TW201132642A - Diaza-spiro[5.5]undecanes - Google Patents

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TW201132642A
TW201132642A TW099144804A TW99144804A TW201132642A TW 201132642 A TW201132642 A TW 201132642A TW 099144804 A TW099144804 A TW 099144804A TW 99144804 A TW99144804 A TW 99144804A TW 201132642 A TW201132642 A TW 201132642A
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Sangamesh Badiger
Dirk Behnke
Claudia Betschart
Vinod Chaudhari
Simona Cotesta
Jurgen Hans-Hermann Hinrichs
Silvio Ofner
Chetan Pandit
Jurgen Wagner
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Novartis Ag
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

201132642 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於二氮雜-螺旋[5.5]十一烷、其製備、其作 為藥物之用途及包含其之藥物。 【先前技術】 食慾激素（orexin)(食慾激素A/OX-A及食慾激素B/OX-B)，亦稱為下丘泌素（hypocretin)，為神經肽。食愁激素A 為33個胺基酸之肽，且食慾激素B為28個胺基酸之肽 ® (Sakurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。食慾激素產生 於外側下視丘之個別神經元中，且結合至G蛋白偶合受體 食您激素受體（亦稱為下丘泌素受體）··已知有食慾激素-1 受體（OX1R)及食慾激素-2受體（OX2R)。食慾激素-1受體對 OX-A具有一定程度的選擇性，而食慾激素-2受體以類似 親和力結合OX-A及OX-B。食慾激素可調控睡眠及覺醒狀 態，從而可能為發作性睡眠病以及失眠症及其他睡眠病症 ^ 開闢新穎治療方法（Chemelli R.M.等人，Cell, 1999，98, 437-45 1)。此外，發現食慾激素會刺激大鼠消耗食物，此 表明此等肽在調控攝食行為之中心回饋機制中作為介體之 生理學作用（Sakurai T·等人，Cell, 1998, 92, 573-585)。此 外，已證實食慾激素在腦獎勵功能/激勵方面起作用，此 表明其適用於治療與物質相關之病症（Harris A.C.等人， Nature, 2005, 437，556-559)。此外，已證實在齧齒動物及 人類（腦及/或CSF)中，類澱粉β含量與食慾激素含量反相 關，且食慾激素受體拮抗劑可降低阿茲海默氏轉殖基因小 152801.doc 201132642 鼠（Alzheimer’s transgenic mice)之類澱粉β含量及類澱粉斑 塊負荷’因而表明其適用於治療阿茲海默氏病（Alzh eimers disease)(Kang J.E.等人，Science 2009, 326，1005-1007) 〇 食慾激素受體可能與諸如以下之病症有諸多關聯： i) 睡眠病症’例如睡眠呼吸暫停、發作性睡眠病、失眠 症、類睡症、時差症候群、奮亂之生物及晝夜節律；與諸 如神經病症、神經痛及腿不寧症候群之疾病相關的睡眠障 礙； ii) 飲食障礙’例如食慾及味覺病症； iii) 與物質相關之病症，例如物質濫用、物質依賴性及 物質戒斷病症，諸如菸鹼戒斷或麻醉劑戒斷； iv) 阿茲海默氏病； v) 精神性、神經性及神經退化性病症，例如抑鬱症；焦 慮症；成癮性；強迫症；情感性神經症；抑鬱性神經症； 焦慮性神經症；輕鬱症（dysthymic disorder);情感障礙； 性功能障礙；性心理性功能障礙；性障礙；精神分裂症； 躁鬱症；譫妄’·癡呆症；嚴重智力遲鈍及運動障礙，諸如 亨廷頓氏病（Huntington's disease)及妥瑞氏症候群（T〇ureUe syndrome),帕金森氏病（parkinson’s disease);缺血性或出 血性中風；偏頭痛；及神經退化性病症，包括疾病分類學 實體，諸如抑制解除·癡呆症_帕金森病_肌萎縮綜合症；蒼 白球-腦橋-黑質變性（pal 丨 id〇-p〇nt〇_nigral degenerati〇n); 癲癇症；癲癎發作病症； vi)心血管疾病；糖尿病；哮喘；庫欣氏症候群 15280丨.doc 201132642 (Cushing’s syndrome)/庫欣氏病；嗜鹼性腺瘤；泌乳素 瘤；高泌乳素血症；垂體機能減退；腦下垂體腫瘤/腺 瘤；下視丘疾病；費羅利克氏症候群（Fr〇ehlieh，s syndrome);腦下垂體疾病、下視丘性腺機能減退；卡爾 門氏症候群（Kallman’s syndrome)(嗅覺缺失、嗅覺減退）； 功能性或精神性停經；垂體機能減退；下視丘曱狀腺功能 低下；下視丘-腎上腺功能障礙；特發性高泌乳素血症； $ 生長激素缺乏性下視丘病症；特發性生長不足；侏儒症； 巨人症，肢端肥大症，心臟及肺臟疾病、急性及充血性心 臟衰竭；低血壓；高血壓；尿瀦留；骨質疏鬆症；心絞 痛；心肌梗塞；蛛網膜下出血；潰瘍；過敏症；良性前列 腺肥大；慢性腎衰竭；腎病；葡萄糠耐受性異常；嘔吐及 噁心；發炎性腸病；胃運動障礙；胃潰瘍；膀胱尿失禁， 例如急迫性失禁；痛覺過敏；疼痛；對疼痛之敏感性增強 或放大，諸如痛覺過敏、灼痛及異常疼痛；急性疼痛；灼 • 傷疼痛；非典型面部疼痛；神經痛；背痛；複雜性區域性 疼痛症候群I及II ;關節炎性疼痛；運動損傷疼痛；與感染 (例如HIV)相關之疼痛、化療後疼痛；中風後疼痛；術後 疼痛·’神經痛；與内臟疼痛相關之病狀，諸如大腸急躁 症、偏頭痛及絞痛症；及 vii)與一般食慾激素系統功能障礙相關之其他疾病。 食慾激素丈體拮抗劑被視為適用於治療多種病症，尤其 睡眠病症、飲食障礙及與物質相關之病症。 因此，需要提供㈣食驗素受體结抗劑作為良好候選 152801.doc 201132642 藥物。詳言之，較佳化合物應有效地結合至食慾激素受體 (呈OX1R或OX2R亞型選擇性拮抗劑形式，或呈 OX1R/OX2R雙重拮抗劑形式），同時顯示對其他受體幾乎 不具有親和力。其應自胃腸道中被充分吸收，具有足夠的 代謝穩定性’且具有有利的藥物動力學特性。當乾向中枢 神經系統中之受體時，其應自由穿過血腦屏障，且當選擇 性地靶向周邊神經系統中之受體時，其不應穿過血腦屏 障。其應該為無毒的，且幾乎不顯示副作用。此外，理想 候選藥物將能夠以穩定、不吸濕且易於調配之實際形式存 在。 【發明内容】 本發明化合物為食慾激素受體拮抗劑’且因此可能適用 於治療多種病，症’尤其睡眠病症、飲食障礙、與物質相關 之病症及阿茲海默氏病（Alzheimers disease)。 在第一態樣中，本發明係關於一種Si化合物
A為8至1〇員稠合雙環芳族環系 _ 示統其可旎含有1至4個選 自氣氧及硫之雜原子，其中马 丹甲》亥％系統可能含有不超過2 個氧原子及不超過2個硫原子’ 且其中該環系統可能經113 取代一久或一次以上，且其中 基可能不為齒素；其^環系統中之氮上的取代 152801.doc 201132642 基可能不為i素； 各&獨立地為c丨_6烷基、c鹵 A 6国烷基、Cb6烷氧基、c16 鹵烷氧基、鹵素、氰基或3至7員單 铋όΓ热* — 展衣系統，該單環環系 統Τ能為方族、飽和或不飽和非 方族糸統，且其可能令右 1至4個選自氮、氧及硫之雜原子， 古丈如π 且，、中各環系統可能含 有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子， 可能又經114取代一次或一次以κ 、分衣糸統 ϋ W “ 且其巾雜環料統中之
氣上的取代基可能不為齒素； 各R4獨立地為C!·6烷基、<：丨鹵饮发^ ^ ^ ^ 固烷基、Ci-6烷氧基、C,, 鹵烷氧基、鹵素或氰基，或同_ 側氧基； 》原子上之兩個R4 一起為 或A為5至6員單環芳族環系统，其可能含有m個選自 氣、氧及硫之雜原子’其中該環系統可能含有不超過2個 氧原子及不超過2個硫原子，且其中該環系統經A!取代， 且其中該環系統可能進一步經尺5取代一次或一次以上，且 其中雜環環系統中之氮上的取代基可能不為齒素； 員單環芳族環系統，其可能含有…個選自 氮、氧及硫之雜原子’纟中該環系統可能含有不超過⑽ 氧原子及不超過2個硫原子，且其中該環㈣可能經^取 代 久或一次以上’且並中雜戸了!》^ u丄 且，、甲雜％ ^系統中之氮上的取代基 可能不為齒素； 各R4R6獨立地為齒素、Ci.6垸基、Ci6g基、C3 7環 院基、C”環炫基（Cl.4院基）、Ci.6炫氧基或Ci6齒規氧基； m為0、1、2、3、4、5或6; 152801.doc 201132642 η為0、1、2、3、4、5或 6; 各Ri或R2獨立地為鹵素、Ci_6烷基、Ci-6鹵烷基、c3-7環 烧基、C：3.7環院基（Cm烷基）、Cw烷氧基或Cl 6鹵烷氧基； -Χι-為-C(O)-且·Χ2-為-N(L-B)-; 或-Χι-為-N(L-B)-且-X2-為-C(O)-; L 為-C(R_7)2·; 各R·7獨立地為氩、C]·6烧基、C!·6鹵院基、匚3 7環院基或 C3-7環烷基（q.4烷基）； B為5至10員單環或稍合多環芳族環系統，其可能含有1 至4個選自氮、氧及硫之雜原子’其中該環系統可能含有 不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，且其中該環系統可 能經Rs取代一次或一次以上，且其中雜環環系統中之氮上 的取代基可能不為齒素； 各Rs獨立地為Ci_6烧基、C】·6鹵烧基、匚丨_6經基院基、cN4 烧氧基-C!·6院基' C!.6胺基烷基、cN4烷基胺*_c] 6烷基、 二（CN4烧基）胺基-Ci-6烷基、C2-6烯基、（：2 6鹵浠基、c2-6炔 基、C2_6鹵炔基、C!.6烷氧基、C,·6鹵烷氧基、c,_4烷氧基_ Ci·6烧氧基、C】_6烧基胺基、二（c1-6院基）胺基、鹵素、經 基、氰基、胺基或3至7員單環環系統，該單環環系統可能 為芳族、飽和或不飽和非芳族系統，且其可能含有1至4個 選自氮、氧及硫之雜原子，且其中各環系統可直接連接至 環系統B或經由C1.4伸烧基連接至環系統b，且其中各環系 統可能含有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，且其中 各環系統可能又經Ck烷基、c〗.6函烷基、Ci 6烷氧基、Ci6 15280],doc 201132642 鹵烷氧基、鹵素或氰基 環李絲-人或一次以上，且其中雜環 裒系統中之氮上的取代基可能不為齒素；
或相鄰環原子上之兩個R ? 71 这荨％原子一起形成稠合5 至7員不飽和非芳族環 氧及硫之雜原子，其…二Μ有1至4個選自氮、 、以衣系統可能含有不超過2個氧原 子及不超過2個硫原子，且其 一 Α 、甲°褒；衣系統可能又經R9取代 一-人或一次以上，且其 、中雜衣環系統中之氮上的取代基可 月匕不為鹵素；且其中久 一 9獨立地為鹵素或C丨·6烷基，或同 衣’、子上之兩個R9—起為側氧基； 其呈游離形式或呈鹽形式。 除非另外指出，否則本發明所用之表述具有以下含義。 「烷基」表示直鏈或分支鏈烷基，例如甲基、乙基、正 丙基或異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基、 =戍基、正己基’· Cl·6烧基較佳表示直鏈或分支鏈Cl_4烷 基’尤其較佳為甲基、乙基、正丙基異丙基及第三丁 基。 「伸烧基」係指具^至⑼個碳原子且如上文所定義之 二價院基。其包含^⑼個碳原子。除非另外規定，否則 伸烷基係指具有丨至16個碳原子、β1〇個碳原子、⑴個 碳原子、或!至4個碳原子之部分。伸燒基之代表性實例包 括但不限於亞甲基、伸乙基、伸正丙基伸異丙基、伸正 丁基、伸第二丁基、伸異丁基、伸第三丁基、伸正戊基、 伸異戊基、伸新戊基、伸正己基、3-甲基伸己基、2,2_二 甲基伸戊基、2,3-二甲基伸戊基、伸正庚基、伸正辛基、 152801.doc 201132642 伸正壬基、伸正癸基及其類似基團。 烧氧基」、「函烧基」等之各烧基部分應與上文對「烧 基」所提及之定義令的描述具有相同含義，尤其在線性度 及較佳大小方面。 「烯基」係指包含一或多個不飽和碳_碳鍵的直鏈或分 支鏈烴鏈，諸如乙烯基及丙烯基。烯基包括〇2 6烯基及c2 4 烯基（其分別具有2至6個或2至4個碳原子）’諸如乙烯基、 烯丙基或異丙烯基。 「炔基」係指包含一或多個碳·碳參鍵的直鏈或分支鏈 烴鏈。炔基包括C2-6炔基及(：2·4炔基，其分別具有2至6個或 2至4個碳原子。例如，炔基包括諸如乙炔基及丙炔基之基 團。 「烷基胺基」係指具有通式結構·ΝΗ_烷基或_N(烷 基）（烷基）之二級胺或三級胺，其中各烷基可能相同或不 同。該等基團包括例如單（Ci·6烷基）胺基及二6烷基）胺 基，其中各烷基可能相同或不同，且可能含有〗至6個碳原 子，以及單（C丨_4烷基）胺基及二（Cl 4烷基）胺基。 C：3·7%烧基」表示具有3至7個碳原子之飽和脂環族部 分。此術s吾係指諸如環丙基、環丁基、環戊基及環己基之 基團。 !取代一次或一次以上」之取代基，例如關於a所定 義’較佳經1至3個取代基取代。 鹵素一般為氟、氣、溴或碘；較佳為氟、氣或溴。鹵烷 基較佳具有1至4個碳原子之鏈長度，且例如為氟曱基、二 152801.doc •10· 201132642 鼠甲基、氣甲基 2,2,2·三氟乙基、2 氟_22 氣乙基、2-氣乙基、五氟乙基、 2,2,3:3:四一氟、丙:基;2,2,2-三氯乙基、1丄2,2·四氟乙基、 基；較佳為‘ =’3_五氣丙基或2’2,3,4,4,4·六氣丁 或-CH2CF3。 ·_2、-CHJ、-CHF-CH3、-CF2CH3 在本發明内容φ 之5至6員單環关A1作為「可能含有1至4個雜原子 貝雜環芳族環^環系統」之定義涵…族煙基或5至6 在本發明内容中， 環系統」之定義1/為5至㈣單環或稍合多環芳族 環系統。「多产？C6或C1°芳族烴基或5至10員雜環芳族 ^ 夕％」較佳意謂雙環。 (例如兩個)芳族環組成的芳族取代基。 起之夕個 在本發明内容中，A作為「8至 統」之定義涵蓋c】〇芳族烴基或8至10員雜^族環方=衣系 在本發明内容t，w作為「二二環*:· 定義涵蓋匕婪钕# 芏/員早％%系統」之 環脂族或雜環環5至6貝雜環芳族環系統及3至7員單 族二8作為「―員不飽_ 雜環基，苴也甘 又鍵的5至7員烴基及 Ί其所稠合之芳族環系統共用該雙鍵。 較6Γ:族煙基通常為苯基或蔡基，尤其為苯基。 的疋，而且視取代基定義而定，「5至10員雜環芳族 15280],d〇c 201132642 環系統」由ς =, J田S至10個環原子組成，其中1至3 原子。該等雜搏# 環原子為雜 /寺雜環芳族環系統可能呈現為單一 多個（例如兩個）稠入—垃摄备祕 方族環系統或 并環化之環^ 較佳為單1系統或苯 雜裒環系統之實例為：味。坐并 啉、吡咯啶、叫Λ 比咯、吡咯 比唑、吡唑啉、吡唑啶、味 唑啶、三唑、-Λ ^ +唑啉、咪 —唑啉、三唑啶、四唑、呋 _ 四氫。夫咕、。土 1_ , 一氫咬喊、 吩 琳 琳 啶 喃 琳 0朵 夫咕（噁二唑）、二氧雜環戊烷 '噻吩、二 四氫噻吩、噁唑、噁唑啉惡 - 異+ Μ異噁唾、異嗔。坐 呉％、坐啶、噻唑、噻唑啉 異噻办 王哫異噻唑、異噻唑 '圭啶、噻二唑、噻二唑啉 嚙喳 lL ± 进王疋、吡啶、哌 噠秦、吡嗪、哌嗪、三嗪、 四箭护！£ 喃、四氫哌喃、硫哌 哌喃、噁嗪、噻嗪、1，4-二氧雜環己嫌啤 平变及相應本并環化之雜環，例如，朵、異β弓丨 其他實=、Γ琳，，似其類似物。雜環之 =他實例為：㈣琳苯 啉、嘧啶、1，3,4-噁二唑、異D亞吔 J t坐圭 唑。 纟吡咯或苯并⑷異噁 視取代基定義而定，式j化八 . 0为可以光學活性形式或以 光學異構體混合物之形式存在 一 1 j如呈外消旋混合物或非 對映異構混合物形式。特定而言， .^ t 其他不對稱碳原子可能 存在於式I化合物及其鹽中。太 發明涵蓋所有光學異構體 及其混合物，包括外消旋混合物。 如本文所使用’術語「異構體 」係指具有相同分子式但 152801.doc •12· 201132642 原子之排列及構型不同的不同化合物。亦如本文所使用， 術語「光學異構體」或「立體異構體」係指本發明之既定 化合物可能存在的各種立體異構構型中之任一者，且包括 幾何異構體。應瞭解’取代基可連接於碳原子之對掌性中 心處。因此’本發明包括化合物之對映異構體、非對映異 構體或外消旋物。「對映異構體」為彼此呈不重疊的鏡像 關係之一對立體異構體。一對對映異構體之丨：丨混合物為 Φ 「外消旋」混合物。該術語在適當時用於指示外消旋混合 物。「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子但彼此 不呈鏡像關係之立體異構體。根據Cahn_lngold_Prel〇g R_s 系統指定絕對立體化學。當化合物為純對映異構體時，可 以及或s指定各對掌性碳處之立體化學，絕對構型未知的經 解析之化合物可視其在鈉D線波長下使平面偏振光旋轉的 方向（右旋或左旋）而指定為（+)或（_)。本文中所述之化合物 可含有一或多個不對稱中心且因此可產生對映異構體、非 • 對映異構體，及可在絕對立體化學上定義為或（幻的其 他立體異構形式。本發明意欲包括所有該等可能之異構 體，包括外消旋混合物、光學純形式及中間物混合物◊可 使用對掌性合成子（chiral Synth〇n)或對掌性試劑製備或使 用習知技術解析光學活性（及）及（lS)異構體。若化合物含有 雙鍵，則取代基可能為£或2構型。若化合物含有經二取代 之環烧基，則該環烧基取代基可能具有順式或反式構型。 本發明化合物之任何不對稱原子（例如碳或其類似物）均 可以外消旋或對映異構增濃形式存在，例如有（λ)_、（幻- 152801.doc -13- 201132642 或（足*s>構型。在某些實施例申，各不對稱原子在（及)構型 或（幻構型中具有至少50%對映異構過量、至少6〇%對映異 構過量、至少7〇。/。對映異構過量、至少8〇%對映異構過 量、至少90%對映異構過量、至少95%對映異構過量、或 至少99%對映異構過量^若有可能，則具有不飽和鍵之原 子處的取代基可以順式（ζ)或反式（£)形式存在。 因此，如本文所使用之本發明化合物可能呈可能的異構 體、旋轉異構體、滞轉異構體、互變異構體之一或其混合 物之形4 {列如呈實質上純之幾何（順式或反式）異構體、 非對映異構體、光學異構體（對映體）、外消旋物或其混合 物形式。 可基於各組分之物理化學差異’例如藉由層析法及/或 分步結晶將任何所得的異構體混合物分離為純的或實質上 純的幾何異構體或光學異構體、非對映異構體、外消旋 物。 任何所得的最終產物或中間物之外消旋物均可藉由已知 方法解析為光學對映體，例如藉由分離用光學活性酸或鹼 所獲得之其非對映異構鹽且釋放光學活性酸性或驗性化合 物來達成。特定而言，驗性部分因此可用於將本發明化合 物解析為其光學對映體，例如藉由使與光學活性酸（例如 酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙酿基酒石酸、二-〇,〇’· 對甲本曱酿基酒石酸、杏仁酸、頻果酸或棒腦-㈣酸熵 形成之鹽分步結晶來達成。亦可藉由對掌性層析法，例如 使用對掌性吸附劑之高壓液相層析法（HPLC)解析外消旋產 152801.doc 201132642 物。 視取代基定義而定，式！化合物可以各種互變異構形式 存在°本發明涵蓋式Μ合物之所有互變異構形式。
式^化合物可以游離形式或鹽形式存在。在本說明書 中，除非另外指出，否則諸如「式Μ合物」之語言應理 解為涵蓋呈任何形式之化合物，例如游離形式或酸加成睡 形式。亦包括不適歸醫藥用途但可例如用於分離或^ 式I之游離化合物的鹽，諸如苦味酸鹽或過氯酸鹽。對於 治療用途，僅採用醫藥學上可接受之鹽或游離化合物（在 適當時呈醫藥製劑形式）’且因此其為較佳。鹽較佳為藉 由添加酸所形成的生理學上可接受之鹽。 如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留 本發明化合物之生物有效性及特性且通常在生物學或其他 方面均無不良之處的鹽。本發明化合物可能能夠藉助於所 存在之合適基團（诸如胺基）而形成酸性鹽。 醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成， 例如有乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化 物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦 磺酸鹽、氣化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙燒二 磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖 醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、 乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁稀二 酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、曱磺酸鹽、甲基硫酸鹽、蔡 曱酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸 152801.doc -15- 201132642 鹽、草酸鹽、棕櫊酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氣略/ 填酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、 _ Ί _ —丨 酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、曱苯磺酸鹽及三氣乙酸 鹽。可衍生出鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、 硝酸、磷酸及其類似物。可衍生出鹽之有機酸包括例如乙 酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁一 酸、反丁烯二酸、酒石酸、擰檬酸、苯曱酸、杏仁酸、曱 烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、磺基水揚酸及其類似物。 本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由母 體化合物合成而得β —般而言，該等鹽可藉由使此等化合 物之游離鹼形式與化學計算量之適當酸反應來製備。該等 反應通常在水中或在有機溶劑中，或在二者之混合物令進 行。一般而言，在可行情況下，如乙醚、乙酸乙酯、乙 醇、異丙醇或乙腈之非水性介質較佳。其他適合的鹽之清 單可見於例如以下文獻中：「Remingt〇n,s pharmaceuticai
Sciences」，第 20版，Mack Publishing Company，East〇n，
Pa”（1985);及「Handb〇〇k 〇f pharmaceutieai Saity
Properties, Selection, and Usej , Stahl^ Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002) ° 本發明包括所有醫藥學上可接受之經同位素標記之本發 月化。物亦即式⑴化合物，其中（1) 一或多個原子經置 換為具有相同原子序數但原子質量或質量數不同於自然界 中通常發現之原子質量或質量數的原子，及/或⑺-或多 個原子之同位素比率不同於天然存在之比率。 152801.doc -16- 201132642 2合於包括在本發明化合物中之同位 位素，諸如及3H;碳同位素，諸如％、13二風问 如Γ;氟同位素，諸如,8^同位素： 15〇 7。\f同位素，諸如Μ、；氧同位素，諸如 35 及〇,碟同位素，諸如32ρ;及硫同位素，諸如 S 〇 某些經同位素標記之式⑴化合物(例如，合併有放射性 籲@位素之式⑴化合物）適用於藥物及/或基質組織分佈研究 中。放射性同位素氣（亦即3Η)及碳_14(亦即14〇由於易於併 入及偵測手段簡單而特別適用於此目的。 經諸如Μ亦即，2Η)之較重同位素取代可能因較大代謝 穩定性而提供某些治療㈣，例如活體内半衰期增加或劑 量需求降低，且因此可能在一些情況下較佳。 以正電子發射同位素（諸如HC、18F、丨5〇及丨3Ν)取代可適 用於正電子發射斷層攝影術（ρΕ丁）研究，以檢驗基質受體 伯據率。 經同位素標記之式⑴化合物一般可藉由熟習此項技術者 已知之習知技術，或藉由與隨附實例及製備中所述類似之 方法’使用適當的經同位素標記之試劑代替上文所採用之 未經標記之試劑來製備。 符合本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括結晶中之 溶劑可能經同位素取代（例如D2〇、d6_丙酮、d6_DMSO)的 溶劑合物。 本發明化合物，亦即含有能夠充當氫鍵之供體及/或受 152801.doc •17- 201132642 體之基團的式⑴化合物’可能夠用適合的共晶形成劑來形 成共晶體。此等共晶體可藉由已知共晶形成程序由式⑴化 合物來製備。該等程序包括研磨、加熱、共昇華、共熔 融，或在溶液中在結晶條件下使式！化合物與共晶形成劑 接觸並分離由此形成之共晶體1合的共晶形成劑包括 WO 2004/078163中所述之共晶形成劑。因此本發明進一 步提供包含式（I)化合物之共晶體。 獲得呈游離形式、其鹽形式或其前藥衍生物形式之本發 明化合物。 本發明亦提供本發明化合物之前藥，其可在活體内轉化 為本發明化合物。前藥為活性或非活性化合物，該前藥在 投與個體後可經由活體内生理作用（諸如水解、新陳代謝 及其類似生理作用）而以化學方式改變成本發明化合物。 與製造及使用前藥有關之適宜性及技術為熟習此項技術者 所熟知。前藥在概念上可分成非排他性的兩類，即生物前 驅物前藥及載劑前藥。參看化此丨心〇/ / C/zewmr;； ’ 第 31-32 章（Wermuth編 ’ Academic Press，San Diego Calif· ’ 2001)。一般而言，生物前驅物前藥為與相 應活性藥物化合物相比不具活性或具有低活性之化合物， 其含有一或多個保護基且可藉由新陳代謝或溶劑分解而轉 化成活性形式°活性藥物形式及任何釋放之代謝產物均應 具有可接受之低毒性。 截1劑前藥為含有轉運部分之藥物化合物，其例如改良吸 收及/或定位遞送至作用位點之模式。對於該種載劑前藥 15280l.doc 201132642 =的是，藥物部分與轉運部分之間 可接受地益毒。=合物低，且任何釋放之轉運部分 轉運部分=放分增強^之前藥而言， 、*應為快速的。在其他情形下，需 ，供緩慢释放之部分’例如，某些聚合物或其二 諸如環糊精。哉細& — 々丹他。P分， 載劑别樂可例如用於改良-或多種以下性
“之親脂性、增加之藥理學效應持續 位點特異性、降 s加之 良反應，及/或藥物調配物 穩定性、水溶性、抑制不合意之感官或生物 化予特性）。例如’可藉由經基與親脂性缓酸（例如具有至 少一個親脂性部分之缓酸）之醋化反應來增加親脂性。 例不性前藥為例如醇類之〇·醯基衍生物。較佳為可在生 理條件下藉由溶劑分解轉化為母體幾酸的醫藥學上可接受 :a旨衍生物’例如低碳烷基酯、環烷基酯、低碳烯基酯、 本甲酯、經單取代或二取代之低碳烷基酯（諸如ω_(胺基、 單或二低碳烷基胺基、羧基、低碳烷氧基羰基）_低碳烷基 醋、《·(低碳烷醯氧基、低碳烷氧基羰基或二低碳烷基胺 基羰基）-低碳烷基酯，諸如特戊醯氧基甲酯）及其在此項技 術中習用之類似物。此外，胺已經遮蔽而呈經芳基羰氧基 甲基取代之衍生物形式，其在活體内由酯酶分解，從而釋 放游離藥物及曱路（Bundgaard，J. CAew. 2503 (1989))。此外，含有酸性NH基之藥物（諸如咪唑、醯亞 胺、吲哚及其類似物）已經N-醯氧基甲基遮蔽（Bundgaard, o//Wrw以，Elsevier (1985))。羥基已經遮蔽而呈 152801.doc •】9· 201132642 0旨及醚形式。EP 〇39,051(Sloan及Little)揭示曼尼希 (Marmich)鹼氧肟酸前藥、其製備及用途。 此外，本發明化合物（包括其鹽）亦可以其水合物形式獲 得，或包括用於其結晶之其他溶劑。 下文界定較佳取代基、較佳數值範圍、或式】、式u、式 lb之化合物及相應中間化合物中所存在之基團的較佳範 圍。取代基之定義適用於終產物以及相應中間物。取代基 之定義可任意地加以組合，例如較佳取彳m與特別較佳 之取代基R2。 本發明係關於下文實例中所提 ^物’其呈游離形式或呈鹽形 在特別較佳之實施例中，本發E 及之一種或一種以上合物， 式。 在第二態樣中， 本發明係關於一種式I化合物
A為8至1 〇員稍合雙環芳族環系 自氮、氧及硫之雜原子，其中 個氧原子及不超過2個硫原子， 取代一次或一次以上，且其中身 基可能不為函素； 、衣系統’其可能含有1至4個選 其中β亥環系統可能含有不超過2 乏子， 0 、’且其中該環系統可能經R3 且其中雜環環系統中 之氮上的取代 μ鹵烷基、CN6烷氧基、（:,·6 7員單環環系統，該單環環系 各R3獨立地為C丨·6烷基、c丨6 鹵烷氧基、鹵素、氰基或3至7員 152801.doc 201132642 統可能為芳族、飽和或不飽和非芳族系統，且其可处人 1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，且其中各環系統=含 有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，且其中各環系統 可能又經RA代一次或一次以上’且其中雜環環系：中、之 氮上的取代基可能不為齒素； 各r4獨立地為Cl.6统基、Cl.6南貌基、k院氧基、C“
齒烧氧基、齒素或氰基’或同—環原子上之兩個為 側氧基； 或A為5至6員單環芳族環系統，其 — 六j此含有1至4個選自 氮、氧及硫之雜原子，其中該援备从 丹τ θ %系統可能含有不超過2個 氧原子及不超過2個硫原子’且其中該環系統㈣取代， 且其中該環系統可能進一步經1取代一次或一 ·欠以上，且 其中雜環環系統中之氮上的取代基可能不為齒素； Α1為5至6員單環芳族環系統’其可能含有β 4個選自 氮、氧及硫之雜原子，#中該環系統可能含有不超過⑽
氧原子及不超過2個硫原子，且其中該環系統可能經^取 代一次或一次以上，且其中雜搭堪β 長甲雜J衣環系統中之氮上的取代基 可能不為鹵素； 各mr6獨立地為齒素、Cl.6燒基、kg基、匕7環 烷基、C3-7環烷基(Cl.4烷基)、。6烷氧基或Cj烷氧基； ηι為〇、1、2、3、4、5或 6; η為〇、1、2、3、4、5或 6; 各心或^獨立地為齒素、Cl-6燒基、Cwg基、C3_7環 烧基、C3.7環絲（Cl.4烧基）、Ci.成氧基或Ci』烧氧基； 152801.doc -21 - 201132642 -X】 -為- C(〇) -且-Χ〗 -為-N(L-B)-; 或-Xi-為-N(L-B)-且-X2•為-C(O)-; L為-C(R7)2-; u &、C3.7環烷基或 各R7獨立地為氫、Ci-6烷基 C3-7環烷基（(^.4烷基）； B為5至H)員單環或稠合多環芳族環系統，其可能含有i 至4個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可能含有 :超過2個氧原子及不超過2個硫原子’且其中該環系統可 此經以取代一次或一次以上，且其中雜環 的取代基可能不為鹵素； 之上 各獨立地為Cl.6縣、Cl.6㈣基、Ci 6燒氧基、Ci6 齒烧氧基、齒素、氰基或3至7員單環環系統，該單環環系 統可能為芳族、飽和或不飽和非芳族系統，且 m選自氮、氧及硫之雜原子，*^其中各環系統可能含 個氧原子及不超過2個硫原子，且其中各環系統 了μ經基、貌基、一炫氧基、Ci6函烧氧 基、鹵素或氰基取代一次或 中之溃卜-人以上，且其中雜環環系統 氮上的取代基可能不為齒素； 或相鄰環原子上之 至7昌太—〇 〜興"亥等3衣原子一起形成稠合5 氧及炉° ^族環系統，其可能含有1至4個選自氮、 氧及硫之雜原子，其φ对傅么 子及不超過2個硫原子含有不超過2個氧原 r不… 且其中雜環環系統中之氮上的取代基可 此不為鹵素；且其中久 9獨立地為鹵素或C丨-6烷基，或同 152801.doc •22· 201132642 一環原子上之兩個R9—起為側氧基； 其呈游離形式或呈鹽形式。 在一類本發明化合物中，八為8至10員稠合雙環芳族環系 統，其可能含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原:二 裒系統可能含有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，且 其中該環系統可能經尺3取代一次或一次以上，且其中雜^ 環系統中之氮上的取代基可能不為齒素。在該類別之—個 • 實施财，各關立地為k烧基、c】.6函烧基或齒素。在 該類別之一個實施例中，A未經取代。 在該類別之-個實施例中，4Μ琳基，其可能經h 取代-次或-次以上。在該類別之一個實施例中，A為啥 喏啉-2-基，其可能經&取代一次或一次以上。 在一類本發明化合物中，八為5至6員單環芳族環系統， 其可能含有1至4個選自氣、氧及硫之雜原子，其中該環系 統可能含有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，且立中 ·=環系統經A1取代，且其中該環系統可能進-步經R5取代 一次或一次以上’且其中雜環環系統中之氮上的取代基可 月b不為_素。 在—類本發明化合物中，m為〇小2或3。在該類別之 一個實施例中’瓜為0或1 ’例如m為0。 在一類本發明化合物巾，_小2仏在該類別之 一個實施例中，或卜例如4 0。 在—類本發明化合物中，各WR2獨立地為函素、 烧基或烷基。 152801.doc •23- 201132642 在-類本發明化合物中，HC(0)_且·&為傳·β)。 在-類本發明化合物中，_Xl•為·N(L_B)·且％_為__。 在一類本發明化合物中，各㈣立地為氫、k烧基或 c〗·6鹵烷基。在該類別之一個實施例中，各b為氫。 在-類本發明化合物中，_至10員稠合雙環芳族環系 統’其可能含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子其中該 環系統可能含有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，： 其中該環系統可能經Rs取代一次或一次以上，且其中雜環 環系統中之氮上的取代基可能不為函素。 在一類本發明化合物中，田e t Ύ 9員稠合雙環芳族環系統， 其含有…個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可 能經R8取代-次或-次以上，且其中雜環環系統中之氣上 的取代基可能不為鹵素。 在-類本發明化合物中，B49員稠合雙環芳族環系統， 其含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可 能經118取代-次或-次以上，且其中雜環環系統中之氮上 的取代基可能*為_素；且各⑴獨立地為基、c ^ 烧基、Cl-6經基烧氧基.Ci 6燒基、Ci6胺基烧 基、c,-4院基胺基_Cl.6院基、二（Ci 4燒基）胺基〜院基、 c2-6婦基、c2.6 _稀基、C2 6块基、C2 6齒块基、6炫氧 基、c】.6鹵絲基、Ci4垸氧基-Ci6貌氧基、C"烧基胺 基、二（(：卜6烧基）胺基、齒素、經基、氰基、胺基、或3至 7員單環環系統，該單環環系統可能為芳族、飽和或不飽 和非芳族系統，且其可铋在女、s a 印 丹j此· 3有1至4個選自氮、氧及硫之雜 15280 丨.doc •24· 201132642 原子。 在一類本發明化合物中，B為9員稠合雙環芳族環系統， 其含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可 能經〜取代-次或一次以上，且其中雜環環系統中之氮上 的取代基可能不為自素；且各r8獨立地扣·6院基、Cm烧 氧基、Cw鹵烷基或鹵素。
在-類本發明化合物中，弓卜朵基，其可能經、取代 -次或-次m中㈣基之氛上的取代基可能不為函 素；且各R8a獨立地為Cl.6烧基、Ci_6燒氧基、Ci 6函烷基或 鹵素。 在-類本發明化合物中，B為，朵_3_基，其可能經I取 代-次或-次以上’其中，朵基之氮上的取代基可能不 為函素；且各R8a獨立地為Cl_6院基、Ci6院氧基、CM齒烷 基或鹵素。 在-類本發明化合物中’ B為…-基，其可能經&取 代-次或-次以上，其中件4_基之氮上的取代基可能不 為i素；且各RSa獨立地為q·6烷基、cl e烷氧基、Cl 基或鹵素。 1烷 在一類本發明化合物中’ B為5至6員單f 貝早％方族環系統， 其可能含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原 尽卞，其中該環系 統可能含有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子， 、 該環系統可能經Rs取代一次或一次以上，甘 、 且其中雜環環系 統中之氮上的取代基可能不為自素。 $ 在一類本發明化合物中，8為6員單環芳族環系統，其。 152801.doc •25· 201132642 此含有1至2個氮原子，其中該環系統經^取代一次，且 其中該環系統可能進-步經R8c取代-次或一次以上； ，為5至6員單環芳族環系统，其可能含有…個選自 氮、氧及硫之雜原子’且其中該環系統可能又經c"烷 基、、Cl·6自院基、Cl·6院氧基、““氧基、i素或氰基 取代-次或-次以上，且其中雜環環系統中之氮上的取代 基可能不為齒素；且 各、獨立地為Cl.6院基、Ci6鹵㈣、&烧氧基、Cm 函烧氧基、齒素或氰基。 心在一類本發明化合物中，Bg6員單環芳族環系統，其可 月b含有1至2個氮原子，其中該環系統經Rsb取代一次，且 其中該環系統可能進一步經取代一次或一次以上； R8b為6員單環芳族環系統，其可能含有1至2個氮原子， 其中該環系統可能又經（：]·6烷基、Cw自烷基、Cm烷氧 基、C丨·6鹵烷氧基、齒素或氰基取代一次或一次以上，且 其中雜環環系統中之氮上的取代基可能不為函素；且 各he獨立地為c].6烷基、c丨鹵烷基、c] 6烷氧基、 鹵统氧基、齒素或氰基。 在一類本發明化合物中，B為6員單環芳族環系統，其可 能含有1至2個氮原子，其中該環系統經Rsb取代—次，且 其中該環系統可能進一步經r8c取代一次或一次以上；
Rsb為5員單環芳族環系統’其含有1至4個選自氮、氧及 硫之雜原子，且其中該環系統可能又經Cw烷基、Cl 6鹵烷 基、C!·6烧氧基、C,·6鹵院氧基、鹵素或氰基取代一次或一 152801.doc -26· 201132642 次以上，且其中雜環環系統中之氮上的取代基可能不為 素；且 各Rsc獨立地為c丨·6烷基、c,·6鹵烷基、（:丨·6烷氧基、Ci ( 鹵烧氧基、鹵素或氰基。 在一類本發明化合物中，B為苯基，其經R8b取代一次， 且其可能進一步經尺“取代一次或一次以上； RSb為5員單環芳族環系統，其含有丨至4個選自氮、氧及 硫之雜原子，且其中該環系統可能又經C丨·6烷基、Cl-6齒烷 基、Cy烷氧基、C〗6鹵烷氧基、鹵素或氰基取代一次或一 次以上，且其中雜環環系統中之氛上的取代基可能不為齒 素；且 各、獨立地為Cl.6炫基、Ci 6_烧基、Ci 6院氧基、6 鹵院氧基、函素或氰基。
在一類本發明化合物中，Β為苯基，其在相對於基團L 之鄰位上經R8b取代，且其中該苯基可能進一步經、取代 一次或一次以上； R8b為5員單壞芳族環系、統，其含有1至4個選自氮、氧及 硫之雜原子’且其中該環系統可能又經C〗.6烷基、Cl·,函烷 ^、Cl·6烧氧基、Cl.6自燒氧基、i素或氰基取代-次或- -人以上’且其中雜環環系統_之氮上的取代基可能不為鹵 素；且 各RSc獨立地為Cl_6烷基 画烧氧基、鹵素或氰基。 在一類本發明化合物中 ’ B為苯基’其在相對於基團l 152801.doc -27- 201132642 之鄰位上經R8b取代；且‘為5員單環芳族環系統，其含有 至個選自氮、氧及硫之雜原子，且其中該環系統可能又 經c,.6炫基、Cl.6南燒基、j氧基、“㈣氧基、_ 素或氰基取代-次或一次以上，且其中雜環環系統中之氮 上的取代基可能不為卤素。
在一類本發明化合物中，B為苯基，其在相對於基團L 之間位上經R8b取代’且其中該苯基可能進一步經^取代 一次或一次以上；
Rsb為5員單環芳族環系統，其含有〗至*個選自氮、氧及 瓜之雜原子，且其中該環系統可能又經CN6烷基、c丨·6鹵烷 ，、G.成氧基、Ci.6m氧基、_素或氰基取代一次或一 、 且其中雜環環系統中之氮上的取代基可能不為函 素；且 各軋獨立地為Cl.6燒基、Ci6㈣基、cm氧基、C" 鹵院氧基、鹵素或氰基。 在類本發月化合物中，B為笨基，其在相對於基團l 之間位上經R8b取代；且“為5員單環芳族環系統，其含有 至4個選自氮、氧及硫之雜原子’且其中該環系統可能又 經c,.6烧基、Cl』貌基、Ci 6院氧基、Ci』烧氧基、齒 f <氰基取代-次或一次以上’且其中雜環環系統中之氮 上的取代基可能不為函素。 在-類本發明化合物中，BJb6員單環芳族環系統，其含 有1至2個氮原子，其中該環系統經‘取代一次·，^為5員 單環芳族環系，统，其含有⑴個選自氮、氧及硫之雜原 152801.doc -28· 201132642 子，且其令該環系統可能 烷氣^ 基C丨-6鹵烷基、（:Ν6 上:其中;:燒氧基、南素或氰基取代-次或-次以 在類2環環系統中之氮上的取代基可能不為画素。 有化合物中，員單環芳族環系統，其含 ㈣取代、广氧及硫之雜原子，且其令該環系統可能 丄R8取代一次或一次以上，且豈 取代基可能不為齒素。J雜衣環系統令之氮上的 在-類本發明化合物中，叫員單環芳族環系統，其含 有1至4個選自氮、氧及 ” p , 雜原子且其中該環系統經 ^一^ 且其令該環系統可能進一步經、取代-次 以上’且其中雜環環系統中之氮上的取代基可能不 員單環芳族環系統’其含有1至4個選自氮、氧及 子’且其中該環系統可能又經C】.6燒基、Clj统 土 1 6院氧基、Cl6南燒氧基、齒素或氛基取代一次 次以上；且 各R8C獨立地為按其、Γ J, ^ 】-6坑基Cl.6函统基、CM氧基、Cl.6 鹵烷氧基、齒素或氰基。 在一類本發明化合物中，3為5員單環芳族環系統，其含 有1至4個選自氣、氧及硫之雜原子，且其中該環系統經 R8b取代一次’且其中該環系統可能進-步經R8C取代-次 或-人以上，且其中雜環環系統中之氮上的取代基可能不 為鹵素； ^為6員單環芳族環系統，其可能含有⑴個氮原子， 152801.doc ，29· 201132642 且其中該環系統可能又經c 1 ·<5烧基、c 1 ·6自燒基、c 1.6统氧 基、C!·6鹵烷氧基、鹵素或氰基取代一次或一次以上；且 各尺8(：獨立地為€!1-6院基、（1：1-6鹵烧基、〇1-6烧氧基、（^16 鹵烷氧基、鹵素或氰基。 在一類本發明化合物中，8為5員單環芳族環系統，其含 有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，且其中該環系統經
Rsb取代一次，且其中該環系統可能進一步經Rsc取代一次 或一次以上，且其中雜環環系統中之氮上的取代基可能不 為鹵素；
Ru為苯基，其可能經Cl.6烷基、Ci·6齒烷基、Cw烷氧 基、C丨_6鹵烷氧基、鹵素或氰基取代一次或一次以上·且 各R8c獨立地為Cl-6烧基、Cl』烧基、〇16院氧基、^ 鹵烷氧基、鹵素或氰基。 在一類本發明化合物中，料5員單環芳族環系統，其含 有！至4個選自氮、氧及硫之雜原子，且其中該環系統經苯 基取代—次，其可能又經基、基、c丨·6烧氧 基、C〗·6齒烷氧基、画素或氰基取代一次或一次以上。 在一類本發明化合物中，B為5至6員單環芳族環系統， 其可能含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環李 統可能純8取代上，且其巾雜環料統中之 氮上的取代基可能不為鹵素； 各〜獨立地為Cl·6院基、垸基、k院氧基、Cl6 ㈣氧基H氰基或3至7員單環環系統，該單環環系 統可能為飽和或不餘和非芳族系統，且其可能含有丨至4個 152801.doc 201132642 選自氮、氧及硫之雜原子’且其中各環系統可能含有不超 過2個氧原子及不超過2個硫原子，且其中各環系統可能又 經^烧基、C,.j垸基、Cn6院氧基、烧氧基、齒 素或氰基取代-次或一次以上，且其中雜環環系統中之氮 上的取代基可能不為鹵素；
或相鄰環原子上之兩似8與該等環原子一起形成稠合5 員不飽和非芳族環系統，其可能含有i至4個選自氮、 氧及硫之雜原子，其中該料、統可能含有不超過2個氧原 ::不超過2個硫原子’且其中該環系統可能又經R9取代 -次或-次以上，且其中雜環環系統中之氮上的取代基可 能:為處素；且其中各〜獨立地為齒素或^6炫基，或同 一環原子上之兩個I一起為側氧基。 在-類本發明化合物中’B為5至6員單環芳族環系統， 其可能含有丨至4個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系 統可能經118取代-次或一次以上’且其中雜環環系統中之 氮上的取代基可能不為_素；各h獨立地為Cl-6烧基、c i烷基、C〗·6烷氧基、Cl·6齒烷氧基、南素、氰基。16 在一類本發明化合物中，B為5員單環芳族環系統，其含 有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子’其中該環系統可能經 Rs取代-次或-次以上，且其中雜環環系統中之氛上的取 代基可能不Μ素；純獨立地為^院基、基、 Cl·6烧氧基、C!·6鹵烷氧基、鹵素、氰基。 在一類本發明化合物中，B為6員單環芳族環系統，其含 有1或2個氮原子’其中該環系統可能經Rs取代一次或二 152801.doc •31· 201132642 以上；各Rs獨立地為Ci.6烷基、C〗-6鹵烷基、Cw烷氧基、 Cu鹵烷氧基、鹵素、氰基。 在一類本發明化合物中，B為苯基，其可能經R8取代一 次或一次以上；各R_8獨立地為C1-6烧基、〇1.6鹵烧基、Cu 烧氧基、Ci-6鹵烧氧基、鹵素、氰基。 在一類本發明化合物中，各尺8獨立地為CN6烷基、Cl.6 函院基、齒素或3至7員單環環系統，該單環環系統可能為 芳族、飽和或不飽和非芳族系統，且其可能含有1至4個選 自氮、氧及硫之雜原子，且其中各環系統可能含有不超過 2個氧原子及不超過2個硫原子，且其中各環系統可能又經 Ci·6烧基、C!·6鹵院基或鹵素取代一次或一次以上，且其中 雜環環系統中之氮上的取代基可能不為鹵素。 在一類本發明化合物中’各心獨立地為C16烷基、c^6 鹵烷基、Cw羥基烷基、Ci.4烷氧基_Ci6烷基、ci6胺基烷 基、C!·4烷基胺基_Ci·6烷基、二（Ci4烷基）胺基烷基、 C2-6烯基、C2.6鹵烯基、c2 6炔基、c2 6鹵炔基、6烷氧 基、C,·6鹵烷氧基、Cy烷氧基弋“烷氧基、C16烷基胺 基、一（C!-6烷基）胺基、鹵素、羥基、氰基、胺基或3至7 員單環環系，統，該單環環系统可能為芳族、飽和或不飽和 非方族系統，且其可能含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原 子，且其中各環系統可直接連接至環系統B或經由Cm伸 烧基連接至環系統B，且其中各環系統可能含有不超過2個 氧原子及不超過2個硫原子，且其中各環系統可能又經Cy …基1-6鹵院基、Cl·6烧氧基、〇：16卤烧氧基、鹵素或氰 152801.doc 201132642 且其中雜環環系統中之氮上的取 基取代一次或一次以上 代基可此不為函素。 在一類本發明化合物中，
A為8至H)員稠合雙環芳族環系统，其可能含有⑴個選 自氮、氧及硫之雜原子’其中該環系統可能含有不超過2 個氡原子及不超過2個硫原子(例如喧。若琳基或例_2_ 基）’且其中該環系統可能㈣取代―：欠或〜欠以上，且 其令雜環環㈣t之氮上的取代基可能不為函素； 各R3獨立地為Cu烧基、Cl6齒烧基或齒素； m及η均為〇 ; -Xr 為-C(〇)-且-x2_*_N(L_B)_ ; L為-CH2·; B為8至1〇員_合雙環芳族環系統，其可能含有個選 自氮、氧及硫之雜原子’其中該環系統可能含有不超過2 個氧原子及不超過2個硫原子，且其中該環系統可能經& 取代一次或一次以上，且其中雜環環系統中之氮上的取代 基可能不為鹵素；且 各h獨立地為Cw烷基、Cl_6li烷基或函素。 在一類本發明化合物中， A為8至1 〇員稠合雙環芳族環系統，其可能含有丨至4個選 自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可能含有不超過2 個氧原子及不超過2個硫原子（例如喹喏啉基或喹喏啉_2_ 基）’且其中該環系統可能經&取代一次或一次以上，且 其中雜環環系統中之氮上的取代基可能不為齒素； 152801.doc -33· 201132642 各I獨立地ac!_6燒基、鹵烷基或鹵素； m及η均為〇 ; -X!-為-C(〇)-，且-X2-*_n(l_B)-; L 為-C Η 2 -; B為5至6員單環芳族環系統，其可能含有丨至4個選自 氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可能含有不超過2個 氧原子及不超過2個硫原子，且其中該環系統可能經心取 代一次或一次以上，且其中雜環環系統中之氮上的取代基 可能不為齒素；且 各h獨立地為c〗·6烷基、Ck6函烷基或幽素。 在一類本發明化合物中， 為8至1〇員稠合雙環芳族環系統其可能含有丄至*個選 自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可能含有不超過2 個氧原子及不超過2個硫原子（例如喹喏啉基或喹喏啉 基）’且其中該環系統可能經R3取代一次或一次以上，且 其中雜環環系統中之氮上的取代基可能不為鹵素； -Xl·為-C(0)_，且-Χ2-為-N(L-B)-; L為-CH2-; B為6員單環芳族環系统，其可能含有⑴個氮原子其 中該環系統經R8b取代一次，且其中該環系統可能進一步 經尺8。取代一次或—次以上； 8b為5員單環芳族環系統’其含有& 4個選自氮氧及 各I獨立地為CM烷基、Cii函烷基或函素； m及η均為〇 ; 152801.doc •34· 201132642 硫之雜原子，且其中該環系統可能又經Cm烧基、烧 土 Ci.6烷氧基、c丨.6鹵烷氧基、鹵素或氰基取代一次或一 次以上，且其中雜環環系統中之氮上的取代基可能不為函 素；且 各、獨立地為〜烧基、Cl.6南院基、c丨·6烷氧基、h 鹵院氧基、鹵素或氰基β 在一類本發明化合物中， • Α為8至10員稠合雙環芳族環系統，其可能含有丨至4個選 自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可能含有不超過2 個氧原子及不超過2個硫原子（例如嗤β若琳基或喧。若淋-2_ 基），且其中該環系統可能經Rs取代一次或一次以上，且 其中雜環環系統中之氮上的取代基可能不為函素； 各R·3獨立地為匸!·6烷基、Ci·6鹵烷基或鹵素； m及n均為〇 ; -Χι-為-C(O)-，且-:^-為-:^仏·]^-; • L 為-CH2-; B為5員單環芳族環系統，其含有1至4個選自氮、氧及硫 之雜原子，且其中該環系統經Rsb取代一次，且其中該環 系統可能進一步經Rsc取代一次或一次以上，且其中雜環 環系統中之氮上的取代基可能不為自素；
Ru為6員單環芳族環系統，其可能含有丨至2個氮原子， 且其中該環系統可能又經C〗-6烷基' 烷基、c〗-6烷氧 基、C!·6鹵烷氧基、鹵素或氰基取代一次或一次以上；且 各he獨立地為心-6烷基、Cl.6齒烷基、CM烷氧基、 152801.doc • 35· 201132642 鹵烧氧基、鹵素或氰基。 在一類本發明化合物中， A為8至1 〇員稠合雙環芳族環系統，其可能含有1至4個選 自氮、氧及硫之雜原子’其中該環系統可能含有不超過2 個氧原子及不超過2個硫原子（例如喹喏啉基或喹喏啉基_2_ 基）’且其中該環系統可能經取代一次或一次以上，且 其中雜環環系統中之氮上的取代基可能不為_素； 各R3獨立地為Cw烷基、c丨6函烷基或齒素； m及η均為〇 ; -X!-為-N(L-B)-且-χ2·為 __。(〇)·; L為 _CH2_ ; B為8至10員稍合雙環芳族環系統，其可能含有1至4個選 自氣、氧及硫之雜原子，其中該環系統可能含有不超過2 個氧原子及不超過2個硫原子（例如吲哚基、吲哚_2_基、吲 0本-3-基或吲哚·4_基），且其中該環系統可能經化取代一次 或_人以上’且其中雜環環系統中之氮上的取代基可能不 為鹵素；且 各R8獨立地為C丨—烷基、c丨_6鹵烷基或鹵素。 在一類本發明化合物中， Α為8至1〇員狗合雙環芳族環系統其可能含有1至*個選 自氣、氧及硫之雜原子’其中該環系統可能含有不超過2 個氧原子及不超過2個硫原子（例如喹喏啉基或喹喏啉基_2_ 基），且其中該環系統可能經&取代一次或一次以上，且 八中雜環環系統中之氮上的取代基可能不為鹵素； 15280 丨.doc 201132642 各汉3獨立地為Cl.6燒基、c“6齒烧基或函素； m及η均為〇 ; -X!-為-N(L-B)-且 _χ2.為 _c(〇)_; L為-CH〗·； 為5至6員單環芳族環系統，其可能含有i至4個選自 氣、氧及硫之雜原子，纟中該環系統可能含有不超過⑽ 氧原子及不超過2個硫原子，且其中該環㈣可能經^取
