 2.52 (3H, t, J = 5.3 Hz), 3.72 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.97 (2H, t, J = 5.6 Hz), 5.20 (2H, s), 5.96 (1H, s), 7.26-7.48 (3H, m), 9.03 (2H, brs).
実施例３４
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(5-Chloro-2-fluorobenzyl)oxy]-1-(cyclohexylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.81-1.00 (2H, m), 1.04-1.22 (3H, m), 1.41-1.53 (2H, m), 1.54-1.80 (4H, m), 2.52-2.56 (3H, m), 3.72 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.94-4.03 (2H, m), 5.22 (2H, s), 5.93 (1H, s), 7.36 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.49-7.57 (1H, m), 7.62-7.68 (1H, m), 8.92 (2H, br s).
実施例３５
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-(Cyclohexylmethyl)-5-[(2-fluoro-5-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.79-0.99 (2H, m), 1.02-1.21 (3H, m), 1.40-1.52 (2H, m), 1.52-1.79 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.53 (3H, brs), 3.70 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.96 (2H, t, J = 5.5 Hz), 5.15 (2H, s), 5.96 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J = 10.0, 8.5 Hz), 7.21-7.28 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J = 7.2, 1.8 Hz), 9.06 (2H, brs).
実施例３６
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-(Cyclohexylmethyl)-5-[(2-fluoro-5-methoxybenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.83-0.97 (2H, m), 1.03-1.19 (3H, m), 1.43-1.52 (2H, m), 1.53-1.78 (4H, m), 2.53 (3H, brs), 3.71 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.75 (3H, s), 3.97 (2H, t, J = 5.6 Hz), 5.17 (2H, s), 5.94 (1H, s), 6.98 (1H, ddd, J = 8.9, 8.9, 3.7 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 6.0, 3.3 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 9.3, 9.3 Hz), 8.99 (2H, brs).
実施例３７
１−｛５−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(2-Chloro-5-fluorobenzyl)oxy]-1-(cyclohexylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.84-1.01 (2H, m), 1.04-1.22 (3H, m), 1.43-1.54 (2H, m), 1.55-1.83 (4H, m), 2.53 (3H, brs), 3.75 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.97 (2H, t, J = 5.0 Hz), 5.22 (2H, s), 5.95 (1H, s), 7.33 (1H, ddd, J = 8.5, 8.5, 3.0 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.9, 5.0 Hz), 8.97 (2H, brs).
実施例３８
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２，５−ジクロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-(Cyclohexylmethyl)-5-[(2,5-dichlorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-
methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.83-1.00 (2H, m), 1.05-1.22 (3H, m), 1.43-1.54 (2H, m), 1.54-1.83 (4H, m), 2.53 (3H, brs), 3.74 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.98 (2H, t, J = 5.6 Hz), 5.22 (2H, s), 5.95 (1H, s), 7.52 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.98 (2H, brs).
実施例３９
１−｛５−［（２−クロロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Chloro-5-methylbenzyl)oxy]-1-(cyclohexylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.28 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.26 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H, J = 8.3, 1.7 Hz), 5.59 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.77 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 3.68 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.99 (brs, 1H), 1.96-1.80 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 5H), 1.29-1.05 (m, 3H), 1.05-0.88 (m, 2H).
実施例４０
１−｛５−［（２−クロロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Chloro-5-methylbenzyl)oxy]-1-(cyclohexylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.91-1.02 (2H, m), 1.08-1.27 (3H, m), 1.59-1.74 (5H, m), 1.82-1.95 (1H, m), 2.46 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.78 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.80 (3H, s), 5.11 (2H, s), 5.56 (1H, s), 6.83 (1H, dd, J = 8.8, 3.1 Hz), 7.02 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.8 Hz).
実施例４１〜９１：
参考例４で得られた化合物および対応するベンジルブロミドまたはベンジルクロライドを用いて上記の実施例２０〜４０に記載の方法によって表５に示すとおり実施例４１〜９１の化合物を製造した。
Figure 0005722891
Figure 0005722891
Figure 0005722891
実施例９２〜１１４：
参考例５で得られた化合物および対応するベンジルブロミドまたはベンジルクロライドを用いて上記の実施例２０〜４０に記載の方法によって表６に示すとおり実施例９２〜１１４の化合物を製造した。
Figure 0005722891
Figure 0005722891
実施例１１５〜１３４：
参考例２、３または９〜１３で得られた化合物および対応するベンジルブロミドまたはベンジルクロライドを用いて、上記の実施例２０〜４０に記載の方法によって表７に示すとおり実施例１１５〜１３４の化合物を製造した。
Figure 0005722891
Figure 0005722891
Figure 0005722891
実施例１２９
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-[5-(Benzyloxy)-1-(cyclopropylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methyl-methanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.28-0.34 (2H, m), 0.47-0.54 (2H, m), 1.15-1.27 (1H, m), 2.63 (3H, br s), 3.81 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.09 (2H, br s), 5.09 (2H, s), 6.11 (1H, s), 7.35-7.42 (5H, m), 9.77 (2H, br s).
実施例１３０
１−｛１−（シクロプロピルメチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-(Cyclopropylmethyl)-5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-
methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.28-0.34 (2H, m), 0.49-0.55 (2H, m), 1.15-1.28 (1H, m), 2.64 (3H, br s), 3.81 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.10 (2H, br s), 5.12 (2H, s), 6.14 (1H, s), 7.02-7.10 (2H, m), 7.11-7.18 (1H, m), 9.78 (2H, br s).
実施例１３１
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(5-Chloro-2-fluorobenzyl)oxy]-1-(cyclopropylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.28-0.35 (2H, m), 0.48-0.56 (2H, m), 1.14-1.27 (1H, m), 2.64 (3H, br s), 3.81 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.10 (2H, br s), 5.11 (2H, s), 6.15 (1H, s), 7.06 (1H, br t, J = 9.0 Hz), 7.32 (1H, br ddd, J = 8.7, 4.5, 2.7 Hz), 7.41 (1H, br dd, J = 6.1, 2.7 Hz), 9.79 (2H, br s).
実施例１３２
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-[5-(Benzyloxy)-1-(cyclobutylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.67-1.84 (4H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.50 (3H, br s), 2.59-2.72 (1H, m), 3.91 (2H, br d, J = 7.2 Hz), 3.93 (2H, br t, J = 5.6 Hz), 5.14 (2H, s), 5.91 (1H, s), 7.33-7.48 (5H, m), 9.10 (2H, br s).
実施例１３３
１−｛１−（シクロブチルメチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-(Cyclobutylmethyl)-5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-
methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.70-1.92 (4H, m), 1.92-2.06 (2H, m), 2.61 (3H, br s), 2.73 (1H, br td, J = 14.8, 7.3 Hz), 3.95 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.09 (2H, br s), 5.11 (2H, s), 6.13 (1H, s), 7.01-7.11 (2H, m), 7.11-7.19 (1H, m), 9.79 (2H, s).
実施例１３４
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(5-Chloro-2-fluorobenzyl)oxy]-1-(cyclobutylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.70-1.92 (4H, m), 1.94-2.04 (2H, m), 2.61 (3H, br s), 2.69-2.78 (1H, m), 3.95 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.09 (2H, br s), 5.10 (2H, s), 6.13 (1H, s), 7.06 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.33 (1H, ddd, J = 8.8, 4.5, 2.7 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 6.2, 2.6 Hz), 9.79 (2H, br s).
実施例１３５〜１９１：
参考例１で得られた化合物（IIIa）および対応するベンジルブロミドまたはベンジルクロライドを用いて上記の実施例２０〜４０に記載の方法によって表８に示すとおり実施例１３５〜１９１の化合物を製造した。
Figure 0005722891
Figure 0005722891
Figure 0005722891
実施例１３５
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[(2-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methyl-methanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.11-1.26 (2H, m), 1.46-1.68 (6H, m), 2.24-2.37 (1H, m), 2.70 (3H, s), 3.86 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.14 (2H, s), 5.15(2H, s), 5.91 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 9.2, 9.2 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.33-7.44 (2H, m), 9.15 (2H, brs).
実施例１３６
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[(3-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methyl-methanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.16-1.27 (2H, m), 1.44-1.61 (6H, m), 2.22-2.34 (1H, m), 2.51 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.95 (2H, br t, J = 5.7 Hz), 5.18 (2H, s), 5.85 (1H, s), 7.19 (1H, ddt, J = 12.5, 6.9, 2.3 Hz), 7.26-7.31 (2H, m), 7.42-7.50 (1H, m), 8.94 (2H, br s).
実施例１３７
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[(4-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methyl-methanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.12-1.28 (2H, m), 1.44-1.70 (6H, m), 2.25-2.39 (1H, m), 2.67 (3H, s), 3.86 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.10 (2H, s), 5.03 (2H, s), 5.85(1H, s), 7.08 (2H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 7.35 (2H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 9.58 (2H, brs).
実施例１３８
１−｛５−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{5-[(2-Chlorobenzyl)oxy]-1-(cyclopentylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methyl-methanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13-1.30 (2H, m), 1.44-1.71 (6H, m), 2.27-2.40 (1H, m), 2.68 (3H, s), 3.88 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.12 (2H, s), 5.16 (2H, s), 5.90(1H, s), 7.24-7.37 (2H, m), 7.38-7.48 (2H, m), 9.42 (2H, brs).
実施例１３９
１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(3-Chlorobenzyl)oxy]-1-(cyclopentylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methyl-methanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.17-1.27 (2H, m), 1.44-1.61 (6H, m), 2.25-2.34 (1H, m), 2.51 (3H, br s), 3.82 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.96 (2H, br t, J = 5.7 Hz), 5.18 (2H, s), 5.84 (1H, s), 7.39-7.45 (3H, m), 7.51 (1H, br s), 8.89 (2H, br s).
実施例１４０
１−｛５−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(4-Chlorobenzyl)oxy]-1-(cyclopentylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methyl-methanamine
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.11-1.29 (2H, m), 1.40-1.68 (6H, m), 2.26-2.42 (1H, m), 2.58 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.03 (2H, s), 5.03 (2H, s), 6.02 (1H, s), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz).
実施例１４１
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[(2-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methyl-methanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.11-1.28 (2H, m), 1.46-1.71 (6H, m), 2.25-2.43 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.72 (3H, s), 3.88 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.16 (2H, s), 5.09 (2H, s), 5.93 (1H, s), 7.17-7.37 (4H, m), 9.23 (2H, brs).
実施例１４２
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[(3-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methyl-methanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.17-1.27 (2H, m), 1.44-1.61 (6H, m), 2.24-2.34 (4H, m), 2.51 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.95 (2H, br t, J = 5.7 Hz), 5.11 (2H, s), 5.86 (1H, s), 7.15-7.31 (4H, m), 8.95 (2H, br s).
実施例１４３
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（４−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[(4-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methyl-methanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.11-1.27 (2H, m), 1.44-1.71 (6H, m), 2.25-2.42 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.88 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.13 (2H, s), 5.05 (2H, s), 5.87 (1H, s), 7.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.8 Hz), 9.18 (2H, brs).
実施例１４４
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[(2,4-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-
methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.04-1.22 (2H, m), 1.36-1.60 (6H, m), 2.17-2.32 (1H, m), 2.59 (3H, s), 3.76 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.01 (2H, s), 5.00 (2H, s), 5.80 (1H, s), 6.76-6.90 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J = 14.4, 8.4 Hz), 9.36 (2H, brs).
実施例１４５
１−｛５−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{5-[(2-Chloro-4-fluorobenzyl)oxy]-1-(cyclopentylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.07-1.23 (2H, m), 1.38-1.63 (6H, m), 2.21-2.35 (1H, m), 2.59 (3H, s), 3.78 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.01 (2H, s), 5.04 (2H, s), 5.79 (1H, s), 6.96 (1H, ddd, J = 8.6, 8.6, 2.6 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.6, 6.0 Hz), 9.43 (2H, brs).
実施例１４６
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[(4-fluoro-2-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.05-1.23 (2H, m), 1.37-1.61 (6H, m), 2.20-2.37 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.75 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.99 (2H, s), 4.93 (2H, s), 5.78 (1H, s), 6.78-6.91 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.4, 6.0 Hz), 9.46 (2H, brs).
実施例１４７
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-
methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.10-1.30 (2H, m), 1.45-1.72 (6H, m), 2.20-2.35 (1H, m), 2.51 (3H, t, J = 5.5 Hz), 3.79 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.96 (2H, t, J = 5.7 Hz), 5.19 (2H, s), 5.94 (1H, s), 7.24-7.48 (3H, m), 9.00 (2H, br s).
実施例１４８
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(5-Chloro-2-fluorobenzyl)oxy]-1-(cyclopentylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.15-1.27 (2H, m), 1.46-1.59 (6H, m), 2.27 (1H, q, J = 7.0 Hz), 2.54 (3H, br t, J = 5.6 Hz), 3.80 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.99 (2H, t, J = 5.5 Hz), 5.22 (2H, s), 5.91 (1H, s), 7.36 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.51-7.56 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 6.5, 2.7 Hz), 8.81 (2H, br s).
実施例１４９
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[(2-fluoro-5-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.10-1.30 (2H, m), 1.42-1.71 (6H, m), 2.20-2.42 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.85 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.10 (2H, s), 5.08 (2H, s), 5.88 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J = 9.6, 9.6 Hz), 7.11-7.23 (2H, m), 9.30 (2H, brs).
実施例１５０
１−｛５−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{5-[(2-Chloro-5-fluorobenzyl)oxy]-1-(cyclopentylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.12-1.33 (2H, m), 1.43-1.71 (6H, m), 2.27-2.45 (1H, m), 2.61 (3H, s), 3.87 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.10 (2H, s), 5.10 (2H, s), 5.81 (1H, s), 7.00 (1H, ddd, J = 8.5, 8.5, 3.0 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.5, 4.8 Hz), 9.55 (2H, brs).
実施例１５１
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２，５−ジクロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[(2,5-dichlorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-
methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.11-1.33 (2H, m), 1.40-1.72 (6H, m), 2.27-2.45 (1H, m), 2.60 (3H, s), 3.86 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.03 (2H, s), 5.08 (2H, s), 5.83 (1H, s), 7.26 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.57 (2H, brs).
実施例１５２
１−｛５−［（２−クロロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{5-[(2-Chloro-5-methylbenzyl)oxy]-1-(cyclopentylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.16-1.31 (2H, m), 1.50-1.73 (6H, m), 2.28-2.43 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.72 (3H, s), 3.89 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.13 (2H, s), 5.04 (2H, s), 5.87 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.33 (2H, brs).
実施例１９２
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(Benzyloxy)-1-(2-cyclopentylethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methyl-methanamine
Figure 0005722891
 参考例１４で得られた化合物を用いて実施例２０〜４０に記載の化合物と同様にして標記化合物を製造した。工程（i）のベンジル化は実施例２０〜４０の一般製造法に記載の方法Ｂを用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.09 (2H, m), 1.41-1.89 (9H, m), 2.67 (3H, s), 4.04 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.20 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.43 (1H, s), 7.42-7.39 (5H, m), 10.06 (2H, s).
