KR20130091736A - 피라졸 화합물 - Google Patents

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토모히로 토요다
히데푸미 요시나가
이타루 나츠타니
요코 타카하시
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다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 또한 5-HT2C 길항 작용(항우울 및 항불안 효과), 특히 5-HT2C 역작동 작용을 나타내는 새로운 세로토닌 재흡수 억제제에 관한 것으로,
하기 화합물(1):
Figure pct00549

또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고,
상기 식에서 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬 등이고; R5는 C4-7 알킬 또는 -(CR8R9)r-E이고; R6, R7, R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 플루오로 또는 C1-6 알킬이고; A는 C6-10 아릴 또는 헤테로아릴 등이고; r는 1, 2, 3 또는 4이고; E는 C3-8 시클로알킬 또는 C6-10 아릴 등이고; L은 산소, 황 또는 -NR10-이고; n은 1, 2 또는 3이고; R10은 수소 또는 C1-6 알킬 등이고; 그리고 X는 수소 또는 할로겐 등이다.

Description

피라졸 화합물{PYRAZOLE COMPOUND}
본 발명은 활성 성분으로서 새로운 피라졸 유도체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물에 관한 것이다. 더 상세히, 본 발명은 5-HT2C 길항 작용, 특히 5-HT2C 역작동 작용(inverse agonistic action), 및 세로토닌 재흡수 억제 작용을 하는, 우울증, 불안 등을 치료하거나 또는 이들의 재발을 예방하는 약물에 관한 것이다.
우울증은 전 연령대의 사람들에게 영향을 미칠 수 있는 만성 질환이다. 최근 사용되는 다양한 항우울제들 중에, 가장 성공적인 약물은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(이후, 임의로 "SSRI"로 축약)이다. SSRIs는 도파민 또는 노르아드레날린 재흡수 억제 작용보다 더 강한 세로토닌 재흡수 억제 작용을 갖는다. SSRIs는 예를 들어, 우울증에 대한 약물 치료에서 주요한 역할을 하는 플루복사민, 시탈로프람, 서트랄린 및 파록세틴을 포함한다.
이와 같은 SSRIs는 기존 항우울제로 알려진 삼환계 항우울제(이후, 임의로 "TCA"로 축약)와 비교하여 부작용이 적고, 그래서 SSRIs는 상당히 안전한 항우울제로서 널리 사용된다. 한편, SSRIs의 문제점들 또한 명시되어 있다. 이와 같은 문제점은 예를 들어, 충분한 항우울 작용을 발휘하기까지 3~8주의 긴 시간이 걸리고; 메스거움, 구토 및 설사와 같은 위장 장애 증상 및 불안 증상 및 안절부절 못함의 시작 또는 악화와 같은 소위 활성화 증후군(activation syndrome)이 부작용으로 나타나고(특히, SSRI가 투여된 후 조기에); 그리고 SSRI로의 단독 치료의 관해율(remission rate)이 약 1/3로, 이것은 치료 효과에 충분치 않다는 점 등이다. 즉, SSRIs는 항우울 작용이 느리고 불충분하게 시작되지만, 부작용들이 즉각적으로 나타난다. 그렇기 때문에, SSRIs의 순응도(compliance)는 종종 SSRI가 투여된 후 조기에 불리하게 영향을 받는다. 이와 더불어, SSRIs는 투여된 후 조기에 자살의 위험을 증가시키는 문제가 있는데, 그 이유는 그것의 항우울 작용의 시작이 느리고, 그럼으로써 우울증 환자가 우울 증상의 충분한 개선을 경험하기 전에 우울증의 결단성을 회복하기 때문이다. 이에 따라, 항우울 작용의 시작이 즉각적이고 항우울 작용이 강력한 새로운 항우울제를 개발하는 것이 바람직하게 여겨져 왔다.
세로토닌 2C (이후, 임의로 "5-HT2C"로 축약) 리간드가 래트의 대뇌 피질에서 세로토닌 및 도파민의 분비에 영향을 줄 수 있다는 것이 알려져 있다(예를 들어, Neuropsychopharmacology, (2004), 29, 1782-1789 (5-HT), Synapse, (2000), 36, 205-221(DA)). 5-HT2C 수용체에 의한 세로토닌 및 도파민과 같은 모노아민의 분비 조절 메커니즘은 아래 명시된 바와 같이 받아들여졌다. 세로토닌 뉴런 및 도파민 뉴런이 각각 기원이 되는 핵(nucleus)인 등쪽 솔기핵(dorsal raphe nucleus) 및 배쪽 피개 구역(ventral tegmental area)에서 GABA (감마-아미노부티르산) 뉴런에 의해 억압적으로 조절된다. GABA 뉴런 상에 5-HT2C 수용체가 존재한다. 상기 수용체가 자극되면, GABA 분비가 촉진되어 세로토닌 뉴런 및 도파민 뉴런을 억제한다. 다시 말해, 5-HT2C 수용체가 억제되면, 기원이 되는 핵에서 GABA 분비가 억압되어 각각의 뉴런의 투사 표적(projection target)인 전전두엽 피질 또는 해마(hippocampi)에서 세로토닌 및 도파민과 같은 모노아민의 분비가 촉진되는 것으로 여겨진다. 뿐만 아니라, 5-HT2C 수용체에 대해 역작동 작용을 하는 화합물은 단지 억제 작용만 하는 화합물보다 모노아민의 분비를 좀 더 강력히 촉진하는 것으로 보고된 바 있다(예를 들어, The Journal of Neuroscience, (2004), 24, 3235-3241).
SSRI 및 5-HT2C 길항제/역작동 작용제의 조합은 SSRI 단독 투여와 비교하여 래트의 전전두엽 피질에서의 세로토닌 수치를 조기에 증가시킬 수 있음이 보고된 바 있다(e.g., Neuropsychopharmacology, (2004), 29, 1782-1789). 이에 따라, 세로토닌 재흡수 억제 작용 및 5-HT2C 길항/역작동 작용을 둘 다 갖는 화합물은 우울증을 앓는 환자들에 대해 조기에 항우울 작용을 나타낼 것으로 기대된다.
한편, 항우울 작용을 증가시키기 위한 시험으로, 세로토닌 재흡수 억제 작용을 갖는 TCA 및 SSRI와 같은 기본 항우울제 및 브로모크립틴과 같은 도파민 작용제의 병행 치료뿐만 아니라 SSRI 및 탄산리튬 및 트리-요오드타이로신과 같은 기분-안정제의 병행 치료가 SSRI의 단일치료에 저항하는 우울증 환자에게 효과적임이 보고된 바 있다(예를 들어, Biol psychiatry (1996), 40, 152). 이에 따라, 세로토닌 뉴런 및 도파민 뉴런 둘 다의 활성화가 광범위한 우울증 환자에게 강력한 항우울 작용을 나타내리라고 기대된다.
임상에서 SSRI는 항불안 약물로서 유용하나, 우울증 치료의 경우에 그것의 치료 효과가 나타나기까지 여러 주가 걸리며, 이것이 하나의 문제점이다. 뿐만 아니라, 5-HT2C 길항제 또는 역작동 작용제는 또한 다양한 불안장애 동물 모델에서 항불안 작용을 나타내는 것으로 보고된 바 있다(예를 들어, British Journal of Pharmacology, (1996), 117, 427-434, European Journal of Pharmacology, (2006) 553, 171-184). 이에 따라, 세로토닌 재흡수 억제 작용 및 5-HT2C 길항 작용/역작동 작용을 둘 다 갖는 화합물은 강력한 항불안 작용을 나타낼 것으로 기대된다.
우울증 환자들 중에, 불안 증상을 동반한 우울증 환자의 비율이 높고, 그래서 추가적으로 불안 증상을 동반하는 우울 증상은 오래 끄는 경향이 있어서, 불안 증상을 동반하는 우울증 환자들은 SSRI로의 치료에 저항하는 경향이 있는 것으로 알려져 있다(예를 들어, Psychological Medicine, (2004), 34, 1299-1308). 이에 따라, 강력한 항불안 작용을 갖는 항우울제가 우울증 치료에 상당히 유용할 것으로 여겨진다.
상기의 관점에서, 세로토닌 재흡수 억제 작용 및 5-HT2C 길항 작용, 특히 5-HT2C 역작동 작용을 둘 다 갖는 화합물은 세로토닌 재흡수 억제 작용에 의해 분비되는 세로토닌의 양을 증가시키고 간접적으로 5-HT2C 길항 작용에 의해 분비되는 도파민의 양을 증가시킴으로써, 세로토닌 뉴런 및 도파민 뉴런을 활성화시킬 수 있다. 이에 따라, 이와 같은 화합물은 그것의 작용을 즉각적으로 나타내고 강력한 항우울 작용 및 항불안 작용을 갖는, 광범위한 우울증 환자를 위해 유용한 새로운 항우울제가 될 것으로 기대된다. 그와 같은 새로운 화합물을 포함하는 새로운 약물의 개발이 추구되어 왔다. 예를 들어, US 2007/0105843 A는 세로토닌 재흡수 억제 작용을 갖는 약물과 5-HT2C 길항 작용을 갖는 약물의 병행, 그리고 항우울제 또는 항불안 약물로서 세로토닌 재흡수 억제 작용 및 5-HT2C 길항 작용 둘 다를 갖는 화합물의 사용을 개시하고 있으나, 세로토닌 재흡수 억제 작용 및 5-HT2C 길항 작용, 특히 5-HT2C 역작동 작용 둘 다를 갖는 어떤 화합물도 구체적으로 개시하고 있지 않다.
예를 들어, 아래 언급되는 특허 참조문헌 1~5는 아미노메틸 기가 피라졸 고리의 제3 위치에 부착되어 있는 화합물을 보고한다.
특허 참조문헌 1은 하기 식 P-1의 3-아미노메틸피라졸 유도체를 개시한다. 그러나, 그것의 구조는 본 화합물의 구조와 다른데 그 이유는 특허 참조문헌 1의 화합물은 피라졸 고리의 제1위치 및 제5위치에서의 치환체로서 각각 이소프로필 기와 치환된 페녹시 기를 갖기 때문이다. 뿐만 아니라, 특허 참조문헌 1은 HIV 역전사효소 억제제에 관한 것이나, 세로토닌 재흡수 작용, 5-HT2C 길항 작용 또는 5-HT2C 역작동 작용을 개시하거나 제안하지 않는다.
Figure pct00001
특허 참조문헌 2는 예를 들어, 하기 식 P-2의 3-아미노메틸피라졸 유도체를 개시한다. 그러나, 그것의 구조는 본 화합물의 구조와 다른데, 그 이유는 특허 참조문헌 2의 화합물은 피라졸 고리의 제1, 제4 및 제5 위치에서의 치환체로서 각각 이소프로필 기, 피리딜메틸 기 및 치환된 페닐티오 기를 갖기 때문이다. 뿐만 아니라, 특허 참조문헌 2는 HIV 역전사효소 억제제에 관한 것이나, 세로토닌 재흡수 작용, 5-HT2C 길항 작용 또는 5-HT2C 역작동 작용을 개시하거나 제안하지 않는다.
Figure pct00002
특허 참조문헌 3은 예를 들어, 하기 식 P-3의 3-아미노메틸피라졸 유도체를 개시한다. 그러나 그것의 구조는 본 화합물의 구조와 다른데, 그 이유는 특허 참조문헌 3의 화합물은 피라졸 고리의 제1 및 제5 위치에서의 치환체로서 각각 시클로프로필 기 및 치환된 페닐 기를 갖기 때문이다. 뿐만 아니라, 특허 참조문헌 3은 노시셉틴 억제제에 관한 것이나, 세로토닌 재흡수 작용, 5-HT2C 길항 작용 또는 5-HT2C 역작동 작용을 개시하거나 제안하지 않는다.
Figure pct00003
특허 참조문헌 4는 예를 들어, 하기 식 P-4의 3-아미노메틸피라졸 유도체를 개시한다. 그러나 그것의 구조는 본 화합물의 구조와 다른데, 그 이유는 특허 참조문헌 4의 화합물은 피라졸 고리의 제5 위치에서의 치환체로서 치환된 페닐 기를 갖기 때문이다. 뿐만 아니라, 특허 참조문헌 4는 합성 중간물질로서 피라졸 유도체를 개시하지만, 세로토닌 재흡수 작용, 5-HT2C 길항 작용 또는 5-HT2C 역작동 작용을 개시하거나 제안하지 않는다.
Figure pct00004
특허 참조문헌 5 및 특허 참조문헌 6은 예를 들어, 하기 식 P-5의 3-피페라지닐메틸피라졸 유도체를 개시한다. 그러나 그것의 구조는 본 화합물의 구조와 다른데, 그 이유는 특허 참조문헌 5 및 6의 화합물이 피라졸 고리의 제1 및 제5위치에서의 치환체로서 각각 바이페닐 기 및 치환된 페닐 기를 갖기 때문이다. 뿐만 아니라, 특허 참조문헌 6은 피라졸 유도체가 5-HT2C 길항 작용 및 5-HT2A 길항 작용 둘 다를 가진다고 개시하지만, 세로토닌 재흡수 작용을 개시하거나 제안하지 않는다.
Figure pct00005
[특허 참조문헌 1] WO 2004/074257 [특허 참조문헌 2] WO 2002/100853 [특허 참조문헌 3] WO 2007/037513 [특허 참조문헌 4] WO 2009/004171 [특허 참조문헌 5] WO 2003/031435 [특허 참조문헌 6] WO 2004/089931
본 발명의 목적은 우울증 또는 불안(불안 장애)을 치료하거나, 또는 그것의 재발를 예방하기 위한 약물로서 유용한, 5-HT2C 길항 작용, 특히 5-HT2C 역작동 작용을 갖는 새로운 세로토닌 재흡수 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 광범위한 연구를 실시해왔고, 그 결과 피라졸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 5-HT2C 길항 작용(특히, 5-HT2C 역작동 작용) 및 세로토닌 재흡수 억제 작용을 둘 다 가짐으로써, 이들이 우울증 또는 불안을 치료하거나 또는 그것의 재발을 예방하는 약물로서 유용함을 발견하였다. 이와 같은 새로운 발견들을 기초로, 본 발명이 완성되었다. 본 발명은 다음 발명들에 관한 것이다.
[1] 식(1)의 화합물:
Figure pct00006
[이후, 임의로 "식(1)의 화합물" 또는 "화합물(1)"로 지칭]
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로, 상기 식에서
R1 및 R2는 수소 원자, C1-6 알킬 기 및 C3-8 시클로알킬 기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고,
R3 및 R4는 수소 원자 및 C1-6 알킬 기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고,
R5는 임의 치환된 C4-7 알킬 기 또는 -(CR8R9)r-E이고,
R6, R7, R8 및 R9는 수소 원자, 플루오로 원자 및 임의 치환된 C1-6 알킬 기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고,
A는 임의 치환된 C6-10 아릴 기 또는 임의 치환된 5- 내지 10-원자 헤테로아릴 기이고,
r는 1, 2, 3 또는 4이고,
E는 임의 치환된 C3-8 시클로알킬 기, 임의 치환된 C4-8 시클로알케닐 기, 임의 치환된 5- 내지 10-원자 포화된 헤테로고리 기(상기 고리의 구성 원자로서 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 1~3개 포함), 임의 치환된 C6-10 아릴 기 또는 임의 치환된 5- 내지 10-원자 헤테로아릴 기이고,
L은 산소 원자, 황 원자 또는 -NR10-이고,
n은 1, 2 또는 3이고,
R10은 수소 원자, C1-6 알킬 기 또는 C3-8 시클로알킬 기이고, 그리고
X는 수소 원자, 또는 플루오로 원자나 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬 기이다.
[2] [1]에 있어서, R1, R2 및 R3이 수소 원자 및 메틸 기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 그리고
R4가 수소 원자로 이루어진 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
[3] [1] 또는 [2]에 있어서, A가 임의 치환된 C6-10 아릴 기로 이루어진 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
[4] [1] 내지 [3] 중 어느 한 항에 있어서, X가 수소 원자로 이루어진 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
[5] [1] 내지 [4] 중 어느 한 항에 있어서, L이 산소 원자로 이루어진 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
[6] [1] 내지 [5] 중 어느 한 항에 있어서, n이 1로 이루어진 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
[7] [1] 내지 [6] 중 어느 한 항에 있어서, R1, R3 및 R4가 수소 원자이고, 그리고
R2가 메틸 기로 이루어진 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
[8] [1] 내지 [7] 중 어느 한 항에 있어서, R6, R7, R8 및 R9가 수소 원자로 이루어진 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
[9] [1] 내지 [8] 중 어느 한 항에 있어서, E가 임의 치환된 C3-8 시클로알킬 기, 임의 치환된 5- 내지 10-원자 포화된 헤테로고리 기(상기 고리의 구성 원자로서 산소 원자를 1~3개 포함), 또는 임의 치환된 페닐 기로 이루어진 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
[10] [1] 내지 [9] 중 어느 한 항에 있어서, E가 임의 치환된 C3-8 시클로알킬 기로 이루어진 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
[11] [1] 내지 [10] 중 어느 한 항에 있어서, r가 1 또는 2로 이루어진 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
[12] [1] 내지 [8] 중 어느 한 항에 있어서, R5가 임의 치환된 C4-7 알킬 기로 이루어진 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
[13] [1]에 있어서, 식(1)의 화합물이 하기 화합물들 중 하나로 이루어진 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염;
1-[5-(벤질옥시)-1-(시클로헥실메틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민; 실시예 5
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(2-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 20
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(3-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 21
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(4-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 22
1-{5-[(2-클로로벤질)옥시]-1-(시클로헥실메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 23
1-{5-[(3-클로로벤질)옥시]-1-(시클로헥실메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 24
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(2-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 26
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(3-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 27
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 29
1-{5-[(2-클로로-4-플루오로벤질)옥시]-1-(시클로헥실메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 30
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(4-플루오로-2-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 31
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 33
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(시클로헥실메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 34
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(2-플루오로-5-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 35
1-{5-[(2-클로로-5-플루오로벤질)옥시]-1-(시클로헥실메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 37
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(2,5-디클로로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 38
1-{5-[(2-클로로-5-메틸벤질)옥시]-1-(시클로헥실메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 39
1-[5-(벤질옥시)-1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민; 실시예 4
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 135
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(3-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 136
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(4-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 137
1-{5-[(2-클로로벤질)옥시]-1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 138
1-{5-[(3-클로로벤질)옥시]-1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 139
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 141
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(3-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 142
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 144
1-{5-[(2-클로로-4-플루오로벤질)옥시]-1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 145
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(4-플루오로-2-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 146
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 147
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 148
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2-플루오로-5-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 149
1-{5-[(2-클로로-5-플루오로벤질)옥시]-1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 150
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2,5-디클로로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 151
1-{5-[(2-클로로-5-메틸벤질)옥시]-1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 152
1-[5-(벤질옥시)-1-(3,3-디메틸부틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민; 실시예 264
1-{5-[(3-클로로벤질)옥시]-1-(3,3-디메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 265
1-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-(3,3-디메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 266
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(3,3-디메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 267
1-[5-(벤질옥시)-1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민; 실시예 268
1-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 269
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 270
1-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-(3-메톡시-3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 274
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(3-메톡시-3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 275
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 280
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
1-{1-(2-시클로펜틸에틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸에탄아민; 실시예 315
N-메틸-1-{1-(3-메틸부틸)-5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}메탄아민; 실시예 283
1-{1-(3,3-디메틸부틸)-5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 284
1-{1-(4-플루오로벤질)-5-[(2-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 218
1-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 219
1-{1-(4-플루오로벤질)-5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
1-{5-[(2-플루오로벤질)옥시]-1-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 228
1-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 230
N-메틸-1-{1-(4-메틸벤질)-5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}메탄아민; 실시예 286
1-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 없음
1-{1-(4-메톡시벤질)-5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 285
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 131
1-{5-[(4-플루오로벤질)옥시]-1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 369
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 256
1-{1-(2,2-디메틸프로필)-5-[(4-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 375
1-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,2-디메틸프로필)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 258
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(2,2-디메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 259
1-{5-[(2-플루오로벤질)옥시]-1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 381
1-{5-[(4-플루오로벤질)옥시]-1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 383
1-(5-[(4-플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(트리플루오로메틸)-시클로펜틸]메틸}-1H-피라졸-3-일)-N-메틸메탄아민; 실시예 446
1-(5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(트리플루오로-메틸)시클로펜틸]메틸}-1H-피라졸-3-일)-N-메틸-메탄아민; 실시예 447
1-(5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(트리플루오로-메틸)시클로펜틸]메틸}-1H-피라졸-3-일)-N-메틸메탄아민; 실시예 448
(-)-1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 474
(+)-1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 475
(-)-1-{1-(2-시클로펜틸에틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸에탄아민; 실시예 476
(+)-1-{1-(2-시클로펜틸에틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸에탄아민; 실시예 477
1-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-(3-플루오로-3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 481 또는,
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(3-플루오로-3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 482.
[14] 활성 성분으로 [1] 내지 [13] 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하여 이루어지는 약물.
[15] [14]에 있어서, 우울증 또는 불안을 치료하거나 또는 그것의 재발을 예방하기 위해 사용되는 약물.
[16] 활성 성분으로 [1] 내지 [13] 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하여 이루어지는 세로토닌 재흡수 억제제.
[17] [1] 내지 [13] 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 운반체를 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
본 발명은 활성 성분으로 피라졸 유도체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 5-HT2C 길항 작용, 특히 5-HT2C 역작동 작용을 갖는 세로토닌 재흡수 억제제를 제공할 수 있다. 본 발명의 세로토닌 재흡수 억제제는 항우울 및 항불안 효과를 나타내고, 그렇기 때문에 우울증 및 불안을 치료하거나 또는 그것의 재발을 예방하기 위한 약물로서 유용하다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 예를 들어, C1-6, C1-4 및 C6은 탄소 원자의 개수가 각각 1~6개, 1~4개 및 6개임을 나타낸다. 그 밖의 다른 아래첨자 번호를 갖는 탄소의 경우 역시 유사하게 정의된다.
본 명세서에 사용되는 "할로겐 원자"는 플루오로 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 "C1-6 알킬 기"는 탄소 원자를 1~6개 갖는 선형 또는 분기 사슬형(branched-chain) 포화 지방족 탄화수소 기를 의미하고, 구체적으로 메틸 기, 에틸 기, 프로필 기, n-부틸 기, n-펜틸 기, n-헥실 기, 이소프로필 기, sec-부틸 기, 이소부틸 기, tert-부틸 기, 1-메틸부틸 기, 2-메틸부틸 기, 3-메틸부틸 기, 1-에틸프로필 기 등을 포함한다. C1-6 알킬 기는 바람직하게는 C1-4 알킬 기를, 더 바람직하게는 C1-3 알킬 기를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 "C4-7 알킬 기"는 탄소 원자를 4~7개 갖는 선형- 또는 분기 사슬형 포화 지방족 탄화수소 기를 의미하고, 구체적으로 n-부틸 기, n-펜틸 기, n-헥실 기, n-헵틸 기, 1-에틸프로필 기, 1,1-디메틸프로필 기, 1-메틸-1-에틸프로필 기, 1,1-디에틸프로필 기, 2,2-디메틸프로필 기, sec-부틸 기, 이소부틸 기, tert-부틸 기, 1-메틸부틸 기, 2-메틸부틸 기, 3-메틸부틸 기, 2-에틸부틸 기, 2,2-디메틸부틸 기, 3,3-디메틸부틸 기, 2-메틸-2-에틸부틸 기 등을 포함한다. C4-7 알킬 기는 바람직하게는 C4-6 알킬 기를 포함하고, 구체적으로는 이소부틸 기, 2,2-디메틸프로필 기, 3-메틸부틸 기, 3,3-디메틸부틸 기 및 2-에틸부틸 기를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 "C6-10 아릴 기"는 탄소 원자를 6~10개 갖는 단일고리 또는 이중고리 방향족 탄화수소를 의미하고, 바람직하게는 C6 또는 C10 아릴 기를 포함한다. C6-10 아릴 기는 구체적으로 페닐 기, 1- 및 2-나프틸 기 등을 포함한다.
"5- 내지 10-원자 헤테로아릴 기"는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 1~3개 포함하는 5- 내지 10-원자 단일고리 또는 이중고리 방향족 헤테로고리 기를 의미하고, 여기서 헤테로아릴 기에서의 헤테로원자의 위치 및 헤테로아릴 기의 결합 위치는, 그들이 화학적으로 안정적이라면 제한되지 않는다. 5- 내지 10-원자 헤테로아릴 기는 구체적으로 푸릴 기, 티에닐 기, 피롤릴 기, 옥사졸릴 기, 이속사졸릴 기, 티아졸릴 기, 이소티아졸릴 기, 이미다졸릴 기, 피라졸릴 기, 푸라자닐 기, 옥사디아졸릴 기, 트리아졸릴 기, 테트라졸릴 기, 피리딜 기, 피리미디닐 기, 피리다지닐 기, 피라지닐 기, 인돌일 기, 퀴노일 기, 이소퀴노일 기, 퀴나졸리닐 기, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴 기, 벤조푸릴 기, 인돌리지닐 기, 인다졸릴 기 등을 포함하고; 바람직하게는 5- 및 6-원자 단일고리 헤테로아릴 기 및 9- 및 10-원자 이중고리 헤테로아릴 기를 포함한다. 5- 내지 10-원자 헤테로아릴 기는 또한 헤테로아릴 기의 질소 원자가 산화된 N-옥사이드 형태를 포함한다.
더욱이, C6-10 아릴 기 및 5- 내지 10-원자 헤테로아릴 기는 각각 C3-8 시클로알킬, C4-8 시클로알케닐 또는 5- 내지 10-원자 포화된 헤테로고리 기와 축합 고리를 형성할 수 있다. 이 경우에, 축합 고리를 형성하는 C6-10 아릴 기는 구체적으로 하기 식들을 포함한다:
Figure pct00007
상기 식들에서 벤젠 고리의 결합 위치는 그것이 화학적으로 안정적이라면 제한되지 않는다.
더욱이, 축합 고리를 형성하는 5- 내지 10-원자 헤테로아릴 기는 구체적으로 하기 식들을 포함한다:
Figure pct00008
상기 식들에서 피리딘 고리의 결합 위치는 그것이 화학적으로 안정적이라면 제한되지 않는다.
상기 축합 고리는 축합 고리를 형성하는 고리들 각각에 대한 치환체로서 나타내어지는 아래 언급된 치환체를 가질 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "C3-8 시클로알킬 기"는 탄소 원자를 3~8개 갖는 단일고리 또는 이중고리 포화 지방족 탄화수소 고리 기를 의미하고; 구체적으로 시클로프로필 기, 시클로부틸 기, 시클로펜틸 기, 시클로헥실 기, 시클로헵틸 기, 시클로옥틸 기, 바이시클로[2,2,1]헵틸 기, 바이시클로[3,2,0]헵틸 기 등을 포함한다. C3-8 시클로알킬 기는 바람직하게는 단일고리 C3-6 시클로알킬 기를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 "C4-8 시클로알케닐 기"는 탄소 원자를 4~8개 갖고 이중 결합이 1개 또는 2개인 단일고리 또는 이중고리 불포화 지방족 탄화수소 고리 기를 의미하고, 그리고 구체적으로 시클로부테닐 기, 시클로펜테닐 기, 시클로헥세닐 기 및 시클로헵테닐 기를 포함한다. 고리에서 이중 결합의 위치는 제한되지 않는다. 시클로알케닐 기는 바람직하게는 C5 및 C6 시클로알케닐 기들을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "고리의 구성 원자로서 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 1~3개 포함하는 5- 내지 10-원자 포화 헤테로고리 기"는 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 1~3개 포함하는 5- 내지 10-원자 단일고리 또는 이중고리 포화된 지방족 헤테로고리 기를 의미하는데, 여기서 헤테로아릴 기에서 헤테로원자의 위치 및 헤테로아릴 기의 결합 위치는 이들이 화학적으로 안정적이라면 제한되지 않는다. 포화된 헤테로고리 기는 바람직하게는 5- 내지 8-원자 포화 헤테로고리 기들을, 더 바람직하게는 5- 내지 6-원자 포화 헤테로고리 기들을 포함한다. 5- 내지 10-원자 포화 헤테로고리 기는 구체적으로 테트라히드로푸릴 기, 테트라히드로-2H-피라닐 기, 1,4-디옥사닐 기, 테트라히드로티에닐 기, 테트라히드로-2H-티오피라닐 기 및 하기 식들의 이중고리 기들을 포함한다:
Figure pct00009
상기 식에서 고리의 결합 위치는 그것이 화학적으로 안정적이라면 제한되지 않는다. 5- 내지 10-원자 포화된 헤테로고리 기는 바람직하게는 고리에 산소 원자를 1개 또는 2개 포함하는 포화된 헤테로고리 기이고, 예를 들어, 테트라히드로푸릴 기, 테트라히드로-2H-피라닐 기, 1,4-디옥사닐 기, 7-옥사바이시클로[2,2,1]헵틸 기 및 2-옥사바이시클로[2,2,2]옥틸 기를 포함한다.
C3-8 시클로알킬 기, C4-8 시클로알케닐 기 및 5- 내지 10-원자 포화된 헤테로고리 기는 각각 C6-10 아릴 또는 5- 내지 10-원자 헤테로아릴과 함께 축합 고리를 형성할 수 있다. 축합 고리는 구체적으로 하기 식들을 포함한다:
Figure pct00010
상기 식에서 C3-8 시클로알킬 기, C4-8 시클로알케닐 기 및 5- 내지 10-원자 포화된 헤테로고리 기의 결합 위치는 그들이 화학적으로 안정적이라면 제한되지 않는다. 상기 축합 고리는 축합 고리를 형성하는 고리들 각각에 대한 치환체로서 나타내어지는 아래 언급된 치환체를 가질 수 있다.
"임의 치환된 C6-10 아릴 기" 및 "임의 치환된 5- 내지 10-원자 헤테로아릴 기"의 치환체들은 예를 들어, 할로겐 원자, 플루오로 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬 기, 플루오로 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬옥시 기, 히드록시 기, C1-6 알킬티오 기, C6-10 아릴옥시 기, C6-10 아릴티오 기, 시아노 기, -CO2R11, -SO2R11, -NR10SO2R11, -OSO2R11, -COR12, -SO2NR12R13, -CONR12R13, -NR12R13, -NR10CONR12R13, -NR10COR12, -CR12=N(OR11)-, 옥심 기, C3-8 시클로알킬 기, C6-10 아릴 기 및 5- 내지 10-원자 헤테로아릴 기를 포함한다(상기 식에서 R10은 상기 [1]에 정의된 바와 동일하고, R11은 C1-6 알킬 기, C3-8 시클로알킬 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기이고, 그리고 R12 및 R13은 수소 원자, C1-6 알킬 기, C3-8 시클로알킬 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 그리고 R11, R12 및 R13에서의 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시 및 아릴티오 기는 각각 추가로 할로겐 원자, C1-6 알킬 기, 히드록시 기 또는 C1-6 알킬옥시 기로 치환될 수 있다). 치환체는 바람직하게는 할로겐 원자, 플루오로 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬 기, 플루오로 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬옥시 기, 히드록시 기, C1-6 알킬티오 기 및 시아노 기를 포함하고; 그리고 더 바람직하게는 플루오로 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸 기, 에틸 기, 이소프로필 기, 트리플루오로메틸 기, 메톡시 기, 에톡시 기, 이소프로폭시 기, 트리플루오로메톡시 기, 디플루오로메톡시 기 및 시아노 기를 포함한다. 본 명세서에 사용되듯이, 치환이 가능하다면, 동일한 또는 서로 상이한 치환체들 중 하나 이상이 어떤 위치에라도 존재할 수 있다.
"임의 치환된 C1-6 알킬 기" 및 "임의 치환된 C4-7 알킬 기"의 치환체는 예를 들어, 플루오로 원자, 히드록시 기, 및 플루오로 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬옥시 기를 포함한다. 본 명세서에 사용되듯이, 치환이 가능하다면, 동일한 또는 서로 상이한 치환체들 중 하나 이상이 어떤 위치에라도 존재할 수 있다.
"임의 치환된 C3-8 시클로알킬 기", "임의 치환된 C4-8 시클로알케닐 기" 및 "임의 치환된 5- 내지 10-원자 포화 헤테로고리 기"의 치환체들은 예를 들어, 플루오로 원자, 플루오로 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬 기, 히드록시 기, 및 플루오로 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬옥시 기를 포함한다. 본 명세서에 사용되듯이, 치환이 가능하다면, 동일한 또는 서로 상이한 치환체들 중 하나 이상이 어떤 위치에라도 존재할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "C1-6 알킬옥시 기"는 앞서 정의된 "C1-6 알킬 기"로 치환된 옥시 기를 의미하고, 구체적으로 메톡시 기, 에톡시 기, 프로폭시 기, 이소프로폭시 기, 1-메틸에톡시 기, n-부톡시 기, sec-부톡시 기, tert-부톡시 기, 1-메틸프로폭시 기, 2-메틸프로폭시 기, 1,1-디메틸에톡시 기, 펜틸옥시 기 및 헥실옥시 기를 포함한다. C1-6 알킬옥시 기는 바람직하게는 C1-4 알킬옥시 기를 포함하고, 예를 들어, 메톡시 기, 에톡시 기 및 이소프로폭시 기를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 "C1-6 알킬티오 기"는 앞서 정의된 "C1-6 알킬 기"로 치환된 티오 기(thio group)를 의미하고, 예를 들어, 메틸티오 기, 에틸티오 기, 프로필티오 기, 1-메틸에틸티오 기, 부틸티오 기, 1-메틸프로필티오 기, 2-메틸프로필티오 기, 1,1-디메틸에틸티오 기, 펜틸티오 기 및 헥실티오 기를 포함한다. C1-6 알킬티오 기는 바람직하게는 C1-4 알킬티오 기를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 "-CONR12R13"은 예를 들어, 카바모일 기, 메틸카바모일 기, 에틸카바모일 기, 프로필카바모일 기, 이소프로필카바모일 기, 디메틸카바모일 기, 디에틸카바모일 기 및 메틸에틸카바모일 기를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 "-CO2R11"는 예를 들어, 메톡시카보닐 기, 에톡시카보닐 기, 프로폭시카보닐 기, 부톡시카보닐 기 및 tert-부톡시카보닐 기를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 "-COR12"는 예를 들어, 아세틸 기, 프로피오닐 기, 부티릴 기, 이소부티릴 기, 발레릴 기, 이소발레릴 기, 피발로일 기, 펜타노일 기, 이소펜타노일 기, 네오펜타노일 기 및 헥사노일 기를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 "-SO2R11"은 예를 들어, 메틸술포닐 기, 에틸술포닐 기, 프로필술포닐 기, 부틸술포닐 기 및 tert-부틸술포닐 기를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 "-NR10SO2R11"은 예를 들어, 메틸술포닐아미드 기, 에틸술포닐아미드 기, 프로필술포닐아미드 기, 부틸술포닐아미드 기 및 tert-부틸술포닐아미드 기를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 "-NR10CONR12R13"은 예를 들어, 메틸유레이도 기, 에틸유레이도 기 및 프로필유레이도 기를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 "-NR12R13"은 예를 들어, 아미노 기, 메틸아미노 기, 에틸아미노 기, 프로필아미노 기, 디메틸아미노 기, 디에틸아미노 기 및 메틸에틸아미노 기를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 "-NR10COR12"는 예를 들어, 아세틸아미노 기, 에틸카보닐아미노 기, 프로필카보닐아미노 기, 이소프로필카보닐아미노 기, 부틸카보닐아미노 기, 이소부틸카보닐아미노 기, 벤조일아미노 기, 그리고 1- 및 2-나프토일아미노 기를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 "-OSO2R11"은 예를 들어, 메틸술포닐옥시 기, 에틸술포닐옥시 기, 프로필술포닐옥시 기, 부틸술포닐옥시 기 및 tert-부틸술포닐옥시 기를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 "-SO2NR12R13"은 예를 들어, 메틸아미노술포닐 기, 에틸아미노술포닐 기, 프로필아미노술포닐 기, 부틸아미노술포닐 기 및 tert-부틸아미노술포닐 기를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 "-CR12=N(OR11)-"은 예를 들어, N-히드록시이미노에틸 기, N-히드록시-1-이미노프로필 기, N-메톡시이미노에틸 기, N-메톡시-1-이미노프로필 기, N-에톡시이미노에틸 기 및 N-에톡시-1-이미노프로필 기를 포함한다.
