CN102762567A

CN102762567A - 作为食欲肽受体拮抗剂的二氮杂-螺[5.5]十一烷类

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Publication number: CN102762567A
Application number: CN2010800643044A
Authority: CN
Inventors: S·巴迪格; D·本克; C·贝特斯查尔特; V·乔杜里; S·科泰斯塔; J·H-H·欣里希斯; S·奥夫纳; C·潘迪特; J·瓦格纳
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2009-12-21
Filing date: 2010-12-20
Publication date: 2012-10-31
Also published as: US20120264748A1; UY33125A; ES2459496T3; WO2011076747A1; TW201132642A; US8530648B2; EP2516439A1; EP2516439B1; JP2013515033A; AR079553A1

Abstract

本发明涉及游离形式或盐形式的式(I)化合物，其中各取代基如说明书中所定义；还涉及其制备、其作为药物的用途以及包含其的药物。

Description

作为食欲肽受体拮抗剂的二氮杂-螺[5.5]十一烷类

本发明涉及二氮杂-螺[5.5]十一烷类、其制备方法、其作为药物的用途以及包含它们的药物。

食欲肽(orexin)(食欲肽A/OX-A和食欲肽B/OX-B)，其还称为降食欲肽，是神经肽类。食欲肽A是33个氨基酸的肽，食欲肽B是28个氨基酸的肽(Sakurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。食欲肽是在外侧下丘脑的分散的神经元中产生，并结合在G-蛋白偶联受体上，所述食欲肽受体(还称为降食欲肽受体)：已知是食欲肽-1受体(OX1R)和食欲肽-2受体(OX2R)。食欲肽-1受体具有部分对OX-A的选择性，而食欲肽-2受体结合OX-A和OX-B具有类似的亲和力。食欲肽调节睡眠和觉醒的状态，有效地提供了发作性睡病以及失眠和其它睡眠障碍的新的治疗方法(Chemelli R.M.等人，Cell，1999，98，437-451)。

此外，食欲肽刺激食物消耗的发现提示这些肽类在调节摄食行为的中枢反馈机制中作为调节子的生理学作用(Sakurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。此外还有，食欲肽显示在大脑奖励功能/动机中起的作用提示了其治疗物质相关性障碍中的有用性(Harris A.C.等人，Nature，2005，437，556-559)。此外还有，已经显示β淀粉样蛋白水平与食欲肽水平在啮齿类和人类(大脑和/或CSF)中负相关，且食欲肽受体拮抗剂降低β淀粉样蛋白水平和阿尔茨海默转基因小鼠中淀粉样蛋白斑的荷载，因此提示其在阿尔茨海默病治疗中的有用性(Kang J.E.等人，Science 2009，326，1005-1007)。

食欲肽受体大量参与了例如下列病症：

i)睡眠障碍，例如睡眠呼吸暂停、发作性睡病、失眠、深眠状态、飞行时差反应综合征、被扰乱的生物学和昼夜节律；与例如神经性障碍的疾病相关的睡眠紊乱、神经性疼痛和腿多动综合征；

ii)进食障碍，例如食欲和味觉紊乱；

iii)物质相关性障碍，例如物质滥用、物质依赖和物质戒断障碍，例如尼古丁戒断或麻醉药戒断；

iv)阿尔茨海默病；

v)精神病、神经学和神经变性病症，例如抑郁症；焦虑症；成瘾；强迫症；情感性神经病；抑郁性神经病；焦虑性神经病；心境恶劣障碍；感情障碍；性功能障碍；心理性功能异常；性机能障碍；精神分裂症；狂躁抑郁；谵妄；痴呆；重度精神发育迟缓和运动失调如亨廷顿病和图雷特综合征；帕金森病；缺血性或出血性中风；偏头痛；和包括疾病分类学实体例如去抑制-痴呆-帕金森症-肌萎缩复合体在内的神经变性病症；苍白球-脑桥-黑质变性癫痫；癫痫发作；

vi)心血管疾病，糖尿病；哮喘；库欣综合征/库欣病；嗜碱性细胞腺瘤；泌乳素瘤；高催乳素血症；垂体功能减退症；下垂体瘤/腺瘤；下垂体疾病；弗勒赫利综合征；垂体疾病；下丘脑性性腺机能减退；卡尔曼综合征(嗅觉丧失、嗅觉减退)；功能性或神经性闭经；垂体机能减退；下丘脑性甲状腺功能减退症；下丘脑-肾上腺功能减退；特发性高催乳素血症；生长激素缺乏的下丘脑病；特发性生长不足；侏儒；巨人症；肢端肥大症；心脏和肺疾病、急性和充血性心力衰竭；低血压；高血压；尿潴留；骨质疏松症；心绞痛；心肌梗塞；蛛网膜下腔出血；溃疡；变态反应；良性前列腺肥大；慢性肾衰竭；肾病；葡萄糖耐量降低；呕吐和恶心；炎性肠病；胃运动障碍；胃溃疡；膀胱失禁如欲望性尿失禁；痛觉过敏；疼痛；增强或加大的疼痛敏感性，如痛觉过敏、灼性神经痛和异常性疼痛；急性疼痛；灼痛；不典型面痛；神经性疼痛；背痛；复合型区域性疼痛综合征I和II；关节痛；运动损伤痛；与感染相关的疼痛，如HIV、化疗后疼痛；中风后疼痛；手术后疼痛；神经痛；与内脏痛相关的病症，如肠激惹综合征、偏头痛和咽痛；以及

vii)与一般食欲肽系统功能障碍相关的其它疾病。

食欲肽受体拮抗剂被认为在治疗许多病症中有用，尤其是睡眠障碍、进食障碍和物质相关性障碍。

因此，需要提供作为较好的药物候选物的新的食欲肽受体拮抗剂。具体而言，优选的化合物应当有效地与食欲肽受体(作为OX1 R或OX2 R亚型的选择性拮抗剂或者作为OX1 R/OX2 R双重拮抗剂)结合，同时对其它受体显示出很小的亲和力。它们应该较好地从胃肠道吸收，有足够的代谢稳定性，且具有有利的药代动力学特性。若靶向的受体位于中枢神经系统，它们应该自由地通过血脑屏障，若选择性地靶向的受体位于周围神经系统，它们应该不能通过血脑屏障。它们应该是无毒的，且证实几乎没有副作用。此外，理想的药物候选物能够以稳定、不吸潮且易于配制的物理形式存在。

本发明化合物是食欲肽受体拮抗剂，并因此有效地应用于治疗多种病症，尤其是睡眠障碍、进食障碍、物质相关性障碍和阿尔茨海默病。

第一方面，本发明涉及游离形式或盐形式的式I化合物

其中

A是八至十元稠合的二环芳香环系，其可包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可包含不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，且其中所述环系可以被R₃取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素；

R₃各自独立的是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、卤素、氰基或三至七元单环环系，所述环系可以是芳香族的、饱和或不饱和的非芳香族的，并且可包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，且其中各环系可包含不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，且其中各环系可以依次被R₄取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素；

R₄各自独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、卤素或氰基，或者在同一个环原子上的两个R₄一起形成氧代；

或者A是五至六元单环芳香环系，其可包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可包含不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，且其中所述环系被A1取代，并且其中所述环系可以进一步被R₅取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素；

A1是五至六元单环芳香环系，其可包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可包含不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，且其中所述环系可以被R₆取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素；

R₅或R₆各自独立地是卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基(C_1-4烷基)、C_1-6烷氧基或C_1-6卤代烷氧基；

m是0、1、2、3、4、5或6；

n是0、1、2、3、4、5或6；

R₁或R₂各自独立地是卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基(C_1-4烷基)、C_1-6烷氧基或C_1-6卤代烷氧基；

-X₁-是-C(O)-且-X₂-是-N(L-B)-；

或者-X₁-是-N(L-B)-且-X₂-是-C(O)-；

L是-C(R₇)₂-；

R₇各自独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基或C_3-7环烷基(C_1-4烷基)；

B是五至十元单环或稠合多环芳香环系，其可包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可包含不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，且其中所述环系可以被R₈取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素；

R₈各自独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-4烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-4烷基氨基-C_1-6烷基、二(C_1-4烷基)氨基-C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6卤代链烯基、C_2-6炔基、C_2-6卤代炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-4烷氧基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、卤素、羟基、氰基、氨基或者三至七元单环环系，所述环系可以是芳香族的、饱和或不饱和的非芳香族的，且其可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中各环系可以与环系B直接连接或者通过C_1-4亚烷基连接，且其中各环系可包含不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，且其中各环系可以依次被C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、卤素或氰基取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素；

或者两个在相邻环原子上的R₈与所述环原子一起形成稠合的五至七元不饱和非芳香环系，其可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可包含不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，且其中所述环系可以依次被R₉取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素；并且其中R₉各自独立地是卤素或C_1-6烷基，或者在同一个环原子上的两个R₉一起形成氧代。

除非另外指明，本发明所用的表述具有以下含义：

“烷基”代表直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正或异丙基、正、异、仲或叔丁基、正戊基、正己基；C_1-6烷基优选代表直链或支链的C_1-4烷基，特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。

“亚烷基”是指如上文所定义具有1-20个碳原子的二价烷基基团。其包含1-20个碳原子。除非另外说明，亚烷基是指具有1-16个碳原子、1-10个碳原子、1-7个碳原子或1-4个碳原子的基团。亚烷基代表性的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚仲丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚正己基、3-甲基亚己基、2，2-二甲基亚戊基、2，3-二甲基亚戊基、亚正庚基、亚正辛基、亚正壬基、亚正癸基等。

“烷氧基”、“卤代烷基”等的各自的烷基部分具有如上文提及的“烷基”定义所述相同的含义，尤其是关于其线性和优选的长短。

“链烯基”是指包含一个或多个不饱和碳-碳键的直链或支链烃链，如乙烯基和丙烯基。链烯基基团包括C_2-6链烯基和C_2-4链烯基基团(其分别具有2-6个或2-4个碳原子)，例如乙烯基、烯丙基或异丙烯基。

“炔基”是指包含一个或多个碳-碳叁键的直链或支链烃链。炔基基团包括C_2-6炔基和C_2-4炔基基团(其分别具有2-6个或2-4个碳原子)。炔基基团包括例如乙炔基和丙炔基的基团。

“烷基氨基”是指具有通用结构-NH-烷基或-N(烷基)(烷基)的仲胺或叔胺，其中各个烷基可以是相同或不同的。该基团包括，例如，单-和二-(C_1-6烷基)氨基基团，其中各个烷基可以是相同或不同的，且可以包含1-6个碳原子，以及单-和二-(C_1-4烷基)氨基基团。

“C_3-7环烷基”代表具有三至七个碳原子的饱和脂环基团。该术语是指例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基的基团。

被“一次或多次”取代的取代基，例如，如A所定义，优选地是被一至三个取代基取代。

卤素通常是氟、氯、溴或碘；优选氟、氯或溴。卤代烷基基团优选地具有1-4个碳原子的链长，且是例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1，1-二氟-2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氯乙基、1，1，2，2-四氟乙基、2，2，3，3-四氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基或2，2，3，4，4，4-六氟丁基；优选-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CHF-CH₃、-CF₂CH₃或-CH₂CF₃。

在本发明的上下文中，A和A1的定义如“可包含1-4个杂原子的五至六元单环芳香环系”包括C₆芳香烃基或五至六元杂环芳香环系。

在本发明的上下文中，B的定义如“五至十元单环或稠合多环芳香环系”包括C₆-或C₁₀-芳香烃基或者五至十元杂环芳香环系。“多环”的含义是优选二环。

术语“稠合的多环芳香环系”是指包含多个，例如两个稠合在一起的芳香环的芳香族取代基。

在本发明的上下文中，A的定义如“八至十元稠合的二环芳香环系”包括C₁₀芳香烃基或八至十元杂环芳香环系。

在本发明的上下文中，R₃和R₈的定义如“三至七元单环环系”包括C₆-芳香烃基、五至六元杂环芳香环系和三至七元单环脂肪族或杂环环系。

在本发明的上下文中，两个R₈的定义如“稠合的五至七元不饱和非芳香环系”包括五至七元烃和杂环基团，其包含至少一个与它们所稠合的芳香环系共享的双键。

C₆-或C₁₀-芳香烃基通常是苯基或萘基，尤其是苯基。

优选地，但也取决于取代基的定义，“五至十元杂环芳香环系”包括5-10个环原子，其中1-3个环原子是杂原子。该杂环芳香环系可以以单个芳香环系或以多个例如两个稠合的芳香环系存在；优选以单个环系或以与苯稠合的环系存在。

杂环环系的实例是：咪唑并[2，1-b]噻唑、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、三唑啉、三唑烷、四唑、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、呋咱(

二唑)、二氧戊环、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、唑、

唑啉、

唑烷、异

唑、异唑啉、异

唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、吡啶、哌啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪、三嗪、吡喃、四氢吡喃、噻喃、四氢噻喃、

嗪、噻嗪、二

烯、吗啉、嘌呤、蝶啶以及对应的与苯稠合的杂环，例如吲哚、异吲哚、香豆素、异喹啉、喹啉、喹喔啉等。其它杂环的实例是：喹喔啉、吲哚、吡啶、1H-苯并[d]咪唑、喹啉、嘧啶、1，3，4-

二唑、异

唑、吡咯或苯并[d]异唑。

根据取代基的定义，式I化合物可以以光学活性形式或以光学异构体的混合物形式存在，例如以外消旋混合物或非对映异构体混合物的形式存在。具体而言，其它不对称碳原子可以存在于式I化合物或其盐中。全部的光学异构体及其混合物，包括外消旋混合物，均包含在本发明范围内。

如本文所用的术语“异构体”是指具有相同分子式但是原子排列和构型不同的不同化合物。如本文所用的术语“光学异构体”或“立体异构体”是指任何可以存在的多种立体异构构型的本发明化合物且包括几何异构体。应当理解，取代基可以连接在碳原子的手性中心。因此，本发明包括所述化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是互为不重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物是“外消旋”混合物。该术语酌情用于命名外消旋的混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子的立体异构体，但其互相不为镜像。根据Cahn- lngold-Prelog R-S系统来指定绝对立体化学。当化合物是纯的对映异构体时，其各个手性碳的立体化学可以由R或S指定。绝对构型未知的拆分的化合物可以根据其在钠D光线的波长下将平面偏振光旋转的方向(左旋或右旋)来指定为(+)或(-)。本文所述化合物可以包含一个或多个不对称中心，且因此可以产生对映异构体、非对映异构体以及其它立体异构体形式，其可以以绝对立体化学的方式定义为(R)-或(S)-。本发明意指包含所有可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。光学活性(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术拆分。如果所述化合物包含双键，取代基可以是E或Z构型。如果所述化合物包含二取代的环烷基，所述环烷基取代基可以具有顺式或反式-构型。

本发明化合物的任何不对称原子(例如碳等)可以以外消旋或对映异构体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R，S)-构型。在某些实施方案中，各个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映异构体过量，至少60％对映异构体过量，至少70％对映异构体过量，至少80％对映异构体过量，至少90％对映异构体过量，至少95％对映异构体过量，或者至少99％对映异构体过量。如果可能，具有不饱和键的原子的取代基可以以顺式(Z)-或反式(E)-形式存在。

因此，如本文所用的本发明化合物可以以可能的异构体、旋光异构体、阻转异构体、互变异构体之一或其混合物的形式存在，例如，作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。

任何所得的异构体的混合物可以根据组成成分的物理化学差异分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋物，例如，通过色谱和/或分步结晶法。

任何所得终产物或中间体的外消旋物都可以通过已知的方法来拆分成光学对映体，例如通过分离用光学活性的酸或碱获得的其非对映异构体的盐，并释放所述光学活性的酸或碱性的化合物而拆分。具体而言，碱性基团可以因此用于将本发明化合物拆分成其光学对映体，例如，通过与光学活性的酸(如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O′-甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸)形成的盐的分步结晶。外消旋的产物还可以通过手性色谱进行拆分，例如使用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)。

根据取代基的定义，式I化合物可以以多种互变异构体的形式出现。

式I化合物的全部的互变异构体形式都包含在本发明范围内。

式I化合物可以以游离形式或以盐形式存在。在该说明书中，除非另外指明，例如“式I化合物”的语言应当理解为涵盖了所述化合物的全部形式，例如游离或酸加成盐形式。也包含不合适作为药物用途但可以用于例如游离的式I化波合物的分离或纯化的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。作为治疗用途，仅可使用可药用盐或游离化合物(其适用于药物制剂形式)，且因此是优选的。盐优选地是与酸加成形成的生理学可接受的盐。

如本文所用的术语“可药用盐”是指保留了本发明化合物的生物学效应和特性，且通常不是生物学上或其它方面不接受的盐。本发明化合物由于存在合适的基团(例如氨基基团)，因此能够形成酸盐。

可药用的酸加成盐可以与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘化物/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、草酸盐、软脂酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可以通过其生成盐的无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以通过其生成盐的有机酸包括，例如乙酸、丙酸、羟乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。

本发明的可药用盐可以通过常规化学方法从母体化合物合成。一般而言，此类盐可以通过将这些化合物的游离碱形式与化学量的适合的酸反应来制备。此类反应通常是在水或有机溶剂，或两者混合物中进行。一般而言，若可行则非水介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。其它适合的盐的列表可以在例如“Remington′s PharmaceuticalSciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和由Stahl和Wermuth编写的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)中找到。

本发明包含全部可药用的同位素标记的本发明化合物，即式(I)化合物，其中(1)一个或多个原子被具有相同原子序数，但原子质量或质量数与通常自然界发现的原子质量或质子数不同的原子所代替，和/或(2)一个或多个原子的同位素比率与天然存在的比率不同。

适合包含在本发明化合物之内的同位素的实例包括氢的同位素，例如²H和³H；碳，例如¹¹C、¹³C和¹⁴C；氯，例如³⁶Cl；氟，例如¹⁸F；碘，例如¹²³I和¹²⁵I；氮，例如¹³N和¹⁵N；氧，例如¹⁵O、¹⁷O和¹⁸O；磷，例如³²P，和硫，例如³⁵S。

某些同位素标记的式(I)化合物，例如，那些掺有放射性同位素的化合物，是在药物和/或底物组织分布研究中有用的。放射性同位素氚，即³H，和碳-14，即¹⁴C，由于其易于掺入且便于检测而对于此目的特别有用。

用重同位素例如氘(即²H)代替可以获得某些源自更强代谢稳定性的治疗优点，例如，延长体内半衰期或减少剂量需求，并因此在某些情况下是优选的。

用正离子发射同位素(例如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N)代替，可以在用以检测底物受体占据率的正电子发射断层摄影术(PET)研究中有用。

同位素标记的式(I)化合物一般而言可以通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过与所附实施例和制备中所述类似的方法制备，且使用适合的同位素标记的试剂代替之前所用的非同位素标记的试剂。

根据本发明的可药用溶剂化物包括那些其中可被同位素取代的结晶溶剂，例如D₂O、d₆-丙酮、d₆-DMSO。

包含可以作为氢键供体和/或受体的基团的本发明化合物，即式(I)化合物可以与适合的共结晶形成物形成共结晶。这些共结晶可以通过已知的共结晶形成方法从式(I)化合物制备。此类方法包括研磨、加热、共升华、共熔解，或者在溶液中将式I化合物与共结晶形成物在结晶条件下接触，并分离形成的共结晶。适合的共结晶形成物包括那些在WO 2004/078163中所述的。因此，本发明还进一步提供了包含式(I)化合物的共结晶。