Obs MS [M+1]: 314.3
実施例１９３
１−｛１−（２−シクロペンチルエチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-(2-Cyclopentylethyl)-5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-
methylmethanamine
Figure 0005722891
 実施例１９２と同様にして標記化合物を製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.07 (2H, m), 1.42-1.84 (9H, m), 2.63 (3H, br s), 3.96 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.11 (2H, br s), 5.13 (2H, s), 6.20 (1H, s), 7.05 (2H, m), 7.15 (1H, m), 9.85 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 350.4
実施例１９４
１−｛１−（２−シクロペンチルエチル）−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-(2-Cyclopentylethyl)-5-[(2,4-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-
methylmethanamine
Figure 0005722891
 実施例１９２と同様にして標記化合物を製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.07 (2H, s), 1.37-1.80 (7H, m), 1.88 (2H, m), 2.78 (3H, s), 4.15 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.40 (2H, s), 5.30 (2H, s), 6.92 (3H, m), 7.49 (1H, dd, J = 14.7, 8.4 Hz), 10.38 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 350.4
実施例１９５〜１９７：
参考例３６で得られた化合物および対応するベンジルブロミドを用いて上記の実施例２０〜４０に記載の方法によって表９に示すとおり実施例１９５〜１９７の化合物を製造した。工程(i)のベンジル化反応は実施例２０〜４０の一般製造法に記載の方法Ｂを用いて行った。
Figure 0005722891
実施例１９８
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-[5-(Benzyloxy)-1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
Figure 0005722891
工程（i）
２−フルオロベンジルブロミド（２．０ｇ，１１ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（３．１ｍＬ，６３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を６０℃で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をクロロホルム（４０ｍＬ）で希釈して水（６ｍＬ）で２回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をクロロホルム（６ｍＬ）に溶解させ、室温で４ｍｏｌ/Ｌ 塩化水素 １，４−ジオキサン溶液（１２ｍＬ）を加え、溶液を室温で３０分間攪拌後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：１）混合溶液（２０ｍＬ）を加えて懸濁させ、生じた沈殿をろ取し、減圧乾燥することで化合物（In）（１．６８ｇ，７５％）を得た。
工程（ii）
化合物（In）（１．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）、参考例１の工程（i）で製造した化合物（IIa）（１．２２ｇ，４．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）のエタノール（９ｍＬ）溶液を８０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、濃縮残渣に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、全有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）で精製して、化合物（IIIn）（９７０ｍｇ，６２％）を淡褐色油状物として得た。
工程（iii）〜（iv）
化合物（IIIn）（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液に室温でベンジルクロライド（４１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１７時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩をろ別後、ろ液を減圧留去した。得られた濃縮残渣をさらに精製することなくクロロホルム（１ｍＬ）に溶解させて、室温で４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素 １，４−ジオキサン溶液（４ｍＬ）を加え、溶液を室温で３０分間攪拌後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（５：１）混合溶液を加えて懸濁させ、生じた沈殿をろ取し、減圧乾燥することで標記化合物（６２ｍｇ，５９％ ２工程の収率）を淡褐色粉末として得た。
Obs MS [M+1]: 350.4
実施例１９９〜２４０：
対応するベンジルクロライドまたはベンジルブロマイドを用いて実施例１９８と同様の方法によって表１０に示すとおり実施例１９９〜２４０を製造した。
Figure 0005722891
Figure 0005722891
実施例２４１〜２７５：
参考例１５〜２６で得られた化合物および対応するベンジルクロライドまたはベンジルブロマイドを用いて、実施例２０〜４０に記載の方法と同様の方法によって表１１に示すとおり実施例２４１〜２７５の化合物を製造した。工程（i）のベンジル化は、実施例２０〜４０の一般製造法に記載の方法ＢまたはＣを用いて行った。
Figure 0005722891
Figure 0005722891
Figure 0005722891
実施例２４１
Obs MS [M+1]: 274.5
実施例２４２
Obs MS [M+1]: 310.4
実施例２４３
Obs MS [M+1]: 288.3
実施例２４４
Obs MS [M+1]: 324.4
実施例２４５
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.77-0.84 (3H, m), 1.14-1.25 (6H, m), 1.59-1.69 (2H, m), 2.53 (3H, br t, J = 5.3 Hz), 3.88 (2H, br t, J = 7.0 Hz), 3.96 (2H, br t, J = 5.9 Hz), 5.16 (2H, s), 5.85 (1H, s), 7.35-7.47 (5H, m), 8.84 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 302.5
実施例２４６
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.76-0.83 (3H, m), 1.12-1.23 (6H, m), 1.57-1.68 (2H, m), 2.53 (3H, br t, J = 5.3 Hz), 3.87 (2H, br t, J = 6.8 Hz), 3.97 (2H, br t, J = 5.5 Hz), 5.20 (2H, s), 5.92 (1H, s), 7.26-7.39 (2H, m), 7.40-7.47 (1H, m), 8.91 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 338.4
実施例２４７
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.75-0.83 (3H, m), 1.10-1.24 (6H, m), 1.57-1.68 (2H, m), 2.52 (3H, br s), 3.86 (4H, br t, J = 6.8 Hz), 3.97 (4H, br s), 5.20 (2H, s), 5.92 (1H, s), 7.35 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.49-7.56 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 6.2, 2.6 Hz), 8.90 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 354.5
実施例２４８
Obs MS [M+1]: 316.6
実施例２４９
Obs MS [M+1]: 352.4
実施例２５０
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.73 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.75 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.62 (3H, s), 4.06 (1H, m), 4.17 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.25 (1H, s), 7.39 (5H, m), 9.89 (2H, br s).
実施例２５１
Obs MS [M+1]: 324.4
実施例２５２
Obs MS [M+1]: 324.7
実施例２５３
Obs MS [M+1]: 340.4
実施例２５４
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-[5-(Benzyloxy)-1-(2-methylpropyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.82 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.98-2.09 (1H, m), 2.52 (3H, br s), 3.71 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.96 (2H, br s), 5.14 (2H, d, J = 12.5 Hz), 5.84 (1H, s), 7.35-7.46 (5H, m), 8.80 (2H, s).
Obs MS [M+1]: 274.5
実施例２５５
１−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(2,5-Difluorobenzyl)oxy]-1-(2-methylpropyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-
methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.79 (7H, d, J = 6.6 Hz), 1.96-2.09 (1H, m), 2.52 (3H, br t, J = 5.3 Hz), 3.69 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.97 (2H, br t, J = 5.5 Hz), 5.19 (2H, s), 5.94 (1H, s), 7.26-7.39 (2H, m), 7.40-7.47 (1H, m), 8.95 (2H, s).
Obs MS [M+1]: 310.4
実施例２５６
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(5-Chloro-2-fluorobenzyl)oxy]-1-(2-methylpropyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.79 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.97-2.08 (1H, m), 2.54 (3H, br t, J = 5.1 Hz), 3.69 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.98 (2H, br t, J = 5.0 Hz), 5.20 (2H, s), 5.91 (1H, s), 7.35 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.49-7.56 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 6.4, 2.9 Hz), 8.83 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 326.4
実施例２５７
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-[5-(Benzyloxy)-1-(2,2-dimethylpropyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methyl-methanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.89 (9H, s), 2.52 (3H, br t, J = 5.0 Hz), 3.68 (2H, br s), 3.96 (2H, br t, J = 4.7 Hz), 5.14 (2H, s), 5.90 (1H, s), 7.32-7.48 (5H, m), 8.99 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 288.3
実施例２５８
１−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(2,5-Difluorobenzyl)oxy]-1-(2,2-dimethylpropyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-
methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.86 (9H, s), 2.52 (3H, br t, J = 5.1 Hz), 3.67 (2H, s), 3.96 (2H, br t, J = 5.1 Hz), 5.17 (2H, s), 5.98 (1H, s), 7.26-7.39 (2H, m), 7.41-7.47 (1H, m), 9.07 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 324.4
実施例２５９
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(5-Chloro-2-fluorobenzyl)oxy]-1-(2,2-dimethylpropyl)-1H-pyrazol-3-
yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.86 (9H, s), 2.52 (3H, br d, J = 5.1 Hz), 3.66 (2H, s), 3.96 (2H, br t, J = 5.3 Hz), 5.18 (2H, s), 5.98 (1H, s), 7.35 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.49-7.55 (1H, m), 7.66 (1H, dd, J = 6.1, 2.6 Hz), 9.06 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 340.4
実施例２６０
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（２−エチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-[5-(Benzyloxy)-1-(2-ethylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.81 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.14-1.28 (4H, m), 1.65-1.79 (1H, m), 2.53 (3H, br s), 3.79 (2H, br d, J = 6.8 Hz), 3.97 (2H, br t, J = 5.8 Hz), 5.16 (2H, s), 5.87 (1H, s), 7.36-7.47 (5H, m), 8.87 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 302.5
実施例２６１
１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−（２−エチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(3-Chlorobenzyl)oxy]-1-(2-ethylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methyl-methanamine hydrochloride
Obs MS [M+1]: 336.4
実施例２６２
１−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（２−エチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(2,5-Difluorobenzyl)oxy]-1-(2-ethylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methyl-methanamine hydrochloride
Obs MS [M+1]: 338.4
実施例２６３
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（２−エチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(5-Chloro-2-fluorobenzyl)oxy]-1-(2-ethylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-
methylmethanamine hydrochloride
Obs MS [M+1]: 354.4
実施例２６４
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-[5-(Benzyloxy)-1-(3,3-dimethylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methyl-methanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.88 (9H, s), 1.53-1.58 (2H, m), 2.52 (3H, br s), 3.88-3.98 (4H, m), 5.18 (2H, s), 5.89 (1H, s), 7.37-7.48 (5H, m), 8.94 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 302.5
実施例２６５
１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(3-Chlorobenzyl)oxy]-1-(3,3-dimethylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methyl-methanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.90 (9H, s), 1.53-1.59 (2H, m), 2.52 (3H, br s), 3.90-3.97 (4H, m), 5.20 (2H, s), 5.90 (1H, br s), 7.40-7.47 (3H, m), 7.53 (1H, br s), 9.04 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 336.4
実施例２６６
１−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(2,5-Difluorobenzyl)oxy]-1-(3,3-dimethylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-
methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.87 (9H, s), 1.51-1.56 (2H, m), 2.52 (3H, br s), 3.86-3.92 (2H, m), 3.96 (2H, br t, J = 5.1 Hz), 5.22 (2H, s), 5.96 (1H, br s), 7.27-7.39 (2H, m), 7.40-7.47 (1H, m), 9.01 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 338.4
実施例２６７
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(5-Chloro-2-fluorobenzyl)oxy]-1-(3,3-dimethylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.87 (9H, s), 1.51-1.56 (2H, m), 2.53 (3H, t, J = 4.5 Hz), 3.87-3.92 (2H, m), 3.97 (2H, br t, J = 5.7 Hz), 5.23 (2H, s), 5.95 (1H, s), 7.37 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.50-7.56 (1H, m), 7.66 (1H, dd, J = 6.3, 2.7 Hz), 8.95 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 354.3
実施例２６８
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-[5-(Benzyloxy)-1-(3-methylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.44-1.57 (1H, m), 1.59-1.65 (2H, m), 2.61 (3H, br s), 3.95 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.09 (2H, br s), 5.09 (2H, s), 6.11 (1H, s), 7.34-7.41 (5H, m), 9.78 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 288.3
実施例２６９
１−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(2,5-Difluorobenzyl)oxy]-1-(3-methylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methyl-methanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.45-1.68 (3H, m), 2.63 (3H, br s), 3.96 (2H, br t, J = 7.3 Hz), 4.10 (2H, br s), 5.13 (2H, s), 6.15 (1H, s), 7.02-7.10 (2H, m), 7.12-7.18 (1H, m), 9.80 (2H, s).
Obs MS [M+1]: 324.4
実施例２７０
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(5-Chloro-2-fluorobenzyl)oxy]-1-(3-methylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-
methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.47-1.67 (3H, m), 2.63 (3H, br s), 3.95 (2H, br t, J = 7.2 Hz), 4.10 (2H, br s), 5.11 (2H, s), 6.11 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.03-7.09 (1H, m), 7.28-7.35 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 6.2, 2.4 Hz), 9.77 (2H, d, J = 0.9 Hz).
Obs MS [M+1]: 340.4
実施例２７１
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-[5-(Benzyloxy)-1-(4,4,4-trifluorobutyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methyl-methanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.04 (4H, m), 2.62 (3H, s), 4.01 (2H, m), 4.09 (2H, br s), 5.10 (2H, s), 6.15 (1H, s), 7.39 (5H, m), 9.81 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 328.3
実施例２７２
１−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(2,5-Difluorobenzyl)oxy]-1-(4,4,4-trifluorobutyl)-1H-pyrazol-3-yl}-
N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.04 (4H, m), 2.62 (3H, s), 4.01 (2H, m), 4.09 (2H, br s), 5.13 (2H, s), 6.18 (1H, br s), 7.03-7.09 (2H, m), 7.14 (1H, m), 9.86 (2H, br s)
Obs MS [M+1]: 364.2
実施例２７３
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（３−メトキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-[5-(Benzyloxy)-1-(3-methoxy-3-methylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methyl-methanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.08 (6H, s), 1.76-1.83 (2H, m), 2.52 (3H, br t, J = 5.5 Hz), 3.05 (3H, s), 3.88-3.97 (4H, m), 5.16 (2H, s), 5.87 (1H, s), 7.35-7.47 (5H, m), 8.93 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 318.2
実施例２７４
１−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（３−メトキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(2,5-Difluorobenzyl)oxy]-1-(3-methoxy-3-methylbutyl)-1H-pyrazol-3-
yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.07 (6H, s), 1.75-1.83 (2H, m), 2.53 (3H, br t, J = 4.4 Hz), 3.04 (3H, s), 3.87-3.99 (4H, m), 5.21 (2H, s), 5.93 (1H, s), 7.29-7.38 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J = 8.7, 5.6 Hz), 8.94 (2H, s).
Obs MS [M+1]: 354.4
実施例２７５
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（３−メトキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(5-Chloro-2-fluorobenzyl)oxy]-1-(3-methoxy-3-methylbutyl)-1H-
pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.08 (6H, s), 1.75-1.82 (2H, m), 2.53 (3H, br t, J = 5.1 Hz), 3.04 (3H, s), 3.86-3.99 (4H, m), 5.21 (2H, s), 5.93 (1H, s), 7.35 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.49-7.56 (1H, m), 7.66 (1H, dd, J = 6.3, 2.7 Hz), 8.94 (2H, s).
Obs MS [M+1]: 370.3
実施例２７６〜２８２：
参考例１で得られた化合物および対応するベンジルクロライドまたはベンジルブロミドを用いて上記の実施例２０〜４０に記載の方法によって表１２に示すとおり実施例２７６〜２８２の化合物を製造した。工程(i)は実施例２０〜４０の一般製造法に記載の方法Ｃによって行った。
Figure 0005722891
実施例２７６
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２，３，４−トリフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[(2,3,4-trifluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-
N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.19 (2H, m), 1.60-1.75 (6H, m), 2.41 (1H, m), 2.69 (3H, s), 3.95 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.24 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.05 (1H, m), 7.25 (1H, m), 10.14 (2H, br s).
実施例２７７
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２，３，５−トリフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[(2,3,5-trifluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-
N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.20 (2H, m), 1.45-1.70 (6H, m), 2.36 (1H, m), 2.61 (3H, s), 3.86 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.11 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.22 (1H, s), 6.90-7.00 (2H, m), 9.82 (2H, br s).
実施例２７８
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２，３，６−トリフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[(2,3,6-trifluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-
N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.16 (2H, m), 1.44-1.65 (6H, m), 2.31 (1H, m), 2.60 (3H, s), 3.78 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.09 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.19 (1H, s), 6.89 (1H, m), 7.18 (1H, m), 9.78 (2H, br s).
実施例２７９
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２，６−ジフルオロ−３−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[(2,6-difluoro-3-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-
3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.16 (2H, m), 1.40-1.65 (6H, m), 2.23 (3H, s), 2.31 (1H, m), 2.61 (3H, s), 3.78 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.10 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.20 (1H, s), 6.79-6.85 (1H, m), 7.13-7.22 (1H, m), 9.82 (2H, br s).
実施例２８０
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[(2,4,5-trifluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-
N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.19 (2H, m), 1.50-1.70 (6H, m), 2.38 (1H, m), 2.63 (3H, s), 3.88 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.15 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.35 (1H, s), 6.94-7.02 (1H, m), 7.24-7.32 (1H, m), 9.97 (2H, br s).
実施例２８１
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２，４，６−トリフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[(2,4,6-trifluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-
N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.16 (2H, m), 1.45-1.70 (6H, m), 2.30 (1H, m), 2.60 (3H, s), 3.77 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.08 (2H, s), 5.09 (2H, s), 6.15 (1H, s), 6.71 (2H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 9.76 (2H, br s).
実施例２８２
１−｛５−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(2-Chloro-4,5-difluorobenzyl)oxy]-1-(cyclopentylmethyl)-1H-pyrazol-
3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.20 (2H, m), 1.45-1.70 (6H, m), 2.32 (1H, m), 2.63 (3H, s), 3.88 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.12 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.24 (1H, s), 7.24-7.38 (2H, m), 9.89 (2H, br s).
実施例２８３
Ｎ−メチル−１−｛１−（３−メチルブチル）−５−［２，４，５−トリフルオロベンジル］オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタンアミン 塩酸塩
N-Methyl-1-{1-(3-methylbutyl)-5-[(2,4,5-trifluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}methanamine hydrochloride
Figure 0005722891
 参考例２４記載の化合物を用いて実施例２８０と同様にして標記化合物を製造した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.88 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.40-1.70 (5H, m), 2.59 (3H, s), 3.91 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.06 (2H, s), 5.06 (2H, s), 6.11 (1H, s), 6.93-7.01 (1H, m), 7.22-7.35 (1H, m).
