JP6174112B2 - 化合物 - Google Patents
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Description
上記した記載から、オレキシン受容体アンタゴニスト、一の実施態様においてオレキシン−2受容体の修飾因子を同定することは、これらの受容体系を通して介される多種多様な障害の治療のための治療薬を開発するにおいて大きな利点がある。
本発明の目的は、オレキシン1およびオレキシン2受容体と、二元的アンタゴニスト活性を有する2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン化合物を提供することである。
XはNHまたはOであり;
Qは5−6員のヘテロアリール基であり、C1−C4アルキル、ハロゲン、ハロC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、CNからなる群より独立して選択される1または複数の置換基によって置換されていてもよく;
Aはフェニルまたは5−6員のヘテロアリール基であり、C1−C4アルキル、ハロゲン、ハロC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、CNからなる群より独立して選択される1または複数の置換基によって置換されていてもよく;
Bは、Aと異なる意義を有するものとしてもよく、フェニルまたは5−6員のヘテロアリール基であり、C1−C4アルキル、ハロゲン、ハロC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、CNからなる群より独立して選択される1または複数の置換基によって置換されていてもよい]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
で示される化合物を提供する。
本発明は、かくして、式(I):
XはNHまたはOであり;
Qは5−6員のヘテロアリール基であり、C1−C4アルキル、ハロゲン、ハロC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、CNからなる群より独立して選択される1または複数の置換基によって置換されていてもよく;
Aはフェニルまたは5−6員のヘテロアリール基であり、C1−C4アルキル、ハロゲン、ハロC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、CNからなる群より独立して選択される1または複数の置換基によって置換されていてもよく;
Bは、Aと異なる意義を有するものとしてもよく、フェニルまたは5−6員のヘテロアリール基であり、C1−C4アルキル、ハロゲン、ハロC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、CNからなる群より独立して選択される1または複数の置換基によって置換されていてもよい]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
これらの基はすべて、いずれか適当な部位で、分子の残基に結合してもよい。
で示される化合物を提供する。
で示される化合物を提供する。
で示される化合物を提供する。
で示される化合物を提供する。
で示される化合物を提供する。
(5−クロロ−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)((1R,3S,6S)−3−(((4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ−)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
4−(ピリミジン−2−イル)−3−((1R,3S,6S)−3−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−カルボニル)ベンゾニトリル;
((1R,3S,6S)−3−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)メタノン;
(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)((1R,3S,6S)−3−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
(5−クロロ−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)((1R,3S,6S)−3−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
(5−クロロ−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)((1R,3S,6S)−3−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
(5−クロロ−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)((1R,3S,6S)−3−(((4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
4−(ピリミジン−2−イル)−3−((1R,3S,6S)−3−(((4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−カルボニル)ベンゾニトリル;
3−((1R,3S,6S)−3−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−カルボニル)−4−(ピリミジン−2−イル)ベンゾニトリル;
4−(ピリミジン−2−イル)−3−((1R,3S,6S)−3−(((4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−カルボニル)ベンゾニトリル;
(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)((1R,3S,6S)−3−(((4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)((1R,3S,6S)−3−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
((1R,3S,6S)−3−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)メタノン;