代一次或一次以上，日甘士 A, 且其中雜環環系統中之氮上的取代基 可能不為_素；且 各IM蜀立地為Cl.6燒基、Ci6齒院基或函素。 在一類本發明化合物中， A為9或1〇員稠合雙環芳族環系統，其可能含有！至4個選 自氮、氧及硫之雜原子’其中該環系統可能含有不超過2 個氧原子及不超過2個硫原子(例如喹喏啉基、喹喏啉基_2_ 基、本并[㈣’坐基或笨并刚冬2基），且其中該環系統 可^經R3取代-次或-次以上，且其中雜環環系統中之氣 上的取代基可能不為鹵素； 各R3獨立地為(：丨_6烷基、c〗6鹵烷基或鹵素； m及η均為〇 ; -X】-為-N(L-B)-，且-\2_為_匸（〇)_ ; L為-CH2-; B為8至Η)員桐合雙環芳族環㈣，其可能含有⑴個選 自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可能含有不超過2 個氧原子及不超過2個硫原子，且其中該環系統可能 152801.doc -37· 201132642 取代一次或一次以上，且其中雜環環系統中之氮上的取代 基可能不為函素；且 各Rs獨立地為Ci·6烷基、C| 6鹵烷基或鹵素。 在一類本發明化合物中， A為9或10員稍合雙環芳族環系統，其可能含有丨至4個選 自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可能含有不超過2 個氧原子及不超過2個硫原子（例如喹喏啉基、喹喏啉基_2_ 基、苯并基或苯并⑷„惡唾_2_基），且其中該環系統 可能經I取代一次或一次以上，且其中雜環環系統中之氮 上的取代基可能不為鹵素； 各R3獨立地為C〗·6烷基、Cl6鹵烷基或鹵素； m及η均為〇 ; -H-N(L-B)-且-χ2κ(〇)_ ; L為-CH2-; _為5至6員單環；族環系統，其可能含有丨至4個選自 氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可能含有不超過2個 氧原子及不超過2個硫原子，且其中該環系統可能經尺8取 人或_人以上，且其中雜環環系統中之氮上的取代基 可能不為_素；且 各汉8獨立地為Cl·6烷基、C丨-6鹵烷基或鹵素。 在—個實施例中’本發明提供選自以下之化合物： 2 ((1H-吲哚_3·基）甲基）_9_(喹喏啉_2_基）_2,9_二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮； 2 (萘·1_基曱基）_9_(喹喏啉基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十 152801.doc 201132642 一烧-1 -綱； 2-(( 1 Η- η 引 η朵-4-基）甲美、Q , A 旋降(Μ#基Η，9·二氣雜螺 (^*本开[b][1，4]二氧雜環己稀-5-基）曱基）冬（啥 η右啉·2·基)-2’9_二_旋[5 5]十一院小鯛； 2-(3-(吡啶·3_基）苯甲基 I *各啉-2-基）-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮；
2-苯甲基-9-(喹喏啉_2_基）_2 9 _ ,; ，9-—氮雜螺旋[5.5]十一烷- 1 - _1，
2-(秦-2-基甲基）_9-(啥<»若琳_2_n 9 Q 基）_2,9-二氮雜螺旋[5.5]十 一院-1 -綱； W苯并_，3]二氧雜環戊婦_5•基甲基）_9_(喧。若你_2_ 基）·2,9-二氮雜螺旋[5.5]十—烷_丨_酮； 2·(苯并[dm，3]二氧雜環戊烯_4·基甲基）9(啥嘆啉_2_ 基一氮雜螺旋[5·5]十一统-1·綱； 9-(1Η-苯并⑷啼七2-基）_2_苯甲基_2,9二氮雜螺旋[5 5] 十一院-1-酮； 9-UH-苯并[d]咪唑-2·基）_2_(萘小基甲基）2 9-二氮雜嫘 方疋[5.5]十一燒_卜_ ; 9-(1-甲基-1H-苯并[d]咪。坐_2_基）·2•(蔡」基曱基）2,9_二 氮雜螺旋[5.5]十一炫-1-¾ ; 2-((2-甲基-1H-十朵I基）甲基）_9•(啥d若啉·2_基）_2'二 氮雜螺旋[5.5]十一炫-1-酮； 9-(喹喏啉-2-基）-:(3-(三氟曱基）苯甲基）_2,9_二氮雜嫘 15280l.doc •39· 201132642 旋[5.5]十一烧·ι·鲷； 2-(3·甲基苯曱基）-9-(喧。若琳士基）_1,9·二氮雜螺旋[5 A Η—烧-1-酮； 2-(3,5·二曱基苯f基）冬（啥。若啉冬基）_2,9_二氮雜螺旋 [5.5]H 烧-1-酮； 二氮雜螺旋 2-(2,3-二甲基笨甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9 [5.5] Η--炫<-1-酮； 2-(2,3-二甲氧基苯甲基）冬（啥喏啉_2•基）_2,9_二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1·酮； 2-(2-甲基苯曱基）_9_(唾°若啉-2·基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5] Η—院·1_酿I ; 2-(1,5-二甲基笨曱基）1(喹嘴啉4基ΜΑ二氮雜螺旋 [5·5]十一院·ι_酮； 2·(喧淋·8_基？基）·9-(啥°若琳.2·基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5] 十一院-1·_ ; 2-(聯本·3-基曱基)_9_(喹喏啉_2基)2,9·二氮雜螺旋卩” 十一院-1 -酮； 9-(喧4琳-2-基）.2-(2-(三氣甲基）苯甲基）_29二氣雜螺 旋[5.5]十一统-1-銅； (啥右琳-2-基）_2-(4-(三氟甲基）苯曱基）_2,9·二氮雜螺 旋[5.5]十一烷酮； ((2’3 一氫苯并[b][〗，4]二氧雜環己烯-6-基）甲基）-9-(嗤 。若琳-2-基)_2,9_二氮雜螺旋[55]十―炫-卜酮； 152801.doc 1 _((1·甲基·1Η·，4·基）甲基）·9修㈣ _2·基）_2,9-二 201132642 氮雜螺旋[5.5]十一烷酮； 2-(3-氣笨甲基）_9_(喹喏啉_2_ 一院小酮； ）2’9·-氣雜螺旋[5.5]十 9-(1H-笨并⑷㈣基）-2-(3-氣笨甲基 旋[5·5]十一烷酮； ，9_二氮雜螺 2-(3-氣苯曱基）·9_(4·苯基嘧啶，2·基X 9 _ [5.5]十一燒-1-嗣； 氣雜螺旋
2-((1-甲基-m-苯并[d]咪唑_2_基）甲基 2.9- 二氮雜螺旋[5.5]十一烷_1__; 土 _ 喹喏啉-2-基）- 2-((5-(4-甲氧基笨基）_丨，3,4•嗎二唑：基 啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5 5]十一烷4蜩· 土）、9-(喹喏 2-((3-曱基_5_苯基異噁唑_4基）甲基）9 2.9- 二氮雜螺旋[5.5]十一烷_丨_酮； ·（喹喏啉-2-基）- 2-((2-曱基啥嘛_4·基）甲基）·9_(嗤喏啉_ 螺旋[5.5]十一烷-ΐ_酮； ~2,9-二氮雜 2-((5-甲基-3-苯基異噁唑_4·基）甲其 土 J r 暴）·9、（喹 2.9- 二氮雜螺旋[5.5]十一烷酮； 右咻-2-基）- 2-(3-(ihw-基）苯甲基）_9·(啥喏啉i 螺旋[5.5]十一烷-i_酮； 土）'2,9~二氮雜 2_(苯并[d]異噁唑-3-基曱基）·9-(喹喵 、土石來-2-其、、 雜螺旋[5·5]Η--烧-1-酿I; 土）2,9 -二氮 2·((3,5-二曱基異噁唑_4-基）甲 二氮雜螺旋[5.5]十一烷_1_酮； 1-((1Η-吲哚_4_基）曱基）-9-(喹 基）-2,9- 喏啉-2-基 ,9. 氮雜螺 152801.doc -41 · 201132642 旋[5.5]十一烷_2•酮； 2-(2-(3-甲基]，2 4-鳴二唑·5基）苯甲基— 基）-2,9·二氮雜螺旋[5.5]十一院-1-嗣； 右啉2 2_((1Η·°引嗓-3·基）甲基）·9-(苯并[d]噁唑-2-基）_2 雜螺旋[5.5]十—烷酮； ，-二氮 氮雜螺旋 1-(2,5-二曱基苯甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-1，9-二 [5_5] 炫 -2-酮； 1·((1Η-吲哚基）甲基）9(苯并[d]噁唑_2_基）i9二氮 雜螺旋[5.5]十—烷_2_酮； ，一 1_((1H•吲哚·3_基）曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-1，9-二氮雜螺 旋[5·5]十—烷-2-酮； MU -曱基-1H·吲哚-4-基）甲基）_9-(喹喏啉-2-基）_19_二 氮雜螺旋[5.5]十一烷-2_酮； 2 ((2-甲氧基吡啶_4_基）曱基）_9_(喹喵啉_2•基）_2,9_二氮 雜螺旋[5.5]十-烷-1-酮； 2 (3-(1Η-1，2,3-三唑-1-基）笨曱基）·9_(喹喏啉-2-基）·2,9- 二氣雜螺旋[5.5]十一烷-丨_酮； 2 (3-(2^1-1，2,3-三 〇坐-2-基）苯曱基）_9-(喹0若琳-2-基）_2,9- 二氮雜螺旋[5.5]十一烷_丨_酮； 2-(( 1H-吲哚·3·基）曱基）·9_(喹啉_3基）_2,9·二氮雜螺旋 [5.5]十—烷小酮： 2 ( (2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）笨曱基）_9-(喹喏啉-2-基）-2,9-氮雜螺旋[5.5]十一烷-1_酮； 2_笨曱基-9-(1-甲基_1H_苯并[d]咪唑基）-2,9-二氮雜螺
15280l.dOC -42· 201132642 旋[5.5]十一炫-i_酮； 2-(2-(l-甲基-1H·吡唑-4·基）苯曱基）·9_(喧 王右啉>2-基 2.9- 二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1·酮； ’ 2-((1Η-吲哚-3-基）曱基）-9-(苯并[d]°塞唾-2-基）_2 9 雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； ’ 一氣 2·(苯并[0][1，2,5]噁二唑-5-基甲基）-9-(喹喏琳_：> ^ A 入基）-2,9- 二氮雜螺旋[5.5]十一烧-1-_;
2-(3-(〇比〇定_2_基）苯曱基）_9_(啥。若淋_2-基）_2 9 一 〜氮雜碑 旋[5.5]十—m ^ 2-(異喹啉-5-基甲基）_9-(喹喏啉_2•基）_2,9_ _ , 一氮雜螺旋 [5.5]十一院-1_酮； 2-((2·(Ν-嗎啉基）π比啶-4-基）曱基）-9-(喹喏啉·2_基）2 9_ 二氣雜螺旋[5.5]-|--烧-1-酮； 2·((1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）甲基）-9-(喹喏啉_2_基）_ 2.9- —氮雜螺旋[5 5]十一烧_1綱； 2-(3-(吡啶基）苯曱基）_9_(喹喏啉_2_基）_2,9_二氮雜螺 旋[5.5]十一貌-1_酮； 2-(3-(N-嗎啉基）苯甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9_二氮雜嫘 旋[5.5]十一燒_1__; 2-(3-(1Η-。比唑4•基）苯曱基）_9_(喹喏啉_2•基）·2,9_二氮雜 螺旋[5.5]十—貌_ι_酮； 2 (3 (嘧啶_2-基）苯曱基）_9_(喹喏琳_2_基）_2,9·二氮雜嫘 旋[5.5]十一烷酮； 2-(吡啶-2·基甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5] 152801加 -43- 201132642 十 一 j^j -1 - f 2-((2-(lH-吡唑-1-基）吡啶-心基）甲基）9 (喹喏啉}基）_ 2.9- 二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2·(。比咬-3_基曱基）·9·(喧㈣_2·基）_2,9二氮雜螺旋[5 5] 十一烷-1-酮； 2-(3·(η比嗪-2-基）苯甲基）_9_(喹喏啉_2_基）_2,9二氮雜嫘 旋[5·5]十·—院-1 ·嗣； 2-((1Η-苯并[d][l，2,3]三唑d•基）曱基）_9_(喹喏啉_2基）· 2.9- 二氮雜螺旋[5.5] --炫>-1-酮； 2-(吡啶-4-基甲基）_9•(喹喏啉·2_基）_2,9·二氮雜螺旋[5.5] 十一炫-1 ; 2-((2-甲基吡啶·4·基）曱基）_9_(喹喏啉_2基）_2,9二氮雜 螺旋[5.5]十一院-1·酮； 2-((2-甲基-5_間曱苯基噻唑_4_基）甲基）_9_(喹喏啉_2_基）- 2.9- 二氮雜螺旋[5 5]_j--烧·ι_酮； 2-(咪唑并[i，2_a]吡啶_3_基甲基）-9-(喹喏淋-2-基）-2,9-二 氮雜螺旋[5.5]十一烷酮； 2-((2-甲基咪唾并[12 a] ιι比咬_3_基）曱基）_9-(啥《若 基）_2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((2-溴η比咬基）曱基）_9_(啥喏啦-2-基）-2,9-二氣雜螺 旋[5·5]十—烷-1-酮； 2-((5-(3 -氟苯基）_2_曱基噻唑_心基）甲基）-9-(喹喏淋 基）_2,9·二氮雜螺旋[5.5]十一烷_1-酮； 2-(l_(lH-吲哚_3·基）乙基）_9_(喹喏啉-2·基）-2,9-二氮雜螺 152801.doc 201132642 旋[5.5]十一烧-1-酮； 2-([1，2,4]三唑并[4,3-&]吡啶-3-基曱基）-9-(喹喏啉-2-基）- 2.9- 二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((2-甲基-2H-吲唑-3-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二 氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(苯并[c][ 1,2,5]噁二唑-4-基甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((6-氣吡啶-3-基）曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一從-1-酮； 2-(吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二 氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(3-(甲氧基曱基）苯甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜 螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(4-( 1H-1，2,4-三唑-1-基）苯曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((2,3-二氫苯并[b][l，4]二氧雜環己烯-5-基）曱基）-9-(呋 喃并[3,2-c]吡啶-4-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((6-(1Η-吡唑-1-基）吡啶-2-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）- 2.9- 二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1，5-二曱基-1H-吡唑-3-基）曱基）-9-(喹喏啉-2-基）- 2.9- 二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(2-(1Η-吡唑-1-基）苯曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜 螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1-苯甲基-1H-咪唑-2-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9- 152801.doc -45- 201132642 氮雜螵旋f5.5J十 2 ((5 f基異嚼。坐_3_基）甲基>9_(哇嗜琳·2·基）29-二氣 雜螺旋[5.5]十一烷酮； 2-((5-¼ 丁基·噁二唑_3-基）甲基）-9·(喹喏啉-2-基）_ 2,9-二氮雜螺旋[5 5]十一烷_丨酮； 9 (喹。右啉-2-基）·2·((6·(三氟曱基广比啶_3基）甲基）29_ 一氮雜螺旋[5.5]十一烧_丨_酮 2- ((3,4-一曱氧基吡啶_2_基）甲基）_9_(喹喏啉_2-基）_2,9_ 二氮雜螺旋[5.5]十一烧-1_酮； 3- ((1-側氧基-9·(喹喏啉_2_基）_2,9_二氮雜螺旋[5 5]十一 烷-2·基）曱基）苯甲腈； 2-(異喹啉-1-基曱基）_9_(喹喏啉_2_基）_2,9_二氮雜螺旋 [5.5]十一烷-1-酮； 2-氟-5-((1-側氧基冬（哇„若啉_2_基）_2,9_二氮雜螺旋[55] 十一烷-2-基）曱基）苯甲腈； 2-((5-苯基噁唑·4_基）曱基）_9-(喹喏啉_2-基）_2 9·二氮雜 螺旋[5 · 5 ]十一坑· 1 -酮； 4-((1-側氧基-9·(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5 5]十一 烷-2-基）甲基）喹啉·2(1Η)-酮； 2-((6-甲基吡啶-2-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）_2,9·二氮雜 嫘旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(3-(5-甲基-1，2,4-噁二唑-3-基）苯曱基卜9_(喹喏啉_2_ 152801.doc -46- 201132642 基)-2’9-二氮雜螺旋[5·5]十一烷小酮； ^3((1’氧基~9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5] 十-燒-2-基）甲基）笨甲猜； 5- ((1 ·側葡 | ^ - 礼丞·9-(喹喏啉_2_基）·2,9_二氮雜螺旋[5·5]十一 烷-2-基)甲基)2_氰基吡啶； 2 (4 (嘧啶_2·基）苯曱基）-9-(喹喏啉-2-基）_2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十—烷-Ι-g同； (氟3甲氧基笨甲基）_9_(啥嘆琳_2-基）_2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一燒_丨_酮； 吡咯啶-1-基）吡啶-2-基）曱基）-9-(喹喏啉-2_基）-2’9·二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2 (3-(3-甲基-12,4-噁二唑-5·基）苯曱基）_9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5 5]十一烷“酮； 2-((3-曱基異噁唑_5基）曱基喹喏啉_2_基）_2,9_二氮 雜螺旋[5.5]十一烷_丨_酮； 2_((4,6-二曱基吡啶q基）曱基）_9_(喹喏啉_2_基）_2,9_二 氮雜螺旋[5.5]十一院-1-酮； 2-((1-甲基-1Η-吲唑_7·基）甲基）_9_(喹喏啉基）-2,9-二 氮雜螺旋[5.5]十一烧_ι·酮； 2-((1 -甲基-1H-吲》坐_4·基）甲基）_9_(喧喏琳_2_暮）-2,9-二 氮雜螺旋[5.5]十一炫-丨_綱； 2-(4-(5- f基十3,4-嗔二„坐_2_基）苯$基(嗤《若啉_2_ 基）·2,9-二氮雜螺旋[5·5]十一烷_〗_酮； 2-((卜苯基-1Η-咪唑_5·基）f基）_9_(喹喏啉_2_基）_2,9_二 I52801.doc -47- 201132642 氮雜螺旋[5.5]十一烷酮； 2 ((1-(3-曱氧基笨基）1Η咪唑_5_基）曱基）·9_(喹喏啉_2_ 基）·2’9-二氮雜螺旋[5.5]十一炼-1-酮； 2 ((1_(2-甲氧基笨基）-1Η-咪唑-2-基）甲基）-9-(喹喏啉 基）-2,9·二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2·(笨并[c][l，2,5]噻二唑_4_基曱基）·9-(喹喏啉-2-基）_2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷酮； 2-((S-曱基-2-(噻唑_4-基）。恶唑-4-基）甲基）-9-(喹喏啉_2_ 基>2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； (2 (3,5 - 一曱基-1Η-°比。坐-1-基）苯曱基）-9-(啥嗜嚇__2_ 基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2·((2-(呋喃_3-基）-5·曱基噁唑-4-基）甲基）-9-(喹喏啉_2_ 基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1·酮； 9_(啥°若琳-2·基）-2-((2,2,8-三曱基-4H-[1，3]二氧雜環己烯 并[4,5_C]°比咬_5-基）甲基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十—烷_1_ 笨甲基-1H-咪唑-5·基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5·5]十一烷酮； 2-((私甲基-2-苯基噁唑_5_基）甲基）_9_(喹喏啉_2_基）_2 9_ 二氮雜螺旋[5·5]十一烷-1-酮； + 2 ((6-氟_4H_苯并[d][13]二氧雜環己烯_8基）曱基卜9(喹 2基）-2,9-一氮雜螺旋[5 5]十一烷_丨酮； ((1H-吲哚_2·基）甲基）_9_(喹喏啉·2_基）_2,9_二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮； 152801.doc -48- 201132642 喏啉·2-基）·2,9-二 氮雜螺 2-((1-苯基-1H-四唑-5-基）曱基）_9·(啥 氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((lH-吲哚-5-基）甲基）-9-(喹喏啉·2 旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1-側氧基-9-(喧嘆啉_2_基）_2义二氮雜螺旋[5 — 烷-2-基）甲基）笨甲腈 ·]十一 2-(5-甲基-2-(2Η-1，2,3-三嗤-2-基）笨甲基）9(啥。若琳2
基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1_酮； _ 2十引㈣-4-基甲基）-9·(喧嗜琳_2.基）_2,9·二氮雜螺旋 [5.5] Η--烧-1 -酮； 2-((4-(1心比唾_1_基）呢啶-2_基）甲基）冬（哇喏啉_2_基）_ 2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一院-卜酮； 2 (2甲基-5-(2Η-1，2,3-三唑-2·基）苯甲基）_9_(喹喏啉_2_ 基）·2,9-二氮雜螺旋[5·5]十一烷-1_酮； 2 ((1Η-吲唑_3-基）曱基）9(喹喏啉_2_基）_2,9_二氮雜螺 旋[5.5]十一院_丨_酮； -((1-曱基-1H，哚，3_基）甲基）_9 基）_2 9-二 氣雜螺旋叫十一燒相； 2 ((1Η·°引1朵·3·基）曱基）-9-(5-氣笨并[d]噁唑-2-基）_2,9 二2氮雜螺旋[5.5]十—燒]_嗣； 嗾9((龙3’4-二氣'2H•笨并⑽1，4] °惡。秦-8-基）甲基）-9-(啥$ 啉·2_基)-2,9_二氮雜 2_((2岬基-1Η-吲。朵3其、…酮， 氦雜螺郎.5]十—貌相.基）·9侍若# -2·基Μ一 152801.doc •49- 201132642 1_苯甲基-9-(喹喏啉-2-基）-1,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷_ 2-酮； 1-(苯并[d]異噁唑·3_基甲基）·9_(喹喏啉_2•基）19二氮 雜螺旋[5.5]十一烷_2_酮； 1 °朵-4·基）曱基）-9-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基）-1，9- 二氮雜螺旋[5.5]十一烷酮； 1 ((1Η·°弓丨°朵―4-基）曱基）-9-(5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）-i，9-二氮雜螺旋[5·5]十一烷_2•酮； 1-((1Η-。引哚-4·基）甲基）_9-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基）-1，9-二 氮雜螺旋[5.5]十一烷_2_酮； MUH-吲哚-4-基）甲基）-9-(6-氣苯并[d]噁唑-2-基）-1,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-2·酮； 1- ((1H-吲哚-4-基）甲基）-9-(5-曱基苯并[d]噁唑-2-基）-I9·二氮雜螺旋[5.5]十一烷-2-酮； ^((ΙΗ-»比咯并[2,3-b]吡啶-3-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-19-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-2·酮； 2- ((1·甲基-1H-吲唑-3-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二 氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 1- ((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3·基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-l，9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-2-酮； 2·((4-曱基 _3,4_二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-8·基）甲基）-9-(喹喏啉-2·基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2- ((1-甲基吲哚啉-4-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮 雜螺旋[5.5]十一院-I-嗣， J5280l.doc •50- 201132642 2-((1Η-吲哚-3-基）甲基）_9_(。比啶并[3,2_b]〇比嗪_7_基）· 2.9- 二氮雜螺旋[5.5]十一烷_丨_酮； 2-(3-(5-曱基噁唑_2_基）笨曱基）_9_(喹喏啉_2_基）_2,9_二 氮雜螺旋[5.5]十一烷-1·酮； 2·(2-(1-甲基-1H·吡唑_5_基）苯曱基）_9·(喹喏啉_2_基）_ 2.9- 一氮雜螺旋[5.5]十一烧-1·酮； 2·(2-(噁唑_2_基）苯甲基）_9_(喹喏啉_2·基）_2,9_二氮雜螺 • 旋[5.5]十一烧_ι_嗣； 2-(2-(玦喃_2-基）笨曱基）·9_(喹喏啉_2_基）_2,9_二氮雜螺 旋[5.5]十—烧_1_酮； 2-(2-(嘧啶_2·基）苯甲基）_9·(喹喏啉_2_基）_2,9二氮雜螺 旋[5.5]十—烧_1_酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）曱基）_9-(lH-苯并[d]咪唑-2-基）-2,9-二 氮雜螺旋[5.5]Π--烧-1-¾ ; 2·((1Η-吲哚_3_基）曱基）_9-(6_甲基苯并[d]噻唑-2-基）-φ 2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一炫-卜酮； 2-((1Η-吲哚_3_基）甲基）_9_(4_苯基嘧啶_2_基）2 9二氮雜 螺旋[5.5]十一烧-1_酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）甲基）_9_(7Η·Π比咯并[2 3 d]嘧啶_4·基）· 2.9- 二氮雜螺旋[5·5]十一烷·ι_酮； 2_((1Η-吲哚_3·基）甲基）-9_(呋喃并[3,2_c]吡啶_4•基）·2,9_ 二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2_((1Η-吲哚_3_基）f基）_9_(4·甲基酞嗪」基）_2,9_二氮雜 螺旋[5.5]十一烧_ι·酮； 152801.doc •51 · 201132642 9·(6-(1Η-味唑小基砩啶_4·基）_2·((1Η_。引哚_3·基）甲基） 2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1^卜朵_3_基）甲基）冬(5-甲氧基_111_笨并阶米唑-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(UH-十朵_3_基）甲基）冬（啥嘴_2_基）_2,9二氮雜螺旋 [5.5]十一坑-1__; 2_((1H-吲哚_3_基）曱基）·9_(5_(噻唑_2基）吡啶_2基）29· 二氮雜螺旋[5.5]-|--烧-1-酮； 2 ((1Η_吲哚-3-基）曱基）·9-(異喹啉-1-基）-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十—燒-1_鲷； 2-((1Η-吲哚_3_基）甲基）_9_(5甲基_1H苯并⑷咪唑-2· 基）-2,9-二氮雜螺旋[5 5]十一烷_丨酮； 2·((1Η-吲哚·3·基）甲基）_9_(4_甲基喹啉_2·基）_2,9_二氮雜 螺旋[5 ·5 ]十一烧-1 -酮； 2_((1Η-吲哚_3_基）甲基）_9_(6苯基嘧啶_4基）2 9二氮雜 螺旋[5.5]十一垸-1-酮； 2(( Η弓卜木·3_基）甲基）_9_(4_(〇比〇定·4基）嘧啶_2_基）_29_ 二氮雜螺旋[5.5]十一烧-1·酮； 2 (UH-弓卜木_3_基）曱基）9卜比啶并[4 3 b]吡嗪·7基）_ 2.9- 一氮雜螺旋[5.5]十一烷_丨_酮； 2 (OH-。引》木冬基）甲基）_9卜米唑并^噠嗪冬基）_ 2.9- —氮雜螺旋[5·5]十一烷_丨_酮； 2 ((1Η-弓卜木_3_基）曱基）_9_(啥唑啉·2·基）_2,9·二氮雜螺 旋[5.5]十一燒_1_酮； 15280 Uoc -52- 201132642 2-((1H-«-3-基）甲基）·9_(3·甲基啥嗜琳_2·基）·29二氮 雜螺旋[5·5]Ί 院-1-酮； 2-((1Η-十朵-3-基）甲基）_9♦苯基{以“塞二〇坐-2基）· 2,9·二氮雜螺旋[5.5]十一烷_丨_酮； 2·(〇Η“引哚 I基）甲基）-9-(4-(4-氟苯基）^(24)-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷_丨_酮； 2-((1Η-’哚-3_基）甲基）·9·(4_甲基冬〇心比唑小基）〇密 • $·2-基）.2,9·二氮雜螺旋[5.5]十一垸鲷；及 ((Η弓丨木3-基）甲基）_9·(4_(1η〇λ〇坐·卜基）嘯咬-2基）· 2,9-二氮雜螺旋[55]十一烷酮。 本發明較佳係關於-種式⑴化合物，其為2_((1Η令朵_ 3基）甲基）·9-(啥嘆琳_2基）_2,9_二氮雜螺旋[5 5]十一烧卜 綱’其呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽的形式。 在另態樣中’本發明亦提供一種製造式I化合物之方 法。 • 一種式la之化合物
(la}， 下如流程1中所 其中A、L及B如式!下所定義，其可根據以 示之方法獲得： 流程1 : 152801.doc 53· 201132642
在下文更詳細地描述過程步驟： 步轉1.1:可藉由在諸如K2C〇3之鹼存在下且在諸如二曱 基曱醯胺之適合溶劑存在下’使式IVa化合物（即2,9_二氮 雜-螺旋[5.5]十一烷酮）與式％化合物（其中a如式〗下所 定義，且Hal為鹵素原子，諸如氣或溴）反應來獲得式之鲁 化合物’其中A如式I下所定義。 步驟1.2.可藉由在諸如NaH之強驗存在下且在諸如四氫 。夫喃之適合溶劑存在下，使式Ha化合物與式nia化合物（其 中B及L如式I下所定義且Hai為函素原子，諸如氣或溴）反 應來獲得式la之化合物，其中a、[及3如式χ下所定義。 一種式lb之化合物
、 L及B如式I下所定義，其可根據以下如流程2中所 示之方法獲得： 流程2 : 152801.doc • 54- 201132642 Ο
Vlllb H2N-L-B Vllb
I P1 Vlb 步驟2.1 步驟2.2
ο 在下文更詳細地描述過程步驟：
步驟2.1 :可藉由在諸如4 Α(4埃）分子篩之水結合劑存在 下且在諸如甲苯之適合溶劑存在下，使式vnb化合物（其 中Pi為如式Vlb下所定義之保護基）與式vnib化合物（其中L 及B如式I下所定義）’且與烯丙基晒酸頻哪醇酯（如流程2中 所示）反應來獲得式Vlb化合物，其中L及B如式I下所定義 且保護基，諸如第三丁基-氧基-羰基。 步称2.2:可藉由在諸如許尼希氏驗（只1^1^，85&3〇 (DIPEA)之鹼存在下且在諸如二氣甲烷之適合溶劑存在下 使式Vlb化合物與丙烯醯氯（如流程2中所示）反應來獲得式 Vb化合物，其中L及B如式I下所定義且ρι為如式Vlb下所定 152801.doc -55- 201132642 義之保護基。 步驟2.3 :可藉由使用適合的催化劑（諸如Grubbs第二代 催化劑）’在諸如二氣甲烷之適合溶劑存在下，在惰性氣 體氛圍下（例如在氬氣氛圍下）經由閉環複分解使式Vb化合 物轉化來獲得式IVb化合物，其中L及B如式I下所定義且Pj 為如式VIb下所定義之保護基。 步驟2.4 :可藉由使用適合的氫化劑（諸如氫氣及pd/c催 化劑）’在諸如曱醇之適合溶劑存在下氫化式IVb化合物來 獲得式Illb化合物’其中L及b如式I下所定義且Ρι為如式 VIb下所定義之保護基。 步驟2.5:可藉由在諸如二氯甲烷之適合溶劑存在下用 諸如三氣乙酸之強酸去除式化11比合物之保護基來獲得式 lib化合物’其中l及B如式I下所定義。 步驟2.6:可藉由在諸如K2C〇3之鹼存在下且在諸如二甲 基甲醯胺之適合溶劑存在下使式IIb化合物與式％化合物 (該化合物如上文之流程丨下所述）反應來獲得式化化合物， 其中A、L及B如式I下所定義。 可由如根據流程1或流程2所述而製備之式1&或沁化合 物，藉由所得化合物之還原、氧化及/或其他官能化及/或 藉由裂解視情況存在之任何保護基’並且回收如此獲得之 式1化合物來獲得其他式I化合物。 可根據習知方法實現該等反應，例如如實例中所述。 反應混合物之處理及因而獲得之化合物之純化可根據已 知程序進行。 152801.doc •56· 201132642 可以已知方式由游離鹼製得酸加成鹽，且反之亦然。 亦可藉由其他習知方法製備式ί化合物，例如如實例中 所述’該等方法為本發明之其他態樣。 式Ilia、IVa、Va、VHb及vnIb之起始物質為已知的，或 可根據習知程序以已知化合物為起始物來製備，例如如實 例中所述。在一些情形下，流程丨或流程2之中間物可為已 知的。在該種情形下，該中間物可用作流程丨或流程2之方 法的替代性起始點。 在另一態樣中，本發明亦提供一種製造式la化合物之方
其中A、 其中A、B及L如式所定義，該方法包含在強鹼存在下 且在適合溶劑存在下使式Ila化合物
° (Ha), (其中A如式1下所定義）與式Ilia化合物 B-L-Hal (Ilia),
(Hla), 听定義，且Hal為氣或溴）反應。 本發明亦提供一種製造式Ib化合物之方 152801.doc -57- 201132642
其中A、B及L如式I下所定義，該方法包含在鹼存在下且 在適合溶劑存在下使式lib化合物
(其中B及L如式I下所定義）與式Va化合物 A-Hal (Va), (其中A如式I下所定義，且Ha丨為氣或溴）反應。 在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本 發明化合物及醫藥學上可接受之載劑。醫藥組合物可針對 特定投藥途徑（諸如經口投藥、非經腸投藥及經直腸投藥 等）來加以調配。此外，本發明之醫藥組合物可調製成固 體形式，包括膠囊、錠劑、丸劑、顆粒、散劑或栓劑，或 呈液體形式，包括溶液、懸浮液或乳液。該等醫藥組合物 可經歷習知醫藥操作（諸如滅菌）及/或可含有習知惰性稀釋 劑 '潤滑劑或緩衝劑以及佐劑（諸如防腐劑、穩定劑、濕 潤劑、乳化劑及緩衝劑等）。 該等醫藥組合物通常為包含活性成分與以下各物之錠劑 及明膠膠囊： a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨 152801.doc • 58 · 201132642 糖醇、纖維素及/或甘胺酸； b) 潤滑劑，例如矽石、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽及/ 或聚乙一醇；對於錠劑而言，亦包含： c) 黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲 基纖維素、羧曱基纖維素鈉及/或聚乙烯。比咯啶酮；需 要時包含： d) 崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或起泡混 合物；及/或 e) 吸收劑、著色劑、調味劑及甜味劑。 錠劑可根據此項技術中已知之方法經薄膜包覆或經腸衣 包覆。 適於經口投藥之組合物包括有效量之呈以下形式之本發 明化合物：鍵劑' 口含劑、水性或油性懸浮液、可分散散 劑或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或為糖漿或酏劑。根據醫 藥組合物製造技術中已知之任何方法來製備意欲經口使用
之組合物’且該等組合物可含有一或多種選自由以下组成 之群的助劑：甜味劑、調味H色劑及防錢，以提供 醫藥學上美觀及可口之製劑。鍵劑含有活性成分與無毒的 醫藥學上可接受之賦形劑(其適合於製造錠劑)混合。舉例 而言，此等賦形劑為惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、 乳糖、峨酸鈣或磷酸鈉；# & k粒劑及崩解劑，例如玉米殿粉 或海藤酸；黏合劑’例如j殿 J p♦杨、明膠或阿拉伯膠；及潤滑 劑’例如硬脂酸鎂、硬脂酸每 π念丨土〆a ® sA滑石粉。錠劑未經包覆，或 藉由已知技術加以包覆， 以延遲在胃腸道中的崩解及吸 152801.doc •59· 201132642 收’且藉此在較長時段内提供持續作用。舉例而言，可採 用時間延遲物質’諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油 s旨。適於經口使用之調配物可呈硬明膠膠囊形式，其中由 活性成分與惰性固體稀釋劑（例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺 土）混合’或呈軟明膠膠囊形式，其中由活性成分與水或 油介質（例如花生油、液體石蠟或撖欖油）混合。 某些可注射組合物為等張水溶液或懸浮液，且適宜自脂 肪乳液或懸浮液製備栓劑。該等組合物可經滅菌及/或含 有佐劑’諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促 進劑、用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可 含有其他治療上有價值之物質。分別根據習知混合、造粒 或包覆方法製備該等組合物，且其含有約01_75%或含有 約1-50%活性成分。 適於經皮施用之組合物包括有效量之本發明化合物與載 劑。載劑包括用於有助於通過宿主皮膚之可吸收的藥理學 上可接受之溶劑。舉例而言，經皮裝置呈繃帶形式，其包 含襯底部件、含有化合物視情況加上载劑之儲集器、視情 況採用之用於以受控及預定速率在延長時段内遞送化合物 至宿主皮膚之速率控制障壁，及用於使裝置緊固至皮膚之 構件。 適於局部施用（例如施用於皮膚及眼睛）之組合物包括水 溶液、懸浮液、軟膏、乳膏、凝膠或可喷霧調配物，例如 以便藉由氣霧劑或其類似形式遞送。該等局部遞送系統將 尤其適用於經真皮施用’例如用於治療皮膚癌，例如以防 152801.doc -60 - 201132642 曬霜、洗劑、噴霧及其類似形式用於預防性用途。因而， 其尤其適合局部使用，包括此項技術中所熟知之化妝品、 調配物。其可能含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝 劑及防腐劑。 如本文所使用，局部施用可能亦有關於吸入或經鼻内施 用》其宜以乾粉末（單獨、呈混合物，例如與乳糖之乾摻 合物，或混合組分粒子，例如與磷脂混合）之形式自乾粉 Φ 末吸入器遞送，或以氣溶膠噴霧呈現形式自加壓容器' 果、噴射器、霧化器或喷霧器，加上使用或不使用適合的 推進劑來遞送。 本發明進-步提供包含本發明化合物作為活性成分之無 水醫藥組合物及劑型，此係由於水會促使某些化合物降 解。
令知诸樂組合物及劑型可使用無水或含低水八 之成分及低水分或低濕度條件來製備。可製備無水醫藥： 合物，且以維持其無水性質之方式加以儲存1此，益水 組合物較佳使用已知用於防止暴露於水之材料來封裝以 使得其可包括在適合的配方套組中。適合封裝之實例包^ 但不限於密封箔、塑膠、單位劑量容 封裝及條狀封裝。 .瓶）、薄膜 本發明進一步提供醫藥組合物及劑型，其勺人 月&使作為 '活性成分之本發明化合物之、 或多種 劑。太夺Φ猫A「战 读率降低的助 d本文中稱為「穩定劑」之該等助劑 抗壞血酸之抗氧化劑、pH緩衝劑，或鹽緩衝劑等於諸如 152801.doc -61 - 201132642 如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之_」包括如 一般熟習此項技術者將會已知之任何及所有溶劑、分散介 質、包衣劑、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細 菌劑、抗真菌劑）、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、 藥物、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、濁滑劑、 甜味劑、調味劑、染料、該等類似物質及其組合（參看例 如 Remingtonis Pharmaceutical Scie_s，第 18 版，
Priming Company，ι99〇,第 1289_1329 頁其係以引用的 方式併入本文中）。除了任何習知載劑與活性成分不相容 之情況以外，涵蓋其在治療或醫藥組合物中之用途。 呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽之形式的式i化合 物展現有彳貝值之藥理學特性，例如食慾激素受體調節特 性，例如如以下#節中所提供之活體外及活體内測試中所 指示’且因此適用於治療。
較佳式I化合物顯示在10 μΜ測試化合物下在表現h〇xiR 或h〇x2R中之至少-者的重組細胞中對妈積聚之抑制率達 至少10%。在本發明之一個實施例中，不包括如表2中所 示為顯示在10 μΜ測試化合物下在表現11〇幻尺或h〇x2R中 之至少一者的重組細胞中對鈣積聚之抑制率低於1〇%的式工 化合物。 其他較佳式（I)化合物顯示，在表現11〇乂1尺或}1(：^2]^中之 至少—者之重組細胞中對於該鈣積聚之K i值為至少i p ^ 其他較佳式（I)化合物顯示，在表現}1〇?^11或11(：^2尺中之 至少一者之重組細胞中對於該鈣積聚之Ki值為至少500 152801.doc 201132642 nM。 至=較佳式⑴化合物顯示’在表物心脚遺中之 者之重組細胞中對於該鈣積聚之幻值為至少i 〇〇 nM 〇 至^較佳式（1)化合物顯示，在表現h0xlRsiU〇x2R中之 至少-者之重組細胞中對於該鈣積聚之幻值為至少5〇 nM。 籲 $ 個實施例中’本發明提供一種抑制個體之食愁激素 眭的方法’其中該方法包含投與該個體治療有效量 之本發明化合物。 在個實施例中，本發明係關於本發明化合物之用途， 其係用^治療個體之受食您激素受體介導之病症或疾病。 在另一實施例中，本發明係關於本發明化合物之用途， 其係用於冶療個體之以食懲激素受體之異常活性為特徵的 病症或疾病。 • 本發明化合物可能適用於治療選自以下之適應症： i) 睡眠病症； ii) 飲食障礙； iii) 與物質相關之病症； iv) 阿茲海默氏病； V)精神性、神經性及神經退化性病症，例如抑鬱症；焦 慮症；成瘾性；強迫症；情感性神經症；抑鬱性神經症； 焦慮性神經症；輕鬱症；情感障礙；性功能障礙；性心理 吐功月匕障礙，性障礙；精神分裂症；躁鬱症；譫妄；癡呆 152B01.doc •63· 201132642 症，嚴重智力遲鈍及運動障礙，諸如亨廷頓氏病及妥瑞氏 症候群；帕金森氏病；缺血性或出血性中風；偏頭痛，·及 神經退化性病症，包括疾病分類學實體，諸如抑制解除_ 癡呆症帕金森病-肌萎縮综合症；蒼白球_腦橋-黑質變 性，癲癇症；癲癇發作病症； v〇心血管疾病、糖尿病；哮喘；庫欣氏症候群/庫欣氏 病；嗜驗性腺瘤；泌乳素，廇；高泌乳素血症；垂體機能減 退；腦下垂體腫瘤/腺瘤；下視丘疾病；費羅利克氏症候 群；腦下垂體疾病、下視丘性腺機能減退；卡爾門氏症候 群（嗅覺缺失、嗅覺減退）；功能性或精神性停經；垂體機 能減退；下視丘f狀腺功能低下；下視丘_腎上腺功能障 礙，特發性尚泌乳素血症；生長激素缺乏性下視丘病症； 特發性生長不足；侏儒症；巨人症；肢端肥大症；心臟及 肺臟疾病、急性及充血性心臟衰竭；低血壓；高血壓；尿 瀦留；骨質疏鬆症；心絞痛；心肌梗塞；蛛網膜下出血； 潰瘍；過敏症；良性前列腺肥大；慢性腎衰竭；腎病；葡 萄糖耐受性異常；嘔吐及噁心；發炎性腸病；胃運動障 礙，月潰瘍，膀胱尿失禁，例如急迫性失禁；痛覺過敏； 疼痛；對疼痛之敏感性增強或放大，諸如痛覺過敏、灼痛 及異常疼痛；急性疼痛；灼傷疼痛；非典型面部疼痛；神 經痛；背痛；複雜性區域性疼痛症候群〗及π ;關節炎性疼 痛’運動損傷疼痛；與感染（例如HIV)相關之疼痛、化療 後疼痛；中風後疼痛；術後疼痛；神經痛；與内臟疼痛相 關之病狀，諸如大腸急躁症、偏頭痛及絞痛症；及 152801.doc -64 - 201132642 vii)與全身食慾激素系統功能障礙相關之其他疾病。 本發明化合物尤其可適用於治療選自以下之適應症：睡 眠病症、飲食障礙、與物質相關之病症及阿兹海默氏病。 「飲食障礙」可定義為包含：代謝性功能障礙；食慾控 制失調；強迫性肥胖症；吐渴性貪食症或神經性厭食症。 此病理性改變之食物攝取可能係由以下引起：食慾受干擾 (被食物吸引或厭惡食物）；能量平衡改變（攝取相對於消 • 耗）；對食物品質之感覺受干擾（高脂肪或碳水化合物，高 可口性）；食物可利用性受干擾（不受限制的膳食或禁斷” 或水平衡受破壞。 「睡眠病症」包括失眠症、發作性睡眠病及其他過度睡 眠病症、與睡眠相關之肌張力不全；腿不寧症候群；睡眠 呼吸暫彳τ，時差症候群；輪班制工作症候群；睡眠期延遲 或提前症候群◊失眠症被定義為包含與年齡增加相關之睡 ，病症H歇性治療慢性失眠症；情形性短暫失眠症（新 籲壤境、噪音）；或由壓力、悲痛、疼痛或疾病所致之短期 失眠症β 與物質相關之病症」包括物質濫用、物質依賴性及物 質戒斷病症，例如菸鹼戒斷或麻醉劑戒斷。 因而，作為另一實施例’本發明提供呈游離形式或呈醫 藥學上可接受之鹽之形式的式⑴化合物之用途，其係用作 藥物。 作為另一實施例，本發明提供呈游離形式或呈醫藥學上 可接受之鹽之形式的式⑴化合物之用途，其係用於治療。 152801.doc -65- 201132642 在另-實施例中’該治療係選自可藉由調節、較 抗食您激素受體而得収善的疾病n實施例中^ 疾病係選自上文提及之清單，適當地為睡眠病症、飲食障X 礙、與物質相關之病症或阿茲海默氏病。 在另-實施例中，本發明提供—種治療可藉由調節、較 佳為枯抗食您激素受體而得到改善之疾病的方法，該方法 包含投與治療上可接受之量的呈游離形式或呈醫藥學上可 =受之鹽形式的式⑴化合物。在另—實施例中，該疾病係
:自上文提及之清單，適當地為睡眠病症、飲食障礙或阿 效海默氏病。
術語「治療有效量」之本發明化合物係指本發明化合与 之量將引起個體之生物或醫學反應（例如酶或蛋白質 降低或受抑制），或改善症狀、缓解病狀、延緩或延遲这 ，進展’或預防疾病等。在—個非限制性實施例中，術言 「治療有效量」係指本發明化合物之量在投與個體時可; 效達成以下項：（1)至少部分地緩解、抑制、預防及/或泛 善⑴受食慾激素受體介導、或⑻與食愁激素受體活性本 關、或（in)以食您激素受體之異常活性為特徵的病狀或病 症或疾病；或（2)降低或抑制食慾激素受體之活性；或 降低或抑制食⑽素受體之表現H非限制性實施命 中，術語「治療有效量」係指本發明化合物之量在投與备 胞或組織或非細胞生物物質或培養基時可有效於至少部分 地降低或抑制食慾激素受體之活性；或至少部分地降低或 抑制食慾激素受體之表現。 - 15280].doc -66- 201132642 如本文所使用，術語「個體」係指動物。該動物較佳為 哺礼動物。個體亦係指例如靈長類動物（例如人類）、母 牛H、山羊、*焉、狗、描、家兔、大鼠、小鼠、魚、 鳥及其類似動物。在一個較佳實施例中，個體為人類。 如本文所使用’術語「抑制」係指既定病狀、症狀或病 症或疾病之減輕或抑制’或生物活性或過程之基線活性之 顯著降低。 如本文所使用，術語「治療」任何疾病或病症在一個實 施例中，係指改善疾病或病症（亦即減緩或阻止或減輕疾 病或其至少一種臨床症狀之發展）^在另一實施例中，「治 療」係指減輕或改善至少一項身體參數，包括患者可能無 法辨別之身體參數。在又一實施例中，「治療」係指在身 體上（例如穩定可辨別症狀）、生理上（例如穩定身體參數） 或兩方面調節疾病或病症。在又一實施例中，「治療」係 指預防或延遲疾病或病症之發作或發展或進展。 對於約50-70 kg之個體，本發明之醫藥組合物或組合可 呈具有約1-1000 mg、或約uoo mg、或約丨_25〇 mg、或約 1-150 mg、或約0.5-100 mg、或約卜5〇 „^活性成分之單位 劑量。化合物、醫藥組合物或其組合之治療有效劑量視個 體之種類、體重、年齡及個別狀況、所治療之病症或疾病 或其嚴重程度而定《具有一般技能之醫師、臨床醫師或獸 醫可容易地確定預防、治療或抑制病症或疾病進展所必需 之各活性成分的有效量。 可有利地使用哺乳動物（例如小鼠、大鼠、狗、猴）或分 152801.doc -67- 201132642 離之器官、組織及其標本在活體外及活體内測試中證明上 述劑量特性。本發明化合物可以溶液（例如較佳為水溶液） 形式活體外施用，及例如以懸浮液或水溶液形式經腸、非 經腸、有利地經靜脈内在活體内施用。活體外劑量可介於 約10 3莫耳與10·9莫耳濃度之間。視投藥途徑而定，活體 内治療有效量可介於約〇.1-50〇111§/1^範圍内，較佳為約1_ 100 mg/kg 〇 J稭由本文所述
物之活性。 Z與至少一種其他治療劑同時，或在其前後投與本發 化D物。因而，本發明涵蓋包含治療有效量之本發明化 _ S S種治療活性劑的組合。本發明化合物可藉由
同或不同投藥途徑分別投藥’或於同_組 投藥。 T 下列實例說明本發明，但不對其施加限制。
Ac〇H Boc d DBU 1，2-DCE DCM DIC dipea
乙酸 第三丁氧基羰基 天數 18-二氮雜雙環[5.4.0]十—_7_烯 1，2- —氣乙炫 一氣曱烧 一環己基碳化二亞胺 N-乙基_N-異丙基丙胺（二異丙基乙胺） 152801.doc -68- 201132642 DMAP N，N -二曱基°比咬-4 -胺 DMF 二甲基曱醯胺 DMSO 二曱亞颯 EDC 1-(3 -二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺 ESIMS 電喷霧電離質譜 EtOAc 乙酸乙酯 Et20 乙醚 h 小時 Hex 己烧 HOBt 三水合1-羥基苯并三唑 HPLC 高壓液相層析 LCMS 液相層析質譜 LDA 二異丙胺基鋰 min 分鐘 NMP N-曱基-2-吡咯啶酮（1-甲基-2-吡咯啶酮） NMR 核磁共振光譜 quant. 定量 Rt 滯留時間 rt 室溫 TBAI 埃化四丁基敍 TBME 第三丁基曱基醚 THF 四氫呋喃 TFA 三氟乙酸 TLC 薄層層析 152801.doc -69- 201132642
Ts 甲苯磺醯基 UPLC 超高效液相層析 HPLC條件（實例1至38): 方法A(RtA =滯留時間A)
Agilent 1100 &1200系列；管柱-Zorbax XDB-C18 5 μ， 150x4.6 mm ;梯度：A-0.01%TFA於水中/Β-乙腈：甲醇 (1:1) ； 0-1 min 70A-30B ； 1-6 min 30A-100B ； 6-10 min 0A-30B ; 10-12 min 70A-30B ;柱溫 40°C。 方法B(RtB=滯留時間B)
Agilent 1100 &1200系列；管柱-Zorbax XDB-C18 5 μ， 150x4.6 mm ;梯度：A-0.01%TFA於水中/Β-乙腈：甲醇 (1:1) ; 0-1 min 95Α-05Β ; 1-6 min 95Α-100Β ; 6-10 min 0A-05B ; 10-12 min 95A-05B ;流量 1.0 ml/min ;柱溫 40〇C。 方法C(Rtc=滯留時間C)
Agilent 1100 &1200系列；管柱-Zorbax XDB-C18 5 μ， 150x4.6 mm ;梯度：Α-5 mM乙酸銨於水中/Β-乙腈；（Μ min 70A-30B ； 1-6 min 30A-100B ； 6-10 min 0A-30B ； 10-12 11111170八-308;流量1.〇1111/111111;柱溫40°〇。 方法D(RtD=滯留時間D)