식(1)로서 표현되는 본 화합물 중에, 그것의 치환체들은 바람직하게는 하기와 같다.
R1 및 R2는 수소 원자, C1-6 알킬 기 및 C3-8 시클로알킬 기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 바람직하게는 수소 원자 및 C1-3 알킬 기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 더 바람직하게는 R1 및 R2 중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 C1-3 알킬 기이다.
R1 및 R2는 구체적으로 수소 원자, 메틸 기, 에틸 기, 프로필 기, 이소프로필 기 및 시클로프로필 기를 포함하고; 바람직하게는 R1 및 R2 중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 메틸 기이다.
R3 및 R4는 수소 원자 및 C1-6 알킬 기, 바람직하게는 수소 원자 및 C1-3 알킬 기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
R3 및 R4는 구체적으로 수소 원자, 메틸 기 및 에틸 기를 포함하고; 바람직하게는 R3 및 R4는 둘 다 수소 원자이다.
R5는 임의 치환된 C4-7 알킬 기 또는 -(CR8R9)r-E이다.
R5의 C4-7 알킬 기는 구체적으로 n-부틸 기, n-펜틸 기, n-헥실 기, n-헵틸 기, 1-에틸프로필 기, 1,1-디메틸프로필 기, 1-메틸-1-에틸프로필 기, 1,1-디에틸프로필 기, 2,2-디메틸프로필 기, sec-부틸 기, 이소부틸 기, tert-부틸 기, 1-메틸부틸 기, 2-메틸부틸 기, 3-메틸부틸 기, 2-에틸부틸 기, 2,2-디메틸부틸 기, 3,3-디메틸부틸 기, 2-메틸-2-에틸부틸 기 등을 포함하고; 바람직하게는 이소부틸 기, 2,2-디메틸프로필 기, 3-메틸부틸 기, 3,3-디메틸부틸 기 및 2-에틸부틸 기를 포함한다.
R8 및 R9는 수소 원자, 플루오로 원자 및 임의 치환된 C1-6 알킬 기; 바람직하게는 수소 원자 및 C1-3 알킬 기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 더 바람직하게는 R8 및 R9는 둘 다 수소 원자이다. R8 및 R9는 구체적으로 수소 원자, 메틸 기, 에틸 기 및 히드록시메틸 기를 포함한다.
r는 1, 2, 3 또는 4이고; 바람직하게는 1, 2 또는 3이고; 더 바람직하게는 1 또는 2이고; 훨씬 더 바람직하게는 1이다.
E는 임의 치환된 C3-8 시클로알킬 기, 임의 치환된 C4-8 시클로알케닐 기, 임의 치환된 5- 내지 10-원자 포화된 헤테로고리 기(고리의 구성 원자로서 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 1~3개 포함), 임의 치환된 C6-10 아릴 기 또는 임의 치환된 5- 내지 10-원자 헤테로아릴 기이고; 바람직하게는 임의 치환된 C3-8 시클로알킬 기, 임의 치환된 5- 내지 10-원자 포화된 헤테로고리 기(고리의 구성 원자로서 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 1~3개 포함), 임의 치환된 C6-10 아릴 기 또는 임의 치환된 5- 내지 10-원자 헤테로아릴 기이고; 더 바람직하게는 임의 치환된 C3-8 시클로알킬 기, 임의 치환된 5- 내지 10-원자 포화된 헤테로고리 기(고리의 구성 원자로서 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 1~3개 포함) 또는 임의 치환된 C6-10 아릴 기이고; 훨씬 더 바람직하게는 임의 치환된 C3-8 시클로알킬 기 또는 임의 치환된 C6-10 아릴 기이다.
E에서 C6-10 아릴 기 및 5- 내지 10-원자 헤테로아릴 기의 치환체들은 예를 들어, (i) 플루오로 원자 및 염소 원자와 같은 할로겐 원자, (ii) 메틸 기, 에틸 기 및 프로필 기와 같은 C1-6 알킬 기, (iii) 메톡시 기, 에톡시 기 및 이소프로폭시 기와 같은 C1-6 알킬옥시 기, (iv) 메틸티오 기 및 에틸티오 기와 같은 C1-6 알킬티오 기, (v) 시아노 기, (vi) 트리플루오로메틸 기, (vii) 트리플루오로메톡시 기, (viii) 히드록시 기 및 (ix) 디플루오로메톡시 기를 포함하고; 바람직하게는 플루오로 원자, 염소 원자, 메틸 기 및 메톡시 기를 포함한다. 본 명세서에 사용되듯이, 치환이 가능하다면, 동일한 또는 서로 상이한 치환체들 중 하나 이상이 어떤 위치에라도 존재할 수 있다.
E는 구체적으로 페닐 기(바람직하게는 제4위치에서 치환됨), 시클로프로필 기, 시클로부틸 기, 시클로펜틸 기, 시클로헥실 기, 시클로헵틸 기, 테트라히드로푸릴 기, 테트라히드로-2H-피라닐 기, 1,4-디옥사닐 기, 테트라히드로티에닐 기, 테트라히드로-2H-티오피라닐 기 및 하기 식들의 이중고리 기들을 포함한다:
Figure pct00011
상기 식에서 이중고리의 결합 위치는, 그것이 화학적으로 안정적이라면, 제한되지 않고, 상기 위치에서 상기 작용기들은 할로겐 원자, 시아노 기, 임의 치환된 C1-6 알킬 기 및 임의 치환된 C1-6 알킬옥시 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환체로 임의 치환될 수 있다. E는 바람직하게는 페닐 기, 4-플루오로페닐 기, 4-클로로페닐 기, 4-메틸페닐 기, 4-에틸페닐 기, 4-메톡시페닐 기, 4-에톡시페닐 기, 4-이소프로폭시페닐 기, 4-트리플루오로메틸페닐 기, 시클로프로필 기, 시클로부틸 기, 시클로펜틸 기, 시클로헥실 기 및 하기 식들의 작용기들을 포함한다:
Figure pct00012
상기 식에서 *는 결합 위치이다.
R6 및 R7은 수소 원자, 플루오로 원자 및 임의 치환된 C1-6 알킬 기이고; 바람직하게는 수소 원자 및 플루오로 원자로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 더 바람직하게는 R6 및 R7 둘 다는 수소 원자이다. R6 및 R7은 구체적으로 수소 원자, 플루오로 원자 및 메틸 기를 포함한다.
A는 임의 치환된 C6-10 아릴 기 또는 임의 치환된 5- 내지 10-원자 헤테로아릴 기이고; 바람직하게는 임의 치환된 C6-10 아릴 기이다. 임의 치환된 C6-10 아릴 기는 바람직하게는 임의 치환된 C6 또는 C10 아릴 기이고, 더 바람직하게는 임의 치환된 C6 아릴 기이다. 임의 치환된 5- 내지 10-원자 헤테로아릴 기는 바람직하게는 임의 치환된 5- 또는 6-, 또는 9- 또는 10-원자 헤테로아릴 기이고; 더 바람직하게는 임의 치환된 5- 또는 6-원자 헤테로아릴 기이다.
A의 구체적인 예들은 바람직하게는 임의 치환된 페닐 기 및 임의 치환된 1- 및 2-나프틸 기; 더 바람직하게는 임의 치환된 페닐 기를 포함한다.
A에서 임의 치환된 C6-10 아릴 기, 임의 치환된 5- 내지 10-원자 헤테로아릴 기, 임의 치환된 페닐 기 및 임의 치환된 1- 또는 2-나프틸 기의 치환체들은 예를 들어, (i) 플루오로 원자 및 염소 원자와 같은 할로겐 원자, (ii) 메틸 기, 에틸 기, 프로필 기 및 트리플루오로메틸 기와 같은, 플루오로 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬 기, (iii) 메톡시 기, 에톡시 기, 이소프로폭시 기 및 트리플루오로메톡시 기와 같은, 플루오로 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬옥시 기, (iv) 메틸티오 기 및 에틸티오 기와 같은 C1-6 알킬티오 기, (v) 시아노 기 및 (vi) 히드록시 기; 바람직하게는 플루오로 원자, 염소 원자, 메틸 기 및 메톡시 기; 더 바람직하게는 플루오로 원자 및 염소 원자를 포함한다. 본 명세서에 사용되듯이, 치환이 가능하다면, 동일한 또는 서로 상이한 치환체들 중 하나 이상이 어떤 위치에라도 존재할 수 있다. 뿐만 아니라, C6-10 아릴 기 및 5- 내지 10-원자 헤테로아릴 기는 C3-8 시클로알킬, C4-8 시클로알케닐 또는 5- 내지 10-원자 포화 헤테로고리 기와 접합 고리(fused ring)를 형성할 수 있다.
임의 치환된 페닐 기는 예를 들어, 하기 식들을 포함한다:
Figure pct00013
상기 식에서
R14, R15 및 R16은 할로겐 원자, 플루오로 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬 기, 플루오로 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬옥시 기 및 시아노 기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 그리고
*는 결합 위치다.
L은 산소 원자, 황 원자 또는 -NR10-이고; 바람직하게는 산소 원자 또는 황 원자이고; 더 바람직하게는 산소 원자이다.
R10은 수소 원자, C1-6 알킬 기 또는 C3-8 시클로알킬 기이고; 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-6 알킬 기이고; 더 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-3 알킬 기이다.
R10은 구체적으로 수소 원자, 메틸 기, 에틸 기, n-프로필 기, 부틸 기, 펜틸 기, 헥실 기, 시클로프로필 기, 시클로부틸 기, 시클로펜틸 기 및 시클로헥실 기; 바람직하게는 수소 원자 및 메틸 기를 포함한다.
X는 수소 원자, 플루오로 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬 기 또는 할로겐 원자이고, 그리고 예를 들어, 수소 원자, 플루오로 원자, 염소 원자 및 메틸 기를 포함한다. X는 바람직하게는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, 더 바람직하게는 수소 원자이다.
n은 1, 2 또는 3이고; 바람직하게는 1 또는 2이고; 더 바람직하게는 1이다.
본 화합물은 바람직하게는 하기 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들을 포함한다.
한 바람직한 구현예에서, 본 화합물은
R1 및 R2가 수소 원자 및 C1-6 알킬 기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고,
R3 및 R4가 수소 원자 및 메틸 기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고,
R5가 임의 치환된 C4-7 알킬 기 또는 -(CR8R9)r-E이고,
R6 및 R7이 수소 원자이고,
R8 및 R9가 수소 원자, 플루오로 원자 및 임의 치환된 C1-6 알킬 기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고,
A가 임의 치환된 C6-10 아릴 기 또는 임의 치환된 5- 내지 10-원자 헤테로아릴 기이고,
r가 1 또는 2이고,
E가 임의 치환된 C3-8 시클로알킬 기, 임의 치환된 C4-8 시클로알케닐 기, 임의 치환된 5- 내지 10-원자 포화 헤테로고리 기(고리의 구성 원자로서 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 1~3개 포함), 임의 치환된 C6-10 아릴 기 또는 임의 치환된 5- to 10-원자 헤테로아릴 기이고,
L이 산소 원자 또는 황 원자이고,
n이 1이고, 그리고
X가 수소 원자, 플루오로 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬 기 또는 할로겐 원자로 이루어진 화합물을 포함한다.
바람직하게는, 본 화합물은
R1 및 R2가 수소 원자 및 C1-6 알킬 기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고,
R3 및 R4가 수소 원자이고,
R5가 임의 치환된 C4-7 알킬 기 또는 -(CR8R9)r-E이고,
R6 및 R7이 수소 원자이고,
R8 및 R9가 수소 원자, 플루오로 원자 및 임의 치환된 C1-6 알킬 기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고,
A가 임의 치환된 C6-10 아릴 기이고,
r가 1 또는 2이고,
E가 임의 치환된 C3-8 시클로알킬 기, 임의 치환된 5- 내지 10-원자 포화 헤테로고리 기(고리의 구성 원자로서 산소 원자를 1~3개 포함), 또는 임의 치환된 C6-10 아릴 기이고,
L이 산소 원자이고,
n이 1이고, 그리고
X가 수소 원자로 이루어진 화합물을 포함한다.
더 바람직하게는, 본 화합물은
R1 및 R2 중 하나가 수소 원자이고, 다른 하나는 C1-6 알킬 기(바람직하게는 메틸 기)이고,
R5가 임의 치환된 C4-7 알킬 기(바람직하게는 이소부틸 기, 2,2-디메틸프로필 기, 3-메틸부틸 기, 3,3-디메틸부틸 기 또는 2-에틸부틸 기) 또는 -CH2-E이고,
R3, R4, R6 및 R7이 수소 원자이고,
A가 임의 치환된 C6-10 아릴 기(바람직하게는 페닐 기 또는 나프틸 기)이고,
r가 1이고,
E가 임의 치환된 C3-8 시클로알킬 기(바람직하게는 시클로프로필 기, 시클로부틸 기, 시클로펜틸 기 또는 시클로헥실 기) 또는 임의 치환된 C6-10 아릴 기(바람직하게는 페닐 기 또는 나프틸 기)이고,
L이 산소 원자이고,
n이 1이고, 그리고
X가 수소 원자로 이루어진 화합물을 포함한다.
또다른 구현예에서, 본 화합물은 바람직하게는 하기 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들을 포함한다:
1-[5-(벤질옥시)-1-(시클로헥실메틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민; 실시예 5
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(2-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 20
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(3-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 21
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(4-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 22
1-{5-[(2-클로로벤질)옥시]-1-(시클로헥실메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 23
1-{5-[(3-클로로벤질)옥시]-1-(시클로헥실메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 24
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(2-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 26
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(3-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 27
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 29
1-{5-[(2-클로로-4-플루오로벤질)옥시]-1-(시클로헥실메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 30
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(4-플루오로-2-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 31
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 33
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(시클로헥실메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 34
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(2-플루오로-5-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 35
1-{5-[(2-클로로-5-플루오로벤질)옥시]-1-(시클로헥실메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 37
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(2,5-디클로로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 38
1-{5-[(2-클로로-5-메틸벤질)옥시]-1-(시클로헥실메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 39
1-[5-(벤질옥시)-1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민; 실시예 4
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 135
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(3-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 136
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(4-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 137
1-{5-[(2-클로로벤질)옥시]-1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 138
1-{5-[(3-클로로벤질)옥시]-1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 139
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 141
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(3-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 142
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 144
1-{5-[(2-클로로-4-플루오로벤질)옥시]-1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 145
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(4-플루오로-2-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 146
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 147
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 148
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2-플루오로-5-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 149
1-{5-[(2-클로로-5-플루오로벤질)옥시]-1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 150
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2,5-디클로로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 151
1-{5-[(2-클로로-5-메틸벤질)옥시]-1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 152
1-[5-(벤질옥시)-1-(3,3-디메틸부틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민; 실시예 264
1-{5-[(3-클로로벤질)옥시]-1-(3,3-디메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 265
1-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-(3,3-디메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 266
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(3,3-디메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 267
1-[5-(벤질옥시)-1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민; 실시예 268
1-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 269
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 270
1-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-(3-메톡시-3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 274
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(3-메톡시-3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 275
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 280
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
1-{1-(2-시클로펜틸에틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸에탄아민; 실시예 315
N-메틸-1-{1-(3-메틸부틸)-5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}메탄아민; 실시예 283
1-{1-(3,3-디메틸부틸)-5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 284
1-{1-(4-플루오로벤질)-5-[(2-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 218
1-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 219
1-{1-(4-플루오로벤질)-5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
1-{5-[(2-플루오로벤질)옥시]-1-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 228
1-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 230
N-메틸-1-{1-(4-메틸벤질)-5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}메탄아민; 실시예 286
1-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 없음
1-{1-(4-메톡시벤질)-5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 285
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 131
1-{5-[(4-플루오로벤질)옥시]-1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 369
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 256
1-{1-(2,2-디메틸프로필)-5-[(4-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 375
1-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,2-디메틸프로필)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 258
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(2,2-디메틸프로필)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 259
1-{5-[(2-플루오로벤질)옥시]-1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 381
1-{5-[(4-플루오로벤질)옥시]-1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 383
1-(5-[(4-플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸]메틸}-1H-피라졸-3-일)-N-메틸메탄아민; 실시예 446
1-(5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸]메틸}-1H-피라졸-3-일)-N-메틸메탄아민; 실시예 447
1-(5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸]메틸}-1H-피라졸-3-일)-N-메틸메탄아민; 실시예 448
(-)-1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 474
(+)-1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 475
(-)-1-{1-(2-시클로펜틸에틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸에탄아민; 실시예 476
(+)-1-{1-(2-시클로펜틸에틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸에탄아민; 실시예 477
1-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-(3-플루오로-3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 481 및,
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(3-플루오로-3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 실시예 482.
화합물(1)의 제조방법
이후, 화합물(1)의 제조방법들이 설명된다. 본 발명의 피라졸 화합물은 하기의 제조방법들 또는 그와 유사한 제조방법을 사용하고, 또한 당업자에게 알려진 합성 제조방법들을 임의로 조합함으로써, 종래 기술에 잘 알려진 화합물로부터 제조될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 출발 화합물은 종래 기술에서 잘 알려진 화합물이거나 또는 하기 실시예들의 제조방법들 또는 그와 유사한 제조방법들을 사용하고 또한 당업자에게 알려진 합성 제조방법들을 임의로 조합함으로써, 제조될 수 있다.
제조방법 1
화합물(1)에서, R2 및 X가 수소 원자[즉 화합물 (A-4)] 또는 그것의 염으로 이루어진 화합물이 예를 들어, 하기의 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00014
상기 식에서
R1, R3, R4, R5, R6, R7, A 및 n은 상기 [1]항에서 정의된 바와 같고,
La는 산소 원자 또는 황 원자이고,
LG는 예를 들어, 요오드 원자, 브롬 원자, 염소 원자 및 치환된 술포닐옥시 기(예를 들어, p-톨루엔술포닐옥시 기, 벤젠술포닐옥시 기 및 메탄술포닐옥시 기)를 포함하는 이탈기이고, 그리고
PG는 예를 들어, tert-부톡시카보닐 기 및 벤질옥시카보닐 기를 포함하는 아미노 기 상의 보호기이다.
공정(i)
화합물(A-1) 또는 그것의 염을 화합물(A-2)와 반응시킴으로써 화합물(A-3) 또는 그것의 염이 얻어질 수 있다. 상기 반응은 약 -20℃ 내지 용매의 끓는 점에서 10분 내지 48시간 동안 적합한 불활성-용매에 염기 및/또는 상 이동 촉매의 존재 또는 부재 하에서 상기 화합물들을 반응시킴으로써 실행될 수 있다.
본 발명에 사용되는 염기는 예를 들어, 트리에틸아민 및 피리딘과 같은 유기 염기들; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 수산화칼륨, 산화은 및 탄산은과 같은 무기 염기들; 및 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드를 포함한다. 본 발명에 사용되는 상 이동 촉매(phase transfer catalyst)는 예를 들어, 테트라부틸암모늄 수소설페이트를 포함한다. 본 발명에 사용되는 불활성 용매는 예를 들어, 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란(THF) 및 1,4-디옥산과 같은 에테르 유형의 용매들; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 저급 알코올(lower alcohol); N,N-디메틸포름아미드(DMF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 및 아세톤니트릴과 같은 비양성자성 극성 용매들; 및 이들의 혼합된 용매들을 포함한다. 바람직하게는, 용매는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 및 아세톤니트릴을 포함한다. 본 발명에 사용되는 이탈기(LG)는 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자와 같은 할로겐 원자, 그리고 p-톨루엔술포닐옥시 기, 벤젠술포닐옥시 기 및 메탄술포닐옥시 기와 같은 치환된 술포닐옥시 기; 그리고 더 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자와 같은 할로겐 원자를 포함한다.
공정(ii)
화합물(A-3)의 아미노 기 상의 보호기(PG)는 적합한 방법에 의해 탈보호되어 원하는 화합물(A-4)을 얻을 수 있다. 아미노 기 상의 보호기(PG)가 Boc 기일 경우, 탈보호(deprotection)는 약 -20℃ 내지 용매의 끓는점의 온도에서 적합한 불활성-용매 중의 화합물(A-3)을 무기산(즉, 염산 및 황산) 또는 유기산(즉, 트리플루오로아세트산)으로 처리함으로써 실행될 수 있다. 본 발명에 사용되는 불활성 용매는 예를 들어, 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란(THF) 및 1,4-디옥산과 같은 에테르 유형의 용매; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 저급 알코올; N,N-디메틸포름아미드(DMF) 및 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)과 같은 비양자성 극성 용매; 및 이들의 혼합된 용매를 포함한다.
PG가 벤질옥시카보닐 기일 경우, 탈보호는 약 -20℃ 내지 용매의 끓는점의 온도에서 팔라듐 촉매(즉, 탄소팔라듐 및 수산화팔라듐)로의 적합한 불활성-용매 중의 수소화 반응에 의해 실행될 수 있다. 본 발명에 사용되는 불활성 용매는 예를 들어, 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란(THF) 및 1,4-디옥산과 같은 에테르 유형의 용매; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 저급 알코올; N,N-디메틸포름아미드(DMF) 및 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)과 같은 비양자성 극성 용매; 그리고 이들의 혼합된 용매를 포함한다.
제조방법 2
화합물(1) 중에서, L이 아미노 기이고, R2 및 X가 수소 원자로 이루어진 화합물[즉, 화합물(A-9)] 또는 그것의 염은 예를 들어, 하기 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00015
상기 식에서
R1, R3, R4, R5, R6, R7, R10, A, PG 및 n은 위에서 정의한 바와 같고, 그리고
R10a는 C1-6 알킬 기이다.
공정(i)
화합물 (A-1-c) 또는 그것의 염과 화합물(A-5) 또는 그것의 염을 반응시켜 아미드 결합을 형성함으로써 화합물(A-6)이 얻어질 수 있다. 아미드 결합을 형성하는 반응에서, 화합물(A-5)의 카르복실 기는 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등을 사용하는 산 염화물 방법 또는 클로로카보네이트 또는 피발로일 클로라이드를 사용하는 혼합된 산 무수물 방법들에 의해 활성화되거나, 또는 디시클로헥실카보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDC 또는 WSC) 및 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI)과 같은 축합제에 의해 활성화될 수 있고, 그 후 화합물(A-5)가 화합물(A-1-c)와 반응할 수 있다.
공정(ii)
약 -20℃ 내지 용매의 끓는 점의 온도에서 10분 내지 48시간 동안, 적합한 불활성-용매 중의 화합물(A-6)을 적합한 환원제와 반응시킴으로써 화합물(A-7)이 얻어질 수 있다. 본 발명에 사용되는 적합한 환원제는 예를 들어, 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 디보란을 포함한다. 본 발명에 사용되는 적합한 불활성-용매는 예를 들어, 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 및 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란(THF) 및 1,4-디옥산과 같은 에테르 유형의 용매를 포함한다.
공정(iii)
약 -20℃ 내지 용매의 끓는 점의 온도에서 적합한 염기의 존재 하에, R10a에 해당하는 알킬 할라이드에 의한 적합한 불활성-용매 중의 화합물(A-7)의 알킬화 반응에 의해 화합물(A-8)이 얻어질 수 있다. 본 발명에 사용되는 적합한 불활성-용매는 예를 들어, 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란(THF) 및 1,4-디옥산과 같은 에테르 유형의 용매; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 저급 알코올; N,N-디메틸포름아미드(DMF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 및 아세톤니트릴와 같은 비양자성 극성 용매; 및 그것의 혼합된 용매를 포함한다. 본 발명에 사용되는 적합한 염기는 예를 들어, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 및 수소화칼륨과 같은 무기 염기; 및 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드를 포함한다.
공정(iv)
제조방법 1의 공정(ii)에서와 동일한 방법으로 화합물(A-7) 또는 화합물(A-8)의 아미노 기를 탈보호함으로써 원하는 화합물(A-9)이 얻어질 수 있다.
제조방법 3
화합물(1) 중에서, 하기 제조방법에 의해 화합물(A-12) 또는 그것의 염이 제조될 수 있다:
Figure pct00016
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, n 및 LG는 앞서 정의된 바와 같다.
화합물(A-10) 또는 그것의 염을 화합물(A-11) 또는 그것의 염과 반응시킴으로써 화합물(A-12) 또는 그것의 염이 얻어질 수 있다. 약 -20℃ 내지 용매의 끓는점의 온도에서 10분 내지 48시간 동안, 적합한 불활성-용매에 염기 및/또는 상 이동 촉매의 존재 또는 부재 하에, 상기 반응이 실행될 수 있다. 본 발명에 사용되는 염기는 예를 들어, 트리에틸아민 및 피리딘과 같은 유기 염기; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 수산화칼륨과 같은 무기 염기; 및 소듐 메톡사이드 및 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드를 포함한다. 본 발명에 사용되는 상 이동 촉매는 예를 들어, 테트라부틸-암모늄 수소 설페이트를 포함한다. 본 발명에 사용되는 불활성 용매는 예를 들어, 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란(THF) 및 1,4-디옥산과 같은 에테르 유형의 용매; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 저급 알코올; N,N-디메틸포름아미드(DMF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 및 아세톤니트릴과 같은 비양자성 극성 용매; 및 그것의 혼합된 용매를 포함한다. 본 발명에 사용되는 이탈기(LG)는 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자와 같은 할로겐 원자 및 p-톨루엔술포닐옥시 기, 벤젠-술포닐옥시 기 및 메탄술포닐옥시 기와 같은 치환된 술포닐옥시 기를 포함한다.
제조방법 4
화합물(1) 중에서, 예를 들어, 하기의 제조방법에 의해 R3, R4 및 X가 수소 원자로 이루어진 화합물[즉, 화합물(A-15)] 또는 그것의 염이 제조될 수 있다:
Figure pct00017
상기 식에서
R1, R2, R5, R6, R7, A 및 n은 앞에서 정의된 바와 같고, 그리고
Ra는 수소 원자 또는 C1-6 알킬 기이다.
공정(i)
화합물(A-13) 또는 그것의 염과 화합물(A-11) 또는 그것의 염을 반응시켜 아미드 결합을 통해 이들을 조합시킴으로써 화합물(A-14) 또는 그것의 염이 얻어질 수 있다. Ra가 수소 원자일 때 아미드 결합을 형성하는 반응에서, 화합물(A-13)의 카르복실 기가 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등을 사용하는 산 염화물(acid chloride) 방법, 또는 클로로 카보네이트 또는 피발로일 클로라이드를 사용하는 혼합된 산 무수화물(acid anhydride) 방법에 의해 활성화되거나, 또는 디시클로헥실-카보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDC 또는 WSC) 및 1,1'-카보닐-디이미다졸(CDI)과 같은 축합제에 의해 활성화되어, 그 후 화합물(A-13)이 화합물(A-11)과 반응될 수 있다. Ra가 C1-6 알킬 기일 경우, 아미드 결합을 형성하는 반응은 약 -20℃ 내지 용매의 끓는점의 온도에서 10분 내지 48시간 동안 적합한 불활성-용매에 적합한 산 또는 염기의 존재 또는 부재 하에, 또는 용매의 부재 하에 화합물(A-13)과 화합물(A-11) 또는 그것의 염을 반응시킴으로써 실행될 수 있다. 본 발명에 사용되는 적합한 염기는 예를 들어, 트리에틸아민 및 피리딘과 같은 유기 염기; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 무기 염기를 포함한다. 본 발명에 사용되는 적합한 산은 p-톨루엔술폰산, 아세트산 및 트리플루오로아세트산과 같은 유기산; 염산 및 황산과 같은 무기산; 및 염화알루미늄과 같은 루이스 산을 포함한다. 본 발명에 사용되는 적합한 불활성-용매는 예를 들어, 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란(THF) 및 1,4-디옥산과 같은 에테르 유형의 용매; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 저급 알코올; N,N-디메틸포름아미드(DMF) 및 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)과 같은 비양자성 극성 용매; 및 이들의 혼합된 용매를 포함한다.
공정(ii)
본 공정은 약 -78℃ 내지 용매의 끓는점의 온도에서 10분 내지 48시간 동안 화합물(A-14)를 적합한 불활성-용매 중의 적합한 환원제와 반응시킴으로써 실행될 수 있다. 본 발명에 사용되는 적합한 환원제는 예를 들어, 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 디보란을 포함한다. 본 발명에 사용되는 적합한 불활성-용매는 예를 들어, 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 및 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란(THF) 및 1,4-디옥산과 같은 에테르 유형의 용매를 포함한다.
제조방법 5
화합물(1) 중에서, 예를 들어, 하기 제조방법에 의해 R3 및 X가 수소 원자로 이루어진 화합물[즉, 화합물(A-17)] 또는 그것의 염이 제조될 수 있다:
Figure pct00018
상기 식에서 R1, R2, R4, R5, R6, R7, A 및 n은 앞서 정의된 바와 같다.
약 -78℃ 내지 용매의 끓는점의 온도에서 적합한 산의 존재 또는 부재 하에 환원적 아민화 조건 하에서, 적합한 불활성-용매 중의 화합물(A-16) 및 화합물(A-11) 또는 그것의 염을 적합한 환원제와 반응시킴으로써 원하는 화합물(A-17) 또는 그것의 염이 얻어질 수 있다. 본 발명에 사용되는 불활성 용매는 예를 들어, 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란(THF) 및 1,4-디옥산과 같은 에테르 유형의 용매; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 저급 알코올; N,N-디메틸포름아미드(DMF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 및 아세톤니트릴과 같은 비양성자성 극성 용매; 아세트산; 물; 및 이들의 혼합된 용매를 포함한다. 본 발명에 사용되는 적합한 산은 인산, 염산 및 황산과 같은 무기산; 아세트산 및 트리플루오로아세트산과 같은 유기산을 포함한다. 본 발명에 사용되는 환원제는 예를 들어, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 및 소듐 보로하이드라이드를 포함한다. 화합물(A-16) 및 화합물(A-11) 또는 그것의 염은 단순히 둘을 혼합함으로써, 또는 단계적으로 우선 그것의 이민을 형성하고 그 후 그것을 환원함으로써 반응이 일어날 수 있다.
제조방법 6
화합물(1) 중에서, 예를 들어, 하기의 제조방법에 의해 피라졸 고리의 제4위치가 할로겐 원자로 치환된 화합물[즉, 화합물(A-20)] 또는 그것의 염이 제조될 수 있다:
Figure pct00019
상기 식에서
R1, R3, R4, R5, R6, R7, A, L, n 및 PG는 앞서 정의된 바와 같고, 그리고
Xa는 플루오로 원자, 염소 원자 및 브롬 원자와 같은 할로겐 원자이다.
공정(i)
약 -78℃ 내지 용매의 끓는점의 온도에서 적합한 불활성-용매 중의 화합물(A-18)을 적합한 할로겐화 제제와 반응시킴으로써 화합물(A-19)이 얻어질 수 있다. 본 발명에 사용되는 적합한 불활성-용매는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 저급 알코올; 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 및 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)과 같은 비양자성 극성 용매를 포함한다. 본 발명에 사용되는 적합한 할로겐화 제제는 Xa가 염소 원자일 경우 N-클로로숙신이미드(NCS)를, Xa가 브롬 원자일 경우 N-브로모숙신이미드(NBS) 및 5,5-디메틸-1,3-디브로모히단토인을, Xa가 요오드 원자일 경우N-이오도숙신이미드(NIS)를, Xa가 플루오로 원자일 경우 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이시클로[2.2.2]-옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) [Selectfluor(상표)]를 포함한다.
공정(ii)
제조방법 1의 공정(ii)와 동일한 방법으로 아미노 기를 탈보호화함으로써 원하는 화합물(A-20)이 얻어질 수 있다.
제조방법 7
화합물(1) 중에서, 예를 들어, 하기 제조방법에 의해 피라졸 고리의 제4위치가 알킬 기로 치환된 화합물[즉, 화합물(A-23)] 또는 그것의 염이 제조될 수 있다:
Figure pct00020
상기 식에서
R1, R3, R4, R5, R6, R7, A, L, n 및 PG는 앞서 정의된 바와 같고,
Xb는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이고, 그리고
Xc는 메틸 기 및 트리플루오로메틸 기와 같이, 플루오로 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬 기이다.
공정(i)
Xc가 메틸 기인 경우, 약 -78℃ 내지 용매의 끓는점의 온도에서 0가 팔라듐 촉매[즉, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0), 비스(디벤질이데네아세톤)팔라듐(0) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)]의 존재 하에, 적합한 불활성-용매 중의 화합물(A-21)을 알킬보론산(즉, 메틸보론산), 알킬알루미늄(즉, 트리메틸알루미늄) 또는 알킬아연 시약(즉, 염화 메틸아연)과 반응시켜 화합물(A-22)가 얻어질 수 있다. Xc가 트리플루오로메틸 기일 경우, 예를 들어, J. Fluorine. Chem. 2007, 128 (10), 1318. 및 Eur. J. Org. Chem. 1998, (2), 335에 개시된 방법들에 따라 화합물(A-22)가 얻어질 수 있다. 구체적으로, 1가 쿠프레이트(cuprate)[즉, 요오드화구리(I)]의 존재 하에 메틸 트리플루오로아세테이트 또는 소듐 트리플루오로아세테이트와 반응함으로써 화합물(A-21)이 얻어질 수 있다.
공정(ii)
제조방법 1의 공정 (ii)와 동일한 방법으로 아미노 기를 탈보호함으로써 원하는 화합물(A-23)이 얻어질 수 있다.
제조방법 8 (아미노 기에 치환체 도입)
Figure pct00021
상기 식에서
R1, R3, R4, R5, R6, R7, A, L, X 및 n은 앞서 정의된 바와 같고, 그리고
R2a는 C1-6 알킬 기 또는 C3-8 시클로알킬 기이다.
제조방법 3~5와 동일한 방법으로, 화합물(A-24)를 알킬화 제제, 알데히드, 케톤, 카르복실산 또는 R2a에 상응하는 에스테르와 반응시킴으로써 화합물(A-25)가 제조될 수 있다.
제조방법 9
하기 제조방법에 의해, 제조방법 1에서 L이 산소 원자로 이루어진 화합물(A-1)[즉, 화합물(A-1-a)] 또는 L이 황 원자인 화합물(A-1)[즉, 화합물(A-1-b)]이 제조될 수 있다:
Figure pct00022
상기 식에서
R1, R3, R4, R5 및 PG는 앞서 정의된 바와 같고,
M은 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속 또는 마그네슘 및 칼슘과 같은 알칼리토금속이고, 그리고
R는 C1-6 알킬 기이다.
공정(i)~(ii)