(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)((1R,3S,6S)−3−(((4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
3−((1R,3S,6S)−3−(((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−カルボニル)−4−(ピリミジン−2−イル)ベンゾニトリル;
3−((1R,3S,6S)−3−(((5−フルオロピリジン−2−イル)オキシ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−カルボニル)−4−(ピリミジン−2−イル)ベンゾニトリル;
(5−クロロ−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)((1R,3S,6S)−3−(((5−フルオロピリジン−2−イル)オキシ)メチル)−2−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
(5−クロロ−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)((1R,3S,6S)−3−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
(5−クロロ−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)((1R,3S,6S)−3−(((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)メチル)−2−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
((1R,3S,6S)−3−(((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)メタノン;
(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)((1R,3S,6S)−3−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)−メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)((1S,3S,6R)−3−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
(5−クロロ−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)((1S,3S,6R)−3−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
4−(ピリミジン−2−イル)−3−((1S,3S,6R)−3−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−カルボニル)ベンゾニトリル;
(5−クロロ−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)((1S,3S,6R)−3−(((4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
(5−クロロ−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)((1S,3S,6R)−3−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)((1S,3S,6R)−3−(((4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
((1S,3S,6R)−3−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)メタノン;
(5−クロロ−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)((1S,3S,6R)−3−(((4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)((1S,3S,6R)−3−(((4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)((1S,3S,6R)−3−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;あるいはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
工程b)は、LiEt3BHなどの適当な還元剤で還元し、式(IX)の化合物を得ることを意味し;
工程c)は、式(IX)の化合物をCH2I2およびEt2Znなどの適当な試薬と反応させ、式(X)の化合物を得ることを意味し;
工程d)は、式(X)の化合物を加水分解に付し、式(XI)の化合物を得ることを意味し;
工程e)は、BH3などの適切な試薬で還元し、式(XII)の化合物を得ることを意味し;
工程f)は、フタルイミドなどの先駆体を光延条件下で用いることにより、アルコールをアミンに変換し、式(XIII)の化合物を得ることを意味し;
工程g)は、ヒドラジンなどの適当な試薬を用いることにより、フタルイミドを脱保護し、式(XIV)の化合物を得ることを意味し;
工程h)は、式:R−X(Rは上記されるとおりであり、Xは脱離基である)で示される化合物を、式(XIV)または(XII)の化合物に加え、各々、化合物(XV)および(XVIII)を得ることを意味し;
工程i)は、BOCなどの保護基(PG)を式(XV)および(XVIII)の化合物より切断し、各々、式(XVI)および(XIX)の化合物を得ることを意味し;
工程l)は、式(XVI)および(XIX)の化合物をRCOOHまたはその反応性誘導体(無水物またはアシル塩化物など)とカップリング剤、塩基の存在下で反応させることを意味する(ここでPは上記したとおりである)。
本発明を、以下の実施例により、本発明の化合物の調製と、OX1受容体およびOX2受容体に対する活性の評価と関連付けて詳細に記載する。
ESI+ m/z 565[2M+Na]+ 294[M+Na]+
ESI+ m/z 156[M+H−Boc]+
ESI+ m/z 292[M+Na]+
ESI+ m/z 250 [M+Na]+
ESI+ m/z 735 [2M+Na]+
ESI+ m/z 227[M+Na]+