Agilent 1100 &1200系歹ij ;管柱-Zorbax XDB-C18 5 μ， 150x4.6 mm ;梯度：A-5 mM乙酸銨於水中/B-乙腈；0-1 min 95A-05B ； 1-6 min 95A-100B ； 6-10 min 0A-05B ； 10-12 min 95A-05B ;流量 1.0 ml/min ;柱溫 40°C。 152801.doc -70- 201132642 方法E(RtE=滞留時間E)
Agilent 1100系列；管柱-Chiralpak AD-H 5 μ，250x4.6 mm ;等位溶劑：Α-正己烷/Β·乙醇，80:20 ;流量0.8 ml/min ;柱溫40°C。 LCMS條件（％ =體積百分比）（實例1至38): 方法A(RtA=滯留時間A)
Agilent 1100系列；LC-MSD ;管柱Mercury MS Synergi 2 μ，20x4.0 mm ; A-0.1% 曱酸於水中/B-乙腈；0-0.5 min 70A-30B ; 1.5-2.4 min 5A-95B ; 2.5-3.0 min 70A-30B ;流 量 2.0 ml/min ;柱溫 30°C。 方法B(RtB=滯留時間B)
Agilent 1100系列；LC-MSD ;管柱Mercury MS Synergi 2 μ，20x4.0 mm ; A-0.1 % 曱酸於水中 /B-乙腈；0-0.5 min 30A-70B ； 1.5-2.4 min 100A-0B ； 2.5-3.0 min 30A-70B ； 流量 2.0 ml/min ;柱溫 30°C。 方法C(Rtc=滞留時間C)
Agilent 1100系列；LC-MSD ;管柱Mercury MS Synergi 2 μ，20x4.0 mm ; A-0.1% 曱酸於水中 /B-乙腈；0-0.5 min 30A-70B ； 1.5-2.4 min 10A-90B ； 2.5-3.0 min 30A-70B ； 流量 2.0 ml/min ;柱溫 30°C。 方法D(RtD=滯留時間D)
Agilent 1100系列；LC-MS ;管柱Zorbax SB-C18 1.8 μ， 3〇χ3_0 mm ; A-0.05%三氟乙酸於水中/B-0.05%三氟乙酸於 乙腈中；3.25 min，30A-100B ; 0·75 min，100B ; 0.25 152801.doc •71 · 201132642 min，100A-30B;流量0.7ml/min;柱溫35°C. 方法E(RtE=滯留時間E)
Acquity UPLC/MS Waters，管柱 Acquity 1.8 μ，2.1x50 mm ; A-0.05% 甲酸於水中 /B-乙腈；1.2 min，98A-2B ; 0.95 min，98B ; 0.04 min，98A-2B ;流量 0.4 ml/min ;柱 温 50〇C。 方法F(RtF=滯留時間F)
Agilent 1200 HPLC，裝備有 6110 MSD(UV 215 nm，正 模式，具有ESI離子源）；管柱Agilent TC C18，5 μιη， 2.1x50 mm ; A : 0.1% TFA/水，B : 0_05% TFA/乙腈；0.0 min 90A-10B，3.4 min 0A-100B，3.9 min 0A-100B，3.91 min 90A-10B，4.5 min 90A-10B ;流量0.8 ml/min ;柱溫 50〇C。 LCMS條件（％ =體積百分比）（實例39至176): 方法A(RtA=滞留時間A)
Acquity UPLC/MS Waters，管柱 Waters Acquity HSS T3 1.8 μηι，2· 1 x50 mm ; A :水 +0.05% 甲酸 +0.05% 乙酸敍 / B :乙腈+0.04% 曱酸；1.4 min，98% A 至 98% B ; 0.75 min，98% B; 0.05 min ’ 98% A;流量 1,2 ml/min ;柱溫 50〇C。 方法B(RtB=滯留時間B) HP-1100 LC/MS Agilent technology，管柱2〇1^压乂88-C18 1_8 μπι，3x30 mm ; A :水+0.05%三氟乙酸/B :乙腈 +0.05%三氟乙酸；3.25 min，30% A至 100% B ; 0.75 min， 132801.doc -72- 201132642 100% B ; 0.02 min，30% A ;流量0.7 ml/min ;柱溫35°C。 方法C(Rtc=滯留時間C)
Agilent 1100 系列；LC-MS ;管柱 Zorbax SB-C18 1.8 μπι，3.0x30 mm ; A :水 +0.05%三氟乙酸/b :乙腈 +0.05% 三氟乙酸；3.25 min，90% A至 100% B ; 0.75 min，100% B ; 0.25 min，90% A ;流量 0.7 ml/min ;柱溫 35°C。 方法D(RtD=滯留時間D)
Agilent 1100 系列；LC-MS ;管柱 Zorbax SB-C18 1·8 μπι，3.0x30 mm ; A :水+0.05%三氟乙酸/B :乙腈+0.05% 三氟乙酸；3.25 min，70% A至 100% B ; 0.75 min，100% B ; 0.25 min，70% A ;流量 0.7 ml/min ;柱溫 35°C。 方法E(RtE=滞留時間E)
Agilent 11 00 系列；Agilent MSD vsl單一四極質譜儀； 管柱 Mercury MS Synergi 2 μ，2〇χ4·0 mm ; A :水+0.1。/〇 曱 酸/B-乙腈；0-0.5 min 70A-30B ; 1.5-2.4 min 5A-95B ; 2.5-3.0 min 70A-30B ;流量2.0 ml/min ;柱溫 30°C。 方法F(RtF=滯留時間F)
Agilent 1100系列；Applied Biosystem MDS SCIEX API 2000三重四極質譜儀；管柱Mercury MS Synergi 2 μ， 20x4.0 mm ; A :水+0.1% 甲酸/B-乙腈；0-0.5 11111170八-30B ; 1.5-2.4 min 5A-95B ; 2.5-3.0 min 70A-30B ;流量2.0 ml/min ;柱溫 30°C。 方法G(RtG=滯留時間G)
Agilent 1100 系列；LC-MS ;管柱 Ascentis Express 152801.doc -73- 201132642
FusedCore 2.1x30 mm 2.7 μηι C18 ; A :水+0.05%三 I 乙酸/B : 乙腈+0.04%三氟乙酸；1.7 min，90% A至 95% B ; 0.7 min， 95% B ; 0_05 min，90% A ;流量 1.4 ml/min ;柱溫50°C。 方法H(RtH=滯留時間Η)
Agilent 1100 系歹ij ; LC-MS ;管柱-Ascentis Express FusedCore-C18 2.1 x30 mm 2.7 μηι ;梯度：A :水+0.05% TFA/B :乙腈+0.04% TFA ; 1.4 min，98% A至 98% B ; 0.75 min，98% B ; 0.04 min，98% A ;流量 1.2 ml/min ;柱溫 50°C。 方法I(Rt1=滯留時間I)
Agilent 1100 系列；LC-MS ;管柱-Ascentis Express FusedCore-C18 2.1 x30 mm 2.7 μιη ;梯度：A :水+0.05% TFA/B :乙腈+0.04% TFA ; 1.7 min，90% A至 95% B ; 0.7 min，95% B ; 0.05 min，90% A ;流量 1.4 ml/min ;柱溫 50〇C 0 iH-NMR 儀器：Varian Mercury (300 MHz)，Bruker BioSpin (600 MHz)，Bruker (400 MHz)，Varian (400 MHz)。 【實施方式】 實例： 方法A : 實例1 : 2-((1Η-吲哚-3-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮 雜螺旋【5.5】十一烷_1-酮 152801.doc -74· 201132642
a) 1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-3-甲醛
CHO
Ts 在室溫下向吲哚-3 -甲醛（4.0 g，27.586 mmol)於1，2-二 曱氧基乙烷（40 mL)中之溶液中添加KOH(4.63 g，82.758 mmol)並攪拌10分鐘。在室溫下向該溶液中添加對曱苯磺 醯氣（5.785 g，30.345 mmol)並攪拌 1 8 小時。 152801.doc -75- 201132642 在45 C下，在減壓下移除溶劑。向粗反應混合物中添加 乙酸乙酯且用水及鹽水洗滌有機層。使有機層經無水硫酸 鈉乾燥，並在減壓下濃縮，產生白色固體（7 〇 g，85%)。 [H-NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 10.12 (s，iH)，8.31-8.19 (m， 2H)，8.03-7.80 (m，3H)，7.25-7.48 (m, 4H2.19 (s，3H)]。 b) (1-甲苯磺醯基-1H·吲哚-3-基）_甲醇
在〇C下向1-曱苯確酿基-1Η-β引π朵_3_甲酿（7 g，23.385 mmol)於 MeOH(70 mL)中之溶液中添加 77g， 46.769 mmol)，且攪拌混合物ι〇分鐘。使反應混合物升溫 至室溫’並繼續授拌18小時。在45°C下，在減壓下移除溶 劑，且用飽和氯化銨水溶液淬滅粗反應混合物。添加乙酸 乙酯且用水及鹽水洗滌有機層。使有機層經無水硫酸鈉乾 燥。在減壓下濃縮有機層，產生固體（6.5居，92%)。[111-NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 8.02-7.95 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H)，7.65-7.53 (m’ 2H)，7.40-7.19 (m，4H)]。 c) 3-(氣甲基）-1-甲苯磺醢基-1H·吲哚
在〇°C下向（1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-3-基）甲醇（1.0 g， 3.318 mmol)於無水THF( 10 mL)中之溶液中添加 152801.doc •76- 201132642 POC13(0.661 g，4.314 mmol)，且攪拌混合物10分鐘。使反 應混合物升溫至環境溫度且回流3小時。在4 5 下，在減 壓下移除溶劑且用飽和NaHC〇3溶液淬滅粗反應混合物並 用DCM萃取《分離有機層，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並 在減壓下〉辰縮，產生固體狀標題化合物（丨g，98%)。 d) 4-(2-氣基乙基）旅咬_ι，4_二甲酸1_第三丁醋心乙醋
在-78°C下向N-Boc-哌啶-4-甲酸乙酯（1〇.〇 g，38.86 mmol)於THF(200 mL)中之溶液中添加LDA(於己烷中之2 Μ 溶液，38.86 mL，77.72 mmol)且攪拌30分鐘。接著在 -78°C 下添加 3-溴丙腈（6_25 g，46.63 mmol)。在-6(TC 下授 拌所得反應混合物4小時，且用飽和nh4C1溶液淬滅。添加 乙酸乙酯且用水及鹽水萃取有機層。使有機層經Na2S04乾 燥，過濾，且濃縮。藉由管柱層析，使用1 〇%乙酸乙酯/己 烷純化粗產物’產生淡黃色液體狀標題化合物（5.〇 g， 40%)。「H-NMR (DMSO-d6，300 MHz): δ 4.15 (q，2H)， 3.78-3.54 (m, 2H), 2.93-2.72 (m, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.02-1.78 (m, 4H), 1.45-1.29 (m, 11H), 1.22 (t, 3H); HPLC RtA=4.703 min (93%); LCMS RtA=1.881, [M+H-
Boc]+=211.1 ]。 e) 1-側氧基-2,9-二氮雜螺旋[5.5】十一烷-9-甲酸第三丁酯 152801.doc -77- 201132642
Boc 在室溫下，在高壓爸中在100㈣下將阮尼（Raney)Ni(5.0 g)於乙醇氨（約20% Wv)及4-(2-氰基乙基）哌啶4,4-二甲酸 1-第二丁酯4_乙酯（8.5 g，27·42 mm〇i)中之異質混合物氫 化48小時。反應完畢後，濾出催化劑且用乙醇洗滌。在減 壓下濃縮所合併之渡液且用正戊院濕磨，產生固體，藉由 管柱層析加以純化（溶離劑=6%甲醇於三氣甲烧中），獲得 白色固體狀標題化合物（3.0 g，41。/〇)。[丨H_NMR (DMS〇·
d6, 300 MHz): δ 7.38 (s, 1H), 3.68-3.60 (m, 2H)} 3.18-2.95 (m, 4H), 1.89-1.58 (m, 4H), 1.45-1.22 (m, 13H)； HPLC
RtA=3.835 min (96〇/〇) ； LCMS RtA=i.630, [M+H-
Boc]+=169.1]。 f) 2,9-二氣雜螺旋【5.5】十一燒-l-網鹽酸鹽
向1 -側氧基-2,9-二氛雜螺旋[5.5]十一院冬甲酸第三丁酉旨 (3.0 g ’ mmolmDCM(60 mL)中之經搜掉溶液中添力: 於二働之4N HC1(20 mL)’且在室溫下搜拌混合㈣ 小時。在減壓下移除溶劑且用乙醚濕磨（2χ5 mL),產生固 體狀標題化合物（2.2 g，96%)。注意 :產物對水分敏感。 15280I.doc -78· 201132642 [H-NMR (DMSO-d6，300 MHz): δ 9.25-8.68 (m，2H), 7.43 (s，1H), 7.20-6.25 (m，2H)，3.61-2.90 (m，5h)，2.12-1.95 (m，2H)，1.76-1.49 (m, 5H) ; LCMS RtA=〇.326, [M+H]+=169.0]。 g) 9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[s s】十一烷·^酮
向2,9-一氮雜螺旋[5.5] Η 院明鹽酸鹽（2.2 g，10.78 mmol)於DMF(15 mL)中之經攪拌溶液中添加k2C〇3(4 45 g ’ 32.24 mmol)及 2-氣啥》若啉（1.94 g，^ 82 _〇1)。在 60°C下加熱混合物18小時《使反應混合物冷卻至室溫且在 減壓下濃縮。向粗混合物中添加水且用乙酸乙醋萃取。有 φ 機層經經無水硫酸鈉乾燥’過濾且濃縮，獲得黃色固體， 用正戊烷加以濕磨，產生黃色固體（2 5 g ’ 78〇/〇)。 NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.91 (s, 1Η), 7.81 (d, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 2H), 4.33-4.19 (m, 2H)} 3.52-3.33 (m, 2H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.95-1.64 (m, 4H), 1.59-1.48 (m, 2H) ； HPLC RtA=3.665 min (97%) ; LCMS RtA=0,377, [Μ+Η]+=297·1]。 h) 2-((lH-吲哚-3·基）甲基）-9·(喹喏啉_2-基）-2,9-二氮雜螺 旋[5.5】-)--烧-1-酮 152801.doc •79· 201132642
將 NaH(1.42 g，5.938 mmol)添加至 9-(喹喏啉-2-基）-2,9- 一氮雜螺旋[5.5]十一烷·卜酮（0 8 g，2.699 mmol)於 THF(20 mL)中之經攪拌溶液中，且在回流下加熱所得混合物1 〇分 鐘。使反應混合物升溫至室溫。接著添加3_(氣曱基甲 苯磺醯基_1Η·吲哚（1.035 g，3.239 mmol)且在6(TC下加熱 混合物16小時。使混合物冷卻至室溫，且添加飽和NH4C1 水〉谷液’且用乙酸乙酯萃取溶液。用水及鹽水洗滌有機 層’過據且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮有機層。嘗 試藉由急驟管柱層析經矽膠純化產物（溶離劑：約1 %曱醇/ 二氯甲烧），產生固體（〇 43 g)。[HPLC RtA=6 77 min (56%); LCMS RtA=〇.377，[M+H]+=580.3]。此產物直接用 於下一步驟以去除甲苯磺醯基，以便如下獲得標題化合 物： 向2-((1Η-吲哚-3-基）甲基）·9_(喹喏啉-2-基）-2,9·二氮雜 螺旋[5.5]十一烷-1_酮（〇438,〇 742 111111〇1)於甲醇（1〇1111^) 中之經搜拌溶液中添加CS2c〇3 (1.446 g，4.45 mmol)，且在 回流下攪拌混合物20小時。在45ΐ下，在減壓下移除溶劑 且使粗反應混合物溶解於乙酸乙酯中。用水及鹽水洗滌乙 15280I.doc -80- 201132642 酸乙醋層，且經無水硫酸鈉乾燥。過濾有機層，且在減壓 下漠縮’獲得淡黃色㈣。藉由製備型HpLC在中性條件 下純化粗產物，獲得淡黃色固體狀標題化合物（〇112 g, 35%) , M.P ： 109-111 C ； [^-NMR (CDC13, 300 MHz): δ 8.6 (s, 1H), 8.17 (brs, 1H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.28-7.11 (m, 3H), 4.78 (s, 2H), 4.35-4.22 (m, 2H), 3.67-3.51 (m, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.42-2.30 (m, 2H), 1.78-1.72 (ms 4H), 1.71-1.58 (m, 2H) ； HPLC RtA=5.170 min (98%) ； LCMS Rtc=0.41, [M+H]+=426.2]。 方法B : 實例2 : 2-(萘-1-基甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋 [5.5】十一烧-1_飼
152801.doc 201132642
Boc
描述於方法A中
a) 2-(萘-1-基甲基）-1-側氧基-2,9-二氮雜螺旋丨5.5]十一烷_ 9-甲酸第三丁酯
在室溫下將1-側氧基-2,9-二氮雜-螺旋[5.5]十一烷-9-甲 酸第三丁酯（400 mg，1.5 mmol)於DMF(2 ml)中之溶液緩慢 添加至氩化納95%(54 mg，2.24 mmol)於THF(6 ml)中之懸 浮液中。在室溫下攪拌反應混合物20分鐘。接著逐滴添加 1-(氣甲基）萘（0.33 ml，2.24 mmol)於 THF(2 ml)中之溶液， 接著添加峨化四丁基敍（55 mg，0.15 mmol)。在45 °C下授 152801.doc •82- 201132642 拌混合物18小時。用H2O(50 ml)淬滅反應混合物且用 EtOAc(50 ml)萃取兩次。合併之有機層經Na2S〇4乾燥，過 濾並蒸發。藉由急驟層析（己烷/EtOAc 2:1)純化殘餘物， 產生 377 mg(61%)標題化合物。[]H NMR (DMSO，400 MHz) δ 8.01 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.55-7.42 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.15- 2.95 (m, 4H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 4H), 1.48-1.38 ( m，2H)，1.39 (s, 9H)]。 b) 2-(萘-1-基曱基）-9-(喹喏啉-2-基）_2,9-二氮雜螺旋[5.5】 十一烷-1-酮
%烷中，5 ml)添加至2_(萘“·基曱基）_: 側氧基-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷·9_曱酸第三丁酯（31 mg，0.9 mmol)於CH2C12(2 mi)中之溶液中，且在室溫下4 拌混合物18小時。蒸發揮發性物質，獲得27〇 mg(87%)_ 製2-(萘-1-基甲基）-2,9·二氮雜螺旋[5 5]十—烧I嗣鹽？ 鹽，不經純化即使用。 將粗製2-萘小基曱基·2,9-二氮雜-螺旋[5·5]十一烧 鹽酸鹽_ mg’ 0.29 _。丨）、2·氣+若嘛（8ι叫， 152801.doc -83. 201132642 mmol)及三乙胺（0.12 ml ’ 〇·87 mmol)溶解於微波管中之 EtOH(l ml)中。密封該管，且在16(rc下在微波條件下加 熱懸浮液20分鐘。在減壓下移除溶劑且藉由製備型逆相層 析（Sun Fire C18管柱，16 min線性梯度：溶離2〇·6〇0/〇 (CH3CN/H2〇(0.1% TFA));流速5〇 ml/min)純化所得粗產 物’產生87 mg(53°/〇)標題化合物。[iH NMR (DMSO，600
MHz) δ 8.86 (s, 1H), 8.07-8.00 (mj ih), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.86 (d, 1H, 7=8.28 Hz), 7.82 (d, 1H, /=8.02 Hz), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.34 (d, 1H, 7=7.06 Hz), 4.98 (s, 2H), 4.37-4.26 (m, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.23-3.10 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.67-1.53 (m, 2H) ； LCMS
RtD=3.1〇 min，[M+H]+=437.2] 〇 實例3 : 2-((lH-0弓丨蜂-4-基）甲基）_9_(啥嗔琳_2_基）-2,9-二氮 雜螺旋[5.5]十一烷-1_酮 根據方法A，在醯胺炫基化步驟中使用4-(溴甲基）-卜甲 苯磺醯基-1H·吲哚[781 1 8-62-4]來合成實例3。
向9-喹喏啉-2-基-2,9-二氮雜-螺旋[5.5]十一烷-1·酮（100 152801.doc -84 · 201132642 mg ’ 0.34 mmol)於THF(5 ml)中之溶液中添加氩化鈉95% (18 mg，0·74 mmol) ’且在室溫下攪拌混合物ι〇分鐘。接 者添加4->臭曱基-1-(甲笨-4-確酿基）-1Η-β?|α朵（147 mg，0.4 mmol)，且在50°C下加熱反應混合物18小時。添加飽和 NH4C1水溶液（50 ml)，且用二氣曱烧萃取反應混合物。有 機層經Na2S04乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析 (EtOAc/己烧4:6)純化所得粗產物，產生80 mg(55%)標題化 合物。[’Η NMR (DMSO，600 ΜΗζ) δ 11.14 (br.s，1H)，8.84 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J=8.28 Hz), 7.63-7.52 (m, 2H), 7.44- 7.34 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.03 (t, 1H), 6.82 (d, 1H, /=7.06 Hz), 6.43 ( br.s., 1H), 4.76 (s, 2H), 4.35-4.25 (m, 2H), 3.48-3.38 (2H, m), 3.13 (t, 2H), 2.21-2.04 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H)； LCMS RtE=2.70 min, [M+H]+=426.4] 〇 實例4 : 2-((2,3-二氳苯并[b][l，4】二氧雜環己烯-5-基）甲 基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮 根據方法A，在醯胺烷基化步驟中使用5-(溴曱基）-2,3-二氫苯并[b][l，4]l,4-二氧雜環己烯[214894-89-0]合成實例 4 〇 152801.doc •85- 201132642
向9-喹喏啉-2-基-2,9-二氮雜-螺旋[5.5]十—烷_1_酮（5〇 mg ’ 0.169 mmol)於THF(2 ml)中之溶液中添加氫化納 95〇/。（6.07 mg，0.253 mmol) ’且攪拌混合物2〇分鐘。接著 添加5-溴甲基-2,3-二氫-苯并[1，4]1，4-二氧雜環己烯（77 mg ’ 0.33 7 mmol) ’且在50°C下加熱反應混合物18小時。 添加飽和NH/l水溶液（50 ml)且用二氣曱烷萃取反應混合 物。有機層經NazSCU乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急 驟層析（EtOAc/己烷70:30)純化所得粗產物，產生6〇 mg(79%)標題化合物》「H NMR (600 MHz，DMSO-A) δ 1.54-1.66 (2 H, m) 1.76-1.84 (2 Η, m) 1.87-1.93 (2 Η, m) 2.02-2.12 (2 Η, m) 3.23 (2 Η, t) 3.39-3.47 (2 Η, m) 4.20-4.23 (2 Η, m) 4.24-4.27 (3 Η, m) 4.27-4.30 (1 Η, m) 4.41 (2 Η, s) 6.54 (1 Η, m) 6.72-6.75 (1 Η, m) 6.75-6.79 (1 Η, m) 7.32-7.41 (1 Η，m) 7.49-7.63 (2 Η，m) 7.80 (1 Η，d，*7=8.07 Ηζ)，8.82 (1 Η，s) ; LCMS RtD=3.27 min，[Μ+Η]+=445·2]。 實例S : 2-(3-(吡啶-3-基）苯甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮 雜螺旋[5.5】十一烷-1-酮 根據方法A，在醯胺烷基化步驟中使用3-(3-(氯曱基）苯 基）吡啶[1092656-83-1]合成實例5。 15280l.doc • 86 · 201132642
在室溫下向9-(喹喏啉-2-基）_2,9_二氮雜螺旋[5 5]十一 烷-1-酮（0.035 g，0.12 mmol)於無水 THF(4 〇 mL)中之經攪 拌溶液中添加NaH(〇.〇14 g，〇·36 mm〇1)，且攪拌混合物 分鐘。接著添加3-(3-氯甲基-苯基-吡啶（〇 〇5 g，〇 24 mmol)且將反應混合物加熱至6(rc，持續6小時。用【w飽 和NHUCl水溶液淬滅混合物，用5〇 ml水稀釋，且用乙酸乙 酯（100 mL)萃取所得混合物。用水及鹽水洗滌有機層。有 機層經NaiSO4乾燥’過濾且濃縮，獲得粗產物。製備型 HPLC純化獲得淡黃色黏稠固體狀標題化合物（0 025 g， 46%)。[W-NMR (CDC13, 300 MHz): δ 8.84-8.81 (m，1H)， 8.66-8.58 (m, 2H), 7.92-7.81 (m, 2H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.35-7.61 (m, 6H), 4.68 (s, 2H), 4.31-4.20 (m, 2H), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.31 (t, 2H), 2.43-2.29 (m, 2H), 1.96-1.82 (m, 4H), 1.75-1.63 (dt, 2H) ； HPLC RtA=4.635 min (96%)； LCMS Rtc=〇.395, [M+H]+=464.0]。 表la:式（I)化合物 根據合成方法A或B合成實例6-26及30-37。根據合成方 法B合成實例27-29。 152801.doc • 87· 201132642 編號 結構 名稱 LCMS Rt [min] (方法） [M+H]十 1 2-((1Η-吲哚-3-基）曱基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9·二氮雜 螺旋[5.5]十一烷-1-酮 0.41 (C) 426.2 2 00 λ 0rN 2-(萘-1-基甲基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5] Η—烧-1-_ 3.10(D) 437.3 3 & V^Si 0rN 2-(( 1 Η-0引0朵-4-基）甲基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜 螺旋[5.5]H—烧-l-_ 2.70 (E) 426.4 4 9〇 & 6" 2-((2,3-二氫苯并[b][l,4]二 氧雜環己烯-5-基）甲基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜 螺旋[5.5] Η—烧-1-嗣 3.27 (D) 445.2 5 α>ο9Λ〇 2-(3-(»比啶-3-基)苯曱基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜 螺旋[5.5]十一烷-1-酮 0.39 (C) 464.0 6 9 s。 Ν 0rN 2-苯甲基-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一 烷-1-酮 3.29 (D) 387.2 152801.doc -88 - 201132642
編號 結構 名稱 LCMS Rt [min] (方法） [M+H]+ 7 〇：:〆 2-(蔡-2-基甲基)-9_(啥0若琳· 2-基)-2,9-二氮雜螺旋[s习 十一烧-1-酮 3.08 (D) 437.3 δ α：>Ν^ 2-(笨并[d][l，3]二氧雜環戊 稀-5-基甲基)-9-(啥喏琳·2_ 基)-2,9- 一氮雜螺旋[5.5]十 一院-1-_ 2.38 (D) 431.2 9 cc〆 2-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊 蝉~4_基甲基)-9-(啥喏琳_2· 基)_2,9-_氣雜螺旋[5·5]十 一院-1-酮 2.87 (E) 431.4 9 9-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-2- 笨甲基-2,9-二氮雜螺旋 [5·5]Η 燒·1·_ 2.90 (D) 375.2 10 N^NH 8 CO 9·(/Η-苯并[d]咪唑 _2_ 基)-2-(萘-1-基曱基)-2,9-二氮雜 螺旋[5.5]十—烧_ι_酮 2.35(D) 426.2 11 N^NH 12 9·(1·甲基-1H-苯并[d]咪唑-2·基)·2_(萘-1-基甲基)-2,9-一·氣雜螺旋[5.5]十—烧·1_ 酮 3.28 (D) 439.2 13 2-((2-甲基-1Η-吲哚_4_基） 甲基)·9-(喹喏啉-2-基)-2,9- 二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮 2.85(E) 440.4 14 a>d?A; 9_(啥喏啉-2-基)-2-(3-(三氟 甲基)苯甲基)-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一院-1-酮 ^------ 3.02 (D) 455.2 152801.doc •89- 201132642 編號 結構 名稱 LCMS Rt [min] (方法） [M+Hf 15 0rN 2-(3-甲基苯甲基)-9-(喹喏 啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋 [5.5]H—炫-l-_ 3.43 (D) 401.2 16 CO〆 2-(3,5-二曱基苯曱基)-9-(喹 喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋 [5_5]Ί—烧-1-嗣 2.19(E) 415.4 17 a:〆 2-(2,3-二曱基苯甲基)-9-(喹 喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋 [5.5JH—烧-1-酮 3.29 (E) 415.4 18 G；：JN^ 2-(2,3-二甲氧基苯甲基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜 螺旋[5.5]十一烷-1-酮 2.89 (E) 447.3 19 &。 0rN 2-(2-甲基苯甲基)-9-(喹喏 啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋 [5.5]H—烧-1-酮 3.41 (D) 401.2 20 ⑩cffA 2-(2,5-二曱基苯曱基)-9-(喹 喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋 [5.5]H—烧-1-酮 3.31 (E) 415.4 21 2-(喹啉-8-基甲基)-9-(喹喏 啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋 [5.5]十一烷-1-酮 2.73 (E) 438.3 22 rpjS α；τΝ^ 2-(聯苯-3-基曱基)-9-(喹喏 啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋 [5.5JH—院-1-_ 3.49 (E) 463.4 152801.doc ·90· 201132642
編號 結構 名稱 LCMS Rt [min] (方法） [M+H]+ 23 a：：rdr-JF 9-(喹。若啉-2-基)-2-(2-(三氟 曱基)苯曱基)-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮 3.02 (D) 455.2 24 9-(喹《若啉-2-基)-2-(4-(三氟 曱基)苯甲基)-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一炫>-1-銅 3.02 (D) 455.2 25 2-((2,3-二氫苯并[b][l，4]二 氧雜環己烯-6-基）曱基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜 螺旋[5.5]十一烷-1-酮 2.39 (D) 445.2 26 oor0^ 2-((1-甲基-1H-吲哚-4-基） 甲基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5] Η—烧-1-酮 3.06 (E) 440.4 27 C，O 。8 0rN 2-(3-氣苯曱基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9·二氮雜螺旋[5.5] Η—烧-1-網 2.94 (F) 421.1 28 。5 Ν^ΝΗ 9-(1 Η-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(3-氣笨曱基)-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一院-1-酮 2.43 (F) 409.1 29 Ν*^Ν 2-(3-氣苯曱基)-9-(4-苯基 嘧啶-2-基)-2,9-二氮雜螺旋 [5.5]十一烷-1-酮 3.14(F) 447.2 30 2-((1-甲基-1H-笨并[d]咪 唑-2-基)曱基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十 一烷-1-酮 0.31 (C) 441.1 152801.doc •91 · 名稱 LCMS Rt [min] (方法） [M+H]+
q 2-((5-(4-甲氧基苯基)·ΐ，3,4-噁二唑-2·基)甲基)-9·(喹喏 啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋 [5.5]Η — 烷-1-酮 2-((3-曱基-5-苯基異噁唑_ 4-基）甲基)-9-(啥〇若咐-2-基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十 一烧-1-_ 2_((2_甲基喹啉_4·基)曱基)_ 9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜 螺旋[5·5]Η 炫-1-¾ 2-((5-甲基-3-苯基異噁唑_ 4-基）甲基)-9-(喹喏琳-2-基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十 一院-1-_ 2-(3-(1Η- 〇比》各-1-基）苯甲 基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二 氣雜螺旋[5.5] Ί—院-1-朗 2-(笨并[d]異噁唑·3·基曱 基)-9-(喹喏啉_2_基)·2,9-二 氣雜螺旋[5.5] Ί—院-1-嗣 2'((3,5-二曱基異°惡。坐-4_基) 甲基)-9-(喧喏啉-2-基)-2,9- 二氮雜螺旋[5.5] Η—炫· 1-明 0.39 (C) 0.46 (C) 0.28 (A) 1.67(A) 1.78(A) 0.47 (C) 1.31 (A) 485.3 468.4 452.1 468.2 452.1 428.2 406.1 基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-l，9-二 201132642
a) 1-曱苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲腈
\ Ts 向4-氰基吲哚（0.5 g，3·5 mmol)、二異丙基乙胺（1.8 mL，10.5 mmol)於乙腈（5.0 mL)中之經攪拌溶液中添加對 甲苯磺醯氣（0.8 g，4.22 mmol)，且在室溫下攪拌混合物4 小時。在減壓下蒸發溶劑，且用乙酸乙酯稀釋殘餘物。用 水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，產生棕色固體 狀標題化合物（0.95 g，90%)。「H-NMR (CDC13，300 MHz): δ 8.22 (d, 1Η), 7.81-7.72 (m, 3H), 7.56 (d, 1H), 7.38 152801.doc -93· 201132642 (t, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 2.39 (s, 3H)] ° b) (1-甲苯磺醯基吲哚-4-基）甲胺
在室溫下’在5托下將1-曱苯績醯基-1H-吲。朵-4-甲腈（0.5 g，1.69 mmol)、於甲醇中之5% NH3(5.〇 mL)及於甲醇 (15.0 ml)中之阮尼鎳（〇·2 g)的混合物氫化6小時。反應完畢 後，在*空下通過矽藻土墊濾出阮尼鎳，且用甲醇（5x2 mL)洗滌。在減壓下蒸發所合併之濾液至乾燥。用於戊烷 中之1 0%乙醚洗滌殘餘物’產生白色固體狀標題化合物 (0.45 g ’ 78%)。CH-NMR (CDC13, 300 ΜΗζ): δ 7.72-7.59 (m, 3Η), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.33-6.72 (m, 5 H), 4.12-4.01 (m, 2H), 2.27 (s, 3H)] 〇 c) 4-烯丙基-4-((1-甲笨磺醢基_1H-吲哚_4基）曱基胺基）哌 啶-1-甲酸第三丁酯
g，1.25 6 mmol)、4 A分子篩 (0.25 g)、烯丙基_酸頻哪醇輯（〇 255 g，1 5〇7舰〇丨）於甲
至回流，持續16小時。 混合物通過矽藻土墊過濾。在減壓 152801.doc •94· 201132642 下濃縮滤液’且藉由管柱層析（溶離劑：1 0%乙酸乙g旨/己 烷）純化殘餘物，產生白色固體狀標題化合物（0 2 g， 70%)。LCMS RtA=〇.341，[M+H]+=524‘0。 d) 4-烯丙基-4-(Ν-((1-甲苯績酿基-1H-吲哚_4_基）甲基）丙稀 醢胺基）哌啶-1-甲酸第三丁酯
在0°C下’將丙烯酿氣（0.360 g，0.401 mmol)添加至4_稀 丙基-4-((1-甲苯續醯基-1H-吲哚-4-基）曱基胺基）β底咬_丨_甲 酸第三丁酯（0.2 g ’ 0.382 mmol)、二異丙基乙胺（〇 32 mL ’ 1.91 mmol)於DCM(5.0 mL)中之經攪拌溶液中。在 〇°C下攪拌反應混合物30分鐘，接著升溫至室溫，且搜摔4 小時❶在減壓下濃縮反應混合物，且藉由管柱層析（溶離 劑：5%乙酸乙酯/己烷）純化粗產物，產生白色固體狀標題 化合物（0.16 g ’ 72%)。LCMS RtA=0.774，[M+H-Boc]+= 477.9。 e) 2·側氧基-1-((1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基）甲基）。，、二 氮雜螺旋【5.5]十一-3-烯-9-甲酸第三丁酯
在氬氣下向4-稀丙基-4-(Ν-((1-甲笨續酿基]Η-η引η朵_4_ 152801.doc •95· 201132642 基）曱基）丙烯醯胺基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（0.075 g ’ ο.13 mmol)於DCM)(5.0 mL)中之溶液中添加Grubbs第二代催化 劑（0.006 g，0.006 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔 夜。在減壓下濃縮暗棕色溶液，且藉由管柱層析（溶離 劑：25%乙酸乙酯/己烷）純化粗產物，產生固體狀標題化 合物（0.060 g，84%)。LCMS RtA=0.523, [M+H]+=549.8。 f) 2-側氧基-1-((1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基）甲基）-l，9-二 氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯
向2-側氧基-1-((1-曱苯磺醯基-1H-吲哚-4-基）甲基）-1，9-二氮雜螺旋[5.5]十一-3-烯-9-曱酸第三丁酯（0.12 g，0.218 mmol)於甲醇（6.0 mL)中之溶液中添加10% Pd/C，且在室 溫下在氫氣（1 atm壓力）下攪拌反應混合物6小時。使反應 混合物通過矽藻土墊過濾，且用甲醇洗滌。濃縮濾液，且 分離呈白色固體狀之產物（0.120 g，99%)。LCMS RtA= 0.511，[M+H]+=551.9。 g) 1-((1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基）甲基）-1,9-二氮雜螺旋 【5.5]十一烷-2-酮（TFA鹽）
H .TFA 152801.doc -96· 201132642 在〇°C下向2-側氧基_w(1-曱苯續酿基_1H令朵·4·基）甲 基）·1，9-二氮雜螺旋[5.5]十-院冬甲酸第三丁酿（〇 12\， 0.21 _〇1)於DCM(5.〇 mL)中之經搜拌溶液中添加徽（〇5 mL) ’且在室溫下’在氮氣氛圍下攪拌反應現合物财 時。濃縮反應混合物，產生無色油狀標題化合物⑶U g， 95%)’用於下一步驟中。 h) 9-(喹喏啉·2-基）-ΐ·((ι_甲苯磺醯基_1H吲哚·4基）甲基）_ 赢 1，9-二氮雜螺旋【5.5】十一烷-2-酮
向1-((1-曱苯續醯基-1H-吲哚-4-基）曱基）-1,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-2-酮（TFA 鹽）（0.11 g，0_201 mmol)於 5.0 mL DMF中之經攪拌溶液中添加2·氣喹喏啉（0.04 g，0.241 mmol)及K2C03(0.084 g，0.603 mmol)，且在 80°C 下在氮氣 氛圍下攪拌反應混合物6小時。用冰冷水淬滅反應混合 物，且用乙酸乙酯萃取（2x25 mL)，經無水Na2S04乾燥’ 過濾且在減壓下濃縮，產生淡黃色固體狀標題化合物 (0.120 g) 〇 LCMS RtA=〇-512, [M+H]+=579.9 ° i) 1-((1H-吲哚-4-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-1,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-2-鯛 152801.doc •97- 201132642
將 Cs2c〇3(〇.2〇i g，0.621 mmol)添加至 9-(喹喏啉-2-基）- 1- ((1-甲苯磺醯基_1H-吲哚-4-基）甲基）-1，9-二氮雜螺旋 [5.5]十一烷 酮（0.12 g，0.207 mmol)於曱醇（8.0 mL)中之 經搜拌溶液中，且在80°C下，在氮氣氛圍下繼續攪拌16小 時。用冰冷水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取（2X 125 mL) ’經無水Na2S04乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC 在中性條件下純化粗產物，產生黃色固體狀標題化合物 (0.022 g，25%)。CH-NMR (CDC13，300 ΜΗζ): δ 8.5 (s， 1Η), 8.21 (brs, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.91-7.55 (m, 2H), 7.42 (t5 1H), 7.19-7.08 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.49-6.42 (m, 1H), 4-99 (s, 2H), 4.49-4.36 (m, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2- 25-2.10 (m5 4H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.78 (d, 2H) ； HPLC RtA=4.393 min(98%) ; LCMS RtE=1.753, [M+H]+=426.1]。 方法D : 實例39 : 2-(2-(3-甲基-1，2,4-噁二唑-5-基）苯甲基）-9-(喹喏 琳-2-基）-2,9-二氮雜螺旋【5.5】十一烷-1-酮 152801.doc -98- 201132642
NaH, TBAI THF 〇°C至室溫 98%
DIPEA DMAP EtOH mw, 160°C HOP"
•TFA
[1190586-22-1] # a
a) 9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5】十一烷-1-酮
將2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮丁卩入鹽（[11905 86-22-1]，1.0 g，3.5 mmol)、2-氣喧喝琳（[1448-87-9]，0.77 g， 4.6 mmol)、DIPEA(3.7 ml，21 mmol)及 DMAP(22 mg， 0_18 mmol)於乙醇（10 ml)中之混合物置於微波管中。密封 該管，且在160°C下在微波條件下加熱該懸浮液2小時。過 慮混合物且用乙醇洗務殘餘物。丨農縮渡液且過渡沈澱物， 且用乙醇洗滌。將所合併之固體物質溶解於乙酸乙醋中， 用水洗條且經無水硫酸納乾無’過滤並在減壓下濃縮，獲 得0.81 g(77°/〇)淡黃色固體狀標題化合物，其不經進一步純 化。[】H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.79 (s，1 H)， 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.53-7.58 (m, 2 H), 7.31-7.39 (m, 2 152801.doc •99· 201132642 Η), 4.22 (dt, 1=13.5, 4.4 Hz, 2 Η), 3.37-3.49 (m, 2 Η), 3.06- 3.15 (m, 2 Η), 1.91-2.05 (m, 2 Η), 1.75-1.83 (m, 2 Η), 1.65- 1.75 (m, 2 Η), 1.44-1.55 (m, 2 Η) ； LCMS RtB = 2.80 min, [M+H]+=297.2] 〇 b) 2-(2-(3-甲基噁二唑_5_基）苯甲基）9 (喹喏啉_2_ 基）-2,9·二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮
在〇°C下向9-(喹喏啉_2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷_ 1-酮（41 mg，0.14 mm〇i)及 TBAI(2.6 mg，6 9 μιη〇1)於 THF(0.6 ml)中之懸浮液中添加氩化鈉（7 〇 mg，95%，2.8 mmol)。在〇°C下在氬氣下攪拌黃色懸浮液20分鐘。添加％ (2-(溴曱基）苯基）-3-甲基-1，2,4-噁二唑於無水THF(0.4 ml) 中之溶液’且在室溫下繼續攪拌2小時。向反應混合物中 添加水及乙酸乙酯》用乙酸乙酯萃取水相。用水及鹽水洗 滌有機相，合併，且經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，獲得64 mg(98%)淡棕色油。「H NMR (600 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.84 (s, 1 H), 8.05 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1 H)，7.68 (t，J=7.7 Hz，1 H)，7.55-7.62 (m，2 H)，7.51 (t， J=7.8 Hz，1 H)，7.34-7.41 (m，1 H)，7.27 (d，J = 7.7 Hz, 1 H)， 4.91 (s, 2 H), 4.23-4.34 (m, 2 H), 3.46 (t, J=ll.l Hz, 2 H), 3.26-3.32 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 2.04-2.12 (m, 2 H), 1.93- 152801.doc -]00· 201132642 2.01 (m, 2 m 1 H), 1.83-1.92 (m, 2 H), 1.66 (d, J=13.5 Hz, 2 H) > p+ * 以〇=2.63 min，[M+H]+=469_2]。 方法E : 實例 40 : tr 1(111-吲哚_3_基）甲基）_9_(苯并[^】噁唑_2-基）-2’9·二氮雜螺旋【以】十一烷小嗣
φ 苯并[d】噁唑-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮 ΓΗΟιη
向2,9-二氮雜螺旋[5·5]十一烷_丨_酮鹽酸鹽[1187173-73· 4](100 mg，〇.49 mm〇1)於DMF(3 mL)中之經攪拌溶液中添 MK2CO3(203 mg，1.47 mmol)及 2-氣苯并噁唑[615_18_9] (82.8 mg，0.54 mmol)。在60°C下加熱混合物18小時。使 反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。向粗混合物中添 152801.doc 201132642 加水，且用乙酸乙酯萃取。有 有機層經無水硫酸鈉乾燥，
[M+H]+=286.1]。 b) 2_((1H_吲哚_3_基）甲基）·、（苯并[d】噁唑_2基卜2 9二氮 雜螺旋【5.5】十一烷-1-酮
將 NaH(28 mg，1.16 mmol)添加至 9-(苯并惡唾 _2 基 2,9-一氮雜螺旋[5.5]十一院-1·酮（15〇 mg，0 53 mmol)於 THF(5 mL)中之經撥拌溶液中且在回流下加熱所得混合物 30分鐘。使反應混合物升溫至室溫。接著添加3_(氣甲基）_ 卜曱苯磺醯基-1H-吲哚[471294-27-6](201 mg，〇.63 mm()U 且在6 0 °C下加熱混合物1 8小時®將混合物冷卻至室溫，且 添加飽和ΝΗβΙ水溶液，且用乙酸乙酯萃取溶液。用水及 鹽水洗滌有機層，過濾且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃 縮有機層，產生淡栋色固體。此產物直接用於下一步驟中 以去除甲苯磺醯基以便如下獲得標題化合物： 向所獲得之固體於甲醇/THF(v/v 2:1，3 mL)中之經搜拌 溶液中添加Cs2C03(855 mg，2.63 mmol)，且在回流下搜摔 混合物20小時《在451下，在減壓下移除溶劑，且將粗反 應混合物溶解於乙酸乙酯中。用水及鹽水洗滌乙酸乙酉旨 201132642 層’且經無水硫酸鈉乾燥。過濾有機層，且在減壓下濃 縮，獲得淡黃色固體。藉由製備型HPLC在中性條件下純 化粗產物’產生但黃色固體狀標題化合物（22 mg，丨。 [丨H_NMR (CDC13，300 ΜΗζ): δ 8.14 (br s, 1H)，7 70 (d 1H), 7.38 (t, 2H), 7.28-7.15 (m, 5H), 7.06-6.98 (m 1H) 4.78 (s, 2H), 4.20-4.08 (m5 2H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.38-2.25 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 4H), 1.71-1.52 (m, _ 2H) ; LCMS RtF=0.41 min, [M+H]+=415.0]。
