CN103097357B - 吡唑化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的还显示5-HT2C拮抗作用(抗抑郁和抗焦虑效果)，特别是5-HT2C反相激动作用的5-羟色胺再摄取抑制剂，其包含下式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐:其中R1，R2，R3和R4独立地为氢或C1-6烷基等；R5为C4-7烷基或-(CR8R9)r-E；R6，R7，R8和R9独立地为氢，氟或C1-6烷基；A为C6-10芳基或杂芳基等；r为1，2，3或4；E为C3-8环烷基或C6-10芳基等；L为氧，硫或-NR10-；n为1，2或3；R10为氢或C1-6烷基等；和X为氢或卤素等。
Description
技术领域
本发明涉及含有新的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分的药物。具体地，本发明涉及用于治疗抑郁、焦虑等或预防其复发的药物，其具有5-HT2C 拮抗作用，特别是具有5-HT2C 反相激动作用和5-羟色胺再摄取抑制作用。
背景技术
抑郁是可以影响所有年龄段的人们的慢性疾病。在目前使用的各种抗抑郁剂中，最成功的一种是选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂(以下，有时简称为”SSRI”)。SSRIs 具有比多巴胺或去甲肾上腺素再摄取抑制作用更高的5-羟色胺再摄取抑制作用。SSRIs包括例如三氟戊肟胺，西酞普兰，舍曲林和帕罗西汀，其在抑郁的药物治疗中起到主要作用。
这样的SSRIs与已知作为传统的抗抑郁剂的三环系抗抑郁剂(以下，有时简称为”TCA”)相比，具有低的副作用，由此SSRIs广泛被用作高安全性的抗抑郁剂。另一方面，也指出了SSRIs的一些问题。该问题包括例如需要3至8周的长的时间来表现充分的抗抑郁作用；特别是在服用SSRI后的早期，出现作为副作用的消化系统症状、例如恶心，呕吐和腹泻，和所谓的活性化障碍、例如焦虑症状和不安症状的开始或恶化；和用SSRI单独治疗的缓解率为约1/3，这对于治疗效果是不充分的。即，SSRIs表现出慢的和不充分的抗抑郁作用的起效，但副作用迅速出现。因此，在服用SSRI后早期经常给其顺应性带来坏的影响。此外，由于抗抑郁作用的起效是慢的，然后患者在经历充分的抑郁症状改善之前回复其自发性（initiative），因此SSRIs具有在服用后的早期增加自杀风险的问题。因此，期望开发一种新的抗抑郁剂，其抗抑郁作用的起效是迅速的且抗抑郁作用是有效的。
已知5-羟色胺 2C(以下，有时简称为”5-HT2C”)配体可以影响大鼠大脑皮层中5-羟色胺和多巴胺的释放(例如，Neuropsychopharmacology，(2004)，29，1782-1789(5-HT)，Synapse，(2000)，36，205-221(DA))。经由5-HT2C受体来控制一元胺、例如5-羟色胺和多巴胺的释放的机制被认为如下所述。在分别作为起始核的脊缝际核和腹侧被盖区中，5-羟色胺神经元和多巴胺神经元被GABA(γ-氨基丁酸)神经元抑制性地控制。在GABA神经元上有5-HT2C受体。当该受体被刺激时，GABA释放被促进，以抑制5-羟色胺神经元和多巴胺神经元。即，当5-HT2C受体被抑制时，认为起始核中的GABA释放被抑制，以促进作为各神经元的透射目标的前额皮质或海马体中单胺、例如5-羟色胺和多巴胺的释放。另外，已经报道了对于5-HT2C受体具有反相激动作用的化合物与仅具有其抑制作用的化合物相比，表现出更有效的单胺释放的促进作用(例如，The Journal of Neuroscience，(2004)，24，3235-3241)。
已经报道SSRI和5-HT2C 拮抗剂/反相激动剂的联合使用与SSRI单独使用的情况相比可以在早期增加大鼠前额皮质中的5-羟色胺水平(例如，Neuropsychopharmacology，(2004)，29，1782-1789)。因此，兼有5-羟色胺再摄取抑制作用和5-HT2C 拮抗/反相激动作用的化合物被期望在早期阶段对于患有抑郁的病人表现出抗抑郁作用。
另一方面，作为增加抗抑郁作用的试验，已经报道了SSRI和心情稳定药物、例如碳酸锂和三碘代酪氨酸的联合治疗，以及常用的具有5-羟色胺再摄取抑制作用的抗抑郁剂、例如TCA和SSRI，和多巴胺激动剂、例如溴麦角环肽的联合治疗对于对SSRI的单独治疗具有抵抗力的患有抑郁的病人是有效的(例如，Biol psychiatry(1996)，40，152)。因此，5-羟色胺神经元和多巴胺神经元这两者的活化被期望对于患有宽范围的抑郁的患者表现出有效的抗抑郁作用。
临床上SSRI作为抗焦虑药是有用的，但是与抑郁的治疗的情况相同，需要花费数个星期来发现其治疗效果，这是一个问题。另外，已经报道了5-HT2C 拮抗剂或反相激动剂在各种焦虑动物模型中也表现出抗焦虑作用(例如，British Journal of Pharmacology，(1996)，117，427-434，European Journal of Pharmacology，(2006) 553，171-184)。因此，兼有5-羟色胺再摄取抑制作用和5-HT2C 拮抗/反相激动作用的化合物被期望表现出有效的抗焦虑作用。
在患有抑郁的病人中，已知伴有焦虑症状的患有抑郁的病人的比例高，此外伴有焦虑症状的抑郁症状倾向于延长，由此伴有焦虑症状的患有抑郁的病人倾向于对于用SSRI进行的治疗具有抵抗性(例如，Psychological Medicine，(2004)，34，1299-1308)。因此，具有有效的抗焦虑作用的抗抑郁剂被认为在抑郁治疗中是极为有用的。
由上述观点可知，兼有5-羟色胺再摄取抑制作用和5-HT2C 拮抗作用的化合物，特别是5-HT2C 反相激动作用可以通过增加由5-羟色胺再摄取抑制作用释放的5-羟色胺的量和间接增加由5-HT2C 拮抗作用释放的多巴胺的量来活化5-羟色胺神经元和多巴胺神经元。因此，这样的化合物被期望是用于患有宽范围的抑郁的病人的新的抗抑郁剂，其表现出快速的作用起效并具有有效的抗抑郁作用和抗焦虑作用。期望开发包含这种新化合物的新药物。例如，US 2007/0105843 A 记载了具有5-羟色胺再摄取抑制作用的药物和具有5-HT2C 拮抗作用的药物的并用，和兼有5-羟色胺再摄取抑制作用和5-HT2C 拮抗作用的化合物作为抗抑郁剂或抗焦虑药的使用，但没有具体记载任何兼有5-羟色胺再摄取抑制作用和5-HT2C 拮抗作用、特别是5-HT2C 反相激动作用的化合物。
例如，下述的专利文献1～5 报道了在吡唑环的3-位具有氨基甲基的化合物。
专利文献1记载了例如下式P-1的3-氨基甲基吡唑衍生物。然而，其结构不同于本发明的化合物的结构，表现在专利文献1的化合物分别具有异丙基和被取代的苯氧基来作为在吡唑环的1-和5-位上的取代基。另外，专利文献1涉及HIV逆转录酶抑制剂，但既没有记载也没有暗示5-羟色胺再摄取作用，5-HT2C 拮抗作用或5-HT2C 反相激动作用（inverse agonistic action）。
专利文献2 记载了例如下式P-2的3-氨基甲基吡唑衍生物。然而，其结构不同于本发明的化合物的结构，表现在专利文献2 的化合物分别具有异丙基，吡啶基甲基，和被取代的苯硫基作为吡唑环的1-，4-和5-位的取代基。另外，专利文献2涉及HIV逆转录酶抑制剂，但既没有记载也没有暗示5-羟色胺再摄取作用，5-HT2C 拮抗作用或5-HT2C 反相激动作用。
专利文献3记载了例如下式P-3的3-氨基甲基吡唑衍生物。然而，其结构不同于本发明的化合物的结构，表现在专利文献3 分别具有环丙基和被取代的苯基作为在吡唑环的1-和5-位上的取代基。另外，专利文献3涉及痛敏肽抑制剂，但既没有记载也没有暗示5-羟色胺再摄取作用，5-HT2C 拮抗作用或5-HT2C 反相激动作用。
专利文献4记载了例如下式P-4的3-氨基甲基吡唑衍生物。然而，其结构不同于本发明的化合物，表现在专利文献4的该化合物具有被取代的苯基作为吡唑环的5-位上的取代基。另外，专利文献4记载了吡唑衍生物作为合成中间体，但既没有记载也没有暗示5-羟色胺再摄取作用，5-HT2C 拮抗作用或5-HT2C 反相激动作用。
专利文献5和专利文献6记载了例如下式P-5的3-哌嗪基甲基吡唑衍生物。然而，其结构不同于本发明的化合物的结构，表现在专利文献5和6的化合物分别具有二苯基和被取代的苯基作为在吡唑环的1-和5-位上的取代基。另外，专利文献6记载了该吡唑衍生物兼具有5-HT2C 拮抗作用和5-HT2A 拮抗作用，但是都没有记载或暗示5-羟色胺再摄取作用。
现有技术文献
(专利文献)
[专利文献1] WO 2004/074257
[专利文献2] WO 2002/100853
[专利文献3] WO 2007/037513
[专利文献4] WO 2009/004171
[专利文献5] WO 2003/031435
[专利文献6] WO 2004/089931。
发明内容
本发明的目的是提供具有5-HT2C 拮抗作用、特别是5-HT2C 反相激动作用的新的5-羟色胺再摄取抑制剂，其可用作治疗抑郁或焦虑(焦虑性障碍)或预防其复发的药物。
本发明人等为了解决上述问题而进行了广泛研究，然后发现具有吡唑结构的化合物或其药学上可接受的盐兼具有5-HT2C 拮抗作用(特别地，5-HT2C 反相激动作用)和5-羟色胺再摄取抑制作用，其可用作治疗抑郁或焦虑、或预防其复发的药物。基于这些新发现而完成本发明。本发明涉及下述内容。
[1］ 式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，
[以下，可选地称作为”式(1)的化合物”或”化合物(1)”]
其中，
R1和R2 独立地选自氢原子，C1-6烷基和C3-8环烷基，
R3和R4 独立地选自氢原子和C1-6烷基，
R5是任选被取代的C4-7烷基或-(CR8R9)r-E，
R6，R7，R8和R9 独立地选自氢原子，氟原子和任选被取代的C1-6烷基，
A是任选被取代的C6-10芳基或任选被取代的5～10元杂芳基，
r 是1，2，3或4，
E是任选被取代的C3-8环烷基，任选被取代的C4-8 环烯基，任选被取代的含有1～3个独立地选自氧原子和硫原子中的杂原子作为环的构成原子的5～10元饱和杂环基，任选被取代的C6-10芳基或任选被取代的5～10元杂芳基，
L 是氧原子，硫原子或-NR10-，
n 是1，2或3，
R10 是氢原子，C1-6烷基或C3-8环烷基，且
X 是氢原子，任选被氟原子取代的C1-6烷基或卤素原子。
[2] 上述[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1，R2和R3 独立地选自氢原子和甲基，且
R4 是氢原子。
[3] 上述[1]或[2]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是任选被取代的C6-10芳基。
[4] 上述[1]～[3]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是氢原子。
[5] 上述[1]～[4]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是氧原子。
[6] 上述[1]～[5]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n为1。
[7］ 上述[1]～[6]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1，R3和R4是氢原子，且
R2 是甲基。
[8] 上述[1]～[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6，R7，R8和R9是氢原子。
[9] 上述[1]～[8]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中E是任选被取代的C3-8环烷基，任选被取代的含有1～3个氧原子作为环的构成原子的5～10元饱和杂环基，或任选被取代的苯基。
[10] 上述[1]～[9]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中E是任选被取代的C3-8环烷基。
[11] 上述[1]～[10]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r是1或2。
[12] 上述[1]～[8]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是任选被取代的C4-7烷基。
[13] 上述[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(1)的化合物是下述化合物的任一者:
1-[5-(苄氧基)-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；实施例 5
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 20
1-{1-(环己基甲基)-5-[(3-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 21
1-{1-(环己基甲基)-5-[(4-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 22
1-{5-[(2-氯苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 23
1-{5-[(3-氯苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 24
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 26
1-{1-(环己基甲基)-5-[(3-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 27
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 29
1-{5-[(2-氯-4-氟苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 30
1-{1-(环己基甲基)-5-[(4-氟-2-甲基苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 31
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 33
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 34
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2-氟-5-甲基苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 35
1-{5-[(2-氯-5-氟苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 37
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2，5-二氯苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 38
1-{5-[(2-氯-5-甲基苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 39
1-[5-(苄氧基)-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；实施例 4
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 135
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(3-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 136
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(4-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 137
1-{5-[(2-氯苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 138
1-{5-[(3-氯苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 139
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 141
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(3-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 142
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 144
1-{5-[(2-氯-4-氟苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 145
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(4-氟-2-甲基苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 146
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 147
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 148
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2-氟-5-甲基苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 149
1-{5-[(2-氯-5-氟苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 150
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2，5-二氯 苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 151
1-{5-[(2-氯-5-甲基苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 152
1-[5-(苄氧基)-1-(3，3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；实施例 264
1-{5-[(3-氯苄基)氧基]-1-(3，3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 265
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(3，3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 266
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(3，3-二甲基-丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 267
1-[5-(苄氧基)-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；实施例 268
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 269
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 270
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(3-甲氧基-3-甲基-丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 274
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 275
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2，4，5-三氟苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 280
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2，4，5-三氟苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(2-环戊基乙基)-5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基乙胺；实施例 315
N-甲基-1-{1-(3-甲基丁基)-5-[(2，4，5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲胺；实施例 283
1-{1-(3，3-二甲基丁基)-5-[(2，4，5-三氟苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 284
1-{1-(4-氟苄基)-5-[(2-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 218
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 219
1-{1-(4-氟苄基)-5-[(2，4，5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2-氟苄基)氧基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 228
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 230
N-甲基-1-{1-(4-甲基苄基)-5-[(2，4，5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲胺；实施例 286
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；没有实施例
1-{1-(4-甲氧基苄基)-5-[(2，4，5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 285
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 131
1-{5-[(4-氟苄基)氧基]-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 369
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 256
1-{1-(2，2-二甲基丙基)-5-[(4-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 375
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(2，2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 258
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(2，2-二甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 259
1-{5-[(2-氟苄基)氧基]-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 381
1-{5-[(4-氟苄基)氧基]-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 383
1-(5-[(4-氟苄基)氧基]-1-{[1-(三氟甲基)-环戊基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-N-甲基甲胺；实施例 446
1-(5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-{[1-(三氟-甲基)环戊基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-N-甲基-甲胺；实施例 447
1-(5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-{[1-(三氟-甲基)环戊基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-N-甲基甲胺；实施例 448
(-)-1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 474
(+)-1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 475
(-)-1-{1-(2-环戊基乙基)-5-[(2，5-二氟苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基乙胺；实施例 476
(+)-1-{1-(2-环戊基乙基)-5-[(2，5-二氟苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基乙胺；实施例 477
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(3-氟-3-甲基-丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 481， 或
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(3-氟-3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 482。
[14] 药物，其包含[1]～[13]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
[15] 根据[14]所述的药物，其用于治疗抑郁或焦虑、或预防其复发。
[16] 5-羟色胺再摄取抑制剂，其包含 [1]～[13]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
[17］药物组合物，其包含[1]～[13]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体。
本发明可以提供具有5-HT2C 拮抗作用，特别是5-HT2C 反相激动作用的5-羟色胺再摄取抑制剂，其包含吡唑衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分。本发明的5-羟色胺再摄取抑制剂表现抗抑郁和抗焦虑效果，由此可用作用于治疗抑郁和焦虑或预防其复发的药物。
具体实施方式
在本说明书中，例如，C1-6，C1-4和C6 分别是指碳原子数为1～6，1～4，和6。其中，具有不同下标数字的碳的类似定义也以相同的方式表示意思。
这里所用的“卤素原子”包括氟原子，氯原子，溴原子和碘原子。
这里所用的“C1-6烷基” 是指直链或支链的具有1～6个碳原子的饱和脂肪族烃基，具体包括甲基，乙基，丙基，正丁基，正戊基，正己基，异丙基，仲丁基，异丁基，叔丁基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1-乙基丙基等。C1-6烷基优选包括C1-4烷基，更优选是 C1-3烷基。
这里所用的“C4-7烷基”是指直链或支链的具有4～7个碳原子的饱和脂肪族烃基，具体包括正丁基，正戊基，正己基，正庚基，1-乙基丙基，1，1-二甲基丙基，1-甲基-1-乙基丙基，1，1-二乙基丙基，2，2-二甲基丙基，仲丁基，异丁基，叔丁基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2-乙基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，2-甲基-2-乙基丁基等。该 C4-7烷基优选包括C4-6烷基，具体包括异丁基，2，2-二甲基丙基，3-甲基丁基，3，3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
这里所用的“C6-10芳基”是指具有6～10个碳原子的单环或双环芳族烃环基，优选包括C6或C10芳基。该C6-10芳基具体包括苯基，1-和2-萘基等。
“5～10元杂芳基”是指包含独立地选自氮原子、氧原子和硫原子中的1～3个杂原子的5～10元单环或双环芳族杂环基，其中杂芳基中杂原子的位置和杂芳基的结合位置只要化学性稳定就没有限定。该5～10元杂芳基具体包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，呋咱基，噁二唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基，苯并呋喃基，吲嗪基，吲唑基等；优选是5和6元单环杂芳基、和9和10元双环杂芳基。该5～10元杂芳基还包括其N-氧化物形式，其中杂芳基的氮原子被氧化。
此外，该C6-10芳基和该5～10元杂芳基可以各自与C3-8环烷基，C4-8环烯基或5～10元饱和杂环基形成稠环。该情况下，形成了稠环的C6-10芳基具体包括下述式子:
其中苯环的结合位置只要化学性稳定就没有限制。
此外，形成了稠环的5～10元杂芳基具体包括下述式子:
其中吡啶环的结合位置只要化学性稳定就没有限定。
该稠环可以具有作为形成稠环的各环的取代基示出的下述取代基。
这里所用的”C3-8环烷基” 是指具有3～8个碳原子的单环或双环饱和脂肪族烃环基；具体包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，双环[2，2，1]庚基，双环[3，2，0]庚基等。所述C3-8环烷基优选包括单环C3-6环烷基。
这里所用的”C4-8 环烯基” 是指具有1或2个双键的碳原子数为4～8的单环或双环不饱和脂肪族烃环基，具体包括环丁烯基，环戊烯基，环己烯基和环庚烯基。环中双键的位置没有限定。该环烯基优选包括C5和C6环烯基。
这里所用的“含有1～3个独立地选自氧原子和硫原子中的杂原子作为环的构成原子的5～10元饱和杂环基”是指含有1～3个独立地选自氧原子和硫原子中的杂原子的5～10元单环或双环饱和脂肪族杂环基，其中杂芳基中杂原子的位置和杂芳基的结合位置只要化学性稳定就没有限定。该饱和杂环基优选包括5～8元饱和杂环基，更优选5和6元饱和杂环基。该5～10元饱和杂环基具体包括四氢呋喃基，四氢-2H-吡喃基，1，4-二噁烷基，四氢噻吩基，四氢-2H-硫代吡喃基和下式的双环基团:
其中环的结合位置只要化学性稳定就没有限定。该5～10元饱和杂环基优选是在环中包含1或2个氧原子的饱和杂环基，包括例如四氢呋喃基，四氢-2H-吡喃基，1，4-二噁烷基，7-氧杂双环[2，2，1]庚基，和2-氧杂双环[2，2，2]辛基。
C3-8环烷基，C4-8 环烯基和5～10元饱和杂环基各自可以与C6-10芳基或5～10元杂芳基形成稠环。该稠环具体地包括下述式子:
其中，C3-8环烷基，C4-8 环烯基和5～10元饱和杂环基的结合位置只要化学性稳定就没有限定。该稠环可以具有作为形成稠环的各环的取代基示出的下述取代基。
“任选被取代的C6-10芳基”和”任选被取代的5～10元杂芳基”的取代基包括例如卤素原子，任选被氟原子取代的C1-6烷基，任选被氟原子取代的C1-6烷基氧基，羟基，C1-6烷基硫基，C6-10芳基氧基，C6-10 芳硫基，氰基，-CO2R11，-SO2R11，-NR10SO2R11，-OSO2R11，-COR12，-SO2NR12R13，-CONR12R13，-NR12R13，-NR10CONR12R13，-NR10COR12，-CR12=N(OR11)-，肟基，C3-8环烷基，C6-10芳基，和5～10元杂芳基(其中R10 与上述[1]中定义的相同，R11是C1-6烷基，C3-8环烷基，芳基或杂芳基，且R12和R13 独立地选自氢原子，C1-6烷基，C3-8环烷基，芳基和杂芳基；和R11，R12和R13中的芳基、杂芳基、芳氧基和芳硫基可以各自进而被卤素原子，C1-6烷基，羟基或C1-6烷基氧基取代)。该取代基优选包括卤素原子，任选被氟原子取代的C1-6烷基，任选被氟原子取代的C1-6烷基氧基，羟基，C1-6烷基硫基和氰基；更优选氟原子，氯原子，溴原子，甲基，乙基，异丙基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，三氟甲氧基，二氟甲氧基和氰基。这里所用的一个或更多个相同或不同的取代基可以存在于任何位置，只要所述位置可以取代。
“任选被取代的C1-6烷基”和“任选被取代的C4-7烷基”的取代基包括例如氟原子，羟基和任选被氟原子取代的C1-6烷基氧基。这里所用的一个或更多个相同或不同的取代基可以存在于任何位置，只要所述位置可以取代。
“任选被取代的C3-8环烷基”，“任选被取代的C4-8 环-烯基”和“任选被取代的5～10元饱和杂环基” 的取代基包括例如氟原子，任选被氟原子取代的C1-6烷基，羟基和任选被氟原子取代的C1-6烷基氧基。这里所用的一个或更多个相同或不同的取代基可以存在于任何位置，只要所述位置可以取代。
这里所用的“C1-6 烷基氧基”是指被上述定义的“C1-6烷基”取代了的氧基，具体包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，1-甲基乙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，1-甲基丙氧基，2-甲基丙氧基，1，1-二甲基乙氧基，戊基氧基和己基氧基。该C1-6烷基氧基优选包括C1-4烷基氧基，包括例如甲氧基，乙氧基和异丙氧基。
这里所用的“C1-6烷基硫基” 是指被上述定义的“C1-6烷基”取代了的硫基，包括例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，1-甲基乙硫基，丁硫基，1-甲基丙硫基，2-甲基丙硫基，1，1-二甲基乙硫基，戊硫基和己硫基。所述C1-6烷基硫基优选包括C1-4烷基硫基。
这里所用的“-CONR12R13”包括例如氨基甲酰基，甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰基，异丙基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基和甲基乙基氨基甲酰基。
这里所用的“-CO2R11”包括例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
这里所用的”-COR12”包括例如乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，特戊酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，和己酰基。
这里所用的“-SO2R11”包括例如甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。
这里所用的“-NR10SO2R11”包括例如甲基磺酰基酰胺基，乙基磺酰基酰胺基，丙基磺酰基酰胺基，丁基磺酰基酰胺基和叔丁基磺酰基酰胺基。
这里所用的“-NR10CONR12R13”包括例如甲基脲基，乙基脲基和丙基脲基。
这里所用的“-NR12R13”包括例如氨基，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基和甲基乙基氨基。
这里所用的“-NR10COR12”包括例如乙酰氨基，乙基羰基氨基，丙基-羰基氨基，异丙基羰基氨基，丁基羰基氨基，异丁基羰基氨基，苯甲酰基氨基，和1-和2-萘甲酰基氨基。
这里所用的“-OSO2R11”包括例如甲基磺酰基氧基，乙基磺酰基氧基，丙基-磺酰基氧基，丁基磺酰基氧基和叔丁基-磺酰基氧基。
这里所用的“-SO2NR12R13”包括例如甲基氨基磺酰基，乙基氨基磺酰基，丙基氨基磺酰基，丁基氨基磺酰基和叔丁基氨基磺酰基。
这里所用的“-CR12=N(OR11)-”包括例如N-羟基亚氨基乙基，N-羟基-1-亚氨基丙基，N-甲氧基亚氨基乙基，N-甲氧基-1-亚氨基丙基，N-乙氧基亚氨基乙基和N-乙氧基-1-亚氨基丙基。
在式(1)所代表的本发明的化合物中，其取代基优选如下。
R1和R2独立地选自氢原子、C1-6烷基和C3-8环烷基；优选氢原子和C1-3烷基；更优选R1和R2的任一者为氢原子，且另一者为C1-3烷基。
R1和R2具体包括氢原子，甲基，乙基，丙基，异丙基和环丙基；优选R1和R2的任一者为氢原子，且另一者为甲基。
R3和R4 独立地选自氢原子和C1-6烷基，优选是氢原子和C1-3烷基。
R3和R4 具体包括氢原子，甲基和乙基；优选R3和R4都为氢原子。
R5 是任选被取代的C4-7烷基或-(CR8R9)r-E。
R5的C4-7烷基具体包括正丁基，正戊基，正己基，正庚基，1-乙基丙基，1，1-二甲基丙基，1-甲基-1-乙基丙基，1，1-二乙基丙基，2，2-二甲基丙基，仲丁基，异丁基，叔丁基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2-乙基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，2-甲基-2-乙基丁基等；优选是异丁基，2，2-二甲基-丙基，3-甲基丁基，3，3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
R8和R9 独立地选自氢原子，氟原子和任选被取代的C1-6烷基；优选是氢原子和C1-3烷基；更优选R8和R9都为氢原子。R8和R9 具体包括氢原子，甲基，乙基和羟甲基。
r为1，2，3或4；优选为1，2或3；更优选为1或2；进而更优选为1。
E是任选被取代的C3-8环烷基，任选被取代的C4-8 环烯基，任选被取代的含有1～3个独立地选自氧原子和硫原子中的杂原子作为环的构成原子的5～10元饱和杂环基，任选被取代的C6-10芳基或任选被取代的5～10元杂芳基；优选任选被取代的C3-8环烷基，任选被取代的含有1～3个独立地选自氧原子和硫原子中的杂原子作为环的构成原子的5～10元饱和杂环基，任选被取代的C6-10芳基或任选被取代的5～10元杂芳基；更优选是任选被取代的C3-8环烷基，任选被取代的含有1～3个独立地选自氧原子和硫原子中的杂原子作为环的构成原子的5～10元饱和杂环基，或任选被取代的C6-10芳基；进而更优选是任选被取代的C3-8环烷基或任选被取代的C6-10芳基。
E中C6-10芳基和5～10元杂芳基的取代基包括例如(i) 卤素原子、例如氟原子和氯原子，(ii) C1-6烷基、例如甲基，乙基和丙基，(iii) C1-6 烷基氧基、例如甲氧基，乙氧基和异丙氧基，(iv) C1-6烷基硫基、例如甲硫基和乙硫基，(v) 氰基，(vi) 三氟甲基，(vii) 三氟甲氧基，(viii) 羟基和(ix) 二氟甲氧基；优选是氟原子，氯原子，甲基和甲氧基。这里所用的一个或更多个相同或不同的取代基可以存在于任何位置，只要所述位置可以取代。
E具体包括苯基(优选在4-位被取代)，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，四氢呋喃基，四氢-2H-吡喃基，1，4-二噁烷基，四氢噻吩基，四氢-2H-硫代吡喃基，和下式的双环基团:
其中只要化学性稳定，双环的环的结合位置就没有限定，其中上述列出的基团可以任选地被选自卤素原子，氰基，任选被取代的C1-6烷基和任选被取代的C1-6 烷基氧基中的取代基取代。E优选包括苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，4-甲基苯基，4-乙基苯基，4-甲氧基苯基，4-乙氧基苯基，4-异丙氧基苯基，4-三氟甲基苯基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，和下式的基团:
其中* 为结合位置。
R6和R7独立地选自氢原子，氟原子和任选被取代的C1-6烷基；优选氢原子和氟原子；更优选R6和R7都为氢原子。R6和R7具体包括氢原子，氟原子和甲基。
A是任选被取代的C6-10芳基或任选被取代的5～10元杂芳基；优选是任选被取代的C6-10芳基。该任选被取代的C6-10芳基优选是任选被取代的C6或C10芳基，更优选是任选被取代的C6芳基。该任选被取代的5～10元杂芳基优选是任选被取代的5或6，或9或10元杂芳基；更优选是任选被取代的5或6元杂芳基。
A的具体例子优选包括任选被取代的苯基和任选被取代的1-和2-萘基；更优选是任选被取代的苯基。A中任选被取代的C6-10芳基，任选被取代的5～10元杂芳基，任选被取代的苯基和任选被取代的1-或2-萘基的取代基包括例如(i) 卤素原子、例如氟原子和氯原子，(ii)任选被氟原子取代的C1-6烷基、例如甲基，乙基，丙基和三氟甲基，(iii)任选被氟原子取代的C1-6烷基氧基、例如甲氧基，乙氧基，异丙氧基和三氟甲氧基，(iv) C1-6烷基硫基、例如甲硫基和乙硫基，(v) 氰基，和(vi) 羟基；优选为氟原子，氯原子，甲基和甲氧基；更优选为氟原子和氯原子。这里所用的一个或更多个相同或不同的取代基可以存在于任何位置，只要所述位置可以取代。
另外， C6-10芳基和5～10元杂芳基可以与C3-8环烷基，C4-8环烯基或5～10元饱和杂环基形成稠环。
该任选被取代的苯基包括例如下述式子:
其中，
R14，R15和R16 独立地选自卤素原子，任选被氟原子取代的C1-6烷基，任选被氟原子取代的C1-6烷基氧基和氰基，且
* 为结合位置。
L是氧原子，硫原子或-NR10-；优选为氧原子或硫原子；更优选为氧原子。
R10是氢原子，C1-6烷基或C3-8环烷基；优选是氢原子或C1-6烷基；更优选是氢原子或C1-3烷基。
R10 具体包括氢原子，甲基，乙基，正丙基，丁基，戊基，己基，环丙基，环丁基，环戊基和环己基；优选是氢原子和甲基。
X 是氢原子，任选被氟原子取代的C1-6烷基或卤素原子，包括例如氢原子，氟原子，氯原子和甲基。X优选是氢原子或卤素原子，更优选是氢原子。
n 是1，2或3；优选是1或2；更优选是1。
本发明的化合物优选包括下述化合物或其药学上可接受的盐。
在一个优选的方案中，本发明的化合物包括一种化合物，其中
R1和R2 独立地选自氢原子和C1-6烷基，
R3和R4 独立地选自氢原子和甲基，
R5是任选被取代的C4-7烷基或-(CR8R9)r-E，
R6和R7是氢原子，
R8和R9 独立地选自氢原子，氟原子和任选被取代的C1-6烷基，
A 是任选被取代的C6-10芳基或任选被取代的5～10元杂芳基，
r是1或2，
E 是任选被取代的C3-8环烷基，任选被取代的C4-8 环烯基，任选被取代的含有1～3个独立地选自氧原子和硫原子中的杂原子作为环的构成原子的5～10元饱和杂环基，任选被取代的C6-10芳基或任选被取代的5～10元杂芳基，
L 是氧原子或硫原子，
n 是1，且
X 是氢原子，任选被氟原子取代的C1-6烷基或卤素原子。
优选地，本发明的化合物包括一种化合物，其中
R1和R2 独立地选自氢原子和C1-6烷基，
R3和R4是氢原子，
R5 是任选被取代的C4-7烷基或-(CR8R9)r-E，
R6和R7是氢原子，
R8和R9 独立地选自氢原子，氟原子和任选被取代的C1-6烷基，
A 是任选被取代的C6-10芳基，
r 是1或2，
E 是任选被取代的C3-8环烷基，任选被取代的含有1～3个氧原子作为环的构成原子的5～10元饱和杂环基，或任选被取代的C6-10芳基，
L是氧原子，
n是1，且
X是氢原子。
