TW202309051A

TW202309051A - 食慾素受體促效劑及其用途

Info

Publication number: TW202309051A
Application number: TW111116714A
Authority: TW
Inventors: 普拉富裘瓦迪亞; 克勞蒂亞比亞托; 吉利斯奧維利; 大衛德馬里內利
Original assignee: 愛爾蘭商爵士製藥愛爾蘭有限責任公司
Priority date: 2021-05-03
Filing date: 2022-05-03
Publication date: 2023-03-01
Also published as: MX2023012971A; KR20240004802A; IL308099A; BR112023022050A2; JP2024516033A; US20240254143A1; CN117616030A; AU2022269811A1; CA3217403A1; EP4334323A1; WO2022233872A1

Abstract

本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n、m、A ₁、A ₂、A ₃、A ₄、A ₅、A ₆、L ₁、L ₂、R ₁、R ₂、R ₃、Y及Z如本文所定義。本文亦提供包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，以及使用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，例如，用於治療可藉由投與食慾素促效劑治療的疾病或病症。

Description

食慾素受體促效劑及其用途

食慾素係一種神經肽，專門在稀疏地定位於下丘腦外側及其周圍區域的特定神經元中產生。食慾素由兩種亞型組成，亦即食慾素A及食慾素B。食慾素A (OX-A)及食慾素B (OX-B)均係食慾素受體的內源性配位體，食慾素受體主要存在於大腦中。已在哺乳動物中選殖及表徵兩種食慾素受體。該兩種食慾素受體屬於G蛋白偶聯受體超家族：食慾素-1受體(OX或OX1R)對OX-A具有部分選擇性，而食慾素-2受體(OX2或OX2R)能夠以相似親和力結合OX-A及OX-B。據信，推測食慾素參與之生理作用係經由作為食慾素受體之兩種亞型的OX1受體及OX2受體中之一者或兩者表現的。

食慾素調節睡眠及清醒狀態，使得食慾素系統成為治療睡眠障礙的潛在治療方法的目標。已發現食慾素可刺激大鼠的食物消耗，表明此等肽在調節攝食行為的中樞反饋機制中作為媒介物的生理作用。亦指出食慾素在喚醒、情緒、能量穩態、獎勵、學習及記憶中發揮作用。

需要調節食慾素受體的化合物，以及用於治療可藉由投與食慾素促效劑來治療的疾病或病症之組合物及方法。

本發明係有關作為食慾素-2受體促效劑之化合物以及其醫藥組合物及其在治療可藉由投與食慾素促效劑來治療之疾病或病症中的用途。

在一個態樣中，本發明提供一種式(I)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中 n及m獨立地係0或1； A ₁係-O-、-CR ₄R ₅-、-NR ₆-、-S-或一鍵； A ₂係-C(O)-或-S(O) ₂-； A ₃及A ₄獨立地係-O-、-CR ₄R ₅-、-NR ₆、-S-、一鍵；或A ₃及A ₄一起係-C(R ₄)=C(R ₅)-； A ₅及A ₆獨立地係-O-、-CR ₄R ₅-、-NR ₆、-S-或一鍵；其限制條件係包括A ₂、A ₃、A ₄、A ₅及A ₆之環不含有-O-O-、-NR ₆-NR ₆-或-O- NR ₆-； L ₁係-O-、-CR ₄R ₅-或一鍵； L ₂係-CR ₄R ₅； R ₁係烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(C=O)烷基、-(C=O)環烷基、-(C=O)雜環基、-(C=O)芳基、-(C=O)雜芳基、-(C=O)-O-烷基、-(C=O)-O-環烷基、-(C=O)-O-雜環基、-(C=O)-O-芳基、-(C=O)-O-雜芳基、-S(O) ₂-烷基、-S(O) ₂-環烷基、-S(O) ₂-雜環基、-S(O) ₂-芳基、-S(O) ₂-雜芳基、-(C=O)NR ₇R ₈，或R ₁及R ₂與其所連接之原子一起形成雜環或雜芳基； R ₂及R ₃獨立地係氫、鹵素、烷基、環烷基、雜環基，或R ₂及R ₃與其所連接之原子一起形成碳環或雜環； R ₄及R ₅獨立地係氫、烷基、環烷基、雜環基、烷氧基、–O-環烷基、-O-雜環基、鹵素，或R ₄及R ₅與其所連接之原子一起形成碳環或雜環； R ₆係氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(C=O)烷基、-(C=O)環烷基、-(C=O)雜環基、-(C=O)芳基、-(C=O)雜芳基、-(C=O)-O-烷基、-(C=O)-O-環烷基、-(C=O)-O-雜環基、-(C=O)-O-芳基、-(C=O)-O-雜芳基、-S(O) ₂-烷基、-S(O) ₂-環烷基、-S(O) ₂-雜環基、-S(O) ₂-芳基、-S(O) ₂-雜芳基或-(C=O)NR ₇R ₈， R ₇及R ₈獨立地係氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，或R ₇及R ₈與其所連接之原子一起形成雜環； Y係環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；且 Z不存在、或係雜芳基或芳基。

在一些實施例中，本發明提供一種式(II)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中n、m、A ₁、A ₂、A ₃、A ₄、A ₅、A ₆、L ₁、L ₂、R ₁、R ₂、R ₃、Y及Z如本文所定義。

在一些實施例中，本發明提供一種式(III)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中n、m、A ₁、A ₂、A ₃、A ₄、A ₅、A ₆、L ₁、L ₂、R ₁、R ₂、R ₃及Z如本文所定義。

在一些實施例中，本發明提供一種式(IV)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中n、m、p、A ₁、A ₂、A ₃、A ₄、A ₅、A ₆、L ₁、L ₂、R ₁、R ₂、R ₃、R ^A及Z如本文所定義。

在一些實施例中，本發明提供一種式(V-A)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中p、o、m、A ₂、A ₃、A ₄、A ₅、L ₁、L ₂、R ₁、R ₂、R ₃、R ^A及R ^B如本文所定義。

在一些實施例中，本發明提供一種式(V-B)化合物：

在一些實施例中，本發明提供一種式(V-C)化合物：

在一些實施例中，本發明提供一種式(VI-A)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中o、m、A ₂、A ₃、A ₄、A ₅、L ₁、L ₂、R ₁、R ₂、R ₃及R ^B如本文所定義。

在一些實施例中，本發明提供一種式(VI-B)化合物：

在一些實施例中，本發明提供一種式(VI-C)化合物：

相關申請案之交叉引用

本申請案主張2021年5月3日申請之美國臨時申請案第63/183,321號之優先權，其內容出於所有目的以全文引用的方式併入本文中。

在通篇本發明中，引用多個專利、專利申請案及公開案。此等專利、專利申請案及公開案之揭示內容出於所有目的以全文引用之方式併入本發明中，以更充分地描述截至本發明之日期為熟習此項技術者所已知之目前先進技術。在所引用之該等專利、專利申請案及公開案與本發明之間存在任何不一致的情況下，將以本發明為準。

為方便起見，此處收集說明書、實例及隨附申請專利範圍中採用的某些術語。除非另有定義，否則本發明中使用的所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域的一般技術者通常理解的相同含義。

緊接在數值之前的術語「約」意謂一範圍(例如，該值的正負10%)。舉例而言，除非本發明之上下文另外指示或與此類解釋不一致，否則「約50」可意謂45至55，「約25,000」可意謂22,500至27,500，等。例如，在諸如「約49、約50、約55、...」之類的數值清單中，「約50」意謂延伸至小於前後值之間一半間隔的範圍，例如，大於49.5至小於50.5。此外，應根據本文提供的術語「約」的定義來理解片語「小於約」一值或「大於約」一值。類似地，當在一系列數值或值範圍之前(例如，「約10、20、30」或「約10-30」)時，術語「約」分別指該系列中之所有值，或該範圍之端點。

如本文中所使用之術語「投與(administer/administering/administration)」係指向患者投與化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或包含該化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽的組合物或調配物。

術語「醫藥學上可接受之鹽」包括酸加成鹽及鹼加成鹽。醫藥學上可接受之鹽包括藉由使起鹼作用的活性化合物與無機酸或有機酸反應形成鹽而獲得的鹽，例如鹽酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、樟腦磺酸、草酸、順丁烯二酸、琥珀酸、檸檬酸、甲酸、氫溴酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、水楊酸、杏仁酸、碳酸等之鹽。鹼加成鹽包括但不限於乙二胺、N-甲基-葡糖胺、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、二乙醇胺、普魯卡因、N-苯甲基苯乙胺、二乙胺、哌𠯤、參-(羥甲基)-胺基甲烷、氫氧化四甲基銨、三乙胺、二苯甲胺、安非胺、脫氫樅胺(dehydroabietylamine)、N-乙基哌啶、苯甲胺、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、鹼性胺基酸，例如，離胺酸及精胺酸二環己胺及其類似物。金屬鹽的實例包括鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽及其類似物。銨鹽及烷基化銨鹽之實例包括銨、甲基銨、二甲基銨、三甲基銨、乙基銨、羥基乙基銨、二乙基銨、丁基銨、四甲基銨鹽及其類似物。有機鹼之實例包括離胺酸、精胺酸、胍、二乙醇胺、膽鹼及其類似物。熟習此項技術者將進一步認識到酸加成鹽可以經由多種已知方法中的任一種藉由化合物與合適的無機酸或有機酸的反應來製備。

如本文所用的關於患者的術語「治療」係指改善患者病症的至少一種症狀。治療可以係改善或至少部分改善病症或病症的相關症狀。

術語「有效量」及「治療有效量」在本發明中可互換使用，且係指化合物或其鹽(或含有該化合物或鹽的醫藥組合物)的量，該量當投與患者時，能夠執行預期的結果。「有效量」將根據活性成分、待治療的狀態、病症或病況及其嚴重程度以及待治療哺乳動物的年齡、體重、身體狀況及反應性而變化。

應用於劑量或量的術語「治療有效」係指在投與有需要的患者後足以產生所需臨床益處的化合物或醫藥調配物的量。

如本文可互換使用的術語「載劑」或「媒劑」包括載劑、賦形劑、佐劑及稀釋劑或任何前述物質的組合，意謂參與將藥劑自一個器官或身體部分運送或運輸至另一器官或身體部分的材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。除了熟習此項技術者已知的佐劑、賦形劑及稀釋劑之外，載劑亦包括有機及無機性質的奈米顆粒。

當列出一系列值時，旨在涵蓋該範圍內的每個值及子範圍。例如，「C ₁-C ₆烷基」旨在涵蓋C ₁、C ₂、C ₃、C ₄、C ₅、C ₆、C _1-6、C _1-5、C _1-4、C _1-3、C _1-2、C _2-6、C _2-5、C _2-4、C _2-3、C _3-6、C _3-5、C _3-4、C _4-6、C _4-5及C _5-6烷基。

「烷基」或「烷基基團」係指具有一至十二個碳原子的完全飽和的直鏈或分支鏈烴鏈，且其藉由單鍵連接至分子的其餘部分。包括包含1至12個任意數目碳原子的烷基。包含至多12個碳原子的烷基係C ₁-C ₁₂烷基，包含至多10個碳原子的烷基係C ₁-C ₁₀烷基，包含至多6個碳原子的烷基係C ₁-C ₆烷基，而包含至多5個碳原子係C ₁-C ₅烷基。C ₁-C ₅烷基包括C ₅烷基、C ₄烷基、C ₃烷基、C ₂烷基及C ₁烷基(亦即甲基)。C ₁-C ₆烷基包括上述C ₁-C ₅烷基的所有部分，但亦包括C ₆烷基。C ₁-C ₁₀烷基包括上述C ₁-C ₅烷基及C ₁-C ₆烷基的所有部分，但亦包括C ₇、C ₈、C ₉及C ₁₀烷基。類似地，C ₁-C ₁₂烷基包括所有上述部分，但亦包括C ₁₁及C ₁₂烷基。C ₁-C ₁₂烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、二級丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、三級戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基及正十二烷基。除非在說明書中另有具體說明，否則烷基可以視情況經取代。

「伸烷基」或「伸烷基鏈」係指完全飽和的直鏈或分支鏈二價烴鏈基團，並且具有一至十二個碳原子。C ₁-C ₁₂伸烷基的非限制性實例包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基及其類似基團。伸烷基鏈經由單鍵連接至分子的其餘部分並且經由單鍵連接至基團(例如，本文所述之彼等)。伸烷基鏈與分子其餘部分及基團的連接點可以經由鏈中的一個碳或任意兩個碳。除非在說明書中另有具體說明，否則伸烷基鏈可以視情況經取代。

「烯基」或「烯基基團」係指具有二至十二個碳原子並具有一或多個碳-碳雙鍵的直鏈或分支鏈烴鏈。每個烯基藉由單鍵連接至分子的其餘部分。包括包含2至12個任意數目的碳原子的烯基。包含至多12個碳原子的烯基係C ₂-C ₁₂烯基，包含至多10個碳原子的烯基係C ₂-C ₁₀烯基，包含至多6個碳原子的烯基係C ₂-C ₆烯基，而包含至多5個碳原子的烯基係C ₂-C ₅烯基。C ₂-C ₅烯基包括C ₅烯基、C ₄烯基、C ₃烯基及C ₂烯基。C ₂-C ₆烯基包括上述C ₂-C ₅烯基的所有部分，但亦包括C ₆烯基。C ₂-C ₁₀烯基包括上述C ₂-C ₅烯基及C ₂-C ₆烯基的所有部分，但亦包括C ₇、C ₈、C ₉及C ₁₀烯基。類似地，C ₂-C ₁₂烯基包括所有前述部分，但亦包括C ₁₁及C ₁₂烯基。C ₂-C ₁₂烯基的非限制性實例包括乙烯基(ethenyl/vinyl)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基，5-庚烯基，6-庚烯基，1-辛烯基，2-辛烯基，3-辛烯基，4-辛烯基，5-辛烯基，6-辛烯基，7-辛烯基，1-壬烯基，2-壬烯基，3-壬烯基，4-壬烯基、5-壬烯基、6-壬烯基、7-壬烯基、8-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基、5-癸烯基、6-癸烯基、7-癸烯基、8-癸烯基、9-癸烯基、1-十一碳烯基、2-十一碳烯基、3-十一碳烯基、4-十一碳烯基、5-十一碳烯基、6-十一碳烯基、7-十一碳烯基、8-十一碳烯基、9-十一碳烯基、10-十一碳烯基、1-十二碳烯基、2-十二碳烯基、3-十二碳烯基、4-十二碳烯基、5-十二碳烯基、6-十二碳烯基、7-十二碳烯基、8-十二碳烯基、9-十二碳烯基、10-十二碳烯基及11-十二碳烯基。除非在說明書中另有具體說明，否則烷基可以視情況經取代。

「伸烯基」或「伸烯基鏈」係指具有一或多個烯烴及二至十二個碳原子的不飽和、直鏈或分支鏈二價烴鏈基團。C ₂-C ₁₂伸烯基的非限制性實例包括伸乙烯基、伸丙烯基、伸正丁烯基及其類似基團。伸烯基鏈經由單鍵連接至分子的其餘部分並且經由單鍵連接至基團(例如，本文所述之彼等)。伸烯基鏈與分子其餘部分及基團的連接點可以經由鏈中的一個碳或任意兩個碳。除非在說明書中另有特別說明，伸烯基鏈可以視情況經取代。

「炔基」或「炔基基團」係指具有二至十二個碳原子並具有一或多個碳-碳三鍵的直鏈或分支鏈烴鏈。每個炔基藉由單鍵連接至分子的其餘部分。包括包含2至12個任意數目的碳原子的炔基。包含至多12個碳原子的炔基係C ₂-C ₁₂炔基，包含至多10個碳原子的炔基係C ₂-C ₁₀炔基，包含至多6個碳原子的炔基係C ₂-C ₆炔基，而包含至多5個碳原子的炔基係C ₂-C ₅炔基。C ₂-C ₅炔基包括C ₅炔基、C ₄炔基、C ₃炔基及C ₂炔基。C ₂-C ₆炔基包括上述C ₂-C ₅炔基的所有部分，但亦包括C ₆炔基。C ₂-C ₁₀炔基包括上述C ₂-C ₅炔基及C ₂-C ₆炔基所有部分，但亦包括C ₇、C ₈、C ₉及C ₁₀炔基。類似地，C ₂-C ₁₂炔基包括所有前述部分，但亦包括C ₁₁及C ₁₂炔基。C ₂-C ₁₂烯基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及其類似基團。除非在說明書中另有具體說明，否則烷基可以視情況經取代。

「伸炔基」或「伸炔基鏈」係指具有一或多個炔烴及二至十二個碳原子的不飽和、直鏈或分支鏈二價烴鏈基團。C ₂-C ₁₂伸炔基的非限制性實例包括伸乙炔基、伸丙炔基、伸正丁炔基及其類似基團。伸炔基鏈經由單鍵連接至分子的其餘部分並且經由單鍵連接至基團(例如，本文所述之彼等)。伸炔基鏈與分子其餘部分及基團的連接點可以經由鏈內具有合適化合價的任意兩個碳。除非在說明書中另有特別說明，否則伸炔基鏈可以視情況經取代。

「烷氧基」係指式-OR _a的基團，其中R _a係如上定義的含有一至十二個碳原子的烷基、烯基或炔基。除非在本說明書中特定地另外說明，否則烷氧基可視情況經取代。

「芳基」係指包含氫、6至18個碳原子及至少一個芳環的烴環系統，且其藉由單鍵連接至分子的其餘部分。出於本發明的目的，芳基可以係單環、雙環、三環或四環環系統，其可以包括稠環或橋環系統。芳基包括但不限於衍生自乙烯合蒽、乙烯合萘、乙烯合菲、蒽、薁、苯、

、丙二烯合茀、茀、 as-二環戊二烯并苯、 s-二環戊二烯并苯、茚烷、茚、萘、丙烯合萘、菲、七曜烯(pleiadene)、芘及聯伸三苯。除非在說明書中另有具體說明，否則「芳基」可以視情況經取代。

「芳烷基」或「芳基烷基」係指式-R _b-R _c的基團，其中R _b係如上定義的伸烷基並且R _c係一或多個如上定義的芳基，例如苯甲基、二苯甲基及其類似基團。除非在本說明書中特定地另外說明，否則芳烷基可視情況經取代。

「碳環基」、「碳環(carbocyclic ring)」或「碳環(carbocycle)」係指環結構，其中形成環的原子各自為碳，並且藉由單鍵與分子的其餘部分連接。碳環可以在環中包含3至20個碳原子。碳環包括如本文定義的芳基及環烷基、環烯基及環炔基。除非在說明書中另有特別說明，否則碳環基可以視情況經取代。

「環烷基」係指僅由碳及氫原子組成的穩定的非芳族單環或多環完全飽和烴，其可以包括稠合、橋接或螺環系統，具有三至二十個碳原子(例如，具有三至十個碳原子)並藉由單鍵連接至分子的其餘部分。單環環烷基包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基包括例如金剛烷基、降𦯉基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基及其類似基團。除非在說明書中另有特別說明，否則環烷基可以視情況經取代。

「環烯基」係指僅由碳及氫原子組成的穩定的非芳族單環或多環烴，具有一或多個碳-碳雙鍵，其可以包括稠合或橋接的環系統，具有三個至二十個碳原子，較佳具有三到十個碳原子，並藉由單鍵連接至分子的其餘部分。單環環烯基包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基及其類似基團。多環環烯基包括例如雙環[2.2.1]庚-2-烯基及其類似基團。除非在說明書中另有特別說明，否則環烯基可以視情況經取代。

「環炔基」係指僅由碳及氫原子組成的穩定的非芳族單環或多環烴，具有一或多個碳-碳三鍵，其可以包括稠合或橋接的環系統，具有三個至二十個碳原子，較佳具有三至十個碳原子，並藉由單鍵連接至分子的其餘部分。單環環炔基包括例如環庚炔基、環辛炔基及其類似基團。除非在說明書中另有特別說明，否則環炔基可以視情況經取代。

如本文所用，術語「鹵基」係指氟、氯、溴或碘。

「鹵烷基」係指如上定義的經一或多個鹵代基團取代的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及其類似基團。除非在說明書中另有特別說明，否則鹵烷基可以視情況經取代。

「雜環基」、「雜環(heterocyclic ring)」或「雜環(heterocycle)」係指由二至十九個碳原子及一至六個選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子組成的穩定的飽和、不飽和或芳族3至20員環，並藉由單鍵連接至分子的其餘部分。雜環基或雜環包括雜芳基、雜環基烷基、雜環基烯基及雜環基炔基。除非在說明書中另有特別說明，否則雜環基可以係單環、雙環、三環或四環環系統，其可以包括稠環、橋環或螺環系統；且雜環基中的氮、碳或硫原子可以視情況經氧化；氮原子可以視情況經四級銨化；且雜環基可以係部分或完全飽和的。此類雜環基的實例包括但不限於二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻𠮿基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異㗁唑啶基、𠰌啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基，㗁唑啶基、哌啶基、哌𠯤基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、

啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻𠮿基、四氫哌喃基、硫代𠰌啉基、噻𠰌啉基、1-側氧基-硫代𠰌啉基及1,1-二側氧基-硫代𠰌啉基。除非在說明書中另有具體說明，否則雜環基可以視情況經取代。

「雜芳基」係指包含氫原子、一至十九個碳原子、一至六個選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子、至少一個芳環的5至20員環系統，並且其藉由單鍵連接至分子的其餘部分。為了本發明的目的，雜芳基可以係單環、雙環、三環或四環環系統，其可以包括稠環或橋環系統；並且雜芳基中的氮、碳或硫原子可以視情況經氧化；氮原子可以視情況經四級銨化。實例包括但不限於氮雜卓基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[ b][1,4]二氧雜環庚三烯基、1,4-苯并二㗁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲

基、異㗁唑基、㖠啶基、㗁二唑基、2-側氧基氮雜卓基、㗁唑基、環氧乙烷基、1-氧離子基吡啶基、1-氧離子基嘧啶基、1-氧離子基吡𠯤基、1-氧離子基噠𠯤基、1苯基-1 H-吡咯基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁𠯤基、呔𠯤基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、喹唑啉基、喹㗁啉基、喹啉基、

啶基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三𠯤基及噻吩基(thiophenyl)(亦即噻吩基(thienyl))。除非在說明書中另有具體說明，否則雜芳基可以視情況經取代。

「雜環基烷基」係指式-R _b-R _e的基團，其中R _b係如上定義的伸烷基、伸烯基或伸炔基，並且R _e係如上定義的雜環基。除非在說明書中另有具體說明，否則雜環基烷基可以視情況經取代。

本文中所使用之術語「經取代」意謂本文中所描述之基團中之任一者(例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、碳環基、環烷基、環烯基、環炔基、鹵烷基、雜環基及/或雜芳基)，其中至少一個氫原子經連至諸如(但不限於)以下之非氫原子的鍵置換：鹵素原子，諸如F、Cl、Br及I；諸如羥基、烷氧基及酯基之基團中之氧原子；諸如硫醇基、硫代烷基、碸基、磺醯基及亞碸基之基團中之硫原子；諸如胺、醯胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、醯亞胺及烯胺之基團中之氮原子；諸如三烷基矽烷基、二烷基芳基矽烷基、烷基二芳基矽烷基及三芳基矽烷基之基團中之矽原子；及各種其他基團中之其他雜原子。「經取代」亦意謂任一種上述基團，其中一或多個氫原子藉由高價鍵(例如雙鍵或參鍵)置換為雜原子，諸如側氧基、羰基、羧基及酯基中之氧；及諸如亞胺、肟、腙及腈之基團中的氮。例如，「經取代」包括其中一或多個氫原子經-NR _gR _h、-NR _gC(=O)R _h、-NR _gC(=O)NR _gR _h、-NR _gC(=O)OR _h、-NR _gSO ₂R _h、-OC(=O)NR _gR _h、-OR _g、-SR _g、-SOR _g、-SO ₂R _g、-OSO ₂R _g、-SO ₂OR _g、=NSO ₂R _g及-SO ₂NR _gR _h置換。「經取代」亦意謂其中一或多個氫原子經-C(=O)R _g、-C(=O)OR _g、-C(=O)NR _gR _h、-CH ₂SO ₂R _g、-CH ₂SO ₂NR _gR _h置換的任何上述基團。在前述中，R _g及R _h相同或不同並且獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基胺基、硫代烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、環炔基、環烷基烷基、鹵烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、雜環基、 N-雜環基、雜環基烷基、雜芳基、 N-雜芳基及/或雜芳基烷基。「經取代」進一步意謂任何上述基團，其中一或多個氫原子經連至胺基、氰基、羥基、亞胺基、硝基、側氧基、硫酮基、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基胺基、硫代烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、環炔基、環烷基烷基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、雜環基、 N-雜環基、雜環基烷基、雜芳基、 N-雜芳基及/或雜芳基烷基。此外，上述取代基中的每一個亦可以視情況經上述取代基中的一或多個取代。

如本文所用，符號「

」(下文可稱為「連接點鍵」)表示作為兩個化學實體之間的連接點的鍵，其中一個被描繪為連接至連接點鍵，而另一個未描繪為連接至連接點。例如，「

」表示化學實體「XY」藉由連接點鍵與另一化學實體結合。此外，可以藉由推斷指定與未描繪的化學實體的特定連接點。例如，化合物CH ₃-R ³，其中R ³係H或「

」意味著當R ³係「XY」時，連接點與R ³被描述為與CH ₃鍵合的鍵係相同的鍵。 化合物

本發明提供了作為食慾素2型受體促效劑的化合物及其醫藥組合物及其在治療各種疾病及病症中之用途。

在一個態樣中，本發明提供一種式(I)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中 n及m獨立地係0或1； A ₁係-O-、-CR ₄R ₅-、-NR ₆-、-S-或一鍵； A ₂係-C(O)-或-S(O) ₂-； A ₃及A ₄獨立地係-O-、-CR ₄R ₅-、-NR ₆、-S-、一鍵；或A ₃及A ₄一起係-C(R ₄)=C(R ₅)-； A ₅及A ₆獨立地係-O-、-CR ₄R ₅-、-NR ₆、-S-或一鍵；其限制條件係包括A ₂、A ₃、A ₄、A ₅及A ₆之環不含有-O-O-、-NR ₆-NR ₆-或-O- NR ₆-； L ₁係-O-、-CR ₄R ₅-或一鍵； L ₂係-CR ₄R ₅； R ₁係烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(C=O)烷基、-(C=O)環烷基、-(C=O)雜環基、-(C=O)芳基、-(C=O)雜芳基、-(C=O)-O-烷基、-(C=O)-O-環烷基、-(C=O)-O-雜環基、-(C=O)-O-芳基、-(C=O)-O-雜芳基、-S(O) ₂-烷基、-S(O) ₂-環烷基、-S(O) ₂-雜環基、-S(O) ₂-芳基、-S(O) ₂-雜芳基、-(C=O)NR ₇R ₈，或R ₁及R ₂與其所連接之原子一起形成雜環或雜芳基； R ₂及R ₃獨立地係氫、鹵素、烷基、環烷基、雜環基，或R ₂及R ₃與其所連接之原子一起形成碳環或雜環； R ₄及R ₅獨立地係氫、烷基、環烷基、雜環基、烷氧基、–O-環烷基、-O-雜環基、鹵素，或R ₄及R ₅與其所連接之原子一起形成碳環或雜環； R ₆係氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(C=O)烷基、-(C=O)環烷基、-(C=O)雜環基、-(C=O)芳基、-(C=O)雜芳基、-(C=O)-O-烷基、-(C=O)-O-環烷基、-(C=O)-O-雜環基、-(C=O)-O-芳基、-(C=O)-O-雜芳基、-S(O) ₂-烷基、-S(O) ₂-環烷基、-S(O) ₂-雜環基、-S(O) ₂-芳基、-S(O) ₂-雜芳基 -(C=O)NR ₇R ₈， R ₇及R ₈獨立地係氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，或R ₇及R ₈與其所連接之原子一起形成雜環； Y係環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；且 Z不存在、或係雜芳基或芳基。

在一些實施例中，本發明提供一種式(II)化合物，

在一些實施例中，該式(I)化合物係下式化合物：

在一些實施例中，該式(I)化合物係下式化合物：

在一些實施例中，該式(I)化合物係下式化合物：

在一些實施例中，本發明提供一種式(III)化合物，

在一些實施例中，本發明提供一種式(III)化合物，

在一些實施例中，本文提供的係一種式(IV)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中n、m、p、A ₁、A ₂、A ₃、A ₄、A ₅、A ₆、L ₁、L ₂、R ₁、R ₂、R ₃、R ^A及Z如本文所定義。在一些實施例中，本文提供的係一種式(V-A)化合物：

在一些實施例中，本文提供的係一種式(V-B)化合物：

在一些實施例中，本文提供的係一種式(V-C)化合物：

在一些實施例中，本文提供的係一種式(VI-A)化合物：

在一些實施例中，本文提供的係一種式(VI-B)化合物：

在一些實施例中，本文提供的係一種式(VI-C)化合物：

在式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物之一些實施例中，A ₁係-O-、-CR ₄R ₅-、-NR ₆-、-S-或一鍵。

在式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物之一些實施例中，A ₁係-CR ₄R ₅-。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，A ₂係-C(O)-或-S(O) ₂-。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，A ₂係-C(O)-。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，A ₂係-S(O) ₂-。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，A ₃及A ₄獨立地係-O-、-CR ₄R ₅-、-NR ₆、-S-、一鍵；或A ₃及A ₄一起係-C(R ₄)=C(R ₅)-。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，A ₃及A ₄獨立地係-O-、-CR ₄R ₅-或-NR ₆。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，A ₃及A ₄獨立地係-O-或-CR ₄R ₅-。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，A ₃係-O-、-CR ₄R ₅-或-NR ₆。在一些實施例中，A ₃係-O-。在一些實施例中，A ₃係-CR ₄R ₅-。在一些實施例中，A ₃係-NR ₆。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，A ₄係-O-或-CR ₄R ₅-。在一些實施例中，A ₄係-O-。在一些實施例中，A ₄係-CR ₄R ₅-。在一些實施例中，A ₄係-O-、-CR ₄R ₅-或-NR ₆。在實施例中，A ₄係-NR ₆。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，A ₅及A ₆獨立地係-O-、-CR ₄R ₅-、-NR ₆、-S-或一鍵。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，A ₅係-CR ₄R ₅-或一鍵。在實施例中，A ₅係-CR ₄R ₅-。在實施例中，A ₅係一鍵。

在式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物之一些實施例中，A ₆係一鍵。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，A ₂係-C(O)-且A ₃係-O-。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，A ₂係-S(O) ₂-且A ₃係-NR ₆。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，A ₂係-C(O)-且A ₃及A ₄獨立地係-O-或-CR ₄R ₅-。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，包括A ₂、A ₃、A ₄、A ₅及A ₆之環不含有-O-O-、-NR ₆-NR ₆-或-O- NR ₆-。

在式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物之一些實施例中，A ₅及A ₆獨立地係-CR ₄R ₅-或一鍵。在一些實施例中，A ₅係-CR ₄R ₅-且A ₆係一鍵。在一些實施例中，A ₅及A ₆均係一鍵。

在式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物之一些實施例中，A ₂、A ₃、A ₄、A ₅及A ₆與其所連接之原子一起形成5員雜環。

在式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物之一些實施例中，A ₂、A ₃、A ₄、A ₅及A ₆與其所連接之原子一起形成6員雜環。

在式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物之一些實施例中，A ₂、A ₃、A ₄、A ₅及A ₆與其所連接之原子一起形成7員雜環。

在式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物之一些實施例中，A ₂、A ₃、A ₄、A ₅及A ₆與其所連接之原子一起形成6員或7員雜環。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)及/或(VI-C)之化合物之一些實施例中， A ₂係-C(O)-或-S(O) ₂-； A ₃,係-O-、-CR ₄R ₅-或-NR ₆-； A ₄係-CR ₄R ₅-；且 A ₅及A ₆係一鍵。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)及/或(VI-C)之化合物之一些實施例中： A ₂係-C(O)-或-S(O) ₂-； A ₃及A ₄獨立地係-O-、-CR ₄R ₅-或-NR ₆-； A ₅係-CR ₄R ₅-；且 A ₆係一鍵。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)及/或(VI-C)之化合物之一些實施例中： A ₂係-C(O)-或-S(O) ₂-； A ₃、A ₄及A ₆係-CR ₄R ₅-；且 A ₅係-O-。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，L ₁係-O-、-CR ₄R ₅-或一鍵。在一些實施例中，L ₁係一鍵。在一些實施例中，L ₁係-O-。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，L ₂係-CR ₄R ₅。在實施例中，L ₂係CH ₂。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，R ₁係烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(C=O)烷基、-(C=O)環烷基、-(C=O)雜環基、-(C=O)芳基、-(C=O)雜芳基、-(C=O)-O-烷基、-(C=O)-O-環烷基、-(C=O)-O-雜環基、-(C=O)-O-芳基、-(C=O)-O-雜芳基、-S(O) ₂-烷基、-S(O) ₂-環烷基、-S(O) ₂-雜環基、-S(O) ₂-芳基、-S(O) ₂-雜芳基、-(C=O)NR ₇R ₈，或R ₁及R ₂與其所連接之原子一起形成雜環或雜芳基。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，R ₁係芳基、雜芳基、-(C=O) C _1-6烷基、-(C=O) C _3-6環烷基、-(C=O) C _4-6飽和雜環基、-(C=O)-O-C _1-6烷基、-(C=O)-O-C _3-6環烷基、-(C=O)-O-C _4-6飽和雜環基、-S(O) ₂-C _1-6烷基、-S(O) ₂-C _3-6環烷基、-S(O) ₂-C _4-6雜環基、-(C=O)NR ₇R ₈，或R ₁及R ₂與其所連接之原子一起形成4-7員雜環或5-6員雜芳基。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，R ₁係-(C=O) C _1-6烷基、-(C=O) C _3-6環烷基、-(C=O) C _4-6飽和雜環基、-(C=O)-O-C _1-6烷基、-(C=O)-O-C _3-6環烷基、-(C=O)-O-C _4-6飽和雜環基、-S(O) ₂-C _1-6烷基、-S(O) ₂-C _3-6環烷基、-S(O) ₂-C _4-6飽和雜環基或-(C=O)NR ₇R ₈。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，R ₁係C _1-6烷基、5或6員雜芳基、-(C=O)NR ₇R ₈、-(C=O)-O-C _1-6烷基、-(C=O) C _3-6環烷基、-(C=O) C _1-6烷基、-(C=O) C _4-6飽和雜環基或-S(O) ₂-C _1-6烷基；其中每一C _1-6烷基、C _3-6環烷基、C _4-6飽和雜環基及雜芳基獨立地視情況經一或多個羥基、-C _1-6烷基、-O-C _1-6烷基或氟取代。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，R ₁係-(C=O)NR ₇R ₈、-(C=O)-O-C _1-6烷基或-(C=O)-O-C _4-6飽和雜環基。在一些實施例中，R ₁係-(C=O)NR ₇R ₈。在一些實施例中，R ₁係-(C=O)-O-C _1-6烷基。在一些實施例中，R ₁係-(C=O)-O-C _4-6飽和雜環基。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，R ₁係-(C=O)N(H)(C _1-6烷基)、-(C=O)-O-C _1-3烷基或-(C=O)-O-環丙基。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，R ₁係-(C=O)N(H)(CH ₂CH ₃)。在一些實施例中，R ₁係-(C=O)-O-CH ₃。在一些實施例中，R ₁係-(C=O)-O-環丙基。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，R ₁係-(C=O)NR ₇R ₈、-(C=O)-O-C _1-6烷基、視情況經一或多個氟取代之-(C=O)-環丙基、-(C=O)-C _1-6烷基-OH、-(C=O)-O-C _1-6鹵烷基、-C _1-6鹵烷基、-(C=O)–C _1-6鹵烷基、-(C=O)-C _1-3烷基-O-C _1-3烷基、視情況經一或多個氟取代之-(C=O)-環丁基、視情況經一或多個氟取代之-(C=O)-氮雜環丁烷-1-基、-(C=O)-雙環[1.1.1]戊-1-基、視情況經-O-C _1-3烷基取代之吡啶基、視情況經C _1-3烷基取代之四唑基、-(C=O)-氧雜環丁烷-2-基或-S(O) ₂–C _1-3烷基。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，R ₂及R ₃獨立地係氫、鹵素、烷基、環烷基、雜環基，或R ₂及R ₃與其所連接之原子一起形成碳環或雜環。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，R ₂及R ₃獨立地係氫、C _1-5烷基、C _3-6環烷基、C _4-6飽和雜環基，或R ₂及R ₃與其所連接之原子一起形成3-6員碳環或4-7員飽和雜環。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，R ₂及R ₃獨立地係氫、氟、C _1-5烷基、C _3-6環烷基、C _4-6飽和雜環基，或R ₂及R ₃與其所連接之原子一起形成3-6員碳環或5-6員飽和雜環。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，R ₂獨立地係氫、氟、C _1-5烷基、C _3-6環烷基、C _4-6飽和雜環基，或R ₂及R ₃與其所連接之原子一起形成3-6員碳環或5-6員飽和雜環且R ₃係氫。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，R ₂及R ₃獨立地係氫或C _1-5烷基；其中C _1-5烷基視情況經一或多個氟取代。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，R ₂及R ₃獨立地係氫、C _1-3烷基或C _1-3鹵烷基。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，R ₂係視情況經取代之C _1-5烷基且R ₃係氫。在實施例中，R ₂係視情況經取代之( R)-C _1-5烷基且R ₃係氫，或在實施例中R ₂係視情況經取代之( S)-C _1-5烷基且R ₃係氫。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，R ₂及R ₃均係氫。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，R ₄及R ₅獨立地係氫、烷基、環烷基、雜環基、烷氧基、–O-環烷基、-O-雜環基、鹵素，或R ₄及R ₅與其所連接之原子一起形成碳環或雜環。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，R ₄及R ₅獨立地係氫、C _1-5烷基、C _3-6環烷基、C _4-6飽和雜環基、C _1-6烷氧基、–O- (C=O) C _3-6環烷基、-O-C _4-6飽和雜環基、氟，或R ₄及R ₅與其所連接之原子一起形成3-6員碳環或4-6員飽和雜環。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，R ₄及R ₅獨立地係氫、鹵基或C _1-5烷基。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，R ₄及R ₅均係氫。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，R ₆係氫、C _1-6烷基、C _3-6環烷基、C _4-6飽和雜環基、芳基、雜芳基、-(C=O)C _1-6烷基、-(C=O)C _3-6環烷基、-(C=O)C _4-6飽和雜環基、-(C=O)芳基、-(C=O)雜芳基、-(C=O)-O-C _1-6烷基、-(C=O)-O-C _3-6環烷基、-(C=O)-O- C _4-6飽和雜環基、-(C=O)-O-芳基、-(C=O)-O-雜芳基、-S(O) ₂-C _1-6烷基、-S(O) ₂-C _3-6環烷基、-S(O) ₂-C _4-6飽和雜環基、-S(O) ₂-芳基、-S(O) ₂-雜芳基或-(C=O)NR ₇R ₈。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，R ₆係氫、C _1-5烷基、C _3-6環烷基、C _4-6飽和雜環基、-(C=O) C _1-6烷基、-(C=O) C _3-6環烷基、-(C=O) C _4-6飽和雜環基、-(C=O)-O-C _1-6烷基、-(C=O)-O-C _3-6環烷基、-(C=O)-O-C _4-6飽和雜環基、-S(O) ₂-C _1-6烷基、-S(O) ₂-C _3-6環烷基、-S(O) ₂-C _4-6雜環基或-(C=O)NR ₇R ₈。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，R ₆係氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，R ₆係-(C=O)烷基、-(C=O)環烷基、-(C=O)雜環基、-(C=O)芳基、-(C=O)雜芳基、-(C=O)-O-烷基、-(C=O)-O-環烷基、-(C=O)-O-雜環基、-(C=O)-O-芳基、-(C=O)-O-雜芳基、-S(O) ₂-烷基、-S(O) ₂-環烷基、-S(O) ₂-雜環基、-S(O) ₂-芳基、-S(O) ₂-雜芳基或-(C=O)NR ₇R ₈。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，R ₆係氫或烷基。在一些實施例中，R ₆係氫。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，R ₆係氫或C _1-5烷基。在一些實施例中，R ₆係C _1-5烷基。在實施例中，R ₆係CH ₃。