方法F 實例41 : 1-(2,5-二甲基苯甲基）-9-(喹喏啉·2·基）4,9-二氮 雜螺旋[5.5]十一烷-2-酮
TFA, CH2CI2, 室溫 -^ 定量 Η [1031927-12-4]
.TFA
a) 1，9-二氮雜螺旋[5.5】十一垸-2-酮（TFA鹽）
.TFA
Cl [1448-87-9] K2C03, DMF, 80*C 71%
152801.doc •103- 201132642 向2-側氧基-1，9-二氮雜螺旋[5·5]十一烷·9-甲酸第三丁酯 [103 1927-12-4](920 mg，3.26 mmol)於二氣曱烷（1〇 mL)中 之〉谷液中添加TFA(2.53 mL，32.6 mmol)。在室溫下授摔 溶液40分鐘。反應完畢後，在減壓下蒸發混合物且在高真 空下乾燥（1.90 g ’ 100%)。[4 NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.59-8.35 (m, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 3.27-3.14 (m, 2 H), 3.12-2.98 (m, 2 H), 2.17-2.04 (m9 2 H), 1.80-1.57 (m, 8 H) ; LCMS RtA=0.20 min，[M+H]+=169.2]。 b) 9-(喧嘆琳-2-基）-1，9-二兔雜螺旋[5.5]十一烧_2•酮
向1,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-2-酮（TFA鹽）（800 mg， 4·76 mmol)於1〇 mL DMF中之經攪拌溶液中添加2-氣喹喏 啉（937 mg，5.71 mmol)及 K2C03(3.3 g，23.8 mmol)，且在 80°C下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物18小時。用冰冷水淬 滅反應混合物，且用乙酸乙酯萃取（2x50 mL)，經無水 NajSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析 (溶離劑3%甲醇/三氯甲烷）純化粗混合物，產生標題化合 物（1.0 g，71%)。[lCMS RtF=0.37 min，[M+H]+=297.2]。 c) l-(2,5-二甲基苯甲基）_9-(喹喏啉_2-基）-i，9-二氮雜螺旋 [5.5] Η--燒-2·網 152801.doc •104· 201132642
向9-(喧嗟琳-2_基）」，9-二氮雜螺旋[5 5]十一烧_2_綱（⑽ mg，0.27 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中添加氫化鈉95% (32 mg，0.81 mmol) ’且在室溫下攪拌混合物1〇分鐘。接 著添加2,5-二曱基苯曱基氯（7〇 mg，〇35 mm〇1)且在6〇。〇 下加熱反應混合物18小時。添加飽和nh4C1水溶液（40 mL) 且用乙酸乙酯（100 mL)萃取反應混合物。有機層經Na2s〇4 乾燥，過滤'且在減壓下濃縮。藉由逆相製備型hplc(管柱 Zorbax eclipseXDB C18，流量20 mL/min，移動相 〇.i〇/0 TFA/水（A):乙腈（B)梯度）純化所得粗產物，產生標題化合 物（49 mg，22%)。[4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.55 (s， 1Η), 7.88 (d, 1H), 7.70-7.55 (m, 2H), 7.48-7.35 (t, 1H), 7.05-6.85 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.55-4.39 (m, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.20-1.88 (m, 6H), 1.85-1.63 (m, 2H) ； LCMS RtE=1.64 min，[M+H]+=415.2]。 方法G : 實例42 : 1-((1 H-吲咕基）甲基）-9·(苯并【d]兔嗤-2-基）-1，9-二氮雜螺旋[5.5】十一烷-2-酮 152801.doc -105- 201132642
a) 4-烯丙基-4-((1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基）甲基胺基）哌 啶-1-甲酸第三丁酯
8oc 向 l-Boc-0底。定-4-酮[79099-07-3](0·25 g，1.256 mmol)、4 A分子篩（0.25 g)、烯丙基蝴酸頻哪醇酯（0.255 g，1.507 mmol)於甲苯（10.0 mL)中之經授拌混合物中添加1-曱苯項 醯基-1H-吲哚-4-基）曱胺[1145678-74-5](0_45 g，1.507 mmol)，且將反應混合物加熱至回流，持續16小時。使混 合物通過矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液且藉由管柱層 析（溶離劑：10%乙酸乙酯/己烷）純化殘餘物，產生白色固 體狀標題化合物（0.2 g，70%)。[LCMS RtE=0_341 min， 152801.doc •106- 201132642 [M+H]+=524.0]。 b) 4-稀丙基- 4·(Ν-((1-甲苯績酿基·1Η-β引嗓-4-基）甲基）丙稀 醯胺基）哌啶-1-甲酸第三丁酯
在0C下將丙稀酿氣（0.360 g’ 0.401 mmol)添加至4-稀丙 基-4-((1-甲苯續醢基-1H-。引°朵-4-基）曱基胺基）π底。定_1_甲酸 第三丁酯（0.2 g，0_382 mmol)、二異丙基乙胺（〇.32 mL， 1.91 mmol)於二氣甲烧（5 ·0 mL)中之經攪拌溶液中。在〇。〇 下檀拌反應混合物3 0分鐘’接著升溫至室溫，且擾拌4小 時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由管柱層析（溶離劑： 5 %乙酸乙酯/己烧）純化粗產物，產生白色固體狀標題化合 物（0.16 g，72%)。[LCMS RtE=〇.774 min，[M+H-Boc]+= 477.9] 〇 c) 2-側氧基-1-((1-甲苯項酿基嘴_4_基）甲基）二 氮雜螺旋[5.5】十一-3-稀-9-甲酸第三丁醋
在氬氣下向4-烯丙基-4-(Ν-((ι_曱笨磺醯基_m_吲哚-心 基）甲基）丙烯醯胺基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（〇 〇75 g，〇 mmol)於二氣甲烷（5 .〇 mL)中之溶液中添加第二代催 152801.doc -107* 201132642 化劑（0.006 g ’ 0.006 mmol) ’且在室溫下攪拌反應混合物 隔夜。在減壓下濃縮暗棕色溶液且藉由管柱層析（溶離 劑：25°/。乙酸乙酯/己烷）純化粗產物，產生固體狀標題化 合物（0.060 g，84%)。[LCMS RtE=〇.523 min，[μ+η]+= 549.8] ° d) 2-側氧基-1-((1-甲苯項酿基弓丨哚_4-基）甲基）9- 一 氮雜螺旋【5.5]十一烷-9-甲酸第三丁醋
％ Ίτ久應浞合物6小呀。使反應 混合物通過矽藻土墊過濾， 且用甲醇洗滌。濃縮濾液且分
min，[Μ+Η]+=551.9]。
[5.5】十一烷-2-嗣（TFA鹽）
152801.doc 108· 201132642 基）-1，9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-曱酸第三丁酯（0.12 g， 0.21 mmol)於二氯甲燒（5 〇 mL)中之經搜拌溶液中添加 TFA(0.5 mL)’且在室溫下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物 16小時。濃縮反應混合物，產生無色油狀標題化合物（〇11 g ’ 95%) ’用於下一步驟中。 f) 9-(苯并[d】噁唑-2-基）·ι_((1_甲苯磺醯基_1H_吲哚_4_基） 甲基）-1，9-二氮雜螺旋【5.5]~|--烧-2-嗣
向1-((1-曱苯磺醯基_1H-吲哚·4·基）甲基>19•二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-2-酮（TFA 鹽）（300 mg，0.55 mmol)於 DMF(6 mL)中之經攪拌溶液中添加k2CO3(3 80 mg，2.75 mmol)及 2-氯苯并β惡吐（101 mg ’ 〇·66 mmol)。在80°C下加熱混合物 18小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。向粗 混合物中添加水，且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸 納乾燥，過濾並濃縮，獲得固體，藉由急驟管柱層析（溶 離劑：3%曱醇/三氯曱烷）加以純化產生標題化合物（25〇 mg ’ 80%)。[LCMS RtE=1.75 min，[M+H].=569.1]。 g) 1-((1HH4-基）甲基）-9-(苯并[d]噁唑-2-基）_l，9-二氮 雜螺旋【5.5】十一烷-2-酮 152801.doc •109· 201132642
將 Cs2CO3(430 mg，1.32 mmol)添加至 9-(苯并[d]噁唑 _2_ 基）-1-((1-曱苯磺醯基-1H-吲哚-4-基）曱基）-l，9-二氮雜螺旋 [5.5]十一烧-2-酮（250 mg，0.44 mmol)於曱醇（1〇 mL)中之 經攪拌溶液中’且在78°C下繼續攪拌18小時。濃縮反應混 合.物，向殘餘物中添加水，且用乙酸乙酯萃取（2x5〇 mL)，經無水NadCU乾燥，過濾並濃縮。藉由逆相 HPLC(管柱 Zorbax eclipseXDB C18 21.2x150 mm 5 μιη，流 速20 mL/min，溶離劑：梯度水/乙腈）純化粗產物，產生標 題化合物（126 mg，69%)。NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 8.30 (br s, 1H), 7.36-6.96 (m, 7H), 6.78 (d, 1H), 6.46 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.16 (dd, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.20-2.05 (m, 4H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.75-1.61 (m, 2H) ; LCMS RtE=1.32 min，[M+H]+=415.1]。 方法H : 實例43 : 1·((1Η-吲哚-3-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-1,9-二 氮雜螺旋[5.5】十一烷-2-酮 152801.doc • 110- 201132642
CHO
a) 4-烯丙基-4-((1-甲苯磺醢基-1H-吲哚-3-基）甲基胺基）哌 啶-1-甲酸第三丁酯
向1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-3-甲醛[5〇562-79-3](1.9〇 g， 6.35 mmol)於1，2-二氯乙烧（30 mL)中之溶液中添加4·烯丙 基-4-胺基。底口定-1-曱酸第三丁醋[741687-08-1](1.52 g，6.35 mmol)及乙酸（381 mg，6.35 mmol)。在60°C下加熱所得溶 液3小時。接著添加NaBH(OAc)3，且在60°C下加熱反應混 合物38小時。將混合物冷卻至室溫’添加飽和NaHC〇3溶 液（30 mL)且用乙酸乙酯萃取（3x50 mL) »用水及鹽水洗滌 所合併之有機層，接著經Na2S〇4乾燥’過濾且在減壓下濃 縮。藉由急驟管柱層析經矽膠（溶離劑：20%乙酸乙酯/己 烷）純化粗混合物，產生標題化合物（2.0 g，60%)。[LCMS RtE=0.34 min，[Μ+Η]+=524·0]。 b) 1-((1Η·β弓丨嗓-3-基）甲基）-9-(喧嗔琳-2-基）-l，9-二氮雜螺 旋[5.5】十一烷-2-酮 152801.doc -111 - 201132642
根據實例4b至4S之程序（描述於方法D中），由4-烯丙基-4-((1-甲苯磺醯基_1H_吲哚_3_基）甲基胺基）哌啶-1-曱酸第 三丁醋（實例5 a)合成標題化合物。 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.55 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H)，7.33 (d，1H)，7.15 (t，1H)，7.10 (s，1H)，7.00 (t，1H)， 4.78 (s, 2H), 4.43 (dd, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.75-1.61 (m，2H) ; LCMS RtF=1.44 min, [M+H]+=426.0]。 方法I : 實例44 : 1-((1-甲基-1H-吲哚-4-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-1，9·一氣雜螺旋[5.5】*)--烧-2-明
如下經由曱基化由1-((1 H-吲哚-4-基）甲基）-9-(喹喏啉_2- 基）-1,9-二氮雜螺旋[5 5]十一烷_2_酮（根據方法g製備）合成 標題化合物： 152801.doc 201132642 將NaH(7 mg，0.18 mm〇卜60%於礦物油中）添加至卜 ((1H-叫丨哚-4-基）甲基）-9-(喹喏啉-2_基二氮雜螺旋 [5.5]十一烧-2-酮（根據方法G合成）(25 mg ’ 〇.〇6 mm〇1)於 THF(5 mL)中之冰冷溶液中。在室溫下攪拌所得混合物1〇 分鐘。將混合物冷卻至〇eC，在〇eC下添加碘甲烷（26 mg， 〇·18 mmol) ’且在0°C下繼續攪拌1小時。接著使混合物經i 小時之時段升溫至室溫。將混合物傾入水中且用乙酸乙醋 萃取溶液兩次。用水及鹽水洗滌所合併之有機層，過渡且 經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮有機層。藉由製備型逆 相 HPLC(管柱 Zorbax eclipseXDB C18 21.2x150 mm 5 μιη， 流速20 mL/min，溶離劑：梯度水/乙腈）純化產物，產生標 題化合物（13 mg，50%)。「H NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm 8.49 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.68-7.50 (m, 2H), 7.45- 7.35 (m, 1H), 7.21-7.08 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.40 (d, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.15 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.25-2.05 (m, 4H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.80-1.70 (m，2H) ; LCMS RtF=l.50 min, [M+H]+=440.0]。 方法K : 實例45 : 2-((2-甲氧基啦啶-4-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5】十一烷-1-酮
根據合成方法D合成 152801.doc 113· 201132642 由2-((2-漠口比咬-4-基）曱基）-9•(啥。若琳_2•基）_2,9_二氣雜 螺旋[5.5]十一烧-1-® (根據方法D製備）如下合成標題化合 物： 在loot下將2-((2-溴吡啶·4-基）曱基）_9_(喹喏啉_2_基）_ 2,9-一氮雜螺旋[5.5]Η —烧-1-輞（根據方法〇合成）(70 mg， 0.15 mmol)及NaOMe(40.6 mg ’ 0.75 mmol)於MeOH(2 mL)
中之經攪拌溶液加熱18小時。將反應混合物冷卻至室溫且 在減壓下蒸發溶劑。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。所 合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。 用己烷洗滌粗產物，產生標題化合物（55 mg，68%)。「Η NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 8.60 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.85 (d，1H)，7.68 (d，1H)，7.56 (t，1H)，7.38 (t，1H)，6.75 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.31-4.13 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.25 (br s, 2H), 2.40-2.25 (m, 2H), 1.98-1.80 (m, 4H), 1.78-1.50 (m, 2H) ； LCMS
RtF=1.30 min, [M+H]+=418.0]= 方法L : 實例46 : 2-(3-(lH-l，2,3-三唑-l_基）苯甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氣雜螺旋[5.5]十一燒明 實例47 : 2-(3·(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯甲基）-9-(喹喏啉-2-基）_2,9_ 一氣雜螺旋[5.5]-| 烧-1-網 152801.doc -114· 201132642
實例47 a) 2-(3-碘苯甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5】十 一烷-1-酮
類似於方法A，由2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮（TFA 鹽）[11905 86-22-1]、3-碘苯甲基溴[49617-83-6]及 2-氯喹喏 啉[1448-87-9]合成標題化合物。[LCMS RtF=l.99 min, [M+H]+=513.0]。 b) 2-(3-(1Η-1，2,3-三唑-1-基）苯曱基）·9·(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-l-酮及2-(3-(2H-l，2,3-三唑-2-基） 苯甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9·二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮
實例46
實例47 152801.doc -115- 201132642 向2-(3-碘苯甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5] 十一烷-1-酮（104 mg，0.20 mmol)、1//_1，2,3_三唑（28 mg， 0.40 mmol)、及-N，N’·二甲基環己烷-1，2-二胺[68737-65-5](6 mg，0.04 mmol)及 K3P〇4(127 mg，0.60 mmol)於 DMF(2 mL)中之混合物中添加Cul(l5 mg，0.08 mmol)且在 11 〇°C下攪拌反應混合物24小時。將反應混合物冷卻至室 溫，並過濾以移除固體。在減壓下濃縮濾液。藉由逆相製 備型 HPLC(管柱 AG/PP/C-18-15/025，流速 20 mL/min，移 動相（A):乙腈（B)梯度）純化殘餘物，產生區位異構標題化 合物（實例 8 : 28 mg，31%及實例9 : 54 mg，60%) » 實例 46 : NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.62 (s， 1Η)，8.01 (s，1Η)，7.90-7.88 (m，2Η)，7.70-7.64 (m，3Η)， 7.60-7.49 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.28- 4.23 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.35-3.33 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 4H), 1.73-1.57 (m5 2H) ； LCMS RtF=1.65 min, [M+H]+=454.1]。 實例 47 :「Η NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 8.62 (s， 1H), 8.01 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.27- 7.24 (m，1H)，4.69 (s，2H)，4.29-4.23 (m，2H)，3.70-3.63 (m, 2H), 3.35-3.32 (m, 2H), 2.42-2.35 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 4H), 1.74-1.59 (m, 2H) ; LCMS RtF=l .90 min, [M+H]+=454.1]。 方法M : 152801.doc .116- 201132642 實例48 : 2·((1Η·吲哚-3-基）甲基）-9-(喹啉-3-基）-2,9-二氮 雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮
a) 1-側氧基-2-((1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-3-基）甲基）-2,9·二 氮雜螺旋[5.5】十一烷-9-甲酸第三丁酯
在 〇°C 下向二異丙胺（1.238 mL，8.60 mmol)於 THF(40 mL)中之溶液中添加正丁基裡（6.01 mL，9.61 mmol)，且在 〇°C下攪拌混合物30分鐘。接著在3分鐘内添加1-側氧基-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-曱酸第三丁酯[1198284-94-4](2.57 g，9.28 mmol)於 THF(10 mL)中之溶液且在 0°C 下攪 拌混合物30分鐘。在1 5分鐘内向反應混合物中滴加於 THF(10 mL)中之3-(溴曱基）-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚[58550-81-5](3·2 g，8.43 mmol)。在0°C下攪拌混合物1小時，且 152801.doc -117- 201132642 允許升溫至室溫隔夜。用冰冷水淬滅反應混合物且用 TBME(2xl50 mL)萃取。用5%檸檬酸水溶液及鹽水洗滌所 合併之有機層，經無水Na2S04乾燥，過濾並濃縮（5.3 g， 100%)。[]H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 7.88 (d， J=8.28 Hz, 1 H), 7.81 (d, 7=8.28 Hz, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 7.55 (d, /=7.78 Hz, 1 H), 7.36 (d, 7=8.03 Hz, 2 H), 7.32 (t, ^=7.91 Hz, 1 H), 7.25-7.21 (m, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 3.75-3.63 (m，2 H)，3-09 (t，《7=5.77 Hz, 2 H)，2.99 (br. s·，2 H)， 2.30 (s, 3 H), 1.90-1.80 (m, 2 H), 1.72-1.57 (m, 4 H), 1.39 (s，9 H), 1.36-1.28 (m, 2 H) ； LCMS RtA=1.37 min, [M+H]+=552.3]。 b) 2·((1·甲苯磺醯基_1H_0弓丨哚·3_基）甲基）2,9_二氮雜螺旋 【5.5]十一烷-1-酮（TFA鹽）
H〇 X
.TFA 向1-側氧基-2·((1-甲笨磺醯基·1H_吲哚_3_基）甲基）_2,9_ 二氮雜螺旋[5.5]十一烷·9·曱酸第三丁酯（5 3 g，8 45 mmol)於一氯甲烷（3〇 mL)中之溶液中添加tfa(4 93 63.4 mmol)。在至溫下攪拌溶液7〇分鐘。反應完畢後，將 混合物蒸發至乾燥。殘餘物在THF/庚院3:1中結晶，產生 白色晶體狀標題化合物（Η g，定量）。[lH NMR (4〇〇 MHz, DMSO-^6) δ ppm 8.43 (br. s, 2 H), 7.89 (d, J=8.28 152801.doc -118· 201132642
Hz, 1 Η), 7.82 (d, 7=8.28 Hz, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.56 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 7.38-7.31 (m, 3 H), 7.24-7.20 (m, 1 H), 4.59 (s, 2 H), 3.29-3.19 (m, 2 H), 3.12 (t, J=5.77 Hz, 2 H), 3.07-2.95 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.10 (ddd, 7=14.24, 10.35, 4.02 Hz, 2 H), 1.75-1.59 (m, 4 H), 1.58-1.48 (m, 2 H) ; LCMS RtA=〇.88 min，[M+H]+=452.3]。 c) 9-(啥啉-3-基）-2-((1-甲苯磺醯基_1H_吲哚-3·基）甲基）· 2,9-二氮雜螺旋【5.5]十一烷-1-酮
將2-((1-曱笨磺醯基_1H-吲哚_3_基）甲基）_2,9_二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-丨-酮〇00 mg，0.15 mmol，含有1.7莫耳當 量 TFA)、3-溴喹啉（49 mg，0.23 mmol)、Pd2dba3(7 mg， 7.7 μιηοΐ)、第三丁 醇酸鈉（45 mg，0.46 mmol)、2-(2-二環 己基磷烷基苯基-N，N-二甲基苯胺（DavePhos，6.1 mg， 0.015 mmol)及無水二噁烷（2 mL)之混合物置於微波管中， 且用氬氣沖洗。密封該管，且在1 〇〇°C下在微波條件下加 熱該懸浮液1小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且用水 及鹽水洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃 縮。藉由急驟層析（EtOAc/庚烷3:1)純化所得棕色油，產生 標題化合物（63 mg，68%)。[LCMS RtA=1.31 min，[M+HJ+= 579.2]。 l52S01.doc -119- 201132642 d) 2-((1Η-吲哚-3-基）甲基(喹啉_3基）2 9_二氮雜螵旋 [5.5]十一燒-1·明
在回流下加熱9-(喹啉-3-基）·2-((ι·甲苯磺醯基-1H-吲哚· 3-基）曱基）-2,9-二氮雜螺旋[55]十一烷-^酮^的mg，0.1 mmol)及 Cs2CO3(150 mg，0.46 mmol)於曱醇（2 mL)中之混 合物18小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用水及鹽水洗 滌’並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得 標題化合物（31 mg，71%)。[〗H NMR (600 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 10.94 (br· s.，1 H)，8.86 (d，1 H)，7.86-7.83 (m，1 H)， 7.77-7.75 (m, 1 H), 7.56-7.52 (m, 2 H), 7.48-7.43 (m, 2 H), 7.34 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.06 (t, 1 H), 6.95 (t, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 3.77-3.68 (m, 2 H), 3.19-3.13 (m, 2 H), 3.06 (t, 2 H), 2.30-2.19 (m, 2 H), 1.80-1.72 (m, 2 H), 1.72-1.63 (m, 2 H)，1.60-1.50 (m，2 H) ; LCMS RtA=l.05 min， [M+H]+=425.3]。 方法N : 實例49 : 2·(2_(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5】十一烷-1-明 152801.doc •120· 201132642
’9~二氮雜 a) 2-(2-(2Η-1，2,3-三唑_2·基）苯甲基）“_側氧基_2 螺旋[5·5]Ί 烧-9-甲暖第三丁輯
Boc， 〇9-9 'U/ 將NaH(308 mg ’ 7.69 mmo卜600/〇於礦物油中）添加至i φ 侧氧基-2,9·二氮雜螺旋[5.5]--烷-9-甲酸第=丁酽 [1198284-94-4](1.127 g，4.08 mmol)、2-(2-(溴甲基）笨美） 2H-1，2,3-二唾（各別地描述為構建被段）（丨〇 g，4 l6 及 TBAI(78 mg，0.208 mmol)於 THF(30 mL)中之冰冷溶液 中。在0°C下攪拌所得混合物1小時。使反應混合物升溫至 室溫且授拌4小時。向混合物中添加水，且用乙酸乙醋萃 取溶液兩次。用水及鹽水洗滌有機層’過濾且無水硫酸鈉 乾燥。在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析經矽膠 (溶離劑：梯度5%-65%乙酸乙酯/庚烷）純化產物，產生標 152801.doc -121 - 201132642 題化合物（1.77 g ’ 99%)。[·Η NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ ppm 8.11 (s, 2 H), 7.61-7.59 (m, 1 H), 7.52-7.46 (m, 2 H), 7.23 (d，1 H)，4.53 (s，2 H)，3.69-3.65 (m，2 H), 3.11-3.07 (m, 2 H), 3.03 (br s, 2 H), 1.86-1.72 (m, 6 H), 1.45-1.40 (m, 2 H)，1.38 (s，9 H) ; LCMS RtA=1.17, [M十H]+=426.4]。 b) 2-(2-(2H-l，2,3-三唑_2-基）苯甲基）_2,9_二氮雜螺旋[5.5】 十一烷-1-酮（TFA鹽） •2xtfa ^ 向2-(2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯甲基）_卜側氧基·2,9_二氮 雜螺旋[5.5]-十一烷-9-曱酸第三丁酯（176 g ，4.09 mmol) 於一氣曱烧（15 mL)中之溶液中添加TFA(3 15 mL，40.9 mmol) 〇在室溫下攪拌溶液25分鐘。反應完畢後，將混合 物蒸發至乾燥。在高真空下乾燥殘餘物，產生固體狀標題 化合物（2.79 g’ 定量）。NMR (400 MHz，DMSO-A) δ Ppm 8.42 (br s, 2 H), 8.11 (s, 2 H), 7.64-7.60 (m, 1 H), 7.51-7.47 (m, 2 H), 7.24 (d, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 3.24-3.18 (m, 2 H), 3.13-3.11 (m, 2 H), 3.09-2.97 (m, 2 H), 2.13-2.04 (m, 2 H), 1.82-1.70 (m, 4 H), 1.65-1.55 (m, 2 H) ； LCMS RtA=0.60, [M+H]+=326.3]。 c) 2-(2-(2H-l，2,3-三唑-2-基）苯甲基）_9·(喹喏啉_2•基）·2,9_ 二氮雜螺旋【5.5】十一烷-1_酮 15280l.doc •122· 201132642
向2-(2-(2Η-1，2,3-三唑·2_基）苯甲基）_2,9_二氮雜螺旋 [5·5]Ί 烧-卜酮（TFA鹽）（200 mg，0.354 mmol，含有 2.0 莫耳S里TFA)及一異丙基乙胺（0.64 mL，3.61 mmol)於乙 腈（1 mL)中之經攪拌溶液中添加2_氯喹喏啉[1448 87_9] (121 mg’ 0·72 mmol)。在120七下在微波條件下加熱混合 物40分鐘。使反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。藉 由急驟管柱層析經矽膠（溶離劑：梯度丨〇0/。·丨〇〇%乙酸乙酯/ 庚烷）純化粗混合物’產生標題化合物（丨〇6 mg，65%)。 [H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 8.81 (s, 1 Η), 8.11 (s, 2 Η), 7.80 (d, 1 Η), 7.59-7.63 (m, 1 Η), 7.56-7.59 (m, 2 Η), 7.44-7.55 (m, 2 Η), 7.33-7.40 (m, 1 Η), 7.24-7.29 (m, 1 H)，4.54 (br. s，2 H)，4.19-4.29 (m，2 H)，3.39-3.49 (m，2 H), 3.13 (t, 2 H), 1.99-2.10 (m, 2 H), 1.84-1.92 (m, 2 H), 1.73-1.83 (m，2 H)，1.54-1.65 (m，2 H) ; LCMS RtA=1.16, [M+H]+=454.4] ° 方法O : 實例50 : 2-苯f基-9-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑_2_基）_2,9_二 氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-明（TFA鹽）
152801.doc -123- 201132642 經由如下之曱基化由9-(1Η-苯并[d]咪唑基）_2_苯曱基_ 2,9_二氮雜螺旋[5.5]十一烷_丨_酮（根據方法N製備）合成標 題化合物： 將 NaH(5.3 mg，0.22 mmol，95%)添加至 9_(1H_ 苯并[d] 咪唑-2-基）-2-苯甲基-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷_ι_酮（根 據方法N製備）（50 mg，0.1 mmol)於THF(2 mL)中之冰冷溶 液中。在0°C下攪拌所得混合物20分鐘》接著在〇。(：下添加 破甲燒（0.014 mL ’ 0.22 mmol)且使反應混合物經18小時之 時段升溫至室溫。用HC1 2 N(1 mL)淬滅反應，且在真空 下蒸發溶液混合物。藉由製備型逆相LC SunFire C18 OBD 5 mm 30X 1 〇〇 mm以流速50 ml/min，以16 min線性梯度（移 動相0.1% TFA/水（A):乙腈（B)梯度）純化產物，產生呈TFA 鹽形式之標題化合物（48 mg，93%)。「Η NMR (600 MHz, DMSO-^6) δ ppm 1.63-1.73 (m, 2 Η) 1.74-1.82 (m, 2 Η) 1-82-1.93 (m, 2 Η) 2.14-2.28 (m, 2 Η) 3.15-3.31 (m, 2 Η) 3.46-3.62 (m, 2 Η) 3.74 (s, 3 Η) 3.76-3.90 (m, 3 Η) 4.51 (s, 2 Η) 7.20 (d，《7=7.27 Hz，2 H) 7.22-7.29 (m，2 Η) 7·33 (t， */=7.47 Hz, 2 H) 7.35-7.39 (m, 2 H) 7.43-7.52 (m, 1 H) 7.55-7.69 (m，1 H) ; LCMS RtB=l.65, [M+H]+=389.2]。 方法P : 實例SI : 2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋【5.5]十一烷-1-酮 152801.doc •124- 201132642 / CAS 761446-44-0
根據方法D合成
(Ph3P)2PdCI2 Na2C03
DME/H20/Et0H mw, 120X a) 2-(2-溴苯甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5】十 一烧-1-明
根據方法D合成2-(2 ->臭苯甲基）-9-(哇· °若琳-2 -基）-2,9 -二 氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮。「H NMR (400 MHz，DMSO- d6) δ ppm 8.81 (s, 1 Η), 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.61 (d, /=8.2 Hz, 1 H), 7.53-7.59 (m, 2 H), 7.32-7.41 (m, 2 H), 7.21 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.09 (d, /=7.8 Hz, 1 H), 4.49 (s, 2
H), 4.19-4.31 (m, 2 H), 3.45 (br. t, J=10.6, 10.6 Hz, 2 H), 3.25 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 2.00-2.12 (m, 2 H), 1.89-1.97 (m, 2
H), 1.79-1.89 (m, 2 H), 1.58-1.68 (m, 2 H) ； LCMS
RtD=2.88 min, [Μ+Η]+=465·0/467·0] ° b) 2-(2-(1-甲基_1H_"比唑-4-基）苯甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮 152801.doc -125- 201132642
將2-(2-溴笨曱基）-9-(喧喏淋-2-基）-2，9-二氮雜螺旋[5.5] Η 烷酮（58 mg，0.11 mmol)、ι_ 曱基-4-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧雜棚咪-2-基）-1Η-α 比。坐[761446-44-〇](34 mg， 0.16 mmol)、（Ph3P)2PdCl2 及碳酸鈉（39 mg，〇·37 mm〇l)於 溶劑混合物DME/H2〇/EtOH(2 m卜7:3:2)中之混合物置於 微波管中》密封該管’且在120°C下在微波條件下加熱該 懸浮液1小時。在減壓下濃縮反應混合物。添加曱醇且使 混合物通過PL-硫醇MP SPE渡筒（預先用]vieOH洗務）過濾並 蒸發，獲得100 mg黃色油’藉由製備型HPLC(管柱Waters
Sunfire C18，5 μηι，4.6x50 mm，流速5 mL/min，溶劑 A :水+0.1% TFA ;溶劑 B :乙腈+0.1% TFA/梯度 5-l〇〇〇/0 B ’ 2·5 min)加以純化》用碳酸氫鈉水溶液將含產物之溶離 份調節至pH 7，且用乙酸乙酯萃取，產生標題化合物（35 mg，66%)。[】H NMR (600 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.84 (s， 1 Η), 7.92 (s, 1 Η), 7.81 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.54-7.64 (m, 3 H)，7.32-7.42 (m，2 H)，7,22-7.31 (m，2 H)，7.02-7.11 (m，1 H), 4.59 (s, 2 H), 4.22-4.34 (m, 2 H), 3.44 (t, 7=11.1 Hz, 2 H), 3.13 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 2.02-2.13 (m, 2 H), 1.86-1.95 (m, 2 H), 1.75-1.85 (m, 2 H), 1.61 (d, 7=13.5 Hz, 2 H)； LCMS Rtc=3.11 min，[M+H]+=467.2]。 方法Q : 152801.doc • 126- 201132642 實例52 : 2-((1Η-吲哚-3-基）甲基）-9·(苯并【d】噻唑-2-基）_ 2,9-二氮雜螺旋[5.5】十一烷-1-酮
CAS 2516-40-7 DIPEA
Cs2C03 MeOH 回流 •TFA 根據方法Μ合成 DMAP EtOH mw, 160。。
3)2-((111_吲哚-3-基）甲基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5】十一烷-1_陶
在回流下加熱2-((1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-3-基）曱基）_ 2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷酮（15 g，23 mm〇i)及 〇32〇：〇3(45§，139 111111〇1)於甲醇（17〇1111)中之混合物2 5小 時。用水稀釋溶液，用飽和碳酸鉀水溶液將pH值調節至 7，且用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌有機層，且經無 水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得6.69 g(99%)米 色泡洙狀標題化合#，其不經進一步純化。[1η (彻 論，麵〇〇 δ PPm 10·91 (br. s.，1 Η), 7.48-7.55 (m，1 Η), 7.32 (d, 7-8.2 Hz, 1 H), 7.24 (d, /=2.0 Hz, 1 H), 7.04 152801.doc -127- 201132642 (t，J=7.6 Hz, 1 H)，6.88-6.96 (m，1 h)，4.60 (s，2 Η), 3·10 (t, J-6.1 Hz, 2 H), 2.71-2.89 (m, 2 H), 2.51-2.69 (m, 2 H), 2.01 (s, 3 H), 1.54-1.73 (m, 4 H), 1.25-1.38 (m, 2 H)； LCMS Rtc=2.44 min, [M+H]+=298.2]。 b) 2-((lH-吲哚-3-基）甲基）-9-(笨并[d】噻唑_2_基）_2 9_二氮 雜螺旋【5.5】十一烷-1-酮
向2-((1Η-吲哚-3-基）曱基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5] --烷- 1-酮（60 mg，0.20 mmol)及 2-溴笨并[d]噻唑[2516-40-7](56 mg ’ 0.26 mmol)於乙醇（0.7 ml)中之溶液中添加DIPEA( 176 μΐ，1.0 mmol)及 DMAP(1.2 mg ’ 0.01 mmol)。在 160°C 下 在微波條件下加熱混合物1.25小時。蒸發溶劑且藉由急驟 層析（EtOAc/己烧2:3)純化殘餘物，產生51 mg(56%)淡黃色 固體狀標題化合物。「H NMR (600 MHz, DMSO-A) δ ppm 10.96 (br. s., 1 H), 7.76 (d, /=7.9 Hz, 1 H), 7.54 (d, 7=8.1 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.22-7.32 (m, 2 H), 7.01-7.11 (m, 2 H), 6.96 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 3.82-3.96 (m, 2 H), 3.38-3.49 (m, 2 H), 3.17 (t, 7=5.9 Hz, 2 H), 2.06-2.18 (m, 2 H), 1.74-1.84 (m, 2 H), 1.61-1.74 (m, 2 H), 1.53 (d, 7=13.7 Hz, 2 H) ； LCMS Rtc=2.37 min, [M+H]+=431.2]。 152801.doc -128- 201132642 表lb :式（i)化合物 根據各自的合成方法（SM)D至Q合成實例（Ex)53-176。 LCMS : LCMS Rt，[min]，（方法）。
實例 結構 名稱 SM LCMS [M+H]+ 53 ?J〇C。 2-(苯并[c][l，2,5]噁二 唑-5-基甲基)-9-(喹喏 啉_2_基)-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮 D 0.45 (F) 429.4 54 2-(3-(。比啶-2-基)苯甲 基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十 一炫-1-酮 D 0.41 (F) 464.3 55 a：:Jdr^N 2-(異喹啉-5-基曱基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮 雜螺旋[5.5]十一烧-1- 酮 D 0.36 (F) 437.9 56 αΐτ^ο 2-((2-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)曱基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋 [5.5]十一烷-1-酮 D 0.35 (F) 473.1 57 2-((1Η-« 比咯并[2,3-b]° 比 啶-3-基)曱基)-9-(喹喏 啉-2-基)-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮 D 0.37(F) 427.2 58 2-(3-(吡啶-4-基)苯曱 基)-9-(嗜。若淋-2-基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十 一院-1-酿I D 0.37 (F) 464.4 59 〇r>N^ 〇 2-(3-(N-嗎啉基)苯曱 基)-9-(喧°若啦-2-基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十 一烧-1-_ D 1.49(E) 472.2 60 2-(3-(1Η-» 比唑-1-基)苯 曱基)-9-(喧。若琳-2-基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十 一烷-1-酮 D 1.69(F) 453.1 152801.doc -129·
62 _名稱 2-(3-(^^-2-1.)^ f ^ 基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十 一炫rl-嗣
SM
D
LCMS 1.55(F) [M+H]+ 464.7 2-(»比啶-2·基甲基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮 雜螺旋[5.5]十一烷-1· 酮
D 0.28 (E) 388.1 63
2-((2-( 1 H-° 比 °坐· 1 -基)>比 啶斗基)甲基)-9-(啥喏 #-2-基)-2,9-二氣雜螺 旋[5·5]Η 炫-1-_
D 1.49(F) 454.1 2-(»比啶·3-基曱基)-9· (啥喏參2-基)-2,9-二氮 雜螺旋[5.5]十一烧-1-酮
D 0.25 (F) 388.1
66 0〇τ 次、:¾ 2-(3-(吡嗪-2-基)苯甲 基)-9-(啥喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十 一炫rl-_
D 1.49 (E) 465.2 67 ς^0?ΧΝ 2-((1Η-笨并[d][l，2,3]三 。坐-1-基)曱基)-9-(啥喏 啉-2-基)-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]H—院-l-_ 2-(吡啶-4-基曱基)-9-(喹喏啉-2-基)·2,9-二氮 雜螺旋[5.5]十一院-1-酮
D
D 1.48(E) 0.12(E) 428.2 388.1
68 69 15280 丨.doc α
N:jCf?N α::το9 - 2·((2-甲基吡啶-4-基)甲 基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十 一炫rl-_ 2-((2-曱基-5-間甲苯基 噻唑_4_基)甲基)-9-(喹 °若啉-2-基)-2,9-二氮雜 螺旋[5.5]十一烷·ι_酮
D
D 0.12(E) 1.80(F) 402.1 497.9 a? 2-(。米唑并[i，2-a]吡咬· 3_基甲基)-9-(啥喏淋-2-基)-2,9-二氮雜螺旋 [5.5]十一烧-1·嗣
D 0.26 (F) 426.9 201132642
