TW202404582A

TW202404582A - 巨環食慾素受體促效劑及其用途

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Publication number: TW202404582A
Application number: TW112120494A
Authority: TW
Inventors: 克勞蒂亞比亞托; 普拉富庫瑪裘瓦迪亞; 大衛德馬里內利; 吉利斯奧維利; 瑞奇麥可肯; 迪格菲奧魯奇
Original assignee: 愛爾蘭商爵士製藥愛爾蘭有限責任公司
Priority date: 2022-06-01
Filing date: 2023-06-01
Publication date: 2024-02-01
Also published as: WO2023232966A1

Abstract

本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m、n、p、A ₁、A ₂、A ₃、A ₄、L、R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、、V、X、Y及Z在本文中定義。本文亦提供包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物及使用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，例如在可藉由投與食慾素促效劑治療之疾病或病症的治療中使用。

Description

巨環食慾素受體促效劑及其用途

食慾素為一種神經肽，其由稀疏地位於下丘腦外側及其周圍區域中之特定神經元專門產生。食慾素由食慾素A及食慾素B兩種亞型組成。食慾素A (OX-A)及食慾素B (OX-B)皆為食慾素受體之內源性配體，主要存在於腦中。已在哺乳動物中選殖及表徵兩種食慾素受體。其屬於G蛋白偶聯受體之超家族：食慾素-1受體(OX或OX1R)對OX-A具有部分選擇性且食慾素-2受體(OX2或OX2R)能夠以類似親和力結合OX-A以及OX-B。認為推測食慾素參與之生理作用係經由作為食慾素受體之兩種亞型的OX1受體及OX2受體中之一者或兩者表現。

食慾素調控睡眠及覺醒狀態，使得食慾素系統成為治療睡眠失調之潛在治療方法的目標。發現食慾素刺激大鼠之攝食量，表明此等肽在調控進食行為之中心回饋機制中作為介體之生理學作用。亦已指明食慾素在喚醒、情緒、能量恆定、獎勵、學習及記憶中起作用。

需要調節食慾素受體之化合物以及用於治療可藉由投與食慾素促效劑進行治療之疾病或病症的組合物及方法。

本發明係關於作為食慾素-2受體之促效劑的化合物以及其醫藥組合物及其在治療可藉由投與食慾素促效劑治療之疾病或病症中的用途。

在一個態樣中，本發明提供一種式(I)化合物：或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： L為選自由以下組成之群的連接子：芳基、雜芳基、-碳環基-O-及-雜環基-O-，其中-碳環基-O-及-雜環基-O-具有以下定向：； A ₁為-C(O)-、-S(O) ₂-或-C(H)(CF ₃)-； A ₂及A ₃各獨立地為鍵、-O-、-CR ₅R ₆-、-NR ₇-或-S-；或A ₂及A ₃與視情況經取代之碳原子一起形成具有以下結構之環丙基環：； A ₄為鍵、-O-、-CR ₅R ₆-、-NR ₇-、-S-、-(CR ₅R ₆) ₂-、-CR ₅R ₆-O-、-CR ₅R ₆-S-、-CR ₅R ₆-N(R ₇)-、-O-CR ₅R ₆-、-S-CR ₅R ₆-或-N(R ₇)-CR ₅R ₆-，其限制條件為包括A ₂、A ₃及A ₄之該環不含有-O-O-、-O-NR ₇-或-NR ₇-NR ₇-；為苯基、5員或6員雜芳基、環烷基或雜環基，其各視情況經取代； V及Z各獨立地為-O-、-CR ₈R ₉-或-NR ₁₀-； X為-O-、-CR ₁₁R ₁₂-或-NR ₁₃-； Y為鍵、-O-、-CR ₈R ₉-或-NR ₁₀-； R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、R ₅、R ₆、R ₈、R ₉、R ₁₁、R ₁₂及R ₁₄各獨立地為氫、鹵素、烷基、環烷基或雜環基；及/或R ₁及R ₂與其所連接之原子一起形成碳環或雜環；及/或R ₃及R ₄與其所連接之原子一起形成碳環或雜環；及/或R ₅及R ₆與其所連接之原子一起形成碳環或雜環；及/或R ₈及R ₉與其所連接之原子一起形成碳環或雜環；及/或R ₁₁及R ₁₂與其所連接之原子一起形成碳環或雜環； R ₇、R ₁₀及R ₁₃各獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(C=O)烷基、-(C=O)環烷基、-(C=O)雜環基、-(C=O)-O-烷基、-(C=O)-O-環烷基、-(C=O)-O-雜環基、-(C=O)-O-雜芳基、-S(O) ₂-烷基、-S(O) ₂-環烷基或-S(O) ₂-雜環基；且 m、n、p及r各獨立地為0、1或2。

在一些實施例中，本發明提供一種式(IA)化合物： (IA) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A ₁為-C(O)-、-S(O) ₂-或-C(H)(CF ₃)-； A ₂及A ₃各獨立地為鍵、-O-、-CR ₅R ₆-、-NR ₇-或-S-；或A ₂及A ₃與視情況經取代之碳原子一起形成具有以下結構之環丙基環：； A ₄為鍵、-O-、-CR ₅R ₆-、-NR ₇-、-S-、-(CR ₅R ₆) ₂-、-CR ₅R ₆-O-、-CR ₅R ₆-S-、-CR ₅R ₆-N(R ₇)-、-O-CR ₅R ₆-、-S-CR ₅R ₆-或-N(R ₇)-CR ₅R ₆-，其限制條件為包括A ₂、A ₃及A ₄之該環不含有-O-O-、-O-NR ₇-或-NR ₇-NR ₇-； A ₅及A ₆各獨立地為-O-或-CH ₂-；為苯基、5員或6員雜芳基、環烷基或雜環基，其各視情況經取代； V及Z各獨立地為-O-、-CR ₈R ₉-或-NR ₁₀-； X為-O-、-CR ₁₁R ₁₂-或-NR ₁₃-； Y為鍵、-O-、-CR ₈R ₉-或-NR ₁₀-； R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、R ₅、R ₆、R ₈、R ₉、R ₁₁、R ₁₂及R ₁₄各獨立地為氫、鹵素、烷基、環烷基或雜環基；及/或R ₁及R ₂與其所連接之原子一起形成碳環或雜環；及/或R ₃及R ₄與其所連接之原子一起形成碳環或雜環；及/或R ₅及R ₆與其所連接之原子一起形成碳環或雜環；及/或R ₈及R ₉與其所連接之原子一起形成碳環或雜環；及/或R ₁₁及R ₁₂與其所連接之原子一起形成碳環或雜環； R ₇、R ₁₀及R ₁₃各獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(C=O)烷基、-(C=O)環烷基、-(C=O)雜環基、-(C=O)-O-烷基、-(C=O)-O-環烷基、-(C=O)-O-雜環基、-(C=O)-O-雜芳基、-S(O) ₂-烷基、-S(O) ₂-環烷基或-S(O) ₂-雜環基；且 m、n、p及r各獨立地為0、1或2。

在一些實施例中，本發明提供一種式(IB)化合物： (IB) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A ₁為-C(O)-、-S(O) ₂-或-C(H)(CF ₃)-； A ₂及A ₃各獨立地為鍵、-O-、-CR ₅R ₆-、-NR ₇-或-S-；或A ₂及A ₃與視情況經取代之碳原子一起形成具有以下結構之環丙基環：； A ₄為鍵、-O-、-CR ₅R ₆-、-NR ₇-、-S-、-(CR ₅R ₆) ₂-、-CR ₅R ₆-O-、-CR ₅R ₆-S-、-CR ₅R ₆-N(R ₇)-、-O-CR ₅R ₆-、-S-CR ₅R ₆-或-N(R ₇)-CR ₅R ₆-，其限制條件為包括A ₂、A ₃及A ₄之該環不含有-O-O-、-O-NR ₇-或-NR ₇-NR ₇-； Ar為芳基或雜芳基連接子；為苯基、5員或6員雜芳基、環烷基或雜環基，其各視情況經取代； V及Z各獨立地為-O-、-CR ₈R ₉-或-NR ₁₀-； X為-O-、-CR ₁₁R ₁₂-或-NR ₁₃-； Y為鍵、-O-、-CR ₈R ₉-或-NR ₁₀-； R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、R ₅、R ₆、R ₈、R ₉、R ₁₁、R ₁₂及R ₁₄各獨立地為氫、鹵素、烷基、環烷基或雜環基；及/或R ₁及R ₂與其所連接之原子一起形成碳環或雜環；及/或R ₃及R ₄與其所連接之原子一起形成碳環或雜環；及/或R ₅及R ₆與其所連接之原子一起形成碳環或雜環；及/或R ₈及R ₉與其所連接之原子一起形成碳環或雜環；及/或R ₁₁及R ₁₂與其所連接之原子一起形成碳環或雜環； R ₇、R ₁₀及R ₁₃各獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(C=O)烷基、-(C=O)環烷基、-(C=O)雜環基、-(C=O)-O-烷基、-(C=O)-O-環烷基、-(C=O)-O-雜環基、-(C=O)-O-雜芳基、-S(O) ₂-烷基、-S(O) ₂-環烷基或-S(O) ₂-雜環基；且 m、n、p及r各獨立地為0、1或2。

在一些實施例中，本發明提供一種式(IC)化合物： (IC) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中m、n、p、A ₅、A ₆、R ₁、R ₂、、V、X、Y及Z如本文所定義。

在一些實施例中，本發明提供一種式(ID)化合物： (ID) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中m、n、p、r、A ₅、A ₆、R ₁、R ₂、R _b、、V、X、Y及Z在本文中定義。

在一些實施例中，A ₁為-C(O)-或-S(O) ₂-。在一些實施例中，A ₁為-C(O)-。在一些實施例中，A ₁為-S(O) ₂-。

在一些實施例中，A ₂為-O-、-NR ₇-或-CR ₅R ₆-。在一些實施例中，A ₂為鍵、-O-或-CR ₅R ₆-。在一些實施例中，A ₂為-CR ₅R ₆-。在一些實施例中，A ₂為-O-。在一些實施例中，A ₂為鍵。

在一些實施例中，A ₃為鍵、-O-或-CR ₅R ₆-。在一些實施例中，A ₃為-O-或-CR ₅R ₆-。在一些實施例中，A ₃為-O-。在一些實施例中，A ₃為-CR ₅R ₆-。在一些實施例中，A ₃為鍵。

在一些實施例中，A ₄為-CR ₅R ₆-。

在一些實施例中，R ₅及R ₆各獨立地為H、鹵素或烷基。在一些實施例中，R ₅及R ₆各獨立地為H或烷基。在一些實施例中，該烷基為甲基或乙基。

在一些實施例中，R ₅及R ₆為H。在一些實施例中，R ₅及R ₆為鹵素。在一些實施例中，R ₅及R ₆與其所連接之碳原子一起形成碳環或雜環。在一些實施例中，碳環為C _3-6環烷基。在一些實施例中，該雜環為3員或6員雜環。在一些實施例中，該雜環包含1或2個選自由N、O及S組成之群的雜原子。

在一些實施例中，R ⁷為H或烷基。

在一些實施例中，R ₁及R ₂各獨立地為H、鹵素或烷基。在一些實施例中，R ₁及R ₂各獨立地為H或烷基。在一些實施例中，該烷基為甲基或乙基。在一些實施例中，R ₁及R ₂為H。在一些實施例中，R ₁及R ₂為H或鹵素。在一些實施例中，鹵素為氟。在一些實施例中，R ₁及R ₂與其所連接之碳原子一起形成碳環或雜環。在一些實施例中，該碳環為C _3-6環烷基。在一些實施例中，該雜環為3員或6員雜環。在一些實施例中，該雜環包含1或2個選自由N、O及S組成之群的雜原子。

在一些實施例中，R ₃及R ₄各獨立地為H、鹵素或烷基。在一些實施例中，R ₃及R ₄各獨立地為H或烷基。在一些實施例中，該烷基為甲基或乙基。在一些實施例中，R ₃及R ₄為H。在一些實施例中，R ₃及R ₄為鹵素。在一些實施例中，該鹵素為氟。在一些實施例中，R ₃及R ₄與其所連接之碳原子一起形成碳環或雜環。在一些實施例中，該碳環為C _3-6環烷基。在一些實施例中，該雜環為3員或6員雜環。在一些實施例中，該雜環包含1或2個選自由N、O及S組成之群的雜原子。

在一些實施例中，為苯基或5員或6員雜芳基。

在一些實施例中，V為-O-或-CR ₈R ₉-。在一些實施例中，V為-O-或-NR ₁₀-。在一些實施例中，V為-O-。在一些實施例中，V為-CR ₈R ₉-。在一些實施例中，R ₈及R ₉各獨立地為H或烷基。在一些實施例中，R ₈及R ₉與其所連接之碳原子一起形成C _3-6環烷基。在一些實施例中，R ₁₀為H、烷基、-(C=O)烷基或-S(O) ₂-烷基。在一些實施例中，R ₁₀為H或烷基。在一些實施例中，該烷基為甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，該烷基為甲基。

在一些實施例中，Y為鍵或-CR ₈R ₉-。在一些實施例中，R ₈及R ₉各獨立地為H或烷基。在一些實施例中，R ₈及R ₉與其所連接之碳原子一起形成C _3-6環烷基。

在一些實施例中，Z為-NR ₁₀-或-CR ₈R ₉-。在一些實施例中，Z為-NR ₁₀-。在一些實施例中，Z為-CR ₈R ₉-。在一些實施例中，R ₈及R ₉各獨立地為H或烷基。在一些實施例中，R ₈及R ₉與其所連接之碳原子一起形成C _3-6環烷基。在一些實施例中，R ₁₀為H、烷基、-(C=O)烷基或-S(O) ₂-烷基。在一些實施例中，R ₁₀為H或烷基。在一些實施例中，該烷基為甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，該烷基為甲基。

在一些實施例中，X為-CR ₁₁R ₁₂-。在一些實施例中，R ₁₁及R ₁₂各獨立地為H或烷基。在一些實施例中，該烷基為甲基或乙基。在一些實施例中，R ₁₁及R ₁₂與其所連接之碳原子一起形成C _3-6環烷基。

在一些實施例中，為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，該視情況經取代之苯基為：，其中R _a為鹵素、烷基或烷氧基；且q為0、1或2。在一些實施例中，為視情況經取代之5員雜芳基。在一些實施例中，為視情況經取代之6員雜芳基。在一些實施例中，該視情況經取代之6員雜芳基係選自由以下組成之群：吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基或嗒𠯤基。在一些實施例中，該雜芳基視情況經一或多個鹵素、烷基、烷氧基或其組合取代。在一些實施例中，該視情況經取代之6員雜芳基為：、、、、、、、、或，其中R _a為鹵素、烷基或烷氧基；且q為0、1或2。在一些實施例中，R _a為鹵素或烷基。在一些實施例中，該鹵素為F或Cl。在一些實施例中，該烷基為甲基。在一些實施例中，q為0或1。在一些實施例中，q為0。

在一些實施例中，m為0或1。在一些實施例中，m為0。

在一些實施例中，n為0或1。在一些實施例中，n為1。

在一些實施例中，p為0或1。在一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1。

在一些實施例中，L為具有以下結構之-碳環基-O-或-雜環基-O-連接子：，其中A ₅及A ₆各獨立地為-O-或-CH ₂-。在一些實施例中，A ₅為-O-。在一些實施例中，A ₅為-CH ₂-。在一些實施例中，A ₆為-O-。在一些實施例中，A ₆為-CH ₂-。

在一些實施例中，L為，其中R _b為鹵素、烷基或烷氧基；且r為0、1或2。在一些實施例中，R _b為鹵素。在一些實施例中，該鹵素為氟。在一些實施例中，r為1。在一些實施例中，r為0。在一些實施例中，L為。

在一些實施例中，L為5員或6員雜芳基連接子。在一些實施例中，L為具有1或2個氮原子之5員或6員雜芳基連接子。在一些實施例中，L為，其中R _b為鹵素、烷基或烷氧基；且r為0或1。

在一些實施例中，本發明提供一種選自由以下組成之群的化合物：

在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本文所揭示之化合物(例如式(I)化合物、式(I-1)、式(I-2)、式(IA)、式(IA-1)、式(IA-1-1)、式(IA-2)、式(IA-2-1)、式(IA-3)、式(IA-4)、式(IA-5)、式(IB)、式(IB-1)、式(IB-2)、式(IC)、式(IC-1)、式(IC-2)、式(IC-3)、式(IC-4)、式(IC-5)、式(IC-6)、式(ID)、式(ID-1)、式(ID-2)、式(IE)、式(IF)、表1或表2)或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之賦形劑。

相關申請案之交互參考

本申請案主張2022年6月1日申請之美國臨時申請案第63/347,708號之優先權益，其以全文引用之方式併入本文中。

在本發明通篇中，參考各種專利、專利申請案及公開案。此等專利、專利申請案及公開案之全部揭示內容以引用之方式併入至本發明中以用於所有目的，以更充分地描述截至本發明之日期為熟習此項技術者所已知之目前先進技術。在所引用之該等專利、專利申請案及公開案與本發明之間存在任何不一致的情況下，將以本發明為準。

為方便起見，此處收集說明書、實例及申請專利範圍中採用的某些術語。除非另有定義，否則本發明所用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。

當緊接在數值之前時，術語「約」意謂範圍(例如加或減該值之10%)。舉例而言，除非本發明之上下文另有指示或與此類解釋不一致，否則「約50」可意謂45至55，「約25,000」可意謂22,500至27,500等。舉例而言，在諸如「約49、約50、約55、…」之數值清單中，「約50」意謂延伸至比前值與後值之間的區間之一半小的範圍，例如大於49.5至小於50.5。此外，片語「小於約」一值或「大於約」一值應根據本文所提供之術語「約」之定義來理解。類似地，當在一系列數值或值範圍之前(例如，「約10、20、30」或「約10-30」)時，術語「約」分別指該系列中之所有值，或該範圍之端點。

如本文所用之術語「投與(administer/administering/administration)」係指向患者投與化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或包含該化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽的組合物或調配物。

