ES2587952T3

ES2587952T3 - Compuestos químicos

Info

Publication number: ES2587952T3
Application number: ES13709473.6T
Authority: ES
Inventors: Luigi Piero Stasi; Lucio Claudio Rovati
Original assignee: Rottapharm Biotech SRL
Current assignee: Rottapharm Biotech SRL
Priority date: 2012-03-19
Filing date: 2013-03-18
Publication date: 2016-10-27
Anticipated expiration: 2033-03-18
Also published as: AR090350A1; ITMI20120424A1; EP2827870B1; TW201341379A; EP2827870A1; CA2866410A1; US9174977B2; US20150065523A1; JP2015510909A; WO2013139730A1; JP6174112B2

Abstract

Compuesto de fórmula (l), o estereoisómero, racemato, mezcla o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula*+ en la que X es NH u O; Q es un grupo heteroarilo de 5-6 miembros que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de un grupo que consiste en: alquilo C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, CN; A es fenilo o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros, que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de un grupo que consiste en: alquilo C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, CN; B puede asumir significados diferentes de A y es fenilo o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de un grupo que consiste en: alquilo C1- C4, halógeno, haloalquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, CN.

Description

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la etapa g) significa la desprotección de la ftalimida mediante el uso de un reactivo adecuado, tal como hidrazina, para obtener un compuesto de fórmula (XIV);

5 la etapa h) significa añadir un compuesto de fórmula R–X, donde R se define como anteriormente y X es un grupo saliente, a los compuestos de fórmula (XIV) o (XII) para obtener compuestos (XV) y (XVIII), respectivamente;

la etapa i) significa escindir el grupo protector (PG), tal como el grupo BOC, de los compuestos de fórmula (XV) y

(XVIII) para obtener compuestos de fórmula (XVI) y (XIX), respectivamente;

10 la etapa l) significa hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVI) y (XIX) con RCOOH o un derivado reactivo del mismo (tal como anhídrido o cloruro de acilo) en presencia de reactivos de acoplamiento en presencia de una base, donde P se define como anteriormente.

15 En el compuesto de fórmula (VII) disponible comercialmente, la estereoquímica absoluta del carbono representado por (*) es (S). En consecuencia, la estereoquímica de los productos de fórmula (I) a (VI) se ha asignado razonablemente basándose en la suposición de que se conserva la configuración absoluta en este centro.

Durante la etapa c), se forman dos diastereoisómeros; se indican como “trans” (producto Xa) y “cis” (producto Xb) en 20 relación con la estereoquímica del carbono representado con (*).

c imagen10*O

imagen11 imagen12*Oimagen13*O +N N

N PG O PG O PG O

(IX) (Xa) (Xb)

Cuando la hidrólisis (etapa d) se llevó a cabo a temperatura ambiente, se obtuvo principalmente el derivado “trans” 25 (XIa); cuando la hidrólisis se llevó a cabo a mayor temperatura, se obtuvieron los diastereoisómeros tanto “cis” como “trans” (XIb y XIa, respectivamente).

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30 El “grupo saliente” es tal como entiende un químico experto, es decir, un grupo que puede ser desplazado por un nucleófilo en, por ejemplo, una reacción de tipo SN2, SN1 o SNAr, tal como un halógeno o un residuo reactivo de un ácido alquil/arilsulfónico, por ejemplo, mesilato, tosilato, triflato.

Los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, en 35 particular como antagonistas de los receptores de orexina 1/orexina 2.

Pueden usarse en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, con excipientes adecuados, para obtener composiciones farmacéuticas. El término “portador farmacéuticamente aceptable” significa disolventes, agentes portadores, agentes diluyentes y similares, que se usan en la administración de los compuestos

40 de la invención.

Tales composiciones farmacéuticas pueden administrarse mediante administración parenteral, oral, bucal, sublingual, nasal, rectal y tópica o transdérmica.

45 Las composiciones de esta invención adecuadas para administración oral serán unidades convenientemente diferenciadas, tales como comprimidos, cápsulas, sellos, polvos o gránulos, o como suspensión líquida. Los comprimidos también pueden contener excipientes adecuados usados habitualmente en el campo farmacéutico,

tales como almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón, talco, lactosa, estearato de magnesio, sacarosa, ácido esteárico y manitol.

Las composiciones para administración parenteral incluyen convenientemente preparaciones estériles. Las 5 composiciones para administración tópica pueden formularse convenientemente como cremas, pastas, aceites, ungüentos, emulsiones, espumas, geles, gotas, disoluciones para pulverizar y parches transdérmicos.

La producción de las composiciones farmacéuticas puede efectuarse de manera familiar para cualquier experto en la técnica (véase, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21º edición (2005), parte 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]), llevando los compuestos de fórmula

(I) descritos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias de valor terapéutico, a una forma de administración galénica junto con materiales portadores adecuados, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, sólidos o líquidos, y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos habituales.

15 Una “cantidad eficaz” significa una cantidad o dosis suficiente para lograr en general el beneficio terapéutico o profiláctico deseado en los pacientes que necesitan tal tratamiento para la enfermedad, el trastorno o el estado designado. Las cantidades o dosis eficaces de los compuestos de la presente invención pueden determinarse mediante métodos de rutina, tales como modelado, estudios o ensayos clínicos de aumento a escala de la dosis, y teniendo en cuenta factores de rutina, por ejemplo, el modo o la vía de administración del fármaco, la farmacocinética del compuesto, la gravedad y el curso de la enfermedad, el trastorno o el estado, la terapia previa o en curso del sujeto, el estado de salud del sujeto y la respuesta a los fármacos, y el criterio del médico a cargo. Un ejemplo de una dosis está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 200 mg de compuesto por kg de peso corporal del sujeto al día, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg/día, o de aproximadamente 1 a 35 mg/kg/día, en una sola unidad de dosis o en unidades de dosis divididas (por ejemplo, BID,

25 TID, QID). Para un ser humano de 70 kg, un intervalo ilustrativo para una cantidad de dosis adecuada es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 7 g/día, o de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 2,5 g/día.

Una vez producida la mejora en la enfermedad, el trastorno o el estado del paciente, la dosis puede ajustarse para un tratamiento preventivo o de mantenimiento. Por ejemplo, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse en función de los síntomas hasta un nivel en el cual se mantenga el efecto terapéutico o profiláctico deseado. Por supuesto, si los síntomas se han aliviado hasta un nivel apropiado, el tratamiento puede cesar. Sin embargo, los pacientes pueden requerir tratamiento intermitente a largo plazo tras cualquier reaparición de los síntomas.

35 Para evitar cualquier duda, si los compuestos se describen como útiles para la prevención o el tratamiento de determinadas enfermedades, tales compuestos son asimismo adecuados para su uso en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de dichas enfermedades.

Los compuestos según la fórmula (I) son útiles para la prevención o el tratamiento de trastornos relacionados con el sistema de orexina.

Tales enfermedades relacionadas con el sistema de orexina pueden seleccionarse del grupo que consiste en todo tipo de trastornos del sueño, de síndromes relacionados con el estrés, de adicciones (en especial, uso, abuso, búsqueda y reanudación de sustancias psicoactivas), de disfunciones cognitivas en la población sana y en

45 trastornos psiquiátricos y neurológicos, de trastornos relacionados con la alimentación o la bebida.

En una realización secundaria, tales enfermedades relacionadas con el sistema de orexina pueden seleccionarse del grupo que consiste en trastornos del sueño que comprenden todo tipo de insomnios, narcolepsia y otros trastornos de somnolencia excesiva, distonías relacionadas con el sueño, síndrome de piernas inquietas, apneas del sueño, síndrome de desfase horario, síndrome de trabajo a turnos, síndrome de fase del sueño retardada o avanzada, o insomnios relacionados con trastornos psiquiátricos (en particular, todo tipo de insomnios, especialmente insomnio primario).