實例 結構 名稱 SM LCMS [M+H]+ 71 2-((2-甲基咪唑并[l，2-a]°比啶-3-基)曱基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮 雜螺旋[5.5]十一烷-1- 酮 D 0.22 (E) 441.2 72 a>d?众 2-((2-溴吼啶-4-基）曱 基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十 一烧-1-酮 D 1.40(F) 466.0/ 468.0 73 2-((5-(3-氟苯基)-2-甲基 噻。坐-4-基)甲基)-9-(喹 喏啉-2-基)-2,9-二氮雜 螺旋[5.5]十一烷-1-酮 D 0.41(F) 未 發現 74 N^Cf?v CrN 2-(1-(1Η-吲哚-3-基)乙 基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十 一烷-1-酮 D 1.60(F) 439.9 75 2-([1,2,4]三唑并[4,3-a] 0比啶-3-基甲基)-9-(喹喏 啉-2-基)-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮 D 0.54 (F) 428.0 76 O〇jd qS 2-((2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋 [5.5]十一烧-1-酮 E1 1.44(E) 440.8 77 a：:Jdr^ 2-(苯并[c][l,2,5]噁二 唑-4-基甲基)-9-(喹喏 啉-2-基)-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮 D 1.59 (E) 428.8 78 rpjac, 2-((6-氣吼啶-3-基)甲 基)-9-(啥°若淋-2-基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十 一烷-1-酮 D 1.42(F) .421.8 79 〇〇〆 2- (°比唾并[1,5-a]0比咬- 3- 基甲基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9_二氮雜螺旋 [5.5]十一烷-1-酮 D 1.34(F) 426.9 152801.doc • 131 - 201132642 實例 結構 名稱 SM LCMS [M+H]+ 80 0〇〆。、 2-(3-(甲氧基甲基)苯甲 基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十 一烷-1-酮 D 2.33 (D) 431.2 81 2-(4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基)苯曱基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋 [5.5]十一院-1-酮 D 2.90 (C) 454.2 82 (^Njb 2-((2,3-二氫苯并 [b][l，4]二氧雜環己烯-5-基)曱基)-9-(呋喃并 [3,2-c]吡啶-4-基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5] Η 烷-1-酮 D 0.22 (E) 434.1 83 2-((6-( 1Η-吡唑-1-基)吡 啶-2-基)曱基)-9-(喹喏 啉-2-基)-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮 D 1.56(E) 454.2 84 CV 2-((1,5-二曱基-1H-吡 唑-3-基)曱基)-9-(喧喏 啉-2-基)-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮 D 2.78 (C) 405.2 85 2-(2-(1沁》比唑-1-基)苯 甲基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十 一烷-1-酮 D 0.98 (H) 453.6 86 9 ；p 2-((1-苯曱基-1H-咪唑· 2-基)曱基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋 [5.5]十一烷-1-酮 D 0.85 (H) 467.6 87 λ， AO a>° 2-((6-氣-4H-苯并 [d][l，3]二氧雜環己烯-8-基)甲基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋 [5.5]十一烷-1-酮 D 1.08(H) 478.0
152801.doc -132- 201132642
實例 結構 名稱 SM LCMS [M+H]+ 88 N'°v oy’ 2-((5-甲基異噁唑-3-基） 曱基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十 一烷-1-酮 D 0.90 (H) 392.5 89 A° AO 0〇rN’ 2-((5-環丁基-1,2,4-噁二 唑-3-基)甲基)-9-(喹喏 琳_2_基)-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一炫rl·嗣 D 0.98 (H) 433.5 90 AO 0：:〆 9-(喹°若啉-2-基)-2-((6-(三氟曱基)吡啶-3-基） 甲基)-2,9·二氮雜螺旋 [5.5]H—烧-1-酿1 D 1.00(H) 456.5 91 AO 0〇rN’ 2-((3,4-二曱氧基吡啶-2-基)曱基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋 [5.5]十一烷-1-酮 D 0.89 (H) 448.5 92 N Cry’ 3-((1-側氧基-9-(喹喏 啉-2-基)-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-2-基)曱 基)苯曱腈 D 0.98 (H) 412.5 93 & r^p Of/’ 2-(異喹啉-1-基曱基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮 雜螺旋[5.5]十一烷-1- 酮 D 0.83 (H) 438.6 94 0 Λν a>° 2-氟-5-((1-側氧基-9-(喹 喏啉-2-基)-2,9-二氮雜 螺旋[5.5]十一院-2-基） 甲基)苯曱腈 D 1.01 (H) 430.5 152801.doc •133· 201132642 實例 結構 名稱 SM LCMS [M+H]+ 95 % 2-((5-苯基噁唑-4-基)曱 基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十 一烷-1-酮 D 2.50 (D) 454.2 96 AO 0? 4-((1-側氧基-9-(喹喏 啉-2-基)-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-2-基)甲 基)喹啉-2(1H)-酮 D 0.87 (H) 454.6 97 oy 2-((6-甲基吡啶-2-基)曱 基)-9-(喧"若嚇>-2-基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十 一烷-1-酮 D 0.75 (H) 402.5 98 a〆 2-(3-(5-曱基-1，2,4-噁二 唑-3-基)苯甲基)-9-(喹 °若淋-2-基)-2,9-二氮雜 螺旋[5.5]十一烷-1·酮 D 1.02(H) 469.6 99 AO 4·氟-3-((1-側氧基-9-(喹 喏啉-2-基)-2,9-二氮雜 螺旋[5.5]十一烷-2-基） 曱基)苯曱腈 D 1.00(H) 430.5 100 o：>nJ^ 5-((1-側氧基-9-(喹喏 啉-2-基)-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-2-基)甲 基)2-氰基。比啶 D 0.90 (H) 413.5 152801.doc 】34· 201132642 實例 結構 名稱 SM LCMS [M+H]+ 101 2-(4-(嘧啶-2-基)苯曱 基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十 一烧-1-酮 D 0.98 (H) 465.6 102 ay’ 2-(2-氟-3-甲氧基苯曱 基)-9-(噇·。若琳-2-基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十 一烷-1-酮 D 1.02(H) 435.5 103 Q or’ 2-((6-(°比咯啶-1-基)°比 啶-2-基)曱基)-9-(喹喏 啉-2-基)-2,9-二氮雜螺 旋[5·5]Η-院-1-_ D 0.84 (H) 457.6 104 b AO 2-(3-(3-曱基·1，2,4-噁二 唑-5-基)苯甲基)-9-(喹 喏啉-2-基)-2,9-二氮雜 螺旋[5.5]十一烷-1-酮 D 1.02(H) 469.6 105 A 2-((3-甲基異噁唑-5-基） 曱基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十 一烷-1-酮 D 0.89 (H) 392.5 106 Λ rP 0：〆 2-((4,6-二甲基吡啶-2· 基)曱基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氛雜螺旋 [5.5]十一烷-1-酮 D 0.77 (H) 416.5 152801.doc 135- 201132642 實例 結構 名稱 SM LCMS [M+H]+ 107 ΟΧ’ 2-((1 -曱基-1H-吲唑-7-基)甲基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋 [5.5]十一烷-1-酮 D 0.98 (H) 441.6 108 cry 2-((1-曱基-1H-吲唑-4-基)曱基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋 [5.5]十一烷-1-酮 D 0.97 (H) 441.6 109 〇4 ay’ 2-(4-(5-曱基-1，3,4-噁二 唑-2-基)笨曱基)-9-(喹 喏啉-2-基)-2,9-二氮雜 螺旋[5.5] Η—坑-1-晒 D 0.93 (H) 469.6 110 Q 0：:〆 2-((1-苯基-1沁咪唑-5-基)甲基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9·二氮雜螺旋 [5.5]十一烧-1-酮 D 0.80 (H) 453.6 111 ά AO ay’ 2-((1-(3-甲氧基苯基)-lH-咪唑-5-基)曱基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮 雜螺旋[5.5]十一烷-1- 酮 D 0.82 (H) 483.6 112 a。’ c：y’ 2-((1-(2-甲氧基苯基)-lH-咪唑-2-基)甲基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮 雜螺旋[5.5]十一院-1- 嗣 D 0.83 (H) 483.6
152801.doc -136- 201132642
實例 結構 名稱 SM LCMS [M+H]+ 113 S、N 0：:〆 2-(苯并[c][l，2,5]噻二 唑-4-基甲基)-9-(喹喏 啉-2-基)-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]Ί—烧-1-_ D 1.02(H) 445.6 114 AO ay’ 2-((5-曱基-2-(噻唑-4-基)噁唑-4-基)甲基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮 雜螺旋[5.5]十一烷-1- 酮 D 0.90 (H) 475.6 115 AO oy 2-(2-(3,5-二甲基-1H-吡 唑-1-基)苯曱基)-9-(喹 喏啉-2-基)-2,9-二氮雜 螺旋[5.5]十一烷-1-酮 D 1.00(H) 481.6 116 rQX^i ayNji 2-((2-(咬喃-3-基)-5-甲 基噁唑-4-基)曱基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮 雜螺旋[5.5]十一烷-1- 酮 D 2.36 (D) 458.2 117 r〇M0 9-(喹喏啉-2-基)-2-((2,2,8-三曱基-4H-[1,3] 二氧雜環己烯并[4,5-c] 吡啶-5-基)曱基)-2,9-二 氣雜螺旋[5.5] Η—坑-1-酮 D 2.71 (C) 488.2 118 2-((1-苯曱基-lH-咪唑-5-基)甲基)-9-(喹喏琳-2-基)-2,9-二氣雜螺旋 [5.5]十一院-1-酮 D 2.72 (C) 467.2 119 2-((4-甲基-2-苯基噁唑-5-基)甲基)-9-(喹喏啉-2·基)-2,9-二氮雜螺旋 [5.5]十一院-1-酮 D 3.30 (C) 468.2 120 a::Tc9 毛 2-((6-氟-4H-苯并 [d][l,3]二氧雜環己烯-8-基)甲基)·9-(啥喏參 2-基)-2,9-二1雜螺旋 [5.5]十一烷-1-酮 D 3.20 (C) 463.2 152801.doc -137· 201132642 實例 結構 名稱 SM LCMS [M+H]+ 121 2-((lH-°引哚-2-基)曱 基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十 一烷-1-酮 D 2.71(D) 426.2 122 ayNji ό 2-((1-苯基-1H-四唑-5-基)甲基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋 [5.5]十一烷-1-酮 D 3.00 (C) 455.2 123 Ct/ 。 2-((1Η-吲哚-5-基)甲 基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十 一烷-1-酮 D 2.31 (D) 426.2 124 a：:Jc9^ 2-((1-側氧基-9-(喹喏 啉-2-基)-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-2-基)曱 基)苯甲腈 D 3.13(C) 412.2 125 2-(5-甲基-2-(2H-l，2,3-三唑-2-基)苯甲基)-9-(啥°若淋-2-基)-2,9-二氮 雜螺旋[5.5]十一烷-1- 酮 D 1.65(E) 468.2 126 oyc 9冬 2-(。引哚啉-4-基甲基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮 雜螺旋[5.5]十一烷-1- D2 0.21 (F) 428.2 127 oy1^ 0 Ni/ 2-((4-(1Η-»比唑-1-基户比 啶-2-基)曱基)-9-(喹喏 啉-2-基)-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮 D 1.36(F) 454.1 128 a::rc^ 2-(2-甲基-5-(2Η·1，2,3-三唑-2-基)苯曱基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮 雜螺旋[5.5]十一烷-1- 酮 D 1.95(F) 468.1 129 0〇tnJ^ 2-((1Η-吲唑-3-基)曱 基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十 一烷-1-酮 D 1.38(E) 427.2 152801.doc -138· 201132642
實例 結構 名稱 SM LCMS [M+H]+ 130 oyA 2-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋 [5.5]十一烷-1-酮 Q1 2.80 (D) 440.2 131 ci—C]/0 2-((1Η-吲哚-3-基)曱 基)-9-(5-氣苯并[d]噁 唑-2-基)-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮 E 1.73 (E) 449.1 132 2-((3,4-二氫-211-苯并 [b][l,4]噁嗪-8-基)曱 基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十 一烧-1-嗣 E3 1.32(E) 444.2 133 2-((2-甲基-1H-吲哚-3-基)曱基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋 [5.5]十一烧-1-酮 E 1.61 (F) 440.0 134 〇c；tC % 1-苯甲基-9-(喹喏啉-2-基)-1,9-二氮雜螺旋 [5.5]十一烷-2-酮 F 1.59(E) 387.3 135 crN n4 1-(苯并[d]異噁唑-3-基 甲基)-9-(喹喏啉-2-基)-1,9-二氮雜螺旋[5.5]十 一烷-2-酮 F 1.46(E) 428.1 136 fP^o Cl ^NH 1-((1H-吲哚-4-基)曱 基)-9-(5-氣笨并[d]噁 唑-2-基)-1，9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-2-酮 G 1.57(E) 449.1 137 ^-NH 吲哚斗基)曱 基)-9-(5-苯基-1，3,4-噁 二唑-2-基)-1，9-二氮雜 螺旋[5.5] Η—坑-2-酿） G 1.29(F) 442.2 138 〇-nh NH 1- ((1Η-吲哚斗基)曱 基)-9-(1Η-苯并[d]咪唾- 2- 基)_1,9-二氮雜螺旋 [5.5]十一烷-2-酮 G 0.12(E) 414.1 152801.doc -139· 201132642 實例 結構 名稱 SM LCMS [M+H]+ 139 1-((1Η-吲哚冰基)甲 基)-9-(6-氣苯并[d]。惡 唑-2-基)-1，9-二氮雜螺 旋[5·5]^ 炫>-2-明 G 1.54(F) 449.0 140 n^nCP^0 1·((1Η-吲哚-4-基)甲 基)-9-(5-曱基苯并[d]噁 唑-2-基)-1，9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-2-酮 G 1.43(F) 429.0 141 1-((1H-» 比咯并[2,3-b]"比 咬·3-基)曱基)-9-(啥喏 啉-2-基)-1,9-二氮雜螺 旋[5.5] )—院-2-_ Η 0.28 (E) 427.2 142 a〆"- 2-((1_ 曱基-1Η-0 引嗤-3-基)甲基)·9·(啥。若琳-2-基)-2,9_二氮雜螺旋 [5.5]十一坑·1_ 酿| D1 1.82(F) 441.0 143 卜((1-曱基-1Η-"比略并 [2,3-b]吡啶_3_基)曱基) 9-(啥喏啉-2-基)-1，9-二 氮雜螺旋[5.5]十一烷-2-酮 Η4 0.83 (F) 441.2 144 ¢¢/ 0 2-((4-f 2H-笨并[b][l，4]噁嗪-8-基)甲基)-9-(啥"若淋-2-基)·2,9-二氮雜螺旋 [5.5]~j—烧-1-酮 Ε5 1.66(E) 458.2 145 2-((1-甲基吲哚啉-4-基） 甲基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十 —烧-1·網 D6 1.79(F) 442.1 一--- 2_((1H-吲哚·3·基)甲 基)-9-(。比啶并[3,2-b]»比 嗪-7-基)-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1·酮 146 cP彡 ° 一一 Μ 0.87 (A) 427.0 ___— 2-(3-(5-甲基噁唑-2-基） 苯甲基)-9-(啥喏啉-2_ 基)·2,9-二氮雜螺旋 [5.5】Ί—貌-l-酮 147 N 1.22(A) 468.5 152801.doc •140- 201132642
實例 結構 名稱 SM LCMS [M+H]+ 148 2-(2-(1-曱基-ΙΗ-吡唑-5-基)苯甲基)-9-(啥喏 啉-2-基)-2,9-二氮雜螺 旋[5·5]Η—烧-1-_ P 3.11 (C) 467.2 149 2-(2-(噁唑-2-基)苯曱 基)-9-(喹喏啉-2-基)· 2,9-二氮雜螺旋[5.5]十 一烧-1-_ P 3.21 (C) 454.2 150 2-(2-(呋喃-2-基)苯曱 基)-9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十 一烷-1-酮 P 2.96 (D) 453.2 151 αι：τΝ^^§ 2-(2-(嘧啶-2-基)苯甲 基)-9-(啥°若琳-2-基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十 一烷-1-酮 P 2.97 (C) 465.2 152 2-((1Η-吲哚-3-基)曱 基)-9-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-2,9-二氣雜螺旋 [5.5]十一烷-1-酮 Q 0.75 (A) 414.1 153 r〇S：- 2-((1Η-吲哚-3-基）甲 基)-9-(6-甲基苯并[d]噻 唑-2-基)-2,9-二氮雜螺 旋[5·5]Η—院-1-_ Q 2.54 (D) 445.2 154 a, VN £ οί Η 2-((1Η-吲哚-3-基）甲 基)-9-(4-苯基嘧啶-2-基)-2,9-二氮雜螺旋 [5.5]H—炫-1-酮 Q 1.13 (I) 452.6 155 °^9 rNU oi H 2-((1Η-吲哚-3-基)曱 基)-9-(7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,9-二氮 雜螺旋[5.5]十一烧-1- 酮 Q 0.85 (A) 415.8 152801.doc -141 - 201132642 實例 結構 名稱 SM LCMS [M+H]+ 156 2-((1Η-吲哚-3-基)甲 基)-9-(呋喃并[3,2-c]吼 啶-4-基)-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烧-1-酮 Q 2.84 (C) 415.2 157 Qy 2-((1Η-吲哚-3-基)曱 基)-9-(4-曱基 秦-1-基)-2,9-二氮雜螺旋 [5.5]十一烷-1-酮 Q 0.81 (I) 440.6 158 广N rH οί Η 9-(6-(1Η-咪唑-1-基)嘧 啶_4_基)-2-((1沁吲哚-3-基)曱基)-2,9-二氮雜 螺旋[5.5]十一烷-1-酮 Q 0.81 (I) 442.5 159 Ο Η 2-((1Η·° 引'朵-3-基)甲 基)-9-(5-甲氧基-1Η-苯 并[d]咪唑-2-基)-2,9-二 氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮 Q 0.82 (I) 444.6 160 ΑΟ 0〇ΓΝ’ 2-((1 H-吲哚-3-基)曱 基)-9-(喹啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一 烷-1-酮 Q 0.84 (I) 425.6 161 ο φ rHJ αί Η 2-((1Η-吲哚-3-基)甲 基)-9-(5-(噻唑-2-基)》比 啶-2-基)-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮 Q 0.89 (I) 458.6
152801.doc •142· 201132642
實例 結構 名稱 SM LCMS [M+H]+ 162 5。 0D 2-((lH-吲哚-3-基)甲 基)-9-(異啥琳-1 -基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十 一烷-1-酮 Q 0.85 (I) 425.6 163 0 Η 2-((1Η-吲哚-3-基)甲 基)-9-(5-甲基-1H-苯并 [d]咪唑-2-基)-2,9-二氮 雜螺旋[5.5]十一烧-1- ¥1 Q 0.84 (I) 428.6 164 2-((1 H-吲哚-3-基)甲 基)-9-(4-曱基喹啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋 [5_5]十一烧-1-酮 Q 0.88 (I) 439.6 165 N/pr〇 2-((1Η-吲哚·3·基)甲 基)-9-(6-苯基嘧啶-4-基)-2,9_二氮雜螺旋 [5.5]十一烧-1-酮 Q 0.93 (A) 452.8 166 % H J rr °^Q rHJ oi H 2-((1Η-吲哚-3-基)曱 基)-9-(4-(吡啶-4-基)嘧 啶-2-基)-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮 Q 0.87 (I) 453.6 167 (:；α〇ίΝ々 2-((1Η-吲哚-3-基)曱 基)-9-(吡啶并[4,3-b]吡 嗪-7·基)-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮 Q 1.05(A) 427.8 152801.doc 143· 201132642 實例 結構 名稱 SM LCMS [Μ+Η]+ 168 2-((lH-°引哚-3-基)甲 基)-9-(味唑并[l，2-b]噠 嗪-6-基)-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烧-1-酮 Q 0.79 (I) 415.5 169 2-((1Η-吲哚-3-基)曱 基)-9-(喹唑啉-2-基)-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十 一烷-1-酮 Q 0.90 (I) 426.5 170 OCX设々 2-((1 H-吲哚-3-基)曱 基)-9-(3-甲基喹喏淋-2-基)-2,9-二氮雜螺旋 [5.5]十一烧-1-酮 Q 1.19 ⑴ 440.6 171 rH οί Η 2-((1Η-吲哚-3-基)甲 基)-9-(5-苯基-1,3,4-噻 二唑-2-基)-2,9-二氮雜 螺旋[5.5]十一炫-1-酮 Q 1.18(1) 458.6 172 J} οί Η 2-((1Η-吲哚-3-基)甲 基)-9-(4-(4-氟苯基)噻 唑-2-基)-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1·酮 Q 1.32(1) 475.6 173 2-((1Η-吲哚-3-基)甲 基)-9-(4-甲基-6-(1 H-吡 唑小基)嘧啶-2-基)-2,9-二氣雜螺旋[5.5] Η 烷-1-酮 Q 1.24(A) 456.4 174 €s^c9^nh 2-((1Η-吲哚-3-基)曱 基)-9-(4-(1Η-。比。坐-1-基)哺啶-2-基)-2,9-二氮 雜螺旋[5.5]十一烷-1- Q 1.15(A) 442.4 152801.doc • 144· 201132642 實例 結構 名稱 SM LCMS fM+Hl+ 175 N;P 2-((5-曱基-2·苯基·2H-l，2,3-三唑-4·基)甲基)· 9-(喹喏啉-2-基)-2,9-二 氮雜螺旋[5.5]十一烧-1-酮 D 1.80(E) LA * 468.1 176 AO 2-((2-異 propyl〇惡 〇坐-4-基)甲基)-9-(啥喏琳-2-基)-2,9-二氮雜螺旋 [5·5]Η 烧-1-_ D 0.95 (Η) 420.5
根據所指示之合成方法合成，接著在最後一步中用碘曱 烷進行烷基化 根據合成方法D使用構建嵌段A126合成，接著在最後一 步中用TFA去除保護基 3根據方法E使用N-曱苯磺醯基保護之構建嵌段合成，接 著在最後一步中在ll〇°C下於THF:MeOH中用NaOMe去除 保護基 4藉由用埃甲烧進行烧基化，由實例141合成 5藉由用蛾甲烧進行烧基化，由實例132合成 6藉由用峨甲烧進行烧基化，由實例126合成 構建嵌段K49 ·· 2-(2-(溴甲基）苯基）·2Η_ι，2,3-三唑 αι Η [68737-65-5]
POBr3,THF, 回流
[5159-41-1]
1,2,3·三唑， CS2CO3, Cul, 120-160eC, MW a) (2-(2H-l，2,3-三唑-2-基）苯基）甲醇 152801.doc •145· 201132642 向（2-碘苯基甲醇[5159_41·1](1·50 g，6.41 mmol)、l/f_ i，2,3-三咬（0.797 g ’ 11.54 mmol)、反-N，N'-二曱基環己烧 _ 1，2-二胺[68737-65-5](〇.〇9l g，0.641 mmol)及 Cs2C03(3.76 g’ 11.54 mm〇GKDMF(15 mL)中之混合物中添加 Cul(0.61 g ’ 3.20 mmol) ’且在微波中在12〇°(：下攪拌反應混合物2〇 分鐘’且在1 60°C下攪拌1 5分鐘。將反應混合物冷卻至室 溫並過濾以移除固體。在減壓下濃縮濾液。藉由急驟管柱 層析經矽膠（溶離劑：梯度1〇%-1〇〇%乙酸乙酯/庚烷）純化 殘餘物，產生標題化合物（1.46 g，64°/❶）。[4 NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 8.10 (s, 2 H), 7.74 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.61 (dd, 7=8.03, 1.25 Hz, 1 H), 7.52 (td5 7=7.53, 1.25 Hz, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 5.26 (t, /=5.40 Hz, 1 H), 4.59 (d, •/=5.02 Hz，2 H) ; LCMS RtA=0.68, [M+H]+=176.1]。 b) 2-(2-(溴甲基）苯基）-2H-l，2,3-三唑 向（2-(2H-l，2,3-三唾-2-基）苯基）曱醇（37 mg，0.209 mmol)於THF(1 mL)中之經攪拌溶液中添加ΡβΓ3(〇 〇24 mL ’ 0.251 mmol)，且在70°C下加熱混合物20分鐘。將混 合物冷卻至室溫，傾入飽和NaHC〇3水溶液中，且用二氣 曱烷（2χ)萃取。有機層經無水NajO4乾燥，過渡且在減壓 下濃縮。藉由急驟管柱層析經矽膠（溶離劑：梯度丨0〇/〇_ 100%乙酸乙酯/庚烷）純化殘餘物，產生標題化合物（28 mg ’ 54%)。[】H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.17 (s， 2 Η), 7.69 (ddd, 7=7.59, 3.58, 1.63 Hz, 2 H), 7.53 (dqd, J=14.74, 7.51, 7.51, 7.51, 1.63 Hz, 2 H), 4.96 (s, 2 H)； 152801.doc -146- 201132642 LCMS RtA=l.02, [M+H]+=238.2/240.2]。 構建嵌段AS7 : 3-(氣甲基）-1甲笨磺醯基-1H_吡咯并[2,3_ b]»rti 咬
[956716-93-1] a) (1-甲苯磺醯基_1H_吡咯并[2 3 b】吡啶_3基）甲醇 在〇°C下向1-曱苯磺醯基_1H_吡咯并[2,3_b]吡啶_3_曱醛 [956716-93·1](2·0 g，6.66 mmol)於曱醇（20 mL)中之經攪
拌溶液中逐份添加NaBH4(〇.756 g，20 mmol)。接著，使現 合物升溫至室溫並攪拌1 8小時。在減壓下蒸發曱醇且向經 撥拌之殘餘物中添加水。濾出所得沈澱物，且在真空下乾 燥’產生白色固體狀標題化合物（16 g ’ 80%)。[iH NMR (400 MHz，三氯曱烷 j) δ ppm 8.45 (dd，·7=4·8, 3.2 Hz，1 Η), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.96 (dd, /=8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.26 (d, /=8.4 Hz, 2 H), 7.20 (dd, /=7.6, 4.8 Hz, 1 H), 4.83 (d, J=5.2 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 1.73 (t, J=5.2 Hz, 1 H) ； LCMS RtE=0.85, [M+H]+=302.8] 〇 b) 3-(氣甲基）-1-甲苯磺醢基_1H-吹咯并[2,3-b】咕啶 在〇°C下向（1-甲苯磺醯基·1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）曱 醇（100 mg ’ 0.331 mmol)於THF(5 mL)中之經攪拌溶液中 逐滴添加P0C13(76.2 mg，0.496 mmol)且攪拌15分鐘，接 著回流2小時。接著用飽和NaHC〇3水溶液淬滅反應混合物 152801.doc •147· 201132642 且用乙酸乙酯萃取（2χ)。有機層經無水Na2S04乾燥，過 濾，並在45°C下在減壓下濃縮。獲得固體狀標題化合物 (80 mg，76%)。此化合物由於不穩定性而立即用於下一步 驟中。[LCMS RtE=1.75, [Μ+Η]+=320·7]。 構建嵌段Α58 : 4-(3-(氣甲基）苯基）"比啶
在〇°C下向（3-(°比啶-4-基）苯基）曱醇[85553-55-5](200 mg，1.08 mmol)於THF(5 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加 P0C13(2 1 5 mg，1.40 mmol)，且授拌1 5分鐘，接著回流1小 時。接著用飽和NaHC03水溶液（50 mL)淬滅反應混合物， 且用乙酸乙酯萃取（2x50 mL)。有機層經無水Na2S04乾 燥，過濾且在45°C下在減壓下濃縮，產生標題化合物（212 mg，97%)。[LCMS RtF=0.35 min，[M+H]+=203.9]。 構建嵌段A61 : 2-(3-(溴甲基）苯基）嘧啶
向（3-(嘧啶-2-基）苯基）曱醇[892502-12-4](2.48 g，12.92 mmol)於THF(25 mL)中之經攪拌溶液中添加POBr3(4.81 g，16.79 mmol)且在60°C下加熱混合物90分鐘。將混合物 冷卻至室溫，傾入飽和NaHC03水溶液中，且用乙酸乙酯 152801.doc •148- 201132642 萃取（2χ)。所合併之有機層經無水Na2S04乾燥，過遽且在 減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析經>5夕膠（溶離劑：梯度5〇/0_ 40%乙酸乙酯/庚烷）純化殘餘物，產生標題化合物（2 59 g * 80%) » [!H NMR (400 MHz, OUSO-d6) δ ppm 8.92 (d, /=5.0 Hz, 2 H), 8.48 (t, J=l.6 Hz, 1 H), 8.32 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.58-7.62 (m, 1 H), 7.49-7.54 (m, 1 H), 7.47 (t, /=4.8 Hz, 1 H), 4.82 (s, 2 H) ； LCMS RtA=1.04, [M+H]+= 249.2/251.2] ° 構建嵌段A63 : 4-(溴甲基）-2-(1Η-«Λ唑-1-基）咐咬
CH3CN,回流，16h,74% HO 銅粉,CsjCOj
PBr3, Et20:THF(1：1) 回流，1 h, 70%
a) (2-(lH-°tt咬-1-基）吼咬_4·基）甲醇 在回流下將（2-溴吡啶-4-基）甲醇[11 8289-16·〇](370 mg， 2.00 mmol)、1//-吡唑（204 mg，3.00 mmol)、Cu粉末（26 鲁 mg 0.40 mmol)及 Cs2C〇3(l .30 g，4·〇〇 mm〇i)於乙腈（4 mL)中之混合物加熱16小時。使反應混合物冷卻至室溫且 在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用水及鹽水 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發有機層。 藉由急驟管柱層析經矽膠（溶離劑：5〇%乙酸乙酯/己烷）純 化殘餘物’產生標題化合物（26〇 mg，74%)。[LCMS RtF=〇.31 min，[Μ+Η]+=176」]〇 b) 4-(漠甲基）_2_(1Η_β比唑小基}〇比啶 在〇 C下向（2-(ΐΗ-吡唑-1-基）吡啶_4_基）甲醇（175 mg , 152801.doc •149· 201132642 1.00 mmol)於乙醚（5 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加 PBr3(0.11 mL ’ 1.00 mmol)。接著向所得白色沈澱物中添 加THF(5 mL)且在65°C下加熱混合物1小時。將混合物冷卻 至室溫，用乙酸乙酯（5 mL)稀釋，且傾入飽和NaHC03水 溶液（5 mL)十。分離各層且用乙酸乙酯（2x5 mL)萃取水 層。用鹽水洗滌所合併之有機層且經無水Na2s〇4乾燥，過 滤且在減壓下濃縮’產生標題化合物（165 mg，70%)。 [LCMS RtE=1.33 min，[M+H]+=237.9/239.9]。 構建嵌段A65 : 2-(3-(溴甲基）苯基）¾嗪
a) (3·(«比嗪-2-基）苯基）甲醇 在 〇°C 下向 3-(°比嗪-2-基）苯曱醛[376637-85-3](200 mg， 1.09 mmol)於甲醇（5 mL)中之經攪拌溶液中添加NaBH4(82 mg，2.17 mmol)，且攪拌1〇分鐘。接著使混合物升溫至室 溫，並攪拌3小時。在45t下，在減壓下濃縮混合物，添 加飽和ΝΗβΙ水溶液且用乙酸乙酯萃取（2x5 mL)。用鹽水 洗滌所合併之有機層，且經無水Na2S〇4乾燥，過濾且在減 壓下濃縮，產生液體狀標題化合物（2〇〇 mg，99%)。 [LCMS RtE=0.20 min，[M+H]+=187.0 ; TLC Rf=0.26(乙酸乙 酯/己烷50:50)]。 b) 2-(3-(溴甲基）苯基）吼嗓 152801.doc •150· 201132642 在〇°C下向（3-(吡嗪-2-基）苯基）甲醇（200 mg，1.08 mmol) 於THF(5 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加pBr3(349 mg， 1.29 mmol) ’且攪拌1〇分鐘。接著使反應混合物回流3小 時°使混合物冷卻至室溫，傾入冰冷的飽和NaHC03水溶 液（（5 mL)中且用乙酸乙酯萃取（2x)。用鹽水洗滌所合併之 有機層’且經無水Na2S04乾燥，過濾，且在減壓下濃縮， 產生標題化合物（2〇〇 mg，75%)。[TLC Rf=0.54(乙酸乙酯/ 己烷 50:50)]。 構建敌段A69 : 4-(氯甲基）_2_甲基-5-間甲苯基噻唑
a) (2-甲基-5-間甲苯基嗟嗤_4_基）甲醇 在-25°C 下向氫化鋁鋰（139 mg，3.64 mmol)於THF(5 mL) 中之經攪拌懸浮液中添加2·曱基·5_間甲苯基噻唑_4_甲酸 鲁 曱醋[1007873-98-4](600 mg，2.43 mmol)於 THF(5 mL)中之 溶液且授拌3 0分鐘。接著逐滴添加水（5 mL)且用乙酸乙酯 (100 mL)萃取混合物。用鹽水洗滌有機層且經無水Na2S〇4 乾燥’過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析（溶離 劑：50°/❶乙酸乙酯/己烷）純化殘餘物，產生標題化合物 (300 mg，56%)。[LCMS RtF=〇.32 min，[Μ+Η]+=219·9 ; TLC Rf=0.20(甲醇/三氣甲烧 ι〇:9〇)]。 b) 4-(氣甲基）-2-甲基-5-間甲苯基噻唑 在室溫下向（2-甲基-5-間甲笨基噻唑-4-基）曱醇（3〇〇 152801.doc -151 - 201132642 mg，1.37 mmo)於三氣曱烷（10 mL)中之經攪拌溶液中逐滴 添加亞硫酿氣（162 mg ’ 1.37 mmol)且攪拌3〇分鐘，接著回 /’IL 1小時。使反應混合物冷卻至室溫且直接吸附於碎膠（1 〇 g)上。隨後進行急驟管柱層析（溶離劑：7%乙酸乙酯/己 烧）’產生標題化合物（40 mg，12%)。[LCMS RtF=1.70 min，[M+H]+=238.0 ; TLC Rf=〇.54(曱醇 / 三氯甲烷 10:90)]。 構建嵌段A73 : 4-(氯甲基）-5-(3-氟苯基-2-甲基噻唑
類似於構建喪段A32，由5-(3-氟苯基-2-甲基嗟《>坐-4-曱 酸甲酯[1007874-04-5]以兩個步驟合成標題化合物。 [TLC Rf=〇.57(甲醇/三氣甲烷 1〇:9〇)]。 構建嵌段A125 : 2-(2-(氣甲基）-4-甲基苯基-2H-1，2,3-三唑
a) (5-甲基-2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基）甲醇 類似於關於構建嵌段K11所述之程序，由（2-碘-5-甲基苯 基甲醇[220991-50-4]及1//-1，2,3-三唑合成標題化合物。 [LCMS RtE=〇.47 min, [M-H2〇+H]+=172.1 ; TLC Rf=0.27(乙 152801.doc -152· 201132642 酸乙酯/己烷30:70)]。 b) 2_(2-(氣曱基）-4-甲基笨基_211_12 3_三唑 在〇°C下向（5-甲基-2-(2Η-1，2,3-三唾-2-基）苯基）曱醇（100
mg，0.53 mmol)於三氣甲烷（3 mL)中之經攪拌溶液中逐滴 添加亞硫醯氣（76 mg，〇.63 mm〇i)且攪拌丨小時。接著使混 合物升溫至室溫，且攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合 物。添加飽和NaHC〇3水溶液（5 mL)且用乙酸乙酯萃取 (2x)。用鹽水洗滌所合併之有機層且經無水ν&^〇4乾燥， 過濾，且在減壓下蒸發，產生標題化合物（1〇〇 mg， 91%)。[TLC Rf=0.5 9(乙酸乙酯 / 己烷 3〇:7〇)]。 構建嵌段A126 : 4-(氣甲基）吲哚你甲酸第三丁酯
COOMe
[155135-61-8] DIPEA, Boc20 -_
Oibal-H. Et20 〇°C至室溫 77%
Boc SOCI2, CH2CI2 It至室溫 CH3CN,室溫 23%
Boc a)吲哚啉-1,4-二甲酸1-第三丁酯4_甲酯 向吲哚啉 _4_ 甲酸甲酯[155135_61_8](1 2 g，6ί78 於乙腈（60 mL)中之經攪拌溶液中添加BoC2〇(1.87 mL， 8·14 mmol)及 DMAP(166 mg，1.36 mmol)且在室溫下檀掉 16小時。在減壓下濃縮反應混合物。添加水（3〇 mL)且用 乙酸乙自旨（2><30 mL)卒取。用鹽水洗條所合併之有機層， 且經無水Na2S〇4乾燥’過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟管 152801.doc •153· 201132642 柱層析（溶離劑：2%乙酸乙酯/己烷）純化粗產物，產生標 題化合物（43〇111§，23%)。[1^厘8 114=1.86 11^11，[1^-
Boc+H]+=178.1 ; TLC Rf=0.64(乙酸乙酯 /己烷20:80)]。 b) 4·(羥基甲基）吲哚啉-1-甲酸第三丁酯 向4-甲基吲哚啉-1，4-二曱酸曱酯1-第三丁酯（330 mg， 1.19 mmol)於乙醚（5 mL)中之經攪拌溶液中添加二異丁基 氫化銘（2.97 mL，2.97 mmol，1 Μ於甲苯中）且在室溫下搜 拌16小時。用飽和NH/l水溶液淬滅反應混合物，且用乙 酸乙酯萃取（2χ)。用鹽水洗滌所合併之有機層，經無水 NajO4乾燥’過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析 (溶離劑：15%乙酸乙酯/己烷）純化粗產物，產生標題化合 物（230 mg ’ 77%)。[LCMS RtE=1.32 min，[M-Boc+H]+= 150.1;丁1^11尸0.21(乙酸乙酯/己烷30:70)]。 c) 4-(氣甲基）吲哚啉-1-甲酸第三丁酯 在〇°C下向4-(羥基甲基）吲哚啉曱酸第三丁酯（23〇 mg，0.92 mmol)於二氣曱烷（3 mL)中之經攪拌溶液中逐滴 添加亞硫醯氣（0.123 mL，1.02 mmol)且授拌1小時。接著 使混合物升溫至室溫，並攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混 合物且在高真空下乾燥，產生標題化合物（217 mg，粗產 物）。該化合物直接用於下一步驟。[TLC Rf=〇 86(乙酸乙 酯 / 己烷 20:80：)]。 構建嵌段A127 : 2·(溴甲基）_4_(1h_咕唑基）咬啶 152801.doc -154- 201132642
Br
NBS, CCI4 過氧化苯甲醮 回流，16 h, 45%
Br
[22282-99-1] [288-13-1] K2C03, Cul 1，10·啡啉 甲苯.*i2(TC,70h 密封管，92% a) 2-甲基-4-(ih-吡唑-1-基）吡啶 在密封管中，向4-溴-2-曱基吡啶[22282-99-l](350 mg， 2.05 mmol)、1//-吡唑（140 mg，2.05 mmol)、1，10-啡啉（74 mg，0.41 mmol)及 K2C〇3(567 mg，4.1 mmol)於甲苯（2 mL) 中之混合物中添加Cul( 19 mg，0.1 mmol)且在120°C下加熱 反應混合物70小時。使反應混合物冷卻至室溫，用水（50 mL)淬滅，且用二氣曱烷（150 mL)萃取。用鹽水洗滌有機 層’經無水Na2S04乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟 管柱層析（溶離劑：30%乙酸乙酯/己烷）純化粗產物，產生 標題化合物（300 mg，92%)。[丨H NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm 8.53 (d, 1 Η), 8.02 (d, 1 Η), 7.77 (d, 1 Η), 7.55 (d, 1 Η), 7.44-7.40 (m, 1 Η), 6.52 (t, 1 Η), 2.62 (s, 3 H); TLC Rf=0_28(乙酸乙酯/己烧3〇:7〇)]。 b) 2-(漠甲基）-4-(lH-®tb也-1-基咬 向 2-曱基-4-(1Η-吡唑-1-基）吡啶（3〇〇 mg，1.9 mmol)於 CC14(25 mL)中之經攪拌溶液中添加N_溴丁二醯亞胺（3〇4 mg’ 1.71 mmol)及過氧化苯甲酿（2 3 mg，0.09 mmol)且加 熱至回流’持續1 6小時。使反應混合物冷卻至室溫且過濾 沈丨殿之丁二醯亞胺。使濾液吸附於石夕膠上且在減壓下濃 縮。藉由急驟管柱層析（溶離劑：5%乙酸乙酯/己烷）純化 粗產物，產生標題化合物（100 mg , 45%)。[TLC Rf= 152801.doc •155- 201132642 0.34(乙酸乙酯/己烷30:70)]。 構建嵌段A128 : 2-(3-(氣甲基）-4-甲基苯基-2H-1，2,3-三唑
^ν^ΝΗΜθ
[65874-26-2] [288-36-8]
Cul, CS2CO3, DMF 120°C,微波 40 min, 33 %
NaBH4l MeOH l〇°C至室溫，1 h 71% a) 2-甲基-5-(2H-l，2,3-三唑-2-基）苯甲醛 類似於關於構建嵌段K49所述之程序’由5-蛾-2-曱基苯 曱醛[65 874-26-2]及1开-1，2,3-三唑合成標題化合物。 [TLC Rf=0.34(乙酸乙酯/己烷5:95)]。 b) (2-甲基-5_(2H-1，2,3•三唑-2·基）苯基）甲醇 在l〇°C下向2-曱基-5-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯甲醛（140 mg ’ 0.75 mmol)於甲醇（10 mL)中之經攪拌溶液中添加 NaBH4(42 mg，1·1 mmol)，且攪拌1〇分鐘。接著使混合物 升溫至室溫且授拌1小時。用飽和NhCl水溶液（〇.3 mL)泮 滅混合物’且經hyflow過濾。濾液經無水Na2S〇4乾燥，過 遽且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析（溶離劑 :30%乙酸 乙酯/己烷）純化粗產物，產生標題化合物（1〇〇 mg，71%)。 [TLC Rf=0.18(乙酸乙酯 /己烷30:70)]。 c) 2-(3-(氣甲基）_4-甲基苯基三吐 在〇 C下向（2-甲基·5-(2Η-1，2,3-三唑·2·基）苯基）甲醇（100 152801.doc • 156· 201132642 mg，0.53 mmol)於二氣曱烷（5 mL)中之經攪拌溶液中逐滴 添加亞硫醯氯（155 mg，1·3 mmol)且攪拌}小時。接著使混 合物升溫至室溫且攪拌隔夜。在室溫下，在減壓下濃縮反 應混合物且在高真空下乾燥，產生標題化合物（9〇 mg， 83%)。該化合物不經進一步純化即直接用於下一步驟。 [丁1^1^=0.66(乙酸乙酯/己烷3〇:70)]。 構建嵌段B133 : 3-(氣甲基）_2_甲基-1-甲苯磺醯基_1H_吲哚
a) (2-甲基-1-甲苯項酿基-iH-n弓丨嗓-3·基）甲醇 在〇°C下向2-甲基-1-甲苯磺酿基_1H•吲哚_3甲駿 [104142_15-6](1.2 g, 3·83 mmol)於曱醇（40 mL)中之經攪 拌；谷液中添加NaBH4(145 mg，3.83 mmol)，且搜拌1〇分 鐘。接著使混合物升溫至室溫且攪拌4小時。在45。(：下， 在減壓下濃縮混合物，添加飽和ΝΗβΙ水溶液且用乙酸乙 酯萃取（2 X)。用水、鹽水洗滌所合併之有機層且經無水 NaJO4乾燥。過濾有機層且在減壓下濃縮，產生淡黃色液 體狀標題化合物（1 .〇 g，83%)。[TLC Rf=0.16(乙酸乙醋/己 烷 30:70)]。 b) 3-(氣甲基）-2-甲基-1·甲苯磺醯基-1H-吲哚 在〇°C下向（2-曱基-1-曱苯磺醯基-1H-吲哚-3-基）甲醇 (500 mg’ 1.59 mmol)於三氯甲烧（20 mL)中之經授拌溶液 中逐滴添加亞硫醯氯（0.23 mL，3.18 mmol)且攪拌1〇分 152801.doc -157- 201132642 鐘。接著在回流下加熱混合物35小時。在減壓下濃縮反 應混合物。將殘餘物溶解於乙醚中，且在減壓下蒸發至乾 燥，產生標題化合物（550 mg，定量）。該化合物不經進一 步純化即直接用於下一步驟。[TLC Rf=〇 58(乙酸乙酯/己 烷 20:80)] » 構建嵌段K147 : 2-(3·(溴甲基）笨基）_5_甲基噁唑
[628297-39-2] a) (3-(5-甲基噁唑_2_基）苯基）甲醇 在 25C 下向 LiA1H4(0.29 g，7.41 mm〇i)於 thF(12 mL)中 之經攪拌懸浮液中逐滴添加3_(5_甲基噁唑_2_基）笨甲酸 [628297-39-2](1.21 g，5.84 mmol)於 THF(3 mL)中之溶液 (放熱）且在3 5 C下攪拌混合物3 0分鐘。將混合物傾入i N HC1水溶液中且用乙酸乙酯萃取（2x)。用鹽水洗滌所合併 之有機層，經無水Na2S〇4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉 由急驟管柱層析經矽膠（溶離劑：梯度1〇%_1〇〇%乙酸乙醋/ 庚烷）純化殘餘物，產生標題化合物（〇 88 g， NMR (400 MHz，三氣甲烷d) δ ppm 8.00 (s，！ H)，7 87_ 7.93 (m, 1 Η), 7.42 (d, 7=4.8 Hz, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 4.75 (br. s.5 2 H), 2.39 (s, 3 H) ； LCMS RtA=〇.755 [M+H]+= 190.1]。 b) 2-(3-(漠甲基）苯基）-5_甲基嗔吐 在5°C下向（3-(5-甲基噁唑-2·基）苯基）甲醇（〇79 g，4 13 152801.doc •158· 201132642 mmol)於THF(15 mL)中之經授拌溶液中逐份添加 ΡΟΒΙΘΙ .93 g ’ 6.61 mmol)。使反應混合物升溫至室溫， 接著在601：下加熱4小時。使混合物冷卻至室溫，傾入飽 和NaHCCh水溶液中，且用TBME萃取（2x)。所合併之有機 層經無水Na2S04乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟管 柱層析經矽膠（溶離劑：梯度5%-40%乙酸乙酯/庚烷）純化 殘餘物’產生標題化合物（0 88 g，84%)。「H NMR (400 _ ΜΗζ，三氯曱烷δ ppm 8.01-8.07 (m，1 Η)，7.93 (ddd， -^=6.7, 2.1, 1.9 Hz, 1 H), 7.39-7.47 (m, 2 H), 6.85 (d, /=1.3 hz5 1 H), 4.53 (s, 2 H), 2.41 (d, J=\.3 Hz, 3 H) ； LCMS RtA=l.l〇, [Μ+Η]+=252·1/254·1]。 放射性配位體結合檢定（實例1至38) 對於粗細胞膜製劑，用HEPES(10mM，pH7.5)洗務表 現人類食慾激素1受體或人類食慾激素2受體之細胞 (CHO，中國倉鼠卵巢；或hek，人胚腎），用相同緩衝液 φ 使其自培養板脫離，且在4。(：下以250〇xg離心5分鐘。細胞 集結粒儲存在-80C下或直接使用。實驗前，藉由用 Polytron勻漿器以50 Hz均質化20秒來將細胞膜再懸浮於結 合檢定緩衝液（10 mM HEPES，0.5%(w/v)牛血清白蛋白， pH 7.5)中。細胞膜亦可按購自供應商之原樣使用。 在初始飽和實驗（為了計算Bmax)中，在存在或不存在食 慾激素Α(1 μΜ，50 μΐ)的情況下，將細胞勻漿（15〇叫與 25-300 ρΜ放射性配位體（[1251]食慾激素a，50 μ1)(8種濃 度、一式三份）一起培育，以確定非特異性結合。量測結 152801.doc • 159· 201132642
合放射能’且用程式XLFIT或Graphpad Prism分析資料。 根據Bradford/BioRad蛋白質檢定套組測定蛋白質濃度。 在競爭實驗中’在室溫下’在檢定緩衝液（1() mM HEPES(pH 7.5)、0.5%(w/v)牛血清白蛋白、5 mM MgCl2、 1 mM CaCl2及tween 0.05%)中將細胞勻漿（15〇 μ1)與約 ι〇〇 pM放射性配位體（[1251]食慾激素a ’ 21〇〇 Ci/mm〇1 ’ 5〇 μ1) 一起，且與不同濃度之本發明化合物（50 μ1)(一式三份）一 起培育1小時；在食慾激素Α(1 μΜ)存在下測定非特異性結 合。藉由真空過濾終止反應’用冰冷的洗滌緩衝液（Tris_ HC1 ’ pH 7.4/10 mM，含 154 mM NaCl)洗滌 3次。競爭資料 在表2中表示為Κ〇[μΜ]。 放射性配位體結合檢定（實例39至176) 對於粗細胞膜製劑’用HEPES(10 mM，pH 7.5)洗條表 現人類食慾激素1受體或人類食慾激素2受體之細胞 (CH0，中國倉鼠卵巢；或HEK ’人胚腎），用相同緩衝液 使其自培養板脫離，且在4°C下以2500 xg離心5分鐘。細胞 集結粒儲存在-80°C下或直接使用。實驗前，藉由用 Polytron勻漿器以50 Hz均質化20秒來將細胞膜再懸浮於結 合檢定緩衝液（10 mM HEPES，0.5%(w/v)牛血清白蛋白， pH 7.5)中。細胞膜亦可按購自供應商之原樣使用。 在初始飽和實驗（為了計算Kd及Bmax)中，在存在或不 存在阿莫倫特（almorexant)(10 μΜ，50 μΐ)的情況下，將細 胞勻漿（150 μΐ)與0.1至15 ηΜ放射性配位體（pH]_ SB649868，50 μ1)(8種濃度、一式三份）一起培育，以確定 152801.doc -160- 201132642 非特異性結合。量測結合放射能，且用程式XLFIT或 Graphpad Prism分析資料。根據Bradford/BioRad蛋白質檢 定套組測定蛋白質濃度。