実施例２８４
１−｛１−（３，３−ジメチルブチル）−５−［（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-(3,3-Dimethylbutyl)-5-[(2,4,5-trifluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-
N-methylmethanamine hydrochloride
Figure 0005722891
 参考例２２で得られた化合物を用いて実施例２８０と同様にして標記化合物を製造した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.90 (9H, s), 1.60-1.65 (2H, m), 2.59 (3H, s), 3.89-3.94 (2H, m), 4.07 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.13 (1H, s), 6.93-7.02 (1H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 9.77 (2H, br s).
実施例２８５
１−｛１−（４−メトキシベンジル）−５−［（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-(4-Methoxybenzyl)-5-[(2,4,5-trifluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-
methylmethanamine hydrochloride
Figure 0005722891
 実施例１９８と同様にして標記化合物を製造した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.58 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.06 (2H, s), 5.03 (2H, s), 5.03 (2H, s), 6.13 (1H, s), 6.80 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.90-6.96 (1H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 9.79 (2H, br s).
実施例２８６
Ｎ−メチル−１−｛１−（４−メチルベンジル）−５−［２，４，５−トリフルオロベンジル］オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタンアミン 塩酸塩
N-Methyl-1-{1-(4-methylbenzyl)-5-[(2,4,5-trifluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-
3-yl}methanamine hydrochloride
Figure 0005722891
 実施例１９８と同様にして標記化合物を製造した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.29 (3H, s), 2.58 (3H, s), 4.06 (2H, s), 5.03 (2H, s), 5.05 (2H, s), 6.14 (1H, s), 6.88-6.96 (1H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.21-7.26 (1H, m), 9.80 (2H, br s).
実施例２８７
２−（｛３−［（メチルアミノ）メチル］−５−［（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル 塩酸塩
2-({3-[(Methylamino)methyl]-5-[(2,4,5-trifluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-1-
yl}methyl)benzonitrile hydrochloride
Figure 0005722891
 実施例１９８と同様にして標記化合物を製造した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.61 (3H, s), 4.07 (2H, s), 5.07 (2H, s), 5.32 (2H, s), 6.19 (1H, s), 6.88-6.96 (1H, m), 7.06-7.16 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.85 (2H, br s).
実施例２８８
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-[5-(Benzyloxy)-1-(1-cyclopentylethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methyl-methanamine hydrochloride
Figure 0005722891
工程（i）
参考例６で得られた化合物（Ir）（４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（８１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．６ｍＬ）溶液に室温で対応するベンジルクロライド（２１μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。塩をろ別後、ろ液を濃縮し、得られた濃縮残渣をＰＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）で精製して、化合物（IIr）（３３ｍｇ，６４％）を得た。
工程(ii)
化合物（IIr）をクロロホルム（０．６ｍＬ）に溶解させ、４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素 １，４−ジオキサン溶液（０．６ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加えてデカンテーションし、得られた固体を減圧乾燥することで標記化合物（IIIr）（２６ｍｇ，９５％）を淡褐色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.90-1.03 (1H, m), 1.14-1.27 (2H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.34-1.63 (4H, m), 1.67-1.80 (1H, m), 2.16-2.30 (1H, m), 2.50 (3H, br s), 3.95 (2H, br , J = 5.6 Hz), 3.99-4.08 (1H, m), 5.14 (2H, s), 5.86 (1H, s), 7.32-7.46 (5H, m), 8.92 (2H, br s).
実施例２８９〜２９１：
参考例６で得られたケトン化合物および対応するベンジルクロライドを用いて実施例２８８と同様の方法によって実施例２８９〜２９１の化合物を製造した。
実施例２８９
１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−（１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(3-Chlorobenzyl)oxy]-1-(1-cyclopentylethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-
methylmethanamine hydrochloride
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.90-1.02 (1H, m), 1.17-1.27 (2H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.35-1.65 (4H, m), 1.69-1.80 (1H, m), 2.16-2.30 (1H, m), 2.50 (3H, br s), 3.94 (2H, br t, J = 5.6 Hz), 3.99-4.09 (1H, m), 5.17 (2H, s), 5.87 (1H, s), 7.39-7.47 (3H, m), 7.50 (1H, br s), 9.03 (2H, br s).
実施例２９０
１−｛１−（１−シクロペンチルエチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-(1-Cyclopentylethyl)-5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-
methylmethanamine hydrochloride
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.87-0.99 (1H, m), 1.12-1.27 (2H, m), 1.30 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.34-1.60 (4H, m), 1.66-1.80 (1H, m), 2.21 (1H, br dt, J = 25.6, 8.2 Hz), 2.50 (3H, br s), 3.94-4.05 (3H, m), 5.18 (2H, s), 5.93 (1H, s), 7.25-7.38 (2H, m), 7.40-7.46 (1H, m), 8.98 (2H, br s).
実施例２９１
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(5-Chloro-2-fluorobenzyl)oxy]-1-(1-cyclopentylethyl)-1H-pyrazol-3-
yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.86-0.98 (1H, m), 1.12-1.26 (2H, m), 1.29 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.33-1.60 (4H, m), 1.65-1.77 (1H, m), 2.20 (1H, br td, J = 17.1, 8.9 Hz), 2.50 (3H, br s), 3.91-4.03 (3H, m), 5.18 (2H, s), 5.93 (1H, s), 7.34 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.51 (1H, ddd, J = 8.8, 4.4, 2.8 Hz), 7.63 (1H, br dd, J = 6.2, 2.8 Hz), 8.99 (2H, br s).
実施例２９２〜２９５：
参考例７で得られた化合物および対応するベンジルクロライドまたはベンジルブロミドから実施例２８８と同様の方法によって実施例２９２〜２９５の化合物を製造した。
実施例２９２
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（１−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-[5-(Benzyloxy)-1-(1-cyclohexylethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methyl-methanamine hydrochloride
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.71-1.23 (6H, m), 1.30 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.55-1.80 (5H, m), 2.51 (3H, br s), 3.93-4.04 (2H, m), 4.12-4.25 (1H, m), 5.15 (2H, br s), 5.84-5.93 (1H, m), 7.34-7.46 (5H, m), 8.83-9.13 (2H, m).
Obs MS [M+1]: 328.3
実施例２９３
１−｛１−（１−シクロヘキシルエチル）−５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-(1-Cyclohexylethyl)-5-[(2-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methyl-methanamine hydrochloride
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.74-1.00 (2H, m), 1.03-1.28 (4H, m), 1.39 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.61-1.88 (5H, m), 2.45 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.91-4.02 (1H, m), 5.12 (2H, s), 5.56 (1H, s), 7.06-7.13 (1H, m), 7.17 (1H, ddd, J = 7.5, 7.5, 1.1 Hz), 7.31-7.39 (1H, m), 7.43 (1H, ddd, J = 7.5, 7.5, 1.8 Hz)
Obs MS [M+1]: 346.5
実施例２９４
１−｛１−（１−シクロヘキシルエチル）−５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-(1-Cyclohexylethyl)-5-[(3-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-
methylmethanamine hydrochloride
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.73-1.32 (6H, m), 1.40 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.56-1.90 (5H, m), 2.61 (3H, s), 3.97-4.23 (3H, m), 5.09 (2H, s), 6.13 (1H, s), 7.01-7.21 (3H, m), 7.31-7.42 (1H, m), 9.75 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 346.2
実施例２９５
１−｛１−（１−シクロヘキシルエチル）−５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-(1-Cyclohexylethyl)-5-[(4-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methyl-methanamine hydrochloride
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.69-1.35 (6H, m), 1.43 (3H, d, J = 5.3 Hz), 1.53-1.89 (5H, m), 2.65 (3H, s), 3.98-4.35 (3H, m), 5.12 (2H, s), 6.34 (1H, s), 7.03-7.17 (2H, m), 7.31-7.50 (2H, m), 9.92 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 346.2
実施例２９６〜３０８：
参考例７で得られた化合物および対応するベンジルブロミドまたはベンジルクロライドを用いて上記の実施例２０〜４０に記載の方法と同様にして表１３に示すとおり実施例２９６〜３０８の化合物を製造した。
Figure 0005722891
Figure 0005722891
実施例３０９および３１０：
実施例２８８と同様の方法によって実施例３０９および３１０の化合物を製造した。
実施例３０９
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（１−シクロヘキシルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-[5-(Benzyloxy)-1-(1-cyclohexylpropyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methyl-methanamine hydrochloride
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.64 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.74-1.00 (2H, m), 1.04-1.31 (4H, m), 1.62 (2H, m), 1.68-1.93 (5H, m), 2.62 (3H, s), 3.84 (1H, dt, J = 7.8, 7.8 Hz), 4.16 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.23 (1H, s), 7.40 (5H, m), 9.90 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 342.3
実施例３１０
１−［１−（１−シクロヘキシルプロピル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-(1-Cyclohexylpropyl)-5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-
methylmethanamine hydrochloride
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.63 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.73-1.00 (2H, m), 1.04-1.32 (4H, m), 1.56-1.91 (7H, m), 2.59 (3H, s), 3.77 (1H, dt, J = 8.0, 8.0 Hz), 4.12 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.14 (1H, s), 7.05 (2H, m), 7.14 (1H, m), 9.80 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 378.5
実施例３１１〜３２７：
参考例３１〜３５で得られた化合物および対応するベンジルクロライドあるいはベンジルブロマイドを用いて実施例２０〜４０に記載の方法と同様の方法によって表１４に示すとおり実施例３１１〜３２７の化合物を製造した。工程（i）のベンジル化は、実施例２０〜４０の一般製造法に記載の方法Ｃと同様に行った。
Figure 0005722891
Figure 0005722891
実施例３２８
２−｛５−（ベンジルオキシ）−３−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シクロヘキシルエタノール 塩酸塩
2-{5-(Benzyloxy)-3-[(methylamino)methyl]-1H-pyrazol-1-yl}-2-cyclohexyl-ethanol hydrochloride
Figure 0005722891
工程（i）
参考例４２で得られた化合物（Is）（２３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１４７μＬ，１．１ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）溶液に室温で参考例１の工程（i）で得られた化合物（IIa）（２６２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間攪拌後、さらにトリエチルアミン（１４７μＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３．５時間攪拌した。室温に冷却後、溶液を５％硫酸水素カリウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）で精製して、化合物（IIs）（１８９ｍｇ，４７％）を褐色油状物として得た。
工程（ii）
化合物（IIs）（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（８２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．６５ｍＬ）溶液に室温でベンジルクロライド（２２μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、塩をろ別後、ろ液を濃縮し、得られた濃縮残渣をＰＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製して、化合物（IIIs）（２６ｍｇ，４２％）を得た。
工程（iii）
化合物（IIIs）（２６ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）溶液に０℃で水素化リチウムアルミニウム（７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間攪拌後、さらに０℃で水素化リチウムアルミニウム（１２ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間攪拌後、０℃で水素化リチウムアルミニウム（１０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０分間攪拌後、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えた。ろ過し、ろ液を濃縮後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、化合物（IVs）（２９ｍｇ，定量的）を得た。
工程（iv）
化合物（IVs）（２９ｍｇ，ｍｍｏｌ）のクロロホルム（０．５ｍＬ）溶液に室温で４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素 １，４−ジオキサン溶液（０．５ｍＬ）を加え、反応溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去することで標記化合物（Vs）（８．３ｍｇ，４０％）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.71-1.83 (11H, m), 2.53 (3H, br s), 3.76 (2H, m), 3.92-4.01 (3H, m), 4.58 (1H, br s), 5.14 (2H, s), 5.79 (1H, s), 7.35-7.45 (5H, m), 8,73 (2H, br s).
実施例３２９
２−シクロヘキシル−２−｛５−（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シクロヘキシルエタノール 塩酸塩
2-Cyclohexyl-2-{5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-3-[(methylamino)methyl]-1H-
pyrazol-1-yl}ethanol hydrochloride
Figure 0005722891
 実施例３２８と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.76-1.33 (6H, m), 1.55-1.99 (5H, m), 2.65 (3H, s), 3.82 (1H, m), 3.95-4.17 (4H, m), 5.12 (2H, s), 6.05 (1H, s), 7.05 (2H, m), 7.14 (1H, m), 9.57 (1H, br s), 9.81 (1H, br s).
実施例３３０
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（１−シクロヘキシル−２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-[5-(Benzyloxy)-1-(1-cyclohexyl-2-fluoroethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methyl-methanamine hydrochloride
Figure 0005722891
工程（i）
実施例３２８の工程（iii）で製造した化合物（IVs）（４０ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に０℃でパーフルオロブタンスルホニルフルオライド（３２μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、引き続いてＤＢＵ（２７μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を０℃加え、反応混合物を０℃で８０分間攪拌し、ゆっくり室温に昇温させながら３時間攪拌した。飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を５％硫酸水素カリウムで洗浄後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、化合物（It）（３１ｍｇ，５９％）を油状物として得た。
工程（ii）
化合物（It）（３１ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（０．４ｍL）溶液に室温で４ｍｏｌ/Ｌ 塩化水素 １，４−ジオキサン溶液（０．５ｍL）を加え、反応溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた濃縮残渣にジエチルエーテルを加えてデカンテーションすることで標記化合物（IIt）（２４ｍｇ，９０％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.89 (1H, m), 0.96-1.33 (5H, m), 1.57-1.96 (5H, m), 2.59 (3H, s), 4.10 (2H, s), 4.27 (1H, m), 4.71 (1H, ddd, J = 45.8, 9.7, 4.0 Hz), 4.82 (1H, ddd, J = 48.2, 8.9, 8.9 Hz), 5.09 (2H, s), 6.10 (1H, s), 7.39 (5H, m), 9.77 (2H, br s).
実施例３３１〜３３９：
参考例２７〜３０で得られた化合物および対応するベンジルブロミドまたはベンジルクロライドを用いて上記の実施例２０〜４０に記載の方法によって表１５に示すとおり実施例３３１〜３３９の化合物を製造した。
Figure 0005722891
実施例３４０
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-[5-(Benzyloxy)-1-(3,4-dihydro-2H-chromen-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
Figure 0005722891
工程（i）
クロマン−２−イルメチルアルコール（Iu）を用いて、参考例４２記載の方法と同様にして化合物（IIu）を得た。
工程（ii）〜（iv）
実施例１９８の工程（ii）〜（iv）に記載の方法と同様にして目的化合物（Vu）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.62-1.73 (1H, m), 1.94-2.02 (1H, m), 2.54 (3H, br t, J = 5.2 Hz), 2.66-2.83 (2H, m), 3.99 (2H, br t, J = 5.6 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 14.1, 5.1 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 14.3, 6.7 Hz), 4.32-4.39 (1H, m), 5.20 (2H, s), 5.91 (1H, s), 6.65 (1H, br d, J = 8.0 Hz), 6.81 (1H, br t, J = 7.0 Hz), 7.05 (2H, br t, J = 7.6 Hz), 7.33-7.48 (5H, m), 8.96 (2H, br s).
実施例３４１
１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(3-Chlorobenzyl)oxy]-1-(3,4-dihydro-2H-chromen-2-ylmethyl)-1H-
pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
Figure 0005722891
 実施例３４０記載の方法と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.64-1.74 (1H, m), 1.96-2.03 (1H, m), 2.54 (3H, br t, J = 4.3 Hz), 2.69-2.84 (2H, m), 3.98 (2H, br t, J = 5.2 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 14.0, 5.0 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 14.4, 6.8 Hz), 4.33-4.40 (1H, m), 5.21 (2H, s), 5.90-5.96 (1H, m), 6.65 (1H, br d, J = 8.0 Hz), 6.81 (1H, br t, J = 7.4 Hz), 7.01-7.08 (2H, m), 7.41-7.47 (3H, m), 7.54 (1H, s), 9.01 (2H, br s).
実施例３４２
Ｎ−（｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）シクロプロパンアミン
N-({1-(Cyclohexylmethyl)-5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-methyl)cyclopropanamine
Figure 0005722891
 参考例３６の工程（iii）における水素化リチウムアルミニウムの代わりに水素化ホウ素リチウムを用いて、参考例３６の工程（i）〜（iv）と同様にして標記化合物（３９ｍｇ，５２％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.35-0.46 (4H, m), 0.87-1.04 (2H, m), 1.09-1.30 (3H, m), 1.54-1.94 (6H, m), 2.15-2.25 (1H, m), 3.73-3.79 (4H, m), 5.09 (2H, s), 5.53 (1H, s), 6.97-7.18 (3H, m).
以下の実施例化合物３４３〜３４６は実施例３４２と同様の方法によって製造した。
実施例３４３
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
1-{1-(Cyclohexylmethyl)-5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N,N-
dimethylmethanamine
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.87-1.04 (2H, m), 1.09-1.30 (3H, m), 1.50-1.97 (6H, m), 2.27 (6H, s), 3.37 (2H, s), 3.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.10 (2H, s), 5.59 (1H, s), 6.97-7.18 (3H, m).