D9(4.5ミリモル)のDMF(5mL)中溶液に、K2CO3(13.5ミリモル)およびAr1−X(5.4ミリモル)を加えた。反応混合液を120℃で出発物質が完全に変換するまで加熱した。得られた混合物を水中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を濃縮し、粗混合物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 10/0〜7/3)に付して精製し、以下の表に詳細に記載される中間体D10−D13を得た。
中間体D10−13(1当量)をジクロロメタン(5mL/ミリモル)に溶かし、トリフルオロ酢酸(2mL/ミリモル)を加えた。室温で1−16時間経過した後、揮発物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶かし、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して中間体D14−D17を以下の表に詳細に記載されるように調製した。
ESI− m/z 475[2M+Na]−
D18(91mg、0.4ミリモル)、N−メチルモルホリン(150μL;1.36ミリモル)および2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン(80mg;0.45ミリモル)の乾燥1,4−ジオキサン(1.5mL)中懸濁液を25℃で0.5時間攪拌し、ついで1,4−ジオキサン(1.5mL)に溶かしたD14−D17(0.4ミリモル)を添加した。60−70℃で1−2時間経過した後、AcOEtおよび水を加え;有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して粗製物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM→DCM/MeOH(95/5))に付して精製し、中間体D19−D22を以下の表に詳細に記載されるように得た。
中間体D14−D17(1ミリモル)のDCM(2mL)およびトリエチルアミン(2.2ミリモル)中溶液に、D23−D24(1ミリモル)のDCM(2mL)中溶液を加えた。反応混合物を出発物質の変換が完了するまで室温で攪拌した。得られた混合物をNaHCO3水溶液で、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。
中間体D14−D17(1ミリモル)のDCM(6mL)およびトリエチルアミン(2.2ミリモル)中溶液に、D23−D24(1.2ミリモル)のDCM(2mL)中溶液を加えた。反応混合液を出発物質の変換が完了するまで室温で攪拌した。得られた混合物をNaHCO3水溶液で、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗製物をシリカ−NHクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 10/0→5/5)に付して精製した。
D7(1.32ミリモル)の、0℃で冷却したDMF(15mL)中溶液に、60%NaH(1.58ミリモル)を加えた。室温で10分間攪拌した後、2−F−Ar1(1.58ミリモル)を加え、該反応混合物を室温で2−17時間攪拌した。NaHCO3水溶液を加え、生成物をDCMで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗混合物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 10/0→7/3)に付して精製した。
中間体D32−D34(1当量)をジクロロメタン(10ml/ミリモル)に溶かし、トリフルオロ酢酸(1.5ml/ミリモル)を加えた。室温で1時間経過した後、該溶液を蒸発させ、残渣をMeOHに溶かし、SCXカートリッジ上にローディングし、次にそれをMeOHで、つづいてMeOH中アンモニアの2.0M溶液で洗浄した。塩基性フラクションを集め、蒸発させた。
D18(80mg、0.35ミリモル)、N−メチルモルホリン(95μl;0.88ミリモル)および2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン(56.5mg;0.32ミリモル)の乾燥1,4−ジオキサン(2ml)中懸濁液を25℃で1時間攪拌し、ついで1,4−ジオキサン(2ml)に溶かした(D36−D37)(0.29ミリモル)を加えた。反応混合液を80℃で1.5時間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMに溶かし、NaHCO3水溶液、NH4Cl水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗混合物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 8/2)に付して精製した。
中間体D35−D37(0.18ミリモル)のDCM(1mL)およびトリエチルアミン(0.4ミリモル)中溶液に、D23−D24(0.18ミリモル)のDCM(1mL)中溶液を加えた。反応混合液を室温で1−1.5時間攪拌した。得られた混合物を水で、NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥して蒸発させた。
中間体D35−D37(0.18ミリモル)のDCM(1mL)およびトリエチルアミン(0.4ミリモル)中溶液に、D23−D24(0.18ミリモル)のDCM(1mL)中溶液を加えた。反応混合液を室温で1−1.5時間攪拌した。得られた混合物を水で、NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥して蒸発させた。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 8/2)に付して精製した。
ESI+ m/z 250[M+Na]+
ESI+ m/z 227[M+Na]+
D47(4.86ミリモル)のDMF(8mL)中溶液に、K2CO3(8.68ミリモル)およびAr1−X(ここで、Xは2−クロロまたはフルオロである;5.8ミリモル)を加えた。反応混合液を、出発物質の変換が完了するまで、80−130℃で加熱した。得られた混合物をNH4Cl水溶液中に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して粗混合物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 10/0→8/2)に付して精製し、表題化合物を単一のジアステレオマーとして得た。