更优选地，本发明的化合物包括一种化合物，其中
R1和R2 的任一者为氢原子，且另一者为C1-6烷基(优选甲基)，
R5 为任选被取代的C4-7烷基(优选为异丁基，2，2-二甲基丙基，3-甲基丁基，3，3-二甲基丁基或2-乙基丁基)或-CH2-E，
R3，R4，R6和R7 是氢原子，
A 为任选被取代的C6-10芳基(优选为苯基或萘基)，
r 为1，
E为任选被取代的C3-8环烷基(优选为环丙基，环丁基，环戊基或环己基)或任选被取代的C6-10芳基(优选为苯基或萘基)，
L为氧原子，
n为1，且
X为氢原子。
在另一个方案中，本发明的化合物优选包括下述化合物或其药学上可接受的盐:
1-[5-(苄氧基)-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；实施例 5
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 20
1-{1-(环己基甲基)-5-[(3-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 21
1-{1-(环己基甲基)-5-[(4-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 22
1-{5-[(2-氯苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 23
1-{5-[(3-氯苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 24
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 26
1-{1-(环己基甲基)-5-[(3-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 27
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 29
1-{5-[(2-氯-4-氟苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 30
1-{1-(环己基甲基)-5-[(4-氟-2-甲基苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 31
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 33
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 34
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2-氟-5-甲基苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 35
1-{5-[(2-氯-5-氟苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 37
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2，5-二氯苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 38
1-{5-[(2-氯-5-甲基苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 39
1-[5-(苄氧基)-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；实施例 4
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 135
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(3-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 136
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(4-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 137
1-{5-[(2-氯苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 138
1-{5-[(3-氯苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 139
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 141
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(3-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 142
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 144
1-{5-[(2-氯-4-氟苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 145
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(4-氟-2-甲基苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 146
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 147
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 148
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2-氟-5-甲基苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 149
1-{5-[(2-氯-5-氟苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 150
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2，5-二氯苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 151
1-{5-[(2-氯-5-甲基苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 152
1-[5-(苄氧基)-1-(3，3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；实施例 264
1-{5-[(3-氯苄基)氧基]-1-(3，3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 265
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(3，3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 266
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(3，3-二甲基-丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 267
1-[5-(苄氧基)-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；实施例 268
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 269
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 270
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(3-甲氧基-3-甲基-丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 274
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 275
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2，4，5-三氟苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 280
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2，4，5-三氟苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(2-环戊基乙基)-5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基乙胺；实施例 315
N-甲基-1-{1-(3-甲基丁基)-5-[(2，4，5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲胺；实施例 283
1-{1-(3，3-二甲基丁基)-5-[(2，4，5-三氟苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 284
1-{1-(4-氟苄基)-5-[(2-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 218
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 219
1-{1-(4-氟苄基)-5-[(2，4，5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2-氟苄基)氧基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 228
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 230
N-甲基-1-{1-(4-甲基苄基)-5-[(2，4，5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲胺；实施例 286
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；没有实施例
1-{1-(4-甲氧基苄基)-5-[(2，4，5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 285
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 131
1-{5-[(4-氟苄基)氧基]-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 369
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 256
1-{1-(2，2-二甲基丙基)-5-[(4-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 375
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(2，2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 258
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(2，2-二甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 259
1-{5-[(2-氟苄基)氧基]-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 381
1-{5-[(4-氟苄基)氧基]-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 383
1-(5-[(4-氟苄基)氧基]-1-{[1-(三氟甲基)-环戊基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-N-甲基甲胺；实施例 446
1-(5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-{[1-(三氟-甲基)环戊基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-N-甲基-甲胺；实施例 447
1-(5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-{[1-(三氟-甲基)环戊基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-N-甲基-甲胺；实施例 448
(-)-1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 474
(+)-1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 475
(-)-1-{1-(2-环戊基乙基)-5-[(2，5-二氟苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基乙胺；实施例 476
(+)-1-{1-(2-环戊基乙基)-5-[(2，5-二氟苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基乙胺；实施例 477
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(3-氟-3-甲基-丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 481，和
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(3-氟-3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；实施例 482。
化合物(1)的工序
以下，对于化合物(1)的工序进行说明。
本发明的吡唑化合物可以由本领域公知的化合物，通过使用下述工序或与其类似的工序、且也可以任选地将本领域技术人员已知的合成工序组合来进行制备。这里所用的起始化合物可以是本领域公知的化合物，或者也可以通过使用实施例中的下述工序或与其类似的工序、且也可任选地将本领域技术人员已知的合成工序组合来进行制备。
工序1
在化合物(1)中，R2和X为氢原子的化合物 [即化合物(A-4)]或其盐可以通过例如下述工序来制备:
其中
R1，R3，R4，R5，R6，R7，A和n与上述[1]中的定义相同，
La是氧原子或硫原子，
LG 为离去基团，包括例如碘原子，溴原子，氯原子，和被取代的磺酰基氧基、例如对甲苯磺酰基氧基，苯磺酰基氧基和甲磺酰基氧基，且
PG为氨基上的保护基团，包括例如叔丁氧基羰基和苄氧基羰基。
步骤(i)
化合物(A-3)或其盐可以通过使化合物(A-1)或其盐与化合物(A-2)反应来得到。该反应可以通过使化合物在碱和/或相转移催化剂的存在或不存在下、在适当的惰性溶剂中于约-20℃至上述溶剂的沸点的温度反应10分钟～48小时来实施。
这里使用的碱包括例如有机碱、例如三乙胺和吡啶；无机碱、例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢化钠，氢氧化钾，氧化银和碳酸银；和金属醇盐、例如叔丁醇钾。这里使用的相转移催化剂包括例如四丁基硫酸氢铵。这里所用的惰性溶剂包括例如芳族烃、例如苯和甲苯；醚系溶剂、例如二乙基醚，四氢呋喃(THF)和1，4-二噁烷；低级醇、例如甲醇，乙醇和异丙醇；非质子极性溶剂、例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和乙腈；和它们的混合溶剂。优选地，该溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和乙腈。这里使用的离去基团(LG) 优选包括卤素原子、例如氯原子，溴原子和碘原子，和被取代的磺酰基氧基、例如对甲苯磺酰基氧基，苯磺酰基氧基和甲磺酰基氧基；更优选是卤素原子、例如氯原子，溴原子和碘原子。
步骤(ii)
化合物(A-3)的氨基上的保护基团(PG)可以通过适当的方法去保护，得到期望的化合物(A-4)。如果氨基上的保护基团(PG)为Boc基团，则该去保护可以通过在适当的惰性溶剂中、在约-20℃至上述溶剂的沸点的温度下用无机酸(例如盐酸和硫酸)或有机酸(例如三氟醋酸)处理化合物(A-3)来实施。这里所使用的惰性溶剂包括例如芳族烃、例如苯和甲苯；醚系溶剂、例如二乙基醚，四氢呋喃(THF)和1，4-二噁烷；低级醇、例如甲醇，乙醇和异丙醇；非质子极性溶剂、例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)；和它们的混合溶剂。
如果PG为苄氧基羰基，则该去保护可以通过在适当的惰性溶剂中、在约-20℃ 至上述溶剂的沸点的温度下用钯催化剂(例如钯碳和氢氧化钯)进行氢化反应来实施。这里所用的惰性溶剂包括例如芳族烃、例如苯和甲苯；醚系溶剂、例如二乙基醚，四氢呋喃(THF)和1，4-二噁烷；低级醇、例如甲醇，乙醇和异丙醇；非质子极性溶剂、例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)；和它们的混合溶剂。
工序2
在化合物(1)中，L为氨基且R2和X 为氢原子的化合物[即 化合物(A-9)]或其盐可以通过例如下述工序来制备:
其中
R1，R3，R4，R5，R6，R7，R10，A，PG和n如上述那样定义，且
R10a 是C1-6烷基。
步骤(i)
化合物(A-6)可以通过使化合物(A-1-c)或其盐和化合物(A-5)或其盐反应以形成酰胺键来得到。在形成酰胺键的反应中，化合物(A-5)的羧基可以通过使用了亚硫酰氯，草酰氯等的酰基氯方法或使用了氯甲酸酯或特戊酰氯的混合酸酐法活化，或通过缩合剂、例如二环己基碳化二亚胺(DCC)，1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳化二亚胺(EDC或WSC)和1，1'-羰基-二咪唑(CDI)进行活化，然后该化合物(A-5)可以与化合物(A-1-c)反应。
步骤(ii)
化合物(A-7) 可以通过使化合物(A-6) 在适当的惰性溶剂中、在约-20℃至上述溶剂的沸点的温度下与适当的还原剂反应10分钟～48小时来得到。这里使用的适当的还原剂包括例如氢化锂铝和乙硼烷。这里使用的适当的惰性溶剂包括例如芳族烃、例如苯和甲苯；和醚系溶剂、例如二乙基醚，四氢呋喃(THF)和1，4-二噁烷。
步骤(iii)
化合物(A-8)可以通过用与R10a对应的烷基卤化物在适当的惰性溶剂中、在约-20℃至上述溶剂的沸点的温度下、在适当的碱的存在下进行化合物(A-7) 的烷基化反应来得到。这里使用的适当的惰性溶剂包括例如芳族烃、例如苯和甲苯；醚系溶剂、例如二乙基醚，四氢呋喃(THF)和1，4-二噁烷；低级醇、例如甲醇，乙醇和异丙醇；非质子极性溶剂、例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和乙腈；和它们的混合溶剂。这里所用的适当的碱包括例如无机碱、例如碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢化钠和氢化钾；和金属醇盐、例如叔丁醇钾。
步骤(iv)
该期望的化合物(A-9) 可以通过以与工序1的步骤(ii)中相同的方式将化合物(A-7)或化合物(A-8) 的氨基去保护来得到。
工序3
在化合物(1)中，化合物(A-12)或其盐可以通过下述工序来制备:
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，A，n和LG如上述那样定义。
化合物(A-12)或其盐可以通过使化合物(A-10)或其盐与化合物(A-11)或其盐反应来得到。该反应可以在碱和/或相转移催化剂的存在或不存在下、在适当的惰性溶剂中于约-20℃至上述溶剂的沸点的温度下实施10分钟～48小时。这里所用的碱包括例如有机碱、例如三乙胺和吡啶；无机碱、例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢化钠和氢氧化钾；和金属醇盐、例如甲醇钠和叔丁醇钾。这里所用的相转移催化剂包括例如四丁基硫酸氢-铵。这里所用的惰性溶剂包括例如芳族烃、例如苯和甲苯；醚系溶剂、例如二乙基醚，四氢呋喃(THF)和1，4-二噁烷；低级醇、例如甲醇，乙醇和异丙醇；非质子极性溶剂、例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和乙腈；和它们的混合溶剂。这里所用的离去基团(LG)优选包括卤素原子、例如氯原子，溴原子和碘原子，和被取代的磺酰基氧基、例如对甲苯磺酰基氧基，苯-磺酰基氧基和甲磺酰基氧基。
工序4
在化合物(1)中，R3，R4和X为氢原子的化合物[即化合物(A-15)]或其盐可以通过例如下述工序来制备:
其中
R1，R2，R5，R6，R7，A和n如上述那样定义，且
Ra 是氢原子或C1-6烷基。
步骤(i)
化合物(A-14)或其盐可以通过使化合物(A-13)或其盐和化合物(A-11)或其盐反应以将它们经由酰胺键结合来得到。在Ra为氢原子时的形成酰胺键的反应中，化合物(A-13)的羧基可以通过使用了亚硫酰氯，草酰氯等的酰基氯方法或使用了氯甲酸酯或特戊酰氯的混合酸酐法活化，或通过缩合剂、例如二环己基碳化二亚胺(DCC)，1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳化二亚胺(EDC或WSC)和1，1'-羰基-二咪唑(CDI)进行活化，然后该化合物(A-13)可以与化合物(A-11)反应。当Ra 为C1-6烷基时，形成酰胺键的反应可以通过使化合物(A-13)和化合物(A-11)或其盐在适当的酸或碱的存在或不存在下、在适当的惰性溶剂中或不存在溶剂下、在约-20℃至上述溶剂的沸点的温度下反应10分钟～48小时来实施。这里所用的适当的碱包括例如有机碱、例如三乙胺和吡啶；无机碱、例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢化钠和氢氧化钾。这里所用的适当的酸包括有机酸、例如对甲苯磺酸，乙酸和三氟醋酸；无机酸、例如盐酸和硫酸；和路易斯酸、例如氯化铝。这里所用的适当的惰性溶剂包括例如芳族烃、例如苯和甲苯；醚系溶剂、例如二乙基醚，四氢呋喃(THF)和1，4-二噁烷；低级醇、例如甲醇，乙醇和异丙醇；非质子极性溶剂、例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)；和它们的混合溶剂。
步骤(ii)
该步骤可以通过使化合物(A-14) 与适当的还原剂在适当的惰性溶剂中、在约-78℃至上述溶剂的沸点的温度下反应10分钟～48小时来实施。这里所用的适当的还原剂包括例如氢化锂铝和乙硼烷。这里所用的适当的惰性溶剂包括例如芳族烃、例如苯和甲苯；和醚系溶剂、例如二乙基醚，四氢呋喃(THF)和1，4-二噁烷。
工序5
在化合物(1)中，R3和X为氢原子的化合物[即化合物(A-17)]或其盐可以通过例如下述工序制备:
其中，R1，R2，R4，R5，R6，R7，A和n如上述那样定义。
期望的化合物(A-17)或其盐可以通过使化合物(A-16)和化合物(A-11)或其盐在适当的惰性溶剂中、在适当的酸的存在或不存在下、在约-78℃至上述溶剂的沸点的温度下用适当的还原剂在还原性的氨基化条件下进行反应来得到。这里所用的惰性溶剂包括例如芳族烃、例如苯和甲苯；醚系溶剂、例如二乙基醚，四氢呋喃(THF)和1，4-二噁烷；低级醇、例如甲醇，乙醇和异丙醇；非质子极性溶剂、例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和乙腈；乙酸；水；和它们的混合溶剂。这里所用的适当的酸包括无机酸、例如磷酸，盐酸和硫酸；和有机酸、例如乙酸和三氟醋酸。这里所用的还原剂包括例如氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠和硼氢化钠。化合物(A-16)和化合物(A-11)或其盐可以通过简单地将它们混合来反应，或者逐步地首先形成其亚胺，然后将其还原。
工序6
在化合物(1)中，吡唑环的4-位被卤素原子取代了的化合物[即 化合物(A-20)]或其盐可以通过例如下述工序来制备:
其中，
R1，R3，R4，R5，R6，R7，A，L，n和PG如上述那样定义，且
Xa是卤素原子，例如氟原子，氯原子和溴原子。
步骤(i)
化合物(A-19)可以通过使化合物(A-18)在适当的惰性溶剂、在约-78℃至上述溶剂的沸点的温度下与合适的卤化剂进行反应来得到。这里所用的适当的惰性溶剂包括低级醇、例如甲醇，乙醇和异丙醇；和非质子极性溶剂、例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。对于这里所用的合适的卤化剂，当Xa 为氯原子时，包括N-氯琥珀酰亚胺(NCS)，当Xa为溴原子时，包括N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)和5，5-二甲基-1，3-二溴乙内酰脲，当Xa 为碘原子时包括N-碘琥珀酰亚胺(NIS)，和当Xa是氟原子时，包括1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮化双环[2.2.2]-辛烷双(四氟硼酸盐) [Selectfluor(注册商标)]。
步骤(ii)
期望的化合物(A-20)可以通过以与工序1的步骤(ii)同样的方式将氨基去保护来得到。
工序7
在化合物(1)中，吡唑环的4-位用烷基取代了的化合物[即化合物(A-23)]或其盐可以通过例如下述工序来制备:
其中，
R1，R3，R4，R5，R6，R7，A，L，n和PG如上述那样定义，
Xb 是氯原子，溴原子或碘原子，且
Xc 是任选被氟原子取代的C1-6烷基，例如甲基和三氟甲基。
步骤(i)
如果 Xc为甲基，则化合物(A-22)可以通过使化合物(A-21) 在适当的惰性溶剂中、在约-78℃至上述溶剂的沸点的温度下、在0价的钯催化剂[例如四（三苯基膦）钯(0)，双(二亚苄基丙酮)钯(0)和双(三叔丁基膦)钯(0)]的存在下、与烷基硼酸(例如甲基硼酸)，烷基铝(例如三甲基铝)或烷基锌试剂(例如甲基氯化锌)反应来得到。如果Xc为三氟甲基，则化合物(A-22) 可以根据例如J. Fluorine. Chem. 2007，128(10)，1318.和Eur. J. Org. Chem. 1998，(2)，335中记载的方法来得到。具体地，化合物(A-21)可以通过在单价酮酸盐 [例如碘化铜(I)]的存在下与三氟乙酸甲酯或三氟乙酸钠反应来得到。
步骤(ii)
该期望的化合物(A-23)可以通过以与工序1的步骤(ii)中相同的方式进行氨基的去保护来得到。
工序8(氨基中取代基的引入)
其中，
R1，R3，R4，R5，R6，R7，A，L，X和n如上述那样定义，且
R2a 为C1-6烷基或C3-8环烷基。
化合物(A-25) 可以通过以与工序3～5中相同的方式使化合物(A-24) 与对应于R2a的烷基化剂，醛，酮，羧酸或酯反应来制备.
工序9
La 为氧原子 [即化合物(A-1-a)]或La 为硫原子 [即 化合物(A-1-b)]的工序1中的化合物(A-1)可以通过下述工序来制备:
其中，
R1，R3，R4，R5和PG如上述那样定义，
M是碱金属、例如钠和钾，或碱土金属、例如镁和钙，且
R是C1-6烷基。
步骤(i)～(ii)
化合物(B-3) 可以由化合物(B-1)和化合物(B-2)或其盐、以与例如Tetrahedron，60(2004)，1731-1848)中记载的相同方式制备。具体地，化合物(B-3) 可以通过用羰基二咪唑(CDI)在适当的惰性溶剂中、在约-20℃～30℃的温度下将化合物(B-1)活化，然后使化合物(B-1)在适当的酸或碱的存在下、在约-20℃至上述溶剂的沸点的温度下与化合物(B-2)反应来得到。这里所用的适当的惰性溶剂包括例如芳族烃、例如苯和甲苯；醚系溶剂、例如二乙基醚，四氢呋喃(THF)和1，4-二噁烷；和它们的混合溶剂。这里所用的适当的酸包括氯化镁。化合物(A-1-a) 可以通过使化合物(B-3)和化合物(B-4)在适当的酸或碱的存在下、在适当的惰性溶剂中或在溶剂不存在下、在约-20℃至上述溶剂的沸点的温度下反应10分钟～48小时来制备。这里所用的适当的碱包括例如有机碱、例如三乙胺和吡啶；金属醇盐、例如叔丁醇钾；和无机碱、例如碳酸钠，碳酸钾和碳酸铯。这里所用的适当的酸包括有机酸、例如对甲苯磺酸，甲磺酸，乙酸和三氟醋酸；和无机酸、例如盐酸，硫酸和磷酸。这里所用的适当的惰性溶剂包括例如芳族烃、例如苯和甲苯；醚系溶剂、例如二乙基醚，四氢呋喃(THF)和1，4-二噁烷；低级醇、例如甲醇，乙醇和异丙醇；非质子极性溶剂、例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)；和它们的混合溶剂。
步骤(iii)
化合物(A-1-b)可以通过使化合物(A-1-a) 在适当的惰性溶剂中或不存在溶剂下、在约-20℃至上述溶剂的沸点的温度下与劳氏试剂反应来制备。这里所用的适当的惰性溶剂包括例如芳族烃、例如苯和甲苯；和醚系溶剂、例如二乙基醚，四氢呋喃(THF)和1，4-二噁烷。
工序10
基于Journal of Heterocyclic Chemistry，2009，39中记载的工序，工序2中的化合物(A-1-c)可以通过下述工序来制备:
其中R1，R3，R4，R5，PG和R如上述那样定义。
步骤(i)
化合物(B-6) 可以通过使化合物(B-5)在适当的惰性溶剂中、在约-78℃至上述溶剂的沸点的温度下与阴离子反应来得到，所述阴离子通过使乙腈与适当的碱反应来产生。这里所用的适当的惰性溶剂包括例如芳族烃、例如苯和甲苯；和醚系溶剂、例如二乙基醚，四氢呋喃(THF)和1，4-二噁烷。这里所用的适当的碱包括例如无机碱、例如氢化钠和氢氧化钾和金属醇盐、例如甲醇钠和叔丁醇钾。
步骤(ii)
化合物(A-1-c)可以通过以与工序9的步骤(ii)中相同的方式使化合物(B-6)和化合物(B-4)反应来得到。
工序11
工序3～5中的化合物(A-10)，化合物(A-13)和化合物(A-16)可以通过下述工序来制备:
其中
R3，R4，R5，R6，R7，LG，n，A和Ra如上述那样定义，且
M1为氢原子，碱金属、例如钠和钾，或碱土金属、例如镁和钙。
步骤(i)
基于Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，17(2007)，5567中记载的工序，化合物(B-8)可以通过使化合物(B-7)在适当的酸或碱的存在下、在适当的惰性溶剂中或不存在溶剂下、在约-20℃至上述溶剂的沸点的温度下与化合物(B-4)反应10分钟～48小时来制备。这里所用的适当的碱包括例如胺类、例如三乙胺和吡啶；和无机碱、例如碳酸钠，碳酸钾和碳酸铯。这里所用的适当的酸包括有机酸、例如对甲苯磺酸，甲磺酸，乙酸和三氟醋酸；和无机酸、例如盐酸，硫酸和磷酸。这里所用的适当的惰性溶剂包括例如芳族烃、例如苯和甲苯；醚系溶剂、例如二乙基醚，四氢呋喃(THF)和1，4-二噁烷；低级醇、例如甲醇，乙醇和异丙醇；非质子极性溶剂、例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)；和它们的混合溶剂。
步骤(ii)
化合物(A-13)可以通过利用与工序1的步骤(i)中相同的方式使化合物(B-8)和化合物(A-2)反应来得到。
步骤(iii)～(vii)
如果需要，化合物(A-13) 可以通过在本领域中通常使用的一般工序而被转换为化合物(A-10)或化合物(A-16)(参考例如Comprehensive Organic Transformations，R. C. Larock，1989)。
工序12
在化合物(1)中，化合物(A-12-a)或其盐可以通过下述工序来制备:
其中
R1，R3，R4，R5，R6，R7，LG，n和A如上述那样定义，且
PG1 是氨基上的保护基团、例如叔丁氧基羰基和苄氧基羰基，或者连接在相同氮原子上的两个PG1基团可以与氮原子结合而形成环、例如邻苯二甲酰亚胺和琥珀酰亚胺。
步骤(i)
化合物(A-3-a)或化合物(A-3-b)或其盐可以通过使化合物(A-10)或其盐与化合物(B-10-a)或化合物(B-10-b)或其盐反应来得到。该反应可以在碱/或相转移催化剂的存在或不存在下、在适当的惰性溶剂中于约-20℃至上述溶剂的沸点的温度下实施10分钟～48小时。这里所用的碱包括例如有机碱、例如三乙胺和吡啶；无机碱、例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠和氢氧化钾；和金属醇盐、例如甲醇钠和叔丁醇钾。这里所用的相转移催化剂包括例如四丁基硫酸氢铵。这里所用的惰性溶剂包括例如芳族烃、例如苯和甲苯；醚系溶剂、例如二乙基醚，四氢呋喃(THF)和1，4-二噁烷；低级醇、例如甲醇，乙醇和异丙醇；非质子极性溶剂、例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和乙腈；和它们的混合溶剂。这里所用的离去基团(LG)优选包括卤素原子、例如氯原子，溴原子和碘原子；和被取代的磺酰基氧基、例如对甲苯磺酰基氧基，苯磺酰基氧基和甲磺酰基氧基。
步骤(ii)
该期望的化合物(A-12-a)可以通过以与工序1的步骤(ii)中相同的方式将氨基去保护来得到。如果结合在相同氮原子上的两个PG1与该氮原子结合而形成邻苯二甲酰亚胺或琥珀酰亚胺的环，则该步骤可以通过使该化合物与氨基化合物(例如肼一水合物和甲胺)在适当的惰性溶剂中或不存在溶剂下、在约-20℃至上述溶剂的沸点的温度下反应10分钟～48小时来实施。这里所用的惰性溶剂包括例如芳族烃、例如苯和甲苯；醚系溶剂、例如二乙基醚，四氢呋喃(THF)和1，4-二噁烷；低级醇、例如甲醇，乙醇和异丙醇；和它们的混合溶剂。
除非另有说明，上述工序中使用的起始物质和试剂可以从商业上获得或可以由公知的化合物利用公知的方法来制备。此外，上述化合物(1)的官能团可以被修饰来制备化合物(1)的不同类型。官能团的修饰可以根据在本领域通常使用的一般方法来实施(例如参考Comprehensive Organic Transformations，R. C. Larock，1989)。
在上面所示的工序中，在除了反应位点以外的官能团可以在给出的反应条件下反应或不适于实施给出的工序时，期望的化合物可以通过首先用适当的保护基团保护官能团，然后实施反应并将保护基团去保护来得到。这里所用的保护基团包括例如Protective Groups in Organic Synthesis，T. W. Greene，John Wiley & Sons Inc.，1981中记载的通常的保护基团。具体地，胺上的保护基团包括例如乙氧基羰基，叔丁氧基羰基，苄氧基-羰基，乙酰基，苯甲酰基和苄基。羟基上的保护基团包括例如三烷基甲硅烷基，乙酰基，苯甲酰基和苄基。酮的保护基团包括例如二甲基乙缩醛，1，3-二噁烷，1，3-二氧戊环，S，S'-二甲基二硫缩醛，1，3-二噻烷和肟。
保护基团可以根据合成有机化学(例如参考上述引用的Protective Groups in Organic Synthesis)中通常使用的方法和其它类似方法来引入或去保护。
上述工序中的中间体和期望的化合物可以根据一般在合成有机化学中使用的纯化方法、例如中和，过滤，萃取，洗涤，干燥，浓缩，重结晶，各种色谱法等分离和纯化。此外，中间体可以在没有特别纯化的情况下用于随后的反应。
化合物(1)或其药学上可接受的盐可以包括其互变异构体。该互变异构体包括例如下述式子:
除了互变异构体，本发明还包括其它可能的异构体、例如光学异构体，立体异构体，结构异构体和旋转异构体，和它们的混合物。例如在化合物(1)的光学异构体存在时，其各光学异构体也包含在化合物(1)中。该异构体可以通过公知的合成和分离方法、例如色谱法和重结晶进行分离和纯化。
化合物(1)的各光学异构体可以根据本领域技术人员公知的旋光拆分方法分离。例如根据通常的方法，该分离可以通过下述来实施，即，与光学活性酸形成非对映的盐，将非对映的盐分离成两种类型，然后将它们转变为游离碱。这里所用的光学活性酸包括例如一元羧酸、例如扁桃酸，N-苄氧基苯胺和乳酸；二元羧酸例如酒石酸，邻二异亚丙基酒石酸和苹果酸；和磺酸、例如樟脑磺酸和溴樟脑磺酸。这里所用的形成盐的温度包括室温至上述溶剂的沸点的温度。
此外，化合物(1)包括用同位素、例如3H，14C，35S和125I标记了的化合物，还包括1H 用氘、即 2H(D)代替了的化合物。
化合物(1)的药学上可接受的盐是通常使用的无毒的盐，包括例如酸加成盐、例如有机酸盐(例如醋酸盐，丙酸盐，三氟醋酸盐，马来酸盐，延胡索酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，甲酸盐和甲苯磺酸盐)和无机酸盐(例如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，硝酸盐和磷酸盐)；与氨基酸、例如精氨酸，天冬氨酸和谷氨酸的盐；金属盐、例如碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)；铵盐；和有机碱盐(例如三甲胺盐，三乙胺盐，吡啶盐，甲基吡啶盐，二环己基胺盐和N，N'-二苄基乙二胺盐)。
如果化合物(1) 以药学上可接受的盐的形式得到，则该化合物(1)的药学上可接受的盐可以通过直接纯化产物来得到。另一方面，如果化合物(1)以游离的形式得到，则该化合物(1)的药学上可接受的盐可以利用通常的方法得到，即将产物溶解或悬浮在适当的有机溶剂中，然后向其中添加酸或碱。例如，该盐可以通过在溶剂例如水，甲醇，乙醇，丙酮等中将产物与药学上可接受的酸或碱混合来形成。
此外，化合物(1)和其药学上可接受的盐可以作为含有水的水合物或含有各种溶剂例如乙醇的溶剂化物来存在，由此其水合物和溶剂化物也包括在本发明中。
如果化合物(1)或其药学上可接受的盐作为晶体而得到，多晶型可存在于晶体中，由此该多晶型也包含在本发明中。
本发明的吡唑化合物和其药学上可接受的盐具有人5-羟色胺再摄取抑制作用和5-HT2C 拮抗作用、特别是反相激动作用。由此该化合物和盐作为用于治疗由5-羟色胺神经系统调节的疾病或预防其复发的药物是有用的。由5-羟色胺神经系统调节的疾病包括例如抑郁和焦虑。根据精神疾病的分类，抑郁包括在情绪障碍中。情绪障碍主要包括抑郁障碍和双相障碍。更详细地，一般的抑郁包括例如(i)抑郁障碍、例如重度抑郁症，心情恶劣障碍和未有特殊说明的抑郁障碍，(ii) 抑郁，和(iii) 季节性情感障碍。本发明的化合物和其盐作为用于治疗上述疾病或预防其复发的药物是有用的。此外，本发明的化合物和其盐作为用于治疗(iv) 双相障碍中的重症抑郁发作、或预防其复发的药物也是有用的。另一方面，焦虑(焦虑性障碍)主要包括焦虑性障碍和恐惧。本发明的化合物和其盐作为用于治疗焦虑(焦虑性障碍)、例如(v) 心理失衡（恐慌障碍），强迫性神经失调，创伤后压力心理障碍症，急性应激障碍，一般化焦虑性障碍和由于一般医学条件（general medical condition）而产生的焦虑性障碍，(vi) 包含物质诱导性的焦虑性障碍的焦虑性障碍，(vii)广场恐怖症，(viii) 社交恐怖症，(ix) 回避型人格障碍，和(x) 心理生理性障碍、或预防其复发的药物是有用的。此外，本发明的化合物和其盐作为用于治疗与其它疾病例如精神分裂症和痴呆相关的抑郁和焦虑的症状、或预防其复发的药物也是有用的。而且，本发明的化合物和其盐也可以用于治疗记忆损伤、例如痴呆，健忘和与年龄相关的记忆损伤；包括神经性食欲不振和神经性饥饿的摄食行为障碍；肥胖；睡眠障碍；精神分裂症；药物成瘾、例如酒精，烟草，尼古丁，麻醉剂，精神兴奋药和精神药物；丛集性头疼；偏头痛；疼痛；阿尔茨海默病；慢性发作性偏头痛；与血管疾病有关的头痛；帕金森氏症，包括痴呆，帕金森氏征的抑郁和焦虑，安定药诱导的帕金森氏综合征和迟发性运动障碍；内分泌异常、例如高催乳素血症；血管痉挛(特别是在脑血管系统中)；高血压；与运动性和分泌的变化有关的消化系统疾病；和性功能障碍、例如早泄，或预防其复发。
本发明的吡唑化合物和其药学上可接受的盐的剂量根据患者的年龄和情况而有所不同；一般地，当患者为人时，每一位患者服用的日剂量可以为0.1 mg～约1000 mg，优选为1 mg～约100 mg。服用可以是一天一次或数次，且各次服药可以包括1、2或3个剂量。
如果本发明的吡唑化合物和其药学上可接受的盐被用于治疗，则它们可以作为药物组合物口服给予或肠胃外给予 [例如静脉注射，皮下，肌肉，鞘内，局部，直肠给药，经皮，经鼻和经肺(即通过肺)]。口服剂型包括例如片剂，胶囊，丸剂，颗粒，细粒剂，粉末，溶液，糖浆和悬浮液；和肠胃外剂型包括例如水性注射剂，非水性注射剂，栓剂，滴鼻剂，透皮吸收剂、例如洗液，乳液，软膏，乳膏，凝胶剂（jellies），凝胶，贴剂(例如带，透皮贴剂和泥敷剂)，外用散剂等。这些制剂可以根据目前熟知的技术来制成，且它们可以包含通常用于制剂领域的无毒和惰性的载体或赋形剂。
用于制剂的药学上可接受的载体包括一般在制剂领域中使用的、不与化合物(1)或其药学上可接受的盐反应的物质。具体地，包含化合物(1)或其药学上可接受的盐的药物组合物可以进一步包含用于制剂的载体，例如赋形剂，粘合剂，润滑剂，稳定剂，崩解剂，缓冲剂，增溶剂，等张剂，pH调节剂，表面活性剂，乳化剂，悬浮剂，分散剂，悬浮稳定化剂，增稠剂，粘度调节剂，凝胶化剂，无痛化剂，保存剂，增塑剂，经皮吸收促进剂，抗氧化剂，湿润剂，防腐剂，香料等。此外，该药物组合物可以任选地包含两种或更多种上述用于制剂的载体的混合物。
固体制剂、例如片剂可以通过将有效成分与例如药学上可接受的载体或一般在本领域中使用的赋形剂(例如乳糖，蔗糖和玉米淀粉)，粘合剂(例如结晶纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素)，崩解剂(例如羧甲基-纤维素钠和羧甲基淀粉钠)，润滑剂(例如硬脂酸和硬脂镁)和保存剂混合来进行制剂。
当肠胃外给药时，将有效成分溶解或悬浮在生理学上可接受的载体、例如水，盐水，油和葡萄糖水溶液中；如果需要可以向其中添加佐剂例如乳化剂、稳定剂，用于调节渗透压力的盐和/或缓冲液。
如果本发明的吡唑化合物和其药学上可接受的盐如上述用于药物用途，它们通常以与用于制剂的载体混合的制剂形式来服用。这种制剂可以根据通常的方法来制备。例如，本发明的药物组合物可以以0.05 wt%～99 wt%，优选0.05 wt%～80 wt%，更优选0.1 wt%～70 wt%，进而更优选0.1 wt%～50 wt%的量包含本发明的吡唑化合物和其药学上可接受的盐作为有效成分。该制剂可以包含对于治疗为有效的其他成分。
本发明的化合物的制剂可以例如是片剂，其可以通过将20 mg 实施例1的化合物，100 mg 乳糖，25 mg 结晶纤维素和1 mg 硬脂镁混合、并将该混合物压缩来制成。
为了提高效力，本发明的吡唑化合物和其药学上可接受的盐可以与药物(即并用药物)、例如抗抑郁剂，抗焦虑药，抗精神病药，多巴胺受体激动剂，抗帕金森病药物，抗癫痫药，抗癫痫药，镇痛药，激素制剂，偏头痛治疗药，肾上腺素β受体拮抗剂，痴呆治疗药物和情感障碍治疗药物联合使用。此外，为了减少副作用，本发明的吡唑化合物和其药学上可接受的盐可以与药物(即并用药物)、例如止吐药，睡眠诱导药物和抗痉挛药联合使用。本发明的化合物和附加的药物的服用时机没有限定，由此可以将它们同时或依次给服药对象服用。此外，本发明的化合物和附加的药物可以作为联合用药来使用。合用的药物的剂量可以不同，且可以基于临床实践上所用的量来决定。本发明化合物和合用的药物的比例可以基于例如给药对象，给药途径，疾病，症状，或药物的组合来决定。例如当给药对象是人时，相对于本发明的化合物1体积份，可以使用0.01～1000 体积份的合用的药物。
实施例
以下，通过参考例、实施例和试验更为具体地说明本发明，但本发明的技术范围不限于此。另外，以下参考例和实施例中所示的化合物名称未必按照IUPAC系统命名法命名。