実施例３４４
Ｎ−（｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）エタンアミン
N-({1-(Cyclohexylmethyl)-5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-methyl)ethanamine
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.86-1.02 (2H, m), 1.07-1.29 (6H, m), 1.44-1.94 (6H, m), 2.70 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.69 (2H, s), 3.75 (2H, d, J = 7.3 Hz), 5.10 (2H, s), 5.56 (1H, s), 6.97-7.18 (3H, m).
実施例３４５
Ｎ−（｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）プロパン−１−アミン
N-({1-(Cyclohexylmethyl)-5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-methyl)propan-1-amine
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.84-1.03 (5H, m), 1.08-1.30 (3H, m), 1.43-1.93 (8H, m), 2.61 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.69 (2H, s), 3.75 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.10 (2H, s), 5.55 (1H, s), 6.96-7.18 (3H, m).
実施例３４６
Ｎ−（｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）プロパン−２−アミン
N-({1-(Cyclohexylmethyl)-5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-methyl)propan-2-amine
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.85-1.03 (2H, m), 1.09 (6H, d, J = 6.2 Hz),1.13-1.28 (3H, m), 1.48-1.93 (6H, m), 2.81-2.91 (1H, m), 3.68 (2H, s), 3.75 (2H, d, J = 7.3 Hz), 5.09 (2H, s), 5.55 (1H, s), 6.97-7.18 (3H, m).
実施例３４７
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタンアミン 塩酸塩
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-methanamine hydrochloride
Figure 0005722891
工程（i）〜（iii）
実施例１の工程（i）〜（iii）に記載の方法と同様にして得られた化合物（Iw）（１９０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１６４μＬ，１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に０℃でメタンスルホニルクロライド（６８μＬ，０．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で２５分間攪拌後、さらにメタンスルホニルクロライド（９μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えて０℃で５分間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで得た濃縮残渣を、そのまま精製することなくＤＭＦ（１．２ｍＬ）に溶解させて、アジ化ナトリウム（７７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を室温で加えて、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応溶液に水（５ｍＬ）を加えてトルエンで抽出し、全有機層を水洗後、溶媒を減圧留去することで化合物（IIw）の粗生成物（１８６ｍｇ）を得た。化合物（IIw）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させて、室温でトリフェニルホスフィン（１８６ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）および水（０．６ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１夜間攪拌した。溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜１０：１）で精製して、化合物（IIIw）のフリー塩基（６１ｍｇ）を得た。これをクロロホルム（０．４ｍＬ）に溶解させて、４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素 １，４−ジオキサン溶液（０．４ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧留去後、濃縮残渣にジエチルエーテルを加えて生じた沈殿をろ取し、ろ上物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物（IIIw）（７０ｍｇ，３３％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.21 (2H, m), 1.45-1.77 (6H, m), 2.50 (1H, m), 4.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), 4.60 (2H, br s), 5.40 (2H, s), 6.97 (1H, s), 7.07 (2H, m), 7.26 (1H, m), 9.16 (3H, br s).
Obs MS [M+1]: 322.4
実施例３４８
１−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(2,5-Difluorobenzyl)oxy]-1-(3-methylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl}-methanamine hydrochloride
Figure 0005722891
 実施例３４７と同様にして標記化合物を製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.88 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.50 (1H, m), 1.67 (2H, m), 4.07 (2H, m), 4.43 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.06 (2H, m), 7.26 (1H, m), 8.98 (3H, s).
Obs MS [M+1]: 310.4
実施例３４９
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［ジフルオロ（フェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-(Cyclohexylmethyl)-5-[difluoro(phenyl)methoxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-
methylmethanamine hydrochloride
Figure 0005722891
工程（i）
参考例４で得られた化合物（Ix）（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１５１ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、文献記載の方法（Synthetic Communications. 1999, 855-862.）により製造した化合物（IIx）（９６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を５０℃で１日間攪拌した。室温に冷却後、酢酸エチルで希釈し、塩をろ別後、ろ液を濃縮して得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９４：６〜７３：２７）で精製して、化合物（IIIx）（４９ｍｇ，３６％）を黄色油状物として得た。
工程（ii）
化合物（IIIx）（４７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液に室温で４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素 １，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、反応溶液を３０分間攪拌した。溶液を減圧濃縮することで標記化合物（IVx）（４３ｍｇ，定量的）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 0.90-1.07 (2H, m), 1.13-1.27 (3H, m), 1.51-1.77 (5H, m), 1.81-1.96 (1H, m), 2.72 (3H, s), 3.88 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.13 (2H, s), 6.19 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.51-7.66 (3H, m), 7.68-7.76 (2H, m).
Obs MS [M+1]: 350.4
実施例３５０
１−｛５−［１−（３−クロロフェニル）エトキシ］−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[1-(3-Chlorophenyl)ethoxy]-1-(cyclohexylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-
methylmethanamine hydrochloride
Figure 0005722891
工程（i）
参考例４で製造した化合物を用いて、実施例２０〜４０の一般製造方法を用いて標記化合物（５５ｍｇ，４５％）を淡黄色油状物として得た。ベンジル化は、実施例２０〜４０の一般製造方法に記載の方法Ｂを用いた。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 0.93-1.10 (2H, m), 1.15-1.31 (3H, m), 1.49-1.93 (6H, m), 1.66 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.63 (3H, s), 3.84 (2H, dd, J = 7.3, 3.1 Hz), 3.97 (2H, s), 5.32 (1H, q, J = 6.5 Hz), 5.58 (1H, s), 7.26-7.39 (3H, m), 7.40-7.43 (1H, m).
Obs MS [M+1]: 362.5
実施例３５１
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-(Cyclohexylmethyl)-5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-4-fluoro-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
Figure 0005722891
工程（i）
参考例４で製造した化合物（Iy）（５００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（７５６ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に室温で２，５−ジフルオロベンジルブロミド（３７７ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で１５時間攪拌した。溶液に酢酸エチルを加えて塩をろ別後、ろ液を濃縮して得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）で精製して、化合物（IIy）（５１８ｍｇ，７４％）を淡黄色油状物として得た。
工程（ii）
化合物（IIy）（４０ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に氷冷しながらＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（３８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を氷冷下１時間攪拌後、ゆっくり室温に昇温させながら１夜間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加えて酢酸エチルで抽出し、全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９６：４〜７５：２５）で精製して、化合物（IIIy）（１９ｍｇ，４４％）を無色油状物として得た。
工程（iii）
化合物（IIIy）（１９ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（０．５ｍＬ）溶液に室温で４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素 １，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、反応溶液を３０分間攪拌した。溶液を減圧濃縮することで標記化合物（１７ｍｇ，定量的）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 0.82-1.00 (2H, m), 1.07-1.25 (3H, m), 1.44-1.55 (2H, m), 1.59-1.82 (4H, m), 2.72 (3H, s), 3.71 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.15 (2H, s), 5.36 (2H, s), 7.13-7.30 (3H, m).
Obs MS [M+1]: 368.4
実施例３５２
１−｛４−クロロ−１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{4-Chloro-1-(cyclohexylmethyl)-5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
Figure 0005722891
工程（i）
実施例３５１の工程（i）で得られた化合物（IIy）（４０ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に氷冷下、Ｎ−クロロコハク酸イミド（１４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を氷冷下１時間攪拌後、ゆっくり室温に昇温させながら１夜間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加えて酢酸エチルで抽出し、全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８３：１７）で精製して、化合物（IIz）（３３ｍｇ，７６％）を無色油状物として得た。
工程（ii）
化合物（IIz）（３３ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（０．５ｍＬ）溶液に室温で４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素 １，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、反応溶液を３０分間攪拌した。溶液を減圧濃縮することで標記化合物（IIIz）（２８ｍｇ，定量的）を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 0.73-0.90 (2H, m), 0.99-1.16 (3H, m), 1.36-1.47 (2H, m), 1.49-1.71 (4H, m), 2.66 (3H, s), 3.62 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.05 (2H, s), 5.31 (2H, s), 7.06-7.20 (3H, m).
Obs MS [M+1]: 384.3
実施例３５３
１−｛４−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{4-Bromo-1-(cyclohexylmethyl)-5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-
yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
Figure 0005722891
工程（i）
化合物（IIy）（４００ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に氷冷下、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１７４ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物をゆっくり室温に昇温させながら１夜間攪拌した。水（４０ｍＬ）を加えて酢酸エチルで抽出し、全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８３：１７）で精製して、化合物（IIaa）（３３３ｍｇ，７１％）を無色油状物として得た。
工程（ii）
化合物（IIaa）（２５ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（０．５ｍＬ）溶液に室温で４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素 １，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、反応溶液を３０分間攪拌した。溶液を減圧濃縮することで標記化合物（IIIaa）（２３ｍｇ，定量的）を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 0.82-1.03 (2H, m), 1.09-1.26 (3H, m), 1.45-1.57 (2H, m), 1.59-1.82 (4H, m), 2.75 (3H, s), 3.73 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.13 (2H, s), 5.39 (2H, d, J = 1.1 Hz), 7.14-7.29 (3H, m).
Obs MS [M+1]: 428.3
実施例３５４
１−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-(Cyclohexylmethyl)-5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-4-methyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
Figure 0005722891
工程（i）
実施例３５３の工程（i）で製造した化合物（IIaa）（５０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（９．７ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に塩化メチル亜鉛（２．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，６２μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。水および飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで得られた濃縮残渣を逆相液体クロマトグラフィーで精製して、化合物（IIbb）（２３ｍｇ，５１％）を無色油状物として得た。逆相クロマトグラフィーによる精製は実施例２０〜４０に記載の条件を用いて実施した。
工程（ii）
化合物（IIbb）（２３ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（０．５ｍＬ）溶液に室温で４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素 １，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、反応溶液を３０分間攪拌した。溶液を減圧濃縮することで標記化合物（IIIbb）（１９ｍｇ，９７％）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 0.82-1.01 (2H, m), 1.09-1.28 (3H, m), 1.46-1.57 (2H, m), 1.60-1.83 (4H, m), 2.02 (3H, s), 2.71 (3H, s), 3.69 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.08 (2H, s), 5.17 (2H, d, J = 1.1 Hz), 7.13-7.27 (3H, m).
Obs MS [M+1]: 364.5
実施例３５５
１−［１−ベンジル−５−（ベンジルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-[1-Benzyl-5-(benzylsulfanyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
Figure 0005722891
工程（i）〜（ii）
参考例３６で得られた化合物（VIIIb）（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）とローソン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン ２，４−ジスルフィド）（１２７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液を１００℃で３０分間攪拌した。続いてベンジルブロミド（５６μＬ，０．４７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１３１ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を１００℃で１時間攪拌した。室温に冷却後、塩をろ別し、ろ液を濃縮後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、化合物（IIIcc）（４０ｍｇ，３０％）を得た。
工程（iii）
化合物（IIIcc）（２０ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（０．５ｍＬ）溶液に室温で４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素 １，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、濃縮残渣にジエチルエーテルを加えてデカンテーションし、得られた固形物を減圧乾燥することで標記化合物（IVcc）（１９ｍｇ，定量的）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.13 (brs, 2H), 7.37-7.23 (m, 6H), 7.14 (brd, 1H, J = 6.4 Hz), 7.06 (brd, 2H, J = 6.8 Hz), 6.59 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.53-2.47 (s, 3H).
実施例３５６
１−［５−（ベンジルスルファニル）−１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-[5-(Benzylsulfanyl)-1-(3-phenylpropyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methyl-methanamine hydrochloride
Figure 0005722891
 実施例３５５と同様にして標記化合物を製造した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.87 (brs, 2H), 7.32-7.16 (m, 6H), 7.15-7.08 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.85 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.58 (s, 3H), 2.49 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.94 (tt, 2H, J = 7.2, 7.2Hz).
実施例３５７
Ｎ−ベンジル−１−（シクロヘキシルメチル）−３−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン 二塩酸塩
N-Benzyl-1-(cyclohexylmethyl)-3-[(methylamino)methyl]-1H-pyrazol-5-amine dihydrochloride
Figure 0005722891
工程（i）
カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（９．９０ｇ，８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７０mＬ）懸濁溶液に０℃でアセトニトリル（３．６２ｇ，８８ ｍｍｏｌ）を加えて反応溶液をゆっくり室温に昇温させながら３０分間攪拌した。再び０℃に冷却して化合物（Idd）（１３．８ｇ，６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加え、反応混合物をゆっくり室温に昇温させながら２時間攪拌した。さらにカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２８ｇ，２６ｍｍｏｌ）を加えて反応混合物を４時間攪拌後、５０℃で３０分攪拌した。溶液を０℃に冷却後、５％硫酸水素カリウム水溶液（３００ｍＬ）を加えて酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、化合物（IIdd）（１０．２ｇ，７２％）を黄色油状物として得た。
工程（ii）
シクロヘキシルメチルヒドラジン ２塩酸塩（９４８ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４３ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍL）溶液に室温で化合物（IIdd）（１．００ｇ，４，７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍL）溶液を室温で加え、反応混合物を室温で１時間攪拌後、５０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、化合物（IIIdd）（９２３ｍｇ，６１％）を淡黄色固体として得た。
工程（iii）
化合物（IIIdd）（８８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびピリジン（６５ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に室温でベンゾイルクロライド（４６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で１夜間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、化合物（IVdd）（１０５ｍｇ，９０％）を黄色油状物として得た。
工程（iv）
化合物（IVdd）（６３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に０℃でボラン・ジメチルスルフィド錯体（０．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を７０℃で３．５時間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却してメタノールを加え、３０分間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、全有機層を飽和重曹水および飽和食塩水の順に洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、化合物（Vdd）（３１ｍｇ，５１％）を無色油状物として得た。
工程（v）
化合物（Vdd）（３１ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（０．５ｍＬ）溶液に室温で４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素 １，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、反応溶液を室温で２５分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣に少量のジエチルエーテルを加えてデカンテーションすることで標記化合物（VIdd）（３０ｍｇ，定量的）を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.90-1.25 (5H, m), 1.50-1.90 (6H, m), 2.50 (3H,br s), 3.78 (2H, d, J= 7.3 Hz), 3.82-3.90 (2H, m), 4.20 (2H, s), 5.39 (1H, s), 5.80 (2H, br s), 7.20-7.36 (5H, m), 8.87 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 313.8
実施例３５８
Ｎ−ベンジル−１−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−３−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン 二塩酸塩
N-Benzyl-1-(cyclohexylmethyl)-N-methyl-3-[(methylamino)methyl]-1H-pyrazol-5-amine dihydrochloride
Figure 0005722891
工程（i）
実施例３５７の工程（iv）で製造した化合物（Vdd）（４７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に室温で水素化ナトリウム（６０％ 油状懸濁，６．８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（２４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応溶液を室温で１夜間攪拌した。５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、全有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、化合物（Iee）（４１ｍｇ，８６％）を無色油状物として得た。
工程（ii）
化合物（Iee）（４１ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（０．５ｍL）溶液に室温で４ｍｏｌ/Ｌ 塩化水素 １，４−ジオキサン溶液（１ｍL）を加え、反応溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去することで標記化合物（IIee）（４４ｍｇ，定量的）を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.90-1.05 (2H, m), 1.10-1.30 (3H, m), 1.43-1.55 (2H, m), 1.60-1.80 (3H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.67 (3H, br s), 2.73 (3H, s), 3.90 (2H, d, J= 6.0 Hz), 4.13 (2H, s), 4.24 (2H, br s), 6.57 (1H, s), 7.23-7.40 (5H, m), 10.12 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 327.5
実施例３５９〜３６８：
対応するベンジルクロライドまたはベンジルブロマイドを用いて実施例１９８と同様の方法によって表１６に示すとおり実施例３５９〜３６８を製造した。
Figure 0005722891
実施例３６９〜４０２：
参考例２０、２１、２２、２４、７８に記載の化合物および、対応するベンジルクロライドまたはベンジルブロマイドを用いて、実施例２０〜４０に記載の方法と同様の方法によって表１７に示すとおり実施例３６９〜４０２の化合物を製造した。
Figure 0005722891
Figure 0005722891
表１７において、記号ａ〜ｅは次式の基を表す。
Figure 0005722891
実施例３７５
１−｛１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{1-(2,2-Dimethylpropyl)-5-[(4-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-
methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.92 (9H, s), 2.67 (3H, s), 3.73 (2H, s), 4.08 (2H, s), 5.01 (2H, s), 5.82 (1H, s), 7.08 (2H, m), 7.35 (2H, m), 9.39 (2H, br s).