D47(6ミリモル)のDMF(12mL)中溶液に、K2CO3(18ミリモル)およびAr1−X(ここで、Xは2−クロロまたはフルオロである;7.2ミリモル)を加えた。反応混合液を、出発物質の変換が完了するまで、120℃で加熱した。得られた混合物を水中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を濃縮して粗混合物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 10/0→75/25)に付して精製し、表題化合物を単一のジアステレオマーとして得た。
中間体D48−D51(1当量)をジクロロメタン(3mL/ミリモル)に溶かし、トリフルオロ酢酸(1mL/ミリモル)を加えた。室温で1.5時間経過した後、該溶液をMeOHで希釈し、SCXカートリッジ上にローディングし、次にMeOHで、つづいてアンモニア溶液(MeOH中2.0M)で洗浄した。塩基性フラクションを集め、蒸発させた。
中間体D48−D51(1当量)をジクロロメタン(4mL/ミリモル)に溶かし、トリフルオロ酢酸(2mL/ミリモル)を加えた。室温で2時間経過した後、該溶液を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶かし、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、減圧濃縮した。
ESI+ m/z 480[M+H]+
中間体D52−D55(0.085ミリモル)のDCM(1mL)およびトリエチルアミン(0.17ミリモル)中溶液に、D23−D24(0.1ミリモル)のDCM(1mL)中溶液を加えた。反応混合液を室温で2時間攪拌し、ついで水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 10/0→5/5)に付して精製した。
中間体D52−D55(0.3ミリモル)のDCM(5mL)およびトリエチルアミン(0.45ミリモル)中溶液に、D23−D24(0.3ミリモル)のDCM(2mL)中溶液を加えた。反応混合液を室温で0.5時間攪拌し、ついで水で洗浄し、乾燥して蒸発させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 10/0→5/5)に付して精製した。
中間体D52−D55(0.25ミリモル)およびSi−ジエチルアミン(試薬支持のシリカ、シリサイクル(Silicycle)、1.25ミリモル/gをローディング、300mg、0.375ミリモル)のDCM(0.5mL)中懸濁液に、D23−D24(0.25ミリモル)のDCM(0.5mL)中溶液を加えた。反応混合液を室温で2−48時間攪拌し、ついで濾過し、メタノール/DCM(1/1)で洗浄した。該溶液をSCXカートリッジ上にローディングし、ついでそれをMeOHで、つづいてアンモニア溶液(MeOH中2.0M)で洗浄した。該アンモニア溶出のフラクションを集め、蒸発させて表題化合物を得た。
実施例1:化合物1a−kの調製
中間体(D19−22およびD25−31)(1ミリモル)を、窒素雰囲気下で、乾燥DMF(15ml/ミリモル)に溶かし、次にCsF(2ミリモル)、CuI(0.2ミリモル)、[Ph3P]4Pd(0.1ミリモル)およびピリミジン−2−トリブチルスタンナン(1.5ミリモル;Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721に従って調製)を添加した。該混合物を130℃で10分間加温し(マイクロ波)、次にNH4Cl飽和水溶液中に注ぎ、AcOEt(3x50ml)で抽出した。有機層を集め、乾燥(Na2SO4)して減圧濃縮し;粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン100%からシクロヘキサン/アセトン(8/2)に、またはシクロヘキサン100%からシクロヘキサン/AcOEt(2/8))に付して精製し、表題化合物を得た。
中間体(D19−22およびD25−31)(1ミリモル)を、窒素雰囲気下で、乾燥DMF(15ml/ミリモル)に溶かし、次にCsF(2ミリモル)、CuI(0.2ミリモル)、[Ph3P]4Pd(0.1ミリモル)およびピリミジン−2−トリブチルスタンナン(1.5ミリモル;Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721に従って調製)を添加した。該混合物を130℃で10分間、ついで90℃で18時間、次にさらに120℃で8時間加温した(マイクロ波)。反応混合液をNH4Cl飽和水溶液中に注ぎ、AcOEtで抽出した;有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)して減圧濃縮した。残渣をMeOHに溶かし、次にSCXカートリッジ上にローディングし、ついでそれをMeOHで、つづいてMeOH中アンモニアの2.0M溶液で洗浄した。塩基性フラクションを集め、蒸発させた。残渣をシリカ−NHカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン100%→AcOEt100%)に付して精製し、表題化合物を得た。
中間体(D19−22およびD25−31)(1ミリモル)を、窒素雰囲気下で、乾燥DMF(15ml/ミリモル)に溶かし、次にCsF(2ミリモル)、CuI(0.2ミリモル)、[Ph3P]4Pd(0.1ミリモル)およびピリミジン−2−トリブチルスタンナン(1.5ミリモル;Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721に従って調製)を添加した。該混合物を100℃で20分間加温し(マイクロ波)、ついでNH4Cl飽和水溶液中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)して減圧濃縮し;残渣をMeOHに溶かし、次にSCXカートリッジ上にローディングし、ついでそれをMeOHで、つづいてMeOH中アンモニアの2.0M溶液で洗浄した。塩基性フラクションを集め、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン100%→シクロヘキサン/アセトン(7/3))に付して精製し、表題化合物を得た。