下述缩写可用于参考例和实施例中。
Me: 甲基
Et: 乙基
n-Bu: 正丁基
n-Pent:正戊基
n-Hex: 正己基
n-Hep: 正庚基
Boc: 叔丁氧基羰基
DMSO: 二甲基亚砜
THF: 四氢呋喃
DMF: N，N-二甲基甲酰胺
CDI: 1，1'-羰基二咪唑
Ms: 甲磺酰基
Bn: 苄基
TFA: 三氟醋酸
DBU: 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
PTLC:制备薄层色谱法
Obs MS [M+1]: 观察到的质子化的分子
化合物可以通过质子核磁共振光谱(1H-NMR光谱)和质谱(LC-MS)来鉴定。在LC-MS 分析中，观察通过电喷雾电离质子化了的分子的质谱。
吡唑化合物的制备:
参考例1
{[1-(环戊基甲基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-甲基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
步骤(i)
在21℃～23℃向化合物(Ia)(142 g，0.75 mol)的THF(750 mL)溶液中每次少量地用15分钟加入CDI(134 g，0.83 mol)。将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后向其中加入氯化镁(92.8 g，0.98 mol)和丙二酸乙酯钾盐(166 g，0.98 mmol)。将该反应混合物在50℃搅拌2小时，冷却至室温，且在冷却该反应以保持内温为低于25℃的同时向其中加入水(1.5 L)。将该溶液用甲苯(2 L)萃取，接着将合并的有机层用5 % K2CO3(1.5 L)，水(x2，都为1.5 L)，5 % KHSO4(x2，1.5 L和1.0 L)和水(1.5 L)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，并将溶剂在减压下蒸发掉，得到为黄褐色油的化合物(IIa)(183 g，91 %)。
步骤(ii)
将(环戊基甲基)肼二盐酸盐(82.1 g，0.43 mol)和三乙胺(108 g，1.1 mol) 的乙醇(855 mL)溶液在55℃搅拌。在将该溶液均质化后，向其中加入化合物(IIa)(108.5 g，0.41 mol)。将该反应混合物在65℃搅拌约1小时并冷却至室温。向该混合物中加入5 % KHSO4(584 g)，然后加入水(876 mL)。将乙醇在减压下蒸发，直至总重量为1567 g。将浓缩的残余物用乙酸乙酯(x2，1.4 L和0.95 L)萃取，将合并的有机层用无水MgSO4干燥，并将溶剂在减压下蒸发掉。向该浓缩的残余物中加入乙酸乙酯(332 mL)，并将该混合物加热。在将固体溶解后，将溶液冷却至45℃并向其中加入化合物(IIIa)的晶种。将该混合物在43℃～45℃(内温)搅拌1小时，并将内温保持在43℃～45℃下用45分钟向其中滴加正己烷(332 mL)。将该混合物在相同条件下搅拌1小时，在缓慢冷却至10℃的同时搅拌3小时，然后在4℃～10℃(内温)搅拌1小时。通过过滤收集所得的沉淀物并用冷的正己烷/乙酸乙酯(1:1) 的混合物(116 mL)洗涤两次。将得到的粉末在减压下干燥，得到为白色固体的化合物(IIIa)(92.5 g，70 %)。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.20-1.75(8H，m)，1.46(9H，s)，2.23-2.35(1H，m)，2.84(3H，br s)，3.20(2H，s)，3.55(2H，d，J = 7.5 Hz)，4.10(2H，br s)。
将参考例2～30的下述化合物用与参考例1中相同的方式制备。
参考例2
{[1-(环丙基甲基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-甲基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.29-0.38(2H，m)，0.49-0.55(2H，m)，1.08-1.29(1H，m)，1.47(9H，s)，2.88(3H，br s)，3.23(2H，s)，3.51(2H，d，J = 7.0 Hz)，4.14(2H，br s)。
参考例3
{[1-(环丁基甲基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-甲基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.47(9H，s)，1.72-1.94(4H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.62-2.77(1H，m)，2.86(3H，br s)，3.21(2H，s)，3.67(2H，d，J = 7.3 Hz)，4.11(2H，br s)。
参考例4
{[1-(环己基甲基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-甲基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.87-1.06(2H，m)，1.10-1.31(4H，m)，1.47(9H，s)，1.61-1.81(5H，m)，3.12(3H，s)，3.23(2H，s)，3.48(2H，d，J = 7.0 Hz)，4.11(2H，s)。
参考例5
甲基{[5-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基-甲基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.21-1.72(14H，m)，1.79-1.93(1H，m)，2.86(3H，brs)，3.24(1H，s)，3.32-3.44(1H，m)，3.52-3.67(2H，m)，3.70-3.83(1H，m)，3.94-4.31(4H，m)。
参考例6
{[1-(1-环戊基乙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-甲基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.10-1.23(3H，m)，1.25(3H，d，J = 6.6 Hz)，1.37-1.66(13H，m)，1.72-1.83(1H，m)，2.16(1H，tdd，J = 16.9，7.7，2.1 Hz)，2.83(3H，br s)，3.20(2H，s)，3.90-4.00(1H，m)，4.03-4.17(2H，m)。
参考例7
{[1-(1-环己基乙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-甲基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.88-1.06(2H，m)，1.07-1.23(4H，m)，1.26(3H，d，J = 6.8 Hz)，1.47(9H，s)，1.52-1.88(5H，m)，2.86(3H，s)，3.23(2H，s)，3.89-4.00(1H，m)，4.11(2H，s)。
参考例8
{[1-(1-环己基丙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-甲基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.78(3H，t，J = 7.3 Hz)，0.88-1.26(5H，m)，1.47(9H，s)，1.55-1.88(8H)，2.85(3H，s)，3.26(2H，s)，3.73(1H，m)，4.12(2H，s)。
参考例9
{[1-(双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.07-1.20(4H，m)，1.31-1.55(13H，m)，1.87-1.96(1H，m)，2.03-2.07(1H，m)，2.22-2.26(1H，m)，2.87(3H，br s)，3.22(2H，br s)，3.43(2H，ddd，J = 36.3，13.8，7.8 Hz)，4.07-4.16(2H，m)。
参考例10
甲基{[1-(7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.34-1.74(15H，m)，2.13-2.22(1H，m)，2.88(3H，br s)，3.23(2H，s)，3.53(2H，br ddd，J = 38.7，13.8，7.5 Hz)，4.11(2H，br s)，4.41(1H，d，J = 4.4 Hz)，4.58(1H，t，J = 4.6 Hz)。
参考例11
甲基{[1-(2-氧杂双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.43-1.76(15H，m)，1.94-2.04(3H，m)，2.86(3H，br s)，3.23(2H，br s)，3.64-3.92(3H，m)，4.02-4.24(3H，m)。
参考例12
({1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基}甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.39(2H，m)，1.47(9H，s)，1.59-1.90(5H，m)，2.09(2H，m)，2.87(3H，s)，3.24(2H，s)，3.56(2H，d，J = 6.8 Hz)，4.11(2H，br s)。
参考例13
({1-[(1-氟环己基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基}甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 1.15-1.69(17H，m)，1.74-1.88(2H，m)，2.86(3H，brs)，3.25(2H，s)，3.79(2H，d，J = 19.5 Hz)，4.13(2H，brs)。
参考例14
{[1-(2-环戊基乙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.12(2H，m)，1.47(9H，s)，1.47-1.88(9H，m)，2.87(3H，s)，3.22(2H，s)，3.65(2H，t，J = 7.2 Hz)，4.12(2H，s)。
参考例15
[(1-丁基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基)-甲基]甲基氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 0.94(3H，t，J = 7.3 Hz)，1.34(2H，m)，1.47(9H，s)，1.66(2H，quin，J = 7.3 Hz)，2.87(3H，s)，3.22(2H，s)，3.64(2H，t，J = 7.2 Hz)，4.12(2H，s)。
参考例16
甲基[(5-氧代-1-戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.89(3H，t，J = 7.0 Hz)，1.24-1.40(4H，m)，1.47(9H，s)，1.67(2H，quin，J = 7.2 Hz)，2.87(3H，s)，3.22(2H，s)，3.63(2H，t，J = 7.2 Hz)，4.12(2H，s)。
参考例17
[(1-己基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基)-甲基]甲基氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.88(3H，t，J = 6.7 Hz)，1.22-1.36(6H，m)，1.47(9H，s)，1.61-1.73(2H，m)，2.87(3H，br s)，3.22(2H，s)，3.63(2H，t，J = 7.2 Hz)，4.07-4.17(2H，m)。
参考例18
[(1-庚基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基)-甲基]甲基氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.88(3H，t，J = 7.2 Hz)，1.24-1.35(8H，m)，1.47(9H，s)，1.66(2H，m)，2.87(3H，s)，3.22(2H，s)，3.63(2H，t，J = 7.2 Hz)，4.12(2H，s)。
参考例19
甲基{[5-氧代-1-(戊-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.83(6H，t，J = 7.3 Hz)，1.47(9H，s)，1.68(4H，m)，2.86(3H，br s)，3.27(2H，s)，3.91(1H，tt，J = 8.8，4.0 Hz)，4.12(2H，br s)。
参考例20
甲基{[1-(2-甲基丙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.92(6H，d，J = 6.8 Hz)，1.47(9H，s)，2.03-2.12(1H，m)，2.87(3H，br s)，3.24(2H，s)，3.46(2H，d，J = 7.2 Hz)，4.07-4.16(2H，m)。
参考例21
{[1-(2，2-二甲基丙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 0.96(9H，s)，1.47(9H，s)，2.87(3H，br s)，3.22(2H，s)，3.45(2H，s)，4.07-4.14(2H，m)。
参考例22
{[1-(3，3-二甲基丁基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.96(9H，s)，1.47(9H，s)，1.56-1.61(2H，m)，2.87(3H，br s)，3.20(2H，br s)，3.63-3.69(2H，m)，4.12(2H，br s)。
参考例23
{[1-(2-乙基丁基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.89(6H，t，J = 7.5 Hz)，1.26-1.38(4H，m)，1.47(9H，s)，1.67-1.77(1H，m)，2.86(3H，br s)，3.22(2H，br s)，3.54(2H，d，J = 7.0 Hz)，4.11(2H，br s)。
参考例24
甲基{[1-(3-甲基丁基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.94(6H，d，J = 6.1 Hz)，1.47(9H，s)，1.53-1.68(3H，m)，2.87(3H，br s)，3.22(2H，br s)，3.66(2H，br t，J = 7.2 Hz)，4.11(2H，br s)。
参考例25
甲基{[5-氧代-1-(4，4，4-三氟丁基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.47(9H，s)，1.90-2.23(4H，m)，2.88(3H，s)，3.25(2H，s)，3.72(2H，t，J = 6.8 Hz)，4.12(2H，s)。
参考例26
{[1-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.20(6H，s)，1.47(9H，s)，1.82-1.88(2H，m)，2.86(3H，br s)，3.17-3.26(5H，m)，3.68-3.77(2H，m)，4.08-4.14(2H，m)。
参考例27
甲基({1-[(1-甲基环己基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基}甲基)氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.94(3H，s)，1.24-1.56(19H，m)，2.87(3H，s)，3.21(2H，s)，3.48(2H，s)，4.11(2H，s)。
参考例28
甲基({1-[(2-甲基环己基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基}甲基)氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.93(3H，d，J = 7.2 Hz)，1.14-1.45(7H，m)，1.47(9H，s)，1.65(1H，m)，1.81(1H，m)，2.01(1H，m)，2.86(3H，s)，3.22(2H，s)，3.49(1H，dd，J = 12.3，5.9 Hz)，3.57(1H，dd，J = 12.3，6.9 Hz)，4.11(2H，s)。
参考例29
甲基({1-[(3-甲基环己基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基}甲基)氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.63(1H，m)，0.74-0.95(5H，m)，1.13-1.42(2H，m)，1.47(9H，s)，1.55-1.85(5H，m)，2.87(3H，s)，3.23(2H，s)，3.47(2H，d，J = 7.2 Hz)，4.11(2H，br s)。
参考例30
甲基({1-[(4-甲基环己基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基}甲基)氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.92(3H，d，J = 7.0 Hz)，1.24-1.73(18H，m)，1.97(1H，m)，2.86(3H，s)，3.23(2H，s)，3.59(2H，d，J = 7.7 Hz)，4.12(2H，br s)。
参考例31
{1-[1-(环戊基甲基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
除了使用N-叔丁氧基羰基-N-甲基苯胺之外，其它用与参考例1中相同的方式制备标题化合物。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.14-1.87(20H，m)，2.32(1H，m)，2.68(3H，s)，3.17(2H，m)，3.58(2H，d，J = 7.5 Hz)，5.11(1H，br s)。
参考例32～35的化合物用与参考例31中相同的方式制备。
参考例32
{1-[1-(环己基甲基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.97(2H，m)，1.20(4H，m)，1.39(3H，d，7.0 Hz)，1.47(9H，s)，1.68(5H，m)，2.69(3H，s)，3.17(2H，m)，3.45(1H，dd，J = 14.0，7.1 Hz)，3.51(1H，dd，J = 14.0，7.4 Hz)，5.09(1H，br s)。
参考例33
{1-[1-(2-环戊基乙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.12(2H，m)，1.40(3H，d，J = 7.0 HZ)，1.47-1.87(18H，m)，2.69(3H，s)，3.16(2H，m)，3.62(1H，dt，J = 14.3，7.1 Hz)，3.68(1H，dt，J = 14.3，7.1 Hz)，4.95(1H，br s)。
参考例34
{1-[1-(2-环己基乙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.81-1.81(25H，m)，2.68(3H，s)，3.16(2H，m)，3.64(1H，dt，J = 14.5，7.2 Hz)，3.70(1H，dt，J = 14.5，7.5 Hz)，4.96(1H，br s)。
参考例35
{1-[1-(2-乙基丁基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.87(6H，t，J = 7.4 Hz)，1.29(4H，m)，1.36(3H，d，J = 7.2 Hz)，1.45(9H，s)，1.71(1H，m)，2.66(3H，s)，3.14(2H，m)，3.53(2H，d，J = 7.0 Hz)，5.05(1H，br s)。
参考例36
[(1-苄基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基)甲基]甲基氨基甲酸叔丁基酯
步骤(i)
向化合物(Ib)(1.32 g，6.3 mmol) 在乙酸(13 mL)和甲苯(6.3 mL)的混合物中的溶液中加入化合物(IIb)(1.00 g，6.3 mmol) 的水(6.3 mL)溶液。将该反应混合物在80℃搅拌4小时，在120℃搅拌3小时，然后在130℃搅拌3小时。将溶剂在减压下蒸发掉并将水(3 mL)加入到浓缩的残余物中。通过过滤收集所得的固体并向其中加入甲苯(5 mL)。将该混合物在回流下加热1小时，缓慢冷却至0℃，并在0℃搅拌1小时。通过过滤收集固体并在减压下干燥，得到化合物(IIIb)(919 mg，59 %)。
步骤(ii)～(iii)
在室温下向化合物(IIIb)(710 mg，2.9 mmol)和K2CO3(418 mg，3.0 mmol) 的二甲基甲酰胺(8.6 mL)溶液中加入苄基溴(360 μL，3.0 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。滤去上述盐，将溶剂在减压下蒸发掉，并将该浓缩的残余物通过硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到化合物(IVb)的粗产物，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。将所得的化合物(IVb)溶解在四氢呋喃(14 mL)中，在室温下向其中以每次少量添加氢化铝锂(131 mg，3.4 mmol)，并将该反应混合物搅拌30分钟。向该反应溶液中加入水(150 μL)，2 mol/L NaOH水溶液(150 μL)和水(450 μL)。将该混合物在室温下搅拌20分钟，通过Celite将所得沉淀物滤去，将滤液浓缩，并将该浓缩的残余物通过硅胶柱层析法(正己烷: 乙酸乙酯= 1:1 ---> 乙酸乙酯)纯化，得到化合物(Vb)(608 mg，72 %)。
步骤(iv)～(v)
在0℃向化合物(Vb)(607 mg，2.1 mmol)和三乙胺(282 μL，4.2 mmol) 在二氯甲烷(6.2 mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(239 μL，3.1 mmol)，并将该反应混合物在相同条件下搅拌30分钟。向该混合物中以每次少量添加40 % 甲胺-甲醇(6.2 mL)，并将该反应混合物搅拌一夜，同时缓慢升温至室温。向生成物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将该混合物用10 % 甲醇-氯仿萃取，将有机层用无水Na2SO4干燥，并将溶剂在减压下蒸发掉，得到化合物(VIb) 的粗产物，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。将所得的化合物(VIb)和三乙胺(282 μL，4.2 mmol)溶解在二氯甲烷(10 mL)中，在室温下向其中加入二碳酸二叔丁基酯(900 mg，4.1 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。向该混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用氯仿萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，将溶剂在减压下蒸发掉，并将该浓缩的残余物通过硅胶柱层析法(正己烷: 乙酸乙酯= 95:5 ---> 60:40)纯化，得到化合物(VIIb)(643 mg，76 %)。
步骤(vi)
在室温下、环境压力下用1小时将化合物(VIIb)(300 mg，0.74 mmol)在甲醇(2 mL)中使用10 % 钯碳(30 mg)进行氢化。将催化剂通过Celite滤去并将滤液浓缩，得到标题化合物(VIIIb)(243 mg，定量的)。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.45(9H，s)，2.84(3H，br s)，3.25(2H，br s)，4.09(2H，br s)，4.82(2H，s)，7.27-7.37(5H，m)。
参考例37
{[5-氧代-1-(2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物用与参考例36中相同的方式制备。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.47(9H，s)，2.85(3H，br s)，2.99(2H，br t，J = 7.6 Hz)，3.17(2H，br s)，3.87-3.92(2H，m)，4.12(2H，br s)，7.18-7.32(5H，m)。
肼化合物的制备:
参考例38
(环己基甲基)肼二盐酸盐
步骤(i)
在室温下向环己醛(38 g，339 mmol)的甲醇(677 mL)溶液中添加N-Boc-肼(44.8 g，339 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂在减压下蒸发掉，向该浓缩的残余物中加入己烷(100 mL)，并将该混合物悬浮。通过过滤收集所得的沉淀物，得到为白色固体的化合物(Ic)(55.9 g)。将滤液浓缩，向该浓缩的残余物中加入正己烷(30 mL)，通过过滤收集所得的沉淀物并用正己烷(15 mL)洗涤，得到为白色固体的化合物(Ic)(14.3 g，总计70.2 g，91 %)。
步骤(ii)～(iii)
在冰浴中冷却以保持内温为低于15℃的同时用10分钟向氰基硼氢化钠(12.5 g，189 mmol)在甲醇(430 mL)和乙酸(40 mL)的混合物中的溶液中加入化合物(Ic)(42.8 g，189 mmol)。将该反应混合物搅拌30分钟，然后进一步搅拌30分钟，同时缓慢升温至室温。再次在冰浴中冷却的同时将该混合物用2 mol/L NaOH水溶液(50 mL)调节至pH 8，并用氯仿(x2，300 mL和50 mL)萃取。将该合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(200 mL)和盐水(200 mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂在减压下蒸发掉，得到为油状物的化合物(IIc) 的粗产物(46.3 g)，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。将所得的化合物(IIc)溶解在甲醇(400 mL)中，并在55℃用30分钟将浓盐酸(100 mL) 滴加到上述溶液中。将该反应混合物在55℃～60℃搅拌1小时并冷却至室温，并将溶剂在减压下蒸发掉。向该浓缩的残余物中加入甲醇(200 mL)，并将溶剂在减压下蒸发，进行两次。向该浓缩的残余物中加入乙酸乙酯(200 mL)，将该混合物在室温下搅拌，并通过过滤收集所得的沉淀物，得到为白色粉末的标题化合物(IIIc)(39.4 g)。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.90(2H，br dd，J = 22.6，11.7 Hz)，1.09-1.26(3H，m)，1.55-1.78(6H，m)，2.72(2H，br d，J = 4.4 Hz)。
除了使用对应的酮化合物以外，其它用与参考例38中相同的方式制备下述肼化合物。
参考例39
(1-环己基乙基)肼二盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.85-1.32(8H，m)，1.53-1.80(6H，m)，2.92(1H，dq，J = 6.8，5.4 Hz)，8.37(5H，br s)。
参考例40
(1-环己基丙基)肼二盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.90(3H，t，J = 7.4 Hz)，0.96-1.28(5H，m)，1.50(2H，m)，1.55-1.76(6H，m)，2.64(1H，dt，J = 5.6，5.6 Hz)，7.06(5H，br s)。
参考例41
戊-3-基肼二盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.85(6H，t，J = 7.1 Hz)，1.54(4H，m)，2.81(1H，quin，J = 5.9 Hz)。
参考例42
环己基(肼基)乙酸乙酯二盐酸盐
步骤(i)～(ii)
将根据Tetrahedron，1996，52(42)，13513中记载的方法制备的α-酮酸酯(Id)(887 mg，4.8 mmol)和肼基甲酸叔丁基酯(636 mg，4.8 mmol) 的甲苯(5 mL)溶液在回流下加热1天。将该混合物冷却至室温，并将溶剂在减压下蒸发掉，得到化合物(IId)的粗产物，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。将所得的化合物(IId) 溶解在甲醇(24 mL)和乙酸(2.4 mL)中，在水浴中向该溶液中加入氰基氢化钠(603 mg，9.6 mmol)，以将温度保持在室温，将反应混合物在回流下加热一夜。在冰浴中冷却的同时向该反应溶液中添加水(10 mL)，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用氯仿萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，将溶剂在减压下蒸发掉，并将该浓缩的残余物通过硅胶柱层析法(正己烷: 乙酸乙酯= 4:1)纯化，得到为无色油的化合物(IIId)(482 mg，33 %)。
步骤(iii)
在室温下向化合物(IIId)(377 mg，1.3 mmol)的乙醇(2.5 mL) 溶液中加入4 mol/L HCl/1，4-二噁烷(1.9 mL)，并在50℃将该反应溶液搅拌35分钟。向该混合物中进一步添加4 mol/L HCl/1，4-二噁烷(0.3 mL)，在50℃将该反应溶液搅拌30分钟。将反应溶液冷却至室温，并将溶剂在减压下蒸发掉。将该浓缩的残余物通过添加二乙基醚且由倾析除去上清液来纯化，得到为白色固体的标题化合物(IVd)(238 mg，80 %)。
参考例43
(环戊基甲基)肼二盐酸盐
在将温度保持在低于10℃的同时用55分钟向环戊基甲基醇(51.1 g，0.51 mol)和三乙胺(82.6 g，0.82 mol)在四氢呋喃(510 mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(67.2 g，0.59 mmol)，并将该反应混合物搅拌1小时。在将内温保持在低于10℃的同时向该混合物中添加水(380 mL)，并将该混合物用甲苯(765 mL)萃取。将有机层用无水MgSO4干燥，并将溶剂在减压下蒸发掉，得到化合物(Ie)的粗产物(86.9 g)。将化合物(Ie)的粗产物(50 g，等于0.28 mol)和肼一水合物(84.3 g，1.7 mol) 溶解在乙醇(281 mL)中，并将该反应混合物在45℃～55℃搅拌7小时，然后冷却至室温。向生成物中加入水(94 mL)，并将该混合物用氯仿萃取(562 mL)。将有机层用水(94 mL)洗涤两次，并用无水Na2SO4干燥。在低于10℃的内温下向该溶液中添加浓盐酸(85 g)，向其中添加甲醇(190 mL)，使用固体溶解，并将溶剂在减压下蒸发掉。向该浓缩的残余物中加入2-丙醇(234 mL)，并将溶剂在减压下蒸发，反复进行4次。向该浓缩的残余物中加入2-丙醇(85 mL)。将该混合物加热至40℃，在40℃用30分钟向其中滴加正己烷(170 mL)，并将该混合物在40℃搅拌1小时。然后用1小时将该混合物冷却至10℃，并在低于10℃的内温下搅拌1小时。通过过滤收集所得的沉淀物，用冷的正己烷/2-丙醇(2:1)的混合溶液(36 mL)洗涤，并在减压下干燥，得到为白色粉末的标题化合物(33.6 g，64 %)。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 1.12-1.26(2H，m)，1.42-1.65(4H，m)，1.67-1.81(2H，m)，2.02-2.17(1H，m)，2.84(2H，d，J = 7.3 Hz)，7.16(5H，br s)。
除了使用对应的烷基氯化物，烷基溴化物，烷基碘化物或甲磺酸烷基酯以外，其它用与参考例43中相同的方式制备参考例44～60中的化合物。
参考例44
(环丙基甲基)肼二盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.32(2H，br dt，J = 8.1，3.1 Hz)，0.53(2H，br ddd，J = 9.4，5.0，3.1 Hz)，0.94-1.09(1H，m)，2.81(2H，d，J = 7.2 Hz)，8.21(5H，br s)。
参考例45
(环丁基甲基)肼二盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 1.67-1.92(4H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.52-2.61(1H，m)，2.94(2H，d，J = 7.3 Hz)，7.68(5H，br s)。
参考例46
(环庚基甲基)肼二盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 1.11-1.23(2H，m)，1.33-1.82(11H，m)，2.73(2H，d，J = 6.8 Hz)，7.51(5H，br s)。
参考例47
(2-环己基乙基)肼二盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，CD3OD) δ: 0.99(2H，m)，1.15-1.40(4H，m)，1.52(2H，m)，1.63-1.79(5H，m)，3.06(2H，m)。
参考例48
(2-环戊基乙基)肼二盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 1.05(2H，m)，1.38-1.63(6H，m)，1.65-1.82(3H，m)，2.87(2H，t，J = 8.0 Hz)，5.73(5H，br s)。
参考例49
[(4-甲基环己基)甲基]肼二盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.87(3H，d，J = 7.7 Hz)，0.85-1.85(10H，m)，2.83(2H，d，J = 7.0 Hz)，746(3H，br s)。
参考例50
[(1-甲基环己基)甲基]肼二盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.91(3H，s)，1.16-1.50(10H，m)，2.72(2H，s)，7.62(3H，br s)。
参考例51
[(2-甲基环己基)甲基]肼二盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.95(3H，d，J = 7.0 Hz)，1.30-1.74(8H，m)，2.02(1H，m)，2.22(1H，m)，3.52(2H，m)，4.75(5H，br s)。
参考例52
[(4，4-二氟环己基)甲基]肼二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，CD3OD) δ: 1.34(2H，m)，1.66-1.93(5H，m)，2.06(2H，m)2.90(2H，d，J = 6.8 Hz)。
参考例53
[(1-氟环己基)甲基]肼二盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 1.14-1.86(10H，m)，3.00(2H，d，J = 21.1 Hz)。
参考例54
(3，3-二甲基丁基)肼二盐酸盐
1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ: 0.87(9H，s)，1.47(2H，br dd，J = 10.4，7.0 Hz)，2.86-2.93(2H，m)，8.95(5H，br s)。
参考例55
(2，2-二甲基丙基)肼二盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.90(9H，s)，2.65(2H，s)，7.43(5H，br s)。
参考例56
(2-乙基丁基)肼二盐酸盐
1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ: 0.83(6H，t，J = 7.4 Hz)，1.24-1.40(4H，m)，1.52(1H，dq，J = 25.6，6.5 Hz)，2.80(2H，d，J = 6.6 Hz)，8.54(5H，br s)。
参考例57
(3-甲基丁基)肼二盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.87(6H，d，J = 6.6 Hz)，1.46(2H，tt，J = 6.5，3.0 Hz)，1.61(1H，dq，J = 26.8，6.6 Hz)，2.89-2.94(2H，m)，6.47(5H，s)。
参考例58
(双环[2.2.1]庚-2-基甲基)肼二盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 1.00-1.18(4H，m)，1.21-1.53(4H，m)，1.64-1.75(1H，m)，2.18(2H，br s)，2.58-2.90(2H，m)，6.98(3H，br s)。
参考例59
(4，4，4-三氟丁基)肼二盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 1.76(2H，m)，2.34(2H，m)，2.93(2H，t，J = 7.4 Hz)，8.80(5H，br s)。
参考例60
(3-甲氧基-3-甲基丁基)肼二盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 1.10(6H，s)，1.72-1.80(2H，m)，2.91-2.99(2H，m)，3.09(3H，s)，5.18(5H，br s)。
参考例61: 肼 3-双环
(7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基)肼二盐酸盐
步骤(i)～(iii)
根据Teterahedron Letters，23(50)，5299中记载的方法制备化合物。将呋喃(3.0 mL，41 mmol)，丙烯酸乙酯(3.00 g，30 mmol)和碘化锌(2.87 g，9.0 mmol)的混合溶液在40℃搅拌1天。将该混合物用乙酸乙酯萃取，并通过硅胶和Celite的混合物过滤。将滤液浓缩，得到化合物(If) 的粗产物(6.34 g)，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。在环境压力下将所得的化合物(If)在甲醇(30 mL)中使用5 % 钯碳(700 mg)氢化一夜。将催化剂通过Celite滤去，并将滤液在减压下浓缩，得到化合物(IIf)的粗产物(3.70 g)，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。将所得化合物(IIf) 溶解在四氢呋喃(90 mL)中，在0℃以每次少量向该溶液中加入氢化铝锂(1.20 g，32 mmol)，并将该反应混合物在0℃搅拌30分钟。接着向该反应溶液中加入水，2 mol/L NaOH水溶液，然后加入水，将该混合物在室温下搅拌，并将所得析出物通过Celite滤去。将滤液浓缩，并将该浓缩的残余物通过硅胶柱层析法(正己烷: 乙酸乙酯)纯化，得到化合物(IIIf)(2.40 g，63 %)。
步骤(iv)
在0℃向化合物(IIIf)(2.40 g，19 mmol)和三乙胺(5.2 mL，38 mmol) 在二氯甲烷(30 mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(2.2 mL，28 mmol)，并将该反应溶液在0℃搅拌30分钟。向该溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，将该混合物用氯仿萃取，将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并将溶剂在减压下浓缩。将该浓缩的残余物溶解在乙醇(19 mL)中，向该溶液中加入肼一水合物(5.63 g，113 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌5天，然后在60℃搅拌8小时。将该混合物冷却至室温并将溶剂在减压下蒸发掉。向该浓缩的残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将该混合物用氯仿萃取，将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并将溶剂在减压下蒸发掉。将该浓缩的残余物溶解在四氢呋喃(16 mL)中，在室温下向该溶液中添加4 mol/L HCl/1，4-二噁烷(16 mL)，并将该混合物在室温下搅拌一夜。通过过滤收集所得的沉淀物并在减压下干燥，得到为白色粉末的标题化合物(IVf)(2.91 g，87 %)。
1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ: 1.15-2.07(7H，m)，2.59-2.82(1H，m)，2.92-3.72(1H，m)，4.44-4.49(2H，m)，5.74(5H，s)。
参考例62: 肼 4-双环
(2-氧杂双环[2.2.2]辛-3-基甲基)肼二盐酸盐
步骤(i)～(ii)
根据Teterahedron，52(21)，7321中记载的方法来制备该化合物。接着在室温下向三氟甲磺酸铜(II)(88 mg，0.24mmol)和2，2'-异亚丙基双[(4S)-4-叔丁基-2-噁唑啉](108 mg，0.37 mmol) 的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入环己二烯(4.7 mL，49 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液，然后加入新制备的乙醛酸乙酯单体(5.0 g，49 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。将该混合物用二乙基醚稀释并通过硅胶过滤，将滤液浓缩，得到化合物(Ig)的粗产物(2.65 g)，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。在室温下用2.5小时、在环境压力下将所得的化合物(Ig)(1.58 g) 用10 % 钯碳(158 mg)/甲醇(10 mL) 氢化。将催化剂通过Celite滤去，将滤液浓缩，并将该浓缩的残余物通过硅胶柱层析法(正己烷: 乙酸乙酯= 90:10 ---> 75:25)纯化，得到化合物(IIg)(460 mg，9 %)。
步骤(iii)