実施例３７６
１−｛５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2,4-Difluorobenzyl)oxy]-1-(2,2-dimethylpropyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-
methylmethanamine
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.93 (9H, s), 1.92 (1H, br s), 2.46 (3H, s), 3.67 (2H, s), 3.69 (2H, s), 5.05 (2H, s), 5.60 (1H, s), 6.83-6.94 (2H, m), 7.40 (1H, m).
実施例３７７
１−｛５−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Chloro-4-fluorobenzyl)oxy]-1-(2,2-dimethylpropyl)-1H-pyrazol-3-
yl}-N-methylmethanamine
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.95 (9H, s), 2.47 (3H, s), 3.67 (2H, s), 3.73 (2H, s), 5.10 (2H, s), 5.59 (1H, s), 7.03 (1H, td, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.5, 6.0 Hz). 1H消失(NH)
実施例３７８
１−｛１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{1-(2,2-Dimethylpropyl)-5-[(4-fluoro-2-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-
yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.91 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.71 (3H, s), 3.70 (2H, s), 4.11 (2H, s), 5.00 (2H, s), 5.87 (1H, s), 6.87-6.96 (2H, m), 7.30 (1H, m), 9.48 (2H, s).
実施例３７９
１−｛１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-(2,2-Dimethylpropyl)-5-[(2-fluoro-5-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-
yl}-N-methylmethanamine
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (9H, s), 2.33 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.66 (2H, s), 3.71 (2H, s), 5.06 (2H, s), 5.59 (1H, s), 6.97 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.13 (1H, m), 7.21 (1H, m). 1H消失(NH)
実施例３８０
１−｛１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-(2,2-Dimethylpropyl)-5-[(2,4,5-trifluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.93 (9H, s), 2.64 (3H, s), 3.74 (2H, s), 4.13 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.24 (1H, s), 7.00 (1H, m), 7.30 (1H, m), 9.88 (2H, br s).
実施例３８１
１−｛５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(2-Fluorobenzyl)oxy]-1-(3-methylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methyl-methanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.52 (1H, m), 1.72 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.73 (3H, t, J = 5.1 Hz), 4.10 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.31 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.67 (1H, s), 7.13 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.38-7.49 (2H, m), 10.22 (2H, br s).
実施例３８２
１−｛５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(3-Fluorobenzyl)oxy]-1-(3-methylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methyl-methanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.52 (1H,m), 1.65 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.62 (3H, s), 3.98 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.11 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.18 (1H, s), 7.03-7.18 (3H, m), 7.36 (1H, m), 9.82 (2H, s).
実施例３８３
１−｛５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(4-Fluorobenzyl)oxy]-1-(3-methylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methyl-methanamine
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.53 (1H, m), 1.63 (2H, m), 2.46 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.92 (2H, t, J = 7.4 Hz), 5.01 (2H, s), 5.52 (1H, s), 7.08 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.36 (2H, m). 1H消失(NH)
実施例３８９
１−｛５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2,4-Difluorobenzyl)oxy]-1-(3-methylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methyl-methanamine
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.53 (1H, m), 1.63 (2H, m), 1.83 (1H, br s), 2.46 (3H, s), 3.66 (2H, s), 3.91 (2H, t, J = 7.4 Hz), 5.07 (2H, s), 5.58 (1H, s), 6.84-6.93 (2H, m), 7.40 (1H, m).
実施例３９０
１−｛５−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{5-[(2-chloro-4-fluorobenzyl)oxy]-1-(3-methylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-
methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.89 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.50 (1H, m), 1.62 (2H, dt, J = 6.8, 6.8 Hz), 2.66 (3H, s), 3.94 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.07 (2H, s), 5.11 (2H, s), 5.84 (1H, s), 7.02 (1H, td, J = 8.3, 2.5 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 9.46 (2H, br s).
実施例３９１
１−｛５−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）オキシ］−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(4-fluoro-2-methylbenzyl)oxy]-1-(3-methylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-
methylmethanamine
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.53 (1H, m), 1.62 (2H, m), 1.85 (1H, br s), 2.37 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.67 (2H, s), 3.90 (2H, t, J = 7.4 Hz), 5.00 (2H, s), 5.59 (1H, s), 6.87-6.96 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.3, 5.9 Hz).
実施例３９２
１−｛５−［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-fluoro-5-methylbenzyl)oxy]-1-(3-methylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-
methylmethanamine
1H-NMR (400 NHz, CDCl3) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.55 (1H, m), 1.64 (2H, dt, J = 6.8, 6.8 Hz), 1.75 (1H, br s), 2.35 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.93 (2H, t, J = 7.4 Hz), 5.08 (2H, s), 5.58 (1H, s), 6.97 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.10-7.14 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz).
実施例４０３〜４０６：
参考例７７に記載の化合物および、対応するベンジルクロライドまたはベンジルブロマイドを用いて、実施例２０〜４０に記載の方法と同様の方法によって表１８に示すとおり実施例４０３〜４０６の化合物を製造した。
Figure 0005722891
実施例４０７〜４２６：
参考例２、３および７４記載の化合物および、対応するベンジルクロライドまたはベンジルブロマイドを用いて、実施例２０〜４０に記載の方法と同様の方法によって表１９に示すとおり実施例４０７〜４２６の化合物を製造した。
Figure 0005722891
Figure 0005722891
表において、記号ｆ〜ｈは次式の基を表す。
Figure 0005722891
実施例４２３
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: -0.02 (2H, m), 0.38 (2H, m), 0.60 (1H, m), 1.63 (2H, m), 2.63 (3H, s), 4.00 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.11 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.17 (1H, s), 7.02-7.10 (2H, m), 7.21 (1H, m), 9.81 (2H, br s).
実施例４２４
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: -0.02 (2H, m), 0.38 (2H, m), 0.60 (1H, m), 1.63 (2H, m), 2.63 (3H, s), 4.00 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.11 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.16 (1H, s), 7.06 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.32 (1H, m), 7.42 (1H, m), 9.78 (2H, br s).
実施例４２５
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: -0.03 (2H, m), 0.36 (2H, m), 0.59 (1H, m), 1.64 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.66 (3H, s), 4.05 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.16 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.30 (1H, s), 6.98 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.15 (1H, m), 7.23 (1H, m), 9.90 (2H, br s).
実施例４２６
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.05 (2H, m), 0.38 (2H, m), 0.58 (1H, m), 1.62 (2H, m), 2.67 (3H, s), 4.01 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.07 (2H, s), 5.05 (2H, s), 5.84 (1H, s), 6.99 (1H, td, J = 9.6, 6.4 Hz), 7.26 (1H, m), 9.48 (2H, br s).
実施例４２７〜４３４：
参考例６９および７０記載の化合物および、対応するベンジルクロライドまたはベンジルブロマイドを用いて、実施例２０〜４０に記載の方法と同様の方法によって表２０に示すとおり実施例４２７〜４３４の化合物を製造した。
Figure 0005722891
実施例４３５
１−（２−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３−［（メチルアミノ）メチル］−１H−ピラゾール−１−イル｝エチル）シクロペンタノール 塩酸塩
1-(2-{5-[(5-Chloro-2-fluorobenzyl)oxy]-3-[(methylamino)methyl]-1H-pyrazol-1-yl}ethyl)cyclopentanol hydrochloride
Figure 0005722891
工程（ｉ）
参考例７９に記載の化合物（IVmm）（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１６３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．２ｍL）溶液に室温で２−フルオロ−５−クロロベンジルクロライド（７０μL，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４日間攪拌した。酢酸エチルで希釈して塩をろ別し、溶媒を減圧留去して得た濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製することで化合物（Ｉrr）（５３ｍｇ，３７％）を無色油状物として得た。
工程（ii）
化合物（Ｉrr）（２１ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（０．４ｍL）溶液に室温で４N−塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（０．６ｍL）を加え、反応混合物を室温で５０分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣にジエチルエーテルを加えて析出物をろ取し、減圧乾燥することで標記化合物（IIrr）（１６ｍｇ，８７％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.47 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.80 (4H, m), 2.03 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.64 (3H, s), 4.08 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.7 Hz), 5.12 (2H, s), 6.15 (1H, s), 7.06 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.32 (1H, m), 7.43 (1H, m), 9.79 (2H, br s). 1H消失(OH)
実施例４３６
１−（２−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−［（メチルアミノ）メチル］−１H−ピラゾール−１−イル｝エチル）シクロペンタノール 塩酸塩
1-(2-{5-[(2,5-Difluorobenzyl)oxy]-3-[(methylamino)methyl]-1H-pyrazol-1-yl}-ethyl)cyclopentanol hydrochloride
Figure 0005722891
 実施例４３５に記載の方法と同様にして製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.47 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.78 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.33 (2H, m), 2.64 (3H, s), 4.09 (2H, s), 4.16 (2H, m), 5.14 (2H, s), 6.18 (1H, s), 7.03-7.09 (2H, d, m), 7.18 (1H, m), 9.81 (2H, br s). 1H消失(OH)
実施例４３７
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−［２−（１−メトキシシクロペンチル）エチル］−１H−ピラゾール−３−イル｝−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(5-Chloro-2-fluorobenzyl)oxy]-1-[2-(1-methoxycyclopentyl)ethyl]-1H-
pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
Figure 0005722891
工程（ｉ）
実施例４３５に記載の化合物（Ｉrr）（３８ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．４ｍL）溶液に室温で水素化ナトリウム（５５％ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ，１２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え、さらにヨウ化メチル（２０μL，０．３１ｍｍｏｌ）を室温で加えて、反応混合物を室温で１夜間攪拌した。５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製することで化合物（Ｉss）（２６ｍｇ，６６％）を淡黄色油状物として得た。
工程（ii）
実施例１の工程（V）に記載の方法と同様にして標記化合物（IIss）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.47 (2H, m), 1.55-1.74 (4H, m), 1.83 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.63 (3H, t, J = 5.0 Hz), 3.13 (3H, s), 4.01 (2H, m), 4.09 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.15 (1H, s), 7.05 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.29-7.34 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 6.2, 2.4 Hz), 9.82 (2H, br s).
実施例４３８
１−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−［２−（１−メトキシシクロペンチル）エチル］−１H−ピラゾール−３−イル｝−N−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(2,5-Difluorobenzyl)oxy]-1-[2-(1-methoxycyclopentyl)ethyl]-1H-
pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
Figure 0005722891
 実施例４３７に記載の方法と同様にして製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.83 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.62 (3H, t, J = 5.0 Hz), 3.12 (3H, s), 4.01 (2H, m), 4.09 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.15 (1H, s), 7.00-7.11 (2H, dd, m), 7.18 (1H, m), 9.82 (2H, br s).
実施例４３９〜４４９：
参考例８０〜８２記載の化合物および、対応するベンジルクロライドまたはベンジルブロマイドを用いて、実施例２０〜４０に記載の方法と同様の方法によって表２１に示すとおり実施例４３９〜４４９の化合物を製造した。
Figure 0005722891
実施例４３９
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-[5-(Benzyloxy)-1-{[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methyl}-1H-pyrazol-3-
yl]-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.82-0.91 (m, 2H), 0.97-1.10 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 5.77 (s, 1H), 7.32-7.48 (m, 5H), 9.56 (br s, 2H).
実施例４４０
１−（５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-(5-[(4-Fluorobenzyl)oxy]-1-{[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methyl}-1H-
pyrazol-3-yl)-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.82-0.92 (m, 2H), 0.97-1.08 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 5.77 (s, 1H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 2H), 9.51 (br s, 2H).
実施例４４１
１−（５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-(5-[(2,5-Difluorobenzyl)oxy]-1-{[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methyl}-1H-pyrazol-3-yl)-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.83-0.93 (m, 2H), 0.97-1.06 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.81 (s, 1H), 6.99-7.19 (m, 3H), 9.51 (br s, 2H).
実施例４４２
１−（５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-(5-[(5-Chloro-2-fluorobenzyl)oxy]-1-{[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]-methyl}-1H-pyrazol-3-yl)-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.84-0.94 (m, 2H), 0.99-1.08 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.82 (s, 1H), 7.06 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.29-7.37 (m, 1H), 7.39-7.46 (m, 1H), 9.56 (br s, 2H).
実施例４４３
Ｎ−メチル−１−（５−［（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ］−１−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミン 塩酸塩
N-Methyl-1-(5-[(2,4,5-trifluorobenzyl)oxy]-1-{[1-(trifluoromethyl)cyclo-propyl]methyl}-1H-pyrazol-3-yl)methanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.85-0.95 (m, 2H), 0.98-1.07 (m, 2H), 2.60 (t, J = 5.4 Hz, 3H), 4.09 (br s, 2H), 4.16 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 7.00 (dt, J = 9.5, 6.5 Hz, 1H), 7.28-7.37 (m, 1H), 9.84 (br s, 2H).
実施例４４４
Ｎ−メチル−１−（５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミン 塩酸塩
N-methyl-1-(5-[(5-chloro-2-fluorobenzyl)oxy]-1-{[1-(trifluoromethyl)cyclo-butyl]methyl}-1H-pyrazol-3-yl)methanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz,CDCl3) δ: 1.53-2.01 (m, 2H), 2.19-2.37 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 7.06 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 9.83 (br s, 2H).
実施例４４５
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル］メチル｝−１H−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-[5-(Benzyloxy)-1-{[1-(trifluoromethyl)cyclopentyl]methyl}-1H-pyrazol-3-
yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.36-1.77 (m, 4H), 1.80-2.08 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 4.09 (s, 4H), 5.09 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 7.35-7.46 (m, 5H), 9.56 (br s, 2H).
実施例４４６
１−（５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル］メチル｝−１H−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-(5-[(4-Fluorobenzyl)oxy]-1-{[1-(trifluoromethyl)cyclopentyl]methyl}-1H-
pyrazol-3-yl)-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.36-1.77 (m, 4H), 1.79-2.05 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 3.96-4.19 (m, 4H), 5.06 (s, 2H), 6.13 (s, 1H), 7.09 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32-7.44 (m, 2H), 9.73 (br s, 2H).
実施例４４７
１−（５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-(5-[(2,5-Difluorobenzyl)oxy]-1-{[1-(trifluoromethyl)cyclopentyl]methyl}-1H-pyrazol-3-yl)-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.39-1.73 (m, 4H), 1.80-2.07 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 4.09 (s, 4H), 5.13 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 7.01-7.22 (m, 3H), 9.82 (br s, 2H).
実施例４４８
１−（５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-(5-[(5-Chloro-2-fluorobenzyl)oxy]-1-{[1-(trifluoromethyl)cyclopentyl]-methyl}-1H-pyrazol-3-yl)-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.38-1.71 (m, 4H), 1.78-2.03 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 4.09 (s, 4H), 5.12 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 7.06 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29-7.37 (m, 1H), 7.39-7.47 (m, 1H), 9.73 (br s, 2H).
実施例４４９
Ｎ−メチル−１−（５−［（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ］−１−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミン
N-Methyl-1-(5-[(2,4,5-trifluorobenzyl)oxy]-1-{[1-(trifluoromethyl)cyclo-pentyl]methyl}-1H-pyrazol-3-yl)methanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.40-1.73 (m, 4H), 1.81-2.01 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.88-7.08 (m, 2H), 9.78 (br s, 2H).
実施例４５０〜４５３：
参考例１１記載の化合物および、対応するベンジルクロライドまたはベンジルブロマイドを用いて、実施例２０〜４０に記載の方法と同様の方法によって表２２に示すとおり実施例４５０〜４５３の化合物を製造した。
Figure 0005722891
実施例４５０
１−｛５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（２−オキサビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2,4-Difluorobenzyl)oxy]-1-(2-oxabicyclo[2.2.2]oct-3-ylmethyl)-1H-
pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.43-1.68 (6H, m), 1.87-2.05 (3H, m), 2.46 (3H, brs), 3.65 (2H, brs), 3.76 (1H, brs), 3.94 (1H, dd, J = 13.4, 7.0 Hz), 4.06-4.21 (2H, m), 5.08 (2H, s), 5.57 (1H, s), 6.81-6.95 (2H, m), 7.37-7.47 (1H, m).
実施例４５１
１−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（２−オキサビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(2,5-Difluorobenzyl)oxy]-1-(2-oxabicyclo[2.2.2]oct-3-ylmethyl)-1H-
pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 1.48-1.81 (6H, m), 1.86-2.01 (3H, m), 2.70 (3H, brs), 3.71 (1H, brs), 4.00 (1H, dd, J = 17.3, 9.8 Hz), 4.07 (2H, brs), 4.12-4.22 (2H, m), 5.24 (2H, s), 5.90 (1H, s), 7.10-7.24 (2H, m), 7.28-7.35 (1H, m).