En otra realización secundaria, tales enfermedades relacionadas con el sistema de orexina pueden seleccionarse

55 del grupo que consiste en disfunciones cognitivas que comprenden déficits en todos los tipos de la atención, el aprendizaje y las funciones de la memoria que se producen de manera transitoria o crónica en la población normal, sana, joven, adulto o envejecida, y que también se producen de manera transitoria o crónica en trastornos psiquiátricos, neurológicos, cardiovasculares e inmunitarios.

En otra realización secundaria, tales enfermedades relacionadas con el sistema de orexina pueden seleccionarse del grupo que consiste en trastornos de la alimentación que comprenden disfunción metabólica; control desregulado del apetito; obesidades compulsivas; emeto–bulimia o anorexia nerviosa.

65 del grupo que consiste en todos los tipos de adicciones (en especial, uso, abuso, búsqueda y reanudación de sustancias psicoactivas), que comprenden todos los tipos de adicciones psicológicas o físicas y sus componentes

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Procedimiento general 1

5 A una disolución de D9 (4,5 mmol) en DMF (5 ml), se le añadió K2CO3 (13,5 mmol) y Ar1–X (5,4 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 120ºC hasta la conversión completa del material de partida. Se vertió la mezcla resultante en agua y se extrajo con DCM. Se concentró la fase orgánica para obtener una mezcla en bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo de 10/0 a 7/3) para obtener el producto intermedio D10–D13 según se detalla en la siguiente tabla.

10 Según el procedimiento general 1, se prepararon los siguientes productos intermedios:

Producto intermedio: Ar1 X EM Rendimiento, %

D10: imagen20 F ESI+ m/z 372 [M+H]+ 87

D11: imagen21 F ESI+ m/z 372 [M+H]+ 84

D12: imagen22 F ESI+ m/z: 338 [M+H]+ 79

D13: imagen23 Cl ESI+ m/z 373 [M+H] 88

Descripción 14–17 (D14–D17)

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Procedimiento general 2

20 El producto intermedio D10–13 (1 eq.) se disolvió en diclorometano (5 ml/mmol) y se añadió ácido trifluoroacético (2 ml/mmol). Al cabo de 1–16 horas a temperatura ambiente, se evaporaron los compuestos volátiles, se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO3. Se secaron las fases orgánicas

sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para obtener los productos intermedios D14–D17 según se detalla en la siguiente tabla.

Según el procedimiento general 2, se prepararon los siguientes productos intermedios:

Producto intermedio: Ar1 EM 1H-RMN Rendimiento, %

D14: imagen25 ESI+ m/z 272 [M+H]+ 1H-RMN (CDCl3) δ ppm 8,34 (sa, 1H), 7,57 (dd, J=2, 8Hz, 1H), 6,45 (d, J=8Hz, 1H), 5,44 (m, 1H), 3,33 (m, 2H), 2,86– 2,79 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,55–1,46 (m, 1H), 1,43–1,25 (m, 2H), 0,96 (m, 1H), 0,72–0,63 (m, 1H), 0,31– 0,27 (m, 1H). 89

D15: imagen26 ESI+ m/z 272 [M+H]+ 1H-RMN (CDCl3) δ ppm 8,29 (sa, 1H), 7,53 (dd,J=2, 8Hz, 1H), 6,47 (d, J=8Hz, 1H), 6,13 (m, 1H), 3,62–3,47 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,22–2,11 (m, 1H), 1,78–1,68 (m, 1H), 1,66–1,60 (m, 1H), 1,57–1,47 (m, 1H), 1,18–1,09 (m, 1H), 0,86–0,80 (m, 1H), 0,61–0,57 (m, 1H). 100

D16: imagen27 ESI+ m/z 238 [M+H]+ 1H-RMN (CDCl3) δ ppm 10,17–9,78 (sa, 1H), 7,90 (sa, 1H), 7,58 (dd,J=2, 8Hz, 1H), 6,86 (d, J=8Hz, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,30–3,20 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,31–2,23 (m, 1H), 1,77–1,61 (m, 3H), 1,36–1,27 (m, 1H), 1,06–0,99 (m, 1H), 0,80–0,76 (m, 1H). 63

D17: imagen28 ESI+ m/z 273 [M+H]+ 1H-RMN (CDCl3) δ ppm 10,34 (sa, 1H), 9,44 (sa, 1H), 8,47 (sa, 1H),7,81 (sa, 1H),6,86 (d, J=8Hz, 1H), 3,88–3,84 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,73–1,51 (m, 4H), 1,25 (m, 1H), 0,95 (m, 1H), 0,68 (m, 1H). 100

Descripción 18: Ácido 2–bromo–5–cianobenzoico (D18)

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10 Se añadió gota a gota una disolución de NaNO2 (0,29 g, 4,2 mmol) en agua (1,6 ml) a una disolución de ácido 5– amino–2–bromobenzoico (0,86 g, 4 mmol) en HCl 2 N (6 ml) y agua (6 ml) a 0ºC durante 15 minutos. Se agitó la mezcla de reacción durante 20 minutos y luego se añadió gota a gota a una disolución de CuCN (0,7 g, 8 mmol) y NaCN (0,4 g, 8 mmol) en agua (5 ml) a 60ºC; se calentó la mezcla a 60ºC durante otros 15 minutos. Luego de

15 enfriarse a temperatura ambiente, se añadió HCl (2 N), y se extrajo el producto dos veces con AcOEt; se secaron las fases orgánicas combinadas y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido marrón. Rendimiento (0,6 g, 67%).

ESI– m/z 475 [2M+Na]– 20 1H-RMN (400 MHz, DMSO–d6): δ 7,89 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 13,88 (s a, 1H).

Descripción 19–22 (D19–D22)

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Procedimiento general 3

5 Se agitó a 25ºC una suspensión de D18 (91 mg, 0,4 mmol), N–metil morfolina (150 µl; 1,36 mmol) y 2–cloro–4,6– dimetoxi–1,3,5–triazina (80 mg; 0,45 mmol) en 1,4–dioxano seco (1,5 ml) durante 0,5 horas, y luego se añadió D14– D17 (0,4 mmol) disuelto en 1,4–dioxano (1,5 ml). Al cabo de 1–2 horas a 60–70ºC, se añadió AcOEt y agua; se secaron los extractos orgánicos sobre Na2SO4 y se concentraron hasta obtener un producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM a DCM/MeOH 95/5) para obtener el producto intermedio

10 D19–D22 según se detalla en la siguiente tabla.

Según el procedimiento general 3, se prepararon los siguientes productos intermedios:

Producto intermedio: Ar1 EM Rendimiento, %

D19: imagen31 ESI+ m/z 480 [M+H]+ 73

D20: imagen32 ESI+ m/z 480 [M+H]+ 63

D21: imagen33 ESI+ m/z 446 [M+H]+ 73

D22: imagen34 ESI+ m/z 481 [M+H]+ 65

15 Descripción 23: Cloruro de 5–cloro–2–yodobenzoílo (D23)

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A una disolución de ácido 5–cloro–2–yodobenzoico (3,0 g, 10,6 mmol) en tolueno (150 ml), se le añadió SOCl2

20 (7,75 ml, 106 mmol), y se calentó la mezcla a 100ºC durante 3 horas. El disolvente se concentró a vacío, y el residuo se coevaporó a partir de tolueno dos veces para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido gris. Rendimiento (3,2 g, 100%).

1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,26 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,03 (d, 1H).