在室温下向化合物(IIg)(199 mg，1.1 mmol)的四氢呋喃(10 mL)溶液中加入硼氢化锂(70 mg，3.2 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。在0℃向该反应溶液中滴加NH4Cl水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，将溶剂在减压下蒸发掉，并将该浓缩的残余物通过硅胶柱层析法(正己烷: 乙酸乙酯= 70:30 ---> 30:70)纯化，得到化合物(IIIg)(120 mg，78 %)。
步骤(iv)
在0℃向化合物(IIIg)(440 mg，3.0 mmol)和三乙胺(878 μL，6.3 mmol) 的二氯甲烷(9 mL)溶液中加入甲磺酰氯(366 μL，4.7 mmol)，将该反应溶液在0℃搅拌30分钟。向该溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，将该混合物用氯仿萃取，将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，将溶剂在减压下浓缩。将浓缩的残余物溶解在乙醇(3 mL)中，向该溶液中加入肼一水合物(946 mg，19 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌一夜，然后在100℃搅拌4小时。将该混合物冷却至室温并将溶剂在减压下蒸发掉。向该浓缩的残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将该混合物用氯仿萃取，将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并将溶剂在减压下蒸发掉。将浓缩的残余物溶解在四氢呋喃(5 mL)中，在室温下向该溶液中加入4 mol/L HCl/二噁烷(3.5 mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后在0℃搅拌30分钟。通过过滤收集所得的沉淀物并在减压下干燥，得到为白色粉末的标题化合物(IVg)(220 mg，31 %)。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 1.45-1.92(9H，m)，2.91(1H，dd，J = 12.0，4.7 Hz)，3.07(1H，dd，J = 11.9，8.6 Hz)，3.53(5H，br s)，3.68-3.74(1H，m)，3.93-3.99(1H，m)。
参考例63
(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)肼二盐酸盐
步骤(i)
根据Synlett，2004，13，2355中记载的方法制备该化合物。将N-Boc-肼(50 g，378 mmol)，无水MgSO4(10 g)和乙酸(25滴) 的丙酮(375 mL)溶液在回流下加热2小时。将该混合物冷却至室温，滤去所得的沉淀物，并将滤液在减压下浓缩，得到为白色固体的化合物(Ih)(65.1 g，定量的)。
步骤(ii)～(iii)
将化合物(Ih)(10 g，58 mmol)，2-(四氢吡喃基)甲基溴化物(10 mL，81 mmol)，氢氧化钾(4.89 g，87 mmol)和四丁基硫酸-铵(1.97 g，5.8 mmol)的甲苯(200 mL)溶液在回流下加热9小时。向该反应混合物中加入水(200 mL)，并将水层用乙酸乙酯(200 mL)萃取。将合并的有机层用无水MgSO4干燥并将溶剂在减压下蒸发掉。将该浓缩的残余物通过硅胶柱层析法(正己烷/ 乙酸乙酯)纯化，得到化合物(IIh)(9.30 g)。将化合物(IIh)溶解在甲醇(65 mL)和氯仿(30 mL)的混合溶剂中，在室温下向该溶液中加入4 mol/L HCl/1，4-二噁烷(65 mL)，并将该反应混合物在50℃搅拌1小时。将溶剂在减压下蒸发掉，向该浓缩的残余物中加入乙酸乙酯(100 mL)，在室温下将该混合物搅拌1小时。通过过滤收集所得的沉淀物，用乙酸乙酯(5 mL)洗涤两次，并在减压下干燥，得到为白色固体的标题化合物(IIIh)(6.79 g，70 %)。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 1.12-1.28(1H，m)，1.37-1.59(4H，m)，1.70-1.85(1H，m)，2.83-2.94(2H，m)，3.30-3.42(1H，m)，3.49-3.60(1H，m)，3.84-3.94(1H，m)，7.69(5H，brs)。
除了使用对应的烷基氯化物，烷基溴化物，烷基碘化物，甲磺酸酯等以外，其它用与参考例63中相同的方式制备下述的肼化合物。
参考例64
[(3-甲基环己基)甲基]肼二盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.90(3H，d，J = 6.6 Hz)，1.05-2.05(10H，m)，3.13(2H，d，J = 6.8 Hz)，5.86(3H，br s)。
参考例65
(环戊基甲基)肼磷酸盐
在将温度保持在低于15℃的同时用50分钟向环戊基甲醇(22.3 g，0.22 mol)和三乙胺(33.8 g，0.33 mol)的四氢呋喃溶液中滴加甲磺酰氯(29.3 g，0.26 mol)，并将该反应混合物在相同的条件下搅拌1小时。在将内温保持在低于15℃的同时用10分钟向该混合物中滴加水(134 g)。向该生成物中进一步添加甲苯(232 g)，并将该混合物进行萃取。有机层用水(134 g)洗涤，并将溶剂在减压下蒸发掉，得到化合物(Ie)的粗产物(40.0 g)，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。将所得的化合物(Ie)和肼一水合物(66.9 g，1.34 mol)溶解在乙醇(178 g)中，并将该反应混合物在60℃～65℃(内温)搅拌7小时。将该混合物冷却至室温，在氯仿(674 g)和水(71.5 g)之间分配。将氯仿层用水(71.5 mL，x2)洗涤，得到化合物(IIff)的游离碱的氯仿(808 g)溶液。在室温下向该溶液(202 g，等于55 mmol)中加入85 % 磷酸(6.42 g，60 mmol)，然后加入2-丙醇(30 g)，并将溶剂在减压下蒸发掉。向该浓缩的残余物中加入2-丙醇(36.7 g)，并将溶剂在减压下蒸发掉(x4)。向该浓缩的残余物(24 g)中加入2-丙醇，将总量调节至45 g，并将该混合物在40℃搅拌1小时。用1.5小时将该混合物冷却至5℃，然后在5℃搅拌1小时。通过过滤收集析出物，用2-丙醇(1.98 g)和正己烷(3.47 g)的混合溶液洗涤，并在减压下干燥，得到为白色结晶固体的化合物(IIff)(9.33 g，80 %)。
1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ: 1.14-1.19(2H，m)，1.40-1.55(4H，m)，1.70-1.75(2H，m)，2.00-2.10(1H，m)，2.74(2H，d，J = 8.0 Hz)，7.15(6H，br)。
参考例66
(环戊基甲基)肼硫酸盐
在室温下向参考例65中化合物(IIff)的游离碱的氯仿(202 g，等于55 mmol)溶液中添加浓H2SO4(98 %，5.57 g，60 mmol)，然后添加2-丙醇(30 g)。将溶剂在减压下蒸发掉。向该浓缩的残余物中加入2-丙醇(36.7 g)，并将溶剂在减压下蒸发掉(x4)。向该浓缩的残余物(24.9 g)中添加2-丙醇，调节总重量至45 g，并将该混合物在40℃搅拌1小时。用1.5小时将混合物冷却至5℃，然后在5℃搅拌1小时。通过过滤收集析出物，用2-丙醇(1.98 g)和正己烷(3.47 g)的混合溶液洗涤，并在减压下干燥，得到为白色结晶固体的标题化合物(8.77 g，75 %)。
1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ: 1.14-1.21(2H，m)，1.46-1.58(4H，m)，1.68-1.75(2H，m)，1.99-2.07(1H，m)，2.82(2H，d，J = 8.0 Hz)，7.95(5H，br)。
参考例67
(3-甲基丁基)肼磷酸盐
在将内温保持在低于17℃的同时用1小时向异戊醇(100 g，1.13 mol)和三乙胺(173 mL，1.25 mol)的四氢呋喃(1.13 L)溶液中滴加甲磺酰氯(136 g，1.19 mol)，并将该反应混合物在相同条件下搅拌1小时。在将内温保持在低于13℃下向生成物中滴加水(1.0 L)，并将该混合物用甲苯(1.7 L)萃取。将有机层用无水MgSO4干燥并将溶剂在减压下蒸发掉，得到化合物(Igg)的粗产物(198 g)，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。将所得的化合物(Igg)和肼一水合物(339 g，6.77 mol)溶解在乙醇(1.13 L)中，并将该反应混合物在50℃(内温)搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，并在氯仿(2.26 L)和水(339 mL)之间分配。将该氯仿层用水(339 mL，x2)洗涤。在室温下向氯仿的溶液中添加磷酸(85 %，130 g，1.13 mol)，并将溶剂在减压下蒸发掉。向得到的白色固体中加入2-丙醇(300 mL)，并将溶剂在减压下蒸发掉(x3)。向该浓缩的残余物中加入2-丙醇(1.13 L)。将该混合物在45℃(内温)搅拌1.5小时 然后在缓慢冷却至室温的同时搅拌一夜。通过过滤收集所得的沉淀物，用冷的2-丙醇(100 mL，x2)洗涤，并在减压下干燥，得到为白色粉末的标题化合物(IIgg)(181 g，80 %)。
1H-NMR(300 MHz，DMSO) δ: 0.85(d，J = 6.6 Hz，6H)，1.39(dd，J = 15.2，7.2 Hz，2H)，1.59(sept，J = 6.6 Hz，1H)，2.68-2.84(m，2H)，7.13(br s，6H)。
参考例68
(3-甲基丁基)肼硫酸盐
向参考例57的化合物(3.50 g，20 mmol)中加入10 % K2CO3水溶液，并将该混合物用氯仿(30 mL x2 + 10 mL)萃取。将该氯仿层用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥，并将溶剂在减压下蒸发掉，得到为黄色油的肼的游离体(470 mg)。然后将该产物的235 mg(等于4.60 mmol) 溶解在2-丙醇(5 g)中。在室温下向该溶液中加入浓H2SO4(230 mg，2.3 mmol)，然后加入正己烷(5 mL)，通过过滤收集所得的沉淀物并在减压下干燥，得到为白色固体的标题化合物(81 mg)。
1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ: 0.87(6H，d，J = 6.6 Hz)，1.36-1.42(2H，m)，1.55-1.63(1H，m)，2.88(2H，t，J = 8.0 Hz)，7.85(5H，br)。
参考例69
[(1-甲氧基环戊基)甲基]肼二盐酸盐
步骤(i)
在室温下向根据Organometallics，6(10)，1987，2079 中记载的方法制备的化合物(Ihh)(637 mg，3.8 mmol)的四氢呋喃(8.7 mL)溶液中加入硼烷－四氢呋喃复合物(1.1 mol/L，8.7 mL，9.6 mmol)，将该反应混合物在室温下搅拌一夜，并向其中加入甲醇(5 mL)。在气体放出停止后，将溶剂在减压下蒸发掉，将该浓缩的残余物溶解在氯仿和甲醇(9:1)的混合溶液中，将该混合物通过硅胶过滤，并将滤液浓缩。将该浓缩的残余物通过硅胶柱层析法(氯仿 : 甲醇 = 99:1 ---> 90:10)纯化，得到为无色油的化合物(IIhh)(420 mg，84 %)。
步骤(ii)～(iii)
化合物(IVhh) 用与参考例43中相同的方式制备。
1H-NMR(300 MHz，CD3OD) δ: 1.51-1.80(6H，m)，1.93(2H，m)，3.16(2H，m)，3.23(3H，s).5H 消失(NH，NH2，2HCl)
参考例70
[(1-甲氧基环己基)甲基]肼二盐酸盐
标题化合物用与参考例69中相同的方式制备。
1H-NMR(300 MHz，CD3OD) δ: 1.36-1.61(8H，m)，1.79(2H，m)，3.07(2H，s)，3.22(3H，s).5H 消失(NH，NH2，2HCl)
除了使用对应的烷基氯化物，烷基溴化物，烷基碘化物或甲磺酸烷基酯以外，其它用与参考例43中相同的方式制备参考例71和72中的化合物。
参考例71
(3-甲氧基丁基)肼二盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO) δ: 1.05(d，J = 6.1 Hz，3H)，1.52-1.94(m，2H)，2.80-3.05(m，2H)，3.19(s，3H)，3.28-3.45(m，1H)，6.59(br s，5H)。
参考例72
(2-环丙基乙基)肼二盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.05(2H，m)，0.41(2H，m)，0.71(1H，m)，1.43(2H，q，J = 7.3 Hz)，2.94(2H，t，J = 7.6 Hz).5H 消失(NH，NH2，2HCl)
参考例73: 3-Et-戊基肼
(3-乙基戊基)肼二盐酸盐
步骤(i)
向镁(729 mg，33 mmol)的四氢呋喃(3 mL)悬浮液中加入化合物(Ikk)(1.5 g)。向生成物中进一步滴加化合物(Ikk)(3.45 g) 的无水四氢呋喃(40 mL)溶液，将该混合物搅拌40分钟。向该反应混合物中加入干冰(5 g)，并将该反应混合物搅拌3小时，同时缓慢升温至室温。向生成物中加入1 N HCl，将该混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤并用无水MgSO4干燥，并将溶剂在减压下蒸发掉，得到为无色油的化合物(IIkk)的粗产物(3.80 g)。
步骤(ii)～(iii)
在冰冷却下将化合物(IIkk)(2.6 g，等于20 mmol)的粗产物溶解在四氢呋喃(40 mL)中，向该溶液中加入硼烷－四氢呋喃复合物(在0.9 N 四氢呋喃中，等于60 mmol)，并将该反应混合物在相同条件下搅拌1小时。向该混合物中添加1 N HCl，在减压下将该四氢呋喃蒸发掉，并将浓缩的残余物用乙酸乙酯萃取。接着用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，并用无水MgSO4干燥。将溶剂在减压下蒸发掉，得到化合物(IIIkk)的粗产物(2.96 g)，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。将所得的化合物(IIIkk)和三乙胺(3.5 mL，25 mmol) 溶解在四氢呋喃(40 mL)中，冰冷却下向该溶液中加入甲磺酰氯(1.7 mL，22 mmol)，并将该反应混合物搅拌30分钟。向生成物中加入水，将该混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水MgSO4干燥，并将溶剂在减压下蒸发掉。将该浓缩的残余物(4.35 g)和肼一水合物(6.0 g，120 mmol)溶解在乙醇(20 mL)中，并将该混合物在50℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，向其中加入水，并将该混合物用氯仿萃取。将有机层用水洗涤并用无水Na2SO4干燥。向有机层中加入4 N HCl/1，4-二噁烷溶液，并将溶剂在减压下蒸发掉。向该浓缩的残余物中加入2-丙醇(10 mL)和正己烷(100 mL)，将该混合物进行超声波。通过过滤收集所得的沉淀物，得到为白色粉末的化合物(IVkk)(612 mg，10 %)。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.80(6H，t，J = 7.5 Hz)，1.18-1.35(5H，m)，1.45-1.55(2H，m)，2.86(2H，d，J = 7.5 Hz)，7.00(5H，br)。
除了使用参考例69～73中的化合物以外，其它用与参考例1中相同的方式制备参考例74～78 中的化合物。
参考例74
{[1-(2-环丙基乙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.04(2H，m)，0.44(2H，m)，0.67(1H，m)，1.47(9H，s)，1.57(2H，m)，2.87(3H，s)，3.22(2H，s)，3.74(2H，t，J = 7.2 Hz)，4.11(2H，s)。
参考例75
({1-[(1-甲氧基环戊基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基}甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.47(9H，s)，1.55-1.86(8H，m)，2.87(3H，s)，3.22(2H，s)，3.27(3H，s)，3.79(2H，s)，4.11(2H，br s)。
参考例76
({1-[(1-甲氧基环己基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基}甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.13-1.80(10H，m)，1.46(9H，s)，2.86(3H，s)，3.21(2H，s)，3.28(3H，s)，3.64(2H，s)，4.10(2H，br s)。
参考例77
{[1-(3-甲氧基丁基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.17(d，J = 6.2 Hz，3H)，1.47(s，9H)，1.71-1.92(m，2H)，2.87(s，3H)，3.22(s，2H)，3.28-3.40(m，4H)，3.75(t，J = 7.0 Hz，2H)，4.12(br s，2H)。
参考例78
{[1-(3-乙基戊基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 0.83(6H，t，J = 8.0 Hz)，1.14-1.33(5H，m)，1.44(9H，s)，1.56-1.62(2H，m)，2.83(3H，s)，3.19(2H，s)，3.62(2H，t，J = 8.0 Hz，8.0 Hz)，4.07-4.10(2H，m)。
参考例79
({1-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基}甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
步骤(i)
在加热回流下向氢化铝锂(1.83 g，48 mmol)的无水四氢呋喃(mL)悬浮液中滴加根据Journal of Organic Chemistry，69(3)，2004，997中记载的方法制备的化合物(Imm)(4.16 g，24 mmol) 的无水四氢呋喃(mL)溶液，然后将该反应混合物加热回流1小时。在冰浴中冷却的同时向该混合物中添加饱和Na2SO4 水溶液(7.3 mL)，将该混合物搅拌2小时，同时缓慢升温至室温。向该混合物中进一步添加无水Na2SO4，滤去固体，并将滤液浓缩。将该浓缩的残余物通过硅胶柱层析法(正己烷: 乙酸乙酯= 1:4 ---> 乙酸乙酯---> 氯仿 : 甲醇 = 10:1)纯化，得到为无色油的化合物(IImm)(1.04 g，66 %)。
步骤(ii)～(iii)
在冰冷却下用5分钟向化合物(IImm)(0.97 g，7.5 mmol)和三乙胺(1.56 g，11 mmol)在二氯甲烷(15 mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(692 μL，8.9 mmol)，并将该反应混合物在冰温度下搅拌20分钟。向该混合物中添加水，将该混合物用氯仿萃取，将有机层用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥，并将溶剂在减压下蒸发掉，得到浓缩的残余物(1.59 g)，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。将该浓缩的残余物(1.59 g)和肼一水合物(2.2 mL，45 mmol) 溶解在乙醇(7.5 mL)中，并将该混合物在50℃搅拌3小时。将该混合物冷却至室温，向其中加入水(1 mL)，将该混合物用氯仿萃取，并将有机层用水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。向有机层中加入4 N HCl-1，4-二噁烷(7.5 mL)，并将溶剂在减压下蒸发掉，得到化合物(IIImm)的粗产物(2.05 g)，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。将所得的化合物(IIImm)和三乙胺(1.3 mL，9.0 mmol)溶解在乙醇(7 ml)中，并将该混合物在50℃搅拌10分钟。向该混合物中添加参考例1中的化合物(IIa)(1.35 g，5.2 mmol)，并将该反应混合物在70℃搅拌30分钟。将该混合物冷却至室温，向其中加入5 % KHSO4 水溶液(50 mL)，将该混合物用乙酸乙酯(100 mL)萃取，将有机层用无水Na2SO4干燥，并将溶剂在减压下蒸发掉。将该浓缩的残余物通过硅胶柱层析法纯化，得到为淡褐色固体的标题化合物(IVmm)(217 mg，37 %)。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.43-1.88(8H，m)，1.47(9H，s)，1.95(2H，t，J = 6.9 Hz)，2.87(3H，s)，3.23(2H，s)，3.87(2H，t，J = 6.9 Hz)，4.12(2H，br s)。1H 消失(OH)
参考例80
甲基[(5-氧代-1-{[1-(三氟甲基)环-丙基]甲基}-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯
步骤(i)～(iii)
在冰冷却下向氢化铝锂(903 mg，23.8 mmol)的四氢呋喃(40 mL)悬浮液中滴加化合物(Inn)(2.00 g，11.9 mmol)，并将该反应混合物在冰冷却下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水(0.9 mL)和15 % NaOH水溶液(0.9 mL)，然后向其中进一步加入水(4.5 mL)。搅拌该混合物，同时缓慢升温至室温，并滤去所得析出物。将滤液用无水Na2SO4干燥，并将溶剂在减压下蒸发掉，得到化合物(IInn)的粗产物(1.31 g，等于9.4 mmol)，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
将所得的化合物(IInn)和三乙胺(2.0 mL，14 mmol)溶解在四氢呋喃(19 mL)中，在冰温度下向该溶液中加入甲磺酰氯(871 μL，11 mmol)，并将该反应混合物在相同条件下搅拌1.5小时。该混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并将有机层用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂在减压下蒸发掉，得到化合物(IIInn)的粗产物(1.77 g)，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
将所得的化合物(IIInn)和肼一水合物(2.2 mL，45 mmol)溶解在乙醇(7 mL)中，并将该反应混合物在℃搅拌3小时。将该混合物冷却至室温，并在氯仿(40 mL)和水(2 mL)之间分配。将氯仿层用水(2 mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。向生成物中加入10 % HCl-甲醇(20 mL)，并将溶剂在减压下蒸发掉。向该浓缩的残余物中加入二乙基醚(3 mL)，并通过过滤收集所得的沉淀物并在减压下干燥，得到化合物(IVnn)(1.00 g，44 %)。
步骤(iv)
化合物(Vnn) 用与参考例1中相同的方式制备。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.87-0.95(m，2H)，1.00-1.08(m，2H)，1.47(s，9H)，2.86(s，3H)，3.22(s，2H)，3.87(s，2H)，4.11(br s，2H)。
参考例81和82的化合物用与参考例80中相同的方式制备。
参考例81
甲基[(5-氧代-1-{[1-(三氟甲基)环丁基]甲基}-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.47(s，9H)，1.81-2.04(m，2H)，2.14-2.39(m，4H)，2.86(s，3H)，3.25(s，2H)，3.93(s，2H)，4.12(br s，2H)。
参考例82
甲基[(5-氧代-1-{[1-(三氟甲基)环-戊基]甲基}-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.47(s，9H)，1.54-1.76(m，4H)，1.79-1.99(m，4H)，2.86(s，3H)，3.22(s，2H)，3.82(s，2H)，4.12(br s，2H)。
参考例83和84的化合物用与参考例31中相同的方式制备。
参考例83
甲基{1-[1-(3-甲基丁基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-乙基}氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 0.91(6H，d，J = 8.0 Hz)，1.37(3H，d，J = 8.0 Hz)，1.44(9H，s)，1.51-1.60(3H，m)，2.65(3H，s)，3.13(2H，br s)，3.60-3.66(2H，m)，4.78和5.06(1H，br s)。
参考例84
甲基{1-[1-(4-甲基戊基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 0.85(6H，t，J = 6.6 Hz)，1.12-1.18(2H，m)，1.37(3H，d，J = 8.0 Hz)，1.44(9H，s)，1.50-1.57(1H，m)，1.60-1.68(2H，m)，2.65(3H，s)，3.14(2H，br s)，3.56-3.61(2H，m)，4.78和5.07(1H，br)。
参考例85
1-(环戊基甲基)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在室温下用10分钟向参考例65中化合物(IIff)(77.6 g，370 mmol)的乙醇(504 g)溶液中滴加三乙胺(92.5 g，910 mmol)，向该混合物中添加下述实施例1中记载的化合物(Ib)(92.2 g，440 mmol)，并将该反应混合物在30℃搅拌5.5小时。向反应混合物中加入水(481 g)和浓盐酸(36 %，100 g)，同时将内温保持在小于30℃，并将乙醇在减压下蒸发。向该浓缩的残余物中加入叔丁基甲基醚(660 g)，并将有机层用水(489 g)洗涤，然后在减压下浓缩。向该浓缩的残余物(123 g) 中加入乙腈(310 g)，将该混合物在70℃加热。在将固体溶解后，将该混合物冷却至60℃。将所得的沉淀物在60℃搅拌1小时，用2小时冷却至5℃(内温)，然后在5℃搅拌1小时。通过过滤收集所得的沉淀物，并用冷乙腈(23g x3)洗涤，得到为淡褐色粉末的标题化合物(52.2 g，60 %)。
1H-NMR(300 MHz，DMSO) δ: 1.16-1.37(m，5H)，1.39-1.68(m，6H)，2.22-2.43(m，1H)，3.82(d，J = 7.5 Hz，2H)，4.19(q，J = 7.1 Hz，2H)，5.74(s，1H)，11.34(br s，1H)。
参考例86
甲基{[1-(3-甲基丁基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯
将参考例67中的标题化合物(6.00 g，30 mmol)和三乙胺(10.5 mL，75 mmol) 在乙醇(60 mL)中的溶液在室温下搅拌10分钟，在60℃向该混合物中添加参考例1中的化合物(IIa)(8.19 g，30 mmol)，并将该反应混合物在70℃搅拌1小时。将该混合物冷却至室温，向其中加入5 % KHSO4(140 mL)，以将pH调节至约pH 4，将乙醇在减压下蒸发，得到浓缩的残余物(160 g)。向该残余物中加入乙酸乙酯(120 mL)，将水层用乙酸乙酯(20 mL)再萃取，将合并的有机层用无水MgSO4干燥，并将溶剂在减压下蒸发掉。向该浓缩的残余物中加入乙酸乙酯(30 mL)，将该混合物加热至70℃。在将该溶液均匀化后，在70℃将正己烷(60 mL)滴加到该溶液中。将该溶液缓慢冷却至室温，并向该溶液中添加标题化合物的晶种(5 mg)。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后在冰温度下下搅拌1小时。通过过滤收集所得的沉淀物，用冷的乙酸乙酯/正己烷(1:2，12 mL)的混合溶液洗涤，并在减压下干燥，得到为白色固体的标题化合物(6.33 g，71 %)。
参考例87
5-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
在室温下将参考例67中的标题化合物(50 g，250 mmol)和三乙胺(87 mL，620 mmol) 在乙醇(500 mL)中的溶液进行搅拌，然后将该溶液均匀化。向该溶液中添加下述实施例1中记载的化合物(Ib)(63 g，300 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。在冰温度下，将该反应混合物滴加到1 N HCl(600 mL)和水(500 mL)的混合溶液中，同时使内温为20℃以下。将该混合物搅拌1小时的同时使内温保持在5℃，并通过过滤收集所得的沉淀物和用冷水(100 mL)洗涤。在50℃将所得固体在减压下干燥，得到标题化合物(44.8 g)的粗晶体，向其中加入乙腈(200 mL)。将该混合物在75℃搅拌1小时，并在冷却至室温的同时搅拌3小时，然后冰冷却1小时。将所得沉淀物在过滤器上收集并用冷乙腈(20 mL)洗涤，得到为淡褐色粉末的标题化合物(38.3 g，68 %)。
1H-NMR(300 MHz，DMSO) δ: 0.88(d，J = 6.2 Hz，6H)，1.24(t，J = 7.1 Hz，3H)，1.37-1.53(m，1H)，1.57(dd，J = 14.3，7.2 Hz，2H)，3.91(t，J = 7.2 Hz，2H)，4.19(q，J = 7.1 Hz，2H)，5.74(s，1H)，11.37(br s，1H)。
实施例1
1-[1-苄基-5-(苄氧基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺盐酸盐
步骤(i)～(iii)
在室温下向除了使用苄基肼和化合物(Ib)以外、其它用与参考例31的步骤(i)相同的方法制备的化合物(IIIb')(710 mg，2.9 mmol)和K2CO3(418 mg，3.0 mmol)的DMF(8.6 mL) 溶液中加入苄基溴(360 μL，3.0 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。滤去上述盐，并将溶剂在减压下蒸发掉，得到化合物(IVb)的粗产物，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。将所得的化合物(IVb)溶剂在四氢呋喃(14 mL)中，在0℃向该溶液中每次少量地加入氢化铝锂(131 mg，3.5 mmol)，并将该反应混合物搅拌30分钟。向该反应溶液中加入水(150 μL)，2 mol/L NaOH水溶液(150 μL)和水(450 μL)，将该混合物在室温下搅拌，并将所得析出物通过Celite滤去。将滤液浓缩，并将该浓缩的残余物通过硅胶柱层析法(正己烷: 乙酸乙酯= 50:50 ---> 乙酸乙酯)纯化，得到化合物(Vb)(608 mg，72 %)。
步骤(iv)
在0℃向化合物(Vb)(607 mg，2.1 mmol)和三乙胺(282 μL，2.0 mmol) 在二氯甲烷(6.2 mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(239 μL，3.1 mmol)，并将该反应混合物在相同条件下搅拌30分钟。向生成物中每次少量地加入40 % 甲胺-甲醇(6.2 mL)，将该反应混合物搅拌一夜，同时缓慢升温至室温。向生成物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将该混合物用氯仿萃取，将有机层用无水Na2SO4干燥，并将溶剂在减压下蒸发掉，得到粗产物，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。在室温下向该粗产物和三乙胺(282 μL，2.0 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(900 mg，4.1 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。向该生成物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将该混合物用氯仿萃取，将有机层用无水Na2SO4干燥，并将溶剂在减压下蒸发掉，得到浓缩的残余物。将该残余物通过硅胶柱层析法(正己烷: 乙酸乙酯= 95:5 ---> 60:40)纯化，得到化合物(VIIb)(643 mg，76 %)。
步骤(v)
在室温下向化合物(VIIb)(120 mg，0.29 mmol)的氯仿(0.3 mL)溶液中加入4 mol/L HCl/1，4-二噁烷(0.9 mL)，并将该反应溶液在室温下搅拌1小时。将溶剂在减压下蒸发掉，将该浓缩的残余物通过添加二乙基醚并由倾析除去上清液来进行纯化，将所得固体在减压下蒸发，得到为白色粉末的标题化合物(VIb')(102 mg，定量的)。
1H-NMR(300 MHz，CD3OD) δ: 2.67(3H，s)，4.05(2H，br s)，5.17(2H，br s)，5.18(2H，br s)，5.85(1H，s)，7.17(2H，dd，J = 7.3，2.2 Hz)，7.25-7.31(3H，m)，7.33(5H，br s)。
Obs MS [M+1]: 308.4
实施例2～7:
将表1中所示的实施例2～7的化合物用与实施例1中相同的方式制备。
[表1]
| Ex. | R | 盐 |
| 2 | 游离碱 | |
| 3 | 游离碱 | |
| 4 | 游离碱 | |
| 5 | 游离碱 | |
| 6 | 游离碱 | |
| 7 | 游离碱 |
(* 表示结合位置)。
实施例2
1-[5-(苄氧基)-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 2.47(3H，s)，3.06(2H，t，J = 7.4 Hz)，3.67(2H，s)，4.15(2H，t，J = 7.4 Hz)，4.88(2H，s)，5.49(1H，s)，7.08(2H，dt，J = 7.1，2.3 Hz)，7.17-7.28(4H，m)，7.32-7.41(4H，m)。
Obs MS [M+1]: 322.4。
实施例3
1-[5-(苄氧基)-1-(3-苯基丙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 2.04-2.14(2H，m)，2.46(3H，s)，2.56-2.62(2H，m)，3.65(2H，s)，3.96(2H，t，J = 7.1 Hz)，5.05(2H，s)，5.55(1H，s)，7.12-7.44(10H，m)。
实施例4
1-[5-(苄氧基)-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 1.20-1.29(2H，m)，1.47-1.69(6H，m)，2.35-2.44(1H，m)，2.45(3H，br s)，3.64(2H，s)，3.84(2H，d，J = 7.6 Hz)，5.05(2H，s)，5.53(1H，s)，7.34-7.42(5H，m)。
Obs MS [M+1]: 300.3。
实施例 5
1-[5-(苄氧基)-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.94(2H，dd，J = 23.6，11.5 Hz)，1.13-1.20(3H，m)，1.53-1.72(5H，m)，1.79-1.91(1H，m)，2.46(3H，s)，3.64(2H，s)，3.75(2H，d，J = 7.3 Hz)，5.05(2H，s)，5.52(1H，s)，7.35-7.40(5H，m)。
Obs MS [M+1]: 314.3。
实施例6
1-[5-(苄氧基)-1-(环庚基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.12-1.21(2H，m)，1.41-1.57(10H，m)，2.06-2.10(1H，m)，2.45(3H，s)，3.64(2H，s)，3.73(2H，d，J = 7.5 Hz)，5.05(2H，s)，5.52(1H，s)，7.35-7.41(5H，m)。
Obs MS [M+1]: 328.6。
实施例7
1-[5-(苄氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 1.21-1.34(1H，m)，1.37-1.61(4H，m)，1.81(1H，br d，J = 10.1 Hz)，2.45(3H，br s)，3.39(1H，td，J = 11.4，2.6 Hz)，3.64(2H，s)，3.66-3.78(1H，m)，3.85(1H，dd，J = 13.9，5.9 Hz)，3.93-4.00(1H，m)，4.06(1H，dd，J = 13.8，6.9 Hz)，5.07(2H，s)，5.52(1H，s)，7.33-7.41(5H，m)。
实施例 8
1-{1-苄基-5-[(2-氯苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
步骤(i)
在0℃向参考例36中制备的化合物(VIIIb)(20 mg，0.063 mmol)和碳酸铯(31 mg，0.95 mmol)的DMF(0.2 mL) 溶液中加入2-氯苄基氯(12 μL，0.095 mmol)，并将该反应混合物搅拌一夜，同时缓慢升温至室温。滤去上述盐，将滤液浓缩，并将该浓缩的残余物通过PTLC(甲苯: 乙酸乙酯= 30:70)纯化，得到标题化合物(IIk)(24 mg，85 %)。
步骤(ii)
在室温下向化合物(IIk)(24 mg，0.054 mmol)的氯仿(0.5 mL)溶液中加入4 mol/L HCl/1，4-二噁烷(0.5 mL)，并将该反应溶液在室温下搅拌30分钟。将溶剂在减压下蒸发掉，将该浓缩的残余物通过添加二乙基醚且由倾析除去上清液来纯化，并将所得固体在减压下蒸发，得到为白色粉末的标题化合物(IIIk)(20 mg，97 %)。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 2.54(3H，br s)，4.00(2H，s)，5.15(2H，s)，5.26(2H，s)，6.00(1H，s)，7.15(2H，td，3.9，2.0 Hz)，7.24-7.45(5H，m)，7.53(2H，dt，J = 7.5，1.7 Hz)，8.91(2H，br s)。
Obs MS [M+1]: 342.3。
实施例9～13:
除了使用对应的苄基溴或苄基氯以外，其它用与实施例8中相同的方式制备表2中所示的实施例9～13的化合物。
[表2]
| Ex. | X | Obs MS [M+1] |
| 9 | 3-Cl | 342.3 |
| 10 | 4-Cl | 342.3 |
| 11 | 2-Me | 322.4 |
| 12 | 3-Me | 322.4 |
| 13 | 4-Me | 322.4 |
实施例14～19:
除了使用参考例37中得到的化合物和对应的苄基溴或苄基氯以外，其它用与实施例8中相同的方式制备表3中所示的实施例14～19的化合物。
[表3]
| Ex. | X | Obs MS [M+1] |
| 14 | 2-Cl | 356.3 |
| 15 | 3-Cl | 356.3 |
| 16 | 4-Cl | 356.3 |
| 17 | 2-Me | 336.4 |
| 18 | 3-Me | 336.4 |
| 19 | 4-Me | 336.4 |
实施例20～40:
根据下述一般制造方法，制备表4中所示的实施例20～40的化合物。
化合物(IIIm)的一般制造方法
将参考例4中制备的化合物(Im)和对应的苄基溴或苄基氯用于制备化合物(IIIm)。步骤(i)可以通过下述方法A，B或C的任一种来实施。
步骤(i): 烷基化反应
方法A:
在0℃向参考例4中制备的化合物(Im)(20 mg，0.063 mmol)和碳酸铯(1.5 当量，31 mg，0.095 mmol) 的二甲基甲酰胺(0.2 mL)溶液中加入对应的苄基氯(1.5当量，0.095 mmol)，并将该反应混合物搅拌2天，同时缓慢升温至室温。滤去上述盐，并将溶剂在减压下蒸发掉，得到化合物(IIm)的粗产物。如果需要，将化合物(IIm) 的粗产物通过硅胶柱层析法(正己烷: 乙酸乙酯= 50:50)或PTLC(甲苯: 乙酸乙酯= 70:30)纯化。
方法B:
在室温下向化合物(Im)(100 mg，0.31 mmol)和氧化银(79 mg，0.34 mmol)的乙腈(1 mL)溶液中加入对应的苄基溴(1.5当量，0.46 mmol)的乙腈(2 mL)溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。向该溶液中添加乙酸乙酯，滤去上述盐，并将滤液浓缩，得到化合物(IIm)的粗产物。如果需要，将化合物(IIm)的粗产物通过硅胶柱层析法(正己烷: 乙酸乙酯= 50:50)或PTLC(甲苯: 乙酸乙酯= 70:30)纯化。
方法 C:
在室温下向化合物(Im)(100 mg，0.31 mmol)和碳酸铯(1.5 当量，151 mg，0.46 mmol)的乙腈(1 mL)溶液中加入对应的苄基溴(1.5 当量，0.46 mmol)的乙腈(2 mL)溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。向该溶液中添加乙酸乙酯，滤去上述盐，并将滤液浓缩，得到化合物(IIm) 的粗产物。如果需要，将化合物(IIm)的粗产物通过硅胶柱层析法(正己烷: 乙酸乙酯= 50:50)或PTLC(甲苯: 乙酸乙酯= 70:30)纯化。
步骤(ii): N-Boc基团的去保护
将该化合物(IIm)溶解在氯仿(1 mL)中，在室温下向该溶液中加入4 mol/L HCl/1，4-二噁烷(2 mL)，将该反应混合物搅拌2小时，并将溶剂在减压下蒸发掉。将该残余物通过添加二乙基醚且由倾析除去上清液来纯化，并将所得固体在减压下干燥，得到化合物(IIIm)的盐酸盐。如果需要，将该浓缩的残余物通过反相液相色谱法(0.05%三氟醋酸--->乙腈/0.05 % 三氟醋酸/水)纯化，得到化合物(IIIm)的级分，将该级分中的化合物通过通常的方法转变为化合物(IIIm)的游离碱。
该反相液相色谱法可以在例如下述条件下实施:
仪器: Parallex Flex(注册商标)(Biotage，Inc)
柱: YMC Combiprep ODS-A 50 x 30 mm I.D.