本发明化合物以游离形式、其盐或其前药衍生物形式获得。

本发明还提供了在体内转化为本发明化合物的本发明化合物的前药。前药是在向个体施用后经体内生理作用(例如水解、代谢等)进行化学修饰而成为本发明化合物的活性或非活性化合物。与制备和使用前药相关的适合性与技术是本领域技术人员所熟知的。前药可以概念性的分为非排他性的两类，生物前体前药和载体前药。参见The Practice of MedicinalChemistry，31-32章(Wermuth编辑，Academic Press，San Diego，Calif.，2001)。一般而言，生物前体前药与对应的活性药物化合物相比是无活性或低活性的化合物，其包含一个或多个保护基团，且经代谢或溶剂解转化为活性形式。活性药物形式和任何释放的代谢产物应当具有可接受的低毒性。

载体前药是包含转运部分的药物化合物，例如，其增强了吸收和/或向作用位点的集中递送。期望地，此类载体前药中药物部分和转运部分之间的连接是共价键，所述前药是无活性或比药物化合物低活性的，并且所释放的任何转运部分都是可接受的无毒性。对于转运部分是用以增强吸收的前药，通常转运部分的释放应当是迅速的。在其它情况下，期望使用提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物或其它部分，例如环糊精类。载体前药可以，例如用于提升一种或多种以下特性：增强亲油性，增强药物作用的持效时间，增强位点特异性，降低毒性和不良反应，和/或改善药物制剂(例如稳定性、水溶解性、不期望的感官或生化特性的抑制)。例如，可以通过用亲脂性羧酸类(例如具有至少一个亲脂性基团的羧酸)酯化羟基基团来增强亲脂性。

示例性前药是例如醇类的O-酰基衍生物。优选可在生理条件下通过溶剂解转化为母体羧酸的可药用酯类，例如，低级烷基酯类、环烷基酯类、低级链烯基酯类、苄基酯类、单-或二-取代的低级烷基酯类，例如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯类，α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯类，例如特戊酰氧基甲基酯以及本领域常规使用的。此外，已被掩蔽成为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物的胺类，其通过酯酶在体内裂解释放出游离药物和甲醛(Bundgaard，J.Med.Chem.2503(1989))。另外，包含酸性NH基团的药物，例如咪唑、亚酰胺、吲哚等，已用N-酰氧基甲基基团隐蔽(Bundgaard，Design of Prodrugs，Elsevier(1985))。羟基已被隐蔽成为酯类和醚类。EP039,051(Sloan和Little)公开了Mannich碱异羟肟酸前药、其制备方法和用途。

此外，本发明化合物，包括其盐，还可以以其水合物，或包含其它用于其结晶的溶剂的形式获得。

存在于式I、Ia、Ib化合物及对应的中间体化合物中的优选的取代基、优选的数值范围或者优选的基团范围如下文所定义。取代基的定义适用于终产物以及对应的中间体。取代基的定义可以随意组合，例如优选的取代基R¹和特别优选的取代基R²。

在特别优选的实施方案中，本发明涉及如下文实施例中所提及的一种或多种游离形式或盐形式的式I化合物。

第二方面，本发明涉及游离形式或盐形式的式I化合物

其中

R₃各自独立的是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、卤素、氰基或三至七元单环环系，所述环系可以是芳香族的、饱和或不饱和的非芳香族的，且其可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，且其中各环系可包含不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，且其中各环系可以依次被R₄取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素；

m是0、1、2、3、4、5或6；

n是0、1、2、3、4、5或6；

-X₁-是-C(O)-且-X₂-是-N(L-B)-；

或者-X₁-是-N(L-B)-且-X₂-是-C(O)-；

L是-C(R₇)₂-；

R₈各自独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、卤素、氰基或者三至七元单环环系，所述环系可以是芳香族的、饱和或不饱和的非芳香族的，且其可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，且其中各环系可包含不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，且其中各环系可以依次被C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、卤素或氰基取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素；

在本发明化合物的一个类别中，A是八至十元稠合二环芳香环系，其可包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可包含不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，且其中所述环系可以被R₃取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素。在所述类别的一项实施方案中，R₃各自独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或卤素。在所述类别的一项实施方案中，A是未取代的。

在所述类别的一项实施方案中，A是喹喔啉基，其可以被R₃取代一次或多次。在所述类别的一项实施方案中，A是喹喔啉-2-基，其可以被R₃取代一次或多次。

在本发明化合物的一个类别中，A是五至六元单环芳香环系，其可包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可包含不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，且其中所述环系被A1所取代，且其中所述环系可以被R₅取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素。

在本发明化合物的一个类别中，m是0、1、2或3。在所述类别的一项实施方案中，m是0或1，例如m是0。

在本发明化合物的一个类别中，n是0、1、2或3。在所述类别的一项实施方案中，n是0或1，例如n是0。

在本发明化合物的一个类别中，R₁或R₂各自独立地是卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基。

在本发明化合物的一个类别中，-X₁-是-C(O)-且-X₂-是-N(L-B)-。

在本发明化合物的一个类别中，-X₁-是-N(L-B)-且-X₂-是-C(O)-。

在本发明化合物的一个类别中，R₇各自独立地是氢、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基。在所述类别的一项实施方案中，R₇各自是氢。

在本发明化合物的一个类别中，B是八至十元稠合二环芳香环系，其可包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可包含不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，且其中所述环系可以被R₈取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素。

在本发明化合物的一个类别中，B是九元稠合二环芳香环系，其可包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可以被R₈取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素。

在本发明化合物的一个类别中，B是九元稠合二环芳香环系，其可包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可以被R₈取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素；且R₈各自独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-4烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-4烷基氨基-C_1-6烷基、二(C_1-4烷基)氨基-C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6卤代链烯基、C_2-6炔基、C_2-6卤代炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-4烷氧基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、卤素、羟基、氰基、氨基或者三至七元单环环系，所述环系可以是芳香族的、饱和或不饱和的非芳香族的，且其可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子。

在本发明化合物的一个类别中，B是九元稠合二环芳香环系，其可包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可以被R₈取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素；且R₈各自独立地是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基或卤素。

在本发明化合物的一个类别中，B是吲哚基，其可以被R_8a取代一次或多次，且其中吲哚基的氮上的取代基可以不是卤素；且R_8a各自独立地是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基或卤素。

在本发明化合物的一个类别中，B是吲哚-3-基，其可以被R_8a取代一次或多次，且其中吲哚-3-基的氮上的取代基可以不是卤素；且R_8a各自独立地是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基或卤素。

在本发明化合物的一个类别中，B是吲哚-4-基，其可以被R_8a取代一次或多次，且其中吲哚-4-基的氮上的取代基可以不是卤素；且R_8a各自独立地是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基或卤素。

在本发明化合物的一个类别中，B是五至六元单环芳香环系，其可包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可包含不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，且其中所述环系可以被R₈取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素。

在本发明化合物的一个类别中，B是六元单环芳香环系，其可包含1-2个氮原子，其中所述环系被R_8b取代一次，且其中所述环系可以进一步被R_8c取代一次或多次；

R_8b是五至六元单环芳香环系，其可包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，且其中所述环系可以依次被C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、卤素或氰基取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素；并且

R_8c各自独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、卤素或氰基。

R_8b是六元单环芳香环系，其可包含1-2个氮原子，且其中所述环系可以依次被C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、卤素或氰基取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素；并且

R_8b是五元单环芳香环系，其包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，且其中所述环系可以依次被C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、卤素或氰基取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素；并且

在本发明化合物的一个类别中，B是苯基，其被R_8b取代一次，且其可以进一步被R_8c取代一次或多次；

在本发明化合物的一个类别中，B是苯基，其被R_8b在相对于基团L的邻位取代，且其中所述苯基可以进一步被R_8c取代一次或多次；

在本发明化合物的一个类别中，B是苯基，其被R_8b在相对于基团L的邻位取代；且R_8b是五元单环芳香环系，其包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，且其中所述环系可以依次被C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、卤素或氰基取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素。

在本发明化合物的一个类别中，B是苯基，其被R_8b在相对于基团L的间位取代，且其中所述苯基可以进一步被R_8c取代一次或多次；

在本发明化合物的一个类别中，B是苯基，其被R_8b在相对于基团L的间位取代；且R_8b是五元单环芳香环系，其包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，且其中所述环系可以依次被C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、卤素或氰基取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素。

在本发明化合物的一个类别中，B是六元单环芳香环系，其可以包含1-2个氮原子，其中所述环系被R_8b取代一次；R_8b是五元单环芳香环系，其包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，且其中所述环系可以依次被C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、卤素或氰基取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素。

在本发明化合物的一个类别中，B是五元单环芳香环系，其可包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，且其中所述环系可以被R₈取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素。

在本发明化合物的一个类别中，B是五元单环芳香环系，其可包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，且其中所述环系被R_8b取代一次，且其中所述环系可以进一步被R_8c取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素；

R_8b是五元单环芳香环系，其包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，且其中所述环系可以依次被C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、卤素或氰基取代一次或多次；并且

R_8b是六元单环芳香环系，其可以包含1-2个氮原子，且其中所述环系可以依次被C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、卤素或氰基取代一次或多次；并且

R_8b是苯基，其可以被C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、卤素或氰基取代一次或多次；并且

在本发明化合物的一个类别中，B是五元单环芳香环系，其可包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，且其中所述环系被苯基取代一次，且其可以依次被C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、卤素或氰基取代一次或多次。

在本发明化合物的一个类别中，B是五至六元单环芳香环系，其可包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，且其中所述环系可以被R₈取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素；

R₈各自独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、卤素、氰基或者三至七元单环环系，其可以是饱和或不饱和非芳香的，且其可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中各环系可包含不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，且其中各环系可以依次被C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、卤素或氰基取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素；

或者在相邻环原子上的两个R₈与所述环原子一起形成稠合的五至七元不饱和非芳香环系，其可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中各环系可包含不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，且其中所述环系可以依次被R₉取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素；且其中R₉各自独立地是卤素或C_1-6烷基，或者在相同环原子上的两个R₉一起形成氧代。

在本发明化合物的一个类别中，B是五至六元单环芳香环系，其可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可以被R₈取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素；R₈各自独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、卤素、氰基。

在本发明化合物的一个类别中，B是五元单环芳香环系，其包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可以被R₈取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素；R₈各自独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、卤素、氰基。

在本发明化合物的一个类别中，B是六元单环芳香环系，其包含1或2个氮原子，其中所述环系可以被R₈取代一次或多次；R₈各自独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、卤素、氰基。

在本发明化合物的一个类别中，B是苯基，其可以被R₈取代一次或多次；R₈各自独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、卤素、氰基。

在本发明化合物的一个类别中，R₈各自独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、卤素或者三至七元单环环系，所述环系可以是芳香族的、饱和或不饱和的非芳香族的，且其可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中各环系可包含不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，且其中各环系可以依次被C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或卤素取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素。

在本发明化合物的一个类别中，R₈各自独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-4烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-4烷基氨基-C_1-6烷基、二(C_1-4烷基)氨基-C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6卤代链烯基、C_2-6炔基、C_2-6卤代炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-4烷氧基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、卤素、羟基、氰基、氨基或者三至七元单环环系，所述环系可以是芳香族的、饱和或不饱和的非芳香族的，且其可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，且其中各环系可以直接或通过C_1-4亚烷基与环系B连接，且其中各环系可包含不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，且其中各环系可以依次被C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、卤素或氰基取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素。

在本发明化合物的一个类别中，A是八至十元稠合二环芳香环系，其可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可包含不多于2个氧原子和不多于2个硫原子(例如喹喔啉基或喹喔啉-2-基)，且其中所述环系可以被R₃取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素；

R₃各自独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或卤素；

m和n都是0；

-X₁-是-C(O)-且-X₂-是-N(L-B)-；

L是-CH₂-；

B是八至十元稠合二环芳香环系，其可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可包含不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，且其中所述环系可以被R₈取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素；并且

R₈各自独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或卤素。

R₃各自独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或卤素；

m和n都是0；

-X₁-是-C(O)-且-X₂-是-N(L-B)-；

L是-CH₂-；

B是五至六元单环芳香环系，其可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可包含不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，且其中所述环系可以被R₈取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素；并且

R₈各自独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或卤素。

R₃各自独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或卤素；

m和n都是0；

-X₁-是-C(O)-且-X₂-是-N(L-B)-；

L是-CH₂-；

B是六元单环芳香环系，其可以包含1-2个氮原子，其中所述环系可以被R_8b取代一次，且其中所述环系可以进一步被R_8c取代一次或多次；

R_8b是五元单环芳香环系，其可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，且其中所述环系可以依次被C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、卤素或氰基取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素；并且

R₃各自独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或卤素；

m和n都是0；

-X₁-是-C(O)-且-X₂-是-N(L-B)-；

L是-CH₂-；

B是五元单环芳香环系，其可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系被R_8b取代一次，且其中所述环系可以进一步被R_8c取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素；

R_8b是六元单环芳香环系，其可以包含1-2个氮原子，其中所述环系可以依次被C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、卤素或氰基取代一次或多次；并且

R₃各自独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或卤素；

m和n都是0；

-X₁-是-N(L-B)-且-X₂-是-C(O)-；

L是-CH₂-；

B是八至十元稠合二环芳香环系，其可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可包含不多于2个氧原子和不多于2个硫原子(例如吲哚基、吲哚-2-基、吲哚-3-基或吲哚-4-基)，且其中所述环系可以被R₈取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素；并且

R₈各自独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或卤素。

R₃各自独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或卤素；

m和n都是0；

-X₁-是-N(L-B)-且-X₂-是-C(O)-；

L是-CH₂-；

R₈各自独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或卤素。

在本发明化合物的一个类别中，A是九或十元稠合二环芳香环系，其可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可包含不多于2个氧原子和不多于2个硫原子(例如喹喔啉基、喹喔啉基-2-基、苯并[d]

唑基或苯并[d]唑-2-基)，且其中所述环系可以被R₃取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素；

R₃各自独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或卤素；

m和n都是0；

-X₁-是-N(L-B)-且-X₂-是-C(O)-；

L是-CH₂-；

R₈各自独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或卤素。

在本发明化合物的一个类别中，A是九或十元稠合二环芳香环系，其可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可包含不多于2个氧原子和不多于2个硫原子(例如喹喔啉基、喹喔啉基-2-基、苯并[d]唑基或苯并[d]

唑-2-基)，且其中所述环系可以被R₃取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素；

R₃各自独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或卤素；

m和n都是0；

-X₁-是-N(L-B)-且-X₂-是-C(O)-；

L是-CH₂-；

R₈各自独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或卤素。

在一项实施方案中，本发明提供了选自以下的化合物：

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(萘-1-基甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二

烯-5-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(3-(吡啶-3-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-苄基-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(萘-2-基甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

9-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苄基-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

9-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(萘-1-基甲基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

9-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(萘-1-基甲基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((2-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

9-(喹喔啉-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苄基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(3-甲基苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(3，5-二甲基苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(2，3-二甲基苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(2，3-二甲氧基苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(2-甲基苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(2，5-二甲基苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(喹啉-8-基甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(联苯-3-基甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

9-(喹喔啉-2-基)-2-(2-(三氟甲基)苄基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

9-(喹喔啉-2-基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二

烯-6-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(3-氯苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

9-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(3-氯苄基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(3-氯苄基)-9-(4-苯基嘧啶-2-基)-2，9-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-

二唑-2-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((3-甲基-5-苯基异

唑-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((2-甲基喹啉-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((5-甲基-3-苯基异唑-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(3-(1H-吡咯-1-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(苯并[d]异

唑-3-基甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((3，5-二甲基异

唑-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

2-(2-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(苯并[d]

唑-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

1-(2，5-二甲基苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(苯并[d]唑-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

2-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(喹啉-3-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-苄基-9-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(苯并[d]噻唑-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(苯并[c][1，2，5]

二唑-5-基甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(3-(吡啶-2-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(异喹啉-5-基甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((2-吗啉代吡啶-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(3-(吡啶-4-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(3-吗啉代苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(3-(1H-吡唑-1-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(3-(嘧啶-2-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(吡啶-2-基甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((2-(1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(吡啶-3-基甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(3-(吡嗪-2-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(吡啶-4-基甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((2-甲基-5-间-甲苯基噻唑-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(1-(1H-吲哚-3-基)乙基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(苯并[c][1，2，5]

二唑-4-基甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(3-(甲氧基甲基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二

烯-5-基)甲基)-9-(呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1-苄基-1H-咪唑-2-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((6-氯-4H-苯并[d][1，3]二烯-8-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((5-甲基异

唑-3-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((5-环丁基-1，2，4-

二唑-3-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

9-(喹喔啉-2-基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

3-((1-氧代-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)甲基)苄腈

2-(异喹啉-1-基甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-氟-5-((1-氧代-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)甲基)苄腈

2-((5-苯基

唑-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

4-((1-氧代-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮；

2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(3-(5-甲基-1，2，4-

二唑-3-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

4-氟-3-((1-氧代-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)甲基)苄腈

5-((1-氧代-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)甲基)吡啶-2-甲腈

2-(4-(嘧啶-2-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(2-氟-3-甲氧基苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((3-甲基异

唑-5-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((4，6-二甲基吡啶-2-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1-甲基-1H-吲唑-7-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1-甲基-1H-吲唑-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(4-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-4-基甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((5-甲基-2-(噻唑-4-基)

唑-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((2-(呋喃-3-基)-5-甲基

唑-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

9-(喹喔啉-2-基)-2-((2，2，8-三甲基-4H-[1，3]二

烯并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1-苄基-1H-咪唑-5-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((4-甲基-2-苯基

唑-5-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((6-氟-4H-苯并[d][1，3]二烯-8-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-2-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1-苯基-1H-四唑-5-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-5-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1-氧代-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)甲基)苄腈

2-(5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(二氢吲哚-4-基甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((4-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(2-甲基-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲唑-3-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(5-氯苯并[d]

唑-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]

嗪-8-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

1-苄基-9-(喹喔啉-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(苯并[d]异唑-3-基甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(5-氯苯并[d]

唑-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(5-苯基-1，3，4-

二唑-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(6-氯苯并[d]

唑-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(5-甲基苯并[d]

唑-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

1-((1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

2-((4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]

嗪-8-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1-甲基二氢吲哚-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(吡啶并[3，2-b]吡嗪-7-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(3-(5-甲基

唑-2-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(2-(唑-2-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；2-(2-(呋喃-2-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；2-(2-(嘧啶-2-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(4-苯基嘧啶-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(4-甲基酞嗪-1-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

9-(6-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基)-2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(喹啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(5-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(异喹啉-1-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(4-甲基喹啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(6-苯基嘧啶-4-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(4-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(吡啶并[4，3-b]吡嗪-7-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(喹唑啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(3-甲基喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(4-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；和

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(4-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮。

优选地，本发明涉及式(I)化合物，其是游离形式或可药用盐形式的2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮。