術語「醫藥學上可接受之鹽」包括酸加成鹽及鹼加成鹽兩者。醫藥學上可接受之鹽包括藉由使充當鹼之活性化合物與無機或有機酸反應以形成鹽而獲得的彼等鹽，例如鹽酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、樟腦磺酸、草酸、順丁烯二酸、丁二酸、檸檬酸、甲酸、氫溴酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、水楊酸、杏仁酸、碳酸等之鹽。鹼加成鹽包括但不限於乙二胺、N-甲基-還原葡糖胺、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、二乙醇胺、普魯卡因、N-苯甲基苯乙基胺、二乙胺、哌𠯤、參-(羥甲基)-胺基甲烷、四甲基氫氧化銨、三乙胺、二苯甲基胺、安非胺(ephenamine)、去氫松香胺(dehydroabietylamine)、N-乙基哌啶、苯甲胺、四甲銨、四乙銨、甲基胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、鹼性胺基酸(例如離胺酸及精胺酸)、二環己胺及其類似物。金屬鹽之實例包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽及其類似物。銨鹽及烷基化銨鹽之實例包括銨、甲基銨、二甲基銨、三甲基銨、乙基銨、羥乙基銨、二乙銨、丁基銨、四甲基銨鹽及其類似物。有機鹼之實例包括離胺酸、精胺酸、胍、二乙醇胺、膽鹼及其類似物。熟習此項技術者將進一步認識到，酸加成鹽可藉由經由多種已知方法中之任一者使化合物與適當無機或有機酸反應來製備。

如本文中關於患者所用，術語「治療」係指改善患者之病症的至少一種症狀。治療可為改善或至少部分緩解病症或病症之相關症狀。

術語「有效量」及「治療有效量」在本發明中可互換使用且係指化合物或其鹽(或含有該化合物或鹽之醫藥組合物)在向患者投與時能夠獲得預期結果的量。「有效量」可視活性成分、待治療之病狀、病症或病況及其嚴重程度，以及待治療之哺乳動物的年齡、體重、身體狀況及反應性而變化。

術語「治療有效」應用於劑量或量係指足以在向有需要之患者投與之後產生所需臨床益處的化合物或醫藥調配物之量。

在本文中可互換使用的術語「載劑」或「媒劑」涵蓋載劑、賦形劑、佐劑及稀釋劑或任何前述者之組合，意謂參與將醫藥劑自一個器官或身體部分載送或輸送至另一器官或身體部分的材料、組合物或媒劑，諸如液態或固態填充物、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。除熟習此項技術者已知之佐劑、賦形劑及稀釋劑以外，載劑包括有機及無機性質之奈米粒子。

當列舉值之範圍時，意欲涵蓋該範圍內之各值及子範圍。舉例而言，「C _1-6烷基」意欲涵蓋C ₁、C ₂、C ₃、C ₄、C ₅、C ₆、C _1-6、C _1-5、C _1-4、C _1-3、C _1-2、C _2-6、C _2-5、C _2-4、C _2-3、C _3-6、C _3-5、C _3-4、C _4-6、C _4-5及C _5-6烷基。

「烷基」或「烷基基團」係指具有一至十二個碳原子且藉由單鍵連接至分子之其餘部分的完全飽和、直鏈或分支鏈烴鏈。包含1至12之任何數目個碳原子之烷基包括在內。包含至多12個碳原子之烷基為C ₁-C ₁₂烷基，包含至多10個碳原子之烷基為C ₁-C ₁₀烷基，包含至多6個碳原子之烷基為C ₁-C ₆烷基，且包含至多5個碳原子之烷基為C ₁-C ₅烷基。C ₁-C ₅烷基包括C ₅烷基、C ₄烷基、C ₃烷基、C ₂烷基及C ₁烷基(亦即甲基)。C ₁-C ₆烷基不僅包括上文針對C ₁-C ₅烷基所描述之全部部分，而且包括C ₆烷基。C ₁-C ₁₀烷基不僅包括上文針對C ₁-C ₅烷基及C ₁-C ₆烷基所描述之全部部分，而且包括C ₇、C ₈、C ₉及C ₁₀烷基。類似地，C ₁-C ₁₂烷基不僅包括全部前述部分，而且包括C ₁₁及C ₁₂烷基。C ₁-C ₁₂烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、二級丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、三級戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一基及正十二基。除非在本說明書中另外特定說明，否則烷基可視情況經取代。

「伸烷基」或「伸烷基鏈」係指完全飽和、直鏈或分支鏈二價烴鏈基，且具有一至十二個碳原子。C ₁-C ₁₂伸烷基之非限制性實例包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基及其類似基團。伸烷基鏈經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至基團(例如，本文所描述之彼等基團)。伸烷基鏈與分子之其餘部分及基團之連接點可經由鏈內的一個碳或任何兩個碳形成。除非在本說明書中另外特定說明，否則伸烷基鏈可視情況經取代。

「烯基」或「烯基基團」係指具有二至十二個碳原子且具有一或多個碳-碳雙鍵的直鏈或分支鏈烴鏈。各烯基藉由單鍵連接至分子之其餘部分。包含2至12之任何數目之碳原子的烯基包括在內。包含至多12個碳原子之烯基為C ₂-C ₁₂烯基，包含至多10個碳原子之烯基為C ₂-C ₁₀烯基，包含至多6個碳原子之烯基為C ₂-C ₆烯基，且包含至多5個碳原子之烯基為C ₂-C ₅烯基。C ₂-C ₅烯基包括C ₅烯基、C ₄烯基、C ₃烯基及C ₂烯基。C ₂-C ₆烯基不僅包括上文針對C ₂-C ₅烯基所描述之全部部分，而且包括C ₆烯基。C ₂-C ₁₀烯基不僅包括上文針對C ₂-C ₅烯基及C ₂-C ₆烯基所描述之全部部分，而且包括C ₇、C ₈、C ₉及C ₁₀烯基。類似地，C ₂-C ₁₂烯基不僅包括全部前述部分，而且包括C ₁₁及C ₁₂烯基。C ₂-C ₁₂烯基之非限制性實例包括乙烯基(ethenyl/vinyl)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、5-壬烯基、6-壬烯基、7-壬烯基、8-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基、5-癸烯基、6-癸烯基、7-癸烯基、8-癸烯基、9-癸烯基、1-十一烯基、2-十一烯基、3-十一烯基、4-十一烯基、5-十一烯基、6-十一烯基、7-十一烯基、8-十一烯基、9-十一烯基、10-十一烯基、1-十二烯基、2-十二烯基、3-十二烯基、4-十二烯基、5-十二烯基、6-十二烯基、7-十二烯基、8-十二烯基、9-十二烯基、10-十二烯基及11-十二烯基。除非在本說明書中另外特定說明，否則烷基可視情況經取代。

「伸烯基」或「伸烯基鏈」係指具有一或多個烯烴及二至十二個碳原子之不飽和直鏈或分支鏈二價烴鏈基團。C ₂-C ₁₂伸烯基之非限制性實例包括伸乙烯基、伸丙烯基、伸正丁烯基及其類似基團。伸烯基鏈經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至基團(例如，本文所描述之彼等基團)。伸烯基鏈與分子之其餘部分及基團之連接點可經由鏈內的一個碳或任何兩個碳形成。除非在本說明書中另外特定說明，否則伸烯基鏈可視情況經取代。

「炔基」或「炔基基團」係指具有二至十二個碳原子且具有一或多個碳-碳參鍵的直鏈或分支鏈烴鏈。各炔基藉由單鍵連接至分子之其餘部分。包含2至12之任何數目之碳原子的炔基包括在內。包含至多12個碳原子之炔基為C ₂-C ₁₂炔基，包含至多10個碳原子之炔基為C ₂-C ₁₀炔基，包含至多6個碳原子之炔基為C ₂-C ₆炔基，且包含至多5個碳原子之炔基為C ₂-C ₅炔基。C ₂-C ₅炔基包括C ₅炔基、C ₄炔基、C ₃炔基及C ₂炔基。C ₂-C ₆炔基不僅包括上文針對C ₂-C ₅炔基所描述之全部部分，而且包括C ₆炔基。C ₂-C ₁₀炔基不僅包括上文針對C ₂-C ₅炔基及C ₂-C ₆炔基所描述之全部部分，而且包括C ₇、C ₈、C ₉及C ₁₀炔基。類似地，C ₂-C ₁₂炔基不僅包括全部前述部分，而且包括C ₁₁及C ₁₂炔基。C ₂-C ₁₂烯基之非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及其類似基團。除非在本說明書中另外特定說明，否則烷基可視情況經取代。

「伸炔基」或「伸炔基鏈」係指具有一或多個炔烴及二至十二個碳原子之不飽和直鏈或分支鏈二價烴鏈基團。C ₂-C ₁₂伸炔基之非限制性實例包括伸乙炔基、伸丙炔基、伸正丁炔基及其類似基團。伸炔基鏈經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至基團(例如，本文所描述之彼等基團)。伸炔基鏈連至分子之其餘部分及基團之連接點可經由鏈內具有適合價態的任何兩個碳形成。除非在本說明書中另外特定說明，否則伸炔基鏈可視情況經取代。

「烷氧基」係指式-OR _a之基團，其中R _a為上文所定義之含有一至十二個碳原子的烷基、烯基或炔基。除非在本說明書中另外特定說明，否則烷氧基可視情況經取代。

「芳基」係指包含氫、6至18個碳原子及至少一個芳族環且藉由單鍵連接至分子之其餘部分的烴環系統。出於本發明之目的，芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合或橋接環系統。芳基包括但不限於衍生自以下的芳基：乙烯合蒽、乙烯合萘、乙烯合菲、蒽、薁、苯、艸屈、丙二烯合茀、茀、 as-二環戊二烯并苯、 s-二環戊二烯并苯、茚烷、茚、萘、萉、菲、七曜烯、芘及聯伸三苯。除非本說明書中另外特定說明，否則「芳基」可視情況經取代。

「芳烷基」或「芳基烷基」係指式-R _b-R _c之基團，其中R _b為如上文所定義的伸烷基且R _c為一或多個上文所定義之芳基基團，例如苯甲基、二苯甲基及其類似基團。除非在本說明書中另外特定說明，否則芳烷基可視情況經取代。

「碳環基」、「碳環(carbocyclic ring)」或「碳環(carbocycle)」係指其中形成環的原子各為碳，且藉由單鍵連接至分子之其餘部分的環結構。碳環在環中可包含3至20個碳原子。碳環包括本文所定義之芳基及環烷基、環烯基及環炔基。除非在本說明書中另外特定說明，否則碳環基可視情況經取代。

「環烷基」係指僅由碳原子及氫原子組成的穩定非芳族單環或多環完全飽和烴，其可包括稠合、橋接或螺環環系統，具有三至二十個碳原子(例如具有三至十個碳原子)且藉由單鍵連接至分子之其餘部分。單環環烷基包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基包括例如金剛烷基、降艸伯基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基及其類似基團。除非在本說明書中另外特定說明，否則環烷基可視情況經取代。

「環烯基」係指僅由碳原子及氫原子組成的穩定非芳族單環或多環烴，具有一或多個碳-碳雙鍵，可包括稠合或橋接環系統，具有三至二十個碳原子，較佳具有三至十個碳原子，且藉由單鍵連接至分子之其餘部分。單環環烯基包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基及其類似基團。多環環烯基包括例如雙環[2.2.1]庚-2-烯基及其類似基團。除非在本說明書中另外特定說明，否則環烯基可視情況經取代。

「環炔基」係指僅由碳原子及氫原子組成的穩定非芳族單環或多環烴，具有一或多個碳-碳參鍵，可包括稠合或橋接環系統，具有三至二十個碳原子，較佳具有三至十個碳原子，且藉由單鍵連接至分子之其餘部分。單環環炔基包括例如環庚炔基、環辛炔基及其類似基團。除非在本說明書中另外特定說明，否則環炔基可視情況經取代。

「鹵烷基」係指如上文所定義經一或多個鹵基取代之烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及其類似基團。除非在本說明書中另外特定說明，否則鹵烷基可視情況經取代。

「雜環基」、「雜環(heterocyclic ring)」或「雜環(heterocycle)」係指穩定飽和或不飽和3員至20員環，其由二至十九個碳原子及一至六各選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子組成，且藉由單鍵連接至分子之其餘部分。雜環基或雜環包括雜環基烷基、雜環基烯基及雜環基炔基。除非本說明書中另外特定說明，否則雜環基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合、橋連或螺環環系統；且該雜環基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；該氮原子可視情況經四級銨化；且該雜環基可部分或完全飽和。此類雜環基之實例包括但不限於二氧雜環戊烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異㗁唑啶基、𠰌啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、㗁唑啶基、哌啶基、哌𠯤基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫代𠰌啉基、噻𠰌啉基、1-側氧基-硫代𠰌啉基及1,1-二側氧基-硫代𠰌啉基。除非在本說明書中另外特定說明，否則雜環基可視情況經取代。

「雜芳基」係指5員至20員環系統，其包含氫原子、一至十九各碳原子、一至六個選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子、至少一個芳族環且藉由單鍵連接至分子之其餘部分。出於本發明之目的，雜芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合或橋接環系統；且雜芳基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；該氮原子可視情況經四級銨化。實例包括但不限於氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[ b][1,4]二㗁呯基、1,4-苯并二㗁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲基、異㗁唑基、㖠啶基、㗁二唑基、2-側氧基氮呯基、㗁唑基、環氧乙基、1-氧離子基吡啶基、1-氧離子基嘧啶基、1-氧離子基吡𠯤基、1-氧離子基嗒𠯤基、1-苯基-1 H-吡咯基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁𠯤基、呔𠯤基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、喹唑啉基、喹㗁啉基、喹啉基、啶基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三𠯤基及噻吩基(thiophenyl/thienyl))。除非在本說明書中另外特定說明，否則雜芳基可視情況經取代。

「雜環基烷基」係指式-R _b-R _e之基團，其中R _b為上文所定義之伸烷基、伸烯基或伸炔基且R _e為上文所定義之雜環基。除非在本說明書中另外特定說明，否則雜環基烷基可視情況經取代。

本文所用之術語「經取代」意謂本文中所描述之基團中之任一者(例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、碳環基、環烷基、環烯基、環炔基、鹵烷基、雜環基及/或雜芳基)，其中至少一個氫原子經連至諸如但不限於以下之非氫原子的鍵置換：鹵素原子，諸如F、Cl、Br及I；諸如羥基、烷氧基及酯基之基團中之氧原子；諸如硫醇基、硫代烷基、碸基、磺醯基及亞碸基之基團中之硫原子；諸如胺、醯胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、醯亞胺及烯胺之基團中之氮原子；諸如三烷基矽烷基、二烷基芳基矽烷基、烷基二芳基矽烷基及三芳基矽烷基之基團中之矽原子；及各種其他基團中之其他雜原子。「經取代」亦意謂以上基團中之任一者中的一或多個氫原子藉由高價鍵(例如雙鍵或參鍵)置換為雜原子，諸如側氧基、羰基、羧基及酯基中之氧；及諸如亞胺、肟、腙及腈之基團中的氮。舉例而言，「經取代」包括以上基團中之任一者的一或多個氫原子經-NR _gR _h、-NR _gC(=O)R _h、-NR _gC(=O)NR _gR _h、-NR _gC(=O)OR _h、-NR _gSO ₂R _h、-OC(=O)NR _gR _h、-OR _g、-SR _g、-SOR _g、-SO ₂R _g、-OSO ₂R _g、-SO ₂OR _g、=NSO ₂R _g及-SO ₂NR _gR _h置換。「經取代」亦意謂以上基團中之任一者，其中一或多個氫原子經-C(=O)R _g、-C(=O)OR _g、-C(=O)NR _gR _h、-CH ₂SO ₂R _g、-CH ₂SO ₂NR _gR _h置換。在前述內容中，R _g及R _h為相同或不同的且獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基胺基、硫代烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、環炔基、環烷基烷基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、雜環基、 N-雜環基、雜環基烷基、雜芳基、 N-雜芳基及/或雜芳基烷基。「經取代」進一步意謂以上基團中之任一者的一或多個氫原子經連至以下的鍵置換：胺基、氰基、羥基、亞胺基、硝基、側氧基、硫酮基、鹵基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基胺基、硫代烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、環炔基、環烷基烷基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、雜環基、 N-雜環基、雜環基烷基、雜芳基、 N-雜芳基及/或雜芳基烷基。另外，前述取代基中之各者亦可視情況經以上取代基中之一或多者取代。

如本文所用，符號「」(下文可被稱作「連接點鍵」)表示作為兩個化學實體之間連接點的鍵，其中之一者描繪為連接至連接點鍵且其中之另一者不描繪為連接至連接點鍵。舉例而言，「」指示化學實體「XY」經由連接點鍵鍵結至另一化學實體。此外，連至未描繪之化學實體的特定連接點可藉由推斷指定。舉例而言，化合物CH ₃-R ³，其中R ³為H或「」推斷當R ³為「XY」時，連接點鍵為與描繪R ³藉以鍵結至CH ₃之鍵相同的鍵。化合物