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D27: imagen37 Me 5 ESI+ m/z 517 [M+H]+ 29

D28: imagen38 Cl 4 ESI+ m/z 536 [M+H]+ 76

D29: imagen39 Cl 4 ESI+ m/z 503 [M+H]+ 66

D30: imagen40 Cl 4 ESI+ m/z 537 [M+H]+ 72

D31: imagen41 Me 4 ESI+ m/z 517 [M+H]+ 80

Descripción 32–34 (D32–D34)

5 Procedimiento general 6

A una disolución de D7 (1,32 mmol) en DMF (15 ml) enfriada a 0ºC, se le añadió NaH al 60% (1,58 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadió 2–F–Ar1 (1,58 mmol), y se agitó la mezcla de reacción

10 a temperatura ambiente durante 2–17 horas. Se añadió una disolución acuosa de NaHCO3, y se extrajo el producto con DCM, se lavó con salmuera, se secó y se concentró para obtener una mezcla en bruto, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo de 10/0 a 7/3).

Según el procedimiento general 6, se prepararon los siguientes productos intermedios: 15

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Producto intermedio: Ar1 EM Rendimiento, %

D32: imagen43 ESI+ m/z 395 [M+Na]+ 73

D33: imagen44 ESI+ m/z 361 [M+Na]+ 96

D34: imagen45 ESI+ m/z 345 [M+Na]+ 47

Descripción 35–37: (D35–D37)

5 Procedimiento general 7

Se disolvieron los productos intermedios D32–D34 (1 eq.) en diclorometano (10 ml/mmol) y se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml/mmol). Luego de 1 hora a temperatura ambiente, se evaporó la disolución, se disolvió el

10 residuo en MeOH y se cargó en un cartucho SCX, que luego se lavó con MeOH, seguido por una disolución de amoniaco 2,0 M en MeOH. Se recogieron las fracciones básicas y se evaporaron.

Según el procedimiento general 7, se prepararon los siguientes productos intermedios:

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Producto intermedio: Ar1 EM 1H-RMN Rendimiento, %

D35: imagen47 ESI+ m/z 273 [M+H]+ 1H-RMN (CDCl3) δ ppm 8,44 (sa, 1H), 7,78 (dd,J=2, 8Hz, 1H), 6,86 (d, J=8Hz, 1H), 4,30– 4,28 (m, 2H), 3,07–3,0 (m, 1H), 2,50–2,45 (m, 1H), 2,22–2,14 (m, 1H), 1,68–1,61 (m, 2H, bajo pico de agua), 1,56–1,34 (m, 2H), 1,04– 0,96 (m, 1H), 0,65–0,59 (m, 1H), 0,36–0,32 (m, 1H). 91

D36: imagen48 ESI+ m/z 239 [M+H]+ 1H-RMN (CDCl3) δ ppm 8,10 (sa, 1H), 7,53 (dd,J=2, 8Hz, 1H), 6,73 (d, J=8Hz, 1H), 4,22– 4,16 (m, 2H), 3,03–2,97 (m, 1H), 2,49–2,44 (m, 1H), 2,22–2,13 (m, 1H), 1,91–1,78 (m, 1H,), 1,68–1,59 (m, 1H), 1,54–1,46(m, 1H), 1,41–1,32 (m, 1H), 1,04–0,95 (m, 1H), 0,63– 0,57 (m, 1H), 0,36–0,32 (m, 1H). 86

D37: imagen49 ESI+ m/z 223 [M+H] 1H-RMN (CDCl3) δ ppm 7,98 (d, J=2Hz, 1H), 7,37–7,32 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 4,21–4,15 (m, 2H), 3,04–2,98 (m, 1H), 2,49–2,45 (m, 1H), 2,21–2,13 (m, 1H), 1,84 (m, 1H,), 1,69– 1,60 (m, 1H), 1,54–1,47 (m, 1H), 1,42–1,32 (m, 1H), 1,03–0,95 (m, 1H), 0,63–0,57 (m, 1H), 0,36–0,33 (m, 1H). 79

15

Descripción 38–39 (D38–D39)

22

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Producto intermedio: Ar1 R Procedimiento EM Rendimiento, %

D40: imagen51 Cl 9 ESI+ m/z 487 [M+H]+ 96

D41: imagen52 Cl 9 ESI+ m/z 537 [M+H]+ 95

D42: imagen53 Cl 9 ESI+ m/z 504 [M+H]+ 94

D43: imagen54 Me 9 ESI+ m/z 483 [M+H]+ 75

D44: imagen55 Me 10 ESI+ m/z 517 [M+H]+ 66

Descripción 45: (3S)–3–(hidroximetil)–2–azabiciclo[4.1.0]heptano–2–carboxilato de terc–butilo (D45)

5 A una disolución de D6 (8 g, 45,6 mmol) en THF (250 ml) enfriada a 0ºC, se le añadió BH3 1 M en THF (66 ml, 66 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió metanol, se concentró la disolución a vacío y se coevaporó dos veces a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título en forma de mezcla diasteroisomérica 1/1. Rendimiento (7,6 g, 100%).

10 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3,59–4,07 (m, 3H), 2,46–2,89 (m, 1H), 1,82–2,07(m, 1H), 1,54–1,70 (m, 4H), 1,51(s, 9H), 0,94–1,22 (m, 1H), 0,18–0,82(m, 1H).

ESI+ m/z 250 [M+Na]+

15 Descripción 46: (3S)–3–((1,3–dioxoisoindolin–2–il)metil)–2–azabiciclo[4.1.0]heptano–2–carboxilato de terc–butilo (D46)

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Se enfrió a 0ºC una suspensión de D45 (7,6 g, 33,5 mmol), ftalimida (7,8 g, 53 mmol) y trifenilfosfina (13,9 g, 53 mmol) en THF (110 ml) y luego se le añadió una disolución al 40% de DEAD en tolueno (24 ml, 53 mmol). Se

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D49: imagen59 F 11 ESI+ m/z 372 [M+H]+ 31

D50: imagen60 F 11 ESI+ m/z 338 [M+H]+ 17

D51: imagen61 Cl 11 ESI+ m/z 373 [M+H]+ 25

Descripción 52–55 (D52–D55)

5 Procedimiento general 13

Se disolvieron los productos intermedios D48–D51 (1 eq.) en diclorometano (3 ml/mmol) y ácido trifluoroacético (1 ml/mmol). Al cabo de 1,5 horas a temperatura ambiente, se diluyó la disolución con MeOH y se cargó en un

10 cartucho SCX, que luego se lavó con MeOH, seguido por una disolución de amoniaco (2,0 M en MeOH). Se recogieron las fracciones básicas y se evaporaron.

Procedimiento general 14

15 Se disolvieron los productos intermedios D48–D51 (1 eq.) en diclorometano (4 ml/mmol) y se añadió ácido trifluoroacético (2 ml/mmol). Luego de 2 horas a temperatura ambiente, se evaporó la disolución, se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO3. Se secaron las fases orgánicas (Na2SO4) y se concentraron a vacío.

20 Según los procedimientos generales 13–14, se prepararon los siguientes productos intermedios:

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Producto intermedio: Ar1 Procedimiento EM 1H-RMN Rendimiento, %

D52: imagen63 14 ESI+ m/z 273 [M+H]+ 1H-RMN (CDCl3) δ ppm 8,33 (sa, 1H), 7,56 (dd,J=2, 8Hz, 1H), 6,44 (d, J=8Hz,1H), 5,32 (m, 1H), 3,46– 3,40 (m, 1H), 3,05–2,98 (m, 1H), 2,77–2,70 (m, 1H), 2,51–2,46 (m, 1H), 2,09–1,91 (m, 2H), 1,43–1,21 (m, 1H), 1,06–0,94 (m, 2H), 0,78– 0,72 (m, 1H), 0,27–0,23 (m, 1H). 74

D53: imagen64 13 ESI+ m/z 273 [M+H]+ 1H-RMN (CDCl3) δ ppm 8,21 (d, J=2Hz,1H), 6,73 (d, J= 8Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,19(m, 1H), 3,45– 3,38 (m, 1H), 3,03–2,96 (m, 1H), 2,76–2,70 (m, 1H), 2,50–2,46 (m, 1H,), 2,08–1,92 (m, 2H), 1,61– 1,56(m, 1H), 1,06–0,94 (m, 2H), 0,77–0,72(m, 1H), 0,26–0,22 (m, 1H). 70