在另一方面，本发明还提供了式I化合物的制备方法。

式Ia化合物是按照以下如流程1所述的方法获得，

其中A、L和B如式I所定义，

流程1：

该方法步骤在下文中更加详细地描述：

步骤1.1：式IIa化合物，其中A如式I所定义，可以通过将式IVa化合物(为2，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮)与式Va化合物，其中A如式I所定义，且Hal是卤素原子，例如氯或溴，在碱(例如K₂CO₃)的存在下，并在适合的溶剂(例如二甲基甲酰胺)存在下反应获得。

步骤1.2：式Ia化合物，其中A、L和B如式I所定义，可以通过将式IIa化合物与式IIIa化合物，其中B和L如式I所定义，且Hal是卤素原子，例如氯或溴，在强碱(例如NaH)的存在下，并在适合的溶剂(例如四氢呋喃)存在下反应获得。

式Ib化合物是按照以下如流程2所述的方法获得，

其中A、L和B如式I所定义。

流程2：

该方法步骤在下文中更加详细地描述：

步骤2.1：式VIb化合物，其中L和B如式I所定义，且P₁是保护基团(例如叔丁基-氧基-羰基)，可以通过将式VIIb化合物，其中P₁是如式VIb所定义的保护基团，与式VIIIb化合物，其中L和B如式I所定义，和与烯丙基硼酸频哪醇酯(如流程2中所示)，在结合水的试剂(例如

(4埃)分子筛)的存在下，并在适合的溶剂(例如甲苯)的存在下反应获得。

步骤2.2：式Vb化合物，其中L和B如式I所定义，且P₁是如式VIb所定义的保护基团，可以通过将式VIb化合物与丙烯酰氯(如流程2中所示)在碱(例如Huenig碱(DIPEA))的存在下，并在适合的溶剂(例如二氯甲烷)存在下反应获得。

步骤2.3：式IVb化合物，其中L和B如式I所定义，且P₁是如式VIb所定义的保护基团，可以通过将式Vb化合物使用适合的催化剂(例如Grubbs第二代催化剂)，在适合的溶剂(例如二氯甲烷)存在下，在惰性气体(例如在氩气)中经环闭合移位的转化获得。

步骤2.4：式IIIb化合物，其中L和B如式I所定义，且P₁是如式VIb所定义的保护基团，可以通过将式IVb化合物使用适合的氢化试剂(例如氢和Pd/C催化剂)，在适合的溶剂(例如甲醇)存在下进行氢化获得。

步骤2.5：式IIb化合物，其中L和B如式I所定义，可以通过将式IIIb化合物用强酸(例如三氟乙酸)，在适合的溶剂(例如二氯甲烷)的存在下脱保护获得。

步骤2.6：式Ib化合物，其中A、L和B如式I所定义，可以通过将式IIb化合物与式Va化合物(所述化合物如上文流程1中所述)在碱(例如K₂CO₃)的存在下，并在适合的溶剂(例如二甲基甲酰胺)的存在下反应获得。

可以从式Ia或Ib化合物(如按照流程1或流程2所述制备)经还原、氧化和/或所得化合物的其它官能化，和/或通过任选存在的任何保护基团的去除，并回收由此得到的式I化合物来获得其它式I化合物。

所述反应可以按照常规方法例如实施例中所述的方法进行。

反应混合物的后处理和由此获得的化合物的纯化可以按照已知的方法进行。

酸加成盐可以按照已知的方法从游离碱制备，反之亦然。

式I化合物还可以通过其它常规方法制备，例如实施例中所述的方法，这些方法是本发明的其它方面。

式IIIa、IVa、Va、VIIb和VIIIb的起始原料是已知的，或者可以按照常规方法例如实施例中所述的方法从已知的化合物制备。在某些情况下，流程1或流程2中的中间体是已知的。在此情况下，所述中间体可以用作流程1或流程2所述的方法中备选的起始点。

在另一方面，本发明还提供了式Ia化合物的制备方法，

其中A、B和L如式I所定义，其包括将式IIa化合物，

其中A如式I所定义，与式IIIa化合物，

B-L-Hal (IIIa)

其中B和L如式I所定义，且Hal是氯或溴，在强碱的存在下且在适合的溶剂存在下反应。

在另一方面，本发明还提供了式Ib化合物的制备方法，

其中A、B和L如式I所定义，其包括将式IIb化合物，

其中B和L如式I所定义，与式Va化合物，

A-Hal (Va)

其中A如式I所定义，且Hal是氯或溴，在碱的存在下且在适合的溶剂存在下反应。

在另一方面，本发明提供了包含本发明化合物和可药用载体的药物组合物。该药物组合物可以配制用于具体的给药途径，例如口服给药、胃肠外给药和直肠给药等。此外，本发明的药物组合物可以制备成固体形式，包括胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉末或栓剂；或者液体形式，包括溶液、混悬液或乳剂。该药物组合物可以进行常规药物处理，例如杀菌和/或可以包含常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂，以及佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。

通常情况下，该药物组合物是包含活性成分与以下成分的片剂和明胶胶囊：

a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖、山梨糖、纤维素和/或甘氨酸；

b)润滑剂，例如硅石、滑石粉、硬脂酸(其镁或钙盐)和/或聚乙二醇；对于片剂，还包含

c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还包含

d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或

e)吸附剂、着色剂、矫味剂和增甜剂。

片剂可以是按照本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠溶包衣的。

以片剂、锭剂、水性或油性混悬液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂形式的用于口服给药的适合的组合物包含有效量的本发明化合物。用于口服的组合物按照本领域药物组合物制备已知的方法来制备，且此类组合物可以包含一种或多种选自以下的试剂：增甜剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供药用精巧和适口的制剂。片剂包含活性成分与无毒的适合制备片剂的可药用赋形剂。这些赋形剂是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。所述片剂是未包衣的或者通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并因此提供历经更长周期的持续作用。例如，可以使用时间延迟材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服的制剂可以制成硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者制成软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液态石蜡或橄榄油混合。

某些可注射组合物是水性等渗溶液或混悬液，栓剂有利地从脂肪乳剂和混悬液制备。所述组合物可以进行灭菌且/或包含佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以包含其它有治疗价值的物质。所述组合物分别依据常规混合、制粒或包衣的方法制备，并且包含约0.1-75％，或者包含约1-50％的活性成分。

适合经皮应用的组合物包含有效量的本发明化合物和载体。载体包含可吸收的可药用溶剂以协助通过宿主的皮肤。例如，绷带形式的透皮装置包含衬里部分、任选带有载体的含有化合物的贮库，任选地含有速率控制屏障使得以在延长的时间内以控制的和预设的速率向宿主皮肤递送化合物，以及使保证该装置结合皮肤的手段。

适合局部应用的组合物，例如对皮肤或眼睛应用，包括水性溶液、混悬液、软膏剂、乳膏剂、凝胶或可喷洒的制剂(例如经气雾剂递送等)。该局部递送系统将尤其适用于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗剂、喷雾剂等中的预防用途。因此，它们尤其适合局部使用，包括化妆品、本领域熟知的制剂。其可以包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。

如本文所用的局部应用还涉及吸入或鼻内应用。其常规地以干粉(单独或混合物，例如与乳糖干法混合，或者混合的组分颗粒，例如与磷脂类混合)形式从干粉吸入器或以气雾喷雾形式从加压的容器、泵、喷嘴、雾化器或喷雾器中(含有或不含适合的抛射剂)进行递送。

由于水可以促进某些化合物的降解，本发明还提供了包含作为活性成分的本发明化合物的无水的药物组合物和剂型。

本发明的无水的药物组合物和剂型可以使用无水或低水分含量的成分并在低水分或低湿度条件下制备。无水的药物组合物可以在保持其无水特性条件下制备和储存。因此，无水组合物优选地使用已知防止暴露于水中的材料，这样它们可以被包含在适合的制剂药盒中。适合的包装实例包括但不限于密封的箔材、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡塑包装和条状包装。

本发明进一步提供了包含一种或多种物质的药物组合物和剂型，通过该物质可以降低作为活性成分的本发明化合物分解的速率。此类物质，其在本文指作“稳定剂”，包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂，或盐缓冲剂等。

如本文所用的术语“可药用载体”包括全部溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗试剂、吸收延迟试剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、增甜剂、矫味剂、染料，此类材料及其组合是本领域普通技术人员已知的(参见，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，MackPrinting Company，1990，pp.1289-1329)。除了与活性成分不相容的常规载体外，意图包括任何常规用于治疗或药物组合物的载体。

游离形式或可药用盐形式的式I化合物表现出有价值的药理学特性，例如食欲肽受体调节特性，例如，如在下一部分所提供的体外或体内试验中所示的性质，并因此表明可用于治疗。

优选的式I化合物显示，在表达hOx1R或hOx2R的至少一种的重组细胞中10μM的试验化合物抑制至少10％的钙蓄积。在本发明的一项实施方案中，如表2中所述，显示在表达hOx1R或hOx2R至少一种的重组细胞中10μM的试验化合物抑制钙蓄积低于10％的式I化合物除外。

进一步优选的式(I)化合物在表达hOx1R或hOx2R至少一种的重组细胞中的所述钙蓄积显示至少1μM的Ki值。

进一步优选的式(I)化合物在表达hOx1R或hOx2R至少一种的重组细胞中的所述钙蓄积显示至少500nM的Ki值。

进一步优选的式(I)化合物在表达hOx1R或hOx2R至少一种的重组细胞中的所述钙蓄积显示至少100nM的Ki值。

进一步优选的式(I)化合物在表达hOx1R或hOx2R至少一种的重组细胞中的所述钙蓄积显示至少50nM的Ki值。

在一项实施方案中，本发明提供了在个体中抑制食欲肽受体活性的方法，其中该方法包括向该个体施用治疗有效量的本发明化合物。

在一项实施方案中，本发明涉及本发明化合物用于治疗在个体中由食欲肽受体介导的病症或疾病中的用途。

在另一项实施方案中，本发明涉及本发明化合物用于治疗在个体中由食欲肽受体异常活性来表征的病症或疾病中的用途。

本发明化合物可用于治疗的适应症选自：

i)睡眠障碍；

ii)进食障碍；

iii)物质相关性障碍；

iv)阿尔茨海默病；

vii)与一般食欲肽系统功能障碍相关的其它疾病。

本发明化合物特别可用于治疗的适应证选自：睡眠障碍、进食障碍、物质相关性障碍和阿尔茨海默病。

“进食障碍”可以定义为包含代谢功能障碍；食欲控制失调；强迫性肥胖；食欲亢进或神经性厌食。该病理学改变的食物摄取可能源自被搅乱的食欲(食物吸引或厌恶)；改变的能量平衡(摄取与消耗)；扰乱的食物质量感知(高脂肪或碳水化合物、高适口性)；扰乱的食物利用度(不受限的饮食或剥夺)或扰乱的水平衡。

“睡眠障碍”包括失眠症、发作性睡病和其它过度睡意的病症、睡眠相关的张力失调；腿多动综合征；睡眠呼吸暂停；飞行时差反应综合征；轮班工作综合征；睡眠期延迟或提前综合征。失眠症被定义为包含与年老相关的睡眠障碍；慢性失眠症的间歇治疗；环境暂时性失眠(新环境、噪音)或源自压力的短期失眠；悲痛；疼痛或疾病。

“物质相关的病症”包括物质滥用、物质依赖和物质戒断障碍，例如尼古丁戒断或麻醉药戒断。

因此，作为其它实施方案，本发明提供了游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物作为药物的用途。

作为其它实施方案，本发明提供了本发明提供了游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物在治疗中的用途。

在其它实施方案中，所述治疗是选自通过调节、优选拮抗食欲肽受体来缓解的疾病。在另一项实施方案中，所述疾病是选自前文所述的清单，适合的是睡眠障碍、进食障碍、物质相关性障碍或阿尔茨海默病。

在另一项实施方案中，本发明提供了通过调节、优选拮抗食欲肽受体来缓解的疾病的治疗方法，包括施用治疗上可接受量的游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物。在其它实施方案中，所述疾病是选自前文所述的清单，适合的是睡眠障碍、进食障碍或阿尔茨海默病。

术语本发明化合物的“治疗有效量”是指能够引发个体的生物学或医学响应(例如降低或抑制酶或蛋白质活性，或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病发展，或预防疾病等)的本发明化合物的量。在一项非限定性的实施方案中，术语“治疗有效量”是指当向个体施用本发明化合物时，对以下情况有效的量：(1)至少部分地缓解、抑制、预防和/或改善(i)由食欲肽介导，或者(ii)与食欲肽受体活性相关，或者(iii)由食欲肽受体的异常活性表征的病症或疾病；或者(2)降低或抑制食欲肽受体的活性；或者(3)降低或抑制食欲肽受体的表达。在另一项非限定性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当向细胞、或器官、或非细胞生物物质、或介质施用时，能至少部分地降低或抑制食欲肽受体活性；或者至少部分地降低或抑制食欲肽受体表达的有效的本发明化合物的量。

如本文所用的术语“个体”是指动物。优选的，所述动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类(例如，人)、奶牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在优选的实施方案中，所述个体是人。

如本文所用的术语“抑制”是指减少或压制所述病症、症状或障碍、或疾病，或者有意义地降低生物活性或过程的基线活性。

如本文所用的术语任何疾病或病症的“治疗”是指在一项实施方案中，改善疾病或病症(即，减缓或阻止或减少所述疾病的发展或其至少一种临床症状)。在另一项实施方案中，“治疗”是指缓解或改善至少一种身体参数，包含那些可能未被患者注意到的。而在另一项实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如可辨别症状的稳定)或生理上(例如，身体参数的稳定)调整所述疾病或障碍，或两者都有。而在另一项实施方案中，“治疗”是指预防或延迟所述疾病或障碍的发生或发展或进展。

对于约50-70kg的个体而言，本发明的药物组合物或组合可以以约1-1000mg活性成分，或者约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg，或约1-50mg活性成分的单位剂量。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效的剂量取决于个体的种类、体重、年龄和个体状况、障碍或疾病或者所治疗障碍或疾病的严重性。具有普通技术的内科医生、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制所述障碍或疾病进展所需的各活性成分的有效量。

上文所述的剂量特性有利地使用哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴)或离体器官、组织及其制备物在体外和体内试验中验证。本发明化合物可以在体外试验中以溶液(例如，优选地是水溶液)应用，并且在体内试验中例如以混悬液或以水溶液的形式由肠内、胃肠外，优选地由静脉内应用。体外试验的剂量可以在约10^-3M和10^-9M浓度之间。根据给药途径，体内试验的治疗有效量在约0.1-500mg/kg之间，或者约1-100mg/kg之间。

本发明化合物的活性可以通过如本文所述的体外和体内试验方法进行评价。

本发明化合物可以与至少一种其它治疗药物同时、或先后施用。因此，包含治疗有效量的本发明化合物和一种或多种治疗有效药物的组合产品也包含在本发明范围内。本发明化合物可以以相同或不同的给药途径单独施用，或者在同一药物组合物中一起施用。

以下实施例解释本发明，但不限制其范围。

缩写：

HPLC条件(用于实施例1-38)：

方法A(Rt_A＝保留时间A)

Agilent 1100 &1200系列；柱-Zorbax XDB-C185μ，150X4.6mm；梯度：A-0.01％TFA的水溶液/B-乙腈∶甲醇(1∶1)；0-1min 70A-30B；1-6min30A-100B；6-10min 0A-30B；10-12min 70A-30B；柱温40℃。

方法B(Rt_B＝保留时间B)

Agilent 1100 &1200系列；柱-Zorbax XDB-C18 5μ，150X4.6mm；梯度：A-0.01％TFA的水溶液/B-乙腈∶甲醇(1∶1)；0-1min 95A-05B；1-6min95A-100B；6-10min 0A-05B；10-12min 95A-05B；流速1.0ml/min；柱温40℃。

方法C(Rt_C＝保留时间C)

Agilent 1100 &1200系列；柱-Zorbax XDB-C18 5μ，150X4.6mm；梯度：A-5mM乙酸铵的水溶液/B-乙腈；0-1min 70A-30B；1-6min30A-100B；6-10min 0A-30B；10-12min 70A-30B；流速1.0ml/min；柱温40℃。

方法D(Rt_D＝保留时间D)

Agilent 1100 &1200系列；柱-Zorbax XDB-C18 5μ，150X4.6mm；梯度：A-5mM乙酸铵的水溶液/B-乙腈；0-1min 95A-05B；1-6min 95A-100B；6-10min 0A-05B；10-12min 95A-05B；流速1.0ml/min；柱温40℃。

方法E(Rt_E＝保留时间E)

Agilent 1100系列；柱-Chiralpak AD-H 5μ，250X4.6mm；等浓度的：A-正庚烷/B- 乙醇，80∶20；流速0.8ml/min；柱温40℃。

LCMS条件(％＝体积百分比)(用于实施例1-38)：

方法A(Rt_A＝保留时间A)

Agilent 1100系列；LC-MSD；柱Mercury MS Synergi 2μ，20X4.0mm；A-0.1％甲酸水溶液/B-乙腈；0-0.5min 70A-30B；1.5-2.4min 5A-95B；2.5-3.0min 70A-30B；流速2.0ml/min；柱温30℃。

方法B(Rt_B＝保留时间B)

Agilent 1100系列；LC-MSD；柱Mercury MS Synergi 2μ，20X4.0mm；A-0.1％甲酸水溶液/B-乙腈；0-0.5min 30A-70B；1.5-2.4min 100A-0B；2.5-3.0min 30A-70B；流速2.0ml/min；柱温30℃。

方法C(Rt_C＝保留时间C)

Agilent 1100系列；LC-MSD；柱Mercury MS Synergi 2μ，20X4.0mm；A-0.1％甲酸水溶液/B-乙腈；0-0.5min 30A-70B；1.5-2.4min 10A-90B；2.5-3.0min 30A-70B；流速2.0ml/min；柱温30℃。

方法D(Rt_D＝保留时间D)

Agilent 1100系列；LC-MS；柱Zorbax SB-C18 1.8μ，30X3.0mm；A-0.05％三氟乙酸水溶液/B- 0.05％三氟乙酸的乙腈溶液；30A-100B洗脱3.25min；100B洗脱0.75min；100A-30B洗脱0.25min；流速0.7ml/min；柱温35℃。

方法E(Rt_E＝保留时间E)

Acquity UPLC/MS Waters，柱Acquity 1.8μ，2.1x50mm；A-0.05％甲酸水溶液/B- 乙腈；98A-2B洗脱1.2min，98B洗脱0.95min；98A-2B洗脱0.04min；流速0.4ml/min；柱温50℃。

方法F(Rt_F＝保留时间F)

装有6110 MSD(UV 215nm，带有ESI离子源的阳离子模式)的Agilent1200 HPLC；柱Agilent TC C18，5um，2.1x50mm；A：0.1％ TFA的水溶液，B：0.05％ TFA的乙腈溶液；0.0min 90A-10B，3.4min 0A-100B，3.9min0A-100B，3.91min 90A-10B，4.5min 90A-10B；流速0.8ml/min；柱温50℃。

LCMS条件(％＝体积百分比)(用于实施例39-176)：

方法A(Rt_A＝保留时间A)