実施例４５２
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（２−オキサビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(5-Chloro-2-fluorobenzyl)oxy]-1-(2-oxabicyclo[2.2.2]oct-3-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 1.49-1.78 (6H, m), 1.87-2.03 (3H, m), 2.71 (3H, brs), 3.72 (1H, brs), 4.00 (1H, dd, J = 17.6, 9.9 Hz), 4.06 (2H, brs), 4.11-4.22 (2H, m), 5.24 (2H, s), 5.89 (1H, s), 7.19 (1H, dd, J = 9.2, 9.2 Hz), 7.38-7.45 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 6.2, 2.6 Hz).
実施例４５３
N−メチル−１−｛１−（２−オキサビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−５−［（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタンアミン 塩酸塩
N-Methyl-1-{1-(2-oxabicyclo[2.2.2]oct-3-ylmethyl)-5-[(2,4,5-trifluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}methanamine hydrochloride
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ: 1.47-1.80 (6H, m), 1.85-2.02 (3H, m), 2.71 (3H, brs), 3.70 (1H, brs), 3.98 (1H, dd, J = 17.3, 9.6 Hz), 4.06 (2H, brs), 4.10-4.21 (2H, m), 5.21 (2H, s), 5.90 (1H, s), 7.21-7.33 (1H, m), 7.48-7.58 (1H, m).
実施例４５４〜４６９：
参考例３３、８３および８４記載の化合物および、対応するベンジルクロライドまたはベンジルブロマイドを用いて、実施例２０〜４０に記載の方法と同様の方法によって表２３に示すとおり実施例４５４〜４６９の化合物を製造した。
Figure 0005722891
表２３において、記号ｃ、ｊ、ｋは表１７および次式に記載の基を表す。
Figure 0005722891
実施例４７０
(−)−１−｛１−（１−シクロヘキシルエチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
(-)-1-{1-(1-Cyclohexylethyl)-5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine
実施例４７１
(＋)−１−｛１−（１−シクロヘキシルエチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
(+)-1-{1-(1-Cyclohexylethyl)-5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine
Figure 0005722891
 （式中、不斉炭素が＊＊で表される化合物は光学活性体であることを示す）
実施例３０３に記載の化合物（Ｉtt）を、以下の条件を用いた液体カラムクロマトグラフィーを行い、より短い保持時間で溶出する化合物（IItt）および、引き続いて溶出する化合物（IIItt）をいずれも淡褐色油状物として得た。
液体カラムクロマトグラフィー条件を以下に記す。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＺ−Ｈ
５ｃｍＩ．Ｄ．×２５ｃｍ
移動相：アセトニトリル：ジイソプロピルアミン＝１００：０．１（ｖ／ｖ）
流速：４７ｍＬ／分
温度：３０℃
観測ＵＶ波長：２６８ｎｍ
化合物（IItt）：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.83 (1H, m), 0.96 (1H, m), 1.06-1.33 (4H, m), 1.41 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.57-1.90 (6H, m), 2.46 (3H, s), 3.66 (2H, s), 3.92-4.02 (1H, m), 5.09 (2H, s), 5.55 (1H, s), 6.98-7.17 (3H, m).
比旋光度：［α］Ｄ２６−１７．３（ｃ．１．４７，ＣＨＣｌ３）
化合物（IIItt）：
比旋光度：［α］Ｄ２６＋１９．２（ｃ．１．０３，ＣＨＣｌ３）
実施例４７２
（−）−１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（１−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
(−)-1-{5-[(5-Chloro-2-fluorobenzyl)oxy]-1-(1-cyclohexylethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine
実施例４７３
（＋）−１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（１−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
(＋)-1-{5-[(5-Chloro-2-fluorobenzyl)oxy]-1-(1-cyclohexylethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine
Figure 0005722891
 （式中、＊＊は前記と同義である）
実施例３０４に記載の化合物（Ｉuu）を、以下の条件を用いた液体カラムクロマトグラフィーを行い、より短い保持時間で溶出する化合物（IIuu）および、引き続いて溶出する化合物（IIIuu）をいずれも淡褐色油状物として得た。
液体カラムクロマトグラフィー条件を以下に記す。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＺ−Ｈ
５ｃｍＩ．Ｄ．×２５ｃｍ
移動相：アセトニトリル：ジイソプロピルアミン＝１００：０．１（ｖ／ｖ）
流速：４７ｍＬ／分
温度：２５℃
観測ＵＶ波長：２７２ｎｍ
化合物（IIuu）：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.81 (1H, m), 0.96 (1H, m), 1.06-1.28 (4H, m), 1.41 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.48-1.90 (6H, m), 2.46 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.96 (1H, m), 5.08 (2H, s), 5.54 (1H, s), 7.05 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.29 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J = 6.2, 2.8 Hz).
比旋光度：［α］Ｄ２６−１３．１（ｃ．１．１３，ＣＨＣｌ３）
化合物（IIIuu）：
比旋光度：［α］Ｄ２６＋１１．６（ｃ．２．０４，ＣＨＣｌ３）
実施例４７４
（−）−１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
(-)-1-{5-[(5-chloro-2-fluorobenzyl)oxy]-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
Figure 0005722891
 （式中、＊＊は前記と同義である）
工程（ｉ）
実施例９２〜１１４に記載の方法によって製造した化合物（Ｉww）を、以下の条件を用いた液体カラムクロマトグラフィーを行い、より短い保持時間で溶出する化合物（IIww）および、引き続いて溶出する化合物（IIIww）をいずれも淡褐色油状物として得た。
液体カラムクロマトグラフィー条件を以下に記す。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＺ−Ｈ
５ｃｍＩ．Ｄ．×２５ｃｍ
移動相：アセトニトリル
流速：４７ｍＬ／分
温度：４０℃
観測ＵＶ波長：２７１ｎｍ
化合物（IIww）：
比旋光度：［α］Ｄ２６−５．０（ｃ．１．０４，ＣＨＣｌ３）
化合物（IIIww）：
比旋光度：［α］Ｄ２６＋３．７（ｃ．１．０７，ＣＨＣｌ３）
工程（ii）
化合物（IIww）を用いて、実施例１の工程（V）に記載の方法と同様にして化合物（IVww）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (1H, m), 1.43-1.67 (4H, m), 1.84 (1H, m), 2.62 (3H, s), 3.36 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.67 (1H, m), 3.88 (1H, dd, J = 14.1, 4.4 Hz), 3.97 (1H, m), 4.05 (1H, m), 4.09 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.11 (1H, s), 7.04 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.30 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J = 6.0, 2.5 Hz), 9.78 (2H, br s).
比旋光度：［α］Ｄ２６−６．６（ｃ．１．２１，ＣＨＣｌ３）
実施例４７５
（＋）−１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
(+)-1-{5-[(5-Chloro-2-fluorobenzyl)oxy]-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl-)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
Figure 0005722891
 （式中、＊＊は前記と同義である）
実施例の工程（ｉ）に記載の化合物（IIIww）を用いて、実施例１の工程（V）に記載の方法と同様にして化合物（Vww）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.28 (1H, m), 1.41-1.65 (4H, m), 1.84 (1H, m), 2.61 (3H, s), 3.36 (1H, t, J = 11.1 Hz), 3.66 (1H, m), 3.88 (1H, dd, J = 13.9, 4.8 Hz), 3.97 (1H, m), 4.05 (1H, m), 4.09 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.11 (1H, s), 7.04 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.29 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J = 6.1, 2.6 Hz), 9.79 (2H, br s).
比旋光度：［α］Ｄ２６＋６．０（ｃ．１．１４，ＣＨＣｌ３）
実施例４７６
（−）−１−｛１−（２−シクロペンチルエチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルエタンアミン
(-)-1-{1-(2-Cyclopentylethyl)-5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-
yl}-N-methylethanamine
実施例４７７
（＋）−１−｛１−（２−シクロペンチルエチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルエタンアミン (+)-1-{1-(2-Cyclopentylethyl)-5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-
yl}-N-methylethanamine
Figure 0005722891
 （式中、＊＊は前記と同義である）
実施例３１５に記載の化合物（Ｉxx）のフリー体を、以下の条件を用いた液体カラムクロマトグラフィーを行い、より短い保持時間で溶出する化合物（IIxx）および、引き続いて溶出する化合物（IIIxx）をいずれも淡褐色油状物として得た。
液体カラムクロマトグラフィー条件を以下に記す。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＹ−Ｈ
５ｃｍＩ．Ｄ．×２５ｃｍ
移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝９５：５：０．１（ｖ／ｖ）
流速：４７ｍＬ／分
温度：４０℃
観測ＵＶ波長：２６８ｎｍ
化合物（IIxx）：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.09 (2H, m), 1.35 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.44-1.63 (5H, m), 1.69-1.83 (5H, m), 2.37 (3H, s), 3.64 (1H, q, J = 6.7 Hz), 3.94 (2H, t, J = 7.2 Hz), 5.10 (2H, s), 5.52 (1H, s), 6.98-7.11 (2H, m), 7.15 (1H, m).
比旋光度：［α］Ｄ２６−２５．４（ｃ．１．４２，ＣＨＣｌ３）
化合物（IIIxx）：
比旋光度：［α］Ｄ２６＋２５．０（ｃ．１．６０，ＣＨＣｌ３）
実施例４７８
１−｛１−（３−メチルブチル）−５−［（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ］−１H−ピラゾール−３−イル｝メタンアミン 塩酸塩
1-{1-(3-Methylbutyl)-5-[(2,4,5-trifluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-methanamine hydrochloride
Figure 0005722891
 実施例３４７に記載の方法と同様にして標記化合物を製造した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.85 (6H, t, J = 6.4 Hz), 1.42-1.52 (1H, m), 1.64-1.74 (2H, m), 4.15 (2H, br s), 4.60 (2H, br s), 5.37 (2H, br s), 6.90-7.00 (2H, m), 7.48-7.52 (1H, m), 9.06 (3H, br s).
実施例４７９
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１H−ピラゾール−３−イル｝メタンアミン
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[(4-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-methanamine
Figure 0005722891
工程（ｉ）
実施例１の工程（ｉ）〜（iii）に記載の方法と同様にして製造した化合物（Ｉyy）（３００ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３１０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（１６０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍL）溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２４８μL，１．２ｍｍｏｌ）を室温で加えて、反応混合物を室温で１夜間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することで化合物（IIyy）（５５０ｍｇ）を得た。
工程（ii）
化合物（IIyy）（５５０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ相当）にメチルアミン（４０％メタノール溶液，５ｍL）を加え、反応混合物を４０℃で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することで化合物（IIIyy）（１５６ｍｇ，５２％ in 2 steps）を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.16-1.34 (m, 2H), 1.43-1.75 (m, 6H), 2.30-2.48 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.83 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 7.09 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H).
実施例４８０
１−｛５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（３−フルオロ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(4-Fluorobenzyl)oxy]-1-(3-fluoro-3-methylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-
methylmethanamine hydrochloride
Figure 0005722891
工程（ｉ）〜（ii）
３−メチル−１，３−ブタンジオール（２．５ｇ，２４ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３．０８ｇ，２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９６ｍL）に水浴で冷却しながらｐ−トルエンスルホニルクロライド（４．８０ｇ，２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３２ｍL）溶液を滴下し、反応混合物を室温で２２時間攪拌した。さらにトリエチルアミン（３．３ｍL，２４ｍｍｏｌ）を加えて反応混合物を１００分間攪拌した。水（５０ｍL）およびクロロホルム（３０ｍL）を加えて分液し、有機層を水（５０ｍL×２）、飽和食塩水（５０ｍL）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して有機溶媒を減圧留去することで化合物（Ｉddd）の粗生成物（６．４３ｇ）を得た。これをさらに精製することなく、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ヒドラゾジカルボキシレート（５．５７ｇ，２４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９．３８ｇ，２９ｍｍｏｌ）とともにジメチルホルムアミド（２４ｍL）に溶解させて、反応混合物を６０℃で３時間攪拌した。室温に冷却後、酢酸エチル（１００ｍL）で希釈して、塩をろ別し、ろ液に酢酸エチル（１００ｍL）を加えて水（４０ｍL）で洗浄した。溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することで化合物（IIddd）（３．４０ｇ，４４％）を無色油状物として得た。
工程（iii）〜（iv）
化合物（IIddd）（３．４０ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１１ｍL）溶液に濃塩酸（５．３ｍL）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。メタノールを減圧留去後、濃縮残渣にトルエンを加えて溶媒を減圧留去することを３回繰り返すことで化合物（IIIddd）の粗生成物（７００ｍｇ）を得た。これをさらに精製することなく、トリエチルアミン（１．２ｍL，８．７ｍｍｏｌ）とともにエタノール（７．３ｍL）に溶解させて４５℃で攪拌し、さらに参考例１に記載の化合物（IIa）（８６３ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍL）溶液を加えて、反応混合物を８０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→酢酸エチル→クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することで化合物（IVddd）（４７４ｍｇ，４５％）を淡黄色固体として得た。
工程（V）
化合物（IVddd）および４−フルオロベンジルクロライドを用いて、実施例２０〜４０に記載の方法と同様の方法によって化合物（Vddd）を淡黄色油状物として得た。
工程（vi）
化合物（Vddd）（５８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（６２μL，０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．７ｍL）溶液に、氷冷下でＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（登録商標）（７９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷冷下２０分、引き続いて室温で３０分間攪拌した。飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をＰＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することで化合物（VIddd）（１７ｍｇ，２９％）を無色油状物として得た。
工程（vii）
化合物（VIddd）を用いて、実施例１の工程（V）に記載の方法と同様によって化合物（VIIddd）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.35 (6H, d, J = 21.3 Hz), 2.06 (2H, dt, J = 19.5, 7.5 Hz), 2.61 (3H, s), 4.07 (4H, m), 5.06 (2H, s), 6.13 (1H, s), 7.08 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.38 (2H, m), 9.77 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 324.6
実施例４８１〜４８３：
実施例４８０に記載の方法と同様の方法によって、実施例４８１〜４８３の化合物を製造した。
実施例４８１
１−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（３−フルオロ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(2,5-Difluorobenzyl)oxy]-1-(3-fluoro-3-methylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (6H, d, J = 21.3 Hz), 2.08 (2H, dt, J = 19.5, 7.5 Hz), 2.62 (3H, s), 4.09 (4H, m), 5.13 (2H, s), 6.15 (1H, s), 7.06 (2H, m), 7.16 (1H, m), 9.80 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 342.3
実施例４８２
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（３−フルオロ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(5-Chloro-2-fluorobenzyl)oxy]-1-(3-fluoro-3-methylbutyl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (6H, d, J = 21.5 Hz), 2.09 (2H, dt, J = 19.5, 7.7 Hz), 2.62 (3H, s), 4.09 (4H, m), 5.12 (2H, s), 6.15 (1H, s), 7.06 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.32 (1H, m), 7.44 (1H, m), 9.80 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 358.2
実施例４８３
１−｛１−（３−フルオロ−３−メチルブチル）−５−［（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ］−１H−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-(3-Fluoro-3-methylbutyl)-5-[(2,4,5-trifluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
Figure 0005722891
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (6H, d, J = 21.5 Hz), 2.08 (2H, dt, J = 19.8, 7.7 Hz), 2.63 (3H, s), 4.08 (4H, m), 5.10 (2H, s), 6.15 (1H, s), 6.98 (1H, m), 7.31 (1H, m), 9.69 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 360.3
実施例４８４
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン リン酸塩
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-
methylmethanamine monophosphate
Figure 0005722891
工程（ｉ）
参考例８５に記載の化合物（Ｉzz）（４８．０ｇ，２００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４１．８ｇ，３００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１９２ｇ）混合溶液に室温で２，５−ジフルオロベンジルクロライド（３６．０ｇ，２２０ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を室温で５．５時間攪拌した。生じた塩をろ別後、ろ上物をジメチルホルムアミド（４８ｇ）で洗浄した。得られたろ液（２９３ｇ）のうちの７３．３ｇ（１／４量）を３５℃で水（１８０ｇ）に１時間で滴下し、そのまま１時間攪拌後、１５℃まで冷却してさらに１時間攪拌した。析出物をろ取し、ジメチルホルムアミド（８．４ｇ）と水（２５ｇ）の混合溶媒で洗浄し、さらに２−プロパノール（１５．６ｇ×２）で洗浄後、減圧乾燥することで化合物（IIzz）（１６．６ｇ，９０％）を得た。
工程（ii）
化合物（IIzz）（３５．０ｇ，１００ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（７．９９ｇ，２１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７５ｇ）懸濁溶液に３５−４５℃でメタノール（３０．８ｇ）を１５分間で滴下し、反応混合物を２時間攪拌した。室温に冷却後、トルエン（２６２．５ｇ）を加えて、３．６％塩酸（２６２．５ｇ）を４０℃以下に保ちながら１５分で滴下後、分液した。有機層を水（２６２．５ｇ×２）で洗浄後、減圧濃縮することで化合物（Ｉw）の粗生成物（３２．１ｇ）を得た。
工程（iii）〜（iv）
化合物（Ｉw）（５．００ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３５ｇ，２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４５．５ｇ）溶液に、１０℃以下に保ちながらメタンスルホニルクロライド（２．１３ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を５℃付近で１時間攪拌後、ゆっくり室温に昇温させて析出物をろ別することで得られた化合物（IIIzz）の溶液をそのまま次の反応に用いた。４０％メチルアミンメタノール溶液（３６ｇ）に氷冷下で化合物（IIIzz）の溶液を３０分間で滴下し、反応混合物をそのまま１時間攪拌した。トルエン（５０ｇ）および水（４０ｇ）を加えてゆっくり室温に昇温させた後に分液し、有機層を減圧下濃縮した。得られた濃縮残渣（５．０９ｇ）に２−プロパノール（３９ｇ）およびリン酸（７５％，２．１０ｇ）を加えて、混合溶液を８０℃まで昇温させ、固形物の溶解を目視にて確認後、６０−６５℃で攪拌し、固形物の析出を確認後、６０−６５℃で１時間攪拌した。引き続き混合溶液を６時間で３℃まで冷却後、３℃で７時間攪拌し、生じた析出物をろ取し、冷２−プロパノール（５ｇ）で洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物（IVzz）（４．８１ｇ，７２％）を白色結晶性固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.07-1.30 (m, 2H), 1.35-1.64 (m, 6H), 2.15-2.32 (m ,1H), 2.37 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.91 (s, 1H), 6.96 (br s, 4H), 7.22-7.51 (m, 3H).