D54: imagen65 13 ESI+ m/z 238 [M+H]+ 1H-RMN (CDCl3) δ ppm 8,02 (d, J=2Hz,1H), 7,34 (dd, J= 2, 8Hz, 1H), 8,37 (d, J=8Hz, 1H), 4,91 (m, 1H), 3,36–3,30 (m, 1H), 2,98–2,92 (m, 1H), 2,74–2,67 (m, 1H), 2,50– 2,45 (m, 1H,), 2,07–1,90 (m, 2H), 1,59–1,54 (m, 1H, bajo pico de agua), 1,04–0,93 (m, 2H), 0,76– 0,70 (m, 1H), 0,25–0,21 (m, 1H). 100

D55: imagen66 13 ESI+ m/z 274 [M+H]+ 1H-RMN (CDCl3) δ ppm 8,48 (sa, 1H), 6,81 (d, J=2Hz, 1H), 5,79 (m, 1H), 3,53–3,47 (m, 1H), 3,17–3,10 (m, 1H), 2,76–2,69 (m, 1H), 2,50– 2,46 (m, 1H), 2,07–1,90 (m, 2H), 1,60–1,54 (m, 1H, bajo pico de agua), 1,04–0,91 (m, 1H), 0,75– 0,70 (m, 1H), 0,25–0,22 (m, 1H). 77

Descripción 56: 4–bromo–3–((1S,3S,6R)–3–(((5–(trifluorometil)piridin–2–il)amino)metil)–2–azabiciclo[4.1.0]heptano– 2–carbonil)benzonitrilo (D56)

imagen67

5

Se agitó a 25ºC una suspensión de D18 (68 mg, 0,3 mmol), N–metilmorfolina (110 µl; 1,02 mmol) y 2–cloro–4,6– dimetoxi–1,3,5–triazina (60 mg; 0,34 mmol) en 1,4–dioxano seco (1 ml) durante 0,5 horas, y luego se añadió D52 (0,3 mmol) disuelto en 1,4–dioxano (1 ml). Al cabo de 1 hora a 60ºC, se añadió DCM y agua. Se separó la fase

10 orgánica, se lavó con disolución acuosa de ácido cítrico, se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO3 y se concentró a vacío.

ESI+ m/z 480 [M+H]+

15 Descripción 57–64: (D57–D64)

imagen68

Procedimiento general 15

20 A una disolución de los productos intermedios D52–D55 (0,085 mmol) en DCM (1 ml) y trietilamina (0,17mmol), se le añadió una disolución de D23–D24 (0,1 mmol) en DCM (1 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se lavó con agua, se secó y se evaporó. Se purificó el producto en bruto por cromatografía en columna sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo de 10/0 a 5/5).

25 Procedimiento general 16

A una disolución de los productos intermedios D52–D55 (0,3 mmol) en DCM (5 ml) y trietilamina (0,45 mmol), se le añadió una disolución de D23–D24 (0,3 mmol) en DCM (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 0,5 horas, luego se lavó con agua, se secó y se evaporó. Se purificó el producto en bruto por cromatografía en columna sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo de 10/0 a 5/5).

5 Procedimiento general 17

A una suspensión de los productos intermedios D52–D55 (0,25 mmol) y Si–dietilamina (reactivo con base de sílice, Silicycle, carga de 1,25 mmol/g, 300 mg, 0,375 mmol) en DCM (0,5 ml), se le añadió una disolución de D23–D24

10 (0,25 mmol) en DCM (0,5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2–48 horas, luego se filtró, se lavó con metanol/DCM 1/1. Se cargó la disolución en un cartucho SCX, que luego se lavó con MeOH, seguido por una disolución de amoniaco (2,0 M en MeOH). Se recogieron las fracciones eluidas con amoniaco y se evaporaron para proporcionar los compuestos del título.

15 Según el procedimiento general 15–17, se prepararon los siguientes productos intermedios:

Producto intermedio: Ar1 R Procedimiento EM Rendimiento, %

D57: imagen69 Me 15 ESI+ m/z 516 [M+H]+ 98

D58: imagen70 Cl 16 ESI+ m/z 535 [M+H]+ 87

D59: imagen71 Me 17 ESI+ m/z 515 [M+H]+ 90

D60: imagen72 Cl 17 ESI+ m/z 502 [M+H]+ 84

D61: imagen73 Cl 17 ESI+ m/z 535 [M+H]+ 88

D62: imagen74 Me 17 ESI+ m/z 481 [M+H]+ 81

D63: imagen75 Cl 17 ESI+ m/z 536 [M+H]+ 46

imagen76

columna sobre gel de sílice (ciclohexano al 100% a ciclohexano/acetona 7/3) para proporcionar los compuestos del título.

Procedimiento general 21

5 Se disolvieron los productos intermedios (D19–22 y D25–31) (1 mmol) en DMF seca (15 ml/mmol) bajo atmósfera de nitrógeno, y luego se añadió CsF (2 mmol), CuI (0,2 mmol), [Ph3P]4Pd (0,1 mmol) y pirimidin–2–tributilestanano (1,5 mmol; preparado según Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711–1721). Se calentó la mezcla a 130ºC durante 10 minutos (microondas). Se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo con DCM. Se combinaron las fases

10 orgánicas, se secaron (Na2SO4), se concentraron a vacío y luego se purificaron por cromatografía en columna sobre sílice–NH (ciclohexano al 100% a ciclohexano/AcOEt 2/8) para proporcionar un residuo, que se disolvió en MeOH y luego se cargó en un cartucho SCX, que después se lavó con MeOH, seguido por una disolución de amoniaco 2,0 M en MeOH. Se recogieron las fracciones básicas y se evaporaron para proporcionar los compuestos del título.

15 Procedimiento general 22

Se disolvieron los productos intermedios (D19–22 y D25–31) (1 mmol) en DMF seca (15 ml/mmol) bajo atmósfera de nitrógeno, luego se añadió CsF (2 mmol), CuI (0,2 mmol), [Ph3P]4Pd (0,1 mmol) y pirimidin–2–tributilestanano (1,5 mmol; preparado según Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711–1721). Se calentó la mezcla a 130ºC durante 10

20 minutos (microondas), luego se vertió en agua y se extrajo con DCM. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío; se purificó la mezcla en bruto por cromatografía en columna sobre gel de sílice (ciclohexano al 100% a ciclohexano/acetona 7/3) para proporcionar un residuo, que se disolvió en MeOH y luego se cargó en un cartucho SCX, que después se lavó con MeOH, seguido por una disolución de amoniaco (2,0 M en MeOH). Se recogieron las fracciones básicas y se evaporaron para proporcionar los compuestos del título.

25 Los compuestos 1a–k se prepararon según los procedimientos generales 18–22:

Comp.: Producto intermedio Procedimiento Rendimiento, %

1a: (D25) 18 39

1H-RMN (acetona–d6) δ ppm = 8,89–8,80 (m, 2 H), 8,36–8,01 (m, 2 H), 7,57–7,35 (m, 3 H), 6,80–6,77 (m, 2 H), 4,62 (m, 1 H), 3,82–3,72 (m, 2 H), 2,96–2,62 (m, 1 H), 2,22–2,10 (m, 1 H), 1,91–1,82 (m, 1 H), 1,77– 1,64 (m, 1H), 1,44–1,25(m, 2H), 0,61–0,38(m, 2H).