Acquity UPLC/MS Waters，柱Waters Acquity HSS T3 1.8μm，2.1x50mm；A：水+0.05％甲酸+0.05％乙酸铵/B：乙腈+0.04％甲酸；98％A至98％B洗脱1.4min，98％ B 0.75min；至98％A洗脱0.05min；流速1.2ml/min；柱温50℃。

方法B(Rt_B＝保留时间B)

HP-1100 LC/MS Agilent technology，柱Zorbax SB-C18 1.8μm，3x30mm；A：水+0.05％三氟乙酸/B：乙腈+0.05％三氟乙酸；30％A至100％B洗脱3.25min，100％B 0.75min；至30％A洗脱0.02min；流速0.7ml/min；柱温35℃。

方法C(Rt_C＝保留时间C)

Agilent 1100系列；LC-MS；柱Zorbax SB-C18 1.8μm，3.0x30mm；A：水+0.05％三氟乙酸/B：乙腈+0.05％三氟乙酸；90％A至100％B洗脱3.25min，100％ B 0.75min，至90％ A洗脱0.25min；流速0.7ml/min；柱温35℃。

方法D(Rt_D＝保留时间D)

Agilent 1100系列；LC-MS；柱Zorbax SB-C18 1.8μm，3.0x30mm；A：水+0.05％三氟乙酸/B：乙腈+0.05％三氟乙酸；70％A至100％B洗脱3.25min，100％B 0.75min，至70％A洗脱0.25min；流速0.7ml/min；柱温35℃。

方法E(Rt_E＝保留时间E)

Agilent 1100系列；Agilent MSD vsl Single quad质谱仪；柱MercuryMS Syncrgi 2μ，20X4.0mm；A：水+0.1％甲酸/B- 乙腈；0-0.5min 70A-30B；1.5-2.4min 5A-95B；2.5-3.0min 70A-30B；流速2.0ml/min；柱温30℃。

方法F(Rt_F＝保留时间F)

Agilent 1100系列；Applied Biosystem MDS SCIEX API 2000 Triplequad质谱仪；柱Mercury MS Synergi 2μ，20X4.0mm；A：水+0.1％甲酸/B-乙腈；0-0.5min 70A-30B；1.5-2.4min 5A-95B；2.5-3.0min 70A-30B；流速2.0ml/min；柱温30℃。

方法G(Rt_G＝保留时间G)

Agilent 1100系列；LC-MS；柱Aseentis Express FusedCore 2.1x30mm2,7μm C18；A：水+0.05％三氟乙酸/B：乙腈+0.04％三氟乙酸；90％A至95％ B洗脱1.7min，95％ B 0.7min，至90％ A洗脱0.05min；流速1.4ml/min；柱温50℃。

方法H(Rt_H＝保留时间H)

Agilent 1100系列；LC-MS；柱-Ascentis Express FusedCore-C182.1x30mm 2,7μm；梯度：A：水+0.05％ TFA/B：乙腈+0.04％TFA；98％A至98％B洗脱1.4min，98％B 0.75min，至98％A洗脱0.04min；流速1.2ml/min；柱温50℃。

方法I(Rt_I＝保留时间I)

Agilent 1100系列；LC-MS；柱-Ascentis Express FusedCore-C182.1x30mm 2,7μm；梯度：A：水+0.05％TFA/B：乙腈+0.04％TFA；90％A至95％B洗脱1.7min，95％B 0.7min，至90％A洗脱0.05min；流速1.4ml/min；柱温50℃。

¹H-NMR仪器：Varian Mercury(300MHz)、Bruker BioSpin(600MHz)、Bruker(400MHz)、Varian(400MHz)

实施例：

方法A：

实施例1：2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮

a)1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲醛

室温下向吲哚-3-甲醛(4.0g，27.586mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(40mL)的溶液中加入KOH(4.63g，82.758mmol)，并搅拌10分钟。室温下将对甲苯磺酰氯(5.785g，30.345mmol)加入该溶液，并搅拌18小时。

在45℃下减压除去溶剂。将乙酸乙酯加入该粗的反应混合物中，并将有机层用水和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到白色固体(7.0g，85％)。[¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)δ10.12(s，1H)，8.31-8.19(m，2H)，8.03-7.80(m，3H)，7.25-7.48(m，4H2.19(s，3H)]。

b)(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲醇

在0℃下向1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲醛(7g，23.385mmol)在MeOH(70mL)的溶液中加入NaBH₄(1.77g，46.769mmol)，并将该混合物搅拌10分钟。将反应混合物加温至室温，并继续搅拌18小时。在45℃下减压除去溶剂，并将该粗的反应混合物用饱和氯化铵溶液猝灭。加入乙酸乙酯，并将有机层用水和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，得到固体(6.5g，92％)。[¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.02-7.95(m，1H)，7.82-7.75(m，2H)，7.65-7.53(m，2H)，7.40-7.19(m，4H)]。

c)3-(氯甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚

在0℃下向(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲醇(1.0g，3.318mmol)在无水THF(10mL)的溶液中加入POCl₃(0.661g，4.314mmol)，并将该混合物搅拌10分钟。将反应混合物加温至环境温度，并回流3小时。在45℃下减压除去溶剂，并将该粗的反应混合物用饱和NaHCO₃溶液猝灭，并用DCM萃取。分离有机层，并用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物，为固体(1.04g，98％)。

d)4-(2-氰基乙基)哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯

在-78℃下向N-Boc-哌啶-4-甲酸乙酯(10.0g，38.86mmol)在THF(200mL)的溶液中加入LDA(2M己烷溶液，38.86mL，77.72mmol)，并搅拌30分钟。随后在-78℃下加入3-溴丙腈(6.25g，46.63mmol)。将所得反应混合物在-60℃搅拌4小时，并用饱和NH₄Cl溶液猝灭。加入乙酸乙酯，并将有机层用水和盐水萃取。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗产物经柱色谱用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为浅黄色液体(5.0g，40％)。[¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ4.15(q，2H)，3.78-3.54(m，2H)，2.93-2.72(m，2H)，2.43(t，2H)，2.02-1.78(m，4H)，1.45-1.29(m，11H)，1.22(t，3H)；HPLC RtA＝4.703min(93％)；LCMS RtA＝1.881，[M+H-Boc]⁺＝211.1]。

e)1-氧代-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁基酯

在高压釜中于室温下将兰尼镍(5.0g)的氨的乙醇溶液(～20％ v/v)和4-(2-氰基乙基)哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(8.5g，27.42mmol)的非均质的混合物在100psi下氢化48小时。反应完成后，滤除催化剂并用乙醇洗涤。将合并的滤液减压浓缩，并用正戊烷研磨，得到固体，将其经柱色谱(洗脱剂＝6％甲醇的氯仿溶液)纯化，得到标题化合物，为白色固体(3.0g，41％)。[¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ7.38(s，1H)，3.68-3.60(m，2H)，3.18-2.95(m，4H)，1.89-1.58(m，4H)，1.45-1.22(m，13H)；HPLC Rt_A＝3.835min(96％)；LCMS Rt_A＝1.630，[M+H-Boc]⁺＝169.1]。

f)2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮盐酸化物

向搅拌过的1-氧代-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁基酯(3.0g，11.19mmol)在DCM(60mL)的溶液中加入4N HCl在二

烷中的溶液(20mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。减压除去溶剂，并用乙醚研磨(2x5mL)，得到标题化合物，为固体(2.2g，96％)。注：该产物是湿度敏感的。[¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ9.25-8.68(m，2H)，7.43(s，1H)，7.20-6.25(m，2H)，3.61-2.90(m，5H)，2.12-1.95(m，2H)，1.76-1.49(m，5H)；LCMS Rt_A＝0.326，[M+H]⁺＝169.0]。

g)9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮

向搅拌过的2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮盐酸化物(2.2g，10.78mmol)在DMF(15mL)的溶液中加入K₂CO₃(4.45g，32.24mmol)和2-氯喹喔啉(1.94g，11.82mmol)。将该混合物在60℃加热18小时。将反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。向该粗的混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体，将其用正戊烷研磨，得到黄色固体(2.5g，78％)。[¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ8.91(s，1H)，7.81(d，1H)，7.62-7.55(m，2H)，7.42-7.33(m，2H)，4.33-4.19(m，2H)，3.52-3.33(m，2H)，3.20-3.05(m，2H)，2.12-1.98(m，2H)，1.95-1.64(m，4H)，1.59-1.48(m，2H)；HPLC Rt_A＝3.665min(97％)；LCMS Rt_A＝0.377，[M+H]⁺＝297.1]。

h)2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1- 酮

将NaH(1.42g，5.938mmol)加入搅拌过的9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(0.8g，2.699mmol)在THF(20mL)的溶液中，并将该反应混合物在回流下加热10分钟。将反应混合物加温至室温。随后，加入3-(氯甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚(1.035g，3.239mmol)，并将该混合物在60℃加热16小时。将该混合物冷却至室温，并加入饱和NH₄Cl水溶液，并将该溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，过滤并用无水硫酸钠干燥。将有机层减压浓缩。将产物用快速柱色谱经硅胶(洗脱剂：～1％甲醇的氯仿溶液)纯化，得到固体(0.43g)。[HPLC Rt_A＝6.77min(56％)；LCMS Rt_A＝0.377，[M+H]⁺＝580.3]。该产物直接用于下一个去甲苯磺酰基化的步骤，得到标题化合物如下：

向搅拌过的2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一-1-酮(0.43g，0.742mmol)在甲醇(10mL)的溶液中加入Cs₂CO₃(1.446g，4.45mmol)，并将该混合物在回流下搅拌20小时。在45℃下减压除去溶剂，并将粗的反应混合物溶于乙酸乙酯。将该乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将有机层过滤并减压浓缩，得到浅黄色固体。将粗产物经制备型HPLC在中性条件下纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(0.112g，35％)；M.P：109-111℃；[¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.6(s，1H)，8.17(brs，1H)，7.91-7.85(m，1H)，7.72-7.64(m，2H)，7.61-7.53(m，1H)，7.43-7.34(m，2H)，7.28-7.11(m，3H)，4.78(s，2H)，4.35-4.22(m，2H)，3.67-3.51(m，2H)，3.28(t，2H)，2.42-2.30(m，2H)，1.78-1.72(m，4H)，1.71-1.58(m，2H)；HPLC Rt_A＝5.170min(98％)；LCMS Rt_C＝0.41，[M+H]⁺＝426.2]。

方法B：

实施例2：2-(萘-1-基甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1- 酮

a)2-(萘-1-基甲基)-1-氧代-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁基酯

在室温下将1-氧代-2，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁基酯(400mg，1.5mmol)在DMF(2ml)中的溶液缓慢加入氢化钠95％(54mg，2.24mmol)在THF(6ml)的混悬液中。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。随后，将1-(氯甲基)萘(0.33ml，2.24mmol)在THF(2ml)中的溶液逐滴加入，然后加入四丁基碘化铵(55mg，0.15mmol)。将该混合物在45℃下搅拌18小时。将反应混合物用H₂O(50ml)猝灭，并用EtOAc(50ml)萃取两次。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。将残余物经快速色谱法纯化(己烷/EtOAc 2∶1)，得到377mg(61％)标题化合物。[¹H NMR(DMSO，400MHz)δ8.01(m，1H)，7.93(m，1H)，7.85(m，1H)，7.55-7.42(m，3H)，7.30(m，1H)，4.95(s，2H)，3.72(m，2H)，3.15-2.95(m，4H)，1.98-1.82(m，2H)，1.78-1.62(m，4H)，1.48-1.38(m，2H)，1.39(s，9H)]。

b)2-(萘-1-基甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮

将HCl(4M的二

烷溶液，5ml)加入2-(萘-1-基甲基)-1-氧代-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁基酯(377mg，0.9mmol)在CH₂Cl₂(2ml)的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌18小时。蒸发挥发物，得到270mg(87％)粗的2-(萘-1-基甲基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮盐酸化物，其不经进一步纯化直接使用。

在微波管中将粗的2-萘-1-基-甲基-2，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮盐酸化物(100mg，0.29mmol)、2-氯-喹喔啉(81mg，0.49mmol)和三乙胺(0.12ml，0.87mmol)溶于EtOH(1ml)。将该试管密封，并将该混悬液在微波条件下于160℃加热20分钟。减压除去溶剂，将所得粗产物经制备型反相色谱纯化(Sun Fire C18柱，16min线性梯度：洗脱20-60％(CH₃CN的H₂O溶液(0.1％ TFA))；流速50ml/min)，得到87mg(53％)标题化合物。[¹H NMR(DMSO，600MHz)δ8.86(s，1H)，8.07-8.00(m，1H)，7.98-7.91(m，1H)，7.86(d，1H，J＝8.28Hz)，7.82(d，1H，J＝8.02Hz)，7.64-7.56(m，2H)，7.56-7.50(m，2H)，7.48(t，1H)，7.38(t，1H)，7.34(d，1H，J＝7.06Hz)，4.98(s，2H)，4.37-4.26(m，2H)，3.46(t，2H)，3.23-3.10(m，2H)，2.20-2.08(m，2H)，1.93-1.82(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.67-1.53(m，2H)，LCMS Rt_D＝3.10min，[M+H]⁺＝437.2]。

实施例3：2-((1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮

按照方法A合成实施例3，在酰胺烷基化步骤中使用4-(溴甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚[78118-62-4]。

向9-喹喔啉-2-基-2，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮(100mg，0.34mmol)在THF(5ml)的溶液中加入氢化钠95％(18mg，0.74mmol)，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。随后，加入4-溴甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚(147mg，0.4mmol)，并将该反应混合物在50℃加热18小时。加入饱和NH₄Cl水溶液(50ml)，并将反应混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将所得粗产物经快速色谱法纯化(EtOAc/己烷4∶6)，得到80mg(55％)标题化合物。[¹H NMR(DMSO，600MHz)δ11.14(br.s，1H)，8.84(s，1H)，7.81(d，1H，J＝8.28Hz)，7.63-7.52(m，2H)，7.44-7.34(m，2H)，7.34-7.25(m，2H)，7.03(t，1H)，6.82(d，1H，J＝7.06Hz)，6.43(br.s.，1H)，4.76(s，2H)，4.35-4.25(m，2H)，3.48-3.38(2H，m)，3.13(t，2H)，2.21-2.04(m，2H)，1.91-1.80(m，2H)，1.77-1.65(m，2H)，1.62-1.52(m，2H)，LCMS Rt_E＝2.70min，[M+H]⁺＝426.4]。

实施例4：2-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二

烯-5-基)甲基)-9-(喹喔啉-2- 基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮

按照方法A合成实施例4，在酰胺烷基化步骤中使用5-(溴甲基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二

烯[214894-89-0]。

向9-喹喔啉-2-基-2，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮(50mg，0.169mmol)在THF(2ml)的溶液中加入氢化钠95％(6.07mg，0.253mmol)，并将该混合物搅拌20分钟。随后，加入5-溴甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二烯(77mg，0.337mmol)，并将该反应混合物在50℃加热18小时。加入饱和NH₄Cl水溶液(50ml)，并将该反应混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将所得粗产物经快速色谱法纯化(EtOAc/己烷70：30)，得到60mg(79％)标题化合物。[¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ1.54-1.66(2H，m)1.76-1.84(2H，m)1.87-1.93(2H，m)2.02-2.12(2H，m)3.23(2H，t)3.39-3.47(2H，m)4.20-4.23(2H，m)4.24-4.27(3H，m)4.27-4.30(1H，m)4.41(2H，s)6.54(1H，m)6.72-6.75(1H，m)6.75-6.79(1H，m)7.32-7.41(1H，m)7.49-7.63(2H，m)7.80(1H，d，J＝8.07Hz)，8.82(1H，s)，LCMS Rt_D＝3.27min，[M+H]⁺＝445.2]。

实施例5：2-(3-(吡啶-3-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮

按照方法A合成实施例5，在酰胺烷基化步骤中使用3-(3-(氯甲基)苯基)吡啶[1092656-83-1]。

在室温下向搅拌过的9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(0.035g，0.12mmol)在无水THF(4.0mL)的溶液中加入NaH(0.014g，0.36mmol)，并将该混合物搅拌10分钟。随后加入3-(3-氯甲基-苯基)-吡啶(0.05g，0.24mmol)，并将反应混合物加热至60℃持续6小时。将该混合物用1ml饱和NH₄Cl水溶液猝灭，用50ml水稀释，并将所得混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水和盐水洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。经制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为浅黄色粘性固体(0.025g，46％)。[¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.84-8.81(m，1H)，8.66-8.58(m，2H)，7.92-7.81(m，2H)，7.72-7.65(m，1H)，7.35-7.61(m，6H)，4.68(s，2H)，4.31-4.20(m，2H)，3.70-3.55(m，2H)，3.31(t，2H)，2.43-2.29(m，2H)，1.96-1.82(m，4H)，1.75-1.63(dt，2H)；HPLC Rt_A＝4.635min(96％)；LCMS Rt_C＝0.395，[M+H]⁺＝464.0]。

表1a：式(I)化合物

按照方法A或B合成实施例6-26和30-37。按照方法B合成实施例27-29。

方法C：

实施例38：1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]

a)1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲腈

向搅拌过的4-氰基吲哚(0.5g，3.5mmol)、二异丙基乙胺(1.8mL，10.5mmol)在乙腈(5.0mL)的溶液中加入对甲苯磺酰氯(0.8g，4.22mmol)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。减压蒸发溶剂，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物，为褐色固体(0.95g，90％)。[¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.22(d，1H)，7.81-7.72(m，3H)，7.56(d，1H)，7.38(t，1H)，7.29-7.22(m，2H)，6.88(d，1H)，2.39(s，3H)]。

b)(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲胺

室温下将1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲腈(0.5g，1.69mmol)、5％ NH₃的甲醇溶液(5.0mL)和兰尼镍(0.2g)在甲醇(15.0ml)中的混合物在5 Torr下氢化6小时。反应完成后，在真空下经硅藻土柱滤除兰尼镍，并用甲醇(5x2mL)洗涤。将合并的滤液减压蒸发至干。将残余物用10％乙醚在戊烷中的溶液洗涤，得到标题化合物，为白色固体(0.45g，78％)。[¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.72-7.59(m，3H)，7.44-7.52(m，1H)，7.33-6.72(m，5H)，4.12-4.01(m，2H)，2.27(s，3H)]。

c)4-烯丙基-4-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

向搅拌过的1-Boc-哌啶-4-酮(0.25g，1.256mmol)、

分子筛(0.25g)、烯丙基硼酸频哪醇酯(0.255g，1.507mmol)在甲苯(10.0mL)的混合物中加入1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲胺(0.45g，1.507mmol)，并将反应混合物加热至回流持续16小时。将该混合物经硅藻土柱过滤。减压浓缩该滤液，并将残余物经柱色谱纯化(洗脱剂：10％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物，为白色固体(0.2g，70％)。LCMS Rt_A＝0.341，[M+H]⁺＝524.0

d)4-烯丙基-4-(N-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)丙烯酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