本發明提供作為食慾素2型受體促效劑之巨環化合物及其醫藥組合物以及其在治療各種疾病及病症中之用途。

在一個態樣中，本發明提供一種式(I)化合物： (I) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： L為選自由以下組成之群的連接子：芳基、雜芳基、-碳環基-O-及-雜環基-O-； A ₁為-C(O)-、-S(O) ₂-或-C(H)(CF ₃)-； A ₂及A ₃各獨立地為鍵、-O-、-CR ₅R ₆-、-NR ₇-或-S-；或A ₂及A ₃與視情況經取代之碳原子一起形成具有以下結構之環丙基環：； A ₄為鍵、-O-、-CR ₅R ₆-、-NR ₇-、-S-、-(CR ₅R ₆) ₂-、-CR ₅R ₆-O-、-CR ₅R ₆-S-、-CR ₅R ₆-N(R ₇)-、-O-CR ₅R ₆-、-S-CR ₅R ₆-或-N(R ₇)-CR ₅R ₆-，其限制條件為包括A ₂、A ₃及A ₄之該環不含有-O-O-、-O-NR ₇-或-NR ₇-NR ₇-；為苯基、5員或6員雜芳基、環烷基或雜環基，其各視情況經取代； V及Z各獨立地為-O-、-CR ₈R ₉-或-NR ₁₀-； X為-O-、-CR ₁₁R ₁₂-或-NR ₁₃-； Y為鍵、-O-、-CR ₈R ₉-或-NR ₁₀-； R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、R ₅、R ₆、R ₈、R ₉、R ₁₁、R ₁₂及R ₁₄各獨立地為氫、鹵素、烷基、環烷基或雜環基；及/或R ₁及R ₂與其所連接之原子一起形成碳環或雜環；及/或R ₃及R ₄與其所連接之原子一起形成碳環或雜環；及/或R ₅及R ₆與其所連接之原子一起形成碳環或雜環；及/或R ₈及R ₉與其所連接之原子一起形成碳環或雜環；及/或R ₁₁及R ₁₂與其所連接之原子一起形成碳環或雜環； R ₇、R ₁₀及R ₁₃各獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(C=O)烷基、-(C=O)環烷基、-(C=O)雜環基、-(C=O)-O-烷基、-(C=O)-O-環烷基、-(C=O)-O-雜環基、-(C=O)-O-雜芳基、-S(O) ₂-烷基、-S(O) ₂-環烷基或-S(O) ₂-雜環基；且 m、n、p及r各獨立地為0、1或2。

在另一態樣中，本發明提供一種式(I)化合物： (I) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： L為選自由以下組成之群的連接子：芳基、雜芳基、-碳環基-O-及-雜環基-O-； A ₁為-C(O)-或-S(O) ₂-； A ₂及A ₃各獨立地為鍵、-O-、-CR ₅R ₆-、-NR ₇-或-S-；或A ₂及A ₃與視情況經取代之碳原子一起形成具有以下結構之環丙基環：； A ₄為鍵、-O-、-CR ₅R ₆-、-NR ₇-、-S-、-(CR ₅R ₆) ₂-、-CR ₅R ₆-O-、-CR ₅R ₆-S-、-CR ₅R ₆-N(R ₇)-、-O-CR ₅R ₆-、-S-CR ₅R ₆-或-N(R ₇)-CR ₅R ₆-，其限制條件為包括A ₂、A ₃及A ₄之該環不含有-O-O-、-O-NR ₇-或-NR ₇-NR ₇-；為苯基、5員或6員雜芳基、環烷基或雜環基，其各視情況經取代； V及Z各獨立地為-O-、-CR ₈R ₉-或-NR ₁₀-； X為-O-、-CR ₁₁R ₁₂-或-NR ₁₃-； Y為鍵、-O-、-CR ₈R ₉-或-NR ₁₀-； R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、R ₅、R ₆、R ₈、R ₉、R ₁₁、R ₁₂及R ₁₄各獨立地為氫、鹵素、烷基、環烷基或雜環基；及/或R ₁及R ₂與其所連接之原子一起形成碳環或雜環；及/或R ₃及R ₄與其所連接之原子一起形成碳環或雜環；及/或R ₅及R ₆與其所連接之原子一起形成碳環或雜環；及/或R ₈及R ₉與其所連接之原子一起形成碳環或雜環；及/或R ₁₁及R ₁₂與其所連接之原子一起形成碳環或雜環； R ₇、R ₁₀及R ₁₃各獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(C=O)烷基、-(C=O)環烷基、-(C=O)雜環基、-(C=O)-O-烷基、-(C=O)-O-環烷基、-(C=O)-O-雜環基、-(C=O)-O-雜芳基、-S(O) ₂-烷基、-S(O) ₂-環烷基或-S(O) ₂-雜環基；且 m、n、p及r各獨立地為0、1或2。

在一些實施例中，L為選自由以下組成之群的連接子：芳基、雜芳基、-碳環基-O-及-雜環基-O-，其中-碳環基-O-及-雜環基-O-具有以下定向：。

在一些實施例中，L為選自由以下組成之群的連接子：芳基、雜芳基、-環烷基-O-及-雜環基-O-，其中-環烷基-O-及-雜環基-O-具有以下定向：。

在一些實施例中，本發明提供一種式(I-1)化合物： (I-1) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中m、n、p、A ₁、A ₂、A ₃、A ₄、R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、L、、V、X、Y及Z如本文所定義。

在一些實施例中，本發明提供一種式(I-2)化合物： (I-2) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中m、n、p、A ₁、A ₂、A ₃、A ₄、R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、L、、V、X、Y及Z如本文所定義。

在一些實施例中，本發明提供一種式(IA)化合物： (IA) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中m、n、p、A ₁、A ₂、A ₃、A ₄、A ₅、A ₆、R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、、V、X、Y及Z如本文所定義。

在一些實施例中，本發明提供一種式(IA-1)化合物： (IA-1) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中m、n、p、A ₁、A ₂、A ₃、A ₄、A ₅、A ₆、R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、、V、X、Y及Z如本文所定義。

在一些實施例中，本發明提供一種式(IA-1-1)化合物： (IA-1-1) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中m、p、A ₁、A ₂、A ₃、A ₄、R ₁、R ₂、、Y及Z如本文所定義。

在一些實施例中，本發明提供一種式(IA-2)化合物： (IA-2) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中m、n、p、A ₁、A ₂、A ₃、A ₄、A ₅、A ₆、R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、、V、X、Y及Z如本文所定義。

在一些實施例中，本發明提供一種式(IA-2-1)化合物： (IA-2-1) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中m、p、A ₁、A ₂、A ₃、A ₄、R ₁、R ₂、、Y及Z如本文所定義。

在一些實施例中，本發明提供一種式(IA-3)化合物： (IA-3)，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中m、p、A ₁、R ₁、R ₅、R ₆、、Y及Z如本文所定義。

在一些實施例中，本發明提供一種式(IA-4)化合物： (IA-4)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中m、p、A ₁、R ₁、R ₅、R ₆、、Y及Z如本文所定義。

在一些實施例中，本發明提供一種式(IA-5)化合物： (IA-5)，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中m、p、A ₁、R ₁、R ₅、R ₆、、Y及Z如本文所定義。

在一些實施例中，本發明提供一種式(IB)化合物： (IB) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中m、n、p、A ₁、A ₂、A ₃、A ₄、R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、Ar、、V、X、Y及Z如本文所定義。

在一些實施例中，本發明提供一種式(IB-1)化合物： (IB-1) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中m、n、p、A ₁、A ₂、A ₃、A ₄、R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、Ar、、V、X、Y及Z如本文所定義。

在一些實施例中，本發明提供一種式(IB-2)化合物： (IB-2) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中m、n、p、A ₁、A ₂、A ₃、A ₄、R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、Ar、、V、X、Y及Z如本文所定義。

在一些實施例中，本發明提供一種式(IC)化合物： (IC)，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中m、n、p、A ₅、A ₆、R ₁、R ₂、、V、X、Y及Z如本文所定義。

在一些實施例中，本發明提供一種式(IC-1)化合物： (IC-1)，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中m、n、p、A ₅、A ₆、R ₁、R ₂、、Y及Z如本文所定義。

在一些實施例中，本發明提供一種式(IC-2)化合物： (IC-2)，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中m、n、p、A ₅、A ₆、R ₁、R ₂、及Z如本文所定義。

在一些實施例中，本發明提供一種式(IC-3)化合物： (IC-3)，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中m、p、R ₁、R ₅、R ₆、、Y及Z如本文所定義。

在一些實施例中，本發明提供一種式(IC-4)化合物： (IC-4)，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中p、R ₁、R ₅、R ₆、、Y及Z如本文所定義。

在一些實施例中，本發明提供一種式(IC-5)化合物： (IC-5)，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中p、R ₅、R ₆、、Y及Z如本文所定義。

在一些實施例中，本發明提供一種式(IC-6)化合物： (IC-6)，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中m、n、p、q、R _a、R ₁、R ₂、R ₅、R ₆、X、Y及Z如本文所定義。

在一些實施例中，本發明提供一種式(ID)化合物： (ID)，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中m、n、p、r、R ₁、R ₂、R _b、、V、X、Y及Z在本文中定義。

在一些實施例中，本發明提供一種式(ID-1)化合物： (ID-1)，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中m、n、p、r、R ₁、R ₂、R _b、、Y及Z在本文中定義。

在一些實施例中，本發明提供一種式(ID-2)化合物： (ID-2)，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中m、n、p、r、R ₁、R ₂、R _b、及Z在本文中定義。

在一些實施例中，本發明提供一種式(IE)化合物： (IE)，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中m、n、p、A ₅、A ₆、R ₁、R ₂、、V、X、Y及Z如本文所定義。

在一些實施例中，本發明提供一種式(IF)化合物： (IF)，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中m、n、p、r、R ₁、R ₂、R _b、、V、X、Y及Z在本文中定義。

在一些實施例中，立體異構物為化合物之非鏡像異構物。在一些實施例中，立體異構物為化合物之鏡像異構物。

在一些實施例中，L為選自由以下組成之群的連接子：芳基、-碳環基-O-及-雜環基-O-。在一些實施例中，L為-碳環基-O-或-雜環基-O-。在一些實施例中，L為-碳環基-O-。在一些實施例中，L為-雜環基-O-。在一些實施例中，碳環基為C _3-6環烷基。在一些實施例中，碳環基為環己基。在一些實施例中，碳環基為或，其中x為1、2、3或4。在一些實施例中，雜環基為4員至6員雜環基。在一些實施例中，雜環包含1或2個選自由N、O及S組成之群的雜原子。在一些實施例中，L為具有以下結構之-碳環基-O-或-雜環基-O-連接子：，其中A ₅及A ₆各獨立地為-O-或-CH ₂-。在一些實施例中，A ₅為-O-。在一些實施例中，A ₅為-CH ₂-。在一些實施例中，A ₆為-O-。在一些實施例中，A ₆為-CH ₂-。在一些實施例中，L具有結構、或。在一些實施例中，L具有結構，其中x為1、2、3或4。在一些實施例中，L具有結構。在一些實施例中，L具有結構。

在一些實施例中，A ₁為-C(O)-或-S(O) ₂-。在一些實施例中，A ₁為-C(O)-。在一些實施例中，A ₁為-S(O) ₂-。在一些實施例中，A ₁為-C(H)(CF ₃)-。

在一些實施例中，A ₂、A ₃及A ₄各獨立地為-O-、-CR ₅R ₆-、-NR ₇-或-S-，其限制條件為包括A ₂、A ₃及A ₄之環不含有-O-O-、-O-S-、-S-S-、-O-NR ₇-、-S-NR ₇-或-NR ₇-NR ₇-。在一些實施例中，A ₂、A ₃及A ₄各獨立地為-CR ₅R ₆-、-NR ₇-或-S-，其限制條件為包括A ₂、A ₃及A ₄之環不含有-O-O-、-O-NR ₇-或-NR ₇-NR ₇-。在一些實施例中，A ₂、A ₃及A ₄各獨立地為-O-、-CR ₅R ₆-或-NR ₇-，其限制條件為包括A ₂、A ₃及A ₄ _之環不含有-O-O-、-O-NR ₇-或-NR ₇-NR ₇-。在一些實施例中，A ₂及A ₃與視情況經取代之碳原子一起形成具有以下結構之環丙基環：。在一些實施例中，A ₂及A ₃與視情況經取代之碳原子一起形成具有以下結構之環丙基環：。

在一些實施例中，A ₂為-O-、-NR ₇-或-CR ₅R ₆-。在一些實施例中，A ₂為鍵、-O-或-CR ₅R ₆-。在一些實施例中，A ₂為-O-或-CR ₅R ₆-。在一些實施例中，A ₂為-O-或-NR ₇-。在一些實施例中，A ₂為-CR ₅R ₆-。在一些實施例中，A ₂為-O-。在一些實施例中，A ₂為鍵。

在一些實施例中，A ₃為-O-、-NR ₇-或-CR ₅R ₆-。在一些實施例中，A ₃為鍵、-O-或-CR ₅R ₆-。在一些實施例中，A ₃為-O-或-CR ₅R ₆-。在一些實施例中，A ₃為-O-或-NR ₇-。在一些實施例中，A ₃為-O-。在一些實施例中，A ₃為-CH ₂-。在一些實施例中，A ₃為鍵。

在一些實施例中，A ₄為鍵、-O-、-CR ₅R ₆-、-NR ₇-、-(CR ₅R ₆) ₂-、-CR ₅R ₆-O-、-CR ₅R ₆-N(R ₇)-、-O-CR ₅R ₆-或-N(R ₇)-CR ₅R ₆-。在一些實施例中，A ₄為鍵、-O-、-CR ₅R ₆-、-(CR ₅R ₆) _2-、-CR ₅R ₆-O-或-O-CR ₅R ₆-。在一些實施例中，A ₄為-O-、-NR ₇-或-CR ₅R ₆-。在一些實施例中，A ₄為-O-或-NR ₇-。在一些實施例中，A ₄為-O-或-CR ₅R ₆-。在一些實施例中，A ₄為-CR ₅R ₆-。在一些實施例中，A ₄為-O-。

在一些實施例中，A ₂為-O-、-NR ₇-或-S-，且A ₃及A ₄各自為-CR ₅R ₆-。在一些實施例中，A ₂為-O-，且A ₃及A ₄各自為-CR ₅R ₆-。在一些實施例中，A ₂為-O-，A ₃為-CR ₅R ₆-，且A ₄為鍵。在一些實施例中，A ₂為-CR ₅R ₆-，A ₃為-O-，且A ₄為鍵。在一些實施例中，A ₃為-O-、-NR ₇-或-S-，且A ₂及A ₄各自為-CR ₅R ₆-。在一些實施例中，A ₃為-O-，且A ₂及A ₄各自為-CR ₅R ₆-。在一些實施例中，A ₄為-O-、-NR ₇-或-S-，且A ₂及A ₃各自為-CR ₅R ₆-。在一些實施例中，A ₄為-O-，且A ₂及A ₃各自為-CR ₅R ₆-。

在一些實施例中，A ₁為-C(O)-、-S(O) ₂-或-C(H)(CF ₃)-；A ₂為-O-或-CR ₅R ₆-；A ₃為-O-或-CR ₅R ₆-；且A ₄為鍵或-CH ₂-。在一些實施例中，A ₁為-C(O)-或-S(O) ₂-；A ₂為-O-或-CR ₅R ₆-；A ₃為-O-或-CR ₅R ₆-；且A ₄為鍵或-CH ₂-。在一些實施例中，A ₁為-C(O)-或-S(O) ₂-；A ₂為-O-；A ₃為-CR ₅R ₆-；且A ₄為鍵或-CH ₂-。在一些實施例中，A ₁為-C(O)-或-S(O) ₂-；A ₂為-CR ₅R ₆-；A ₃為-O-；且A ₄為鍵或-CH ₂-。

在一些實施例中，包括A ₂、A ₃及A ₄之環不含有-O-O-、-O-NR ₇-或-NR ₇-NR ₇-。在一些實施例中，包括A ₂、A ₃及A ₄之環不含有兩個相鄰雜原子。

在一些實施例中，R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、R ₅、R ₆、R ₈、R ₉、R ₁₁、R ₁₂及R ₁₄各獨立地為氫、鹵素、烷基或環烷基。在一些實施例中，R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、R ₅、R ₆、R ₈、R ₉、R ₁₁、R ₁₂及R ₁₄各獨立地為氫、鹵素或烷基。在一些實施例中，烷基為C _1-5烷基。在一些實施例中，該烷基為甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，環烷基為C _3-6環烷基。在一些實施例中，環烷基為環丙基。

在一些實施例中，R ₁及R ₂各獨立地為H、鹵素或烷基。在一些實施例中，R ₁及R ₂各獨立地為H或烷基。在一些實施例中，R ₁及R ₂為烷基。在一些實施例中，烷基為甲基或乙基。在一些實施例中，烷基為甲基。在一些實施例中，R ₁為甲基且R ₂為H。在一些實施例中，R ₁及R ₂為H。在一些實施例中，R ₁及R ₂各獨立地為H或鹵素。在一些實施例中，鹵素為氟。在一些實施例中，R ₁及R ₂與其所連接之碳原子一起形成碳環或雜環。在一些實施例中，該碳環為C _3-6環烷基。在一些實施例中，碳環為環丙基。在一些實施例中，雜環為3員或6員雜環。在一些實施例中，雜環包含1或2個選自由N、O及S組成之群的雜原子。

在一些實施例中，R ₃及R ₄各獨立地為H、鹵素或烷基。在一些實施例中，R ₃及R ₄各獨立地為H或烷基。在一些實施例中，R ₃及R ₄為烷基。在一些實施例中，烷基為甲基或乙基。在一些實施例中，R ₃及R ₄各獨立地為H或鹵素。在一些實施例中，R ₃及R ₄為H。在一些實施例中，R ₃及R ₄為鹵素。在一些實施例中，鹵素為氟。在一些實施例中，R ₃及R ₄與其所連接之碳原子一起形成碳環或雜環。在一些實施例中，碳環為C _3-6環烷基。在一些實施例中，碳環為環丙基。在一些實施例中，雜環為3員或6員雜環。在一些實施例中，雜環包含1或2個選自由N、O及S組成之群的雜原子。

在一些實施例中，R ₅及R ₆各獨立地為H、鹵素或烷基。在一些實施例中，R ₅及R ₆各獨立地為H或烷基。在一些實施例中，R ₅及R ₆為烷基。在一些實施例中，R ₅及R ₆各獨立地為H或鹵素。在一些實施例中，烷基為鹵烷基。在一些實施例中，鹵烷基為CF ₃。在一些實施例中，烷基為甲基或乙基。在一些實施例中，R ₅及R ₆各獨立地為H、F或CF ₃。在一些實施例中，R ₅及R ₆為H。在一些實施例中，R ₅及R ₆為鹵素。在一些實施例中，鹵素為氟。在一些實施例中，R ₅及R ₆與其所連接之碳原子一起形成碳環或雜環。在一些實施例中，碳環為C _3-6環烷基。在一些實施例中，碳環為環丙基。在一些實施例中，雜環為3員或6員雜環。在一些實施例中，雜環包含1或2個選自由N、O及S組成之群的雜原子。