ESI+ m/z 488 [M+H]+

(5–cloro–2–(pirimidin–2–il)fenil)((1R,3S,6S)–3–(((4–(trifluorometil)piridin–2–il)amino)metil)–2–azabiciclo[4.1.0]heptan–2–il)metanona

1b: (D19) 22 5

1H-RMN (CDCl3) δ ppm 8,66–8,62 (m, 2H), 8,54–8,52 (m, 1H), 8,40 (m, 1H), 7,88–7,81(m, 2H), 7,59–7,56(m, 1H), 7,51–7,46 (m, 1H), 7,17– 7,12 (m, 1H), 4,77–4,70 (m, 1H), 3,87–3,78 (m, 1H), 3,76–3,57(m, 2H), 2,61–2,53 (m, 1H), 2,16–2,01(m, 1H), 1,95–1,78(m, 2H), 1,75–1,62(m, 1H), 1,36–1,28(m, 1H), 0,63–0,17 (m, 2H).

ESI+ m/z 479 [M+H]+

4–(pirimidin–2–il)–3–((1R,3S,6S)–3–(((5–(trifluorometil)piridin–2–il)amino)metil)–2–azabiciclo[4.1.0]heptano– 2–carbonil)benzonitrilo

1c: (D26) 18 11

1H-RMN (CDCl3) δ ppm 8,86–8,62 (m, 2H), 8,29–8,27 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,33–7,31 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,46–6,34(m, 1H), 5,93–5,75 (m, 1H), 4,76–4,74(m, 1H), 3,76(m, 1H), 3,61–3,42(m, 1H), 2,49–2,35 (m, 5H), 2,07–1,99 (m, 1H), 1,74–1,22(m, 2H), 1,33–1,09(m, 1H), 0,58– 0,05 (m, 2H)

ESI+ m/z 434 [M+H]+

((1R,3S,6S)–3–(((5–cloropiridin–2–il)amino)metil)–2–azabiciclo[4.1.0]heptan–2–il)(5–metil–2–(pirimidin–2– il)fenil)metanona

1d: (D27) 21 18

1H-RMN (acetona–d6) δ ppm = 8,85–8,77 (m, 2 H), 8,36–8,09(m, 2 H), 7,67–7,54 (m, 1 H), 7,28–7,25 (m, 2 H), 6,67–6,47 (m, 2 H), 4,64 (m, 1 H), 3,82–3,63 (m, 2 H), 2,96–2,61 (m, 1 H), 3,43–2,31 (m, 3 H), 2,18– 2,10 (m, 1H), 1,91–1,82 (m, 1H), 1,73–1,61 (m, 2H), 1,42–1,29 (m, 2H), 0,57–0,27 (m, 2H).

ESI+ m/z 468[M+H]+

(5–metil–2–(pirimidin–2–il)fenil)((1R,3S,6S)–3–(((5–(trifluorometil)piridin–2–il)amino)metil)–2–azabiciclo[4.1.0]heptan–2–il)metanona

1e: (D28) 21 11

1H-RMN (acetona–d6) δ ppm = 8,89–8,82 (m, 2 H), 8,37–8,17 (m, 2 H), 7,67–7,57(m, 2 H), 7,46–7,37 (m, 2 H), 6,68–6,54 (m, 1 H), 4,62(m, 1 H), 3,80–3,68 (m, 2H), 2,95–2,82 (m, 1H), 2,22–2,10 (m, 1H), 1,91– 1,82 (m, 1H), 1,75–1,68 (m, 2H), 1,48–1,34 (m, 2H), 0,80–0,31 (m, 2H).

ESI+ m/z 488 [M+H]+

(5–cloro–2–(pirimidin–2–il)fenil)((1R,3S,6S)–3–(((5–(trifluorometil)piridin–2–il)amino)metil)–2–azabiciclo[4.1.0]heptan–2–il)metanona

1f: (D29) 21 29

1H-RMN (acetona–d6) δ ppm = 8,89–8,82 (m, 2 H), 8,36–8,19 (m, 1 H), 8,02–7,74 (m, 1H), 7,59–7,31 (m, 3H), 6,58–6,43 (m, 1H), 6,24–6,14(m, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,72–3,60 (m, 2H), 2,95–2,60 (m, 1H), 2,18–2,09 (m, 1H), 1,88–1,84 (m, 1H), 1,73–1,63 (m, 2H), 1,40–1,32 (m, 1H), 1,22– 0,9 (m, 1H), 0,63–0,33 (m, 2H).

ESI+ m/z 455 [M+H]+

(5–cloro–2–(pirimidin–2–il)fenil)((1R,3S,6S)–3–(((5–cloropiridin–2–il)amino)metil)–2–azabiciclo[4.1.0]heptan– 2–il)metanona

1g: (D30) 21 14

1H-RMN (acetona–d6) δ ppm = 8,90–8,83 (m, 2 H), 8,69–8,58 (m, 1 H), 8,38–8,35(m, 1 H), 7,59–7,37 (m, 2 H), 7,13–6,90 (m, 2 H), 4,70 (m, 1H), 3,84–3,71 (m, 2H), 2,98–2,65 (m, 1H), 2,20–2,10 (m, 1H), 1,91– 1,84 (m, 1H), 1,78–1,70 (m, 2H), 1,40–1,29 (m, 2H), 0,60–0,36 (m, 2H).

ESI+ m/z 489 [M+H]+

(5–cloro–2–(pirimidin–2–il)fenil)((1R,3S,6S)–3–(((4–(trifluorometil)pirimidin–2–il)amino)metil)–2–azabiciclo[4.1.0]heptan–2–il)metanona

1h: (D20) 21 6

1H-RMN (acetona–d6) δ ppm = 8,95–8,87 (m, 2 H), 8,51–8,35 (m, 1 H), 8,29–8,27(m, 1 H), 7,97–7,84 (m, 2 H), 7,52–7,43(m, 1 H), 6,80– 6,77(m, 1 H), 6,71–6,45 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,86–3,68 (m, 2H), 2,96–2,65 (m, 1H), 2,22–2,09 (m, 1H), 1,91–1,86 (m, 1H), 1,77–1,67 (m, 2H), 1,44–1,31 (m, 2H), 0,63–0,41 (m, 2H).

imagen77: ESI+ m/z 479 [M+H]+

4–(pirimidin–2–il)–3–((1R,3S,6S)–3–(((4–(trifluorometil)piridin–2–il)amino)metil)–2–azabiciclo[4.1.0]heptano– 2–carbonil)benzonitrilo

1i: (D21) 19 7

1H-RMN (CDCl3) δ ppm 8,83–8,82 (m, 2H), 8,58–8,56 (m, 1H), 7,87– 7,72(m, 4H), 7,52–7,49(m, 1H), 7,33–7,30 (m, 1H), 4,48–4,38(m, 1H), 3,83–3,80 (m, 1H), 3,60–3,54(m, 1H), 2,49–2,45 (m, 1H), 2,19–2,13(m, 1H), 1,93–1,88(m, 1H), 1,75–1,64(m, 2H), 1,33–1,26(m, 1H), 0,59– 0,15 (m, 2H). ESI+ m/z 445 [M+H]+

3–((1R,3S,6S)–3–(((5–cloropiridin–2–il)amino)metil)–2–azabiciclo[4.1.0]heptano–2–carbonil)–4–(pirimidin–2– il)benzonitrilo

1j: (D22) 19 10

1H-RMN (CDCl3) δ ppm 8,85–8,84 (m, 2H), 8,56–8,34 (m, 2H), 7,82– 7,73(m, 1H), 7,54–7,71(m, 1H), 6,89–6,83 (m, 1H), 6,22–6,12 (m, 1H),4,77 (m, 1H), 3,72–3,89(m, 2H), 2,57–2,47 (m, 1H), 2,18–2,06(m, 1H), 1,91–1,77(m, 2H), 1,69–1,60(m, 1H), 1,48–1,28(m, 2H), 0,64– 0,21 (m, 2H). ESI+ m/z 480 [M+H]+

4–(pirimidin–2–il)–3–((1R,3S,6S)–3–(((4–(trifluorometil)pirimidin–2–il)amino)metil)–2– azabiciclo[4.1.0]heptano–2–carbonil)benzonitrilo

1k: (D31) 20 18

1H-RMN (acetona–d6) δ ppm = 8,85–8,78 (m, 2 H), 8,69–8,57 (m, 1 H), 8,27–8,10(m, 1 H), 7,39–7,34 (m, 1 H), 7,31–7,27(m, 1 H), 7,13– 7,01(m, 1 H), 6,99–6,89 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,82–3,74 (m, 2H), 2,64–2,57 (m, 1H), 2,38–2,43 (m, 3H), 2,16–2,09(m, 1H), 1,91–1,86 (m, 1H), 1,76–1,65 (m, 2H), 1,42–1,31 (m, 2H), 0,59–0,33 (m, 2H).