在0℃下将丙烯酰氯(0.360g，0.401mmol)加入4-烯丙基-4-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.2g，0.382mmol)、二异丙基乙胺(0.32mL，1.91mmol)在DCM(5.0mL)的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，并随后加温至室温，并搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，并将粗产物经柱色谱纯化(洗脱剂：5％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物，为白色固体(0.16g，72％)。LCMS Rt_A＝0.774，[M+H-Boc]⁺＝477.9

e)2-氧代-1-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一-3-烯-9-甲酸叔丁基酯

在氩气中向4-烯丙基-4-(N-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)丙烯酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.075g，0.13mmol)在DCM(5.0mL)的溶液中加入Grubbs第二代催化剂(0.006g，0.006mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该深褐色溶液减压浓缩，并将粗产物经柱色谱纯化(洗脱剂：25％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物，为固体(0.060g，84％)。LCMSRt_A＝0.523，[M+H]⁺＝549.8

f)2-氧代-1-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁基酯

向2-氧代-1-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一-3-烯-9-甲酸叔丁基酯(0.12g，0.218mmol)在甲醇(6.0mL)的溶液中加入10％ Pd/C，并将该反应混合物在室温下在氢气中(1大气压)搅拌6小时。将反应混合物经硅藻土柱过滤，并用甲醇洗涤。将滤液浓缩并分离产物，为白色固体(0.120g，99％)。LCMS Rt_A＝0.511，[M+H]⁺＝551.9

g)1-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2- 酮(TFA盐)

在0℃下向搅拌过的2-氧代-1-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁基酯(0.12g，0.21mmol)在DCM(5.0mL)的溶液中加入TFA(0.5mL)，并将该反应混合物在氮气中于室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物，为无色油状物(0.11g，95％)，其直接用于下一步骤。

h)9-(喹喔啉-2-基)-1-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

向搅拌过的1-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(TFA盐)(0.11g，0.201mmol)在5.0mL DMF的溶液中加入2-氯喹喔啉(0.04g，0.241mmol)和K₂CO₃(0.084g，0.603mmol)，并将反应混合物在氮气中在80℃下搅拌6小时。将反应混合物用冰冷却的水猝灭，并用乙酸乙酯萃取(2x25mL)，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物，为浅黄色固体(0.120g)。LCMS Rt_A＝0.512，[M+H]⁺＝579.9

i)1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2- 酮

将Cs₂CO₃(0.201g，0.621mmol)加入搅拌过的9-(喹喔啉-2-基)-1-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(0.12g，0.207mmol)在甲醇(8.0mL)的溶液中，并在氮气中于80℃下继续搅拌16小时。将反应混合物用冰冷却的水猝灭，并用乙酸乙酯萃取(2x125mL)，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物经制备型HPLC在中性条件下纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.022g，25％)。[¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.5(s，1H)，8.21(brs，1H)，7.88(d，1H)，7.91-7.55(m，2H)，7.42(t，1H)，7.19-7.08(m，2H)，6.85(d，1H)，6.49-6.42(m，1H)，4.99(s，2H)，4.49-4.36(m，2H)，3.12(t，2H)，2.69(t，2H)，2.25-2.10(m，4H)，2.03-1.90(m，2H)，1.78(d，2H)；HPLC Rt_A＝4.393min(98％)；LCMS Rt_E＝1.753，[M+H]⁺＝426.1]。

方法D：

实施例39：2-(2-(3-甲基-1，2，4-

二唑-5-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9- 二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮

a)9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮

将2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮TFA盐([1190586-22-1]，1.0g，3.5mmol)、2-氯喹喔啉([1448-87-9]，0.77g，4.6mmol)、DIPEA(3.7ml，21mmol)和DMAP(22mg，0.18mmol)在乙醇(10ml)中的混合物置于微波试管中。将该试管密封，并将该混悬液在在微波条件下于160℃加热2小时。将该混合物过滤，并将残余物用乙醇洗涤。将滤液浓缩，过滤沉淀，并用乙醇洗涤。合并的固体物质溶于乙酸乙酯，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到0.81g(77％)标题化合物，为浅黄色固体，其不做进一步纯化。[1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.79(s，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53-7.58(m，2H)，7.31-7.39(m，2H)，4.22(dt，J＝13.5，4.4Hz，2H)，3.37-3.49(m，2H)，3.06-3.15(m，2H)，1.91-2.05(m，2H)，1.75-1.83(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)，1.44-1.55(m，2H)；LCMS Rt_B＝2.80min，[M+H]⁺＝297.2]。

b)2-(2-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-1-酮

在0℃下向9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(41mg，0.14mmol)和TBAI(2.6mg，6.9μmol)在THF(0.6ml)的混悬液中加入氢化钠(7.0mg，95％，2.8mmol)。将该黄色混悬液在氩气中于0℃搅拌20分钟。加入5-(2-(溴甲基)苯基)-3-甲基-1，2，4-

二唑在无水THF(0.4ml)中的溶液，并在室温下继续搅拌2小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯。将水相用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，合并并用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到64mg(98％)浅褐色油状物。[1H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δppm 8.84(s，1H)，8.05(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，7.68(t，J＝7.7Hz，1H)，7.55-7.62(m，2H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.34-7.41(m，1H)，7.27(d，J＝7.7Hz，1H)，4.91(s，2H)，4.23-4.34(m，2H)，3.46(t，J＝11.1Hz，2H)，3.26-3.32(m，2H)，2.44(s，3H)，2.04-2.12(m，2H)，1.93-2.01(m，2H)，1.83-1.92(m，2H)，1.66(d，J＝13.5Hz，2H)；LCMS Rt_D＝2.63min，[M+H]⁺＝469.2]。

方法E：

实施例40：2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(苯并[d]

唑-2-基)-2，9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-1-酮

a)9-(苯并[d] 唑-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮

向搅拌过的2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮盐酸化物[1187173-73-4](100mg，0.49mmol)在DMF(3mL)的溶液中加入K₂CO₃(203mg，1.47mmol)和2-氯苯并

唑[615-18-9](82.8mg，0.54mmol)。将该混合物在60℃加热18小时。将反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。向该粗的混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体，将其用乙醚和正戊烷洗涤，得到标题化合物，为固体(100mg，72％)。[LCMS Rt_F＝0.36min，[M+H]⁺＝286.1]

b)2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(苯并[d] 唑-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮

将NaH(28mg，1.16mmol)加入搅拌过的9-(苯并[d]

唑-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(150mg，0.53mmol)在THF(5mL)的溶液中，并将所得混合物在回流下加热30分钟。将反应混合物加温至室温。随后，加入3-(氯甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚[471294-27-6](201mg，0.63mmol)，并将该混合物在60℃加热18小时。将该混合物冷却至室温，并加入饱和NH₄Cl水溶液，将该溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，过滤，并经无水硫酸钠干燥。将有机层减压浓缩，得到浅褐色固体。该产物直接用于下一个去甲苯磺酰基化的步骤，得到标题化合物如下：

向搅拌过的所得固体在甲醇/THF(v/v 2∶1，3mL)的溶液中加入Cs₂CO₃(855mg，2.63mmol)，并将该混合物回流下搅拌20小时。在45℃下减压除去溶剂，并将粗的反应混合物溶于乙酸乙酯。将乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将有机层过滤，并减压浓缩，得到浅黄色固体。粗产物经制备型HPLC在中性条件下纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(22mg，10％)。[¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.14(br s，1H)，7.70(d，1H)，7.38(t，2H)，7.28-7.15(m，5H)，7.06-6.98(m，1H)，4.78(s，2H)，4.20-4.08(m，2H)，3.68-3.55(m，2H)，3.28(t，2H)，2.38-2.25(m，2H)，1.83-1.72(m，4H)，1.71-1.52(m，2H)；LCMS Rt_F＝0.41min，[M+H]⁺＝415.0]。

方法F：

实施例41：1-(2，5-二甲基苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

a)1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(TFA盐)

向2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁基酯[1031927-12-4](920mg，3.26mmol)在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入TFA(2.53mL，32.6mmol)。将该溶液在室温下搅拌40分钟。反应完成后，将该混合物减压蒸发，并高真空干燥(1.90g，100％)。[¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm8.59-8.35(m，2H)，7.83(s，1H)，3.27-3.14(m，2H)，3.12-2.98(m，2H)，2.17-2.04(m，2H)，1.80-1.57(m，8H)；LCMS Rt_A＝0.20min，[M+H]⁺＝169.2]。

b)9-(喹喔啉-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

向搅拌过的1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(TFA盐)(800mg，4.76mmol)在10mL DMF的溶液中加入2-氯喹喔啉(937mg，5.71mmol)和K₂CO₃(3.3g，23.8mmol)，并将反应混合物在氮气中于80℃搅拌18小时。将反应混合物用冰冷却的水猝灭，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将粗的混合物经快速柱色谱纯化(洗脱剂：3％甲醇的氯仿溶液)，得到标题化合物(1.0g，71％)。[LCMS Rt_F＝0.37min，[M+H]⁺＝297.2]

c)1-(2，5-二甲基苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

向9-(喹喔啉-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(80mg，0.27mmol)在THF(5mL)的溶液中加入氢化钠95％(32mg，0.81mmol)，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。随后，加入2，5-二甲基苄基氯(70mg，0.35mmol)，并将该反应混合物在60℃加热18小时。加入饱和NH₄Cl水溶液(40mL)，并将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将所得粗的产物经反相制备型HPLC纯化(柱ZorbaxeclipseXDB C18，流速20mL/min，流动相0.1％ TFA的水溶液(A)：乙腈(B)梯度洗脱)，得到标题化合物(49mg，22％)。[¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.55(s，1H)，7.88(d，1H)，7.70-7.55(m，2H)，7.48-7.35(t，1H)，7.05-6.85(m，2H)，6.72(s，1H)，4.55(s，2H)，4.55-4.39(m，2H)，3.12(t，2H)，2.65(t，2H)，2.30(s，3H)，2.15(s，3H)，2.20-1.88(m，6H)，1.85-1.63(m，2H)；LCMS Rt_E＝1.64min，[M+H]⁺＝415.2]。

方法G：

实施例42：1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(苯并[d]

唑-2-基)-1，9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-2-酮

a)4-烯丙基-4-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

向搅拌过的1-Boc-哌啶-4-酮[79099-07-3](0.25g，1.256mmol)、分子筛(0.25g)、烯丙基硼酸频哪醇酯(0.255g，1.507mmol)在甲苯(10.0mL)的混合物中加入1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲胺[1145678-74-5](0.45g，1.507mmol)，并将该反应混合物加热至回流持续16小时。将该混合物经硅藻土柱过滤。减压浓缩该滤液，并将残余物经柱色谱纯化(洗脱剂：10％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物，为白色固体(0.2g，70％)。[LCMSRt_E＝0.341min，[M+H]⁺＝524.0]

b)4-烯丙基-4-(N-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)丙烯酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

在0℃下将丙烯酰氯(0.360g，0.401mmol)加入搅拌过的4-烯丙基-4-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.2g，0.382mmol)、二异丙基乙胺(0.32mL，1.91mmol)在二氯甲烷(5.0mL)的溶液中。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟，并随后加温至室温，并搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，并将该粗产物经柱色谱纯化(洗脱剂：5％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物，为白色固体(0.16g，72％)。[LCMSRt_E＝0.774min，[M+H-Boc]⁺＝477.9]

c)2-氧代-1-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一-3-烯-9-甲酸叔丁基酯

在氩气中向4-烯丙基-4-(N-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)丙烯酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.075g，0.13mmol)在二氯甲烷(5.0mL)的溶液中加入Grubbs第二代催化剂(0.006g，0.006mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该深褐色溶液减压浓缩，并将该粗产物经柱色谱纯化(洗脱剂：25％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物，为固体(0.060g，84％)。[LCMS Rt_E＝0.523min，[M+H]⁺＝549.8]

d)2-氧代-1-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁基酯

向2-氧代-1-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一-3-烯-9-甲酸叔丁基酯(0.12g，0.218mmol)在甲醇(6.0mL)的溶液中加入10％ Pd/C，并将该反应混合物在室温下在氢气(1大气压)中搅拌6小时。将反应混合物经硅藻土柱过滤，并用甲醇洗涤。将滤液浓缩，并分离产物，为白色固体(0.120g，99％)。[LCMS Rt_E＝0.511min，[M+H]⁺＝551.9]

e)1-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷酮(TFA盐)

在0℃下向搅拌过的2-氧代-1-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁基酯(0.12g，0.21mmol)在二氯甲烷(5.0mL)的溶液中加入TFA(0.5mL)，并将反应混合物在氮气中在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物，为无色油状物(0.11g，95％)，其直接用于下一步骤。

f)9-(苯并[d]

唑-2-基)-1-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

向搅拌过的1-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(TFA盐)(300mg，0.55mmol)在DMF(6mL)的溶液中加入K₂CO₃(380mg，2.75mmol)和2-氯苯并

唑(101mg，0.66mmol)。将该混合物在80℃加热18小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。向该粗的混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到固体，其经快速柱色谱纯化(洗脱剂：3％甲醇的氯仿溶液)，得到标题化合物(250mg，80％)。[LCMS Rt_E＝1.75min，[M+H]⁺＝569.1]。

g)1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(苯并[d]

唑-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将Cs₂CO₃(430mg，1.32mmol)加入搅拌过的9-(苯并[d]

唑-2-基)-1-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(250mg，0.44mmol)在甲醇(10mL)的溶液中，并在78℃下继续搅拌18小时。将反应混合物浓缩，将水加入该残余物，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗产物经反相HPLC纯化(柱Zorbax eclipseXDB C18 21.2x150mm 5μm，流速20mL/min，洗脱剂：梯度水/乙腈)，得到标题化合物(126mg，69％)。[¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.30(br s，1H)，7.36-6.96(m，7H)，6.78(d，1H)，6.46(m，1H)，4.95(s，2H)，4.16(dd，2H)，3.18(t，2H)，2.65(t，2H)，2.20-2.05(m，4H)，1.95-1.88(m，2H)，1.75-1.61(m，2H)；LCMS Rt_E＝1.32min，[M+H]⁺＝415.1]。

方法H：

实施例43：1-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5] 十一烷-2-酮

a)4-烯丙基-4-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

向1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲醛[50562-79-3](1.90g，6.35mmol)在1，2-二氯乙烷(30mL)的溶液中加入4-烯丙基-4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯[741687-08-1](1.52g，6.35mmol)和乙酸(381mg，6.35mmol)。将所得溶液在60℃加热3小时。随后，加入NaBH(OAc)₃，并将该反应混合物在60℃加热38小时。将该混合物冷却至室温，加入饱和NaHCO₃溶液(30mL)，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，随后用无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将粗的混合物用快速柱色谱经硅胶纯化(洗脱剂：20％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.0g，60％)。[LCMSRt_E＝0.34min，[M+H]⁺＝524.0]

b)1-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2- 酮

按照实施例4b至4g(如方法D所述)的方法从4-烯丙基-4-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(实施例5a)合成标题化合物。

[¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.55(s，1H)，7.98(br s，1H)，7.90(d，1H)，7.70(d，1H)，7.62(t，1H)，7.50-7.40(m，2H)，7.33(d，1H)，7.15(t，1H)，7.10(s，1H)，7.00(t，1H)，4.78(s，2H)，4.43(dd，2H)，3.15(t，2H)，2.60(t，2H)，2.40-2.20(m，2H)，2.15-2.05(m，2H)，1.95-1.80(m，2H)，1.75-1.61(m，2H)；LCMS Rt_F＝1.44min，[M+H]⁺＝426.0]。

方法I：

实施例44：1-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

从1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(按照方法G制备)经甲基化来合成标题化合物，如下：

将NaH(7mg，0.18mmol，60％的矿物油溶液)加入冰冷却的1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(按照方法G制备)(25mg，0.06mmol)在THF(5mL)的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌10分钟。将该混合物冷却至0℃，在0℃下加入碘甲烷(26mg，0.18mmol)，并在0℃下继续搅拌1小时。随后将该混合物历经1小时加温至室温。将该混合物倒入水中，并将该溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，过滤，并经无水硫酸钠干燥。将有机层减压浓缩。将产物经制备型反相HPLC纯化(柱Zorbax eclipseXDB C18 21.2x150mm 5μm，流速20mL/min，洗脱剂：梯度水/乙腈)，得到标题化合物(13mg，50％)。[¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.49(s，1H)，7.88(d，1H)，7.68-7.50(m，2H)，7.45-7.35(m，1H)，7.21-7.08(m，2H)，6.95(d，1H)，6.73(d，1H)，6.35(d，1H)，4.98(s，2H)，4.40(d，2H)，3.78(s，3H)，3.15(t，2H)，2.68(t，2H)，2.25-2.05(m，4H)，2.00-1.85(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)；LCMS Rt_F＝1.50min，[M+H]⁺＝440.0]。

方法K：

实施例45：2-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-1-酮

从2-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(按照方法D制备)合成标题化合物，如下：

将搅拌过的2-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(按照方法D合成)(70mg，0.15mmol)和NaOMe(40.6mg，0.75mmol)在MeOH(2mL)中的溶液在100℃加热18小时。将反应混合物冷却至室温，并减压蒸发溶剂。加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物用己烷洗涤，得到标题化合物(55mg，68％)。[¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.60(s，1H)，8.12(d，1H)，7.85(d，1H)，7.68(d，1H)，7.56(t，1H)，7.38(t，1H)，6.75(d，1H)，6.55(s，1H)，4.56(s，2H)，4.31-4.13(m，2H)，3.92(s，3H)，3.70-3.55(m，2H)，3.25(br s，2H)，2.40-2.25(m，2H)，1.98-1.80(m，4H)，1.78-1.50(m，2H)；LCMS Rt_F＝1.30min，[M+H]⁺＝418.0]。

方法L：

实施例46：2-(3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮

实施例47：2-(3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮

a)2-(3-碘苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮

按照与方法A类似的方法从2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(TFA盐)[1190586-22-1]、3-碘代苄基溴[49617-83-6]和2-氯喹喔啉[1448-87-9]合成标题化合物。[LCMS Rt_F＝1.99min，[M+H]⁺＝513.0]。

b)2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮和2-(3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-1-酮

实施例46

实施例47

向2-(3-碘苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(104mg，0.20mmol)、1H-1，2，3-三唑(28mg，0.40mmol)、反式-N，N`-二甲基环己烷-1，2-二胺[68737-65-5](6mg，0.04mmol)和K₃PO₄(127mg，0.60mmol)在DMF(2mL)的混合物中加入CuI(15mg，0.08mmol)，并将该反应混合物在110℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，并过滤除去固体。将滤液减压浓缩。将残余物经反相制备型HPLC纯化(柱AG/PP/C-18-15/025，流速20mL/min，流动相水(A)：乙腈(B)梯度洗脱)，得到区域异构体的标题化合物(实施例8：28mg，31％，和实施例9：54mg，60％)。

实施例46：[¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.62(s，1H)，8.01(s，1H)，7.90-7.88(m，2H)，7.70-7.64(m，3H)，7.60-7.49(m，2H)，7.42-7.33(m，2H)，4.68(s，2H)，4.28-4.23(m，2H)，3.67-3.60(m，2H)，3.35-3.33(m，2H)，2.40-2.32(m，2H)，1.93-1.90(m，4H)，1.73-1.57(m，2H)；LCMS Rt_F＝1.65min，[M+H]⁺＝454.1]。