在一些實施例中，R ₇及R ₈獨立地係氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，或R ₇及R ₈與其所連接之原子一起形成雜環。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，R ₇及R ₈獨立地係氫、C _1-6烷基、C _3-6環烷基、C _4-6雜環基、5-6員雜芳基，或R ₇及R ₈與其所連接之原子一起形成雜環。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，R ₇及R ₈獨立地係氫及C _1-6烷基。在一些實施例中，R ₇係氫、且R ₈係C _1-6烷基。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，R ₇及R ₈獨立地係氫或C _1-6烷基或R ₇及R ₈與其所連接之原子一起形成飽和雜環，其中C _1-6烷基及飽和雜環獨立地視情況經一或多個氟或-O-C _1-6烷基取代。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，R ₇及R ₈獨立地係氫、-C _1-6烷基、-C _1-6鹵烷基、-C _1-6烷氧基，或R ₇及R ₈與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個氟取代之飽和4員雜環。

在式(I)或(II)之化合物之一些實施例中，Y係環烷基、雜環基、雜芳基或芳基。

在式(I)或(II)之化合物之一些實施例中，Y係3-7員單環烷基、5-8員雙環環烷基、4-7員飽和雜環基、5-8員雙環雜環基、5-6員雜芳基或苯基。

在式(I)或(II)之化合物之一些實施例中，Y係3-7員單環烷基、4-7員飽和雜環基或苯基；其中苯基視情況經一或多個氟取代。

在式(I)或(II)之化合物之一些實施例中，Y係環己基、苯基或飽和6員雜環基；其中苯基視情況經一或多個氟取代。

在式(I)或(II)之化合物之一些實施例中，Y係3-7員單環烷基。在一些實施例中，Y係5-8員雙環環烷基。在一些實施例中，Y係4-7員飽和雜環基。在一些實施例中，Y係5-8員雙環雜環基。在一些實施例中，Y係5-6員雜芳基。在一些實施例中，Y係苯基。

在一些實施例中，Y視情況經-(R ^A) _p取代，其中R ^A及p如本文所定義。

在式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物之一些實施例中，Z不存在、或係雜芳基或芳基。在式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物之一些實施例中，Z係雜芳基或芳基。在一些實施例中，Z不存在、或係5-10員雜芳基或苯基。在一些實施例中，Z係5-10員雜芳基或苯基。在一些實施例中，Z係芳基。

在式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物之一些實施例中，Z係6員雜芳基或苯基；其中6員雜芳基及苯基獨立地視情況經一或多個氟取代。

在式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物之一些實施例中，Z係：

，其中R ^B及o如本文所定義。

在式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物之一些實施例中，Y係環己基，且Z在Y的對位(或4位)上經取代。

在式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物之一些實施例中，Y係苯基，且Z在Y的間位(或3位)上經取代。

在一些實施例中，Z視情況經-(R ^B) _O取代，其中R ^B及o如本文所定義。

在式(I)或(II)之化合物之一些實施例中，Y係芳基且Z係芳基。在一些實施例中，Y及Z係苯基。

在式(I)或(II)之化合物之一些實施例中，Y係環己基且Z係芳基。在一些實施例中，Y係環己基且Z係苯基。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)及/或(VI-C)之化合物之一些實施例中，n及m獨立地係0或1。在一些實施例中，m及n係0。在一些實施例中，m係1且n係0。在一些實施例中，m係0且n係1。在一些實施例中，m係1且n係1。

在式(I)、(II)、(IV)、(V-A) (V-B)或(V-C)之化合物之一些實施例中，p係0、1、2、3或4。在一些實施例中，p係0。在實施例中，p係0或1。在實施例中，p係1。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)之化合物之一些實施例中，o係0、1、2、3或4。在一些實施例中，p係0。在實施例中，o係1。在實施例中，o係2。在實施例中，o係0、1或2。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)及/或(VI-C)之化合物之一些實施例中，R ^A及R ^B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：羥基、鹵基、-NO ₂、-CN、-NR ₇R ₈、-CO ₂R ₉、-OC(O)R ₉、-COR ₉、-C(O)NR ₇R ₈、-NR ₇C(O)R ₈、-OC(O)NR ₇R ₈、-NR ₇C(O)OR ₉、-S(O) _wR ₉(其中w係0、1或2)、-OSO ₂R ₉、-SO ₃R ₉、-S(O) ₂NR ₇R ₈、-NR ₇S(O) ₂R ₉、-NR ₇C(O)NR ₇R ₈、-C _1-6烷基-NR ₇R ₈、-C _1-6烷基-O-C _1-6烷基、-C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _2-6烯基及C _2-6炔基。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)及/或(VI-C)之化合物之一些實施例中，R ^A係鹵基。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)及/或(VI-C)之化合物之一些實施例中，R ^B係鹵基。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)及/或(VI-C)之化合物之一些實施例中，R ₉在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、芳基、環烷基、雜環基及雜芳基。

在一些實施例中，本文揭示之化合物係外消旋混合物。在一些實施例中，本文揭示之化合物富含一種鏡像異構物。在一些實施例中，本文揭示之化合物係富集的，基本上不含相反的鏡像異構物。在實施例中，本文提供的係本文揭示之化合物的(+)-鏡像異構物。在實施例中，本文提供的係本文揭示之化合物的(-)-鏡像異構物。在一些實施例中，本文揭示之化合物具有約或大於約55%、約或大於約60%、約或大於約65%、約或大於約70%、約或大於約75%、約或大於約80%、約或大於約85%、約或大於約90%、約或大於約91%、約或大於約92%、約或大於約93%、約或大於約94%、約或大於約95%、約或大於約96%、約或大於約97%、約或大於約98%、約或大於約98.5%、約或大於約99%、約或大於約99.5%或更多的鏡像異構過量，包括所有子範圍及其間的值。在實施例中，本文揭示之化合物富含(+)-鏡像異構物。在實施例中，本文揭示之化合物富含(-)-鏡像異構物。

在一些實施例中，本發明的化合物作為非鏡像異構物之混合物提供。在一些實施例中，提供本發明化合物的非鏡像異構物，其基本上不含其他可能的非鏡像異構物。在一些實施例中，本發明的化合物被分配為如本文所述的「順式-相對」或「反式-相對」。

本發明包括任何該等化合物的互變異構物。

在一些實施例中，本文提供了一或多種選自表1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其立體異構物。

在一些實施例中，本文提供一或多種選自表1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其鏡像異構物。

在一些實施例中，本文提供一或多種選自表1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或非鏡像異構物、或非鏡像異構物之混合物。

在一些實施例中，本文提供一或多種選自表1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其非鏡像異構物，或非鏡像異構物之混合物，或其鏡像異構物或鏡像異構物的混合物。

在一些實施例中，本文提供一或多種選自表1的化合物。在一些實施例中，本文提供一或多種選自表2的化合物。在一些實施例中，本文提供化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90-i、90、91、92或93。在本文提供的實施例中係化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31或32。

在一些實施例中，本文提供一或多種選自表1的化合物的醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本文提供一或多種選自表2的化合物的醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，本文提供化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90-i、90、91、92或93的醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，本文提供化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31或32的醫藥學上可接受之鹽。表1. 化合物

組成

本發明提供了用於在個體中調節食慾素受體(例如食慾素2型受體)之醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含一或多種本發明的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或表1的化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。

在本發明的一些實施例中，醫藥組合物包含治療有效量的一或多種本發明的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或表1的化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，如本文所述之醫藥組合物包含一或多種選自表1的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物。

在實施例中，如本文所述之醫藥組合物包含一或多種選自化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90-i、90、91、92或93的化合物。在實施例中，如本文所述之醫藥組合物包含一或多種選自化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31或32的化合物。

在一些實施例中，如本文所述之醫藥組合物包含一或多種選自表1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在實施例中，如本文所述之醫藥組合物包含一或多種選自化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90-i、90、91、92或93或其醫藥學上可接受之鹽的化合物。在實施例中，如本文所述之醫藥組合物包含一或多種選自化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31或32或其醫藥學上可接受之鹽的化合物。

在本發明的一些實施例中，提供醫藥組合物，其包含一或多種本發明的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或表1的化合物)或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之賦形劑或佐劑。將醫藥學上可接受之賦形劑及佐劑添加至組合物或調配物中用於多種目的。在一些實施例中，包含一或多種本文揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物進一步包含醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑包括醫藥學上可接受之賦形劑、黏合劑及/或稀釋劑。在一些實施例中，合適的醫藥學上可接受之載劑包括但不限於惰性固體填充劑或稀釋劑及無菌水溶液或有機溶液。在一些實施例中，合適的醫藥學上可接受之賦形劑包括但不限於水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、明膠、乳糖、澱粉酶、硬脂酸鎂、滑石、矽酸、黏性石蠟及其類似物。

為了本發明的目的，本發明的化合物可以調配成含有醫藥學上可接受之載劑、佐劑及賦形劑的調配物以藉由多種方式投與，包括經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部或直腸投與。此處使用的術語非經腸包括皮下、靜脈內、肌肉內及動脈內注射以及各種輸注技術。如本文所用的動脈內及靜脈內注射包括經由導管投與。

通常，本發明的化合物以治療有效量投與。實際投與的化合物的量通常由醫師根據相關情況確定，包括待治療的病況、選擇的投與途徑、實際投與的化合物、個別患者的年齡、體重及反應、患者症狀的嚴重程度及其類似情況。 治療方法

本發明的化合物可用於許多方法。例如，在一些實施例中，化合物可用於調節食慾素受體，例如食慾素2型受體的方法。因此，在一些實施例中，本發明提供了前述式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或表1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽中之任一者的用途，其用於調節食慾素受體(例如食慾素2型受體)活性。例如在一些實施例中，調節食慾素受體(例如食慾素2型受體)活性係在哺乳動物細胞中。調節食慾素受體(例如食慾素2型受體)活性可以在有需要的個體(例如哺乳動物個體，諸如人類)中並且用於治療任何所述病況或疾病。

在一些實施例中，調節食慾素受體(例如食慾素2型受體)活性係結合。在一些實施例中，調節食慾素受體(例如食慾素2型受體)活性係促效或刺激食慾素受體。

在一些實施例中，本發明提供治療可藉由投與食慾素促效劑治療的疾病或病症的方法，該方法包含投與治療有效量的一或多種本發明化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或表1的化合物)。

在一些實施例中，本發明的化合物用於治療、預防、改善、控制或降低與食慾素受體相關的多種病症的風險，包括以下一或多種病況或疾病：猝睡症、伴隨猝睡症樣症狀的猝睡症症候群、猝睡症中的猝倒、猝睡症中的過度日間嗜睡(EDS)、嗜睡症、特發性嗜睡症、重複性嗜睡症、內在嗜睡症、伴有日間嗜睡症的嗜睡症、睡眠中斷、睡眠呼吸暫停、與睡眠呼吸暫停相關的嗜睡症、夜間肌陣攣、意識紊亂(諸如昏迷)、REM睡眠中斷、時差、日間過度嗜睡、輪班工人的睡眠紊亂、失眠、睡眠障礙、睡眠紊亂、與抑鬱症相關的嗜睡症、情感/情緒障礙、藥物使用、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)或認知障礙、帕金森病(Parkinson's disease)、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、克萊恩-萊文症候群(Kleine Levin syndrome)及伴隨衰老的睡眠障礙、肌肉萎縮症、免疫介導之疾病；阿茲海默氏症的日落；與晝夜節律相關的病況以及與跨時區旅行及輪班工作時間表相關的精神及身體障礙；肌肉纖維疼痛；心臟衰竭；與骨質流失有關的疾病；敗血症；表現為與睡眠期間的呼吸紊亂有關的非恢復性睡眠及肌肉疼痛或睡眠呼吸暫停的症候群；睡眠品質下降導致的病況；及其他與一般食慾素系統功能障礙有關的疾病。在一些實施例中，本發明的化合物可用於治療、預防、改善、控制或降低以下各者的風險：各種猝睡症、特發性嗜睡症、嗜睡症、睡眠呼吸暫停症候群、伴有猝睡症樣症狀的猝睡症症候群、伴有日間嗜睡症的嗜睡症症候群(例如，帕金森病、格-巴二氏症候群及克萊恩-萊文症候群)、阿茲海默氏病、肥胖症、胰島素抗性症候群、心臟衰竭、與骨質流失有關的疾病、敗血症、意識紊亂(諸如昏迷及其類似病況)，麻醉引起的副作用及併發症及其類似病況，或麻醉拮抗劑。

在一些實施例中，本發明的化合物((例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或表1的化合物)或其醫藥學上可接受之鹽用於治療有需要之個體與過度嗜睡相關的疾病或病症或症狀。在一些實施例中，過度嗜睡係由以下任一原因引起的：夜間睡眠品質或數量不足；身體的晝夜起搏器與環境的錯位(例如，由於需要在夜間保持清醒以從事諸如輪班工作或個人義務(諸如照顧生病、年輕或年老的家庭成員))，諸如時差、輪班工作及其他晝夜節律睡眠障礙；另一種潛在的睡眠障礙，諸如猝睡症(例如，1型猝睡症、2型猝睡症、可能的猝睡症)、睡眠呼吸暫停(例如，阻塞性睡眠呼吸暫停、使用持續氣道正壓的阻塞性睡眠呼吸暫停)、特發性嗜睡症、特發性過度嗜睡及不寧腿症候群；病症，諸如臨床抑鬱症或非典型抑鬱症；腫瘤；頭部外傷；貧血；腎功能衰竭；甲狀腺功能低下；中樞神經系統損傷；藥物濫用；遺傳性維生素缺乏症，諸如生物素缺乏症；以及特定類別的處方藥及非處方藥。

在一些實施例中，本發明的化合物((例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或表1的化合物)或其醫藥學上可接受之鹽用於治療以下任一種：輪班工作障礙；輪班工作睡眠障礙；及時差症候群。在一些實施例中，本文之方法及用途用於治療以下任一種：1型猝睡症、2型猝睡症、可能的猝睡症、特發性嗜睡症、特發性過度嗜睡、嗜睡症、過眠症、睡眠呼吸暫停症候群(例如，阻塞性睡眠呼吸暫停)，使用持續氣道正壓的阻塞性睡眠呼吸暫停)；或意識紊亂(諸如昏迷及其類似病況)；及伴有猝睡症樣症狀的猝睡症症候群；伴有日間嗜睡症的過眠症或嗜睡症症候群(例如，帕金森病、格-巴二氏症候群及克萊恩-萊文症候群)；帕金森病、普瑞德-威利症候群(Prader-Willi Syndrome)、抑鬱症(抑鬱症、非典型抑鬱症、重度抑鬱症、難治性抑鬱症)、ADHD、睡眠呼吸暫停症候群(例如阻塞性睡眠呼吸暫停、使用持續氣道正壓的阻塞性睡眠呼吸暫停)及其他警覺障礙中的日間過度嗜睡；睡眠呼吸暫停症候群中殘留的日間過度嗜睡(例如，阻塞性睡眠呼吸暫停、使用持續氣道正壓的阻塞性睡眠呼吸暫停)；及其類似疾病。猝睡症(例如，1型猝睡症、2型猝睡症、可能的猝睡症)可以藉由該領域常用的診斷準則來診斷，例如國際睡眠障礙分類第三版(ICSD-3)及精神病症診斷及統計手冊第五版(DSM-5)。在一些實施例中，過度嗜睡係日間過度嗜睡或工作時間過度嗜睡，或由於工作(例如，輪班工作)或個人義務(例如，照顧生病、年輕或年老的家庭成員)而要求在夜間保持清醒，導致過度嗜睡或睡眠品質下降。在一些實施例中，個體患有與過度嗜睡相關的疾病或病症或症狀。在一些實施例中，個體係睡眠剝奪個體、過度嗜睡的個體、具有破壞性規律睡眠週期的個體或需要減少嗜睡的個體。在一些實施例中，本發明提供用於減少或治療過度嗜睡之方法。在一些實施例中，過度嗜睡係由1型猝睡症、2型猝睡症或特發性嗜睡症引起的。在一些實施例中，過度嗜睡係由阻塞性睡眠呼吸暫停引起的，儘管使用了持續氣道正壓(CPAP)。在一些實施例中，提供了用於增加有需要之個體的清醒度之方法。在一些實施例中，個體的食慾素含量未受損或部分受損。

在本發明之一些實施例中，提供了一種在有需要的個體中治療睡眠障礙(例如，如本文所揭示之睡眠障礙)的方法，其包含向有需要的個體投與本發明的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或表1的化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或表1的化合物)或其醫藥學上可接受之鹽用於治療患有睡眠障礙的個體、治療睡眠障礙或治療睡眠障礙的症狀。

在本發明之一些實施例中，提供了一種在有需要的個體中治療猝睡症的方法，其包含向有需要的個體投與本發明的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或表1的化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或表1的化合物)或其醫藥學上可接受之鹽用於治療患有猝睡症的個體、治療猝睡症或治療猝睡症的症狀。

在本發明之一些實施例中，提供了一種在有需要的個體中治療特發性嗜睡症(IH)的方法，其包含向有需要的個體投與本發明的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或表1的化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V-A)、(V-B)、(V-C)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或表1的化合物)或其醫藥學上可接受之鹽用於治療患有IH的個體、治療IH或治療IH的症狀。實例

現在對本發明進行一般性描述，藉由參考以下實例將更容易理解，包括此等實例僅僅係為了說明本發明的某些態樣及實施例，並不旨在限制本發明。

本發明的化合物可以使用如下文所述的方法以及熟習此項技術者所理解的合成有機化學技術中已知的合成方法或其變化形式來合成。

化合物之製備可涉及各種化學基團之保護及去保護。熟習此項技術者可以容易地確定保護及去保護的需要以及合適保護基團的選擇。例如，可以在Greene及Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,第44版., Wiley & Sons, 2006以及Jerry March, Advanced Organic Chemistry,第4版, John Wiley & Sons, publisher, New York, 1992中找到保護基團的化學性質，該等文獻以全文引用的方式併入本文中。縮寫AcOH 乙酸 DCM 二氯甲烷 DIPEA N,N-二異丙基乙胺 DMPU N,N'-二甲基丙烯脲 DMSO 二甲亞碸 EtOAc 乙酸乙酯 IPA 異丙醇 LDA 二異丙胺基鋰 NMO N-甲基𠰌啉- N-氧化物 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 TFAA 三氟乙酸酐 THF 四氫呋喃 一般合成

在實施例中，本發明的化合物可以使用以下方法合成。給出一般反應條件，且反應產物可以藉由通常已知的方法純化，包括使用各種有機溶劑(諸如己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇及其類似物)的矽膠層析法或製備型反相高壓液相層析法。

在一些實施例中，本發明的化合物被分配為「順式-相對」或「反式-相對」。

如下所述，如本文所用的術語「順式-相對」係指本發明的化合物(例如，式(I)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽)，其中A環中標有*的碳上的胺基及-L ₂-L ₁-Y-Z取代基位於A環的同一面上。應當理解，A環處的「順式-相對立體化學」可以在本文中按以下等效方式描述：

其中n、m、A ₁、A ₂、A ₃、A ₄、A ₅、A ₆、L ₁、L ₂、R ₁、R ₂、R ₃、Y及Z如本文所定義。

如下所述，如本文所用的術語「反式-相對」係指本發明的化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)，其中A環中標有*的碳上的胺基及-L ₂-L ₁-Y-Z取代基位於A環的相對面上。應當理解，A環處的「反式-相對立體化學」可以在本文中按以下等效方式描述：

流程1：本發明化合物之代表性合成

如流程1所示，可以由式(I-A)的化合物製備式(I)化合物，其中n、m、A ₁、A ₂、A ₃、A ₄、A ₅、A ₆、L ₁、L ₂、R ₁、R ₂、R ₃、Y及Z如本文所定義。

式(I-A)化合物可以在第一步驟i)中用式(I-B)化合物在鹼(諸如鹼金屬醯胺鹼(如LDA)及經冷卻(例如冷卻至約-50℃或更低，或約-78℃)的溶劑(例如DMPU及/或醚，諸如THF)的存在下烷基化，在式(I-A)化合物中，R ₀係-C(O)-O-C _1-6烷基，諸如-C(O)-O-CH ₂CH ₃或-C(O)-O-CH ₃，PG ¹係保護基團，諸如三級丁氧羰基(Boc)或羧基苯甲基(Cbz)，且n、m、A ₁、R ₂及R ₃如本文所定義，在式(I-B)化合物中，L ₁、L ₂、Y及Z如本文所定義，且LG ¹係離去基團(諸如-Cl、-Br、-I或磺酸酯(例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯))。在第二步驟ii)中，接著可以藉由在有機溶劑(諸如DMSO)及水的存在下，用鹼金屬鹵化物鹽(諸如氯化鈉)處理中間體，並加熱(例如，在約或至少約130℃下)，使R ₀酯皂化及脫羧，得到式(I-C)化合物。

或者，式(I-A)化合物可以在第一步驟i)中用鹼(諸如吡咯啶)在芳族溶劑(諸如甲苯)中處理並加熱(例如，加熱至回流)，接著在第二步驟ii)中用式(I-B)化合物烷基化並加熱(例如，加熱至約或至少約85℃)，得到式(I-C)化合物，在式(I-A)化合物中，R ₀係H，PG ¹係保護基團，諸如三級丁氧羰基(Boc)或羧基苯甲基(Cbz)，並且n、m、A ₁、R ₂及R ₃如本文所定義，在式(I-B)化合物中，L ₁、L ₂、Y及Z如本文所定義，且LG ¹係離去基團，諸如-Cl、-Br、-I或磺酸酯(諸如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)。

式(I-C)化合物可以藉由條件A轉化為式(I-D)化合物：

式(I-C)化合物可以在第一步驟i)中與鹽酸羥胺在三級胺鹼(諸如三乙胺或二異丙基乙胺)及醇(諸如乙醇)的存在下反應並加熱(例如，在約或至少約90℃下)。在第二步驟ii)中，中間體接著可以在鹼(諸如NaHCO ₃)及溶劑(諸如乙腈)的存在下用TFAA及H ₂O ₂-尿素處理並加熱(例如加熱至約或至少約80℃)。所得中間體可以在第三步驟iii)中與甲醛在三級胺鹼(諸如三乙胺)及溶劑(諸如醚溶劑，如THF)的存在下反應，並加熱(例如，在約或至少約加熱至70℃)。所得中間體接著可以在第四步驟iv)中在酸(諸如AcOH)及溶劑(諸如醇溶劑，如乙醇)的存在下用Zn處理後進行硝基的還原，以形成式(I-D)化合物。

或者，式(I-C)化合物可以藉由條件B轉化為式(I-D)化合物：

式(I-C)化合物可以在第一步驟i)中與烷基亞磺醯胺(諸如(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺)在路易斯酸(Lewis acid) (諸如Ti(OEt) ₄)及溶劑(諸如醚，如THF)的存在下反應，並加熱(例如，在約或至少約60℃)。在第二步驟ii)中，中間體可以接著在低溫(例如，約-78℃)下，在鹼金屬醯胺鹼(如LDA)及溶劑(諸如醚，如THF)的存在下用EtOAc處理。得到的中間酯可以在第三步驟iii)中用氫化物還原劑(諸如LiBH ₄)在醚溶劑(如THF)中還原成醇。亞磺醯胺基團可以在第四步驟iv)中在酸(諸如HCl)及溶劑(諸如醚溶劑，如二㗁烷)的存在下裂解以形成式(I-D)化合物。

式(I-D)化合物可以在條件 A 下藉由使式(I-D)化合物依序與i)鹼(諸如碳酸二鉀及氯乙醯氯)在溶劑(諸如醚溶劑，如THF)的存在下及ii)鹼(諸如醇鹽(例如，t-BuOK))在醇溶劑(諸如異丙醇)的存在下反應進行環化，以形成式(I-E)化合物。

或者，式(I-D)化合物可以在條件 B 下藉由使式(I-D)化合物與三光氣在三級胺鹼(諸如DIPEA)及溶劑(諸如氯化溶劑，如二氯甲烷)的存在下反應進行環化，以形成式(I-E)化合物。

式(I-E)化合物可去保護以形成式(I-F)化合物。當PG ¹係Cbz時，例如用Pd/C及H ₂在醇溶劑(諸如乙醇)中氫化，得到式(I-F)化合物。當PG ¹為Boc時，用酸在溶劑(諸如在三氟乙酸/二氯甲烷，或HCl/甲醇)中處理式(I-E)化合物，得到式(I-F)化合物。

式(I-F)化合物可以與R ₁-LG ²在鹼(諸如三級胺，如三乙胺)的存在下在溶劑(諸如二氯甲烷)中反應，形成式(I)化合物，其中R ₁如本文所定義並且LG ²係離去基團，諸如-Cl、-Br、-I或磺酸酯(諸如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)。

或者，式(I-F)化合物可以與式

的異氰酸酯在鹼(諸如三級胺，如三乙胺)的存在下反應以形成式(I)化合物。 材料及方法 分析條件： 方法 A ：

管柱：	Waters UPLC® BEH ^TMC18, 部件編號186002352, 2.1×100mm, 1.7 µm
管柱溫度：	40℃
移動相A：	2 mM碳酸氫氨，緩衝至pH 10
移動相B：	乙腈
注入體積：	1 µL
梯度程式：	流速0.6 mL/分鐘時間 A% B% 0.00 95.00 5.00 5.30 0 100 5.80 0 100 5.82 95.00 5.00 7.00 95.00 5.00 UV 215 nM, PDA譜200 - 400 nm，步長：1 nm MSD掃描正片：100-1000；掃描正片負片：150-850；掃描負片：100-1000

方法 B ：

管柱：	Phenomenex, Kinetex-XB C18, 部件編號00D-4498-AN, 2.1 mm×100 mm, 1.7 µm
管柱溫度：	40℃
移動相A：	0.1%甲酸/水
移動相B：	0.1%甲酸/乙腈
注入體積：	1 µL
梯度程式：	流速0.6 mL/分鐘時間 A% B% 0.00 95 5 5.30 0 100 5.80 0 100 5.82 95 5 7.00 95 5
UV 215 nM, PDA譜200 - 400 nm，步長：1 nm MSD掃描正片：100-1000；掃描正片負片：150-850

方法 C ：

管柱：	Acquity UPLC CSH C18 (5.0 mm×2.1 mm I.d. 1.7 μm)管柱
管柱溫度：	40℃
移動相A：	0.1%甲酸/水
移動相B：	0.1%甲酸/乙腈
梯度程式：	流速1 mL/分鐘時間 A% B% 0.00 97.00 3.00 1.50 0.10 99.90 1.90 0.10 99.90 2.00 97.0 3.00

方法 D ：

管柱：	Kintex EVO C18 (1.7 μm, 2.1×50mm)管柱
管柱溫度：	40℃
移動相A：	10 mM碳酸氫氨水溶液，用NH ₃調節至pH 10
移動相B：	乙腈
梯度程式：	時間 A% B% 0.00 97.00 3.00 1.50 0.10 99.90 1.90 0.10 99.90 2.00 97.0 3.00

合成(順)‐7‐({[(順)‐4‐苯基環己基]氧基}甲基)‐4‐氧雜‐1,8‐二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(中間體8).

3- 側氧基 -2-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌啶 -1,4- 二甲酸 1- 三級丁酯 4- 乙酯 ( 中間體 1) ：

向4-苯基環己醇(9.65 g，54.8 mmol)於無水DCM (97 mL)中之溶液中添加多聚甲醛(1.64 g，54.8 mmol)，接著添加氯(三甲基)矽烷(28 mL，21.9 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時。將反應物經由Na ₂SO ₄墊過濾並在30℃下真空濃縮，得到呈淡黃色油狀物之[4-(氯甲氧基)環己基]苯。在單獨的燒瓶中，將(二異丙基胺基)鋰(2 M在THF中) (60 mL，12.0 mmol)在-78℃下經30分鐘添加至經攪拌之1,3-二甲基六氫嘧啶-2-酮(26 mL，21.9 mmol)及3‐側氧基哌啶‐1,4-二甲酸1-三級丁酯4-乙酯(14.85 g，54.8 mmol)於無水THF (200 mL)中之溶液中。將溶液在此溫度下保持20分鐘。經15分鐘將含有[4-(氯甲氧基)環己基]苯的油狀物添加至反應混合物的無水THF (20 mL)溶液中。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時。反應物用飽和NH ₄Cl水溶液(80 mL)淬滅並用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併的有機萃取物經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-20% TBME/庚烷)純化，得到呈淺橙色膠狀物之標題化合物(14.3 g)。[M+H] ⁺m/z 460.5

3‐ 側氧基 ‐2‐({[( 順 )‐4‐ 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌啶 ‐1- 甲酸三級丁酯 ( 中間體 2)

向中間體1 (14.30 g，31.1 mmol)於DMSO (90 mL)中之溶液中添加氯化鈉(3.64 g，62.2 mmol)及水(10 mL)。將反應物加熱至130℃，保持5.5小時。再添加氯化鈉(3.64 g，62.2 mmol)並將反應物在130℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫並在Et ₂O (200 mL)及5% LiCl水溶液(200 mL)之間分配。分離雙相混合物並用5% LiCl水溶液(3×200 mL)洗滌有機層。將有機萃取物真空濃縮，得到橙色油狀物(11 g)。水層用乙醚(300 mL)再萃取，真空濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-10% EtOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(8.2 g)。[M+H] ⁺m/z 388.4

3‐( 羥基亞胺基 )‐2‐({[( 順 )‐4‐ 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌啶 ‐1- 甲酸三級丁酯 ( 中間體 3)

將三乙胺(4.3 mL，31.0 mmol)、鹽酸羥胺(1:1) (2.15 g，31.0 mmol)及中間體2 (4.00 g，10.3 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液加熱至90℃後持續1小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋並用EtOAc (3×75 mL)萃取。有機萃取物通過相分離器並真空濃縮，得到呈淡黃色泡沫狀膠狀物之標題化合物(3.48 g)。[M+H] ⁺m/z 403.4

3- 硝基 ‐2‐({[( 順 )‐4‐ 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌啶 ‐1- 甲酸三級丁酯 ( 中間體 4).

在0℃下，將含三氟乙酸酐(3.0 mL，21.6 mmol)之無水乙腈(14 mL)添加至經攪拌之過氧化氫-尿素(1:1) (2.85 g，30.3 mmol)於無水乙腈(14 mL)中之溶液中。將反應物在0℃下攪拌2小時。將所得溶液在80℃下逐滴添加至中間體3 (3.48 g，8.65 mmol)及NaHCO ₃(3.63 g，43.2 mmol)於無水乙腈(20 mL)中之混合物中，接著在80℃下攪拌1小時。將反應物冷卻至室溫並用飽和Na ₂SO ₃水溶液淬滅，用水(50 mL)稀釋並用EtOAc (3×75 mL)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到淺黃色膠狀物。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-20% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色膠狀物之標題化合物(1.78 g)，該膠狀物沈澱成白色固體。[M+H] ⁺m/z 419.4

( 順 ) 3‐( 羥甲基 )‐3- 硝基 ‐2‐({[( 順 )‐4‐ 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌啶 ‐1- 甲酸三級丁酯 ( 中間體 5)

在室溫下，將甲醛(在水中) (37%，2.5 mL，33.3 mmol)添加至含中間體4 (1.55 g，3.70 mmol)及三乙胺(0.52 mL，3.70 mmol)之THF (20 mL)中。將溶液加熱至70℃後保持18小時。將反應混合物用水(30 mL)稀釋並用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併的有機萃取物真空濃縮，且粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-40% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色膠狀物之標題化合物(1.55 g)。[M+H] ⁺m/z 449.4

( 順 )‐3‐ 胺基 ‐3‐( 羥甲基 )‐2‐({[( 順 )‐4‐ 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌啶 ‐1- 甲酸三級丁酯 ( 中間體 6).

在0℃下，將鋅(1.90 g，29.0 mmol)分三份添加至經攪拌之中間體5 (1.30 g，2.90 mmol)於乙醇(36 mL)及乙酸(7.8 mL)中之溶液中。將反應物升溫至室溫並攪拌5小時。反應物經由矽藻土墊過濾並用甲醇洗滌。將濾液真空濃縮，用水稀釋，且用飽和NaHCO ₃水溶液中和，且用DCM (3×25 mL)萃取。將有機萃取物真空濃縮並藉由矽膠管柱層析法(0-5%甲醇/DCM)純化，得到呈無色膠狀物之標題化合物(1.09 g)。[M+H] ⁺m/z 419.4。

( 順 )‐2‐ 側氧基 ‐7‐({[( 順 )‐4‐ 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )‐4‐ 氧雜 ‐1,8‐ 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 ‐8- 甲酸三級丁酯 ( 中間體 7)

在0℃下，向中間體6 (800 mg，1.91 mmol)於THF (9 mL)中之溶液中添加含碳酸二鉀(792 mg，5.73 mmol)之水(8.6 mL)。在0℃下向此混合物中逐滴添加氯乙醯氯(0.17 mL，2.13 mmol)。將反應物在0℃下攪拌1小時。再添加2-氯乙醯氯(46 μL，0.578 mmol)並將反應物攪拌1小時。將混合物用水淬滅並用DCM (2×20 mL)萃取，通過相分離器並真空濃縮。將中間體溶解在DCM (17 mL)中，並在0℃下添加含2-甲基丙-2-醇鉀(858 mg，7.65 mmol)之IPA (17 mL)。將反應物升溫至室溫並攪拌16小時。溶液用2 M HCl中和並用飽和NaHCO ₃水溶液調節至pH 8，用水稀釋並用DCM (3×50 mL)萃取。有機萃取物通過相分離器並真空濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-20%甲醇/EtOAc)純化，得到呈無色膠狀物之標題化合物(550 mg)。[M-H] ^-m/z 457.5。

( 順 )‐7‐({[( 順 )‐4‐ 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )‐4‐ 氧雜 ‐1,8‐ 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮 ( 中間體 8).

將TFA (1.3 mL)添加至中間體7 (550 mg，1.20 mmol)於DCM (2.6 mL)中之溶液中，並將混合物在室溫下攪拌1小時。反應物用飽和NaHCO ₃水溶液(10 mL)淬滅並用DCM (2×10 mL)萃取。將有機層合併，通過相分離器，真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(400 mg)。[M-H] ^-m/z 357.5 實例1：(順)‐N‐乙基‐2‐側氧基‐7‐({[(順)‐4‐苯基環己基]氧基}甲基)‐4‐氧雜‐1,8‐二氮雜螺[5.5]十一烷‐8‐甲醯胺(1).

在室溫下向經攪拌之三乙胺(0.23 mL，1.67 mmol)及中間體8 (300 mg，0.837 mmol)於DCM (12 mL)中之溶液中添加異氰酸乙酯(0.13 mL，1.67 mmol)。將反應物攪拌2小時並用2 M NaOH (10 mL)淬滅。混合物用DCM萃取，有機萃取物通過相分離器並真空濃縮。粗物質藉由反相管柱層析法(10-70% MeCN/水(0.1% NH ₃))純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(228 mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 3H), 6.32 (brs, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 4.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 3H), 3.87 - 3.74 (m, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.34 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.01 (td, J = 13.0, 3.1 Hz, 1H), 2.61-2.49 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.90 (td, J = 13.5, 4.9 Hz, 1H), 1.85 - 1.50 (m, 9H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。1 NH未觀察到。LCMS (方法A): [M+H] ⁺m/z 430.4, RT 3.19分鐘。實例2：(6R,7S)-N-乙基-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺(2)及實例3：(6S,7R)-N-乙基-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺(3)

實例1 (209 mg)使用Waters 600進行對掌性製備純化，用80/20% v/v正己烷/乙醇、Chiralpak AS-H (25×2.0 cm)、5 µm、流速17 mL/分鐘溶離，得到標題化合物(峰1，94.4 mg，100% ee；及峰2，87 mg，100% ee)。每個分離的化合物2及3之絕對立體化學沒有最終確定，但分配如下所示。

峰1 (在哌啶中分配為6R,7S)； ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.30 (dd, J = 8.2, 7.0 Hz, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 3H), 6.26 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.41 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 3H), 3.86 - 3.72 (m, 2H), 3.65 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.25 (qd, J = 7.2, 5.2 Hz, 2H), 3.01 (td, J = 13.1, 3.5 Hz, 1H), 2.54 (tt, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.91 (td, J = 13.6, 4.9 Hz, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 4H), 1.64 - 1.49 (m, 4H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 430.3, RT 0.95分鐘。對掌性分析(Chiralpak AS-H, 25×0.46 cm, 5 μm, 80:20正己烷:乙醇): RT 8.3分鐘

峰2 (在哌啶中分配為6S,7R)： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.29 (dd, J = 8.2, 6.9 Hz, 2H), 7.20 (dt, J = 8.2, 2.0 Hz, 3H), 6.48 (s, 1H), 4.81 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 7.1, 3.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 3H), 3.80 (qd, J = 9.8, 5.3 Hz, 2H), 3.64 (p, J = 2.9 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.25 (qd, J = 7.2, 5.3 Hz, 2H), 2.99 (td, J = 13.1, 3.5 Hz, 1H), 2.54 (tt, J = 10.6, 5.0 Hz, 1H), 2.01 (dq, J = 14.9, 2.9 Hz, 2H), 1.90 (td, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.75 - 1.49 (m, 8H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 430.3, RT 0.95分鐘。對掌性分析(Chiralpak AS-H, 25×0.46 cm, 5 μm, 80:20正己烷:乙醇): RT 13.7分鐘實例4：(順)‐2‐側氧基‐7‐({[(順)‐4‐苯基環己基]氧基}甲基)‐4‐氧雜‐1,8‐二氮雜螺[5.5]十一烷‐8-甲酸甲酯(4)

在室溫下將氯甲酸甲酯(22 μL，0.279 mmol)添加至經攪拌之中間體8 (50 mg，0.139 mmol)及三乙胺(39 μL，0.279 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中，並攪拌1.5小時。將反應物冷卻至0℃並再添加三乙胺(78 μL，0.558 mmol)及氯甲酸甲酯(86 μL，1.12 mmol)，接著將反應物攪拌18小時。反應物用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅並用DCM (3×5 mL)萃取。將合併的有機萃取物通過相分離器並真空濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析法(50-100% EtOAc/庚烷，接著0-10%甲醇/EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(21 mg)。

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 3H), 6.24 - 5.97 (m, 1H), 4.69 - 4.41 (m, 1H), 4.25 - 3.84 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.56 (s, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.58 - 2.44 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.73 - 1.58 (m, 5H), 1.58 - 1.40 (m, 3H)。觀察到旋轉異構體。LCMS (方法A): [M+H] ⁺m/z 417.3, RT 3.50分鐘。實例5：(6R,7S)-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸甲酯(5)及實例6：(6S,7R)-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸甲酯(6)

實例4(16 mg)使用Waters 600進行對掌性製備純化，用65/35% v/v正己烷/乙醇、Chiralpak AS-H (25×2.0 cm)、5 µm、流速17 mL/分鐘溶離，得到標題化合物(峰1，4.9 mg，100% ee；及峰2，4.6 mg，100% ee)。每個分離的化合物5及6之絕對立體化學沒有最終確定，但分配如下所示。

峰1 (在哌啶中分配為6R,7S)：1H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 6.11 (brs, 1H), 4.58 (brs, 1H), 4.33 - 4.07 (m, 3H), 4.01 (brs, 1H), 3.84 (brs, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (brs, 1H), 3.42 (brs, 1H), 3.21 (brs, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.16 (brs, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.85 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 5H), 1.67 - 1.58 (m, 2H)。LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 417.3, RT 1.04分鐘。對掌性分析(Chiralpak AS-H, 25×0.46 cm, 5 μm, 80:20正己烷:乙醇): RT 7.5分鐘。

峰2 (在哌啶中分配為6S,7R)：1H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 6.11 (brs, 1H), 4.58 (brs, 1H), 4.33 - 4.07 (m, 3H), 4.01 (brs, 1H), 3.84 (brs, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (brs, 1H), 3.42 (brs, 1H), 3.21 (brs, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.16 (brs, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.85 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 5H), 1.67 - 1.58 (m, 2H)。LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 417.3, RT 1.04分鐘。對掌性分析(Chiralpak AS-H, 25×0.46 cm, 5 μm, 80:20正己烷:乙醇): RT 11.2分鐘。實例7：(順)‐8-環丙烷羰基‐7‐({[(順)‐4‐苯基環己基]氧基}甲基)‐4‐氧雜‐1,8‐二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(7)