移动层:
溶液 A；0.07％ 三氟醋酸 -乙腈
溶液 B；0.1 % 三氟醋酸 - H2O
梯度程序:溶液A和溶液B的混合比率开始是A:B = 1:99，将溶液A的比例每1分钟增加8.55 %，以在11分钟后使比率可以为A:B = 95:5。
移动层的流速: 40 mL/min。
[表4]
实施例20
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 7.43(ddd，1H，J = 7.5，7.5，1.7 Hz)，7.39-7.30(m，1H)，7.17(ddd，1H，J = 7.5，7.5，1.1 Hz)，7.10(ddd，1H，J = 9.7，8.4，1.1 Hz)，5.60(s，1H)，5.12(s，2H)，3.74(d，2H，J = 7.2 Hz)，3.67(s，2H)，2.46(s，3H)，2.06(brs，1H)，1.92-1.75(m，1H)，1.75-1.51(m，5H)，1.29-1.04(m，3H)，1.02-0.84(m，2H)。
实施例21
1-{1-(环己基甲基)-5-[(3-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ:7.36(ddd，1H，J = 7.9，7.9，5.8 Hz)，7.18-7.00(m，3H)，5.56(s，1H)，5.05(s，2H)，3.76(d，2H，J = 7.3 Hz)，3.68(s，2H)，2.46(s，3H)，1.94-1.76(m，1H)，1.75-1.54(m，5H)，1.30-1.05(m，3H)，1.03-0.86(m，2H)。
实施例22
1-{1-(环己基甲基)-5-[(4-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ:7.36(dd，2H，J = 8.8，5.3 Hz)，7.09(dd，2H，J = 8.8，8.8 Hz)，5.56(s，1H)，5.01(s，2H)，3.73(d，2H，J = 7.2 Hz)，3.67(s，2H)，2.46(s，3H)，2.27(brs，1H)，1.92-1.75(m，1H)，1.75-1.52(m，5H)，1.28-1.04(m，3H)，1.01-0.84(m，2H)。
实施例23
1-{5-[(2-氯苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ: 0.89(2H，br dd，J = 23.2，12.0 Hz)，1.06-1.15(3H，m)，1.47(2H，d，J = 12.7 Hz)，1.60(3H，t，J = 10.4 Hz)，1.71-1.74(1H，m)，2.52(3H，br s)，3.71(2H，d，J = 7.1 Hz)，3.96(2H，br s)，5.21(2H，s)，5.93(1H，s)，7.38-7.45(2H，m)，7.54(1H，dd，J = 7.3，1.5 Hz)，7.60(1H，dd，J = 6.8，2.4 Hz)，8.92(2H，s)。
实施例24
1-{5-[(3-氯苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ: 0.92(2H，br q，J = 11.5 Hz)，1.06-1.19(3H，m)，1.49(2H，d，J = 12.4 Hz)，1.56-1.68(3H，m)，1.69-1.79(1H，m)，2.51(3H，br s)，3.75(2H，d，J = 7.1 Hz)，3.95(2H，br s)，5.19(2H，s)，5.89(1H，s)，7.42-7.46(3H，m)，7.52(1H，br s)，9.04(2H，br s)。
实施例25
1-{5-[(4-氯苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ: 0.89(2H，br dd，J = 22.0，12.2 Hz)，1.05-1.18(3H，m)，1.47(2H，br d，J = 11.5 Hz)，1.53-1.76(4H，m)，2.51(3H，br s)，3.72(2H，d，J = 6.8 Hz)，3.95(2H，br s)，5.15(2H，s)，5.85(1H，s)，7.47(4H，br d，J = 1.0 Hz)，8.92(2H，br s)。
实施例26
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.90(2H，br q，J = 10.9 Hz)，1.03-1.19(3H，m)，1.49(2H，br d，J = 13.2 Hz)，1.54-1.78(4H，m)，2.35(3H，s)，2.53(3H，br s)，3.71(2H，d，J = 7.2 Hz)，3.97(2H，s)，5.15(2H，s)，5.96(1H，s)，7.19-7.33(3H，m)，7.40(1H，br d，J = 7.3 Hz)，9.01(2H，br s)。
实施例27
1-{1-(环己基甲基)-5-[(3-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.92(2H，br q，J = 11.2 Hz)，1.08-1.21(3H，m)，1.49(2H，br d，J = 13.2 Hz)，1.56-1.80(4H，m)，2.32(3H，s)，2.50(3H，br s)，3.73(2H，d，J = 7.2 Hz)，3.95(2H，br t，J = 5.0 Hz)，5.12(2H，s)，5.87(1H，s)，7.16-7.32(4H，m)，8.97(2H，br s)。
实施例28
1-{1-(环己基甲基)-5-[(4-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.90(2H，br dd，J = 23.0，11.6 Hz)，1.05-1.17(3H，m)，1.48(2H，br d，J = 12.7 Hz)，1.55-1.75(4H，m)，2.31(3H，s)，2.51(3H，br s)，3.71(2H，d，J = 7.1 Hz)，3.95(2H，br s)，5.10(2H，s)，5.89(1H，s)，7.22(2H，d，J = 7.8 Hz)，7.33(2H，d，J = 8.0 Hz)，9.01(2H，br s)。
实施例29
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.83-1.02(2H，m)，1.05-1.29(3H，m)，1.49-1.91(6H，m)，2.46(3H，s)，3.66(2H，s)，3.72(2H，d，J = 7.3 Hz)，5.06(2H，s)，5.57(1H，s)，6.80-6.96(2H，m)，7.34-7.46(1H，m)。
实施例30
1-{5-[(2-氯-4-氟苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 0.87-1.01(2H，m)，1.07-1.28(3H，m)，1.53-1.94(6H，m)，2.48(3H，s)，3.69(2H，s)，3.75(2H，d，J = 7.3 Hz)，5.10(2H，s)，5.60(1H，s)，7.00-7.07(1H，m)，7.16-7.1(1H，m)，7.42-7.48(1H，m)。
实施例31
1-{1-(环己基甲基)-5-[(4-氟-2-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 0.84-0.99(2H，m)，1.05-1.27(3H，m)，1.50-1.90(6H，m)，2.36(3H，s)，2.48(3H，s)，3.67(2H，s)，3.71(2H，d，J = 7.3 Hz)，4.98(2H，s)，5.58(1H，s)，6.87-6.99(2H，m)，7.28-7.34(1H，m)。
实施例32
2-[({1-(环己基甲基)-3-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡唑-5-基}氧基)甲基]-5-氟苄腈盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.77-1.00(2H，m)，1.01-1.22(3H，m)，1.41-1.53(2H，m)，1.53-1.68(3H，m)，1.68-1.82(1H，m)，2.54(3H，t，J = 5.3 Hz)，3.73(2H，d，J = 7.0 Hz)，3.98(2H，t，J = 5.7 Hz)，5.30(2H，s)，5.97(1H，s)，7.68(1H，ddd，J = 8.6，8.6，2.8 Hz)，7.83(1H，dd，J = 8.6，5.5 Hz)，8.00(1H，dd，J = 8.6，2.8 Hz)，8.95(2H，brs)。
实施例33
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.80-0.98(2H，m)，1.03-1.21(3H，m)，1.42-1.52(2H，m)，1.54-1.80(4H，m)，2.52(3H，t，J = 5.3 Hz)，3.72(2H，d，J = 7.2 Hz)，3.97(2H，t，J = 5.6 Hz)，5.20(2H，s)，5.96(1H，s)，7.26-7.48(3H，m)，9.03(2H，brs)。
实施例34
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.81-1.00(2H，m)，1.04-1.22(3H，m)，1.41-1.53(2H，m)，1.54-1.80(4H，m)，2.52-2.56(3H，m)，3.72(2H，d，J = 7.2 Hz)，3.94-4.03(2H，m)，5.22(2H，s)，5.93(1H，s)，7.36(1H，t，J = 9.2 Hz)，7.49-7.57(1H，m)，7.62-7.68(1H，m)，8.92(2H，br s)。
实施例35
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2-氟-5-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.79-0.99(2H，m)，1.02-1.21(3H，m)，1.40-1.52(2H，m)，1.52-1.79(4H，m)，2.29(3H，s)，2.53(3H，brs)，3.70(2H，d，J = 7.0 Hz)，3.96(2H，t，J = 5.5 Hz)，5.15(2H，s)，5.96(1H，s)，7.15(1H，dd，J = 10.0，8.5 Hz)，7.21-7.28(1H，m)，7.35(1H，dd，J = 7.2，1.8 Hz)，9.06(2H，brs)。
实施例36
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2-氟-5-甲氧基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ: 0.83-0.97(2H，m)，1.03-1.19(3H，m)，1.43-1.52(2H，m)，1.53-1.78(4H，m)，2.53(3H，brs)，3.71(2H，d，J = 7.1 Hz)，3.75(3H，s)，3.97(2H，t，J = 5.6 Hz)，5.17(2H，s)，5.94(1H，s)，6.98(1H，ddd，J = 8.9，8.9，3.7 Hz)，7.09(1H，dd，J = 6.0，3.3 Hz)，7.21(1H，dd，J = 9.3，9.3 Hz)，8.99(2H，brs)。
实施例37
1-{5-[(2-氯-5-氟苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.84-1.01(2H，m)，1.04-1.22(3H，m)，1.43-1.54(2H，m)，1.55-1.83(4H，m)，2.53(3H，brs)，3.75(2H，d，J = 7.2 Hz)，3.97(2H，t，J = 5.0 Hz)，5.22(2H，s)，5.95(1H，s)，7.33(1H，ddd，J = 8.5，8.5，3.0 Hz)，7.49(1H，dd，J = 9.1，3.0 Hz)，7.61(1H，dd，J = 8.9，5.0 Hz)，8.97(2H，brs)。
实施例38
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2，5-二氯苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.83-1.00(2H，m)，1.05-1.22(3H，m)，1.43-1.54(2H，m)，1.54-1.83(4H，m)，2.53(3H，brs)，3.74(2H，d，J = 7.2 Hz)，3.98(2H，t，J = 5.6 Hz)，5.22(2H，s)，5.95(1H，s)，7.52(1H，dd，J = 8.6，2.6 Hz)，7.60(1H，d，J = 8.6 Hz)，7.68(1H，d，J = 2.6 Hz)，8.98(2H，brs)。
实施例39
1-{5-[(2-氯-5-甲基苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 7.28(d，1H，J = 8.3 Hz)，7.26(s，1H)，7.10(dd，1H，J = 8.3，1.7 Hz)，5.59(s，1H)，5.11(s，2H)，3.77(d，2H，J = 7.3 Hz)，3.68(s，2H)，2.47(s，3H)，2.34(s，3H)，1.99(brs，1H)，1.96-1.80(m，1H)，1.75-1.55(m，5H)，1.29-1.05(m，3H)，1.05-0.88(m，2H)。
实施例40
1-{5-[(2-氯-5-甲基苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 0.91-1.02(2H，m)，1.08-1.27(3H，m)，1.59-1.74(5H，m)，1.82-1.95(1H，m)，2.46(3H，s)，3.65(2H，s)，3.78(2H，d，J = 7.3 Hz)，3.80(3H，s)，5.11(2H，s)，5.56(1H，s)，6.83(1H，dd，J = 8.8，3.1 Hz)，7.02(1H，d，J = 3.1 Hz)，7.30(1H，d，J = 8.8 Hz)。
实施例41～91:
通过使用参考例4中得到的化合物和对应的苄基溴或苄基氯，用与实施例20～40中相同的方式制备表5中所示的实施例41～91的化合物。
[表5]
实施例92～114:
除了使用参考例5中得到的化合物和对应的苄基溴或苄基氯以外，其它用与实施例20～40中相同的方式制备表6中所示的实施例92～114的化合物。
[表6]
实施例115～134:
除了使用参考例2，3或9～13中得到的化合物和对应的苄基溴或苄基氯以外，其它用与实施例20～40中相同的方式制备表7中所示的实施例115～134的化合物。
[表7]
(* 表示结合位置)。
实施例129
1-[5-(苄氧基)-1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.28-0.34(2H，m)，0.47-0.54(2H，m)，1.15-1.27(1H，m)，2.63(3H，br s)，3.81(2H，d，J = 7.0 Hz)，4.09(2H，br s)，5.09(2H，s)，6.11(1H，s)，7.35-7.42(5H，m)，9.77(2H，br s)。
实施例130
1-{1-(环丙基甲基)-5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.28-0.34(2H，m)，0.49-0.55(2H，m)，1.15-1.28(1H，m)，2.64(3H，br s)，3.81(2H，d，J = 7.0 Hz)，4.10(2H，br s)，5.12(2H，s)，6.14(1H，s)，7.02-7.10(2H，m)，7.11-7.18(1H，m)，9.78(2H，br s)。
实施例131
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.28-0.35(2H，m)，0.48-0.56(2H，m)，1.14-1.27(1H，m)，2.64(3H，br s)，3.81(2H，d，J = 7.0 Hz)，4.10(2H，br s)，5.11(2H，s)，6.15(1H，s)，7.06(1H，br t，J = 9.0 Hz)，7.32(1H，br ddd，J = 8.7，4.5，2.7 Hz)，7.41(1H，br dd，J = 6.1，2.7 Hz)，9.79(2H，br s)。
实施例132
1-[5-(苄氧基)-1-(环丁基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 1.67-1.84(4H，m)，1.86-1.95(2H，m)，2.50(3H，br s)，2.59-2.72(1H，m)，3.91(2H，br d，J = 7.2 Hz)，3.93(2H，br t，J = 5.6 Hz)，5.14(2H，s)，5.91(1H，s)，7.33-7.48(5H，m)，9.10(2H，br s)。
实施例133
1-{1-(环丁基甲基)-5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.70-1.92(4H，m)，1.92-2.06(2H，m)，2.61(3H，br s)，2.73(1H，br td，J = 14.8，7.3 Hz)，3.95(2H，d，J = 7.3 Hz)，4.09(2H，br s)，5.11(2H，s)，6.13(1H，s)，7.01-7.11(2H，m)，7.11-7.19(1H，m)，9.79(2H，s)。
实施例134
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(环丁基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.70-1.92(4H，m)，1.94-2.04(2H，m)，2.61(3H，br s)，2.69-2.78(1H，m)，3.95(2H，d，J = 7.2 Hz)，4.09(2H，br s)，5.10(2H，s)，6.13(1H，s)，7.06(1H，t，J = 9.0 Hz)，7.33(1H，ddd，J = 8.8，4.5，2.7 Hz)，7.42(1H，dd，J = 6.2，2.6 Hz)，9.79(2H，br s)。
实施例135～191:
除了使用参考例1中的化合物(IIIa)和对应的苄基溴或苄基氯以外，其它用与实施例20～40中相同的方式制备表8中所示的实施例135～191的化合物。
[表8]
实施例135
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺三氟醋酸盐
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 1.11-1.26(2H，m)，1.46-1.68(6H，m)，2.24-2.37(1H，m)，2.70(3H，s)，3.86(2H，d，J = 7.6 Hz)，4.14(2H，s)，5.15(2H，s)，5.91(1H，s)，7.10(1H，dd，J = 9.2，9.2 Hz)，7.17(1H，dd，J = 7.6，7.6 Hz)，7.33-7.44(2H，m)，9.15(2H，brs)。
实施例136
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(3-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 1.16-1.27(2H，m)，1.44-1.61(6H，m)，2.22-2.34(1H，m)，2.51(3H，s)，3.82(2H，d，J = 7.5 Hz)，3.95(2H，br t，J = 5.7 Hz)，5.18(2H，s)，5.85(1H，s)，7.19(1H，ddt，J = 12.5，6.9，2.3 Hz)，7.26-7.31(2H，m)，7.42-7.50(1H，m)，8.94(2H，br s)。
实施例137
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(4-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺三氟醋酸盐
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 1.12-1.28(2H，m)，1.44-1.70(6H，m)，2.25-2.39(1H，m)，2.67(3H，s)，3.86(2H，d，J = 7.6 Hz)，4.10(2H，s)，5.03(2H，s)，5.85(1H，s)，7.08(2H，dd，J = 8.8，8.8 Hz)，7.35(2H，dd，J = 8.8，3.2 Hz)，9.58(2H，brs)。
实施例138
1-{5-[(2-氯苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺三氟醋酸盐
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 1.13-1.30(2H，m)，1.44-1.71(6H，m)，2.27-2.40(1H，m)，2.68(3H，s)，3.88(2H，d，J = 7.6 Hz)，4.12(2H，s)，5.16(2H，s)，5.90(1H，s)，7.24-7.37(2H，m)，7.38-7.48(2H，m)，9.42(2H，brs)。
实施例139
1-{5-[(3-氯苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 1.17-1.27(2H，m)，1.44-1.61(6H，m)，2.25-2.34(1H，m)，2.51(3H，br s)，3.82(2H，d，J = 7.5 Hz)，3.96(2H，br t，J = 5.7 Hz)，5.18(2H，s)，5.84(1H，s)，7.39-7.45(3H，m)，7.51(1H，br s)，8.89(2H，br s)。
实施例140
1-{5-[(4-氯苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 1.11-1.29(2H，m)，1.40-1.68(6H，m)，2.26-2.42(1H，m)，2.58(3H，s)，3.82(2H，d，J = 7.6 Hz)，4.03(2H，s)，5.03(2H，s)，6.02(1H，s)，7.32(2H，d，J = 8.4 Hz)，7.35(2H，d，J = 8.4 Hz)。
实施例141
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺三氟醋酸盐
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 1.11-1.28(2H，m)，1.46-1.71(6H，m)，2.25-2.43(1H，m)，2.34(3H，s)，2.72(3H，s)，3.88(2H，d，J = 7.6 Hz)，4.16(2H，s)，5.09(2H，s)，5.93(1H，s)，7.17-7.37(4H，m)，9.23(2H，brs)。
实施例142
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(3-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 1.17-1.27(2H，m)，1.44-1.61(6H，m)，2.24-2.34(4H，m)，2.51(3H，s)，3.80(2H，d，J = 7.3 Hz)，3.95(2H，br t，J = 5.7 Hz)，5.11(2H，s)，5.86(1H，s)，7.15-7.31(4H，m)，8.95(2H，br s)。
实施例143
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(4-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺三氟醋酸盐
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 1.11-1.27(2H，m)，1.44-1.71(6H，m)，2.25-2.42(1H，m)，2.34(3H，s)，2.70(3H，s)，3.88(2H，d，J = 7.6 Hz)，4.13(2H，s)，5.05(2H，s)，5.87(1H，s)，7.20(2H，d，J = 7.8 Hz)，7.26(2H，d，J = 7.8 Hz)，9.18(2H，brs)。
实施例144
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺三氟醋酸盐
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 1.04-1.22(2H，m)，1.36-1.60(6H，m)，2.17-2.32(1H，m)，2.59(3H，s)，3.76(2H，d，J = 6.8 Hz)，4.01(2H，s)，5.00(2H，s)，5.80(1H，s)，6.76-6.90(2H，m)，7.32(1H，dd，J = 14.4，8.4 Hz)，9.36(2H，brs)。
实施例145
1-{5-[(2-氯-4-氟苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺三氟醋酸盐
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 1.07-1.23(2H，m)，1.38-1.63(6H，m)，2.21-2.35(1H，m)，2.59(3H，s)，3.78(2H，d，J = 7.6 Hz)，4.01(2H，s)，5.04(2H，s)，5.79(1H，s)，6.96(1H，ddd，J = 8.6，8.6，2.6 Hz)，7.12(1H，dd，J = 8.6，2.6 Hz)，7.36(1H，dd，J = 8.6，6.0 Hz)，9.43(2H，brs)。
实施例146
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(4-氟-2-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺三氟醋酸盐
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 1.05-1.23(2H，m)，1.37-1.61(6H，m)，2.20-2.37(1H，m)，2.27(3H，s)，2.57(3H，s)，3.75(2H，d，J = 7.6 Hz)，3.99(2H，s)，4.93(2H，s)，5.78(1H，s)，6.78-6.91(2H，m)，7.23(1H，dd，J = 8.4，6.0 Hz)，9.46(2H，brs)。
实施例147
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 1.10-1.30(2H，m)，1.45-1.72(6H，m)，2.20-2.35(1H，m)，2.51(3H，t，J = 5.5 Hz)，3.79(2H，d，J = 7.3 Hz)，3.96(2H，t，J = 5.7 Hz)，5.19(2H，s)，5.94(1H，s)，7.24-7.48(3H，m)，9.00(2H，br s)。
实施例148
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 1.15-1.27(2H，m)，1.46-1.59(6H，m)，2.27(1H，q，J = 7.0 Hz)，2.54(3H，br t，J = 5.6 Hz)，3.80(2H，d，J = 7.5 Hz)，3.99(2H，t，J = 5.5 Hz)，5.22(2H，s)，5.91(1H，s)，7.36(1H，t，J = 9.2 Hz)，7.51-7.56(1H，m)，7.65(1H，dd，J = 6.5，2.7 Hz)，8.81(2H，br s)。
实施例149
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2-氟-5-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺三氟醋酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.10-1.30(2H，m)，1.42-1.71(6H，m)，2.20-2.42(1H，m)，2.32(3H，s)，2.67(3H，s)，3.85(2H，d，J = 7.8 Hz)，4.10(2H，s)，5.08(2H，s)，5.88(1H，s)，6.97(1H，dd，J = 9.6，9.6 Hz)，7.11-7.23(2H，m)，9.30(2H，brs)。
实施例150
1-{5-[(2-氯-5-氟苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺三氟醋酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.12-1.33(2H，m)，1.43-1.71(6H，m)，2.27-2.45(1H，m)，2.61(3H，s)，3.87(2H，d，J = 7.5 Hz)，4.10(2H，s)，5.10(2H，s)，5.81(1H，s)，7.00(1H，ddd，J = 8.5，8.5，3.0 Hz)，7.16(1H，dd，J = 9.0，3.0 Hz)，7.36(1H，dd，J = 8.5，4.8 Hz)，9.55(2H，brs)。
实施例151
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2，5-二氯苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺三氟醋酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.11-1.33(2H，m)，1.40-1.72(6H，m)，2.27-2.45(1H，m)，2.60(3H，s)，3.86(2H，d，J = 7.5 Hz)，4.03(2H，s)，5.08(2H，s)，5.83(1H，s)，7.26(1H，dd，J = 8.4，2.2 Hz)，7.33(1H，d，J = 8.4 Hz)，7.42(1H，d，J = 2.2 Hz)，9.57(2H，brs)。
实施例152
1-{5-[(2-氯-5-甲基苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺三氟醋酸盐
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 1.16-1.31(2H，m)，1.50-1.73(6H，m)，2.28-2.43(1H，m)，2.33(3H，s)，2.72(3H，s)，3.89(2H，d，J = 7.6 Hz)，4.13(2H，s)，5.04(2H，s)，5.87(1H，s)，7.18(1H，d，J = 8.0 Hz)，7.27(1H，dd，J = 8.0，2.0 Hz)，7.35(1H，d，J = 2.0 Hz)，9.33(2H，brs)。
实施例192
1-[5-(苄氧基)-1-(2-环戊基乙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺
除了使用参考例14中得到的化合物以外，其它用与实施例20～40中相同的方式制备标题化合物。步骤(i)的苄基化反应可以通过作为实施例20～40中的一般工序记载的方法B来实施。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.09(2H，m)，1.41-1.89(9H，m)，2.67(3H，s)，4.04(2H，t，J = 7.2 Hz)，4.20(2H，s)，5.17(2H，s)，6.43(1H，s)，7.42-7.39(5H，m)，10.06(2H，s)。
Obs MS [M+1]: 314.3。
实施例193
1-{1-(2-环戊基乙基)-5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺
该标题化合物用与实施例192中相同的方式制备。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.07(2H，m)，1.42-1.84(9H，m)，2.63(3H，br s)，3.96(2H，t，J = 7.2 Hz)，4.11(2H，br s)，5.13(2H，s)，6.20(1H，s)，7.05(2H，m)，7.15(1H，m)，9.85(2H，br s)。
Obs MS [M+1]: 350.4。
实施例194
1-{1-(2-环戊基乙基)-5-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺
该标题化合物用与实施例192中相同的方式制备。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.07(2H，s)，1.37-1.80(7H，m)，1.88(2H，m)，2.78(3H，s)，4.15(2H，t，J = 7.2 Hz)，4.40(2H，s)，5.30(2H，s)，6.92(3H，m)，7.49(1H，dd，J = 14.7，8.4 Hz)，10.38(2H，br s)。
Obs MS [M+1]: 350.4。
实施例195～197:
除了使用参考例36中得到的化合物和对应的苄基溴以外，其它用与实施例20～40中相同的方式制备表9中所示的实施例195～197的化合物。步骤(i)的苄基化反应可以通过作为实施例20～40中的一般工序记载的方法B来实施。
[表9]
| Ex. | X | Obs MS [M+1] |
| 195 | 2-F | 326.4 |
| 196 | 3-F | 326.4 |
| 197 | 4-F | 326.4 |
实施例198
1-[5-(苄氧基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺盐酸盐
步骤(i)
在60℃将2-氟苄基溴(2.0 g，11 mmol)和肼一水合物(3.1 mL，63 mmol)的乙醇(10 mL)溶液搅拌18小时。将溶剂在减压下蒸发掉，并将该浓缩的残余物用氯仿(40 mL)稀释，用水(6 mL)洗涤两次。用无水MgSO4干燥有机层，并将溶剂在减压下蒸发掉。将该浓缩的残余物溶解在氯仿(6 mL)中，在室温下向该溶液中加入4 mol/L HCl/1，4-二噁烷(12 mL)，将该溶液在室温下搅拌30分钟，并将溶剂在减压下蒸发掉。向该浓缩的残余物中加入乙酸乙酯: 正己烷(2:1)(20 mL)的混合溶液，使该混合物悬浮，并通过过滤收集所得的沉淀物并在减压下干燥，得到化合物(In)(1.68 g，75 %)。
步骤(ii)
将化合物(In)(1.0 g，4.7 mmol)，参考例1的步骤(i)中制备的化合物(IIa) (1.22 g，4.7 mmol)和三乙胺(1.6 mL，11 mmol)的乙醇(9 mL)溶液在80℃搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，向该浓缩的残余物中加入5 % KHSO4水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将该合并的有机层用盐水洗涤，并用无水MgSO4干燥，并将溶剂在减压下蒸发掉。将该浓缩的残余物通过硅胶柱层析法(正己烷: 乙酸乙酯= 50:50)纯化，得到为淡褐色油的化合物(IIIn)(970 mg，62 %)。
步骤(iii)～(iv)
在室温下向化合物(IIIn)(100 mg，0.30 mmol)和碳酸铯(146 mg，0.45 mmol)的乙腈(1.5 mL)溶液中加入苄基氯(41 mg，0.33 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌17小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，滤去上述盐，将该滤液在减压下蒸发，得到浓缩的残余物，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。将该残余物溶解于氯仿(1 mL)，在室温下向该溶液中加入4 mol/L HCl/1，4-二噁烷(4 mL)，将该溶液在室温下搅拌30分钟，并将溶剂在减压下蒸发掉。向该浓缩的残余物中加入乙酸乙酯: 正己烷(5:1)的混合溶液，将该混合物悬浮，并通过过滤收集所得的沉淀物并在减压下干燥，得到为淡褐色粉末的标题化合物(62 mg，2步骤中收率59 %)。
Obs MS [M+1]: 350.4。
实施例199～240:
除了使用对应的苄基氯或苄基溴以外，其它用与实施例198中相同的方式制备表10中所示的实施例199～240的化合物。
[表10]
| Ex. | X | Y | Z | Obs MS [M+1] |
| 199 | H | H | 3'-F | 326.2 |
| 200 | H | H | 4'-F | 326.2 |
| 201 | H | H | 2'-Cl | 342.3 |
| 202 | H | H | 3'-Cl | 342.3 |
| 203 | H | H | 4'-Cl | 342.3 |
| 204 | H | H | 2'-Me | 322.2 |
| 205 | H | H | 3'-Me | 322.2 |
| 206 | H | H | 4'-Me | 322.2 |
| 207 | H | H | 2'-CF3 | 376.5 |
| 208 | H | H | 4'-CF3 | 376.5 |
| 209 | H | H | 2'-CN | 333.4 |
| 210 | H | H | 3'-CN | 333.4 |
| 211 | H | H | 4'-CN | 333.4 |
| 212 | H | H | 4'-MeO | 338.4 |
| 213 | H | H | 2'-CF3O | 392.2 |
| 214 | H | H | 3'-CF3O | 392.2 |
| 215 | H | H | 4'-CF3O | 392.2 |
| 216 | 2-F | H | 2'-F | 344.1 |
| 217 | 2-F | 5-F | 2'-F | 362.1 |
| 218 | 2-F | H | 4'-F | 344.1 |
| 219 | 2-F | 5-F | 4'-F | 362.1 |
| 220 | 2-F | H | 2'-Cl | 360.3 |
| 221 | 2-F | 5-F | 2'-Cl | 378.5 |
| 222 | 2-F | H | 4'-Cl | 360.3 |
| 223 | 3-Me | H | 4'-Cl | 356.3 |
| 224 | 2-F | 5-F | 4'-Cl | 378.5 |
| 225 | 2-F | 5-Me | 4'-Cl | 374.3 |
| 226 | 2-F | H | 2'-Me | 340.4 |
| 227 | 2-F | 5-F | 2'-Me | 358.6 |
| 228 | 2-F | H | 4'-Me | 340.4 |
| 229 | 3-Me | H | 4'-Me | 336.4 |
| 230 | 2-F | 5-F | 4'-Me | 358.3 |
| 231 | 2-F | 5-Me | 4'-Me | 354.4 |
| 232 | 2-F | H | 2'-CN | 351.6 |
| 233 | 4-F | H | 2'-CN | 351.6 |
| 234 | 2-F | 5-F | 2'-CN | 369.2 |
| 235 | 2-F | 5-Cl | 2'-CN | 385.2 |
| 236 | 2-F | 5-Me | 2'-CN | 365.3 |
| 237 | 2-F | 5-F | 4'-CN | 369.2 |
| 238 | 2-F | 5-Cl | 4'-CN | 385.2 |
| 239 | 2-F | H | 4'-CF3O | 410.4 |
| 240 | 2-F | 5-F | 4'-CF3O | 428.3 |
实施例241～275:
除了使用参考例15～26中得到的化合物和对应的苄基氯或苄基溴以外，用与实施例20～40中相同的方式制备表11中所示的实施例241～275的化合物。步骤(i)中的苄基化可以通过作为实施例20～40中的一般工序记载的方法B或C来实施。
[表11]
| Ex. | R | X | Y | 苄基化方法 |
| 241 | n-Bu | H | H | C |
| 242 | n-Bu | 2-F | 5-F | C |
| 243 | n-Pent | H | H | C |
| 244 | n-Pent | 2-F | 5-F | C |
| 245 | n-Hex | H | H | C |
| 246 | n-Hex | 2-F | 5-F | C |
| 247 | n-Hex | 2-F | 5-Cl | C |
| 248 | n-Hep | H | H | C |
| 249 | n-Hep | 2-F | 5-F | C |
| 250 | H | H | C | |
| 251 | 2-F | 5-F | C | |
| 252 | 2-F | 4-F | C | |
| 253 | 2-Cl | 4-F | C | |
| 254 | H | H | C | |
| 255 | 2-F | 5-F | C | |
| 256 | 2-F | 5-Cl | C | |
| 257 | H | H | C | |
| 258 | 2-F | 5-F | C | |
| 259 | 2-F | 5-Cl | C | |
| 260 | H | H | B | |
| 261 | 3-Cl | H | C | |
| 262 | 2-F | 5-F | C | |
| 263 | 2-F | 5-Cl | C | |
| 264 | H | H | B | |
| 265 | 3-Cl | H | C | |
| 266 | 2-F | 5-F | C | |
| 267 | 2-F | 5-Cl | C | |
| 268 | H | H | C | |
| 269 | 2-F | 5-F | C | |
| 270 | 2-F | 5-Cl | C | |
| 271 | H | H | C | |
| 272 | 2-F | 5-F | C | |
| 273 | H | H | C | |
| 274 | 2-F | 5-F | C | |
| 275 | 2-F | 5-Cl | C |
(* 表示结合位置)。
实施例241
Obs MS [M+1]: 274.5。
实施例242
Obs MS [M+1]: 310.4。
实施例243
Obs MS [M+1]: 288.3。
实施例244
Obs MS [M+1]: 324.4。
实施例245
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.77-0.84(3H，m)，1.14-1.25(6H，m)，1.59-1.69(2H，m)，2.53(3H，br t，J = 5.3 Hz)，3.88(2H，br t，J = 7.0 Hz)，3.96(2H，br t，J = 5.9 Hz)，5.16(2H，s)，5.85(1H，s)，7.35-7.47(5H，m)，8.84(2H，br s)。
Obs MS [M+1]: 302.5。
实施例246
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.76-0.83(3H，m)，1.12-1.23(6H，m)，1.57-1.68(2H，m)，2.53(3H，br t，J = 5.3 Hz)，3.87(2H，br t，J = 6.8 Hz)，3.97(2H，br t，J = 5.5 Hz)，5.20(2H，s)，5.92(1H，s)，7.26-7.39(2H，m)，7.40-7.47(1H，m)，8.91(2H，br s)。
Obs MS [M+1]: 338.4。
实施例247
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ:0.75-0.83(3H，m)，1.10-1.24(6H，m)，1.57-1.68(2H，m)，2.52(3H，br s)，3.86(4H，br t，J = 6.8 Hz)，3.97(4H，br s)，5.20(2H，s)，5.92(1H，s)，7.35(1H，t，J = 9.2 Hz)，7.49-7.56(1H，m)，7.65(1H，dd，J = 6.2，2.6 Hz)，8.90(2H，br s)。
Obs MS [M+1]: 354.5。
实施例248
Obs MS [M+1]: 316.6。
实施例249
Obs MS [M+1]: 352.4。
实施例250
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.73(6H，t，J = 7.3 Hz)，1.75(2H，m)，1.88(2H，m)，2.62(3H，s)，4.06(1H，m)，4.17(2H，s)，5.13(2H，s)，6.25(1H，s)，7.39(5H，m)，9.89(2H，br s)。
实施例251
Obs MS [M+1]: 324.4。
实施例252
Obs MS [M+1]: 324.7。
实施例253
Obs MS [M+1]: 340.4。
实施例254
1-[5-(苄氧基)-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.82(6H，d，J = 6.8 Hz)，1.98-2.09(1H，m)，2.52(3H，br s)，3.71(2H，d，J = 7.2 Hz)，3.96(2H，br s)，5.14(2H，d，J = 12.5 Hz)，5.84(1H，s)，7.35-7.46(5H，m)，8.80(2H，s)。
Obs MS [M+1]: 274.5。
实施例255
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.79(7H，d，J = 6.6 Hz)，1.96-2.09(1H，m)，2.52(3H，br t，J = 5.3 Hz)，3.69(2H，d，J = 7.3 Hz)，3.97(2H，br t，J = 5.5 Hz)，5.19(2H，s)，5.94(1H，s)，7.26-7.39(2H，m)，7.40-7.47(1H，m)，8.95(2H，s)。
Obs MS [M+1]: 310.4。
实施例256
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.79(6H，d，J = 6.6 Hz)，1.97-2.08(1H，m)，2.54(3H，br t，J = 5.1 Hz)，3.69(2H，d，J = 7.2 Hz)，3.98(2H，br t，J = 5.0 Hz)，5.20(2H，s)，5.91(1H，s)，7.35(1H，t，J = 9.4 Hz)，7.49-7.56(1H，m)，7.65(1H，dd，J = 6.4，2.9 Hz)，8.83(2H，br s)。
Obs MS [M+1]: 326.4。
实施例257
1-[5-(苄氧基)-1-(2，2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.89(9H，s)，2.52(3H，br t，J = 5.0 Hz)，3.68(2H，br s)，3.96(2H，br t，J = 4.7 Hz)，5.14(2H，s)，5.90(1H，s)，7.32-7.48(5H，m)，8.99(2H，br s)。
Obs MS [M+1]: 288.3。
实施例258
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(2，2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.86(9H，s)，2.52(3H，br t，J = 5.1 Hz)，3.67(2H，s)，3.96(2H，br t，J = 5.1 Hz)，5.17(2H，s)，5.98(1H，s)，7.26-7.39(2H，m)，7.41-7.47(1H，m)，9.07(2H，br s)。
Obs MS [M+1]: 324.4。
实施例259
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(2，2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.86(9H，s)，2.52(3H，br d，J = 5.1 Hz)，3.66(2H，s)，3.96(2H，br t，J = 5.3 Hz)，5.18(2H，s)，5.98(1H，s)，7.35(1H，t，J = 9.2 Hz)，7.49-7.55(1H，m)，7.66(1H，dd，J = 6.1，2.6 Hz)，9.06(2H，br s)。
Obs MS [M+1]: 340.4。
实施例260