实施例47：[¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.62(s，1H)，8.01(d，1H)，7.97(s，1H)，7.88(d，1H)，7.83(s，2H)，7.68(d，1H)，7.57(t，1H)，7.47(t，1H)，7.39(t，1H)，7.27-7.24(m，1H)，4.69(s，2H)，4.29-4.23(m，2H)，3.70-3.63(m，2H)，3.35-3.32(m，2H)，2.42-2.35(m，2H)，1.92-1.88(m，4H)，1.74-1.59(m，2H)；LCMS Rt_F＝1.90min，[M+H]⁺＝454.1]。

方法M：

实施例48：2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(喹啉-3-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮

a)1-氧代-2-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁基酯

在0℃下向二异丙基胺(1.238mL，8.60mmol)在THF(40mL)的溶液中加入正丁基锂(6.01mL，9.61mmol)，并将该混合物在0℃搅拌30分钟。随后，在3分钟内加入1-氧代-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁基酯[1198284-94-4](2.57g，9.28mmol)在THF(10mL)中的溶液，并将该混合物在0℃搅拌30分钟。将3-(溴甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚[58550-81-5](3.2g，8.43mmol)在THF(10mL)中的溶液在15分钟内滴入反应混合物中。将该混合物在0℃搅拌1小时，并加温至室温过夜。将反应混合物用冰冷却的水猝灭，并用TBME(2x150mL)萃取。将合并的有机层用5％柠檬酸水溶液和盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩(5.3g，100％)。[¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.88(d，J＝8.28Hz，1H)，7.81(d，J＝8.28Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.55(d，J＝7.78Hz，1H)，7.36(d，J＝8.03Hz，2H)，7.32(t，J＝7.91Hz，1H)，7.25-7.21(m，1H)，4.58(s，2H)，3.75-3.63(m，2H)，3.09(t，J＝5.77Hz，2H)，2.99(br.s，2H)，2.30(s，3H)，1.90-1.80(m，2H)，1.72-1.57(m，4H)，1.39(s，9H)，1.36-1.28(m，2H)；LCMS Rt_A＝1.37min，[M+H]⁺＝552.3]。

b)2-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1- 酮(TFA盐)

向1-氧代-2-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁基酯(5.3g，8.45mmol)在二氯甲烷(30mL)的溶液中加入TFA(4.93mL，63.4mmol)。并将该溶液在室温下搅拌70分钟。反应完成后，将该混合物蒸发至干。将残余物在THF/庚烷3∶1中结晶，得到标题化合物，为白色晶体(5.5g，定量)。[¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm8.43(br.s，2H)，789(d，J＝8.28Hz，1H)，7.82(d，J＝8.28Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.56(d，J＝7.78Hz，1H)，7.38-7.31(m，3H)，7.24-7.20(m，1H)，4.59(s，2H)，3.29-3.19(m，2H)，3.12(t，J＝5.77Hz，2H)，3.07-2.95(m，2H)，2.30(s，3H)，2.10(ddd，J＝14.24，10.35，4.02Hz，2H)，1.75-1.59(m，4H)，1.58-1.48(m，2H)；LCMS Rt_A＝0.88min，[M+H]⁺＝452.3]。

c)9-(喹啉-3-基)-2-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基)-2，9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-1-酮

将2-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(100mg，0.15mmol，包含1.7摩尔当量TFA)、3-溴喹啉(49mg，0.23mmol)、Pd₂dba₃(7mg，7.7μmol)、叔丁醇钠(45mg，0.46mmol)，2-(2-二环己基膦基苯基)-N，N-二甲基苯胺(DavePhos，6.1mg，0.015mmol)和无水二

烷(2mL)的混合物置于微波试管中，并充入氩气。将该试管密封，并将该混悬液在微波条件下于100℃加热1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将所得褐色油状物经快速色谱法纯化(EtOAc/庚烷3∶1)，得到标题化合物(63mg，68％)。[LCMS Rt_A＝1.31min，[M+H]⁺＝579.2]。

d)2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(喹啉-3-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮

将9-(喹啉-3-基)-2-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(60mg，0.1mmol)和Cs₂CO₃(150mg，0.46mmol)在甲醇(2mL)中的混合物回流加热18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(31mg，71％)。[¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δppm 10.94(br.s，1H)，8.86(d，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.77-7.75(m，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.48-7.43(m，2H)，7.34(d，1H)，7.28(d，1H)，7.06(t，1H)，6.95(t，1H)，4.64(s，2H)，3.77-3.68(m，2H)，3.19-3.13(m，2H)，3.06(t，2H)，2.30-2.19(m，2H)，1.80-1.72(m，2H)，1.72-1.63(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)；LCMSRt_A＝1.05min，[M+H]⁺＝425.3]。

方法N：

实施例49：2-(2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮

a)2-(2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苄基)-1-氧代-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9- 甲酸叔丁基酯

将NaH(308mg，7.69mmol，60％的矿物油溶液)加入冰冷却的1-氧代-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁基酯[1198284-94-4](1.127g，4.08mmol)、2-(2-(溴甲基)苯基)-2H-1，2，3-三唑(作为结构单元单独描述)(1.0g，4.16mmol)和TBAI(78mg，0.208mmol)在THF(30mL)的溶液中。将所得混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物加温至室温，并搅拌4小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤，过滤，并经无水硫酸钠干燥。将有机层减压浓缩。将产物用快速柱色谱经硅胶纯化(洗脱剂：梯度5％-65％乙酸乙酯/庚烷)，得到标题化合物(1.77g，99％)。[¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.11(s，2H)，7.61-7.59(m，1H)，7.52-7.46(m，2H)，7.23(d，1H)，4.53(s，2H)，3.69-3.65(m，2H)，3.11-3.07(m，2H)，3.03(br s，2H)，1.86-1.72(m，6H)，1.45-1.40(m，2H)，1.38(s，9H)；LCMS Rt_A＝1.17，[M+H]⁺＝426.4]。

b)2-(2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苄基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(TFA 盐)

向2-(2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苄基)-1-氧代-2，9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-9-甲酸叔丁基酯(1.76g，4.09mmol)在二氯甲烷(15mL)的溶液中加入TFA(3.15mL，40.9mmol)。将该溶液在室温下搅拌25分钟。反应完成后，将该混合物蒸发至干。将残余物高真空干燥，得到标题化合物，为固体(2.79g，定量)。[¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.42(br s，2H)，8.11(s，2H)，7.64-7.60(m，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.24(d，1H)，4.55(s，2H)，3.24-3.18(m，2H)，3.13-3.11(m，2H)，3.09-2.97(m，2H)，2.13-2.04(m，2H)，1.82-1.70(m，4H)，1.65-1.55(m，2H)；LCMS Rt_A＝0.60，[M+H]⁺＝326.3]。

c)2-(2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮

向搅拌过的2-(2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苄基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(TFA盐)(200mg，0.354mmol，包含2.0摩尔当量TFA)和二异丙基乙胺(0.64mL，3.61mmol)在乙腈(1mL)的溶液中加入2-氯喹喔啉[1448-87-9](121mg，0.72mmol)。将该混合物在微波条件下于120℃加热40分钟。将反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。将粗的混合物用快速柱色谱经硅胶纯化(洗脱剂：梯度10％-100％乙酸乙酯/庚烷)，得到标题化合物(106mg，65％)。[¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.81(s，1H)，8.11(s，2H)，7.80(d，1H)，7.59-7.63(m，1H)，7.56-7.59(m，2H)，7.44-7.55(m，2H)，7.33-7.40(m，1H)，7.24-7.29(m，1H)，4.54(br.s，2H)，4.19-4.29(m，2H)，3.39-3.49(m，2H)，3.13(t，2H)，1.99-2.10(m，2H)，1.84-1.92(m，2H)，1.73-1.83(m，2H)，1.54-1.65(m，2H)；LCMS Rt_A＝1.16，[M+H]⁺＝454.4]。

方法O：

实施例50：2-苄基-9-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5] 十一烷-1-酮(TFA盐)

从9-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苄基-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(按照方法N制备)经甲基化来合成标题化合物，如下：

将NaH(5.3mg，0.22mmol，95％)加入冰冷却的9-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苄基-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(按照方法N制备)(50mg，0.1mmol)在THF(2mL)的溶液中。将所得混合物在0℃搅拌20分钟。随后在0℃下加入碘甲烷(0.014mL，0.22mmol)，并历经18小时将反应混合物加温至室温。将反应物用HCl 2N(1mL)猝灭，并将该溶液混合物真空蒸发。将产物经制备型反相LC SunFire C18 OBD 5mm 30x100mm以流速50ml/min在16分钟内线性梯度洗脱纯化(流动相0.1％ TFA的水溶液(A)：乙腈(B)梯度洗脱)，得到标题化合物，为TFA盐(48mg，93％)。[¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δppm 1.63-1.73(m，2H)1.74-1.82(m，2H)1.82-1.93(m，2H)2.14-2.28(m，2H)3.15-3.31(m，2H)3.46-3.62(m，2H)3.74(s，3H)3.76-3.90(m，3H)4.51(s，2H)7.20(d，J＝7.27Hz，2H)7.22-7.29(m，2H)7.33(t，J＝7.47Hz，2H)7.35-7.39(m，2H)7.43-7.52(m，1H)7.55-7.69(m，1H)；LCMS Rt_B＝1.65，[M+H]⁺＝389.2]。

方法P：

实施例51：2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮

a)2-(2-溴芐基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮

按照方法D合成2-(2-溴苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮。[¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.81(s，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53-7.59(m，2H)，7.32-7.41(m，2H)，7.21(t，J＝7.6Hz，1H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，4.49(s，2H)，4.19-4.31(m，2H)，3.45(br.t，J＝10.6，10.6Hz，2H)，3.25(t，J＝5.9Hz，2H)，2.00-2.12(m，2H)，1.89-1.97(m，2H)，1.79-1.89(m，2H)，1.58-1.68(m，2H)；LCMSRt_D＝2.88min，[M+H]⁺＝465.0/467.0]。

b)2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5] 十一烷-1-酮

将2-(2-溴苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(58mg，0.11mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑[761446-44-0](34mg，0.16mmol)、(Ph₃P)₂PdCl₂和碳酸钠(39mg，0.37mmol)在混合溶剂DME/H₂O/EtOH(2ml，7∶3∶2)中的混合物置于微波试管中。将该试管密封，并将该混悬液在微波条件下于120℃加热1小时。将反应混合物减压浓缩。加入甲醇，并将该混合物经PL-硫醇MP SPE柱(预先用MeOH洗涤)过滤，并蒸发得到100mg黄色油状物，其经制备型HPLC纯化(柱Waters Sunfire C18，5um，46x50mm，流速5mL/min，溶剂A：水+0.1％ TFA；溶剂B：乙腈+0.1％ TFA/梯度5-100％ B洗脱2.5min)。将包含产物的流份用碳酸氢钠水溶液调至pH 7，用乙酸乙酯萃取，得到标题化合物(35mg，66％)。[¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δppm 8.84(s，1H)，7.92(s，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54-7.64(m，3H)，7.32-7.42(m，2H)，7.22-7.31(m，2H)，7.02-7.11(m，1H)，4.59(s，2H)，4.22-4.34(m，2H)，3.44(t，J＝11.1Hz，2H)，3.13(t，J＝5.9Hz，2H)，2.02-2.13(m，2H)，1.86-1.95(m，2H)，1.75-1.85(m，2H)，1.61(d，J＝13.5Hz，2H)；LCMS Rt_C＝3.11min，[M+H]⁺＝467.2]。

方法Q：

实施例52：2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(苯并[d]噻唑-2-基)-2，9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-1-酮

a)2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮

将2-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(15g，23mmol)和Cs₂CO₃(45g，139mmol)在甲醇(170ml)中的混合物回流加热2.5小时。将该溶液用水稀释，用饱和碳酸钾水溶液将pH调至7，并将水相用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到6.69g(99％)标题化合物，为驼色泡沫，其不做进一步纯化。[¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.91(br.s.，1H)，7.48-7.55(m，1H)，7.32(d，J＝8.2Hz，1H)，7.24(d，J＝2.0Hz，1H)，7.04(t，J＝7.6Hz，1H)，6.88-6.96(m，1H)，4.60(s，2H)，3.10(t，J＝6.1Hz，2H)，2.71-2.89(m，2H)，2.51-2.69(m，2H)，2.01(s，3H)，1.54-1.73(m，4H)，1.25-1.38(m，2H)；LCMS Rt_C＝2.44min，[M+H]⁺＝298.2]。

b)2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(苯并[d]噻唑-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮

向2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(60mg，0.20mmol)和2-溴苯并[d]噻唑[2516-40-7](56mg，0.26mmol)在乙醇(0.7ml)的溶液中加入DIPEA(176μl，1.0mmol)和DMAP(1.2mg，0.01mmol)。将该混合物在微波条件下于160℃加热1.25小时。蒸发溶剂，并将残余物经快速色谱法纯化(EtOAc/己烷2∶3)，得到51mg(56％)标题化合物，为浅黄色固体。[¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δppm 10.96(br.s，1H)，7.76(d，J＝7.9Hz，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22-7.32(m，2H)，7.01-7.11(m，2H)，696(t，J＝7.3Hz，1H)，4.63(s，2H)，3.82-3.96(m，2H)，3.38-3.49(m，2H)，317(t，J＝5.9Hz，2H)，2.06-2.18(m，2H)，1.74-1.84(m，2H)，1.61-1.74(m，2H)，1.53(d，J＝13.7Hz，2H)；LCMS Rt_C＝2.37min，[M+H]⁺＝431.2]。

表1b：式(I)化合物

分别按照合成方法(SM)D至Q合成实施例53-176。LCMS：LCMS Rt，[min]，(方法)。

¹按照所述合成方法合成，然后在最后步骤中用碘甲烷进行烷基化。

²按照合成方法D使用结构单元A126合成，然后在最后步骤中用TFA脱保护。

³按照方法E使用N-甲苯磺酰基保护的结构单元合成，然后在最后步骤中在110℃下用NaOMe在THF：MeOH中的溶液脱保护。

⁴从实施例141用碘甲烷烷基化来合成

⁵从实施例132用碘甲烷烷基化来合成

⁶从实施例126用碘甲烷烷基化来合成

结构单元K49：2-(2-(溴甲基)苯基)-2H-1，2，3-三唑

a)(2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲醇

向(2-碘苯基)甲醇[5159-41-1](1.50g，6.41mmol)、1H-1，2，3-三唑(0.797g，11.54mmol)、反式-N，N`-二甲基环己烷-1，2-二胺[68737-65-5](0.091g，0.641mmol)和Cs₂CO₃(3.76g，11.54mmol)在DMF(15mL)的混合物中加入CuI(0.61g，3.20mmol)，并将该反应混合物在微波下于120℃搅拌20分钟，并于160℃搅拌15分钟。将反应混合物冷却至室温，并过滤除去固体。将滤液减压浓缩。将残余物经快速色谱法用硅胶纯化(洗脱剂：梯度10％-100％乙酸乙酯/庚烷)，得到标题化合物(1.46g，64％)。[¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.10(s，2H)，7.74(d，J＝7.53Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.03，1.25Hz，1H)，7.52(td，J＝7.53，1.25Hz，1H)，7.44(m，1H)，5.26(t，J＝5.40Hz，1H)，4.59(d，J＝5.02Hz，2H)；LCMS Rt_A＝0.68，[M+H]⁺＝176.1]。

b)2-(2-(溴甲基)苯基)-2H-1，2，3-三唑

向搅拌过的(2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲醇(37mg，0.209mmol)在THF(1mL)的溶液中加入PBr₃(0.024mL，0.251mmol)，并将该混合物在70℃加热20分钟。将该混合物冷却至室温，倒入饱和NaHCO₃水溶液中，并用二氯甲烷(2x)萃取。将有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残余物经快速柱色谱法用硅胶纯化(洗脱剂：梯度10％-100％乙酸乙酯/庚烷)，得到标题化合物(28mg，54％)。[¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.17(s，2H)，7.69(ddd，J＝7.59，3.58，1.63Hz，2H)，7.53(dqd，J＝14.74，7.51，7.51，7.51，1.63Hz，2H)，4.96(s，2H)；LCMS Rt_A＝1.02，[M+H]⁺＝238.2/240.2]。

结构单元A57：3-(氯甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

a)(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲醇

在0℃下向搅拌过的1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛[956716-93-1](2.0g，6.66mmol)在甲醇(20mL)的溶液中分批加入NaBH₄(0.756g，20mmol)。随后将该混合物加温至室温，并搅拌18小时。减压蒸发甲醇，并将水加入该搅拌过的残余物中。将所得沉淀过滤并真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(1.6g，80％)。[¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.45(dd，J＝4.8，3.2Hz，1H)，8.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.96(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，4.83(d，J＝5.2Hz，2H)，2.37(s，3H)，1.73(t，J＝5.2Hz，1H)；LCMS Rt_E＝0.85，[M+H]⁺＝302.8]。

b)3-(氯甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

在0℃下向搅拌过的(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲醇(100mg，0.331mmol)在THF(5mL)的溶液中逐滴加入POCl₃(76.2mg，0.496mmol)，并搅拌15分钟，随后回流2小时。然后，将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液猝灭，并用乙酸乙酯(2x)萃取。将有机层用用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在45℃减压浓缩。得到标题化合物，为固体(80mg，76％)。由于其不稳定性，该化合物立即用于下一步骤。[LCMS Rt_E＝1.75，[M+H]⁺＝320.7]。

结构单元A58：4-(3-(氯甲基)苯基)吡啶

在0℃下向搅拌过的(3-(吡啶-4-基)苯基)甲醇[85553-55-5](200mg，1.08mmol)在THF(5mL)的溶液中逐滴加入POCl₃(215mg，1.40mmol)，并搅拌15分钟，随后回流1小时。然后，将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)猝灭，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在45℃减压浓缩，得到标题化合物(212mg，97％)。[LCMS Rt_F＝0.35min，[M+H]⁺＝203.9]。

结构单元A61：2-(3-(溴甲基)苯基)嘧啶

向搅拌过的(3-(嘧啶-2-基)苯基)甲醇[892502-12-4](2.48g，12.92mmol)在THF(25mL)的溶液中加入POBr₃(4.81g，16.79mmol)，并将该混合物加热至60℃持续90分钟。将该混合物冷却至室温，倒入饱和NaHCO₃水溶液中，并用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残余物经快速柱色谱法用硅胶纯化(洗脱剂：梯度5％-40％乙酸乙酯/庚烷)，得到标题化合物(2.59g，80％)。[¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.92(d，J＝5.0Hz，2H)，8.48(t，J＝1.6Hz，1H)，8.32(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.58-7.62(m，1H)，7.49-7.54(m，1H)，7.47(t，J＝4.8Hz，1H)，4.82(s，2H)；LCMS Rt_A＝1.04，[M+H]⁺＝249.2/251.2]。

结构单元A63：4-(溴甲基)-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶

a)(2-(1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基)甲醇

将(2-溴吡啶-4-基)甲醇[118289-16-0](370mg，2.00mmol)、1H-吡唑(204mg，3.00mmol)、Cu粉(26mg，0.40mmol)和Cs₂CO₃(1.30g，4.00mmol)在乙腈(4mL)中的混合物回流加热16小时。将反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，并用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并将有机层减压蒸发，将残余物经快速柱色谱法用硅胶纯化(洗脱剂：50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(260mg，74％)。[LCMS Rt_F＝0.31min，[M+H]⁺＝176.1]。

b)4-(溴甲基)-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶

在0℃下向搅拌过的(2-(1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基)甲醇(175mg，1.00mmol)在乙醚(5mL)的溶液中逐滴加入PBr₃(0.11mL，1.00mmol)。然后，将THF(5mL)加入所得白色沉淀中，并将该混合物在65℃加热1小时。将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(5mL)稀释，并倒入饱和NaHCO₃水溶液(5mL)中。分离各层，并将水层用乙酸乙酯(2x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并用无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物(165mg，70％)。[LCMS Rt_E＝1.33min，[M+H]⁺＝237.9/239.9]。