在室溫下，將環丙烷羰基氯(25 μL，0.279 mmol)添加至經攪拌之中間體8 (50 mg，0.139 mmol)及三乙胺(39 μL，0.279 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中並攪拌1.5小時。反應物用飽和NaHCO ₃水溶液(2 mL)淬滅並用DCM (3×5 mL)萃取。將合併的有機萃取物通過相分離器並真空濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析法(100% EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(40 mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 6.45 - 6.09 (m, 1H), 5.11 - 4.75 (m, 1H), 4.61 (d, J = 11.1 Hz, 0.5H), 4.26 (t, J = 18.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.04 (m, 2H), 3.95-3.77 (m, 2.5H), 3.70 - 3.51 (m, 1.5H), 3.39 (dd, J = 36.2, 12.0 Hz, 1H), 3.00 - 2.83 (m, 0.5H), 2.54 (s, 1H), 2.32 - 1.89 (m, 3H), 1.89 - 1.39 (m, 9H), 1.11 - 0.92 (m, 2H), 0.86 - 0.69 (m, 2H). 1H與溶劑交換。LCMS (方法A): [M+H] ⁺m/z 427.3, RT 3.43分鐘實例8：(6R,7S)-8-環丙烷羰基‐7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(8)及實例9：(6S,7R)-8-環丙烷羰基‐7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(9)

實例7 (28 mg)使用Waters 600進行對掌性製備純化，用80/20% v/v正己烷/乙醇、Chiralpak AS-H (25×2.0 cm)、5 µm、流速17 mL/分鐘溶離，得到標題化合物(峰1，10.5 mg，100% ee；及峰2，10.3 mg，100% ee)。每種分離的化合物8及9之絕對立體化學沒有最終確定，但分配如下所示。

峰1 (在哌啶中分配為6R,7S)： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.44 - 7.30 (m, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 3H), 6.17 (d, J = 118.2 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 117.3 Hz, 1H), 4.69 - 2.87 (m, 9H), 2.58 (s, 1H), 2.37 - 1.66 (m, 13H), 1.16 - 0.95 (m, 2H), 0.91 - 0.68 (m, 2H)。LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 427.3, RT 1.02分鐘。對掌性分析(Chiralpak AS-H, 25×0.46 cm, 5 μm, 80:20正己烷:乙醇): RT 11.0分鐘

峰2 (在哌啶中分配為6S,7R)： ¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 3H), 6.17 (d, J = 119.9 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 117.5 Hz, 1H), 4.68 - 2.86 (m, 9H), 2.58 (s, 1H), 2.37 - 1.61 (m, 13H), 1.10 - 0.95 (m, 2H), 0.92 - 0.71 (m, 2H)。LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 427.3, RT 1.02分鐘。對掌性分析(Chiralpak AS-H, 25×0.46 cm, 5 μm, 80:20正己烷:乙醇): RT 18.9分鐘。實例10：(順)-N-乙基-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺(10)

( 順 )-2- 側氧基 -6-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-3- 氧雜 -1,7- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -7- 甲酸三級丁酯 ( 中間體 9)

在0℃下，將N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(68 µL，0.392 mmol)添加至經攪拌之中間體6 (164 mg，0.392 mmol)及雙(三氯甲基)碳酸酯(116 mg，0.392 mmol)於無水DCM (5 mL)中之溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，接著用飽和NaHCO ₃水溶液(1 mL)淬滅並使用20% NaOH洗滌器用N ₂(氣體)吹掃30分鐘以淬滅過量的光氣氣體。溶液用DCM (2×5 mL)萃取，通過相分離器，真空濃縮，得到呈白色膠狀物之標題化合物(219 mg)。[M+NH ₄] ⁺m/z 462.4

( 順 )-6-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-3- 氧雜 -1,7- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -2- 酮 ( 中間體 10)

在室溫下將三氟乙酸(1.0 mL，13.1 mmol)添加至經攪拌之中間體9 (174 mg，0.391 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中並攪拌1小時。反應物用飽和NaHCO ₃水溶液中和並用DCM (3×5 mL)萃取。將合併的有機萃取物通過相分離器，真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(207 mg)。[M+H] ⁺m/z 345.3。

( 順 )-N- 乙基 -2- 側氧基 -7-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-3- 氧雜 -1,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -8- 甲醯胺 (10)

在室溫下將異氰酸乙酯(0.24 mL，3.00 mmol)添加至經攪拌之三乙胺(0.25 mL，1.80 mmol)及中間體10 (207 mg，0.601 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中並攪拌30分鐘。反應物用2 M NaOH水溶液淬滅，攪拌20分鐘，接著用DCM (3×5 mL)萃取。有機萃取物通過相分離器並真空濃縮。粗物質藉由反相管柱層析法(10-100% MeCN/水(0.1% NH ₃))純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(55 mg)。

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 4.93 (brs, 1H), 4.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 13.5, 3.9 Hz, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.66 (p, J = 3.0 Hz, 1H), 3.24 (qd, J = 7.2, 3.0 Hz, 2H), 2.87 (td, J = 13.1, 2.8 Hz, 1H), 2.58 - 2.50 (m, 1H), 2.08 - 1.90 (m, 3H), 1.85 - 1.63 (m, 7H), 1.62 - 1.44 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (方法A): [M+H] ⁺m/z 416.3, RT 3.31分鐘。實例11：(順)-N-乙基-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺(實例11)及實例12：(反)-N-乙基-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺(實例12)

三級丁基 -3-{[(R)-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯基 ] 亞胺基 }-2-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌啶 ‐1- 甲酸酯 ( 中間體 11)

在室溫下將四乙醇鈦(4+) (4.1 mL，19.7 mmol)添加至經攪拌之中間體2 (3.82 g，9.86 mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.19 g，9.86 mmol)於THF中之溶液中(62 mL)，接著將溶液在60℃下加熱2小時。將反應物冷卻至室溫並倒入飽和NaHCO ₃水溶液(100 mL)中，經由矽藻土墊過濾，將其用DCM (2×50 mL)洗滌。分離有機層，且水層用DCM (100 mL)萃取。將合併的有機層真空濃縮並藉由矽膠管柱層析法(0-60% EtOAc/庚烷)純化，得到呈橙色膠狀物之標題化合物(2.47 g)。[M+H] ⁺m/z 491.5

3-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 )-3-{[(R)-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯基 ] 胺基 }-2-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 ( 中間體 12)

在-78℃下將二異丙胺基鋰(2 M於THF中) (24 mL，48.3 mmol)添加至經攪拌之EtOAc (4.7 mL，48.3 mmol)於無水THF (24 mL)中之溶液中，且攪拌混合物30分鐘。在-78℃下將中間體11 (2.37 g，4.83 mmol)於無水THF (2×10 mL)中之溶液逐滴添加至上述混合物中並攪拌1小時。反應混合物用飽和NH ₄Cl水溶液(20 mL)淬滅，用EtOAc (3×25 mL)萃取，且有機層通過相分離器。將有機萃取物真空濃縮並藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈固體膠狀物之標題化合物(1.43 g)。[M+H] ⁺m/z 579.6。

3-(2- 羥乙基 )-3-{[(R)-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯基 ] 胺基 }-2-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 ( 中間體 13)

在0℃下將四氫硼酸鋰(2 M於THF中) (6 mL，12.6 mmol)逐滴添加至經攪拌之中間體12 (1.46 g，2.51 mmol)於THF (23 mL)中之溶液中。將反應混合物升溫至室溫並攪拌16小時。將反應物在50℃下加熱2小時，接著冷卻至室溫。再添加四氫硼酸鋰(2 M於THF中)(2.5 mL，5.03 mmol)，且將溶液在50℃下加熱2小時，接著在60℃下加熱1小時。將反應物冷卻至室溫並小心地用水(25 mL)淬滅，隨後添加飽和NH ₄Cl水溶液(25 mL)並用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由管柱層析法純化(40-100% EtOAc/庚烷，接著0-10%甲醇/EtOAc)，得到呈黃色膠狀物之標題化合物(755 mg)。[M+H] ⁺m/z 537.5

3- 胺基 -3-(2- 羥乙基 )-2-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 ( 中間體 14)

在0℃下將氯化氫(4 M於二㗁烷中) (1.0 mL，4.05 mmol)逐滴添加至經攪拌之中間體13 (725 mg，1.35 mmol)於甲醇(34 mL)中之溶液中，並在0℃下攪拌4小時。將反應物置於冰箱中隔夜並在0℃下用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅，接著真空除去甲醇。接著用DCM:甲醇(9:1；3×25 mL)萃取水溶液。將合併的有機萃取物通過相分離器並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-2%甲醇/DCM)純化，得到呈淡黃色膠狀物之4:1順式及反式非鏡像異構物之混合物的標題化合物(529 mg)。[M+H] ⁺m/z 433.7

三級丁 基 -2- 側氧基 -7-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-3- 氧雜 -1,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -8- 甲酸酯 ( 中間體 15)

在0℃下，將N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(0.21 mL，1.22 mmol)添加至經攪拌之中間體14 (529 mg，1.22 mmol)及雙(三氯甲基)碳酸酯(363 mg，1.22 mmol)於無水DCM (16 mL)中之溶液中。將反應物在0℃下攪拌1.5小時，接著用飽和NaHCO ₃水溶液(1 mL)淬滅，並使用20% NaOH洗滌器用N ₂(氣體)吹掃30分鐘，以淬滅過量的光氣氣體。溶液用DCM (3×10 mL)萃取，且通過相分離器並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(50-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色膠狀物之非鏡像異構物之混合物的標題化合物(326 mg)。[M+H] ⁺m/z 459.4

7-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-3- 氧雜 -1,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮 ( 中間體 16)

將三氟乙酸(1.5 mL，19.6 mmol)及中間體15 (163 mg，0.355 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。反應物用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅並用DCM (3×5 mL)萃取，有機萃取物通過相分離器，真空濃縮，以定量產率得到呈無色膠狀物之標題化合物(非鏡像異構物之混合物)，[M+H] ⁺m/z 359.3

( 順 )-N- 乙基 -2- 側氧基 -7-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-3- 氧雜 -1,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -8- 甲醯胺 (11) 及

( 反 )-N- 乙基 -2- 側氧基 -7-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-3- 氧雜 -1,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -8- 甲醯胺 (12)

將中間體16溶解在DCM (3 mL)中，且在室溫下依次添加三乙胺(99 μL，0.711 mmol)及異氰酸乙酯(56 μL，0.711 mmol)。將反應物攪拌2小時，用2 M NaOH淬滅並用DCM萃取。有機萃取物通過相分離器並真空濃縮。粗物質藉由反向管柱層析法(10-60% MeCN/水(0.1% NH ₃))純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(實例11) 128 mg及呈淡黃色固體狀之(實例12) 18 mg。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 3H), 6.02 (s, 1H), 4.42 - 4.19 (m, 3H), 3.91 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.31 - 3.13 (m, 2H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.60 - 2.46 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 3H), 1.77 - 1.61 (m, 8H), 1.61 - 1.47 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 1H與溶劑交換。LCMS (方法A): [M+H] ⁺m/z 430.4, RT 3.15分鐘(實例11)

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 3H), 5.88 - 5.80 (m, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 13.1, 4.2 Hz, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.75 - 3.54 (m, 3H), 3.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 (td, J = 13.2, 3.3 Hz, 1H), 2.61 - 2.46 (m, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 1.73 (m, 6H), 1.72 - 1.64 (m, 5H), 1.63 - 1.44 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 1H與溶劑交換。LCMS (方法A): [M+H] ⁺m/z 430.4, RT 3.40分鐘(實例12) 實例13：(6S,7S)-N-乙基-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺(13) 實例14：(6R,7R)-N-乙基-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺(14)

實例11 (109 mg)使用Waters 600進行對掌性製備純化，用70/30% v/v正己烷/乙醇、Chiralpak AS-H (25×2.0 cm)、5 µm、流速17 mL/分鐘溶離，得到標題化合物(峰1，70.2 mg，100% ee；及峰2，26.4 mg，100% ee)。每種分離的化合物13及14之絕對立體化學沒有最終確定，但分配如下所示。

峰1 (在哌啶中分配為6S,7S)； ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.30 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 5.54 - 5.35 (m, 1H), 4.74 (brs., 1H), 4.34 (dd, J = 4.9, 3.6 Hz, 3H), 3.78 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.77 (m, 3H), 3.66 (brs., 1H), 3.31 - 3.18 (m, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.97 - 2.09 (m, 3H), 1.71 (brs., 8H), 1.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 430.3, RT 0.96分鐘。對掌性分析(Chiralpak AS-H, 25×0.46 cm, 5 μm, 70:30正己烷:乙醇): RT 6.4分鐘。

峰2 (在哌啶中分配為6R,7R)： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.30 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 5.35 (s, 1H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 4.46 - 4.26 (m, 3H), 3.82 - 3.77 (m, 1H), 3.91 - 3.76 (m, 3H), 3.66 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 3.32 - 3.18 (m, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.56 (dt, J = 15.7, 7.7 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 2.08 - 1.97 (m, 3H), 1.78 - 1.68 (m, 8H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 430.3, RT 0.96分鐘。對掌性分析(Chiralpak AS-H, 25×0.46 cm, 5 μm, 70:30正己烷:乙醇): RT 11.7分鐘。實例15：(順)-N-乙基-7-側氧基-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲醯胺(15)

4- 側氧基 -5-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 吡咯啶 -1,3- 二甲酸 1- 苯甲酯 3- 乙酯 ( 中間體 17)

向4-苯基環己醇(5.00 g，28.4 mmol)於無水DCM (67 mL)中之溶液中添加多聚甲醛(0.85 g，28.4 mmol)，接著添加氯(三甲基)矽烷(14 mL，0.113 mol)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應物經由硫酸鈉過濾，在30℃下真空濃縮，得到4-(氯甲氧基)環己基]苯之無色油狀物。在單獨的燒瓶中，在-78℃下將2 M (二異丙基胺基)鋰(2 M於THF中) (31 mL，62.4 mmol)添加至經攪拌之4-側氧基吡咯啶‐1,3-二甲酸1-苯甲酯3-乙酯(8.26 g，28.4 mmol)於無水THF (50 mL)及DMPU(14 mL，0.113 mol)中之溶液中。將反應混合物在此溫度攪拌20分鐘。在-78℃下將含有[4-(氯甲氧基)環己基]苯於無水THF (15 mL)中之油狀物添加至反應混合物中，且攪拌混合物1小時。將反應混合物用飽和NH ₄Cl水溶液(50 mL)淬滅，接著用水(50 mL)淬滅，接著用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(5.2 g)。[M+H] ⁺m/z 480.2

3- 側氧基 -2-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸苯甲酯 ( 中間體 18)

向中間體17 (30%，5.00 g，3.13 mmol)於DMSO (15 mL)中之溶液中添加氯化鈉(362 mg，6.20 mmol)及水(1.5 mL)，並將反應混合物加熱至130℃後保持2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(50 mL)淬滅並用TBME(2×50 mL)萃取。合併的有機層用水(3×25 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(1.96 g)。[M+H] ⁺m/z 408.2

苯甲基 -3-( 羥基亞胺基 )-2-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸酯 ( 中間體 19)

將三乙胺(2.0 mL，14.4 mmol)、鹽酸羥胺(1:1) (1.00 g，14.4 mmol)及中間體18 (1.96 g，4.81 mmol)於乙醇(9.3193 mL)中之溶液加熱至90℃後保持1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(50 mL)稀釋並用EtOAc (3×40 mL)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(40 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈淡黃色黏性油狀物之標題化合物(2 g)。[M+H] ⁺m/z 423.2

3- 硝基 -2-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸苯甲酯 ( 中間體 20)

在0℃下，將含三氟乙酸酐(1.6 mL，11.8 mmol)之無水乙腈(8 mL)添加至經攪拌之過氧化氫-尿素(1:1) (1.56 g，16.6 mmol)於無水乙腈(8 mL)中之溶液中。將反應物在0℃下攪拌2小時。在室溫下，將所得溶液逐滴添加至中間體19 (2.00 g，4.73 mmol)及NaHCO ₃(1.99 g，23.7 mmol)於無水乙腈(11 mL)中之混合物中。接著將混合物加熱至80℃，接著在80℃下攪拌1小時。將反應物冷卻至室溫並用飽和Na ₂SO ₃水溶液淬滅，用水(50 mL)稀釋並用EtOAc (3×40 mL)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(40 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到淺黃色膠狀物。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-60% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(1.27 g)。[M+H] ⁺m/z 439.3

( 順 )-3-( 羥甲基 )-3- 硝基 -2-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸苯甲酯 ( 中間體 21)

在室溫下，將甲醛(於水中) (37%，1.9 mL，26.1 mmol)添加至含中間體20 (1.27 g，2.90 mmol)及三乙胺(0.48 mL，3.48 mmol)之THF (16 mL)中。將該溶液加熱至70℃後保持3.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(30 mL)稀釋並用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(40 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析法(7-70% EtOAc/庚烷)純化，得到呈黏性無色油狀物之標題化合物(510 mg)。[M+H] ⁺m/z 469.1

( 順 ) 3- 胺基 -3-( 羥甲基 )-2-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸苯甲酯 ( 中間體 22)

將中間體21 (500 mg，1.07 mmol)及鋅(698 mg，10.7 mmol)於乙酸(5 mL)及乙醇(35 mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。反應物經由矽藻土墊過濾並用甲醇洗滌。將濾液真空濃縮，用飽和NaHCO ₃水溶液中和並用DCM (3×30 mL)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並濃縮，以定量產率得到呈黏性棕色泡沫狀之標題化合物。[M+H] ⁺m/z 439.1。

( 順 )-7- 側氧基 -1-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-9- 氧雜 -2,6- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸苯甲酯 ( 中間體 23)

在0℃下向中間體22 (300 mg，0.684 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中依序添加碳酸二鉀(284 mg，2.05 mmol)及水(3 mL)。在0℃下向此混合物中逐滴添加氯乙醯氯(76 μL，0.958 mmol)。將反應物在0℃下攪拌1小時。將混合物用水淬滅並用DCM (3×20 mL)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並濃縮，得到油狀殘餘物。將中間體溶解在DCM (6 mL)及IPA (6 mL)中，冷卻至0℃，添加2-甲基丙-2-醇鉀(307 mg，2.74 mmol)並將反應物在0℃下攪拌1小時。混合物用水(10 mL)淬滅，在室溫下放置40小時。將混合物倒在飽和NaHCO ₃水溶液(20 ml)上。在用DCM (3×20 mL)萃取後，合併的有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並濃縮，得到淺黃色油狀物。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(10-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(170 mg)。[M+H] ⁺m/z 479.1

( 順 )-1-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-9- 氧雜 -2,6- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -7- 酮 ( 中間體 24)

將中間體23 (150 mg，0.313 mmol)溶解在乙醇(15 mL)中，且將大氣抽真空並用氮氣回填三次。添加鈀/碳(10%，15 mg，0.313 mmol)，且將大氣抽真空並用氫氣回填3次。將反應物攪拌2小時，接著經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌並真空濃縮，得到呈淺棕色膠狀物之標題化合物(75 mg)。[M+H] ⁺m/z 345.33

( 順 )-N- 乙基 -7- 側氧基 -1-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-9- 氧雜 -2,6- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲醯胺 ( 實例 15)

在室溫下，將異氰酸乙酯(18 µL，0.232 mmol)添加至三乙胺(32 µL，0.232 mmol)及中間體24 (40 mg，0.116 mmol)於無水DCM (0.8 mL)中之溶液中。將反應物攪拌1小時，接著用2 M NaOH水溶液淬滅，並用DCM (3×10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(25 mL)洗滌，通過相分離器並真空濃縮。粗物質藉由反相管柱層析法(10-60% MeCN/水(0.1% NH ₃))純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(29 mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.25 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 10.3, 2.1 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.64 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 10.3, 3.0 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.38 - 3.18 (m, 3H), 2.56 (tt, J = 10.9, 5.3 Hz, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 2H), 1.80 - 1.44 (m, 6H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (方法A): [M+H] ⁺m/z 416.4, RT 3.07分鐘。實例16：(1R,5S)-N-乙基-7-側氧基-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲醯胺(16) 實例17：(1S,5R)-N-乙基-7-側氧基-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲醯胺(17)

實例15 (22 mg)使用Waters 600進行對掌性製備純化，用80/20% v/v正己烷/乙醇、Chiralpak AD-H (25×2.0 cm)、5 µm、流速17 mL/分鐘溶離，得到標題化合物(峰1，9.4 mg，100% ee；及峰2，9.1 mg，100% ee)。每個分離的化合物16及17之絕對立體化學沒有最終確定，但分配如下所示。

峰1 (在吡咯啶中分配為1R,5S)； ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.30 (dd, J = 8.1, 6.9 Hz, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 6.37 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.30 - 4.13 (m, 2H), 4.07 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.65 (q, J = 2.9 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 10.3, 3.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.45 (td, J = 9.5, 1.9 Hz, 1H), 3.36 - 3.17 (m, 3H), 2.61 - 2.49 (m, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.77 - 1.45 (m, 6H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 416.3, RT 0.94分鐘。對掌性分析(Chiralpak AD-H, 25×0.46 cm, 5 μm, 80:20正己烷:乙醇): RT 9.5分鐘。

峰2 (在吡咯啶中分配為1S,5R)： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 6.37 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.28 - 4.12 (m, 2H), 4.07 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 10.3, 3.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.45 (td, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 3.37 - 3.17 (m, 3H), 2.63 - 2.50 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.78 - 1.44 (m, 6H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 416.3, RT 0.94分鐘。對掌性分析(Chiralpak AD-H, 25×0.46 cm, 5 μm, 80:20正己烷:乙醇): RT 14.7分鐘。實例18：(順)-N-乙基-2-側氧基-6-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-3-氧雜-1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-甲醯胺(18)

( 順 )-2- 側氧基 -6-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-3- 氧雜 -1,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬烷 -7- 甲酸苯甲酯 ( 中間體 25)

在0℃下，將N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(50 µL，0.286 mmol)添加至經攪拌之中間體22 (110 mg，0.251 mmol)及雙(三氯甲基)碳酸酯(74 mg，0.251 mmol)於無水DCM (3 mL)中之溶液中。將反應物在0℃下攪拌1小時，接著用飽和NaHCO ₃水溶液(1 mL)淬滅，並使用20% NaOH洗滌器用N ₂(氣體)吹掃30分鐘以淬滅過量的光氣氣體。溶液用DCM (3×3 mL)萃取並通過相分離器並真空濃縮，得到膠狀物。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-50% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色膠狀物之標題化合物(57 mg)。[M+H] ⁺m/z 465.4

( 順 )-6-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-3- 氧雜 -1,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 酮 ( 中間體 26)

將經攪拌之中間體25 (57 mg，0.123 mmol)及鈀/碳(10%，13 mg，0.123 mmol)於乙醇(6 mL)中之溶液在室溫下在氫氣氛圍下攪拌。將反應物攪拌2小時，接著經由矽藻土墊過濾，用甲醇洗滌並真空濃縮，得到呈白色殘餘物之標題化合物(39 mg)。[M+H] ⁺m/z 331.3

( 順 )-N- 乙基 -2- 側氧基 -6-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-3- 氧雜 -1,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬烷 -7- 甲醯胺 (18)

在室溫下向經攪拌之三乙胺(28 μL，0.201 mmol)及中間體26(33 mg，0.100 mmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加異氰酸乙酯(16 μL，0.202 mmol)。將反應物攪拌1小時並用2 M NaOH水溶液(3 mL)淬滅。混合物用DCM (3×3 mL)萃取，有機萃取物通過相分離器並真空濃縮。粗物質藉由反相管柱層析法(10-60% MeCN/水(0.1% NH ₃))純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(17 mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 3H), 5.51 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.66 - 3.63 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 11.0, 4.2 Hz, 1H), 3.43 (td, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 3.36 - 3.18 (m, 3H), 2.61 - 2.45 (m, 2H), 2.14 (ddd, J = 12.3, 7.2, 2.1 Hz, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.77 - 1.44 (m, 6H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (方法A): [M+H] ⁺m/z 402.5, RT 3.02分鐘實例19：7-({[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-2-側氧基-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸甲酯

2-({[1,1'‐ 聯苯 ]-3- 基 } 甲基 )-3- 側氧基哌啶 ‐1- 甲酸三級丁酯 ( 中間體 27)

使用迪恩-斯達克分水器將吡咯啶(6.3 mL，75.3 mmol)及3-側氧基哌啶‐1-甲酸三級丁酯(10 g，50.2 mmol)於甲苯(150 mL)中之溶液加熱至回流後保持1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，蒸發至乾燥，得到粗物質。將其溶解在乙腈(100 mL)中並在室溫下用含3-(溴甲基)聯苯(14.88 g，60.2 mmol)之乙腈(50 mL)處理，並將混合物在85℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，蒸發得到粗物質。將其溶解在水(100 mL)中，接著用EtOAc (2×100 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-20% EtOAc/庚烷)純化，得到呈橙色油狀物之標題化合物(14 g)。[M+Na] ⁺m/z 388.2

三級丁基 -2-({[1,1'‐ 聯苯 ]-3- 基 } 甲基 )-3-{[(R)-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯基 ] 亞胺基 } 哌啶 ‐1- 甲酸酯 ( 中間體 28)

將中間體27 (2.50 g，6.84 mmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.83 g，6.84 mmol)及四乙醇鈦(4+) (2.9 mL，13.7 mmol)溶解在THF (50 mL)中。將溶液在N ₂(氣體)氛圍下在60℃下加熱3小時。將反應物冷卻至室溫並倒入飽和NaHCO ₃水溶液(25 mL)中，經由矽藻土墊過濾，將其用DCM (2×25 mL)洗滌。分離有機層，且水層用DCM (2×25 mL)萃取，且合併的有機層經MgSO ₄乾燥並真空濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-60% EtOAc/庚烷)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(2.35 g)。[M+H] ⁺m/z 469.5。

2-({[1,1'‐ 聯苯 ]-3- 基 } 甲基 )-3-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 )-3-{[(R)-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯基 ] 胺基 } 哌啶 ‐1- 甲酸三級丁酯 ( 中間體 29)

在-78℃下將2 M二丙-2-基氮雜化鋰(21 mL，42.7 mmol)溶液添加至經攪拌之EtOAc (4.2 mL，42.7 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中，且攪拌混合物30分鐘。在-78℃下將中間體28 (2.00 g，4.27 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液逐滴添加至上述混合物中並攪拌1小時。反應混合物在-78℃下依序用飽和NH ₄Cl水溶液(20 mL)及水(20 mL)淬滅，升溫至室溫並用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈淡橙色油狀物之標題化合物(1.4 g)。[M+H] ⁺m/z 557.6

2-({[1,1'‐ 聯苯 ]-3- 基 } 甲基 )-3-(2- 羥乙基 )-3-{[(R)-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯基 ] 胺基 } 哌啶 ‐1- 甲酸三級丁酯 ( 中間體 30)

在0℃下，將四氫硼酸鋰(4 M於THF中) (900 μL，3.60 mmol)逐滴添加至經攪拌之中間體29 (1.26 g，2.26 mmol)於無水THF (18 mL)中之溶液中，且攪拌15分鐘。將反應混合物升溫至室溫並攪拌3小時。再添加四氫硼酸鋰(4 M於THF中) (2.0 mL，8.00 mmol)並在室溫下攪拌18小時。再添加含4 M四氫硼酸鋰之THF(2.0 mL，8.00 mmol)並在室溫下攪拌2小時。將反應混合物進一步用四氫硼酸鋰(4 M於THF中) (4.0 mL，16.00 mmol)處理並在室溫下攪拌18小時。將反應混合物小心地依序用水(25 mL)及飽和NH ₄Cl水溶液(25 mL)淬滅，並用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1 g)。[M+H] ⁺m/z 515.6

3- 胺基 -2-({[1,1'‐ 聯苯 ]-3- 基 } 甲基 )-3-(2- 羥乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 ( 中間體 31)

將中間體30 (900 mg，1.75 mmol)溶解在甲醇(15 mL)中並冷卻至0℃。逐滴添加氯化氫(4 M於二㗁烷中) (450µL，1.80 mmol)並將反應物在0℃下攪拌3小時。再添加氯化氫(4 M於二㗁烷中) (50 μL，0.200 mmol)並將混合物攪拌2小時。反應物在0℃下藉由逐滴添加飽和NaHCO ₃水溶液(10 mL)進行淬滅，並用10%甲醇/DCM (3×5 mL)萃取。合併的有機層經由相分離器過濾，蒸發至乾燥，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷，接著0-10%甲醇/DCM)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(700 mg)。[M+H] ⁺m/z 411.4

7-({[1,1'‐ 聯苯 ]-3- 基 } 甲基 )-2- 側氧基 -3- 氧雜 -1,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -8- 甲酸三級丁酯 ( 中間體 32)

在0-10℃下將N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(360 µL，2.07 mmol)逐滴添加至經攪拌之中間體32 (700 mg，1.71 mmol)及雙(三氯甲基)碳酸酯(600 mg，2.02 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中，且攪拌2小時。將反應混合物小心地用飽和NaHCO ₃水溶液(5 mL)淬滅，並使用20% NaOH洗滌器用N ₂(氣體)吹掃30分鐘以淬滅光氣氣體，接著用DCM (2×25 mL)萃取。合併的有機層用Na ₂SO ₄乾燥，過濾，真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(587 mg)。[M+H] ⁺m/z 437.5。

7- ({[1,1'‐ 聯苯 ]-3- 基 } 甲基 )-3- 氧雜 -1,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮 ( 中間體 33)

將中間體32 (200 mg，0.458 mmol)溶解在DCM (2 mL)中，接著逐滴添加TFA (1 mL)溶液，並將混合物在室溫下攪拌1小時。反應物用飽和Na ₂CO ₃水溶液(10 mL)淬滅並用DCM (2×10 mL)萃取。將有機層合併，通過相分離器，蒸發至乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(150 mg)。[M+H+ MeCN] ⁺m/z 378.6

7-({[1,1'‐ 聯苯 ]-3- 基 } 甲基 )-2- 側氧基 -3- 氧雜 -1,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -8- 甲酸甲酯 (19)

在室溫下，向經攪拌之中間體33 (151 mg，0.448 mmol)及三乙胺(370 μL，2.65 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中逐滴添加氯甲酸甲酯(200 μL，2.59 mmol)，並攪拌30分鐘。將反應混合物用水(10 mL)淬滅，接著用DCM (2×10 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(154 mg)。

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.30 (m, 3H), 7.23 - 7.07 (m, 1H), 6.18 (brs, 1H), 4.82 - 3.84 (m, 5H), 3.14 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.07 - 2.89 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.09 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.62 (m, 4H)。LCMS (方法A): [M+H] ⁺m/z 395.2, RT 2.95及3.08分鐘實例20：(6R,7S)-7-({[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-2-側氧基-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸甲酯實例21：(6S,7R)-7-({[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-2-側氧基-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸甲酯實例22：(6R,7R)-7-({[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-2-側氧基-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸甲酯實例23：(6S,7S)-7-({[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-2-側氧基-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸甲酯

實例19 (150 mg)使用Waters Prep SFC80進行對掌性SFC，使用20%乙醇、80% CO2的梯度、Chiralpak AD-H、10×250 mm、5 μm、流速15 mL/分鐘，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(峰1，42 mg，100% ee；及峰2，34 mg，100% ee，峰3，5 mg，100% ee，峰4，12 mg，100% ee)。化合物10、21、22及23之絕對立體化學沒有最終確定，但分配如下所示。

峰1 (立體化學在哌啶中分配為6R,7S)； ¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 7.22 - 7.06 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.78 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 4.57 - 4.46 (m, 0.5H), 4.35 - 4.27 (m, 2H), 4.12 (d, J = 11.8 Hz, 0.5H), 3.89 (d, J = 12.1 Hz, 0.5H), 3.44 (s, 1H), 3.14 (s, 2H), 3.09 - 2.87 (m, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 1H), 1.81 - 1.51 (m, 4H)。LCMS (方法B): [M+H] ⁺m/z 395.3, RT 2.93分鐘。對掌性分析(Chiralpak AD-H, 4.6×250 mm, 5 μm, 80:20 CO ₂:乙醇): RT 5.68分鐘。

峰2 (立體化學在哌啶中分配為6S,7R): ¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 3H), 7.38 - 7.29 (m, 3H), 7.22 - 7.06 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.78 (d, J = 8.3 Hz, 0.5H), 4.60 - 4.37 (m, 0.5H), 4.36 - 4.29 (m, 2H), 4.13 (d, J = 11.4 Hz, 0.5H), 3.90 (d, J = 11.5 Hz, 0.5H), 3.45 (s, 1H), 3.14 (s, 2H), 3.06 - 2.92 (m, 3H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 2.08 - 1.90 (m, 1H), 1.72 - 1.66 (m, 4H)。LCMS (方法B): [M+H] ⁺m/z 395.3, RT 2.93分鐘。對掌性分析(Chiralcel AD-H, 4.6×250 mm, 5 μm, 80:20 CO ₂:乙醇): RT 8.24分鐘。

峰3(立體化學在哌啶中分配為6R,7R)； ¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 2H), 4.23 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 1H), 3.12 (s, 2H), 3.09 - 3.05 (m, 1H), 2.96 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.7, 3.3 Hz, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 3H)。LCMS (方法B): [M+H] ⁺m/z 395.3, RT 3.07分鐘。對掌性分析(Chiralcel AD-H, 4.6×250 mm, 5 μm, 80:20 CO ₂:乙醇): RT 9.93分鐘。

峰4(立體化學在哌啶中分配為6S,7S)； ¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.44 (q, J = 11.1, 9.4 Hz, 3H), 7.35 (dd, J = 15.4, 7.8 Hz, 3H), 7.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.22 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 3.47 (s, 1H), 3.14 (s, 2H), 3.09 - 3.04 (m, 1H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 13.6, 2.9 Hz, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.93 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 3H)。註解：旋轉異構體之混合物。LCMS (方法B): [M+H] ⁺m/z 395.3, RT 3.07分鐘。對掌性分析(Chiralcel AD-H, 4.6×250 mm, 5 μm, 80:20 CO ₂:乙醇): RT 10.77分鐘。實例24：(順)-7-({[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-N-乙基-2-側氧基-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺(24) 實例25：(反)-7-({[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-N-乙基-2-側氧基-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺(25)

在室溫下，將異氰酸乙酯(71 μL，0.892 mmol)添加經攪拌之三乙胺(0.19 mL，1.34 mmol)及中間體33 (150 mg，0.446 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中，並攪拌1小時。將反應混合物用2 M NaOH (5 mL)淬滅並用DCM (3×5 mL)萃取。有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥，得到粗物質。粗物質藉由製備型HPLC標準方法管柱純化：XBridgeTM Prep. C18 10 um OBDTM，30×100 mm，移動相：30-95%乙腈(0.2%氫氧化銨)/水(0.2%氫氧化銨)經10分鐘，流速：40 mL/min，UV：215及254 nm，得到呈灰白色固體狀之標題化合物實例24 (80 mg)及實例25 (15 mg)。

實例24： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 4H), 7.37 - 7.24 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.61 - 4.37 (m, 2H), 4.37 - 4.24 (m, 1H), 3.73 (brs, 1H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.93 - 2.78 (m, 2H), 2.23 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 1H), 1.80 - 1.58 (m, 4H), 0.70 (td, J = 7.1, 2.6 Hz, 3H)。註解：1H與溶劑交換。LCMS (方法A): [M+H] ⁺m/z 408.5, RT 2.86分鐘。

實例25： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 2H), 4.12 (dd, J = 13.4, 4.5 Hz, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.12 - 2.97 (m, 2H), 2.90 - 2.76 (m, 3H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 0.69 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。註解：1H缺失可能與溶劑交換。LCMS (方法B): [M+H] ⁺m/z 408.5, RT 3.07分鐘。實例26：(6S,7R)-7-({[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-N-乙基-2-側氧基-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺(26) 實例27：(6R,7S)-7-({[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-N-乙基-2-側氧基-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺(27)

實例24 (81 mg)使用Waters 600進行對掌性製備純化，用40/60% v/v正己烷/乙醇、Chiralpak IC (25×2.0 cm)、5 μm、流速17 mL/分鐘溶離，得到標題化合物(峰1，38 mg，100% ee；及峰2，28 mg，100% ee)。每個分離的化合物26及27之絕對立體化學沒有最終確定，但分配如下所示。

峰1(在哌啶中分配為6R,7S)； ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 3H), 7.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.16 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.45 (td, J = 12.1, 2.5 Hz, 2H), 4.33 (ddd, J = 11.9, 4.7, 2.6 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.15 - 2.94 (m, 3H), 2.92 - 2.77 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 4H), 0.70 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 408.3, RT 0.9分鐘。對掌性分析(Chiralcelpak IC, 25×0.46 cm, 5 μm, 40:60正己烷:乙醇): RT 6.7分鐘。

峰2 (在哌啶中分配為6R,7S)： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 3H), 7.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.16 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.29 - 6.24 (m, 1H), 4.45 (td, J = 12.1, 2.5 Hz, 2H), 4.32 (ddd, J = 11.9, 4.8, 2.6 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.17 - 2.94 (m, 3H), 2.92 - 2.77 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 4H), 0.70 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 408.3, RT 0.9分鐘。對掌性分析(Chiralcelpak IC, 25×0.46 cm, 5 μm, 40:60正己烷:乙醇): RT 13.6分鐘。實例28：6-({[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-2-側氧基-1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯

2-({[1,1'‐ 聯苯 ]-3- 基 } 甲基 )-3-(3- 乙氧基 -3- 側氧基丙 -1- 炔 -1- 基 )-3-{[(R)-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯基 ] 胺基 } 哌啶 ‐1- 甲酸三級丁酯 ( 中間體 34)

在-78℃下在氮氣下，將正丁基鋰(2.5 M於環己烷中)之溶液(1.2 mL，2.99 mmol)逐滴添加至丙-2-炔酸乙酯(0.32 mL，3.20 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中。將反應混合物在-78℃下攪拌10分鐘，接著在-78℃下逐滴添加中間體28 (1.00 g，2.13 mmol)於THF (10 mL)中之溶液。將反應物在-78℃下再攪拌10分鐘，接著反應物在-78℃下用庚烷:乙酸的4:1溶液(1 mL)淬滅。使反應物升溫至室溫後保持1小時，接著將反應物在水(10 mL)、飽和NH ₄Cl水溶液(10 mL)及EtOAc (20 mL)之間分配。水層進一步用EtOAc (20 mL)萃取，且合併有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥並濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-60% EtOAc/庚烷)純化，得到呈橙色固體狀之標題化合物(600 mg)。[M+NH ₄] ⁺m/z 584.6

3- 胺基 -2-({[1,1'‐ 聯苯 ]-3- 基 } 甲基 )-3-(3- 甲氧基 -3- 側氧基丙 -1- 炔 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 ( 中間體 35)

將中間體34 (450 mg，0.794 mmol)溶解在甲醇(7.2 mL)中並冷卻至0℃。逐滴添加氯化氫(4 M於二㗁烷中) (0.30 mL，1.19 mmol)，並將反應物在0℃下攪拌3小時。反應物在0℃下藉由逐滴添加2 M NaOH水溶液(2 mL)進行淬滅。並在EtOAc (10 mL)及水(10 mL)中稀釋。分離溶液並用EtOAc (2×10 mL)進一步萃取水層。將有機層合併並經MgSO ₄乾燥並真空濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-80% EtOAc/己烷)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(80 mg)。[M+H] ⁺m/z 449.4

6-({[1,1'‐ 聯苯 ]-3- 基 } 甲基 )-2- 側氧基 -1,7- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -7- 甲酸三級丁酯 ( 中間體 36)

將中間體35 (100 mg，0.216 mmol)及1,4-二㗁烷(2 mL)及乙酸(25 µL，0.432 mmol)置於真空下，將氛圍改為N ₂(氣體)，重新抽真空並重複兩次，並添加鈀/碳(10%，46 mg，0.0432 mmol)。將燒瓶抽空並用H ₂(氣體)重新填充並加壓至4巴，並將溶液在室溫下攪拌3小時。反應物經由矽藻土過濾並真空濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析法(20-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(55 mg)。[M+H] ⁺m/z 421.4

6-({[1,1'‐ 聯苯 ]-3- 基 } 甲基 )-1,7- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -2- 酮 ( 中間體 37)

將中間體36 (45 mg，0.107 mmol)溶解在DCM (0.5 mL)及TFA (0.5 mL)中，並在室溫下攪拌2小時。反應物用飽和Na ₂CO ₃水溶液(10 mL)淬滅並用DCM (2×10 mL)萃取。將有機層合併，通過相分離器，真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(30 mg)，該標題化合物不經進一步純化即使用。[M+H] ⁺m/z 321.4。

6-({[1,1'‐ 聯苯 ]-3- 基 } 甲基 )-2- 側氧基 -1,7- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -7- 甲酸甲酯 ( 實例 28)