1-[5-(苄氧基)-1-(2-乙基丁基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.81(6H，t，J = 7.4 Hz)，1.14-1.28(4H，m)，1.65-1.79(1H，m)，2.53(3H，br s)，3.79(2H，br d，J = 6.8 Hz)，3.97(2H，br t，J = 5.8 Hz)，5.16(2H，s)，5.87(1H，s)，7.36-7.47(5H，m)，8.87(2H，br s)。
Obs MS [M+1]: 302.5。
实施例261
1-{5-[(3-氯苄基)氧基]-1-(2-乙基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
Obs MS [M+1]: 336.4。
实施例262
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(2-乙基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
Obs MS [M+1]: 338.4。
实施例263
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(2-乙基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
Obs MS [M+1]: 354.4。
实施例264
1-[5-(苄氧基)-1-(3，3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.88(9H，s)，1.53-1.58(2H，m)，2.52(3H，br s)，3.88-3.98(4H，m)，5.18(2H，s)，5.89(1H，s)，7.37-7.48(5H，m)，8.94(2H，br s)。
Obs MS [M+1]: 302.5。
实施例265
1-{5-[(3-氯苄基)氧基]-1-(3，3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.90(9H，s)，1.53-1.59(2H，m)，2.52(3H，br s)，3.90-3.97(4H，m)，5.20(2H，s)，5.90(1H，br s)，7.40-7.47(3H，m)，7.53(1H，br s)，9.04(2H，br s)。
Obs MS [M+1]: 336.4。
实施例266
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(3，3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.87(9H，s)，1.51-1.56(2H，m)，2.52(3H，br s)，3.86-3.92(2H，m)，3.96(2H，br t，J = 5.1 Hz)，5.22(2H，s)，5.96(1H，br s)，7.27-7.39(2H，m)，7.40-7.47(1H，m)，9.01(2H，br s)。
Obs MS [M+1]: 338.4。
实施例267
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(3，3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.87(9H，s)，1.51-1.56(2H，m)，2.53(3H，t，J = 4.5 Hz)，3.87-3.92(2H，m)，3.97(2H，br t，J = 5.7 Hz)，5.23(2H，s)，5.95(1H，s)，7.37(1H，t，J = 9.3 Hz)，7.50-7.56(1H，m)，7.66(1H，dd，J = 6.3，2.7 Hz)，8.95(2H，br s)。
Obs MS [M+1]: 354.3。
实施例268
1-[5-(苄氧基)-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.90(6H，d，J = 6.4 Hz)，1.44-1.57(1H，m)，1.59-1.65(2H，m)，2.61(3H，br s)，3.95(2H，t，J = 7.3 Hz)，4.09(2H，br s)，5.09(2H，s)，6.11(1H，s)，7.34-7.41(5H，m)，9.78(2H，br s)。
Obs MS [M+1]: 288.3。
实施例269
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.91(6H，d，J = 6.6 Hz)，1.45-1.68(3H，m)，2.63(3H，br s)，3.96(2H，br t，J = 7.3 Hz)，4.10(2H，br s)，5.13(2H，s)，6.15(1H，s)，7.02-7.10(2H，m)，7.12-7.18(1H，m)，9.80(2H，s)。
Obs MS [M+1]: 324.4。
实施例270
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.91(6H，d，J = 6.4 Hz)，1.47-1.67(3H，m)，2.63(3H，br s)，3.95(2H，br t，J = 7.2 Hz)，4.10(2H，br s)，5.11(2H，s)，6.11(1H，d，J = 7.0 Hz)，7.03-7.09(1H，m)，7.28-7.35(1H，m)，7.42(1H，dd，J = 6.2，2.4 Hz)，9.77(2H，d，J = 0.9 Hz)。
Obs MS [M+1]: 340.4。
实施例271
1-[5-(苄氧基)-1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 2.04(4H，m)，2.62(3H，s)，4.01(2H，m)，4.09(2H，br s)，5.10(2H，s)，6.15(1H，s)，7.39(5H，m)，9.81(2H，br s)。
Obs MS [M+1]: 328.3。
实施例272
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 2.04(4H，m)，2.62(3H，s)，4.01(2H，m)，4.09(2H，br s)，5.13(2H，s)，6.18(1H，br s)，7.03-7.09(2H，m)，7.14(1H，m)，9.86(2H，br s)
Obs MS [M+1]: 364.2。
实施例273
1-[5-(苄氧基)-1-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 1.08(6H，s)，1.76-1.83(2H，m)，2.52(3H，br t，J = 5.5 Hz)，3.05(3H，s)，3.88-3.97(4H，m)，5.16(2H，s)，5.87(1H，s)，7.35-7.47(5H，m)，8.93(2H，br s)。
Obs MS [M+1]: 318.2。
实施例274
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 1.07(6H，s)，1.75-1.83(2H，m)，2.53(3H，br t，J = 4.4 Hz)，3.04(3H，s)，3.87-3.99(4H，m)，5.21(2H，s)，5.93(1H，s)，7.29-7.38(2H，m)，7.44(1H，dd，J = 8.7，5.6 Hz)，8.94(2H，s)。
Obs MS [M+1]: 354.4。
实施例275
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(3-甲氧基-3-甲基-丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 1.08(6H，s)，1.75-1.82(2H，m)，2.53(3H，br t，J = 5.1 Hz)，3.04(3H，s)，3.86-3.99(4H，m)，5.21(2H，s)，5.93(1H，s)，7.35(1H，t，J = 9.3 Hz)，7.49-7.56(1H，m)，7.66(1H，dd，J = 6.3，2.7 Hz)，8.94(2H，s)。
Obs MS [M+1]: 370.3。
实施例276～282:
除了使用参考例1中得到的化合物和对应的苄基氯或苄基溴以外，其它用与实施例20～40中相同的方式制备表12中所示的实施例276～282的化合物。步骤(i) 可以通过作为实施例20～40中的一般工序记载的方法C来实施。
[表12]
| Ex. | X | Y | Z | Obs MS [M+1] |
| 276 | 2-F | 3-F | 4-F | 354.4 |
| 277 | 2-F | 3-F | 5-F | 354.4 |
| 278 | 2-F | 3-F | 6-F | 354.4 |
| 279 | 2-F | 3-Me | 6-F | 350.4 |
| 280 | 2-F | 4-F | 5-F | 354.4 |
| 281 | 2-F | 4-F | 6-F | 354.4 |
| 282 | 2-Cl | 4-F | 5-F | 370.3 |
实施例276
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2，3，4-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 1.19(2H，m)，1.60-1.75(6H，m)，2.41(1H，m)，2.69(3H，s)，3.95(2H，d，J = 8.0 Hz)，4.24(2H，s)，5.22(2H，s)，6.60(1H，s)，7.05(1H，m)，7.25(1H，m)，10.14(2H，br s)。
实施例277
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2，3，5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 1.20(2H，m)，1.45-1.70(6H，m)，2.36(1H，m)，2.61(3H，s)，3.86(2H，d，J = 8.0 Hz)，4.11(2H，s)，5.15(2H，s)，6.22(1H，s)，6.90-7.00(2H，m)，9.82(2H，br s)。
实施例278
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 1.16(2H，m)，1.44-1.65(6H，m)，2.31(1H，m)，2.60(3H，s)，3.78(2H，d，J = 8.0 Hz)，4.09(2H，s)，5.16(2H，s)，6.19(1H，s)，6.89(1H，m)，7.18(1H，m)，9.78(2H，br s)。
实施例279
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2，6-二氟-3-甲基苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 1.16(2H，m)，1.40-1.65(6H，m)，2.23(3H，s)，2.31(1H，m)，2.61(3H，s)，3.78(2H，d，J = 8.0 Hz)，4.10(2H，s)，5.14(2H，s)，6.20(1H，s)，6.79-6.85(1H，m)，7.13-7.22(1H，m)，9.82(2H，br s)。
实施例280
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2，4，5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 1.19(2H，m)，1.50-1.70(6H，m)，2.38(1H，m)，2.63(3H，s)，3.88(2H，d，J = 8.0 Hz)，4.15(2H，s)，5.11(2H，s)，6.35(1H，s)，6.94-7.02(1H，m)，7.24-7.32(1H，m)，9.97(2H，br s)。
实施例281
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2，4，6-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 1.16(2H，m)，1.45-1.70(6H，m)，2.30(1H，m)，2.60(3H，s)，3.77(2H，d，J = 8.0 Hz)，4.08(2H，s)，5.09(2H，s)，6.15(1H，s)，6.71(2H，dd，J = 8.0，8.0 Hz)，9.76(2H，br s)。
实施例282
1-{5-[(2-氯-4，5-二氟苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 1.20(2H，m)，1.45-1.70(6H，m)，2.32(1H，m)，2.63(3H，s)，3.88(2H，d，J = 8.0 Hz)，4.12(2H，s)，5.12(2H，s)，6.24(1H，s)，7.24-7.38(2H，m)，9.89(2H，br s)。
实施例283
N-甲基-1-{1-(3-甲基丁基)-5-[(2，4，5-三氟苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}甲胺盐酸盐
除了使用参考例24中得到的化合物以外，其它用与实施例280中相同的方式制备该标题化合物。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 0.88(6H，d，J = 6.0 Hz)，1.40-1.70(5H，m)，2.59(3H，s)，3.91(2H，d，J = 6.0 Hz)，4.06(2H，s)，5.06(2H，s)，6.11(1H，s)，6.93-7.01(1H，m)，7.22-7.35(1H，m)。
实施例284
1-{1-(3，3-二甲基丁基)-5-[(2，4，5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
除了使用参考例22中得到的化合物以外，其它用与实施例280中相同的方式制备该标题化合物。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 0.90(9H，s)，1.60-1.65(2H，m)，2.59(3H，s)，3.89-3.94(2H，m)，4.07(2H，s)，5.07(2H，s)，6.13(1H，s)，6.93-7.02(1H，m)，7.25-7.35(1H，m)，9.77(2H，br s)。
实施例285
1-{1-(4-甲氧基苄基)-5-[(2，4，5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
该标题化合物用与实施例198中相同的方式制备。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 2.58(3H，s)，3.76(3H，s)，4.06(2H，s)，5.03(2H，s)，5.03(2H，s)，6.13(1H，s)，6.80(2H，d，J = 8.0 Hz)，6.90-6.96(1H，m)，7.08(2H，d，J = 8.0 Hz)，7.23-7.29(1H，m)，9.79(2H，br s)。
实施例286
N-甲基-1-{1-(4-甲基苄基)-5-[(2，4，5-三氟苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}甲胺盐酸盐
该标题化合物用与实施例198中相同的方式制备。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 2.29(3H，s)，2.58(3H，s)，4.06(2H，s)，5.03(2H，s)，5.05(2H，s)，6.14(1H，s)，6.88-6.96(1H，m)，7.01(2H，d，J = 8.0 Hz)，7.08(2H，d，J = 8.0 Hz)，7.21-7.26(1H，m)，9.80(2H，br s)。
实施例287
2-({3-[(甲基氨基)甲基]-5-[(2，4，5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苄腈盐酸盐
该标题化合物用与实施例198中相同的方式制备。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 2.61(3H，s)，4.07(2H，s)，5.07(2H，s)，5.32(2H，s)，6.19(1H，s)，6.88-6.96(1H，m)，7.06-7.16(2H，m)，7.38(1H，dd，J = 8.0，8.0 Hz)，7.52(1H，dd，J = 8.0，8.0 Hz)，7.64(1H，d，J = 8.0 Hz)，9.85(2H，br s)。
实施例288
1-[5-(苄氧基)-1-(1-环戊基乙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺盐酸盐
步骤(i)
在室温下向参考例6中得到的化合物(Ir)(40 mg，0.12 mmol)和碳酸铯(81 mg，0.25 mmol) 在乙腈(0.6 mL)中的溶液中加入相应的苄基氯(21 μL，0.19 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌3小时。滤去上述盐，将滤液浓缩，并将该浓缩的残余物通过PTLC(正己烷: 乙酸乙酯= 70:30)纯化，得到化合物(IIr)(33 mg，64 %)。
步骤(ii)
将化合物(IIr)溶解在氯仿(0.6 mL)中，在室温下向该溶液中加入4 mol/L HCl/1，4-二噁烷(0.6 mL)，将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，并将溶剂在减压下蒸发掉。将该残余物通过添加二乙基醚且由倾析除去上清液来纯化，将所得固体在减压下干燥，得到为淡褐色粉末的标题化合物(IIIr)(26 mg，95 %)。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.90-1.03(1H，m)，1.14-1.27(2H，m)，1.31(3H，d，J = 6.6 Hz)，1.34-1.63(4H，m)，1.67-1.80(1H，m)，2.16-2.30(1H，m)，2.50(3H，br s)，3.95(2H，br，J = 5.6 Hz)，3.99-4.08(1H，m)，5.14(2H，s)，5.86(1H，s)，7.32-7.46(5H，m)，8.92(2H，br s)。
实施例289～291:
除了使用参考例6中得到的酮化合物和对应的苄基氯以外，其它用与实施例288中相同的方式制备实施例289～291的化合物。
实施例289
1-{5-[(3-氯苄基)氧基]-1-(1-环戊基乙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.90-1.02(1H，m)，1.17-1.27(2H，m)，1.32(3H，d，J = 6.8 Hz)，1.35-1.65(4H，m)，1.69-1.80(1H，m)，2.16-2.30(1H，m)，2.50(3H，br s)，3.94(2H，br t，J = 5.6 Hz)，3.99-4.09(1H，m)，5.17(2H，s)，5.87(1H，s)，7.39-7.47(3H，m)，7.50(1H，br s)，9.03(2H，br s)。
实施例290
1-{1-(1-环戊基乙基)-5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.87-0.99(1H，m)，1.12-1.27(2H，m)，1.30(3H，d，J = 6.6 Hz)，1.34-1.60(4H，m)，1.66-1.80(1H，m)，2.21(1H，br dt，J = 25.6，8.2 Hz)，2.50(3H，br s)，3.94-4.05(3H，m)，5.18(2H，s)，5.93(1H，s)，7.25-7.38(2H，m)，7.40-7.46(1H，m)，8.98(2H，br s)。
实施例291
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(1-环戊基乙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.86-0.98(1H，m)，1.12-1.26(2H，m)，1.29(3H，d，J = 6.6 Hz)，1.33-1.60(4H，m)，1.65-1.77(1H，m)，2.20(1H，br td，J = 17.1，8.9 Hz)，2.50(3H，br s)，3.91-4.03(3H，m)，5.18(2H，s)，5.93(1H，s)，7.34(1H，t，J = 9.2 Hz)，7.51(1H，ddd，J = 8.8，4.4，2.8 Hz)，7.63(1H，br dd，J = 6.2，2.8 Hz)，8.99(2H，br s)。
实施例292～295:
除了使用参考例7中得到的化合物和对应的苄基氯或苄基溴以外，其它用与实施例288中相同的方式制备实施例292～295的化合物。
实施例292
1-[5-(苄氧基)-1-(1-环己基乙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.71-1.23(6H，m)，1.30(3H，d，J = 6.8 Hz)，1.55-1.80(5H，m)，2.51(3H，br s)，3.93-4.04(2H，m)，4.12-4.25(1H，m)，5.15(2H，br s)，5.84-5.93(1H，m)，7.34-7.46(5H，m)，8.83-9.13(2H，m)。
Obs MS [M+1]: 328.3。
实施例293
1-{1-(1-环己基乙基)-5-[(2-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.74-1.00(2H，m)，1.03-1.28(4H，m)，1.39(3H，d，J = 7.0 Hz)，1.61-1.88(5H，m)，2.45(3H，s)，3.65(2H，s)，3.91-4.02(1H，m)，5.12(2H，s)，5.56(1H，s)，7.06-7.13(1H，m)，7.17(1H，ddd，J = 7.5，7.5，1.1 Hz)，7.31-7.39(1H，m)，7.43(1H，ddd，J = 7.5，7.5，1.8 Hz)
Obs MS [M+1]: 346.5。
实施例294
1-{1-(1-环己基乙基)-5-[(3-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.73-1.32(6H，m)，1.40(3H，d，J = 6.6 Hz)，1.56-1.90(5H，m)，2.61(3H，s)，3.97-4.23(3H，m)，5.09(2H，s)，6.13(1H，s)，7.01-7.21(3H，m)，7.31-7.42(1H，m)，9.75(2H，br s)。
Obs MS [M+1]: 346.2。
实施例295
1-{1-(1-环己基乙基)-5-[(4-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.69-1.35(6H，m)，1.43(3H，d，J = 5.3 Hz)，1.53-1.89(5H，m)，2.65(3H，s)，3.98-4.35(3H，m)，5.12(2H，s)，6.34(1H，s)，7.03-7.17(2H，m)，7.31-7.50(2H，m)，9.92(2H，br s)。
Obs MS [M+1]: 346.2。
实施例296～308:
除了使用参考例7中得到的化合物和对应的苄基溴或苄基氯以外，其它用与实施例20～40中相同的方式制备表13中所示的实施例296～308的化合物。
[表13]
| Ex. | X | Y | 苄基化方法 | 盐 | Obs MS [M+1] |
| 296 | 2-Cl | H | C | 游离碱 | 362.2 |
| 297 | 3-Cl | H | C | 盐酸盐 | 362.5 |
| 298 | 2-Me | H | C | 游离碱 | 342.3 |
| 299 | 3-Me | H | B | 盐酸盐 | 342.3 |
| 300 | 2-F | 4-F | B | 盐酸盐 | 364.5 |
| 301 | 2-Cl | 4-F | B | 盐酸盐 | 380.2 |
| 302 | 2-Me | 4-F | B | 盐酸盐 | 360.5 |
| 303 | 2-F | 5-F | C | 游离碱 | 364.2 |
| 304 | 2-F | 5-Cl | C | 游离碱 | 380.4 |
| 305 | 2-F | 5-Me | C | 游离碱 | 360.2 |
| 306 | 2-Cl | 5-F | C | 游离碱 | 380.2 |
| 307 | 2-Me | 5-F | C | 游离碱 | 360.5 |
| 308 | 3-Me | 5-Me | B | 盐酸盐 | 356.2 |
实施例309和310:
实施例309和310的化合物用与实施例288中相同的方式制备。
实施例309
1-[5-(苄氧基)-1-(1-环己基丙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.64(3H，t，J = 7.3 Hz)，0.74-1.00(2H，m)，1.04-1.31(4H，m)，1.62(2H，m)，1.68-1.93(5H，m)，2.62(3H，s)，3.84(1H，dt，J = 7.8，7.8 Hz)，4.16(2H，s)，5.12(2H，s)，6.23(1H，s)，7.40(5H，m)，9.90(2H，br s)。
Obs MS [M+1]: 342.3。
实施例310
1-{1-(1-环己基丙基)-5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.63(3H，t，J = 7.2 Hz)，0.73-1.00(2H，m)，1.04-1.32(4H，m)，1.56-1.91(7H，m)，2.59(3H，s)，3.77(1H，dt，J = 8.0，8.0 Hz)，4.12(2H，s)，5.12(2H，s)，6.14(1H，s)，7.05(2H，m)，7.14(1H，m)，9.80(2H，br s)。
Obs MS [M+1]: 378.5。
实施例311～327:
除了使用参考例31～35中得到的化合物和对应的苄基氯或苄基溴以外，其它用与实施例20～40中相同的方式制备表14中所示的实施例311～327的化合物。步骤(i)中的苄基化通过作为实施例20～40中的一般工序记载的方法C来实施。
[表14]
(* 表示结合位置)。
实施例328
2-{5-(苄氧基)-3-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡唑-1-基}-2-环己基-乙醇盐酸盐
步骤(i)
在室温下向参考例42中制备的化合物(Is)(238 mg，1.0 mmol)和三乙胺(147 μL，1.1 mmol) 在乙醇(8 mL)中的溶液中加入参考例1的步骤(i)中制备的化合物(IIa)(262 mg，1.0 mmol)，并将该反应混合物在80℃搅拌16小时。向产物中加入三乙胺(147 μL，1.1 mmol)，并将该反应混合物在80℃搅拌3.5小时。将混合物冷却至室温，倒入5 %KHSO4水溶液(20 mL)中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，将溶剂在减压下蒸发掉，并通过硅胶柱层析法(正己烷: 乙酸乙酯= 50:50)纯化该浓缩的残余物，得到为褐色油的化合物(IIs)(189 mg，47 %)。
步骤(ii)
在室温下向化合物(IIs)(50 mg，0.13 mmol)和碳酸铯(82 mg，0.25 mmol) 在乙腈(0.65 mL)中的溶液中加入苄基氯(22 μL，0.19 mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌2.5小时。将该生成物用乙酸乙酯稀释，滤去上述盐，将滤液浓缩，并将该浓缩的残余物通过PTLC(正己烷: 乙酸乙酯= 7:3)纯化，得到化合物(IIIs)(26 mg，42%)。
步骤(iii)
在0℃向化合物(IIIs)(26 mg，0.054 mmol)的四氢呋喃(0.3 mL)溶液中加入氢化铝锂(7 mg，0.18 mmol)，并将该反应混合物搅拌10分钟。在0℃向该混合物中进一步添加氢化铝锂(12 mg，0.32 mmol)，并将该反应混合物搅拌10分钟。在0℃向该混合物中添加氢化铝锂(10 mg，0.31 mmol)，并将该反应混合物搅拌40分钟。向该混合物中添加饱和Na2SO4水溶液，将该混合物过滤，将滤液浓缩，并将该浓缩的残余物通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯)纯化，得到化合物(IVs)(29 mg，定量的)。
步骤(iv)
在室温下向化合物(IVs)(29 mg，mmol)的氯仿(0.5 mL)溶液中添加4 mol/L HCl/1，4-二噁烷(0.5 mL)，并将该反应溶液在室温下搅拌1小时。将溶剂在减压下蒸发掉，得到为褐色油的标题化合物(Vs)(8.3 mg，40 %)。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.71-1.83(11H，m)，2.53(3H，br s)，3.76(2H，m)，3.92-4.01(3H，m)，4.58(1H，br s)，5.14(2H，s)，5.79(1H，s)，7.35-7.45(5H，m)，8，73(2H，br s)。
实施例329
2-环己基-2-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-3-[(甲基-氨基)甲基]-1H-吡唑-1-基}乙醇 盐酸盐
该标题化合物用与实施例328中相同的方式制备。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.76-1.33(6H，m)，1.55-1.99(5H，m)，2.65(3H，s)，3.82(1H，m)，3.95-4.17(4H，m)，5.12(2H，s)，6.05(1H，s)，7.05(2H，m)，7.14(1H，m)，9.57(1H，br s)，9.81(1H，br s)。
实施例330
1-[5-(苄氧基)-1-(1-环己基-2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺盐酸盐
步骤(i)
在0℃向实施例328的步骤(iii)中制备的化合物(IVs)(40 mg，0.090 mmol) 的四氢呋喃(1 mL)溶液中添加全氟丁磺酰氟(32 μL，0.18 mmol)。在0℃向该混合物中添加DBU(27 μL，0.18 mmol)，在0℃并将该反应混合物搅拌80分钟，然后缓慢升温至室温的同时，搅拌3小时。向该混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，将该混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用5 % KHSO4洗涤，并将溶剂在减压下蒸发掉。将该浓缩的残余物通过硅胶柱层析法(正己烷: 乙酸乙酯= 4:1)纯化，得到为油状物的化合物(It)(31 mg，59 %)。
步骤(ii)
在室温下向化合物(It)(31 mg，0.070 mmol)的氯仿(0.4 mL)溶液中加入4 mol/L HCl/1，4-二噁烷(0.5 mL)，并将该反应溶液在室温下搅拌1小时。将溶剂在减压下蒸发掉，将该浓缩的残余物通过添加二乙基醚且由倾析除去上清液来纯化，得到为白色粉末的标题化合物(IIt)(24 mg，90 %)。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.89(1H，m)，0.96-1.33(5H，m)，1.57-1.96(5H，m)，2.59(3H，s)，4.10(2H，s)，4.27(1H，m)，4.71(1H，ddd，J = 45.8，9.7，4.0 Hz)，4.82(1H，ddd，J = 48.2，8.9，8.9 Hz)，5.09(2H，s)，6.10(1H，s)，7.39(5H，m)，9.77(2H，br s)。
实施例331～339:
除了使用参考例27～30中得到的化合物和对应的苄基溴或苄基氯以外，其它用与实施例20～40中相同的方式制备表15中所示的实施例331～339的化合物。
[表15]
| Ex. | Z | X | Y | 苄基化方法 | Obs MS [M+1] |
| 331 | 1-Me | H | H | B | 328.6 |
| 332 | 1-Me | 3'-Cl | H | B | 362.5 |
| 333 | 1-Me | 2'-F | 5'-F | C | 364.5 |
| 334 | 2-Me | H | H | B | 328.3 |
| 335 | 2-Me | 3'-Cl | H | B | 362.2 |
| 336 | 3-Me | H | H | B | 328.3 |
| 337 | 3-Me | 3'-Cl | H | B | 362.5 |
| 338 | 4-Me | H | H | B | 328.6 |
| 339 | 4-Me | 3'-Cl | H | B | 362.5 |
实施例340
1-[5-(苄氧基)-1-(3，4-二氢-2H-色烯-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺盐酸盐
步骤(i)
除了使用色烷-2-基甲基醇(Iu)以外，其它用与参考例42中相同的方式制备化合物(IIu)。
步骤(ii)～(iv)
该期望的化合物(Vu) 用与实施例198的步骤(ii)～(iv)中相同的方式制备。
1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ: 1.62-1.73(1H，m)，1.94-2.02(1H，m)，2.54(3H，br t，J = 5.2 Hz)，2.66-2.83(2H，m)，3.99(2H，br t，J = 5.6 Hz)，4.13(1H，dd，J = 14.1，5.1 Hz)，4.25(1H，dd，J = 14.3，6.7 Hz)，4.32-4.39(1H，m)，5.20(2H，s)，5.91(1H，s)，6.65(1H，br d，J = 8.0 Hz)，6.81(1H，br t，J = 7.0 Hz)，7.05(2H，br t，J = 7.6 Hz)，7.33-7.48(5H，m)，8.96(2H，br s)。
实施例341
1-{5-[(3-氯苄基)氧基]-1-(3，4-二氢-2H-色烯-2-基-甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
该标题化合物用与实施例340中相同的方式制备。
1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ: 1.64-1.74(1H，m)，1.96-2.03(1H，m)，2.54(3H，br t，J = 4.3 Hz)，2.69-2.84(2H，m)，3.98(2H，br t，J = 5.2 Hz)，4.16(1H，dd，J = 14.0，5.0 Hz)，4.26(1H，dd，J = 14.4，6.8 Hz)，4.33-4.40(1H，m)，5.21(2H，s)，5.90-5.96(1H，m)，6.65(1H，br d，J = 8.0 Hz)，6.81(1H，br t，J = 7.4 Hz)，7.01-7.08(2H，m)，7.41-7.47(3H，m)，7.54(1H，s)，9.01(2H，br s)。
实施例342
N-({1-(环己基甲基)-5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲基)环丙胺
除了使用硼氢化锂代替参考例36的步骤(iii)中的氢化铝锂以外，该标题化合物(39 mg，52 %) 用与参考例36的步骤(i)～(iv)中相同的方式制备。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.35-0.46(4H，m)，0.87-1.04(2H，m)，1.09-1.30(3H，m)，1.54-1.94(6H，m)，2.15-2.25(1H，m)，3.73-3.79(4H，m)，5.09(2H，s)，5.53(1H，s)，6.97-7.18(3H，m)。
下述实施例343～346中的化合物用与实施例342中相同的方式制备。
实施例343
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N，N-二甲基甲胺
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.87-1.04(2H，m)，1.09-1.30(3H，m)，1.50-1.97(6H，m)，2.27(6H，s)，3.37(2H，s)，3.77(2H，d，J = 7.2 Hz)，5.10(2H，s)，5.59(1H，s)，6.97-7.18(3H，m)。
实施例344
N-({1-(环己基甲基)-5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲基)乙胺
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.86-1.02(2H，m)，1.07-1.29(6H，m)，1.44-1.94(6H，m)，2.70(2H，q，J = 7.2 Hz)，3.69(2H，s)，3.75(2H，d，J = 7.3 Hz)，5.10(2H，s)，5.56(1H，s)，6.97-7.18(3H，m)。
实施例345
N-({1-(环己基甲基)-5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲基)丙-1-胺
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.84-1.03(5H，m)，1.08-1.30(3H，m)，1.43-1.93(8H，m)，2.61(2H，q，J = 7.3 Hz)，3.69(2H，s)，3.75(2H，d，J = 7.2 Hz)，5.10(2H，s)，5.55(1H，s)，6.96-7.18(3H，m)。
实施例346
N-({1-(环己基甲基)-5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲基)丙-2-胺
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.85-1.03(2H，m)，1.09(6H，d，J = 6.2 Hz)，1.13-1.28(3H，m)，1.48-1.93(6H，m)，2.81-2.91(1H，m)，3.68(2H，s)，3.75(2H，d，J = 7.3 Hz)，5.09(2H，s)，5.55(1H，s)，6.97-7.18(3H，m)。
实施例347
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲胺盐酸盐
步骤(i)～(iii)
在0℃向以与实施例1的步骤(i)～(iii)中相同的方式制备的化合物(Iw)(190 mg，0.59 mmol)和三乙胺(164 μL，1.2 mmol)的二氯甲烷(3 mL) 溶液中加入甲磺酰氯(68 μL，0.88 mmol)，并将该反应混合物在0℃搅拌25分钟。向该混合物中进一步添加甲磺酰氯(9 μL，0.12 mmol)，并将该混合物在0℃搅拌5分钟。向该反应混合物添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并将溶剂在减压下蒸发掉，得到浓缩的残余物，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。将该残余物溶解于DMF(1.2 mL)中，在室温下将叠氮化钠(77 mg，1.2 mmol) 添加到该溶液中，并将该反应混合物在室温搅拌1.5小时。向该反应溶液中添加水(5 mL)，将该混合物用甲苯萃取，将合并的有机层用水洗涤，并将溶剂在减压下蒸发掉，得到化合物(IIw) 的粗产物(186 mg)。
将化合物(IIw)溶解在四氢呋喃(3 mL)中，在室温下向该溶液中添加三苯基膦(186 mg，0.71 mmol)和水(0.6 mL)，并将该反应混合物在室温搅拌一夜。将溶剂在减压下蒸发掉，该浓缩的残余物通过硅胶柱层析法(氯仿 : 甲醇 = 99:1 ---> 10:1)纯化，得到化合物(IIIw)的游离碱(61 mg)。将产物溶解在氯仿(0.4 mL)中，并向该溶液中添加4 mol/L HCl/1，4-二噁烷(0.4 mL)。将溶剂在减压下蒸发掉，并向该浓缩的残余物中加入二乙基醚。通过过滤收集所得的沉淀物，用二乙基醚(10 mL)洗涤，并在减压下干燥，得到为淡褐色固体的标题化合物(IIIw)(70 mg，33 %)。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.21(2H，m)，1.45-1.77(6H，m)，2.50(1H，m)，4.10(2H，d，J = 8.1 Hz)，4.60(2H，br s)，5.40(2H，s)，6.97(1H，s)，7.07(2H，m)，7.26(1H，m)，9.16(3H，br s)。
Obs MS [M+1]: 322.4。
实施例348
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}甲胺盐酸盐
该标题化合物用与实施例347中相同的方式制备。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.88(6H，d，J = 6.6 Hz)，1.50(1H，m)，1.67(2H，m)，4.07(2H，m)，4.43(2H，s)，5.27(2H，s)，6.59(1H，s)，7.06(2H，m)，7.26(1H，m)，8.98(3H，s)。
Obs MS [M+1]: 310.4。
实施例349
1-{1-(环己基甲基)-5-[二氟(苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
步骤(i)
向参考例4中制备的化合物(Ix)(100 mg，0.31 mmol)和碳酸铯(151 mg，0.46 mmol)的乙腈(2 mL)溶液中加入根据Synthetic Communications. 1999，855-862.中记载的方法制备的化合物(IIx)(96 mg，0.46 mmol)的乙腈(1 mL)溶液，并将该反应溶液在50℃搅拌1天。将该混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。将该盐滤去，将滤液浓缩，并将该浓缩的残余物用硅胶柱层析法(正己烷: 乙酸乙酯= 94:6 ---> 73:27)纯化，得到为黄色油的化合物(IIIx)(49 mg，36 %)。
步骤(ii)
在室温下向化合物(IIIx)(47 mg，0.11 mmol) 的氯仿(1 mL)溶液中加入4 mol/L HCl/1，4-二噁烷(1 mL)，并将该反应溶液搅拌30分钟。将溶液在减压下浓缩，得到为黄色油的标题化合物(IVx)(43 mg，定量的)。
1H-NMR(300 MHz，CD3OD) δ: 0.90-1.07(2H，m)，1.13-1.27(3H，m)，1.51-1.77(5H，m)，1.81-1.96(1H，m)，2.72(3H，s)，3.88(2H，d，J = 7.2 Hz)，4.13(2H，s)，6.19(1H，t，J = 1.8 Hz)，7.51-7.66(3H，m)，7.68-7.76(2H，m)。
Obs MS [M+1]: 350.4。
实施例350
1-{5-[1-(3-氯苯基)乙氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
步骤(i)
使用参考例4中制备的化合物，用与实施例20～40的一般工序中相同的方式制备为淡黄色油的该标题化合物(55 mg，45 %)。该苄基化步骤通过作为实施例20～40中的一般工序记载的方法B来实施。
1H-NMR(300 MHz，CD3OD) δ: 0.93-1.10(2H，m)，1.15-1.31(3H，m)，1.49-1.93(6H，m)，1.66(3H，d，J = 6.4 Hz)，2.63(3H，s)，3.84(2H，dd，J = 7.3，3.1 Hz)，3.97(2H，s)，5.32(1H，q，J = 6.5 Hz)，5.58(1H，s)，7.26-7.39(3H，m)，7.40-7.43(1H，m)。
Obs MS [M+1]: 362.5。
实施例351
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-4-氟-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
步骤(i)
在室温下向参考例4中制备的化合物(Iy)(500 mg，1.6 mmol)和碳酸铯(756 mg，2.3 mmol)在乙腈(3 mL)中的溶液中添加2，5-二氟苄基溴(377 mg，2.3 mmol)的乙腈(2 mL)溶液，并将该反应混合物在室温搅拌15小时。向该溶液中添加乙酸乙酯，滤去上述盐，将滤液浓缩，并将该浓缩的残余物通过硅胶柱层析法(正己烷---> 正己烷: 乙酸乙酯= 80:20)纯化，得到为淡黄色油的化合物(IIy)(518 mg，74 %)。
步骤(ii)
在冰冷却下向化合物(IIy)(40 mg，0.089 mmol)的二甲基甲酰胺(5 mL)溶液中添加Selectfluor(注册商标)(38 mg，0.11 mmol) 的水(0.5 mL)溶液，并将该反应混合物在冰温度下搅拌1小时，然后搅拌过夜，同时缓慢升温至室温。向该混合物中添加水(20 mL)，将该混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用无水MgSO4干燥，并将溶剂在减压下蒸发掉。将该浓缩的残余物通过硅胶柱层析法(正己烷: 乙酸乙酯= 96:4 ---> 75:25)纯化，得到为无色油的化合物(IIIy)(19 mg，44 %)。
步骤(iii)
在室温下向化合物(IIIy)(19 mg，0.040 mmol) 的氯仿(0.5 mL)溶液中加入4 mol/L HCl/1，4-二噁烷(1 mL)，并将该反应溶液搅拌30分钟。将溶液在减压下浓缩，得到为白色固体的标题化合物(17 mg，定量的)。
1H-NMR(300 MHz，CD3OD) δ: 0.82-1.00(2H，m)，1.07-1.25(3H，m)，1.44-1.55(2H，m)，1.59-1.82(4H，m)，2.72(3H，s)，3.71(2H，d，J = 7.3 Hz)，4.15(2H，s)，5.36(2H，s)，7.13-7.30(3H，m)。
Obs MS [M+1]: 368.4。
实施例352
1-{4-氯-1-(环己基甲基)-5-[(2，5-二氟苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
步骤(i)
在冰冷却下向实施例351的步骤(i)中得到的化合物(IIy)(40 mg，0.089 mmol) 的DMF(0.5 mL)溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(14 mg，0.11 mmol)，并将该反应混合物在冰温度下搅拌1小时，然后搅拌过夜，同时缓慢升温至室温。向该混合物中添加水(20 mL)，将该混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用无水MgSO4干燥，并将溶剂在减压下蒸发掉。将该浓缩的残余物通过硅胶柱层析法(正己烷---> 正己烷: 乙酸乙酯= 83:17)纯化，得到为无色油的化合物(IIz)(33 mg，76 %)。
步骤(ii)
在室温下向化合物(IIz)(33 mg，0.067 mmol)的氯仿(0.5 mL)溶液中加入4 mol/L HCl/1，4-二噁烷(1 mL)，并将该反应溶液搅拌30分钟。将溶液在减压下浓缩，得到为无色油的标题化合物(IIIz)(28 mg，定量的)。
1H-NMR(300 MHz，CD3OD) δ: 0.73-0.90(2H，m)，0.99-1.16(3H，m)，1.36-1.47(2H，m)，1.49-1.71(4H，m)，2.66(3H，s)，3.62(2H，d，J = 7.3 Hz)，4.05(2H，s)，5.31(2H，s)，7.06-7.20(3H，m)。
Obs MS [M+1]: 384.3。
实施例353
1-{4-溴-1-(环己基甲基)-5-[(2，5-二氟苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
步骤(i)
在冰冷却下向化合物(IIy)(400 mg，0.89 mmol)的DMF(4 mL)溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(174 mg，0.98 mmol)，并在缓慢加热至室温下将反应混合物搅拌一夜。向该混合物中添加水(40 mL)，将该混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用无水MgSO4干燥，并将溶剂在减压下蒸发掉。将该浓缩的残余物通过硅胶柱层析法(正己烷---> 正己烷: 乙酸乙酯= 83:17)纯化，得到为无色油的化合物(IIaa)(333 mg，71 %)。
步骤(ii)
在室温下向化合物(IIaa)(25 mg，0.047 mmol)的氯仿(0.5 mL)溶液中添加4 mol/L HCl/1，4-二噁烷(1 mL)，并将该反应溶液搅拌30分钟。将溶液在减压下浓缩，得到为无色油的标题化合物(IIIaa)(23 mg，定量的)。