中間体(D19−22およびD25−31)(1ミリモル)を、窒素雰囲気下で、乾燥DMF(15ml/ミリモル)に溶かし、次にCsF(2ミリモル)、CuI(0.2ミリモル)、[Ph3P]4Pd(0.1ミリモル)およびピリミジン−2−トリブチルスタンナン(1.5ミリモル;Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721に従って調製)を添加した。該混合物を130℃で10分間加温した(マイクロ波)。反応混合物を水中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)して減圧濃縮し、次にシリカ−NHカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン100%→シクロヘキサン/AcOEt(2/8))に付して精製して残渣を得、それをMeOHに溶かし、ついでSCXカートリッジ上にローディングし、それをMeOHで、つづいてMeOH中アンモニアの2.0M溶液で洗浄した。塩基性フラクションを集め、蒸発させて表題化合物を得た。
中間体(D19−22およびD25−31)(1ミリモル)を、窒素雰囲気下で、乾燥DMF(15ml/ミリモル)に溶かし、次にCsF(2ミリモル)、CuI(0.2ミリモル)、[Ph3P]4Pd(0.1ミリモル)およびピリミジン−2−トリブチルスタンナン(1.5ミリモル;Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721に従って調製)を添加した。該混合物を130℃で10分間加温し(マイクロ波)、ついで水中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)して減圧濃縮した;該粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン100%→シクロヘキサン/アセトン(7/3))に付して精製して残渣を得、それをMeOHに溶かし、ついでSCXカートリッジ上にローディングし、次にそれをMeOHで、つづいてアンモニア溶液(MeOH中2.0M)で洗浄した。塩基性フラクションを集め、蒸発させて表題化合物を得た。
乾燥1,4−ジオキサン(0.5mL)に溶かした、D65(0.06ミリモル)、N−メチルモルホリン(0.20ミリモル)および2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン(0.06ミリモル)を25℃で0.5時間攪拌し、ついで1,4−ジオキサン(0.5mL)に溶かした(D14−D17)(0.06ミリモル)を添加した。60℃で2−16時間経過した後、粗反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→DCM/MeOH(9/1))に付して精製した。
乾燥1,4−ジオキサン(0.5mL)に溶かした、D65(0.1ミリモル)、N−メチル−モルホリン(0.30ミリモル)および2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン(0.1ミリモル)を25℃で0.5時間攪拌し、ついで1,4−ジオキサン(0.5mL)に溶かした(D14−D17)(0.06ミリモル)を添加した。60℃で2時間経過した後、反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→AcOEt、またはDCM→DCM/MeOH(95/5))に付して精製した。
中間体(D38−D44)(1ミリモル)を、窒素雰囲気下で、乾燥DMF(15ml/ミリモル)に溶かし、ついでCsF(2ミリモル)、CuI(0.2ミリモル)、[Ph3P]4Pd(0.1ミリモル)およびピリミジン−2−トリブチルスタンナン(1.5ミリモル;Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721に従って調製)を添加した。混合物を100℃で10−20分間加熱し(マイクロ波)、ついで水中に注ぎ、DCMで抽出し;有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)して減圧濃縮した。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン100%→シクロヘキサン/AcOEt(1/1)またはシクロヘキサン100%→シクロヘキサン/アセトン(8/2))に付して精製して残渣を得、それをMeOHに溶かし、ついでSCXカートリッジ上にローディングし、次にMeOHで、つづいてMeOH中アンモニアの2.0M溶液で洗浄した。アンモニア溶出のフラクションを集め、蒸発させて表題化合物を得た。
中間体(D38−D44)(1ミリモル)を、窒素雰囲気下で、乾燥DMF(15ml/ミリモル)に溶かし、ついでCsF(2ミリモル)、CuI(0.2ミリモル)、[Ph3P]4Pd(0.1ミリモル)およびピリミジン−2−トリブチルスタンナン(1.5ミリモル;Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721に従って調製)を添加した。該混合物を100℃で30分間、ついで120℃で18時間加熱した(マイクロ波)。反応混合液を水中に注ぎ、DCMで抽出し;有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン100%→シクロヘキサン/AcOEt(1/1))に付して精製し、表題化合物を得た。
中間体(D56−D64)(1ミリモル)を、窒素雰囲気下で、乾燥DMF(15ml/ミリモル)に溶かし、ついでCsF(2ミリモル)、CuI(0.2ミリモル)、[Ph3P]4Pd(0.1ミリモル)およびピリミジン−2−トリブチルスタンナン(1.5ミリモル;Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721に従って調製)を添加した。混合物を130℃で10分間加熱し(マイクロ波)、ついで水中に注ぎ、DCMで抽出し;有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)して減圧濃縮した。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン100%→シクロヘキサン/アセトン(7/3))に付して精製して残渣を得、それをMeOHに溶かし、ついでSCXカートリッジ上にローディングし、次にMeOHで、つづいてアンモニア溶液(MeOH中2.0M)で洗浄した。アンモニア溶出のフラクションを集め、蒸発させて表題化合物を得た。