ESI+ m/z 469 [M+H]+

(5–metil–2–(pirimidin–2–il)fenil)((1R,3S,6S)–3–(((4–(trifluorometil)pirimidin–2–il)amino)metil)–2– azabiciclo[4.1.0]heptan–2–il)metanona

Ejemplo 2: Preparación de los compuestos 2a–c

imagen78

Procedimiento general 23

5 Se agitaron a 25ºC D65 (0,06 mmol), N–metilmorfolina (0,20 mmol) y 2–cloro–4,6–dimetoxi–1,3,5–triazina (0,06 mmol) disuelta en 1,4–dioxano seco (0,5 ml) durante 0,5 horas, y luego se añadió (D14–D17) (0,06 mmol) disuelto en 1,4–dioxano (0,5 ml). Al cabo de 2–16 horas a 60ºC, se purificó la mezcla de reacción en bruto por cromatografía en columna sobre gel de sílice (ciclohexano a DCM/MeOH = 9/1).

10 Procedimiento general 24

Se agitaron a 25ºC D65 (0,1 mmol), N–metil–morfolina (0,30 mmol) y 2–cloro–4,6–dimetoxi–1,3,5–triazina (0,1 mmol) disuelta en 1,4–dioxano seco (0,5 ml) durante 0,5 horas, y luego se añadió (D14–D17) (0,06 mmol) disuelto en 1,4–dioxano (0,5 ml). Al cabo de 2 horas a 60ºC, se diluyó la mezcla de reacción con DCM, se lavó con

15 agua y se concentró. Se purificó el producto en bruto por cromatografía en columna sobre gel de sílice (ciclohexano a AcOEt o DCM a DCM/MeOH 95/5).

Los compuestos 2a–c se prepararon según los procedimientos generales 23–24:

imagen79

Ejemplo 3: Preparación de los compuestos 3a–g

imagen80

5 Procedimiento general 25

Se disolvieron los productos intermedios (D38–D44) (1 mmol) en DMF seca (15 ml/mmol) bajo atmósfera de nitrógeno, y luego se añadió CsF (2 mmol), CuI (0,2 mmol), [Ph3P]4Pd (0,1 mmol) y pirimidin–2–tributilestanano (1,5 mmol; preparado según Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711–1721). Se calentó la mezcla a 100ºC durante 10–20 10 minutos (microondas), luego se vertió en agua y se extrajo con DCM; se combinaron las fases orgánicas, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío. Se purificó la mezcla en bruto por cromatografía en columna sobre gel de sílice (ciclohexano al 100% a ciclohexano/AcOEt= 1/1 o ciclohexano al 100% a ciclohexano/acetona=8/2) para proporcionar un residuo, que se disolvió en MeOH y luego se cargó en un cartucho SCX, que después se lavó con MeOH, seguido por una disolución de amoniaco 2,0 M en MeOH. Se recogieron las fracciones eluidas con amoniaco

15 y se evaporaron para proporcionar los compuestos del título.

Procedimiento general 26

Se disolvieron los productos intermedios (D38–D44) (1 mmol) en DMF seca (15 ml/mmol) bajo atmósfera de

20 nitrógeno, y luego se añadió CsF (2 mmol), CuI (0,2 mmol), [Ph3P]4Pd (0,1 mmol) y pirimidin–2–tributilestanano (1,5 mmol; preparado según Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711–1721). Se calentó la mezcla a 100ºC durante 30 minutos (microondas), luego a 120ºC durante 18 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo con DCM; se combinaron las fases orgánicas, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (ciclohexano al 100% a ciclohexano/AcOEt=1/1) para proporcionar los

25 compuestos del título.

Los compuestos 3a–g se prepararon según los procedimientos generales 25–26:

ppm 8,96–8,90 (m, 2H), 8,37–8,26 (m, 1H),

Comp.: Producto intermedio Procedimiento Rendimiento, %

3a: (D38) 25 21

1H-RMN (acetona–d6) δ ppm = 9,02–8,96 (m, 2 H), 8,52 – 8,41 (m, 1 H), 8,28–8,26 (m, 1 H), 8,0–7,90 (m, 2 H), 7,78–7,75 (m, 1 H), 7,56– 7,53 (m, 1 H), 6,92–6,88(m, 1 H), 4,74–4,72 (m, 1 H), 4,65–4,61 (m, 1 H), 4,52–4,47 (m, 1H), 2,70–2,61 (m, 1H), 2,03–1,95 (m, 1H), 1,86– 1,69 (m, 2H), 1,45–1,31 (m, 2H), 0,68–0,43 (m, 2H).

ESI+ m/z 446 [M+H]+

3–((1R,3S,6S)–3–(((5–cloropiridin–2–il)oxi)metil)–2–azabiciclo[4.1.0]heptano–2–carbonil)–4–(pirimidin–2–il)benzonitrilo

3b: (D39) 26 16

1H-RMN (acetona–d6) δ ppm = 9,02–8,96 (m, 2 H), 8,52 – 8,41 (m, 1 H), 8,18–8,16 (m, 1 H), 7,98–7,90 (m, 2 H), 7,63–7,58 (m, 1 H), 7,55– 7,52 (m, 1 H), 6,90–6,87(m, 1 H), 4,77–4,70 (m, 1 H), 4,63–4,59 (m, 1 H), 4,50–4,45 (m, 1H), 2,67–2,60 (m, 1H), 2,03–1,95 (m, 1H), 1,80– 1,66 (m, 2H), 1,41–1,31 (m, 2H), 0,67–0,44 (m, 2H).

ESI+ m/z 430 [M+H]+

3–((1R,3S,6S)–3–(((5–fluoropiridin–2–il)oxi)metil)–2–azabiciclo[4.1.0]heptano–2–carbonil)–4–(pirimidin–2– il)benzonitrilo

3c: (D40) 25 25

1H-RMN (acetona–d6) δ 34

imagen81: 8,17–7,91 (m, 1H), 7,63–7,56 (m, 2H), 7,47–7,45 (dd, 2H), 6,90– 6,87(m, 1H), 4,74–4,70 (m, 1H), 4,65–4,60 (m, 1H), 4,48–4,25(m, 1H), 2,95–2,58(m, 1H), 2,04–1,97 (m, 1H), 1,81–1,67 (m, 2H), 0,61–0,42 (m, 4H).

ESI+ m/z 439 [M+H]+

(5–cloro–2–(pirimidin–2–il)fenil)((1R,3S,6S)–3–(((5–fluoropiridin–2–il)oxi)metil)–2–azabiciclo[4.1.0]heptan–2– il)metanona

3d N O N CF3O Cl N N: (D41) 25 20

1H-RMN (CDCl3) δ ppm = 8,87–8,80 (m, 2 H), 8,52–8,34 (m, 1 H), 8,39– 8,28 (m, 1 H), 7,83–7,80(m, 1 H), 7,55–7,38 (m, 2 H), 7,24–7,22 (m, 1 H), 6,90–6,87 (m, 1 H), 4,93–4,87 (m, 1 H), 4,71–4,67 (m, 1 H), 4,57– 4,25 (m, 1H), 2,54–2,49 (m, 1H), 2,06–1,99 (m, 2H), 1,78–1,70 (m, 1H), 1,31–1,12 (m, 2H), 0,62–0,27 (m, 2H).