在競爭實驗中’在室溫下，在檢定緩衝液（1〇 mM HEPES(pH 7.5)、0.5%(w/v)牛血清白蛋白、5 mM MgCl2、 1 mM CaCl2及 tween 0.05%)中將細胞勻漿（150 μΐ)與約 1 nM 放射性配位體（[3H]-SB649868，66 Ci/mmol，50 μΐ)—起， 且與不同濃度之本發明化合物（50 μΐ)(—式三份）一起培育1 小時；在阿莫倫特（10 μΜ)存在下測定非特異性結合。藉 由真空過濾終止反應，用冰冷的洗滌緩衝液（Tris-HCl，pH 7.4/10 mM，含154 mM NaCl)洗滌3次。競爭資料在表2中 表示為Kd^M]。 細胞中之鈣積聚（FUPR): 將表現人類食慾激素1受體或人類食慾激素2受體之細胞 以8,000個細胞/孔接種於384孔黑壁透明底的經聚-D-離胺 酸塗佈之板中。在24小時後，移除培養基，且用磷酸鹽緩 衝鹽水洗滌細胞一次，並且在含有牛血清白蛋白（1% w/v) 之檢定緩衝液（130 mM NaCl、5.4 mM KC1、1·8 mM CaCl2、0.8 mM MgS04、0.9 mM NaH2P04、25 mM 葡萄 糖、20 mM HEPES，pH 7.4)中去除血清隔夜。 在實驗當天，用含有Ca2+敏感性螢光染料Fluo4-AM(2 μΜ)及丙磺舒（0.1 mM)之檢定緩衝液處理接種於黑色板中 之細胞。1小時後，用含有丙績舒（〇· 1 mM)之檢定緩衝 液，使用多板式洗滌器洗滌板兩次並再懸浮於該檢定緩衝 152801.doc • 161 - 201132642 液中。將板置於 FLIPR II(Fluorometric Imaging Plate Reader，Molecular Devices，Sunnyvale，CA，USA)中， 且量測基線勞光（螢光單位FLU)(量測5次，各2秒；雷射激 發488 nm，0.6-1 W，CCD相機曝光〇.4秒），接著添加單獨 緩衝液（基本）或含有測試化合物（單獨式I化合物、單獨促 效劑’或在存在不同濃度之式I化合物下的促效劑）之緩衝 液。接著繼續每1秒進行螢光量測，持續120秒，接著每4 秒進行螢光量測，持續240秒。 該等量測通常以兩個次序進行.： 在第一輪中，單獨測試式I化合物，以確定其不顯示任 何/任何顯著的促效劑活性。通常在1〇-9 Μ至1〇·5 M之濃度 範圍内測試式I化合物。 在第二輪中，進行1小時後（使其達成平衡），在不存在 (校正曲線，食慾激素A促效劑對照物）或存在式〗化合物之 情況下測試食慾激素A，以確定拮抗作用。 抑制作用數據以Κ(1[μΜ]示於表2中，藉由Cheng及
Prusoff修正加以換算（Kd=IC5〇/1+(L/EC5〇))，其中 iCm為在 濃度反應抑制曲線中所確定之50%抑制值，Ec5〇為在濃度 反應曲線中所確定之食慾激素A之最大活化濃度之一半 值，且L為用於抑制實驗之食慾激素A之濃度，該實驗以 低於最大濃度之食慾激素A，在存在多達8種漸增濃度之式 I化合物下進行。 抑制作用數據亦以在丨〇 μ M式j化合物之濃度下所量測之 抑制％值示於表2中。 152801.doc 201132642 表2 :
實例 FLIPR hOxlR Κί[μΜ1 FLIPR hOx2R ΚίμΜΙ 結合hOxlR Ml 結合hOx2R Κ,,ίμΜΙ 1 0.314 0.030 0.374 0.042 2 0.482 0.030 0.360 0.034 3 0.474 0.063 0.630 0.130 4 1.360 0.046 2.061 0.121 5 0.083 0.022 0.426 0.098 6 1.481 0.371 1.306 0.300 7 n.d. n.d. >10 9.870 8 1.222 0.399 2.326 0.585 9 0.904 0.035 2.350 0.413 10 0a 1.067 3.355 0.439 11 2.455 0.126 >10 0.755 12 n.d. n.d. >10 6.101 13 0.365 0.035 0.776 0.062 14 0.948 0.112 1.378 0.211 15 1.381 0.155 1.395 0.288 16 1.193 0.113 n.d. n.d. 17 1.723 0.247 n.d. n.d. 18 3a 0.782 n.d. n.d. 19 12a 0.495 n.d. n.d. 20 0.945 0.205 n.d. n.d. 21 1.760 0.213 3.279 0.211 22 0.518 0.051 1.318 0.059 23 2.739 0.280 4.481 1.094 24 n.d. n.d. >10 5.240 25 n.d. n.d. 5.250 3.210 26 0.614 0.168 n.d. n.d. 27 0.740 0.084 0.702 0.169 28 33a 0.160 n.d. n.d. 29 1.696 0.614 n.d. n.d. 30 17a 33a n.d. n.d. 31 3.691 1.176 n.d. n.d. 32 1.281 0.138 n.d. n.d. 33 2.361 0.282 n.d. n.d. 34 1.563 0.088 4.318 0.181 35 26a 0.272 n.d. n.d. 36 0.591 0.197 n.d. n.d. 37 8a 22a n.d. n.d. 38 0.013 0.001 0.017 0.007 39 1.424 0.025 2.771 0.243 40 1.020 0.098 n.d. n.d. 41 0.077 0.016 0.100b 0.036° 42 0.020 0.003 0.036b 0.012° 43 0.236 0.047 0.205 0.196 44 0.064 0.048 0.056 0.125 152801.doc -163- 201132642 實例 FLIPR hOxlR ΚίίμΜΙ FLIPR hOx2R ΚίμΜΙ 結合hOxlR Κ«,[μΜ1 結合hOx2R Ml 45 19a 43a n.d. n.d. 46 1.095 0.247 1.286 0.473 47 0.159 0.013 0.318 0.034 48 1.036 0.032 1.839 0.147 49 2.113 0.039 3.255 0.115 50 n.d. n.d. >10° >10° 51 57a 32a n.d. n.d. 52 1.362 0.178 n.d. n.d. 53 37a 24a n.d. n.d. 54 0.420 0.047 0.634。 0.175° 55 0.932 0.151 n.d. n.d. 56 2.038 0.483 n.d. n.d. 57 1.034 0.092 0.959° 0.159b 58 0.570 0.217 n.d. n.d. 59 12a 31a n.d. n.d. 60 0.391 0.049 0.728 0.191 61 0.373 0.062 2.046 0.395 62 29a 0.833 n.d. n.d. 63 0.900 0.083 3.819 0.903 64 32a 0.718 n.d. n.d. 65 0.357 0.023 1.859 0.623 66 1.714 0.302 n.d. n.d. 67 1Γ IT n.d. n.d. 68 29a 0.830 n.d. n.d. 69 1.109 0.163 n.d. n.d. 70 3.425 0.258 n.d. n.d. 71 2.156 0.466 n.d. n.d. 72 3.100 0.452 n.d· n.d. 73 0.438 0.055 1.148 0.219 74 0.675 0.185 n.d. n.d. 75 22a 35a n.d. n.d. 76 44a 0.559 n.d. n.d. 77 1.152 0.098 2.326 1.465 78 15a 32a n.d. n.d. 79 2.150 0.232 n.d. n.d. 80 2.986 0.096 n.d. n.d. 81 13a 1.579 n.d. n.d. 82 33a 0.081 5.086 0.624 83 1.730 0.080 2.756 0.364 84 40a 46a n.d. n.d. 85 15a 0.822 n.d. n.d. 86 47a 0.372 n.d. n.d. 87 1.544 0.739 n.d. n.d. 88 lla 25a n.d. n.d. 89 29a 24a n.d. n.d. 90 17a 12a n.d. n.d. 91 2.867 38a n.d. n.d. 152801.doc -164· 201132642
實例 FLIPR hOxlR Ml FLIPR hOx2R ΚιίμΜΓ 结合hOxlR Kd_l 結合hOx2R Ka_l 92 3.056 0.649 n.d. n.d. 93 1.308 0.158 n.d. n.d. 94 1.701 0.282 n.d. n.d. 95 0.223 0.008 0.429 0.036 96 2.395 0.631 n.d· n.d. 97 14a 33a n.d· n.d. 98 0.425 0.050 0.980 0.223 99 1.103 0.142 n.d. n.d. 100 29a 13a n.d. n.d. 101 2.794 1.382 n.d. n.d. 102 2.430 0.225 n.d. n.d. 103 2.488 1.188 n.d. n.d. 104 1.007 0.106 4.579 1.369 105 47a 1.382 n.d. n.d. 106 35a 1.358 n.d. n.d. 107 0.728 0.115 n.d. n.d. 108 1.397 0.196 n.d. n.d. 109 3.138 1.236 n.d· n.d. 110 4.210 0.945 n.d. n.d. 111 1.286 0.085 3.824 0.559 112 3.521 1.600 n.d. n.d. 113 1.362 0.082 3.505 0.630 114 3.789 0.831 n.d. n.d. 115 5T 1.203 n.d. n.d. 116 3.789 53a n.d. n.d. 117 2.382 0.249 n.d. n.d. 118 1.838 0.197 n.d. n.d. 119 1.896 0.291 n.d. n.d. 120 0.700 0.125 n.d. n.d. 121 2.526 1.663 n.d. n.d. 122 31a 0.725 n.d. n.d. 123 lla 24a n.d· n.d. 124 0.932 0.140 n.d. n.d. 125 2.288 0.137 4.993 0.324 126 1.250 0.267 n.d. n.d. 127 2.344 0.299 n.d. n.d. 128 0.967 0.073 >10 0.160 129 0.126 0.009 0.105 0.025 130 0.422 0.029 1.279 0.134 131 48a 0.524 n.d. n.d. 132 3.178 0.555 n.d. n.d. 133 1.152 0.244 n.d. n.d. 134 1.443 0.161 n.d. n.d. 135 0.242 0.185 n.d. n.d. 136 0.657 0.011 1.414b 0.0966 137 0.509 0.656 n.d. n.d. 138 3.789 1.969 n.d. n.d. 152801.doc -165- 201132642 實例 FLIPR hOxlR ΚίίμΜΙ FLIPR hOx2R ΚίίμΜΙ 結合hOxlR KdinMI 結合hOx2R KdfuMl 139 0.541 0.105 n.d. n.d. 140 0.662 0.081 1.578 0.379 141 1.985 0.404 n.d. n.d. 142 0.925 0.212 n.d. n.d. 143 0.747 0.039 0.307 0.050 144 3.250 0.596 n.d. n.d· 145 4.012 0.636 n.d. n.d. 146 29a 0.621 n.d. n.d. 147 0.094 0.007 0.228 0.063 148 30a 32a n.d. n.d. 149 0.981 0.019 3.449 0.268 150 0.744 0.045 2.100 0.185 151 14a 0.675 n.d. n.d. 152 1.563 0.069 0.939 0.084 153 22a 35a n.d. n.d. 154 0.646 0.115 n.d. n.d. 155 1.526 0.239 n.d. n.d. 156 0.623 0.023 1.024 0.139 157 1.695 0.320 n.d. n.d. 158 21a 0.545 n.d. n.d. 159 24a 0.745 n.d. n.d. 160 0.571 0.068 0.806 0.111 161 40a 0.713 n.d· n.d. 162 1.245 0.564 n.d. n.d. 163 23a 0.483 n.d. n.d. 164 0.115 0.014 0.090 0.012 165 0.468 0.115 n.d. n.d. 166 1.164 0.156 n.d. n.d. 167 0.665 0.081 1.672 0.152 168 2.382 0.184 n.d. n.d. 169 0.966 0.070 0.926 0.123 170 1.807 0.535 n.d. n.d. 171 2.481 0.786 n.d. n.d. 172 14a 20a n.d· n.d. 173 1.391 0.343 n.d. n.d. 174 0.259 0.032 0.143 0.041 175 <10a 12a n.d. n.d. 176 <10a <10a n.d. n.d. η. d.=未測出 a在10 μΜ式I化合物之濃度下所量測之抑制％值。 b使用放射性配位體（[1251]食慾激素A)替代結合檢定中之 [3H]-SB649868 ： 152801.doc •166- 201132642 在競爭實驗中，在室溫下，在檢定緩衝液（1() mM HEPES(PH 7.5)、0.5%(W/V)牛血清白蛋白、5 福 MgCh、 1 mM CaCl2及tween 0.05%)中將細胞勻漿（15〇 μ1)與約 1〇〇 ρΜ放射性配位體（[1251]食慾激素A，21〇〇 Ci/mm〇1，5〇 μ1) 一起，且與不同濃度之本發明化合物（5〇 μ1)(一式三份）一 起培育1小時，在食慾激素Α( 1 μΜ)存在下測定非特異性結 合。藉由真空過濾終止反應’用冰冷的洗滌緩衝液（THs_ HC1，pH 7.4/10 mM，含 154 mM NaCl)洗務 3次。競爭資料 在表2中表示為Κ^μΜ]。 光束制動運動活動行為（BBM) 在實驗第1天早上（9:00 h)，將動物（C75/B16小鼠； Janvier ’ France)逐一地置於圈養籠（3型，僅含有鋸屑以及 不受限制之食物及水）中。將籠子放入裝備有紅外光束之 框架中，以記錄小鼠活動/不活動（M〇ti 4 25 , TSE系統， Germany)。前丨.5天用於適應（參看下圖）。第二天關燈前$ 分鐘，用媒劑、化合物或陽性對照物（例如阿莫倫特 mg/kg)經口處理動物（n=6隻/組）。接著’動物留於裝置中 持續隨後的關燈時段且監測其活動。
資料分析：將原始資料檔案輸入Excel中，且計算各動 物每小時不活動所花費之分鐘數（在此分鐘内無=束斷 152801.doc -167· 201132642 開）此#測亦針對各動物進行「校正」，亦即將適應/媒劑 日每小時内不活動所花費之分鐘數自處理日之相應小時中 不活動所花費之分鐘數減去。f料表示為各小時及投藥後 前4小時之此等不同分值之平均值士sem(平均標準誤差）， 投樂後前4小時為對促進睡眠之化合物之效應最敏感的時 段。用Systat 11軟體進行資料之統計分析。因為資料為正 先、刀佈，因此在事後逐對比較中，使用在處理下個體間因 子之變異數分析（ANOVA)及Dunnett測試。此外，在單一 逐對比較中’使用史都登氏（Student，s)n<驗法。 睡眠腦電波描記法（睡眠EEG): 使用S〇mn〇l〇gica軟體之齧齒動物評分模組，對長期植 入有皮層EEG電極及EMG電極（頸部肌肉）之繫拾小鼠 (C75/B16小鼠；janvier，France)的睡眠模式打分。用置於 籠子頂部之紅外感測器監測活動，且用日/夜相機及紅外 光在黑暗期（12小時，在15:00關燈）收集視訊記錄。使小鼠 反覆適應記錄裝置，且在各實驗前持續最少3天。所有處 理在關燈前5-10 min進行。在第〗天，處理小鼠，且引入經 口管飼裝置但未施藥；在第2天，施用媒劑；在第3天，施 用化合物；且在第4天施用媒劑。以1〇秒之時間對22小時 記錄打分，且確定每小時中活動清醒（有運動之清醒）、安 靜清醒及睡眠之總分鐘數。以Systatl2使用約束最大似然 檢驗（Restricted Maximum Likelihood test)來測試媒劑與化 合物之間的顯著性（p<0.05)，接著當處理或處理與小時之 間的相互作用的ρ<〇·〇5時，使用Fisher最小顯著差檢驗進 152801.doc • 168- 201132642 行事後分析。 活體内結果： 在BBM中，實例i化合物係以1〇〇叫⑽經口施用。實例 i之化合物引起多達6-7小時不活動(相對於對照物，在前3 小時中，15-22分鐘/小時）；口服阿莫倫特1〇〇通常 引起前5-7小時不活動（在前3小時中，18_21分鐘/小時）。
在睡眠EEG中，實例R化合物（1〇() mg/kg，經口）減少 活動清醒且增加睡眠多達7小時（相對於對照物，716分鐘/ 小時）’而該化合物對安靜清醒具有極小影響。口服阿莫 倫特UK) mg/kg通常在前5·6小時期間減少活動清醒且增加 睡眠(9-16分鐘/小時)，而對安靜清醒無顯著影響。 以下為本發明之其他實施例： 實施例1 : 一種式（I)化合物
其中 Α為8至10員稍合雙環芳族環系純，其可能含有…個 自氣、氧及硫之雜原子’其中該環系統可能含有不超過 =原tr超過2個硫原子，且其中該㈣統可能經] 基可能不為…，、中雜·糸統中之氮上的取' 為…、C_基、…基、。 素、乳基或3至7員單環環系統，該單環環 152801.doc -169- 201132642 統可能為芳族、飽和或不飽和非芳族系統，且其可能含有 1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，且其中各環系統可能含 有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，且其中各環系統 可能又經R4取代一次或一次以上，且其中雜環環系統中之 氮上的取代基可能不為鹵素； 各R·4獨立地為C丨·6烷基、C丨·6鹵烷基、c丨.6烷氧基、Ci 鹵烷氧基、鹵素或氰基，或同一環原子上之兩個I一起為 側氧基； ~ 或A為5至6員單環芳族環系統，其可能含有】至4個選自鲁 氮氧及硫之雜原子，其中該環系統可能含有不超過2個 氧原子及不超過2個硫原子，且其中該環系統經幻取代， 且其中該環系統可能進一步經Rs取代一次或一次以上，且 其中雜環環系統中之氮上的取代基可能不為齒素； A1為5至6員單環芳族環系統，其可能含有i至4個選自 氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可能含有不超過2個 氧原子及不超過2個硫原子，且其中該環系統可能經尺6取 代一次或一次以上，且其中雜環環系統中之氮上的取代基籲 可能不為齒素； 各I或R0獨立地為齒素、C丨·δ烷基、c丨·6函烷基、Gw環 烷基、C3_7環烷基（Ci 4烷基）、0烷氧基或c〗_6鹵烷氧基； m 為 〇、1、2、3、4、5或 6; η為0、1、2、3、4、5或 6; 各R丨或I獨立地為齒素、c〗·6烷基、c]6i烷基、^37環 烷基' C3·7環烷基（Ci·4烷基）、Cw烷氧基或Ci-6鹵烷氧基； 152801.doc •170· 201132642 -X「為-C(O)·且-Χ2-為-N(L-B)-; 或-X ]-為-Ν'(L - B) 且-X 2 -為-C (Ο)-; L為-C(R7)2·; C3-7環烷基或 各R7獨立地為氫、Cw烷基、Cw鹵烧基 C3.7環烷基（Cm烷基）；
B為5至10員單環或稠合多環芳族環系統，其可能含有工 至4個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可能含有 不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，且其中該環系統可 能經118取代-次或-次以上，且其中雜環環系統中之氛上 的取代基可能不為鹵素； 各r8獨立地為Cw烧基、C】.6_烧基、Ci 6經基烧基、 烷氧基-Cw烷基、Cl_6胺基烷基' Ci 4烷基胺基6烷基、 二（Cw烷基）胺基-Cl.6烷基、c2 6烯基、c2-6_烯基、Cw炔 基、C2·6^炔基、Cl.6烷氧基、c〗·6齒烷氧基、烷氧基· C!-6烷氧基、c〗_6烷基胺基、二（Cl.6烷基）胺基、鹵素、羥 基、氰基、胺基或3至7員單環環系統，該單環環系統可能 為芳族、飽和或不飽和非芳族系統，且其可能含有丨至4個 選自氮、氧及硫之雜原子，且其中各環系統可直接連接至 環系統B或經由Cl_4伸烷基連接至環系統B，且其中各環系 統可能含有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，且其中 各裱系統可能又經Ck烷基、Cw齒烷基、Cl 6烷氧基、c
1 · C 鹵烷氧基、鹵素或氰基取代一次或一次以上，且其中雜環 環系統中之氮上的取代基可能不為函素； 或相鄰環原子上之兩個RS與該等環原子一起形成稠合5 152801.doc • 171 - 201132642 至7員不飽和非芳族環系統，其可能含有丨至4個選自氮、 氧及硫之雜原子，其中該環系統可能含有不超過2個氧原 子及不超過2個硫原子’且其中該環系統可能又經&取代 一次或一次以上’且其中雜環環系統中之氮上的取代基可 旎不為鹵素，且其中各獨立地為鹵素或Cw烷基，或同 一環原子上之兩個R_9 —起為側氧基； 其呈游離形式或呈鹽形式。 實施例2 : —種式I化合物
其中 A為8至1()員稠合雙環芳族環系统，其可能含有…個選 自氮、氧及硫之雜原子’其中該環系統可能含有不超過2 個氧原子及不超過2個硫原+，且其中該環系統可能經、 取代-次或-次以上，且其中雜環環系統中之氮上的取代 基可能不為鹵素； 各r3獨立地為c,.6烧基、Cl.6齒燒基、Ci氧基、k Μ氧基'_素'氰基或3至1單環環系統’該單環環系 統可能為芳族、飽和或不飽和非芳放备姑 、 万孫糸統，且其可能含有 1至4個選自氮、氧及硫之雜原子， 且其中各環系統可能含 有不超過2個氧原子及不超過2個硫片； L原子’且其中各環系統 可能又經114取代-次或-次以上’且其中雜環環系統中之 氮上的取代基可能不為鹵素； 152801.doc -172· 201132642 各尺4獨立地為Cl-6烷基、Cw鹵烷基、c丨-6烷氧基、Ci 6 鹵烷氧基、鹵素或氰基，或同一環原子上之兩個R4—起為 側氧基； 或A為5至6員單環芳族環系統，其可能含有丨至4個選自 氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可能含有不超過^個 氧原子及不超過2個硫原子，且其中該環系統經幻取代， 且其中該環系，統可能進一步經R5取代一：欠或一次以上，且 籲纟中雜環環系統中之氮上的取代基可能不為函素； A1為5至6員單環芳族環系統，其可能含有i至4個選自 氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可能含有不超過2個 氧原子及不超過2個硫原子，且其中該環系統可能經心取 代一次或一次以上，且其中雜環環系統中之氮上的取代基 可能不為鹵素； 各I或R6獨立地為齒素、CM烷基、匕^鹵烷基、Gw環 烷基、Cw環烷基（CN4烷基）、^“烷氧基或Cid鹵烷氧基； _ 瓜為。、！、2、3、4、5或 6; η為0、1、2、3、4、5或6; 各R4R2獨立地為齒素、Ci 6烧基、^ 6齒院基、CP環 院基、c3.7環烧基（Cl.4院基）、氧基或^ ^ &氧基； -為-C(O)·，且 _χ2•為 _N(L_B)-; 或-X!-為-N(L-B)-，且 _x2_&_c(〇)_ ; L為-C(R7)2-; 各R?獨立地為氫、Cl_6烷基、Ci 6鹵烷基、c3 7環烷基或 C3-7環烷基（Cw烷基）； 152801.doc •173· 201132642 B為5至10員單環或稠合多環芳族 至4個選自氮、氧及硫之雜原子 ：’’ ’其可能含有1 不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，環系統可能含有 能經r8取代-次或―次以上，且其 、中該系統可 的取代基可能不為㈣’·丨中雜環環系統中之說上 各化獨立地為C|-6烷基、C,.6豳燒基 .^ ^ ^ 0丨-6貌氧基、Cw 鹵烷氧基、鹵素、氰基或3至7員單 站V, n 貝早％環系統，該單環環系 統了此為方族、飽和或不飽和非芳族系統，且其可能含有 二至4個選自氮、氧及硫之雜原子，且其令各環系統可能含 有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，且其中各環系統 可能又經C】·,烧基、c,』燒基、Ci 6燒氧基、院氧 基、齒素或氛基取代-次或一次以上，且其中雜環環系統 中之氮上的取代基可能不為齒素； 或相鄰環原子上之兩個〜與該等環原子一起形成稠合5 至7員不飽和非芳族環系統，其可能含有！至4個選自氛、 氧及瓜之雜原子中该環系統可能含有不超過2個氧原 子及不超過2個硫原子，且其中該環系統可能又經&取代 -次或-次以上’且其中雜環環系統中之氮上的取代基可 月b不為鹵素，且其中各R9獨立地為鹵素或Cu烷基，或同 一環原子上之兩個一起為側氧基； 其呈游離形式或呈鹽形式。 實施例3 :如實施例1或2之式（I)化合物，其中-Χι-為_ c(〇)-且 。 實施例4 :如實施例I至3中任一項之式⑴化合物，其中 152801.doc 201132642 A為8至10員稠合雙環芳族環系統，其可能含有⑴個選自 氮、氧及硫之雜原子’其中該環系統可能含有不超過2個 ^原子及不超過2個硫原子’且其中該環系統可能經〜取 代一次或一次以上，且其中雜環環系統中之氮上的取代基 可能不為鹵素；且m及η均為〇。 實施例5 :如實施例1至4中任一項之式（1)化合物，其中l 為-CH2-;且B為8至10員稠合雙環芳族環系統，其可能含 • 有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可能含 有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，且其中該環系統 可能經心取代-次或-次以上，且其中雜環環系統中之氣 上的取代基可能不為鹵素。 實施例6 :如實施例}之式⑴化合物，其中_χι_為·n(l_ B)·，且-Χ2·為-C(O)-。 實施例7 :如實施例6之式⑴化合物，其中八為8至⑺員 稠合雙％芳族環系統，其可能含有i至4個選自氮、氧及硫 Φ 之雜原子，其中該環系統可能含有不超過2個氧原子及不 超過2個硫原子，且其中該環系統可能經取代一次戋一 次以上，且其中雜環環系統中之氮上的取代基可能不為齒 素，m及η均為0 ; L為-CH2-;且B為8至1〇員稠合雙環芳族 環系統，其可能含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，其 中該環系統可能含有不超過2個氡原子及不超過2個硫原 子，且其中該環系統可能經Rs取代一次或一次以上，且其 中雜環環系統中之氮上的取代基可能不為自素。 實施例8 :如實施例1至7中任一項之式⑴化合物其中 152801.doc •175- 201132642 B為"引嗓-3-基’其可經Rsa取代一次或一次以上其令。引 哚-3-基之氮上的取代基可能不為齒素；且各Rsa獨立地為 C,-6烷基、C,·6烷氧基、Cl.6鹵烷基或鹵素。 實施例9 :如實施例1至7中任一項之式（I)化合物，其中 6為6員單環芳族環系、统，其可能含有1至2個氮原子，其中 該環系統經R8b取代一次，且其中該環系統可能進一步經 R8c取代一次或一次以上；
Rsb為5員單環芳族環系統，其含有1至4個選自氮、氧及 硫之雜原子，且其令該環系統可能又經C』基、Cl』院 基、烷氧基、C| 6齒烷氧基、齒素或氰基取代一次或一 次以上’且其中雜環環系統中之氮上的取代基可能不為_ 素；且 各‘獨立地為Cl-6统基、Ci-6函絲、（V6院氧基、 鹵烷氧基、鹵素或氰基。 實施例10 :如實施例1或2之式⑴化合物， 下組成之群： 2 ((1H_吲哚-3·基）甲基）_9_(噎喏啉-2-基）-2，< 其係選自由以 紅[5.5]十—·烧 氮雜螺 酮； '基▼基）·9-(^"若琳_2·基）·2,9·二氣雜螺旋[5.5]十 炫-1 -網； 弓丨木4_基）曱基）_9·(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一院_丨·酮； / ((2’3-一氫苯并[b][l 4]二氧雜環己烯基）甲基）_9_(喧 右琳2·基）_2,9-二氮雜螺旋[5.5]m__ ; 152801.doc •176· 201132642 2-(3-(¾啶_3·基）笨f基）…·（喹 旋[5.5]十一烧酮； # ·2~基）-2,9-二氮雜螺 2-笨曱基-9·(喹喏啉_2_基）、2j — _ 1-酮； ’〜氨雜螺旋[5.5J十一烷_ 2-(萘·2-基甲基)_9_(喹喏啉 一炫*-1-酿I; ^ 2,9 - 一氮雜螺旋[5.5]十 2-(苯并_，3]二氡雜環戍
π)基甲基）-9-(喹喏啉·2. 基)·，I雜螺旋[5.5]十-; (本并[d][l，3]二氧雜環戊烯基曱基）_9·(喹喏啉·2 基）-2,9-二氮雜螺旋[5 5]十一烷_卜酮； 9_(1Η-笨并[d]咪唑-2-基）-2-苯甲基-2,9-二氮雜螺旋[5.5] 十一烷-1 -鲖； 9_(1Η'笨并[d]咪唑-2-基）-2-(萘-1-基甲基）-2,9·二氮雜螺 旋[5.5]十一烷」·酮； (甲基1H-本并[d]味。坐-2-基）-2-(萘-1-基甲基）_2,9-二 氣雜螺旋[5.5]十一 ; 2_((2_甲基_1H-吲哚-4·基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）_2,9·二 氮雜螺旋[5.5]十—烷」·酮； ’ 9_(嗜。若琳基）-2-(3-(三氣甲基）笨甲基）-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十—烷_丨_酮； 2_(3-甲基苯甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5] 十一烷-1-鲷； (’5 —甲基苯曱基）_9_(喹喏淋-2-基）-2,9-二氮雜螺旋 [5.5]十—烷; 15280l.doc -177- 201132642 2-(2,3·二甲基苯甲基）-9-(啥。若啉-2·基）-2,9-二氮雜嫘旋 [5.5] 十一炫-l-_ ; 2-(2,3-二曱氧基苯甲基）_9_(啥嘆啉_2_基）_2,9二氮雜螺 旋[5.5]~|--烧-1-酮； 2-(2-甲基苯甲基）_9-(喹嚷设〇 ， 、$备啉-2-基）_2,9-二氮雜螺旋[5.5] ~i 院-1 -嗣； 2_(2,5-二甲基苯甲基)·9-(喹。若啉-2·基)-2,9_二氮雜螺旋 [5.5] 十一燒-1-酮； 2-(喹啉-8-基甲基）_9-(喹嗓说ο 11右啉_2-基）_2,9-二氮雜螺旋[5.5] 十一烷-1-酮； 2-(聯笨-3-基甲基）_9-(喹„若被 ,^ 啉·2_基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5] 十一烷-1-酮； 9-(啥。若琳-2-基）-2-(2-( = g田甘 ^rs,14. ^ (―鼠甲基）苯甲基）·2,9·二氮雜螺 旋[5·5]十一烧-1-嗣； 9-(啥 口右琳-2 -基）·2·(4-(：τ 岛 旋「551+ —氣甲基）苯甲基）-2,9-二氮雜螺 效5]十一烧-i_酮； ，…走[5·5]十-m 2-((1-曱基-1H-吲哚_4_基 氮雜螺旋[5.5]十一院相；基Η喧…基)-2,9·二 2-(3-氣苯甲基）_9-(喹喏啉_2 一烷-1-酮； 基）-2,9-二氮雜螺旋[5 5]十 9-(1Η-笨并[d]咪唑_2基 旋[5.5]十一m 氣苯甲基）#二氮雜螺 15280 丨.doc •178、 201132642 2-(3-氣苯甲基）-9-(4-苯基嘧啶-2-基）-2,9-二氮雜螺旋 [5.5]十一烷-1-酮； 2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）- 2.9- 二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((5-(4-甲氧基苯基）-1，3,4-噁二唑-2-基）曱基）-9-(喹喏 啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((3 -甲基-5-苯基異°惡°坐-4-基）曱基）-9-(唾σ若琳-2-基）_ ^ 2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((2-曱基喹啉-4-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜 螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((5-曱基-3-苯基異噁唑-4-基）曱基）-9-(喹喏啉-2-基）- 2.9- 二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(3-( 1H-吼咯-1-基）苯甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜 螺旋[5.5 ]十一烧-1 -嗣； 2-(苯并[d]異噁唑-3-基曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮 ^ 雜螺旋[5.5 ] Ί--烧-1 -酮； 2-((3,5-二甲基異噁唑-4-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二It雜螺旋[5.5]H--烧-1-酮； 1- ((1H-吲哚-4-基）曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-1,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-2-酮； 2- (2-(3-曱基-1,2,4-噁二唑-5-基）苯曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）曱基）-9-(苯并[d]噁唑-2-基）-2,9-二氮 雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 152801.doc -179- 201132642 Λ / 雜螺旋 1-(2,5-二甲基苯甲基）-9-(喹喏啉-2-基h1，、#孔 [5.5 ]十一炫-2 -嗣； β I、1 9-二氮 1-((1H-吲哚-4-基）甲基）-9-(苯并[d]噁唑-2-恭广’ 雜螺旋[5.5]十一烷-2-酮； 1-((1H-吲哚-3-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基h1，9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-2-酮； 1- ((1-甲基-1H-吲哚-4-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-1，9_ 一 氮雜螺旋[5.5]十一烷-2-酮； 2- ((2-曱氧基吡啶_4·基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮 雜螺旋[5.5]十一烧-1-酮； 2·(3-(1Η-1，2,3-三0坐-1-基）笨甲基）_9-(哇·〇若淋-2-基）_2,9· 二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(3-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯甲基）_9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]-|--炫>-1-_ ; 2-((1H-°引哚-3-基）甲基）-9-(喹啉-3-基）-2,9-二氮雜螺旋 [5.5]十一院-1 _酮； 2-(2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯曱基）·9_(喹喏啉 _2_基）_2,9_ 二氮雜螺旋[5.5]十一烷_ι_酮； 2·苯甲基-9-(1-甲基-1Η-苯并[d]咪唑_2_基）_2 9·二氮雜螺 旋[5·5]Η—炫-1-酮| ; 2-(2-(1-甲基-出_吡。坐_4_基）苯f基）、…若啉_2·基）_ 2’9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷·ι_酮； 2-((1Ηκ3_基）曱基）_9(笨并刚七2_基）妙二氣 雜螺旋[5.5]十一烷_丨_酮； 152801.doc 201132642 2·(笨并[c][l’2’5]嚼二》坐·5_基甲基）9 (啥嚷嘴 二I雜螺旋[5.5]十一院_ 1 _酮； 基）-2,9- 氮雜螺 2-(3-(吡啶-2-基）苯曱基）_9_(喹喏啉_2基）^ I 旋[5.5]十^一 燒·1-_]; 2-(異喹啉-5-基曱基）_9·(喹喏啉·2基一 [5.5]十一烷-1-_; ’ —氣雜螺旋 2-((2-(Ν-嗎啉基）吡啶_4_基）甲基）9<喹喏啉 二氮雜螺旋[5_5]十一烷酮； _2、基）-2,9- 2-((1H-吼哈并[2,3帅比咬-3_基）曱基）_9_(嗜嘆 2,9 -一氣雜螺旋[5.5]十一烧-1-蒙j; 基） 2-(3-(吡啶-4-基）笨曱基）_9_(喹喏啉·2·美 旋[5.5]十一烷-1-酮； ’〜氮雜螺 2-(3-(Ν-嗎啉基）苯曱基）-9-(喹喏啉_2_其 土卜2,9-二氛雜碟 旋[5·5]十一烷-1-酮； 乳雜螺 氮雜 2-(3-(ΐΗ·吡唑-1-基）苯曱基）_9-(喹喏啉_2•基9 螺旋[5.5]十一烷-1-酮； ’ 2-(3-(嘧啶-2-基）笨曱基）-9-(喹喏啉_2_美〗 ^ rc r 丞）·2,9-二氮雜螺 方疋[5.5]十一烧-1-酮； Ί 燒-l-_ ; 2-((2-(1Η-吡唑-1-基）吡啶-4-基）甲基）_9_(喹喏啉·]_其）· 2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷_1_酮； 2十比咬I基甲基）-9件若琳·2-基）_2,9•二氮雜㈣Μ] Η 烧-1-酮； 152801.doc -181 - 201132642 2-(3-(。比嗪-2-基）苯甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1Η-苯并[dni,2,3]三唑-1-基）曱基）-9-(喹喏啉-2-基）- 2.9- 二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(0比咬-4-基曱基）-9-(喧0若琳-2-基）-2,9 -二氮i雜螺旋[5.5] 十一烷-1-酮； 2-((2-曱基吡啶-4-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9_二氮雜 螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((2-甲基-5-間曱苯基噻唑-4-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）- 2.9- 二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(咪唑并[l，2-a]吼啶-3-基甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二 氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((2-曱基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2 - (( 2 - >臭°比咬-4 -基）甲基）-9 -(啥0若淋-2 -基）-2，9 -二氣雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((5-(3-氟苯基）-2-甲基噻唑-4-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(1-(1Η-吲哚-3-基）乙基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-([1，2,4]三唑并[4,3-&]吡啶-3-基曱基）-9-(喹喏啉-2-基）- 2.9- 二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((2-曱基-2H-吲唑-3-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二 氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 152801.doc • 182- 201132642 2-(笨并[c][l，2,5]噁二唑·4-基甲基）_9 、玄右咐 _ 2 -義、）η 二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 土厂Α9. 氮雜螺 2-((6-氣"比变-3_基）甲基）-9-(啥喏琳_2_基）_2 9 旋[5.5]-|--炫>-1-酿！； 2-(吡唑并[l，5-a]吡啶-3_基曱基）·9·(喹屯 右啉-2-基）_2 氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； ，y•二 2-(3-(甲氧基甲基）苯甲基）-9_(喹喏啉_2基9 螺旋[5.5]十一烷-1-酮； ’9-二氮雜 •基）-2,9· 三唑」·基）苯曱基）9(喹喏啉| 二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1·酮； - 2-((2,3-二氫苯并[b][l，4]二氧雜環己烯_5基）甲美 喃并[3,2-c]吡啶-4-基）-2,9-二氮雜螺旋[5 5]十一土）~9~(呋 2-((6-(lH-吡唑-1-基）吡啶_2_基）曱基）9_(喹。若°琳; 2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷_1__; _2-基）- 2-((1，5-二甲基-1Η_吡唑·3·基）甲基）·9_(喹。若啉_2 2,9_二氮雜螺旋[5.5]十一烷酮； 土 2_(2-(ΐΗ-吼。坐-1-基）苯甲基）·9·(料琳·2基）_2,9二氮雜 螺旋[5.5]十一烷-1·酮； 2-((1-笨甲基_1Η-蜂唑_2_基）甲基）-9_(喧喏啉-2_基）29_ 二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2 ((6_氡-4Η-苯并[d][l，3]二氧雜環己烯_8•基）曱基）_9_(喹 右啉-2-基）·2,9_二氮雜螺旋[5·5]十一烷酮； 2·((5_甲基異鳴。坐-3·基）曱基喹喏啉_2_基）_2,9·二氮 雜螺旋[5.5]十一烷-1_酮； 152801.doc •183- 201132642 2-((S-環丁基-n;噁二唑-3-基）甲基）-9-(喹喏啉_2·基）-2,9_二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 9_(喹喏啉-2-基）-2-((6-(三氟曱基）吡啶_3_基）曱基）·2,9-二氣雜螺旋[5.5]十一烷_1_酮； 2-((3,4·二曱氧基吡啶_2_基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氣雜螺旋[5.5]十一烷-卜酮； 3 ((1 -側氧基_9_(啥β若咐-2-基）-2,9-二氣雜螺旋[5.5]十一 烷-2-基）甲基）笨曱腈； 2-(異喹啉-1·基甲基）_9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋 [5.5]十一烷-ΐ_ 酮； 2-氟-5-((1-側氧基_9_(喹喏啉_2_基）_2,9_二氮雜螺旋[5 5] 十一烧-2-基）甲基）苯甲腈； 2-((5-笨基噁唑_4•基）甲基）_9_(喹喏啉·2_基）_2,9_二氮雜 螺旋[5.5]十一烷-丨·酮； 4-((1-側氧基-9_(喹喏啉_2·基）·2,9_二氮雜螺旋[5 5]十一 烷-2-基）甲基）喹啉_2(ιη)-酮； 2-((6_甲基。比咬_2_基）甲基）_9_(啥„若咐j基）_2,9二氮雜 嫘旋[5.5]十一燒-卜酮； 2-(3-(5-甲基·ι，2,4-噁 3_基）笨甲基）-9-(喹喏啉-2 基）-2,9-一氮雜螺旋[55]十一院·卜剩； 4-氟-3-((1-側氧基_9_(喹嘆 > ·产2其> 基)_2,9·二氮雜螺旋[5.5: 十一尻-2-基）甲基）苯甲腈； 側氧基-9-(喹喏啉·。基）·] 炫-2-基）甲基)2·氰基㈣；，-__[5·5]十- 15280 丨 -184· 201132642 2-(4-(嘧啶-2-基）苯甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(2-氟-3-甲氧基苯曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((6-(。比咯啶-1-基）吼啶-2-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(3-(3-曱基-1，2,4-噁二唑-5-基）苯曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((3-曱基異噁唑-5-基）曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮 雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((4,6-二甲基吡啶-2-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二 氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1-甲基-1H-吲唑-7-基）曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二 氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1-甲基-1H-吲唑-4-基）曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二 氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基）苯曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1-苯基-1H-咪唑-5-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二 氮雜螺旋[5.5]十一烷-1_酮； 2-((1-(3-曱氧基苯基）-1Η-咪唑-5-基）曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1-(2-曱氧基苯基）-1Η-咪唑-2-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 152801.doc -185- 201132642 (笨并[cH1，2,5]噻二唑-4-基甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷+ _ ; 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2-((1Η-吲哚·3_基）甲基）_9·(喹啉·2·基）_2,9_二氮雜螺旋 152801.doc •189- 201132642 [5.5]十一烷-1-酮； 2-(( 1 Η-吲哚-3-基）曱基）-9-(5-(噻唑-2-基）。比啶-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）曱基）-9-(異喹啉-1-基）-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）曱基）-9-(5-曱基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）曱基）-9-(4-甲基喹啉-2-基）-2,9-二氮雜 螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）曱基）-9-(6-苯基嘧啶-4-基）-2,9-二氮雜 螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）曱基）-9-(4-(°比啶-4-基）嘧啶-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((111-吲哚-3-基）甲基）-9-(。比啶并[4,3-13]。比嗪-7-基）- 2.9- 二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）甲基）-9-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基）- 2.9- 二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）甲基）-9-(喹唑啉-2-基）-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）曱基）-9-(3-甲基喹喏啉-2-基）-2,9-二氮 雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）曱基）-9-(5-苯基-1，3,4·噻二唑-2-基）- 2.9- 二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）曱基）_9-(4-(4-氟苯基）噻唑-2-基）-2,9- 152801.doc •190· 201132642 二氮雜螺旋[5·5]十一烷小酮； 2-((ιη-”_3_基）甲基）·9_⑷甲基 咬-2·基）-2,9-二氮雜螺旋[5·5]十一炫小酮；及 " 2-((1Η-吲哚_3_基)甲基)9 _吡唑- 2,9_二氮雜螺旋[5.5]十一烧小嗣。 心·2-基 之如實 可接受 貫施例11 :—種醫藥级合物，其包含治療有效量