中間体(D56−D64)(1ミリモル)を、窒素雰囲気下で、乾燥DMF(15ml/ミリモル)に溶かし、ついでCsF(2ミリモル)、CuI(0.2ミリモル)、[Ph3P]4Pd(0.1ミリモル)およびピリミジン−2−トリブチルスタンナン(1.5ミリモル;Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721に従って調製)を添加した。混合物を130℃で10分間加熱し(マイクロ波)、ついで水中に注ぎ、DCMで抽出し;有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)して減圧濃縮した。粗混合物をMeOHに溶かし、次にSCXカートリッジ上にローディングし、ついでそれをMeOHで、つづいてアンモニア溶液(MeOH中2.0M)で洗浄した。塩基性フラクションを集め、蒸発させ;残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン100%→シクロヘキサン/AcOEt(1/1))に付して精製し、表題化合物を得た。
中間体(D56−D64)(1ミリモル)を、窒素雰囲気下で、乾燥DMF(15ml/ミリモル)に溶かし、ついでCsF(2ミリモル)、CuI(0.2ミリモル)、[Ph3P]4Pd(0.1ミリモル)およびピリミジン−2−トリブチルスタンナン(1.2ミリモル;Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721に従って調製)を添加した。
混合物を120℃で18時間加熱し、ついでNaHCO3飽和水溶液中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層をセライト床を通して濾過し、乾燥(Na2SO4)して減圧濃縮し;粗混合物をMeOHに溶かし、次にSCXカートリッジ上にローディングし、ついでそれをMeOHで、つづいてアンモニア溶液(MeOH中2.0M)で洗浄した。塩基性フラクションを集め、蒸発させ;残渣をシリカ−NHカラム クロマトグラフィー(シクロヘキサン100%→シクロヘキサン/AcOEt(1/1))に付して精製し、表題化合物を得た。
ESI+ m/z 472[M+H]+
典型的な実験において、ヒト組換えOX1およびOX2受容体の各々でトランスフェクトされたCHO e HEK−293細胞を、各々、2および3 x 104個細胞/ウェルの密度で、蛍光分析用の96ウェルプレートに播種することで、ヒトOX1およびOX2受容体に対するアンタゴニスト活性を測定する。プレートにカルシウム色素(Fluo−4NW/HBSS中プロベネシド、Hepes 20mM、pH7.4;Invitrogen)を37℃で60分間ローディングした。その後、温度を22℃で15分間平衡状態とし、蛍光プレートリーダー(CellLux Perkin Elmer)を用いて該プレートの[Ca2+]iを直接測定した。
Claims (11)
- 式(I):
XはNHまたはOであり;
Qは5−6員のヘテロアリール基であり、C1−C4アルキル、ハロゲン、ハロC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、CNからなる群より独立して選択される1または複数の置換基によって置換されていてもよく;
Aはフェニルまたは5−6員のヘテロアリール基であり、C1−C4アルキル、ハロゲン、ハロC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、CNからなる群より独立して選択される1または複数の置換基によって置換されていてもよく;
Bはフェニルまたは5−6員のヘテロアリール基であり、C1−C4アルキル、ハロゲン、ハロC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、CNからなる群より独立して選択される1または複数の置換基によって置換されていてもよい]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、ラセミ体または医薬的に許容される塩。 - XがN−Hであり、Aが、置換基によって置換されていてもよいフェニルであって、Bが、置換基によって置換されているピリミジニルである式(I)の化合物に相当する、式(II):
で示される、請求項1に記載の化合物。 - XがN−Hであり、Aが、置換基によって置換されていてもよいチアゾリルであって、Bが、置換基によって置換されていてもよいフェニルである式(I)の化合物に相当する、式(III):
で示される、請求項1に記載の化合物。 - XがOであり、Aが、置換基によって置換されていてもよいフェニルであって、Bが、置換基によって置換されているピリミジニルである式(I)の化合物に相当する、式(IV):
で示される、請求項1に記載の化合物。 - XがN−Hであり、Aが、置換基によって置換されていてもよいフェニルであって、Bが、置換基によって置換されているピリミジニルである式(I)の化合物に相当する、式(V):
で示される、請求項1に記載の化合物。 - XがN−Hであり、Aが、置換基によって置換されていてもよいチアゾリルであって、Bが、置換基によって置換されていてもよいフェニルである式(I)の化合物に相当する、式(VI):
で示される、請求項1に記載の化合物。 - 以下の化合物:
(5−クロロ−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)((1R,3S,6S)−3−(((4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
4−(ピリミジン−2−イル)−3−((1R,3S,6S)−3−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−カルボニル)ベンゾニトリル;
((1R,3S,6S)−3−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)メタノン;
(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)((1R,3S,6S)−3−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
(5−クロロ−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)((1R,3S,6S)−3−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
(5−クロロ−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)((1R,3S,6S)−3−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
(5−クロロ−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)((1R,3S,6S)−3−(((4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