1H-NMR(300 MHz，CD3OD) δ: 0.82-1.03(2H，m)，1.09-1.26(3H，m)，1.45-1.57(2H，m)，1.59-1.82(4H，m)，2.75(3H，s)，3.73(2H，d，J = 7.2 Hz)，4.13(2H，s)，5.39(2H，d，J = 1.1 Hz)，7.14-7.29(3H，m)。
Obs MS [M+1]: 428.3。
实施例354
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
步骤(i)
在室温下向实施例353的步骤(i)中制备的化合物(IIaa)(50 mg，0.095 mmol)和双(三叔丁基膦)钯(0)(9.7 mg，0.019 mmol) 在四氢呋喃(1 mL)中的溶液中添加甲基氯化锌(2.0 mol/L 四氢呋喃，62 μL，0.12 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。向该混合物中加入水和饱和NH4Cl水溶液(10 mL)，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水MgSO4干燥，将溶剂在减压下蒸发掉，并将该浓缩的残余物通过反相液相色谱法纯化，得到为无色油的化合物(IIbb)(23 mg，51 %)。反相色谱法的条件与实施例20～40中记载的条件相同。
步骤(ii)
在室温下向化合物(IIbb)(23 mg，0.049 mmol)的氯仿(0.5 mL)溶液中加入4 mol/L HCl/1，4-二噁烷(1 mL)，并将该反应溶液搅拌30分钟。将溶液在减压下浓缩，得到为白色固体的标题化合物(IIIbb)(19 mg，97 %)。
1H-NMR(300 MHz，CD3OD) δ: 0.82-1.01(2H，m)，1.09-1.28(3H，m)，1.46-1.57(2H，m)，1.60-1.83(4H，m)，2.02(3H，s)，2.71(3H，s)，3.69(2H，d，J = 7.3 Hz)，4.08(2H，s)，5.17(2H，d，J = 1.1 Hz)，7.13-7.27(3H，m)。
Obs MS [M+1]: 364.5。
实施例355
1-[1-苄基-5-(苄基磺酰基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-甲胺盐酸盐
步骤(i)～(ii)
将参考例36中制备的化合物(VIIIb)(100 mg，0.32 mmol)和劳氏试剂 [即 2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二膦氧环 2，4-二硫化物](127 mg，0.32 mmol) 在甲苯(2 mL)中的溶液在100℃搅拌30分钟。向该溶液中加入苄基溴(56 μL，0.47 mmol)和K2CO3(131 mg，0.95 mmol)，并将该反应混合物在100℃搅拌1小时。将该混合物冷却至室温，滤去上述盐，将滤液浓缩，并将该浓缩的残余物通过硅胶柱层析法(正己烷:乙酸乙酯= 4:1)纯化，得到化合物(IIIcc)(40 mg，30 %)。
步骤(iii)
在室温下向化合物(IIIcc)(20 mg，0.047 mmol)的氯仿(0.5 mL)溶液中加入4 mol/L HCl/1，4-二噁烷(1 mL)，并将该反应混合物搅拌30分钟。将溶剂在减压下蒸发掉，将该浓缩的残余物通过添加二乙基醚且由倾析除去上清液来纯化，并将所得固体在减压下干燥，得到为白色固体的标题化合物(IVcc)(19 mg，定量的)。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 9.13(brs，2H)，7.37-7.23(m，6H)，7.14(brd，1H，J = 6.4 Hz)，7.06(brd，2H，J = 6.8 Hz)，6.59(s，1H)，5.24(s，2H)，4.06(s，2H)，4.02(s，2H)，2.53-2.47(s，3H)。
实施例356
1-[5-(苄基磺酰基)-1-(3-苯基丙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺盐酸盐
该标题化合物用与实施例355中相同的方式制备。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ 9.87(brs，2H)，7.32-7.16(m，6H)，7.15-7.08(m，4H)，6.78(s，1H)，4.14(s，2H)，3.91(s，2H)，3.85(t，2H，J = 7.2 Hz)，2.58(s，3H)，2.49(t，2H，J = 7.2 Hz)，1.94(tt，2H，J = 7.2，7.2Hz)。
实施例357
N-苄基-1-(环己基甲基)-3-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡唑-5-胺二盐酸盐
步骤(i)
在0℃向叔丁醇钾(9.90 g，88 mmol)的THF(170 mL)悬浮液中加入乙腈(3.62 g，88 mmol)，并将该反应溶液搅拌30分钟，同时缓慢升温至室温。将该混合物再次冷却至0℃，向其中添加化合物(Idd)(13.8 g，68 mmol) 的四氢呋喃(50 mL)溶液，并将该反应混合物搅拌2小时，同时缓慢升温至室温。向该混合物中进一步添加叔丁醇钾(2.28 g，26 mmol)，并将该反应混合物搅拌4小时，然后在50℃搅拌30分钟。将溶液冷却至0℃，向该溶液中加入5 % KHSO4水溶液(300 mL)，并将该混合物用乙酸乙酯萃取并用无水Na2SO4进行干燥。将溶剂在减压下浓缩，并将该浓缩的残余物通过硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到为黄色油的化合物(IIdd)(10.2 g，72 %)。
步骤(ii)
在室温下向环己基甲基肼二盐酸盐(948 mg，4.7 mmol)和K2CO3(1.43 g，19.4 mmol) 在乙醇(10 mL)中的溶液中添加化合物(IIdd)(1.00 g，4，7 mmol)的乙醇(15 mL)溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在50℃搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。将溶剂在减压下蒸发掉，并将该浓缩的残余物通过硅胶柱层析法(正己烷/ 乙酸乙酯)纯化，得到为淡黄色固体的化合物(IIIdd)(923 mg，61 %)。
步骤(iii)
在室温下向化合物(IIIdd)(88 mg，0.27 mmol)和吡啶(65 mg，0.82 mmol)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液中添加苯甲酰氯(46 mg，0.33 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，用5 % KHSO4水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂在减压下蒸发掉，并将该浓缩的残余物通过硅胶柱层析法(正己烷/ 乙酸乙酯)纯化，得到为黄色油的化合物(IVdd)(105 mg，90 %)。
步骤(iv)
在0℃向化合物(IVdd)(63 mg，0.15 mmol)的THF(3 mL)溶液中添加硼烷-二甲基硫化物复合物(0.59 mmol)，将该反应溶液在70℃搅拌3.5小时。将该反应溶液冷却至0℃，向其中添加甲醇，并将该混合物在回流下加热30分钟。将该混合物冷却至室温，将溶剂在减压下蒸发掉，向该浓缩的残余物中加入5 % KHSO4水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。接着将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。将溶剂在减压下蒸发掉，并将该浓缩的残余物通过硅胶柱层析法(正己烷/ 乙酸乙酯)纯化，得到为无色油的化合物(Vdd)(31 mg，51 %)。
步骤(v)
在室温下向化合物(Vdd)(31 mg，0.075 mmol)的氯仿(0.5 mL)溶液中添加4 mol/L HCl/1，4-二噁烷(1 mL)，并将该反应溶液在室温下搅拌25分钟。将溶剂在减压下蒸发掉，并将该浓缩的残余物通过添加少量的二乙基醚且由倾析除去上清液来纯化，得到为白色粉末的标题化合物(VIdd)(30 mg，定量的)。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 0.90-1.25(5H，m)，1.50-1.90(6H，m)，2.50(3H，br s)，3.78(2H，d，J= 7.3 Hz)，3.82-3.90(2H，m)，4.20(2H，s)，5.39(1H，s)，5.80(2H，br s)，7.20-7.36(5H，m)，8.87(2H，br s)。
Obs MS [M+1]: 313.8。
实施例358
N-苄基-1-(环己基甲基)-N-甲基-3-[(甲基氨基)-甲基]-1H-吡唑-5-胺二盐酸盐
步骤(i)
在室温下向实施例357的步骤(iv)中制备的化合物(Vdd)(47 mg，0.11 mmol)的DMF(1 mL)溶液中加入氢化钠(60 % 油状悬浮液，6.8 mg，0.17 mmol)和甲基碘化物(24 mg，0.17 mmol)，并将该反应溶液在室温下搅拌一夜。向该溶液中添加5 % KHSO4水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。将溶剂在减压下蒸发掉，并将该浓缩的残余物通过硅胶柱层析法(正己烷/ 乙酸乙酯)纯化，得到为无色油的化合物(Iee)(41 mg，86 %)。
步骤(ii)
在室温下向化合物(Iee)(41 mg，0.097 mmol) 的氯仿(0.5 mL)溶液中加入4 mol/L HCl/1，4-二噁烷(1 mL)，并将该反应溶液在室温下搅拌1小时。将溶剂在减压下蒸发掉，得到为无色油的标题化合物(IIee)(44 mg，定量的)。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.90-1.05(2H，m)，1.10-1.30(3H，m)，1.43-1.55(2H，m)，1.60-1.80(3H，m)，1.95-2.10(1H，m)，2.67(3H，br s)，2.73(3H，s)，3.90(2H，d，J= 6.0 Hz)，4.13(2H，s)，4.24(2H，br s)，6.57(1H，s)，7.23-7.40(5H，m)，10.12(2H，br s)。
Obs MS [M+1]: 327.5。
实施例359～368:
除了使用对应的苄基氯或苄基溴以外，其它用与实施例198中相同的方式制备表16中所示的实施例359～368的化合物。
[表16]
| Ex. | X | Y | Obs MS[M+1] |
| 359 | H | 4'-Et | 336.4 |
| 360 | H | 4'-i-Pr | 350.4 |
| 361 | H | 4'-叔Bu | 364.5 |
| 362 | H | 2'-F，4'-Me | 340.4 |
| 363 | H | 4'-CHF2O | 374.3 |
| 364 | 2，5-F | 4'-Et | 372.3 |
| 365 | 2，5-F | 4'-i-Pr | 386.3 |
| 366 | 2，5-F | 4'-t-Bu | 400.3 |
| 367 | 2，5-F | 2'-F，4'-Me | 376.5 |
| 368 | 2，5-F | 4'-CHF2O | 410.4 |
实施例369～402:
除了使用参考例20，21，22，24，78中的化合物和对应的苄基氯或苄基溴以外，其它用与实施例20～40中相同的方式制备表17中所示的实施例369～402的化合物。
[表17]
表17中的可变因素“a”～“e”代表下述基团:
。
实施例375
1-{1-(2，2-二甲基丙基)-5-[(4-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺三氟醋酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.92(9H，s)，2.67(3H，s)，3.73(2H，s)，4.08(2H，s)，5.01(2H，s)，5.82(1H，s)，7.08(2H，m)，7.35(2H，m)，9.39(2H，br s)。
实施例376
1-{5-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.93(9H，s)，1.92(1H，br s)，2.46(3H，s)，3.67(2H，s)，3.69(2H，s)，5.05(2H，s)，5.60(1H，s)，6.83-6.94(2H，m)，7.40(1H，m)。
实施例377
1-{5-[(2-氯-4-氟苄基)氧基]-1-(2，2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.95(9H，s)，2.47(3H，s)，3.67(2H，s)，3.73(2H，s)，5.10(2H，s)，5.59(1H，s)，7.03(1H，td，J = 8.3，2.6 Hz)，7.18(1H，dd，J = 8.4，2.6 Hz)，7.45(1H，dd，J = 8.5，6.0 Hz)。1H 消失(NH)。
实施例378
1-{1-(2，2-二甲基丙基)-5-[(4-氟-2-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺三氟醋酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.91(9H，s)，2.35(3H，s)，2.71(3H，s)，3.70(2H，s)，4.11(2H，s)，5.00(2H，s)，5.87(1H，s)，6.87-6.96(2H，m)，7.30(1H，m)，9.48(2H，s)。
实施例379
1-{1-(2，2-二甲基丙基)-5-[(2-氟-5-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.94(9H，s)，2.33(3H，s)，2.46(3H，s)，3.66(2H，s)，3.71(2H，s)，5.06(2H，s)，5.59(1H，s)，6.97(1H，t，J = 9.0 Hz)，7.13(1H，m)，7.21(1H，m)。1H 消失(NH)。
实施例380
1-{1-(2，2-二甲基丙基)-5-[(2，4，5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.93(9H，s)，2.64(3H，s)，3.74(2H，s)，4.13(2H，s)，5.08(2H，s)，6.24(1H，s)，7.00(1H，m)，7.30(1H，m)，9.88(2H，br s)。
实施例381
1-{5-[(2-氟苄基)氧基]-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.90(6H，d，J = 6.6 Hz)，1.52(1H，m)，1.72(2H，q，J = 7.2 Hz)，2.73(3H，t，J = 5.1 Hz)，4.10(2H，t，J = 7.4 Hz)，4.31(2H，s)，5.29(2H，s)，6.67(1H，s)，7.13(1H，t，J = 9.3 Hz)，7.21(1H，t，J = 7.4 Hz)，7.38-7.49(2H，m)，10.22(2H，br s)。
实施例382
1-{5-[(3-氟苄基)氧基]-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.91(6H，d，J = 6.6 Hz)，1.52(1H，m)，1.65(2H，q，J = 7.2 Hz)，2.62(3H，s)，3.98(2H，t，J = 7.3 Hz)，4.11(2H，s)，5.10(2H，s)，6.18(1H，s)，7.03-7.18(3H，m)，7.36(1H，m)，9.82(2H，s)。
实施例383
1-{5-[(4-氟苄基)氧基]-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 0.90(6H，d，J = 6.3 Hz)，1.53(1H，m)，1.63(2H，m)，2.46(3H，s)，3.64(2H，s)，3.92(2H，t，J = 7.4 Hz)，5.01(2H，s)，5.52(1H，s)，7.08(2H，t，J = 8.2 Hz)，7.36(2H，m)。1H 消失(NH)。
实施例389
1-{5-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 0.89(6H，d，J = 6.6 Hz)，1.53(1H，m)，1.63(2H，m)，1.83(1H，br s)，2.46(3H，s)，3.66(2H，s)，3.91(2H，t，J = 7.4 Hz)，5.07(2H，s)，5.58(1H，s)，6.84-6.93(2H，m)，7.40(1H，m)。
实施例390
1-{5-[(2-氯-4-氟苄基)氧基]-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺三氟醋酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.89(6H，d，J = 6.4 Hz)，1.50(1H，m)，1.62(2H，dt，J = 6.8，6.8 Hz)，2.66(3H，s)，3.94(2H，t，J = 7.4 Hz)，4.07(2H，s)，5.11(2H，s)，5.84(1H，s)，7.02(1H，td，J = 8.3，2.5 Hz)，7.19(1H，dd，J = 8.4，2.6 Hz)，7.43(1H，dd，J = 8.6，6.1 Hz)，9.46(2H，br s)。
实施例391
1-{5-[(4-氟-2-甲基苄基)氧基]-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 0.89(6H，d，J = 6.6 Hz)，1.53(1H，m)，1.62(2H，m)，1.85(1H，br s)，2.37(3H，s)，2.48(3H，s)，3.67(2H，s)，3.90(2H，t，J = 7.4 Hz)，5.00(2H，s)，5.59(1H，s)，6.87-6.96(2H，m)，7.31(1H，dd，J = 8.3，5.9 Hz)。
实施例392
1-{5-[(2-氟-5-甲基苄基)氧基]-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺
1H-NMR(400 NHz，CDCl3) δ: 0.91(6H，d，J = 6.6 Hz)，1.55(1H，m)，1.64(2H，dt，J = 6.8，6.8 Hz)，1.75(1H，br s)，2.35(3H，s)，2.46(3H，s)，3.65(2H，s)，3.93(2H，t，J = 7.4 Hz)，5.08(2H，s)，5.58(1H，s)，6.97(1H，t，J = 9.0 Hz)，7.10-7.14(1H，m)，7.21(1H，dd，J = 7.0，1.8 Hz)。
实施例403～406:
除了使用参考例77的化合物和对应的苄基氯或苄基溴以外，其它用与实施例20～40中相同的方式制备表18中所示的实施例403～406的化合物。
[表18]
| Ex. | X | Y | Z | 盐 | Obs MS [M+1] |
| 403 | H | H | H | TFA 盐 | 304.0 |
| 404 | 2-F | 5-F | H | TFA 盐 | 339.9 |
| 405 | 2-F | 5-Cl | H | TFA 盐 | 356.0 |
| 406 | 2-F | 4-F | 5-F | 游离碱 | 358.0 |
实施例407～426:
除了使用参考例2，3，74的化合物和对应的苄基氯或苄基溴以外，其它用与实施例20～40中相同的方式制备表19中所示的实施例407～426的化合物。
[表19]
上表中的可变因素“f”～“h”代表下述基团:
。
实施例423
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: -0.02(2H，m)，0.38(2H，m)，0.60(1H，m)，1.63(2H，m)，2.63(3H，s)，4.00(2H，t，J = 6.7 Hz)，4.11(2H，s)，5.13(2H，s)，6.17(1H，s)，7.02-7.10(2H，m)，7.21(1H，m)，9.81(2H，br s)。
实施例424
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: -0.02(2H，m)，0.38(2H，m)，0.60(1H，m)，1.63(2H，m)，2.63(3H，s)，4.00(2H，t，J = 6.5 Hz)，4.11(2H，s)，5.11(2H，s)，6.16(1H，s)，7.06(1H，t，J = 9.0 Hz)，7.32(1H，m)，7.42(1H，m)，9.78(2H，br s)。
实施例425
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: -0.03(2H，m)，0.36(2H，m)，0.59(1H，m)，1.64(2H，m)，2.34(3H，s)，2.66(3H，s)，4.05(2H，t，J = 6.3 Hz)，4.16(2H，s)，5.13(2H，s)，6.30(1H，s)，6.98(1H，t，J = 9.0 Hz)，7.15(1H，m)，7.23(1H，m)，9.90(2H，br s)。
实施例426
1H-NMR(CDCl3) δ: -0.05(2H，m)，0.38(2H，m)，0.58(1H，m)，1.62(2H，m)，2.67(3H，s)，4.01(2H，t，J = 7.0 Hz)，4.07(2H，s)，5.05(2H，s)，5.84(1H，s)，6.99(1H，td，J = 9.6，6.4 Hz)，7.26(1H，m)，9.48(2H，br s)。
实施例427～434:
除了使用参考例69和70的化合物和对应的苄基氯或苄基溴以外，其它用与实施例20～40中相同的方式制备表20中所示的实施例427～434的化合物。
[表20]
| Ex. | n | X | Y | Obs MS [M+1] |
| 427 | 1 | 2-Cl | 4-F | 382.3 |
| 428 | 1 | 2-F | 5-F | 366.3 |
| 429 | 1 | 2-F | 4-Cl | 382.3 |
| 430 | 2 | H | H | 344.4 |
| 431 | 2 | 2-F | 4-F | 380.5 |
| 432 | 2 | 2-Cl | 4-F | 396.3 |
| 433 | 2 | 2-F | 5-F | 380.5 |
| 434 | 2 | 2-F | 5-Cl | 396.3 |
实施例435
1-(2-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-3-[(甲基氨基)-甲基]-1H-吡唑-1-基}乙基)环戊醇盐酸盐
步骤(i)
在室温下向参考例79的化合物(IVmm)(100 mg，0.30 mmol)和碳酸铯(163 mg，0.50 mmol)在乙腈(1.2 mL)中的溶液中加入2-氟-5-氯苄基氯(70 μL，0.44 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌4天。将该混合物用乙酸乙酯稀释，滤去上述盐，将溶剂在减压下蒸发掉，并将该浓缩的残余物通过硅胶柱层析法(正己烷: 乙酸乙酯= 1:2)纯化，得到为无色油的化合物(Irr)(53 mg，37 %)。
步骤(ii)
在室温下向化合物(Irr)(21 mg，0.044 mmol)的氯仿(0.4 mL)溶液中加入4 N HCl-1，4-二噁烷(0.6 mL)，并将该反应混合物在室温下搅拌50分钟。将溶剂在减压下蒸发掉，向该浓缩的残余物中加入二乙基醚，通过过滤收集析出物并在减压下干燥，得到为淡褐色固体的标题化合物(IIrr)(16 mg，87 %)。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.47(2H，m)，1.61(2H，m)，1.80(4H，m)，2.03(2H，t，J = 6.5 Hz)，2.64(3H，s)，4.08(2H，s)，4.14(2H，t，J = 6.7 Hz)，5.12(2H，s)，6.15(1H，s)，7.06(1H，t，J = 9.0 Hz)，7.32(1H，m)，7.43(1H，m)，9.79(2H，br s)。1H 消失(OH)。
实施例436
1-(2-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-3-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡唑-1-基}乙基)环戊醇盐酸盐
上述化合物用与实施例435中相同的方式制备。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.47(2H，m)，1.61(2H，m)，1.78(2H，m)，2.04(2H，m)，2.33(2H，m)，2.64(3H，s)，4.09(2H，s)，4.16(2H，m)，5.14(2H，s)，6.18(1H，s)，7.03-7.09(2H，d，m)，7.18(1H，m)，9.81(2H，br s)。1H 消失(OH)。
实施例437
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-[2-(1-甲氧基环-戊基)乙基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
步骤(i)
在室温下向实施例435中的化合物(Irr)(38 mg，0.079 mmol)的二甲基甲酰胺(0.4 mL)溶液中加入氢化钠(55 %悬浮液，12 mg，0.28 mmol)。在室温下向该溶液中进一步加入甲基碘(20 μL，0.31 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。向该混合物中添加5 % KHSO4水溶液，将该混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水Na2SO4干燥，并将溶剂在减压下蒸发掉。将该浓缩的残余物通过硅胶柱层析法(正己烷: 乙酸乙酯= 1:2)纯化，得到为淡黄色油的化合物(Iss)(26 mg，66 %)。
步骤(ii)
该标题化合物(IIss) 用与实施例1的步骤(V)中相同的方式制备。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.47(2H，m)，1.55-1.74(4H，m)，1.83(2H，m)，2.02(2H，m)，2.63(3H，t，J = 5.0 Hz)，3.13(3H，s)，4.01(2H，m)，4.09(2H，s)，5.12(2H，s)，6.15(1H，s)，7.05(1H，t，J = 9.0 Hz)，7.29-7.34(1H，m)，7.45(1H，dd，J = 6.2，2.4 Hz)，9.82(2H，br s)。
实施例438
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-[2-(1-甲氧基环戊基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
上述化合物用与实施例437中相同的方式制备。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.39(2H，m)，1.62(2H，m)，1.67(2H，m)，1.83(2H，m)，2.02(2H，m)，2.62(3H，t，J = 5.0 Hz)，3.12(3H，s)，4.01(2H，m)，4.09(2H，s)，5.13(2H，s)，6.15(1H，s)，7.00-7.11(2H，dd，m)，7.18(1H，m)，9.82(2H，br s)。
实施例439～449:
除了使用参考例80～82的化合物和对应的苄基氯或苄基溴以外，其它用与实施例20～40 中相同的方式制备表21中所示的实施例439～449的化合物。
[表21]
| Ex. | n | X | Y | Z | 盐 | Obs MS [M+1] |
| 439 | 1 | H | H | H | TFA 盐 | 339.9 |
| 440 | 1 | 4-F | H | H | TFA 盐 | 358.0 |
| 441 | 1 | 2-F | 5-F | H | TFA 盐 | 392.0 |
| 442 | 1 | 2-F | 5-Cl | H | TFA 盐 | 376.0 |
| 443 | 1 | 2-F | 4-F | 5-F | 盐酸盐 | 394.0 |
| 444 | 2 | 2-F | 5-Cl | H | 盐酸盐 | 406.0 |
| 445 | 3 | H | H | H | 盐酸盐 | 368.2 |
| 446 | 3 | 4-F | H | H | 盐酸盐 | 386.4 |
| 447 | 3 | 2-F | 5-F | H | 盐酸盐 | 404.6 |
| 448 | 3 | 2-F | 5-Cl | H | 盐酸盐 | 420.2 |
| 449 | 3 | 2-F | 4-F | 5-F | 盐酸盐 | 422.3 |
实施例439
1-[5-(苄氧基)-1-{[1-(三氟甲基)环丙基]-甲基}-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺三氟醋酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.82-0.91(m，2H)，0.97-1.10(m，2H)，2.61(s，3H)，4.02(s，2H)，4.16(s，2H)，5.06(s，2H)，5.77(s，1H)，7.32-7.48(m，5H)，9.56(br s，2H)。
实施例440
1-(5-[(4-氟苄基)氧基]-1-{[1-(三氟甲基)环-丙基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-N-甲基甲胺三氟醋酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.82-0.92(m，2H)，0.97-1.08(m，2H)，2.62(s，3H)，4.03(s，2H)，4.15(s，2H)，5.02(s，2H)，5.77(s，1H)，7.08(t，J = 8.6 Hz，2H)，7.37(dd，J = 8.6，5.3 Hz，2H)，9.51(br s，2H)。
实施例441
1-(5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-{[1-(三氟甲基)-环丙基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-N-甲基甲胺三氟醋酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.83-0.93(m，2H)，0.97-1.06(m，2H)，2.63(s，3H)，4.04(s，2H)，4.17(s，2H)，5.10(s，2H)，5.81(s，1H)，6.99-7.19(m，3H)，9.51(br s，2H)。
实施例442
1-(5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-{[1-(三氟-甲基)环丙基]-甲基}-1H-吡唑-3-基)-N-甲基-甲胺三氟醋酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.84-0.94(m，2H)，0.99-1.08(m，2H)，2.63(s，3H)，4.04(s，2H)，4.17(s，2H)，5.09(s，2H)，5.82(s，1H)，7.06(t，J = 9.1 Hz，1H)，7.29-7.37(m，1H)，7.39-7.46(m，1H)，9.56(br s，2H)。
实施例443
N-甲基-1-(5-[(2，4，5-三氟苄基)氧基]-1-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲基}-1H-吡唑-3-基)甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.85-0.95(m，2H)，0.98-1.07(m，2H)，2.60(t，J = 5.4 Hz，3H)，4.09(br s，2H)，4.16(s，2H)，5.09(s，2H)，6.14(s，1H)，7.00(dt，J = 9.5，6.5 Hz，1H)，7.28-7.37(m，1H)，9.84(br s，2H)。
实施例444
N-甲基-1-(5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-{[1-(三氟甲基)环丁基]甲基}-1H-吡唑-3-基)甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.53-2.01(m，2H)，2.19-2.37(m，4H)，2.62(s，3H)，4.12(s，2H)，4.19(s，2H)，5.12(s，2H)，6.18(s，1H)，7.06(t，J = 9.0 Hz，1H)，7.32-7.41(m，2H)，9.83(br s，2H)。
实施例445
1-[5-(苄氧基)-1-{[1-(三氟甲基)环戊基]-甲基}-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.36-1.77(m，4H)，1.80-2.08(m，4H)，2.61(s，3H)，4.09(s，4H)，5.09(s，2H)，6.09(s，1H)，7.35-7.46(m，5H)，9.56(br s，2H)。
实施例446
1-(5-[(4-氟苄基)氧基]-1-{[1-(三氟甲基)环-戊基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.36-1.77(m，4H)，1.79-2.05(m，4H)，2.61(s，3H)，3.96-4.19(m，4H)，5.06(s，2H)，6.13(s，1H)，7.09(t，J = 8.3 Hz，2H)，7.32-7.44(m，2H)，9.73(br s，2H)。
实施例447
1-(5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-{[1-(三氟甲基)-环戊基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.39-1.73(m，4H)，1.80-2.07(m，4H)，2.62(s，3H)，4.09(s，4H)，5.13(s，2H)，6.15(s，1H)，7.01-7.22(m，3H)，9.82(br s，2H)。
实施例448
1-(5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-{[1-(三氟-甲基)环戊基]-甲基}-1H-吡唑-3-基)-N-甲基-甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.38-1.71(m，4H)，1.78-2.03(m，4H)，2.61(s，3H)，4.09(s，4H)，5.12(s，2H)，6.15(s，1H)，7.06(t，J = 9.0 Hz，1H)，7.29-7.37(m，1H)，7.39-7.47(m，1H)，9.73(br s，2H)。
实施例449
N-甲基-1-(5-[(2，4，5-三氟苄基)氧基]-1-{[1-(三氟甲基)环戊基]甲基}-1H-吡唑-3-基)甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.40-1.73(m，4H)，1.81-2.01(m，4H)，2.61(s，3H)，4.07(s，2H)，4.10(s，2H)，5.08(s，2H)，6.15(s，1H)，6.88-7.08(m，2H)，9.78(br s，2H)。
实施例450～453:
除了使用参考例11的化合物和对应的苄基氯或苄基溴以外，其它用与实施例20～40中相同的方式制备表22中所示的实施例450～453的化合物。
[表22]
| Ex. | X | Y | Z | Obs MS [M+1] |
| 450 | 2-F | 4-F | H | 378.6 |
| 451 | 2-F | 5-F | H | 378.7 |
| 452 | 2-F | 5-Cl | H | 394.2 |
| 453 | 2-F | 4-F | 5-F | 396.3 |
实施例450
1-{5-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2-氧杂双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.43-1.68(6H，m)，1.87-2.05(3H，m)，2.46(3H，brs)，3.65(2H，brs)，3.76(1H，brs)，3.94(1H，dd，J = 13.4，7.0 Hz)，4.06-4.21(2H，m)，5.08(2H，s)，5.57(1H，s)，6.81-6.95(2H，m)，7.37-7.47(1H，m)。
实施例451
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(2-氧杂双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，CD3OD) δ: 1.48-1.81(6H，m)，1.86-2.01(3H，m)，2.70(3H，brs)，3.71(1H，brs)，4.00(1H，dd，J = 17.3，9.8 Hz)，4.07(2H，brs)，4.12-4.22(2H，m)，5.24(2H，s)，5.90(1H，s)，7.10-7.24(2H，m)，7.28-7.35(1H，m)。
实施例452
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(2-氧杂双环[2.2.2]-辛-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，CD3OD) δ: 1.49-1.78(6H，m)，1.87-2.03(3H，m)，2.71(3H，brs)，3.72(1H，brs)，4.00(1H，dd，J = 17.6，9.9 Hz)，4.06(2H，brs)，4.11-4.22(2H，m)，5.24(2H，s)，5.89(1H，s)，7.19(1H，dd，J = 9.2，9.2 Hz)，7.38-7.45(1H，m)，7.56(1H，dd，J = 6.2，2.6 Hz)。
实施例453
N-甲基-1-{1-(2-氧杂双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-5-[(2，4，5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲胺盐酸盐
1H-NMR(300MHz，CD3OD) δ: 1.47-1.80(6H，m)，1.85-2.02(3H，m)，2.71(3H，brs)，3.70(1H，brs)，3.98(1H，dd，J = 17.3，9.6 Hz)，4.06(2H，brs)，4.10-4.21(2H，m)，5.21(2H，s)，5.90(1H，s)，7.21-7.33(1H，m)，7.48-7.58(1H，m)。
实施例454～469:
除了使用参考例33，83和84的化合物和对应的苄基氯或苄基溴以外，其它用与实施例20～40中相同的方式制备表23中所示的实施例454～469的化合物。
[表23]
| Ex. | R | X | Y | Z | 盐 | Obs MS [M+1] |
| 454 | c | 2-Cl | H | H | 盐酸盐 | 336.7 |
| 455 | c | 2-Me | H | H | 盐酸盐 | 316.5 |
| 456 | c | 3-F | H | H | 盐酸盐 | 320.5 |
| 457 | c | 2-F | 5-F | H | 盐酸盐 | 338.4 |
| 458 | c | 2-Me | 5-F | H | 游离碱 | 334.6 |
| 459 | c | 2-F | 5-MeO | H | 盐酸盐 | 350.8 |
| 460 | c | 2-F | 4-F | 5-F | 盐酸盐 | 356.3 |
| 461 | j | 2-F | 5-F | H | 盐酸盐 | 352.7 |
| 462 | j | 2-F | 5-Cl | H | 盐酸盐 | 368.1 |
| 463 | j | 2-F | 5-MeO | H | 盐酸盐 | 364.6 |
| 464 | j | 2-F | 4-F | 5-F | 盐酸盐 | 370.4 |
| 465 | k | 2-F | 4-F | H | 盐酸盐 | 364.5 |
| 466 | k | 2-F | 5-Cl | H | 盐酸盐 | 380.4 |
| 467 | k | 2-Me | 5-F | H | 盐酸盐 | 360.5 |
| 468 | k | 2-MeO | 5-F | H | 游离碱 | 376.6 |
| 469 | k | 2-F | 4-F | 5-F | 盐酸盐 | 382.4 |
表23中的可变因素“c” 与表17中定义的相同，表23中的可变因素“j”和”k”代表下述基团:
。
实施例470
(-)-1-{1-(1-环己基乙基)-5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺。
实施例471
(+)-1-{1-(1-环己基乙基)-5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺
其中 ** 为不对称碳，含有其的化合物是指光学活性物质。
将实施例303中的化合物(Itt)在下述条件下通过液相柱色谱法纯化。化合物(IItt)以较短的保留时间被洗脱，然后化合物(IIItt)较后被洗脱，两者都作为淡褐色油得到。液相柱色谱法的条件如下所述:
柱；CHIRALCEL(注册商标) OZ-H 5 cm I.D. x 25 cm
流动相；乙腈 : 二异丙基胺 = 100:0.1(v/v)
流速；47 mL/min
温度；30℃
检测的UV波长；268 nm
化合物(IItt):
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.83(1H，m)，0.96(1H，m)，1.06-1.33(4H，m)，1.41(3H，d，J = 7.0 Hz)，1.57-1.90(6H，m)，2.46(3H，s)，3.66(2H，s)，3.92-4.02(1H，m)，5.09(2H，s)，5.55(1H，s)，6.98-7.17(3H，m)。
旋光率；[α]D26-17.3(c. 1.47，CHCl3)
化合物(IIItt):
旋光率；[α]D26+19.2(c. 1.03，CHCl3)。
实施例472
(-)-1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(1-环己基乙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺。
实施例473
(+)-1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(1-环己基乙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺
其中**如上述那样定义。
将实施例304中的化合物(Iuu)在下述条件下通过液相柱色谱法纯化。化合物(IIuu)以较短的保留时间被洗脱，然后化合物(IIIuu)较后被洗脱，两者都作为淡褐色油得到。液相柱色谱法的条件如下所述:
柱；CHIRALCEL(注册商标) OZ-H，5 cm I.D. x 25 cm
流动相；乙腈 : 二异丙基胺 = 100:0.1(v/v)
流速；47 mL/min
温度；25℃
检测的UV波长；272 nm
化合物(IIuu):
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 0.81(1H，m)，0.96(1H，m)，1.06-1.28(4H，m)，1.41(3H，d，J = 6.8 Hz)，1.48-1.90(6H，m)，2.46(3H，s)，3.65(2H，s)，3.96(1H，m)，5.08(2H，s)，5.54(1H，s)，7.05(1H，t，J = 9.0 Hz)，7.29(1H，m)，7.41(1H，dd，J = 6.2，2.8 Hz)。
旋光率；[α]D26-13.1(c. 1.13，CHCl3)
化合物(IIIuu):
旋光率；[α]D26+11.6(c. 2.04，CHCl3)。
实施例474
(-)-1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
其中**如上述那样定义。
步骤(i)
将以与实施例92～114中相同的方式制备的化合物(Iww)通过液相柱色谱法纯化。化合物(IIww)以较短的保留时间被洗脱，然后化合物(IIIww)较后被洗脱，两者都作为淡褐色油得到。液相柱色谱法的条件如下所述:
柱；CHIRALCEL(注册商标) OZ-H，5 cm I.D. x 25 cm
流动相；乙腈
流速；47 mL/min
温度；40℃
检测的UV波长；271 nm
化合物(IIww):
旋光率；[α]D26-5.0(c. 1.04，CHCl3)
化合物(IIIww):
旋光率；[α]D26+3.7(c. 1.07，CHCl3)。
步骤(ii)
除了使用化合物(IIww)以外，其它用与实施例1的步骤(V)中相同的方式制备化合物(IVww)。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.29(1H，m)，1.43-1.67(4H，m)，1.84(1H，m)，2.62(3H，s)，3.36(1H，t，J = 10.8 Hz)，3.67(1H，m)，3.88(1H，dd，J = 14.1，4.4 Hz)，3.97(1H，m)，4.05(1H，m)，4.09(2H，s)，5.13(2H，s)，6.11(1H，s)，7.04(1H，t，J = 9.0 Hz)，7.30(1H，m)，7.47(1H，dd，J = 6.0，2.5 Hz)，9.78(2H，br s)。
旋光率；[α]D26-6.6(c. 1.21，CHCl3)。
实施例475
(+)-1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
其中 **如上述那样定义。
除了使用化合物(IIIww)以外，其它用与实施例1的步骤(V)中相同的方式制备化合物(Vww)。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.28(1H，m)，1.41-1.65(4H，m)，1.84(1H，m)，2.61(3H，s)，3.36(1H，t，J = 11.1 Hz)，3.66(1H，m)，3.88(1H，dd，J = 13.9，4.8 Hz)，3.97(1H，m)，4.05(1H，m)，4.09(2H，s)，5.13(2H，s)，6.11(1H，s)，7.04(1H，t，J = 9.0 Hz)，7.29(1H，m)，7.47(1H，dd，J = 6.1，2.6 Hz)，9.79(2H，br s)。
旋光率；[α]D26+6.0(c. 1.14，CHCl3)。
实施例476
(-)-1-{1-(2-环戊基乙基)-5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基乙胺
实施例477
(+)-1-{1-(2-环戊基乙基)-5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基乙胺
其中**如上述那样定义。
通过液相柱色谱法在下述条件下将实施例315中化合物(Ixx)的游离体纯化。化合物(IIxx)以较短的保留时间被洗脱，然后化合物(IIIxx)较后被洗脱，两者都作为淡褐色油得到。液相柱色谱法的条件如下所述:
柱；CHIRALPAK(注册商标) AY-H，5 cm I.D. x 25 cm
流动相；正己烷: 乙醇 : 二乙基胺 = 95:5:0.1(v/v)
流速；47 mL/min
温度；40℃
检测的UV波长；268nm
化合物(IIxx):
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.09(2H，m)，1.35(3H，d，J = 6.8 Hz)，1.44-1.63(5H，m)，1.69-1.83(5H，m)，2.37(3H，s)，3.64(1H，q，J = 6.7 Hz)，3.94(2H，t，J = 7.2 Hz)，5.10(2H，s)，5.52(1H，s)，6.98-7.11(2H，m)，7.15(1H，m)。
旋光率；[α]D26-25.4(c. 1.42，CHCl3)
化合物(IIIxx):
旋光率；[α]D26+25.0(c. 1.60，CHCl3)。
实施例478
1-{1-(3-甲基丁基)-5-[(2，4，5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲胺盐酸盐
该标题化合物用与实施例347中相同的方式制备.