在一些實施例中，R ₇、R ₁₀及R ₁₃各獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(C=O)烷基、-(C=O)環烷基、-(C=O)-O-烷基、-(C=O)-O-環烷基、-S(O) ₂-烷基或-S(O) ₂-環烷基。在一些實施例中，R ₇、R ₁₀、R ₁₃及R ₁₄各獨立地為氫、烷基、環烷基、-(C=O)烷基、-(C=O)環烷基、-(C=O)-O-烷基、-(C=O)-O-環烷基、-S(O) ₂-烷基、-S(O) ₂-環烷基或-S(O) ₂-雜環基。在一些實施例中，R ₇、R ₁₀、R ₁₃及R ₁₄各獨立地為氫、烷基、-(C=O)烷基或-S(O) ₂-烷基。在一些實施例中，烷基為C _1-5烷基。在一些實施例中，烷基為甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，環烷基為C _3-6環烷基。在一些實施例中，芳基為苯基。在一些實施例中，雜環基為具有1或2個選自由N、O及S組成之群的雜原子的5員或6員雜環基。在一些實施例中，雜芳基為具有1、2或3個選自由N、O及S組成之群的雜原子的5員或6員雜芳基。

在一些實施例中，R ₇為H、烷基、環烷基、-(C=O)-O-烷基、-S(O) ₂-烷基。在一些實施例中，R ₇為H、烷基、環烷基、-(C=O)-O-烷基或-S(O) ₂-烷基。在一些實施例中，R ₇為H、烷基、-(C=O)-O-烷基或-S(O) ₂-烷基。在一些實施例中，R ₇為H、烷基或環烷基。在一些實施例中，R ⁷為H或烷基。在一些實施例中，R ⁷為烷基。在一些實施例中，烷基為C _1-5烷基。在一些實施例中，烷基為甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，烷基為甲基。在一些實施例中，環烷基為C _3-6環烷基。

在一些實施例中，V為-O-或-CR ₈R ₉-。在一些實施例中，V為-O-或-NR ₁₀-。在一些實施例中，V為-O-。在一些實施例中，V為-CR ₈R ₉-。在一些實施例中，R ₈及R ₉各獨立地為H或烷基。

在一些實施例中，X為-O-或-NR ₁₃-。在一些實施例中，X為-O-或-CR ₁₁R ₁₂-。在一些實施例中，X為-CR ₁₁R ₁₂-或-NR ₁₃-。在一些實施例中，X為-CR ₁₁R ₁₂-。

在一些實施例中，Y為鍵、-CR ₈R ₉-或-NR ₁₀-。在一些實施例中，Y為鍵、-O-或-CR ₈R ₉-。在一些實施例中，Y為鍵或-CR ₈R ₉-。在一些實施例中，Y為鍵。在一些實施例中，Y為-CR ₈R ₉-。在一些實施例中，R ₈及R ₉與其所連接之碳原子一起形成C _3-6環烷基。在一些實施例中，R ₈及R ₉與其所連接之碳原子一起形成環丙基。

在一些實施例中，Z為-NR ₁₀-或-CR ₈R ₉-。在一些實施例中，Z為-NR ¹⁰-。在一些實施例中，R ₈及R ₉各獨立地為H或烷基。在一些實施例中，R ₈及R ₉與其所連接之碳原子一起形成C _3-6環烷基。在一些實施例中，R ₈及R ₉與其所連接之碳原子一起形成環丙基。在一些實施例中，R ₁₀為H、烷基、-(C=O)烷基或-S(O) ₂-烷基。在一些實施例中，R ₁₀為H或烷基。在一些實施例中，烷基為甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，烷基為甲基。

在一些實施例中，V-(X) _p-Y-Z為-O-(CH ₂) _p-CH ₂-CR ₈R ₉-、-O-(CH ₂) _pCR ₈R ₉-或-O-(CH ₂) _p-CR ₈R ₉-O-，其中p為0、1或2。在一些實施例中，V-(X) _p-Y-Z為-O-(CH ₂) _p-CH ₂-CR ₈R ₉-或-O-(CH ₂) _p-CR ₈R ₉-，其中p為0、1或2。在一些實施例中，V-(X) _p-Y-Z為-O-(CH ₂) _p-CH ₂-CR ₈R ₉-或-O-(CH ₂) _p-CR ₈R ₉-，其中p為0或1。在一些實施例中，V-(X) _p-Y-Z為-O-(CH ₂) _p-CH ₂-CH ₂-或-O-(CH ₂) _p-CH ₂-，其中p為0或1。在一些實施例中，V-(X) _p-Y-Z為-O-(CH ₂) _p-CH ₂-O-，其中p為1。在一些實施例中，V-(X) _p-Y-Z為-O-CH ₂-CH ₂-CH ₂-CH ₂-、-O-CH ₂-CH ₂-CH ₂-、-O-CH ₂-CH ₂-、-O-CH ₂-、-O-CH(CH ₃)-、-O-CH ₂-CH ₂-CH ₂-O-、-O-CH ₂-CH ₂-O-。在一些實施例中，V-(X) _p-Y-Z為-O-CH ₂-CH ₂-O-。在一些實施例中，V-(X) _p-Y-Z為-O-CH ₂-O-。在一些實施例中，V-(X) _p-Y-Z為-O-CH ₂-。在一些實施例中，V-(X) _p-Y-Z為-O-CH ₂-CH ₂-。

在一些實施例中，V-(X) _p-Y-Z不包含-O-O-或-N-N-鍵。

在一些實施例中，R ₈及R ₉各獨立地為H、鹵素或烷基。在一些實施例中，R ₈及R ₉各獨立地為H或烷基。在一些實施例中，R ₈及R ₉為烷基。在一些實施例中，烷基為甲基或乙基。在一些實施例中，R ₈及R ₉各獨立地為H或鹵素。在一些實施例中，R ₈及R ₉為H。在一些實施例中，R ₈及R ₉為鹵素。在一些實施例中，鹵素為氟。在一些實施例中，R ₈及R ₉與其所連接之碳原子一起形成碳環或雜環。在一些實施例中，碳環為C _3-6環烷基。在一些實施例中，碳環為環丙基。在一些實施例中，雜環為3員或6員雜環。在一些實施例中，雜環包含1或2個選自由N、O及S組成之群的雜原子。

在一些實施例中，R ₁₀為H、烷基、環烷基、-(C=O)-O-烷基、-S(O) ₂-烷基。在一些實施例中，R ₁₀為H、烷基、環烷基、-(C=O)-O-烷基或-S(O) ₂-烷基。在一些實施例中，R ₁₀為H、烷基、-(C=O)-O-烷基或-S(O) ₂-烷基。在一些實施例中，R ₁₀為H、烷基或環烷基。在一些實施例中，R ₁₀為H或烷基。在一些實施例中，R ₁₀為烷基。在一些實施例中，烷基為C _1-5烷基。在一些實施例中，烷基為甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，烷基為甲基。在一些實施例中，環烷基為C _3-6環烷基。

在一些實施例中，R ₁₁及R ₁₂各獨立地為H、鹵素或烷基。在一些實施例中，R ₁₁及R ₁₂各獨立地為H或烷基。在一些實施例中，R ₁₁及R ₁₂為烷基。在一些實施例中，烷基為甲基或乙基。在一些實施例中，R ₁₁及R ₁₂各獨立地為H或鹵素。在一些實施例中，R ₁₁及R ₁₂為H。在一些實施例中，R ₁₁及R ₁₂為鹵素。在一些實施例中，鹵素為氟。在一些實施例中，R ₁₁及R ₁₂與其所連接之碳原子一起形成碳環或雜環。在一些實施例中，碳環為C _3-6環烷基。在一些實施例中，碳環為環丙基。在一些實施例中，雜環為3員或6員雜環。在一些實施例中，雜環包含1或2個選自由N、O及S組成之群的雜原子。

在一些實施例中，為苯基或5員或6員雜芳基，其中之各者視情況經取代。

在一些實施例中，為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，視情況經取代之苯基為：或，其中R _a為鹵素、烷基或烷氧基；且q為0、1或2。在一些實施例中，視情況經取代之苯基為：，其中R _a為鹵素、烷基或烷氧基；且q為0、1或2。在一些實施例中，視情況經取代之苯基為：，其中R _a為鹵素、烷基或烷氧基；且q為0、1或2。在一些實施例中，R _a為鹵素。在一些實施例中，q為0或1。在一些實施例中，q為0。在一些實施例中，q為1。在一些實施例中，為、、、、、、、、、、、、、、、或。在一些實施例中，為、、、、、、、或。

在一些實施例中，為視情況經取代之5員雜芳基。在一些實施例中，為具有1、2或3個選自由N、O及S組成之群的雜原子的視情況經取代之5員雜芳基。在一些實施例中，為視情況經取代之6員雜芳基。在一些實施例中，為具有1、2或3個選自由N、O及S組成之群的雜原子的視情況經取代之6員雜芳基。在一些實施例中，視情況經取代之6員雜芳基係選自由以下組成之群：吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基或嗒𠯤基。在一些實施例中，視情況經取代之6員雜芳基為：、、、、、、、、或，其中R _a為鹵素、烷基或烷氧基；且q為0、1或2。在一些實施例中，視情況經取代之6員雜芳基為：、、、或，其中R _a為鹵素、烷基或烷氧基；且q為0、1或2。在一些實施例中，R _a為鹵素。在一些實施例中，q為0或1。在一些實施例中，q為0。在一些實施例中，為、、、、、、、、、、或。在一些實施例中，為、、、或。

在一些實施例中，為、、、或，其中R _a為鹵素、烷基或烷氧基；且q為0、1或2。

在一些實施例中，為、、、、、、、、、、、、或。

在一些實施例中，m為0或1。在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。

在一些實施例中，n為0或1。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為0。

在一些實施例中，L為具有以下結構之芳基連接子：，其中R _b為鹵素、烷基或烷氧基；且r為0、1或2。在一些實施例中，R _b為鹵素。在一些實施例中，鹵素為氟。在一些實施例中，r為1。在一些實施例中，r為0。在一些實施例中，芳基連接子為。

在一些實施例中，L為5員或6員雜芳基連接子。在一些實施例中，L為具有1或2個氮原子之5員或6員雜芳基連接子。在一些實施例中，連接子L為具有以下結構之雜芳基芳基連接子：，其中R _b為鹵素、烷基或烷氧基；且r為0或1。在一些實施例中，r為0。在一些實施例中，r為1。

在一些實施例中，A ₁為-C(O)-或-S(O) ₂-，A ₂為-CR ₅R ₆-，A ₃為-O-，R ₁及R ₂各獨立地為H或烷基，R ₃及R ₄為H，X為-CH ₂-，V為-O-，Y為鍵或-CR ₈R ₉-，Z為-O-或-CR ₈R ₉-，m為0或1，n為0或1，且p為0或1。

在一些實施例中，A ₁為-C(O)-或-S(O) ₂-，A ₂為-O-，A ₃為-CR ₅R ₆-，R ₁及R ₂各獨立地為H或烷基，R ₃及R ₄為H，X為-CH ₂-，V為-O-，Y為鍵或-CR ₈R ₉-，Z為-O-或-CR ₈R ₉-，m為0或1，n為0或1，且p為0或1。

在一些實施例中，A ₁為-C(O)-，A ₃為-O-，R ₁及R ₂各獨立地為H或烷基，R ₃及R ₄為H，X為-CH ₂-，V為-O-，Y為鍵或-CH ₂-，Z為-O-、-CH ₂-或-N(烷基)-，m為0或1，n為0或1，且p為0或1。

在一些實施例中，A ₁為-C(O)-，A ₂及A ₄為-CH ₂-，A ₃為-O-，R ₁及R ₂各獨立地為H或烷基，R ₃及R ₄為H，X為-CH ₂-，V為-O-，Y為鍵或-CH ₂-，Z為-O-、-CH ₂-、-CH(Me)-或-N(烷基)-，m為0或1，n 為0或1，且p為0或1。

在一些實施例中，A ₁為-C(O)-，A ₂及A ₄為-CH ₂-，A ₃為-O-，L為-碳環基-O-或-雜環基-O-，R ₁及R ₂各獨立地為H或烷基，R ₃及R ₄為H，X為-CH ₂-，V為-O-，Y為鍵或-CH ₂-，Z為-O-、-CH ₂-、-CH(Me)-或-N(烷基)-，m為0或1，n 為0或1，且p為0或1。

在一些實施例中，A ₁為-C(O)-，A ₂及A ₄為-CH ₂-，A ₃為-O-，L為，其中A ₅及A ₆各獨立地為-CH ₂-或-O-，R ₁及R ₂各獨立地為H或烷基，R ₃及R ₄為H，X為-CH ₂-，V為-O-，Y為鍵或-CH ₂-，Z為-O-、-CH ₂-、-CH(Me)-或-N(烷基)-，m為0或1，n 為0或1，且p為0或1。

在一些實施例中，A ₁為-C(O)-，A ₂為-O-，A ₃及A ₄為-CH ₂-，L為，其中A ₅及A ₆各獨立地為-CH ₂-或-O-，R ₁及R ₂各獨立地為H或烷基，R ₃及R ₄為H，X為-CH ₂-，V為-O-，Y為鍵或-CH ₂-，Z為-O-、-CH ₂-、-CH(Me)-或-N(烷基)-，m為0或1，n 為0或1，且p為0或1。

在一些實施例中，A ₁為-C(O)-，A ₂及A ₄為-CH ₂-，A ₃為-O-，為視情況經取代之苯基或具有1或2個N原子之視情況經取代之雜芳基，L為，其中A ₅及A ₆各獨立地為-CH ₂-或-O-，R ₁及R ₂各獨立地為H或烷基，R ₃及R ₄為H，X為-CH ₂-，V為-O-，Y為鍵或-CH ₂-，Z為-O-、-CH ₂-、-CH(Me)-或-N(烷基)-，m為0或1，n 為0或1，且p為0或1。

在一些實施例中，A ₁為-C(O)-，A ₂為-O-，A ₃及A ₄為-CH ₂-，為視情況經取代之苯基或具有1或2個N原子之視情況經取代之雜芳基，L為，其中A ₅及A ₆各獨立地為-CH ₂-或-O-，R ₁及R ₂各獨立地為H或烷基，R ₃及R ₄為H，X為-CH ₂-，V為-O-，Y為鍵或-CH ₂-，Z為-O-、-CH ₂-、-CH(Me)-或-N(烷基)-，m為0或1，n 為0或1，且p為0或1。

在一些實施例中，A ₁為-C(O)-，A ₂及A ₄為-CH ₂-，A ₃為-O-，為視情況經取代之苯基或具有1或2個N原子之視情況經取代之雜芳基，L為，其中R _a為鹵素、烷基或烷氧基且q為0或1，R ₁及R ₂各獨立地為H或烷基，R ₃及R ₄為H，X為-CH ₂-，V為-O-，Y為鍵或-CH ₂-，Z為-O-、-CH ₂-、-CH(Me)-或-N(烷基)-，m為0或1，n為0或1，且p為0或1。

在一些實施例中，A ₁為-C(O)-，A ₂及A ₄為-CH ₂-，A ₃為-O-，為視情況經取代之苯基，L為，其中R _a為鹵素、烷基或烷氧基且q為0或1，R ₁及R ₂各獨立地為H或烷基，R ₃及R ₄為H，X為-CH ₂-，V為-O-，Y為鍵或-CH ₂-，Z為-O-、-CH ₂-、-CH(Me)-或-N(烷基)-，m為0或1，n 為0或1，且p為0或1。

在一些實施例中，本發明化合物具有以下結構中之一者：

1	12b
1a	13b
8	21a
10	23a
10a	24b
12a	27
13	33b
13a	36
14	42b
15a	50b
16a	60
17a	68a
18a	69
19a	70
22a	2
24a	3
25a	6
25b	7
32	15b
32a	17b
33	20a
33a	23b
34	26
35	28
35a	30
37	37b
37a	38b
38a	40b
39b	41b
40a	46b
41	47b
41a	52
42a	54b
43a	55
44a	59b
45	61
45a	63
46a	66
47	72a
47a	73a
48a	1b
48b	4a
49	4d
49a	5a
49b	5b
50a	9
53	10b
53a	16b
54	18b
54a	19b
56a	20b
56b	21b
57	22b
58	29
58a	31
59	32b
59a	35b
67a	39a
71a	43b
71b	44b
72	45b
72b	51
74	53b
76	58b
76b	62
77	64
77a	65
4	67b
4b	68b
4c	73b
5	75
5c	76a
11	77b	，

或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本文所揭示之化合物為外消旋混合物。在一些實施例中，本文所揭示之化合物以一種鏡像異構物增濃。在一些實施例中，本文所揭示之化合物以一種鏡像異構物增濃且實質上不含相反鏡像異構物。在一些實施例中，本文所揭示之化合物具有約或超過約55%、約或超過約60%、約或超過約65%、約或超過約70%、約或超過約75%、約或超過約80%、約或超過約85%、約或超過約90%、約或超過約91%、約或超過約92%、約或超過約93%、約或超過約94%、約或超過約95%、約或超過約96%、約或超過約97%、約或超過約98%、約或超過約98.5%、約或超過約99%、約或超過約99.5%或更高(包括全部子範圍及其間值)的鏡像異構物過量。在一些實施例中，本發明化合物以非鏡像異構物之混合物形式提供。在一些實施例中，提供本發明化合物之非鏡像異構物，其實質上不含其他可能非鏡像異構物。本發明包括本文所描述之任何化合物之互變異構物。

在一些實施例中，本文提供一或多種選自表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其立體異構物。

在一些實施例中，本文提供一或多種選自表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其鏡像異構物。

在一些實施例中，本文提供一或多種選自表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其非鏡像異構物，或非鏡像異構物之混合物。

在一些實施例中，本文提供一或多種選自表1之化合物。

在一些實施例中，本文提供選自表1之化合物之一或多種醫藥學上可接受之鹽。表1.化合物

在一些實施例中，本發明提供一種表2中所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供一種具有A或B活性的表2中所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供一種具有一活性的表2中所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。組合物