예를 들어, Tetrahedron, 60(2004), 1731-1848)에 개시된 동일한 방법으로 화합물(B-1) 및 화합물(B-2) 또는 그것의 염으로부터 화합물(B-3)이 제조될 수 있다. 구체적으로, 약 -20℃ 내지 30℃의 온도에서 적합한 불활성-용매 중의 화합물(B-1)을 카보닐디이미다졸(CDI)로 활성화시키고; 그러고 나서 약 -20℃ 내지 용매의 끓는점 온도에서 적합한 산 또는 염기의 존재 하에, 화합물 (B-1)을 화합물(B-2)와 반응시킴으로써 화합물(B-3)이 얻어질 수 있다. 본 발명에 사용되는 적합한 불활성 용매는 예를 들어, 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란(THF) 및 1,4-디옥산과 같은 에테르 유형의 용매; 및 이들의 혼합된 용매를 포함한다. 본 발명에 사용되는 적합한 산은 염화마그네슘을 포함한다. 약 -20℃ 내지 용매의 끓는점의 온도에서 10분 내지 48시간 동안 적합한 불활성 용매 중에 적합한 산 또는 염기의 존재 하에 또는 용매의 부재 하에, 화합물(B-3)과 화합물(B-4)를 반응시킴으로써 화합물(A-1-a)가 제조될 수 있다. 본 발명에 사용되는 적합한 염기는 예를 들어, 트리에틸아민 및 피리딘과 같은 유기 염기; 포타슘 tert-부톡사이드과 같은 금속 알콕사이드; 및 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘과 같은 무기 염기를 포함한다. 본 발명에 사용되는 산은 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 아세트산 및 트리플루오로아세트산과 같은 유기산; 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산을 포함한다. 본 발명에 사용되는 불활성 용매는 예를 들어, 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란(THF) 및 1,4-디옥산과 같은 에테르 유형의 용매; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 저급 알코올; N,N-디메틸포름아미드(DMF) 및 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)과 같은 비양자성 극성 용매; 및 이들의 혼합된 용매를 포함한다.
공정(iii)
약 -20℃ 내지 용매의 끓는점의 온도에서 적합한 불활성-용매 중에 또는 용매의 부재 하에 화합물(A-1-a)를 로손 시약(Lawesson's reagent)과 반응시킴으로써 화합물(A-1-b)가 얻어질 수 있다. 본 발명에 사용되는 적합한 불활성-용매는 예를 들어, 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 및 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란(THF) 및 1,4-디옥산과 같은 에테르 유형의 용매를 포함한다.
제조방법 10
Journal of Heterocyclic Chemistry, 2009, 39에 개시된 제조방법을 기초로, 하기 제조방법에 의해 제조방법 2의 화합물(A-1-c)가 제조될 수 있다:
Figure pct00023
상기 식에서 R1, R3, R4, R5, PG 및 R는 앞서 정의된 바와 같다.
공정(i)
약 -78℃ 내지 용매의 끓는점의 온도에서, 적합한 불활성-용매 중의 화합물(B-5)를, 아세톤니트릴과 적합한 염기를 반응시킴으로써 생성되는 음이온과 반응시킴으로써, 화합물(B-6)이 얻어질 수 있다. 본 발명에 사용되는 불활성-용매는 예를 들어, 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 및 디에틸 에테르, 테트라-히드로퓨란(THF) 및 1,4-디옥산과 같은 에테르 유형의 용매를 포함한다. 본 발명에 사용되는 적합한 염기는 예를 들어, 수소화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 무기 염기, 및 소듐 메톡사이드 및 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드를 포함한다.
공정(ii)
제조방법 9의 공정(ii)와 동일한 방법으로 화합물(B-6)과 화합물(B-4)를 반응시킴으로써 화합물(A-1-c)가 얻어질 수 있다.
제조방법 11
하기 제조방법에 의해 제조방법 3~5의 화합물(A-10), 화합물(A-13) 및 화합물(A-16)이 제조될 수 있다:
Figure pct00024
상기 식에서
R3, R4, R5, R6, R7, LG, n, A 및 Ra는 앞서 정의된 바와 같고, 그리고
M1은 수소 원자, 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속, 또는 마그네슘 및 칼슘과 같은 알칼리 토금속이다.
공정(i)
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17 (2007), 5567에 개시된 제조방법을 기초로, 약 -20℃ 내지 용매의 끓는점의 온도에서 10분 내지 48시간 동안 적합한 불활성-용매 중의 적합한 산 또는 염기의 존재 하에 또는 용매의 부재 하에, 화합물(B-7)을 화합물(B-4)와 반응시킴으로써 화합물(B-8)이 제조될 수 있다. 본 발명에 사용되는 적합한 염기는 예를 들어, 트리에틸아민 및 피리딘과 같은 아민; 및 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘과 같은 무기 염기를 포함한다. 본 발명에 사용되는 적합한 산은 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 아세트산 및 트리플루오로아세트산과 같은 유기산; 및 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산을 포함한다. 본 발명에 사용되는 적합한 불활성-용매는 예를 들어, 벤젠 및 톨루엔과 같은방향족 탄화수소; 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란(THF) 및 1,4-디옥산과 같은 에테르 유형의 용매; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 저급 알코올; N,N-디메틸포름아미드(DMF) 및 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)과 같은 비양자성 극성 용매; 및 이들의 혼합된 용매를 포함한다.
공정(ii)
제조방법 1의 공정(i)과 동일한 방법으로 화합물(B-8)과 화합물(A-2)를 반응시킴으로써 화합물(A-13)이 얻어질 수 있다.
공정(iii)~(vii)
필요한 경우, 종래의 기술에서 전형적으로 사용되는 일반적인 제조방법에 의해, 화합물(A-13)이 화합물(A-10) 또는 화합물(A-16)으로 변환될 수 있다(예를 들어, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 1989 참조).
제조방법 12
화합물(1) 중에서, 하기 제조방법에 의해 화합물(A-12-a) 또는 그것의 염이 제조될 수 있다:
Figure pct00025
상기 식에서
R1, R3, R4, R5, R6, R7, LG, n 및 A는 앞서 정의된 바와 같고, 그리고
PG1은 tert-부톡시카보닐 기 및 벤질옥시카보닐 기와 같이 아미노 기 상의 보호기이거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착된 두 개의 PG1 기들은 상기 질소 원자와 결합되어 프탈릭 이미드 및 숙신이미드와 같은 고리를 형성할 수 있다.
공정(i)
화합물(A-10) 또는 그것의 염을 화합물(B-10-a) 또는 화합물(B-10-b), 또는 그것의 염과 반응시킴으로써 화합물(A-3-a) 또는 화합물 (A-3-b), 또는 그것의 염이 얻어질 수 있다. 상기 반응은 약 -20℃ 내지 용매의 끓는점의 온도에서 10분 내지 48시간 동안 적합한 불활성-용매 중에 염기 및/또는 상 이동 촉매의 존재 또는 부재 하에 실행될 수 있다. 본 발명에 사용되는 염기는 예를 들어, 트리에틸아민 및 피리딘과 같은 유기 염기; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 무기 염기; 및 소듐 메톡사이드 및 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드를 포함한다. 본 발명에 사용되는 상 이동 촉매는 예를 들어, 테트라부틸암모늄 수소 설페이트를 포함한다. 본 발명에 사용되는 불활성 용매는 예를 들어, 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란(THF) 및 1,4-디옥산과 같은 에테르 유형의 용매; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 저급 알코올; N,N-디메틸포름아미드(DMF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 및 아세톤니트릴과 같은 비양자성 극성 용매; 및 이들의 혼합된 용매를 포함한다. 본 발명에 사용되는 이탈기(LG)는 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자와 같은 할로겐 원자; 및 p-톨루엔술포닐옥시 기, 벤젠술포닐옥시 기 및 메탄술포닐옥시 기와 같은 치환된 술포닐옥시 기를 포함한다.
공정(ii)
제조방법 1의 공정(ii)와 동일한 방법으로 아미노 기를 탈보호함으로써 원하는 화합물(A-12-a)이 얻어질 수 있다. 동일 질소 원자에 부착된 두 개의 PG1 기들이 질소 원자와 결합되어 프탈릭 이미드 또는 숙신이미드의 고리를 형성할 경우, 본 공정은 약 -20℃ 내지 용매의 끓는점의 온도에서 10분 내지 48시간 동안 적합한 불활성 용매 중에 또는 용매의 부재 하에 상기 화합물을 아미노 화합물(즉, 히드라진 모노하이드레이트 및 메틸아민)과 반응시킴으로써 실행될 수 있다. 본 발명에 사용되는 불활성 용매는 예를 들어, 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란(THF) 및 1,4-디옥산과 같은 에테르 유형의 용매; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 저급 알코올; 및 이들의 혼합된 용매를 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 상기 제조방법들에 사용되는 출발 물질들 및 시약들은 시중에서 구입가능하거나 또는 잘 알려진 방법들로 잘 알려진 화합물로부터 제조될 수 있다. 더욱이, 앞서 나타낸 화합물(1)의 작용기는 변형되어 다른 유형의 화합물(1)을 제조할 수도 있다. 작용기의 변형은 종래 기술에 전형적으로 사용되는 일반적인 방법들에 따라 실행될 수 있다(즉, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 1989 참조).
앞서 나타낸 제조방법들 중에서, 반응 지점 이외의 작용기들이 주어진 반응-조건 하에 반응할 수 있거나 또는 주어진 제조방법을 실행하기에 적합하지 않은 경우, 우선 상기 작용기들을 적합한 보호기로 보호하고, 그 후 반응을 실행하여 상기 보호기를 탈보호함으로써 원하는 화합물이 얻어질 수 있다. 본 발명에 사용되는 보호기는 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc., 1981에 개시된 전형적인 보호기들을 포함한다. 구체적으로, 아민 상의 보호기는 예를 들어, 에톡시카보닐, tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 아세틸, 벤조일 및 벤질을 포함한다. 히드록시 기 상의 보호기는 예를 들어, 트리알킬실릴, 아세틸, 벤조일 및 벤질을 포함한다. 케톤 상의 보호기는 예를 들어, 디메틸아세탈, 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란, S,S'-디메틸디티오아세탈, 1,3-디티안 및 옥심을 포함한다.
보호기들은 합성 유기 화학(즉, 앞서 언급된 Protective Groups in Organic Synthesis 참조)에 전형적으로 사용되는 방법들 및 기타 유사한 방법들에 따라 도입되고 탈보호화될 수 있다. 앞서 나타낸 제조방법들의 중간물질들 및 원하는 화합물은 합성 유기 화학에 전형적으로 사용되는 정제 방법들, 예를 들어 중화작용, 여과, 추출, 세척, 건조, 농축, 재결정화, 다양한 크로마토그래피 등에 따라 단리 및 정제될 수 있다. 더욱이, 상기 중간물질들은 구체적인 정제 없이 추후 반응을 위해 사용될 수 있다.
화합물(1) 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 그것의 호변 이성질체(tautomer)를 포함할 수 있다. 상기 호변 이성질체는 예를 들어, 하기 식들을 포함한다:
Figure pct00026
호변 이성질체 뿐만 아니라, 본 발명은 또한 광학 이성질체, 입체이성질체, 위치 이성질체(regioisomer) 및 회전 이성질체, 그리고 이들의 혼합물과 같은 다른 가능한 이성질체들을 포함한다. 예를 들어, 화합물(1)의 광학 이성질체가 존재할 경우, 그것의 각 광학 이성질체 또한 화합물(1)에 포함된다. 이성질체는 크로마토그래피와 재결정화와 같은 잘 알려진 합성 및 분할(resolving) 방법들에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
화합물(1)의 각 광학 이성질체는 당업자에게 잘 알려진 광학 분할 방법들에 따라 분할될 수 있다. 예를 들어, 전형적인 방법들에 따르면, 분할(resolution)은 광학활성 산으로 부분입체이성질체 염을 형성하고, 상기 부분입체이성질체 염을 두 유형으로 분할하고, 그러고 나서 이들을 유리 염기로 변환함으로써 실행될 수 있다. 본 발명에 사용되는 광학활성 산은 예를 들어 만델산, N-벤질옥시알라닌 및 젖산과 같은 모노카르복실산; 타타르산, o-디이소프로필리덴 타타르산 및 말릭 산과 같은 디카르복실산; 및 캠포술폰산 및 브로모 캠포술폰산과 같은 술폰산을 포함한다. 본 발명에서 염을 형성하기 위해 사용하는 온도는 실온 내지 용매의 끓는점을 포함한다.
더욱이, 화합물(1)은 3H, 14C, 35S 및 125I와 같은 동위원소로 표지된 화합물 및 또한 1H가 중수소, 즉 2H(D)로 치환된 화합물을 포함한다.
화합물(1)의 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 무기산염(예를 들어, 아세테이트, 프로피오네이트, 트리플루오로아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 시트레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 포르메이트 및 톨루엔술포네이트) 및 유기산염(예를 들어, 염산염, 히드로브로마이드, 히드로이오다이드, 황산염, 질산염 및 인산염); 아르기닌산, 아스파르트산 및 글루타민산과 같은 아미노 산을 가진 염; 알칼리 금속염과 같은 금속염(예를 들면, 나트륨염 및 칼륨염) 및 알칼리 토금속염(예를 들면, 칼슘염 및 마그네슘염); 암모늄염; 및 유기염기염(예를 들어, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민염)와 같은 산 첨가 염을 비롯하여 전형적으로 사용되는 비독성 염이다. 화합물(1)이 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 주어진 경우, 화합물(1)의 약제학적으로 허용가능한 염은 상기 생성물을 직접 정제함으로써 얻어질 수 있다. 한편, 화합물(1)이 유리 형태로 주어진 경우, 화합물(1)의 약제학적으로 허용가능한 염은 적합한 유기 용매에 생성물을 용해하거나 또는 현탁화하고, 그러고 나서 거기에 산 또는 염기를 첨가하는 등의 전형적인 방법에 의해 얻어질 수 있다. 예를 들어, 상기 염은 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤 등과 같은 용매 중에 약제학적으로 허용가능한 산 또는 알칼리와 생성물을 혼합함으로써 형성될 수 있다.
더욱이, 화합물(1) 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 물을 함유하는 수화물 또는 에탄올과 같은 다양한 용매를 함유하는 용매 화합물로서 존재할 수 있고, 그래서 상기의 수화물 및 용매 화합물 또한 본 발명에 포함된다.
화합물(1) 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 결정으로 주어진 경우, 결정질 다형성은 결정으로 존재할 수 있고, 그래서 결정질 다형성 또한 본 발명에 포함된다.
본 피라졸-화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 인체 내 세로토닌 재흡수 억제 작용 및 5-HT2C 길항 작용, 특히, 역작동 작용제를 갖는다. 따라서, 화합물 및 염은 세로토닌 신경계에 의해 영향을 받는 질병들을 치료하거나 또는 그것의 재발을 예방하기 위한 약물로서 유용하다. 세로토닌 신경계에 의해 영향을 받는 질병들은 예를 들어, 우울증 및 불안을 포함한다. 우울증은 정신 의학 질환의 분류에 따른 기분 장애에 포함된다. 기분 장애는 주로 우울 장애 및 양극성 장애를 포함한다. 좀 더 자세히, 일반적인 우울증은 예를 들어, (i) 주요 우울 장애, 기분저하 장애 및 달리 명시되지 않은 우울 장애와 같은 우울 장애, (ii) 우울증 및 (iii) 계절 영향 장애를 포함한다. 본 화합물 및 그것의 염은 상기 질병들을 치료하거나 또는 그것의 재발을 예방하기 위한 약물로서 유용하다. 더욱이, 본 화합물 및 그것의 염은 또한 (iv) 양극성 장애의 주요 우울증 발발(episode)을 치료하거나 또는 그것의 재발을 예방하기 위한 약물로서 유용하다. 한편, 불안(불안 장애)은 주로 불안 장애 및 공포증을 포함한다. 본 화합물 및 그것의 염은 (v) 공황 장애, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애 및 일반적인 의학 조건에 의한 불안 장애, (vi) 물질-유도 불안 장애를 포함하는 불안 장애, (vii) 광장 공포증, (viii) 사회 공포증, (ix) 회피성 성격 장애 및 (x) 정신생리적 장애와 같은 불안(불안 장애)을 치료하거나, 또는 그것의 재발을 예방하기 위한 약물로서 유용하다. 더욱이, 본 화합물 및 그것의 염은 또한 정신 분열증 및 치매와 같은 다른 질병들과 결합된 우울증 및 불안의 증상들을 치료하거나, 또는 그것의 재발을 예방하기 위해 유용하다. 게다가, 본 화합물 및 그것의 염은 또한 치매, 기억상실 및 연령-관련 기억 손상과 같은 기억 손상; 신경성 식욕부진증(거식증) 및 신경성 금식을 비롯한 섭식 행동 장애; 비만; 수면 장애; 정신분열증; 알코올, 담배, 니코틴, 마약, 정신자극제 및 향정신성 약물 중독; 군발성 두통; 편두통; 통증; 알츠하이머 질환; 만성 발작성 편두통; 혈관 장애와 관련된 두통; 치매 및 파킨슨 질환의 우울증 및 불안을 비롯하여 파킨슨 질병, 신경 이완성-유도 파킨슨씨 신드롬, 및 지발성 안면 마비; 고프로락틴 혈증과 같은 내분비 이상; 혈관 경련(특히, 뇌혈관계); 고혈압; 운동성 및 분비 변화와 관련된 위장 장애; 및 조루증과 같은 성기능 장애 등의 질환을 치료하거나 또는 그것의 재발을 예방하기에 유용하다.
본 피라졸-화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용량은 환자의 연령 및 조건에 따라 다양할 수 있고; 그리고 일반적으로, 환자가 인간일 경우, 약 0.1~1,000 mg, 바람직하게는 1~약 100 mg은 개인 환자당 1일 용량으로 투여될 수 있다. 약물 투여는 1일 1회 또는 수회일 수 있고, 각각의 투여는 1, 2 또는 3 용량을 포함할 수 있다.
본 피라졸-화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 치료에 사용될 경우, 이들은 약제학적 조성물로서 경구로 또는 비경구적으로[예를 들어, 정맥 주사로, 피하로, 근육내로, 척추 강내로, 국소적으로, 경직장으로, 경피로, 비강으로 및 폐로(즉, 폐를 통해)] 투여될 수 있다. 경구 용량 형태는 예를 들어, 정제, 캡슐, 알약, 과립, 미세 과립, 분말, 용액, 시럽 및 현탁액을 포함하고; 그리고 비경구 용량 형태는 예를 들어, 수성 주사, 비-수성 주사, 좌약, 비강 제제, 로션, 에멜션, 연고, 크림, 젤리, 겔, 부착성 피부 패치(즉, 테이프, 경피성 패치 및 습포제), 국소 분말과 같은 경피 제제를 포함한다. 이와 같은 제형들은 전형적으로 잘 알려진 기법에 따라 제형될 수 있고, 이들은 제형 분야에서 전형적으로 사용되는 비독성 및 비활성 운반체 또는 부형제를 포함할 수 있다.
제형에 사용되는 약제학적으로 허용가능한 운반체는, 제형의 분야에서 전형적으로 사용되는, 화합물(1) 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염과 반응하지 않는, 물질을 포함한다. 구체적으로, 화합물(1) 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물은 부형제, 결합제, 윤활제, 안정제, 분해제, 완충제, 용해제, 토니시티(tonicity) 작용제, pH 조절제, 계면활성제, 유화제, 현탁제, 분산제, 현탁 안정제, 농축기, 점도 조절제(modifier), 겔화제, 완화제, 보존제, 가소제, 경피 흡수 촉진제, 항산화제, 습윤제, 방부제, 풍미제 등과 같은 제형을 위해 사용되는 운반체를 추가로 포함할 수 있다. 더욱이, 약제학적 조성물은 제형에 사용되는 상기 운반체들 중 둘 이상의 혼합물을 임의로 포함할 수 있다.
정제와 같은 고체 제형들은 활성 성분을, 예를 들어, 종래 기술에 전형적으로 사용되는 약제학적으로 허용가능한 운반체 또는 부형제(즉, 락토오즈, 수크로오즈 및 옥수수 전분), 결합제(즉, 결정질 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스), 분해제(즉, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐 및 소듐 카르복실메틸 전분), 윤활제(즉, 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트) 및 보존제와 혼합시킴으로써 제형될 수 있다.
비경구적으로 투여할 경우, 활성 성분은 물, 식염수, 오일 및 수성 글루코오스 용액과 같은 생리학적으로 허용가능한 운반체에 분해되거나 또는 현탁화되고; 그리고 필요한 경우, 유화제, 안정제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제와 같은 보조제가 거기에 첨가될 수 있다.
본 피라졸-화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 앞서 기술된 바와 같이 약제학적 용도에 적용될 경우, 이들은 일반적으로 제형에 사용되는 운반체와 혼합된 제형의 형태로 투여된다. 그와 같은 제형은 전형적인 방법들에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 피라졸-화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 0.05~99 중량%, 바람직하게는 0.05~80 중량%, 더 바람직하게는 0.1~70 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.1~50 중량% 함유할 수 있다. 상기 제형은 치료에 효능이 있는 기타 성분들을 포함할 수 있다.
본 화합물의 제형은 예를 들어, 실시예 1의 화합물 20 mg, 락토오스 100 mg, 결정질 셀룰로오스 25 mg 및 마그네슘 스테아레이트 1 mg을 혼합하고, 그러고 나서 상기 혼합물을 압축함으로써 제형될 수 있는 정제일 수 있다.
효능을 높이기 위한 목적으로, 본 피라졸-화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 항우울제, 항불안 약물, 향정신병 약물, 도파민 수용체 작용제, 파킨슨 치료제, 항간질 약물, 항발작 약물, 마취제, 호르몬 제제, 편두통 치료 약물, 아드렐날린 β 수용체 길항제, 치매 치료 약물 및 기분 장애 치료 약물과 같은 약물(즉, 조합된 약물)과 조합하여 사용될 수 있다. 더욱이, 부작용을 줄이기 위한 목적으로, 본 피라졸-화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 구토방지제, 수면-유도 약물 및 항경련제와 같은 약물들(즉, 조합된 약물)과 조합으로 사용될 수 있다. 본 화합물 및 추가적 약물의 투여의 시기는 제한되지 않고, 따라서 이들은 동시에 또는 순차적으로 개체에게 투여될 수 있다. 더욱이, 본 화합물 및 추가적 약물은 약물 조합으로 사용될 수 있다. 조합된 약물의 용량은 다양할 수 있고, 그리고 임상에서 사용되는 양을 기준으로 결정될 수 있다. 본 화합물 및 조합된 약물의 비율은 예를 들어, 개체, 투여 경로, 질병, 증상 또는 약물의 조합을 기준으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 개체가 인간일 경우, 본 화합물의 부피부(part by volume)당 0.01~1000 부피부가 사용될 수 있다.
(실시예)
이후, 본 발명은 참조예, 실시예 및 시험예에 의해 좀 더 자세히 묘사되지만, 본 발명의 기술 범위는 거기에 제한되어서는 안 된다. 추가로, 아래 참조예 및 실시예들에 나타낸 화합물 명칭들은 반드시 IUPAC 명명법을 따를 필요가 없다.
하기 약어는 참조예 및 실시예에 사용될 수 있다.
Me: 메틸
Et: 에틸
n-Bu: 노말 부틸
n-Pent: 노말 펜틸
n-Hex: 노말 헥실
n-Hep: 노말 헵틸
Boc: tert-부톡시카보닐
DMSO: 디메틸술폭사이드
THF: 테트라히드로퓨란
DMF: N,N-디메틸포름아미드
CDI: 1,1'-카보닐디이미다졸
Ms: 메탄술포닐
Bn: 벤질
TFA: 트리플루오로아세트산
DBU: 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔
PTLC: 제조용 박층 크로마토그래피
Obs MS [M+1]: 관측된 양자화된 분자(protonated-molecule)
화합물은 양자핵 자기 공명 스펙트럼(1H-NMR 스펙트럼) 및 질량 스펙트럼(LC-MS)에 의해 식별되었다. LC-MS 분석에서, 전자 분사 이온화에 의해 양자화된 분자들의 질량 스펙트럼이 관측되었다.
피라졸 화합물의 제조:
참조예 1
tert-부틸{[1-(시클로펜틸메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]-메틸}메틸카바메이트
Figure pct00027
공정(i)
21~23℃에서 15분에 걸쳐 THF(750 mL) 중의 화합물(Ia)(142 g, 0.75 mol) 용액에 CDI(134 g, 0.83 mol)를 조금씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 그러고 나서 거기에 염화마그네슘(92.8 g, 0.98 mol)과 포타슘 에틸 말로네이트(166 g, 0.98 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고 실온으로 냉각한 후, 거기에 물(1.5 L)을 첨가하여 반응물을 냉각시킴으로써 내부 온도를 25℃ 미만으로 유지하였다. 상기 용액을 톨루엔(2 L)으로 추출하고, 혼합된 유기층들을 5% K2CO3(1.5 L), 물(X2, 두 번 모두 1.5 L), 5% KHSO4 (X2, 1.5 L 및 1.0 L) 및 물(1.5 L)로 차례로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 감압 하에서 용매를 증발시켜 황갈색 오일 형태의 화합물(IIa)(183 g, 91%)를 얻었다.
공정(ii)
에탄올(855 mL) 중의 (시클로펜틸메틸)히드라진 디히드로클로라이드(82.1 g, 0.43 mol) 및 트리에틸아민(108 g, 1.1 mol)의 용액을 55℃에서 교반하였다. 상기 용액이 균질화된 후, 거기에 화합물(IIa)(108.5 g, 0.41 mol)를 첨가하였다. 65℃에서 약 1시간 동안 상기 반응 혼합물을 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 5% KHSO4(584 g)를 첨가한 후, 물(876 mL)을 첨가하였다. 감압 하에서 총 무게가 1567 g이 될 때까지 에탄올을 증발시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트(X2, 1.4 L 및 0.95 L)로 추출하고, 혼합된 유기층들을 무수 MgSO4로 건조하고, 감압 하에서 용매를 건조하였다. 농축된 잔여물에 에틸 아세테이트(332 mL)를 첨가하고, 혼합물을 가열하였다. 고체를 용해시킨 후, 용액을 45℃로 냉각시키고, 거기에 화합물(IIIa)의 종자 결정(seed crystals)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 43~45℃(내부 온도)에서 1시간 동안 교반하고, 내부 온도를 43~45℃로 유지하면서 45분에 걸쳐 n-헥산(332 mL)을 적가하였다. 상기 혼합물을 동일 조건에서 1시간 동안 교반하고, 그 후 3시간에 걸쳐 교반하면서 천천히 10℃까지 냉각시킨 후, 1시간 동안 4~10℃(내부 온도)에서 교반하였다. 생성된 석출물을 여과로 수집하고, 차가운 n-헥산/에틸 아세테이트(1:1) 혼합물(116 mL)로 2회 세척하였다. 생성된 분말을 감압 하에서 건조하여 백색 고체 형태의 화합물(IIIa)(92.5 g, 70 %)을 얻었다.
Figure pct00028
하기 참조예 2~30의 화합물들은 참조예 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
참조예 2
tert-부틸{[1-(시클로프로필메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]-메틸}메틸카바메이트
Figure pct00029
Figure pct00030
참조예 3
tert-부틸{[1-(시클로부틸메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]-메틸}메틸카바메이트
Figure pct00031
Figure pct00032
참조예 4
tert-부틸{[1-(시클로헥실메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]메틸}메틸카바메이트
Figure pct00033
Figure pct00034
참조예 5
tert-부틸 메틸{[5-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]메틸}카바메이트
Figure pct00035
Figure pct00036
참조예 6
tert-부틸{[1-(1-시클로펜틸에틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]-메틸}메틸카바메이트
Figure pct00037
Figure pct00038
참조예 7
tert-부틸{[1-(1-시클로헥실에틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]메틸}메틸카바메이트
Figure pct00039
Figure pct00040
참조예 8
tert-부틸 {[1-(1-시클로헥실프로필)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]메틸}메틸카바메이트
Figure pct00041
Figure pct00042
참조예 9
tert-부틸{[1-(바이시클로[2.2.1]hept-2-일메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]메틸}메틸카바메이트
Figure pct00043
Figure pct00044
참조예 10
tert-부틸 메틸{[1-(7-옥사바이시클로[2.2.1]hept-2-일메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]메틸}카바메이트
Figure pct00045
Figure pct00046
참조예 11
tert-부틸 메틸{[1-(2-옥사바이시클로[2.2.2]oct-3-일메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]메틸}카바메이트
Figure pct00047
Figure pct00048
참조예 12
tert-부틸 ({1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일}메틸)메틸카바메이트
Figure pct00049
Figure pct00050
참조예 13
tert-부틸 ({1-[(1-플루오로시클로헥실)메틸]-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일}메틸)메틸카바메이트
Figure pct00051
Figure pct00052
참조예 14
tert-부틸 {[1-(2-시클로펜틸에틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]메틸}메틸카바메이트
Figure pct00053
Figure pct00054
참조예 15
tert-부틸 [(1-부틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)메틸]메틸카바메이트
Figure pct00055
Figure pct00056
참조예 16
tert-부틸 메틸[(5-옥소-1-펜틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)메틸]카바메이트
Figure pct00057
Figure pct00058
참조예 17
tert-부틸 [(1-헥실-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)메틸]메틸카바메이트
Figure pct00059
Figure pct00060
참조예 18
tert-부틸 [(1-헵틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)메틸]메틸카바메이트
Figure pct00061
Figure pct00062
참조예 19
tert-부틸 메틸{[5-옥소-1-(펜탄-3-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]메틸}카바메이트
Figure pct00063
Figure pct00064
참조예 20
tert-부틸 메틸{[1-(2-메틸프로필)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]메틸}카바메이트
Figure pct00065
Figure pct00066
참조예 21
tert-부틸 {[1-(2,2-디메틸프로필)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]메틸}메틸카바메이트
Figure pct00067
Figure pct00068
참조예 22
tert-부틸 {[1-(3,3-디메틸부틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]메틸}메틸카바메이트
Figure pct00069
Figure pct00070
참조예 23
tert-부틸 {[1-(2-에틸부틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]메틸}메틸카바메이트
Figure pct00071
Figure pct00072
참조예 24
tert-부틸 메틸{[1-(3-메틸부틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]메틸}카바메이트
Figure pct00073
Figure pct00074
참조예 25
tert-부틸 메틸{[5-옥소-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]메틸}카바메이트
Figure pct00075
Figure pct00076
참조예 26
tert-부틸 {[1-(3-메톡시-3-메틸부틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]메틸}메틸카바메이트
Figure pct00077
Figure pct00078
참조예 27
tert-부틸 메틸({1-[(1-메틸시클로헥실)메틸]-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일}메틸)카바메이트
Figure pct00079
Figure pct00080
참조예 28
tert-부틸 메틸({1-[(2-메틸시클로헥실)메틸]-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일}메틸)카바메이트
Figure pct00081
Figure pct00082
참조예 29
tert-부틸 메틸({1-[(3-메틸시클로헥실)메틸]-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일}메틸)카바메이트
Figure pct00083
Figure pct00084
참조예 30
tert-부틸 메틸({1-[(4-메틸시클로헥실)메틸]-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일}메틸)카바메이트
Figure pct00085
Figure pct00086
참조예 31
tert-부틸 {1-[1-(시클로펜틸메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]에틸}메틸카바메이트
Figure pct00087
상기 표제 화합물은 참조예 1과 동일한 방식으로 제조하였고, 단 N-tert-부톡시카보닐-N-메틸알라닌을 사용하였다.
Figure pct00088
참조예 32~35의 화합물들은 참조예 31과 동일한 방식으로 제조하였다.
참조예 32
tert-부틸 {1-[1-(시클로헥실메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]에틸}메틸카바메이트
Figure pct00089
Figure pct00090
참조예 33
tert-부틸 {1-[1-(2-시클로펜틸에틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]에틸}메틸카바메이트
Figure pct00091
Figure pct00092
참조예 34
tert-부틸 {1-[1-(2-시클로헥실에틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]에틸}메틸카바메이트
Figure pct00093
Figure pct00094
참조예 35
tert-부틸 {1-[1-(2-에틸부틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]에틸}메틸카바메이트
Figure pct00095
Figure pct00096
참조예 36
tert-부틸 [(1-벤질-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)메틸]메틸카바메이트
Figure pct00097
공정(i)
아세트산(13 mL)과 톨루엔(6.3 mL)의 혼합물 중의 화합물(Ib)(1.32 g, 6.3 mmol)의 용액에 물(6.3 mL) 중의 화합물(IIb)(1.00 g, 6.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안, 120℃에서 3시간 동안, 그 후 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증발시키고, 농축된 잔여물에 물(3 mL)을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고 거기에 톨루엔(5 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하고, 천천히 0℃로 냉각시킨 후, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압 하에서 건조하여 화합물(IIIb)(919 mg, 59 %)를 얻었다.
공정(ii)~(iii)
실온에서 디메틸포름아미드(8.6 mL) 중의 화합물(IIIb)(710 mg, 2.9 mmol)와 K2CO3(418 mg, 3.0 mmol)의 용액에 브롬화벤질(360 ㎕, 3.0 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 염을 여과 제거하고, 감압 하에서 용매를 증발시키고, 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물(IVb)의 미정제 생성물을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 공정에 사용하였다. 생성된 화합물(IVb)을 테트라히드로퓨란(14 mL)에 용해시키고, 실온에서 거기에 리튬 알루미늄 하이드라이드(131 mg, 3.4 mmol)을 조금씩 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(150 ㎕), 2 mol/L의 수성 NaOH(150 ㎕) 및 물(450 ㎕)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였고, Celite를 통해 생성된 석출물을 여과하여 제거하고, 여과물을 농축하여, 농축된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트 = 1:1 ---> 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물(Vb)(608 mg, 72 %)를 얻었다.
공정(iv)~(v)
0℃에서 디클로로메탄(6.2 mL) 중의 화합물(Vb)(607 mg, 2.1 mmol)와 트리에틸아민(282 ㎕, 4.2 mmol)의 용액에 염화메탄술포닐(239 ㎕, 3.1 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 동일 조건에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 40% 메틸아민메탄올(6.2 mL)을 조금씩 첨가하였고, 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하며 천천히 실온까지 가온하였다. 생성물에 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 상기 혼합물을 10% 메탄올-클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 용매를 증발시켜 화합물(VIb)의 미정제 생성물을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 공정에 사용하였다. 생성된 화합물(VIb)과 트리에틸아민(282 ㎕, 4.2 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 실온에서 거기에 디-tert-부틸 디카보네이트(900 mg, 4.1 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 용매를 증발시키고, 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트= 95:5 ---> 60:40)로 정제하여 화합물(VIIb)(643 mg, 76 %)를 얻었다.
공정(vi)
실온에서 1시간에 걸쳐 주변 압력 하에, 화합물(VIIb)(300 mg, 0.74 mmol)를 메탄올(2 mL)에서 10% 팔라듐 카본(30 mg)으로 수소화하였다. Celite를 통해 촉매를 여과 제거하고 여과물을 농축하여 표제 화합물(VIIIb)(243 mg, 정량적)를 얻었다.
Figure pct00098
참조예 37
tert-부틸 {[5-옥소-1-(2-페닐에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]메틸}메틸카바메이트
Figure pct00099
참조예 36과 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00100
히드라진 화합물의 제조:
참조예 38
(시클로헥실메틸)히드라진 디히드로클로라이드
Figure pct00101
공정(i)
실온에서 메탄올(677 mL) 중의 시클로헥실알데히드(38 g, 339 mmol)의 용액에 N-Boc-히드라진(44.8 g, 339 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 농축된 잔여물에 헥산(100 mL)을 첨가하여, 상기 혼합물을 현탁시켰다. 생성된 석출물을 여과로 수집하여 백색 고체 형태의 화합물(Ic)(55.9 g)를 얻었다. 여과물을 농축하고, 상기 농축된 잔여물에 n-헥산(30 mL)을 첨가하고, 생성된 석출물을 여과로 수집하여 n-헥산(15 mL)으로 세척한 후, 백색 고체 형태의 화합물(Ic)(14.3 g, 총 70.2 g, 91 %)를 얻었다.
공정(ii)~(iii)
10분에 걸쳐 메탄올(430 mL)과 아세트산(40 mL)의 혼합물 중의 소듐 시아노보로하이드라이드(12.5 g, 189 mmol)의 용액에 화합물(Ic)(42.8 g, 189 mmol)을 첨가하였는데, 얼음 욕조에서 냉각시켜 내부 온도를 15℃ 미만으로 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동아 교반하고, 그 후 추가로 30분 동안 교반하여 천천히 실온으로 가온하였다. 2 mol/L 수성 NaOH(50 mL)로 상기 혼합물을 pH 8로 조절하고, 다시 얼음 욕조에서 냉각시킨 후, 클로로포름(X2, 300 mL 및 50 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층들을 포화 수성 NaHCO3(200 mL)와 염수(brine)(200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 오일 성분의 화합물(IIc)의 미정제 생성물(46.3 g)을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 공정에 사용하였다. 생성된 화합물(IIc)를 메탄올(400 mL)에 용해시키고, 55℃에서 30분에 걸쳐 농축 HCl(100 mL)을 상기 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 55~60℃에서 1시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 농축된 잔여물에 메탄올(200 mL)을 첨가하고, 감압 하에서 용매를 2회 증발시켰다. 농축된 잔여물에 에틸 아세테이트(200 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 교반한 후, 생성된 석출물을 여과로 수집하여 백색 분말 형태의 표제 화합물(IIIc)(39.4 g)를 얻었다.
Figure pct00102
참조예 38과 동일한 방식으로 하기 히드라진 화합물들을 제조하였고, 단 상응하는 케톤 화합물을 사용하였다.
참조예 39
(1-시클로헥실에틸)히드라진 디히드로클로라이드
Figure pct00103
Figure pct00104
참조예 40
(1-시클로헥실프로필)히드라진 디히드로클로라이드
Figure pct00105
Figure pct00106
참조예 41
펜탄-3-일히드라진 디히드로클로라이드
Figure pct00107
Figure pct00108
참조예 42
에틸 시클로헥실(히드라지닐)아세테이트 디히드로클로라이드
Figure pct00109
공정(i)~(ii)