將中間體37 (30 mg，0.0936 mmol)溶解在DCM (1 mL)中並添加三乙胺(78 µL，0.562 mmol)及氯甲酸甲酯(10 µL，0.131 mmol)。將溶液攪拌1小時，接著再添加氯甲酸甲酯(10 μL，0.131 mmol)。將反應物攪拌30分鐘並添加氯甲酸甲酯(10 µL，0.131 mmol)，且將反應物攪拌30分鐘，接著用DCM (10 mL)及水(10 mL)稀釋，分離，且水層用DCM (2×10 mL)萃取。合併有機層，乾燥，且真空濃縮，得到粗產物。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-8%甲醇/DCM)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(15 mg)。

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 3H), 7.22 - 7.08 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.09 - 2.94 (m, 2H), 2.69 - 2.48 (m, 1H), 2.36 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.29 - 2.00 (m, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.57 (m, 3H)。LCMS (方法B): [M+H] ⁺m/z 379.4, RT 3.12及3.26分鐘。實例29：(5S,6S)-6-({[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-2-側氧基-3-氧雜-1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯

(2S,3R)-2-({[1,1'‐ 聯苯 ]-3- 基 } 甲基 )-3- 乙烯基 -3-{[(R)-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯基 ] 胺基 } 哌啶 ‐1- 甲酸三級丁酯 ( 中間體 38)

在-78℃下，將含中間體28 (1.40 g，2.99 mmol)之無水THF (14 mL)中添加至經攪拌之溴(乙烯基)鎂(1 M於THF中)之溶液(9.0 mL，8.96 mmol)中。將反應物在-78℃下攪拌1小時。將反應混合物升溫至0℃並攪拌30分鐘，接著用飽和NH ₄Cl水溶液(20 mL)淬滅並用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併的有機萃取物經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析法(20-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色殘餘物/膠狀物之標題化合物(148 mg)。[M+H] ⁺m/z = 497.5

(2S,3S)-2-({[1,1'‐ 聯苯 ]-3- 基 } 甲基 )-3-(1,2- 二羥基乙基 )-3-{[(R)-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯基 ] 胺基 } 哌啶 ‐1- 甲酸三級丁酯 ( 中間體 39)

在室溫下向經攪拌之水合二氧離子基(二側氧基)鋨鉀(2:1:2) (5.2 mg，0.0141 mmol)及中間體38 (140 mg，0.282 mmol)於水(0.28 mL)及THF (0.7 mL)中之溶液中添加4-甲基-4-氧離子基-𠰌啉-4-鎓(58 mg，0.493 mmol)，接著將反應物加熱至50℃後保持2小時。將反應物用飽和Na ₂SO ₃水溶液淬滅並用EtOAc (3×5 mL)萃取。有機萃取物通過相分離器並真空濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析法(30-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(103 mg)。[M+H] ⁺m/z = 531.5

(2S,3S)-2-({[1,1'‐ 聯苯 ]-3- 基 } 甲基 )-3- 甲醯基 -3-{[(R)-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯基 ] 胺基 } 哌啶 ‐1- 甲酸三級丁酯 ( 中間體 40)

在0℃下向經攪拌之中間體39 (91 mg，0.171 mmol)於丙酮(2.4 mL)中之溶液中添加含高碘酸鈉(58 mg，0.273 mmol)之水(0.7 mL)。將反應物在0℃下攪拌1小時，接著升溫至室溫後保持16小時。反應物用水淬滅並用EtOAc (3×5 mL)萃取。有機萃取物通過相分離器並真空濃縮，得到呈無色殘餘物之標題化合物(66 mg)。[M+H] ⁺m/z = 499.5

(2S,3S)-2-({[1,1'‐ 聯苯 ]-3- 基 } 甲基 )-3-( 羥甲基 )-3-{[(R)-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯基 ] 胺基 } 哌啶 ‐1- 甲酸三級丁酯 ( 中間體 41)

在室溫下，將四氫硼酸鈉(11 mg，0.291 mmol)添加至經攪拌之中間體40 (66 mg，0.132 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液中。將反應物攪拌30分鐘，接著用水淬滅並用DCM (3×5 mL)萃取。有機萃取物通過相分離器並真空濃縮，得到呈無色殘餘物之標題化合物(59 mg)。[M+H] ⁺m/z = 501.5

(2S,3S)-3- 胺基 -2-({[1,1'‐ 聯苯 ]-3- 基 } 甲基 )-3-( 羥甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 ( 中間體 42)

在0℃下將氯化氫(4 M於二㗁烷中)(26 μL，0.104 mmol)逐滴添加至經攪拌之中間體41 (50 mg，0.0990 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液中並攪拌1小時。再添加氯化氫(4 M於二㗁烷中) (49 μL，0.198 mmol)並將反應物再攪拌2小時。反應物在0℃下用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅，接著真空除去甲醇。接著用DCM:甲醇(9:1，3×5 mL)萃取水溶液。將合併的有機萃取物通過相分離器並真空濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-2%甲醇/DCM)純化，得到呈無色膠狀物之標題化合物(39 mg)。[M+H] ⁺m/z = 397.4

(5S,6S)-6-({[1,1'‐ 聯苯 ]-3- 基 } 甲基 )-2- 側氧基 -3- 氧雜 -1,7- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -7- 甲酸三級丁酯 ( 中間體 43)

在0℃下，將N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(20 µL，0.114 mmol)添加至經攪拌之中間體42 (38 mg，0.0954 mmol)及雙(三氯甲基)碳酸酯(34 mg，0.114 mmol)於無水DCM (2 mL)中之溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。反應物用20% NaOH淬滅並用DCM (3×3 mL)萃取。將合併的有機萃取物通過相分離器並真空濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-5%甲醇/DCM)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(35 mg)。[M+NH ₄] ⁺m/z = 440.6

(5S,6S)-6-({[1,1'‐ 聯苯 ]-3- 基 } 甲基 )-3- 氧雜 -1,7- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -2- 酮 ( 中間體 44)

將中間體43 (30 mg，0.0710 mmol)於TFA (0.18 mL)及DCM (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。反應物用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅並用DCM (3×3 mL)萃取。將合併的有機萃取物通過相分離器並真空濃縮，得到呈淡黃色膠狀物之標題化合物(28 mg)。[M+H+MeCN] ⁺m/z = 364.5

(5S,6S)-6-({[1,1'‐ 聯苯 ]-3- 基 } 甲基 )-2- 側氧基 -3- 氧雜 -1,7- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -7- 甲酸甲酯 (29)

在0℃下，將氯甲酸甲酯(67µL，0.868 mmol)添加至經攪拌之中間體44 (28 mg，0.0868 mmol)及三乙胺(73µL，0.521 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中。接著將反應物升溫至室溫後保持30分鐘。反應物用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅並用DCM (3×3 mL)萃取。將合併的有機萃取物通過相分離器並真空濃縮。粗物質藉由反相管柱層析法(10-100% MeCN/水(0.1% NH ₃))純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(19 mg)。

¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 3H), 7.39 - 7.31 (m, 3H), 7.21 - 7.08 (m, 1H), 5.96 - 5.72 (m, 1H), 4.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 1H), 4.19 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.06 - 2.93 (m, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 2H), 1.54 - 1.43 (m, 1H)。LCMS (方法A): [M+NH ₄] ⁺m/z 398.5, RT 2.98分鐘。實例30：(順)-6-({[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-N-乙基-2,2-二側氧基-2λ ⁶-硫雜-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲醯胺

( 順 )- 2-({[1,1'‐ 聯苯 ]-3- 基 } 甲基 )-3-{[(R)-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯基 ] 胺基 }-3-( 硝基甲基 ) 哌啶 ‐1- 甲酸三級丁酯 ( 中間體 45)

將氟化N,N,N-三丁基丁-1-胺鎓(1 M於THF中) (1.5 mL，1.54 mmol)及中間體28 (1.50 g，3.07 mmol)於硝基甲烷(15 mL)中之非均相溶液在23℃下加熱2小時。將反應物用EtOAc (25 mL)及水(25 mL)稀釋並分離。水層用EtOAc (2×10 mL)萃取，且合併有機層，經MgSO ₄乾燥，且真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-70% EtOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.1 g)。[M+H] ⁺m/z = 530.5

三級丁基 -( 順 )-3-( 胺基甲基 )-2-({[1,1'‐ 聯苯 ]-3- 基 } 甲基 )-3-{[(R)-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯基 ] 胺基 } 哌啶 ‐1- 甲酸酯 ( 中間體 46)

將中間體45 (1.00 g，1.89 mmol)、鐵(527 mg，9.44 mmol)及鹽酸銨(505 mg，9.44 mmol)之溶液溶解在乙醇(10 mL)及水(10 mL)中，接著在80℃下加熱2小時。將混合物倒入水(20 mL)中並用EtOAc (3×25 mL)萃取。將有機相合併，通過相分離器並真空濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-10%甲醇/DCM)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(814 mg)。[M+H] ⁺m/z = 500.5

( 順 )-3- 胺基 -3-( 胺基甲基 )-2-({[1,1'‐ 聯苯 ]-3- 基 } 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 ( 中間體 47)

將中間體46 (800 mg，1.60 mmol)溶解在甲醇(20 mL)中並冷卻至0℃。逐滴添加氯化氫(4 M於二㗁烷中) (1.2 mL，4.80 mmol)，且溶液在0℃下攪拌5小時。反應物藉由添加飽和NaHCO ₃水溶液(10 mL)及EtOAc (10 mL)進行淬滅。分離溶液並用EtOAc (2×10 mL)萃取水層。將有機層合併，用鹽水(20 mL)洗滌，通過相分離器並真空濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(650 mg)。[M+H] ⁺m/z =396.4

( 順 )-6-({[1,1'‐ 聯苯 ]-3- 基 } 甲基 )-2,2- 二側氧基 -2λ ⁶- 硫雜 -1,3,7- 三氮雜螺 [4.5] 癸烷 -7- 甲酸三級丁酯 ( 中間體 48)

將中間體47 (450 mg，1.14 mmol)及磺醯胺(131 mg，1.37 mmol)溶解在吡啶(15 mL)中，並將反應物在110℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫並用水(25 mL)及EtOAc (25 mL)稀釋。分離混合物並用EtOAc (2×25 mL)萃取水層。合併有機層，用2 M HCl (50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥並真空濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析法(20-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈奶油色固體狀之標題化合物(122 mg)。[M+NH ₄] ⁺m/z = 475.4

( 順 )-6-({[1,1'‐ 聯苯 ]-3- 基 } 甲基 )-2λ ⁶- 硫雜 -1,3,7- 三氮雜螺 [4.5] 癸烷 -2,2- 二酮 ( 中間體 49)

將中間體48 (100 mg，0.219 mmol)溶解在DCM (0.5 mL)及TFA (0.5 mL)中並在室溫下攪拌1小時。反應物藉由添加飽和NaHCO ₃水溶液(5 mL)進行淬滅並用DCM (3×10 mL)萃取。將有機層合併，通過相分離器並真空濃縮，得到呈奶油色固體狀之標題化合物(60 mg)。[M+H] ⁺m/z = 358.3

( 順 )-6-({[1,1'‐ 聯苯 ]-3- 基 } 甲基 )-N- 乙基 -2,2- 二側氧基 -2λ ⁶- 硫雜 -1,3,7- 三氮雜螺 [4.5] 癸烷 -7- 甲醯胺 (30)

在室溫下向中間體49 (50 mg，0.140 mmol)及三乙胺(58 µL，0.420 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加異氰酸乙酯(22 µL，0.280 mmol)，並將溶液在室溫下攪拌30分鐘。溶液藉由添加2 M NaOH水溶液(5 mL)進行淬滅，並用DCM (3×10 mL)萃取。將有機層合併，通過相分離器並濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(47 mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 4H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 1H), 4.02 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.31 (dd, J = 13.7, 2.7 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.05 (td, J = 13.3, 2.6 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 13.6, 11.8 Hz, 1H), 2.83 (ddt, J = 19.8, 13.0, 6.9 Hz, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 0.68 (t, J = 7.2 Hz, 3H). NH缺失可能與溶劑交換。LCMS (方法A): [M+NH ₄] ⁺m/z 446.4, RT 3.09分鐘。實例31：(5R,6S)-6-({[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-N-乙基-2,2-二側氧基-2λ ⁶-硫雜-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲醯胺及實例32：(5S,6R)-6-({[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-N-乙基-2,2-二側氧基-2λ ⁶-硫雜-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲醯胺

實例30 (35 mg)進行對掌性HPLC，梯度為85庚烷，15%乙醇，Chiralcel OD-H，4.6×250 mm，5 μm，流速18 mL/分鐘，得到標題化合物(峰1，12 mg，100% ee；及峰2，6 mg，100% ee)。每種分離的化合物31及32之絕對立體化學沒有最終確定，但分配如下所示。

峰1(在哌啶中分配為5R,6S)； ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 4H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.20 (dt, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.38 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.02 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.29 (dd, J = 13.7, 2.7 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.03 (td, J = 13.3, 2.8 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 13.6, 11.8 Hz, 1H), 2.82 (ddt, J = 20.6, 13.2, 6.9 Hz, 2H), 2.09 (td, J = 13.5, 4.6 Hz, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.59 (ddt, J = 17.9, 9.1, 4.6 Hz, 1H), 0.66 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (方法A): [M+NH ₄] ⁺m/z 446.4, RT 2.96分鐘。對掌性分析(Chiralcel OD-H, 4.6×250 mm, 5 μm, 85:15庚烷:乙醇): RT 8.97分鐘。

峰2 (在哌啶中分配為5S,6R)： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 4H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.39 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.01 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.29 (dd, J = 13.7, 2.4 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.82 (ddt, J = 20.3, 13.1, 6.7 Hz, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.87 - 1.70 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 1H), 0.67 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (方法A): [M+NH ₄] ⁺m/z 446.4, RT 2.97分鐘。對掌性分析(Chiralcel OD-H, 4.6×250 mm, 5 μm, 85:15庚烷:乙醇): RT 29.24分鐘。實例33：rel-(6S,7R)-N-乙基-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺

三級丁基 -rel-(2R,3R)‐3- 硝基 ‐3‐( 丙 ‐2‐ 烯 ‐1‐ 基 )‐2‐({[( 順 )‐4‐ 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌啶 ‐1- 甲酸酯 ( 中間體 50) ：

將氫氧化鉀(235 mg，4.18 mmol)溶解在IPA (17 mL)及甲醇(17 mL)中，將此溶液攪拌30分鐘。添加含中間體4 (92%，1.73 g，3.80 mmol)之甲醇(20 mL)，接著將溶液脫氣。依序添加二乙酸鈀(43 mg，0.190 mmol)及三苯膦(150 mg，0.570 mmol)。將溶液加熱至45℃，攪拌5分鐘，接著添加乙酸丙-2-烯-1-基酯(0.45 mL，4.18 mmol)。將反應混合物加熱至55℃後保持3小時，接著冷卻至室溫。再以此次序添加二乙酸鈀(43 mg，0.190 mmol)、三苯膦(150 mg，0.570 mmol)及乙酸丙-2-烯-1-基酯(0.45 mL，4.18 mmol)。將反應物加熱至55℃後保持1小時，接著真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-20% TBME/庚烷)純化，得到呈油狀物之標題化合物(1.44 g)。[M+H] ⁺m/z 459.4。

三級丁基 -rel-(2R,3R)-3- 胺基 -3-( 丙 -2- 烯 -1- 基 )-2-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸酯 ( 中間體 51) ：

在室溫下將鋅(1.9 g，28.6 mmol)添加至經攪拌之中間體50 (1.31 g，2.86 mmol)於乙醇(36 mL)及乙酸(8 mL)中之溶液中，並將混合物攪拌7小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾並用甲醇洗滌。將溶液體積減少大約一半，接著用飽和NaHCO ₃水溶液(100 mL)中和並用DCM (2×100 mL)萃取。有機層經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由鹼性矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/DCM)純化，得到呈油狀物之標題化合物(924 mg)。[M+H] ⁺m/z 429.8

三級丁基 -rel-(2R,3R)-3-( 丙 -2- 烯 -1- 基 )-3-( 丙 -2- 烯醯胺基 )-2-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌啶 ‐1- 甲酸酯 ( 中間體 52) ：

在室溫下將丙-2-烯醯氯之溶液(0.16 mL，1.94 mmol)添加至經攪拌之中間體51 (416 mg，0.971 mmol)及三乙胺(0.27 mL，1.94 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中，並將混合物攪拌1小時。將反應混合物用2 M NaOH水溶液(10 mL)淬滅並用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。將合併的有機層通過相分離器並真空濃縮，得到呈橙色膠狀物之標題化合物(500 mg)。[M+H] ⁺m/z 483.5

三級丁基 -rel-(6R,7R)-2- 側氧基 -7-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-1,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 烯 -8- 甲酸酯 ( 中間體 53) ：

將中間體52 (400 mg，0.829 mmol)於無水甲苯(800 mL)中之溶液用N ₂ ₍ _氣體 ₎脫氣15分鐘，加熱至65℃，且接著添加[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啶-2-亞基]二氯{[5-(二甲基胺磺醯基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]亞甲基}釕(30 mg，0.0414 mmol)，並將反應混合物在65℃下加熱2小時，且用氮氣在溶液中鼓泡2小時。再添加[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啶-2-亞基]二氯{[5-(二甲基胺磺醯基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]亞甲基}釕(30 mg，0.0414 mmol)，並將混合物在65℃下加熱2小時。再添加[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啶-2-亞基]二氯{[5-(二甲基胺磺醯基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]亞甲基}釕(30 mg，0.0414 mmol)，並將混合物在65℃下加熱4小時。將反應混合物真空濃縮並藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(134 mg)。[M+H] ⁺m/z 455.4

三級丁基 -rel-(6S,7R)-2- 側氧基 -7-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-1,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -8- 甲酸酯 ( 中間體 54) ：

將中間體53 (50 mg，0.110 mmol)及10% Pd/C (50%濕) (12 mg，0.0055 mmol)於乙醇(5 mL)中之懸浮液在氫氣氛圍下在室溫下攪拌16小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾並用甲醇洗滌。將合併的有機層真空濃縮，得到標題化合物(21 mg)。[M+H] ⁺m/z = 457.4。

rel-(6S,7R)-N- 乙基 -2- 側氧基 -7-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-1,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -8- 甲醯胺 (33) ：

將三氟乙酸(1.0 mL，13.1 mmol)及中間體54(21 mg，0.046 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。反應物用飽和NaHCO ₃(2 mL)淬滅並用DCM (3×2 mL)萃取。將合併的有機層通過相分離器並真空濃縮，得到粗物質。將粗物質溶解在DCM (1 mL)中並冷卻至0℃。在0℃下依序添加三乙胺(26 µL，0.184 mmol)及異氰酸基乙烷(7.3 µL，0.092 mmol)，且混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用2 M NaOH水溶液(2 mL)淬滅並用DCM (3×5 mL)萃取。將合併的有機層通過相分離器並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由反向管柱層析法(10-60% MeCN/水(0.1% NH ₃))純化，得到呈固體狀之標題化合物(10.4 mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 3H), 6.16 (s, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 1H), 3.90 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 9.7, 7.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 9.7, 3.3 Hz, 1H), 3.65 (p, J = 3.0 Hz, 1H), 3.30 - 3.16 (m, 2H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 2.45 (dt, J = 17.8, 4.3 Hz, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.21 (dt, J = 13.7, 4.0 Hz, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.97 - 1.49 (m, 12H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 1 NH交換。

LCMS (方法A): [M+H] ⁺m/z 428.4, RT 3.21分鐘。實例34：(6R,7S)-N-乙基-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺實例35：(6S,7R)-N-乙基-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺

實例33 (5.3 mg)使用Waters 600進行對掌性製備純化，用70/30% v/v正己烷/乙醇、Chiralpak AS-H (25×2.0 cm)、5 µm、流速17 mL/分鐘溶離，得到標題化合物(峰1，2.5 mg，100% ee；及峰2，2.6 mg，100% ee)。每種分離的化合物34及35之絕對立體化學沒有最終確定，但分配如下所示。

實例34：峰1 (在哌啶中分配為6R,7S)； ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 5.96 (s, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.28 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.93 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.35 - 3.17 (m, 2H), 3.05 (br t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.63 - 2.50 (m, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.02 (br d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.98 - 1.49 (m, 12H), 1.40 (ddd, J = 13.8, 10.5, 5.3 Hz, 1H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 428.5, RT 0.96分鐘。

對掌性分析(Chiralpak AS-H, 25×0.46 cm, 5 μm, 70/30正己烷:乙醇): RT 5.0分鐘。

實例35：峰2 (在哌啶中分配為6R,7S)： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 5.96 (s, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.28 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.93 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.35 - 3.17 (m, 2H), 3.05 (br t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.63 - 2.50 (m, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.02 (br d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.98 - 1.49 (m, 12H), 1.40 (ddd, J = 13.8, 10.5, 5.3 Hz, 1H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

CMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 428.5, RT 0.96分鐘。

對掌性分析(Chiralpak AS-H, 25×0.46 cm, 5 μm, 70/30正己烷:乙醇): RT 9.4分鐘。實例36：rel-(6S,7R)-N-乙基-2,2-二側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-2λ ⁶-硫雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺

三級丁基 -rel-(2R,3S)-3-( 氯甲烷磺醯胺基 )-3-( 羥甲基 )-2-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸酯 ( 中間體 55) ：

在0℃下，將氯甲烷磺醯氯(65 µL，0.717 mmol)添加至中間體6 (150 mg，0.358 mmol)及N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(0.19 mL，1.08 mmol)於無水DCM (5 mL)中之溶液中。將反應物攪拌30分鐘，接著用DCM (5 mL)及水(5 mL)稀釋。分離反應物，並用DCM (2×5 mL)萃取水相。將有機相合併，通過相分離器，且真空濃縮，得到呈黃色膠狀物之標題化合物(190 mg)。[M+Na] ⁺m/z 553.2

三級丁基 -rel-(6S,7R)-2,2- 二側氧基 -7-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-4- 氧雜 -2λ ⁶- 硫雜 -1,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -8- 甲酸酯 ( 中間體 56) ：

將中間體55 (190 mg，0.358 mmol)溶解在THF (5 mL)中並添加2-甲基丙-2-醇鉀(100 mg，0.894 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應物用水(10 mL)及EtOAc (10 mL)淬滅。用飽和NH ₄Cl水溶液(約5 ml)將pH調節至7並用DCM (2×10 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(15 mL)洗滌，通過相分離器，且真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈固體狀之標題化合物(45 mg)。[M+Na] ⁺m/z 517.3。

rel-(6S,7R)-N- 乙基 -2,2- 二側氧基 -7-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-4- 氧雜 -2λ ⁶- 硫雜 -1,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -8- 甲醯胺 (36)

將中間體56 (45 mg，0.0910 mmol)溶解在無水DCM (0.5 mL)及TFA (0.5 mL)中並在室溫下攪拌30分鐘。將反應物蒸發並溶解在無水DCM (0.5 mL)中並冷卻至0℃。依序添加三乙胺(51 µL，0.364 mmol)及異氰酸基乙烷(14 µL，0.182 mmol)，並將反應物在室溫下攪拌30分鐘。將反應物用水(5 mL)及DCM (5 mL)稀釋並分離。水層進一步用DCM (2×5 mL)萃取，且合併有機層，用鹽水洗滌，通過相分離器，且真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由反相管柱層析法(10-100% MeCN/水(0.1% NH ₃))純化，得到呈固體狀之標題化合物(15 mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 3H), 5.11 (s, 1H), 4.79 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 8.2, 4.1 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.53 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 9.4, 4.2 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.40 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.27 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.53 (ddd, J = 15.2, 7.9, 3.8 Hz, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.88 - 1.48 (m, 10H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。

LCMS (方法A): [M+H] ⁺466.4 , RT = 3.43 min 實例37：rel-(6R,7R)-N-乙基-2,2-二側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-2λ ⁶-硫雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺

三級丁基 -rel-(2R,3R)-3- 乙烯磺醯胺基 -3-( 丙 -2- 烯 -1- 基 )-2-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌啶 ‐1- 甲酸酯 ( 中間體 57)

在0℃下，向經攪拌之中間體51 (200 mg，0.467 mmol)及N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(0.24 mL，1.40 mmol)於無水DCM (5 mL)中之溶液中添加2-氯乙磺醯氯(93 µL，0.933 mmol)，且攪拌混合物30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，用飽和NH ₄Cl水溶液(10 mL)、水(10 mL)淬滅，並用DCM (3×15 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，通過相分離器，且真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色膠狀物之標題化合物(130 mg)。[M+Na] ⁺m/z 541.3。

三級丁基 -rel-(6R,7R)-2,2- 二側氧基 -7-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-2λ ⁶- 硫雜 -1,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 烯 -8- 甲酸酯 ( 中間體 58) ：

將中間體57 (120 mg，0.231 mmol)於無水甲苯(200 mL)中之溶液加熱至65℃並用N ₂ ₍ _氣體 ₎脫氣15分鐘。添加[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啶-2-亞基]二氯{[5-(二甲基胺磺醯基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]亞甲基}釕(8.5 mg，0.0116 mmol)，且將反應混合物保持在65℃，且用氮氣在溶液中鼓泡4小時。再添加[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啶-2-亞基]二氯{[5-(二甲基胺磺醯基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]亞甲基}釕(8.5 mg，0.0116 mmol)，並將混合物加熱4小時。將反應混合物冷卻至室溫，攪拌16小時，接著再添加[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啶-2-亞甲基]二氯{[5-(二甲基胺磺醯基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]亞甲基}釕(8.5 mg，0.0116 mmol)，並將反應混合物加熱4小時。再添加[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啶-2-亞基]二氯{[5-(二甲基胺磺醯基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]亞甲基}釕(8.5 mg，0.0116 mmol)，並將混合物加熱4小時。將反應混合物真空濃縮，且粗物質藉由反向管柱層析法(10-100% MeCN/水(0.1% NH ₃))純化，得到呈油狀物之標題化合物(56 mg)。[M+Na] ⁺m/z 513.1

三級丁基 -rel-(6R,7R)-2,2- 二側氧基 -7-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-2λ ⁶- 硫雜 -1,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -8- 甲酸酯 ( 中間體 59) ：

將中間體58 (55 mg，0.112 mmol)溶解在乙醇(10 mL)中並抽空並用氮氣回填3次。添加鈀/碳(10%w/w) (10%，5.9 mg，5.60μmol)，且對反應物抽真空並用氫氣回填三次。將反應物攪拌16小時，抽真空，用氮氣回填三次並經矽藻土過濾，用乙醇(10 mL)及EtOAc (20 mL)溶離。將溶液真空濃縮，得到呈無色膠狀物之標題化合物(55 mg)，該標題化合物不經進一步純化即使用。[M+Na] ⁺m/z 515.1。

rel-(6R,7R)-N- 乙基 -2,2- 二側氧基 -7-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-2λ ⁶- 硫雜 -1,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -8- 甲醯胺 (37) ：

將中間體59 (55 mg，0.112 mmol)溶解在無水DCM (0.5 mL)及TFA (0.5 mL)中並在室溫下攪拌30分鐘。將混合物蒸發並溶解在無水DCM (0.5 mL)中並冷卻至0℃。依序添加三乙胺(62 μL，0.447 mmol)及異氰酸基乙烷(18 μL，0.223 mmol)，並將混合物攪拌30分鐘。將反應混合物用水(5 mL)及DCM (5 mL)稀釋並分離。水層進一步用DCM (2×5 mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，通過相分離器，且真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由反相管柱層析法(10-100% MeCN/水(0.1% NH ₃))純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(43 mg)。

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.13 (m, 3H), 5.13 (s, 1H), 4.58 (dd, J = 8.6, 3.5 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.20 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 9.4, 3.9 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 3H), 2.98 - 2.82 (m, 2H), 2.52 (tt, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 2.39 (tdd, J = 15.0, 7.6, 3.3 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 14.1, 3.9 Hz, 1H), 2.23 (dp, J = 14.2, 4.5 Hz, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.78 (pd, J = 14.2, 13.7, 3.6 Hz, 3H), 1.72 - 1.59 (m, 5H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.37 - 1.28 (m, 1H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

LCMS (方法A): [M+H] ⁺m/z 464.4, RT 3.57分鐘。實例38：rel-(1R,6S)-N-乙基-8,8-二側氧基-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-11-氧雜-8λ ⁶-硫雜-2,7-二氮雜螺[5.6]十二烷-2-甲醯胺

三級丁基 -rel-(1R,6S)‐8,8‐ 二側氧基 ‐1‐({[( 順 )‐4‐ 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )‐11‐ 氧雜 ‐8λ6‐ 硫雜 ‐2,7‐ 二氮雜螺 [5.6] 十二烷 -2- 甲酸酯 ( 中間體 60)

在0℃下，向經攪拌之中間體6 (150 mg，0.358 mmol)及N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(0.19 mL，1.08 mmol)於無水DCM (3.75 mL)中之溶液中添加2-氯乙磺醯氯(71 µL，0.717 mmol)，且將混合物攪拌30分鐘。將反應混合物升溫至室溫，用飽和NH ₄Cl水溶液(10 mL)、水(10 mL)淬滅，並用DCM (3×15 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，通過相分離器，且真空濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(110 mg)，該標題化合物不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H] ⁺m/z 509.3。

rel-(1R,6S)-N- 乙基 -8,8- 二側氧基 -1-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-11- 氧雜 -8λ ⁶ - 硫雜 -2,7- 二氮雜螺 [5.6] 十二烷 -2- 甲醯胺 (38)

將中間體60 (100 mg，0.197 mmol)溶解在無水DCM (1.1 mL)及TFA (1.1 mL)中並攪拌30分鐘。將反應物蒸發並溶解在無水DCM (1.1 mL)中並冷卻至0℃。依序添加三乙胺(110 μL，0.786 mmol)及異氰酸基乙烷(31 μL，0.393 mmol)，並將反應物攪拌30分鐘。將反應物用水(5 mL)及DCM (5 mL)稀釋並分離。水層進一步用DCM (2×5 mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，通過相分離器，且真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由反相管柱層析法(10-100% MeCN/水(0.1% NH ₃))純化，得到呈固體狀之標題化合物(26 mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 4.91 (s, 1H), 4.57 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 4.15 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.56 - 3.15 (m, 6H), 2.86 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.55 (tt, J = 10.9, 5.1 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 10.0, 4.1 Hz, 2H), 1.89 (s, 1H), 1.79 - 1.44 (m, 9H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H). NH質子被遮蔽

LCMS (方法A): [M+H] ⁺m/z 480.4, RT 3.60分鐘。實例39：(6R,7S)-N-乙基-3-甲基-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺及實例40：(6S,7R)-N-乙基-3-甲基-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺

三級丁基 -rel-(6S,7R)-3- 甲基 -2- 側氧基 -7-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-4- 氧雜 -1,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -8- 甲酸酯 ( 中間體 61)

在0℃下，將K ₂CO ₃(99 mg，0.717 mmol)於水(2 mL)中之溶液添加至經攪拌之中間體6 (100 mg，0.239 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中。添加2-溴丙醯氯(48 μL，0.476 mmol)並將混合物在0℃下攪拌1小時。將反應混合物用水(2 mL)淬滅並用DCM (3×5 mL)萃取。將合併的有機層真空濃縮，得到粗物質。將殘餘物溶解在無水DMF (2 mL)中，接著在室溫下添加氫化鈉(8.6 mg，0.358 mmol)並將混合物攪拌1小時。將反應混合物用水(5 mL)淬滅，用1 M HCl水溶液及飽和NaHCO ₃水溶液將pH調節至pH 7，接著用乙酸乙酯(2×50 mL)及DCM (3×50 mL)萃取。將合併的有機層通過相分離器並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷，接著0-20%甲醇/EtOAc)純化，得到呈無色殘餘物之標題化合物(41 mg)。該物質不經進一步純化即採用。[M-H] ^-m/z 471.5。

(6R,7S)-N- 乙基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -7-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-4- 氧雜 -1,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -8- 甲醯胺 (39) 及

(6S,7R)-N- 乙基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -7-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-4- 氧雜 -1,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -8- 甲醯胺 (40)

將三氟乙酸(1.0 mL，13.1 mmol)及中間體61 (41 mg，0.0868 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。反應物用飽和NaHCO ₃(2 mL)淬滅並用DCM (3×2 mL)萃取。將合併的有機層通過相分離器並真空濃縮，得到粗物質。將殘餘物溶解在DCM (2 mL)中，且在室溫下依序添加三乙胺(24 μL，0.174 mmol)及異氰酸基乙烷(14 μL，0.174 mmol)，且攪拌混合物0.5小時。將反應混合物用2 M NaOH水溶液(2 mL)淬滅並用DCM (3×5 mL)萃取。將合併的有機層通過相分離器並真空濃縮，得到粗物質。藉由反相管柱層析法(10-100%乙腈/水(0.1% NH ₃))來嘗試純化粗物質，得到白色固體。此藉由對掌性製備純化使用Waters 600進行純化，用75/25% v/v正己烷/乙醇+0.1%異丙胺、Chiralpak AS-H (25×2.0 cm)、5 µm、流速17 mL/分鐘溶離，得到標題化合物(峰1，2.8 mg，100% ee；及峰2，4.9 mg，100% ee)。每種分離的化合物39及40之絕對立體化學沒有最終確定，但分配如下所示。

實例39：峰1 (在哌啶中分配為6R,7S)； ¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 6.42 - 5.74 (m, 1H), 4.88 - 4.60 (m, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 1H), 4.34 - 4.12 (m, 1H), 4.11 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 4H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 3.33 - 3.21 (m, 2H), 3.13 - 2.96 (m, 1H), 2.55 (tt, J = 11.3, 4.2 Hz, 1H), 2.09 - 1.85 (m, 4H), 1.82 - 1.53 (m, 8H), 1.53 - 1.45 (m, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 444.3, RT 1.00分鐘。

對掌性分析(Chiralcelpak AS-H, 25×0.46 cm, 5 μm, 75/25正己烷/乙醇 + 0.1%異丙胺): RT 5.0分鐘。

實例40：峰2 (在哌啶中分配為6S,7R)： ¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 6.42 - 5.74 (m, 1H), 4.88 - 4.60 (m, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 1H), 4.34 - 4.12 (m, 1H), 4.11 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 4H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 3.33 - 3.21 (m, 2H), 3.13 - 2.96 (m, 1H), 2.55 (tt, J = 11.3, 4.2 Hz, 1H), 2.09 - 1.85 (m, 4H), 1.82 - 1.53 (m, 8H), 1.53 - 1.45 (m, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 444.3, RT 1.00分鐘。

對掌性分析(Chiralcelpak AS-H, 25×0.46 cm, 5 μm, 75/25正己烷/乙醇 + 0.1%異丙胺): RT 8.0分鐘。實例41：rel-(6S,7R)-N-乙基-3-氟-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺

rel-(6S,7R)- 三級丁基 -3- 氟 -2- 側氧基 -7-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-4- 氧雜 -1,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -8- 甲酸酯 ( 中間體 62)

在0℃下，將2-氯-2-氟-乙醯氯(282 mg，2.15 mmol)於DCM (11 mL)中之溶液添加至經攪拌之中間體6 (450 mg，1.08 mmol)及N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(0.56 mL，3.23 mmol)於DCM (11 mL)中之溶液，且將混合物攪拌0.5小時。將反應混合物用水(5 mL)淬滅並用DCM (3×5 mL)萃取。將合併的有機層通過相分離器並真空濃縮，得到粗物質。將殘餘物溶解在無水THF (11 mL)中，並在室溫下添加氫化鈉(60%，82 mg，2.04 mmol)，將混合物在50℃下攪拌0.5小時。在室溫下再添加氫化鈉(60%，82 mg，2.04 mmol)並將反應物在50℃下攪拌0.5小時。在室溫下再添加氫化鈉(60%，82 mg，2.04 mmol)並將反應物在50℃下攪拌0.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(20 mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。合併的有機層經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到標題化合物(450 mg)。[M-H] ^-m/z 457.4。

rel-(6S,7R)-N- 乙基 -3- 氟 -2- 側氧基 -7-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-4- 氧雜 -1,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -8- 甲醯胺 (41)

將三氟乙酸(24 mL，0.311 mol)及中間體62 (521 mg，1.09 mmol)於DCM (23 mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。反應物用飽和NaHCO ₃(20 mL)淬滅並用DCM (3×20 mL)萃取。將合併的有機層通過相分離器並真空濃縮，得到粗物質。將粗混合物溶解在DCM (22 mL)中，且在室溫下依序添加三乙胺(609 μL，4.37 mmol)及異氰酸基乙烷(173 μL，2.19 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將反應混合物用2 M NaOH水溶液(15 mL)淬滅並用DCM (3×20 mL)萃取。將合併的有機層通過相分離器並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由反向管柱層析法(10-60% MeCN/水(0.1% NH ₃))純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(43 mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 5.57 (d, J= 51.8 Hz, 1H), 4.78 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 4.17 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.87 - 3.70 (m, 3H), 3.64 (p, J= 2.9 Hz, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 2H), 3.05 (td, J= 13.2, 3.0 Hz, 1H), 2.63 - 2.48 (m, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 3H), 1.80 - 1.47 (m, 9H), 1.13 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。

LCMS (方法A): [M+H] ⁺m/z 448.4, RT 3.39分鐘。實例42：(6R,7S)-N-乙基-3-氟-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺(42)及實例43：(6S,7R)-N-乙基-3-氟-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺(43)

實例41 (39 mg)使用Waters 600進行對掌性製備純化，用80/20% v/v正己烷/乙醇、Chiralpak AS-H (25×2.0 cm)、5 µm、流速17 mL/分鐘溶離，得到標題化合物(峰1，15.5 mg，100% ee；及峰2，15.2 mg，99.6% ee)。每個分離的化合物42及43之絕對立體化學沒有最終確定，但分配如下所示。

實例42：峰1(在哌啶中分配為6R,7S)； ¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 3H), 5.94 (br s, 1H), 5.59 (d, J = 51.9 Hz, 1H), 4.72 (br t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.53 (br d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.17 (br d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.00 (br d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.75 (dd, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 2.64 - 2.48 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 3H), 1.80 (br d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 5H), 1.64 - 1.56 (m, 3H), 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。

LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 448.3, RT 1.01分鐘。

對掌性分析(Chiralcelpak AS-H, 25×0.46 cm, 5 μm, 80/20正己烷:乙醇): RT 6.3分鐘。

實例43：峰2(在哌啶中分配為6S,7R)； ¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 6.07 (br s, 1H), 5.59 (d, J = 51.9 Hz, 1H), 4.74 (br t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.52 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.17 (br d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.01 (br d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 2H), 3.75 (dd, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.35 - 3.20 (m, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 2.63 - 2.49 (m, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 3H), 1.80 (br d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 5H), 1.66 - 1.58 (m, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 448.3, RT 1.01分鐘。

對掌性分析(Chiralcelpak AS-H, 25×0.46 cm, 5 μm, 80/20正己烷:乙醇): RT 9.4分鐘。實例44：N-乙基-8-側氧基-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-11-氧雜-2,7-二氮雜螺[5.6]十二烷-2-甲醯胺(44)

4,4- 二氟 -3- 側氧基 -2-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 ( 中間體 63)

在-78℃下，將含中間體2 (1.63 g，4.21 mmol)之無水THF (10 mL)逐滴添加至2 M 1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮雜-2-化鈉(2.5 mL，5.05 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中，並攪拌30分鐘，接著添加含N-(苯磺醯基)-N-氟-苯磺醯胺(1592 mg，5.05 mmol)之無水THF (10 mL)，並將混合物在此溫度下攪拌3小時。混合物用飽和NaHCO ₃水溶液(20 mL)淬滅，用水(20 mL)稀釋，用DCM (3×50 mL)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈粗物質之標題化合物(2.43 g)。[M+Na] ⁺m/z 446.1

(3E/Z)-4,4- 二氟 -3-{[(R)-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯基 ] 亞胺基 }-2-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 ( 中間體 64)

將中間體63 (2.43 g，5.74 mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(509 mg，4.20 mmol)及(4+)四乙醇鈦(1.8 mL，8.41 mmol)溶解在無水THF (35 mL)並在60℃下攪拌隔夜。將混合物真空濃縮，且粗物質藉由矽膠管柱(0-60% TBME/庚烷)純化，得到呈黃色膠狀物之標題化合物(729 mg，50%純度)。[M+Na] ⁺m/z 549.2

3-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 )-4,4- 二氟 -3-{[(S)-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯基 ] 胺基 }-2-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 ( 中間體 65 )

在-78℃下，將無水乙酸乙酯(0.68 mL，6.92 mmol)的溶液逐滴添加至經攪拌之2 M二丙-2-基氮雜化鋰(3.5 mL，6.92 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中，並攪拌混合物30分鐘，接著逐滴添加中間體64 (365 mg，0.692 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液，且將混合物在-78℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用飽和NH ₄Cl水溶液(10 mL)、水(10 mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(25 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈米色固體狀之標題化合物(200 mg)。[M+H] ⁺m/z 615.3