4−(ピリミジン−2−イル)−3−((1R,3S,6S)−3−(((4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−カルボニル)ベンゾニトリル;
3−((1R,3S,6S)−3−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−カルボニル)−4−(ピリミジン−2−イル)ベンゾニトリル;
4−(ピリミジン−2−イル)−3−((1R,3S,6S)−3−(((4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−カルボニル)ベンゾニトリル;
(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)((1R,3S,6S)−3−(((4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)((1R,3S,6S)−3−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
((1R,3S,6S)−3−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)メタノン;
(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)((1R,3S,6S)−3−(((4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
3−((1R,3S,6S)−3−(((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−カルボニル)−4−(ピリミジン−2−イル)ベンゾニトリル;
3−((1R,3S,6S)−3−(((5−フルオロピリジン−2−イル)オキシ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−カルボニル)−4−(ピリミジン−2−イル)ベンゾニトリル;
(5−クロロ−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)((1R,3S,6S)−3−(((5−フルオロピリジン−2−イル)オキシ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
(5−クロロ−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)((1R,3S,6S)−3−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
(5−クロロ−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)((1R,3S,6S)−3−(((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
((1R,3S,6S)−3−(((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)メタノン;
(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)((1R,3S,6S)−3−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)((1S,3S,6R)−3−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
(5−クロロ−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)((1S,3S,6R)−3−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
4−(ピリミジン−2−イル)−3−((1S,3S,6R)−3−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−カルボニル)ベンゾニトリル;
(5−クロロ−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)((1S,3S,6R)−3−(((4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
(5−クロロ−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)((1S,3S,6R)−3−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)((1S,3S,6R)−3−(((4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
((1S,3S,6R)−3−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)メタノン;
(5−クロロ−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)((1S,3S,6R)−3−(((4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)((1S,3S,6R)−3−(((4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)((1S,3S,6R)−3−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−イル)メタノン;
より選択される請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 治療に用いるための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- オレキシン−1およびオレキシン−2受容体の調節が有益である、哺乳動物の病態の治療に用いるための請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- 肥満症、睡眠障害、強迫障害、薬物乱用障害、統合失調症の治療に用いるための請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
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