톨루엔(5 mL) 중의 Tetrahedron, 1996, 52 (42), 13513에 개시된 방법을 따라 제조된 α-케토에스테르(Id)(887 mg, 4.8 mmol)와 tert-부틸 카바제이트(636 mg, 4.8 mmol)의 용액을 환류 하에 1일 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 용매를 증발시키고 화합물(IId)의 미정제 생성물을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 공정에 사용하였다. 생성된 화합물(IId)를 메탄올(24 mL)과 아세트산(2.4 mL)에 용해시키고, 상기 용액에 소듐 시아노하이드라이드(603 mg, 9.6 mmol)를 첨가하고, 이것을 물 욕조에 담가 온도를 실온으로 유지하고, 그 후 상기 반응 혼합물을 환류 하에서 밤새 가열하였다. 얼음 욕조에서 냉각시키면서 상기 반응 용액에 물(10 mL)을 첨가하고, 여기에 포화 수성 NaHCO3을 첨가한 후, 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 용매를 증발시키고, 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 무색 오일 형태의 화합물(IIId)(482 mg, 33 %)를 얻었다.
공정(iii)
실온에서 에탄올(2.5 mL) 중의 화합물(IIId)(377 mg, 1.3 mmol)의 용액에 4 mol/L의 HCl/1,4-디옥산(1.9 mL)을 첨가하고, 상기 반응 용액을 50℃에서 35분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 4 mol/L의 HCl/1,4-디옥산(0.3 mL)을 추가로 첨가하고, 그 후 상기 반응 용액을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 농축된 잔여물을 디에틸 에테르를 첨가하고 기울여 따르기 법(decantation)에 의해 상청액을 제거함으로써 정제하여 백색 고체 형태의 표제 화합물(IVd)(238 mg, 80 %)를 얻었다.
참조예 43
(시클로펜틸메틸)히드라진 디히드로클로라이드
Figure pct00110
55분에 걸쳐 온도를 10℃ 미만으로 유지하며, 테트라히드로퓨란(510 mL) 중의 시클로펜틸메틸 알코올(51.1 g, 0.51 mol)과 트리에틸아민(82.6 g, 0.82 mol)의 용액에 염화메탄술포닐(67.2 g, 0.59 mmol)를 적가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, 상기 혼합물에 물(380 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 톨루엔(765 mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 감압 하에 용매를 증발시켜 화합물(Ie)의 미정제 생성물(86.9 g)을 얻었다. 화합물(Ie)의 미정제 생성물(50 g, 0.28 mol에 해당)과 히드라진 일수화물(84.3 g, 1.7 mol)을 에탄올(281 mL)에 용해시키고, 상기 반응 혼합물을 45~55℃에서 7시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성물에 물(94 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 클로로포름(562 mL)으로 추출하였다. 유기층을 물(94 mL)로 2회 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 상기 용액에 농축 HCl(85 g)을 첨가하고, 거기에 메탄올(190 mL)을 첨가하여 상기 고체를 용해시키고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 농축된 잔여물에 2-프로판올(234 mL)을 첨가하고, 감압 하에 용매를 4회 증발시켰다. 농축된 잔여물에 2-프로판올(85 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃로 가열하고, 40℃에서 30분 동안 거기에 n-헥산(170 mL)을 적가하고, 상기 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 1시간에 걸쳐 10℃로 냉각시키기고, 내부 온도를 10℃도 미만으로 유지하면서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 석출물을 여과로 수집하여 차가운 n-헥산/2-프로판올(2:1)의 혼합 용액(36 mL)으로 세척하고, 감압 하에서 건조하여 백색 분말 형태의 표제 화합물(33.6 g, 64 %)을 얻었다.
Figure pct00111
참조예 44~60의 화합물들은 참조예 43과 동일한 방식으로 제조하였는데, 단 상응하는 염화 알킬, 브롬화 알킬, 요오드화 알킬 또는 알킬 메탄술포네이트를 사용하였다.
참조예 44
(시클로프로필메틸)히드라진 디히드로클로라이드
Figure pct00112
Figure pct00113
참조예 45
(시클로부틸메틸)히드라진 디히드로클로라이드
Figure pct00114
Figure pct00115
참조예 46
(시클로헵틸메틸)히드라진 디히드로클로라이드
Figure pct00116
Figure pct00117
참조예 47
(2-시클로헥실에틸)히드라진 디히드로클로라이드
Figure pct00118
Figure pct00119
참조예 48
(2-시클로펜틸에틸)히드라진 디히드로클로라이드
Figure pct00120
Figure pct00121
참조예 49
[(4-메틸시클로헥실)메틸]히드라진 디히드로클로라이드
Figure pct00122
Figure pct00123
참조예 50
[(1-메틸시클로헥실)메틸]히드라진 디히드로클로라이드
Figure pct00124
Figure pct00125
참조예 51
[(2-메틸시클로헥실)메틸]히드라진 디히드로클로라이드
Figure pct00126
Figure pct00127
참조예 52
[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]히드라진 디히드로클로라이드
Figure pct00128
Figure pct00129
참조예 53
[(1-플루오로시클로헥실)메틸]히드라진 디히드로클로라이드
Figure pct00130
Figure pct00131
참조예 54
(3,3-디메틸부틸)히드라진 디히드로클로라이드
Figure pct00132
Figure pct00133
참조예 55
(2,2-디메틸프로필)히드라진 디히드로클로라이드
Figure pct00134
Figure pct00135
참조예 56
(2-에틸부틸)히드라진 디히드로클로라이드
Figure pct00136
Figure pct00137
참조예 57
(3-메틸부틸)히드라진 디히드로클로라이드
Figure pct00138
Figure pct00139
참조예 58
(바이시클로[2.2.1]hept-2-일메틸)히드라진 디히드로클로라이드
Figure pct00140
Figure pct00141
참조예 59
(4,4,4-트리플루오로부틸)히드라진 디히드로클로라이드
Figure pct00142
Figure pct00143
참조예 60
(3-메톡시-3-메틸부틸)히드라진 디히드로클로라이드
Figure pct00144
Figure pct00145
참조예 61
히드라진 3-바이시클로(7-옥사바이시클로[2.2.1]hept-2-일메틸)히드라진 디히드로클로라이드
Figure pct00146
공정(i)~(iii)
Teterahedron Letters, 23 (50), 5299에 개시된 방법에 따라 화합물을 제조하였다. 퓨란(3.0 mL, 41 mmol), 에틸 아크릴레이트(3.00 g, 30 mmol) 및 요오드화아연(2.87 g, 9.0 mmol)의 혼합 용액을 40℃에서 1일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 실리카겔과 Celite의 혼합물을 통해 여과하였다. 여과물을 농축하여 화합물(If)의 미정제 생성물(6.34 g)을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 공정에 사용하였다. 주위 압력 하에, 생성된 화합물(If)을 메탄올(30 mL)에서 5% 팔라듐카본(700 mg)으로 밤새 수소화하였다. Celite를 통해 상기 촉매를 여과 제거하고, 감압 하에서 여과물을 농축하여 화합물(IIf)의 미정제 생성물(3.70 g)을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 공정에 사용하였다. 생성된 화합물(IIf)을 테트라히드로퓨란(90 mL)에 용해시키고, 0℃에서 상기 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.20 g, 32 mmol)를 조금씩 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 순차적으로 물, 2 mol/L의 수성 NaOH, 그 후 다시 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 교반한 후, 생성된 석출물을 Celite를 통해 여과 제거하였다. 여과물을 농축하고, 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물(IIIf)(2.40 g, 63 %)를 얻었다.
공정(iv)
0℃에서 디클로로메탄(30 mL) 중의 화합물(IIIf)(2.40 g, 19 mmol)와 트리에틸아민(5.2 mL, 38 mmol)의 용액에 염화메탄술포닐(2.2 mL, 28 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액에 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출한 후, 혼합된 유기층들을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 용매를 농축하였다. 농축된 잔여물을 에탄올(19 mL)에 용해시키고, 상기 용액에 히드라진 일수화물(5.63 g, 113 mmol)을 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안, 그 후 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 농축된 잔여물에 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출한 후, 혼합된 유기층들을 무수 Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 농축된 잔여물을 테트라히드로퓨란(16 mL)에 용해시키고, 실온에서 상기 용액에 4 mol/L의 HCl/1,4-디옥산(16 mL)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 석출물을 여과로 수집하여 감압 하에 건조하여, 백색 분말 형태의 표제 화합물(IVf)(2.91 g, 87 %)를 얻었다.
Figure pct00147
참조예 62
히드라진 4-바이시클로(2-옥사바이시클로[2.2.2]oct-3-일메틸)히드라진 디히드로클로라이드
Figure pct00148
공정(i)~(ii)
Teterahedron, 52(21), 7321에 개시된 방법들에 따라 화합물을 제조하였다. 실온에서 디클로로메탄(5 mL) 중의 구리(II) 트리플레이트(88 mg, 0.24mmol)와 2,2'-이소프로필이데네비스[(4S)-4-tert-부틸-2-옥사졸린](108 mg, 0.37 mmol)의 용액에, 디클로로메탄(10 mL) 중의 시클로헥사디엔(4.7 mL, 49 mmol)의 용액을, 그 후 새로 제조한 에틸 글리옥실레이트 모노머(5.0 g, 49 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고 실리카겔를 통해 여과하고, 여과물을 농축하여 화합물(Ig)의 미정제 생성물(2.65 g)을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 공정에 사용하였다. 실온에서 2.5 시간에 걸쳐 주위 압력 하에, 생성된 화합물(Ig)(1.58 g)를 메탄올(10 mL)에서 10 % 팔라듐 카본(158 mg)으로 수소화하였다. Celite를 통해 촉매를 여과 제거하고, 여과물을 농축하고, 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트 = 90:10 ---> 75:25)로 정제하여 화합물(IIg)(460 mg, 9 %)을 얻었다.
공정(iii)
실온에서 테트라히드로퓨란(10 mL) 중의 화합물(IIg)(199 mg, 1.1 mmol)의 용액에 리튬 보로하이드라이드(70 mg, 3.2 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃에서 상기 반응 용액에 수성 NH4Cl을 적가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층들을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 용매를 증발시킨 후, 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트= 70:30 ---> 30:70)로 정제하여 화합물(IIIg)(120 mg, 78 %)를 얻었다.
공정(iv)
0℃에서 디클로로메탄(9 mL) 중의 화합물(IIIg)(440 mg, 3.0 mmol)와 트리에틸아민(878 ㎕, 6.3 mmol)의 용액에 염화메탄술포닐(366 ㎕, 4.7 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 상기 반응 용액을 교반하였다. 상기 용액에 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 혼합된 유기층들을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 용매를 농축하였다. 농축된 잔여물을 에탄올(3 mL)에 용해시키고, 용액에 히드라진 일수화물(946 mg, 19 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 농축된 잔여물에 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 혼합된 유기층들을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 농축된 잔여물을 테트라히드로퓨란(5 mL)에 용해시키고, 실온에서 상기 용액에 4 mol/L의 HCl/디옥산(3.5 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 석출물을 여과로 수집하고 감압 하에 건조하여, 백색 분말 형태의 표제 화합물(IVg)(220 mg, 31 %)를 얻었다.
Figure pct00149
참조예 63
(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)히드라진 디히드로클로라이드
Figure pct00150
공정(i)
Synlett, 2004, 13, 2355에 개시된 방법에 따라 화합물을 제조하였다. 아세톤(375 mL) 중의 N-Boc-히드라진(50 g, 378 mmol), 무수 MgSO4(10 g) 및 아세트산(25방울)의 용액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 석출물을 여과 제거한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 백색 고체 형태의 화합물(Ih)(65.1 g, 정량적)를 얻었다.
공정(ii)~(iii)
톨루엔(200 mL) 중의 화합물(Ih)(10 g, 58 mmol), 2-(테트라히드로피라닐)메틸브로마이드(10 mL, 81 mmol), 수산화칼륨(4.89 g, 87 mmol) 및 테트라부틸암모늄 설페이트(1.97 g, 5.8 mmol)의 용액을 환류 하에서 9시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물에 물(200 mL)을 첨가한 후, 수성 층을 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층들을 무수 MgSO4로 건조하고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물(IIh)(9.30 g)를 얻었다. 상기 화합물(IIh)을 메탄올(65 mL) 및 클로로포름(30 mL)의 혼합 용액에 용해시키고, 실온에서 상기 용액에 4 mol/L의 HCl/1,4-디옥산(65 mL)을 첨가하고, 50℃에서 1시간 동안 상기 반응 혼합물을 교반하였다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 농축된 잔여물에 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 상기 혼합물을 교반하였다. 생성된 석출물을 여과로 수집하여 에틸 아세테이트(5 mL)로 2회 세척한 후, 감압 하에 건조하여 백색 고체 형태의 표제 화합물(IIIh)(6.79 g, 70 %)를 얻었다.
Figure pct00151
하기 히드라진 화합물들을 참조예 63과 동일한 방식으로 제조하였고, 단 상응하는 염화알킬, 브롬화알킬, 요오드화알킬, 메탄술포네이트 등을 사용하였다.
참조예 64
[(3-메틸시클로헥실)메틸]히드라진 디히드로클로라이드
Figure pct00152
Figure pct00153
참조예 65
(시클로펜틸메틸)히드라진 포스페이트
Figure pct00154
온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 50분에 걸쳐, 테트라히드로퓨란 중의 시클로펜틸 메탄올(22.3 g, 0.22 mol)과 트리에틸아민(33.8 g, 0.33 mol)의 용액에 염화메탄술포닐(29.3 g, 0.26 mol)을 적가하고, 동일 조건에서 1시간 동안 상기 반응 혼합물을 교반하였다. 내부 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 10분에 걸쳐 상기 혼합물에 물(134 g)을 적가하였다. 생성물에 톨루엔(232 g)을 추가로 첨가한 후, 상기 혼합물을 추출하였다. 유기층을 물(134 g)로 추출하고, 그 후 감압 하에 용매를 증발시켜 화합물(Ie)의 미정제 생성물(40.0 g)을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 공정에 사용하였다. 생성된 화합물(Ie) 및 히드라진 일수화물(66.9 g, 1.34 mol)을 에탄올(178 g)에 용해시키고, 60~65℃(내부 온도)에서 7시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 클로로포름(674 g)과 물(71.5 g)로 분할(partition)하였다. 클로로포름 층을 물(71.5 mL, X2)로 세척하여 클로로포름(808 g) 중의 화합물(IIff)의 유리 염기의 용액을 얻었다. 실온에서 상기 용액(202 g, 55 mmol에 해당)에 85%의 인산(6.42 g, 60 mmol)을 첨가하고, 그 후 2-프로판올(30 g)을 첨가하고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 농축된 잔여물에 2-프로판올(36.7 g)을 첨가하고, 감압 하에 용매를 증발시켰다(X4). 농축된 잔여물(24 g)에 2-프로판올을 첨가하여 총 중량을 45 g으로 조절하고, 상기 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1.5시간에 걸쳐 5℃로 냉각시키고, 그 후 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 석출물을 여과로 수집하고, 2-프로판올(1.98 g) 및 n-헥산(3.47 g)의 혼합 용액으로 세척한 후 감압 하에서 건조하여 백색 결정질 고체 형태의 화합물(IIff)(9.33 g, 80 %)를 얻었다.
Figure pct00155
참조예 66
(시클로펜틸메틸)히드라진 설페이트
Figure pct00156
실온에서 클로로포름(202 g, 55 mmol에 해당) 중의 참조예 65의 화합물(IIff)의 유리 염기의 용액에 농축 H2SO4(98 %, 5.57 g, 60 mmol)를 첨가하고, 그 후 2-프로판올(30 g)을 첨가하였다. 감압 하에 용매를 증발시켰다. 농축된 잔여물에 2-프로판올(36.7 g)을 첨가하고, 감압 하에 용매를 증발시켰다(X4). 농축된 잔여물(24.9 g)에 2-프로판올을 첨가하여 총 중량을 45 g으로 조절하고, 상기 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 1.5시간에 걸쳐 5℃로 냉각시킨 후, 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 석출물을 여과로 수집하고, 2-프로판올(1.98 g)과 n-헥산(3.47 g)의 혼합 용액으로 세척한 후, 감압 하에 건조하여 백색 결정질 고체 형태의 표제 화합물(8.77 g, 75 %)을 얻었다.
Figure pct00157
참조예 67
(3-메틸부틸)히드라진 포스페이트
Figure pct00158
내부 온도를 17℃ 미만으로 유지하면서 1시간에 걸쳐, 테트라히드로퓨란(1.13 L) 중의 이소아밀 알코올(100 g, 1.13 mol)과 트리에틸아민(173 mL, 1.25 mol)의 용액에 염화메탄술포닐(136 g, 1.19 mol)을 적가하고, 동일 조건에서 1시간 동안 상기 반응 혼합물을 교반하였다. 내부 온도를 13℃ 미만으로 유지하면서 생성물에 물(1.0 L)을 적가하고, 상기 혼합물을 톨루엔(1.7 L)으로 추출하였다. 상기 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 감압 하에 용매를 증발시켜 화합물(Igg)의 미정제 생성물(198 g)을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 공정에 사용하였다. 생성된 화합물(Igg)과 히드라진 일수화물(339 g, 6.77 mol)을 에탄올(1.13 L)에 용해시키고, 상기 반응 혼합물을 50℃(내부 온도)에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 클로로포름(2.26 L)과 물(339 mL)로 분할하였다. 클로로포름 층을 물(339 mL, X2)로 세척하였다. 실온에서 클로로포름 용액에 인산(85 %, 130 g, 1.13 mol)을 추가하고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 생성된 백색 고체에 2-프로판올(300 mL)을 첨가하고, 감압 하에 용매를 증발시켰다(X3). 농축된 잔여물에 2-프로판올(1.13 L)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1.5시간 동안 45℃(내부 온도)에서 교반하고, 그 후 천천히 실온으로 냉각시키면서 밤새 교반하였다. 생성된 석출물을 여과로 수집하고 차가운 2-프로판올(100 mL, X2)로 세척한 후, 감압 하에 건조하여 백색 분말 형태의 표제 화합물(IIgg)(181 g, 80 %)를 얻었다.
Figure pct00159
참조예 68
(3-메틸부틸)히드라진 설페이트
Figure pct00160
참조예 57의 화합물(3.50 g, 20 mmol)에 10 %의 수성 K2CO3을 첨가하고, 상기 혼합물을 클로로포름(30 mL X2 + 10 mL)으로 추출하였다. 클로로포름 층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 용매를 증발시켜 노란 오일 형태의 히드라진의 유리 형태(470 mg)를 얻었다. 그러고 나서, 생성물 235 mg(4.60 mmol에 해당)을 2-프로판올(5 g)에 용해시켰다. 실온에서 상기 용액에 농축 H2SO4(230 mg, 2.3 mmol)를 첨가하고, 그 후 n-헥산(5 mL)을 첨가하고, 생성된 석출물을 여과로 수집하고 감압 하에 건조하여 백색 고체 형태의 표제 화합물(81 mg)을 얻었다.
Figure pct00161
참조예 69
[(1-메톡시시클로펜틸)메틸]히드라진 디히드로클로라이드
Figure pct00162
공정(i)
실온에서 테트라히드로퓨란(8.7 mL) 중의 Organometallics, 6(10), 1987, 2079에 개시된 방법에 따라 제조된 화합물(Ihh)(637 mg, 3.8 mmol)의 용액에 보란 테트라히드로퓨란 복합체(1.1 mol/L, 8.7 mL, 9.6 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 거기에 메탄올(5 mL)을 첨가하였다. 기체 발생이 중단된 후, 감압 하에 용매를 증발시키고, 농축된 잔여물을 클로로포름 및 메탄올(9:1)의 혼합 용액에 용해시키고, 상기 혼합물을 실리카겔을 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 99:1 ---> 90:10)로 정제하여 무색 오일 형태의 화합물(IIhh)(420 mg, 84 %)를 얻었다.
공정(ii)~(iii)
참조예 43과 동일한 방식으로 화합물(IVhh)를 제조하였다.
Figure pct00163
참조예 70
[(1-메톡시시클로헥실)메틸]히드라진 디히드로클로라이드
Figure pct00164
참조예 69와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00165
참조예 43과 동일한 방식으로 참조예 71~72의 화합물들을 제조하였고, 단 상응하는 염화알킬, 브롬화알킬, 요오드화알킬 또는 알킬 메탄술포네이트를 사용하였다.
참조예 71
(3-메톡시부틸)히드라진 디히드로클로라이드
Figure pct00166
Figure pct00167
참조예 72
(2-시클로프로필에틸)히드라진 디히드로클로라이드
Figure pct00168
Figure pct00169
참조예 73: 3-Et-아밀히드라진
(3-에틸펜틸)히드라진 디히드로클로라이드
Figure pct00170
공정(i)
테트라히드로퓨란(3 mL) 중의 마그네슘(729 mg, 33 mmol)의 현탁액에 화합물(Ikk)(1.5 g)를 첨가하였다. 생성물에 추가로 테트라히드로퓨란 무수물(40 mL) 중의 화합물(Ikk)(3.45 g)의 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 드라이아이스(5 g)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하면서 3시간 동안 교반하였다. 생성물에 1 N HCl을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조하고, 감압 하에 용매를 증발시켜 무색 오일 형태의 화합물(IIkk)의 미정제 생성물(3.80 g)을 얻었다.
공정(ii)~(iii)
화합물(IIkk)의 미정제 생성물(2.6 g, 20 mmol에 해당)을 테트라히드로퓨란(40 mL)에 용해시키고, 얼음 냉각과 동시에 상기 용액에 보란 테트라히드로퓨란 복합체(0.9 N 테트라히드로퓨란을 용매로, 60 mmol에 해당)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 동일 조건에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 1 N HCl을 첨가하고, 감압 하에 테트라히드로퓨란을 증발시키고, 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추후에 유기층을 포화 수성 NaHCO3와 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하였다. 감압 하에 용매를 증발시켜 화합물(IIIkk)의 미정제 생성물(2.96 g)을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 공정에 사용하였다. 생성된 화합물(IIIkk)과 트리에틸아민(3.5 mL, 25 mmol)을 테트라히드로퓨란(40 mL)에 용해시키고, 얼음 냉각과 함께 상기 용액에 염화메탄술포닐(1.7 mL, 22 mmol)을 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 생성물에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 농축된 잔여물(4.35 g)과 히드라진 일수화물(6.0 g, 120 mmol)을 에탄올(20 mL)에 용해시키고, 상기 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 거기에 물을 첨가한 후, 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 상기 유기층에 4 N의 HCl/1,4-디옥산 용액을 첨가하고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 농축된 잔여물에 2-프로판올(10 mL)과 n-헥산(100 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 초음파 처리(insonate)하였다. 생성된 석출물을 여과로 수집하여 백색 분말 형태의 화합물(IVkk)(612 mg, 10 %)를 얻었다.
Figure pct00171
참조예 1과 동일한 방식으로 참조예 74~78의 화합물들을 제조하였고, 단 참조예 69~73의 화합물들을 사용하였다.
참조예 74
tert-부틸 {[1-(2-시클로프로필에틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]메틸}메틸카바메이트
Figure pct00172
Figure pct00173
참조예 75
tert-부틸 ({1-[(1-메톡시시클로펜틸)메틸]-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일}메틸)메틸카바메이트
Figure pct00174
Figure pct00175
참조예 76
tert-부틸 ({1-[(1-메톡시시클로헥실)메틸]-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일}메틸)메틸카바메이트
Figure pct00176
Figure pct00177
참조예 77
tert-부틸 {[1-(3-메톡시부틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]메틸}메틸카바메이트
Figure pct00178
Figure pct00179
참조예 78
tert-부틸 {[1-(3-에틸펜틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]메틸}메틸카바메이트
Figure pct00180
Figure pct00181
참조예 79
tert-부틸 ({1-[2-(1-히드록시시클로펜틸)에틸]-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일}메틸)메틸카바메이트
Figure pct00182
공정(i)
환류 하에서 가열하면서, 테트라히드로퓨란 무수물(mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.83 g, 48 mmol)의 현탁액에 테트라히드로퓨란 무수물(mL) 중의 Journal of Organic Chemistry, 69(3), 2004, 997에 개시된 방법에 따라 제조된 화합물(Imm)(4.16 g, 24 mmol)의 용액을 적가하고, 그 후 반응 혼합물을 환류 하에서 1시간 동안 가열하였다. 얼음 욕조에서 냉각시키면서, 상기 혼합물에 포화 수성 Na2SO4(7.3 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 천천히 가온하면서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 무수 Na2SO4를 추가로 첨가하고, 고체를 여과 제거한 후, 여과물을 농축하였다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트 = 1:4 ---> 에틸 아세테이트 ---> 클로로포름 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 무색 오일 형태의 화합물(IImm)(1.04 g, 66 %)을 얻었다.
공정(ii)~(iii)
얼음 냉각하면서 5분에 걸쳐, 디클로로메탄(15 mL) 중의 화합물(IImm)(0.97 g, 7.5 mmol)과 트리에틸아민(1.56 g, 11 mmol)의 용액에 염화메탄술포닐(692 ㎕, 8.9 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 얼음 온도에서 20분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 용매를 증발시켜 농축된 잔여물(1.59 g)을 얻었고, 이것을 추가 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다. 농축된 잔여물(1.59 g)과 히드라진 일수화물(2.2 mL, 45 mmol)을 에탄올(7.5 mL)에 용해시키고, 상기 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 거기에 물(1 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 물로 세척한 후 무수 Na2SO4로 건조하였다. 유기층에 4 N의 HCl-1,4-디옥산(7.5 mL)을 첨가하고, 감압 하에 용매를 증발시켜 화합물(IIImm)의 미정제 생성물(2.05 g)을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 공정에 사용하였다. 생성된 화합물(IIImm)과 트리에틸아민(1.3 mL, 9.0 mmol)을 에탄올(7 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물을 50℃에서 10분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 참조예 1의 화합물(IIa)(1.35 g, 5.2 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 거기에 5 % 수성 KHSO4(50 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하고, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 갈색 고체 형태의 표제 화합물(IVmm)(217 mg, 37 %)을 얻었다.
Figure pct00183
참조예 80
tert-부틸 메틸[(5-옥소-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸}-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)메틸]카바메이트
Figure pct00184
공정(i)~(iii)
얼음 냉각하면서, 테트라히드로퓨란(40 mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(903 mg, 23.8 mmol)의 현탁액에 화합물(Inn)(2.00 g, 11.9 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 얼음 냉각하면서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(0.9 mL)과 15 % 수성 NaOH(0.9 mL)를 첨가하고, 그 후 거기에 물(4.5 mL)을 추가로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하면서 교반하고, 생성된 석출물을 여과 제거하였다. 여과물을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 용매를 증발시켜 화합물(IInn)의 미정제 생성물(1.31 g, 9.4 mmol에 해당)을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 공정에 사용하였다.
생성된 화합물(IInn)과 트리에틸아민(2.0 mL, 14 mmol)을 테트라히드로퓨란(19 mL)에 용해시키고, 얼음 온도에서 상기 용액에 염화메탄술포닐(871㎕, 11 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 동일 조건에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물로 분할하고, 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 감압 하에 용매를 증발시켜 화합물(IIInn)의 미정제 생성물(1.77 g)을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 공정에 사용하였다.
생성된 화합물(IIInn)과 히드라진 일수화물(2.2 mL, 45 mmol)을 에탄올(7 mL)에 용해시키고, 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 클로로포름(40 mL)과 물(2 mL)로 분할하였다. 클로로포름 층을 물(2 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 생성물에 10 % HCl-메탄올(20 mL)을 첨가하고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 농축된 잔여물에 디에틸 에테르(3 mL)를 첨가하고, 생성된 석출물을 여과로 수집하고, 감압 하에 건조하여 화합물(IVnn)(1.00 g, 44 %)을 얻었다.
공정(iv)
화합물(Vnn)을 참조예 1과 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00185
참조예 81~82의 화합물들을 참조예 80과 동일한 방식으로 제조하였다.
참조예 81
tert-부틸 메틸[(5-옥소-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로부틸]메틸}-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)메틸]카바메이트
Figure pct00186
Figure pct00187
참조예 82
tert-부틸 메틸[(5-옥소-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸]메틸}-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)메틸]카바메이트
Figure pct00188
Figure pct00189
참조예 83과 84의 화합물들을 참조예 31과 동일한 방식으로 제조하였다.
참조예 83
tert-부틸 메틸{1-[1-(3-메틸부틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]에틸}카바메이트
Figure pct00190
Figure pct00191
참조예 84
tert-부틸 메틸{1-[1-(4-메틸펜틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]에틸}카바메이트
Figure pct00192
Figure pct00193
참조예 85
에틸 1-(시클로펜틸메틸)-5-히드록시-1H-피라졸-3-카복실레이트
Figure pct00194
실온에서 10분에 걸쳐, 에탄올(504 g) 중의 참조예 65의 화합물(IIff)(77.6 g, 370 mmol)의 용액에 트리에틸아민(92.5 g, 910 mmol)을 적가하고, 상기 혼합물에 하기 실시예 1에 개시된 화합물(Ib)(92.2 g, 440 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 내부 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서, 상기 반응 혼합물에 물(481 g)과 농축 HCl(36 %, 100 g)을 첨가하고, 감압 하에 에탄올을 증발시켰다. 농축된 잔여물에 t-부틸 메틸 에테르(660 g)를 첨가하고, 유기층을 물(489 g)로 세척한 후, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물(123 g)에 아세톤니트릴(310 g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃에서 가열하였다. 고체를 용해시킨 후, 상기 혼합물을 60℃로 냉각시켰다. 생성된 석출물을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 2시간에 걸쳐 5℃(내부 온도)로 냉각한 후, 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 석출물을 여과로 수집하고 차가운 아세톤니트릴(23 g, X3)로 세척하여 밝은 갈색 분말 형태의 표제 화합물(52.2 g, 60 %)을 얻었다.
Figure pct00195
참조예 86
tert-부틸 메틸{[1-(3-메틸부틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]메틸}카바메이트
Figure pct00196
실온에서 10분 동안, 에탄올(60 mL) 중의 참조예 67의 표제 화합물(6.00 g, 30 mmol)과 트리에틸아민(10.5 mL, 75 mmol)의 용액을 교반하고, 60℃에서 상기 혼합물에 참조예 1의 화합물(IIa)(8.19 g, 30 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 거기에 5 % KHSO4(140 mL)를 첨가하여 pH를 약 pH 4로 조절하고, 감압 하에 에탄올을 증발시켜 농축된 잔여물(160 g)을 얻었다. 잔여물에 에틸 아세테이트(120 mL)를 첨가하고, 수용액 층을 에틸 아세테이트(20 mL)로 다시 추출하고, 혼합된 유기층들을 무수 MgSO4로 건조한 후, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 농축된 잔여물에 에틸 아세테이트(30 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃로 가열하였다. 용액이 균질화된 후, 70℃에서 상기 용액에 n-헥산(60 mL)을 적가하였다. 용액을 천천히 실온으로 냉각시키고, 상기 용액에 표제 화합물의 종자 결정(5 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 후 얼음 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 석출물을 여과로 수집하고, 차가운 에틸 아세테이트/n-헥산(1:2, 12 mL)의 혼합 용액으로 세척한 후, 감압 하에 건조하여 백색 고체 형태의 표제 화합물(6.33 g, 71 %)을 얻었다.
참조예 87
에틸 5-히드록시-1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트
Figure pct00197
에탄올(500 mL) 중의 참조예 67의 표제 화합물(50 g, 250 mmol)과 트리에틸아민(87 mL, 620 mmol)의 용액을 실온에서 교반하여, 상기 용액을 균질화하였다. 용액에 하기 실시예 1에 개시된 화합물(Ib)(63 g, 300 mmol)를 첨가하고, 그 후 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얼음 온도에서 반응 혼합물을 1 N HCl(600 mL)과 물(500 mL)의 혼합 용액에 적가하면서 내부 온도를 20℃ 미만으로 유지하였다. 내부 온도를 5℃로 유지하면서 1시간 동안 상기 혼합물을 교반하고, 생성된 석출물을 여과로 수집하여 찬물(100 mL)로 세척하였다. 50℃의 감압 하에, 생성된 고체를 건조하여 표제 화합물의 미정제 결정(44.8 g)을 얻었고, 거기에 아세톤니트릴(200 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키면서 3시간 동안 교반한 후, 1시간 동안 얼음 냉각시켰다. 생성된 석출물을 여과기에서 수집하고 차가운 아세톤니트릴(20 mL)로 세척하여 밝은 갈색 분말 형태의 표제 화합물(38.3 g, 68 %)을 얻었다.
Figure pct00198
실시예 1
1-[1-벤질-5-(벤질옥시)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00199
공정(i)~(iii)
실온에서 DMF(8.6 mL) 중의 참조예 31의 공정(i)과 동일한 방식으로 제조한(단, 벤질히드라진과 화합물(Ib)을 사용) 화합물(IIIb')(710 mg, 2.9 mmol)과 K2CO3(418 mg, 3.0 mmol)의 용액에 브롬화벤질(360 ㎕, 3.0 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 염을 여과 제거하고, 감압 하에 용매를 증발시켜 화합물(IVb)의 미정제 생성물을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 공정에 사용하였다. 생성된 화합물(IVb)을 테트라히드로퓨란(14 mL)에 용해시키고, 0℃에서 상기 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(131 mg, 3.5 mmol)를 조금씩 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(150 ㎕), 2 mol/L의 수성 NaOH(150 ㎕) 및 물(450 ㎕)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 교반한 후, 생성된 석출물을 Celite를 통해 여과 제거하였다. 여과물을 농축하고, 상기 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트= 50:50 ---> 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물(Vb)(608 mg, 72 %)를 얻었다.
공정(iv)
0℃에서 디클로로메탄(6.2 mL) 중의 화합물(Vb)(607 mg, 2.1 mmol)와 트리에틸아민(282 ㎕, 2.0 mmol)의 용액에 염화메탄술포닐(239 ㎕, 3.1 mmol)을 첨가하였고, 상기 반응 혼합물을 동일 조건에서 30분 동안 교반하였다. 생성물에 40 % 메틸아민메탄올(6.2 mL)를 조금씩 첨가하고, 천천히 실온으로 가온하면서 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성물에 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 공정에 사용하였다. 실온에서 디클로로메탄(10 mL) 중의 상기 미정제 생성물과 트리에틸아민(282 ㎕, 2.0 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(900 mg, 4.1 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성물에 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 용매를 증발시켜 농축된 잔여물을 얻었다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트= 95:5 ---> 60:40)로 정제하여 화합물(VIIb)(643 mg, 76 %)를 얻었다.
공정(v)
실온에서 클로로포름(0.3 mL) 중의 화합물(VIIb)(120 mg, 0.29 mmol)의 용액에 4 mol/L의 HCl/1,4-디옥산(0.9 mL)을 첨가하고, 상기 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 디에틸 에테르를 첨가하고 기울여따르기 법으로 상청액을 제거함으로써 농축된 잔여물을 정제하고, 생성된 고체를 감압 하에 증발시켜 백색 분말 형태의 표제 화합물(VIb')(102 mg, 정량적)를 얻었다.
Figure pct00200
실시예 2~7:
표 1에 나타낸 바와 같인 실시예 2~7의 화합물들을 실시예 1과 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00201