4,4- 二氟 -3-(2- 羥乙基 )-3-{[(S)-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯基 ] 胺基 }-2-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 ( 中間體 66)

在0℃下將4 M四氫硼酸鋰(0.13 mL，0.517 mmol)的溶液逐滴添加至經攪拌之中間體65 (200 mg，0.325 mmol)於THF (2.6 mL)中之溶液中並攪拌1小時。將反應混合物升溫至室溫並攪拌3小時。將反應混合物用水(5 mL)淬滅，用EtOAc (3×5 mL)萃取，用鹽水(5 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥並真空濃縮，得到呈黃色膠狀物之標題化合物(155 mg)。[M+H] ⁺m/z 573.5

3- 胺基 -4,4- 二氟 -3-(2- 羥乙基 )-2-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 ( 中間體 67)

將中間體66 (155 mg，0.271 mmol)溶解在甲醇(2.3 mL)中並冷卻至0℃。逐滴添加含4 M HCL之二㗁烷(0.070 mL，0.279 mmol)並將反應物在0℃下攪拌3小時。再添加含4 M HCL之二㗁烷(7.7 μL，0.0310 mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應物在0℃下藉由逐滴添加飽和NaHCO ₃水溶液(5 mL)進行淬滅，並用10%甲醇/DCM (3×5 mL)萃取。將合併的有機層經由相分離器過濾，真空濃縮，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(150 mg)，該標題化合物不經純化即用於下一步驟。[M+H] ⁺m/z 469.5

11,11- 二氟 -2- 側氧基 -7-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-3- 氧雜 -1,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -8- 甲酸三級丁酯 ( 中間體 68)

在0℃下，將N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(0.036 mL，0.208 mmol)添加至經攪拌之中間體67 (65%，150 mg，0.208 mmol)及雙(三氯甲基)碳酸酯(62 mg，0.208 mmol)之溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌1.5小時，接著用飽和NaHCO ₃水溶液(1 mL)淬滅並使用20% NaOH洗滌器用N ₂(氣體)吹掃30分鐘以淬滅過量的光氣氣體。溶液用DCM (3×1 mL)萃取，且通過相分離器並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc)純化，得到呈無色膠狀物之標題化合物(60 mg)。[M+H] ⁺m/z 469.5

N- 乙基 -8- 側氧基 -1-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-11- 氧雜 -2,7- 二氮雜螺 [5.6] 十二烷 -2- 甲醯胺 (44)

將三氟乙酸(2.6 mL，34.5 mmol)及中間體68(60 mg，0.121 mmol)於DCM (2.6 mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。將混合物真空濃縮。將殘餘物溶解在DCM (1 mL)中並冷卻至0℃。在0℃下依序添加三乙胺(68 μL，0.485 mmol)及異氰酸基乙烷(19 μL，0.243 mmol)，且混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用2 M NaOH水溶液(2 mL)淬滅並用DCM (3×5 mL)萃取。將合併的有機層通過相分離器並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由反向管柱層析法(10-60% MeCN/水(0.1% NH ₃))純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(8.0 mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 4.38 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.34 - 4.18 (m, 2H), 4.12 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.58 (m, 3H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 2.94 (td, J = 14.0, 3.8 Hz, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 1H), 1.97 (td, J = 31.5, 28.3, 12.3 Hz, 6H), 1.68 - 1.54 (m, 6H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

LCMS (方法A): [M+H] ⁺m/z 466.4, RT 3.44分鐘實例45：(6R,7R)-N-乙基-11,11-二氟-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺實例46：(6S,7S)-N-乙基-11,11-二氟-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺

實例44 (4.3 mg)使用Waters 600進行對掌性製備純化，用80/20% v/v正己烷/乙醇、Chiralpak AD-H (25×2.0 cm)、5 µm、流速17 mL/分鐘溶離，得到標題化合物(峰1，2.1 mg，100% ee；及峰2，1.7 mg，100% ee)。每種分離的化合物45及46之絕對立體化學沒有最終確定，但分配如下所示。

實例45：峰1(在哌啶中分配為6R,7R)； ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 3H), 5.38 (s, 1H), 5.33 (br t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.72 - 3.67 (m, 1H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.17 - 1.95 (m, 6H), 1.75 - 1.59 (m, 6H), 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。

LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 466.2, RT 1.03分鐘。

對掌性分析(Chiralcelpak AD-H, 25×0.46 cm, 5 μm, 80:20正己烷:乙醇): RT 4.6分鐘。

實例46：峰2 (在哌啶中分配為6S,7S)： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 3H), 5.38 (s, 1H), 5.33 (br t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.72 - 3.67 (m, 1H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.17 - 1.95 (m, 6H), 1.75 - 1.59 (m, 6H), 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。

LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 466.1, RT 1.03分鐘。

對掌性分析(Chiralcelpak AD-H, 25×0.46 cm, 5 μm, 80:20正己烷:乙醇): RT 8.5分鐘。實例47：(1R,3R,5S)-N-乙基-3-甲基-7-側氧基-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲醯胺

中間體 69

(3R)-3-{[(苯甲氧基)羰基]({[甲氧基(甲基)胺甲醯基]甲基})胺基}丁酸甲酯

向(3R)-3-胺基丁酸甲酯鹽酸鹽(36.0 g，0.234 mol)於乙腈(500 mL)中之溶液中添加碳酸二鉀(71.3 g，0.516 mol)，接著分批添加2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(32.2 g，0.234 mol)。將反應混合物加熱至40℃並攪拌7天。過濾反應混合物並用乙酸乙酯洗滌。將濾液真空濃縮，將粗物質溶於DCM (500 mL)中，冷卻至0℃，接著逐滴添加三乙胺(33 mL，0.234 mol)及氯甲酸苯甲酯(43 mL，0.305 mol)，且將混合物用在室溫下攪拌24小時。溶液用DCM (500 mL)稀釋，用NaHCO ₃(300 mL)洗滌，通過相分離器，且真空濃縮，得到粗物質。將粗物質純化(0-100% EtOAc/庚烷)，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物甲基(39.5 g)。[M+H] ⁺m/z 353.3

中間體 70

(2R)-2-甲基-4-側氧基吡咯啶‐1,3-二甲酸1-苯甲酯3-甲酯

在-78℃下，向經攪拌之中間體69 (7.60 g，21.6 mmol)於無水THF (150 mL)中之溶液中逐滴添加2 M 1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮雜-2-化鈉(11 mL，21.6 mmol)。在相同溫度下攪拌溶液10分鐘後，反應物用1 M HCl水溶液(22 mL)及水(100 mL)淬滅並用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌並經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-80%甲醇/DCM)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(4.40 g)。[M+H] ⁺m/z 292.2

中間體 71

(2R)-2-甲基-4-側氧基-5-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-甲酯

向4-苯基環己醇(5.99 g，34.0 mmol)於無水DCM (50 mL)中之溶液中添加多聚甲醛(1.02 g，34.0 mmol)，接著添加氯(三甲基)矽烷(17 mL，0.136 mol)。將反應物在室溫下攪拌2小時，且溶液在30℃下真空濃縮，得到[4-(氯甲氧基)環己基]苯之淡黃色油狀物。在單獨的燒瓶中，在0℃下將2.4 M丁基鋰(34 mL，81.6 mmol)添加至經攪拌之N-(丙-2-基)丙-2-胺(11 mL，81.6 mmol)於無水THF (37.438 mL)中之溶液中。反應物在此溫度下保持0.5小時。在第三個燒瓶中，在-78℃下將新鮮製備的LDA添加至經攪拌之1,3-二甲基六氫嘧啶-2-酮(16 mL，0.136 mol)及中間體70(9.90 g，34.0 mmol)於無水THF (100 mL)中之溶液中，且溶液在此溫度下保持20分鐘。[4-(氯甲氧基)環己基]苯在無水THF (24 mL)溶液中添加至反應混合物中。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時。將反應混合物用NH ₄Cl (50 mL)淬滅並用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(1×50 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-40%甲醇/DCM)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(9.90 g)。[M+H] ⁺m/z 480.3

中間體 72a 及 72b

中間體72a：(2S,5R)-5-甲基-3-側氧基-2-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯及

中間體72b：(2R,5R)-5-甲基-3-側氧基-2-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯

將中間體71 (7.80 g，16.3 mmol)及氯化鈉(1.78 g，30.5 mmol)於DMSO (78 mL)及水(7.8 mL)中之懸浮液加熱至130℃後保持2.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(50 mL)淬滅並用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併的有機層用水(3×30 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-70% EtOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物72a (2.4 g)及72b (3.60 g)。[M+H] ⁺m/z 422.3

中間體 73

苯甲基-(2R,5R)-3-(羥基亞胺基)-5-甲基-2-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)吡咯啶-1-甲酸酯。

將三乙胺(3.4 mL，24.2 mmol)、鹽酸羥胺(1:1) (1.68 g，24.2 mmol)及中間體72a (3.40 g，8.07 mmol)於乙醇(15 mL)中之溶液加熱至90℃後保持1小時。冷卻後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋並用EtOAc (3×40 mL)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(40 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(3.30 g)。[M+H] ⁺m/z = 437.3

中間體 74

(2R,5R)-5-甲基-3-硝基-2-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯

在0℃下，將含三氟乙酸酐(1.4 mL，10.4 mmol)之無水乙腈(6.7 mL)添加至經攪拌之過氧化氫-尿素(1:1) (1.37 g，14.6 mmol)於無水乙腈(6.7 mL)中之溶液中。將反應物在0℃下攪拌2小時。將所得溶液在80℃下逐滴添加至中間體73 (2.49 g，4.16 mmol)及碳酸氫鈉(1.75 g，20.8 mmol)於無水乙腈(9.6184 mL)中之混合物中，並在80℃下攪拌混合物1小時。將反應物冷卻至室溫並用飽和Na ₂SO ₃水溶液淬滅，用水(20 mL)稀釋並用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之標題(1.20 g)。[M+H] ⁺m/z = 453.3

中間體 75

(2R,3S,5R)-3-(羥甲基)-5-甲基-3-硝基-2-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯

在室溫下將甲醛(37%於水中，1.9 mL，26.1 mmol)添加至含中間體74 (1.27 g，2.90 mmol)及三乙胺(0.48 mL，3.48 mmol)之THF (13 mL)中，並將溶液加熱至70℃後保持18小時。冷卻後，將反應混合物用水(20 mL)稀釋並用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(1.42 g)。[M+H] ⁺m/z 483.3

中間體 76

(2R,3S,5R)-3-胺基-3-(羥甲基)-5-甲基-2-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯

將中間體75 (1.16 g，2.40 mmol)及鋅(1.6 g，24.0 mmol)於乙酸(11.2 mL)及乙醇(83 mL)中張懸浮液在室溫下攪拌2小時。再將鋅(1.55 g，24.0 mmol)添加至反應混合物中，在室溫下攪拌隔夜。反應混合物經由矽藻土墊過濾並用甲醇洗滌。濾液用飽和NaHCO ₃水溶液中和並用DCM (3×50 mL)萃取。將合併的有機萃取物通過相分離器並真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.22 g)。[M+H] ⁺m/z 453.4

中間體 77

(1R,3R,5S)-3-甲基-7-側氧基-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸苯甲酯

在0℃下向中間體76 (200 mg，0.442 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中依序添加碳酸二鉀(183 mg，1.33 mmol)及水(2 mL)。在0℃下向此混合物中逐滴添加氯乙醯氯(49 μL，0.619 mmol)。將反應物在0℃下攪拌2小時。將混合物用水淬滅並用DCM (3×5 mL)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(5 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮。將中間體溶解在DCM (4 mL)及IPA (4 mL)中，冷卻至0℃。添加2-甲基丙-2-醇鉀(198 mg，1.77 mmol)，且將反應物在0℃下攪拌1小時，接著升溫至室溫並攪拌隔夜。用水(5 mL)淬滅反應混合物。將混合物傾倒在飽和NaHCO ₃水溶液(10 ml)上並用DCM (3×10 mL)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(80 mg)。[M+H] ⁺m/z 493.2

中間體 78

(1R,3R,5S)-3-甲基-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-7-酮

將中間體77 (80 mg，0.162 mmol)溶解在乙醇(8 mL)中，且將大氣抽真空並用氮氣回填3次。添加鈀/碳(10%) (20 mg，0.162 mmol)，且將大氣抽真空並用氫氣回填3次。將反應物攪拌2小時，接著經由矽藻土墊過濾並用EtOAc洗滌。將濾液真空濃縮，得到呈白色膠狀物之標題化合物(58 mg)。[M+H] ⁺m/z 359.3

(1R,3R,5S)-N- 乙基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-9- 氧雜 -2,6- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲醯胺 (47)

在室溫下，將異氰酸基乙烷(26 μL，0.324 mmol)添加至三乙胺(45 μL，0.324 mmol)及中間體78於無水DCM (1.2 mL)中之溶液中。將反應物攪拌1小時。將反應混合物用2 M NaOH水溶液淬滅並用DCM (3×10 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(25 mL)洗滌，通過相分離器，且真空濃縮。粗物質通過反相急驟管柱層析法(10-100% MeCN/H ₂O (0.1% NH ₃))純化，得到呈白色粉末狀之標題化合物(24 mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 6.36 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.24 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 2H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 3H), 3.49 (dd, J = 9.4, 6.9 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.33 - 3.18 (m, 2H), 2.57 (tt, J = 10.6, 4.9 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 13.0, 7.4 Hz, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.81 (dd, J = 13.0, 9.6 Hz, 1H), 1.73 (td, J = 9.0, 8.1, 3.5 Hz, 4H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.37 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。

LCMS (方法A): [M+H] ⁺m/z 430.4 , RT 3.35分鐘實例48：(1S,3R,5R)-N-乙基-3-甲基-7-側氧基-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲醯胺

實例48按照用於合成實例47的相同程序使用中間體72b合成。該物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色粉末狀之實例48 (44 mg)。[M+H] ⁺m/z 430.3

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 13.4, 7.1 Hz, 3H), 6.27 (s, 1H), 4.24 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 4.12 - 4.05 (m, 3H), 4.03 - 3.90 (m, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.56 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 10.5, 1.7 Hz, 1H), 3.34 - 3.21 (m, 2H), 2.65 - 2.48 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.81 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.72 (td, J = 10.9, 10.0, 3.0 Hz, 2H), 1.69 - 1.42 (m, 5H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

LCMS (方法A): [M+H] ⁺m/z 430.3 , RT 3.28分鐘。實例49：(1R,3R,5S)-2-(2-羥基-2-甲基丙醯基)-3-甲基-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-7-酮

在室溫下，將中間體78於無水DMF (0.2 mL)中之溶液添加至經攪拌之2-羥基-2-甲基丙酸(19 mg，0.181 mmol)、HATU (80 mg，0.209 mmol)及DIPEA (49 μL，0.279 mmol)於無水DMF (1 mL)中之溶液中，且攪拌混合物18小時。將反應混合物用水(2 mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×2 mL)萃取。將合併的有機層通過相分離器並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由反相管柱層析法(10-100%乙腈/水(0.1% NH ₃))純化，得到呈米色固體狀之標題化合物(8.3 mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.27 - 7.18 (m, 3H), 6.34 (s, 1H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 4.29 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 10.0, 3.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.73 (m, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.43 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.60 (tt, J = 10.8, 5.0 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 13.1, 8.5 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.87 (dd, J = 12.9, 9.0 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 7.6, 4.5 Hz, 4H), 1.70 - 1.55 (m, 4H), 1.55 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。

LCMS (方法A): [M+H] ⁺m/z 445.4 , RT 3.46分鐘。實例50：(1R,3R,5S)-N-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-7-側氧基-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲醯胺

將2,2-二氟乙胺(22 µL，0.307 mmol)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(78 µL，0.446 mmol)於無水DCM (1.7 mL)中之溶液逐滴添加至經攪拌之碳醯二氯(20%，0.15 mL，0.279 mmol)之溶液中，並在室溫下攪拌2小時。將此混合物添加至中間體78 (50 mg，0.139 mmol)於無水DCM (1.7 mL)中之溶液中，並將反應物在室溫下攪拌3小時。再添加碳醯二氯(20%，0.15 mL，0.279 mmol)，並將反應物在室溫下攪拌15分鐘。再添加2,2-二氟乙胺(22 μL，0.307 mmol)，並將反應物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用飽和NaHCO ₃水溶液(5 mL)淬滅並用N ₂(氣體) (20% NaOH水溶液作為洗滌器)吹掃30分鐘。反應混合物用DCM (3×3 mL)萃取，合併的有機層通過相分離器並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由反相管柱層析法(10-100%乙腈/水(0.1% NH ₃))純化，得到呈白色粉末狀之標題化合物(23 mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 6.06 - 5.63 (m, 2H), 4.25 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 2H), 3.92 (dt, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.59 (m, 4H), 3.55 - 3.36 (m, 3H), 2.57 (p, J = 8.7, 8.2 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 13.1, 7.4 Hz, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.79 (dd, J = 13.1, 9.8 Hz, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 4H), 1.64 (s, 2H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。

LCMS (方法A): [M+H] ⁺m/z 466.4, RT 3.34分鐘。實例51：(1R,3R,5S)-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-7-側氧基-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲醯胺

在室溫下將1-異氰酸基-2-甲氧基乙烷(12 μL，0.112 mmol)之溶液逐滴添加至經攪拌之中間體78 (20 mg，0.0558 mmol)及三乙胺(16 μL，0.112 mmol)於無水DCM (0.5 mL)中之溶液中，且攪拌混合物1小時。將反應混合物用2 M NaOH水溶液(1 mL)淬滅並用DCM (3×2 mL)萃取。將合併的有機層通過相分離器並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由反相管柱層析法(10-100%乙腈/水(0.1% NH ₃))純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(17 mg)。

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.26 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 9.7, 2.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 9.7, 5.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 5H), 3.35 (s, 3H), 2.59 (tt, J = 11.5, 4.0 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.91 (dd, J = 13.0, 9.5 Hz, 1H), 1.86 - 1.68 (m, 4H), 1.68 - 1.63 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。

LCMS (方法B): [M+H] ⁺m/z 460.4, RT 2.96分鐘。實例52：(1R,3R,5S)-2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-7-酮

在室溫下，將中間體78 (40 mg，0.112 mmol)於無水DCM (0.7 mL)中之溶液逐滴添加至經攪拌之碳醯二氯(20%，0.12 mL，0.223 mmol)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(31 μL，0.179 mmol)於無水DCM (1.4 mL)中之溶液中，且將混合物攪拌3小時。在室溫下，將氯化3,3-二氟氮雜環丁烷-1-鎓(22 μL，0.245 mmol)於無水DCM (1.4 mL)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(31 μL，0.179 mmol)中之溶液逐滴添加至反應混合物中，並將反應物攪拌18小時。將反應混合物用飽和NaHCO ₃水溶液(5 mL)淬滅並用N ₂(20% NaOH水溶液作為洗滌器)吹掃30分鐘。反應混合物用DCM (3×3 mL)萃取，合併的有機層通過相分離器並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由反相管柱層析法(10-100%乙腈/水(0.1% NH ₃))純化，得到呈白色粉末狀之標題化合物(16 mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 2H), 4.24 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 3H), 4.00 (s, 1H), 3.93 (dd, J = 10.5, 2.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 3H), 3.47 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.27 (dd, J = 12.8, 7.8 Hz, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 3H), 1.83 - 1.70 (m, 4H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。

LCMS (方法B): [M+H] ⁺m/z 478.4, RT 3.50分鐘。實例53：(1S,3R,5S)-N-乙基-3-甲基-7-側氧基-1-({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲醯胺

中間體79

(2R)-2- 甲基 -4- 側氧基吡咯啶 ‐1- 甲酸苯甲酯

向含中間體70 (3.10 g，10.6 mmol)之DMSO (55 mL)中添加氯化鈉(1.18 g，20.3 mmol)及水(5.5 mL)，並將反應混合物加熱至130℃後保持2.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(25 mL)淬滅並用EtOAc (3×10 mL)萃取。合併的有機層用水(3×10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，且蒸發至乾燥，得到呈棕色油狀物之標題化合物(2.31 g)。[M+H] ⁺m/z 234.2

中間體80

(5R)-2-[(3‐ 溴 ‐2- 氟苯基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -3- 側氧基吡咯啶 ‐1- 甲酸苯甲酯

使用迪恩-斯達克分水器將吡咯啶(1.1 mL，13.3 mmol)及中間體79 (90%，2.30 g，8.87 mmol)於甲苯(26 mL)中之溶液加熱至回流後保持1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫並蒸發至乾燥，得到粗物質。將其溶解在乙腈(18 mL)中，並在室溫下用含1-溴-3-(溴甲基)-2-氟-苯(2.85 g，10.6 mmol)之乙腈(9 mL)處理，並將混合物在85℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫並蒸發，得到粗物質。將其溶解在水(20 mL)中，接著用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且蒸發至乾燥，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-85% EtOAc/庚烷)純化，得到呈橙色油狀物之標題化合物(2.8 g)。[M+H] ⁺m/z 420.2/422.1 中間體81

(5R)-2-[(3‐ 溴 ‐2- 氟苯基 ) 甲基 ]-3-( 羥基亞胺基 )-5- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸苯甲酯

將三乙胺(0.60 mL，4.32 mmol)、鹽酸羥胺(1:1) (0.30 g，4.32 mmol)及中間體80 (55%，1.10 g，1.44 mmol)於乙醇(4 mL)中之溶液加熱至90℃後保持1小時。冷卻後，將反應混合物用水(10 mL)稀釋並用EtOAc (3×10 mL)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.1 g)。[M+H] ⁺m/z 435.1/437.1

中間體82

(5R)-2-[(3‐ 溴 ‐2- 氟苯基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -3- 硝基吡咯啶 -1- 甲酸苯甲酯

在0℃下，將含三氟乙酸酐(1.6 mL，11.3 mmol)之無水乙腈(7.2916 mL)添加至經攪拌之過氧化氫-尿素(1:1) (1.48 g，15.8 mmol)於無水乙腈(7.3 mL)中之溶液中。將反應物在0℃下攪拌2小時。在室溫下，將所得溶液逐滴添加至中間體81 (1.96 g，4.50 mmol)及碳酸氫鈉(1.89 g，22.5 mmol)於無水乙腈(10 mL)中之混合物中。接著將混合物加熱至80℃並攪拌1小時。將反應物冷卻至室溫，並用飽和Na ₂SO ₃水溶液淬滅，用水(50 mL)稀釋並用EtOAc (3×40 mL)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(40 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-97% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色膠狀物之標題化合物(0.19 g)。[M+H] ⁺m/z 451.1/453.1

中間體83

(5R)-2-[(3‐ 溴 ‐2- 氟苯基 ) 甲基 ]-3-( 羥甲基 )-5- 甲基 -3- 硝基吡咯啶 -1- 甲酸苯甲酯

在室溫下將甲醛(37%於水中，1.9 mL，26.1 mmol)添加至含中間體82 (1.27 g，2.90 mmol)及三乙胺(0.48 mL，3.48 mmol)之THF(1.249 mL)中。將溶液加熱至70℃後保持6小時。冷卻後，將反應混合物用水(10 mL)稀釋並用EtOAc (3×10 mL)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(100 mg)。[M+H] ⁺m/z 481.9/482.9

中間體84

(5R)-3- 胺基 -2-[(3‐ 溴 ‐2- 氟苯基 ) 甲基 ]-3-( 羥甲基 )-5- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸苯甲酯

將中間體83 (0.24 g，0.499 mmol)及鋅(326mg，4.99 mmol)於乙酸(2.3 mL)及乙醇(17 mL)中之懸浮液在室溫下攪拌2小時。向反應物中再添加鋅(326 mg，4.99 mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物經由矽藻土墊過濾並用甲醇洗滌。濾液用飽和NaHCO ₃水溶液中和並用DCM (3×20 mL)萃取。合併的有機萃取物通過相分離器並真空濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(220 mg)。[M+H] ⁺m/z 453.1

中間體85

(3R)-1-[(3‐ 溴 ‐2- 氟苯基 ) 甲基 ]-3- 甲基 -7- 側氧基 -9- 氧雜 -2,6- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸苯甲酯

在0℃下向中間體84 (220 mg，0.487 mmol)於THF(2.2 mL)中之溶液中依序添加碳酸二鉀(202 mg，1.46 mmol)及水(2.2 mL)。在0℃下向此混合物中逐滴添加氯乙醯氯(54 μL，0.682 mmol)並攪拌1小時。將混合物用水淬滅並用DCM (3×10 mL)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並濃縮，得到油狀殘餘物中間體。將中間體溶解在DCM (5 mL)及IPA (5 mL)中並冷卻至0℃。添加2-甲基丙-2-醇鉀(219 mg，1.95 mmol)，並將反應物在0℃下攪拌1小時。混合物用水(10 mL)淬滅。將混合物倒在飽和NaHCO ₃水溶液(5 ml)上並用DCM(3×10 mL)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(5 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾，真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(140 mg)。[M+NH ₄] ⁺m/z = 510.2

中間體86

(3R)-3- 甲基 -7- 側氧基 -1-({2,3',5'‐ 三氟 ‐[1,1'‐ 聯苯 ]-3- 基 } 甲基 )-9- 氧雜 -2,6- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸苯甲酯

將中間體85 (120 mg，0.244 mmol)，2-(3,5-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(78 mg，0.488 mmol)，1 M磷酸三鉀水溶液(0.73 mL，0.733 mmol)及THF (2.4 mL)之混合物用N ₂ ₍ _氣體 ₎脫氣15分鐘。添加XPhos Pd G3 (21 mg，0.0244 mmol)，且將反應混合物在氮氣氛圍下在70℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO ₃水溶液(3 mL)淬滅，並用乙酸乙酯(3×3 mL)萃取。將合併的有機層通過相分離器並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈黑色油狀物之標題化合物(90 mg)。[M+H] ⁺m/z 525.2

中間體87

(3R)-3- 甲基 -1-({2,3',5'‐ 三氟 ‐[1,1'‐ 聯苯 ]-3- 基 } 甲基 )-9- 氧雜 -2,6- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -7- 酮

將中間體86 (90 mg，0.172 mmol)溶解在乙醇(8.2 mL)中，且將大氣抽真空並用氮氣回填3次。添加鈀/碳(10%) (20 mg，0.172 mmol)，且將大氣抽真空並用氫氣回填3次。將反應物攪拌2小時，經由矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌並真空濃縮，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(65 mg)。[M+H] ⁺m/z 391.2

(1S,3R,5S)-N- 乙基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1-({2,3',5'‐ 三氟 ‐[1,1'‐ 聯苯 ]-3- 基 } 甲基 )-9- 氧雜 -2,6- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲醯胺 (53)

在室溫下將異氰酸基乙烷(26 μL，0.333 mmol)添加至三乙胺(46 μL，0.333 mmol)及中間體87 (65 mg，0.166 mmol)於無水DCM (1.3 mL)中之溶液中。將反應物攪拌1小時，接著用2 M NaOH水溶液淬滅並用DCM (3×10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(25 mL)洗滌，通過相分離器，且真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由反相急驟相管柱層析法(10-60% MeCN/水溶液)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(12 mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.84 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.24 - 4.05 (m, 3H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.66 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.41 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 13.4, 4.8 Hz, 1H), 3.04 - 2.85 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 13.0, 10.1 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 13.4, 7.6 Hz, 1H), 1.75 (dd, J = 13.4, 9.8 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

LCMS (方法A) [M+H] ⁺m/z 462.3, RT 3.31分鐘實例54：(1S,3R,5S)-2-(2-羥基-2-甲基丙醯基)-3-甲基-1-({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-7-酮

在室溫下，將中間體87 (40 mg，0.102 mmol)添加至經攪拌之2-羥基-2-甲基丙酸(14 mg，0.133 mmol)、HATU (58 mg，0.154 mmol)及DIPEA (36 μL，0.205 mmol)於無水DMF (0.7 mL)中之溶液中，並將混合物攪拌24小時。將反應混合物過濾並藉由製備型HPLC酸性早期溶離方法直接純化：Waters Sunfire C18管柱(30 mm×100 mm，5 μm；溫度：室溫)。注入體積為1500 μL，流速為40 mL/min。10% B (A=0.1%甲酸/水；B=0.1%甲酸/乙腈)持續1.90分鐘，接著經14.1分鐘10-95% B的梯度且保持1.9分鐘。接著在0.3分鐘內應用95-10% B的第二梯度並再保持0.9分鐘。使用Gilson偵測器在215 nm下記錄UV光譜，得到呈米色固體狀之標題化合物(7.8 mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.61 - 7.48 (m, 1H), 7.23 - 7.07 (m, 4H), 6.82 (ddd, J = 11.2, 5.6, 2.3 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.96 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 14.6, 10.4 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 1.80 - 1.63 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。

LCMS (方法A): [M+H] ⁺m/z 477.3, RT 3.29分鐘。實例55：rel-(1R,6S)-N-乙基-8-側氧基-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-11-氧雜-2,7-二氮雜螺[5.6]十二烷-2-甲醯胺

中間體 88

三級丁基 -rel-(2R,3S)-3-({[(1E/Z)-3- 甲氧基 -3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ] 氧基 } 甲基 )-3- 硝基 -2-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸酯

在室溫下，將丙2-炔酸甲酯(77 µL，0.869 mmol)添加至經攪拌之中間體5 (300 mg，0.669 mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(7.5 mg，0.0669 mmol)於DCM(2.7 mL)中之溶液中且攪拌3天。將反應物真空濃縮，且粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色膠狀物之標題化合物(257 mg)。[M+NH ₄] ⁺m/z 550.4

中間體 89

三級丁基 -rel-(2R,3S)-3-[(3- 甲氧基 -3- 側氧基丙氧基 ) 甲基 ]-3- 硝基 -2-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸酯

將中間體88 (257 mg，0.483 mmol)及鈀(10%於碳上，50%濕) (5.0%，103 mg，0.0483 mmol)於乙酸乙酯(6 mL)中之懸浮液在室溫下攪拌16小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾並用EtOAc洗滌。將濾液真空濃縮，得到呈無色膠狀物之標題化合物(206 mg)。[M+H] ⁺m/z 535.5

中間體 90

三級丁基 -rel-(2R,3S)-3- 胺基 -3-[(3- 甲氧基 -3- 側氧基丙氧基 ) 甲基 ]-2-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸酯

在0℃下，將鋅(462 mg，7.07 mmol)添加至經攪拌之中間體89 (189 mg，0.354 mmol)於乙醇(5 mL)及乙酸(1.5 mL)中之溶液中。將反應物升溫至室溫並攪拌1小時。將反應物加熱至回流後持續1小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾並用甲醇洗滌。將濾液真空濃縮，用飽和NaHCO ₃水溶液(25 mL)中和並用DCM (3×25 mL)萃取。將合併的有機層通過相分離器並真空濃縮，得到呈無色膠狀物之標題化合物(179 mg)。[M+H] ⁺m/z 505.7

中間體 91

3-{[rel-(2R,3S)-3- 胺基 -1-[( 三級丁氧基 ) 羰基 ]-2-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌啶 -3- 基 ] 甲氧基 } 丙酸

在室溫下將2 M氫氧化鋰水溶液(1.0 mL，2.00 mmol)添加至經攪拌之中間體90 (149 mg，0.295 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中並攪拌1小時。將反應混合物用水(10 mL)、鹽水(10 mL)稀釋並用乙醚(2×20 mL)萃取。水層用2 M HCl水溶液酸化至pH 1並用EtOAc (2×30 mL)再萃取。合併的有機層經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈無色玻璃狀物之標題化合物(138 mg)。[M-H] ^-m/z 489.5。

中間體 92

三級丁基 -rel-(1R,6S)-8- 側氧基 -1-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-11- 氧雜 -2,7- 二氮雜螺 [5.6] 十二烷 -2- 甲酸酯

在室溫下，將T3P (50%於EtOAc中) (0.38 mL，0.637 mmol)的溶液添加至經攪拌之中間體91 (125 mg，0.255 mmol)及三乙胺(0.12 mL，0.892 mmol)於1,4-二㗁烷(25 mL)中之溶液中，且攪拌混合物1小時。將反應混合物用飽和NaHCO ₃水溶液(25 mL)淬滅並用DCM (3×50 mL)萃取。合併的有機層經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈無色膠狀物之標題化合物(132 mg)。[M+Na] ⁺m/z 495.4

中間體 93

rel-(1R,6S)-1-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-11- 氧雜 -2,7- 二氮雜螺 [5.6] 十二 -8- 酮

將中間體92 (132 mg，0.279 mmol)於TFA (0.5 mL)及DCM (1 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。反應物用飽和NaHCO ₃水溶液(10 mL)淬滅並用DCM (3×20 mL)萃取。將合併的有機層通過相分離器並真空濃縮，得到呈無色膠狀物之標題化合物(65 mg)。[M+H] ⁺m/z 373.4

rel-(1R,6S)-N- 乙基 -8- 側氧基 -1-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-11- 氧雜 -2,7- 二氮雜螺 [5.6] 十二烷 -2- 甲醯胺 (55)

在室溫下將異氰酸基乙烷(14 µL，0.172 mmol)的溶液添加至經攪拌之中間體93 (32 mg，0.086 mmol)及三乙胺(24 µL，0.172 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中，並將混合物攪拌0.5小時。反應混合物用2 M NaOH水溶液(2 mL)淬滅，且反應混合物通過相分離器並用DCM (3×5 mL)洗滌。合併的有機層在真空中，得到粗物質。粗物質藉由反相管柱層析法(10-100%乙腈/水(0.1% NH ₃))純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(20.2 mg)。

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.56 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 9.7, 5.7 Hz, 1H), 3.75 (ddd, J = 12.2, 10.3, 1.5 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 9.7, 5.0 Hz, 1H), 3.64 (p, J = 3.2 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.27 (qd, J = 7.2, 1.1 Hz, 2H), 2.97 - 2.82 (m, 2H), 2.68 (dd, J = 16.3, 5.8 Hz, 1H), 2.52 (tt, J = 11.9, 3.5 Hz, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.82 - 1.48 (m, 10H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 NH質子被遮蔽

LCMS (方法B): [M+H] ⁺m/z 444.4, RT 2.95分鐘。實例56：2,2-二氟乙基-rel-(6R,7R)-4-甲基-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-1,4,8-三氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

中間體94

三級丁基 -rel-(2R,3R)‐3‐[(2‐ 甲基丙烷 ‐2‐ 亞磺醯基 ) 胺基 ]‐3‐( 硝基甲基 )‐2‐({[( 順 )‐4‐ 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌啶 ‐1- 甲酸酯

在室溫下，將1 M氟化N,N,N-三丁基丁-1-銨於THF (1.9 mL，1.94 mmol)中之溶液逐滴添加至經攪拌之中間體11 (1.90 g，3.87 mmol)於硝基甲烷(20 mL)中之溶液中，並將混合物攪拌4小時。將反應混合物真空濃縮，接著用水(50 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.25 g)。[M+H] ⁺m/z 552.5

中間體95

三級丁基 -rel-(2R,3R)-3-[(2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯基 ) 胺基 ]-3-( 硝基甲基 )-2-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸酯

在室溫下，將鋅(1.48 g，22.7 mmol)添加至經攪拌之中間體94 (1.25 g，2.27 mmol)於乙酸(7 mL)及乙醇(25 mL)中之溶液中，並將混合物攪拌16小時。將反應混合物淬滅並用飽和NaHCO ₃水溶液(30 mL)中和，經由矽藻土過濾(用EtOAc洗滌)並用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。合併的有機層經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到標題化合物(1.03 g)。[M+H] ⁺m/z 522.4

中間體96

三級丁基 -rel-(2R,3R)-3-( 胺基甲基 )-3-[(2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯基 ) 胺基 ]-2-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸酯

在室溫下，將溴乙酸乙酯(255 µL，2.30 mmol)的溶液逐滴添加至經攪拌之三乙胺(534 µL，3.83 mmol)及中間體95 (1.00 g，1.92 mmol)於無水THF (25 mL)中之溶液中，且將混合物攪拌16小時。將反應混合物用水(25 mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷，接著0-20%甲醇/DCM)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(1 g)。[M+H] ⁺m/z 608.4

中間體97

三級丁基 -rel-(2R,3R)-3-{[(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 ) 胺基 ] 甲基 }-3-[(2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯基 ) 胺基 ]-2-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸酯

在0℃下，將4 M氯化氫(4 M於二㗁烷中) (1.1 mL，4.44 mmol)的溶液逐滴添加至經攪拌之中間體96 (900 mg，1.48 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中，並且攪拌混合物16小時。將反應混合物升溫至室溫，用飽和NaHCO ₃水溶液(25 mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈黃色油狀物之粗物質(600 mg)，該粗物質不經進一步純化即使用。[M+H] ⁺m/z 504.5

中間體98

三級丁基 -rel-(6R,7R)-2- 側氧基 -7-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-1,4,8- 三氮雜螺 [5.5] 十一烷 -8- 甲酸酯

在室溫下，將氫氧化鋰(2 M於水中) (1.5 mL，3.0 mmol)的溶液添加至經攪拌之中間體97 (600 mg，1.49 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中，並將混合物攪拌1小時。將反應混合物用水(25 mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。粗物質藉由反相管柱層析法(10-100%乙腈/水(0.1% NH ₃))純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(48 mg)。[M+H] ⁺m/z 458.4

中間體99

三級丁基 -rel-(6R,7R)-4- 甲基 -2- 側氧基 -7-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-1,4,8- 三氮雜螺 [5.5] 十一烷 -8- 甲酸酯

在室溫下，將甲醛(37%於水中) (37%，32µL，0.393 mmol)的溶液逐滴添加至經攪拌之三級丁基中間體98 (15 mg，0.0328 mmol)於DCM (0.6 mL)中之溶液中，且將混合物攪拌1小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(28 mg，0.131 mmol)並將反應物再攪拌一小時。將反應混合物用水(5 mL)稀釋並用DCM (3×5 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(15 mg)。[M+H] ⁺m/z 472.5

2,2- 二氟乙基 -rel-(6R,7R)-4- 甲基 -2- 側氧基 -7-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-1,4,8- 三氮雜螺 [5.5] 十一烷 -8- 甲酸酯 (56)

將中間體99 (20 mg，0.0424 mmol)在無水DCM (0.25 mL)及TFA (0.25 mL)之混合物中在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用NaHCO ₃溶液(5 mL)淬滅並用DCM (3×5 mL)萃取。合併的有機層經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。在0℃下將氯甲酸2,2-二氟乙酯(5.3 µL，0.0509 mmol)的溶液逐滴添加至經攪拌之粗物質及三乙胺(14 µL，0.102 mmol)於無水DCM (0.5 mL)中之溶液中，並攪拌混合物30分鐘。再添加氯甲酸2,2-二氟乙酯(5.3 μL，0.0509 mmol)並將反應物再攪拌30分鐘。將反應混合物用水(5 mL)淬滅並用DCM (3×5 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由反相管柱層析法(10-100%乙腈/水(0.1%氨))純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(8.6 mg)。

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.75 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.0, 7.0 Hz, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 6.17 (tdd, J = 54.8, 7.4, 3.8 Hz, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.48 - 4.05 (m, 3H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.72 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.48 (dd, J = 10.3, 4.3 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 16.3, 3.5 Hz, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.02 - 1.77 (m, 4H), 1.71 - 1.41 (m, 8H)。2種旋轉異構體，且峰在2.44-2.50被DMSO峰遮蔽。

LCMS (方法B): [M+H] ⁺m/z 480.1, RT 3.11分鐘。實例57：2,2-二氟乙基-rel-(6R,7R)-3-甲基-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-1,3,8-三氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

中間體100

三級丁基 -rel-(2R,3R)-3- 硝基 -3-(2- 側氧基乙基 )-2-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸酯

向含中間體50 (1.00 g，2.18 mmol)之THF (25 mL)及水(6.25 mL)中添加水合二氧離子基(二側氧基)鋨鉀(2:1:2) (40 mg，0.109 mmol)，並在室溫下攪拌10分鐘。添加過碘酸鈉(1.40 g，6.54 mmol)，並將反應物攪拌20小時。再添加過碘酸鈉(1.40 g，6.54 mmol)，並將反應物攪拌4小時。反應物藉由添加亞硫酸鈉溶液(20 mL)及水(50 mL)進行淬滅，並用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併有機相，乾燥(MgSO ₄)，過濾並真空濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-60% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(660 mg)。[M+H-Boc] ⁺m/z 361.3