実施例４８５
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン リン酸塩
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-
methylmethanamine monophosphate
Figure 0005722891
 実施例４８０に記載の化合物（Ｉw）（７．００ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．６４ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２８ｇ）溶液に、氷冷しながらメタンスルホニルクロライド（２．９９ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を５℃付近で１時間攪拌した。テトラヒドロフラン（８．４ｇ）で希釈してゆっくり室温に昇温させて析出物をろ別し、ろ液をそのまま次の反応に用いた。ｔ−ブトキシカリウム（４．３９ｇ，３９．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２８ｇ）懸濁溶液に、室温でＮ−Ｂｏｃ−メチルアミン（５．７０ｇ，４３．５ｍｍｏｌ）を室温で１５分間で滴下した。この溶液に、内温１５℃以下を保ちながら上述のろ液を４０分間で滴下し、反応混合物を１５℃以下で１時間攪拌した。ゆっくり室温に昇温させた後、濃塩酸（３６％，２１ｇ）を室温で５分間で滴下し、混合溶液を４０℃で４時間攪拌した。室温に冷却後、２７％水酸化ナトリウム水溶液（１１．９ｇ）およびトルエン（１７．５ｇ）を加えて分液し、有機層を水（３１．５ｇ）で洗浄後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣（７．８６ｇ）にトルエンを加えて全重量を３２．５ｇに調整後さらに２−プロパノール（６３ｇ）を加えた。この混合溶液を５０℃に昇温させて、リン酸（８５％，２．５８ｇ）の２−プロパノール（９．１０ｇ）溶液の１．１７ｇを５０℃で３分間で滴下し、標記化合物の種晶（４０ｍｇ）を５０℃で加えたあと、さらに残りの１０．５２ｇを１時間で滴下した。混合溶液を５０℃で３０分間攪拌後、１時間に２０℃の割合で冷却し、５℃で１時間攪拌した。析出物をろ取し、冷したトルエン（４ｇ）と２−プロパノール（１２ｇ）の混合溶液で２回洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物（IVzz）（７．７６ｇ，８３％）を白色粉末として得た。
実施例４８６
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-
methylmethanamine hydrochloride
Figure 0005722891
 参考例１に記載の化合物（IIIa）（１０８ｇ，３４９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１７１ｇ，５２４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０８１ｍL）混合溶液に室温で２，５−ジフルオロベンジルクロライド（６８．１ｇ，４１９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８１ｍL）溶液を室温で滴下した。反応混合物を室温で１４時間攪拌後、氷冷しながら水（１７２９ｍL）を加え、さらにトルエン（２５７９ｍL）を加えて分液した。有機層を水（５６２ｍL）で洗浄し、トルエンを減圧留去することで得られた濃縮残渣（１４６ｇ）をさらに精製することなくメタノール（３９４ｍL）に溶解させて、５０℃で濃塩酸（３６％，１２０ｇ）を加え、反応混合物を５０℃で１．５時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣に２−プロパノール（３９４ｍL）を加えて溶媒を減圧留去することを３回繰り返して濃縮残渣（１８２ｇ）を淡褐色固体として得た。こちらに２−プロパノール（５９１ｍL）を加えて、固形物の溶解を目視にて確認後、室温でｎ−ヘキサン（１１８３ｍL）を１時間で滴下した。混合溶液を室温で１夜間攪拌後、氷冷下３時間攪拌し、析出物をろ取し、冷２−プロパノール（３１ｍL）と冷ｎ−ヘキサン（９２ｍL）の混合溶液で洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物（IVzz’）（６８．７ｇ，５３％）を白色結晶性固体として得た。
実施例４８７
１−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン クエン酸塩
1-{1-(Cyclopentylmethyl)-5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-
methylmethanamine monocitrate
Figure 0005722891
 参考例１に記載の化合物（IIIa）（１０ｇ，３２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１５．８ｇ，４８．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２７ｍL）混合溶液に室温で２，５−ジフルオロベンジルクロライド（６．３１ｇ，３８．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍL）溶液を室温で滴下した。反応混合物を室温で１７時間攪拌後、水（６４ｍL）を加え、さらにトルエン（９６ｍL）を加えて分液した。有機層を水（３２ｍL）で洗浄し、トルエンを減圧留去後、メタノール（２０ｍL）を加えて減圧留去することを３回繰り返して化合物（Ｉaaa）の粗生成物（１４．８ｇ）を褐色油状物として得た。これをさらに精製することなくメタノール（３２ｍL）に溶解させて、５０℃で濃塩酸（３６％，９．８ｇ）を加え、反応混合物を５０℃で１．５時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去し、２０％炭酸水素カリウム水溶液（２５ｍL）およびトルエン（８０ｍL）を加えて分液し、有機層を水（２０ｍL）で洗浄後、溶媒を減圧留去し、さらに２−プロパノール（２０ｍL）を加えて減圧留去することを２回繰り返して化合物のフリー塩基（１４．５ｇ）を得た。この半分量（１６．２ｍｍｏｌ相当）を無水クエン酸（３．１０ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）とともに２−プロパノール（８３ｍL）に加え、８０℃付近まで昇温させて固形物の溶解を目視にて確認後、５０℃まで冷却して標記化合物（IVzz’’）の種晶（５ｍｇ）を加え、４５℃付近で２時間攪拌後、ゆっくり室温まで冷却させながら１夜間攪拌した。引き続き２時間氷冷し、析出物をろ取し、減圧乾燥することで標記化合物（IVzz’’）（６．１７ｇ，７２％）を白色結晶性固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 1.17-1.35 (m, 2H), 1.46-1.69 (m, 6H), 2.29-2.47 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.72 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.90 (s, 1H), 7.09-7.32 (m, 3H).
実施例４８８
Ｎ−メチル−１−｛１−（３−メチルブチル）−５−［２，４，５−トリフルオロベンジル］オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタンアミン 塩酸塩
N-Methyl-1-{1-(3-methylbutyl)-5-[(2,4,5-trifluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}methanamine hydrochloride
Figure 0005722891
 参考例２４の標記化合物（Ｉbbb）（１１．９ｇ，４０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．９５ｇ，６０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１２３ｍL）溶液に室温で２，４，５−トリフルオロベンジルクロライド（８．７０ｇ，４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。室温で水（１９０ｍL）およびトルエン（１９０ｍL）を加えて分液し、有機層を水（６２ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。トルエン（３９ｍL）を加えて減圧留去後、メタノール（３９ｍL）を加えて減圧留去することを２回繰り返して化合物（IIbbb）の粗生成物（１８．０ｇ）を褐色油状物として得た。この濃縮残渣をさらに精製することなくメタノール（３８ｍL）に溶解させて、５０℃で濃塩酸（１１．７ｇ）を加え、反応混合物を５０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣に２−プロパノール（４０ｍL）を加えて減圧留去することを２回繰り返し、さらに２−プロパノール（２０ｍL）を加えて減圧留去することで濃縮残渣（１７．１ｇ）を淡黄色固体として得た。この濃縮残渣に２−プロパノール（５７ｍL）を加え、混合溶液を５０℃に昇温させて固形物の溶解を目視にて確認後、ゆっくり３０℃付近まで冷却した。固形物の析出を確認後、引き続いてｎ−ヘキサン（１１４ｍL）を２５〜３０℃で１時間で滴下した。混合溶液を２５〜３０℃で３０分間攪拌後、１時間で５℃まで冷却し、混合溶液を氷冷下１時間攪拌した。生じた析出物をろ取し、冷却した２−プロパノールとｎ−ヘキサンの混合溶液（１：５，１２ｍL）で洗浄後、減圧乾燥することで化合物（IIIbbb）を白色固体として得た。
実施例４８９
Ｎ−メチル−１−｛１−（３−メチルブチル）−５−［２，４，５−トリフルオロベンジル］オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタンアミン 塩酸塩
N-Methyl-1-{1-(3-methylbutyl)-5-[(2,4,5-trifluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}methanamine hydrochloride
Figure 0005722891
工程（ｉ）
参考例８７に記載の化合物（Ｉccc）（５．００ｇ，２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．５８ｇ，３３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）混合溶液に室温で２，４，５−トリフルオロベンジルクロライド（４．７９ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５時間攪拌した。塩をろ別し、ろ上物をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）で洗浄後、ろ液を水（１１１ｍＬ）に４０℃で１５分間で滴下した。混合溶液を４０℃で１時間攪拌後、２時間で６℃まで冷却して１時間攪拌後、析出物をろ取し、冷却したジメチルホルムアミドと水の混合溶液（１：３，１０ｍＬ）、冷却した２−プロパノール（１０ｍＬ）およびｎ−ヘキサン（２０ｍＬ）の順に洗浄して、減圧乾燥することで化合物（IIccc）（６．５６ｇ，８０％）を淡褐色粉末として得た。
工程（ii）
水素化リチウムアルミニウム（７６８ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁溶液に、化合物（５．００ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液を内温１５℃以下に保ちながら１５分で滴下後、反応混合物をそのまま１時間攪拌した。水（０．７７ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム（０．７７ｍＬ）および水（２．３１ｍＬ）の順に加え、析出物をセライトろ過でろ別し、ろ液を減圧濃縮することで得た濃縮残渣（４．２２ｇ）にトルエン（１５ｍＬ）を加えて減圧留去することを２回繰り返した。得られた濃縮残渣にトルエン（２５ｍＬ）およびｎ−ヘキサン（４５ｍＬ）を加えて、混合溶液を内温４０℃で１時間攪拌し、析出物を確認後、２時間で氷温まで冷却して１時間攪拌後、析出物をろ取し、トルエンとｎ−ヘキサンの混合溶液（１：４，４ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥することで化合物（IIIccc）（３．７６ｇ，８５％）を白色固体として得た。
工程（iii）
化合物（IIIccc）（５．００ｇ，１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５４ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、内温１５℃以下に保ちながらメタンスルホニルクロライド（１．３ｍＬ，１６．８ｍｍｏｌ）を１５分間で滴下し、反応混合物をゆっくり室温まで昇温させながら２時間攪拌した。塩をろ別し、ろ上物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ×２）で洗浄した。得られたろ液に、５−８℃で４０％メチルアミン−メタノール溶液（４０ｍＬ）を１５分間で滴下し、反応混合物を１時間攪拌した。トルエン（４０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加えて室温に昇温させて分液し、有機層を減圧濃縮して得られた濃縮残渣に２−プロパノール（１５ｍＬ）を加えて減圧濃縮することを２回繰り返した。得られた濃縮残渣（５．５４ｇ）を２−プロパノール（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で３６％濃塩酸（３．０８ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）を加えて溶媒を減圧留去し、濃縮残渣に２−プロパノール（１５ｍＬ）を加えて減圧濃縮することを２回繰り返した。得られた濃縮残渣（６．１６ｇ）に２−プロパノール（２０ｍＬ）を加えて、内温５０℃に加温して固形物の溶解を確認後、３５℃まで冷却して析出物を確認した後に、内温３５℃付近でｎ−ヘキサン（４０ｍＬ）を１時間で滴下した。混合溶液を３５℃で１時間攪拌後、２時間で内温５℃まで冷却してそのまま１時間攪拌後、析出物をろ取し、冷却した２−プロパノールとｎ−ヘキサンの混合溶液（１：４，５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥することで標記化合物（IIIbbb）（３．２２ｇ，５６％）を白色結晶性固体として得た。
実施例４９０
Ｎ−メチル−１−｛１−（３−メチルブチル）−５−［２，４，５−トリフルオロベンジル］オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタンアミン リン酸塩
N-Methyl-1-{1-(3-methylbutyl)-5-[(2,4,5-trifluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}methanamine monophosphate
Figure 0005722891
 実施例４８８に記載の化合物（IIIbbb）（３．６ｇ，９．５ｍｍｏｌ）を１０％炭酸カリウム水溶液（５０ｍL）に加えて、クロロホルム（１００ｍL）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することで化合物（IIIbbb）のフリー塩基（３．０２ｇ）を淡褐色油状物として得た。化合物（IIIbbb）のフリー塩基（２００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）とリン酸（７５％，７７ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２ｍL）混合溶液を８０℃で３０分間攪拌後、ゆっくり室温まで冷却しながら攪拌した。生じた析出物をろ取し、減圧乾燥することで標記化合物（２１９ｍｇ，８４％）を白色結晶性固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.82 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.38-1.42 (1H, m), 1.49 (2H, dt, J = 7.1 Hz, J = 7.1 Hz), 2.37 (3H, s), 3.72 (2H, s), 3.83 (2H, t, J = 7.1 Hz), 5.14 (2H, s), 5.93 (1H, s), 6.13 (4H, br), 7.62-7.69 (1H, m), 7.74-7.78 (1H, m).
実施例４９１
Ｎ−メチル−１−｛１−（３−メチルブチル）−５−［２，４，５−トリフルオロベンジル］オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタンアミン クエン酸塩
N-Methyl-1-{1-(3-methylbutyl)-5-[(2,4,5-trifluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}methanamine monocitrate
Figure 0005722891
 実施例４９０に記載の方法と同様にして得た化合物（IIIbbb）のフリー塩基（１．０ｍｍｏｌ相当）に、クエン酸塩１水和物（２１０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍL）溶液を加え、さらに２−プロパノール（２０ｍL）を加えて溶媒を減圧留去することを２回繰り返して濃縮残渣（５４６ｍｇ）を得た。こちらに２−プロパノール（４ｍL）を加えて５０℃で攪拌し、固形物の溶解を確認後、ゆっくり室温まで冷却した。さらに氷冷下ｎ−ヘキサン（８ｍL）を滴下し、混合溶液を氷冷下３０分間攪拌後、析出物をろ取し、冷却したｎ−ヘキサン／２−プロパノール混合溶液（２：１，５ｍL）で洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物（３２５ｍｇ）を白色結晶性固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.83 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.38-1.45 (1H, m), 1.51 (2H, dt, J = 6.8 Hz, J = 6.8 Hz), 2.44-2.56 (7H, m), 3.31 (4H, br), 3.87 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.96 (2H, s), 5.17 (2H, s), 5.89 (1H, s), 7.63-7.77 (2H, m), 10.62 (1H, br).