실시예
R
염

2
Figure pct00202
유리 염기

3
Figure pct00203
유리 염기

4
Figure pct00204
유리 염기

5
Figure pct00205
유리 염기

6
Figure pct00206
유리 염기

7
Figure pct00207
유리 염기

(* 결합 위치 나타냄)
실시예 2
1-[5-(벤질옥시)-1-(2-페닐에틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민
Figure pct00208
실시예 3
1-[5-(벤질옥시)-1-(3-페닐프로필)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민
Figure pct00209
실시예 4
1-[5-(벤질옥시)-1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민
Figure pct00210
실시예 5
1-[5-(벤질옥시)-1-(시클로헥실메틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민
Figure pct00211
실시예 6
1-[5-(벤질옥시)-1-(시클로헵틸메틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민
Figure pct00212
실시예 7
1-[5-(벤질옥시)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민
Figure pct00213
실시예 8
1-{1-벤질-5-[(2-클로로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00214
공정(i)
0℃에서 DMF(0.2 mL) 중의 참조예 36에서 제조한 화합물(VIIIb)(20 mg, 0.063 mmol)와 탄산세슘(31 mg, 0.95 mmol)의 용액에 염화 2-클로로벤질(12 ㎕, 0.095 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하면서 밤새 교반하였다. 염을 여과 제거하고, 여과물을 농축하여, 농축된 잔여물을 PTLC(톨루엔:에틸 아세테이트 = 30:70)로 정제하여 표제 화합물(IIk)(24 mg, 85 %)을 얻었다.
공정(ii)
실온에서 클로로포름(0.5 mL) 중의 화합물(IIk)(24 mg, 0.054 mmol)의 용액에 4 mol/L의 HCl/1,4-디옥산(0.5 mL)을 첨가하고, 상기 반응 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 디에틸 에테르를 첨가하여 기울여 따르기 법으로 상청액을 제거함으로써 농축된 잔여물을 정제한 후, 감압 하에 생성된 고체를 증발시켜 백색 분말 형태의 표제 화합물(IIIk)(20 mg, 97 %)를 얻었다.
Figure pct00215
실시예 9~13:
표 2에 나타낸 실시예 9~13의 화합물들을 실시예 8과 동일한 방식으로 제조하였고, 단 상응하는 브롬화벤질 또는 염화벤질을 사용하였다.
Figure pct00216

실시예
X
Obs MS [M+1]
9 3-Cl 342.3
10 4-Cl 342.3
11 2-Me 322.4
12 3-Me 322.4
13 4-Me 322.4
실시예 14~19:
표 3에 나타낸 실시예 14~19의 화합물들을 실시예 8과 동일한 방식으로 제조하였고, 단 참조예 37에서 얻은 화합물 및 상응하는 브롬화벤질 또는 염화벤질을 사용하였다.
Figure pct00217

실시예
X
Obs MS [M+1]
14 2-Cl 356.3
15 3-Cl 356.3
16 4-Cl 356.3
17 2-Me 336.4
18 3-Me 336.4
19 4-Me 336.4
실시예 20~40:
아래의 일반적인 제조방법에 따라, 표 4에 나타낸 실시예 20~40의 화합물들을 제조하였다.
화합물(IIIm)의 일반적인 제조방법
참조예 4에서 제조한 화합물(Im)과 상응하는 브롬화벤질 또는 염화벤질을 사용하여 화합물(IIIm)을 제조하였다. 하기 방법 A, B 또는 C 중 하나에 따라 공정(i)을 실행하였다.
Figure pct00218
공정(i): 알킬화 반응
방법 A:
0℃에서 디메틸포름아미드(0.2 mL) 중의 참조예 4에서 제조한 화합물(Im)(20 mg, 0.063 mmol)과 탄산세슘(1.5 등가, 31 mg, 0.095 mmol)의 용액에 상응하는 염화벤질(1.5 등가, 0.095 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하면서 2일 동안 교반하였다. 염을 여과 제거하고, 감압 하에 용매를 증발시켜 화합물(IIm)의 미정제 생성물을 얻었다. 필요한 경우, 화합물(IIm)의 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트 = 50:50) 또는 PTLC(톨루엔:에틸 아세테이트 = 70:30)로 정제하였다.
방법 B:
실온에서 아세톤니트릴(1 mL) 중의 화합물(Im)(100 mg, 0.31 mmol)과 산화은(79 mg, 0.34 mmol)의 용액에 아세톤니트릴(2 mL) 중의 상응하는 브롬화벤질(1.5 등가, 0.46 mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 염을 여과 제거한 후, 여과물을 농축하여 화합물(IIm)의 미정제 생성물을 얻었다. 필요한 경우, 화합물(IIm)의 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트 = 50:50) 또는 PTLC(톨루엔:에틸 아세테이트 = 70:30)로 정제하였다.
방법 C:
실온에서 아세톤니트릴(1 mL) 중의 화합물(Im)(100 mg, 0.31 mmol)과 탄산세슘(1.5 등가, 151 mg, 0.46 mmol)의 용액에 아세톤니트릴(2 mL) 중의 상응하는 브롬화벤질(1.5 등가, 0.46 mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 염을 여과 제거한 후, 여과물을 농축하여 화합물(IIm)의 미정제 생성물을 얻었다. 필요한 경우, 화합물(IIm)의 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트 = 50:50) 또는 PTLC(톨루엔:에틸 아세테이트 = 70:30)로 정제하였다.
공정(ii): N-Boc 작용기의 탈보호화
화합물(IIm)을 클로로포름(1 mL)에 용해시키고, 실온에서 상기 용액에 4 mol/L의 HCl/1,4-디옥산(2 mL)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하고 기울여 따르기 법으로 상청액을 제거함으로써 잔여물을 정제하고, 생성된 고체를 감압 하에 건조하여 화합물(IIIm)의 염산염을 얻었다. 필요한 경우, 농축된 잔여물을 역상 액체 크로마토그래피(0.05 % 트리플루오로아세트산 ---> 아세토니트릴/ 0.05 % 트리플루오로아세트산/ 물)로 정제하여 화합물(IIIm)의 분획(fraction)을 얻었고, 분획 중의 화합물을 전형적인 방법에 의해 화합물(IIIm)의 유리 염기로 전환하였다.
역상 액체 크로마토그래피는 예를 들어, 하기 조건 하에서 실행할 수 있다:
장치: Parallex Flex (상표) (Biotage, Inc)
컬럼: YMC Combiprep ODS-A 50 x 30 mm I.D.
이동층:
용액 A; 0.07 트리플루오로아세트산 - 아세톤니트릴
용액 B; 0.1 % 트리플루오로아세트산 - H2O
구배 프로그램: 용액 A와 용액 B의 혼합 비율은 최초 A:B = 1:99였고, 용액 A의 비율은 1분당 8.55 %로 증가하기 때문에 11분 후 혼합 비율은 A:B = 95:5일 수 있다.
이동층의 흐름 속도: 40 mL/분
Figure pct00219

실시예
X
Y
벤질화 방법
염
Obs MS [M+1]
20 2-F H C 유리 염기 332.5
21 3-F H C 유리 염기 332.5
22 4-F H C 유리 염기 332.5
23 2-Cl H A 염산염 348.5
24 3-Cl H A 염산염 348.5
25 4-Cl H A 염산염 348.5
26 2-Me H A 염산염 328.3
27 3-Me H A 염산염 328.6
28 4-Me H A 염산염 328.6
29 2-F 4-F C 유리 염기 350.2
30 2-Cl 4-F C 유리 염기 366.2
31 2-Me 4-F C 유리 염기 346.2
32 2-CN 4-F C 염산염 357.4
33 2-F 5-F B 염산염 350.7
34 2-F 5-Cl B 염산염 366.1
35 2-F 5-Me B 염산염 346.2
36 2-F 5-MeO B 염산염 362.5
37 2-Cl 5-F B 염산염 366.1
38 2-Cl 5-Cl B 염산염 382.4
39 2-Cl 5-Me C 유리 염기 362.5
40 2-Cl 5-MeO C 유리 염기 378.5
실시예 20
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(2-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민
Figure pct00220
실시예 21
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(3-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민
Figure pct00221
실시예 22
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(4-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민
Figure pct00222
실시예 23
1-{5-[(2-클로로벤질)옥시]-1-(시클로헥실메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00223
실시예 24
1-{5-[(3-클로로벤질)옥시]-1-(시클로헥실메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00224
실시예 25
1-{5-[(4-클로로벤질)옥시]-1-(시클로헥실메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00225
실시예 26
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(2-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00226
실시예 27
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(3-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00227
실시예 28
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(4-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00228
실시예 29
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민
Figure pct00229
실시예 30
1-{5-[(2-클로로-4-플루오로벤질)옥시]-1-(시클로헥실메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민
Figure pct00230
실시예 31
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(4-플루오로-2-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민
Figure pct00231
실시예 32
2-[({1-(시클로헥실메틸)-3-[(메틸아미노)메틸]-1H-피라졸-5-일}옥시)메틸]-5-플루오로벤조니트릴 히드로클로라이드
Figure pct00232
실시예 33
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00233
실시예 34
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(시클로헥실메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00234
실시예 35
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(2-플루오로-5-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00235
실시예 36
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(2-플루오로-5-메톡시벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00236
실시예 37
1-{5-[(2-클로로-5-플루오로벤질)옥시]-1-(시클로헥실메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00237
실시예 38
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(2,5-디클로로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00238
실시예 39
1-{5-[(2-클로로-5-메틸벤질)옥시]-1-(시클로헥실메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민
Figure pct00239
실시예 40
1-{5-[(2-클로로-5-메틸벤질)옥시]-1-(시클로헥실메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민
Figure pct00240
실시예 41~91:
표 5에 나타낸 실시예 41~91의 화합물들을 참조예 4에서 얻은 화합물 및 상응하는 브롬화벤질 또는 염화벤질을 사용하여 실시예 20~40과 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00241

실시예
X
Y
벤질화 방법
염
Obs MS[M+1]
41 2-MeO H A 염산염 344.3
42 3-MeO H A 염산염 344.3
43 4-MeO H A 염산염 344.3
44 2-CF3 H A 염산염 382.4
45 3-CF3 H A 염산염 382.4
46 4-CF3 H A 염산염 382.4
47 2-CN H C 염산염 339.2
48 3-CN H C 유리 염기 339.2
49 4-CN H C 유리 염기 339.2
50 2-F 3-F B 염산염 350.4
51 2-F 3-Cl B 염산염 366.1
52 2-F 3-Me B 염산염 346.5
53 2-F 3-MeO B 염산염 362.5
54 2-Cl 3-F B 염산염 366.1
55 2-Cl 3-Cl C 유리 염기 382.4
56 2-Cl 3-Me B 염산염 362.2
57 2-Cl 3-MeO B 염산염 378.5
58 2-Me 3-F B 염산염 346.2
59 2-Me 3-Cl B 염산염 362.2
60 2-Me 3-Me B 염산염 342.3
61 2-MeO 3-F B 염산염 362.5
62 2-MeO 3-Cl B 염산염 378.5
63 2-Me 5-F B 염산염 346.2
64 2-Me 5-Cl C 유리 염기 362.2
65 2-Me 5-Me C 유리 염기 342.3
66 2-MeO 5-F B 염산염 362.2
67 2-MeO 5-Cl C 유리 염기 378.5
68 2-F 5-CN C 유리 염기 357.2
69 2-CN 5-F C 유리 염기 357.4
70 2-F 6-F B 염산염 350.4
71 2-F 6-Cl C 유리 염기 367.5
72 2-Cl 6-Cl B 염산염 382.4
73 2-Me 6-F C 유리 염기 346.5
74 2-Me 6-Cl C 유리 염기 362.2
75 2-Me 6-Me C 염산염 342.3
76 2-MeO 6-F B 염산염 363.6
77 2-MeO 6-Cl B 염산염 378.5
78 3-F 4-F C 유리 염기 350.4
79 3-Cl 4-F C 유리 염기 342.3
80 3-Me 4-F C 유리 염기 346.2
81 3-MeO 4-F C 유리 염기 362.5
82 3-CN 4-F C 유리 염기 357.4
83 3-F 5-F C 유리 염기 350.2
84 3-F 5-Cl C 유리 염기 367.0
85 3-Cl 5-Cl C 유리 염기 384.3
86 3-Me 5-F C 유리 염기 346.5
87 3-Me 5-Cl B 염산염 362.2
88 3-Me 5-Me C 유리 염기 342.3
89 3-MeO 5-F C 유리 염기 362.2
90 3-MeO 5-Cl C 유리 염기 378.5
91 3-MeO 5-MeO C 유리 염기 374.3
실시예 92~114:
표 6에 나타낸 실시예 92~114의 화합물들을 실시예 20~40과 동일한 방식으로 제조하였고, 단 참조예 5에서 얻은 화합물 및 상응하는 브롬화벤질 또는 염화벤질을 사용하였다.
Figure pct00242

실시예
X
Y
벤질화 방법
염
Obs MS [M+1]
92 2-F H C 유리 염기 334.5
93 3-F H C 유리 염기 334.5
94 4-F H C 유리 염기 334.5
95 2-Cl H A 염산염 350.4
96 3-Cl H A 염산염 350.4
97 4-Cl H A 염산염 350.4
98 2-Br H A 유리 염기 394.1
99 3-Br H A 유리 염기 394.1
100 2-Me H A 염산염 330.3
101 3-Me H A 염산염 330.3
102 4-Me H A 염산염 330.3
103 2-CF3 H A 염산염 384.3
104 3-CF3 H A 염산염 384.3
105 4-CF3 H A 염산염 384.3
106 2-F 4-F C 유리 염기 352.1
107 2-Cl 4-F C 유리 염기 368.1
108 2-Me 4-F C 유리 염기 348.2
109 2-F 5-F C 유리 염기 352.1
110 2-F 5-Cl C 유리 염기 368.1
111 2-F 5-Me C 유리 염기 348.2
112 2-Cl 5-F C 염산염 368.4
113 2-Cl 5-Cl C 염산염 384.3
114 2-Cl 5-Me C 유리 염기 364.2
실시예 115~134:
표 7에 나타낸 실시예 115~134의 화합물을 실시예 20~40과 동일한 방식으로 제조하였고, 단 참조예 2, 3 또는 9~13에서 얻은 화합물들 및 상응하는 브롬화벤질 또는 염화벤질을 사용하였다.
Figure pct00243

실시예
Q
X
Y
벤질화 방법
Obs MS [M+1]
115
Figure pct00244
 H H B 326.4
116
Figure pct00245
 3-Cl H B 360.5
117
Figure pct00246
 2-F 5-F B 362.5
118
Figure pct00247
 2-F 5-Cl B 378.5
119
Figure pct00248
 H H C 328.3
120
Figure pct00249
 3-Cl H C 362.5
121
Figure pct00250
 2-F 5-Cl C 380.4
122
Figure pct00251
 3-Cl H C 376.5
123
Figure pct00252
 H H C 350.4
124
Figure pct00253
 2-F 5-F C 386.6
125
Figure pct00254
 2-F 5-Cl C 402.5
126
Figure pct00255
 H H C 332.5
127
Figure pct00256
 2-F 5-F C 368.4
128
Figure pct00257
 2-F 5-Cl C 384.3
129
Figure pct00258
 H H C 272.3
130
Figure pct00259
 2-F 5-F C 308.4
131
Figure pct00260
 2-F 5-Cl C 324.4
132
Figure pct00261
 H H C 286.3
133
Figure pct00262
 2-F 5-F C 322.4
134
Figure pct00263
 2-F 5-Cl C 338.4

(*는 결합 위치를 나타낸다)
실시예 129
1-[5-(벤질옥시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00264
실시예 130
1-{1-(시클로프로필메틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00265
실시예 131
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00266
실시예 132
1-[5-(벤질옥시)-1-(시클로부틸메틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00267
실시예 133
1-{1-(시클로부틸메틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00268
실시예 134
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(시클로부틸메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00269
실시예 135~191:
표 8에 나타낸 실시예 135~191의 화합물들을 실시예 20~40과 동일한 방식으로 제조하였고, 단 참조예 1의 화합물(IIIa) 및 상응하는 브롬화벤질 또는 염화벤질을 사용하였다.
Figure pct00270