ESI+ m/z 489 [M+H]+

(5–cloro–2–(pirimidin–2–il)fenil)((1R,3S,6S)–3–(((5–(trifluorometil)piridin–2–il)oxi)metil)–2–azabiciclo[4.1.0]heptan–2–il)metanona

3e: (D42) 25 60

1H-RMN (CDCl3) δ ppm = 8,86–8,79 (m, 2 H), 8,38–8,28 (m, 1 H), 8,18– 7,99 (m, 1 H), 7,58–7,55(m, 1 H), 7,50–7,47 (m, 1 H), 7,37 (m, 1 H), 7,23–7,21 (m, 1H), 6,80–6,75 (m, 1H), 4,91–4,84 (m, 1H), 4,62–4,54 (m, 1H), 4,48–4,43 (m, 1H), 2,52–2,48 (m, 1H), 2,07–1,97 (m, 2H), 1,78–1,69 (m, 1H), 1,44–1,20 (m, 2H), 0,62–0,24 (m, 2H).

ESI+ m/z 456 [M+H]+

(5–cloro–2–(pirimidin–2–il)fenil)((1R,3S,6S)–3–(((5–cloropiridin–2–il)oxi)metil)–2–azabiciclo[4.1.0]heptan–2– il)metanona

3f: (D43) 25 37

1H-RMN (CDCl3) δ ppm = 8,84–8,78 (m, 2 H), 8,30–8,21 (m, 1 H), 8,17–7,94 (m, 1 H), 7,58–7,51(m, 1 H), 7,35–7,31 (m, 1 H), 7,18–7,15 (m, 2 H), 6,78–6,63 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,63–4,59 (m, 1H), 4,46– 4,41 (m, 1H), 2,50–2,40 (m, 4H), 2,04–1,98 (m, 2H), 1,81–1,65 (m, 1H), 1,43–1,17 (m, 2H), 0,62–0,11 (m, 2H).

ESI+ m/z 435 [M+H]+

((1R,3S,6S)–3–(((5–cloropiridin–2–il)oxi)metil)–2–azabiciclo[4.1.0]heptan–2–il)(5–metil–2–(pirimidin–2– il)fenil)metanona

3g: (D44) 25 46

1H-RMN (CDCl3) δ ppm = 8,85–8,78 (m, 2 H), 8,52 (m, 1 H), 8,31–8,21 (m, 1 H), 7,83–7,76(m, 1 H), 7,34–7,30 (m, 1 H), 7,20–7,17 (m, 2 H), 6,90–6,75 (m, 1H), 4,98–4,90 (m, 1H), 4,72–4,69 (m, 1H), 4,56–4,51 (m, 1H), 2,51–2,39 (m, 4H), 2,06–1,96 (m, 2H), 1,82–1,67 (m, 1H), 1,43–1,18 (m, 2H), 0,63–0,10 (m, 2H).

imagen82

(5–metil–2–(pirimidin–2–il)fenil)((1S,3S,6R)–3–(((5–(trifluorometil)piridin–2–il)amino)metil)–2–azabiciclo[4.1.0]heptan–2–il)metanona

4b: (D58) 27 15

1H-RMN (CDCl3) δ ppm = 8,67 (s. a., 2 H), 8,36 – 8,34 (m, 2 H), 7,57 – 7,49 (m, 2 H),7,45 – 7,31 (m, 1H), 7,20 – 7,17 (m, 1 H,), 6,69–6,67 (m, 1 H), 4,64(m 1 H), 3,75–3,59 (m, 1 H), 3,56–3,45 (m, 1 H), 2,49(m, 1 H), 2,12–2,03 (m, 1H), 1,85–1,65 (m, 3H), 1,61–1,40 (m, 1H), 1,18–1,02 (m, 1H), 0,63–0,01 (m, 1H), –0,007 – –0,87 (m, 1H).

ESI+ m/z 488 [M+H]+

(5–cloro–2–(pirimidin–2–il)fenil)((1S,3S,6R)–3–(((5–(trifluorometil)piridin–2–il)amino)metil)–2–azabiciclo[4.1.0]heptan–2–il)metanona

4c: (D56) 27 11

1H-RMN (CDCl3) δ ppm = 8,73 (s. a., 2 H), 8,53 (d, J=8Hz,1 H), 8,35 (s, 1 H),7,82 (dd, J=8Hz, 2Hz, 1H), 7,72 (m, 1 H,), 7,56 (dd, J=8Hz, 2Hz, 1 H), 7,27(m, 1 H, bajo pico de disolvente), 6,67 (d, J=8Hz,1 H), 4,61 (m, 1 H), 3,73–3,62 (m, 1H), 3,55–3,49 (m, 1H), 2,53–2,36 (m, 1H), 2,14–2,09 (m, 1H), 1,87–1,66 (m, 3H), 1,60–1,42 (m, 1H), 1,21–1,08 (m, 1H), 0,60– –0,04 ((m, 1H), –0,10– –1,01 (m, 1H).

ESI+ m/z 479 [M+H]+

4–(pirimidin–2–il)–3–((1S,3S,6R)–3–(((5–(trifluorometil)piridin–2–il)amino)metil)–2–azabiciclo[4.1.0]heptano–2– carbonil)benzonitrilo

4d: (D61) 29 48

1H-RMN (CDCl3) δ ppm = 8,66 (s. a., 2 H), 8,36 – 8,34 (m, 2 H), 8,25–8,23 (m, 1H), 7,52 – 7,49 (m, 1 H), 7,46 – 7,31 (m, 1H), 7,18 – 7,16 (m, 1 H,), 6,74–6,72 (m, 1 H), 4,69(m, 1 H), 3,70–3,52 (m, 2 H), 2,51(m, 1 H), 2,12– 2,05 (m, 1H), 1,85–1,67 (m, 2H), 1,61–1,40 (m, 1H), 1,17–1,05 (m, 1H), 0,64–0,01 (m, 1H), –0,01 – –1,05 (m, 1H).

ESI+ m/z 488 [M+H]+

(5–cloro–2–(pirimidin–2–il)fenil)((1S,3S,6R)–3–(((4–(trifluorometil)piridin–2–il)amino)metil)–2–azabiciclo[4.1.0]heptan–2–il)metanona

4e: (D60) 29 12

1H-RMN (CDCl3) δ ppm = 8,68 (s. a., 2 H), 8,36 – 8,34 (m, 1 H), 8,04–8,05 (m, 1H), 7,52 – 7,49 (m, 1 H), 7,44 – 7,31 (m, 2H), 7,20 – 7,18 (m, 1 H,), 6,66–6,64 (m, 1 H), 4,64 (m, 1 H), 3,71–3,56 (m, 1 H), 3,42–3,36 (m, 1 H), 2,56–2,41 (m, 1H), 2,13–2,03 (m, 1H), 1,86–1,64 (m, 3H), 1,54–1,40 (m, 1H), 1,22–1,02 (m, 1H), 0,61–0,02 (m, 1H), –0,01 – –1,05 (m, 1H).

ESI+ m/z 454 [M+H]+

(5–cloro–2–(pirimidin–2–il)fenil)((1S,3S,6R)–3–(((5–cloropiridin–2–il)amino)metil)–2–azabiciclo[4.1.0]heptan–2– il)metanona

4f: (D59) 29 47

1H-RMN (CDCl3) δ ppm = 8,62 (s. a., 2 H), 8,28 – 8,23 (m, 2 H), 7,35–7,33 (m, 1H), 7,25 – 7,07 (m, 2 H), 6,75–6,71 (m, 2H), 4,76 (m, 1 H), 3,67–3,50 (m, 2 H), 2,60–2,45 (m, 4 H), 2,11–2,02 (m, 1H), 1,85–1,66 (m, 2H), 1,57– 1,44 (m, 2H, bajo pico de agua), 1,13–0,98 (m, 1H), 0,57–0,01 (m, 1H), – 0,24 – –0,95 (m, 1H).