本發明提供用於調節個體之食慾素受體(例如食慾素2型受體)的醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含一或多種本發明化合物(例如式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IA)、式(IA-1)、式(IA-1-1)、式(IA-2)、式(IA-2-1)、式(IA-3)、式(IA-4)、式(IA-5)、式(IB)、式(IB-1)、式(IB-2)、式(IC)、式(IC-1)、式(IC-2)、式(IC-3)、式(IC-4)、式(IC-5)、式(IC-6)、式(ID)、式(ID-1)、式(ID-2)、式(IE)、式(IF)、表1或表2之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。

在本發明之一些實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之一或多種本發明化合物(例如式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IA)、式(IA-1)、式(IA-2)、式(IB)、式(IB-1)、式(IB-2)、式(IC)、式(IC-1)、式(IC-2)、式(IC-3)、式(ID)、式(ID-1)、式(ID-2)、式(IE)、式(IF)、表1或表2之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，如本文所描述之醫藥組合物包含一或多種選自表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構物。

在一些實施例中，如本文所描述之醫藥組合物包含一或多種選自表2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本文所揭示之化合物(例如式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IA)、式(IA-1)、式(IA-1-1)、式(IA-2)、式(IA-2-1)、式(IA-3)、式(IA-4)、式(IA-5)、式(IB)、式(IB-1)、式(IB-2)、式(IC)、式(IC-1)、式(IC-2)、式(IC-3)、式(IC-4)、式(IC-5)、式(IC-6)、式(ID)、式(ID-1)、式(ID-2)、式(IE)、式(IF)、表1或表2之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽；以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。

在本發明之一些實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含一或多種本發明化合物(例如式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IA)、式(IA-1)、式(IA-1-1)、式(IA-2)、式(IA-2-1)、式(IA-3)、式(IA-4)、式(IA-5)、式(IB)、式(IB-1)、式(IB-2)、式(IC)、式(IC-1)、式(IC-2)、式(IC-3)、式(IC-4)、式(IC-5)、式(IC-6)、式(ID)、式(ID-1)、式(ID-2)、式(IE)、式(IF)、表1或表2之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑或佐劑。將醫藥學上可接受之賦形劑及佐劑添加至組合物或調配物以用於多種用途。在一些實施例中，包含本文所揭示之一或多種化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物進一步包含醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑包括醫藥學上可接受之賦形劑、結合劑及/或稀釋劑。在一些實施例中，適合的醫藥學上可接受之載劑包括但不限於惰性固體填充劑或稀釋劑及無菌水溶液或有機溶液。在一些實施例中，適合之醫藥學上可接受之賦形劑包括但不限於水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、明膠、乳糖、澱粉酶、硬脂酸鎂、滑石、矽酸、黏性石蠟及其類似物。

出於本發明之目的，本發明化合物可經調配用於藉由多種方式於含有醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑之調配物中投與，包括經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部或經直腸。如本文所用之術語非經腸包括皮下、靜脈內、肌肉內及動脈內注射以及多種輸注技術。如本文所用之動脈內及靜脈內注射包括經由導管投與。

一般而言，本發明化合物以治療有效量投與。實際上投與之化合物之量通常將由醫師鑒於相關情形確定，該等相關情形包括所治療之病況、所選擇之投與途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及其類似者。治療方法

本發明化合物可用於多種方法中。舉例而言，在一些實施例中，化合物適用於調節食慾激素受體(例如食慾素2型受體)的方法。因此，在一些實施例中，本發明提供前述式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IA)、式(IA-1)、式(IA-1-1)、式(IA-2)、式(IA-2-1)、式(IA-3)、式(IA-4)、式(IA-5)、式(IB)、式(IB-1)、式(IB-2)、式(IC)、式(IC-1)、式(IC-2)、式(IC-3)、式(IC-4)、式(IC-5)、式(IC-6)、式(ID)、式(ID-1)、式(ID-2)、式(IE)、式(IF)、表1或表2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中之任一者用於調節食慾激素受體(例如食慾素2型受體)活性的用途。舉例而言，在一些實施例中，調節食慾素受體(例如食慾素2型受體)在哺乳動物細胞中的活性。可調節食慾素受體(例如食慾素2型受體)在有需要之個體(例如哺乳動物個體，諸如人類)中的活性且用於治療所描述之病況或疾病中之任一者。

在一些實施例中，調節食慾素受體(例如食慾素2型受體)活性為結合。在一些實施例中，調節食慾素受體(例如食慾素2型受體)活性為促效或刺激食慾素受體。

在一些實施例中，本發明提供治療可藉由投與食慾素促效劑治療之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要的個體投與治療有效量之一或多種本發明化合物(例如式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IA)、式(IA-1)、式(IA-1-1)、式(IA-2)、式(IA-2-1)、式(IA-3)、式(IA-4)、式(IA-5)、式(IB)、式(IB-1)、式(IB-2)、式(IC)、式(IC-1)、式(IC-2)、式(IC-3)、式(IC-4)、式(IC-5)、式(IC-6)、式(ID)、式(ID-1)、式(ID-2)、式(IE)、式(IF)、表1或表2之化合物)。

在一些實施例中，本發明提供治療可藉由投與食慾素促效劑治療之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要的個體投與組合物，該組合物包含治療有效量之一或多種本發明化合物(例如式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IA)、式(IA-1)、式(IA-1-1)、式(IA-2)、式(IA-2-1)、式(IA-3)、式(IA-4)、式(IA-5)、式(IB)、式(IB-1)、式(IB-2)、式(IC)、式(IC-1)、式(IC-2)、式(IC-3)、式(IC-4)、式(IC-5)、式(IC-6)、式(ID)、式(ID-1)、式(ID-2)、式(IE)、式(IF)、表1或表2之化合物)。

在一些實施例中，本發明化合物用於治療、預防、緩解、控制多種與食慾素受體相關之病症或降低其風險，該等病症包括以下病況或疾病中之一或多者：嗜睡症、伴有嗜睡症樣症狀之嗜睡症症候群、嗜睡症中之猝倒、嗜睡症中之日間過度嗜睡(EDS)、嗜睡、特發性嗜睡、重複性嗜睡、內源性嗜睡、伴有日間嗜睡之嗜睡、間斷性睡眠、睡眠呼吸中止、與睡眠呼吸中止相關之嗜睡、夜間肌陣攣(nocturnal myoclonus)、意識紊亂(諸如昏迷)、REM睡眠中斷、時差感、日間過度嗜睡、輪班工人之睡眠紊亂、睡眠異常(dyssomnias)、睡眠障礙、睡眠紊亂、與抑鬱相關之嗜睡、情緒障礙、吸毒、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)或認知損傷、帕金森氏病(Parkinson's disease)、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、克萊恩-萊文症候群(Kleine Levin syndrome)；及伴隨衰老、肌肉失養症、免疫介導疾病之睡眠障礙；阿茲海默氏日落症(Alzheimer's sundowning)；與晝夜節律相關之病況以及與跨時區旅行及輪轉輪班工作時間表相關之精神及身體病症；纖維肌痛；心臟衰竭；與骨質流失有關之疾病；敗血症；表現為非恢復性睡眠及肌肉痛或與睡眠期間之呼吸紊亂相關之睡眠呼吸中止的症候群；由睡眠品質減弱導致之病況；及與一般食慾素系統功能異常相關之其他疾病。在一些實施例中，本發明化合物適用於治療、預防、緩解、控制以下多種病症或降低其風險：嗜睡症、特發性嗜睡、嗜睡、睡眠呼吸中止症候群、伴有猝睡症樣症狀之嗜睡症症候群、伴有日間嗜睡之嗜睡症候群(例如，帕金森氏病、格-巴二氏症候群及克萊恩萊文症候群)、阿茲海默氏病、肥胖症、胰島素抗性症候群、心臟衰竭、與骨質流失有關之疾病、敗血症、意識紊亂(諸如昏迷及類似者)、由於麻醉及類似者或麻醉劑拮抗劑引起的副作用及併發症。

在一些實施例中，本發明化合物(例如式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IA)、式(IA-1)、式(IA-1-1)、式(IA-2)、式(IA-2-1)、式(IA-3)、式(IA-4)、式(IA-5)、式(IB)、式(IB-1)、式(IB-2)、式(IC)、式(IC-1)、式(IC-2)、式(IC-3)、式(IC-4)、式(IC-5)、式(IC-6)、式(ID)、式(ID-1)、式(ID-2)、式(IE)、式(IF)、表1或表2之化合物)、其醫藥學上可接受之鹽或其組合物係用於治療有需要之個體之與過度嗜睡相關的疾病或病症或症狀。在一些實施例中，過度嗜睡由以下中之任一者引起：夜間睡眠品質不佳或不足；人體之晝夜節律起搏點與環境不一致(例如由因諸如輪班工作之職業或諸如護理患病、年幼或年長家庭成員之個人義務而需要在夜間保持清醒引起)，諸如時差感、輪班工作及其他晝夜節律睡眠障礙；另一種潛在睡眠障礙，諸如嗜睡症(例如嗜睡症1型、嗜睡症2型、可能之嗜睡症)、睡眠呼吸中止(例如阻塞性睡眠呼吸中止、使用持續呼吸道正壓之阻塞性睡眠呼吸中止)、特發性嗜睡、特發性過度嗜睡、及不寧腿症候群；失調症，諸如臨床憂鬱或非典型性憂鬱；腫瘤；頭部創傷；貧血；腎衰竭；甲狀腺低能症；中樞神經系統損傷；藥物濫用；遺傳性維生素缺乏，諸如生物素缺乏；及特定類別之處方及非處方藥。

在一些實施例中，本發明化合物(例如式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IA)、式(IA-1)、式(IA-1-1)、式(IA-2)、式(IA-2-1)、式(IA-3)、式(IA-4)、式(IA-5)、式(IB)、式(IB-1)、式(IB-2)、式(IC)、式(IC-1)、式(IC-2)、式(IC-3)、式(IC-4)、式(IC-5)、式(IC-6)、式(ID)、式(ID-1)、式(ID-2)、式(IE)、式(IF)、表1或表2之化合物)、其醫藥學上可接受之鹽或其組合物係用於治療以下中之任一者：輪班工作障礙；輪班工作睡眠障礙；及時差症候群。在一些實施例中，使用本文中之方法及用途以治療以下中之任一者：嗜睡症1型、嗜睡症2型、可能嗜睡症嗜睡症、特發性嗜睡、特發性過度嗜睡、嗜睡、過度嗜睡、睡眠呼吸中止症候群(例如阻塞性睡眠呼吸中止、使用持續呼吸道正壓之阻塞性睡眠呼吸中止)；或意識紊亂(諸如昏迷及類似者)；及伴有嗜睡症樣症狀之嗜睡症症候群；伴有日間嗜睡之過度嗜睡或嗜睡症候群(例如帕金森氏病、格-巴二氏症候群及克萊恩萊文症候群)；帕金森氏病中之日間過度嗜睡、普威二氏症候群(Prader-Willi Syndrome)、憂鬱(憂鬱、非典型性憂鬱、嚴重憂鬱症、難治性憂鬱)、ADHD、睡眠呼吸中止症候群(例如阻塞性睡眠呼吸中止、使用持續呼吸道正壓之阻塞性睡眠呼吸中止)及其他失眠病症；睡眠呼吸中止症候群(例如，阻塞性睡眠呼吸中止、使用持續呼吸道正壓之阻塞性睡眠呼吸中止)中之剩餘日間過度嗜睡；及其類似者。嗜睡症(例如嗜睡症1型、嗜睡症2型、可能之嗜睡症)可藉由此領域中通常使用之診斷標準診斷，例如第三版國際睡眠障礙分類(ICSD-3)及第五版精神病症診斷與統計手冊(DSM-5)。在一些實施例中，過度嗜睡為日間過度嗜睡或在工作時間期間之過度嗜睡，或因諸如輪班工作之職業或諸如護理患病、年幼或年長家庭成員之個人義務而需要在夜間保持清醒引起的過度嗜睡或睡眠量減少。在一些實施例中，個體罹患與過度嗜睡相關之疾病或病症或症狀。在一些實施例中，個體為睡眠剝奪之個體、過度嗜睡之個體、規律睡眠週期破壞之個體或需要減少嗜睡的個體。在一些實施例中，本發明提供用於減少或治療過度嗜睡的方法。在一些實施例中，過度嗜睡由嗜睡症1型、嗜睡症2型或特發性嗜睡引起。在一些實施例中，儘管使用持續呼吸道正壓(CPAP)，但是過度嗜睡由阻塞性睡眠呼吸中止引起。在一些實施例中，提供增加有需要個體之清醒的方法。在一些實施例中，個體之食慾素水平未受損或部分受損。

在本發明之一些實施例中，提供用於治療有需要之個體之睡眠障礙的方法(例如如本文所揭示)，其包含向個體投與本發明化合物(例如式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IA)、式(IA-1)、式(IA-1-1)、式(IA-2)、式(IA-2-1)、式(IA-3)、式(IA-4)、式(IA-5)、式(IB)、式(IB-1)、式(IB-2)、式(IC)、式(IC-1)、式(IC-2)、式(IC-3)、式(IC-4)、式(IC-5)、式(IC-6)、式(ID)、式(ID-1)、式(ID-2)、式(IE)、式(IF)、表1或表2之化合物)、其醫藥學上可接受之鹽或其組合物。在一些實施例中，本發明化合物(例如式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IA)、式(IA-1)、式(IA-1-1)、式(IA-2)、式(IA-2-1)、式(IA-3)、式(IA-4)、式(IA-5)、式(IB)、式(IB-1)、式(IB-2)、式(IC)、式(IC-1)、式(IC-2)、式(IC-3)、式(IC-4)、式(IC-5)、式(IC-6)、式(ID)、式(ID-1)、式(ID-2)、式(IE)、式(IF)、表1或表2之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽係用於治療患有睡眠障礙之個體，治療睡眠障礙或治療睡眠障礙之症狀。

在本發明之一些實施例中，提供一種用於治療有需要之個體之嗜睡症的方法，其包含向有需要的個體投與本發明化合物(例如式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IA)、式(IA-1)、式(IA-1-1)、式(IA-2)、式(IA-2-1)、式(IA-3)、式(IA-4)、式(IA-5)、式(IB)、式(IB-1)、式(IB-2)、式(IC)、式(IC-1)、式(IC-2)、式(IC-3)、式(IC-4)、式(IC-5)、式(IC-6)、式(ID)、式(ID-1)、式(ID-2)、式(IE)、式(IF)、表1或表2之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明化合物(例如式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IA)、式(IA-1)、式(IA-1-1)、式(IA-2)、式(IA-2-1)、式(IA-3)、式(IA-4)、式(IA-5)、式(IB)、式(IB-1)、式(IB-2)、式(IC)、式(IC-1)、式(IC-2)、式(IC-3)、式(IC-4)、式(IC-5)、式(IC-6)、式(ID)、式(ID-1)、式(ID-2)、式(IE)、式(IF)、表1或表2之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽係用於治療患有嗜睡症之個體，治療嗜睡症或治療嗜睡症之症狀。

在本發明之一些實施例中，提供一種用於治療有需要之個體之特發性嗜睡(IH)的方法，其包含向有需要的個體投與本發明化合物(例如式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IA)、式(IA-1)、式(IA-1-1)、式(IA-2)、式(IA-2-1)、式(IA-3)、式(IA-4)、式(IA-5)、式(IB)、式(IB-1)、式(IB-2)、式(IC)、式(IC-1)、式(IC-2)、式(IC-3)、式(IC-4)、式(IC-5)、式(IC-6)、式(ID)、式(ID-1)、式(ID-2)、式(IE)、式(IF)、表1或表2之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明化合物(例如式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IA)、式(IA-1)、式(IA-1-1)、式(IA-2)、式(IA-2-1)、式(IA-3)、式(IA-4)、式(IA-5)、式(IB)、式(IB-1)、式(IB-2)、式(IC)、式(IC-1)、式(IC-2)、式(IC-3)、式(IC-4)、式(IC-5)、式(IC-6)、式(ID)、式(ID-1)、式(ID-2)、式(IE)、式(IF)、表1或表2之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽係用於治療患有IH之個體，治療IH或治療IH之症狀。實例

現已大體描述本發明，本發明將參考以下實例更容易地理解，該等實例僅為了說明本發明之某些態樣及實施例之目的而包括，且不意欲限制本發明。

本發明化合物可使用下文所描述之方法以及有機合成化學技術中已知之合成方法或如熟習此項技術者所瞭解之其變化形式合成。

化合物之製備可涉及保護各種化學基團及脫除其保護。對於保護及脫除保護之需求以及對適當保護基之選擇可由熟習此項技術者容易地確定。保護基之化學性質可見於例如Greene及Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第44版, Wiley and Sons, 2006以及Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 第4版, John Wiley and Sons, 出版商, New York, 1992，其以全文引用的方式併入本文中。縮寫 AcOH 乙酸 DCM 二氯甲烷 DIPEA N,N-二異丙基乙胺 DMPU N,N′-二甲基丙烯脲 DMSO 二甲亞碸 EtOAc 乙酸乙酯 IPA 異丙醇 LDA 二異丙基胺基鋰 NMO N-甲基𠰌啉- N-氧化物 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 TFAA 三氟乙酸酐 THF 四氫呋喃通用合成

本發明化合物可使用以下方法合成。給出一般反應條件，且反應產物可藉由一般已知方法純化，包括使用諸如己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇及其類似物之各種有機溶劑之矽膠層析，或製備型逆相高壓液相層析。

分析條件：

方法A： ● 管柱：Waters UPLC® BEH ^TMC18，零件編號186002352，2.1×100 mm，1.7 µm ● 管柱溫度：40℃ ● 移動相A：2 mM碳酸氫銨，緩衝至pH 10 ● 移動相B：乙腈 ● 注入體積：1 µL ● 梯度規劃：流速0.6 mL/分鐘時間 A% B%0.00 95.00 5.00 5.30 0 100 5.80 0 100 5.82 95.00 5.00 7.00 95.00 5.00● UV 215 nm，PDA光譜200 - 400 nm，步驟：1 nm ● MSD掃描正：100-1000；掃描正負：150-850；掃描負：100-1000