실시예
X
Y
벤질화 방법
염
Obs MS [M+1]
135 2-F H C TFA 염 317.9
136 3-F H A 염산염 318.2
137 4-F H C TFA 염 318.0
138 2-Cl H C TFA 염 333.9
139 3-Cl H A 염산염 334.2
140 4-Cl H C 유리 염기 333.9
141 2-Me H C TFA 염 313.9
142 3-Me H A 염산염 314.3
143 4-Me H C TFA 염 313.9
144 2-F 4-F C TFA 염 335.9
145 2-Cl 4-F C TFA 염 351.8
146 2-Me 4-F C TFA 염 331.8
147 2-F 5-F B 염산염 336.4
148 2-F 5-Cl B 염산염 352.4
149 2-F 5-Me C TFA 염 331.9
150 2-Cl 5-F C TFA 염 351.9
151 2-Cl 5-Cl C TFA 염 367.7
152 2-Cl 5-Me C TFA 염 348.1
153 2-Br H C TFA 염 379.6
154 3-Br H C TFA 염 377.8
155 4-Br H C 유리 염기 379.6
156 2-CF3 H C TFA 염 367.8
157 3-CF3 H C TFA 염 367.8
158 4-CF3 H C 유리 염기 368.2
159 2-CF3O H C TFA 염 383.7
160 3-CF3O H C TFA 염 383.8
161 4-CF3O H C TFA 염 383.8
162 2-CN H C TFA 염 324.8
163 3-CN H C TFA 염 324.8
164 4-CN H C TFA 염 325.1
165 2-F 3-F C TFA 염 335.9
166 2-F 3-Cl C 유리 염기 351.9
167 2-F 3-Me C TFA 염 331.9
168 2-Cl 3-F C TFA 염 351.8
169 2-Cl 3-Cl C TFA 염 367.8
170 2-Cl 3-Me C TFA 염 348.0
171 2-Me 3-F C TFA 염 331.9
172 2-Me 3-Cl C TFA 염 348.0
173 2-Me 3-Me C TFA 염 328.1
174 2-Me 5-F C TFA 염 332.1
175 2-Me 5-Cl C TFA 염 348.0
176 2-Me 5-Me C TFA 염 328.1
177 2-F 6-F C TFA 염 335.9
178 2-F 6-Cl C TFA 염 351.9
179 2-Cl 6-Cl C TFA 염 367.7
180 2-Me 6-F C TFA 염 332.0
181 2-Me 6-Cl C TFA 염 347.8
182 2-Me 6-Me C TFA 염 327.9
183 3-F 4-F C TFA 염 335.7
184 3-Cl 4-F C 유리 염기 351.9
185 3-Me 4-F C TFA 염 331.8
186 3-F 5-F C TFA 염 336.1
187 3-F 5-Cl C TFA 염 352.0
188 3-Cl 5-Cl C TFA 염 368.0
189 3-Me 5-F C TFA 염 332.0
190 3-Me 5-Cl C TFA 염 348.0
191 3-Me 5-Me C TFA 염 328.0
실시예 135
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 트리플루오로아세테이트
Figure pct00271
실시예 136
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(3-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00272
실시예 137
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(4-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 트리플루오로아세테이트
Figure pct00273
실시예 138
1-{5-[(2-클로로벤질)옥시]-1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 트리플루오로아세테이트
Figure pct00274
실시예 139
1-{5-[(3-클로로벤질)옥시]-1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00275
실시예 140
1-{5-[(4-클로로벤질)옥시]-1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민
Figure pct00276
실시예 141
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 트리플루오로아세테이트
Figure pct00277
실시예 142
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(3-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00278
실시예 143
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(4-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 트리플루오로아세테이트
Figure pct00279
실시예 144
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 트리플루오로아세테이트
Figure pct00280
실시예 145
1-{5-[(2-클로로-4-플루오로벤질)옥시]-1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 트리플루오로아세테이트
Figure pct00281
실시예 146
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(4-플루오로-2-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 트리플루오로아세테이트
Figure pct00282
실시예 147
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00283
실시예 148
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00284
실시예 149
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2-플루오로-5-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 트리플루오로아세테이트
Figure pct00285
실시예 150
1-{5-[(2-클로로-5-플루오로벤질)옥시]-1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 트리플루오로아세테이트
Figure pct00286
실시예 151
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2,5-디클로로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 트리플루오로아세테이트
Figure pct00287
실시예 152
1-{5-[(2-클로로-5-메틸벤질)옥시]-1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 트리플루오로아세테이트
Figure pct00288
실시예 192
1-[5-(벤질옥시)-1-(2-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민
Figure pct00289
실시예 20~40과 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조하였고, 단 참조예 14에서 얻은 화합물을 사용하였다. 공정(i)의 벤질화 반응은 실시예 20~40의 일반적인 제조방법으로 기술된 방법 B에 의해 실행하였다.
Figure pct00290
실시예 193
1-{1-(2-시클로펜틸에틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민
Figure pct00291
실시예 192와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00292
실시예 194
1-{1-(2-시클로펜틸에틸)-5-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민
Figure pct00293
실시예 192와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00294
실시예 195~197:
표 9에 나타낸 실시예 195~197의 화합물들을 실시예 20~40과 동일한 방식으로 제조하였고, 단 참조예 36에서 얻은 화합물 및 상응하는 브롬화벤질을 사용하였다. 공정(i)의 벤질화 반응은 실시예 20~40에서 일반적인 제조방법으로 기술된 방법 B에 의해 실행하였다.
Figure pct00295

실시예
X
Obs MS [M+1]
195 2-F 326.4
196 3-F 326.4
197 4-F 326.4
실시예 198
1-[5-(벤질옥시)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00296
공정(i)
60℃에서 18시간 동안, 에탄올(10 mL) 중의 2-플루오로벤질브로마이드(2.0 g, 11 mmol)와 히드라진 일수화물(3.1 mL, 63 mmol)의 용액을 교반하였다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 농축된 잔여물을 클로로포름(40 mL)으로 희석한 후, 물(6 mL)로 2회 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 농축된 잔여물을 클로로포름(6 mL)에 용해시키고, 실온에서 상기 용액에 4 mol/L의 HCl/1,4-디옥산(12 mL)을 첨가한 후, 실온에서 30분 동안 상기 용액을 교반하고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 농축된 잔여물에 에틸 아세테이트:n-헥산(2:1)(20 mL)의 혼합 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 현탁시켜, 생성된 석출물을 여과로 수집하고 감압 하에 건조하여 화합물(In)(1.68 g, 75 %)을 얻었다.
공정(ii)
80℃에서 5시간 동안, 에탄올(9 mL) 중의 화합물(In)(1.0 g, 4.7 mmol), 참조예 1의 공정(i)에서 제조한 화합물(IIa)(1.22 g, 4.7 mmol) 및 트리에틸아민(1.6 mL, 11 mmol)의 용액을 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축된 잔여물에 5 % 수성 KHSO4를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층들을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트 = 50:50)를 정제하여 밝은 갈색 오일 형태의 화합물(IIIn)(970 mg, 62 %)을 얻었다.
공정 (iii)~(iv)
실온에서 아세톤니트릴(1.5 mL) 중의 화합물(IIIn)(100 mg, 0.30 mmol)과 탄산세슘(146 mg, 0.45 mmol)의 용액에 염화벤질(41 mg, 0.33 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염을 여과 제거한 후, 감압 하에 여과물을 증발시켜 농축된 잔여물을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 공정에 사용하였다. 잔여물을 클로로포름(1 mL)에 용해시키고, 실온에서 상기 용액에 4 mol/L의 HCl/1,4-디옥산(4 mL)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 상기 용액을 교반한 후, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 상기 농축된 잔여물에 에틸 아세테이트:n-헥산(5:1)의 혼합 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 현탁시킨 후, 생성된 추출물을 여과로 수집하여 감압 하에 건조함으로써 밝은 갈색 분말 형태의 표제 화합물(62 mg, 두 공정에서 59 % 수율)을 얻었다.
Figure pct00297
실시예 199~240:
표 10에 나타낸 실시예 199~240의 화합물들을 실시예 198과 동일한 방식으로 제조하였고, 단 상응하는 염화벤질 또는 브롬화벤질을 사용하였다.
Figure pct00298

실시예
X
Y
Z
Obs MS [M+1]
199 H H 3'-F 326.2
200 H H 4'-F 326.2
201 H H 2'-Cl 342.3
202 H H 3'-Cl 342.3
203 H H 4'-Cl 342.3
204 H H 2'-Me 322.2
205 H H 3'-Me 322.2
206 H H 4'-Me 322.2
207 H H 2'-CF3 376.5
208 H H 4'-CF3 376.5
209 H H 2'-CN 333.4
210 H H 3'-CN 333.4
211 H H 4'-CN 333.4
212 H H 4'-MeO 338.4
213 H H 2'-CF3O 392.2
214 H H 3'-CF3O 392.2
215 H H 4'-CF3O 392.2
216 2-F H 2'-F 344.1
217 2-F 5-F 2'-F 362.1
218 2-F H 4'-F 344.1
219 2-F 5-F 4'-F 362.1
220 2-F H 2'-Cl 360.3
221 2-F 5-F 2'-Cl 378.5
222 2-F H 4'-Cl 360.3
223 3-Me H 4'-Cl 356.3
224 2-F 5-F 4'-Cl 378.5
225 2-F 5-Me 4'-Cl 374.3
226 2-F H 2'-Me 340.4
227 2-F 5-F 2'-Me 358.6
228 2-F H 4'-Me 340.4
229 3-Me H 4'-Me 336.4
230 2-F 5-F 4'-Me 358.3
231 2-F 5-Me 4'-Me 354.4
232 2-F H 2'-CN 351.6
233 4-F H 2'-CN 351.6
234 2-F 5-F 2'-CN 369.2
235 2-F 5-Cl 2'-CN 385.2
236 2-F 5-Me 2'-CN 365.3
237 2-F 5-F 4'-CN 369.2
238 2-F 5-Cl 4'-CN 385.2
239 2-F H 4'-CF3O 410.4
240 2-F 5-F 4'-CF3O 428.3
실시예 241~275:
표 11에 나타낸 실시예 241~275의 화합물들을 실시예 20~40과 동일한 방식으로 제조하였고, 단 참조예 15~26에서 얻은 화합물 및 상응하는 염화벤질 또는 브롬화벤질을 사용하였다. 공정(i)의 벤질화를 실시예 20~40의 일반적인 제조방법으로 기술된 방법 B 또는 C에 의해 실행하였다 .
Figure pct00299

실시예
R
X
Y
벤질화 방법
241 n-Bu H H C
242 n-Bu 2-F 5-F C
243 n-Pent H H C
244 n-Pent 2-F 5-F C
245 n-Hex H H C
246 n-Hex 2-F 5-F C
247 n-Hex 2-F 5-Cl C
248 n-Hep H H C
249 n-Hep 2-F 5-F C
250
Figure pct00300
 H H C
251
Figure pct00301
 2-F 5-F C
252
Figure pct00302
 2-F 4-F C
253
Figure pct00303
 2-Cl 4-F C
254
Figure pct00304
 H H C
255
Figure pct00305
 2-F 5-F C
256
Figure pct00306
 2-F 5-Cl C
257
Figure pct00307
 H H C
258
Figure pct00308
 2-F 5-F C
259
Figure pct00309
 2-F 5-Cl C
260
Figure pct00310
 H H B
261
Figure pct00311
 3-Cl H C
262
Figure pct00312
 2-F 5-F C
263
Figure pct00313
 2-F 5-Cl C
264
Figure pct00314
 H H B
265
Figure pct00315
 3-Cl H C
266
Figure pct00316
 2-F 5-F C
267
Figure pct00317
 2-F 5-Cl C
268
Figure pct00318
 H H C
269
Figure pct00319
 2-F 5-F C
270
Figure pct00320
 2-F 5-Cl C
271
Figure pct00321
 H H C
272
Figure pct00322
 2-F 5-F C
273
Figure pct00323
 H H C
274
Figure pct00324
 2-F 5-F C
275
Figure pct00325
 2-F 5-Cl C

(*는 결합 위치를 나타낸다)
실시예 241
Figure pct00326
실시예 242
Figure pct00327
실시예 243
Figure pct00328
실시예 244
Figure pct00329
실시예 245
Figure pct00330
실시예 246
Figure pct00331
실시예 247
Figure pct00332
실시예 248
Figure pct00333
실시예 249
Figure pct00334
실시예 250
Figure pct00335
실시예 251
Figure pct00336
실시예 252
Figure pct00337
실시예 253
Figure pct00338
실시예 254
1-[5-(벤질옥시)-1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00339
실시예 255
1-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00340
실시예 256
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00341
실시예 257
1-[5-(벤질옥시)-1-(2,2-디메틸프로필)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00342
실시예 258
1-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,2-디메틸프로필)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00343
실시예 259
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(2,2-디메틸프로필)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00344
실시예 260
1-[5-(벤질옥시)-1-(2-에틸부틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00345
실시예 261
1-{5-[(3-클로로벤질)옥시]-1-(2-에틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00346
실시예 262
1-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-(2-에틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00347
실시예 263
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(2-에틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00348
실시예 264
1-[5-(벤질옥시)-1-(3,3-디메틸부틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00349
실시예 265
1-{5-[(3-클로로벤질)옥시]-1-(3,3-디메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00350
실시예 266
1-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-(3,3-디메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00351
실시예 267
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(3,3-디메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00352
실시예 268
1-[5-(벤질옥시)-1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00353
실시예 269
1-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00354
실시예 270
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00355
실시예 271
1-[5-(벤질옥시)-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00356
실시예 272
1-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00357
실시예 273
1-[5-(벤질옥시)-1-(3-메톡시-3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00358
실시예 274
1-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-(3-메톡시-3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00359
실시예 275
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(3-메톡시-3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00360
실시예 276~282:
표 12에 나타낸 실시예 276~282의 화합물들을 실시예 20~40과 동일한 방식으로 제조하였고, 단 참조예 1에서 얻은 화합물 및 상응하는 염화벤질 또는 브롬화벤질을 사용하였다. 공정(i)를 실시예 20~40에서 일반적인 제조방법으로 기술된 방법 C로 실행하였다.
Figure pct00361

실시예
X
Y
Z
Obs MS [M+1]
276 2-F 3-F 4-F 354.4
277 2-F 3-F 5-F 354.4
278 2-F 3-F 6-F 354.4
279 2-F 3-Me 6-F 350.4
280 2-F 4-F 5-F 354.4
281 2-F 4-F 6-F 354.4
282 2-Cl 4-F 5-F 370.3
실시예 276
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2,3,4-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00362
실시예 277
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2,3,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00363
실시예 278
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00364
실시예 279
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2,6-디플루오로-3-메틸벤질)-옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00365
실시예 280
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00366
실시예 281
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2,4,6-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00367
실시예 282
1-{5-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤질)옥시]-1-(시클로펜틸-메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00368
실시예 283
N-메틸-1-{1-(3-메틸부틸)-5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00369
표제 화합물을 실시예 280과 동일한 방식으로 제조하였고, 단 참조예 24의 화합물을 사용하였다.
Figure pct00370
실시예 284
1-{1-(3,3-디메틸부틸)-5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00371
표제 화합물을 실시예 280과 동일한 방식으로 제조하였고, 단 참조예 22에서 얻은 화합물을 사용하였다.
Figure pct00372
실시예 285
1-{1-(4-메톡시벤질)-5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00373
상기 표제 화합물을 실시예 198과 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00374
실시예 286
N-메틸-1-{1-(4-메틸벤질)-5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00375
상기 표제 화합물을 실시예 198과 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00376
실시예 287
2-({3-[(메틸아미노)메틸]-5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-1-일}메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드
Figure pct00377
표제 화합물을 실시예 198과 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00378
실시예 288
1-[5-(벤질옥시)-1-(1-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00379
공정(i)
실온에서 아세톤니트릴(0.6 mL) 중의 참조예 6에서 얻은 화합물(Ir)(40 mg, 0.12 mmol)과 탄산세슘(81 mg, 0.25 mmol)의 용액에 상응하는 염화벤질(21 ㎕, 0.19 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 염을 여과 제거하고, 여과물을 농축한 후, 농축된 잔여물을 PTLC(n-헥산:에틸 아세테이트 = 70:30)로 정제하여 화합물(IIr)(33 mg, 64 %)을 얻었다.
공정(ii)
화합물(IIr)를 클로로포름(0.6 mL)에 용해시키고, 실온에서 상기 용액에 4 mol/L의 HCl/1,4-디옥산(0.6 mL)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하고 기울여 따르기법으로 상청액을 제거함으로써 잔여물을 정제하고, 생성된 고체를 감압 하에 건조하여 밝은 갈색 분말 형태의 표제 화합물(IIIr)(26 mg, 95 %)를 얻었다.
Figure pct00380
실시예 289~291:
실시예 289~291의 화합물들을 실시예 288과 동일한 방식으로 제조하였고, 단 참조예 6에서 얻은 케톤 화합물 및 상응하는 염화벤질을 사용하였다.
실시예 289
1-{5-[(3-클로로벤질)옥시]-1-(1-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00381
Figure pct00382
실시예 290
1-{1-(1-시클로펜틸에틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00383
Figure pct00384
실시예 291
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(1-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00385
Figure pct00386
실시예 292~295:
실시예 292~295의 화합물들을 실시예 288과 동일한 방식으로 제조하였고, 단 참조예 7에서 얻은 화합물 및 상응하는 염화벤질 또는 브롬화벤질을 사용하였다.
실시예 292
1-[5-(벤질옥시)-1-(1-시클로헥실에틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00387
Figure pct00388
실시예 293
1-{1-(1-시클로헥실에틸)-5-[(2-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00389
Figure pct00390
실시예 294
1-{1-(1-시클로헥실에틸)-5-[(3-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00391
Figure pct00392
실시예 295
1-{1-(1-시클로헥실에틸)-5-[(4-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00393
Figure pct00394
실시예 296~308:
표 13에 나타낸 실시예 296~308의 화합물들을 실시예 20~40과 동일한 방식으로 제조하였고, 단 참조예 7에서 얻은 화합물 및 상응하는 브롬화벤질 또는 염화벤질을 사용하였다.
Figure pct00395

실시예
X
Y
벤질화 방법
염
Obs MS[M+1]
296 2-Cl H C 유리 염기 362.2
297 3-Cl H C 염산염 362.5
298 2-Me H C 유리 염기 342.3
299 3-Me H B 염산염 342.3
300 2-F 4-F B 염산염 364.5
301 2-Cl 4-F B 염산염 380.2
302 2-Me 4-F B 염산염 360.5
303 2-F 5-F C 유리 염기 364.2
304 2-F 5-Cl C 유리 염기 380.4
305 2-F 5-Me C 유리 염기 360.2
306 2-Cl 5-F C 유리 염기 380.2
307 2-Me 5-F C 유리 염기 360.5
308 3-Me 5-Me B 염산염 356.2
실시예 309 및 310:
실시예 309 및 310의 화합물들을 실시예 288과 동일한 방식으로 제조하였다.
실시예 309
1-[5-(벤질옥시)-1-(1-시클로헥실프로필)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00396
Figure pct00397
실시예 310
1-{1-(1-시클로헥실프로필)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00398
Figure pct00399
실시예 311~327:
표 14에 나타낸 실시예 311~327의 화합물들을 실시예 20~40과 동일한 방식으로 제조하였고, 단 참조예 31~35에서 얻은 화합물 및 상응하는 염화벤질 또는 브롬화벤질을 사용하였다. 공정(i)의 벤질화는 실시예 20~40의 일반적인 제조방법으로 기술된 방법 C에 의해 실행하였다.
Figure pct00400

실시예
R
X
Y
염
Obs MS [M+1]
311
Figure pct00401
 2-F 5-F 염산염 350.4
312
Figure pct00402
 H H 염산염 328.6
313
Figure pct00403
 2-F 5-F 염산염 364.2
314
Figure pct00404
 2-F 5-Cl 염산염 380.4
315
Figure pct00405
 2-F 5-F 염산염 364.5
316
Figure pct00406
 H H 염산염 342.3
317
Figure pct00407
 2-Cl H 유리 염기 376.5
318
Figure pct00408
 3-Cl H 유리 염기 376.5
319
Figure pct00409
 4-Cl H 유리 염기 376.5
320
Figure pct00410
 2-F 3-F 유리 염기 378.5
321
Figure pct00411
 2-F 4-F 유리 염기 378.5
322
Figure pct00412
 2-F 5-F 염산염 378.5
323
Figure pct00413
 2-F 6-F 유리 염기 378.5
324
Figure pct00414
 3-F 4-F 유리 염기 378.5
325
Figure pct00415
 3-F 5-F 유리 염기 378.5
326
Figure pct00416
 H H 염산염 316.6
327
Figure pct00417
 2-F 5-F 염산염 352.4

(*는 결합 위치를 나타낸다)
실시예 328
2-{5-(벤질옥시)-3-[(메틸아미노)메틸]-1H-피라졸-1-일}-2-시클로헥실에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00418
공정(i)
실온에서 에탄올(8 mL) 중의 참조예 42에서 제조된 화합물(Is)(238 mg, 1.0 mmol)과 트리에틸아민(147 ㎕, 1.1 mmol)의 용액에 참조예 1의 공정(i)에서 제조된 화합물(IIa)(262 mg, 1.0 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성물에 트리에틸아민(147 ㎕, 1.1 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 80℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온에서 냉각시켜 5 % 수성 KHSO4(20 mL)로 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 감압 하에 용매를 증발시켜, 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트= 50:50)로 정제하여 갈색 오일 형태의 화합물(IIs)(189 mg, 47 %)를 얻었다.
공정(ii)
실온에서 아세톤니트릴(0.65 mL) 중의 화합물(IIs)(50 mg, 0.13 mmol)와 탄산세슘(82 mg, 0.25 mmol)의 용액에 염화벤질(22 ㎕, 0.19 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염을 여과제거하여, 여과물을 농축시킨 후, 농축된 잔여물을 PTLC(n-헥산:에틸 아세테이트= 7:3)로 정제하여 화합물(IIIs)(26 mg, 42 %)을 얻었다.
공정(iii)
0℃에서 테트라히드로퓨란(0.3 mL) 중의 화합물(IIIs)(26 mg, 0.054 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(7 mg, 0.18 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 0℃에서 상기 혼합물에 추가로 리튬 알루미늄 하이드라이드(12 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 0℃에서 혼합물에 리튬 알루미늄 하이드라이드(10 mg, 0.31 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 포화 수성 Na2SO4를 첨가하고, 상기 혼합물을 여과하여, 여과물을 농축시킨 후, 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물(IVs)(29 mg, 정량적)를 얻었다.
공정(iv)
실온에서 클로로포름(0.5 mL) 중의 화합물(IVs)(29 mg, mmol)의 용액에 4 mol/L의 HCl/1,4-디옥산(0.5 mL)을 첨가하고, 상기 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 증발시켜 갈색 오일 형태의 표제 화합물(Vs)(8.3 mg, 40 %)를 얻었다.
Figure pct00419
실시예 329
2-시클로헥실-2-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-3-[(메틸아미노)메틸]-1H-피라졸-1-일}에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00420
상기 표제 화합물을 실시예 328과 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00421
실시예 330
1-[5-(벤질옥시)-1-(1-시클로헥실-2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00422
공정(i)
0℃에서 테트라히드로퓨란(1 mL) 중의 실시예 328의 공정(iii)에서 제조한 화합물(IVs)(40 mg, 0.090 mmol)의 용액에 퍼플루오로부탄 술포닐 플루오라이드(32 ㎕, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 상기 혼합물에 DBU(27 ㎕, 0.18 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 80분 동안 교반하고, 그 후 천천히 실온으로 가온하면서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 5 % KHSO4로 세척하고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트= 4:1)로 정제하여 오일 형태의 화합물(It)(31 mg, 59 %)를 얻었다.
공정(ii)
실온에서 클로로포름(0.4 mL) 중의 화합물(It)(31 mg, 0.070 mmol)의 용액에 4 mol/L의 HCl/1,4-디옥산(0.5 mL)을 첨가하고, 상기 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 디에틸 에테르를 추가하고 기울여 따르기 법으로 상청액을 제거함으로써 농축된 잔여물을 정제하여 백색 분말 형태의 표제 화합물(IIt)(24 mg, 90 %)를 얻었다.
Figure pct00423
실시예 331~339:
표 15에 나타낸 실시예 331~339의 화합물들을 실시예 20~40과 동일한 방식으로 제조하였고, 단 참조예 27~30에서 얻은 화합물 및 상응하는 브롬화벤질 또는 염화벤질을 사용하였다.
Figure pct00424

실시예
Z
X
Y
벤질화 방법
Obs MS[M+1]
331 1-Me H H B 328.6
332 1-Me 3'-Cl H B 362.5
333 1-Me 2'-F 5'-F C 364.5
334 2-Me H H B 328.3
335 2-Me 3'-Cl H B 362.2
336 3-Me H H B 328.3
337 3-Me 3'-Cl H B 362.5
338 4-Me H H B 328.6
339 4-Me 3'-Cl H B 362.5
실시예 340
1-[5-(벤질옥시)-1-(3,4-디히드로-2H-크로멘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00425
공정(i)
화합물(IIu)를 참조예 42와 동일한 방식으로 제조하였고, 단 크로만-2-일메틸 알코올(Iu)을 사용하였다.
공정(ii)~(iv)
원하는 화합물(Vu)를 실시예 198의 공정(ii)~(iv)과 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00426
실시예 341
1-{5-[(3-클로로벤질)옥시]-1-(3,4-디히드로-2H-크로멘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00427
상기 표제 화합물을 실시예 340과 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00428
실시예 342
N-({1-(시클로헥실메틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}메틸)시클로프로란아민
Figure pct00429
상기 표제 화합물(39 mg, 52 %)을 참조예 36의 공정(i)~(iv)과 동일한 방식으로 제조하였고, 단 참조예 36의 공정(iii)의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 대신하여 리튬 보로하이드라이드를 사용하였다.
Figure pct00430
하기 실시예 343~346의 화합물들을 실시예 342와 동일한 방식으로 제조하였다.
실시예 343
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N,N-디메틸메탄아민
Figure pct00431
Figure pct00432
실시예 344
N-({1-(시클로헥실메틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}메틸)에탄아민
Figure pct00433
Figure pct00434
실시예 345
N-({1-(시클로헥실메틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}메틸)프로판-1-아민
Figure pct00435
Figure pct00436
실시예 346
N-({1-(시클로헥실메틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}메틸)프로판-2-아민
Figure pct00437
Figure pct00438
실시예 347
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00439
공정(i)~(iii)
0℃에서 디클로로메탄(3 mL) 중의 실시예 1의 공정(i)~(iii)과 동일한 방식으로 제조된 화합물(Iw)(190 mg, 0.59 mmol)와 트리에틸아민(164 ㎕, 1.2 mmol)의 용액에 염화메탄술포닐(68 ㎕, 0.88 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 25분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 추가로 염화메탄술포닐(9 ㎕, 0.12 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층들을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 용매를 증발시켜 농축된 잔여물을 얻었고, 이것을 추후 정제 없이 다음 공정에 사용하였다. 잔여물을 DMF(1.2 mL)에 용해시키고, 실온에서 상기 용액에 소듐 아자이드(77 mg, 1.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물(5 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 톨루엔으로 추출한 후, 혼합된 유기층들을 물로 세척하고, 감압 하에 용매를 증발시켜 화합물(IIw)의 미정제 생성물(186 mg)을 얻었다.
화합물(IIw)를 테트라히드로퓨란(3 mL)에 용해시키고, 실온에서 상기 용액에 트리페닐포스핀(186 mg, 0.71 mmol)과 물(0.6 mL)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올= 99:1 ---> 10:1)로 정제하여 화합물(IIIw)의 유리 염기(61 mg)를 얻었다. 상기 생성물을 클로로포름(0.4 mL)에 용해시키고, 상기 용액에 4 mol/L의 HCl/1,4-디옥산(0.4 mL)을 첨가하였다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 농축된 잔여물에 디에틸 에테르를 첨가하였다. 생성된 석출물을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르(10 mL)로 세척한 후, 감압 하에 건조하여 밝은 갈색 고체 형태의 표제 화합물(IIIw)(70 mg, 33 %)을 얻었다.
Figure pct00440
실시예 348
1-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00441
상기 표제 화합물을 실시예 347과 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00442
실시예 349
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[디플루오로(페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00443
공정(i)
아세톤니트릴(2 mL) 중의 참조예 4에 제조한 화합물(Ix)(100 mg, 0.31 mmol)과 탄산세슘(151 mg, 0.46 mmol)의 용액에 아세톤니트릴(1 mL) 중의 Synthetic Communications. 1999, 855-862.에 개시된 방법에 따라 제조한 화합물(IIx)(96 mg, 0.46 mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 반응 용액을 50℃에서 1일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 염을 여과 제거하고, 여과물을 농축한 후, 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트= 94:6 ---> 73:27)로 정제하여 황색 오일 형태의 화합물(IIIx)(49 mg, 36 %)를 얻었다.
공정(ii)
실온에서 클로로포름(1 mL) 중의 화합물(IIIx)(47 mg, 0.11 mmol)의 용액에 4 mol/L의 HCl/1,4-디옥산(1 mL)을 첨가하고, 상기 반응 용액을 30분 동안 교반하였다. 감압 하에 상기 용액을 농축시킨 후 황색 오일 형태의 표제 화합물(IVx)(43 mg, 정량적)를 얻었다.
Figure pct00444
실시예 350
1-{5-[1-(3-클로로페닐)에톡시]-1-(시클로헥실메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00445
공정(i)
참조예 4에서 제조한 화합물을 사용함으로써, 실시예 20~40의 일반적인 제조방법들과 동일한 방식으로 옅은 황색 오일 형태의 표제화합물(55 mg, 45 %)을 제조하였다. 벤질화 공정을 실시예 20~40의 일반적인 제조방법으로 기술된 방법 B로 실행하였다.
Figure pct00446
실시예 351
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-4-플루오로-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00447
공정(i)
실온에서 아세톤니트릴(3 mL) 중의 참조예 4에서 제조한 화합물(Iy)(500 mg, 1.6 mmol)와 탄산세슘(756 mg, 2.3 mmol)의 용액에 아세토니트릴(2 mL) 중의 2,5-디플루오로벤질브로마이드(377 mg, 2.3 mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 염을 여과 제거하고, 여과물을 농축한 후 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 ---> n-헥산:에틸 아세테이트= 80:20)로 정제하여 옅은 황색 오일 형태의 화합물(IIy)(518 mg, 74 %)를 얻었다.
공정(ii)
얼음 냉각 하에, 디메틸포름아미드(5 mL) 중의 화합물(IIy)(40 mg, 0.089 mmol)의 용액에 물(0.5 mL) 중의 Selectfluor(상표)(38 mg, 0.11 mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 얼음 온도에서 1시간 동안 교반한 후 천천히 실온으로 가온하면서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에 물(20 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 혼합된 유기층들을 무수 MgSO4로 건조하고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트= 96:4 ---> 75:25)로 정제하여 무색 오일 형태의 화합물(IIIy)(19 mg, 44 %)를 얻었다.
공정(iii)
실온에서 클로로포름(0.5 mL) 중의 화합물(IIIy)(19 mg, 0.040 mmol)의 용액에 4 mol/L의 HCl/1,4-디옥산(1 mL)을 첨가하고, 상기 반응 용액을 30분 동안 교반하였다. 감압 하에 상기 용액을 농축시켜 백색 고체 형태의 표제 화합물(17 mg, 정량적)을 얻었다.
Figure pct00448
실시예 352
1-{4-클로로-1-(시클로헥실메틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)-옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00449
공정(i)
얼음 냉각 하에서, DMF(0.5 mL) 중의 실시예 351의 공정(i)에서 얻은 화합물(IIy)(40 mg, 0.089 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드(14 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 얼음 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 천천히 실온으로 가온하면서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에 물(20 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 혼합된 유기층들을 무수 MgSO4로 건조하고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 ---> n-헥산:에틸 아세테이트= 83:17)로 정제하여 무색 오일 형태의 화합물(IIz)(33 mg, 76 %)를 얻었다.
공정(ii)
실온에서 클로로포름(0.5 mL) 중의 화합물(IIz)(33 mg, 0.067 mmol)의 용액에 4 mol/L의 HCl/1,4-디옥산(1 mL)을 첨가하고, 상기 반응 용액을 30분 동안 교반하였다. 감압 하에 용액을 농축시켜 무색 오일 형태의 표제 화합물(IIIz)(28 mg, 정량적)를 얻었다.
Figure pct00450
실시예 353
1-{4-브로모-1-(시클로헥실메틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00451
공정(i)
얼음 냉각 하에서, DMF(4 mL) 중의 화합물(IIy)(400 mg, 0.89 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(174 mg, 0.98 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하면서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에 물(40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 혼합된 유기층들을 무수 MgSO4로 건조하고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 ---> n-헥산:에틸 아세테이트= 83:17)로 정제하여 무색 오일 형태의 화합물(IIaa)(333 mg, 71 %)를 얻었다.
공정(ii)
실온에서 클로로포름(0.5 mL) 중의 화합물(IIaa)(25 mg, 0.047 mmol)의 용액에 4 mol/L의 HCl/1,4-디옥산(1 mL)을 첨가하고, 상기 반응 용액을 30분 동안 교반하였다. 감압 하에 상기 용액을 농축시켜, 무색 오일 형태의 표제 화합물(IIIaa)(23 mg, 정량적)를 얻었다.
Figure pct00452
실시예 354
1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-4-메틸-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00453
공정(i)
실온에서 테트라히드로퓨란(1 mL) 중의 실시예 353의 공정(i)에서 제조한 화합물(IIaa)(50 mg, 0.095 mmol)와 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)(9.7 mg, 0.019 mmol)의 용액에 염화메틸아연(2.0 mol/L의 테트라히드로퓨란에서, 62 ㎕, 0.12 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 물과 포화 수성 NH4Cl(10 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층들을 무수 MgSO4로 건조하고, 감압 하에 용매를 증발시키고, 농축된 잔여물을 역상 액체 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 형태의 화합물(IIbb)(23 mg, 51 %)를 얻었다. 역상 크로마토그래피의 조건은 실시예 20~40에 개시된 조건들과 동일하였다.
공정(ii)
실온에서 클로로포름(0.5 mL) 중의 화합물(IIbb)(23 mg, 0.049 mmol)의 용액에 4 mol/L의 HCl/1,4-디옥산(1 mL)을 첨가하고, 상기 반응 용액을 30분 동안 교반하였다. 감압 하에 상기 용액을 농축시켜 백색 고체 형태의 표제 화합물(IIIbb)(19 mg, 97 %)를 얻었다.
Figure pct00454
실시예 355
1-[1-벤질-5-(벤질설파닐)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸-메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00455
공정(i)~(ii)
톨루엔(2 mL) 중의 참조예 36에서 제조한 화합물(VIIIb)(100 mg, 0.32 mmol)와 로손 시약[즉, 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디설파이드](127 mg, 0.32 mmol)의 용액을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액에 브롬화벤질(56 ㎕, 0.47 mmol)과 K2CO3(131 mg, 0.95 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염을 여과 제거한 후, 여과물을 농축시켜 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트= 4:1)로 정제하여 화합물(IIIcc)(40 mg, 30 %)를 얻었다.
공정(iii)
실온에서 클로로포름(0.5 mL) 중의 화합물(IIIcc)(20 mg, 0.047 mmol)의 용액에 4 mol/L의 HCl/1,4-디옥산(1 mL)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 디에틸 에테르를 첨가하고 기울여 따르기 법으로 상청액을 제거함으로써 농축된 잔여물을 정제하고, 감압 하에 생성된 고체를 건조시켜 백색 고체 형태의 표제 화합물(IVcc)(19 mg, 정량적)를 얻었다.
Figure pct00456
실시예 356
1-[5-(벤질설파닐)-1-(3-페닐프로필)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00457
상기 표제 화합물을 실시예 355와 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00458
실시예 357
N-벤질-1-(시클로헥실메틸)-3-[(메틸아미노)메틸]-1H-피라졸-5-아민 디히드로클로라이드
Figure pct00459
공정(i)
0℃에서 THF(170 mL) 중의 포타슘 tert-부톡사이드(9.90 g, 88 mmol)의 현탁액에 아세톤니트릴(3.62 g, 88 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 용액을 천천히 실온으로 가온하면서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 거기에 테트라히드로퓨란(50 mL) 중의 화합물(Idd)(13.8 g, 68 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하면서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 추가로 포타슘 tert-부톡사이드(2.28 g, 26 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 5 % 수성 KHSO4(300 mL)를 상기 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 감압 하에 용매를 농축시키고, 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일 형태의 화합물(IIdd)(10.2 g, 72 %)를 얻었다.
공정(ii)
실온에서 에탄올(10 mL) 중의 시클로헥실메틸 히드라진 디히드로클로라이드(948 mg, 4.7 mmol)와 K2CO3(1.43 g, 19.4 mmol)의 용액에 에탄올(15 mL) 중의 화합물(IIdd)(1.00 g, 4,7 mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 후 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 거기에 물을 첨가한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3와 염수로 세척하고, 그 후 무수 Na2SO4로 건조하였다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 옅은 황색 고체 형태의 화합물(IIIdd)(923 mg, 61 %)를 얻었다.
공정(iii)
실온에서 디클로로메탄(3 mL) 중의 화합물(IIIdd)(88 mg, 0.27 mmol)와 피리딘(65 mg, 0.82 mmol)의 용액에 염화벤조일(46 mg, 0.33 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5 % 수성 KHSO4, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일 형태의 화합물(IVdd)(105 mg, 90 %)를 얻었다.
공정(iv)
0℃에서 THF(3 mL) 중의 화합물(IVdd)(63 mg, 0.15 mmol)의 용액에 오란-디메틸 설파이드 복합체(0.59 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 용액을 70℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 거기에 메탄올을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 하에서 30분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 용매를 증발시키고, 농축된 잔여물에 5 % 수성 KHSO4를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층들을 포화 수성 NaHCO3과 염수로 차례로 세척하고, 그 후 무수 Na2SO4로 건조하였다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일 형태의 화합물(Vdd)(31 mg, 51 %)를 얻었다.
공정(v)
실온에서 클로로포름(0.5 mL) 중의 화합물(Vdd)(31 mg, 0.075 mmol)의 용액에 4 mol/L의 HCl/1,4-디옥산(1 mL)을 첨가하고, 상기 반응 용액을 실온에서 25분 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 적은 양의 디에틸 에테르를 첨가하여 기울여 따르기 법으로 상청액을 제거함으로써 농축된 잔여물을 정제하여 백색 분말 형태의 표제 화합물(VIdd)(30 mg, 정량적)를 얻었다.
Figure pct00460
실시예 358
N-벤질-1-(시클로헥실메틸)-N-메틸-3-[(메틸아미노)메틸]-1H-피라졸-5-아민 디히드로클로라이드
Figure pct00461
공정(i)
실온에서 DMF(1 mL) 중의 실시예 357의 공정(iv)에서 제조한 화합물 (Vdd)(47 mg, 0.11 mmol)의 용액에 수소화나트륨(60 % 오일성 현탁액, 6.8 mg, 0.17 mmol)과 요오드화메틸(24 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용액에 5 % 수성 KHSO4를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층들을 물과 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일 형태의 화합물(Iee)(41 mg, 86 %)를 얻었다.
공정(ii)
실온에서 클로로포름(0.5 mL) 중의 화합물(Iee)(41 mg, 0.097 mmol)의 용액에 4 mol/L의 HCl/1,4-디옥산(1 mL)을 첨가하고, 상기 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 증발시켜 무색 오일 형태의 표제 화합물(IIee)(44 mg, 정량적)를 얻었다.
Figure pct00462
실시예 359~368:
표 16에 나타낸 실시예 359~368의 화합물들을 실시예 198과 동일한 방식으로 제조하였고, 단 상응하는 염화벤질 또는 브롬화벤질을 사용하였다.
Figure pct00463