施例1至10中任—項之化合物及一或多種醫藥學上 之載劑。 ' 實例12: —種組合，其包含治療有效量之如實施例丄至 10中任項之化合物及一或多種治療活性劑。 實施例13 :如實施例12之組合，其中該組合為醫藥組 合。 實施例14 : 一種抑制個體之食慾激素受體活性之方法， 其中該方法包含投與該個體治療有效量之如實施例1至1〇 中任一項之式I化合物。 實施例15 : —種治療個體之受食慾激素受體介導之病症 或疾病的方法，其中該方法包含投與該個體治療有效量之 如實施例1至10中任一項之化合物。 實施例16 :如實施例14或15之方法，其中該化合物係選 2-((111-吲°朵-3-基）甲基）-9-(啥喏琳-2-基）-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]Ί--烧-1-酮； 2-(萘-1-基甲基）-9-(啥°若琳-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十 一炫》-1 -銅， 152801.doc •191· 201132642 吲哚-心基）f基）-9-(喹喏啉_2_基）-2,9-二氮雜螺 旋[5.5J十一炫-〗_綱； >((2,3-二氫苯并fbKl 4J二氧雜環己烯_5基）f基>9 (喹 若# 2基）_2,9-二氮雜螺旋[5 5]十一烷-卜酮； 2 (3-(吡啶_3·基）笨甲基）_9乂喹喏啉·2_基兴2,9_二氮雜螺 旋[5.5]十一院-1_酮； 2本甲基-9-(啥》若琳_2_基）_2,9·二氣雜螺旋十一院 1-酮； 2-(萘-2-基甲基）_9_(喹喏啦？ 一m 氮雜螺旋[5.5]十 2-(苯并[d][l，3]二氧雜環 基)-2 9· 1雜…. 基甲基)_9-(喹喏啉-2- 暴），氮雜螺紅[5.5]十一烷-1-酮； 2_(苯并[d][l，3]二氧雜環戊 基）-2’9-二氮雜螺旋[55]十一燒小綱=以-(嗤嘆琳_2. 9-(1H-苯并[d]咪。坐·2_基)2_苯 十一烷-1-酮； 一氣雜螺旋[5.5] 9-UH-苯并[d]咪唾_2_基）_2_(萘· 旋[5.5]十一烷q•酮； 土）_2,9-二氮雜螺 9-(1-甲基-m-苯并[d]咪唑2 氮雜螺旋[5.5]十一燒相； ·“小基甲基)-2,9-二 2-((2-甲基]Η·吲哚_4_基)甲基)9·(喹 氮雜螺旋[5.5]十一烷_丨_酮； 啉_2-基）-2,9-二 9-(啥㈣-2-基）·2·(3_(三氟甲基）苯甲 旋[5.5]十一烷-1_酮； ），9-二氮雜螺 152801.doc •192- 201132642 2-(3-曱基苯甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9·二氮雜螺旋[5 5] Η一 烷-1-酮； 2-(3,5-二曱基苯甲基）_9-(喹喏啉-2·基）-2,9-二氮雜螺旋 [5.5] Η 烧-1-酮； 2-(2,3·二曱基苯甲基）_9_(喹喏啉_2_基）_2,9·二氮雜螺旋 [5.5] 十一烧-1-酮； 2-(2,3·二曱氧基苯曱基）_9-(喹喏琳·2_基）·2,9_二氮雜螺
旋[5.5]十一烷-1·酮； 2-(2-甲基笨甲基广9-(喧β若琳-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5] 十一烧.-1-酮； 2-(2,5-二甲基苯曱基）_9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋 [5.5 ]十一燒-1 -酮； 2-(喹啉-8-基甲基）-9-(喹喏啉_2_基）_2,9·二氮雜螺旋[5.5] Η—烧-1-酮； 2-(聯苯-3-基曱基）·9_(喹喏啉_2_基）_2,9_二氮雜螺旋[5 5] Η—院-1-酮； 9-(喹喏啉-2-基）-2-(2-(三氟甲基）苯甲基）_2,9_二氮雜螺 旋[5.5]十·一烧小嗣； 9-(啥"若琳-2-基）-2·(4_(三氟甲基）苯甲基）_2,9_二氮雜螺 旋[5.5]十一烧酮； ，氫笨并[bH1，4]二氧雜環己烯-6-基）甲基）-9-(喹 ㈣-2-基)_2,9·二氮雜螺旋[5 5]十—烧小嗣； 2·甲基.1H令朵_4_基）甲基）·9件若琳 二 氮雜螺旋[5.5]十一烷; 152801.doc •193- 201132642 2-(3-氣苯甲基）·9_(喹喏啉_2_基）_2,9_二氮雜螺旋[5 一烷-1-酮； _ 9-(1Η-笨并[d]咪唑·2_基）-2-(3-氣笨曱基）） 旋[5.5j十一烧-1-酮； 2-(3-氣苯曱基）_9_(4_苯基嘧啶·2_基）_2,9、_ [5.5]十一烷-i_酮； 氣雜螺旋 2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）甲基）-9 (喹喏 2.9- 二氮雜螺旋[5.5] ]--烧-1-酮； 嘴2-基）- 喏 2-((5-(4-曱氧基苯基）-丨，％‘噁二唑基）甲義 啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷_：μ酮；9-(喹 2-((3-甲基·5_苯基異噁唑_4_基）甲基）_9 2.9- 二氮雜螺旋^.”十一烷-卜酮； 、2-計 2-((2-曱基喹啉_4_基）甲基）-9·(喹喏啉_2_基 螺旋[5.5]十一烷-ΐ_酮； 2,9、二氮雜 2-((5-甲基_3_苯基異噁唑_4_基）甲基）_9 2,9·二氮雜螺旋[5·5]十一烷_丨_酮； _2-基）- 2-(3-(1Η-吼咯小基）苯曱基）_9_(喹。若啉_2基 螺旋[5.5]十一烷酮； _2,9、二氮雜 2 (笨并[d]異噁唑-3-基曱基）-9-(喹喏琳基 雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 二氮 2·((3’5·二甲基異噁唑_4·基）甲基）_9•(喹喏啉之 氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2~基）-2,9- HUH-吲哚_4_基）曱基）_9-(喹喏啉_2·基）」9 旋[5.5]十一烧_2•嗣； 〜氮雜螺 152801.doc -194· 201132642 2-(2-(3-f基_i，2,4-噁二唑-5-基）苯甲基）-9-(嗜。老琳 基）-2,9-二氮雜螺旋[5_5]十一院-1-酮； 2-((1Η-吲哚_3·基）甲基）-9-(苯并[d]噁唑-2-基）_2 9 _ 雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 氮 1-(2,5-二甲基苯甲基）_9_(喹喏琳_2-基）-19-二氣 [5.5] 十一烷_2_酮； ％焚
1_((1Η·吲哚_4·基）甲基）-9-(苯并[d]噁唑-2-基9 雜螺旋[5.5]十一烷_2_酮； ’—氮 哚-3_基）甲基）_9·(喹喏啉_2•基）·ι 9 _ 旋[5射-烧_2·酮； 〜氡雜螺 1- CU-甲基-1Η-吲哚-4-基）甲基）·9-(喹喏啉_2_基）^ 氮雜螺旋[5.5]十一烷_2_酮； ^’^二 2- ((2-甲氧基吡啶_4_基）曱基）_9_(喹喏啉_2基、 雜螺旋[5.5]十—烧]_酮； ，二氛 2-(3-(1Η-1，2,3-三唑-1-基）苯曱基）_9·(喹喏啉2 二氮雜螺旋[5.5]十一烷酮； 土 )_2,9- 2 (3·(2Η-1，2,3-三唑·2_基）苯甲基）_9_(喹喏琳 二氮雜螺旋[5.5]十一烧相； '基Μ,9· ((旧-叫卜朵-%基）甲基）_ [5.5] 十-燒小_; -氣雜螺旋 -1^211·1，2,3·三。坐-2_基）笨曱基)冬(啥°若琳Ά 29 -氮雜螺旋[5.5]十一烧小_ ; 基）-2,9- 从甲基-9-(1-甲基_1H_笨并[d]咪唑_2·基 — %[5·5]十一烷·！·酮； ，〜氮雜螺 152801.d〇c -195 · 201132642 2·(2-(ι-甲基比。坐_4·基）苯曱基）_9_(啥。若啉·2·基）_ 2.9- 二氮雜螺旋[5.5]~|--烧-1-酮； 2·((1Η-吲哚-3-基）甲基）_9-(苯并[d]噻唑_2_基）_2 9 一氮 雜螺旋[5.5]十一烧_ι·酮； 2 (本并[c][l，2,5]°惡二嗤-5-基曱基）-9-(啥喏琳_2_基）_2 9_ 二氮雜螺旋[5·5]十一烧_1_酮； 2-(3-(»比啶-2-基）苯甲基）_9·(喹喏啉_2_基）-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一院·ι__ ; 2-(異喹啉-5_基甲基）-9-(喹喏啉-2-基）_2,9-二氮雜螺旋 [5.5]十一烧-1-_ ; 2-((2-(Ν-嗎啉基）吡啶-4-基）甲基）-9-(喹喏啉_2_基）_2,9_ 二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）曱基）-9-(喹喏琳_2基 2.9- 二氮雜螺旋[5.5]~|--烧-1-酮； 2-(3-(。比啶-4-基）笨曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]~]--烧-1-酮； 2-(3-(N-嗎嚇基）本甲基）-9-(喧°若嚇·-2 -基）-2,9 -二氮雜螺 旋[5.5]十一炫-1-酮； 2-(3-(1Η-0比唑-1-基）笨曱基）-9-(喹喏淋-2-基）-2,9-二氮雜 螺旋[5.5]十一炫-1-酮； 2-(3-(嘧啶-2-基）苯甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(。比啶-2-基曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5 5] 十一烧-1 -嗣； 152801 d〇c •196· 201132642 2-((2-( 1H-吡唑-1-基）吡啶-4-基）曱基）-9-(喹喏啉-2-基）- 2.9- 二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(吡啶-3-基甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5] Η—烧-1 -酮； 2-(3-(°比嗪-2-基）苯甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烧-1-酮； 2-((1Η-苯并[d][l,2,3]三唑-1-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-^ 2,9-二氮雜螺旋[5·5]十一烷-1-酮； 2-(吡啶-4-基甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5] Η—烧-1 -酮； 2-((2-曱基吡咬-4-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜 螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((2-曱基-5-間曱苯基噻唑-4-基）曱基）-9-(喹喏啉-2-基）- 2.9- 二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二 ^ 氮雜螺旋[5.5]H--烧- l- _ ; 2-((2-甲基咪唑并[1,2-ap比啶-3-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((2-溴吡啶-4-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((5-(3-氟苯基）-2-曱基噻唑_4_基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(1-(1Η-吲哚-3-基）乙基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮； 152801.doc -197- 201132642 2-([1，2’4]三唑并[4,3-a]吡啶_3_基甲基）_9_(喹喏啉_2_基）_ 2,9_二氮雜螺旋[5.5]十一烷_1_酮； 2-((2-曱基-2H-吲唑·3-基）曱基）_9_(喹喏啉_2_基）_2,9-二 氮雜螺旋[5.5]十一烷·〗-酮； 2-(笨并[c][l，2,5]噁二唑·4_基曱基）_9_(喹喏啉_2_基）_2,9_ 二氮雜螺旋[5.5]十一烷·〗_酮； 2-((6-氣吡啶_3_基）甲基喹喏啉_2基）_2,9·二氮雜螺 旋[5.5]十一院-1_酮； 2_(吡唑并[l，5-a]吡啶_3·基曱基）_、（喹喏啉_2_基）_2,9_二 氮雜螺旋[5.5]十一燒-1_酮； 2_(3·(甲氧基曱基）苯甲基）_9_(喹喏啉_2_基）_2,9_二氮雜 螺旋[5.5]十一院_1_酮； 2-(4-(111-1，2’4-三唑_1_基）笨甲基）_9_(喹喏啉_2_基）_2,9_ 二氮雜螺旋[5.5]十一烷酮；
2“比咕小基）苯甲基）·9_(啥喏啉 吖喹喏啉-2-基）_2, 9-二氮雜 螺旋[5.5〗十一炫_】_嗣；
·(喹喏啉_：2-基）_2,9_ J 52801 d〇c -198· 201132642 氯-4H-苯并[d][1 3 喏啉2其^ Q 氧雜裱己烯-8_基）曱基）_9_(喹 右琳2·基)·2,9·二氮雜螺旋[5,5]十―院相； 2-((5·甲基異噁唑_3基)曱基叫喹嗜啉 雜螺旋[5.5]十一烷_丨_酮； ），a ? 0 ((备^ 丁基-1，2,4·嗔二0坐基）曱基）_9_(喧嗜啉·2-基）_ 2,9-二氮雜螺旋[5 5]十一烷_丨酮；
Μ啥4琳I基）-2·((6-(三敗甲基）吼啶·3-基）曱基）-2 9· 二氮雜螺旋[5.5]十一烷_丨_酮； 2-((3,4-二曱氧基曱基）_9价若琳·2·基）·α 氮雜螺旋[5·5]十—烷; ((側氧基.9-(啥嗜琳·2_基）_2,9_二氣雜螺旋[5 5]十一 烷-2-基）曱基）笨甲腈； 2 (異基甲基）_9•(㈣琳_2·基）_2,9·二氣雜螺旋 [5.5]十一烧-1__; 2·氟-5-((1·側氧基·9_ί〇^ (噔名啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5] 十一烷-2-基）甲基）苯甲腈； 2 ((笨基‘"°垒.4_基）曱基）-9-(啥°若淋-2-基）-2,9-二氣雜 嫘旋[5.5]十一烷; 4-((1-側氧基〇 1 右啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一 烷-2_基）曱基）喹啉-2(1H)-酮； 2-((6-曱基。比唆_2_美、审|、n , # 疋2丞）甲基）-9-(喹喏啉-2_基）_2,9-二氮雜 嫘旋[5.5]十一烷-i_g同； 2 (3 (5甲基]，2,4_噁二唑_3·基）笨甲基）_9_(喧喏啉 基）-2,9-二氮雜螺旋[5 5]十-燒小綱； 15280】.d〇c -199- 201132642 4-氟-3-((1 •側氧基·9_(喹喏啉_2·基)·2,9·二氮雜螺旋[5幻 十一院-2·基）甲基）苯甲腈； WO-側氧基-9-(喹。若咐冬基）·2，二氮雜螺 烷-2-基）甲基）2-氰基吡啶； ·5]十一 硬[5.5]十—烷_1_酮； 力 W2-氟·3_甲氧基苯甲基）_9_(㈣琳_2 旋[5.5]十—烧小嗣； —氣雜螺 孓（（6十比咯啶-丨-基）。比啶_2·基）甲基 2,9-二氮雜螺旋[55]十—院销； 2-(3-(3- f ^ }.9_( ^ _2 基）_2,9-二氮雜螺旋[义”十一烷—丨-酮； 2·((3•甲基異噁唑_5·基）曱基）_9·(喹喏啉_2•基） 雜螺旋[5.5]+m 基二氮 孓((4,6·二甲基吧唆_2基）曱基 氮雜螺郁.5]十―燒相； 琳2基）_2,9〈 氮甲基MU7·基）曱基）·9_(喹从2·基）-2 9 氮雜螺旋[5.5]十—烷+酮； 基)2,9-一 2⑴-曱基-lH-η引唾_4_基）曱基）· 氣雜螺郁m酮；（啥…-基)ί (4 甲基·1，3,4“Κ2 基）-2 9- _备μ 不T丞）-9-(喹喏啉-2- ;，-氮雜螺旋[5.5]十 氣私（（1·本基·1Η_〇米唾·5·基）甲基）-9-(啥口若喻2其、 氣雜螺银5]十—心,； ϋ基)-2,9_二 1528〇1 >(j〇c •200· 201132642 2_((l-(3-甲氧基苯基）_1H_咪唑-5-基）曱基）-9-(喹喏啉 基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(0-(2-曱氧基苯基）_1H_咪唑-2-基）曱基）-9-(喹喏啉_2_ 基）_2’9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2_(笨并[c][l，2,5]噻二唑·4-基甲基）-9-(喹喏啉-2-基）_2 9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷_丨_酮； 2·((5-甲基·2-(噻唑_4·基）噁唑·4·基）曱基）-9-(喹喏啉_2_ φ 基）-2,9_二氤雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2_(2_(3,5·二曱基_出_吡唑小基）苯f基）_9·(喹嚷嘴_2· 基）-2,9_二氮雜螺旋[5.十一烷-丨-酮； 2_((2-(呋喃_3·基）-5-曱基噁唑-4-基）曱基）-9-(喹„若啉·2_ 基）_2,9-二氮雜螺旋[55]十一烷_丨-酮； 9-(喹喏啉-2-基）-2-((2,2,8-三曱基-4H-[1，3]二氧雜環己烯 并[4’5-c]吡啶_5_基）曱基）_2,9_二氮雜螺旋[5 5]十—烷_ι_ 酮；
、_本甲基-1H-咪唾_5-基）甲 燒-1-酮 氮雜螺旋[5.5]十一烷酮； 2 ((4-甲基-2-笨基噁唑_5_基）甲基）_9_(喹喏啉_2_基）2,9_ 氮雜螺旋[5.5]十一烷-1_酮； ((6-氟-4Η-苯并[d][l 3]二氧雜環己稀_8基）甲基）9 (噎 若^ 2-基）_2,9-二氮雜螺旋[5 5]十一烧小嗣； A ((1H“弓1 °朵·2·基）甲基）冬（嗤嗜琳·2_基）-2,9-二氮雜螺 方疋[5.5]十一烷-1-_ ; 2-((1-笨基_1Η-四唑 5·基）曱基）_9_(哇β若淋_2_基）-2,9 -二 152801.doc -201 · 201132642 氮雜螺旋[5.5]十一烷]•鲷； 2-_-十朵_5_基)甲基)_9_(〇^嘴 旋[5.5]十一烷酮； ）2,9_一氮雜螺 2_=側氧基_9_(喧棒2基)·2 9二氮 烷-2-基）曱基）苯曱腈 I .5]十— 2-(5_曱：·2_(2Η_123^ β坐 _2 基)笨甲 基）-2,9.二氮雜螺旋[5.5]十-烧小酮； 啉1
2"(n?In^ ψ JL\ n / rt*L 「ς。丄 甲基）（啥0右琳·2-基）_2,9-二氮雜心 [5.5]十一烧]_酮； ”累方疋 2-((MlH_Dtb〜-基）终2·基）甲基）_9_如琳_ 2,9-一氮雜螺旋[5.5]十一烷酮； 土） 2 (2-曱基·5-(2Η-1，2,3_三唾-2-基）笨甲基）·9_(啥 基）_2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1·酮； · = 心_3·基）甲基）冬（啥料_2基）_29二氮 杈[5.5]十一烷-1-酮； ((1甲基-1Η-0弓卜朵_3-基）甲基）-9-(喧*若琳·2_基）_2 9 一 氮雜螺旋[5.5]十一烷·ι_酮； ’— 2-((1Η-吲哚-3-基）曱基）-9-(5-氣苯并[d]噁唑-2-基）_2 9 二氮雜螺旋[5.5] Η--烷-1-酮； 2-((3,4·二氫-2Η-苯并[b][l，4]噁嗪-8-基）甲基）-9·(喹喏 琳-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]·] 貌-1-酮； 2-((2-甲基-1H-吲哚-3-基）甲基）_9-(喹喏啉-2·基）·2 9_ _ 氛雜螺旋[5*5]十一燒·1-嗣： 】-苯甲基-9-(喹喏啉-2-基）-1，9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷· i5280i.doc •202- 201132642 2-i^ ; 苯并[d】異噁唑_3·基甲基）_9-(喹喏啉_2-基）-I，9·二氮 雜螺旋[5.5]十—烷_2_酮； 1-((1H-吲哚_4•基）尹基）·9_(5·氯苯并[引噁唑_2-基）_1’9 二氮雜螺旋[5.5]十一烷_2_酮； -吲哚-4-基）f 基）-9-(5-苯基-i，3,4-噁二唑-2_基）-込9-二氮雜螺旋[5 5]十一烷_2•酮；
MUH-吲哚_4_基）甲基）_9_(1Η_苯并[d]咪唑_2-基）-1，9-二 氮雜螺旋[5.5]十一烷_2_酮； 1 ((1H-吲哚·4·基）甲基）_9_(6氣苯并[引噁唑_2_基）_ι，9-氮雜螺旋[5.5]十—烷_2_酮； WCIH-吲哚_4·基）甲基甲基苯并[d]噁唑_2_基）_ Μ-二氮雜螺旋[5 5]十一烷·2酮； (“Η·。比0各并[2,3-b] °比啶-3-基）曱基）-9-(喹喏淋-2_基）_ 以·二氮雜螺旋[5.5]十一烷_2·酮；
甲基-1H 氮雜螺旋[5 十 -吲唑-3-基）曱基）_9_(喹喏啉-2-基）-2,9-—烷-1-酮； ((甲基-1H-。比咯并[2,3_b]吡啶_3_基）甲基）_9_(喹喏啉-基）ί氮雜螺旋[5 5]+m 2-((4·甲其 〇 a 土 _，_二氫 _2H-苯并[b][l，4]噁嗪-8,基）曱基）-9- 土·，_二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2·((1-甲基吲哗也』#、 „ 雜螺心 木啉基）甲基）-9-(噎喏啉-2-基）-2,9-二氮 雜螺旋[5.5]十—燒相； 基）甲基）-9-(«1比咬并[3,2-13]0比嗓-7-基）- 15280l.doc 201132642 2’9-二氮雜螺旋[55]十一烷_丨_酮； 2-(3-(5-甲基噁唑_2•基）苯甲基）·9_(啥。若啉_2基）_2 9_二 氮雜螺旋[5.5]十一烷-ΐ_酮； 2 (2 0 -甲基- lH-n比唑_5_基）苯甲基）_9_(啥喏啉·2_基）_ 2.9- 一氮雜螺旋[5 5]十一炫丨-嗣； 2-(2-(噁唑_2_基）苯甲基）_9_(喹喏啉_2_基）_2,9二氮雜螺 旋[5.5]十一院-1_酮； 2-(2-(呋喃-2-基）苯甲基）_9_(喹喏啉_2_基卜2,9_二氮雜螺 旋[5.5]十一燒_1_鯛； 2 (2-(嘧啶-2-基）苯甲基）_9_(喹喏啉_2_基）_2,9_二氮雜螺 旋[5.5]·]烧-1-酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）甲基）_9_(ih-苯并[d]咪唑 _2_基）_2,9_二 氮雜螺旋[5.5]十一烷_丨-酮； 2-((1Η·吲哚-3·基）甲基）·9·(6-甲基苯并[d]噻唑_2_基）_ 2.9- 二氮雜螺旋[义”十一烷-^酮； 2-((1Η·吲哚·3-基）曱基）_9-(4-苯基嘧啶_2_基）2,9二氮雜 螺旋[5.5]--统-1-酮； 2-((1ΗΚ3-基）甲基)_9·(7Η_。比洛并[23♦密。定_4 2,9-^一氣雜螺旋[5·5]十一院-1_酮； 2-((1Η-η弓卜朵-3-基）曱基）冬（。夫喃并[3,2外比啶 一氣雜螺旋[5.5]十一烧-1-銅； 2-((1Η-吲哚-3·基）曱基）-9-(4-甲基酞嗪 螺旋[5.5]十一烷·ι_酮； -1-基）-2，< 氮雜 3-基）曱基）- 152801.doc • 204· 201132642 2.9- 二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1Η-η弓|哚-3-基）甲基）-9-(5-曱氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）甲基）-9-(喹啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋 [5.5]十一烷-1-酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）甲基）-9-(5-(噻唑-2-基）吡啶-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）甲基）-9-(異喹啉-1-基）-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((111-吲哚-3-基）甲基）-9-(5-甲基-111-苯并[£1]咪唑-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）曱基）-9-(4-甲基喹啉-2-基）-2,9-二氮雜 螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）曱基）-9-(6-苯基嘧啶-4-基）-2,9-二氮雜 螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）甲基）-9-(4-(°比啶-4-基）嘧啶-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1«^吲哚-3-基）曱基）-9-(。比啶并[4,3-1>]吼嗪-7-基）- 2.9- 二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）曱基）-9-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基）- 2.9- 二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）甲基）-9-(喹唑啉-2-基）-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）曱基）-9-(3-甲基喹喏啉-2-基）-2,9-二氮 152801.doc -205 - 201132642 雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）曱基）·9_(5_苯基]，34·噻二唑小基卜 2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一院-1-酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）甲基）_9_(4_(4_氟笨基）噻唑-2基）2,9_ 二氮雜螺旋[5.5]十一烧-ΐ_酮； 2-((1Η_吲哚-3-基）曱基）_9·(4·曱基_6 (1η吡唑小基）嘧 °定-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烧_丨_酮；及 2-((1Η-%嗓-3-基）甲基）_9-(4-(ΐΗ_吡唑小基）嘴啶_2_基）-之^-二氮雜螺旋^^彳十一烷-丨-酮。 實施例17 :如實施例丨4至16中任一項之方法，其中該病 症或該疾病係選自睡眠病症、飲食障礙、與物質相關之病 症、心理健康病症或阿茲海默氏病。 實例18 :如實施例丨至⑺中任一項之化合物，其係用作 藥物。 實施例19:如實施例丨至1〇中任一項之化合物，其係用 於治療個體之受食慾激素受體介導之病症或疾病。 實施例20:如實施例丨至…中任一項之化合物其係用 於治療個體之以食錢素受體之異常活性為特徵的病症或 疾病。 實施例2i :如實施例19或2〇中任一項所使用之化合物， 其中所治療之病症或疾病係選自睡眠病症、飲食障礙、與 物質相關之病症、心理健康病症或阿茲海默氏病。 實施例22:-種如實施例u1()中任__項之化合物之用 途，其係用於治療個體之受食慾激素受體介導之 Μ ?正我疾 15280l.doc -206- 201132642 病。 實施例23 : —插、香从，，， 種如貫施例1至10中任一項之化合物之用
途’其係用於治疼個牌+、A 療個體之以食慾激素受體之異常活 徵的病症或疾病。 為特 實細例24 :—種如實施例1至1。中任一項之化合物之用 途其係用於製造用以治療個體之受食慾激素受體介導之 病症或疾病的藥物。 實施例25 .如實施例22至24中任一項之用途其中該病 症或該疾病係選自睡眠病症、飲食障礙、與物質相關之病 症、心理健康病症或阿茲海默氏病。 幻26 種用於治療個體之受食慾激素受體介導之 病症或疾病的醫藥組合物，其包含如實施例1至10中任一 項之化合物作為活性成分。 實施例27 :如實施例25之醫藥組合物，其中該病症或該 疾病係選自睡眠病症、飲食障礙、與物質相關之病症、心 理健康病症或阿茲海默氏病。 實施例28 :如實施例25或26之醫藥組合物，其中該化合 物係選自： 2·((1Η-1。朵-3-基）曱基）_9-(〇| η若啉_2_基）_2 9·二氮雜螺 旋[5.5]十一烧_ι_酮； 2_(萘-1-基甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十 一烷-1 -酮； 2·((1Η-吲哚-4-基）曱基）_9_(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷·ι·酮； 152801.doc -207- 201132642 氨苯并fbjfl，4j二氧雜環己烯_5_基）尹基）_9_(喹 »右>#-2-基）_2’9.二氫雜螺旋[55]十—院_卜綱，· 2·(3十比$-3_基）苯$基）_9 (啥。若母·2·基）2,9·二氮雜螺 旋[5.5〗十一貌-l_酮，· 2苯f基-9-(喹喏啉·2_基)·2,9·二氮雜螺旋[5.5]十一烷_ 1 - 3同； (萘基甲基）-9-(^η若琳_2_基）_2,9_二氣雜螺旋[55]十 一烧-1 -酮； “并[d][l，3] 一氧雜環戊稀·5基甲基）冬（啥喏淋_2_ 基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-i-酮； (苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯_4_基曱基）冬（喹。若啉 基）-2,9-二氮雜螺旋[55]十一烷丨·酮； (笨并[d]味唾-2-基）-2-苯甲基-2,9-二氮雜螺旋[5.5] Η 院-1 -酮； 9 (1Η苯并[d]咪唾基）-2-(萘·1·基曱基）-2,9-二氣雜螺 旋[5.5]十一烷-1-_; 9 (1.甲基-1Η-笨并[d]咪吐_2_基）·2_(蔡小基曱基卜2,9_二 氮雜螺旋[5·5]十一烷酮； 2 ((2-甲基-1Η-%哚_4•基）甲基）_9_(喧喏啉·2基）_2,9_二 氮雜螺旋[5.5]十一烷_丨_酮； 9-(啥。若咐·2_基）_2_(3(三敗曱基）苯曱基二氮雜嫘 旋[5·5]十一烷-1-酮； 2-(3-甲基苯甲基)·9_(喹喏啉_2_基)_2,9_二氮雜螺旋[5·5] Η 燒-1-酮； 152801.doc 201132642 2-(3,5-二曱基苯甲基）-9-(喧n若琳_2_基）_2 9·二氮雜螺旋 [5.5] 十一烷-1-酮； 2-(2,3-二曱基苯甲基）-9•(喧。若啉_2_基）_2,9_二氮雜螺旋 [5.5] 十一烷-1-酮； 2·(2,3-二甲氧基笨甲基）·9_(喧喏啉_2_基）2,9_二氮雜螺 旋[5.5]Η--院-1-酮；
2_(2·甲基苯曱基）-9-(喧》若琳_2_基）_2,9·二氮雜螺旋[s β 十一烷-1·酮； [5.5]十一烷-1-酮； 十一烧-1-_ ; 2-(聯苯小基曱基）_9_(噎0若啉士基W，9〈氮雜螺旋p 4 十一烧-1 -酮； 9-(喧終2-基）·2♦(三氟甲基）笨甲n二氣雜螺 旋[5·5]十一炫-1-酮； 9-(喧嘆琳·2·基）-2-(4-( =裔田 ⑽似 （（―氟甲基）笨甲基）·2,9-二氮雜螺 方疋[5·5]十一烧-1-酮； :“2’3-二氫苯并_，4]二氧雜環己 終2_基）·2,9-二氮雜螺離5]十-燒相.基） 2-((1_甲基-則卜朵_4_基)， 氮雜螺旋[5.5]十一院小酮； …-基)-2,9-一 -丄:T甲基)·9修…·基)_2,9·:氮雜螺旋[”]十 152801.doc 209- 201132642 9-(1Η-笨并[d]味唾-2-基）-2·(3-氣苯曱基）_29二氮雜螺 旋[5.5]十一炫-1-酮； “ 2-(3-氣苯甲基）-9-(4-笨基_ 1基）·2,9_二氮雜螺旋 [5.5]十一烷-卜酮； 2-((1-曱基-m-笨并[d]味唾-2·基）曱基）·9_(嗜嗜基）· 2.9- 二氮雜螺旋[5.5]十一炫-1·酿| ; 2-((5-(4-甲氧基苯基Η#。惡二唾_2基）曱基）_9_(啥嘆 淋-2-基）-2,9-—氮雜螺旋[5.5]十一從_ι__ ; 2-((3-甲基_5_苯基異。惡唾_4_基）甲基）·9·(啥嘴琳_2_基）· 2.9- 一氮雜螺旋[5.5]十一烧-1-_ ; 2_((2_甲基啥啉·4·基)甲基)_9价若啉_2_基)·2,9_二氮雜 螺旋[5.5]十一院綱； *、 2-“5-甲基·3_苯基異噁唑_4•基)甲基)冬(喹嚷啉|基)_ 2.9- 二氮雜螺旋[5.5]十一烷·〗酮； 2 (3 (1H·吡咯基)苯甲基)9(喹喏啉_2 _ 螺旋[5.5]十一烷_〗_酮； 虱雜 2 (本并[d]異嚼唾·3_基甲基）9 (喧嘆琳_2 _ 雜螺旋[5.5]十一烷·〗·酮； 乳 ((’5 —甲基異噁唑_4·基)，基”·(喹喏啉_2-基)_2,9· 二氮雜螺旋[5.5]十-烷-n 引木基）甲基）-9-(喧喏啉-2-基）-l，9-二氮雜螺 旋[5.5]十—烷_2_酮； 2-(2-(3. ψ μ. 1 ^ _ 】，2,4_噁二唑-5-基）苯f基）-9-(喹喏啉-2- 土’ ·-氮雜螺旋f5 5J十一烷小酮； 152801.doc -210- 201132642 2-((1Η-吲哚-3_基）甲基）·9_(苯并[d]噁唑·2_基广2,9·二氮 雜螺旋[5.5]十一烷酮； 1-(2,5-二甲基苯甲基）_9_(喹喏啉·2_基）_1，9_二氮雜螺旋 [5.5]十一烷 _2_酮； 1-((1H-吲哚_4_基）甲基）_9_(苯并[d]噁唑_2_基二氮 雜螺旋[5.5]十一烷_2_酮； ，一
1-(0H-吲哚_3_基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-1，9-方疋[5·5]十一燒-2-酮； 二氮雜螺 ^((1-甲基-1H-吲哚-4-基）甲基）_9_(喹喏啉-2-基广丨9_二 氮雜螺旋[5.5]十一烷_2_酮； 2_((2·甲氧基吡啶_4·基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）_2s9_二 雜螺旋[5.5]十一院酮； 2_(3-(1Η-1，2,3·ζ 唑·i•基）苯曱基）_9 (喧喏啉 2 基）_2 氮雜螺旋[5.5]十一烷_丨·酮；
(Η 1,2,3-二唑·2-基）苯曱基）_9·(喹喏琳基 氮雜螺旋[5.5]十一烷_丨·酮； ，_
2-((1Ηΐ 嘴 _3_基）甲基）_9_(嗤啉_3 基）29_二 [5.5]十一貌-1-_ ; °坐-2-1)苯甲基）-9-(喹 二氮雜螺旋[5.5]十一烷_丨_嗣 2·苯甲基-9-(1•曱基_1Η·苯并刚唾_ 旋[5·5]十—m } 5 2 (2 (ι·甲基 二氮雜卿.5】十―一…基: 152801.doc •211 · 201132642 2·((ιη-，哚小基）甲基）-9-(苯并[d]噻唑j基^^工氮 雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(苯并[c][l，2’5]噁二唑基甲基)·9_(喹喏啉_2基)·”· 二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(3-(。比咬-2-基）苯甲基）-9•(啥。若淋_2基）_2,9二氮雜螺 旋[5.5]十·一炫-1-嗣； ” 2-(異嗤#-5 -基甲基）-9-(啥η若峨^其、0〇 、£右唧基）·2,9-二氮雜螺旋 [5.5]十一烷-1-酮； 2-((2-(Ν-嗎啉基）吡啶-4-基）甲基）·9_(喹喏啉·2基）2,9_ 二氮雜螺旋[5.5]十一烧-1·朗； 2-((1Η-。比咯并[2,3-bp比啶-3-基）甲基）冬（喧喏啉_2_基）_ 2,9 -一氮雜螺旋[5.5]~| 炫*-1-酮； 2-(3-(批啶·4-基）笨甲基）-9_(喹喏啉_2_基）·2,9_二氮雜螺 旋[5·5]~| 烧-1-_ ; 2-(3-(Ν-嗎啉基）苯曱基）_9_(喹喏啉_2_基）_2,9_二氮雜螺 旋[5.5]十一烧-1-_; 2-(3-(1Η-吡唑-i-基）苯甲基）_9_(喹喏啉_2_基）·2,9·二氮雜 螺旋[5.5]~J 烧- l- _ ; 2-(3-(嘧啶_2-基）苯甲基）_9_(喹喏啉_2_基）_2,9_二氮雜螺 旋[5.5]十一烧-1-酮； 2_(吡啶-2_基甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5] -|—•统-1 - ϊ同； 2-((2-(lH-«比。坐-i•基）吡啶_4_基）甲基）_9·(喹喏啉_2•基）_ 2,9-—氮雜螺旋[5.5]十一烷_丨_酮； 15280〗d〇c • 212· 201132642 氡雜螺旋[5.5] 2-(11比啶-3-基甲基）-9-(喹喏啉-2-基）_2,9 十一烧-1-酿]; 2-(3-(n比嗪_2-基）苯曱基）-9-(喹喏啉 旋[5.5 ]十一炫-1 -酮； 2_((1H-苯并[d][l，2,3]三唑-1-基）甲基）_9·(喹喏啉_2基）_ 2.9- 二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(°比。定-4-基曱基）-9-(啥。若琳-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5] ^ Η—院-1-酮； 2-((2-曱基吡啶-4-基）甲基）-9-(喹喏啉·2-基）·2,9_二氮雜 螺旋[5.5 ]十一烧-1 ·酮； 2-((2-甲基_5_間甲苯基噻唑_4_基）曱基）_9_(喹喏啉基）_ 2.9- 二氮雜螺旋[5.5]十一烷-卜酮； 2-(咪唑并[i，2-a]吡啶-3·基甲基）_9_(喹喏啉基）_2,9_二 氮雜螺旋[5.5]~1--烧-1-酮； 2-((2-甲基咪唑并[12_a]吡啶_3_基）甲基）9 (喹喏淋 φ 基）_2,9_二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2_((2_溴°比啶-4-基）曱基）-9-(喹喏啉-2-基）_2,9-二氮雜嫘 旋[5.5]十一统-1__; ((5 (3 -氟笨基）-2-甲基嘆唾-4-基）甲基）_9_(唾喏*# -2-基）-2,9_二氮雜螺旋[5.5]十一烷“·酮； ((1ϊί_吲哚-3-基）乙基）_9-(喹喏琳·2-基）·2,9_二氮雜嫘 旋[5.5]十一烷-1-酮； ([1’2’4]二唑并[43_&]吡啶3_基甲基）_9_(喹喏淋_2_基）-2,9_二氮雜螺旋[5.5]十一烷_丨_酮； 152801.doc -213· 201132642 2-((2-曱基-2H-, »坐·3_美、田 暴）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二 氮雜螺旋[5.5]十一烷酮； 2_(苯并[c][l，2,5]噁二唾 _4 & 4·基甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷; 2-((6-氣吡啶-3-基）甲甚、0 , ^ ^ r 喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一统-1·綱； 2-(吡唑并[l，5-a]吡咬·3·美 暴甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二 氮雜螺旋[5.5]十一烷酮； 2-(3-(曱氧基曱基）苯曱 A r T暴）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜 螺旋[5.5]十一烧_1__; 2_(4-(1ϋ-1，2,4-三唾 _1_美、皱 m w 悬）本甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9- 二氮雜螺旋[5.5]十一烷; ((2’3 —氫苯并[b][l4]二氧雜環己稀5-基）甲基）-9 (咬 、[’ c]比咬-4-基）·2,9-二氮雜螺旋[55]十一烧小闕； 2-((6-( 1Η-吡唑-ΐ_某）吡咹9苴 幻比定-2-基）甲基）·9_(喧喏啉·2·基）_ 2,9-二氮雜螺旋[5刃十一烷·酮，· 2-((1，5·二甲基 _iH-唑-3_ 丞J f基）-9-(喹喏啉_2_甚） 2,9_二氮雜螺旋f5,5]十一烷小酮； 基）· 基）苯^基)·9修42·基).2,9-二氮雜 螺旋[5.5j十一烷酮，· 氮雜 2_(〇 -笨f基-m_咪唑_2_基)甲基)_9_(喹。若啉·2基)·”_ 二氮雜螺旋[5.5】十一烷_〗_酮； 2-((6-氯-4H·苯并_，3】二氧雜環己埽·8·基）テ基）·9·(喧 喏啉-2·基）·2,9·二氮雜螺旋[5.5】十一烷酮； 152801.doc -214. 201132642 2- ((5'甲基異噁唑-3-基）甲基）_9·(喹喏啉·2_基）·2,9·二氮 雜螺旋[5.5]十-烷-1-酮； 2·((5-環丁基-1，2,4-。惡二《•坐-3·基）甲基）_9_(啥 „若♦ _2_基）_ 2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； (喹若淋·2-基）_2_((6-(三氟曱基）。比π定·3_基）曱基）_2,9· 二氣雜螺旋[5.5]十一烷_丨-酮；
2·((3,4-二甲氧基吡啶_2_基）甲基）_9(喹喏啉_2基）_2,9· 二氮雜螺旋[5.5]十一烷_ι·酮； 3- ((1_側氧基-9-(喹喏啉·2·基）_2,9·二氮雜螺旋[5 5]十一 炫-2-基）曱基）笨甲腈； 2_(異啥琳小基甲基）_9·(喧°若琳·2-基）-2,9-二氮雜螺旋 [5.5]十一貌-1_酮； 2-氣則氧基冬(㈣琳-2_基）·2,9_二氮雜螺旋[55] 十一院-2-基）甲基）笨甲腈； Μ(5-笨基噁唑_4_基）甲基）_9•(喹D若啉_2_基）_2,9·二氮雜 螺旋[5.5]十一院_ι·酮； 卻·側氧基·9·(啥㈣·2·基）_2,9.二氮雜螺郁射一 烷-2-基）甲基）喹啉_2(ιη)-酮； 潜甲基…-基)甲基”伽琳 嫘旋卩…十一烷-丨-酮； ’ 一鼠雜 -(喹喏啉-2_ 2-(3-(5-甲基-l，2,4-噁二唑_3·基）笨曱基）_9 基）-2,9-一說雜螺旋[5.5]~|--烧-1-酮； 9_二氮雜螺旋[5.5] 4-氟-3-((1-側氧基_9-(喹喏啉·2·基卜2 十一烷-2-基）曱基）苯曱腈； 15280】d〇c -215- 201132642 5-((1-側氧基- 9- (唾**若淋-2-基）-2，9-二氮雜螺旋[5.5]十一 烧-2-基）曱基）2 -氮基°比。定， 2-(4-(嘧啶-2-基）苯甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(2-氟-3-曱氧基苯曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((6-(°比咯啶-1-基）°比啶-2-基）曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(3-(3-曱基-1，2,4-噁二唑-5-基）苯曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((3-曱基異噁唑-5-基）曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮 雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((4,6-二曱基。比啶-2-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二 氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1-曱基-1H-吲唑-7-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二 氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1-曱基-1H-吲唑-4-基）曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二 氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(4-(5-甲基-1，3,4-噁二唑-2-基）苯曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1-苯基-1H-咪唑-5-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二 氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1-(3-甲氧基苯基）-1Η-咪唑-5-基）曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 152801.doc -216- 201132642 基）Ο氬甲Γ基笨基）-1Η^2-基）甲基）-9-(啥°若琳·2_ 2-(本并[c][1，2， 二氮雜螺旋[55]十;'甲基)·9_(4 基)-2,9- L .叫十一烷·1_酮； ((甲基2十塞唑+基”惡唑)_9_(啥嘆啉·2_ 基)-m雜螺郁5]十—烧相； ( ( ’5 一甲基-1H_吡唑基）笨甲基）-9-(喹喏啉-2-
基)-2,9·二氮雜螺旋[55]十—院相·， 基)_2,9-二氮雜螺旋[55]十一烧小鋼； 9-(喹喏琳-2-基。n 、 ）（(2,2,8-三甲基-4H-[1，3]二氧雜環己烯 并[4,5-c]0比〇定-5-其、田》、 酮； ▲甲基)·2,9·二氮雜螺旋⑽十—垸 _2 ((1-本甲基-1Η-咪唾_5·基）甲基）_9 (衫^ 二氮雜螺旋[5.5]十一烷q·酮； 一斤（(4甲基2-笨基惡唾_5_基）甲基）冬（喧喏琳2-基 二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； ((6氣4H笨并[d][i，3]二氧雜環己稀I基）甲基）_9 (喧 。若琳_2.基)·2,9.二氮雜螺旋[5.5]十-坑酮； 2-((lH-S卜朵-2-基）甲基）_9•(喹π若啉·2_基）-2,9·二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1-苯基-1Η-四唑_5·基）曱基）·9_(喹喏啉_2_基）_2,9_二 I雜螺旋[5.5]十一烷_1_酮； 2-((lH-1朵-5-基）曱基）_9_(喹喏啉·2_基）_2,9·二氮雜螺 15280l.doc -217- 201132642 旋[5.5]十一烷_1_酮； 2-((1-側氧基-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5 5]十一 烷-2-基）曱基）苯曱腈 2-(5-甲基-2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）笨曱基喹喏啉_2· 基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-_ ; 2-(吲哚啉-4-基曱基)冬(喹喏啉_2_基)_2,9_二氮雜螺旋 [5.5]十一烷·ι_ 酮； 2·((4-(1Η-0比唑-i-基）。比啶·2_基）甲基）_9·(喹喏啉_2·基卜 2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷_1-酮； 2-(2·甲基-5-(2Η-1，2,3-三。坐-2-基）苯甲基）_9•(啥〇若琳_2_ 基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烧-1-酮； 2-((1Η-吲唑_3_基）甲基）_9_(喹喏啉_2_基）_2,9_二氮雜螺 旋[5.5]H — 烷-1-酮； ”、 2-((1，甲基-1H·十朵·3·基）甲基）_9_(喧喏啉_2•基）2 9-二 氮雜螺旋[5.5]~|--院-1-酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）曱基）冬(5_氯苯并⑷噁唑_2基）·2 9· 一氮雜螺旋[5.5]十一炫-1_酮； 2-((3,4-一氫·2Η-苯并[b][14]„惡嗪·8_基）甲基）·9·(啥喏 啉·2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5 5]十一烷-卜酮； 2-((2-甲基-1H-十朵基）甲基）9使若^基）心二 氮雜螺旋[5.5]十一烷-丨_酮； ’ 一 1-苯甲基-9-(喧嘆琳_2•基）妙二氮雜螺旋[5 5]十一炫_ 2-酮； ^ 1-(苯并⑷異噁唑基甲基)冬(喹終2·基)汄9·二氮 -2J8- I5280l.doc 201132642 雜螺旋[5.5]十一烷·2_酮； 1-((1Η-吲哚_4_基）曱基）_9 (5氣苯并[d]e惡峻-2-基）】’ 二氮雜螺旋[5.5]十一烷_2_酮； 1-U1H-吲哚-4_基）甲基）·9_(5笨基_13 4_。惡二嗤-2-基） l9-—氮雜螺旋[5_5]~|--烧-2-酮； ^((lH-吲哚_4_基）甲基）_9·(1Η苯并⑷咪唑_1_基）-1，9… 氮雜螺旋[5.5]十一烷-2-酮；
1-((1H-吲哚_4_基）甲基）_9_(6_氣苯并⑷噁唑基）-1，9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷_2_酮； 1 ((1H-吲哚_4_基）甲基）_9_(5甲基苯并⑷噁唑_2-基）-二氮雜螺旋[55]十一烷_2_酮； ((1Η·。比略并[1,34]°比啶-3-基）曱基）-9-(喹喏淋-2_基）_ 氮雜螺旋[55]十一烷_2酮； _ 〇·甲基-1H-吲唑-3-基）曱基）_9-(喹 氮雜螺旋[5.5]十—烷酮； ((1甲基-1H_°比咯并[2,3-b]吡啶-3-基）甲基）-9-(喹喏啉- 基M，9~二氮雜螺旋[5.5]十-烧_2_酮； 2-((4-曱基飞4 & ,. __二氫-2H-笨并[b][l，4]噁嗪-8·基）曱基）-9- (啥。若啉_2_基） ，y_—氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 雜碑（（1甲基。引°朵琳冰基）曱基）冬（啥0若琳冬基）-2,9·二氮 雜螺旋[5射—貌相； -219- 1 吲哚_2_基）曱基）-9-(吡啶并[3,2-b]吡嗪-7-基）- 氮雜螺旋[5·5]十-燒+酮； 2-(3-(5·甲基 ^生·1-基）笨曱基）·9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二 2 152801.d〇c 201132642 氮雜螺旋[5.5]十一烷-1_酮； 2·(2-(1-甲基-1H-吡。坐·5·基）苯甲基）·9·(啥0若啉_2_基）-2’9-二氮雜螺旋[5·5]十一烷酮； 2-(2-(噁唑-2-基）苯甲基）_9_(喹喏啉_2_基）_2,9_二氮雜螺 旋[5.5]十一烧-1_酮； 2-(2-(呋喃_2_基）苯甲基）_9_(喹喏啉_2_基）_2,9_二氮雜螺 旋[5.5]十—院酮； 2-(2-(嘴咬>2-基）苯甲基）_9_(喹喏啉_2_基）_2,9_二氮雜螺 旋[5.5]十一统酮； 吲哚-3-基）曱基）-9-(lH-苯并[d]咪唑-2-基）-2,9·二 氮雜螺旋[5.5]十一烷·〗_酮； 2 ((1H-吲哚_3_基）甲基）·9_(6甲基苯并⑷噻唑_2基）_ 2.9- 二氮雜螺旋[5.5]十一烷_1_酮； 2-((1Η-吲哚_3_基)曱基)·9_(4_苯基嘧啶·2基⑴ 螺旋[5.5]十—烧_i_g同； " 2-((1Η·，朵_3·基）曱基）冬（7H_吡咯并[2， 二氮雜螺旋[5.5]十一烷小鲷； 〇定+基）、 2 基）甲基）-9-(吱喃并[3,2-c]»比咬 二氮雜螺旋[5·5]十一烷·〗_酮； 基）-2,9_ 2·((1Η-吲哚·3·基）曱基）9(4甲基酞嗪·ι·義 螺旋[5.5]十—烷<酮； 土 '2,9、二氡雜 2.9- 二氮雜螺旋[55]十—烧小嗣； 、·基）曱基）_ 2伽〜基)曱基…氧 152801.doc -220- 201132642 基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）曱基）-9-(喹啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋 [5.5] Η--炫-1-酮； 2-((111-吲哚-3-基）甲基）-9-(5-(噻唑-2-基）吡啶-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）甲基）-9-(異喹啉-1-基）-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((111-吲哚-3-基）甲基）-9-(5-曱基-111-苯并[(!]咪唑-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）甲基）-9-(4-甲基喹啉-2-基）-2,9-二氮雜 螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）甲基）-9-(6-苯基嘧啶-4-基）-2,9-二氮雜 螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）曱基）-9-(4-(°比啶-4-基）嘧啶-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((111-吲哚-3-基）曱基）-9-(吡啶并[4,3-13]。比嗪-7-基）- 2.9- 二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）曱基）-9-(咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-基）- 2.9- 二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）甲基）-9-(喹唑啉-2-基）-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(（1H-吲哚-3-基）曱基）-9-(3-甲基喹喏啉-2-基）-2,9-二氮 雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）甲基）-9-(5-苯基-1，3,4-噻二唑-2-基）- 152801.doc -221 - 201132642 2,9-二氮雜螺旋[5.5] --烧-1-酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）曱基）-9-(4-(4-氟苯基）噻唑_2·基）_2 9_ 一氮雜螺旋[5.5]十一院-1-酿| ; 2-((1Η-吲哚-3-基）甲基）_9-(4·曱基_6_(1H_吡唑d•基）嘧 定2-基）_2,9-一氣雜螺旋[5.5]十—烧_1_酮；及 2-((lH-吲哚-3-基）甲基）_9-(4-(ΐϋ-吡唑-1-基）嘧啶-2-基）_ 2’9-二氡雜螺旋[5.5] Η--院-l-酮。 實施例29 : —種製造式（Ia)化合物之方法，