中間體101

三級丁基 -rel-(2R,3R)-3-(2- 羥乙基 )-3- 硝基 -2-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸酯

在0℃下將四氫硼酸鈉(80 mg，2.12 mmol)添加至經攪拌之中間體100 (650 mg，1.41 mmol)於無水甲醇(15 mL)中之溶液中，並將混合物攪拌1小時。將反應混合物真空濃縮，接著用水(10 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(615 mg)。[M+H-Boc] ⁺m/z 363.3

中間體102

三級丁基 -rel-(2R,3R)-3-[2-( 甲烷磺醯基氧基 ) 乙基 ]-3- 硝基 -2-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌啶 ‐1- 甲酸酯

在0℃下，將甲烷磺醯氯(125 µL，1.62 mmol)的溶液逐滴添加至經攪拌之中間體101 (600 mg，1.30 mmol)及三乙胺(226 µL，1.62 mmol)於無水DCM (10 mL)中之溶液中，且將混合物攪拌3小時。將反應混合物升溫至室溫，用水(25 mL)淬滅並用DCM (3×25 mL)萃取。合併的有機層經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-50% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色膠狀物之標題化合物(560 mg)。[M+Na] ⁺m/z 563.3

中間體103

三級丁基 -rel-(2R,3R)-3-[2-( 甲基胺基 ) 乙基 ]-3- 硝基 -2-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌啶 ‐1- 甲酸酯

在室溫下，將甲胺(33%於EtOH中) (33%，5.0 mL，40.2 mmol)的溶液逐滴添加至經攪拌之三級丁基中間體102 (550 mg，1.02 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中，且將混合物在65℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，接著用飽和NaHCO ₃水溶液(10 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併的有機層經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質未經進一步純化即使用，得到呈黃色油狀物之標題化合物(430 mg)。[M+H] ⁺m/z 476.8

中間體104

三級丁基 -rel-(2R,3R)-3- 胺基 -3-[2-( 甲基胺基 ) 乙基 ]-2-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌啶 ‐1- 甲酸酯

在室溫下，將鋅(591 mg，9.04 mmol)添加至經攪拌之中間體103 (430 mg，0.904 mmol)於乙酸(3 mL)及乙醇(11 mL)中之溶液中，並將混合物攪拌16小時。將反應混合物用飽和NaHCO ₃水溶液(10 mL)淬滅，經由矽藻土過濾(用EtOAc洗滌)並用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併的有機層經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質(135 mg)不經進一步純化即使用。[M+H] ⁺m/z 446.3

中間體105

三級丁基 -rel-(6R,7R)-3- 甲基 -2- 側氧基 -7-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-1,3,8- 三氮雜螺 [5.5] 十一烷 -8- 甲酸酯

在室溫下，將CDI (18 mg，0.112 mmol)添加至經攪拌之中間體104 (100 mg，0.224 mmol)於無水DMF (2.5 mL)中之溶液中，並將混合物攪拌30分鐘。再添加二-1H-咪唑-1-基甲酮(18 mg，0.112 mmol)並將反應物攪拌30分鐘。將反應混合物用水(5 mL)淬滅並用DCM (3×5 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由反相管柱層析法(10-100%乙腈/水(0.1%甲酸))純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(41 mg)。[M+H] ⁺m/z 472.4

2,2- 二氟乙基 -rel-(6R,7R)-3- 甲基 -2- 側氧基 -7-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-1,3,8- 三氮雜螺 [5.5] 十一烷 -8- 甲酸酯 (57)

在室溫下，將中間體105 (40 mg，0.0848 mmol)於無水DCM (0.5 mL)及TFA (0.5 mL)之混合物中攪拌30分鐘。將反應混合物用NaHCO ₃溶液(1 mL)淬滅並用DCM (3×5 mL)萃取。合併的有機層經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。在0℃下將氯甲酸2,2-二氟乙酯(8.8 µL，0.0848 mmol)的溶液逐滴添加至經攪拌之粗物質及三乙胺(28 µL，0.204 mmol)於無水DCM (1 mL)中之溶液中並攪拌混合物30分鐘。將反應混合物依序用甲醇(0.5 mL)及水(5 mL)淬滅並用DCM (3×5 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由反相管柱層析法(10-100%乙腈/水(0.1%甲酸))純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(23 mg)。

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.17 (tt, J = 54.7, 3.4 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.32 (s, 3H), 3.90 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 10.5, 8.8 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 10.6, 4.7 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.33 (td, J = 11.9, 4.4 Hz, 1H), 3.14 (ddd, J = 12.5, 5.7, 3.3 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.05 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.01 - 1.83 (m, 3H), 1.81 - 1.40 (m, 10H)。

LCMS (方法B): [M+H] ⁺m/z 480.4, RT 3.64分鐘。實例58：(1R,3R,5S)-2-環丁烷羰基-3-甲基-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-7-酮

在室溫下，將中間體78 (69%，15 mg，0.0289 mmol)於無水DMF (0.1 mL)中之溶液添加至經攪拌之環丁烷甲酸(4.8 µL，0.0499 mmol)、HATU (24 mg，0.0631 mmol)及DIPEA (15 μL，0.0859 mmol)於無水DMF (0.3 mL)中之溶液中，且攪拌混合物18小時。將反應混合物用水(2 mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×2 mL)萃取。將合併的有機層通過相分離器並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由反相管柱層析法(10-100%乙腈/水(0.1%甲酸))純化，得到呈無色膠狀物之標題化合物(1.8 mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 6.51 - 6.11 (m, 1H), 4.40 - 4.10 (m, 3H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.92 - 3.76 (m, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.49 - 3.35 (m, 1H), 3.33 - 3.11 (m, 1H), 2.65 - 2.25 (m, 3H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 6H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。

LCMS (方法B): [M+H] ⁺m/z 441.4, RT 3.58分鐘。實例59：(1R,3R,5S)-3-甲基-2-[(1s,3s)-3-氟環丁烷羰基]-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-7-酮

在室溫下，將中間體78 (20 mg，0.0558 mmol)於無水DMF (0.1 mL)中之溶液添加至經攪拌之3-氟環丁烷甲酸(9.0 mg，0.0762 mmol)、HATU (32 mg，0.0842 mmol)及DIPEA (20 µL，0.115 mmol)於無水DMF (0.4 mL)中之溶液中，且攪拌混合物18小時。將反應混合物用水(2 mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×2 mL)萃取。將合併的有機層通過相分離器並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由反相管柱層析法(10-100%乙腈/水(0.1% NH ₃))純化，得到呈米色固體狀之標題化合物(5.1 mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 6.40 (s, 0.5H), 6.12 (s, 0.5H), 4.93 (ddd, J = 55.5, 15.3, 8.3 Hz, 1H), 4.36 (s, 0.5H), 4.28 - 4.08 (m, 2H), 4.02 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.92 -3.79 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 2.5H), 3.59 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 22.9, 11.8 Hz, 1H), 2.80 - 2.34 (m, 6H), 2.19 (dd, J = 12.9, 8.1 Hz, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.94 (dd, J = 13.0, 9.5 Hz, 1H), 1.83- 1.60 (m, 6H), 1.43 (dd, J = 6.1, 1.8 Hz, 3H)。

LCMS (方法A): [M+H] ⁺m/z 459.5, RT 3.65分鐘。實例60：(1R,3R,5S)-2-{雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基}-3-甲基-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-7-酮實例 60

在室溫下，將中間體78 (20 mg，0.0558 mmol)於無水DMF (0.1 mL)中之溶液添加至經攪拌之雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(8.1 mg，0.0725 mmol)、HATU (32 mg，0.0837 mmol)及DIPEA (19 µL，0.112 mmol)於無水DMF (0.4 mL)中之溶液中，且攪拌混合物18小時。將反應混合物用水(2 mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×2 mL)萃取。將合併的有機層通過相分離器並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由反相管柱層析法(10-100%乙腈/水(0.1% NH ₃))純化，得到呈白色粉末狀之標題化合物(10 mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.26 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 1H), 4.05 - 3.87 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 3.72 - 3.64 (m,2H), 3.60 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.26 - 2.03 (m, 9H), 1.92 (dd, J = 12.9, 9.3 Hz, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 4H), 1.61 (s, 2H), 1.52 - 1.36 (m, 3H)。

LCMS (方法A): [M+H] ⁺m/z 453.4, RT 3.62分鐘。實例61：(1R,3R,5S)-3-甲基-7-側氧基-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸2,2-二氟乙酯

在0℃下，將氯甲酸2,2-二氟乙酯(8.6 µL，0.0837 mmol)的溶液逐滴添加至經攪拌之中間體78 (20 mg，0.0558 mmol)及三乙胺(19 µL，0.134 mmol)於無水DCM (0.5 mL)中之溶液中，且將混合物攪拌1小時。將反應混合物用甲醇(1 mL)淬滅並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由反相管柱層析法(10-100%乙腈/水(0.1% NH ₃))純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(11 mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 6.29 (d, J = 26.4 Hz, 1H), 5.96 (t, J = 54.7 Hz, 1H), 4.47 - 4.31 (m, 1H), 4.31 - 4.02 (m, 4H), 3.87 - 3.74 (m, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.63(d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 2.67 - 2.49 (m, 1H), 2.40 - 2.15 (m, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 3H), 1.84 - 1.68 (m, 4H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.43 (dd, J = 11.4, 5.9 Hz, 3H)。

LCMS (方法B): [M+H] ⁺m/z 467.3, RT 3.69分鐘。實例62：(1R,3R,5S)-3-甲基-7-側氧基-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲醯胺

在室溫下，將中間體78 (40 mg，0.112 mmol)於無水DCM (1.4 mL)中的溶液逐滴添加至經攪拌之碳醯二氯(20%，0.12 mL，0.223 mmol)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(62 µL，0.357 mmol)於N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(62 µL，0.357 mmol)中之溶液中，且將混合物攪拌3小時。在室溫下，向反應混合物中逐滴添加2,2,2-三氟乙胺(24 mg，0.245 mmol)的溶液並將反應物攪拌18小時。將反應混合物用飽和NaHCO ₃水溶液(5 mL)淬滅並用N ₂ ₍ _氣體 ₎(20% NaOH水溶液作為洗滌器)吹掃30分鐘。反應混合物用DCM (3×3 mL)萃取，合併的有機層通過相分離器並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由反相管柱層析法(10-100%乙腈/水(0.1% NH ₃))純化，得到呈白色粉末狀之標題化合物(10 mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 7.3, 4.2 Hz, 3H), 6.23 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.27 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.96 (dt, J = 9.8, 7.0 Hz, 1H), 3.79 -3.69 (m, 3H), 3.63 (ddd, J = 14.9, 9.0, 5.8 Hz, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.28 (dd, J = 13.1, 7.4 Hz, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.82 - 1.58 (m, 7H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。

LCMS (方法B): [M+H] ⁺m/z 484.4, RT 3.36分鐘。實例63：(1R,3R,5S)-2-(3-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-7-酮

將中間體78 (20 mg，0.0558 mmol)、2-氟-3-甲氧基吡啶(8 µL，0.0725 mmol)、碳酸銫(36 mg，0.112 mmol)於DMF (0.6 mL)中之溶液在140℃下加熱3天。將反應混合物冷卻至室溫，用水(1 mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×1 mL)萃取。將合併的有機層通過相分離器並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由反相管柱層析法(10-100%乙腈/水(0.1% NH ₃))純化，接著藉由反相管柱層析法(10-100%乙腈/水(0.1%甲酸))純化，得到不純的標題產物(5 mg，50%)。此物質藉由製備型HPLC標準方法管柱純化：XBridgeTM Prep. C18 10 um OBDTM，30×100 mm，移動相：經10分鐘5-95%乙腈(0.2%氫氧化銨)/水(0.2%氫氧化銨)，流速：40 mL/min，UV：215及254 nm，得到呈無色油狀物之標題化合物(0.5 mg)。

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 8.04 - 7.88 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 3H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 6.41 - 6.27 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 16.7, 4.6 Hz, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 4H), 3.65 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 2.52 (dt, J = 15.4, 8.7 Hz, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.76 - 1.70 (m, 3H), 1.69 - 1.62 (m, 3H), 1.27 (d, J = 3.6 Hz, 3H)。

LCMS (方法A): [M+H] ⁺m/z 466.4, RT 4.30分鐘。實例64：(1R,3R,5S)-3-甲基-2-(1-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-5-基)-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-7-酮

在室溫下，將5-氯-1-甲基-四唑(21 mg，0.181 mmol)添加至經攪拌之中間體78 (50 mg，0.139 mmol)及三乙胺(58 µL，0.418 mmol)於DMF (1.4 mL)中之溶液中，且將經攪拌之混合物在140℃下加熱48小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(1 mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×2 mL)萃取。將合併的有機層通過相分離器並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由反相管柱層析法(10-100%乙腈/水(0.1% NH ₃))純化，得到化合物之混合物，藉由酸性製備型HPLC (Waters CSH C18管柱(19 mm×100 mm，5 μm；溫度：室溫)純化該混合物。注入體積為1500 μL，流速為20 mL/min。5% B (A=0.2%甲酸/水；B=乙腈)持續2.0分鐘，接著經18.0分鐘5-95% B的梯度並保持2.0分鐘。接著經0.2分鐘應用95-10% B的第二個梯度並保持0.9分鐘。使用Gilson偵測器在215 nm下記錄UV光譜，得到呈白色粉末狀之標題化合物(4 mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 4.31 - 4.12 (m, 2H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 4H), 3.90 (dd, J = 10.4, 2.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 3H), 3.56 (d, J =11.9 Hz, 1H), 2.57 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 12.9, 7.4 Hz, 1H), 2.13 - 1.98 (m, 3H), 1.78 - 1.55 (m, 6H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。

LCMS (方法B): [M+H] ⁺m/z 441.3, RT 3.05分鐘。實例65：2,2-二氟乙基-rel-(6R,7R)-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

中間體106

三級丁基 -rel-(2R,3R)-3- 胺基 -3-(2- 羥乙基 )-2-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸酯

在0℃下將鋅(1.84 g，28.1 mmol)添加至經攪拌之中間體101 (650 mg，1.41 mmol)於乙醇(19.5 mL)及乙酸(5 mL)中之溶液中，且在升溫至室溫的同時將混合物攪拌2小時。反應物經由矽藻土墊過濾，用甲醇(2×10 mL)洗滌並真空濃縮。反應物用NaHCO ₃溶液中和並用DCM (3×10 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈無色膠狀物之標題化合物(605 mg)。[M+H] ⁺m/z 433.5

中間體107

三級丁基 -rel-(6R,7R)-2- 側氧基 -7-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-3- 氧雜 -1,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -8- 甲酸酯

在0℃下，將N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(0.36 mL，2.08 mmol)的溶液逐滴添加至經攪拌之雙(三氯甲基)碳酸酯(535 mg，1.80 mmol)及中間體106 (600 mg，1.39 mmol)於無水DCM (20 mL)中之溶液中，且攪拌混合物30分鐘。將反應混合物升溫至室溫並用N2流經由5 N NaOH溶液吹掃30分鐘(以淬滅任何過量的光氣)。接著將反應物用水(20 mL)淬滅並用DCM (3×20 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由反相管柱層析法(10-100%乙腈/水(0.1% NH ₃))純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(524 mg)。[M+H] ⁺m/z 459.5

中間體108

rel-(6R,7R)-7-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-3- 氧雜 -1,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮

將中間體107 (100 mg，0.218 mmol)溶解在DCM (0.5 mL)中，接著逐滴添加TFA (0.5 mL)溶液並將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應物蒸發至乾燥，得到呈無色黏性固體之標題化合物(80 mg)。[M+H] ⁺m/z 359.3

實例65

2,2- 二氟乙基 -rel-(6R,7R)-2- 側氧基 -7-({[( 順 )-4- 苯基環己基 ] 氧基 } 甲基 )-3- 氧雜 -1,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -8- 甲酸酯

在0℃下，將氯甲酸2,2-二氟乙酯(8.6 µL，0.0837 mmol)的溶液逐滴添加至經攪拌之中間體108 (20 mg，0.0558 mmol)及三乙胺(19 µL，0.134 mmol)於無水DCM (0.5 mL)中之溶液中，且將混合物在0℃下攪拌1小時。將反應混合物用甲醇(1 mL)淬滅並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由反相管柱層析法(10-100%乙腈/水(0.1% NH ₃))純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(10 mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 3H), 5.93 (tt, J = 55.1, 3.8 Hz, 1H), 5.55 - 5.42 (s, 1H), 4.49 - 3.96 (m, 6H), 3.91 - 3.74 (m, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.30 - 3.04 (m, 1H), 2.63 - 2.46 (m, 1H), 2.26 - 1.93 (m, 4H), 1.77 - 1.65 (m, 7H), 1.60 - 1.47 (m, 3H)。

LCMS (方法A): [M+H] ⁺m/z 467.4, RT 3.60分鐘。實例66：(6R,7R)-8-[(順)-3-氟環丁烷羰基]-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮及實例67：(6S,7S)-8-[(順)-3-氟環丁烷羰基]-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮

在室溫下，將中間體108 (45 mg，0.126 mmol)於無水DMF (0.23 mL)中之溶液添加至經攪拌之3-氟環丁烷甲酸(20 mg，0.169 mmol)、HATU (72 mg，0.189 mmol)及DIPEA (65 µL，0.372 mmol)於無水DMF (0.9 mL)中之溶液中，且攪拌混合物18小時。將反應混合物用水(2 mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×2 mL)萃取。將合併的有機層通過相分離器並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由反相管柱層析法(10-100%乙腈/水(0.1% NH ₃))純化，得到呈灰白色固體狀之化合物(47 mg)。此藉由鹼性製備型HPLC(Waters XSelect CSH管柱(30 mm×100 mm，3 μm；溫度：室溫)進行純化。注入體積為1000 μL，流速為40 mL/min。[A1：水+0.1% NH ₃OH]；[B1：MeCN+0.1% NH ₃OH]。梯度：在1.5分鐘內自3% B1至99.9% B1 (流速：1.00 mL/min))，接著使用Waters 600進行對掌性製備純化，用65/35% v/v正己烷/乙醇，Chiralpak AS-H (25×2.0 cm)，5 µm，流速17 mL/分鐘溶離，得到標題化合物(峰1，14.1 mg，100% ee；峰2，14.3 mg，100% ee)。每種分離的化合物66及67之絕對立體化學沒有最終確定，但分配如下所示。

實例66：峰1 (在哌啶中分配為6R,7R)； ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 5.31 (br s, 1H), 5.15 - 4.73 (m, 2H), 4.46 - 4.23 (m, 2H), 3.96 - 3.70 (m, 2H), 3.69 - 3.38 (m, 3H), 2.86 - 2.67 (m, 1H), 2.65 - 2.40 (m, 5H), 2.38 - 2.22 (m, 1H), 2.12 - 1.92 (m, 3H), 1.88 - 1.46 (m, 10H)。

LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 459.4, RT 1.07分鐘。

對掌性分析(Chiralcelpak AS-H, 25×0.46 cm, 5 μm, 40:60正己烷:乙醇): RT 8.5分鐘。

實例67：峰2 (在哌啶中分配為6S,7S): ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 5.31 (br s, 1H), 5.15 - 4.73 (m, 2H), 4.46 - 4.23 (m, 2H), 3.96 - 3.70 (m, 2H), 3.69 - 3.38 (m, 3H), 2.86 - 2.67 (m, 1H), 2.65 - 2.40 (m, 5H), 2.38 - 2.22 (m, 1H), 2.12 - 1.92 (m, 3H), 1.88 - 1.46 (m, 10H)。

LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 459.4, RT 1.07分鐘。

對掌性分析(Chiralcelpak AS-H, 25×0.46 cm, 5 μm, 40:60正己烷:乙醇): RT 13.9分鐘。實例68：rel-(6R,7R)-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-8-(2,2,2-三氟乙基)-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮

rel-(6R,7R)-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-8-(2,2,2-三氟乙基)-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮.

在室溫下，將三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(24 µL，0.167 mmol)的溶液添加至經攪拌之中間體108 (41 mg，0.110 mmol)及DIPEA (45 µL，0.258 mmol)於無水THF (1 mL)中之溶液中，且攪拌混合物60小時。將反應混合物用水(2 mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×2 mL)萃取。將合併的有機層通過相分離器並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由反相管柱層析法(10-100%乙腈/水(0.1% NH ₃))純化，得到呈白色粉末狀之標題化合物(13 mg)。

LCMS (方法A): [M+H] ⁺m/z 441.5, RT 4.30分鐘。

1H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 5.61 (s, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 10.3, 6.9 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.3, 3.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.43 (dq, J = 19.2, 9.4 Hz, 1H), 3.30 (dq, J = 18.1, 9.1 Hz, 1H), 3.05 - 2.92 (m, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.60 - 2.47 (m, 2H), 2.03 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.87 - 1.64 (m, 8H), 1.62 - 1.52 (m, 3H)。實例69：rel-(1S,5S)-(4R)‐N‐乙基‐4‐甲基‐7‐側氧基‐1‐({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]‐3-基}甲基)‐9‐氧雜‐2,6‐二氮雜螺[4.5]癸烷-2‐甲醯胺；及實例70：rel-(1S,5S)-(4S)‐N‐乙基‐4‐甲基‐7‐側氧基‐1‐({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]‐3-基}甲基)‐9‐氧雜‐2,6‐二氮雜螺[4.5]癸烷-2‐甲醯胺

中間體 109

5-[(3‐溴‐2-氟苯基)甲基]-3-甲基-4-側氧基吡咯啶‐1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯

在-78℃下，將0.6 M 1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮雜-2-化鈉(14 mL，8.11 mmol)的溶液添加至經攪拌之3-甲基-4-側氧基吡咯啶‐1,3-二甲酸1-三級丁酯3-乙酯(2.00 g，7.37 mmol)於無水THF (28 mL)中之溶液中，且攪拌混合物15分鐘。添加含1-溴-3-(溴甲基)-2-氟-苯(2.17 g，8.11 mmol)之無水THF (9 mL)，使反應混合物升溫至室溫並攪拌1小時。將反應混合物用飽和NH ₄Cl水溶液(20 mL)淬滅並用DCM (3×50 mL)萃取。將合併的有機層通過相分離器並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-10% EtOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(非鏡像異構物比率為2:1) (1.8 g)。[M-Boc+H] ⁺m/z 358.0及360.0

中間體 110

2-[(3‐溴‐2-氟苯基)甲基]-4-甲基-3-側氧基吡咯啶‐1-甲酸三級丁酯

將中間體109 (99%，2.89 g，6.24 mmol)於3 M氯化氫(42 mL，0.125 mol)中之懸浮液加熱至105℃後保持6小時。反應物用飽和Na ₂CO ₃水溶液(20 mL)淬滅並用DCM (3×50 ml)萃取。合併的有機層經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈棕色液體狀之粗物質。將粗物質溶解在DCM (25 mL)及甲醇(25 mL)中，且添加三乙胺(2.6 mL，18.7 mmol)及二碳酸二三級丁酯(2.04 g，9.34 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時，接著濃縮。添加0.5 M NaOH (50 ml)，且混合物用DCM (3×50 ml)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(MgSO ₄)、過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法(0-40% EtOAc/庚烷)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.13 g)。(M-tBu+H) ⁺m/z 330.3及332.3

中間體 111

三級丁基-2-[(3‐溴‐2-氟苯基)甲基]-3-(羥基亞胺基)-4-甲基吡咯啶-1-甲酸酯

將三乙胺(2.1 mL，15.2 mmol)、鹽酸羥胺(1:1) (1.06 g，15.3 mmol)及中間體110 (99%，1.98 g，5.07 mmol)於乙醇(10.3 mL)中之溶液加熱至90℃後保持1小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋並用EtOAc (3×75 mL)萃取。有機萃取物經硫酸鎂乾燥並真空濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色膠狀物之標題化合物(2 g)。[M-三級丁基+H] ⁺m/z 345.0及347.0

中間體 112

2-[(3‐溴‐2-氟苯基)甲基]-4-甲基-3-硝基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯

在0℃下，將三氟乙酸酐(1.8 mL，13.0 mmol)於乙腈(9.45 mL)中之溶液添加至經攪拌之過氧化氫-尿素(1:1) (1.70 g，18.1 mmol)於乙腈(9.45 mL)中之溶液中，且將混合物在0℃下攪拌2小時。將所得溶液在80℃下逐滴添加至中間體111 (2.10 g，5.18 mmol)及碳酸氫鈉(2.18 g，25.9 mmol)於乙腈(9.45 mL)中之混合物中持續1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用飽和Na ₂SO ₃水溶液(10 mL)淬滅並攪拌10分鐘，接著用EtOAc (2×25 mL)萃取。合併的有機萃取物經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(1.24 g)。[M-三級丁基+H] ⁺m/z 361.2及363.1

中間體 113

三級丁基-rel-(2S,3S)‐2‐[(3‐溴‐2‐氟苯基)甲基]‐3‐(羥甲基)‐4‐甲基‐3-硝基吡咯啶-1-甲酸酯

在室溫下，將甲醛(於水中) (37%，1.8 mL，24.2 mmol)添加至中間體112 (90%，1.24 g，2.67 mmol)及三乙胺(0.45 mL，3.22 mmol)於THF (13.551 mL)中之溶液中。將溶液加熱至70℃後保持18小時。冷卻後，將反應混合物用水(20 mL)稀釋並用EtOAc (3×25 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(40 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，且進行矽膠管柱層析法(0-90% EtOAc/庚烷)，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.03 g)。[M-tBu+H] ⁺m/z 393.1及391.1

中間體 114

三級丁基-rel-(2S,3S)‐3‐胺基‐2‐[(3‐溴‐2‐氟苯基)甲基]‐3‐(羥甲基)‐4-甲基吡咯啶-1-甲酸酯

將中間體113 (100%，1.03 g，2.30 mmol)及鋅(1.50 g，22.9 mmol)於乙酸(11 mL)及乙醇(79 mL)中之懸浮液在室溫下攪拌2小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾並用甲醇洗滌。濾液用NaHCO ₃中和，用DCM (3×25 mL)萃取，有機層經MgSO ₄乾燥並真空濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(850 mg)。[M+H] ⁺m/z = 417.2及419.2

中間體 115

三級丁基-rel-(1S,5S)‐1‐[(3‐溴‐2‐氟苯基)甲基]‐4‐甲基‐7‐側氧基‐9‐氧雜‐2,6‐二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸酯

在0℃下，向中間體114 (77%，425 mg，0.784 mmol)於THF (3.3 mL)中之溶液中依序添加碳酸二鉀(325 mg，2.35 mmol)及水(3.3 mL)。在0℃下向此混合物中逐滴添加氯乙醯氯(0.087 mL，1.10 mmol)。將反應物在0℃下攪拌1小時。將混合物用水淬滅並用DCM (3×15 mL)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並濃縮，得到油狀殘餘物。將粗物質溶解在DCM (7 mL)及IPA (11 mL)中，冷卻至0℃。添加2-甲基丙-2-醇鉀(351 mg，3.13 mmol)並將反應物在0℃下攪拌1小時。反應物藉由添加水(2 mL)淬滅。將混合物傾倒在飽和NaHCO ₃水溶液(10 ml)上。用DCM (3×15 mL)萃取後，將合併的有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並濃縮，得到淺黃色油狀物。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(274 mg)。[M-H] ^-m/z 455.3及457.3

中間體 116

三級丁基-rel-(1S,5S)‐4‐甲基‐7‐側氧基‐1‐({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]‐3-基}甲基)‐9‐氧雜‐2,6‐二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸酯

將中間體115 (95%，260 mg，0.541 mmol)、2-(3,5-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(259 mg，1.08 mmol)、1 M磷酸三鉀(1 M於H ₂O中) (1.6 mL，1.62 mmol)及THF (5.3 mL)的混合物脫氣15分鐘(N ₂吹掃)。添加XPhos Pd G3 (46 mg，0.0548 mmol)，且將反應混合物在氮氣氛圍下在70℃下攪拌1小時。將反應混合物倒入飽和NaHCO ₃水溶液(10 mL)中，並用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取混合物。有機層通過相分離器並在減壓下濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(172 mg)。[M-H] ^-m/z 489.4

中間體 117

rel-(1S,5S)‐4‐甲基‐1‐({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]‐3-基}甲基)‐9‐氧雜‐2,6‐二氮雜螺[4.5]癸-7-酮

在室溫下，將三級丁基中間體116 (97%，177 mg，0.350 mmol)於TFA (0.4 mL)及無水DCM (0.4 mL)的混合物中攪拌30分鐘。將反應混合物用NaHCO ₃溶液(5 mL)淬滅並用DCM (3×5 mL)萃取。合併的有機層經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(129 mg)。[M+H] ⁺m/z 391.3

rel-(1S,5S)-(4R)‐N‐乙基‐4‐甲基‐7‐側氧基‐1‐({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]‐3-基}甲基)‐9‐氧雜‐2,6‐二氮雜螺[4.5]癸烷-2‐甲醯胺 (69) ；及

rel-(1S,5S)-(4S)‐N‐乙基‐4‐甲基‐7‐側氧基‐1‐({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]‐3-基}甲基)‐9‐氧雜‐2,6‐二氮雜螺[4.5]癸烷-2‐甲醯胺 (70)

在室溫下，將異氰酸基乙烷(23 µL，0.287 mmol)添加至三乙胺(40 µL，0.288 mmol)及中間體117(56 mg，0.144 mmol)於無水DCM (1.1 mL)中之溶液中。將反應物攪拌1小時，接著用2 M NaOH淬滅並用DCM (3×10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(25 mL)洗滌，通過相分離器，且真空濃縮。粗物質藉由使用鹼性製備型HPLC (Waters Sunfire C18管柱(30 mm×100 mm，5 μm；溫度：室溫)純化，得到標題化合物實例69 (14 mg)及實例70 (17 mg)

實例69： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.41 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.84 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.27 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.86 - 3.71 (m, 2H), 3.52 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 3.23 (ddd, J = 12.9, 7.3, 5.7 Hz, 2H), 3.08 (dd, J = 10.4, 8.7 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 14.0, 8.8 Hz, 1H), 2.23 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (方法A) (ESI+) (M+H) ⁺: 462.3 , rt = 3.09。

LCMS (方法A): [M-H] ^-m/z 462.3, RT 3.09分鐘。

實例70： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.43 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.84 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.45 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.06 - 3.88 (m, 3H), 3.66 - 3.51 (m, 3H), 3.23 - 3.11 (m, 2H), 3.05 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (方法A) (ESI+) (M+H) ⁺: 462.3 , rt = 3.00。

LCMS (方法A): [M-H] ^-m/z 462.3, RT 3.0分鐘。實例71：rel-(1S,5S)‐2‐[(1s,3s)‐3-氟環丁烷羰基]‐1‐({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]‐3-基}甲基)‐9‐氧雜‐ 2,6‐二氮雜螺[4.5]癸-7-酮

中間體118

2-[(3‐ 溴 ‐2- 氟苯基 ) 甲基 ]-3- 側氧基吡咯啶 ‐1- 甲酸苯甲酯

在室溫下，將吡咯啶(4.8 mL，57.6 mmol)添加至經攪拌之3-側氧基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(8.42 g，38.4 mmol)於甲苯(118 mL)中之溶液中，並將混合物在140℃(外部溫度)下使用迪恩-斯達克分水器加熱1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，蒸發至乾燥，得到粗物質。將其溶解於無水乙腈(67 mL)中，並在室溫下用含1-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯(12.34 g，46.1 mmol)之乙腈(34 mL)處理，並將混合物在80℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，得到粗物質。將其溶解在水(50 mL)中並用1 M HCl酸化至pH 1，接著用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且蒸發至乾燥，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-40% EtOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色黏稠油狀物之標題化合物(6.74 g)。[M+H] ⁺m/z 406.1及408.1

中間體 119

苯甲基 -2-[(3‐ 溴 ‐2- 氟苯基 ) 甲基 ]-3-( 羥基亞胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸酯

將三乙胺(5.1 mL，36.3 mmol)、鹽酸羥胺(1:1) (2.52 g，36.3 mmol)及中間體118 (73%，6.74 g，12.1 mmol)於乙醇(24.5 mL)中之溶液加熱至90℃後保持1小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋並用EtOAc (3×75 mL)萃取。有機萃取物經硫酸鎂乾燥並真空濃縮。粗物質藉由管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色膠狀物之標題化合物(6.60 g)。[M+H] ⁺m/z = 421.1/423.1

中間體 120

2-[(3‐ 溴 ‐2- 氟苯基 ) 甲基 ]-3- 硝基吡咯啶 -1- 甲酸苯甲酯

在0℃下，將含三氟乙酸酐(3.9 mL，27.8 mmol)之乙腈(20 mL)添加至經攪拌之過氧化氫-尿素(1:1) (3.66 g，38.9 mmol)於乙腈(20 mL)中之溶液中，且將混合物在0℃下攪拌2小時。將所得溶液在80℃下逐滴添加至中間體119 (71%，6.60 g，11.1 mmol)及碳酸氫鈉(4.67 g，55.6 mmol)於乙腈(20 mL)中之混合物中持續1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用飽和Na ₂SO ₃水溶液(10 mL)淬滅並攪拌10分鐘，接著用EtOAc (2×25 mL)萃取。合併的有機萃取物經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(5.20 g)。[M+H] ⁺m/z 437.2/440.2

中間體 121

苯甲基 -rel-(2S,3S)‐2‐[(3‐ 溴 ‐2‐ 氟苯基 ) 甲基 ]‐3‐( 羥甲基 )‐3- 硝基吡咯啶 -1- 甲酸酯

在室溫下，將甲醛(於水中) (37%，6.2 mL，83.8 mmol)添加至含中間體120 (78%，5.20 g，9.28 mmol)及三乙胺(1.6 mL，11.2 mmol)之THF (47 mL)中。將該溶液加熱至70℃後保持18小時。冷卻後，將反應混合物用水(20 mL)稀釋並用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(40 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/庚烷)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(4.67 g)。[M+H] ⁺m/z 467.1及469.1

中間體 122

rel-(2S,3S)‐3‐ 胺基 ‐2‐[(3‐ 溴 ‐2‐ 氟苯基 ) 甲基 ]‐3‐( 羥甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸苯甲酯

將苯甲基中間體121 (78%，4.67 g，7.80 mmol)及鋅(5.10 g，78.0 mmol)於乙酸(36 mL)及乙醇(269 mL)中之懸浮液在室溫下攪拌2小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾並用甲醇洗滌。濾液用NaHCO ₃中和，用DCM (3×75 mL)萃取，將有機層乾燥(MgSO ₄)並真空濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(4.30 g)。[M+H] ⁺m/z 437.2及439.2

中間體 123

rel-(1S,5S)‐1‐[(3‐ 溴 ‐2‐ 氟苯基 ) 甲基 ]‐7‐ 側氧基 ‐9‐ 氧雜 ‐2,6‐ 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸苯甲酯

在0℃下，向中間體122 (0.87 g，1.99 mmol)於THF (8.5 mL)中之溶液中依序添加碳酸二鉀(825 mg，5.97 mmol)及水(8.5 mL)。在0℃下向此混合物中逐滴添加氯乙醯氯(0.22 mL，2.78 mmol)。將反應物在0℃下攪拌1小時。將混合物用水淬滅並用DCM (3×25 mL)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並濃縮，得到油狀殘餘物。將中間體溶解在DCM (18 mL)及IPA (28 mL)中，冷卻至0℃。添加2-甲基丙-2-醇鉀(893 mg，7.96 mmol)並將反應物在0℃下攪拌1小時。反應物藉由添加水(20 mL)進行淬滅。將混合物倒在飽和NaHCO ₃水溶液(30 ml)上。用DCM (3×25 mL)萃取後，將合併的有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並濃縮，得到淺黃色油狀物。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(430 mg)。[M+H] ⁺m/z 475.2及477.2

中間體 124

苯甲基 -rel-(1S,5S)-7- 側氧基 -1-({2,3',5'‐ 三氟 ‐[1,1'‐ 聯苯 ]-3- 基 } 甲基 )-9- 氧雜 -2,6- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸酯

將中間體123 (250 mg，0.524 mmol)、2-(3,5-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(251 mg，1.05 mmol)，1 M磷酸三鉀水溶液(1.6 mL，1.57 mmol)及THF (5.1 mL)的混合物脫氣15分鐘(N2吹掃)。添加XPhos Pd G3 (45 mg，0.0531 mmol)，且將反應混合物在氮氣氛圍下在70℃下攪拌1小時。將反應混合物倒入飽和NaHCO ₃水溶液(10 mL)中，並用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取混合物。有機層通過相分離器並在減壓下濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(180 mg)。[M+H] ⁺m/z 511.3

中間體 125

rel-(1S,5S)‐1‐({2,3',5'‐ 三氟 ‐[1,1'‐ 聯苯 ]‐3- 基 } 甲基 )‐9‐ 氧雜 ‐2,6‐ 二氮雜螺 [4.5] 癸 -7- 酮

將中間體124 (240 mg，0.465 mmol)溶解在乙醇(22 mL)中，且將大氣抽真空並用氮氣回填3次。添加鈀/碳(10%) (5.0%，99 mg，0.0465 mmol)，將大氣抽真空並用氫氣回填3次。將反應物攪拌2小時，接著經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌，且真空濃縮，得到呈橙色固體狀之標題化合物(163 mg)。[M+H] ⁺m/z 377.2

rel-(1S,5S)‐2‐[(1s,3s)‐3- 氟環丁烷羰基 ]‐1‐({2,3',5'‐ 三氟 ‐[1,1'‐ 聯苯 ]‐3- 基 } 甲基 )‐9‐ 氧雜 ‐ 2,6‐ 二氮雜螺 [4.5] 癸 -7- 酮 (71) ：

在室溫下，將中間體125 (48 mg，0.128 mmol)於無水DMF (0.23 mL)中之溶液添加至經攪拌之3-氟環丁烷甲酸(20 mg，0.172 mmol)、HATU (73 mg，0.193 mmol)及DIPEA (66 µL，0.379 mmol)於無水DMF (0.9162 mL)中之溶液中，且將混合物攪拌2小時。過濾反應混合物。粗物質藉由製備型HPLC標準方法管柱純化：XBridgeTM Prep. C18 10 um OBDTM，30×100 mm，移動相：經10分鐘30-95%乙腈(0.2%氫氧化銨)/水(0.2%氫氧化銨)，流速：40 mL/min，UV：215及254 nm，得到呈白色固體狀之標題化合物(9.5 mg)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.49 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.13 - 6.99 (m, 2H), 6.89 - 6.77 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.07 - 4.25 (m, 2H), 4.24 - 4.07 (m, 1H), 4.06 - 3.87 (m, 1H), 3.80 - 3.28 (m, 4H), 3.15 - 2.66 (m, 2H), 2.63 - 2.15 (m, 4H), 2.14 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.70 (m, 1H)。

LCMS (方法B): [M+H] ⁺m/z 477.2, RT 3.07分鐘。實例72：(1S,5S)-2-[(順)-3-氟環丁烷羰基]-1-({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-7-酮(實例72)及實例73：(1R,5R)-2-[(順)-3-氟環丁烷羰基]-1-({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-7-酮(實例73) 實例 72 及 73

實例71 (6 mg)使用Waters 600進行對掌性製備純化，用75/25% v/v正己烷/(乙醇+0.1%異丙胺)、Chiralpak IC (25×2.0 cm)、5 μm、流速17 mL/分鐘溶離，得到標題化合物(峰1，2.2 mg，100% ee；及峰2，2.7 mg，99.1% ee)。化合物72及73之絕對立體化學沒有最終確定，但分配如下所示。

實例72：峰1 (在吡咯啶中分配為1S,5S)； ¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.45 - 7.16 (m, 3H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 7.04 - 6.91 (m, 1H), 4.96 - 4.49 (m, 1H), 4.81 - 4.32 (m, 1H), 4.24 - 3.86 (m, 2H), 3.77 - 3.40 (m, 4H), 3.09 - 2.82 (m, 2H), 2.75 - 1.82 (m, 1H), 2.56 - 1.50 (m, 6H)。

LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 477.3, RT 0.98分鐘。

對掌性分析(Chiralpak IC, 25×0.46 cm, 5 μm, 75:25 正己烷/ (乙醇 + 0.1 %異丙胺)): RT 10.0分鐘。

實例73：峰2 (在吡咯啶中分配為1R,5R): ¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.45 - 7.16 (m, 3H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 7.04 - 6.91 (m, 1H), 4.96 - 4.49 (m, 1H), 4.81 - 4.32 (m, 1H), 4.24 - 3.86 (m, 2H), 3.77 - 3.40 (m, 4H), 3.09 - 2.82 (m, 2H), 2.75 - 1.82 (m, 1H), 2.56 - 1.50 (m, 6H)。

LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 477.3, RT 0.98分鐘。

對掌性分析(Chiralpak IC, 25×0.46 cm, 5 μm, 75:25 正己烷/ (乙醇 + 0.1 %異丙胺)): RT 12.1分鐘。實例74：(1S,5S)‐8‐氟‐7‐側氧基‐1‐({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]‐3-基}甲基)‐9‐氧雜‐2,6‐二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸2,2-二氟乙酯及實例75：(1R,5R)‐8‐氟‐7‐側氧基‐1‐({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]‐3-基}甲基)‐9‐氧雜‐2,6‐二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸2,2-二氟乙酯

中間體126

苯甲基 -rel-(1S,5S)‐1‐[(3‐ 溴 ‐2‐ 氟苯基 ) 甲基 ]‐8‐ 氟 ‐7‐ 側氧基 ‐9‐ 氧雜 ‐2,6‐ 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸苯甲酯

在0℃下，將2-氯-2-氟-乙醯氯(125 mg，0.956 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加至經攪拌之中間體122 (200 mg，0.478 mmol)及N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(250 µL，1.44 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中，且攪拌混合物0.5小時。將反應混合物用水(10 mL)淬滅並用DCM (20 mL×3)萃取。將合併的有機層通過相分離器並真空濃縮，得到粗物質。將殘餘物溶解在無水THF (21 mL)中並在0℃緩慢添加至含氫化鈉(60%，0.16 g，4.00 mmol)之無水THF (11.5 mL)中，將混合物在此溫度下攪拌30分鐘，接著50℃下加熱5小時，接著在室溫下加熱16小時。粗物質通過矽膠層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(150 mg)。[M+H] ⁺m/z 495.2及497.2

中間體127

苯甲基 -rel-(1S,5S)‐8‐ 氟 ‐7‐ 側氧基 ‐1‐({2,3',5'‐ 三氟 ‐[1,1'‐ 聯苯 ]‐3- 基 } 甲基 )‐9‐ 氧雜 ‐2,6‐ 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸苯甲酯

中間體126 (46%，150 mg，0.139 mmol)、2-(3,5-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(66 mg，0.275 mmol)、1M磷酸三鉀(1 M於H ₂O中) (0.42 mL，0.420 mmol)及THF (1.35 mL)的混合物脫氣15分鐘(N ₂吹掃)。添加XPhos Pd G3 (5.9 mg，6.96 μmol)，且將反應混合物在氮氣氛圍下在50℃下攪拌1小時。將反應混合物倒入飽和NaHCO ₃水溶液(5 mL)中，並用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取混合物。有機層通過相分離器並在減壓下濃縮。粗物質藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(148 mg)。[M+H] ⁺m/z 529.4

中間體128

rel-(1S,5S)‐8‐ 氟 ‐1‐({2,3',5'‐ 三氟 ‐[1,1'‐ 聯苯 ]‐3- 基 } 甲基 )‐9‐ 氧雜 ‐2,6‐ 二氮雜螺 [4.5] 癸 -7- 酮

將中間體127 (49%，148 mg，0.137 mmol)溶解在乙醇(6.5 mL)中，且將大氣抽真空並用氮氣回填3次。添加鈀/碳(10%) (5.0%，29 mg，0.0137 mmol)，且將大氣抽真空並用氫氣回填3次。將反應物攪拌3小時，接著經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌，且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(80 mg)。[M+H] ⁺m/z 395.2

(1S,5S)‐8‐ 氟 ‐7‐ 側氧基 ‐1‐({2,3',5'‐ 三氟 ‐[1,1'‐ 聯苯 ]‐3- 基 } 甲基 )‐9‐ 氧雜 ‐2,6‐ 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸 2,2- 二氟乙酯 (74) 及

(1R,5R)‐8‐ 氟 ‐7‐ 側氧基 ‐1‐({2,3',5'‐ 三氟 ‐[1,1'‐ 聯苯 ]‐3- 基 } 甲基 )‐9‐ 氧雜 ‐2,6‐ 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸 2,2- 二氟乙酯 (75)

在0℃下，將氯甲酸2,2-二氟乙酯(16 µL，0.155 mmol)於無水DCM (0.45 mL)中的溶液逐滴添加至經攪拌之中間體128 (50%，80 mg，0.101 mmol)及三乙胺(34 µL，0.244 mmol)於無水DCM (0.45 mL)中之溶液中，且將混合物在0℃下攪拌1小時。將反應混合物用甲醇(1 mL)淬滅並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由反相管柱層析法(10-100%乙腈/水(0.1% NH ₃))純化，得到呈白色固體狀之產物混合物(16 mg)。[M-H] ^-m/z 501.3。後者使用Waters 600進行對掌性製備純化，用75/25% v/v正己烷/乙醇、Chiralcel OD-H (25×2.0 cm)、5 µm、流速17 mL/分鐘溶離，得到標題化合物(分別為峰1+2、3.7 mg、28.2% ee+71.8% ee；及峰3+4、3.5 mg、28.7% ee+70.6% ee)。每個峰中化合物74及75之絕對立體化學沒有最終確定，但分配如下所示。

實例74：峰1+2 (在吡咯啶中分配為1S,5S，在𠰌啉酮處外消旋)； ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.20 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 34.9 Hz, 1H), 5.95 - 5.06 (m, 2H), 4.55 (d, J = 28.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.03 (m, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.70 (t, J = 13.7 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 45.0 Hz, 2H), 3.13 - 2.77 (m, 2H), 2.49 - 1.94 (m, 2H)。

LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 503.2, RT 1.09-1.10分鐘。

對掌性分析(Chiralcel OD-H, 25×0.46 cm, 5 μm, 75:25正己烷:乙醇): RT峰1 6.9分鐘, 峰2 7.7分鐘。

實例75：峰3+4 (在吡咯啶中分配為1R,5R，在𠰌啉酮處外消旋)： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.19 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 6.83 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 36.0 Hz, 1H), 6.06 - 5.08 (m, 2H), 4.55 (d, J = 29.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.03 (m, 2H), 3.98 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 3.62 - 3.33 (m, 2H), 3.14 - 2.78 (m, 2H), 2.48 - 1.96 (m, 2H)。

LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 503.2, RT 1.09-1.10分鐘。

對掌性分析(Chiralcel OD-H, 25×0.46 cm, 5 μm, 75 :25正己烷:乙醇): RT峰3 10.7分鐘, 峰4 12.1分鐘。實例76：rel-(6S,7R)-N-乙基-7-({[1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-2-側氧基-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺

中間體129

1‐ 三級丁基 -4‐ 乙基 -2‐[({1‐[( 苯甲氧基 ) 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 氧基 ) 甲基 ]‐3‐ 側氧基哌啶 ‐1,4- 二甲酸酯

在氮氣下，向裝備有攪拌棒、橡膠隔墊並經由針管連接至真空/氮氣進氣道的500 mL RBF中裝入二異丙胺(23.74 mL，169.4 mmol)於無水THF (70 mL)中之溶液。將混合物冷卻至-5℃，並逐滴添加2.5 M nBuLi於己烷(67.76 mL，169.4 mmol)中之溶液，同時保持內部溫度低於0℃。在此溫度下經20分鐘攪拌混合物。在單獨的配備有攪拌棒、橡膠隔墊、真空/氮氣活栓及溫度計的三頸1 L RBF中裝入1-N-boc-3-側氧基-哌啶-4-甲酸乙酯(20.89 g，77 mmol)及1,3-二甲基-1,3-二氮雜環己-2-酮(37.1 mL，308 mmol)於無水THF (160 mL)中之溶液。用丙酮/乾冰浴將混合物冷卻至低於-65℃，並經20分鐘將先前製備的LDA溶液逐滴添加至受質混合物中，同時保持內部溫度低於-65℃。添加後，經30分鐘將混合物在相同溫度下攪拌。在單獨的配備有攪拌棒、橡膠隔墊並經由針管連接至真空/氮氣進氣道的25 mL RBB中裝入4-(氯甲氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(24.03 g，84.7 mmol)於無水THF (70 mL)中之溶液。將此溶液在0℃下預冷，接著逐滴添加至鋰化哌啶酮受質混合物中，同時保持內部溫度低於-65℃。經1小時在此溫度下攪拌混合物。使混合物緩慢升溫至0℃，接著用飽和NH ₄Cl水溶液(250 mL)及水(150 mL)淬滅反應物。混合物用EtOAc (200 mL)萃取，接著分離有機相並用鹽水(200 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到黃色油狀物。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-26% EtOAc/cHex)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(32 g)。[M+H] ⁺m/z 419.4

中間體130

2‐[({1‐[( 苯甲氧基 ) 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 氧基 ) 甲基 ]‐3‐ 側氧基哌啶 ‐1- 甲酸三級丁酯

將中間體129 (3.85 g，7.42 mmol)及氯化鈉(1.25 g，21.3 mmol)於DMSO (30 mL)及水(3.5 mL)中之懸浮液加熱至120℃(外部溫度)後保持6小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(100 mL)稀釋並用乙醚(3×50 mL)萃取。合併的有機層用水(400 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由管柱層析法(0-80% EtOAc/庚烷)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.75 g)。[M+H] ⁺m/z 447.4

中間體131

2-[({1-[( 苯甲氧基 ) 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 氧基 ) 甲基 ]-3-( 羥基亞胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

在室溫下，將三乙胺(2.1 mL，14.8 mmol)的溶液逐滴添加至經攪拌之鹽酸羥胺(1:1) (1.03 g，14.8 mmol)及中間體130 (2.20 g，4.93 mmol)於乙醇(15 mL)中之溶液中，且將混合物在80℃下加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，用水(25 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.88 g)。[M+H] ⁺m/z 462.5

中間體132

2-[({1-[( 苯甲氧基 ) 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 氧基 ) 甲基 ]-3‐ 硝基哌啶 ‐1- 甲酸三級丁酯

在0℃下，將三氟乙酸酐(1.4 mL，9.75 mmol)溶液添加至經攪拌之過氧化氫-尿素(1:1) (1.28 g，13.6 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中，並將混合物在0℃下攪拌2小時。將所得溶液在80℃下逐滴添加至中間體131 (1.80 g，3.90 mmol)及碳酸氫鈉(1.64 g，19.5 mmol)於乙腈(10 mL)中之混合物中，並將混合物在80℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用飽和Na ₂SO ₃水溶液(10 mL)淬滅並攪拌10分鐘，接著用EtOAc (2×25 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(25 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(1.4 g)。[M+H] ⁺m/z 478.3

中間體133

rel-(2R,3S)-2-[({1-[( 苯甲氧基 ) 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 氧基 ) 甲基 ]-3-( 羥甲基 )-3‐ 硝基哌啶 ‐1- 甲酸三級丁酯

在室溫下，將甲醛(於水中) (37%，1.1 mL，14.7 mmol)的溶液添加至經攪拌之中間體132 (1.40 g，2.93 mmol)及三乙胺(0.41 mL，2.93 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中，並將混合物在70℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(40 mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-60% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(1.03 g)。[M+Na] ⁺m/z 530.3

中間體134

三級丁基 -rel-(2R,3S)-3- 胺基 -2-[({1-[( 苯甲氧基 ) 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 氧基 ) 甲基 ]-3-( 羥甲基 ) 哌啶 ‐1- 甲酸酯

在室溫下，將鋅(1.29 g，19.7 mmol)添加至經攪拌之中間體133 (1.00 g，1.97 mmol)於乙酸(2.5 mL)及乙醇(10 mL)中之溶液中，並將混合物攪拌16小時。將反應混合物用飽和NaHCO ₃水溶液(10 mL)淬滅，經由矽藻土過濾(用EtOAc洗滌)並用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併的有機層經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質(700 mg)未經進一步純化即使用，呈無色膠狀物。[M+H] ⁺m/z 478.4

中間體135

三級丁基 -rel-(6S,7R)-7-[({1-[( 苯甲氧基 ) 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 氧基 ) 甲基 ]-2- 側氧基 -4- 氧雜 -1,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -8- 甲酸酯

在0℃下，將氯乙醯氯(163 µL，2.05 mmol)的溶液逐滴添加至經攪拌之中間體134 (700 mg，1.47 mmol)及碳酸二鉀(608 mg，4.40 mmol)於THF (6 mL)及水(6 mL)中之溶液中，且將混合物攪拌1小時。將反應混合物用水(10 mL)稀釋並用DCM (3×10 mL)萃取。合併的有機層經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗中間體。將粗中間體溶解在DCM (12 mL)及IPA (20 mL)中，冷卻至0℃，且添加2-甲基丙-2-醇鉀(658 mg，5.86 mmol)，且將反應物在0℃下攪拌16小時。反應物藉由添加水(20 mL)進行淬滅。將混合物倒在飽和NaHCO ₃水溶液(30 mL)上。在用DCM (3×15 mL)萃取後，將合併的有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾，得到粗物質。粗物質藉由反相管柱層析法(10-100%乙腈/水(0.1% NH ₃))純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(350 mg)。[M+Na] ⁺m/z 540.3

中間體136

三級丁基 -rel-(6S,7R)-2- 側氧基 -7-[( 哌啶 -4- 基氧基 ) 甲基 ]-4- 氧雜 -1,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -8- 甲酸酯

將中間體135 (350 mg，0.676 mmol)溶解在乙醇(25 mL)中，且將大氣抽真空並用氮氣回填3次。添加鈀/碳(10%) (10%，72 mg，0.0676 mmol)，並將大氣抽真空並用氫氣回填3次。將反應物攪拌2小時，接著經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌並真空濃縮，得到呈米色固體狀之標題化合物(250 mg)。[M+H] ⁺m/z 384.4

中間體137

三級丁基 -rel-(6S,7R)-7-({[1-(5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ] 氧基 } 甲基 )-2- 側氧基 -4- 氧雜 -1,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -8- 甲酸酯

在室溫下，將2-氯-5-氟嘧啶(72 µL，0.782 mmol)添加至經攪拌之N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(1.1 mL，6.52 mmol)及中間體136 (250 mg，0.652 mmol)於無水乙腈(10 mL)中之溶液中，且將混合物在80℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(10 mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(25 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由反相管柱層析法(10-100%乙腈/水(0.1% NH ₃))純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(180 mg)。[M+H] ⁺m/z 480.4

rel-(6S,7R)-N- 乙基 -7-({[1-(5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ] 氧基 } 甲基 )-2- 側氧基 -4- 氧雜 -1,8- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -8- 甲醯胺 (76)

將中間體137 (40 mg，0.0834 mmol)溶解在無水DCM (0.3 mL)及TFA (0.3 mL)中，並攪拌30分鐘。反應物用飽和NaHCO ₃溶液(5 mL)淬滅並用DCM (3×5 mL)萃取。合併的有機層經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。將粗物質溶解在無水DCM (0.3 mL)中，且依序添加三乙胺(47 μL，0.334 mmol)及異氰酸基乙烷(13 μL，0.167 mmol)，並將反應物攪拌30分鐘。將反應混合物用水(5 mL)及DCM (5 mL)稀釋並分離。水層進一步用DCM (2×5 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由鹼性製備型HPLC (Waters XBridge C18管柱(30 mm×100 mm，5 μm；溫度：室溫)純化。注入體積為1500 μL，流速為40 mL/min。10% B(A=0.2%氫氧化銨/水；B=0.2%氫氧化銨/乙腈)持續2.0分鐘，接著經14.0分鐘10-95% B的梯度且保持2.0分鐘。接著經0.2分鐘應用95-10% B的第二個梯度並保持0.9分鐘。使用Gilson偵測器在215 nm下記錄UV光譜，得到呈固體狀之標題化合物(11 mg)。

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.42 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 6.14 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.02 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 4H), 3.78 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 2H), 3.60 (dt, J = 7.6, 4.0 Hz, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 2H), 3.24 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 2H), 2.71 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.78 (dd, J = 13.6, 5.3 Hz, 3H), 1.53 - 1.29 (m, 5H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。

LCMS (方法A): [M+H] ⁺m/z 451.4, RT 2.31分鐘。實例77：2,2-二氟乙基-rel-(6S,7R)-7-({[1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-2-側氧基-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

2,2-二氟乙基-rel-(6S,7R)-7-({[1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-2-側氧基-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

將中間體137 (40 mg，0.0834 mmol)在無水DCM (0.3 mL)及TFA (0.3 mL)的混合物中在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用NaHCO ₃溶液(10 mL)淬滅並用DCM (3×20 mL)萃取。合併的有機層經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。在0℃下將氯甲酸2,2-二氟乙酯(13 µL，0.125 mmol)的溶液逐滴添加至經攪拌之粗物質及三乙胺(28 µL，0.200 mmol)於無水DCM (0.6 mL)中之溶液中，並攪拌混合物30分鐘。將反應混合物真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由鹼性製備型HPLC (Waters XBridge C18管柱(30 mm×100 mm，5 μm；溫度：室溫)純化。注入體積為1500 μL，流速為40 mL/min。10% B (A=0.2%氫氧化銨/水；B=0.2%氫氧化銨/乙腈)持續2.0分鐘，接著經14.0分鐘10-95% B的梯度且保持2.0分鐘。接著經0.2分鐘應用95-10% B的第二個梯度並保持0.9分鐘。使用Gilson偵測器在215 nm下記錄UV光譜)，得到呈白色固體狀之標題化合物(18 mg)

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.42 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.44 - 5.94 (m, 1H), 4.69 - 4.46 (m, 1H), 4.37 - 4.20 (m, 2H), 4.05 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 4H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.75 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 12.3, 4.6 Hz, 1H), 3.59 (dq, J = 7.8, 4.1 Hz, 1H), 3.44 (ddd, J = 12.7, 8.5, 3.6 Hz, 2H), 3.26 (dd, J = 11.8, 6.8 Hz, 1H), 2.85 (dt, J = 35.0, 13.0 Hz, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 3H), 1.52 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 8.4 Hz, 3H)。

LCMS (方法A): [M+H] ⁺m/z 488.4, RT 2.88分鐘。實例78：rel-(6S,7R)-8-(3-氟環丁烷羰基)-7-({[1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮

在室溫下，將中間體137 (40 mg，0.0834 mmol)於無水DCM (0.3 mL)及TFA (0.3 mL)的混合物中攪拌30分鐘。將反應混合物用NaHCO ₃溶液(10 mL)淬滅並用DCM (3×20 mL)萃取。合併的有機層經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。在室溫下，將其添加至經攪拌之粗物質、3-氟環丁烷甲酸(14 mg，0.117 mmol)及N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(45 μL，0.250 mmol)於無水DMF (0.6 mL)中之溶液中，且攪拌混合物30分鐘。反應混合物藉由鹼性製備型HPLC (Waters XBridge C18管柱(30 mm×100 mm，5 μm；溫度：室溫)純化。注入體積為1500 μL，流速為40 mL/min。10% B (A=0.2%氫氧化銨/水；B=0.2%氫氧化銨/乙腈)持續2.0分鐘，接著經14.0分鐘10-95% B的梯度且保持2.0分鐘。接著經0.2分鐘應用95-10% B的第二個梯度並保持0.9分鐘。使用Gilson偵測器在215 nm下記錄UV光譜，得到呈白色固體狀之標題化合物(20 mg)。

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.42 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 5.07 - 4.79 (m, 1H), 4.30 - 4.15 (m, 1H), 4.09 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.04 - 3.81 (m, 4H), 3.83 - 3.53 (m, 3H), 3.55 - 3.37 (m, 2H), 3.22 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.57 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.41 - 2.08 (m, 4H), 1.78 (td, J = 14.3, 5.0 Hz, 3H), 1.53 (s, 2H), 1.39 (ddd, J = 26.6, 18.4, 13.3 Hz, 3H)。

LCMS (方法A): [M+H] ⁺m/z 480.4, RT 2.68分鐘。實例79：rel-(1S,5R)‐4,4‐二氟‐2‐[(順)‐3-氟環丁烷羰基]‐1‐({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]‐3-基}甲基)‐8‐氧雜‐2,6‐二氮雜螺[4.5]癸-7-酮

中間體138

2‐ 胺基 ‐3‐(3‐ 氯 ‐2‐ 氟苯基 ) 丙酸鹽酸鹽

將中間體138 (31 g，86.2 mmol)溶解在6 M HCl (400 mL，2.40 mol)中並添加1,4-二㗁烷(50 mL)以確保化合物溶解，並將混合物在100℃下加熱16小時。將反應物濃縮，並將所得固體懸浮在乙醚(100 mL)中。濾出固體並用乙醚(2×50 mL)洗滌，得到呈白色固體狀之標題化合物(21.6 g)。[M+H] ⁺m/z = 218.07

中間體139

2‐ 胺基 ‐3‐(3‐ 氯 ‐2‐ 氟苯基 ) 丙酸甲酯

在室溫下將H ₂SO ₄(5.0 mL)的溶液逐滴添加至經攪拌之中間體139 (21.60 g，85.0 mmol)於甲醇(200 mL)中之溶液中，並將混合物在65℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫並真空濃縮。將所得固體溶解在水(100 mL)及EtOAc (100 mL)中並用NaHCO ₃(固體)鹼化直至pH為7-8。分離混合物，且水層用EtOAc (2×100 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈無色油狀物之所需產物(17.9 g)。[M+H] ⁺m/z = 232.05

中間體140

3‐(3‐ 氯 ‐2‐ 氟苯基 )‐2‐{[(4‐ 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 胺基 } 丙酸甲酯

將4-甲氧基苯甲醛(5.7 mL，46.6 mmol)添加至經攪拌之中間體140 (9.00 g，38.9 mmol)及四氫硼酸鈉(2.94 g，77.7 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液中。在室溫下添加1 g MgSO ₄並將混合物攪拌16小時。在0℃(小心地)添加四氫硼酸鈉(2.94 g，77.7 mmol)並將反應物在室溫下攪拌1小時。真空除去甲醇並將殘餘物溶解在水(50 mL)中並用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-50% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(7.25 g)。[M+H] ⁺m/z = 352.22

中間體141

3‐(3‐ 氯 ‐2‐ 氟苯基 )‐2‐{[(4‐ 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 胺基 } 丙 ‐1‐ 醇

在0℃下，將1 M氫化[雙(2-甲基丙基)]鋁(1 M於環己烷中) (96 mL，95.5 mmol)的溶液逐滴添加至經攪拌之中間體141 (14.00 g，39.8 mmol)於無水THF(150 mL)中之溶液中，且將混合物攪拌3小時。將反應混合物溫熱至室溫，用水(50 mL)逐滴淬滅，接著用飽和酒石酸鉀鈉溶液(150 mL)及EtOAc (150 mL)淬滅，且將混合物攪拌16小時。分離混合物，且水層用EtOAc (2×100 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈橙色油狀物之粗物質，該粗物質不經進一步純化即使用。[M+H] ⁺m/z = 324.22

中間體142

N‐[1‐(3‐ 氯 ‐2‐ 氟苯基 )‐3- 羥基丙 ‐2‐ 基 ]‐N‐[(4‐ 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 胺甲酸三級丁酯

在室溫下，將二碳酸二三級丁酯(9.71 g，44.5 mmol)添加至經攪拌之中間體142 (12.00 g，37.1 mmol)於1,4-二㗁烷(100 mL)中之溶液中，並將混合物攪拌18小時。將反應混合物用水(100 mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-80% EtOAc/庚烷)純化，得到呈橙色油狀物之標題化合物(12.7 g)。[M+H] ⁺m/z = 424.26

中間體143

N‐[1‐(3‐ 氯 ‐2‐ 氟苯基 )‐3- 側氧基丙 ‐2‐ 基 ]‐N‐[(4‐ 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 胺甲酸三級丁酯

在0℃下，將1,1,1-參(乙醯氧基)-1λ~5~,2-苯并碘氧雜環戊-3(1H)-酮(16.52 g，38.9 mmol)添加至經攪拌之中間體143 (12.70 g，30.0 mmol)於無水DCM (150 mL)中之溶液中，且攪拌混合物3小時。將反應混合物升溫至室溫，用水(50 mL)淬滅並用DCM (3×50 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-50% EtOAc/庚烷)純化，得到呈橙色油狀物之標題化合物(5.8 g)。[M+H] ⁺m/z = 422.2

中間體144

4‐{[( 三級丁氧基 ) 羰基 ][(4‐ 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 胺基 }‐5‐(3‐ 氯 ‐2‐ 氟苯基 )‐2,2‐ 二氟 ‐3‐ 羥基戊酸乙酯

在室溫下，將氯(三甲基)矽烷(496 μL，3.91 mmol)的溶液逐滴添加至經攪拌之活化鋅(4.26 g，65.2 mmol)於無水THF (100 mL)中之溶液中。將反應物升溫至40℃並逐滴添加溴(二氟)乙酸乙酯(3.3 mL，26.1 mmol)，確保內部溫度不高於55℃，且將反應物在40℃下攪拌15分鐘。停止攪拌，且使鋅殘餘物沈降，且將溶液經由套管轉移至經攪拌之三級丁基中間體144 (5.50 g，13.0 mmol)於無水THF(40 mL)中之溶液中，並將混合物加熱至40℃後保持1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(100 mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-50% EtOAc/庚烷)純化，得到呈橙色油狀物之標題化合物(3.08 g)。[M+H] ⁺m/z = 546.29

中間體145

5‐[(3‐ 氯 ‐2‐ 氟苯基 ) 甲基 ]‐3,3‐ 二氟 ‐4‐ 羥基 ‐1‐[(4‐ 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 吡咯啶 ‐2- 酮

在室溫下，將3 M HCl於環戊基甲基醚(18 mL，54.9 mmol)中的溶液逐滴添加至經攪拌之中間體145 (3.00 g，5.49 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液中，並將混合物攪拌16小時。將反應混合物真空濃縮，接著用水(20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(25 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(1.8 g)。[M+NH ₄] ⁺m/z = 417.16

中間體146

5‐[(3‐ 氯 ‐2‐ 氟苯基 ) 甲基 ]‐3,3‐ 二氟 ‐4- 羥基吡咯啶 ‐2- 酮

在室溫下將硝酸鈰(4+)銨(2:1:6) (7.38 g，13.5 mmol)添加至經攪拌之中間體146 (1.80 g，4.50 mmol)於無水乙腈(35 mL)中之溶液中，且將混合物攪拌16小時。將反應混合物用水(50 mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-80% EtOAc/庚烷)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1 g)。[M+NH ₄] ⁺m/z = 297.12

中間體147

2‐[(3‐ 氯 ‐2‐ 氟苯基 ) 甲基 ]‐4,4‐ 二氟吡咯啶 ‐3‐ 醇

在室溫下，將1 M硼烷於THF (8.0 mL，8.05 mmol)中的溶液逐滴添加至經攪拌之中間體147 (900 mg，3.22 mmol)於無水THF (13.5 mL)中之溶液中，並將混合物在60℃下加熱4小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(0.1 mL)淬滅，在室溫下攪拌10分鐘並真空濃縮。添加1 M HCl (1 mL)，且將反應物在60℃下加熱1.5小時。將反應物冷卻至室溫，用NaHCO ₃溶液調節成pH 7-8，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由反相管柱層析法(10-100%乙腈/水(0.1%甲酸))純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(300 mg)。[M+H] ⁺m/z = 266.07

中間體148

2‐[(3‐ 氯 ‐2‐ 氟苯基 ) 甲基 ]‐4,4‐ 二氟 ‐3‐ 羥基吡咯啶 ‐1- 甲酸三級丁酯

在室溫下將二碳酸二三級丁酯(288 mg，1.32 mmol)添加至經攪拌之碳酸氫鈉(119 mg，1.41 mmol)及中間體148 (250 mg，0.941 mmol)於水(6.25 mL)中之溶液中，且將混合物攪拌16小時。將反應混合物用水(10 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質(95 mg)，該粗物質不經進一步純化即使用。[M+NH ₄]+ m/z = 383.15

中間體149

2‐[(3‐ 氯 ‐2‐ 氟苯基 ) 甲基 ]‐4,4‐ 二氟 ‐3,3‐ 二羥基吡咯啶 ‐1- 甲酸三級丁酯

在室溫下，將1,1,1-三(乙醯氧基)-1λ~5~,2-苯并碘氧雜環戊-3(1H)-酮(528 mg，1.24 mmol)添加至經攪拌之中間體149 (350 mg，0.957 mmol)於無水DCM (10.5 mL)中之溶液中，且攪拌混合物2小時。將反應混合物用水(10 mL)淬滅並用DCM (3×10 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(323 mg)。[M+NH ₄] ⁺m/z = 399.17

中間體150

2‐[(3‐ 氯 ‐2‐ 氟苯基 ) 甲基 ]‐4,4‐ 二氟 ‐3‐[(2‐ 甲基丙烷 ‐2‐ 亞磺醯基 ) 亞胺基 ] 吡咯啶 ‐1- 甲酸三級丁酯

在室溫下，將Ti(OEt) ₄(362 μL,1.73 mmol)的溶液逐滴添加至經攪拌之2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(105 mg，0.864 mmol)及中間體150 (220 mg，0.576 mmol)於無水THF (0.5 mL)中之溶液中，且將混合物在60℃下加熱6小時。將反應物真空濃縮並溶解在EtOAc (5 mL)及水(5 mL)中。混濁溶液經由矽藻土過濾並分離。水層用EtOAc (2×5 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗物質，將該粗物質用於下一步驟。[M-tBu+H] ⁺m/z = 411.1

中間體151

2‐[(3‐ 氯 ‐2‐ 氟苯基 ) 甲基 ]‐3‐(2‐ 乙氧基 ‐2‐ 側氧基乙基 )‐4,4‐ 二氟 ‐3‐[(2‐ 甲基丙烷 ‐2‐ 亞磺醯基 ) 胺基 ] 吡咯啶 ‐1- 甲酸三級丁酯

在氬氣氛圍下在室溫下，向活化鋅(1.82 g，27.8 mmol)及無水THF(30 mL)之混合物中添加氯(三甲基)矽烷(0.21 mL，1.67 mmol)。將混合物升溫至40℃，並在40℃下在劇烈攪拌下向混合物中逐滴添加2-溴乙酸乙酯(1.2 mL，11.1 mmol)，同時保持約50℃的內部溫度。將混合物在50℃下攪拌15分鐘。停止攪拌，且使用注射器取出10 ml溶液，且在40℃下添加至含中間體151 (260 mg，0.557 mmol)之THF (20 mL)中，且將反應物加熱至60℃並攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(20 mL)及乙酸乙酯(20 mL)淬滅並通過矽藻土過濾器。分離濾液，且水層用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈橙色油狀物之標題化合物(120 mg)。[M+Na] ⁺m/z = 577.13

中間體152

2‐[(3‐ 氯 ‐2‐ 氟苯基 ) 甲基 ]‐4,4‐ 二氟 ‐3‐(2‐ 羥乙基 )‐3‐[(2‐ 甲基丙烷 ‐2‐ 亞磺醯基 ) 胺基 ] 吡咯啶 ‐1- 甲酸三級丁酯

在0℃下將2 M LiBH ₄(0.048 mL，0.0951 mmol)逐滴添加至經攪拌之中間體152 (44%，120 mg，0.0951 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液中，並將混合物在室溫下攪拌20小時溫度。將反應混合物用水(10 mL)淬滅並用EtOAc (3×10 mL)萃取。將合併的有機層乾燥(疏水玻璃料)並真空濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(107 mg)。[M+H] ⁺m/z = 513.2

中間體153

在0℃下，將含4 M氯化氫之二㗁烷(0.045 mL，0.179 mmol)逐滴添加至經攪拌之中間體153 (57%，107 mg，0.119 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中，並將混合物攪拌6小時。將反應混合物用1 M NaOH (1 mL)淬滅，用水(10 ml)稀釋並用EtOAc (3×10 mL)萃取。合併的有機層經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(104 mg)。M+H] ⁺m/z = 409.2

中間體154

1‐[(3‐ 氯 ‐2‐ 氟苯基 ) 甲基 ]‐4,4‐ 二氟 ‐7‐ 側氧基 ‐8‐ 氧雜 ‐2,6‐ 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸三級丁酯

在0℃下，將N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(0.035 mL，0.198 mmol)分批添加至經攪拌之中間體154 (39%，104 mg，0.0992 mmol)及雙(三氯甲基)碳酸酯(44 mg，0.149 mmol)於無水DCM (2.6 mL)中之溶液中，且攪拌混合物1小時。將反應混合物用水(10 mL)淬滅並用EtOAc (3×10 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(103 mg)。[M+H] ⁺m/z = 435.1

中間體155

1‐[(3‐ 氯 ‐2‐ 氟苯基 ) 甲基 ]‐4,4‐ 二氟 ‐8‐ 氧雜 ‐2,6‐ 二氮雜螺 [4.5] 癸 -7- 酮

在室溫下將TFA (1 mL)逐滴添加至經攪拌之中間體155 (54%，103 mg，0.128 mmol)於無水DCM (1 mL)中之溶液中，並將混合物攪拌1小時。將反應混合物用NaHCO ₃(10 mL)淬滅並用EtOAc (3×10 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(98 mg)。[M+H] ⁺m/z = 335.0

中間體156

1‐[(3‐ 氯 ‐2‐ 氟苯基 ) 甲基 ]‐4,4‐ 二氟 ‐2‐[( 順 )‐3- 氟環丁烷羰基 ]‐8‐ 氧雜 ‐2,6‐ 二氮雜螺 [4.5] 癸 -7- 酮

在室溫下，將中間體156 (61%，98 mg，0.179 mmol)於無水DMF(1.1731 mL)中之溶液逐滴添加至經攪拌之3-氟環丁烷甲酸(28 mg，0.233 mmol)、N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(0.094 mL，0.537 mmol)及六氟磷酸N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷胺鎓(102 mg，0.269 mmol)於無水DMF (2.3462 mL)中之溶液中，且攪拌混合物2小時。將反應混合物用水(10 mL)淬滅並用EtOAc (3×10 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並濃縮，得到呈深黃色油狀物之標題化合物(132 mg)。[M+H] ⁺m/z = 435.1

4,4‐ 二氟 ‐2‐[( 順 )‐3- 氟環丁烷羰基 ]‐1‐({2,3',5'‐ 三氟 ‐[1,1'‐ 聯苯 ]‐3- 基 } 甲基 )‐8‐ 氧雜 ‐2,6‐ 二氮雜螺 [4.5] 癸 -7- 酮 (79)

將中間體157 (45%，132 mg，0.137 mmol)、2-(3,5-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(66 mg，0.273 mmol)、1 M K ₃PO ₄於水(0.41 mL，0.410 mmol)及無水THF(3 mL)中之混合物脫氣15分鐘(N ₂吹掃)。添加XPhos Pd G3 (12 mg，0.0137 mmol)，且將反應混合物在氮氣氛圍下在70℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用NaHCO ₃水溶液(3 mL)淬滅，並用乙酸乙酯(3×3 mL)萃取混合物。將合併的有機層通過相分離器並減壓濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(9.5 mg)。

LCMS (方法A): [M+H] ⁺m/z 381.2, RT 3.14分鐘。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.01 (m, 2H), 6.83 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.08 - 4.82 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.16 -3.96 (m, 2H), 3.88 - 3.72 (m, 1H), 3.14 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 - 2.15 (m, 7H)。

中間體157

(2S)-2-( 二氟甲基 )-4- 側氧基吡咯啶 ‐1- 甲酸三級丁酯

在0℃下，將1,1,1-三(乙醯氧基)-1λ~5~,2-苯并碘氧雜環戊-3(1H)-酮(3.93 g，9.27 mmol)分批添加經攪拌之(2S,4S)-2-(二氟甲基)-4-羥基-吡咯啶‐1-甲酸三級丁酯(2.00 g，8.43 mmol)於無水DCM (20 mL)中之溶液中，且攪拌混合物1小時。將反應混合物用水(10 mL)淬滅並用DCM (3×10 mL)萃取。將合併的有機層通過相分離器並真空濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.84 g)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 6.12 (t, J = 55.7 Hz, 1H), 4.68 - 4.39 (m, 1H), 4.02 - 3.85 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 18.9, 1.4 Hz, 1H), 2.84 - 2.55 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。實例80：(1S,3S,5S)-3-(二氟甲基)-2-[(1s,3s)-3-氟環丁烷羰基]-1-({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-7-酮

實例80以與實例53描述的程序類似的方式以中間體158為起始材料製備

在室溫下，將rel-(1S, 5S), (3S)‐3‐(二氟甲基)‐1‐({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]‐3-基}甲基)‐9‐氧雜‐2,6‐二氮雜螺[4.5]癸-7-酮(150 mg)於無水DMF (0.2022 mL)中之溶液添加至經攪拌之3-氟環丁烷甲酸(56 mg)、HATU (201 mg)及DIPEA (66 µL)於無水DMF (0.8088 mL)中之溶液中，且攪拌混合物2小時。過濾反應混合物。粗物質藉由製備型HPLC早期溶離方法管柱純化：XBridgeTM Prep. C18 10 um OBDTM，30×100 mm，移動相：經10分鐘10-95%乙腈(0.2%氫氧化銨)/水(0.2%氫氧化銨)，流速：40 mL/min，UV：215及254 nm，得到(13 mg)，呈無色油狀物。

LCMS (方法A): [M+H] ⁺m/z 527.3, RT 3.55分鐘。

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.20 - 7.17 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.86 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.33 (dd, J = 60.6, 54.8 Hz, 1H), 4.59 (dq, J = 55.5, 7.0 Hz, 1H), 4.31 (dt, J = 25.9, 8.2 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 13.5, 4.3 Hz, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.54 (dt, J = 11.2, 5.3 Hz, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 2.32 (dd, J = 13.8, 9.7 Hz, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 2H)。實例81：(1S,3R,5S)-2-環丁烷羰基-3-甲基-1-({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-7-酮

實例81以與實例58描述的程序類似的方式製備

LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 473.2, RT 1.09分鐘。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.59 - 7.18 (m, 3H), 7.17 - 7.01 (m, 2H), 6.91 - 6.75 (m, 1H), 6.46 - 6.14 (m, 1H), 4.84 - 4.23 (m, 1H), 4.20 - 3.83 (m, 2H), 4.09 - 3.77 (m, 1H), 3.63 - 3.34 (m, 2H), 3.32 - 3.02 (m, 1H), 2.99 - 2.59 (m, 1H), 2.53 - 2.37 (m, 1H), 2.37 - 1.91 (m, 5H), 1.85 - 1.47 (m, 3H), 1.49 - 1.27 (m, 3H)。實例82：(1S,3R,5S)‐3‐甲基‐2‐[(1s,3s)‐3-氟環丁烷羰基]‐1‐({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]‐3-基}甲基)‐9‐氧雜‐2,6‐二氮雜螺[4.5]癸-7-酮

實例82以與實例58描述的程序類似的方式製備

LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 491.2, RT 1.09分鐘。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.55 - 7.18 (m, 3H), 7.16 - 6.97 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 6.79 - 6.18 (m, 1H), 5.05 - 4.48 (m, 1H), 4.86 - 4.21 (m, 1H), 4.23 - 3.89 (m, 2H), 4.15 - 3.77 (m, 1H), 3.60 - 3.34 (m, 2H), 3.30 - 2.86 (m, 1H), 3.14 - 2.62 (m, 1H), 2.56 - 2.36 (m, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.62 - 1.71 (m, 1H), 2.22 - 1.70 (m, 2H), 1.91 - 1.66 (m, 1H), 1.53 - 1.32 (m, 3H)。實例83：(1S,3R,5S)‐3‐甲基‐7‐側氧基‐1‐({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]‐3-基}甲基)‐9‐氧雜‐2,6‐二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸2,2-二氟乙酯

實例83以與實例61描述的程序類似的方式製備

LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 499.2, RT 1.10分鐘。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.44 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.11 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 6.89 - 6.74 (m, 1H), 6.52 - 6.15 (m, 1H), 6.06 - 5.35 (m, 1H), 4.47 (br s, 1H), 4.39 - 3.92 (m, 4H), 3.91 - 3.76 (m, 1H), 3.69 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.44 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.14 (br dd, J=13.3, 6.5 Hz, 1H), 2.98 - 2.54 (m, 1H), 2.31 (dd, J=13.5, 7.6 Hz, 1H), 1.77 (dd, J=13.6, 9.6 Hz, 1H), 1.42 (br s, 3H)。實例84：(1S,3R,5S)‐3‐甲基‐1‐({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]‐3-基}甲基)‐2‐(3,3,3-三氟丙醯基)‐9‐氧雜‐2,6‐二氮雜螺[4.5]癸-7-酮