结构单元A65：2-(3-(溴甲基)苯基)吡嗪

a)(3-(吡嗪-2-基)苯基)甲醇

在0℃下向搅拌过的3-(吡嗪-2-基)苯甲醛[376637-85-3](200mg，1.09mmol)在甲醇(5mL)的溶液中加入NaBH₄(82mg，2.17mmol)，并搅拌10分钟。然后，将该混合物加温至室温，并搅拌3小时。将该混合物在45℃减压浓缩，加入饱和NH₄Cl水溶液，并用乙酸乙酯萃取(2x5mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，并用无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物，为液体(200mg，99％)。[LCMS Rt_E＝0.20min，[M+H]⁺＝187.0；TLC R_f＝0.26(乙酸乙酯/己烷50∶50)]。

b)2-(3-(溴甲基)苯基)吡嗪

在0℃下向搅拌过的(3-(吡嗪-2-基)苯基)甲醇(200mg，1.08mmol)在THF(5mL)的溶液中逐滴加入PBr₃(349mg，1.29mmol)，并搅拌10分钟。然后，将反应混合物回流3小时。将该混合物冷却至室温，倒入冰冷却的饱和NaHCO₃水溶液(5mL)中，并用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，并用无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物(200mg，75％)。[TLC R_f＝0.54(乙酸乙酯/己烷50∶50)]。

结构单元A69：4-(氯甲基)-2-甲基-5-间-甲苯基噻唑

a)(2-甲基-5-间-甲苯基噻唑-4-基)甲醇

在-25℃下向搅拌过的氢化铝锂(139mg，3.64mmol)在THF(5mL)的混悬液中加入2-甲基-5-间-甲苯基噻唑-4-甲酸甲酯[1007873-98-4](600mg，2.43mmol)在THF(5mL)中的溶液，并搅拌30分钟。随后，逐滴加入水，并将该混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，并用无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残余物经快速柱色谱纯化(洗脱剂：50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(300mg，56％)。[LCMS Rt_F＝0.32min，[M+H]⁺＝219.9；TLC R_f＝0.20(甲醇/氯仿10∶90)]。

b)4-(氯甲基)-2-甲基-5-间-甲苯基噻唑

室温下向搅拌过的(2-甲基-5-间-甲苯基噻唑-4-基)甲醇(300mg，1.37mmol)在氯仿(10mL)的溶液中逐滴加入亚硫酰氯(162mg，1.37mmol)，并搅拌30分钟，随后回流1小时。将反应混合物冷却至室温，并直接吸附在硅胶(10g)上。随后快速柱色谱纯化(洗脱剂：7％乙酸乙酯的己烷溶液)得到标题化合物(40mg，12％)。[LCMS Rt_F＝1.70min，[M+H]⁺＝238.0；TLC R_f＝0.54(甲醇/氯仿 10：90)]。

结构单元A73：4-(氯甲基)-5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑

按照与结构单元A32类似的方法以2个步骤从5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-甲酸甲酯[1007874-04-5]合成标题化合物。

[TLC R_f＝0.57(甲醇/氯仿10∶90)]。

结构单元A125：2-(2-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2H-1，2，3-三唑

a)(5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲醇

按照如结构单元K11所述类似的方法从(2-碘-5-甲基苯基)甲醇[220991-50-4]和1H-1，2，3-三唑来合成标题化合物。

[LCMS Rt_E＝0.47min，[M-H₂O+H]⁺＝172.1；TLC R_f＝0.27(乙酸乙酯/己烷 30∶70)]。

b)2-(2-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2H-1，2，3-三唑

在0℃下向搅拌过的(5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲醇(100mg，0.53mmol)在氯仿(3mL)的溶液中逐滴加入亚硫酰氯(76mg，0.63mmol)，并搅拌1小时。然后，将该混合物加温至室温，并搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩。加入饱和NaHCO₃水溶液(5mL)，并用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，并用无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压蒸发，得到标题化合物(100mg，91％)。[TLC R_f＝0.59(乙酸乙酯/己烷30∶70)]。

结构单元A126：4-(氯甲基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁基酯

a)二氢吲哚-1，4-二甲酸1-叔丁基4-甲基酯

向搅拌过的二氢吲哚-4-甲酸甲酯[155135-61-8](1.2g，6.78mmol)在乙腈(60mL)的溶液中加入Boc₂O(1.87mL，8.14mmol)和DMAP(166mg，1.36mmol)，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩。加入水(30mL)，并用乙酸乙酯萃取(2x30mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，并用无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压蒸发。将粗的产物经快速柱色谱纯化(洗脱剂：2％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(430mg，23％)。[LCMSRt_E＝1.86min，[M-Boc+H]⁺＝178.1；TLC R_f＝0.64(乙酸乙酯/己烷20∶80)]。

b)4-(羟基甲基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁基酯

向搅拌过的二氢吲哚-1，4-二甲酸1-叔丁基4-甲基酯(330mg，1.19mmol)在乙醚(5mL)的溶液中加入二异丁基氢化铝(2.97mL，2.97mmol，1M的甲苯溶液)，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液猝灭，并用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，并用无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物经快速柱色谱纯化(洗脱剂：15％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(230mg，77％)。[LCMS Rt_E＝1.32min，[M-Boc+H]⁺＝150.1；TLC R_f＝0.21(乙酸乙酯/己烷30∶70)]。

c)4-(氯甲基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁基酯

在0℃下向搅拌过的4-(羟基甲基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁基酯(230mg，0.92mmol)在二氯甲烷(3mL)的溶液中逐滴加入亚硫酰氯(0.123mL，1.02mmol)，并搅拌1小时。随后，将该混合物加温至室温，并搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，并高真空干燥，得到标题化合物(217mg，粗品)。将该化合物直接用于下一步骤。[TLC R_f＝0.86(乙酸乙酯/己烷20∶80)]。

结构单元A127：2-(溴甲基)-4-(1H-吡唑-1-基)吡啶

a)2-甲基-4-(1H-吡唑-1-基)吡啶

向4-溴-2-甲基吡啶[22282-99-1](350mg，2.05mmol)、1H-吡唑(140mg，2.05mmol)、1，10-菲咯啉(74mg，0.41mmol)和K₂CO₃(567mg，4.1mmol)在甲苯(2mL)的混合物中加入CuI(19mg，0.1mmol)，并将该反应混合物在密封的试管中于120℃加热70小时。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)猝灭，并用二氯甲烷(150mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，并用无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物经快速柱色谱纯化(洗脱剂：30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(300mg，92％)。[¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.53(d，1H)，8.02(d，1H)，7.77(d，1H)，7.55(d，1H)，7.44-7.40(m，1H)，6.52(t，1H)，2.62(s，3H)；TLC R_f＝0.28(乙酸乙酯/己烷30∶70)]。

b)2-(溴甲基)-4-(1H-吡唑-1-基)吡啶

向搅拌过的2-甲基-4-(1H-吡唑-1-基)吡啶(300mg，1.9mmol)在CCl₄(25mL)的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(304mg，1.71mmol)和过氧苯甲酰(23mg，0.09mmol)，并加热至回流16小时。将反应混合物冷却至室温，并将沉淀的琥珀酰亚胺过滤。将滤液吸附在硅胶上，并减压浓缩。将粗产物经快速柱色谱纯化(洗脱剂：5％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(100mg，45％)。[TLC R_f＝0.34(乙酸乙酯/己烷30∶70)]。

结构单元A128：2-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2H-1，2，3-三唑

a)2-甲基-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲醛

按照与结构单元K49所述类似的方法从5-碘-2-甲基苯甲醛[65874-26-2]和1H-1，2，3-三唑合成标题化合物。

[TLC R_f＝0.34(乙酸乙酯/己烷5∶95)]。

b)(2-甲基-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲醇

在10℃下向搅拌过的2-甲基-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲醛(140mg，0.75mmol)在甲醇(10mL)的溶液中加入NaBH₄(42mg，1.1mmol)，并搅拌10分钟。随后，将该混合物加温至室温，并搅拌1小时。将该混合物用饱和NH₄Cl水溶液(0.3mL)猝灭，并经Hyflow过滤。将滤液用无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物经快速柱色谱纯化(洗脱剂：30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(100mg，71％)。[TLC R_f＝0.18(乙酸乙酯/己烷30∶70)]。

c)2-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2H-1，2，3-三唑

在0℃下向搅拌过的(2-甲基-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲醇(100mg，0.53mmol)在二氯甲烷(5mL)的溶液中逐滴加入亚硫酰氯(155mg，1.3mmol)，并搅拌1小时。随后，将该混合物加温至室温，并搅拌过夜。室温下将反应混合物减压浓缩，并高真空干燥，得到标题化合物(90mg，83％)。该混合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。[TLC R_f＝0.66(乙酸乙酯/己烷30∶70)]。

结构单元R133：3-(氯甲基)-2-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚

a)(2-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲醇

在0℃下向搅拌过的2-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲醛[104142-15-6](1.2g，3.83mmol)在甲醇(40mL)的溶液中加入NaBH₄(145mg，3.83mmol)，并搅拌10分钟。随后，将该混合物加温至室温，并搅拌4小时。将该混合物在45℃减压浓缩，加入饱和NH₄Cl水溶液，并用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机层用水、盐水洗涤，并用无水Na₂SO₄干燥。将有机层过滤，并减压浓缩，得到标题化合物，为浅黄色液体(1.0g，83％)。[TLC R_f＝0.16(乙酸乙酯/己烷30∶70)]。

b)3-(氯甲基)-2-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚

在0℃下向搅拌过的(2-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲醇(500mg，1.59mmol)在氯仿(20mL)的溶液中逐滴加入亚硫酰氯(0.23mL，3.18mmol)，并搅拌10分钟。随后，将该混合物回流加热3.5小时。将反应混合物减压浓缩。将残余物溶于乙醚，并减压蒸发至干，得到标题化合物(550mg，定量)。该化合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。[TLC R_f＝0.58(乙酸乙酯/己烷20∶80)]。

结构单元K147：2-(3-(溴甲基)苯基)-5-甲基

唑

a)(3-(5-甲基唑-2-基)苯基)甲醇

在25℃下向搅拌过的LiAlH₄(0.29g，7.41mmol)在THF(12mL)的混悬液中逐滴加入3-(5-甲基

唑-2-基)苯甲酸[628297-39-2](1.21g，5.84mmol)在THF(3mL)中的溶液(放热)，并将该混合物在35℃搅拌30分钟。将该混合物倒入1N的HCl水溶液中，并用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残余物经快速柱色谱法用硅胶纯化(洗脱剂：梯度10％-100％乙酸乙酯/庚烷)，得到标题化合物(0.88g，80％)。[¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.00(s，1H)，7.87-7.93(m，1H)，7.42(d，J＝4.8Hz，2H)，6.82(s，1H)，4.75(br.s，2H)，2.39(s，3H)；LCMS Rt_A＝0.75，[M+H]⁺＝190.1]。

b)2-(3-(溴甲基)苯基)-5-甲基唑

在5℃下向搅拌过的(3-(5-甲基

唑-2-基)苯基)甲醇(0.79g，4.13mmol)在THF(15mL)的溶液中分批加入POBr₃(1.93g，6.61mmol)。将反应混合物加温至室温，并随后在60℃加热4小时。将该混合物冷却至室温，倒入饱和NaHCO₃水溶液，并用TBME(2x)萃取。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残余物经快速柱色谱法用硅胶纯化(洗脱剂：梯度5％-40％乙酸乙酯/庚烷)，得到标题化合物(0.88g，84％)。[¹HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.01-8.07(m，1H)，7.93(ddd，J＝6.7，2.1，1.9Hz，1H)，7.39-7.47(m，2H)，6.85(d，J＝1.3Hz，1H)，4.53(s，2H)，2.41(d，J＝1.3Hz，3H)；LCMS Rt_A＝1.10，[M+H]⁺＝252.1/254.1]。

放射性配体结合分析(实施例1-38)

为获得粗的细胞膜制备物，将表达人类食欲肽1或人类食欲肽2受体的细胞(CHO，中国仓鼠卵巢或HEK，人胚肾)用HEPES(10mM，pH 75)洗涤，用相同缓冲液刮离培养板，并在4℃下以2500xg离心5分钟。将该细胞团块贮存于-80℃或直接使用。在试验前，将细胞膜通过用Polytron匀浆器在50Hz匀浆20秒，重新悬浮于结合试验缓冲液(10mM HEPES，0.5％(w/v)牛血清白蛋白，pH 7.5)中。还可以使用由商品供应商生产的细胞膜。

在最初的饱和试验(计算Bmax)中，将细胞匀浆(150μl)用25-300pM的放射性配体([¹²⁵I]食欲肽A，50μl)孵育，其在包含或不包含食欲肽A(1μM，50μl)的情况下以一式三份的8个浓度，以定义非特异性结合。检测结合的放射性，并用程序XLFIT或Graphpad Prism进行数据分析。根据Bradford/BioRad蛋白测定试剂盒确定蛋白质浓度。

在竞争试验中，将细胞匀浆(150μl)在试验缓冲液(10mM HEPES，pH7.5，0.5％(w/v)牛血清白蛋白，5mM MgCl₂，1mMCaCl₂，和吐温0.05％)中与大约100pM的放射性配体([¹²⁵I]食欲肽A，2100Ci/mmol，50μl)于室温下孵育1小时，并与一式三份的多个浓度的本发明化合物(50μl)孵育；在食欲肽A(1μM)存在下确定非特异性结合。经真空过滤终止反应，用冰冷却的洗涤缓冲液(Tris-HCl pH 7.4/10mM，含有NaCl 154mM)洗涤3次。竞争数据在表2中以Kd[μM]表示。

放射性配体结合分析(实施例39-176)

为获得粗的细胞膜制备物，将表达人类食欲肽1或人类食欲肽2受体的细胞(CHO，中国仓鼠卵巢或HEK，人胚肾)用HEPES(10mM，pH 7.5)洗涤，用相同缓冲液刮离培养板，并在4℃下以2500xg离心5分钟。将该细胞团块贮存于-80℃或直接使用。在试验前，将细胞膜通过用Polytron匀浆器在50Hz匀浆20秒，重新悬浮于结合试验缓冲液(10mM HEPES，0.5％(w/v)牛血清白蛋白，pH 7.5)中。还可以使用由商品供应商生产的细胞膜。

在最初的饱和试验(计算Kd和Bmax)中，将细胞匀浆(150μl)与0.1-15nM的放射性配体([³H]-SB649868，50μl)孵育，其在含有或不含Almorexant(10μM，50μl)的情况下以一式三份的8个浓度，以定义非特异性结合。检测结合的放射性，并用程序XLFIT或Graphpad Prism进行数据分析。根据Bradford/BioRad蛋白测定试剂盒确定蛋白质浓度。

在竞争试验中，将细胞匀浆(150μl)在试验缓冲液(10mM HEPES，pH7.5，0.5％(w/v)牛血清白蛋白，5mM MgCl₂，1mMCaCl₂，和吐温0.05％)中与大约1nM的放射性配体[³H]-SB649868，66Ci/mmol，50μl)于室温下孵育1小时，并与一式三份的多个浓度的本发明化合物(50μl)孵育；在Almorexant(10μM)存在下确定非特异性结合。经真空过滤终止反应，用冰冷却的洗涤缓冲液(Tris-HCl pH 7.4/10mM，含有NaCl 154mM)洗涤3次。竞争数据在表2中以Kd[μM]表示。

细胞中的钙蓄积(FLIPR)：

将表达人类食欲肽1或人类食欲肽2受体的细胞以8,000细胞/孔接种于黑色壁、透明底部的384孔的多聚D-赖氨酸涂覆的板上。24小时后，除去培养基，并将细胞用磷酸盐缓冲盐水洗涤一次，并在包含牛血清白蛋白(1％ w/v)的试验缓冲液(130mM NaCl，5.4mM KCl，1.8mM CaCl₂，0.8mM MgSO₄，0.9mM NaH₂PO₄，25mM葡萄糖，20mM HEPES，pH 7.4)中无血清的条件下过夜。

在试验的当天，将接种在黑色板子上的细胞用包含Ca²⁺敏感性荧光染料Fluo4-AM(2μM)和丙磺舒(0.1mM)的试验缓冲液处理。1小时后，将该板子用包含丙磺舒(0.1mM)的试验缓冲液用多枪头板洗涤器洗涤两次，并重新悬浮于该缓冲液中。将板子放入FLIPR II(荧光成像板读数器，Molecular Devices，Sunnyvale，CA，USA)中，并检测基线荧光(荧光单位，FLU)(5个检测结果，每个2秒；在0.6-1 W激光激发488nm，CCD照相机曝光0.4秒)，然后加入缓冲液(基底)或包含试验化合物的缓冲液(仅有式I化合物、仅有激动剂或者在存在多个浓度的式I化合物下的激动剂)。然后继续每1秒一次荧光检测，持续120秒，随后每4秒一次，持续240秒。

该检测通常以两个次序进行：

在第一轮中，仅检测式I化合物，以确定其未显现出任何有意义的激动剂活性。式I化合物通常以10^-9M至10^-5M的浓度范围进行检测。

在第二轮中，进行一小时后(使达到平衡)，在不存在式I化合物(校正曲线，食欲肽A激动剂对照)或存在式I化合物的情况下检测食欲肽A以确定拮抗作用。

抑制数据在表2中以K_d[μM]表示，经Cheng和Prusoff校正(Kd＝IC₅₀/1+(L/EC₅₀))转换，其中IC₅₀是在浓度响应抑制曲线中确定的50％抑制的值，EC₅₀是在浓度响应曲线中确定的食欲肽A的半数最大活化浓度，且L是采用在最多8个递增浓度的式I化合物存在下的次最大浓度的食欲肽A所进行的抑制试验中所用的食欲肽A的浓度。

抑制数据在表2中还以在10μM浓度的式I化合物作用下检测的％抑制值来表示。

表2：

n.d.＝未测定

^a在10μM浓度的式I化合物作用下检测的％抑制值

^b放射性配体(在结合试验中使用[¹²⁵I]食欲肽A代替[³H]-SB649868

在竞争试验中，将细胞匀浆(150μl)在试验缓冲液(10mM HEPES，pH7.5，0.5％(w/v)牛血清白蛋白，5mM MgCl₂，1mMCaCl₂，和吐温0.05％)中与大约100pM的放射性配体([¹²⁵I]食欲肽A，2100Ci/mmol，50μl)于室温下孵育1小时，并与一式三份的多个浓度的本发明化合物(50μl)孵育；在食欲肽A存在下(1μM)确定非特异性结合。经真空过滤终止反应，用冰冷却的洗涤缓冲液(Tris-HCl pH 7.4/10mM，含有NaCl 154mM)洗涤3次。竞争数据在表2中以Kd[μM]表示。