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ: 0.85(6H，t，J = 6.4 Hz)，1.42-1.52(1H，m)，1.64-1.74(2H，m)，4.15(2H，br s)，4.60(2H，br s)，5.37(2H，br s)，6.90-7.00(2H，m)，7.48-7.52(1H，m)，9.06(3H，br s)。
实施例479
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(4-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲胺
步骤(i)
在室温下向以与实施例1的步骤(i) ～(iii)中相同的方式制备的化合物(Iyy)(300 mg，0.99 mmol)，三苯基膦(310 mg，1.2 mmol)和苯邻二甲酰亚胺(160 mg，1.1 mmol) 的四氢呋喃(5 mL)溶液中加入偶氮二甲酸二异丙基酯(248 μL，1.2 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发掉，将该浓缩的残余物通过硅胶柱层析法(正己烷: 乙酸乙酯= 3:1)纯化，得到化合物(IIyy)(550 mg)。
步骤(ii)
向该化合物(IIyy)(550 mg，等于0.99 mmol) 中加入甲胺(40 % 甲醇，5 mL)，并将该反应混合物在40℃搅拌30分钟。将溶剂在减压下蒸发掉，并将该浓缩的残余物通过硅胶层析法(氯仿 : 甲醇 = 10:1)纯化，得到为淡褐色油的化合物(IIIyy)(156 mg，2步骤中为52 %)。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.16-1.34(m，2H)，1.43-1.75(m，6H)，2.30-2.48(m，1H)，3.76(s，2H)，3.83(d，J = 7.5 Hz，2H)，5.02(s，2H)，5.49(s，1H)，7.09(t，J = 8.6 Hz，2H)，7.37(dd，J = 8.6，5.5 Hz，2H)。
实施例480
1-{5-[(4-氟苄基)氧基]-1-(3-氟-3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
步骤(i)～(ii)
在水浴中冷却的同时向3-甲基-1，3-丁二醇(2.5 g，24 mmol)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(3.08 g，25 mmol)的二氯甲烷(96 mL)溶液中滴加对甲苯磺酰氯(4.80 g，25 mmol)的二氯甲烷(32 mL)溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌22小时。向该混合物中进一步添加三乙胺(3.3 mL，24 mmol)，并将该反应混合物搅拌100分钟。将该混合物在水(50 mL)和氯仿(30 mL)之间分配。将有机层用水(50 mL x2)和盐水(50 mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将有机溶剂在减压下蒸发掉，得到化合物(Iddd)的粗产物(6.43 g)，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
将所得化合物(Iddd)、肼二甲酸二叔丁基酯(5.57 g，24 mmol)和碳酸铯(9.38 g，29 mmol)溶解在二甲基-甲酰胺(24 mL)中，并将该反应混合物在60℃搅拌3小时。将该混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(100 mL)稀释，滤去上述盐，向该滤液中添加乙酸乙酯(100 mL)，将该生成物用水(40 mL)洗涤。将溶剂在减压下蒸发掉，将该浓缩的残余物通过硅胶柱层析法(正己烷: 乙酸乙酯= 1:1)纯化，得到为无色油的化合物(IIddd)(3.40 g，44 %)。
步骤(iii)～(iv)
向化合物(IIddd)(3.40 g，10.7 mmol)的甲醇(11 mL)溶液中加入浓盐酸(5.3 mL)，并将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将甲醇在减压下蒸发掉，向该浓缩的残余物中加入甲苯，并将溶剂在减压下蒸发掉(x3)，得到化合物(IIIddd)的粗产物(700 mg)，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
将所得化合物(IIIddd)和三乙胺(1.2 mL，8.7 mmol) 溶解在乙醇(7.3 mL)中，并将该混合物在45℃搅拌。向该混合物中进一步加入参考例1中化合物(IIa)(863 mg，3.3 mmol)的乙醇(2 mL)溶液，并将该反应混合物在80℃搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，向其中加入5 % KHSO4水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水MgSO4干燥，将溶剂在减压下蒸发掉，并将该浓缩的残余物通过硅胶柱层析法(正己烷: 乙酸乙酯= 1:2 ---> 乙酸乙酯---> 氯仿 : 甲醇 = 10:1)纯化，得到为淡黄色固体的化合物(IVddd)(474 mg，45 %)。
步骤(V)
除了使用化合物(IVddd)和4-氟苄基氯之外，其它用与实施例20～40中相同的方式制备作为淡黄色油的化合物(Vddd)。
步骤(vi)
在冰温度下向化合物(Vddd)(58 mg，0.14 mmol)和DBU(62 μL，0.41 mmol)在二氯甲烷(0.7 mL)中的溶液中加入XtalFluor-E(注册商标)(79 mg，0.35 mmol)，并将该反应混合物在冰温度下搅拌20分钟，然后在室温搅拌30分钟。向该混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，将该混合物用氯仿萃取，将有机层用无水Na2SO4干燥，并将溶剂在减压下蒸发掉。将该浓缩的残余物 通过PTLC(正己烷: 乙酸乙酯= 1:1)纯化，得到为无色油的化合物(VIddd)(17 mg，29 %)。
步骤(vii)
除了使用化合物(VIddd)以外，其它用与实施例1的步骤(V)中相同的方式制备化合物(VIIddd)。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.35(6H，d，J = 21.3 Hz)，2.06(2H，dt，J = 19.5，7.5 Hz)，2.61(3H，s)，4.07(4H，m)，5.06(2H，s)，6.13(1H，s)，7.08(2H，t，J = 8.4 Hz)，7.38(2H，m)，9.77(2H，br s)。
Obs MS [M+1]: 324.6。
实施例481～483:
实施例481～483的化合物用与实施例480中相同的方式制备。
实施例481
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(3-氟-3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.36(6H，d，J = 21.3 Hz)，2.08(2H，dt，J = 19.5，7.5 Hz)，2.62(3H，s)，4.09(4H，m)，5.13(2H，s)，6.15(1H，s)，7.06(2H，m)，7.16(1H，m)，9.80(2H，br s)。
Obs MS [M+1]: 342.3。
实施例482
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(3-氟-3-甲基-丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.36(6H，d，J = 21.5 Hz)，2.09(2H，dt，J = 19.5，7.7 Hz)，2.62(3H，s)，4.09(4H，m)，5.12(2H，s)，6.15(1H，s)，7.06(1H，t，J = 9.0 Hz)，7.32(1H，m)，7.44(1H，m)，9.80(2H，br s)。
Obs MS [M+1]: 358.2。
实施例483
1-{1-(3-氟-3-甲基丁基)-5-[(2，4，5-三氟苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
1H-NMR(300 MHz，CDCl3) δ: 1.36(6H，d，J = 21.5 Hz)，2.08(2H，dt，J = 19.8，7.7 Hz)，2.63(3H，s)，4.08(4H，m)，5.10(2H，s)，6.15(1H，s)，6.98(1H，m)，7.31(1H，m)，9.69(2H，br s)。
Obs MS [M+1]: 360.3。
实施例484
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺一磷酸盐
步骤(i)
在室温下向参考例85的化合物(Izz)(48.0 g，200 mmol)和K2CO3(41.8 g，300 mmol)在二甲基甲酰胺(192 g)中的溶液中滴加2，5-二氟苄基氯(36.0 g，220 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌5.5小时。将所得的盐滤去并用二甲基甲酰胺(48 g)洗涤。在35℃用1小时向所得滤液(总量为293 g)的73.3 g(即四分之一量)中滴加水(180 g)，将该混合物在相同条件下搅拌1小时，然后在冷却至15℃的同时搅拌1小时。通过过滤收集析出物，用二甲基甲酰胺(8.4 g)和水(25 g)的混合溶剂洗涤，进一步用2-丙醇(15.6 g x2)洗涤，并在减压下干燥，得到化合物(IIzz)(16.6 g，90 %)。
步骤(ii)
在35℃～45℃用15分钟向化合物(IIzz)(35.0 g，100 mmol)和硼氢化钠(7.99 g，210 mmol) 的四氢呋喃(175 g)悬浮液中滴加甲醇(30.8 g)，并将该反应混合物搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，向其中加入甲苯(262.5 g)。在将温度保持在低于40℃的同时用15分钟向该混合物中滴加3.6 % HCl(262.5 g)。将有机层用水(262.5 g x2)洗涤并在减压下浓缩，得到化合物(Iw)的粗产物(32.1 g)。
步骤(iii)～(iv)
在将温度保持在低于10℃的同时向化合物(Iw)(5.00 g，15.5 mmol)和三乙胺(2.35 g，23 mmol)的四氢呋喃(45.5 g)溶液中滴加甲磺酰氯(2.13 g，18.6 mmol)，并将该反应混合物在约5℃搅拌1小时，然后缓慢加热至室温。滤去沉淀物，以得到化合物(IIIzz)的溶液，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
在冰温度下用30分钟向40 % 甲胺的甲醇溶液(36 g)中滴加化合物(IIIzz)的溶液，并将该反应混合物在相同条件下搅拌1小时。向该混合物中加入甲苯(50 g)和水(40g)，将该混合物缓慢加热至室温，将有机层在减压下浓缩。向该浓缩的残余物(5.09 g)中加入2-丙醇(39 g)和磷酸(75 %，2.10 g)，将该混合物加热至80℃，溶解固体，将溶液在60℃～65℃搅拌。固体沉淀后，将该生成物在60℃～65℃搅拌1小时。用6小时将溶液冷却至3℃并在3℃搅拌7小时。通过过滤收集所得的沉淀物，用冷的2-丙醇(5 g)洗涤，并在减压下干燥，得到为白色结晶固体的标题化合物(IVzz)(4.81 g，72 %)。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ: 1.07-1.30(m，2H)，1.35-1.64(m，6H)，2.15-2.32(m，1H)，2.37(s，3H)，3.72(s，2H)，3.75(s，2H)，5.16(s，2H)，5.91(s，1H)，6.96(br s，4H)，7.22-7.51(m，3H)。
实施例485
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺一磷酸盐
在冰冷却下向实施例480中的化合物(Iw)(7.00 g，21.7 mmol)和三乙胺(2.64 g，36.0 mmol)的四氢呋喃(28 g)溶液中滴加甲磺酰氯(2.99 g，26.1 mmol)。将该反应混合物在约5℃搅拌1小时，用四氢呋喃(8.4 g)稀释，并缓慢加热至室温。滤去沉淀物，将滤液在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。用15分钟在室温下向叔丁醇钾(4.39 g，39.1 mmol)的四氢呋喃(28 g)悬浮液中滴加N-Boc-甲胺(5.70 g，43.5 mmol)。在将内温保持在低于15℃的同时用40分钟向该溶液中滴加上述得到的滤液，并将该反应混合物在低于15℃的温度下搅拌1小时。将该混合物缓慢加热至室温，在室温下用5分钟向该混合物中滴加浓盐酸(36 %，21 g)，并将该混合溶液在40℃搅拌4小时。将该混合物冷却至室温，并在27 % NaOH水溶液(11.9 g)和甲苯(17.5 g)之间分配。将有机层用水(31.5 g)洗涤，并将溶剂在减压下蒸发掉。向该浓缩的残余物(7.86 g)中加入甲苯，以调节总重量至32.5 g。向该混合物中进一步添加2-丙醇(63 g)。将该混合溶液加热至50℃，并在50℃用3分钟向该溶液中滴加磷酸(85 %，2.58 g) 的2-丙醇(9.10 g)溶液(全部中的1.17 g)。在50℃向该混合物中加入标题化合物的晶种(40 mg)，用1小时向其中滴加上述溶液的剩余的10.52 g。将该混合物在50℃搅拌30分钟，以20℃/小时的速率冷却，并在5℃搅拌1小时。通过过滤收集析出物，用冷的甲苯(4 g)和2-丙醇(12 g)的混合溶液洗涤两次，并在减压下干燥，得到为白色粉末的标题化合物(IVzz)(7.76 g，83 %)。
实施例486
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺盐酸盐
向参考例1中化合物(IIIa)(108 g，349 mmol)和碳酸铯(171 g，524 mmol)的混合物在二甲基甲酰胺(1081 mL)中的溶液中滴加2，5-二氟苄基氯(68.1 g，419 mmol)的二甲基甲酰胺(81 mL)溶液。将该反应混合物在室温下搅拌14小时，在冰冷却下向其中加入水(1729 mL)，并向该混合物中进一步添加甲苯(2579 mL)。将有机层用水(562 mL)洗涤，并将甲苯在减压下蒸发掉，得到浓缩的残余物(146 g)，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。将上述残余物(146 g)溶解在甲醇(394 mL)中，在50℃向该溶液中加入浓盐酸(36 %，120 g)，并将该反应混合物在50℃搅拌1.5小时。将该混合物冷却至室温，将溶剂在减压下蒸发掉，向该浓缩的残余物中加入2-丙醇(394 mL)，并将溶剂在减压下蒸发掉(x3)，得到为淡褐色固体的浓缩的残余物(182 g)。向该残余物中加入2-丙醇(591 mL)。在将固体溶解后，在室温下用1小时将正己烷(1183 mL)滴加到上述溶液中。将该混合物在室温下搅拌一夜，然后进行3小时的冰冷却。通过过滤收集析出物，用冷2-丙醇(31 mL)和冷正己烷(92 mL)的混合溶液洗涤，并在减压下干燥，得到为白色结晶固体的标题化合物(IVzz')(68.7 g，53 %)。
实施例487
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺一柠檬酸盐
在室温下向参考例1中的化合物(IIIa)(10 g，32 mmol)和碳酸铯(15.8 g，48.5 mmol)的混合物在二甲基甲酰胺(27 mL)中的溶液中滴加2，5-二氟苄基氯(6.31 g，38.8 mmol)的二甲基甲酰胺(5 mL)溶液。将该反应混合物在室温下搅拌17小时，并向该混合物中加入水(64 mL)并进一步加入甲苯(96 mL)。将有机层用水(32 mL)洗涤，在减压下将甲苯蒸发掉，向其中加入甲醇(20 mL)，并将溶剂在减压下蒸发掉(x3)，得到为褐色油的化合物(Iaaa) 的粗产物(14.8 g)，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
将所得化合物(Iaaa)溶解在甲醇(32 mL)中，在50℃向该溶液中加入浓盐酸(36 %，9.8 g)，并将该反应混合物在50℃搅拌1.5小时。将该混合物冷却至室温，将溶剂在减压下蒸发掉，该混合物在20 %重碳酸钾水溶液(25 mL)和甲苯(80 mL)之间分配。将有机层用水(20 mL)洗涤，将溶剂在减压下蒸发掉，向其中加入2-丙醇(20 mL)，并将溶剂在减压下蒸发掉(x2)，得到该化合物的游离碱(14.5 g)。将该化合物的一半量(等于16.2 mmol)和无水柠檬酸(3.10 g，16.2 mmol)加入到2-丙醇(83 mL)中，将混合物加热至约80℃。在将固体溶解后，将溶液冷却至50℃，向该溶液中加入标题化合物(IVzz'')的晶种(5 mg)，并将该混合物在约45℃搅拌2小时，然后在缓慢冷却至室温的同时搅拌过夜。将该混合物用冰冷却2小时，通过过滤收集析出物并在减压下干燥，得到为白色结晶固体的标题化合物(IVzz'')(6.17 g，72 %)。
1H-NMR(300 MHz，CD3OD) δ: 1.17-1.35(m，2H)，1.46-1.69(m，6H)，2.29-2.47(m，1H)，2.68(s，3H)，2.72(d，J = 15.4 Hz，2H)，2.81(d，J = 15.4 Hz，2H)，3.88(d，J = 7.5 Hz，2H)，4.06(s，2H)，5.22(s，2H)，5.90(s，1H)，7.09-7.32(m，3H)。
实施例488
N-甲基-1-{1-(3-甲基丁基)-5-[(2，4，5-三氟苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}甲胺盐酸盐
在室温下向参考例24的标题化合物(Ibbb)(11.9 g，40 mmol)和碳酸铯(1.95 g，60 mmol) 在二甲基甲酰胺(123 mL)中的溶液中添加2，4，5-三氟苄基氯(8.70 g，48 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。该混合物在水(190 mL)和甲苯(190 mL)之间分配，将有机层用水(62 mL)洗涤，并用无水MgSO4干燥，并将溶剂在减压下蒸发掉。向生成物中加入甲苯(39 mL)并将溶剂在减压下蒸发掉。向生成物中加入甲醇(39 mL)并将溶剂在减压下蒸发掉(x2)，得到为褐色油的化合物(IIbbb)的粗产物(18.0 g)(即浓缩的残余物)，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
将该残余物溶解于甲醇(38 mL)，在50℃向该溶液中加入浓盐酸(11.7 g)，将该反应混合物在50℃搅拌2小时，并将溶剂在减压下蒸发掉。向该浓缩的残余物中加入2-丙醇(40 mL)，并将溶剂在减压下蒸发掉(x2)。向生成物中进一步加入2-丙醇(20 mL)并将溶剂在减压下蒸发掉，得到为淡黄色固体的浓缩的残余物(17.1 g)。向该残余物中添加2-丙醇(57 mL)，将该混合物加热至50℃，使固体溶解，并将该溶液缓慢冷却至约30℃。在固体沉淀后，在25℃～30℃用1小时向其中滴加正己烷(114 mL)。将该混合物在25℃～30℃搅拌30分钟，用1小时冷却至5℃，并在冰温度下搅拌1小时。通过过滤收集所得的沉淀物，用冷2-丙醇和正己烷(1:5，12 mL)的混合溶液洗涤，并在减压下干燥，得到为白色固体的化合物(IIIbbb)。
实施例489
N-甲基-1-{1-(3-甲基丁基)-5-[(2，4，5-三氟苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}甲胺盐酸盐
步骤(i)
在室温下向参考例87中的化合物(Iccc)(5.00 g，22 mmol)和K2CO3(4.58 g，33 mmol)的混合物在二甲基甲酰胺(22 mL)中的溶液中添加2，4，5-三氟苄基氯(4.79 g，26.5 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌15小时。滤去上述盐并用二甲基甲酰胺(15 mL)洗涤。在40℃用15分钟将滤液滴加到水(111 mL)中。将该混合物在40℃搅拌1小时，用2小时冷却至6℃，并搅拌1小时。通过过滤收集析出物，接着用冷二甲基甲酰胺和水(1:3，10 mL)的混合溶液洗涤，再用冷2-丙醇(10 mL)洗涤，然后用正己烷(20 mL)洗涤。将生成物在减压下干燥，得到为淡褐色粉末的化合物(IIccc)(6.56 g，80 %)。
步骤(ii)
在将内温保持在小于15℃的条件下用15分钟向氢化铝锂(768 mg，20 mmol)的四氢呋喃(20 mL)悬浮液中滴加上述得到的化合物(5.00 g，13.5 mmol)的四氢呋喃(12 mL)溶液，并将该反应混合物在相同条件下搅拌1小时。接着向该混合物中加入水(0.77 mL)，15 % NaOH(0.77 mL)，然后加入水(2.31 mL)。通过Celite滤去沉淀物，将滤液在减压下浓缩，向浓缩的残余物(4.22 g) 中加入甲苯(15 mL)，并将溶剂在减压下蒸发掉(x2)。向浓缩的残余物中添加甲苯(25 mL)和正己烷(45 mL)，将该混合物在40℃(内温)搅拌1小时，形成沉淀物。将该生成物用2小时冷却至冰温度并搅拌1小时。通过过滤收集析出物，用甲苯和正己烷(1:4，4 mL)的混合溶液洗涤，并在减压下干燥，得到为白色固体的化合物(IIIccc)(3.76 g，85 %)。
步骤(iii)
在将内温保持在低于15℃的同时用15分钟向化合物(IIIccc)(5.00 g，15 mmol)和三乙胺(2.54 mL，18 mmol)的四氢呋喃(30 mL)溶液中滴加甲磺酰氯(1.3 mL，16.8 mmol)。将该反应混合物搅拌2小时，同时缓慢升温至室温。滤去上述盐并用四氢呋喃(5 mL，x2)洗涤。在5℃～8℃用15分钟向所得的滤液中滴加40 % 甲胺/甲醇(40 mL)，并将该反应混合物搅拌1小时。向该混合物中加入甲苯(40 mL)和水(30 mL)，将该混合物加热至室温，并在减压下将有机层浓缩。向该浓缩的残余物中加入2-丙醇(15 mL)，并在减压下将该混合物浓缩(x2)。将该浓缩的残余物(5.54 g)溶解在2-丙醇(15 mL)中，在室温下向该溶液中加入36 % 浓盐酸(3.08 g，30.5 mmol)，并将溶剂在减压下蒸发掉。向该浓缩的残余物中加入2-丙醇(15 mL)，将溶剂在减压下浓缩(x2)。向该浓缩的残余物(6.16 g)中加入2-丙醇(20 mL)，将生成物加热至50℃(内温)，将该固体溶解。将溶液冷却至35℃，以形成沉淀物，并在约35℃(内温)用1小时向其中滴加正己烷(40 mL)。将该混合物在35℃搅拌1小时，用2小时冷却至5℃(内温)，并在相同条件下搅拌1小时。通过过滤收集析出物，用冷的2-丙醇和正己烷(1:4，5 mL)的混合溶液洗涤，并在减压下干燥，得到为白色结晶固体的标题化合物(IIIbbb)(3.22 g，56 %)。
实施例490
N-甲基-1-{1-(3-甲基丁基)-5-[(2，4，5-三氟苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}甲胺一磷酸盐
向实施例488中的化合物(IIIbbb)(3.6 g，9.5 mmol)中加入10 % K2CO3 水溶液(50 mL)，并将该混合物用氯仿萃取(100 mL)。将有机层用无水Na2SO4干燥，将溶剂在减压下蒸发掉，并将该浓缩的残余物通过硅胶柱层析法(氯仿 : 甲醇 = 10:1)纯化，得到为淡褐色油的化合物(IIIbbb)的游离碱(3.02 g)。将化合物(IIIbbb) 的游离碱(200 mg，0.59 mmol)和磷酸(75 %，77 mg，0.59 mmol)的混合物在2-丙醇(2 mL)中的溶液在80℃搅拌30分钟，然后在缓慢冷却至室温的同时进行搅拌。通过过滤收集所得的沉淀物并在减压下干燥，得到为白色结晶固体的标题化合物(219 mg，84 %)。
1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ: 0.82(6H，d，J = 6.3 Hz)，1.38-1.42(1H，m)，1.49(2H，dt，J = 7.1 Hz，J = 7.1 Hz)，2.37(3H，s)，3.72(2H，s)，3.83(2H，t，J = 7.1 Hz)，5.14(2H，s)，5.93(1H，s)，6.13(4H，br)，7.62-7.69(1H，m)，7.74-7.78(1H，m)。
实施例491
N-甲基-1-{1-(3-甲基丁基)-5-[(2，4，5-三氟苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}甲胺一柠檬酸盐
向以与实施例490中相同的方式制备的化合物(IIIbbb)的游离碱(等于1.0 mmol) 中添加柠檬酸一水合物(210 mg，1.0 mmol) 的水(1.5 mL)溶液，进一步添加2-丙醇(20 mL)。将溶剂在减压下蒸发掉(x2)，得到浓缩的残余物(546 mg)。向该残余物中添加2-丙醇(4 mL)，并将该混合物在50℃搅拌。在将固体溶解后，将该溶液缓慢冷却至室温。在冰冷却下向该溶液中滴加正己烷(8 mL)，并将该混合物在冰温度下搅拌30分钟。通过过滤收集析出物，用冷的正己烷/2-丙醇(2:1，5 mL)的混合溶液洗涤，并在减压下干燥，得到为白色结晶固体的标题化合物(325 mg)。
1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ: 0.83(6H，d，J = 6.4 Hz)，1.38-1.45(1H，m)，1.51(2H，dt，J = 6.8 Hz，J = 6.8 Hz)，2.44-2.56(7H，m)，3.31(4H，br)，3.87(2H，t，J = 6.8 Hz)，3.96(2H，s)，5.17(2H，s)，5.89(1H，s)，7.63-7.77(2H，m)，10.62(1H，br)。
试验例1: 用于评价人5-羟色胺再摄取抑制作用的[
3
H] 西酞普兰结合试验
1-1. 细胞和膜配制品的制备
在实验中，将人5-羟色胺转运体(h-SERT) 在CHO细胞中表达(h-SERT/CHO)。将该细胞在含有5 % CO2的培养箱中用含有10 % FCS，500 μg/mL Geneticin和100 U/mL青霉素- 100 μg/mL链霉素(全部由Sigma Aldrich制造)的F12进行培养；并使用SERT缓冲液[含有120 mmol/L NaCl和5 mmol/L KCl的50 mmol/L Tris-HCl(pH = 7.4)]分离和收集；用由Teflon(注册商标)制造的均化器均质化；然后进行离心(50000 x g，30分钟，4℃)。将沉淀物再次悬浮于适量的SERT缓冲液中(以得到膜配制品)，并在-80℃保存至使用。使用牛血清白蛋白(由Sigma Aldrich制造)作为标准品，利用Dye Reagent Concentrate(由BIO-RAD制造)对膜配制品中的蛋白质的量进行分析。
1-2. h-SERT结合试验
[3H] 西酞普兰结合根据Owens M. J. et al.，J. Pharm. Exp. Ther.，283，1305-1322(1997)中记载的方法来测定。具体地，通过将50 μL 用SERT缓冲液稀释了的[3H] 西酞普兰(由GE Healthcare制造)(最终浓度: 约2 nmol/L)，149 μL h-SERT/CHO 膜配制品(蛋白质的量: 40 μg/孔)，和1 μL溶解在二甲基亚砜中的试验药物进行混合来制备总计200 μL的溶液。将该溶液在室温下反应60分钟，然后迅速在减压下抽滤并通过涂布了0.05 %聚乙烯亚胺水溶液的玻璃纤维过滤器。将该玻璃纤维过滤器用250 μL SERT缓冲液洗涤两次，放入含有4 mL液体闪烁物(ACS-II，由Amersham制造)或Ecoscint A(由National Diagnostics制造)的塑料瓶中，并用液体闪烁计数器分析在滤纸上的剩余放射活性。[3H] 西酞普兰的非特异性结合定义为在1 μmol/L 氯米帕明(由Sigma Aldrich制造)存在下的结合量。IC50值根据Hill解析[参考Hill A.V.，J.Physiol.，40，190-200(1910)]来计算，结合抑制常数(Ki) 根据下式来计算:
结合抑制常数(Ki) = IC50/(1+S/Kd)
其中，S是添加的[3H] 美舒麦角的浓度，且Kd 是 [3H] 美舒麦角的结合解离常数，其由使用了相同的细胞膜的饱和结合试验来计算。Ki值越低(即h-SERT结合抑制常数越低)，意味着试验药物具有越强的人5-羟色胺再摄取抑制作用。
试验例2: 用于评价对于人5-HT
2C
受体的亲和性的[
3
H] 美舒麦角结合试验
2-1. 细胞和膜配制品的制备
在实验中，将人5-羟色胺 2C受体(h-5-HT2C) 在CHO细胞中表达(h-5-HT2C/CHO)。将该细胞在含有5 % CO2的培养箱中用含有1 % FBS，400 μg/mL Geneticin和100 U/mL青霉素- 100 μg/mL链霉素(全部由Sigma Aldrich制造) 和250 μg/mL Zeosin(由InvivoGen制造)的UltraCHO Lipuid(注册商标)(由BioWhitakker制造)进行培养；并使用50 mmol/L Tris-HCl(pH = 7.4)分离和收集；用由Teflon(注册商标)制造的均化器均质化；然后进行离心(48000 x g，25分钟，4℃)。将沉淀物再次悬浮于适量的50 mmol/L Tris-HCl中(以得到膜配制品)，并在-80℃保存至使用。使用牛血清白蛋白(由Sigma Aldrich制造)作为标准品，利用Dye Reagent Concentrate(由BIO-RAD制造)对膜配制品中的蛋白质的量进行分析。
2-2. 5-HT
2C
受体结合试验
通过将50 μL 用50 mmol/L Tris-HCl(pH = 7.4)稀释了的[3H]美舒麦角(由GE Healthcare制造)(最终浓度: 约2 nmol/L)，149 μL h-5-HT2C/CHO 膜配制品(蛋白质的量: 20 μg/孔)，和1 μL溶解在二甲基亚砜中的试验药物进行混合来制备总计200 μL的溶液。将该溶液在37℃下反应30分钟，然后迅速在减压下抽滤并通过涂布了1 % 牛血清白蛋白水溶液的玻璃纤维过滤器。将该玻璃纤维过滤器用250 μL 50 mmol/L Tris-HCl(pH = 7.4)洗涤两次，放入含有4 mL液体闪烁物(ACS-II，由Amersham制造)或Ecoscint A(由National Diagnostics制造)的塑料瓶中，并用液体闪烁计数器分析在滤纸上的剩余放射活性。[3H]美舒麦角的非特异性结合定义为在10 μmol/L SB206553(由Sigma Aldrich制造)存在下的结合量。IC50值根据Hill解析来计算，结合抑制常数(Ki) 根据下式来计算:
结合抑制系数(Ki) = IC50/(1+S/Kd)
其中，S是添加的[3H] 西酞普兰的浓度，且Kd 是 [3H] 西酞普兰的结合解离常数，其由使用了相同的细胞膜的饱和结合试验来计算。Ki值越低(即5-HT2C结合抑制常数越低)，意味着试验药物具有越高的对于人5-羟色胺再摄取抑制作用的亲和性。
试验例3: 5-HT
2C
受体激动作用试验
3-1. 细胞和其接种
在实验中，将人5-羟色胺 2C受体(h-5-HT2C) 在CHO细胞中表达(h-5-HT2C/CHO)。将该细胞在含有5 % CO2的培养箱中用含有1 % FBS、400 μg/mL Geneticin、100 U/mL青霉素- 100 μg/mL链霉素(全部由Sigma Aldrich制造) 和250 μg/mL Zeosin(由InvivoGen制造)的UltraCHO Lipuid(注册商标)(由BioWhitakker制造)进行培养。在使用该细胞前的一天，使用250 μg/mL 胰蛋白酶溶液剥离和收集(由Nacalai Tesque制造)，然后在96孔黑色平底透明聚苯乙烯 TC处理过的微孔板(由Corning制造)中以40000 细胞/孔/60 μL接种，在含有5 % CO2的培养箱中培养16小时～24小时。
3-2. 5-HT
2C
受体激动作用试验
该5-HT2C受体激动作用使用FLIPR Calcium 4 试剂盒(由Molecular Devices制造)进行评价。具体地，向接种在板中的细胞中以40 μL/孔的量加入溶解在100 mL HHBP缓冲液(1 x Hanks缓冲液，20 mmol/L HEPES，都由Gibco制造)中的FLIPR Calcium 4 试剂盒的成分A，并将该细胞在含有5 % CO2的培养箱中培养1小时。然后将细胞设置在FLIPR TETRA(注册商标)(由Molecular Devices制造)中，向该细胞中以20 μL/孔的量加入用HHBP缓冲液、2.5 mmol/L 丙磺舒(由Sigma制造)稀释的试验物质(稀释后的浓度: 10 μmol/L)，并测定荧光。然后为了评价试验物质的拮抗作用，向该细胞中进一步加入20 μL/孔的5-HT溶液(由Sigma制造，最终浓度:0.1 nmol/L)，并测定荧光。
各试验物质的5-HT2C受体激动作用作为荧光增强率来算出，其中当细胞被给予10 μmol/L 5-HT时的值定义为100 %。此外，5-HT2C受体反相激动作用作为荧光衰减率来算出，其中当细胞被给予10 μmol/L SB206553(由Sigma Aldrich制造)时的值定义为-100 %。试验物质的5-HT2C受体激动作用的值越低，意味着该物质具有越高的拮抗作用。特别地，当试验物质的5-HT2C受体激动作用的值低于0 %时，该物质具有对于5-HT2C受体的反相激动作用。
实施例中制备的本发明的吡唑化合物可以通过试验例1，2和3来试验，其结果记载于表24中。试验结果清楚地表明本发明的吡唑化合物和其药学上可接受的盐兼有人5-羟色胺再摄取抑制作用和对于人5-HT2C受体的结合亲和性，特别是对于人5-HT2C受体具有反相激动作用。
[表24]
| 化合物(实施例编号) | 试验例1: h-SERT结合抑制常数 Ki [nM] | 试验例2: 5-HT2C受体结合抑制常数 Ki [nM] | 试验例3: 5-HT2C受体激动作用 [%] |
| 1 | 4.9 | 26 | -86 |
| 3 | 12 | 5.4 | -91 |
| 5 | 1.5 | 4.4 | -91 |
| 31 | 0.92 | 5.2 | -66 |
| 33 | 0.34 | 2.9 | -115 |
| 42 | 4.9 | 31 | -106 |
| 108 | 1.9 | 18 | -117 |
| 115 | 1.5 | 5.4 | -103 |
| 122 | 8.1 | 7.7 | -117 |
| 124 | 0.71 | 16 | -82 |
| 131 | 3.7 | 10 | -70 |
| 137 | 6.6 | 7.9 | -94 |
| 144 | 8.3 | 2.2 | -127 |
| 147 | 0.71 | 4.8 | -105 |
| 148 | 4.6 | 1.9 | -102 |
| 162 | 7.8 | 14 | -66 |
| 192 | 0.91 | 3.9 | -90 |
| 218 | 9.7 | 10 | -111 |
| 219 | 1.6 | 10 | -127 |
| 230 | 2.3 | 4.9 | -105 |
| 242 | 0.52 | 34 | -95 |
| 248 | 4.3 | 9.4 | -100 |
| 253 | 1.5 | 31 | -86 |
| 256 | 1.6 | 12 | -97 |
| 258 | 0.66 | 16 | -118 |
| 259 | 2.4 | 6.2 | -119 |
| 266 | 0.69 | 4.5 | -86 |
| 269 | 0.59 | 6.7 | -77 |
| 275 | 22 | 11 | -88 |
| 280 | 1.9 | 9.7 | -81 |
| 283 | 1.1 | 6.3 | -89 |
| 284 | 5.7 | 7.9 | -97 |
| 286 | 5.5 | 6.6 | -117 |
| 288 | 0.86 | 19 | -80 |
| 315 | 11 | 3.6 | -84 |
| 328 | 3.6 | 193 | -116 |
| 330 | 0.96 | 17 | -82 |
| 331 | 1.3 | 5.9 | -103 |
| 341 | 23 | 12 | -71 |
| 342 | 8.5 | 14 | -99 |
| 344 | 33 | 6.7 | -82 |
| 347 | 13 | 31 | -114 |
| 349 | 3.0 | 18 | -82 |
| 350 | 53 | 11 | -92 |
| 351 | 0.98 | 43 | -102 |
| 355 | 32 | 17 | -72 |
| 357 | 10 | 74 | -120 |
| 381 | 3.4 | 10 | -125 |
| 400 | 0.54 | 5.3 | -115 |
| 405 | 11 | 23 | -90 |
| 426 | 0.99 | 14 | -99 |
| 434 | 4.5 | 8.1 | -87 |
| 435 | 0.60 | 4.4 | -125 |
| 442 | 4.9 | 11 | -95 |
| 446 | 7.4 | 19 | -89 |
| 447 | 0.50 | 13 | -86 |
| 448 | 3.8 | 8.8 | -94 |
| 458 | 5.1 | 21 | -87 |
| 474 | 11 | 16 | -111 |
| 475 | 9.2 | 19 | -95 |
| 476 | 14 | 2.3 | -72 |
| 477 | 9.9 | 3.1 | -94 |
| 481 | 0.85 | 22 | -109 |
| 482 | 2.9 | 2.6 | -116 |
本发明的化合物是新的5-羟色胺再摄取抑制剂，其也表现5-HT2C 拮抗作用，尤其是5-HT2C 反相激动作用，由此期待本发明的化合物与仅表现本发明化合物的作用中的任一者的现有化合物相比，显示出较快的治疗效果。
工业可利用性
本发明的化合物是5-羟色胺再摄取抑制剂，其也表现出5-HT2C 拮抗作用，特别是5-HT2C 反相激动作用，也显示出有效的抗抑郁和抗焦虑效果；由此本发明的化合物作为用于治疗抑郁或焦虑、或预防其复发的药物是有效的。
Claims (18)
1.式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1和R2 独立地选自氢原子、C1-6烷基和C3-8环烷基，
R3和R4 独立地选自氢原子和C1-6烷基，
R5为任选被取代的C4-7烷基或-(CR8R9)r-E，
R6、R7、R8和R9 独立地选自氢原子、氟原子和任选被取代的C1-6烷基，
A为任选被取代的C6-10芳基或任选被取代的5～10元杂芳基，
r为1、2、3或4，
E 为任选被取代的C3-8环烷基、任选被取代的C4-8 环烯基、任选被取代的含有1～3个独立地选自氧原子和硫原子中的杂原子作为环的构成原子的5～10元饱和杂环基、任选被取代的C6-10芳基或任选被取代的5～10元杂芳基，
L 为氧原子、硫原子或-NR10-，
n 为1、2或3，
R10 为氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基，且
X 为氢原子、任选被氟原子取代的C1-6烷基或卤素原子。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1、R2和R3 独立地选自氢原子和甲基，且
R4 为氢原子。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为任选被取代的C6-10芳基。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X 为氢原子。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L 为氧原子。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n 为1。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1、R3和R4为氢原子，且
R2为甲基。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6、R7、R8和R9为氢原子。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，E是任选被取代的C3-8环烷基、任选被取代的含有1～3个氧原子作为环的构成原子的5～10元饱和杂环基、或任选被取代的苯基。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，E为任选被取代的C3-8环烷基。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r为1或2。
12.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5为任选被取代的C4-7烷基。
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式(1)的化合物是下述化合物的任一者：
1-[5-(苄氧基)-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(环己基甲基)-5-[(3-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(环己基甲基)-5-[(4-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2-氯苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(3-氯苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(环己基甲基)-5-[(3-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2-氯-4-氟苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(环己基甲基)-5-[(4-氟-2-甲基苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2-氟-5-甲基苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2-氯-5-氟苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2，5-二氯苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2-氯-5-甲基苄基)氧基]-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-[5-(苄氧基)-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(3-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(4-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2-氯苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(3-氯苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(3-甲基苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2-氯-4-氟苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(4-氟-2-甲基苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2-氟-5-甲基苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2-氯-5-氟苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2，5-二氯苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2-氯-5-甲基苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-[5-(苄氧基)-1-(3，3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；
1-{5-[(3-氯苄基)氧基]-1-(3，3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(3，3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(3，3-二甲基-丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-[5-(苄氧基)-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(3-甲氧基-3-甲基-丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2，4，5-三氟苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(2-环戊基乙基)-5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基乙胺；
N-甲基-1-{1-(3-甲基丁基)-5-[(2，4，5-三氟-苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲胺；
1-{1-(3，3-二甲基丁基)-5-[(2，4，5-三氟苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(4-氟苄基)-5-[(2-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2-氟苄基)氧基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
N-甲基-1-{1-(4-甲基苄基)-5-[(2，4，5-三氟-苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲胺；
1-{1-(4-甲氧基苄基)-5-[(2，4，5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(4-氟苄基)氧基]-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(2，2-二甲基丙基)-5-[(4-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(2，2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(2，2-二甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2-氟苄基)氧基]-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(4-氟苄基)氧基]-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-(5-[(4-氟苄基)氧基]-1-{[1-(三氟甲基)-环戊基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-N-甲基甲胺；
1-(5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-{[1-(三氟-甲基)环戊基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-N-甲基-甲胺；
1-(5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-{[1-(三氟-甲基)环戊基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-N-甲基-甲胺；
(-)-1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
(+)-1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
(-)-1-{1-(2-环戊基乙基)-5-[(2，5-二氟苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基乙胺；
(+)-1-{1-(2-环戊基乙基)-5-[(2，5-二氟苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基乙胺；
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(3-氟-3-甲基-丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；或
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(3-氟-3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺。
14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式(1)的化合物是下述化合物的任一者：
1-[5-(苄氧基)-1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；
1-{1-(环己基甲基)-5-[(4-氟-2-甲基苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(环己基甲基)-5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(4-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(环戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(3，3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(环戊基甲基)-5-[(2，4，5-三氟苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(2-环戊基乙基)-5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基乙胺；
N-甲基-1-{1-(3-甲基丁基)-5-[(2，4，5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲胺；
1-{1-(3，3-二甲基丁基)-5-[(2，4，5-三氟苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{1-(4-氟苄基)-5-[(2-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
N-甲基-1-{1-(4-甲基苄基)-5-[(2，4，5-三氟苄基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲胺；
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(2，2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(2，2-二甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-{5-[(2-氟苄基)氧基]-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
1-(5-[(4-氟苄基)氧基]-1-{[1-(三氟甲基)-环戊基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-N-甲基甲胺；
1-(5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-{[1-(三氟-甲基)环戊基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-N-甲基-甲胺；
1-(5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-{[1-(三氟-甲基)环戊基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-N-甲基-甲胺；
(-)-1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
(+)-1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；
(-)-1-{1-(2-环戊基乙基)-5-[(2，5-二氟苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基乙胺；
(+)-1-{1-(2-环戊基乙基)-5-[(2，5-二氟苄基)-氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基乙胺；
1-{5-[(2，5-二氟苄基)氧基]-1-(3-氟-3-甲基-丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；或
1-{5-[(5-氯-2-氟苄基)氧基]-1-(3-氟-3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺。
15.药物，其包含权利要求1～14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
16.根据权利要求15所述的药物，其被用于治疗抑郁或焦虑、或预防其复发。
17.5-羟色胺再摄取抑制剂，其包含权利要求1～14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
18.药物组合物，其包含权利要求1～14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体。
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