ESI+ m/z 468 [M+H]+

(5–metil–2–(pirimidin–2–il)fenil)((1S,3S,6R)–3–(((4–(trifluorometil)piridin–2–il)amino)metil)–2–azabiciclo[4.1.0]heptan–2–il)metanona

4g: (D62) 29 30

imagen83: 1H-RMN (CDCl3) δ ppm = 8,66 (s. a., 2 H), 8,27 – 8,25 (m, 1 H), 8,05–8,02 (m, 1H), 7,37–7,33 (m, 2H), 7,25 – 7,13 (m, 2 H), 6,75–6,66 (m, 1H), 4,69 (m, 1 H), 3,67–3,52 (m, 1 H), 3,41–3,35 (m, 1H), 2,52–2,45 (m, 4 H), 2,10– 2,02 (m, 1H), 1,84–1,80 (m, 1H), 1,75–1,55 (m, 3H), 1,12–0,98 (m, 1H), 0,66–0,01 (m, 1H), –0,21 – –0,82 (m, 1H).

ESI+ m/z 434 [M+H]+

((1S,3S,6R)–3–(((5–cloropiridin–2–il)amino)metil)–2–azabiciclo[4.1.0]heptan–2–il)(5–metil–2–(pirimidin–2–il)fenil)metanona

4h: (D63) 29 44

1H-RMN (CDCl3) δ ppm = 8,81 (m, 2 H), 8,50 (d, J=4Hz, 1 H), 8,36 (d, J=8Hz, 1H), 7,50 (dd, J=8Hz, 4Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,83 (d, J=4Hz, 1 H), 6,18 (m, 1 H), 4,49 (m, 1H), 3,84–3,63 (m, 2 H), 2,49 (m, 1H), 2,10–1,99 (m, 1H), 1,79–1,51 (m, 3H, bajo pico de disolvente), 1,10 (m, 1H), 0,66– 0,01 (m, 1H), –0,19 – –0,72 (m, 1H).

ESI+ m/z 489 [M+H]+

(5–cloro–2–(pirimidin–2–il)fenil)((1S,3S,6R)–3–(((4–(trifluorometil)pirimidin–2–il)amino)metil)–2–azabiciclo[4.1.0]heptan–2–il)metanona

4i: (D64) 29 34

1H-RMN (CDCl3) δ ppm = 8,81 (m, 2 H), 8,50 (d, J=4Hz, 1 H),8,28 (d, J=8Hz, 1H), 7,33 (d, J=8Hz, 1H), 7,18 (m, 1 H), 6,83 (d, J=4Hz, 1 H), 6,28 (m, 1 H), 4,53 (m, 1H), 3,82–3,67 (m, 2 H), 2,53–2,49 (m, 4H), 2,08–1,97 (m, 1H), 1,79–1,52 (m, 3H, bajo pico de disolvente), 1,04 (m, 1H), 0,60– 0,04 (m, 1H), –0,09 – –0,80 (m, 1H).

ESI+ m/z 469 [M+H]+

(5–metil–2–(pirimidin–2–il)fenil)((1S,3S,6R)–3–(((4–(trifluorometil)pirimidin–2–il)amino)metil)–2–azabiciclo[4.1.0]heptan–2–il)metanona

Ejemplo 5: Preparación del compuesto 5a (2–metil–5–feniltiazol–4–il)((1S,3S,6R)–3–(((5–(trifluorometil)piridin–2– il)amino)metil)–2–azabiciclo[4.1.0]heptan–2–il)metanona

imagen84

5

Se agitaron a 25ºC D65 (12 mg, 0,06 mmol), N–metil–morfolina (22 µl, 0,20 mmol) y 2–cloro–4,6–dimetoxi–1,3,5– triazina (12 mg, 0,06 mmol) disuelta en 1,4–dioxano seco (0,5 ml) durante 0,5 horas, y luego se añadió D52 (18 mg, 0,06 mmol) disuelto en 1,4–dioxano (0,5 ml). Se calentó la mezcla de reacción durante la noche a 60ºC, se enfrió

10 hasta temperatura ambiente y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (ciclohexano a AcOEt). Se disolvió el residuo en DCM, se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y se concentró para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento (21 mg, 77%).

1H-RMN (CDCl3) δ ppm 8,35 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,30–7,32 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,11

15 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,56–3,62 (m, 1H), 3,35–3,43 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,66 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,67–1,76 (m, 2H), 1,43–1,51 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 0,34 (m, 1H), –0,21 (m, 1H).

ESI+ m/z 472 [M+H]+

20 Sección biológica

En un experimento típico, se determina la actividad antagonista contra receptores de OX1 y OX2 humanos usando células CHO y HEK–293 transfectadas con receptores de OX1 y OX2 recombinantes humanos, respectivamente,

sembradas a una densidad de 2 y 3 x 104 células/pocillo, respectivamente, en una placa de 96 pocillos para fluorimetría. Por tanto, se cargó la placa con el colorante de calcio (Fluo–4NW/probenecid en HBSS, Hepes 20 mM, pH 7,4; Invitrogen) a 37ºC durante 60 min. Después de eso se equilibró la temperatura a 22ºC durante 15 min y se midió la [Ca2+]i directamente sobre la placa, usando un lector de placas fluorescente (CellLux Perkin Elmer). 5 Se disolvieron los compuestos de la invención en DMSO, se diluyeron en HBSS (DMSO, al 0,3% final) y se añadieron a los pocillos. Luego de 5 minutos, se activaron las células de CHO con orexina A, 3 nM, mientras que se activaron las células HEK–293 con orexina B, 10 nM.

10 Se analizaron los compuestos, disueltos en DMSO y diluidos en el medio (DMSO, al 0,3% final), en el intervalo de concentración de 1 nM–1 µM (cada concentración por duplicado). La actividad antagonista se ha expresado como pKb (cologaritmo de la constante de disociación aparente calculada usando la ecuación modificada de Cheng Prusoff).

15 Los resultados se expresan como porcentaje de la respuesta antagonista específica control ((respuesta específica medida / respuesta agonista específica control) x 100) obtenida en presencia de los compuestos de prueba.

Se determinaron los valores de CI50 (la concentración que provoca la mitad de la inhibición máxima de la respuesta agonista específica control) por análisis de regresión no lineal de las curvas de concentración generadas con valores 20 replicados medios usando el ajuste de curva de la ecuación de pendiente. Los valores de CI50 se obtienen por la media aritmética de al menos dos experimentos.

Los compuestos del siguiente ejemplo, sometidos a prueba según este ejemplo, proporcionaron los valores de pKb a continuación: 25

Compuesto: pKb OX1 pKb OX2

1a: 8,8 8,4

1b: 8,3 8,0

1c: 9,1 7,9

1d: 8,9 8,4

1e: 8,6 7,9

1f: 9,1 7,8

1g: 9,0 8,3

1h: 8,1 8,0

1i: 8,8 7,7

1j: 8,3 7,7

1k: 8,6 8,3

2a: 8,6 8,6

2b: 8,9 7,8

2c: 8,9 8,2

3a: 8,9 7,2

3b: 7,1 5,0

3c: 7,9 7,2

3d: 8,9 7,7

3e: 9,0 7,8

3f: 9,0 7,3

3g: 8,8 7,9

4a: 8,6 7,4

4b: 8,3 6,7

4c: 8,2 7,1

4d: 8,1 7,3

4e: 8,4 5,0

4f: 8,2 7,4

4g: 8,8 5,0

4h: 7,5 5,0

4i: 7,6 5,0

5a: 8,6 7,3

Claims

imagen1

imagen2

imagen3

imagen4