光束中断的运动活动行为(BBM)

在试验第1天的上午(9:00h)，将动物(C75/Bl6小鼠；Janvier，法国)各自放入饲养笼(3型，仅包含锯屑，以及随意进食的食物和水)。将笼子放入装有用以记录小鼠活动/不活动的红外光束(Moti 4.25，TSE系统，德国)的架子上。最初1.5天用来建立习惯(见下图)。第二天熄灯前5分钟，将所述动物(n＝6只/组)用溶媒、化合物或阳性对照物(如Almorexant 100mg/kg)经口服处理。然后，将所述动物置于装置中进行后续熄灯过程和活动监控。

数据分析：将原始数据文件输入Excel，且计算每个动物每小时内不活动所花费的分钟数(在此分钟内没有光束中断)。该检测也对每个动物“标准化”，即，按每小时将习惯/溶媒日的不活动所花费的分钟数从治疗日对应小时的不活动所花费的分钟数中扣除。该数据以每小时以及给药后的首个四小时(对促进睡眠化合物的效果最敏感时期)的不同评分的平均值±SEM(平均值的标准误差)来表示。用Systat 11软件完成该数据的统计分析。由于此数据是正态分布，使用处理作为主因素进行的方差分析(ANOVA)和Dunnett检验进行事后配对比较。此外，Student氏t检验用于单配对比较。

睡眠脑电描记术(睡眠EEG)：

长期植入皮层EEG脑电图电极和EMG脑电图电极(颈部肌肉)的系链小鼠的睡眠图谱(C75/Bl6小鼠；Janvier，法国)用Somnologica软件的啮齿类评分模块进行评分。用放置在笼子顶部的红外传感器监控活动情况，并用昼/夜照相机和暗期(12小时，在15:00熄灯)红外光收集录像。在每次试验前将小鼠重复适应记录装置且持续至少3天。全部处理在熄灯前5-10分钟进行。在第1天，处理小鼠并引入未施用药物的口服管饲装置，第2天施用溶媒，第3天施用化合物，第4天施用溶媒。将22小时的记录以10秒的时期进行记录，并确定在动态觉醒(觉醒并伴有移动)、安静觉醒和睡眠中的每小时的总分钟数。采用Systat12在溶媒和化合物之间使用受限的最大似然检测来检验显著性(p＜0.05)，随后，当处理或处理和小时间的相互作用具有p＜0.05时，采用Fisher的最小显著性差异检验进行事后分析。

体内试验结果：

在BBM试验中，以100mg/kg口服施用实施例1的化合物。实施例1的化合物诱发了多达6-7小时的不活动(与对照比较，在最初3小时内为15-22分钟/小时)；通常，口服Almorexant 100mg/kg在最初5-7小时诱发不活动(在最初3小时内为15-22分钟/小时)。

在睡眠EEG中，实施例1的化合物(口服100mg/kg)降低了动态觉醒并增加睡眠多达7小时(与对照比较，为7-16分钟/小时)，然而所述化合物对安静觉醒具有最小的作用。通常，口服Almorexant 100mg/kg在最初5-6个小时降低动态觉醒和增加睡眠(9-16分钟/小时)，对安静觉醒无明显影响。

以下是本发明的其它实施方案：

实施方案1：游离形式或盐形式的式I化合物

其中

m是0、1、2、3、4、5或6；

n是0、1、2、3、4、5或6；

-X₁-是-C(O)-且-X₂-是-N(L-B)-；

或者-X₁-是-N(L-B)-且-X₂-是-C(O)-；

L是-C(R₇)₂-；

实施方案2：游离形式或盐形式的式I化合物

其中

m是0、1、2、3、4、5或6；

n是0、1、2、3、4、5或6；

-X₁-是-C(O)-且-X₂-是-N(L-B)-；

或者-X₁-是-N(L-B)-且-X₂-是-C(O)-；

L是-C(R₇)₂-；

实施方案3：如实施方案1或2所述的式(I)化合物，其中-X₁-是-C(O)-且-X₂-是-N(L-B)-。

实施方案4：如实施方案1-3中任一项所述的式(I)化合物，其中A是八至十元稠合二环芳香环系，其可包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可包含不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，且其中所述环系可以被R₃取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素；且m和n都是0。

实施方案5：如实施方案1-4中任一项所述的式(I)化合物，其中L是-CH₂-；且B是八至十元稠合二环芳香环系，其可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可包含不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，且其中所述环系可以被R₈取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素。

实施方案6：如实施方案1所述的式(I)化合物，其中-X₁-是-N(L-B)-且-X₂-是-C(O)-。

实施方案7：如实施方案6所述的式(I)化合物，其中A是八至十元稠合二环芳香环系，其可包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可包含不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，且其中所述环系可以被R₃取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素；且m和n都是0；L是-CH₂-；且B是八至十元稠合二环芳香环系，其可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可包含不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，且其中所述环系可以被R₈取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素。

实施方案8：如实施方案1-7中任一项所述的式(I)化合物，其中B是吲哚-3-基，其可以被R_8a取代一次或多次，其中吲哚-3-基的氮上的取代基可以不是卤素；且R_8a各自独立地是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基或卤素。

实施方案9：如实施方案1-7中任一项所述的式(I)化合物，其中B是六元单环芳香环系，其可包含1-2个氮原子，其中所述环系被R_8b取代一次，且其中所述环系可以进一步被R_8c取代一次或多次；

实施方案10：如实施方案1或2中所述的式(I)化合物，其是选自以下化合物：

2-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二烯-5-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-苄基-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

9-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苄基-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二

烯-6-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(3-氯苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(3-氯苄基)-9-(4-苯基嘧啶-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-

2-((3-甲基-5-苯基异

唑-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(苯并[d]异

唑-3-基甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((3，5-二甲基异

唑-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(2-(3-甲基-1，2，4-

二唑-5-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(苯并[d]

唑-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(苯并[d]

唑-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

2-(苯并[c][1，2，5]

2-(苯并[c][1，2，5]二唑-4-基甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二

2-((6-氯-4H-苯并[d][1，3]二

烯-8-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((5-甲基异

唑-3-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((5-环丁基-1，2，4-二唑-3-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((5-苯基

唑-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(3-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(3-(3-甲基-1，2，4-

2-((3-甲基异

唑-5-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(4-(5-甲基-1，3，4-

二唑-2-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((5-甲基-2-(噻唑-4-基)唑-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((2-(呋喃-3-基)-5-甲基唑-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

9-(喹喔啉-2-基)-2-((2，2，8-三甲基-4H-[1，3]二

烯并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((4-甲基-2-苯基唑-5-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((6-氟-4H-苯并[d][1，3]二

烯-8-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(5-氯苯并[d]唑-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]

嗪-8-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

1-苄基-9-(喹喔啉-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(苯并[d]异

唑-3-基甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(5-氯苯并[d]

唑-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(5-苯基-1，3，4-

二唑-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(6-氯苯并[d]

唑-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(5-甲基苯并[d]

唑-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

2-((4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]

嗪-8-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-一氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(3-(5-甲基

唑-2-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(2-(

唑-2-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；2-(2-(呋喃-2-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；2-(2-(嘧啶-2-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

实施方案11：包含治疗有效量的如实施方案1-10中任一项所述的化合物和一种或多种可药用载体的药物组合物。

实施方案12：包含治疗有效量的如实施方案1-10中任一项所述的化合物和一种或多种治疗活性药物的组合。

实施方案13：如实施方案12所述的组合，其中所述组合是药物组合。

实施方案14：在个体中抑制食欲肽受体活性的方法，其中所述方法包括向个体施用治疗有效量的如实施方案1-10中任一项所述的式I化合物。

实施方案15：治疗在个体中由食欲肽受体介导的障碍或疾病的方法，其中所述方法包括向个体施用治疗有效量的如实施方案1-10中任一项所述的化合物。

实施方案16：如实施方案14或15所述的方法，其中所述化合物是选自：

2-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二

烯-5-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-苄基-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

9-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苄基-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二

烯-6-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(3-氯苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-

2-((3-甲基-5-苯基异

唑-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((5-甲基-3-苯基异

唑-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(苯并[d]异

唑-3-基甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((3，5-二甲基异

唑-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(2-(3-甲基-1，2，4-

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(苯并[d]唑-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(苯并[c][1，2，5]

2-((2-(1H-吡唑-1-基)吡啶4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(苯并[c][1，2，5]

2-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二烯-5-基)甲基)-9-(呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((5-甲基异

唑-3-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((5-环丁基-1，2，4-

3-((1-氧代-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)甲基)苄腈2-(异喹啉-1-基甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((5-苯基

唑-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(3-(5-甲基-1，2，4-

2-(3-(3-甲基-1，2，4-

2-((3-甲基异

唑-5-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((5-甲基-2-(噻唑-4-基)

唑-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((2-(呋喃-3-基)-5-甲基

唑-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

9-(喹喔啉-2-基)-2-((2，2，8-三甲基-4H-[1，3]二

烯并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((4-甲基-2-苯基

唑-5-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(5-氯苯并[d]

唑-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]

嗪-8-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

1-苄基-9-(喹喔啉-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(苯并[d]异

唑-3-基甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(5-氯苯并[d]唑-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(5-苯基-1，3，4-

二唑-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(6-氯苯并[d]

唑-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(5-甲基苯并[d]

唑-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

2-((4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]

嗪-8-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(3-(5-甲基唑-2-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(2-(

实施方案17：如实施方案14-16中任一项所述的方法，其中所述障碍或所述疾病选自睡眠障碍、进食障碍、物质相关性障碍、精神卫生障碍或阿尔茨海默病。

实施方案18：如实施方案1-10中任一项所述的化合物，其用做药物。

实施方案19：如实施方案1-10中任一项所述的化合物，其用于治疗个体中由食欲肽受体介导的障碍或疾病。

实施方案20：如实施方案1-10中任一项所述的化合物，其用于治疗个体中由食欲肽受体异常活性所表征的障碍或疾病。

实施方案21：如实施方案19或20中任一项所述的化合物，其中所述障碍或疾病的治疗是选自睡眠障碍、进食障碍、物质相关性障碍、精神卫生障碍或阿尔茨海默病。

实施方案22：如实施方案1-10中任一项所述化合物的用途，其用于治疗个体中由食欲肽受体介导的障碍或疾病。

实施方案23：如实施方案1-10中任一项所述化合物的用途，其用于治疗个体中由食欲肽受体异常活性所表征的障碍或疾病。

实施方案24：如实施方案1-10中任一项所述化合物在制备用于治疗个体中由食欲肽受体介导的障碍或疾病的药物中的用途。

实施方案25：如实施方案22-24中任一项所述的用途，其中所述障碍或所述疾病是选自睡眠障碍、进食障碍、物质相关性障碍、精神卫生障碍或阿尔茨海默病。

实施方案26：用于治疗个体中由食欲肽受体介导的障碍或疾病的药物组合物，其包含作为活性成分的实施方案1-10中任一项所述的化合物。

实施方案27：如实施方案25所述的药物组合物，其中所述障碍或所述疾病是选自睡眠障碍、进食障碍、物质相关性障碍、精神卫生障碍或阿尔茨海默病。

实施方案28：如实施方案25或26所述的药物组合物，其中所述化合物选自：

2-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二

烯-5-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-苄基-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

9-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苄基-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二

烯-6-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(3-氯苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-

2-((3-甲基-5-苯基异

唑-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(苯并[d]异

唑-3-基甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((3，5-二甲基异

唑-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；2-(2-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(苯并[d]

唑-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(苯并[d]

唑-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

2-(苯并[c][1，2，5]

2-(苯并[c][1，2，5]

2-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二

2-((6-氯-4H-苯并[d][1，3]二

烯-8-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((5-甲基异

唑-3-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((5-苯基

唑-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(3-(5-甲基-1，2，4-

2-(3-(3-甲基-1，2，4-

2-((3-甲基异

唑-5-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(4-(5-甲基-1，3，4-

2-((5-甲基-2-(噻唑-4-基)

唑-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((2-(呋喃-3-基)-5-甲基

唑-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

9-(喹喔啉-2-基)-2-((2，2，8-三甲基-4H-[1，3]二

烯并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((4-甲基-2-苯基

唑-5-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((6-氟-4H-苯并[d][1，3]二

烯-8-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(5-氯苯并[d]

唑-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]嗪-8-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

1-苄基-9-(喹喔啉-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(5-氯苯并[d]

唑-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(5-苯基-1，3，4-二唑-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(6-氯苯并[d]唑-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(5-甲基苯并[d]

唑-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

2-((4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]

嗪-8-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(3-(5-甲基

唑-2-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(2-(

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(4-(吡啶4-基)嘧啶-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

实施方案29：游离形式或盐形式的式(Ia)化合物的制备方法，

其中

L是-C(R₇)₂-；

该方法包括将游离形式或盐形式的式IIa化合物，

其中A如式Ia所定义，与游离形式或盐形式的式IIIa化合物，

B-L-Hal (IIIa)

其中B和L如式Ia所定义，且Hal是卤素原子，在强碱的存在下且在适合的溶剂存在下反应。

实施方案30：游离形式或盐形式的式(Ia)化合物的制备方法，

其中

m是0、1、2、3、4、5或6；

n是0、1、2、3、4、5或6；

-X₁-是-C(O)-且-X₂-是-N(L-B)-；

或者-X₁-是-N(L-B)-且-X₂-是-C(O)-；

L是-C(R₇)₂-；

R₈各自独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、卤素、氰基或者三至七元单环环系，所述环系可以是芳香族的、饱和或不饱和的非芳香族的，且其可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可包含不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，且其中各环系可以依次被C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、卤素或氰基取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素；

或者两个在相邻环原子上的R₈与所述环原子一起形成稠合的五至七元不饱和非芳香环系，其可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可包含不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，且其中所述环系可以依次被R₉取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素；并且其中R₉各自独立地是卤素或C_1-6烷基，或者在同一个环原子上的两个R₉一起形成氧代；

该方法包括将游离形式或盐形式的式IIa化合物，

其中A如式Ia所定义，与游离形式或盐形式的式IIIa化合物，

B-L-Hal (IIIa)

实施方案31：游离形式或盐形式的式(Ib)化合物的制备方法，

其中A、B和L如实施方案28或29中所定义；

该方法包括将游离形式或盐形式的式IIb化合物，

与游离形式或盐形式的式Va化合物，

A-Hal (Va)

其中A如式Ib所定义，且Hal是卤素原子，在碱的存在下且在适合的溶剂存在下反应。

实施方案32：制备选自本申请的实验部分的操作实施例的式(Ia)或(Ib)化合物的方法，包括如对应的操作实施例中所公开的反应物、溶剂、温度、反应时间。

Claims

1.游离形式或盐形式的式(I)化合物

其中

m是0、1、2、3、4、5或6；

n是0、1、2、3、4、5或6；

-X₁-是-C(O)-且-X₂-是-N(L-B)-；

或者-X₁-是-N(L-B)-且-X₂-是-C(O)-；

L是-C(R₇)₂-；

2.游离形式或盐形式的式I化合物

其中

m是0、1、2、3、4、5或6；

n是0、1、2、3、4、5或6；

-X₁-是-C(O)-且-X₂-是-N(L-B)-；

或者-X₁-是-N(L-B)-且-X₂-是-C(O)-；

L是-C(R₇)₂-；

R₈各自独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、卤素、氰基或者三至七元单环环系，所述环系可以是芳香族的、饱和或不饱和的非芳香族的，且其可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中各环系可包含不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，且其中各环系可以依次被C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、卤素或氰基取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素；

3.如权利要求1或2所述的式I化合物，其中-X₁-是-C(O)-且-X₂-是-N(L-B)-。

4.如权利要求1-3中任一项所述的式I化合物，其中A是八至十元稠合的二环芳香环系，其可包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可包含不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，且其中所述环系可以被R₃取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素；并且m和n都是0。

5.如权利要求4所述的式I化合物，其中L是-CH₂-；且B是八至十元稠合二环芳香环系，其可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可包含不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，且其中所述环系可以被R₈取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素。

6.如权利要求1或2所述的式I化合物，其中-X₁-是-N(L-B)-且-X₂-是-C(O)-。

7.如权利要求6所述的式I化合物，其中A是八至十元稠合二环芳香环系，其可包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可包含不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，且其中所述环系可以被R₃取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素；m和n都是0；L是-CH₂-；且B是八至十元稠合二环芳香环系，其可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可包含不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，且其中所述环系可以被R₈取代一次或多次，且其中在杂环环系中的氮上的取代基可以不是卤素。

8.如权利要求1-7中任一项所述的式I化合物，其中B是吲哚-3-基，其可以被R_8a取代一次或多次，其中吲哚-3-基的氮上的取代基可以不是卤素；且R_8a各自独立地是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基或卤素。

9.如权利要求1-7中任一项所述的式I化合物，其中B是六元单环芳香环系，其可包含1-2个氮原子，其中所述环系被R_8b取代一次，且其中所述环系可以进一步被R_8c取代一次或多次；

10.如权利要求1所述的游离形式或可药用盐形式的式I化合物，其中所述化合物选自：

2-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二

烯-5-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-苄基-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

9-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苄基-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二

烯-6-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(3-氯苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-

2-((3-甲基-5-苯基异

唑-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(苯并[d]异

唑-3-基甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((3，5-二甲基异

唑-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(苯并[d]

唑-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(苯并[c][1，2，5]

2-(苯并[c][1，2，5]

2-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二

2-((6-氯-4H-苯并[d][1，3]二

烯-8-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((5-甲基异唑-3-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((5-环丁基-1，2，4-

2-((5-苯基

唑-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(3-(5-甲基-1，2，4-

2-(3-(3-甲基-1，2，4-

2-((3-甲基异

唑-5-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(4-(5-甲基-1，3，4-

2-((5-甲基-2-(噻唑-4-基)

唑-4-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

9-(喹喔啉-2-基)-2-((2，2，8-三甲基-4H-[1，3]二烯并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((6-氟-4H-苯并[d][1，3]二

烯-8-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(5-氯苯并[d]

唑-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]

嗪-8-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

1-苄基-9-(喹喔啉-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；1-(苯并[d]异

唑-3-基甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(5-氯苯并[d]

唑-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(5-苯基-1，3，4-

二唑-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(6-氯苯并[d]

唑-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-9-(5-甲基苯并[d]唑-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

2-((4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]

嗪-8-基)甲基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(3-(5-甲基

唑-2-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(2-(

唑-2-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(2-(呋喃-2-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-(2-(嘧啶-2-基)苄基)-9-(喹喔啉-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮；

11.包含治疗有效量的如权利要求1-10中任一项所述的化合物和一种或多种可药用载体的药物组合物。

12.包含治疗有效量的如权利要求1-10中任一项所述的化合物和一种或多种治疗活性药物的组合。

13.治疗在个体中由食欲肽受体介导的障碍或疾病的方法，其中所述方法包括向个体施用治疗有效量的如权利要求1-10中任一项所述的化合物。

14.用作药物的如权利要求1-10中任一项所述的化合物。

15.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其用于治疗个体中由食欲肽受体介导的障碍或疾病，其中所述障碍或所述疾病选自睡眠障碍、进食障碍、物质相关性障碍、精神卫生障碍或阿尔茨海默病。