方法B： ● 管柱：Phenomenex，Kinetex-XB C18，零件編號00D-4498-AN，2.1 mm×100 mm，1.7 µm ● 管柱溫度：40℃ ● 移動相A：含0.1%甲酸之水 ● 移動相B：含0.1%甲酸之乙腈 ● 注入體積：1 µL ● 梯度規劃：流速0.6 mL/分鐘時間 A% B%0.00 95 5 5.30 0 100 5.80 0 100 5.82 95 5 7.00 95 5● UV 215 nm，PDA光譜200 - 400 nm，步驟：1 nm ● MSD掃描正：100 - 1000；掃描正負：150 - 850

方法C： ● 管柱：Acquity UPLC CSH C18 (5.0 mm×2.1 mm I.d. 1.7 μm)管柱 ● 管柱溫度：40℃ ● 移動相A：含0.1%甲酸之水 ● 移動相B：含0.1%甲酸之乙腈 ● 梯度規劃：流速1 mL/分鐘時間 A% B%0.00 97.00 3.00 1.50 0.10 99.90 1.90 0.10 99.90 2.00 97.0 3.00

方法D： ● 管柱：Kinetex EVO C18 (1.7 μm，2.1×50mm)管柱 ● 管柱溫度：40℃ ● 移動相A：用NH ₃調節至pH 10之10 mM碳酸氫銨水溶液 ● 移動相B：乙腈 ● 梯度規劃：流速1 mL/分鐘時間 A% B%0.00 97.00 3.00 1.50 0.10 99.90 1.90 0.10 99.90 2.00 97.0 3.00

合成螺環核心

中間物1

4- 側氧基 -5-({[(1s,4s)-4-[2-( 苯甲氧基 ) 苯基 ] 環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 吡咯啶 -1,3- 二甲酸 1- 三級丁酯 3- 乙酯

在燒瓶中，在-78℃下將2.4 M丁基鋰(49 mL，0.117 mol)添加至N-(丙-2-基)丙-2-胺(16 mL，0.116 mol)於無水THF (58 mL)中之攪拌溶液中。將反應物保持在此溫度下40 min。在-78℃下經由加料漏斗歷時0.5 h將此新製備LDA添加至4-側氧基吡咯啶-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-乙酯(13.70 g，53.2 mmol)及1,3-二甲基六氫嘧啶-2-酮(27.20 g，0.212 mol)於無水THF (154 mL)中之攪拌溶液中，反應溫度並未升至高於-65℃。將溶液保持在此溫度下20 min。歷時20 min將1-苯甲氧基-2-[4-(氯甲氧基)環己基]苯(17.60 g，53.2 mmol)於無水THF (37 mL)中之溶液添加至反應混合物中。在-78℃下攪拌反應混合物1 h，升溫至室溫，且攪拌2小時。將反應物用NH ₄Cl淬滅，用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (3×300 mL)萃取。合併之有機層經MgSO ₄乾燥，過濾，且真空濃縮，得到粗材料。藉由矽膠管柱層析(0-25% EtOAc/庚烷)純化粗材料，得到呈黃色油狀物之標題化合物(17.50 g)。(M+Na) ⁺m/z: 574.3。

中間物2

3- 側氧基 -2-({[(1s,4s)-4-[2-( 苯甲氧基 ) 苯基 ] 環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯

向含中間物1 (17.70 g，32.1 mmol)之DMSO (148 mL)中添加氯化鈉(3.50 g，59.9 mmol)及水(15 mL)，且將反應混合物加熱至125℃，保持2.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，用水(50 mL)淬滅且用EtOAc (2×100 mL)萃取。將合併之有機層用水(2×50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且蒸發至乾燥，得到粗材料。藉由管柱層析(0-40% EtOAc/庚烷)純化粗材料，得到呈黃色油狀物之標題化合物(10.00 g)。[M+Na] ⁺m/z 502.3。

中間物3

(3E/Z)-3-( 羥基亞胺基 )-2-({[(1s,4s)-4-[2-( 苯甲氧基 ) 苯基 ] 環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯

將N,N-二乙基乙胺(8.0 mL，57.4 mmol)、羥胺鹽酸鹽(1:1) (3.99 g，57.4 mmol)及中間物2 (92%，10.00 g，19.2 mmol)於乙醇(38.818 mL)中之溶液加熱至90℃，保持1 h。將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (3×75 mL)萃取。有機萃取物經硫酸鎂乾燥且真空濃縮，得到呈黃色膠狀物之標題化合物(10 g)。[M+Na] ⁺m/z = 517.3。

中間物4

3- 硝基 -2-({[(1s,4s)-4-[2-( 苯甲氧基 ) 苯基 ] 環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯

在0℃下將三氟乙酸酐(7.0 mL，50.5 mmol)於乙腈(36 mL)中之溶液添加至過氧化氫-脲(1:1)(6.60 g，70.2 mmol)於乙腈(36 mL)中之攪拌溶液中且在0℃下攪拌混合物2 h。在80℃下將所得溶液逐滴添加至中間物3 (10.00 g，20.2 mmol)及碳酸氫鈉(8.50 g，0.101 mol)於乙腈(36 mL)中之混合物中，保持1 h。將反應混合物冷卻至室溫，用飽和Na ₂SO ₃(50 mL)淬滅且攪拌10 min，隨後用EtOAc (2×100 mL)萃取。合併之有機萃取物經MgSO ₄乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗材料。藉由矽膠管柱層析(0-40% EtOAc/庚烷)純化粗材料，得到呈黃色膠狀物之標題化合物(6.70 g)。[M+H] ⁺m/z = 511.3。

中間物5

三級丁基 -rel-(2R,3S)-3-( 羥甲基 )-3- 硝基 -2-({[(1s,4s)-4-[2-( 苯甲氧基 ) 苯基 ] 環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸酯

在室溫下將甲醛(於水中)(37%，8.8 mL，0.118 mol)添加至含中間物5 (6.70 g，13.1 mmol)及三乙胺(2.2 mL，15.8 mmol)之THF (66 mL)中。將溶液加熱至70℃，保持18 h。冷卻後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (3×75 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(MgSO ₄)，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-60% EtOAc/庚烷)純化粗材料，得到呈黃色固體之標題化合物(5.80 g)。[M+H] ⁺m/z = 541.4

中間物6

三級丁基 -rel-(2R,3S)-3- 胺基 -3-( 羥甲基 )-2-({[(1s,4s)-4-[2-( 苯甲氧基 ) 苯基 ] 環己基 ] 氧基 } 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸酯

在室溫下攪拌中間物5 (5.80 g，10.7 mmol)及鋅(7.00 g，0.107 mol)於乙酸(49 mL)及乙醇(371 mL)中之懸浮液12 h。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用MeOH洗滌。濾液用NaHCO ₃中和，用DCM (3×75 mL)萃取。將合併之有機層乾燥(MgSO ₄)且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(5.49 g)。[M+H] ⁺m/z 511.4。

中間物7

三級丁基 -rel-(1R,5S)-7- 側氧基 -1-({[(1s,4s)-4-[2-( 苯甲氧基 ) 苯基 ] 環己基 ] 氧基 } 甲基 )-9- 氧雜 -2,6- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸酯

在0℃下向中間物6 (3.00 g，5.87 mmol)於THF (25 mL)中之溶液中添加碳酸二鉀(2.43 g，17.6 mmol)，隨後添加水(25 mL)。在0℃下向此混合物中逐滴添加氯乙醯氯(0.65 mL，8.15 mmol)。在0℃下攪拌反應物1 h。混合物用水淬滅且用DCM (3×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(40 mL)洗滌，乾燥(MgSO ₄)，過濾且濃縮，得到油狀殘餘物。將中間物溶解於DCM (53 mL)及IPA (82 mL)中，冷卻至0℃。添加2-甲基丙-2-醇鉀(2.63 g，23.4 mmol)且在0℃下攪拌反應物1 h。藉由添加水(20 mL)淬滅反應物。將混合物倒至飽和NaHCO ₃水溶液(30 ml)上。在用DCM (3×50 mL)萃取之後，合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO ₄)，過濾且濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(3.12 g) [M+H] ⁺m/z 551.4。

中間物8

三級丁基 -rel-(1R,5S)-7- 側氧基 -1-({[(1s,4s)-4-(2- 羥基苯基 ) 環己基 ] 氧基 } 甲基 )-9- 氧雜 -2,6- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸酯

將中間物7 (1.00 g，1.62 mmol)溶解於乙醇(77 mL)中且抽真空並用氮氣回填3次。添加鈀/碳(10%)(5.0%，344 mg，0.161 mmol)且抽真空並用氫氣回填3次。將反應物攪拌6小時，隨後經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌，且真空濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(680 mg)。[M+H] ⁺m/z 461.4

中間物9

三級丁基 -rel-(1R,5S)-7- 側氧基 -1-({[(1s,4s)-4-(2-{[3- 乙氧基 -3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 環己基 ] 氧基 } 甲基 )-9- 氧雜 -2,6- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸酯

在氮氣氛圍下向丙-2-炔酸乙酯(98%，44 mg，0.44 mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(4.1 mg，0.0366 mmol)於THF (1.68 mL)中之溶液中添加含中間物8 (84%，200 mg，0.365 mmol)之THF (8.4 mL)，且在室溫下攪拌溶液3小時。反應混合物用水(10 mL)淬滅且用EtOAc (2×15 mL)萃取。有機相用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(160 mg)。[M+H] ⁺m/z 559.4。

中間物10

三級丁 -rel-(1R,5S)-7- 側氧基 -1-({[(1s,4s)-4-[2-(3- 乙氧基 -3- 側氧基丙氧基 ) 苯基 ] 環己基 ] 氧基 } 甲基 )-9- 氧雜 -2,6- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸酯

將中間物9 (64%，160 mg，0.183 mmol)及甲酸銨(114 mg，1.84 mmol)溶解於IPA (2.6 mL)中，隨後在室溫下在氮氣下添加二氫氧化鈀(2+)(20%，129 mg，0.184 mmol)。在80℃下攪拌反應物5小時，冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，用IPA洗滌，且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(120 mg)。[M+H] ⁺m/z 561.4

中間物11

3-{2-[(1s,4s)-4-{[rel-(1R,5S)-2-[( 三級丁氧基 ) 羰基 ]-7- 側氧基 -9- 氧雜 -2,6- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -1- 基 ] 甲氧基 } 環己基 ] 苯氧基 } 丙酸

在室溫下向中間物10 (72%，120 mg，0.154 mmol)於THF (4.4 mL)及水(1.25 mL)中之溶液中添加2 M氫氧化鋰水溶液(0.77 mL，1.54 mmol)，且在室溫下攪拌混合物18小時。混合物用水(5 mL)稀釋且用1 M HCl水溶液中和至pH 7，隨後用10% MeOH/DCM (3×10 mL)萃取。有機層經MgSO ₄乾燥且真空濃縮，得到呈無色油狀物之標題物(110 mg)。[M+H] ⁺m/z: 533.4

中間物12

3-{2-[(1s,4s)-4-{[rel-(1R,5S)-7- 側氧基 -9- 氧雜 -2,6- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -1- 基 ] 甲氧基 } 環己基 ] 苯氧基 } 丙酸

將含4 M鹽酸之二㗁烷(0.20 mL，0.805 mmol)添加至中間物11 (50 mg，0.109 mmol)中且在室溫下攪拌反應物30 min。水相用幾滴1 M K ₂CO ₃水溶液中和，用DCM (2×2 mL)洗滌且真空濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(60 mg)。[M+H] ⁺m/z: 433.3

實例1

rel-(1's,3S,16'R,19's)-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮

歷時2 h使用注射泵向HATU (49 mg，0.129 mmol)及DIPEA (45 µL，0.255 mmol)於乙腈(40 mL)中之攪拌溶液中添加含中間物12 (62%，60 mg，0.0860 mmol)之乙腈(3.6 mL)。攪拌所得溶液一小時。真空濃縮反應混合物，得到粗材料。將混合物稀釋於水中且用DCM (3×5 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO ₄)，過濾且濃縮，得到呈固體之粗物質。藉由鹼性逆相管柱層析(10-55%乙腈/水(0.1%氨))純化粗材料，得到呈白色固體之標題化合物(33 mg)。

LCMS (方法A)：[M+H] ⁺m/z 415.3，RT 2.87分鐘

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.20 - 7.11 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.57 - 4.32 (m, 2H), 4.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.10 (m, 3H), 4.07 - 3.95 (m, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.78 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 3.30 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.55 - 2.36 (m, 3H), 2.37 - 2.25 (m, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 3H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.51 - 1.45 (m, 1H), 1.43 - 1.30 (m, 1H)。

實例1a及1b

實例 1a：(1's,3S,16'R,19's)-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮

實例 1b：(1's,3R,16'S,19's)-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮

使用Waters 600，用30/70% v/v正己烷/(乙醇/甲醇1:1+0.1%異丙胺)溶離(Chiralpak IC (25×2.0 cm)，5 µm，流速17 mL/分鐘)，對實例1 (33 mg)進行對掌性製備型純化，得到標題化合物(峰1，11.1 mg，100% ee；及峰2，10.9 mg，100% ee)。

實例1a：峰1 (以吡咯啶任意指定立體化學)

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 415.3，RT 1.00分鐘。

對掌性分析(Chiralpak IC，25×0.46 cm，5 μm，30:70正己烷：(乙醇/甲醇1:1 + 0.1%異丙胺))：RT 9.2分鐘

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.09 (dd, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.89 (td, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.47 - 4.44 (m, 1H), 4.45 - 4.42 (m, 1H), 4.29 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.25 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 1 H), 4.18 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.01 (td, J=10.0, 3.2 Hz, 1H), 3.83 (br s, 1H), 3.78 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.59 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.59 - 3.53 (m, 1H), 3.30 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.12 (ddd, J=14.2, 12.2, 4.2 Hz, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.30 (qd, J=12.8, 3.7 Hz, 1H), 2.22 - 2.16 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.84 - 1.77 (m, 1H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.48 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 1.43 - 1.30 (m, 2H)。

實例1b：峰2 (以吡咯啶任意指定立體化學)

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 415.3，RT 1.00分鐘。

對掌性分析(Chiralpak IC，25×0.46 cm，5 μm，30:70正己烷：(乙醇/甲醇1:1 + 0.1%異丙胺))：RT 15.9分鐘

中間物13

三級丁基-rel-(1R,5S)-7-側氧基-1-({[(1s,4s)-4-[2-(4-乙氧基-4-側氧基丁氧基)苯基]環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸酯

向中間物8 (200 mg，0.434 mmol)及4-溴丁酸乙酯(0.12 mL，0.866 mmol)於丙酮(2.7 mL)中之溶液中添加碳酸二鉀(180 mg，1.30 mmol)且將溶液加熱至50℃，保持24小時。藉由過濾移除固體，且真空濃縮濾液，懸浮於水(5 mL)中且用DCM (3×5 mL)萃取。真空移除溶劑，得到呈無色油狀物之標題化合物(202 mg)。[M+H] ⁺m/z 575.4

中間物14

4-{2-[(1s,4s)-4-{[rel-(1R,5S)-2-[(三級丁氧基)羰基]-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]甲氧基}環己基]苯氧基}丁酸

在室溫下向中間物13 (64%，202 mg，0.225 mmol)於THF (6.4 mL)及水(1.8 mL)中之溶液中添加2 M氫氧化鋰水溶液(1.1 mL，2.25 mmol)。在室溫下攪拌混合物過夜。混合物用水(5 mL)稀釋且用1 M HCl水溶液中和至pH 7，且用10%甲醇/DCM (3×10 mL)萃取水相。將有機層乾燥(MgSO ₄)且真空濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(200 mg)。[M+H] ⁺m/z: 547.4

中間物15

4-{2-[(1s,4s)-4-{[rel-(1R,5S)-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]甲氧基}環己基]苯氧基}丁酸

在室溫下將4 M鹽酸(0.45 mL，1.80 mmol)添加至中間物14 (50 mg，0.109 mmol)中且攪拌反應物30 min。水相用DCM (2×2 mL)洗滌且真空濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(80 mg)。[M+H] ⁺447.4

實例2

rel-(1's,3S,17'R,20's)-8',19'-二氧雜-13'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.0 ^2,7.0 ^13,17]二十四烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,12'-二酮

使用注射泵歷時2 h向HATU (75 mg，0.199 mmol)及DIPEA (68 µL，0.391 mmol)於乙腈(63.5 mL)中之攪拌溶液中添加含中間物15 (74%，80 mg，0.133 mmol)之乙腈(2.6 mL)。攪拌所得溶液一小時。真空濃縮反應混合物，得到粗材料。混合物用水稀釋且用DCM (3×5 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO ₄)，過濾，且濃縮，得到固體殘餘物。藉由鹼性逆相管柱層析(10-50%乙腈/水(0.1%氨))純化粗材料，得到呈白色固體之標題化合物(31 mg)。

LCMS (方法A)：[M+H] ⁺m/z 429.3，RT 2.98分鐘

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.77 (s, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 10.7, 2.7 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 4.13 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.06 - 3.92 (m, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 1H), 3.73 - 3.69 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 3.49 - 3.45 (m, 1H), 3.39 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.56 - 2.48 (m, 3H), 2.40 (ddd, J = 16.4, 9.6, 5.1 Hz, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 3H), 1.51 - 1.40 (m, 4H)。

實例3

rel-(1's,3S,15'R,18's)-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮

使用中間物8且根據關於實例2所描述之程序製備實例3，得到呈灰白色固體之標題化合物(2.4 mg)。

LCMS (方法A)：[M+H] ⁺m/z 401.2，RT 2.88分鐘

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.00 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 4.36 (dd, J = 10.2, 3.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 3H), 4.20 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.83 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.34 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.54 - 2.48 (m, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.44 - 1.32 (m, 2H)。

中間物16

三級丁基-rel-(1R,5S)-7-側氧基-1-({[(1s,4s)-4-(2-{[4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯-2-基]氧基}苯基)環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸酯

在室溫下在氮氣下向中間物8 (84%，200 mg，0.365 mmol)於乙腈(3 mL)中之溶液中添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(41 mg，0.365 mmol)且將溶液加熱至70℃。將丁-2-炔酸乙酯(0.047 mL，0.401 mmol)添加至反應物中且在70℃下攪拌溶液16小時。反應混合物用水(10 ml)淬滅且用EtOAc (2×15 ml)萃取。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥且真空濃縮。藉由管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化粗材料，得到呈黃色油狀物之標題化合物(198 mg)。[M+H] ⁺m/z 573.4

中間物17

三級丁基 -rel-(1R,5S)-7- 側氧基 -1-({[(1s,4s)-4-{2-[(4- 乙氧基 -4- 側氧基丁 -2- 基 ) 氧基 ] 苯基 } 環己基 ] 氧基 } 甲基 )-9- 氧雜 -2,6- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸酯

將中間物16 (89%，198 mg，0.308 mmol)及甲酸銨(191 mg，3.08 mmol)溶解於IPA (4.4 mL)中。在室溫下在氮氣下添加二氫氧化鈀(2+)(20%，216 mg，0.308 mmol)。在80℃下攪拌反應物5小時，隨後經由矽藻土過濾，用異丙醇洗滌且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(168 mg)[M+H] ⁺m/z 575.3

中間物18

3-{2-[(1s,4s)-4-{[rel-(1R,5S)-2-[( 三級丁氧基 ) 羰基 ]-7- 側氧基 -9- 氧雜 -2,6- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -1- 基 ] 甲氧基 } 環己基 ] 苯氧基 } 丁酸

在室溫下向中間物17 (76%，168 mg，0.222 mmol)於THF (6.4 mL)及水(1.8 mL)中之溶液中添加2 M氫氧化鋰水溶液(5.6 mL，11.1 mmol)。在室溫下攪拌混合物18小時。反應混合物用水(5 ml)稀釋，用DCM (2×3 mL)洗滌且用1 M HCl水溶液中和至pH 7，且用10% MeOH/DCM (3×10 mL)萃取水層。將有機層乾燥(MgSO ₄)且真空濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(90 mg)。[M+H] ⁺m/z 547.4

中間物19

3-{2-[(1s,4s)-4-{[rel-(1R,5S)-7- 側氧基 -9- 氧雜 -2,6- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -1- 基 ] 甲氧基 } 環己基 ] 苯氧基 } 丁酸

在室溫下將含4 M鹽酸之二㗁烷(2.0 mL，7.82 mmol)添加至中間物18 (90 mg，0.109 mmol)中且攪拌反應物30 min。水相用DCM (2×2 mL)洗滌且真空濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(74 mg)。[M+H] ⁺m/z 447.3

實例4

rel-(1's,3S,16'R,19's)-9'- 甲基 -8',18'- 二氧雜 -12'- 氮雜螺 [ 𠰌啉 -3,15'- 四環 [17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶] 二十三烷 ]-2'(7'),3',5'- 三烯 -5,11'- 二酮

使用注射泵歷時2小時向HATU (76 mg，0.200 mmol)及DIPEA (69 µL，0.395 mmol)於乙腈(33 mL)中之攪拌溶液中添加含中間物19 (80%，74 mg，0.133 mmol)之乙腈(2.9 mL)。攪拌所得溶液一小時。真空濃縮反應混合物，得到粗材料。將混合物稀釋於水中且用DCM (3×5 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO ₄)，過濾且濃縮，得到固體殘餘物。藉由鹼性逆相管柱層析(10-60%乙腈/水(0.1%氨))純化粗材料，得到呈白色固體之標題化合物(26 mg)。[M+H] ⁺m/z 429.3

LCMS (方法A)：[M+H] ⁺m/z 429.3，RT 2.98分鐘

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.08 - 6.98 (m, 2H), 6.88 - 6.76 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.69 - 4.53 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 9.6, 3.3 Hz, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.52 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 2.99 - 2.83 (m, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 3H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 3H), 1.41 - 1.33 (m, 5H)。

實例4a、4b、4c及4d

實例 4a：(1's,3R,9'S,16'S,19's)-9'-甲基-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮

實例 4b：(1's,3S,9'S,16'R,19's)-9'-甲基-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮

實例 4c：(1's,3S,9'R,16'R,19's)-9'-甲基-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮

實例 4d：(1's,3R,9'R,16'S,19's)-9'-甲基-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮

使用Waters 600，用50/50% v/v正己烷/乙醇+ 0.1%異丙胺溶離(Chiralpak AD-H (25×2.0 cm)，5 µm，流速17 mL/分鐘)，對實例4 (24 mg)進行對掌性製備型純化，得到標題化合物(峰1，1 mg；峰2，3.7 mg，99% ee；峰3，3.2 mg；峰4，4.5 mg，100% ee)。

實例4a：峰1 (以吡咯啶及甲基中心任意指定立體化學)

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 429.3，RT 0.96，0.99分鐘。

對掌性分析(Chiralpak AD-H，25×0.46 cm，5 μm，50:50正己烷：(乙醇+ 0.1%異丙胺)：RT 9.0分鐘

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.09 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.09 - 4.97 (m, 1H), 4.35 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.29 - 4.12 (m, 2H), 4.03 (br t, J=10.0 Hz, 1H), 3.83 (br s, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 1H), 3.56 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 3.24 (dd, J=13.6, 5.3 Hz, 1H), 2.57 - 2.41 (m, 2H), 2.34 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 1H), 1.44 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.25 - 1.15 (m, 8H)。

實例4b：峰2 (以吡咯啶及甲基中心任意指定立體化學))

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 429.3，RT 0.97分鐘。

對掌性分析(Chiralpak AD-H，25×0.46 cm，5 μm，50:50正己烷：(乙醇+ 0.1%異丙胺)：RT 18.4分鐘

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.16 - 7.05 (m, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 6.47 - 6.36 (m, 1H), 4.75 - 4.63 (m, 1H), 4.49 (dd, J=9.6, 3.1 Hz, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 3H), 4.09 (td, J=9.8, 3.9 Hz, 1H), 3.82 (br s, 1H), 3.75 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.61 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.28 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.98 (dd, J=14.5, 9.9 Hz, 1H), 2.54 - 2.41 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.09 (td, J=8.3, 3.7 Hz, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.82 (br d, J=13.6 Hz, 1H), 1.59 - 1.47 (m, 1H), 1.45 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.50 - 1.39 (m, 2H), 1.42 - 1.23 (m, 1H)。

實例4c：峰3 (以吡咯啶及甲基中心任意指定立體化學))

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 429.3，RT 0.96, 0.99分鐘。

對掌性分析(Chiralpak AD-H，25×0.46 cm，5 μm，50:50正己烷：(乙醇+ 0.1%異丙胺)：RT 21.8分鐘

實例4d：峰4 (以吡咯啶及甲基中心任意指定立體化學))

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 429.3，RT 0.97分鐘。

對掌性分析(Chiralpak AD-H，25×0.46 cm，5 μm，50:50正己烷：(乙醇+ 0.1%異丙胺)：RT 27.4分鐘

中間物20

三級丁基-rel-(1R,5S)-7-側氧基-1-({[(1s,4s)-4-[2-(3-甲氧基-2-亞甲基-3-側氧基丙氧基)苯基]環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸酯

向中間物8 (200 mg，0.434 mmol)及2-(溴甲基)丙-2-烯酸甲酯(98%，0.080 mL，0.651 mmol)於THF (2.5 mL)中之溶液中添加碳酸二鉀(181 mg，1.31 mmol)且在室溫下攪拌溶液過夜。將反應物加熱至60℃且在該溫度下攪拌5 h。使反應物冷卻至室溫，濾出固體且真空濃縮濾液，懸浮於水(5 mL)中且用DCM (3×5 mL)萃取。真空移除溶劑，得到粗材料。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化粗材料，得到呈無色油狀物之標題化合物(200 mg)。[M+H] ⁺m/z = 559.4

中間物21

三級丁基 -rel-(1R,5S)-7- 側氧基 -1-({[(1s,4s)-4-[2-(3- 甲氧基 -2- 甲基 -3- 側氧基丙氧基 ) 苯基 ] 環己基 ] 氧基 } 甲基 )-9- 氧雜 -2,6- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸酯

將中間物20 (200 mg，0.358 mmol)溶解於乙醇(15 mL)中且抽真空並用氮氣回填3次。添加鈀/碳(10%，38 mg，0.0358 mmol)且抽真空並用氫氣回填三次。攪拌反應物5 h，隨後經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌，且真空濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(200 mg)。[M+H] ⁺m/z = 561.4

中間物22

2- 甲基 -3-{2-[(1s,4s)-4-{[rel-(1R,5S)-2-[( 三級丁氧基 ) 羰基 ]- 7- 側氧基 -9- 氧雜 -2,6- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -1- 基 ] 甲氧基 } 環己基 ] 苯氧基 } 丙酸

在室溫下向中間物21 (200 mg，0.357 mmol)於THF (10 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加2 M氫氧化鋰水溶液(8.9 mL，17.8 mmol)。在室溫下攪拌混合物18小時。混合物用水(5 mL)稀釋且用HCl (1 M)中和至pH 7，且用10% MeOH/DCM (3×10 mL)萃取水相。將有機層乾燥(MgSO ₄)且真空濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(200 mg)。[M+H] ⁺m/z = 547.4

中間物23

2- 甲基 -3-{2-[(1s,4s)-4-{[rel-(1R,5S)-7- 側氧基 -9- 氧雜 -2,6- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -1- 基 ] 甲氧基 } 環己基 ] 苯氧基 } 丙酸

在室溫下將含4 M鹽酸之二㗁烷(0.37 mL，1.46 mmol)添加至中間物22 (200 mg，0.366 mmol)中且攪拌反應物30 min。水相用幾滴K ₂CO ₃(1 M)中和，用DCM (2×2 mL)洗滌且真空濃縮，得到呈米色固體之標題化合物(200 mg)。[M+H] ⁺m/z = 447.3

實例5

(1's,3S,16'R,19's)-10'-甲基-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15-'四環[17.2.2.0 ^2,7.0 ^12,16]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮

使用注射泵歷時2 h向HATU (255 mg，0.671 mmol)及DIPEA (232 µL，1.33 mmol)於乙腈(112 mL)中之攪拌溶液中添加含中間物22 (200 mg，0.448 mmol)之乙腈(9.8 mL)。攪拌所得溶液一小時。真空濃縮反應混合物，得到粗材料。將混合物稀釋於水中且用DCM (3×5 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO ₄)，過濾且濃縮，得到固體殘餘物。藉由鹼性逆相管柱層析(10-50%乙腈/水(0.1%氨))純化粗材料，得到呈白色固體之標題化合物(18 mg)。

LCMS(方法A)：[M+H] ⁺m/z 429.3，RT 3.12及3.17分鐘

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.17 - 6.76 (m, 4H), 6.18 (s, 1H), 4.72 - 4.42 (m, 1.5H), 4.35 - 4.14 (m, 3H), 4.03 - 3.90 (m, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1.5H), 3.75 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.60 - 3.40 (m, 3H), 3.31 - 3.19 (m, 1H), 2.59 - 2.25 (m, 3H), 2.22 - 1.74 (m, 4H), 1.50 - 1.24 (m, 4H), 1.16 (dd, J = 20.8, 7.1 Hz, 3H)。

實例5a、5b及5c

實例 5a：(1's,3S,10'R,16'R,19's)-10'-甲基-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮

實例 5b：(1's,3R,10'S,16'S,19's)-10'-甲基-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮

實例 5c：(1's,3R,10'R,16'S,19's)-10'-甲基-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮及(1's,3S,10'S,16'R,19's)-10'-甲基-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮

使用Waters 600，用55/45% v/v正己烷/(乙醇+ 0.1%異丙胺)溶離(Chiralpak IC (25×2.0 cm)，5 µm，流速17 mL/分鐘)，對實例5 (16 mg)進行對掌性製備型純化，得到標題化合物(峰1，3.8 mg，100% ee；峰2，3.45 mg，100% ee；峰3，8 mg)。

實例5a峰1 (任意指定立體化學)； ¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.17 - 7.10 (m, 1H), 7.03 (dd, J=7.3, 1.2 Hz, 1H), 6.86 - 6.76 (m, 3H), 4.67 (dd, J=10.2, 7.8 Hz, 1H), 4.47 (dd, J=9.7, 2.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.81 (dd, J=9.1, 2.1 Hz, 1H), 3.74 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.68 (br s, 1H), 3.62 (dd, J=7.6, 2.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.52 - 3.49 (m, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.38 (m, 1H), 2.61 - 2.44 (m, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 2H), 2.70 - 1.21 (m, 8H), 1.15 (d, J=7.3 Hz, 3H)。

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 429.2，RT 0.98分鐘。

對掌性分析(Chiralpak IC，25×0.46 cm，5 μm，55:45正己烷：(乙醇+ 0.1%異丙胺))：RT 6.3分鐘

實例5b峰2 (任意指定立體化學)； ¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.17 - 7.10 (m, 1H), 7.03 (dd, J=7.3, 1.2 Hz, 1H), 6.86 - 6.76 (m, 3H), 4.67 (dd, J=10.2, 7.8 Hz, 1H), 4.47 (dd, J=9.7, 2.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.81 (dd, J=9.1, 2.1 Hz, 1H), 3.74 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.68 (br s, 1H), 3.62 (dd, J=7.6, 2.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.52 - 3.49 (m, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.38 (m, 1H), 2.61 - 2.44 (m, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 2H), 2.70 - 1.21 (m, 8H), 1.15 (d, J=7.3 Hz, 3H)。

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 429.2，RT 0.98分鐘。

對掌性分析(Chiralpak IC，25×0.46 cm，5 μm，55:45正己烷：(乙醇+ 0.1%異丙胺))：RT 8.8分鐘

實例5c峰3/峰4 (任意指定立體化學)； ¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.87 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.48 (dd, J=9.5, 2.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 4.21 - 4.13 (m, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.77 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.59 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 3.30 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.23 (ddd, J=10.8, 6.9, 4.2 Hz, 1H), 2.52 - 2.28 (m, 2H), 2.24 - 2.08 (m, 1H), 2.57 - 1.27 (m, 8H), 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3H)。

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 429.2，RT 0.99分鐘。

對掌性分析(Chiralpak IC，25×0.46 cm，5 μm，55:45正己烷：(乙醇+ 0.1%異丙胺))：RT 13.3, 13.8分鐘

中間物24

三級丁基-rel-(1R,5S)-7-側氧基-1-({[(1s,4s)-4-(2-{[(2E)-4-乙氧基-1,1,1-三氟-4-側氧基丁-2-烯-2-基]氧基}苯基)環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸酯

在室溫下在氮氣下向中間物8 (78%，125 mg，0.212 mmol)於乙腈(1.74 mL)中之溶液中添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(24 µL，0.214 mmol)及4,4,4-三氟丁-2-炔酸乙酯(36 µL，0.253 mmol)，且在室溫下攪拌溶液30 min。反應混合物用水(5 mL)淬滅且用EtOAc (2×5 mL)萃取。有機相用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(140mg)。[M+H] ⁺m/z 627.5

中間物25

4,4,4-三氟-3-{2-[(1s,4s)-4-{[rel-(1R,5S)-2-[(三級丁氧基)羰基]-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]甲氧基}環己基]苯氧基}丁-2-烯酸

在室溫下向中間物24 (82%，140 mg，0.183 mmol)於THF (5.2 mL)及水(1.5 mL)中之溶液中添加2 M氫氧化鋰水溶液(4.6 mL，9.16 mmol)。在室溫下攪拌混合物18小時。混合物用水(5 mL)稀釋，用HCl (1 M)中和至pH 7，且用10% MeOH/DCM (3×10 mL)萃取水相。將有機層乾燥(MgSO ₄)且真空濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(130 mg)。[M+Na] ⁺621.2

中間物26

4,4,4-三氟-3-{2-[(1s,4s)-4-{[rel-(1R,5S)-2-[(三級丁氧基)羰基]-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]甲氧基}環己基]苯氧基}丁酸

將中間物25 (78%，130 mg，0.169 mmol)溶解於乙醇(32 mL)中且抽真空並用氮氣回填三次。添加鈀/碳(10%，90 mg，0.0847 mmol)且抽真空並用氫氣回填三次。攪拌反應物過夜，隨後經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌，且真空濃縮，得到無色油狀物(100 mg)。[M+H] ⁺m/z 601.35

中間物27

4,4,4-三氟-3-{2-[(1s,4s)-4-{[rel-(1R,5S)-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]甲氧基}環己基]苯氧基}丁酸

在室溫下將含4 M鹽酸之二㗁烷(1.8 mL，7.16 mmol)添加至中間物26 (86%，100 mg，0.143 mmol)中且攪拌反應物30 min。真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(97 mg)。[M+H] ⁺m/z 501.3

實例6

rel-(1's,3S,16'R,19's)-9'-(三氟甲基)-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮

使用注射泵歷時2小時向HATU (82 mg，0.216 mmol)及DIPEA (74 µL，0.426 mmol)於乙腈(36 mL)中之攪拌溶液中添加含中間物28 (72 mg，0.144 mmol)之乙腈(3.1 mL)。攪拌所得溶液一小時。真空濃縮反應混合物，得到粗材料。將混合物稀釋於水中且用DCM (3×5 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO ₄)，過濾且濃縮，得到固體殘餘物。藉由鹼性逆相管柱層析(10-65%乙腈/水(0.1%氨)純化粗材料，得到呈白色固體之作為標題化合物的非鏡像異構物之混合物(1:1)(38 mg)。

LCMS (方法A)：[M+H] ⁺m/z 483.3，RT = 3.35及3.39分鐘

異構物1：1H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 8.09 (s, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 5.65 - 5.30 (m, 1H), 4.30 - 4.10 (m, 3H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 3H), 3.58 - 3.53 (m, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 2.63 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 2.18 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.99 - 1.77 (m, 3H), 1.62 - 1.25 (m, 4H)。

異構物2：1H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.17 - 7.11 (m, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 5.07 - 4.95 (m, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 2H), 4.31 - 4.08 (m, 3H), 3.83 - 3.79 (m, 2H), 3.76 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.58 - 2.49 (m, 2H), 1.98 - 1.75 (m, 3H), 1.65 - 1.24 (m, 4H).