實例84以與實例58描述的程序類似的方式製備

LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 501.1, RT 1.07分鐘。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.51 - 7.16 (m, 3H), 7.16 - 6.94 (m, 2H), 6.88 - 6.73 (m, 1H), 6.94 - 6.29 (m, 1H), 4.93 - 4.19 (m, 1H), 4.35 - 3.85 (m, 3H), 3.70 - 3.55 (m, 1H), 3.51 - 3.38 (m, 1H), 3.30 (br dd, J=13.5, 3.4 Hz, 1H), 3.00 - 2.66 (m, 1H), 3.27 - 2.54 (m, 1H), 2.54 - 2.26 (m, 1H), 3.24 - 1.99 (m, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 1H), 1.55 - 1.41 (m, 3H)。實例85：(1S,3R,5S)‐3‐甲基‐7‐側氧基‐1‐({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]‐3-基}甲基)‐9‐氧雜‐2,6‐二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯

實例85以與實例61描述的程序類似的方式製備

LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 449.2, RT 1.04分鐘。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.35 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.15 - 7.02 (m, 2H), 6.87 - 6.78 (m, 1H), 6.46 (br s, 1H), 4.47 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.07 (br s, 2H), 3.87 - 3.75 (m, 1H), 3.70 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.43 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 3.41 (br s, 3H), 3.13 (br dd, J=13.3, 6.0 Hz, 1H), 2.70 (br s, 1H), 2.29 (dd, J=13.5, 7.6 Hz, 1H), 1.75 (dd, J=13.4, 9.7 Hz, 1H), 1.41 (br d, J=3.5 Hz, 3H)。實例86：(1S,3R,5S)‐2‐(3,3‐二氟環丁烷羰基)‐3‐甲基‐1‐({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]‐3-基}甲基)‐9‐氧雜‐2,6‐二氮雜螺[4.5]癸-7-酮

實例86以與實例58描述的程序類似的方式製備

LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 509.2, RT 1.09分鐘。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.48 - 7.31 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.14 - 6.97 (m, 2H), 6.91 - 6.75 (m, 1H), 6.68 - 6.23 (m, 1H), 4.88 - 4.24 (m, 1H), 4.25 - 3.88 (m, 2H), 4.14 - 3.84 (m, 1H), 3.64 - 3.36 (m, 2H), 3.33 - 3.06 (m, 1H), 3.05 - 2.70 (m, 2H), 2.95 - 2.61 (m, 1H), 2.31 (dd, J=13.6, 8.1 Hz, 1H), 3.05 - 2.10 (m, 1H), 2.69 - 1.80 (m, 2H), 1.81 (dd, J=13.6, 9.6 Hz, 1H), 1.53 - 1.35 (m, 3H)。實例87：(1S,3R,5S)‐N‐乙基‐N,3‐二甲基‐7‐側氧基‐1‐({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]‐3-基}甲基)‐9‐氧雜‐2,6‐二氮雜螺[4.5]癸烷-2‐甲醯胺

實例 87 以與實例 58 描述的程序類似的方式製備

LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 476.3, RT 1.08分鐘。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 6.81 (tt, J=8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.15 (br s, 1H), 4.29 (dd, J=9.0, 4.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J=16.8 Hz, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 2H), 3.70 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.46 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.38 - 3.25 (m, 1H), 3.24 (br dd, J=14.8, 3.5 Hz, 1H), 3.15 (dq, J=14.0, 7.1 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=14.4, 9.1 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.32 (dd, J=13.5, 8.0 Hz, 1H), 1.76 (dd, J=13.5, 7.9 Hz, 1H), 1.33 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3H)。實例88：(1S,3R,5S)‐2‐(2‐甲氧基乙醯基)‐3‐甲基‐1‐({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]‐3-基}甲基)‐9‐氧雜‐2,6‐二氮雜螺[4.5]癸-7-酮

在0℃下攪拌下，向中間體87 (50 mg，0.130 mmol)及三乙胺(26.78 μL，0.190 mmol)於DCM (1.7 mL)中之混合物中添加2-甲氧基乙醯氯(12.88 μL，0.140 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。添加MeOH/H ₂O (1:9)，且混合物用DCM萃取。將有機層乾燥(Na ₂SO ₄)並真空蒸發。產物藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/DCM)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(20 mg)。

LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 463.2, RT 0.92分鐘。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.55 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 2H), 6.95 - 6.77 (m, 1H), 6.74 - 6.18 (m, 1H), 4.94 - 4.35 (m, 1H), 4.25 - 3.84 (m, 3H), 3.73 - 3.52 (m, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.37 - 3.05 (m, 2H), 3.00 - 2.56 (m, 1H), 2.49 - 2.18 (m, 1H), 1.96 - 1.69 (m, 1H), 1.54 - 1.33 (m, 3H)。實例89：(1S,3R,5S)‐3‐甲基‐2‐[(2R)‐氧雜環丁烷‐2‐羰基]‐1‐({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]‐3-基}甲基)‐9‐氧雜‐2,6‐二氮雜螺[4.5]癸-7-酮

實例89以與實例58描述的程序類似的方式製備

LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 475.2, RT 0.91分鐘。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.65 - 7.41 (m, 1H), 7.33 - 7.07 (m, 4H), 6.89 - 6.71 (m, 1 H), 6.12 - 5.91 (m, 1H), 5.42 - 5.01 (m, 1H), 4.77 - 4.50 (m, 2H), 4.90 - 4.23 (m, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 1H), 4.04 - 3.81 (m, 2H), 3.75 - 3.49 (m, 1H), 3.47 - 3.28 (m, 1H), 3.24 - 2.74 (m, 4H), 2.42 - 2.18 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.51 - 1.29 (m, 3H)。實例90：(1S,3R,5S)-2-(2‐氟環丙烷羰基)-3-甲基-1-({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-7-酮 – 順式cPr非鏡像異構物1 實例91：(1S,3R,5S)-2-(2‐氟環丙烷羰基)-3-甲基-1-({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-7-酮 - 順式cPr非鏡像異構物2 實例92：(1S,3R,5S)-2-(2‐氟環丙烷羰基)-3-甲基-1-({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-7-酮 – 反式cPr非鏡像異構物3及4

實例90、91、92以與實例58所述程序類似的方式製備。每種化合物90、91及92之絕對立體化學沒有最終確定，但分配如下所示

實例90：峰1 (在環丙基處順式異構物1)； ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.52 - 7.14 (m, 3H), 7.16 - 7.00 (m, 2H), 6.91 - 6.74 (m, 1H), 6.85 - 6.47 (m, 1H), 4.97 - 4.55 (m, 1H), 4.28 - 3.86 (m, 3H), 4.98 - 3.74 (m, 1H), 3.76 - 3.53 (m, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 1H), 3.32 - 3.05 (m, 1H), 3.01 - 2.79 (m, 1H), 2.62 - 2.23 (m, 1H), 1.50 (br d, J=6.1 Hz, 3H), 1.97 - 1.45 (m, 3H), 1.18 - 0.72 (m, 1H)。

LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 476.0, RT 1.01分鐘。

實例91：峰2 (在環丙基處順式異構物2)； ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.53 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.16 - 6.96 (m, 2H), 6.92 - 6.74 (m, 1H), 6.49 - 6.16 (m, 1H), 4.81 - 4.58 (m, 1H), 4.91 - 4.48 (m, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 1H), 4.27 - 3.86 (m, 2H), 3.76 - 3.62 (m, 1H), 3.49 - 3.33 (m, 1H), 3.35 - 3.06 (m, 1H), 3.06 - 2.70 (m, 1H), 2.53 - 2.24 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 2.19 - 1.64 (m, 1H), 1.53 - 1.38 (m, 3H), 1.03 - 0.80 (m, 1H), 1.20 - 0.64 (m, 1H)。

LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 476.0, RT 1.02分鐘。

實例92：峰3 (在環丙基處反式異構物1及2)；LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 476.0, RT 1.05分鐘。實例93：(1S,3R,5S)-2-甲烷磺醯基-3-甲基-1-({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-7-酮

將經攪拌之中間體87 (50 mg，0.13 mmol)及三乙胺(27 μL，0.19 mmol)於無水THF (1.3 mL)中之溶液冷卻至0℃，接著添加甲烷磺醯氯(12 μL，0.15 mmol)。將混合物攪拌3小時，使溫度逐漸升高。接著將反應物用水淬滅並用EtOAc (×3)萃取水相。合併的有機層經由相分離器過濾，接著真空濃縮。產物藉由反相急驟相管柱層析法(0-65% MeCN/水溶液)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(17 mg)。

LCMS (方法C): [M+H] ⁺m/z 469.1, RT 1.02分鐘。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 6.84 (tt, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.64 (dd, J=9.4, 5.9 Hz, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.89 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.50 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.10 (dd, J=13.6, 6.1 Hz, 1H), 2.83 (dd, J=13.6, 9.4 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 1.86 (dd, J=13.2, 9.9 Hz, 1H), 1.40 (d, J=6.1 Hz, 3H)。實例 94 ： IP-1 積聚分析

根據製造商對懸浮測試細胞的說明，使用基於IP-One HTRF® Terbium穴狀化合物的分析(Cisbio)在人類重組OX1 (hOX1)及CHO細胞中表現的OX2 (hOX2)受體(DiscoverX)中量測肌醇-1單磷酸酯(IP-1)的積聚。

將hOX1-CHO及hOX2-CHO細胞以20,000個細胞/孔的密度接種至白色384孔盤中的含有20 mM HEPES pH 7.4、50 mM LiCl及0.1%牛血清白蛋白(BSA)的漢克氏平衡鹽溶液(Hank's Balanced Salt Solution，HBSS)中。

本發明的化合物以11點濃度反應曲線(CRC)測試，以200倍濃度連續稀釋於純DMSO中，並藉由Echo聲學液體處理(Labcyte)添加至細胞中(分析中最終為0.5% DMSO)。在37℃偵測試劑下培育60分鐘後，IP1-d2示蹤劑及抗IP1-穴狀化合物根據製造商的說明在裂解緩衝液中稀釋並添加至細胞中。

在室溫下培育60分鐘後，藉由Envision Multilabel讀取器(Perkin Elmer)在615 nm及665 nm下量測時間解析螢光(HTRF)並計算HTRF比率(A665/A615×10 ⁴)。

IP-1積聚反應表示為最大OX-A反應的百分比。

使用XLfit軟體的四參數邏輯模型進行曲線擬合及EC ₅₀估計。EC ₅₀的平均數據係由至少兩次重複進行的獨立實驗中計算出來的。

在表2中，以下類別A對應的化合物顯示IC50＜100 nM，類別B在100 nM與1,000 nM之間，類別C在1,000 nM與10,000 nM之間，而類別D高於10,000 nM。表2：化合物在OX2R之EC50值

實例編號	結構	名稱	註解	EC50_OX2R 類別
1		(順)‐N‐乙基‐2‐側氧基‐7‐({[(順)‐4‐苯基環己基]氧基}甲基)‐4‐氧雜‐1,8‐二氮雜螺[5.5]十一烷‐8‐甲醯胺	外消旋-CIS	A
2		(6R,7S)-N-乙基-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺	鏡像異構物1	C
3		(6S,7R)-N-乙基-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺	鏡像異構物2	A
4		(順)-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸甲酯	外消旋-CIS	C
5		(6R,7S)-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸甲酯	鏡像異構物1	D
6		(6S,7R)-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸甲酯	鏡像異構物2	B
7		(順)-8-環丙烷羰基‐7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮	外消旋-CIS	B
8		(6R,7S)-8-環丙烷羰基‐7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮	鏡像異構物1	D
9		(6S,7R)-8-環丙烷羰基‐7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮	鏡像異構物2	B
10		(順)-N-乙基-2-側氧基-6-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-3-氧雜-1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲醯胺	外消旋-CIS	C
11		(順)-N-乙基-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺	順式-相對	A
12		(反)-N-乙基-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺	反式-相對	C
13		(6S,7S)-N-乙基-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺	鏡像異構物1	D
14		(6R,7R)-N-乙基-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺	鏡像異構物2	A
15		(順)-N-乙基-7-側氧基-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲醯胺	順式外消旋	C
16		(1R,5S)-N-乙基-7-側氧基-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲醯胺	鏡像異構物1	B
17		(1R,5S)-N-乙基-7-側氧基-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲醯胺	鏡像異構物2	D
18		(順)-N-乙基-2-側氧基-6-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-3-氧雜-1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-甲醯胺	順式外消旋	D
19		7-({[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-2-側氧基-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸甲酯	4種異構物之混合物 (77:22順式:反式)	D
20		(6R,7S)-7-({[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-2-側氧基-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸甲酯	如所示分配的立體化學	D
21		(6S,7R)-7-({[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-2-側氧基-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸甲酯	如所示分配的立體化學	D
22		(6R,7R)-7-({[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-2-側氧基-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸甲酯	如所示分配的立體化學	D
23		(6S,7S)-7-({[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-2-側氧基-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸甲酯	如所示分配的立體化學	D
24		(順)-7-({[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-N-乙基-2-側氧基-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺	外消旋順式	C
25		(反)-7-({[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-N-乙基-2-側氧基-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺	外消旋反式	D
26		(6S,7R)-7-({[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-N-乙基-2-側氧基-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺	如所示分配的立體化學- 鏡像異構物1	D
27		(6R,7S)-7-({[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-N-乙基-2-側氧基-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺	如所示分配的立體化學- 鏡像異構物2	B
28		6-({[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-2-側氧基-1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯	非鏡像異構物之混合物	D
29		(5S,6S)-6-({[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-2-側氧基-3-氧雜-1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯	鏡像異構物	D
30		(順)-6-({[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-N-乙基-2,2-二側氧基-2λ ⁶-硫雜-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲醯胺	順式鏡像異構物之混合物	D
31		(5R,6S)-6-({[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-N-乙基-2,2-二側氧基-2λ ⁶-硫雜-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲醯胺	鏡像異構物1	D
32		(5S,6R)-6-({[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-N-乙基-2,2-二側氧基-2λ ⁶-硫雜-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲醯胺	鏡像異構物2	D
33		rel-(6S,7R)-N-乙基-2-側氧基-7-({[(1s,4s)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺	順式鏡像異構物之混合物	A
34		(6R,7S)-N-乙基-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺	鏡像異構物1	D
35		(6S,7R)-N-乙基-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺	鏡像異構物2	A
36		rel-(6S,7R)-N-乙基-2,2-二側氧基-7-({[(1s,4s)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-2λ ⁶-硫雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺	順式鏡像異構物之混合物	B
37		rel-(6R,7R)-N-乙基-2,2-二側氧基-7-({[(1s,4s)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-2λ ⁶-硫雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺	順式鏡像異構物之混合物	B
38		rel-(1R,6S)-N-乙基-8,8-二側氧基-1-({[(1s,4s)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-11-氧雜-8λ ⁶-硫雜-2,7-二氮雜螺[5.6]十二烷-2-甲醯胺	順式鏡像異構物之混合物	B
39		(6S,7R)-N-乙基-3-甲基-2-側氧基-7-({[(1s,4s)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺	非鏡像異構物之混合物	D
40		(6R,7S)-N-乙基-3-甲基-2-側氧基-7-({[(1s,4s)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺	非鏡像異構物之混合物	A
41		rel-(6R,7S)-N-乙基-3-氟-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺	非鏡像異構物之混合物	A
42		(6R,7S)-N-乙基-3-氟-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺	異構物1	C
43		(6S,7R)-N-乙基-3-氟-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺	異構物2	A
44		N-乙基-8-側氧基-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-11-氧雜-2,7-二氮雜螺[5.6]十二烷-2-甲醯胺	順式鏡像異構物之混合物	A
45		(6R,7R)-N-乙基-11,11-二氟-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺	鏡像異構物1	A
46		(6S,7S)-N-乙基-11,11-二氟-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺	鏡像異構物2	D
47		(1R,3R,5S)-N-乙基-3-甲基-7-側氧基-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲醯胺		A
48		(1S,3R,5R)-N-乙基-3-甲基-7-側氧基-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲醯胺		D
49		(1R,3R,5S)-2-(2-羥基-2-甲基丙醯基)-3-甲基-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-7-酮		C
50		(1R,3R,5S)-N-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-7-側氧基-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲醯胺		A
51		(1R,3R,5S)-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-7-側氧基-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲醯胺		A
52		(1R,3R,5S)-2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-7-酮		C
53		(1S,3R,5S)-N-乙基-3-甲基-7-側氧基-1-({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲醯胺		A
54		(1S,3R,5S)-2-(2-羥基-2-甲基丙醯基)-3-甲基-1-({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-7-酮		B
55		rel-(1R,6S)-N-乙基-8-側氧基-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-11-氧雜-2,7-二氮雜螺[5.6]十二烷-2-甲醯胺	鏡像異構物之混合物	A
56		2,2-二氟乙基-rel-(6R,7R)-4-甲基-2-側氧基-7-({[(1s,4s)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-1,4,8-三氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯	鏡像異構物之混合物	B
57		2,2-二氟乙基-rel-(6R,7R)-3-甲基-2-側氧基-7-({[(1s,4s)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-1,3,8-三氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯	鏡像異構物之混合物	D
58		(1R,3R,5S)-2-環丁烷羰基-3-甲基-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-7-酮		A
59		(1R,3R,5S)-3-甲基-2-[(順)-3-氟環丁烷羰基]-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-7-酮		A
60		(1R,3R,5S)-2-{雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基}-3-甲基-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-7-酮		C
61		(1R,3R,5S)-3-甲基-7-側氧基-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸2,2-二氟乙酯		A
62		(1R,3R,5S)-3-甲基-7-側氧基-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲醯胺		A
63		(1R,3R,5S)-2-(3-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-7-酮		B
64		(1R,3R,5S)-3-甲基-2-(1-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-5-基)-1-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-7-酮		A
65		2,2-二氟乙基-rel-(6R,7R)-2-側氧基-7-({[(順)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯	鏡像異構物之混合物	B
66		(6R,7R)-8-[(1s,3s)-3-氟環丁烷羰基]-7-({[(1s,4s)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮	鏡像異構物1	A
67		(6S,7S)-8-[(1s,3s)-3-氟環丁烷羰基]-7-({[(1s,4s)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮	鏡像異構物2	D
68		rel-(6R,7R)-7-({[(1s,4s)-4-苯基環己基]氧基}甲基)-8-(2,2,2-三氟乙基)-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮	鏡像異構物之混合物	D
69		(4S)-N-乙基-4-甲基-7-側氧基-1-({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲醯胺	鏡像異構物之混合物	B
70		(4R)-N-乙基-4-甲基-7-側氧基-1-({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲醯胺	鏡像異構物之混合物	C
71		rel-(1S,5S)‐2‐[(1s,3s)‐3-氟環丁烷羰基]‐1‐({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]‐3-基}甲基)‐9‐氧雜‐ 2,6‐二氮雜螺[4.5]癸-7-酮	鏡像異構物之混合物	B
72		(1S,5S)-2-[(順)-3-氟環丁烷羰基]-1-({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-7-酮	鏡像異構物1	B
73		(1R,5R)-2-[(順)-3-氟環丁烷羰基]-1-({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-7-酮	鏡像異構物2	D
74		2,2‐二氟乙基(1S,5S)‐8‐氟‐7‐側氧基‐1‐({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]‐3-基}甲基)‐9‐氧雜‐2,6‐	非鏡像異構物1	C
75		(1R,5R)‐8‐氟‐7‐側氧基‐1‐({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]‐3-基}甲基)‐9‐氧雜‐2,6‐二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸2,2-二氟乙酯	非鏡像異構物2	D
76		rel-(6S,7R)-N-乙基-7-({[1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-2-側氧基-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲醯胺	鏡像異構物之混合物	B
77		2,2-二氟乙基-rel-(6S,7R)-7-({[1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-2-側氧基-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯	鏡像異構物之混合物	C
78		rel-(6S,7R)-7-({[1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基]氧基}甲基)-8-[(順)-3-氟環丁烷羰基]-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮	鏡像異構物之混合物	B
79		4,4‐二氟‐2‐[(順)‐3-氟環丁烷羰基]‐1‐({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]‐3-基}甲基)‐8‐氧雜‐2,6‐二氮雜螺[4.5]癸-7-酮	具有已知相對立體化學之混合物	B
80		(1S,3S,5S)-3-(二氟甲基)-2-[(順)-3-氟環丁烷羰基]-1-({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-7-酮		B
81		(1S,3R,5S)-2-環丁烷羰基-3-甲基-1-({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-7-酮		A
82		(1S,3R,5S)‐3‐甲基‐2‐[(1s,3s)‐3-氟環丁烷羰基]‐1‐({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]‐3-基}甲基)‐9‐氧雜‐2,6‐二氮雜螺[4.5]癸-7-酮		A
83		(1S,3R,5S)‐3‐甲基‐7‐側氧基‐1‐({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]‐3-基}甲基)‐9‐氧雜‐2,6‐二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸2,2-二氟乙酯		B
84		(1S,3R,5S)‐3‐甲基‐1‐({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]‐3-基}甲基)‐2‐(3,3,3-三氟丙醯基)‐9‐氧雜‐2,6‐二氮雜螺[4.5]癸-7-酮		B
85		(1S,3R,5S)‐3‐甲基‐7‐側氧基‐1‐({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]‐3-基}甲基)‐9‐氧雜‐2,6‐二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯		D
86		(1S,3R,5S)‐2‐(3,3‐二氟環丁烷羰基)‐3‐甲基‐1‐({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]‐3-基}甲基)‐9‐氧雜‐2,6‐二氮雜螺[4.5]癸-7-酮		B
87		(1S,3R,5S)‐N‐乙基‐N,3‐二甲基‐7‐側氧基‐1‐({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]‐3-基}甲基)‐9‐氧雜‐2,6‐二氮雜螺[4.5]癸烷-2‐甲醯胺		B
88		(1S,3R,5S)‐2‐(2‐甲氧基乙醯基)‐3‐甲基‐1‐({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]‐3-基}甲基)‐9‐氧雜‐2,6‐二氮雜螺[4.5]癸-7-酮		C
89		(1S,3R,5S)‐3‐甲基‐2‐[(2R)‐氧雜環丁烷‐2‐羰基]‐1‐({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]‐3-基}甲基)‐9‐氧雜‐2,6‐二氮雜螺[4.5]癸-7-酮		B
90		(1S,3R,5S)-2-(2‐氟環丙烷羰基)-3-甲基-1-({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-7-酮	順式異構物1	B
91		(1S,3R,5S)-2-(2‐氟環丙烷羰基)-3-甲基-1-({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-7-酮	順式異構物2	B
92		(1S,3R,5S)-2-(2‐氟環丙烷羰基)-3-甲基-1-({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]-3-基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-7-酮	反式異構物 3/4	B
93		(1S,3R,5S)‐2‐甲烷磺醯基‐3‐甲基‐1‐({2,3',5'‐三氟‐[1,1'‐聯苯]‐3-基}甲基)‐9‐氧雜‐2,6‐二氮雜螺[4.5]癸-7-酮		D

實施例1. 一種式(I)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中 n及m獨立地係0或1； A ₁係-O-、-CR ₄R ₅-、-NR ₆-、-S-或一鍵； A ₂係-C(O)-或-S(O) ₂-； A ₃及A ₄獨立地係-O-、-CR ₄R ₅-、-NR ₆、-S-、一鍵；或A ₃及A ₄一起係-C(R ₄)=C(R ₅)-； A ₅及A ₆獨立地係-O-、-CR ₄R ₅-、-NR ₆、-S-或一鍵；其限制條件係包括A ₂、A ₃、A ₄、A ₅及A ₆之環不含有-O-O-、-NR ₆-NR ₆-或-O- NR ₆-； L ₁係-O-、-CR ₄R ₅-或一鍵； L ₂係-CR ₄R ₅； R ₁係烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(C=O)烷基、-(C=O)環烷基、-(C=O)雜環基、-(C=O)芳基、-(C=O)雜芳基、-(C=O)-O-烷基、-(C=O)-O-環烷基、-(C=O)-O-雜環基、-(C=O)-O-芳基、-(C=O)-O-雜芳基、-S(O) ₂-烷基、-S(O) ₂-環烷基、-S(O) ₂-雜環基、-S(O) ₂-芳基、-S(O) ₂-雜芳基、-(C=O)NR ₇R ₈，或R ₁及R ₂與其所連接之原子一起形成雜環或雜芳基； R ₂及R ₃獨立地係氫、鹵素、烷基、環烷基、雜環基，或R ₂及R ₃與其所連接之原子一起形成碳環或雜環； R ₄及R ₅獨立地係氫、烷基、環烷基、雜環基、烷氧基、–O-環烷基、-O-雜環基、鹵素，或R ₄及R ₅與其所連接之原子一起形成碳環或雜環； R ₆係氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(C=O)烷基、-(C=O)環烷基、-(C=O)雜環基、-(C=O)芳基、-(C=O)雜芳基、-(C=O)-O-烷基、-(C=O)-O-環烷基、-(C=O)-O-雜環基、-(C=O)-O-芳基、-(C=O)-O-雜芳基、-S(O) ₂-烷基、-S(O) ₂-環烷基、-S(O) ₂-雜環基、-S(O) ₂-芳基、-S(O) ₂-雜芳基 -(C=O)NR ₇R ₈， R ₇及R ₈獨立地係氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，或R ₇及R ₈與其所連接之原子一起形成雜環； Y係環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；且 Z不存在、或係雜芳基或芳基。 2. 如實施例1之化合物，其中R ₁係芳基、雜芳基、-(C=O) C _1-6烷基、-(C=O) C _3-6環烷基、-(C=O) C _4-6飽和雜環基、-(C=O)-O-C _1-6烷基、-(C=O)-O-C _3-6環烷基、-(C=O)-O-C _4-6飽和雜環基、-S(O) ₂-C _1-6烷基、-S(O) ₂-C _3-6環烷基、-S(O) ₂-C _4-6雜環基、-(C=O)NR ₇R ₈，或R ₁及R ₂與其所連接之原子一起形成4-7員雜環或5-6員雜芳基。 3. 如實施例1至2中任一項之化合物，其中R ₂及R ₃獨立地係氫、氟、C _1-5烷基、C _3-6環烷基、C _4-6飽和雜環基，或R ₂及R ₃與其所連接之原子一起形成3-6員碳環或5-6員飽和雜環。 4. 如實施例1至3中任一項之化合物，其中R ₄及R ₅獨立地係氫、C _1-5烷基、C _3-6環烷基、C _4-6飽和雜環基、C _1-6烷氧基、–O- (C=O) C _3-6環烷基、-O-C _4-6飽和雜環基、氟，或R ₄及R ₅與其所連接之原子一起形成3-6員碳環或4-6員飽和雜環。 5. 如實施例1至4中任一項之化合物，其中R ₆係氫、C _1-5烷基、C _3-6環烷基、C _4-6飽和雜環基、-(C=O) C _1-6烷基、-(C=O) C _3-6環烷基、-(C=O) C _4-6飽和雜環基、-(C=O)-O-C _1-6烷基、-(C=O)-O-C _3-6環烷基、-(C=O)-O-C _4-6飽和雜環基、-S(O) ₂-C _1-6烷基、-S(O) ₂-C _3-6環烷基、-S(O) ₂-C _4-6雜環基或-(C=O)NR ₇R ₈。 6. 如實施例1至5中任一項之化合物，其中R ₇及R ₈獨立地係氫、C _1-6烷基、C _3-6環烷基、C _4-6雜環基、5-6員雜芳基，或R ₇及R ₈與其所連接之原子一起形成雜環； 7. 如實施例1至6中任一項之化合物，其中Y係3-7員單環烷基、5-8員雙環烷基、4-7員飽和雜環基、5-8員雙雜環基、5-6員雜芳基或苯基。 8. 如實施例1至7中任一項之化合物，其中Z不存在、或係5-10員雜芳基或苯基。 9. 如實施例1至6中任一項之化合物，其中Y及Z係苯基。 10. 如實施例1至6中任一項之化合物，其中Y係環己基且Z係苯基。 11. 如實施例1至10中任一項之化合物，其中m及n係0。 12. 如實施例1至10中任一項之化合物，其中m係1且n係0。 13. 如實施例1至10中任一項之化合物，其中m係0且n係1 14. 如實施例1至10中任一項之化合物，其中m係1且n係1。 15. 如實施例1至14中任一項之化合物，其中A ₁係-CR ₄R ₅-。 16. 如實施例1至15中任一項之化合物，其中A ₂係-C(O)-。 17. 如實施例1至16中任一項之化合物，其中A ₂係-S(O) ₂-。 18. 如實施例1至17中任一項之化合物，其中A ₂、A ₃、A ₄、A ₅及A ₆與其所連接之原子一起形成5員雜環。 19. 如實施例1至17中任一項之化合物，其中A ₂、A ₃、A ₄、A ₅及A ₆與其所連接之原子一起形成6員雜環。 20. 如實施例1至17中任一項之化合物，其中A ₂、A ₃、A ₄、A ₅及A ₆與其所連接之原子一起形成7員雜環。 21. 如實施例1至20中任一項之化合物，其中L ₁係一鍵。 22. 一種式(II)化合物，

，或其醫藥學上可接受之鹽，其中n、m、A ₁、A ₂、A ₃、A ₄、A ₅、L ₁、L ₂、R ₁、R ₂、R ₃、Y及Z具有如實施例1至21中任一項中所提供之定義。 23. 如實施例22之化合物，其中Y係環己基且Z係芳基。 24. 如實施例22之化合物，其中Y係芳基且Z係芳基。 25. 一種式(III)化合物，

，或其醫藥學上可接受之鹽，其中n、m、A ₁、A ₂、A ₃、A ₄、A ₅、A ₆、L ₁、L ₂、R ₁、R ₂、R ₃及Z具有如實施例1至21中任一項中所提供之定義。 26. 如實施例25之化合物，其中Z係芳基。 27. 如實施例1之化合物，其中該式(I)化合物選自由表1中之化合物組成之群。 28.一種醫藥組合物，其包含如實施例1至24中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。 29.一種治療可藉由投與食慾素促效劑來治療的疾病或病症之方法，該方法包含投與治療有效量之如實施例1至27中任一項之化合物或如實施例28之組合物。 30.一種在有需要之個體中治療睡眠障礙之方法，其包含向該個體投與治療有效量之如實施例1至27中任一項之化合物或如實施例28之組合物。 31.一種在有需要之個體中治療猝睡症之方法，其包含向該個體投與有效量之如實施例1至27中任一項之化合物或如實施例28之組合物。 32.一種在有需要之個體中治療嗜睡症之方法，其包含向該個體投與有效量之如實施例1至27中任一項之化合物或如實施例28之組合物。 33.一種在有需要之個體中減少或治療過度嗜睡之方法，其包含向該個體投與有效量之如實施例1至27中任一項之化合物或如實施例28之組合物。

Claims

一種式(I)化合物，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中 n及m獨立地係0或1； A ₁係-O-、-CR ₄R ₅-、-NR ₆-、-S-或一鍵； A ₂係-C(O)-或-S(O) ₂-； A ₃及A ₄獨立地係-O-、-CR ₄R ₅-、-NR ₆、-S-、一鍵；或A ₃及A ₄一起係-C(R ₄)=C(R ₅)-； A ₅及A ₆獨立地係-O-、-CR ₄R ₅-、-NR ₆、-S-或一鍵；其限制條件係該包括A ₂、A ₃、A ₄、A ₅及A ₆之環不含有-O-O-、-NR ₆-NR ₆-或-O- NR ₆-； L ₁係-O-、-CR ₄R ₅-或一鍵； L ₂係-CR ₄R ₅； R ₁係烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(C=O)烷基、-(C=O)環烷基、-(C=O)雜環基、-(C=O)芳基、-(C=O)雜芳基、-(C=O)-O-烷基、-(C=O)-O-環烷基、-(C=O)-O-雜環基、-(C=O)-O-芳基、-(C=O)-O-雜芳基、-S(O) ₂-烷基、-S(O) ₂-環烷基、-S(O) ₂-雜環基、-S(O) ₂-芳基、-S(O) ₂-雜芳基、-(C=O)NR ₇R ₈，或R ₁及R ₂與其所連接之原子一起形成雜環或雜芳基； R ₂及R ₃獨立地係氫、鹵素、烷基、環烷基、雜環基，或R ₂及R ₃與其所連接之原子一起形成碳環或雜環； R ₄及R ₅獨立地係氫、烷基、環烷基、雜環基、烷氧基、–O-環烷基、-O-雜環基、鹵素，或R ₄及R ₅與其所連接之原子一起形成碳環或雜環； R ₆係氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(C=O)烷基、-(C=O)環烷基、-(C=O)雜環基、-(C=O)芳基、-(C=O)雜芳基、-(C=O)-O-烷基、-(C=O)-O-環烷基、-(C=O)-O-雜環基、-(C=O)-O-芳基、-(C=O)-O-雜芳基、-S(O) ₂-烷基、-S(O) ₂-環烷基、-S(O) ₂-雜環基、-S(O) ₂-芳基、-S(O) ₂-雜芳基 -(C=O)NR ₇R ₈， R ₇及R ₈獨立地係氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，或R ₇及R ₈與其所連接之原子一起形成雜環； Y係環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；且 Z不存在、或係雜芳基或芳基。
如請求項1之化合物，其中R ₁係芳基、雜芳基、-(C=O) C _1-6烷基、-(C=O) C _3-6環烷基、-(C=O) C _4-6飽和雜環基、-(C=O)-O-C _1-6烷基、-(C=O)-O-C _3-6環烷基、-(C=O)-O-C _4-6飽和雜環基、-S(O) ₂-C _1-6烷基、-S(O) ₂-C _3-6環烷基、-S(O) ₂-C _4-6雜環基、-(C=O)NR ₇R ₈，或R ₁及R ₂與其所連接之原子一起形成4-7員雜環或5-6員雜芳基。
如請求項1之化合物，其中R ₁係C _1-6烷基、5或6員雜芳基、-(C=O)NR ₇R ₈、-(C=O)-O-C _1-6烷基、-(C=O) C _3-6環烷基、-(C=O) C _1-6烷基、-(C=O) C _4-6飽和雜環基或-S(O) ₂-C _1-6烷基；其中每一C _1-6烷基、C _3-6環烷基、C _4-6飽和雜環基及雜芳基獨立地視情況經一或多個羥基、-C _1-6烷基、-O-C _1-6烷基或氟取代。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中R ₂及R ₃獨立地係氫、氟、C _1-5烷基、C _3-6環烷基、C _4-6飽和雜環基，或R ₂及R ₃與其所連接之原子一起形成3-6員碳環或5-6員飽和雜環。
如請求項4之化合物，其中R ₂及R ₃獨立地係氫或C _1-5烷基；其中C _1-5烷基視情況經一或多個氟取代。
如請求項1至5中任一項之化合物，其中R ₄及R ₅獨立地係氫、C _1-5烷基、C _3-6環烷基、C _4-6飽和雜環基、C _1-6烷氧基、–O- (C=O) C _3-6環烷基、-O-C _4-6飽和雜環基、氟，或R ₄及R ₅與其所連接之原子一起形成3-6員碳環或4-6員飽和雜環。
如請求項1至5中任一項之化合物，其中R ₄及R ₅獨立地係氫、鹵基或C _1-5烷基。
如請求項1至7中任一項之化合物，其中R ₆係氫、C _1-5烷基、C _3-6環烷基、C _4-6飽和雜環基、-(C=O) C _1-6烷基、-(C=O) C _3-6環烷基、-(C=O) C _4-6飽和雜環基、-(C=O)-O-C _1-6烷基、-(C=O)-O-C _3-6環烷基、-(C=O)-O-C _4-6飽和雜環基、-S(O) ₂-C _1-6烷基、-S(O) ₂-C _3-6環烷基、-S(O) ₂-C _4-6雜環基或-(C=O)NR ₇R ₈。
如請求項8之化合物，其中R ₆係氫或C _1-5烷基。
如請求項1至9中任一項之化合物，其中R ₇及R ₈獨立地係氫、C _1-6烷基、C _3-6環烷基、C _4-6雜環基、5-6員雜芳基，或R ₇及R ₈與其所連接之原子一起形成雜環。
如請求項10之化合物，其中R ₇及R ₈獨立地係氫或C _1-6烷基或R ₇及R ₈與其所連接之原子一起形成飽和雜環，其中該C _1-6烷基及飽和雜環獨立地視情況經一或多個氟或-O-C _1-6烷基取代。
如請求項1至11中任一項之化合物，其中Y係3-7員單環烷基、5-8員雙環烷基、4-7員飽和雜環基、5-8員雙雜環基、5-6員雜芳基或苯基。
如請求項12之化合物，其中Y係3-7員單環烷基、4-7員飽和雜環基或苯基；其中該苯基視情況經一或多個氟取代。
如請求項1至13中任一項之化合物，其中Z不存在、或係5-10員雜芳基或苯基。
如請求項14之化合物，其中Z係6員雜芳基或苯基；其中該6員雜芳基及苯基獨立地視情況經一或多個氟取代。
如請求項1至15中任一項之化合物，其中Y及Z係苯基。
如請求項1至15中任一項之化合物，其中Y係環己基且Z係苯基。
如請求項1至17中任一項之化合物，其中m及n係0。
如請求項1至17中任一項之化合物，其中m係1且n係0。
如請求項1至17中任一項之化合物，其中m係0且n係1。
如請求項1至17中任一項之化合物，其中m係1且n係1。
如請求項1至21中任一項之化合物，其中A ₁係-CR ₄R ₅-。
如請求項1至22中任一項之化合物，其中A ₂係-C(O)-。
如請求項1至22中任一項之化合物，其中A ₂係-S(O) ₂-。
如請求項1至24中任一項之化合物，其中A ₂、A ₃、A ₄、A ₅及A ₆與其所連接之原子一起形成5員雜環。
如請求項1至24中任一項之化合物，其中A ₂、A ₃、A ₄、A ₅及A ₆與其所連接之原子一起形成6員雜環。
如請求項1至24中任一項之化合物，其中A ₂、A ₃、A ₄、A ₅及A ₆與其所連接之原子一起形成7員雜環。
如請求項1至27中任一項之化合物，其中L ₁係一鍵或-O-。
如請求項28之化合物，其中L ₁係一鍵。
一種式(II)化合物，
，或其醫藥學上可接受之鹽，其中n、m、A ₁、A ₂、A ₃、A ₄、A ₅、A ₆、L ₁、L ₂、R ₁、R ₂、R ₃、Y及Z具有如請求項1至29中任一項中所提供之定義。
如請求項30之化合物，其中Y係環己基且Z係芳基。
如請求項30之化合物，其中Y係芳基且Z係芳基。
一種式(III)化合物，
，或其醫藥學上可接受之鹽，其中n、m、A ₁、A ₂、A ₃、A ₄、A ₅、A ₆、L ₁、L ₂、R ₁、R ₂、R ₃及Z具有如請求項1至29中任一項中所提供之定義。
一種式(IV)化合物，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：羥基、鹵基、-NO ₂、-CN、-NR ₇R ₈、-CO ₂R ₉、-OC(O)R ₉、-COR ₉、-C(O)NR ₇R ₈、-NR ₇C(O)R ₈、-OC(O)NR ₇R ₈、-NR ₇C(O)OR ₉、-S(O) _wR ₉(其中w係0、1或2)、-OSO ₂R ₉、-SO ₃R ₉、-S(O) ₂NR ₇R ₈、-NR ₇S(O) ₂R ₉、-NR ₇C(O)NR ₇R ₈、-C _1-6烷基-NR ₇R ₈、-C _1-6烷基-O-C _1-6烷基、-C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _2-6烯基、及C _2-6炔基； R ₇及R ₈獨立地係氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，或R ₇及R ₈與其所連接之原子一起形成雜環； R ₉在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、芳基、環烷基、雜環基及雜芳基；且 p係0、1、2、3或4；其中n、m、A ₁、A ₂、A ₃、A ₄、A ₅、A ₆、L ₁、L ₂、R ₁、R ₂、R ₃及Z具有如請求項1至29中任一項中所提供之定義。
如請求項33或34之化合物，其中Z係芳基。
如請求項1之化合物，其中該式(I)化合物係選自由表1中之化合物組成之群。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至36中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
一種治療可藉由投與食慾素促效劑來治療的疾病或病症之方法，該方法包含投與治療有效量之如請求項1至36中任一項之化合物或如請求項37之組合物。
一種在有需要之個體中治療睡眠障礙之方法，其包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至36中任一項之化合物或如請求項37之組合物。
一種在有需要之個體中治療猝睡症之方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項1至36中任一項之化合物或如請求項37之組合物。
一種在有需要之個體中治療嗜睡症之方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項1至36中任一項之化合物或如請求項37之組合物。
一種在有需要之個體中減少或治療過度嗜睡之方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項1至36中任一項之化合物或如請求項37之組合物。