試験例１：ヒトセロトニン再取り込み阻害作用を評価するための［ ３ Ｈ］ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ ｂｉｎｄｉｎｇ試験
１−１． 使用細胞および膜標品の調製
実験にはヒトセロトニントランスポーター（ｈ−ＳＥＲＴ）を発現させたＣＨＯ細胞（ｈ−ＳＥＲＴ／ＣＨＯ）を用いた。細胞は５％ ＣＯ２インキュベーター中で、１０％ ＦＣＳ、５００μｇ／ｍＬ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎおよび１００Ｕ／ｍＬ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−１００μｇ／ｍＬ ｓｔｒｅｐｔｍｙｃｉｎを含むＦ１２（すべてＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）にて培養し、ＳＥＲＴ ｂｕｆｆｅｒ（１２０ｍｍｏｌ/Ｌ ＮａＣｌおよび５ｍｍｏｌ/Ｌ ＫＣｌを含む５０ｍｍｏｌ/Ｌ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ＝７．４））にて剥離・採取した細胞をテフロン（登録商標）製ホモジナイザーでホモジナイズした後、遠心操作（５０，０００×ｇ、３０ｍｉｎ、４℃）を行なった。沈渣は適量のＳＥＲＴ ｂｕｆｆｅｒに再懸濁し、使用まで−８０℃で保存した。膜標品中のタンパク質量は、標準物質にウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、Ｄｙｅ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ（ＢＩＯ−ＲＡＤ）により定量した。
１−２． ｈ−ＳＥＲＴ結合実験
［３Ｈ］ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ結合の測定はＯｗｅｎｓらの方法（Owens M. J. et al., J. Pharm. Exp. Ther., 283, 1305-1322 (1997)）に準じて行った。すなわち、ＳＥＲＴ ｂｕｆｆｅｒで希釈した［３Ｈ］ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ（ＧＥヘルスケア製）（最終濃度約２ｎｍｏｌ/Ｌ）５０μＬ、ｈ−ＳＥＲＴ／ＣＨＯ膜標品（蛋白量として４０μｇ／ｗｅｌｌ）１４９μＬ、およびジメチルスルホキシドに溶解した被験薬溶液１μＬを加え全量を２００μＬとした。この液を室温で６０分間反応させた後、０．０５％ポリエチレンイミン水溶液でコーティングしたガラス繊維濾紙を用い速やかに低圧吸引ろ過した。ガラス繊維濾紙をＳＥＲＴ ｂｕｆｆｅｒ ２５０μＬで２回洗浄した後、液体シンチレーター（ＡＣＳ−ＩＩ、（Ａｍｅｒｓｈａｍ製））もしくはエコシンチＡ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）４ｍＬ入りのプラスチックバイアルに移し、濾紙上に残存する放射活性を液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。［３Ｈ］ｃｉｔａｌｏｐｒａｍの非特異的結合は１μｍｏｌ/Ｌ ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ （Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製）存在下での結合量とした。
ＩＣ５０値の算出はＨｉｌｌ解析（Hill A. V., J. Physiol., 40, 190-200 (1910)）により、結合阻害定数（Ｋｉ）の算出は次式によって算出した：
結合阻害定数（Ｋｉ）＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｄ）
ただし、Ｓは添加した［３Ｈ］ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ濃度を示す。また、Ｋｄ値は［３Ｈ］ｃｉｔａｌｏｐｒａｍの結合解離定数であり、別途同じ細胞膜を用いて実施した飽和結合実験より算出された値を用いた。ｈ−ＳＥＲＴ結合阻害定数Ｋｉ値が小さいほど、ヒトセロトニン再取り込み阻害作用が強いことを意味する。
試験例２：ヒト５−ＨＴ ２Ｃ 受容体に対する親和性を評価するための［ ３ Ｈ］ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ ｂｉｎｄｉｎｇ試験
２−１． 使用細胞および膜標品の調製
実験にはヒトセロトニン２Ｃ受容体（ｈ−５−ＨＴ２Ｃ）を発現させたＣＨＯ細胞（ｈ−５−ＨＴ２Ｃ／ＣＨＯ）を用いた。細胞は５％ ＣＯ２インキュベーター中で、１％ ＦＢＳ、４００μｇ／ｍＬ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ、１００Ｕ／ｍＬ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−１００μｇ／ｍＬ ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（ここまですべてＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製）および２５０μｇ／ｍＬ Ｚｅｏｓｉｎ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を含むＵｌｔｒａＣＨＯ Ｌｉｐｕｉｄ（登録商標）（ＢｉｏＷｈｉｔａｋｋｅｒ製）にて培養し、５０ｍｍｏｌ/Ｌ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ＝７．４）にて剥離・採取した細胞を、テフロン（登録商標）製ホモジナイザーでホモジナイズした後、遠心操作（４８，０００×ｇ、２５ｍｉｎ、４℃）を行なった。沈渣は適量の５０ｍｍｏｌ/Ｌ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ＝７．４）に再懸濁し、使用まで−８０℃で保存した。膜標品中のタンパク質量は、標準物質にウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製）を用いて、Ｄｙｅ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ（ＢＩＯ−ＲＡＤ製）により定量した。
２−２． ５−ＨＴ ２Ｃ 受容体結合実験
５０ｍｍｏｌ/Ｌ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ＝７．４）で希釈した［３Ｈ］ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ（ＧＥヘルスケア製） （最終濃度約２ｎＭ）５０μＬ、ｈ−５−ＨＴ２Ｃ／ＣＨＯ膜標品（蛋白量として２０μｇ／ｗｅｌｌ）１４９μＬ、およびジメチルスルホキシドに溶解した被験薬溶液１μＬを加え全量を２００μＬとした。この液を３７℃で３０分間反応させた後、１％ウシ血清アルブミン水溶液でコーティングしたガラス繊維濾紙を用い速やかに低圧吸引ろ過した。ガラス繊維濾紙を５０ｍｍｏｌ/Ｌ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ＝７．４） ２５０μＬで２回洗浄した後、液体シンチレーター（ＡＣＳ−ＩＩ（Ａｍｅｒｓｈａｍ製））もしくはエコシンチＡ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）４ｍＬ入りのプラスチックバイアルに移し、濾紙上に残存する放射活性を液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。［３Ｈ］ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅの非特異的結合は１０μｍｏｌ/Ｌ ＳＢ２０６５５３ （Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製）存在下での結合量とした。
ＩＣ５０値の算出はＨｉｌｌ解析２）により、結合阻害定数（Ｋｉ）の算出は次式によって算出した：
結合阻害定数（Ｋｉ）＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｄ）
ただし、Ｓは添加した［３Ｈ］ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ濃度を示す。また、Ｋｄ値は［３Ｈ］ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅの結合解離定数であり、別途同じ細胞膜を用いて実施した飽和結合実験より算出された値を用いた。５−ＨＴ２Ｃ結合阻害定数Ｋｉ値が小さいほど、ヒトセロトニン２Ｃ受容体に対する親和性が高いことを意味する。
試験例３： ５−ＨＴ ２Ｃ 受容体作動性試験
３−１． 使用細胞および細胞播種
実験にはヒトセロトニン２Ｃ受容体（ｈ−５−ＨＴ２Ｃ）を発現させたＣＨＯ細胞（ｈ−５−ＨＴ２Ｃ／ＣＨＯ）を用いた。細胞は５％ＣＯ２インキュベーター中で、１％ ＦＢＳ、４００μｇ／ｍＬ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ、１００Ｕ／ｍＬ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−１００μｇ／ｍＬ ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（ここまですべてＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製）および２５０μｇ／ｍＬ Ｚｅｏｓｉｎ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ製）を含むＵｌｔｒａＣＨＯ Ｌｉｐｕｉｄ（登録商標）（ＢｉｏＷｈｉｔａｋｋｅｒ製）にて培養した。使用前日に、２５０μｇ／ｍＬ Ｔｒｙｐｓｉｎ溶液（ナカライテスク製）にて剥離・採取した細胞を、９６ ｗｅｌｌ ｆｌａｔ ｃｌｅａｒ ｂｏｔｔｏｍ ｂｌａｃｋ ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ ＴＣ−ｔｒｅａｔｅｄ ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅｓ（Ｃｏｒｎｉｎｇ製）に４００００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ／６０μＬで播種し、５％ＣＯ２インキュベーター中で１６〜２４時間インキュベーションを行った。
３−２． ５−ＨＴ ２Ｃ 受容体作動性実験
５−ＨＴ２Ｃ受容体作動性の評価は、ＦＬＩＰＲ Ｃａｌｃｉｕｍ ４ Ａｓｓａｙ ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて行った。すなわち、細胞を播種したｐｌａｔｅにＦＬＩＰＲ Ｃａｌｃｉｕｍ ４ Ａｓｓａｙ ｋｉｔのＣｏｍｐｏｎｅｎｔＡを、１００ｍLのＨＨＢＰ ｂｕｆｆｅｒ（１×Ｈａｎｋｓ ｂｕｆｆｅｒ，２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ（いずれもＧｉｂｃｏ製）で溶解したものを４０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、５％ＣＯ２インキュベーター中で１時間インキュベーションした。その後、ＦＬＩＰＲ ＴＥＴＲＡ（登録商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ製）にセットし、ＨＨＢＰ ｂｕｆｆｅｒ，２．５ｍｍｏｌ/Ｌ Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（Ｓｉｇｍａ製））で希釈した被験物質（添加後の濃度１０μｍｏｌ/Ｌ）を２０μＬ／ｗｅｌｌで添加し、蛍光を測定した。続いて、被験物質の拮抗作用を確認するため、５−ＨＴ溶液（Ｓｉｇｍａ製、最終濃度０．１ｎｍｏｌ/Ｌ）を２０μＬ／ｗｅｌｌでさらに添加し、蛍光を測定した。
各被験物質の５−ＨＴ２Ｃ受容体作動性は、１０μｍｏｌ/Ｌの５−ＨＴによる蛍光増強を１００％としたときの増強率として算出した。また、５−ＨＴ２Ｃ受容体逆作動性は１０μｍｏｌ/ＬのＳＢ２０６５５３（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製）による減弱率を−１００％としたときの減弱率として算出した。被験物質の５−ＨＴ２Ｃ受容体作動性の数値が低いほど拮抗作用が高いことを示し、特に被験物質の５−ＨＴ２Ｃ受容体作動性の数値が０％以下である場合は５−ＨＴ２Ｃ受容体に対して逆作動作用を持つことを表す。
実施例で得た本発明のピラゾール化合物について、上記の試験例１、２および３の試験を行い、結果を表２４に記した。これらの試験結果から本発明のピラゾール化合物またはその薬学上許容される塩は、ヒトセロトニン再取り込み阻害作用およびヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する結合親和性を併せ持ち、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体に対しては逆作動作用を持つことが明らかとなった。
Figure 0005722891
Figure 0005722891
Figure 0005722891
本発明化合物は、５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用、特に５−ＨＴ２Ｃ逆作動作用を併せ持つ新しいセロトニン再取り込み阻害剤であり、それぞれ単独の作用を持つ化合物に比べて治療効果の発現が早くなることが期待できる。
本発明の化合物は、５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用、特に５−ＨＴ２Ｃ逆作動作用を併せ持つセロトニン再取り込み阻害剤であり、強力な抗うつ作用および抗不安作用を有し、うつ病または不安症の治療薬または再発予防薬として有用である。

Claims (17)

  1. 下記式（１）：
    Figure 0005722891
     ［式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を表し、
    Ｒ３およびＲ４は互いに独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、
    Ｒ５は置換されていてもよいＣ４−７アルキル基または−（ＣＲ８Ｒ９）ｒ−Ｅを表し、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は互いに独立して水素原子、フッ素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
    Ａは置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基を表し、
    ｒは１、２、３または４を表し、
    Ｅは置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４−８シクロアルケニル基、置換されていてもよい５〜１０員の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。）、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基を表し、
    Ｌは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ１０−を表し、
    ｎは１、２または３を表し、
    Ｒ１０は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を表し、
    Ｘは水素原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基またはハロゲン原子を表す。］で表される化合物またはその薬学上許容される塩。
  2. Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が互いに独立して水素原子またはメチル基であり、Ｒ４が水素原子である請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  3. Ａが置換されていてもよいＣ６−１０アリール基である請求項１または２に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  4. Ｘが水素原子である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  5. Ｌが酸素原子である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  6. ｎが１である請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  7. Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素原子であり、Ｒ２がメチル基である請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  8. Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素原子である請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  9. Ｅが置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい５〜１０員の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基は環の構成原子として１〜３個の酸素原子を含む。）または置換されていてもよいフェニル基である請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  10. Ｅが置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基である請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  11. ｒが１または２である請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  12. Ｒ５が置換されていてもよいＣ４−７アルキル基である請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  13. 式（１）で表される化合物が、以下の化合物のいずれかである請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩：
    １−［５−（ベンジルオキシ）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛５−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛５−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛５−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２，５−ジクロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛５−［（２−クロロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−［５−（ベンジルオキシ）−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛５−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛５−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛５−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２，５−ジクロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛５−［（２−クロロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−［５−（ベンジルオキシ）−１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ]−１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−［５−（ベンジルオキシ）−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（３−メトキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（３−メトキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛１−（シクロペンチルメチル）−５−［（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛１−（シクロヘキシルメチル）−５−［（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛１−（２−シクロペンチルエチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルエタンアミン；
    Ｎ−メチル−１−｛１−（３−メチルブチル）−５−［（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタンアミン；
    １−｛１−（３，３−ジメチルブチル）−５−［（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛１−（４−フルオロベンジル）−５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛１−（４−フルオロベンジル）−５−［（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    Ｎ−メチル−１−｛１−（４−メチルベンジル）−５−［（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタンアミン；
    １−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛１−（４−メトキシベンジル）−５−［（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−｛５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−（５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル］メチル｝−１H−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−（５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １−（５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    （−）−１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    （＋）−１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
    （−）−１−｛１−（２−シクロペンチルエチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルエタンアミン；
    （＋）−１−｛１−（２−シクロペンチルエチル）−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルエタンアミン；
    １−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−（３−フルオロ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；または、
    １−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−（３−フルオロ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン。
  14. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  15. うつ病または不安症の治療薬または再発予防薬である請求項１４に記載の医薬。
  16. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するセロトニン再取り込み阻害剤。
  17. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3109237A1 (en) * 2015-06-22 2016-12-28 AnaMar AB Novel 5-ht2 antagonists
CA3049319A1 (en) * 2017-01-13 2018-07-19 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Therapeutic agent for non-motor symptoms associated with parkinson's disease

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004532276A (ja) * 2001-06-04 2004-10-21 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー Ｈｉｖ逆転写酵素阻害剤としてのピラゾール誘導体
JP2006515339A (ja) * 2003-02-18 2006-05-25 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター
JP2006522035A (ja) * 2003-04-05 2006-09-28 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング 置換ピラゾール
WO2007037513A1 (ja) * 2005-09-30 2007-04-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. アリール置換含窒素複素環化合物
JP2008518920A (ja) * 2004-10-29 2008-06-05 シェーリング コーポレイション 抗ウイルス物質としての置換５−オキソピラゾールおよび置換［１，２，４］トリアゾール

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA77650C2 (en) 1999-12-06 2007-01-15 Lundbeck & Co As H Use of serotonin reuptake inhibitor in combination with deramcyclane
AU2001272781A1 (en) 2000-07-25 2002-02-05 Sankyo Company Limited 5-(m-cyanobenzylamino)pyrazole derivatives
DE10149370A1 (de) 2001-10-06 2003-04-10 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
US20050119246A1 (en) * 2001-12-28 2005-06-02 Bayer Pharmaceuticals Corporation 1H-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
US7011180B2 (en) 2002-09-18 2006-03-14 Savant Measurement Corporation System for filtering ultrasonic noise within a fluid flow system
DE10315569A1 (de) 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Substituierte Pyrazolverbindungen
CA2609394A1 (en) * 2005-05-23 2006-11-30 Masaki Takagi Pyrazole compound and therapeutic agent for diabetes comprising the same
AU2006261841B8 (en) 2005-06-27 2012-12-06 Exelixis Patent Company Llc Pyrazole based LXR modulators
KR100654328B1 (ko) 2005-08-26 2006-12-08 한국과학기술연구원 피페라지닐알킬피라졸계 ｔ-타입 칼슘 채널 억제 화합물 및이의 제조방법
FR2916758B1 (fr) 2007-06-04 2009-10-09 Sanofi Aventis Sa Derives de 1-benzylpyrazole, leur preparation et leur application en therapeutique
KR100882925B1 (ko) 2007-06-14 2009-02-10 한국과학기술연구원 세로토닌 5-ｈｔ₃ａ 길항적 효과를 갖는 피라졸 유도체함유 약제 조성물
WO2009041447A1 (ja) 2007-09-28 2009-04-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited ５員複素環化合物
JP6155187B2 (ja) 2010-03-30 2017-06-28 ヴァーセオン コーポレイション トロンビンの阻害剤としての多置換芳香族化合物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004532276A (ja) * 2001-06-04 2004-10-21 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー Ｈｉｖ逆転写酵素阻害剤としてのピラゾール誘導体
JP2006515339A (ja) * 2003-02-18 2006-05-25 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター
JP2006522035A (ja) * 2003-04-05 2006-09-28 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング 置換ピラゾール
JP2008518920A (ja) * 2004-10-29 2008-06-05 シェーリング コーポレイション 抗ウイルス物質としての置換５−オキソピラゾールおよび置換［１，２，４］トリアゾール
WO2007037513A1 (ja) * 2005-09-30 2007-04-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. アリール置換含窒素複素環化合物

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