A為8至1〇員稠合雙環芳族環系·統，其可能含有1至4個選 自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可能含有不超過: 個氧原子及不超過2個硫原+，且其中該環系統可能祕 取代一次或-次以上，^其中雜環環系統中之氮上的取代 基可能不為齒素； 各Rs獨立地為Cl-6燒基、Cl.6南炫基、Ci6烧氧基、Cm 鹵烷氧基、鹵素、氰基或3至7員單 η早環％系統，該單環環系 統可此為^族、飽和或不飽和非关 ,s ^ 升方私系統，且其可能含有 1至4個選自氮、氧及硫之雜原子， ^ 且其中各環系統可能含 有不超過2個氧原子及不超過2個 原子’且其中各環系統 152801.doc •222- 201132642 且其中雜環環系統中之 可能又經R4取代一次或一次以上 氮上的取代基可能不為齒素； 各R4獨立地為Cw烷基 16國烷基、Cl 6烷氧基、Cy — -1-0 L 1 6 鹵烷氧基、鹵素或氰基。或同一環 衣屌于上之兩個R4—起；^ 側氧基； 马 或A為5至6員單環芳族環系統，其可能含有m個選自 氮、氧及硫之雜原子’纟中該環系統可能含有不超過2個
氧原子及不超過2個硫原子’且其中該㈣統經幻取代， 且其中該環系統可能進一步經Rs取代一次或—次以上，且 其中雜環環系統中之氮上的取代基可能不為自素； Αβ 5至6員單環芳族環系統’其可能含有…個選自 氮、氧及硫之雜原？，其中該環系統可能含有不超過2個 氧原子及不超過2個硫原子，且其中該環系統可能經^取 代一次或〜欠以上’且其中雜環環㈣中之氮上的取代基 可能不為画素；
各Rs或R6獨立地為_素、C 烧基、C3.7環烷基（Cw烷基）、 L為-C(R7)2-; W燒基、Cl-6函烷基、C3.7環 ci·6烷氧基或C1-6鹵烷氧基； 各汉7獨立地為氫、Cl.6院基、Cl.6齒貌基'CM環烧基或 C3·7環烷基（c丨_4烷基）； B為5至10員單環或稠合多環芳族環系统，其可能含有i 至4個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可能含有 不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，且其中該環系統可 能經]18取代一次或一次以上，且其中雜環環系統中之氮上 152801.doc -223 - 201132642 的取代基可能不為鹵素； 各R·8獨立地為Ci·6烧基、Ci·6鹵燒基、匚丨6經基烧基、匸丨 4烧氧基-C〗·6烧基、C,·6胺基炫基、Ci 4烷基胺基-(：1 6烷 基、二（Cw烷基）胺基-Cw烷基、c2.6烯基、（^^鹵烯基、 c2-6炔基、c2-6函炔基、Cl-6烷氧基、Ci 6齒烷氧基、Ci 4烷 氧基-C,-6烷氧基、Cl_e烷基胺基、二（Ci_6烷基）胺基、函 素、經基、氰基、胺基或3至7員單環環系統，該單環環系 統可能為芳族、飽和或不飽和非芳族系 1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，且其中各環系統可2 連接至環系統B或經由C】-4伸烷基連接至環系統B，且其中 各環系統可能含有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子， 且其中各環系統可能又經〜院基〜燒基、c丨·6院氧 基、Cm鹵烷氧基、鹵素或氰基取代一次或一次以上，且 其中雜環環系統中之氮上的取代基可能不為函素； 或相鄰環原子上之兩魅8與該等環原子一起形成稠合5 至7員不飽和非芳族環系統，其可能含有1至4個選自氮、 ^及硫之雜原子，以該環系統可能含有不超過2個氧原 子及不超過2個硫原子’且其中該環^可能又舰9取代 〜人或-次以上’且其中雜環環系統中之氮上的取代基可 能=為函素；且其中各心獨立地為齒素或c⑼基。或同 一 ί衣原子上之兩個&一起為側氧基； 其呈游離形式或呈鹽形式； 該方法包含使式IIa化合物 152801.doc •224· 201132642
(其呈游離形式或呈鹽形式； 其中A如式la下所定義）與式IIIa化合物： B-L-Hal (Ilia) (其呈游離形式或呈鹽形式； 其中B及L如式la下所定義，且Hal為鹵素原子）在強鹼及適 # 合溶劑存在下反應。 實施例30 : 一種製造式（la)化合物之方法，
其中
A為8至1G員稠合雙環芳族環系統，其可能含有^至斗個選 自氛、氧及硫之雜原子，其中該環系統可能含有不超過2 個氧原子及不超過2個硫原子，且其中該環系統可能經& 取代：次或-次以上，且其中雜環環系統中之氮上的取代 基可能不為画素； 二3立ΓΜ'6烧基、燒基、CM燒氧基、Cl·6 齒炫氧基、函素、氛基或3至7員單 統可能為芳族、飽和或不飽和韭_ 早％%糸 一氮一:二:可能含有 有不超過2個氧原子及不超過〜二= 15280l.doc •225· 201132642 可能又經R4取代一次或—次以卜 人以上，且其中雜環環系統中之 氮上的取代基可能不為商素； 々 各Μ立地為C,戌基、c丨·如基'CM氧基 函烷氧基、齒素或氰基，或同一 *·6 侧氧基； W子上之兩似4-起為 或A為5至6員單環芳族環系統，其可能含有⑴個選自 氮、氧及硫之雜原子，其中·^斑& & 备语工β 環系統可能含有不超過2個 l+ 過2個硫原子’且其中該環^經Α!取代， 且其中該環系統可能進-步經〜取代-次或一次以上，且 其中雜環環系統中之氮上的取代基可能不為函素； Α1為5至6貝單環芳族環系 - 丹J此含有1至4個選自 氮、氧及硫之雜原子，其中兮 ..^ 再中該環糸統可能含有不超過2個 軋原子及不超過2個硫原子，且 A 4 且其中該環系統可能經尺6取 代一次或一次以上，且其中雜/ 、中環糸統中之氮上的取代基 J貧b不為齒素； 各汉5或R6獨立地為齒素、c 栌量 M-6烷基、C丨·烷基、c3_7環 烷基、c3_7環烷基（c烧基）、 土） h-6坑氧基或CN6鹵烷氧基； 瓜為〇、1、2、3、4、5或6; η為0、1、2、3、4、5或6 ; :㈣獨立地為齒素、Cl.6燒基、^•㈣基、c3_7環 基X、C3.7環烧基（f )4成氧基W氧基； -Wc(0)-且 _χ2·為.Να·Β)·; 或-X丨-為-N(L-B)-且·χ2•為 _c(〇)·; L為-C(R7)2_ ; 152801.doc •226- 201132642 各r7獨立地為氫、C丨-6烷基、c16l| c3_7環烷基(Cw烷基)； π、C3-7環烷基或 B為5至10員單環或稠合多環芳族 、衣系統，其可能含有1 至4個選自氮、氧及硫之雜原子，装 、中該環系統可能含有 不超過2個氧原子及不超過2個硫原子， j % 3令 能經R8取代-次或一次以上，且其中、中該環系統可 再中雜環環系統中之氮上 的取代基可能不為鹵素； φ 各尺8獨立地為(：1-6烷基、（：1.6鹵烷基、 a炫:氧基、鹵素、氰基或3至7員單 只早衣％系統，該單環環系 統可能為芳族、飽和或不飽和非芳族系統，且处 1至4個選自氮、氧及㈣原子，且W统= =超過2個氧原子及不超過2個硫原子，Μ中各環系統 可尨又經Cu烷基、Ci-6鹵烷基、C尸备 甘上* 丨.6烷氧基、C丨-6鹵烷氧 基、鹵素或氰基取代一次或一次& i， A卜 人乂上且其中雜環環系統 中之氮上的取代基可能不為齒素； 籲或相鄰環原子上之兩個R8與該等環原子-起形成稠合5 至7員不飽和非芳族環系統，其可能含有14個選自氮、 氧及硫之雜原子，其中該環系統可能含有不超過2個氧原 子及不超過2個硫原子，且其中該環系統可能又經R9取代 ▲:次或一次以上，且其中雜環環系統中之氮上的取代基可 月b不為鹵素，且其令各尺9獨立地為鹵素或。丨_6烷基，或同 一環原子上之兩個Rp 一起為側氧基； 其呈游離形式或呈鹽形式· 該方法包含使式IIa化合物 15280I.doc -227- 201132642
(Ha) (其呈游離形式或呈鹽形式； 其中A如在式la下所定義）與式Ilia化合物 B-L-Hal (Ilia) (其呈游離形式或呈鹽形式； 其中B及L如式la下所定義，且Hal為鹵素原子）在強鹼及適 合溶劑存在下反應。 實施例3 1 : —種製造式（lb)化合物之方法，
(lb)
B 游離形式或 其中A、B及L如實施例28或29中所定義，其呈 呈鹽形式； 該方法包含使式lib化合物 (Hb)
B (其呈游離形式或呈鹽形式） 與式Va化合物 A-Hal (Va) (其呈游離形式或呈鹽形式； 152801.doc .228- 201132642 其中A如式lb下所定義，且Hal為i素原子）在鹼及適合溶 劑存在下反應。 實施例32 : —種製造式（la)或（lb)化合物之方法，其係選 自本申請案實驗部分之操作實例，包含反應物、溶劑、溫 度、反應時間，如相應操作實例中所揭示。
152801.doc 229-

Claims (2)

  1. (I) 201132642 七、申請專利範圍： 1· 一種式（I)化合物
    其中
    A為8至H)員稠合雙環芳族環系，统，其可能含有…個 選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可能含有不超 過2個氧原子及不超過2個硫原子’且其中該環系統可能 經R3取代-次或-次以上，且其中雜環環系統中之氮上 的取代基可能不為鹵素； 各r3獨立地為Cl.6烧基、Cl.6南貌基、Ci 6烧氧基、& i烧氧基、i素、氰基或3至7員單環環系統，該單環環 系統可能為芳族、飽和或不飽和非芳族系統，且其可能 含有⑴個選自t、氧及硫之雜原子，且其中各環系統 可能含有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子且其中 各環系統可能又經R4取代一次或—次以上，且其中雜環 環系統中之氮上的取代基可能不為_素； 各R4獨立地為匕.6烧基、C].6鹵垸基' c16烧氧基、c 鹵烷氧基、_素或氰基，或同一環原子上之兩個r4_起 為側氧基； 或A為5至6員單環芳族環系統，其可能含有丨至4個選 自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可能含有不超過 2個氧原子及不超過2個硫原子，且其中該環系統經幻取 152801.doc 201132642 代’且其中該環系統可能進一步經&取代一次或一次以 上，且其中雜環環系統中之氮上的取代基可能不為齒 素； A1為5至6員單環芳族環系統，其可能含有I*個選自 氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可能含有不超過2 個氧原子及不超過2個硫原子，且其中該環系統可能經 、取代一次或—次以上，且其中雜環環系統中之氮上的 取代基可能不為鹵素； 各獨立地為_素、c,.6院基、Ci6w基、 環烧基、一環絲％.成基）、Cl•成氧基或院氧 m 為 0、1、2、3、4、5 或 6 ; η為〇、1、2、3、4、5或 6 ; 各1或112獨立地為鹵素、Cl.6烧基、Ci·』烧基、 環烧基、C3-7環烧基(Ci.4烧基)、C丨.6烧氧基或^函烧氧 基； -Χι-為-C(O)-且-x2-為-N(L-B)-; 或-Χι-為-N(L-B)-且-X2-為-C(O)-; L為-C(R_7)2_ ; 各R·7獨立地為氫、Cl-6烧基、Cl.6鹵垸基、7環院基 或c3.7環烷基（cN4烷基）； B為5至1 〇員單環或稍合多環芳族環系統其可能含有 1至4個選自氮、氧及硫之雜原子’其中該環系統可：含 有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，名甘 1再甲該環系 152801.doc 201132642 統可能經Rs取代一次或—次以上，且其中雜環環系統中 之氮上的取代基可能不為函素； 各Rs獨立地為匚丨·6烷基、Ci6i烷基、Cl.6羥基烷基、 C】-4燒氧基-C〗.6烷基、（^6胺基烷基、Cw烷基胺基_Cl_6 烷基、二（Cm烷基）胺基_Ci6烷基、c26烯基、c26鹵烯 基、c2.6炔基、c2-6鹵炔基、Ci 6烷氧基、6鹵烷氧 基、cK4烷氧基-Cw烷氧基、€16烷基胺基、二（Ci6烷
    基）胺基、鹵素、羥基、氰基、胺基或3至7員單環環系 統，s玄單環環系統可能為芳族、飽和或不飽和非芳族系 統，且其可能含有丨至4個選自氮、氧及硫之雜原子且 其中各環系統可直接連接至環系統B或經由Ci 4伸烷基連 接至％系統B，且其中各環系統可能含有不超過2個氧原 子及不超過2個硫原子，且其中各環系統可能又經Ci6烷 基、c,.6齒烷基、Cl·6院氧基、Ci 0齒烷氧基、鹵素或氰 基取代-次或-次以上，且其中雜環環系統中之氣上的 取代基可能不為_素； 或相鄰環原子上之兩個r8與該等環原子一起形成稍合 5至7員不飽和非芳族環系統，其可能含有…個選自 氮、氧及硫之雜原子，其中該環“可能含有不超過】 個氧原子及不超過2個硫原子’且其中該環系統可能又 經〜取代一次或一次以上，且其中雜環環系統中之氮上 ^代基可U為㈣，·且其中叫獨立地為㈣或心 烷基，或同一環原子上之兩個Rr起為側氧基； 其呈游離形式或呈鹽形式。 152801.doc 201132642 2. —種式I化合物 A
    (l), 其中 A為8至10員稠合雙環芳族環系統，其可能含有1至4個 選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可能含有不超 過2個氧原子及不超過2個硫原子’且其中該環系統可能 經R3取代一次或一次以上，且其中雜環環系統中之氮上 的取代基可能不為鹵素； 各R3獨立地為（：丨·6烷基、C丨.6鹵烷基、Ci6烷氧基、Ci6 鹵烷氧基、鹵素、氰基或3至7員單環環系統，該單環環 系統可能為芳族、飽和或不飽和非芳族系統，且其可能 含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，且其中各環系統 可化含有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，且其中 各環系統可能又經R_4取代一次或一次以上，且其中雜環 環系統中之氮上的取代基可能不為南素； 各R4獨立地為Ci·6烷基、C卜6鹵烷基、〇】_6烷氧基、 鹵烷氧基、鹵素或氰基，或同一環原子上之兩個&一起 為側氧基； 或A為5至6員單環芳族環系統，其可能含有丨至4個選 自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可能含有不超過 2個氧原子及不超過2個硫原子，且其中該環系統經A1取 代’且其中該環系統可能進一步經R_5取代一次或一次以 132801.doc 201132642 =·’且其中雜環環系統中之氮上的取代基可能不為齒 ^ 5至6員早環芳族環系统，其可能含有〗至*個選自 氮、氧及硫之雜原子，其中 、宁該環系統可能含有不超過2 個虱原子及不超過2個硫 R6取代-次或-次以上，…其:中該環系統可能經 /、中雜環環系統中之氮上的 取代基可能不為鹵素；
    獨立地為齒素、Ci_6貌基、CW院基、C" =基、CW纽基（c^基）、d氧基或画貌氧 暴； ni 為 0、1、2、3、4、5或0; η為0、1、2、3、4、5或 6; 各獨立地為齒素、Cl-6燒基、Ci』炫基、c” 環院基、C”環院基（U基）、^氧基或燒氧 基； -Χι-為-C(〇)-且-Χ2-為-n(L-B)-; 或-Χι-為-N(L-B)-且-Χ2·為 _c(0)-; L為-C(R7)2-; C3_7環烷基 各R?獨立地為氫、烷基、Cl_6齒烷基 或C3_7環烷基（(^.4烷基）； B為5至1〇員單環或稠合多環芳族環系 衣糸統’其可能含有 1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，兑 〒5亥環系統可能含 有不超過2個氧原子及不超過2個硫©早 τ，且其中該環系 統可能經R8取代一次或一次以上，且盆士 共中雜環環系統中 I52801.doc 201132642 之氮上的取代基可能不為鹵素； 各118獨立地為c“烧基、Cl.6_垸基、氧基、c“ 齒炫氧基、南素、氰基或3至7員單環環系統，該單環環 系統可能為芳族、飽和或不飽和非芳族系統，且其可能 含有丨至4個選自氮、氧及硫之雜原子，且其中各環系二 可能含有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，且其中 各環系統可能又經CV6烷基、Cl.6_烷基、c丨6烷氧基、 C〗-6鹵烷氧基、鹵素或氰基取代一次或一次以上，且其 中雜環環系統中之氮上的取代基可能不為_素； 、 或相鄰環原子上之兩個Rs與該等環原子一起形成稠合 5至7員不飽和非芳族環系統，其可能含有丨至々個選自 氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可能含有不超過2 個氧原子及不超過2個硫原子’且其中該環系統可能又 經R9取代一次或一次以上，且其中雜環環系統中之氮上 的取代基可能不為齒素；且其中各尺9獨立地為南素或C】6 炫基，或同一環原子上之兩個R9_起為側氧基； 其呈游離形式或呈鹽形式。 3. 如請求項1或2之式I化合物，其中_χι•為_c(〇)，且_^_ 為-n(l-b)- 〇 4. 如请求項1至3中任一項之式j化合物，其中八為8至員 稠合雙環芳族環系統，其可能含有丨至4個選自氮、氧及 硫之雜原子，其中該環系統可能含有不超過2個氧原子 及不超過2個硫原子，且其中該環系統可能經&取代一 次或一次以上，且其中雜環環系統中之氮上的取代基可 I5280I.doc 201132642 此不為齒素；且爪及11均為〇。 如清求項4之式1化合物，其中4 -CH2-;且Β為8至10員 护又％芳族裱系統，其可能含有1至4個選自氮、氧及 雜原子，其中該環系統可能含有不超過2個氧原子 & T超過2個硫原子，且其中該環系統可能經&取代一 3 ^上且其中雜環環系統中之氮上的取代基可 能不為鹵素。 # 凊求項1或2之式1化合物，其中-X丨-為-lS^L-B}·，且_ Xa-為-c(〇)-。 月求項6之式I化合物，其中入為8至1〇員稠合雙環芳族 %系統，其可能含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子， 八中該％系統可能含有不超過2個氧原子及不超過2個硫 原子，且其中該環系統可能經心取代一次或一次以上， 且其令雜環環系統中之氮上的取代基可能不為函素；m 及η均為〇 ; l為-CH2_ ;且β為8至10員稠合雙環芳族環系 • 統，其可能含有1至4個選自氮、氧及疏之雜原子，其中 該環系統可能含有不超過2個氧原子及不超過2個硫原 子’且其中該環系統可能經r8取代一次或一次以上，且 其中雜環環系統中之氮上的取代基可能不為齒素。 8'如請求項1至7中任一項之式I化合物，其中B為吲哚-3-基’其可能經RSa取代一次或一次以上，其中該吲哚_3_ 基之氮上的取代基可能不為齒素；且各R8a獨立地為Cl6 院基、Cw烷氧基、Cw鹵烷基或鹵素。 9.如請求項1至7中任一項之式I化合物，其中B為6員單環 152801.doc 201132642 芳族環系統，其可能冬古p 有1至2個氮原子’其中該環系統 經RSb取代一次，且其φ 、中該環系統可忐進一步經r8c取代 一次或一次以上； Rsb為5員單環芳族環车 衣糸統，其含有1至4個選自氮、氧 及硫之雜原子，且其中兮 亥環系統可能又經Ci6烷基、Ci6 鹵烷基、C丨.6烷氧基、c I·6鹵烷氧基、鹵素或氰基取代一 次或一次以上，且其中雜 雜％ %系統中之氮上的取代基可 能不為鹵素；且 ππια 各Κ·8<:獨立地為Ci.6貌基、c, 其 Ll-6齒烷基、C】-6烷氧基、d.6 鹵烧氧基、鹵素或氰基。 1 〇·如請求項1之式I化合物，1 /、係呈游離形式或呈醫藥學上 可接受之鹽的形式，其中请樂子上 群： *中°亥化合物係選自由以下組成之 旋[5.5]十一烧小酮； —氣雜螺 2-(萘-1-基甲基)_9_(喹喏啉_ 十一燒小酮； ）2’9· 一氮雜螺旋[5.5] 2-((m-1朵斗基）甲基）！（嗤n若琳_2 旋[5.5]十一烧小鋼； I) 2,9-_氮雜螺 2_((2,3-二氫苯并[b][1，4]二氧雜 f喹喏啾包 匕席_5-基）甲基）-9- (啥右琳-2_基）_2,9·二氮雜虫累旋[5 5]十 2-(3-(吡啶·3_基）苯甲基 酮， 螺旋叫十-燒小酮； 緣2·基）#二氮雜 2_苯甲基-9-(喹喏啉_2_基）_2 9_ _ 一氮雜螺旋[55]十一 I52801.doc 201132642 烷-1-酮； 2-U -2-基甲基 2 十一烷-1-鲷； ），-一氚雜螺旋〖5.5] 2-(笨并[d][l，3]二氧雜援 ， 雜衣戊稀-5_基甲基）-9-(啥。名啉-2- 基)-2,9·二氮雜螺旋[55]十一烧小嗣； 2-(苯并[d][l，3]:氧雜環戊稀_4_基甲基）力料咏-^ 基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]_j--炫-1-酮；
  2. 9-UH-笨并[d]棘2·基)_2_苯甲基·2,9_二氣雜螺旋 [5.5]十一烧-ΐ_ 酮； 9-(1Η·苯并[d]咪唑_2_基）_2_(萘-1-基甲基_氮雜 螺旋[5.5]十一院-1-酮； 9-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）-2-(萘—基甲基）2 9 二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； ’ 2-((2-曱基-1H-0弓卜朵-4-基）甲基）-9-(啥〇若咐，# 外~2·基）-2,9- 一氣雜螺旋[5.5]~| 烧-1-嗣； 9-(喹喏啉-2·基）-2-(3-(三氟甲基）苯曱基）-2 9 ，-〜氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1·酮； 2-0-甲基苯曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-- # 〜氡雜嫘旋 [5.5]十一烷-1-酮； 氮雜螺 二氮雜螺 2-(3,5-二甲基苯曱基）-9-(喹喏啉·2-基）_2,9_ 旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(2,3-二甲基苯甲基）-9-(喹喏啉·2-基）_2,9 旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(2,3-二甲氧基苯甲基）-9-(喹喏啉-2-基）_2,9 _ 5 —氣雜 152801.doc -9- 201132642 螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(2-曱基苯曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋 [5.5] 十一烷-1-酮； 2-(2,5-二曱基苯曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(喹啉-8-基曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋 [5.5] 十一烷-1-酮； 2-(聯苯-3-基曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋 [5.5] 十一烷-1-酮； 9-(喹喏啉-2-基）-2-(2-(三氟曱基）苯甲基）-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮； 9-(喹喏啉-2-基）-2-(4-(三氟曱基）苯曱基）-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((2,3-二氫苯并[b][l，4]二氧雜環己烯-6-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1-曱基-1H-吲哚-4-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(3-氯苯甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5] 十一烷-1-酮； 9-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基）-2-(3-氣苯甲基）-2,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(3-氣苯甲基）-9-(4-苯基嘧啶-2-基）-2,9-二氮雜螺旋 [5.5] 十一烷-1-酮； 2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）曱基）-9-(喹喏啉-2- 152801.doc -10- 201132642 基)-2,9-二氮雜螺旋[5 5]十一烷·卜酮； ((5 (4·甲氧基笨基）·134_。惡三吐·2·基）甲基）_9·(喧嗜 你-2’基）·2,9·二氮雜螺旋[5 5]十—院小闕； 2 (一(3-甲基-5·苯基異嚼啥·4_基）甲基）冬(喧口若琳·2_基）_ 2,9_二氮雜螺旋[5.5]十一烷_丨·酮； ((2_甲基喹啉·4_基）曱基）-9-(喹喏啉·2·基）-2,9-二氮 雜螺旋[5.5]十一烷_丨_酮；
    ((5甲基-3-苯基異噁嗤_4·基）甲基(喧嗜啉_2基） 2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷_丨_酮； 2 (3·(1Η·吡咯-1-基）苯曱基）-9-(喹喏啉_2_基）-2,9-二氮 雜螺旋[5.5]十—烷酮； (笨并[d]異鳴唾_3·基曱基）_、（喧喏啉_2_基）_2,9·二氮 雜螺旋[5.5]十一烷_丨_酮； _U，5-二甲基異噁唑_4基）甲基）9(喹喏啉a基卜29_ 一氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 1- ((1Η-吲哚_4_基）曱基）_9-(喹喏啉_2_基）-L9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷_2_酮； 2 (2-(3-甲基·ι，2,4_噁二唑_5_基）苯甲基）_9_(喹喏啉_2_ 基）-2,9-二氮雜螺旋[5 5]十一烷_丨-酮； 2- ((1Η-吲哚_3_基）甲基）_9 (苯并[d]噁唑_2_基）_2,9-二 氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 1-(2,5-二甲基笨曱基）_9_(喹喏啉_2_基）4,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷_2_酮； 1-((1H-吲哚_4_基）甲基）_9_(苯并【d]噁嗤-2-基）-1’9 152801.doc •11· 201132642 氮雜螺旋[5.5]十一烷-2-酮； 吲哚-3-基）甲基）-9-(喹喏啉·2_基）1,9二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-2-酮； 1- ((1_曱基_1H-吲哚-4-基）甲基）·9-(喹喏啉基）19_ 二氮雜螺旋[5.5]十一燒-2-酮； 2·((2·曱氧基吡啶·4·基）曱基）-9-(喹喏啉_2_基）_2,9_二 氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 三。坐-i-基）苯甲基）_9_(喹〇若啉·2_基）· 2,9·二氮雜螺旋[5.5]十一烷_丨·酮； 2- (3-(2^2,3-三唑-2-基）苯甲基）_9_(喹喏啉·2_基）_ 2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-U1HH3-基）甲基）-9_(㈣·34)_2,9·二氮雜螺旋 [5·5]十一烧-1·嗣； 2-(2-(2Η·1，2,3-三唑-2-基）苯曱基）_9_(喹喏啉基）· 2,9_二氮雜螺旋[5.5]十一烷_1_酮； -基）-2,9-二氮雜 2-本甲基-9-(卜甲基-1Η-笨并[d]咪。坐_ 螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2·(2-(1_甲基·1H•呢。坐-4-基）笨曱基）_9_(啥喏啉_2_基） 2.9- 二氮雜螺旋[5.5]十一烧-1-酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）曱基）-9·(苯并[d]噻唑_2_基）2 9_ _ 氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(笨并[c][l，2,5]噁二唑-5-基甲基）_9-(喹喏啉·2·基）_ 2.9- 一氮雜螺旋[5.5] --烧-1-酮； 2-(3-(°比啶-2-基）苯甲基）-9-(喹喏啉·2-基）·2,9二氮雜 15280 丨.doc •12· 201132642
    螺旋[5.5]十一烷_丨_酮； 2_(異啥琳-5-基甲基”件若琳_2_基)· [5.5]十一烷小酮； 虱雜螺旋 ΜΗΝ.嗎憾）料_4_基）f基）.9_(啥 二氮雜螺旋[5.5]十一烷酮； 基）-2,9- 2-((m♦各并[2,3咖咬_3_基）甲基）_9·(啥 基>2,9-二氮雜螺旋[5 5】十一烷酮，· - 2_(3十比唆_4·基）苯甲基）-9_(啥"若琳-2-基）_2 9· 螺旋[5.5]十一炫-i_酮； 2-(3-(N-嗎琳基）苯甲基）冬（㈣琳·2基）_2,9 旋[5.5]十一燒-ΐ_酮； ’ 2-(3-(ΙΗ-吼唑小基）苯甲基）冬（噎喏啉士基 雜螺旋[5.5]~f 烧-1-_ ; ，9 —氮 2-(3-(嘧啶-2-基）笨甲基）_9_(喹喏啉_2基）^ 9 螺旋[5.5]^--烧-1-網； ’ 2-(吡啶-2-基曱基）_9-(喹喏啉基）·2 9 [5.5] Η 燒-1-酮； 2-((2-(1Η-吡唑-1-基）吡啶_4_基）曱基）$ 基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷_1__; (喹喏啉-2. 2-(0比咬-3-基曱基）-9-(喹喏琳_2_基）_2 9 [5.5] 十一烷-1-酮； 2-(3-(咐。秦-2-基）笨曱基）_9-(喹喏啉 巻' )·2 Q 嫘旋[5.5]十一烷-1-酮； ’ ' 2-((1Η-笨并[d][l，2,3]三唑小基、甲|、 基）、9^若 氮雜 氮雜螺 氮雜 氮雜螺旋 氡雜螺旋 氮雜 啉-2· 152801.doc -13. 201132642 基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(吡啶-4-基甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋 [5.5]十一烷-1-酮； 2-((2-甲基吡啶-4-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮 雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((2-曱基-5-間甲苯基噻唑-4-基）曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((2-曱基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((2-溴吡啶-4-基）曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜 螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((5-(3-氟苯基）-2-甲基噻唑-4-基）甲基）-9-(噎喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(1-(1Η-吲哚-3-基）乙基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜 螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-([1，2,4]三唑并[4,3-&]吡啶-3-基甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((2-甲基-2H-吲唑-3-基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-(苯并[c][l，2,5]噁二唑-4-基甲基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((6-氯吡啶-3-基）曱基）-9-(喹喏啉-2-基）-2,9-二氮雜 152801.doc • 14· 201132642 螺旋[5.5]十—烷_丨_酮； 2 (比唑并[l，5-a]吡啶_3_基甲基 二氮雜螺郁.5]十—心_酮；）基⑷- 2-(3_(甲氧基甲基）笨曱基)冬(。| 螺旋[5.5]十; 、·基）·2,9·二氮雜 2-(4-(1Η-1，2,4-三。坐小基）笨曱基 2,9_二氮雜螺旋[5.5]十—烧小_ ; 以㈣士基）_
    2·((2’3-二氫笨并[b][1，4]二氧雜 :鄉，2 物〜 2-((6-(lH-吡唑小基）。比啶·2基） ^)-2,^ ，-—氮雜螺旋[5.5]十一烷酮； :螺(=，小基)苯甲基 雜螺旋[5·5]十一烷_丨·酮； 2-((1_苯甲基_1Hm基）甲基）·9_( w琳冬基）_ ，_—氮雜螺旋[5·5]十一烷-i-鲷； 2-((6•氯_411_苯并_，3]:氧雜環己料基）甲基）冬 (喹》若啉-2-基)_2’9_二氮雜螺旋[5·5]十一烷小酮； ((5甲基異噁唑_3_基)甲基”_(喹喏啉_2·基)·”二 氮雜螺旋[5.5]十一烷_丨_酮； ((5裒丁基-m惡二唾_3_基）曱基）_9_(啥省琳_2_ 基)_2,9_二氮雜螺旋[5_5]十一烷+ _ ; 152801.doc *15- 201132642 9’《琳-2·基）-2-((6-(三氟τ基）。比咬_3甲暴）_2 9. 二氮雜螺旋[5.5]十一烷·〗_酮； 2:((3’4·二甲氧基°比°定·2·基）甲基）-9-(嗤㈣}基）·2,9· 一氮雜螺旋[5·5]十一烷酮； 一 3_((1’氧基-9抱啉_2_基)·2,9二氮雜螺旋[5 5]十 貌-2-基）甲基）苯甲腈； 2 (異啥琳_；!•基f基）_9 (啥。若琳·2基）·2,9_二氣雜螺旋 [5.5]十一炫-1 _酮； 2-氟-5-((1-側氧基，9_(喧每# _2-基）·2，υ雜螺旋 [5.5]十一烷-2-基）甲基）苯甲腈，· 2-((5·苯基°惡^坐·4-基）甲基）_9-(啥。若琳-2·基）_2,9-二氮 雜螺旋[5.5]十一烷_丨_酮； WO·側氧基-9_(啥„若啉·2_基）·2,9二氮雜螺旋[5 5]十 一烷-2-基）f基）喹啉_2(】Η)_酮，· 2·.甲基°比咬_2-基）甲基）-9·(啥。若琳-2-基）-2,9-二氮 雜螺旋[5.5]十一烷_丨_酮； 2 (3 (5-甲基-up惡二唾_3_基）苯甲基）_9·(啥省淋-2_ 基）_2,9-二氮雜螺旋[5 5]十一烷q_酮； 4·氟-3-((1_側氧基_9_(喧喏啉士基》，9_二氮雜螺旋 [5.5]十一烷·2_*)甲基）苯甲腈； %((〗側氧基冬（啥„若琳_2_基）_2,9_二氮雜螺旋[5 5]十 一烷-2-基）甲基）2_氰基吡啶； 2务（鳴咬_2_基）苯f基）·9·(啥D若啉|基9二氮雜 螺$ε[5·5]十一烧_〗·酮； 15280丨.doc -16 - 201132642 2_(2-氟-3-曱氧基苯甲基）·9_(喹喏啉_2_基）_2,9·二氮雜 螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((6-(吡咯啶基）吡啶_2•基）甲基）_9_(喹喏啉-2_基）_ 2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1_酮； ((3 -甲基-1，2,4-噁二唑-5-基）苯罗基）_9_(喹喏啉·2_ 基）·2,9·二氮雜螺旋[5.5]十一烷-l_酮；
    ((3·曱基異噁唑-5-基）曱基）_9-(喹喏啉_2_基）_2,9_二 氮雜螺旋[5.5]十一烷-1·酮； ’ 2_((4,6-二甲基吡啶_2基）甲基）·9_(喹喏啉_2·基）·2,9_二 氮雜螺旋[5.5]十一烷酮； ’ 2_(d-甲基-1Η-»弓卜坐-7-基）甲基）·9_(啥嗜琳_2基）2 9_ 二氮雜螺旋[5.5]十一烷·“酮； ， ((1甲基-1H-吲唑-4-基）曱基）·9·(喹喏啉2-基）_2 9_ 二氮雜螺旋[5.5]十一烷·〗_酮； ， ((5甲基-1，3,4·噁二唑-2-基）笨甲基）-9-(喹喏啉-2· 土）-2,9,二氮雜螺旋[5.5]十—烷酮； 一 咪心，甲基）·9-(㈣琳·2-基）_2,9- 一氮雜螺旋[5.5]十一烷小酮； 2 (3-甲氧基苯基)_1Η咪唑_5·基)甲基)冬(喹喏吟 …2,9_二氮雜螺旋[5 5]十一烧卜嗣； (2_甲氧基苯基）_1Η-咪唑_2·基）甲基）冬（喧喏咕 …，9·二氮雜螺旋[5·5]十-烧; 二笨并峡5]嗟…基甲㈣ 氮雜螺旋[5.5]十-烷·〜； 152801.doc 201132642 2 ((5曱基_2_(噻唑_4_基）噁唑基）曱基喹喏啉_2_ 基）·2’9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷q•酮； ((’5 —甲基-1Η-»比唑基）笨甲基）_9_(喹喏啉_2_ 基）·2,9·二氮雜螺旋[5.5]十一烷綱； 2 ((2十夫喃_3_基）·5_甲基噁。坐·4_基）甲基）κ啥喏啉·2_ 基）_2’9-二氮雜螺旋[5.5]十—烷_丨_酮； 、（喧若琳_2-基）_2-((2,2,8-三甲基wh-W]二氧雜環己 稀并[4,5_e]H5·基）曱基）·2,9·:氮雜賴[5·5]十-烧_ 1 -嗣， (一(1本甲基-1Η-咪唾_5_基）甲基(喧嘴琳_2基> 2.9- 二氮雜螺旋[5 5]十一烷^酮； 2·((4-甲基_2·苯基噁唑 J暴）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）· 2.9- 二氮雜螺旋[5 5]十一烷酮； 本并[d]n，3]二氧雜環己稀_8.基）甲基）-9_ (琳基）·2’9·二氮雜螺旋叫十-烧小酮； 2-((1Η-吲哚-2-基）甲基）·9 旋[5.5]十疼2.基）·2,9-二氮雜螺 2-((1-苯基-1Η-四〇坐-5-甚、田w 基）甲基）-9-(喹喏啉-2-基）_2 9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-丨_綱； ’ :二了 ·基)甲基)，蛛2舟2,9_二氣雜螺 旋[5.5]H 烧-1-酮； 2-((1-側氧基-9-(喹喏啉_2某 基）·2,9-二氮雜螺旋[5 51 + 一烷-2-基）甲基）苯甲腈 疋叫十 2-(5-甲基-2-(2Η-1，2,3-三唾 | 土）本T基）-9-(啥喏琳_ 152801.doc .18· 201132642 2·基）-2,9-二氮雜螺旋[5·5]十一烷·酮； 2-(吲哚啉_4_基f基）_9_(喹„若 ⑽十―幻基）·2,9·-氮雜螺旋 其：：·〇 Η，唾-1 -基)终2-基)甲基)冬(嗤㈣-2-基）_2,9-一氮雜螺旋[5·5]十一烷酮； 2_(2·甲基-5-(2Η-1，2,3-三唑_2·其、婪田被、Λ 7 0 _ 基）本甲基）-9-(喹喏啉_ 基），9·二氮雜職[5.5]十—燒小嗣；
    方疋[5·5]十一烷-1-酮； 甲基1Η·°引°朵-3-基）甲基）-9-(唾喏啉-2-基）-2,9· 二氮雜螺旋[5.5]十—烷小酮； 2-((1Η-吲哚-3_基）甲 )甲基）-9-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基）-2,9- -氮雜螺旋[5·5]十-烷小酮； 2 _ ( ( 3,4 -二氮· 2 贫 4·^ r 1 -本并[b][l，4]噁嗪-8·基）甲基）-9-(喹喏 =基)-2,9·:氮雜螺旋[55]十—烧小嗣； (甲基1Η-»弓卜朵_3基）甲基）_9_(啥。若淋_2基）_2,9_ 二氮雜螺旋[5射—燒小綱； 1·本曱基-9-(啥Γς ςΐ , 、居琳-2-基）-1，9-二氮雜螺旋[5.5]十一 烧-2-酮； (苯并[d]異°惡味_3~基甲基）·9·(啥》若琳_2-基Η，9·二氮 雜螺旋[5.5]十一烷·2,; (UH-引η木_4-基）甲基氣苯并⑷。惡咬_2_基）_19_ 二I雜螺旋[5.5]+m W(1H令朵-4·基）曱基）-9-(5-苯基-1，3,4-喊二嗅·2-基）· 152S01.doc •19· 201132642 二氮雜螺旋[5.5]十一烷_2_酮； 1_((11^吲哚_4-基）曱基）-9-(111-苯并[(1]咪唑-2-基）-1，9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷·2_酮； 1_((1H-吲哚-4-基）甲基）-9-(6-氣苯并[d]噁唑-2-基）-1，9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷_2-酮； 1·((1Η-吲哚-4-基）甲基）_9-(5_甲基苯并[d]噁唑-2-基）-二氮雜螺旋[5·5]十一烷酮； 1·((1Η-。比咯并[2 3_b]吡啶_3基）甲基）·9_(喹喏啉_2-基卜1，9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷·2_酮； 2 ((1-曱基- iH-吲唾_3_基）甲基）_9_(喧喏淋-2-基）-2’9-二氮雜螺旋[5 5]十一烷酮； 丄·“1-甲基-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基）甲基）-9-(喹喏 啉_2·基）-1,9-二氮雜螺旋[5 5]十一烷_2_酮； 2 ((4·甲基·3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-8-基）甲基） 9_(喹喏啉-2-基）·2,9·二氮雜螺旋[5.5]十一烷-卜酮； 2-((1-甲基吲哚啉_4-基）曱基）_9_(喹喏啉_2_基）_2,9-一 氮雜螺旋[5.5]十一烷_丨_酮； 2-((1Η-引哚_3_基）甲基）_9卜比啶并[3,2_b]。比嗪-7-基）_ 2’9·二氮雜螺旋[5.5]十—烷_丨酮； 2 (3-(5-曱基噁唑_2•基）笨曱基）_9-(喹喏啉_2-基）_2’9 二氮雜螺旋[5·5]十一烷-1-酮； 2-(2-(1·曱基_1H•吡唑·5·基）苯曱基）·9_(喹喵啉_2-基） 2’9 一氮雜螺旋^^彳十一燒-丨-酮； 2_(2-(噁唑-2_基）苯曱基）冬（啥d若啉_2_基）_2,9-二氮雜 152801.doc 201132642 螺旋[5.5]十一烷-l-_ ; 2-(2-(°夫°南-2-基）笨甲基）-9-(啥嘆琳-2-基）-2,9-二氮雜 螺旋[5.5]十一燒-1-酮； 2-(2七密咬-2·基）笨曱基）冬（啥。若啉·2基）_2 9_二氮雜 螺旋[5.5]十一烷_丨__ ; ’ 2-((1Η-口引嗓_3_基）甲基）9 (ιη苯并[㈣唾基）·2 9_ 二氮雜螺旋[5.5]十-烷]•酮； ’ 2·((1Η-。弓卜朵-3_基）甲基）冬(6-曱基苯并[d]噻唑·2_基）· 2’9-二氮雜螺旋[55]十一烷小酮； 2-((1Η-叫卜朵_3·基）曱基）_9_(4_笨基嘧啶_2·基）_2,9_二 雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2·((1Η·’ °朵-3-基）▼基）-9-(7Hj比咯并[2,3_d]嘧啶·4_ 基）_2,9-二氮雜螺旋[55]十一烷酮； 2_(〇Η·°引°朵_3·基）甲基）-9-(咬味并[3,2-c]吼。定-4-基）- 2,9·二氮雜螺旋[5.5]十一烷小酮； ((弓I * ·3-基）甲基）-9-(4-曱基酞嗪-1-基）_2,9-二氮 雜螺旋[5.5]十—垸酮； ( 米坐基）响咬_4·基）-2-((1Η-吲哚·3-基）甲 )~2,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷_1_酮； 2 (( Η弓丨木-3-基）甲基）_9_(5_甲氧基_1Η•苯并[d]咪唑_ 2基）-2,9-二氮雜螺旋[5 5]十一烧小綱； 「/•((mu3·基）甲基）冬(哇琳·2_基）·2,9-二氮雜螺旋 .5 ]十一烧-1 -酮； ((1Η•吲哚_3-基）甲基）冬（5-(噻唑-2·基）吡啶_2_基）· 15280】 ·<]〇〇 -21- 201132642 2,9_二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((lHH3·基）甲基）冬（異喧琳小基）29·二氮雜螺 旋[5.5]十—烷-1-酮； 吲哚_3-基）甲基）-9-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）_2,9·二氮雜螺旋[5.5]十一烷-i_酮； 2-((1Η-吲哚·3·基）甲基）_9_(4_甲基喹啉_2_基）_2,9-二氮 雜螺旋[5.5]十一烷酮； 2 ((1H_吲哚-3-基）甲基）-9-(6-笨基嘧啶·4_基）_2,9-二氮 雜螺旋[5.5]十一烷-1-酮； 2-((1Η-吲哚_3·基）曱基）_9_(4_(吡啶4基）嘧啶_2基） 2,9_二氮雜螺旋[5.5]十一烷-1_酮； 2·((1Η-吲哚·3·基）甲基）_9十比啶并[4,3_b] η比嗪_7_基） 2,9-二氮雜螺旋[5 5]十一烷-丨·酮； 2-((1Η-吲哚·3-基）甲基）_9_(咪唑并[12 b]噠嗪·6·基 2’9 一氮雜螺旋[5_5]十一烧-1-綱； 氮雜螺 2-((1 Η-吲哚-3-基）曱基）_9_(喹唾淋·2·基）_2 9 方疋[5.5]十一烧-1 酮； 2-((1Η-吲哚-3_基）甲基）·9·(3·甲基喹喏啉_2基）·2 9 一 氮雜螺旋[5.5]Η--烧-1-酮； 2-((1Η-吲哚_3·基）曱基）_9_(5_苯基ujj·噻二唑基） 2,9·二氮雜螺旋[5·5]十一烷-1-酮； ' 2-((1Η·吲哚-3-基）曱基）_9_(4·(4_氟笨基）噻唑^義 2,9-二氮雜螺旋[5.5] Η--烧-1-酮； 2-((1Η-吲哚-3-基）甲基）-9-(4-曱基-6_(1η•吡 王基）嘧 152801.doc •22- 201132642 啶-2-基)-2,9-二氮雜螺旋[5 5]十一烷小鲷·及 2-((1 H-吲哚-3_基）甲其、 土 Η 基）-9，（4-(1Η_〇比唑 + 基 基）-2,9-二氮雜螺旋[5.5]十_院小嗣。 U定·2· U. 一種醫藥組合物1包含治療有效量之如請求们至1〇 中任-項之化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑。 12· -種組合’其包含治療有效量之如請求項m中任— 項之化合物及一或多種治療活性劑。
    Π•-種治療個體之受食錢素（_η)受體介導之病症或疾 病的方法，其中該方法包含投與該個體治療有效量之如 請求項1至10中任一項之化合物。 14. 如凊求項1至1〇中任一項之化合物，其係用作藥物。 15. 如請求項1至10中任一項之化合物，其係用於治療個體 之受食慾激素受體介導之病症或疾病，其中該病症或該 疾病係選自睡眠病症、飲食障礙、與物質相關之病症、 心理健康病症或阿兹海默氏病（Alzheimer’s disease)。
    152801.doc 23· 201132642 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (I) A 152801.doc
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120101110A1 (en) * 2010-10-26 2012-04-26 Sangamesh Badiger Diaza-spiro[5.5]undecanes
US20120165331A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Sangamesh Badiger Di/tri-aza-spiro-C9-C11alkanes
AU2013217323A1 (en) 2012-02-07 2014-08-28 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines / piperidines as orexin receptor antagonists
US9440982B2 (en) 2012-02-07 2016-09-13 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
ITMI20120424A1 (it) 2012-03-19 2013-09-20 Rottapharm Spa Composti chimici
EP3099667B1 (en) * 2014-01-27 2017-11-01 Allergan, Inc. Antagonists acting at multiple prostaglandin receptors for the treatment of inflammation
JP2017100951A (ja) * 2014-04-04 2017-06-08 大正製薬株式会社 オキサゾリジノン及びオキサジナノン誘導体
US10221170B2 (en) 2014-08-13 2019-03-05 Eolas Therapeutics, Inc. Difluoropyrrolidines as orexin receptor modulators
WO2017012502A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted quinazoline compounds and preparation and uses thereof
CR20180429A (es) 2016-02-12 2018-12-05 Astrazeneca Ab Piperidinas sustituidas con halo como moduladores del receptor de orexina
CN109937204B (zh) 2016-08-01 2022-11-25 阿普廷伊克斯股份有限公司 螺-内酰胺nmda受体调节剂及其用途
EP3490974B1 (en) 2016-08-01 2023-12-06 Tenacia Biotechnology (Hong Kong) Co., Limited Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
US11370790B2 (en) 2016-08-01 2022-06-28 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA modulators and methods of using same
CN106831774B (zh) * 2017-02-07 2019-02-01 上海合全药业股份有限公司 一种(6s，7s)-9-叔丁氧羰基-7-(三氟甲基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷的合成方法
EP3746447A1 (en) 2018-01-31 2020-12-09 Aptinyx Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
EP3919125A4 (en) * 2019-01-28 2022-10-26 Suntory Holdings Limited COMPOSITION FOR THE COMPETITIVE INHIBITION OF OREXIN RECEPTORS
AR123241A1 (es) 2020-08-14 2022-11-09 Novartis Ag Derivados de espiropiperidinilo sustituidos con heteroarilo y usos farmacéuticos de los mismos
TW202309051A (zh) * 2021-05-03 2023-03-01 愛爾蘭商爵士製藥愛爾蘭有限責任公司 食慾素受體促效劑及其用途
WO2023081094A1 (en) * 2021-11-04 2023-05-11 University Of Washington Novel spirocyclic compounds as klhdc2 ligands

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
US7105526B2 (en) * 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
JP4496722B2 (ja) * 2002-06-28 2010-07-07 萬有製薬株式会社 新規ベンズイミダゾール誘導体
CA2514733A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
US20090176789A1 (en) * 2005-08-26 2009-07-09 Breslin Michael J Diazaspirodecane orexin receptor antagonists
WO2007058322A1 (ja) * 2005-11-18 2007-05-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 塩基性基を含有する化合物およびその用途

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