실시예
X
Y
Obs MS[M+1]
359 H 4'-Et 336.4
360 H 4'-i-Pr 350.4
361 H 4'-t-Bu 364.5
362 H 2'-F,4'-Me 340.4
363 H 4'-CHF2O 374.3
364 2,5-F 4'-Et 372.3
365 2,5-F 4'-i-Pr 386.3
366 2,5-F 4'-t-Bu 400.3
367 2,5-F 2'-F,4'-Me 376.5
368 2,5-F 4'-CHF2O 410.4
실시예 369~402:
표 17에 나타낸 실시예 369~402의 화합물들을 실시예 20~40과 동일한 방식으로 제조하였고, 단 참조예 20, 21, 22, 24 및 78의 화합물들 및 상응하는 염화벤질 또는 브롬화벤질을 사용하였다.
Figure pct00464

실시예
R
X
Y
Z
염
Obs MS [M+1]
369 a 4-F H H TFA 염 292.3
370 a 2-F 4-F H 유리 염기 310.5
371 a 2-Cl 4-F H 유리 염기 326.4
372 a 2-Me 4-F H 유리 염기 306.5
373 a 2-F 5-Me H 유리 염기 306.5
374 a 2-F 4-F 5-F 염산염 328.6
375 b 4-F H H TFA 염 306.5
376 b 2-F 4-F H 유리 염기 324.6
377 b 2-Cl 4-F H 유리 염기 340.4
378 b 2-Me 4-F H TFA 염 320.4
379 b 2-F 5-Me H 유리 염기 320.4
380 b 2-F 4-F 5-F 염산염 342.2
381 c 2-F H H 염산염 306.4
382 c 3-F H H 염산염 306.4
383 c 4-F H H 유리 염기 306.4
384 c 2-Cl H H 유리 염기 322.4
385 c 2-Me H H 유리 염기 302.5
386 c 3-Me H H 유리 염기 302.5
387 c 4-Me H H 유리 염기 302.5
388 c 2-CN H H 유리 염기 313.5
389 c 2-F 4-F H 유리 염기 324.4
390 c 2-Cl 4-F H TFA 염 340.4
391 c 2-Me 4-F H 유리 염기 320.5
392 c 2-F 5-Me H 유리 염기 320.5
393 d 4-F H H TFA 염 320.4
394 d 2-F 4-F H TFA 염 338.4
395 d 2-Cl 4-F H TFA 염 354.6
396 e 4-F H H 염산염 334.5
397 e 2-F 4-F H 염산염 352.6
398 e 2-Cl 4-F H 염산염 368.1
399 e 2-Me 4-F H 염산염 348.6
400 e 2-F 5-F H 염산염 352.6
401 e 2-F 5-Me H 염산염 348.6
402 e 2-F 4-F 5-F 염산염 370.5
표 17에 나타낸 변수들 "a"~"e"는 하기 작용기들을 나타낸다:
Figure pct00465
실시예 375
1-{1-(2,2-디메틸프로필)-5-[(4-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 트리플루오로아세테이트
Figure pct00466
실시예 376
1-{5-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,2-디메틸프로필)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민
Figure pct00467
실시예 377
1-{5-[(2-클로로-4-플루오로벤질)옥시]-1-(2,2-디메틸프로필)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민
Figure pct00468
실시예 378
1-{1-(2,2-디메틸프로필)-5-[(4-플루오로-2-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 트리플루오로아세테이트
Figure pct00469
실시예 379
1-{1-(2,2-디메틸프로필)-5-[(2-플루오로-5-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민
Figure pct00470
실시예 380
1-{1-(2,2-디메틸프로필)-5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민
Figure pct00471
실시예 381
1-{5-[(2-플루오로벤질)옥시]-1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00472
실시예 382
1-{5-[(3-플루오로벤질)옥시]-1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00473
실시예 383
1-{5-[(4-플루오로벤질)옥시]-1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민
Figure pct00474
실시예 389
1-{5-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민
Figure pct00475
실시예 390
1-{5-[(2-클로로-4-플루오로벤질)옥시]-1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 트리플루오로아세테이트
Figure pct00476
실시예 391
1-{5-[(4-플루오로-2-메틸벤질)옥시]-1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민
Figure pct00477
실시예 392
1-{5-[(2-플루오로-5-메틸벤질)옥시]-1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민
Figure pct00478
실시예 403~406:
표 18에 나타낸 실시예 403~406의 화합물들을 실시예 20~40과 동일한 방식으로 제조하였고, 단 참조예 77의 화합물 및 상응하는 염화벤질 또는 브롬화벤질을 사용하였다.
Figure pct00479

실시예
X
Y
Z
염
Obs MS [M+1]
403 H H H TFA 염 304.0
404 2-F 5-F H TFA 염 339.9
405 2-F 5-Cl H TFA 염 356.0
406 2-F 4-F 5-F 유리 염기 358.0
실시예 407~426:
표 19에 나타낸 실시예 407~426의 화합물들을 실시예 20~40과 동일한 방식으로 제조하였고, 단 참조예 2, 3 및 74의 화합물들 및 상응하는 염화벤질 또는 브롬화벤질을 사용하였다.
Figure pct00480

실시예
R
X
Y
Z
염
Obs MS[M+1]
407 f 4-F H H TFA 염 289.9
408 f 2-F 4-F H TFA 염 307.9
409 f 2-Cl 4-F H TFA 염 323.9
410 f 2-Me 4-F H TFA 염 303.9
411 f 4-F 5-Me H TFA 염 304.0
412 f 2-F 4-F 5-F TFA 염 325.9
413 g 4-F H H 유리 염기 304.5
414 g 2-F 4-F H 염산염 322.7
415 g 2-Cl 4-F H 유리 염기 338.4
416 g 2-Me 4-F H 염산염 318.4
417 g 2-F 5-Me H 염산염 318.3
418 g 2-F 4-F 5-F TFA 염 340.4
419 h 4-F H H 유리 염기 304.4
420 h 2-F 4-F H 염산염 321.4
421 h 2-Cl 4-F H TFA 염 338.4
422 h 2-Me 4-F H TFA 염 318.4
423 h 2-F 5-F H 염산염 322.5
424 h 2-F 5-Cl H 염산염 338.4
425 h 2-F 5-Me H 염산염 318.4
426 h 2-F 4-F 5-F TFA 염 340.4
상기 표의 변수들 "f"~"h"는 하기 작용기들을 나타낸다:
Figure pct00481
실시예 423
Figure pct00482
실시예 424
Figure pct00483
실시예 425
Figure pct00484
실시예 426
Figure pct00485
실시예 427~434:
표 20에 나타낸 실시예 427~434의 화합물들을 실시예 20~40과 동일한 방식으로 제조하였고, 단 참조예 69와 70의 화합물들 및 상응하는 염화벤질 또는 브롬화벤질을 사용하였다.
Figure pct00486

실시예
n
X
Y
Obs MS [M+1]
427 1 2-Cl 4-F 382.3
428 1 2-F 5-F 366.3
429 1 2-F 4-Cl 382.3
430 2 H H 344.4
431 2 2-F 4-F 380.5
432 2 2-Cl 4-F 396.3
433 2 2-F 5-F 380.5
434 2 2-F 5-Cl 396.3
실시예 435
1-(2-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-3-[(메틸아미노)메틸]-1H-피라졸-1-일}에틸)시클로펜타놀 히드로클로라이드
Figure pct00487
공정(i)
실온에서 아세톤니트릴(1.2 mL) 중의 참조예 79의 화합물(IVmm)(100 mg, 0.30 mmol)과 탄산세슘(163 mg, 0.50 mmol)의 용액에 2-플루오로-5-클로로염화벤질 (70 ㎕, 0.44 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염을 여과 제거하고, 감압 하에 용매를 증발시키고, 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트= 1:2)로 정제하여 무색 오일 형태의 화합물(Irr)(53 mg, 37 %)를 얻었다.
공정(ii)
실온에서 클로로포름(0.4 mL) 중의 화합물(Irr)(21 mg, 0.044 mmol)의 용액에 4 N의 HCl-1,4-디옥산(0.6 mL)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 농축된 잔여물에 디에틸 에테르를 첨가하고, 석출물을 여과로 수집하고 감압 하에 건조하여, 밝은 갈색 고체 형태의 표제 화합물(IIrr)(16 mg, 87 %)를 얻었다.
Figure pct00488
실시예 436
1-(2-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-3-[(메틸아미노)메틸]-1H-피라졸-1-일}에틸)시클로펜타놀 히드로클로라이드
Figure pct00489
상기 화합물을 실시예 435와 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00490
실시예 437
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-[2-(1-메톡시시클로펜틸)에틸]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00491
공정(i)
실온에서 디메틸포름아미드(0.4 mL) 중의 실시예 435의 화합물(Irr)(38 mg, 0.079 mmol)의 용액에 수소화나트륨(55 % 현탁액, 12 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 상기 용액에 추가로 요오드화메틸(20 ㎕, 0.31 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 5 % 수성 KHSO4를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트= 1:2)로 정제하여 옅은 황색 오일 형태의 화합물(Iss)(26 mg, 66 %)를 얻었다.
공정(ii)
상기 표제 화합물(IIss)를 실시예 1의 공정(V)와 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00492
실시예 438
1-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-[2-(1-메톡시시클로펜틸)에틸]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00493
상기 화합물을 실시예 437과 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00494
실시예 439~449:
표 21에 나타낸 실시예 439~449의 화합물들을 실시예 20~40과 동일한 방식으로 제조하였고, 단 참조예 80~82의 화합물들 및 상응하는 염화벤질 또는 브롬화벤질을 사용하였다.
Figure pct00495

실시예
n
X
Y
Z
염
Obs MS[M+1]
439 1 H H H TFA 염 339.9
440 1 4-F H H TFA 염 358.0
441 1 2-F 5-F H TFA 염 392.0
442 1 2-F 5-Cl H TFA 염 376.0
443 1 2-F 4-F 5-F 염산염 394.0
444 2 2-F 5-Cl H 염산염 406.0
445 3 H H H 염산염 368.2
446 3 4-F H H 염산염 386.4
447 3 2-F 5-F H 염산염 404.6
448 3 2-F 5-Cl H 염산염 420.2
449 3 2-F 4-F 5-F 염산염 422.3
실시예 439
1-[5-(벤질옥시)-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸}-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민 트리플루오로아세테이트
Figure pct00496
실시예 440
1-(5-[(4-플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸}-1H-피라졸-3-일)-N-메틸메탄아민 트리플루오로아세테이트
Figure pct00497
실시예 441
1-(5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸}-1H-피라졸-3-일)-N-메틸메탄아민 트리플루오로아세테이트
Figure pct00498
실시예 442
1-(5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸}-1H-피라졸-3-일)-N-메틸메탄아민 트리플루오로아세테이트
Figure pct00499
실시예 443
N-메틸-1-(5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸}-1H-피라졸-3-일)메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00500
실시예 444
N-메틸-1-(5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로부틸]메틸}-1H-피라졸-3-일)메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00501
실시예 445
1-[5-(벤질옥시)-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸]메틸}-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00502
실시예 446
1-(5-[(4-플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸]메틸}-1H-피라졸-3-일)-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00503
실시예 447
1-(5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸]메틸}-1H-피라졸-3-일)-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00504
실시예 448
1-(5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸]메틸}-1H-피라졸-3-일)-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00505
실시예 449
N-메틸-1-(5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸]메틸}-1H-피라졸-3-일)메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00506
실시예 450~453:
표 22에 나타낸 실시예 450~453의 화합물들을 실시예 20~40과 동일한 방식으로 제조하였고, 단 참조예 11의 화합물 및 상응하는 염화벤질 또는 브롬화벤질을 사용하였다.

Figure pct00507

실시예
X
Y
Z
Obs MS [M+1]
450 2-F 4-F H 378.6
451 2-F 5-F H 378.7
452 2-F 5-Cl H 394.2
453 2-F 4-F 5-F 396.3
실시예 450
1-{5-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2-옥사바이시클로[2.2.2]oct-3-일메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민
Figure pct00508
실시예 451
1-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-(2-옥사바이시클로[2.2.2]oct-3-일메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00509
실시예 452
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(2-옥사바이시클로[2.2.2]-oct-3-일메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00510
실시예 453
N-메틸-1-{1-(2-옥사바이시클로[2.2.2]oct-3-일메틸)-5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00511
실시예 454~469:
표 23에 나타낸 실시예 454~469의 화합물들을 실시예 20~40과 동일한 방식으로 제조하였고, 단 참조예 33, 83 및 84의 화합물들 및 상응하는 염화벤질 또는 브롬화벤질을 사용하였다.
Figure pct00512

실시예
R
X
Y
Z
염
Obs MS[M+1]
454 c 2-Cl H H 염산염 336.7
455 c 2-Me H H 염산염 316.5
456 c 3-F H H 염산염 320.5
457 c 2-F 5-F H 염산염 338.4
458 c 2-Me 5-F H 유리 염기 334.6
459 c 2-F 5-MeO H 염산염 350.8
460 c 2-F 4-F 5-F 염산염 356.3
461 j 2-F 5-F H 염산염 352.7
462 j 2-F 5-Cl H 염산염 368.1
463 j 2-F 5-MeO H 염산염 364.6
464 j 2-F 4-F 5-F 염산염 370.4
465 k 2-F 4-F H 염산염 364.5
466 k 2-F 5-Cl H 염산염 380.4
467 k 2-Me 5-F H 염산염 360.5
468 k 2-MeO 5-F H 유리 염기 376.6
469 k 2-F 4-F 5-F 염산염 382.4
표 23의 변수 "c"는 표 17에 정의된 바와 같고, 표 23의 변수 "j"와 "k"는 하기의 작용기들을 나타낸다:
Figure pct00513
실시예 470
(-)-1-{1-(1-시클로헥실에틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민
실시예 471
(+)-1-{1-(1-시클로헥실에틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민
Figure pct00514
상기 식에서 **는 비대칭 탄소이고, 그것을 함유하는 화합물은 광학 활성 물질을 의미한다.
실시예 303의 화합물(Itt)를 하기 조건 하에서 액체 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물(IItt)를 더 짧은 체류시간(retention time)에 용출하고, 그 후 화합물(IIItt)를 나중에 용출하여, 둘 다 밝은 갈색 오일을 얻었다. 액체 컬럼 크로마토그래피의 조건은 하기와 같다:
컬럼; CHIRALCEL (상표) OZ-H 5 cm I.D. x 25 cm
이동상; 아세톤니트릴:디이소프로필아민 = 100:0.1 (v/v)
흐름 속도; 47 mL/분
온도; 30℃
검출된 UV 파장; 268 nm
화합물(IItt):
Figure pct00515
고유회전도; [α]D26-17.3 (c. 1.47, CHCl3)
화합물(IIItt):
고유회전도; [α]D26+19.2 (c. 1.03, CHCl3)
실시예 472
(-)-1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(1-시클로헥실에틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민
실시예 473
(+)-1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(1-시클로헥실에틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민
Figure pct00516
상기 식에서 **는 앞서 정의된 바와 같다.
실시예 304의 화합물(Iuu)는 하기 조건 하에서 액체 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물(IIuu)을 더 짧은 체류시간에 용출하고, 그 후 화합물(IIIuu)를 추후에 용출하여, 둘 다 밝은 갈색 오일을 얻었다. 액체 컬럼 크로마토그래피의 조건들은 하기와 같다:
컬럼; CHIRALCEL (상표) OZ-H, 5 cm I.D. x 25 cm
이동상; 아세톤니트릴:디이소프로필아민 = 100:0.1 (v/v)
흐름 속도; 47 mL/분
온도; 25℃
검출된 UV 파장; 272 nm
화합물(IIuu):
Figure pct00517
고유회전도; [α]D26-13.1 (c. 1.13, CHCl3)
화합물 (IIIuu):
고유회전도; [α]D26+11.6 (c. 2.04, CHCl3)
실시예 474
(-)-1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00518
상기 식에서 **는 앞서 정의된 바와 같다.
공정(i)
실시예 92~114와 동일한 방식으로 제조한 화합물(Iww)을 액체 컬럼 크로마토그래피로 제조하였다. 화합물(IIww)을 더 짧은 체류시간에 용출하고, 그 후 화합물(IIIww)를 추후에 용출하여, 둘 다 밝은 갈색 오일을 얻었다. 액체 컬럼 크로마토그래피의 조건들은 하기와 같다:
컬럼; CHIRALCEL (상표) OZ-H, 5 cm I.D. x 25 cm
이동상; 아세톤니트릴
흐름 속도; 47 mL/분
온도; 40℃
검출된 UV 파장; 271 nm
화합물(IIww):
고유회전도; [α]D26-5.0 (c. 1.04, CHCl3)
화합물(IIIww):
고유회전도; [α]D26+3.7 (c. 1.07, CHCl3)
공정(ii)
화합물(IVww)를 실시예 1의 공정(V)와 동일한 방식으로 제조하였고, 단 화합물(IIww)를 사용하였다.
Figure pct00519
고유회전도; [α]D26-6.6 (c. 1.21, CHCl3)
실시예 475
(+)-1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00520
상기 식에서 **은 앞서 정의된 바와 같다.
화합물(Vww)을 실시예 1의 공정(V)와 동일한 방식으로 제조하였고, 단 화합물(IIIww)을 사용하였다.
Figure pct00521
고유회전도; [α]D26+6.0 (c. 1.14, CHCl3)
실시예 476
(-)-1-{1-(2-시클로펜틸에틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸에탄아민
실시예 477
(+)-1-{1-(2-시클로펜틸에틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸에탄아민
Figure pct00522
상기 식에서 **는 앞서 정의된 바와 같다.
실시예 315의 화합물(Ixx)의 유리 형태를 하기 조건 하에서 액체 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물(IIxx)를 더 짧은 체류시간에 용출하고, 그 후 화합물(IIIxx)를 추후에 용출하여, 둘 다 밝은 갈색 오일을 얻었다. 액체 컬럼 크로마토그래피의 조건들은 하기와 같다:
컬럼; CHIRALPAK (상표) AY-H, 5 cm I.D. x 25 cm
이동상; n-헥산:에탄올:디에틸아민 = 95:5:0.1 (v/v)
흐름 속도; 47 mL/분
온도; 40℃
검출된 UV 파장; 268nm
화합물(IIxx):
Figure pct00523
고유회전도; [α]D26-25.4 (c. 1.42, CHCl3)
화합물(IIIxx):
고유회전도; [α]D26+25.0 (c. 1.60, CHCl3)
실시예 478
1-{1-(3-메틸부틸)-5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00524
상기 표제 화합물을 실시예 347과 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00525
실시예 479
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(4-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}메탄아민
Figure pct00526
공정(i)
실온에서 테트라히드로퓨란(5 mL) 중의 실시예 1의 공정(i)~(iii)과 동일한 방식으로 제조한 화합물(Iyy)(300 mg, 0.99 mmol), 트리페닐포스핀(310 mg, 1.2 mmol) 및 프탈이미드(160 mg, 1.1 mmol)의 용액에 디이소프로필아조디카복실레이트(248 ㎕, 1.2 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트= 3:1)로 정제하여 화합물(IIyy)(550 mg)를 얻었다.
공정(ii)
화합물(IIyy)(550 mg, 0.99 mmol에 해당)에 메틸아민(40 % 메탄올 중, 5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 농축된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올= 10:1)로 정제하여 밝은 갈색 오일 형태의 화합물(IIIyy)(두 공정에서 156 mg, 52 %)를 얻었다.
Figure pct00527
실시예 480
1-{5-[(4-플루오로벤질)옥시]-1-(3-플루오로-3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00528
공정(i)~(ii)
수조에서 냉각시키면서, 디클로로메탄(96 mL) 중의 3-메틸-1,3-부탄디올(2.5 g, 24 mmol)과 4-N,N-디메틸아미노피리딘(3.08 g, 25 mmol)의 용액에 디클로로메탄(32 mL) 중의 염화 p-톨루엔 술포닐(4.80 g, 25 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 추가로 트리에틸아민(3.3 mL, 24 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 100분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)과 클로로포름(30 mL)으로 분할하였다. 유기층을 물(50 mL X2)과 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 감압 하에 유기 용매를 증발시켜 화합물(Iddd)의 미정제 생성물(6.43 g)을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 공정에 사용하였다.
생성된 화합물(Iddd), 디-tert-부틸 히드라진디카복실레이트(5.57 g, 24 mmol)와 탄산세슘(9.38 g, 29 mmol)을 디메틸포름아미드(24 mL)에 용해시키고, 상기 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 염을 여과 제거하고, 여과물에 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하고, 생성물을 물(40 mL)로 세척하였다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트= 1:1)로 정제하여 무색 오일 형태의 화합물(IIddd)(3.40 g, 44 %)를 얻었다.
공정(iii)~(iv)
메탄올(11 mL) 중의 화합물(IIddd)(3.40 g, 10.7 mmol)의 용액에 농축 HCl(5.3 mL)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에 메탄올을 증발시키고, 농축된 잔여물에 톨루엔을 첨가하고, 감압 하에 용매를 증발시켜(X3) 화합물(IIIddd)의 미정제 생성물(700 mg)을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 공정에 사용하였다.
생성된 화합물(IIIddd)와 트리에틸아민(1.2 mL, 8.7 mmol)을 에탄올(7.3 mL)에 용해시키고, 상기 혼합물을 45℃에서 교반하였다. 혼합물에 추가로 에탄올(2 mL) 중의 참조예 1의 화합물(IIa)(863 mg, 3.3 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 거기에 5 % 수성 KHSO4를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 감압 하에 용매를 증발시키고, 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트= 1:2 ---> 에틸 아세테이트 --->클로로포름:메탄올= 10:1)로 정제하여 옅은 황색 고체 형태의 화합물(IVddd)(474 mg, 45 %)를 얻었다.
공정(V)
옅은 황색 오일 형태의 화합물(Vddd)를 실시예 20~40과 동일한 방식으로 제조하였고, 단 화합물(IVddd) 및 4-플루오로염화벤질을 사용하였다.
공정(vi)
얼음 온도에서 디클로로메탄(0.7 mL) 중의 화합물(Vddd)(58 mg, 0.14 mmol) 및 DBU(62 ㎕, 0.41 mmol)의 용액에 XtalFluor-E(상표)(79 mg, 0.35 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 얼음 온도에서 20분 동안 교반하고, 그 후 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 농축된 잔여물을 PTLC(n-헥산:에틸 아세테이트= 1:1)로 정제하여 무색 오일 형태의 화합물(VIddd)(17 mg, 29 %)를 얻었다.
공정(vii)
화합물(VIIddd)를 실시예 1의 공정(V)와 동일한 방식으로 제조하였고, 단 화합물(VIddd)를 사용하였다.
Figure pct00529
실시예 481~483:
실시예 481~483의 화합물들을 실시예 480과 동일한 방식으로 제조하였다.
실시예 481
1-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-(3-플루오로-3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00530
Figure pct00531
실시예 482
1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(3-플루오로-3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00532
Figure pct00533
실시예 483
1-{1-(3-플루오로-3-메틸부틸)-5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00534
Figure pct00535
실시예 484
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 모노포스페이트
Figure pct00536
공정(i)
실온에서 디메틸포름아미드(192 g) 중의 참조예 85의 화합물(Izz)(48.0 g, 200 mmol)와 K2CO3(41.8 g, 300 mmol)의 용액에 2,5-디플루오로염화벤질(36.0 g, 220 mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반하였다. 생성된 염을 여과 제거하고, 디메틸포름아미드(48 g)로 세척하였다. 35℃에서 1시간에 걸쳐, 생성된 여과물(총 293 g) 중 73.3 g(즉, 1/4의 양)에 물(180 g)을 적가하고, 상기 혼합물을 동일 조건에서 1시간 동안 교반한 후, 15℃로 냉각시키면서 1시간 동안 교반하였다. 석출물을 여과로 수집하고, 디메틸포름아미드(8.4 g)와 물(25 g)의 혼합 용매로 세척하고, 추가로 2-프로판올(15.6 g X2)로 세척하고, 그리고 감압 하에 건조하여 화합물(IIzz)(16.6 g, 90 %)를 얻었다.
공정 (ii)
35~45℃에서 15분에 걸쳐 테트라히드로퓨란(175 g) 중의 화합물(IIzz)(35.0 g, 100 mmol)와 소듐 보로하이드라이드(7.99 g, 210 mmol)의 현탁액에 메탄올(30.8 g)을 적가하고, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 거기에 톨루엔(262.5 g)을 첨가하였다. 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 15분에 걸쳐 혼합물에 3.6 % HCl(262.5 g)을 적가하였다. 유기층을 물(262.5 g X2)로 세척하고 감압 하에 농축시켜 화합물(Iw)의 미정제 생성물(32.1 g)을 얻었다.
공정(iii)~(iv)
온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 테트라히드로퓨란(45.5 g) 중의 화합물(Iw)(5.00 g, 15.5 mmol)와 트리에틸아민(2.35 g, 23 mmol)의 용액에 염화메탄술포닐(2.13 g, 18.6 mmol)을 적가하고, 상기 반응 혼합물을 약 5℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 후 천천히 실온으로 가온하였다. 석출물을 여과 제거하여 화합물(IIIzz)의 용액을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 공정에 사용하였다.
얼음 온도에서 30분에 걸쳐 40 % 메틸아민 메탄올 용액(36 g)에 화합물(IIIzz)의 용액을 적가하고, 상기 반응 혼합물을 동일 조건에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 톨루엔(50 g)과 물(40)을 첨가하고, 상기 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 감압 하에 유기층을 농축시켰다. 농축된 잔여물(5.09 g)에 2-프로판올(39 g)과 인산(75 %, 2.10 g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃로 가열하고, 상기 고체를 용해시켜, 용액을 60~65℃에서 교반하였다. 고체를 석출한 후, 생성물을 60~65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 6시간에 걸쳐 용액을 3℃로 냉각시키고, 3℃에서 7시간 동안 교반하였다. 생성된 석출물을 여과로 수집하고, 차가운 2-프로판올(5 g)로 세척하고, 감압 하에 건조하여 백색 결정질 고체 형태의 표제 화합물(IVzz)(4.81 g, 72 %)를 얻었다.
Figure pct00537
실시예 485
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 모노포스페이트
Figure pct00538
얼음 냉각 하에서, 테트라히드로퓨란(28 g) 중의 실시예 480의 화합물(Iw)(7.00 g, 21.7 mmol)와 트리에틸아민(2.64 g, 36.0 mmol)의 용액에 염화메탄술포닐(2.99 g, 26.1 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 약 5℃에서 1시간 동안 교반하고, 테트라히드로퓨란(8.4 g)으로 희석하고, 천천히 실온으로 가온하였다. 석출물을 여과 제거하고, 여과물을 추가 정제 없이 다음 공정에 사용하였다. 실온에서 15분에 걸쳐 테트라히드로퓨란(28 g) 중의 포타슘 t-부톡사이드(4.39 g, 39.1 mmol)의 현탁액에 N-Boc-메틸아민(5.70 g, 43.5 mmol)을 적가하였다. 내부 온도를 15℃으로 유지하면서 40분에 걸쳐, 상기 용액에 앞서 얻은 여과물을 적가하고, 상기 반응 혼합물을 15℃ 미만에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 실온에서 5분에 걸쳐 상기 혼합물에 농축 HCl(36 %, 21 g)을 적가하고, 혼합된 용액을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 27 % 수성 NaOH(11.9 g)와 톨루엔(17.5 g)으로 분할하였다. 유기층을 물(31.5 g)로 세척하고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 농축된 잔여물(7.86 g)에 톨루엔을 첨가하여 총 중량을 32.5 g으로 조절하였다. 상기 혼합물에 추가로 2-프로판올(63 g)을 첨가하였다. 혼합된 용액을 50℃로 가열하고, 50℃에서 3분에 걸쳐 상기 용액에 2-프로판올(9.10 g) 중의 인산(85 %, 2.58 g)의 용액을 적가하였다(총 중량 중에 1.17 g). 50℃에서 혼합물에 표제 화합물(40 mg)의 종자 결정을 첨가하고, 거기에 1시간에 걸쳐 상기 용액의 남은 10.52 g을 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하고, 시간당 20℃의 속도로 냉각시켜 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 석출물을 여과로 수집하고, 차가운 톨루엔(4 g)과 2-프로판올(12 g)의 혼합 용액으로 2회 세척하고, 감압 하에 건조하여 백색 분말 형태의 표제 화합물(IVzz)(7.76 g, 83 %)를 얻었다.
실시예 486
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00539
디메틸포름아미드(1081 mL) 중의 참조예 1의 화합물(IIIa)(108 g, 349 mmol)과 탄산세슘(171 g, 524 mmol)의 혼합물의 용액에 디메틸포름아미드(81 mL) 중의 2,5-디플루오로염화벤질(68.1 g, 419 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 얼음 냉각하면서 거기에 물(1729 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물에 추가로 톨루엔(2579 mL)을 첨가하였다. 유기층을 물(562 mL)로 세척하고, 감압 하에 톨루엔을 증발시켜 농축된 잔여물(146 g)을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 공정에 사용하였다. 잔여물(146 g)을 메탄올(394 mL)에 용해시키고, 50℃에서 상기 용액에 농축 HCl(36 %, 120 g)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 용매를 증발시켜, 농축된 잔여물에 2-프로판올(394 mL)을 첨가하고, 감압 하에 용매를 증발시켜(X3) 밝은 갈색 고체 형태의 농축된 잔여물(182 g)을 얻었다. 잔여물에 2-프로판올(591 mL)을 첨가하였다. 상기 고체를 용해시킨 후, 실온에서 1시간에 걸쳐 상기 용액에 n-헥산(1183 mL)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 후 3시간 동안 얼음 냉각하면서 교반하였다. 석출물을 여과로 수집하고, 차가운 2-프로판올(31 mL)과 차가운 n-헥산(92 mL)의 혼합 용액으로 세척하고, 감압 하에 건조하여 백색 결정질 고체 형태의 표제 화합물(IVzz')(68.7 g, 53 %)를 얻었다.
실시예 487
1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 모노시트레이트
Figure pct00540
실온에서 디메틸포름아미드(27 mL) 중의 참조예 1의 화합물(IIIa)(10 g, 32 mmol)와 탄산세슘(15.8 g, 48.5 mmol)의 혼합물의 용액에 디메틸포름아미드(5 mL) 중의 2,5-디플루오로염화벤질(6.31 g, 38.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 상기 혼합물에 물(64 mL)과 추가로 톨루엔(96 mL)을 첨가하였다. 유기층을 물(32 mL)로 세척하고, 감압 하에 톨루엔을 증발시키고, 거기에 메탄올(20 mL)을 첨가하고, 감압 하에 용매를 증발시켜(X3) 갈색 오일 형태의 화합물(Iaaa)의 미정제 생성물(14.8 g)을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 공정에 사용하였다.
생성된 화합물(Iaaa)를 메탄올(32 mL)에 용해시키고, 50℃에서 상기 용액에 농축 HCl(36 %, 9.8 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 용매를 증발시키고, 혼합물을 20 % 수성 탄산수소칼륨(25 mL)과 톨루엔(80 mL)으로 분할하였다. 유기층을 물(20 mL)로 세척하고, 감압 하에 용매를 증발시키고, 거기에 2-프로판올(20 mL)을 첨가하고, 감압 하에 용매를 증발시켜(X2) 화합물의 유리 염기(14.5 g)를 얻었다. 상기 화합물(16.2 mmol에 해당)의 절반과 무수 시트르산(3.10 g, 16.2 mmol)을 2-프로판올(83 mL)에 첨가하고, 상기 혼합물을 약 80℃로 가열하였다. 상기 고체를 용해시킨 후, 용액을 50℃로 냉각시키고, 표제 화합물(IVzz'')의 종자 결정(5 mg)을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 약 45℃에서 2시간 동안 교반한 후, 천천히 실온으로 냉각시키면서 밤새 교반하였다. 혼합물을 2시간 동안 얼음으로 냉각시키고, 석출물을 여과로 수집하고 감압 하에 건조하여, 백색 결정질 고체 형태의 표제 화합물(IVzz'')(6.17 g, 72 %)를 얻었다.
Figure pct00541
실시예 488
N-메틸-1-{1-(3-메틸부틸)-5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00542
실온에서 디메틸포름아미드(123 mL) 중의 참조예 24의 표제 화합물(Ibbb)(11.9 g, 40 mmol)와 탄산세슘(1.95 g, 60 mmol)의 용액에 2,4,5-트리플루오로염화벤질(8.70 g, 48 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(190 mL)과 톨루엔(190 mL)으로 분할하고, 유기층을 물(62 mL)로 세척하고 무수 MgSO4로 건조한 후, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 생성물에 톨루엔(39 mL)을 첨가하고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 생성물에 메탄올(39 mL)을 첨가하고, 감압 하에 용매를 증발시켜(X2) 갈색 오일 형태의 화합물(IIbbb)의 미정제 생성물(18.0 g)을 얻었고(즉, 농축된 잔여물), 이것을 추가 정제 없이 다음 공정에 사용하였다.
잔여물을 메탄올(38 mL)에 용해시키고, 50℃에서 상기 용액에 농축 HCl(11.7 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 농축된 잔여물에 2-프로판올(40 mL)을 첨가하고, 감압 하에 용매를 증발시켰다(X2). 생성물에 추가로 2-프로판올(20 mL)을 첨가하고, 감압 하에 용매를 증발시켜 옅은 황색 고체 형태의 농축된 잔여물(17.1 g)을 얻었다. 잔여물에 2-프로판올(57 mL)을 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하고, 고체를 용해시키고, 용액을 약 30℃로 천천히 냉각시켰다. 고체가 석출된 후, 25~30℃에서 1시간에 걸쳐 거기에 n-헥산(114 mL)을 적가하였다. 혼합물을 25~30℃에서 30분 동안 교반하고, 1시간에 걸쳐 5℃로 냉각시킨 후, 얼음 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 석출물을 여과로 수집하고, 차가운 2-프로판올과 n-헥산(1:5, 12 mL)의 혼합된 용액으로 세척하고, 감압 하에 건조하여 백색 고체 형태의 화합물(IIIbbb)를 얻었다.
실시예 489
N-메틸-1-{1-(3-메틸부틸)-5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00543
공정(i)
실온에서 디메틸포름아미드(22 mL) 중의 참조예 87의 화합물(Iccc)(5.00 g, 22 mmol)와 K2CO3(4.58 g, 33 mmol)의 혼합물의 용액에 2,4,5-트리플루오로염화벤질(4.79 g, 26.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 염을 여과 제거하고 디메틸포름아미드(15 mL)로 세척하였다. 여과물을 40℃에서 15분에 걸쳐 물(111 mL)에 적가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하고, 6℃에 2시간에 걸쳐 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 석출물을 여과로 수집하여, 순차적으로 차가운 디메틸포름아미드와 물(1:3, 10 mL)의 혼합 용액, 차가운 2-프로판올(10 mL), 그리고 그 후 n-헥산(20 mL)으로 세척하였다. 생성물을 감압 하에 건조하여 밝은 갈색 분말 형태의 화합물(IIccc)(6.56 g, 80 %)를 얻었다.
공정(ii)
내부 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 15분에 걸쳐 테트라히드로퓨란(20 mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(768 mg, 20 mmol)의 현탁액에 테트라히드로퓨란(12 mL) 중의 앞서 얻은 화합물(5.00 g, 13.5 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 동일 조건에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 차례로 물(0.77 mL), 15 % NaOH (0.77 mL), 그리고 그 후 물(2.31 mL)을 첨가하였다. 석출물을 Celite를 통해 여과 제거하고, 감압 하에 여과물을 농축시키고, 농축된 잔여물(4.22 g)에 톨루엔(15 mL)을 첨가하고, 감압 하에 용매를 증발시켰다(X2). 농축된 잔여물에 톨루엔(25 mL)과 n-헥산(45 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 40℃(내부 온도)에 교반하고, 석출물을 형성하였다. 생성물을 2시간에 걸쳐 얼음 온도로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 석출물을 여과로 수집하고, 톨루엔과 n-헥산(1:4, 4 mL)의 혼합 용액으로 세척하고, 감압 하에 건조하여 백색 고체 형태의 화합물(IIIccc)(3.76 g, 85 %)를 얻었다.
공정(iii)
내부 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 15분에 걸쳐, 테트라히드로퓨란(30 mL) 중의 화합물(IIIccc)(5.00 g, 15 mmol)와 트리에틸아민(2.54 mL, 18 mmol)의 용액에 염화메탄술포닐(1.3 mL, 16.8 mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하면서 2시간 동안 교반하였다. 염을 여과 제거하고, 테트라히드로퓨란(5 mL, x2)으로 세척하였다. 5~8℃에서 15분에 걸쳐 생성된 여과물에 40 % 메틸아민/메탄올(40 mL)을 적가하였고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 톨루엔(40 mL)과 물(30 mL)을 적가하고, 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 감압 하에 유기층을 농축시켰다. 농축된 잔여물에 2-프로판올(15 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켰다(X2). 농축된 잔여물(5.54 g)을 2-프로판올(15 mL)에 용해시키고, 실온에서 상기 용액에 36 % 농축 HCl(3.08 g, 30.5 mmol)을 첨가하고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 농축된 잔여물에 2-프로판올(15 mL)을 첨가하고, 감압 하에 용매를 농축하였다(X2). 농축된 잔여물(6.16 g)에 2-프로판올(20 mL)을 첨가하고, 생성물을 50℃(내부 온도)로 가열하고, 상기 고체를 용해시켰다. 상기 용액을 35℃로 냉각시켜 석출물을 형성하고, 거기에 1시간에 걸쳐 약 35℃(내부 온도)에서 n-헥산(40 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 35℃에서 1시간 동안 교반하고, 2시간에 걸쳐 5℃(내부 온도)로 냉각시킨 후, 동일 조건에서 1시간 동안 교반하였다. 석출물을 여과로 수집하고, 차가운 2-프로판올과 n-헥산(1:4, 5 mL)의 혼합 용액으로 세척한 후, 감압 하에 건조하여 백색 결정질 고체 형태의 표제 화합물(IIIbbb)(3.22 g, 56 %)를 얻었다.
실시예 490
N-메틸-1-{1-(3-메틸부틸)-5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}메탄아민 모노포스페이트
Figure pct00544
실시예 488의 화합물(IIIbbb)(3.6 g, 9.5 mmol)에 10 % 수성 K2CO3(50 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 클로로포름(100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 용매를 증발시킨 후, 농축된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올= 10:1)로 정제하여 밝은 갈색 오일 형태의 화합물(IIIbbb)의 유리 염기(3.02 g)를 얻었다. 2-프로판올(2 mL) 중의 화합물(IIIbbb)(200 mg, 0.59 mmol)의 유리 염기와 인산(75 %, 77 mg, 0.59 mmol)의 혼합물 용액을 80℃에서 30분 동안 교반하고, 그 후 천천히 실온으로 가온하며서 교반하였다. 생성된 석출물을 여과로 수집하고, 감압 하에 건조하여 백색 결정질 고체 형태의 표제 화합물(219 mg, 84 %)을 얻었다.
Figure pct00545
실시예 491
N-메틸-1-{1-(3-메틸부틸)-5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}메탄아민 모노시트레이트
Figure pct00546
실시예 490과 동일한 방식으로 제조한 화합물(IIIbbb)의 유리 염기(1.0 mmol에 해당)에 물(1.5 mL) 중의 시트르산 일수화물(210 mg, 1.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 추가로 2-프로판올(20 mL)을 첨가하였다. 감압 하에 용매를 증발시켜(X2) 농축된 잔여물(546 mg)을 얻었다. 상기 잔여물에 2-프로판올(4 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 고체를 용해시킨 후, 상기 용액을 천천히 실온으로 냉각시켰다. 얼음 냉각 하에서, 상기 용액에 n-헥산(8 mL)을 적가하고, 상기 혼합물을 얼음 온도에서 30분 동안 교반하였다. 석출물을 여과로 수집하고, 차가운 n-헥산/2-프로판올(2:1, 5 mL)의 혼합 용액으로 세척한 후, 감압 하에 건조하여, 백색 결정질 고체 형태의 표제 화합물(325 mg)을 얻었다.
Figure pct00547
시험예 1: 인간 세로토닌 재흡수 억제 작용을 평가하기 위한 [ 3 H] 시탈로프람 결합 분석
1-1. 세포 및 막 제제의 제조
상기 실험에서, 인간 세로토닌 수송체(h-SERT)를 CHO 세포(h-SERT/CHO)에서 발현시켰다. 상기 세포들을 5 % CO2를 함유한 배양기에서 10 % FCS, 500 ㎍/mL 제네티신과 100 U/mL 페니실린 - 100 ㎍/mL 스트렙트마이신(모두 Sigma Aldrich에서 제조)을 함유하는 F12로 배양하고; SERT 완충용액[120 mmol/L의 NaCl과 5 mmol/L의 KCl을 포함하는 50 mmol/L 트리스-HCl(pH = 7.4)]을 사용하여 분리 및 수집하고; Teflon(상표)에서 제조한 균질기로 균질화하고; 그 후 원심분리하였다(50,000 x g, 30분, 4℃). 상기 석출물을 다시 적절한 양의 SERT 완충용액에 현탁시켜(막 제제 얻음), 사용할 때까지 -80℃에서 보관하였다. 소혈청알부민(Sigma Aldrich 제조)을 표준으로 사용하여, 막 제제 중의 단백질의 양을 Dye Reagent Concentrate(BIO-RAD 제조)로 분석하였다.
1-2. h-SERT 결합 분석
Owens M. J. et al., J. Pharm. Exp. Ther., 283, 1305-1322 (1997)에 개시된 방법에 따라 [3H] 시탈로프람 결합을 측정하였다. 구체적으로, SERT 완충용액(최종 농도: 약 2 nmol/L)으로 희석한 [3H] 시탈로프람(GE Healthcare 제조) 50 ㎕, h-SERT/CHO 막 제제(단백질 양: 40 ㎍/웰) 149 ㎕와 디메틸술폭사이드에 용해된 시료약 1 ㎕를 혼합하여, 총 200 ㎕의 용액을 제조하였다. 상기 용액을 실온에서 60분 동안 반응시킨 후, 0.05 % 수성 폴리에틸렌이민으로 코팅된 유리섬유 필터를 통해 감압 하에 재빨리 흡입-여과(suction-filter)하였다. 유리섬유 필터를 SERT 완충용액 250 ㎕로 2회 세척하고, 액체 형광체(scintillator)(ACS-II, Amersham 제조) 또는 Ecoscint A(National Diagnostics 제조) 4 mL를 함유하는 플라스틱 병에 넣고, 여과지에 잔류한 방사능을 액체 형광체 계측기로 분석하였다. [3H] 시탈로프람의 비특이성 결합은 클로미프라민(Sigma Aldrich 제조) 1μmol/L의 존재 하의 결합량으로 정의되었다. IC50 값은 Hill 분석[Hill A. V., J. Physiol., 40, 190-200 (1910) 참조]에 따라 계산하였고, 결합 억제 상수(Ki)는 하기 식에 따라 계산하였다:
결합 억제 상수(Ki) = IC50/(1+S/Kd)
상기 식에서 S는 첨가된 [3H] 시탈로프람의 농도이고, Kd는 동일 세포막을 사용하여 포화된 결합 분석으로부터 계산된 [3H] 시탈로프람의 결합 해리 상수이다. 더 낮은 Ki 값(즉, 더 낮은 h-SERT 결합 억제 상수)은 시료약이 더 강한 인간 세로토닌 재흡수 억제 작용을 한다는 것을 의미한다.
시험예 2: 인간 5-HT 2C 수용체에 대한 친화도를 평가하기 위한 [ 3 H] 메설러진 결합 분석
2-1. 세포 및 막 제제의 제조
상기 실험에서, 인간 세로토닌 2C 수용체(h-5-HT2C)를 CHO 세포(h-5-HT2C/CHO)에서 발현시켰다. 상기 세포를 5 % CO2를 함유한 배양기에서 1 % FBS, 400 ㎍/mL 제네티신, 100 U/mL 페니실린 - 100 ㎍/mL 스트렙토마이신(모두 Sigma Aldrich에서 제조) 및 250 ㎍/mL Zeosin(InvivoGen 제조)을 함유하는 UltraCHO Lipuid(상표)(BioWhitakker 제조)로 배양하고; 50 mmol/L 트리스-HCl(pH = 7.4)을 사용하여 분리 및 수집하고; Teflon(상표)에서 제조한 균질기로 균질화하고; 그 후 원심분리하였다(48,000 x g, 25분, 4℃). 석출물을 다시 적절한 양의 50 mmol/L 트리스-HCl에 현탁시키고(막 제제를 얻음), 사용 시까지 -80℃에서 보관하였다. 소혈청알부민(Sigma Aldrich 제조)을 표준으로 사용하여, 막 제제 중의 단백질의 양을 Dye Reagent Concentrate(BIO-RAD 제조)로 계산하였다.
2-2. 5-HT 2C 수용체 결합 분석
50 mmol/L 트리스-HCl(pH = 7.4)로 희석한 [3H] 메설러진(GE Healthcare) 50 ㎕(최종 농도: 약 2 nmol/L), h-5-HT2C/CHO 막 제제 149 ㎕(단백질 양: 20 ㎍/웰) 및 디메틸술폭사이드에 용해시킨 시료약물 1 ㎕을 혼합하여, 총 200 ㎕의 용액을 제조하였다. 상기 용액을 37℃에서 30분 동안 반응시키고, 그 후 1 % 수성 소혈청알부민으로 코팅된 유리섬유 필터를 통해 감압 하에 재빨리 흡입-여과하였다. 상기 유리섬유 필터는 50 mmol/L 트리스-HCl(pH = 7.4) 250㎕로 2회 세척하고, 액체 형광체(ACS-II, Amersham 제조) 또는 Ecoscint A(National Diagnostics 제조) 4 mL를 함유하는 플라스틱 병에 넣어, 여과지에 잔존하는 방사능을 액체 형광체 계측기로 분석하였다. [3H] 메설러진의 비특이성 결합은 10 μmol/L SB206553(Sigma Aldrich 제조)의 존재 하에서의 결합량으로 정의되었다. IC50 값은 Hill 분석에 따라 계산하고, 결합 억제 상수(Ki)는 하기 식에 따라 계산하였다:
결합 억제 상수(Ki) = IC50/(1+S/Kd)
상기 식에서 S는 첨가된 [3H] 시탈로프람의 농도이고, Kd는 동일 세포막을 사용하여 포화된 결합 분석으로부터 계산한 [3H] 시탈로프람의 결합 해리 상수이다. 더 낮은 Ki 값(즉 더 낮은 5-HT2C 결합 억제 상수)은 시료약물이 인간 세로토닌 재흡수 억제 작용에 대해 더 높은 친화도를 나타냄을 의미한다.
시험예 3: 5-HT 2C 수용체 작동 작용(agonistic action) 분석
3-1. 세포 및 그것의 배양
상기 실험에서, 인간 세로토닌 2C 수용체(h-5-HT2C)를 CHO 세포(h-5-HT2C/CHO)에서 발현시켰다. 상기 세포를 5 % CO2를 함유하는 배양기에서 1 % FBS, 400 ㎍/mL 제네티신, 100 U/mL 페니실린 - 100 ㎍/mL 스트렙토마이신(모두 Sigma Aldrich 제조) 및 250 ㎍/mL Zeosin(InvivoGen 제조)를 함유하는 UltraCHO Lipuid(상표)(BioWhitakker 제조)로 배양하였다. 상기 세포들을 사용하기 하루 전날, 250 ㎍/mL 트립신 용액(Nacalai Tesque 제조)을 사용하여 세포들을 분리 및 수집하고, 그 후 5 % CO2를 함유하는 배양기에서 16~24시간 동안 40000 세포수/웰/60 ㎕로 96-웰 평면 투명 바닥 블랙 폴리스티렌 TC-처리 마이크로플레이트(Corning 제조)에서 배양하였다.
3-2. 5-HT 2C 수용체 작동 작용 분석
상기 5-HT2C 수용체 작동 작용을 FLIPR 킬슘 4 분석 키트(Molecular Devices 제조)로 평가하였다. 구체적으로, 상기 플레이트에서 배양한 세포들에 HHBP 완충 용액(1 x Hanks 완충 용액, 20 mmol/L HEPES, 둘 다 Gibco 제조) 100 mL에 용해시킨 FLIPR 칼슘 4 분석 키트의 성분 A를 40 ㎕/웰의 양으로 첨가하고, 상기 세포들을 5 % CO2를 함유하는 배양기에서 1시간 동안 배양하였다. 그러고 나서, 세포들을 FLIPR TETRA(상표)(Molecular Devices 제조)에 배치하고, 상기 세포들에 HHBP 완충 용액(2.5 mmol/L Probenecid(Sigma제조))(희석 후 농도: 10 μmol/L)으로 희석한 시료를 20 ㎕/웰의 양으로 첨가하고, 형광성을 측정하였다. 그러고 나서, 시료의 길항 작용을 평가하기 위해, 추가로 5-HT 용액(Sigma 제조, 최종 농도: 0.1 nmol/L) 20 ㎕/웰을 상기 세포들에 첨가하고, 형광성을 측정하였다. 각 시료의 5-HT2C 수용체 작동 작용을 형광성 향상률로 계산하였다(100 %가 세포들에 5-HT 10 μmol/L가 주어졌을 때의 값으로 정의될 때). 더욱이, 5-HT2C 수용체 역작동 작용을 형광 분해율로 계산하였다(-100 %가 세포들에 SB206553(Sigma Aldrich 제조) 10 μmol/L가 주어졌을 때의 값의로 정의될 때). 시료의 5-HT2C 수용체 작동 작용의 더 낮은 값은 시료의 길항 작용이 더 높음을 의미한다. 특히, 시료의 5-HT2C 수용체 작동 작용의 값이 0 % 미만일 때, 시료는 5-HT2C 수용체에 대한 역작동 작용을 갖는다.
실시예에서 제조된 본 피라졸 화합물을 시험예 1, 2 및 3으로 시험하였고, 이들의 결과들은 표 24에 개시되어 있다. 상기 시험 결과들은 본-피라졸 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 둘 다 인간 세로토닌 재흡수 억제 작용과 인간 5-HT2C 수용체에 대한 결합 친화도, 특히, 인간 5-HT2C 수용체에 대한 역작동 작용을 가짐을 분명히 나타낸다.

화합물
(실시예 번호)
시험예 1:
h-SERT 결합
억제 상수
Ki [nM]
시험예 2:
5-HT2C 수용체
결합 억제 상수
Ki [nM]
시험예 3:
5-HT2C 수용체
작동 작용[%]
1 4.9 26 -86
3 12 5.4 -91
5 1.5 4.4 -91
31 0.92 5.2 -66
33 0.34 2.9 -115
42 4.9 31 -106
108 1.9 18 -117
115 1.5 5.4 -103
122 8.1 7.7 -117
124 0.71 16 -82
131 3.7 10 -70
137 6.6 7.9 -94
144 8.3 2.2 -127
147 0.71 4.8 -105
148 4.6 1.9 -102
162 7.8 14 -66
192 0.91 3.9 -90
218 9.7 10 -111
219 1.6 10 -127
230 2.3 4.9 -105
242 0.52 34 -95
248 4.3 9.4 -100
253 1.5 31 -86
256 1.6 12 -97
258 0.66 16 -118
259 2.4 6.2 -119
266 0.69 4.5 -86
269 0.59 6.7 -77
275 22 11 -88
280 1.9 9.7 -81
283 1.1 6.3 -89
284 5.7 7.9 -97
286 5.5 6.6 -117
288 0.86 19 -80
315 11 3.6 -84
328 3.6 193 -116
330 0.96 17 -82
331 1.3 5.9 -103
341 23 12 -71
342 8.5 14 -99
344 33 6.7 -82
347 13 31 -114
349 3.0 18 -82
350 53 11 -92
351 0.98 43 -102
355 32 17 -72
357 10 74 -120
381 3.4 10 -125
400 0.54 5.3 -115
405 11 23 -90
426 0.99 14 -99
434 4.5 8.1 -87
435 0.60 4.4 -125
442 4.9 11 -95
446 7.4 19 -89
447 0.50 13 -86
448 3.8 8.8 -94
458 5.1 21 -87
474 11 16 -111
475 9.2 19 -95
476 14 2.3 -72
477 9.9 3.1 -94
481 0.85 22 -109
482 2.9 2.6 -116
본 화합물은 또한 5-HT2C 길항 작용, 특히 5-HT2C 역작동 작용을 나타내는 새로운 세로토닌 재흡수 억제제이고, 따라서 본 화합물은 본 화합물의 작용들 중 단 하나만 나타내는 종래의 화합물보다 더 빨리 치료 효과를 나타낼 수 있음이 예측된다.
본 화합물은 또한 5-HT2C 길항 작용, 특히 5-HT2C 역작동 작용을 나타내고, 강력한 항-우울 및 항불안 효과를 나타내는 세로토닌 재흡수 억제제라서; 본 화합물은 우울증 또는 불안을 치료하거나 또는 그것의 재발을 예방하기 위한 약물로서 유용하다.

Claims (17)

  1. 식(1)의 화합물:
    Figure pct00548

    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로, 상기 식에서
    R1 및 R2는 수소 원자, C1-6 알킬 기 및 C3-8 시클로알킬 기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고,
    R3 및 R4는 수소 원자 및 C1-6 알킬 기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고,
    R5는 임의 치환된 C4-7 알킬 기 또는 -(CR8R9)r-E이고,
    R6, R7, R8 및 R9는 수소 원자, 플루오로 원자 및 임의 치환된 C1-6 알킬 기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고,
    A는 임의 치환된 C6-10 아릴 기 또는 임의 치환된 5- 내지 10-원자 헤테로아릴 기이고,
    r는 1, 2, 3 또는 4이고,
    E는 임의 치환된 C3-8 시클로알킬 기, 임의 치환된 C4-8 시클로알케닐 기, 임의 치환된 5- 내지 10-원자 포화 헤테로고리 기(상기 고리의 구성 원자로서 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자 1~3개를 포함), 임의 치환된 C6-10 아릴 기 또는 임의 치환된 5- 내지 10-원자 헤테로아릴 기이고,
    L은 산소 원자, 황 원자 또는 -NR10-이고,
    n은 1, 2 또는 3이고,
    R10은 수소 원자, C1-6 알킬 기 또는 C3-8 시클로알킬 기이고, 그리고
    X는 수소 원자, 또는 플루오로 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬 기 또는 할로겐 원자이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1, R2 및 R3이 수소 원자 및 메틸 기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 그리고
    R4가 수소 원자로 이루어진 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 임의 치환된 C6-10 아릴 기로 이루어진 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 수소 원자로 이루어진 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, L이 산소 원자로 이루어진 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1로 이루어진 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R3 및 R4가 수소 원자이고, 그리고
    R2가 메틸 기로 이루어진 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R6, R7, R8 및 R9 가 수소 원자로 이루어진 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, E가 임의 치환된 C3-8 시클로알킬 기, 임의 치환된 5- 내지 10-원자 포화된 헤테로고리 기(상기 고리의 구성 원자로서 산소 원자를 1~3개 포함) 또는 임의 치환된 페닐 기로 이루어진 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, E가 임의 치환된 C3-8 시클로알킬 기로 이루어진 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, r가 1 또는 2로 이루어진 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 임의 치환된 C4-7 알킬 기로 이루어진 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항에 있어서, 식(1)의 화합물이 하기 화합물들 중 어느 하나로 이루어진 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    1-[5-(벤질옥시)-1-(시클로헥실메틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민;
    1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(2-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(3-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(4-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{5-[(2-클로로벤질)옥시]-1-(시클로헥실메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{5-[(3-클로로벤질)옥시]-1-(시클로헥실메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(2-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(3-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{5-[(2-클로로-4-플루오로벤질)옥시]-1-(시클로헥실메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(4-플루오로-2-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(시클로헥실메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(2-플루오로-5-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{5-[(2-클로로-5-플루오로벤질)옥시]-1-(시클로헥실메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(2,5-디클로로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{5-[(2-클로로-5-메틸벤질)옥시]-1-(시클로헥실메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-[5-(벤질옥시)-1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민;
    1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(3-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(4-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{5-[(2-클로로벤질)옥시]-1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{5-[(3-클로로벤질)옥시]-1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(3-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{5-[(2-클로로-4-플루오로벤질)옥시]-1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(4-플루오로-2-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2-플루오로-5-메틸벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{5-[(2-클로로-5-플루오로벤질)옥시]-1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2,5-디클로로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{5-[(2-클로로-5-메틸벤질)옥시]-1-(시클로펜틸메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-[5-(벤질옥시)-1-(3,3-디메틸부틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민;
    1-{5-[(3-클로로벤질)옥시]-1-(3,3-디메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-(3,3-디메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(3,3-디메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-[5-(벤질옥시)-1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일]-N-메틸메탄아민;
    1-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-(3-메톡시-3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(3-메톡시-3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{1-(시클로펜틸메틸)-5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{1-(시클로헥실메틸)-5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{1-(2-시클로펜틸에틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸에탄아민;
    N-메틸-1-{1-(3-메틸부틸)-5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}메탄아민;
    1-{1-(3,3-디메틸부틸)-5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{1-(4-플루오로벤질)-5-[(2-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{1-(4-플루오로벤질)-5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{5-[(2-플루오로벤질)옥시]-1-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    N-메틸-1-{1-(4-메틸벤질)-5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}메탄아민;
    1-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{1-(4-메톡시벤질)-5-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{5-[(4-플루오로벤질)옥시]-1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{1-(2,2-디메틸프로필)-5-[(4-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,2-디메틸프로필)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(2,2-디메틸프로필)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{5-[(2-플루오로벤질)옥시]-1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-{5-[(4-플루오로벤질)옥시]-1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    1-(5-[(4-플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸]메틸}-1H-피라졸-3-일)-N-메틸메탄아민;
    1-(5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸]메틸}-1H-피라졸-3-일)-N-메틸메탄아민;
    1-(5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸]메틸}-1H-피라졸-3-일)-N-메틸메탄아민;
    (-)-1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    (+)-1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민;
    (-)-1-{1-(2-시클로펜틸에틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸에탄아민;
    (+)-1-{1-(2-시클로펜틸에틸)-5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸에탄아민;
    1-{5-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-1-(3-플루오로-3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민; 또는
    1-{5-[(5-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-1-(3-플루오로-3-메틸부틸)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민.
  14. 활성 성분으로 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하여 이루어지는 약물.
  15. 제14항에 있어서, 우울증 또는 불안을 치료하거나 또는 그것의 재발을 예방하기 위해 사용되는 약물.
  16. 활성 성분으로 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하여 이루어지는 세로토닌 재흡수 억제제.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 운반체를 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
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