實例 7

Rel-(1's,15'S,16'R,19's)-二螺[環丙烷-1,10'-[8,18]二氧雜-[12]氮雜四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷-15',3''-𠰌啉]-2'(7'),3',5'-三烯-5'',11'-二酮

使用中間物8且根據關於實例2所描述之程序製備實例7，得到呈白色固體之標題化合物(28 mg)。

LCMS (方法A)：[M+H] ⁺m/z 441.3，RT 3.14分鐘。

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.45 (dd, J = 9.8, 2.1 Hz, 1H), 4.38 (td, J = 10.5, 2.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.26 -4.21 (m, 2H), 4.16 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 2H), 3.62 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.54 - 2.40 (m, 2H), 2.34 (qd, J = 13.1, 3.3 Hz, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 1H), 1.56 - 1.41 (m, 3H), 1.37 - 1.24 (m, 1H), 1.20 - 1.06 (m, 3H), 0.76 - 0.66 (m, 1H)。

中間物28

三級丁基 -rel-(1R,5S)-8- 氟 -7- 側氧基 -1-({[(1s,4s)-4-[2-( 苯甲氧基 ) 苯基 ] 環己基 ] 氧基 } 甲基 )-9- 氧雜 -2,6- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸酯

在0℃下將2-氯-2-氟-乙醯氯(64 mg，0.489 mmol)於DCM (4.7 mL)中之溶液添加至中間物6 (91%，250 mg，0.446 mmol)及N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(0.30 mL，1.71 mmol)於DCM (4.7 mL)中之攪拌溶液且攪拌混合物0.5 h。將反應混合物用水(5 mL)淬滅且用DCM (3×5 mL)萃取。使合併之有機層穿過相分離器且真空濃縮，得到粗材料。藉由管柱層析(0-60% EtOAc/庚烷)純化粗物質，得到對應醯胺中間物。將殘餘物溶解於無水THF (2.6 mL)中且在0℃下緩慢添加氫化鈉(60%，91 mg，2.28 mmol)，在此溫度下攪拌混合物30 min，隨後在50℃下加熱2 h。將反應混合物用水(5 ml)淬滅且用DCM (2×5 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO ₄)，過濾，且濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(225 mg)。[M+H] ⁺m/z 569.4

中間物29

三級丁基 -rel-(1R,5S)-8- 氟 -7- 側氧基 -1-({[(1s,4s)-4-(2- 羥基苯基 ) 環己基 ] 氧基 } 甲基 )-9- 氧雜 -2,6- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸酯

將中間物28 (99%，400 mg，0.696 mmol)溶解於乙醇(33 mL)中且抽真空並用氮氣回填三次。添加鈀/碳(10%)(5.0%，592 mg，0.278 mmol)且抽真空並用氫氣回填三次。將反應物攪拌16小時，隨後經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌，且真空濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(300 mg)。[M+H] ⁺m/z 479.3

中間物30 (順/反混合物)

三級丁基-rel-(1R,5S)-8-氟-7-側氧基-1-({[(1s,4s)-4-(2-{[3-(三級丁氧基)-3-側氧基-1-烯-1-基]氧基}苯基)環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸酯

在0℃下在氮氣下向丙-2-炔酸三級丁酯(86 mg，0.680 mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(25 mg，0.226mmol)於THF (13 mL)中之溶液中添加含中間物29 (90%，300 mg，0.564 mmol)之THF (2.6 mL)且在室溫下攪拌溶液16小時。反應混合物用水(5 mL)淬滅且用EtOAc (2×5 mL)萃取。有機相用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，且真空濃縮，得到粗材料。藉由管柱層析(0-80% EtOAc/庚烷)純化粗物質，得到呈無色油狀物之標題化合物(215 mg)。[M+H] ⁺m/z 605.5

中間物31

三級丁基-rel-(1R,5S)-8-氟-7-側氧基-1-({[(1s,4s)-4-{2-[3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙氧基]苯基}環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸酯

將中間物30 (91%，215 mg，0.324 mmol)溶解於乙醇(61 mL)中且抽真空並用氮氣回填三次。添加鈀/碳(10%，69 mg，0.0647 mmol)且抽真空並用氫氣回填三次。攪拌反應物5小時，隨後經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌，且真空濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(240 mg，0.306 mmol)。[M+Na] ⁺m/z 624.6

中間物32

3-{2-[(1s,4s)-4-{[rel-(1R,5S)-8-氟-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]甲氧基}環己基]苯氧基}丙酸

在室溫下將含4 M鹽酸之二㗁烷(3.7 mL，14.8 mmol)添加至中間物31 (99%，180 mg，0.294 mmol)中且攪拌反應物2.5小時。真空濃縮反應混合物，得到呈白色固體之標題化合物(130 mg)。[M+H] ⁺m/z 451.3

實例8

rel-(1's,3S,16'R,19's)-6-氟-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮

使用注射泵歷時2 h向HATU (162 mg，0.426 mmol)及DIPEA (147 µL，0.843 mmol)於乙腈(72 mL)中之攪拌溶液中添加含中間物32 (99%，130 mg，0.286 mmol)之乙腈(6.2 mL)。攪拌所得溶液一小時。真空濃縮反應混合物，得到粗材料。將混合物稀釋於水中且用DCM (3×5 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO ₄)，過濾且濃縮，得到固體殘餘物。藉由鹼性逆相管柱層析(10-65%乙腈/水(0.1%氨))純化粗材料，得到呈黃色固體之標題化合物(57 mg)。

LCMS (方法A)：[M+H] ⁺m/z 433.3，RT 3.14及3.22分鐘。

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.12 - 7.05 (m, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.49 (dd, J = 51.8, 7.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 3.96 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 3.15 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 1H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.18 (td, J = 12.7, 3.7 Hz, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 1H), 1.44 - 1.37 (m, 1H), 1.29 (t, J = 14.1 Hz, 3H)。

實例9

Rel-(1's,3S,16'R,19's)-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷] -2',4',6'-三烯-11'-酮

使用注射泵歷時2 h向HATU (481 mg，1.27 mmol)及DIPEA (442 µL，2.53 mmol)於乙腈(58 mL)中之攪拌溶液中添加含中間物37 (415 mg)之DMF (5.8 mL)。攪拌所得溶液一小時。真空濃縮反應混合物，得到粗材料。混合物稀釋於水中且用DCM (3×5 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO ₄)，過濾且濃縮，得到固體殘餘物。藉由鹼性逆相管柱層析(20-60%乙腈/水(0.1%氨))純化粗材料，得到呈黃色固體之標題化合物(136 mg)。

LCMS (方法A)：[M+H] ⁺m/z 401.4，RT 3.17 min

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.21 - 7.09 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 3.45 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.22 - 3.06 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.47 - 2.29 (m, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 3H), 1.85 - 1.78 (m, 2H), 1.53 - 1.41 (m, 2H), 1.37 - 1.21 (m, 2H)。

中間物38

5-({[4-(苯甲氧基)環己基]氧基}甲基)-4-側氧基吡咯啶-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-乙酯

向4-苯甲氧基環己醇(23.50 g，0.114 mol)於無水DCM (134 mL)中之溶液中添加多聚甲醛(3.40 g，0.113 mol)，之後添加氯(三甲基)矽烷(20 mL，0.155 mol)。在室溫下攪拌反應物2.5 h。在30℃下真空濃縮反應物，得到氯中間物之淡黃色油狀物。在單獨之燒瓶中，在-78℃下將含2.4 M丁基鋰之THF (87 mL，0.209 mol)添加至N-(丙-2-基)丙-2-胺(29 mL，0.207 mol)於無水THF (104 mL)中之攪拌溶液中。將反應物保持在此溫度下40 min。在第三燒瓶中，在-78℃下經由加料漏斗歷時0.5 h將新近製備至LDA添加至1,3-二甲基六氫嘧啶-2-酮(48.70 g，0.380 mol)及4-側氧基吡咯啶-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-乙酯(24.50 g，95.2 mmol)於無水THF (276 mL)中之攪拌溶液中，反應溫度並未升至-65℃以上。將溶液保持在此溫度下20 min。將含有[4-(氯甲氧基)環己基]苯之油狀物溶解於無水THF (67 mL)中且經由另一漏斗歷時20 min添加至反應混合物，反應溫度並未升至-65℃以上。在-78℃下攪拌反應混合物2 h。用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅反應物。將粗混合物用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (3×300 mL)萃取。合併之有機萃取物經MgSO ₄乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗材料。藉由矽膠管柱層析(0-20% EtOAc/庚烷)純化粗材料且產生呈黃色油狀物之標題化合物(4.00 g)。[M+Na] ⁺: m/z 498.3

中間物39

2-({[4-(苯甲氧基)環己基]氧基}甲基)-3-側氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯

向中間物38 (13.50 g)於DMSO (131 mL)中之攪拌溶液中添加氯化鈉(3.10 g，53.0 mmol)及水(13 mL)且將反應混合物加熱至125℃，保持2.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，用水(50 mL)淬滅且用EtOAc (2×100 mL)萃取。合併之有機萃取物用水(2×50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥，得到粗材料。藉由管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化粗材料，得到呈黃色油狀物之標題化合物(13.5 g)。[M+Na] ⁺m/z 426.3

中間物40

2-({[4-(苯甲氧基)環己基]氧基}甲基)-3-(羥基亞胺基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯

將N,N-二乙基乙胺(8.7 mL，62.3 mmol)、羥胺鹽酸鹽(1:1) (4.30 g，61.9 mmol)及中間物39 (8.40 g)於乙醇(42 mL)中之溶液加熱至90℃，保持1 h。將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (3×75 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(8.6 g)。[M+Na] ⁺m/z 441.3

中間物41

2-({[4-(苯甲氧基)環己基]氧基}甲基)-3-硝基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯

在0℃下將三氟乙酸酐(7.1 mL，51.4 mmol)於乙腈(37 mL)中之溶液添加至過氧化氫-脲(1:1)(6.8 g，71.9 mmol)於乙腈(37 mL)中之攪拌溶液中且在0℃下攪拌混合物2 h。在80℃下將所得溶液逐滴添加至中間物40 (8.60 g)及碳酸氫鈉(8.6 g，0.103 mol)於乙腈(37 mL)中之混合物中，保持1 h。將反應混合物冷卻至室溫，用飽和Na ₂SO ₃(50 mL)水溶液淬滅且攪拌10 min，隨後用EtOAc (2×100 mL)萃取。合併之有機萃取物經MgSO ₄乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗材料。藉由矽膠管柱層析(0-70% EtOAc/庚烷)純化粗材料，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(4.80 g)。[M+H] ⁺m/z 435.3

中間物42

三級丁基-rel-(2R,3S)-2-({[4-(苯甲氧基)環己基]氧基}甲基)-3-(羥甲基)-3-硝基吡咯啶-1-甲酸酯

在室溫下將甲醛(37%於水中，7.4 mL，0.10 mol)添加至中間物41 (4.80 g)及三乙胺(1.9 mL，13.3 mmol)於THF (56 mL)中之溶液中。將溶液加熱至70℃，保持18 h。冷卻後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (3×75 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(MgSO ₄)，過濾且真空濃縮，得到粗材料。藉由矽膠管柱層析(0-90% EtOAc/庚烷)純化粗材料，得到呈無色油狀物之標題化合物(4.0 g)。[M+H] ⁺m/z 465.5

中間物43

三級丁基-rel-(2R,3S)-3-胺基-2-({[4-(苯甲氧基)環己基]氧基}甲基)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸酯

在室溫下攪拌中間物42 (4.00 g)及鋅(5.60 g，85.6 mmol)於乙酸(39 mL)及乙醇(298 mL)中之懸浮液6 h。反應混合物經由矽藻土墊過濾，用甲醇洗滌。濾液用飽和NaHCO ₃水溶液中和且用DCM (3×75 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO ₄)且真空濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(3.63 g)。[M+H] ⁺m/z 435.3。

中間物44

三級丁基-rel-(1R,5S)-1-({[4-(苯甲氧基)環己基]氧基}甲基)-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸酯

在0℃下向中間物43 (3.63 g)於THF (36 mL)中之溶液中添加碳酸二鉀(3.46 g，25.0 mmol)，隨後添加水(36 mL)。在0℃下向此混合物中逐滴添加氯乙醯氯(0.93 mL，11.7 mmol)。在0℃下攪拌反應物1 h。混合物用水淬滅且用DCM (3×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(40 mL)洗滌，乾燥(MgSO ₄)，過濾且濃縮，得到油狀殘餘物。將此中間物溶解於DCM (75 mL)及IPA (117 mL)中，冷卻至0℃，且添加2-甲基丙-2-醇鉀(3.75 g，33.4 mmol)且在0℃下攪拌反應物1 h。藉由添加水(20 mL)淬滅反應物。將混合物倒至飽和NaHCO ₃水溶液(30 ml)上。在用DCM (3×50 mL)萃取之後，合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO ₄)，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(3.72 g)。[M+H]+ m/z 475.4。

中間物45

三級丁基-rel-(1R,5S)-1-{[(4-羥基環己基)氧基]甲基}-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸酯

將中間物44 (2.43 g)溶解於乙醇(95 mL)中且抽真空並用氮氣回填3次。添加鈀/碳(5.0%，1013 mg，0.476 mmol)且抽真空並用氫氣回填3次。攪拌反應物6小時，隨後經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌且真空濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(1.95 g)。[M+H]+ m/z: 385.3

中間物46

三級丁基-rel-(1R,5S)-7-側氧基-1-{[(4-側氧基環己基)氧基]甲基}-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸酯

在0℃下向中間物45 (1.90 g)於DCM (10 mL)中之溶液中分批添加戴斯-馬丁高碘烷(2.73 g，6.43 mmol)。在室溫下攪拌混合物40分鐘，藉由添加Na ₂S ₂O ₃(10 mL)及NaHCO ₃(10 mL)之飽和水溶液淬滅，且用DCM (3×10 mL)萃取。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化粗材料，得到呈白色固體之標題化合物(1 g)。[M+H]+ m/z: 383.3

中間物47

三級丁基-rel-(1R,5S)-1-[({4-[(4-甲基苯磺醯胺基)亞胺基]-環己基}氧基)甲基]-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸酯

向中間物46 (1.00 g)於乙醇(20 mL)中之攪拌溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(528 mg，2.83 mmol)且在室溫下攪拌所得溶液3 h。將反應混合物用水(10 mL)淬滅且用DCM (2×10 mL)萃取。將有機相乾燥(MgSO ₄)，過濾且真空濃縮，得到粗材料。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化粗材料，得到呈白色固體之標題化合物(1.1 g)。[M+H] ⁺m/z 551.4

中間物48

三級丁基-rel-(1R,5S)-1-[({4-[2-(苯甲氧基)-6-氟苯基]環己-3-烯-1-基}氧基)甲基]-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸酯

在氮氣氛圍下將中間物47 (600 mg)、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀(50 mg，0.0545 mmol)、二環己基[2',4',6'-tri(丙-2-基)聯苯基-2-基]磷烷(52 mg，0.109 mmol)、三級丁醇鋰(218 mg，2.72 mmol)及1-苯甲氧基-2-溴-3-氟-苯(368 mg，1.31 mmol)於無水1,4-二㗁烷(10 mL)中之溶液加熱至110℃，保持18小時。將混合物冷卻至室溫，且經由矽藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌。真空濃縮濾液，得到粗材料。藉由管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化後者，得到呈灰白色固體之標題化合物(452 mg)。[M+H] ⁺m/z 567.4

中間物49

三級丁基-rel-(1R,5S)-7-側氧基-1-({[(1s,4s)-4-(2-氟-6-羥基苯基)-環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸酯

將中間物48 (450 mg)溶解於乙醇(20 mL)中且抽真空並用氮氣回填3次。添加鈀/碳(10%，169 mg，0.159 mmol)且抽真空並用氫氣回填3次。攪拌反應物18小時，隨後經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌且真空濃縮濾液，得到呈灰白色固體之標題化合物(330 mg)。[M+H] ⁺m/z 479.3

中間物50

三級丁基-rel-(1R,5S)-7-側氧基-1-({[(1s,4s)-4-(2-{[(1E)-3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基]氧基}-6-氟苯基)環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸酯

在0℃下在氮氣下向丙-2-炔酸三級丁酯(138 µL，1.00 mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(16 mg，0.143 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液中添加含中間物49 (330 mg)之THF (3 mL)且在室溫下攪拌溶液16小時。將反應混合物用水(10 mL)淬滅且用EtOAc (2×10 mL)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥且真空濃縮，得到粗物質。藉由管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化粗物質，得到呈無色膠狀物之標題化合物(352 mg)。[M+H] ⁺m/z 605.4。

中間物51

三級丁基-rel-(1R,5S)-7-側氧基-1-({[(1s,4s)-4-{2-[3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙氧基]-6-氟苯基}環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸酯

將中間物50 (350 mg)溶解於乙醇(15 mL)中且抽真空並用氮氣回填3次。添加鈀/碳(10%，123 mg，0.12 mmol)且抽真空並用氫氣回填3次。攪拌反應物5小時，隨後經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌且真空濃縮濾液，得到呈無色膠狀物之標題化合物(303 mg)。[M+H] ⁺m/z 607.4

中間物52

Rel-(1R,5S)-7-側氧基-1-({[(1s,4s)-4-[2-(2-羧基乙氧基)-6-氟苯基]環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-2-氯化鎓

在室溫下將含4 M鹽酸之二㗁烷(3.5 mL，14.0 mmol)添加至中間物51 (300 mg)中且攪拌反應物2小時。真空濃縮反應混合物，得到標題化合物(254 mg)。[M+H] ⁺m/z 451.3

實例10

Rel-(1's,3S,16'R,19's)-3'-氟-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ^2,7.0 ^12,16]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮

在室溫下在氮氣下歷時2 h向HATU (281 mg，0.739 mmol)及DIPEA (430 µL，2.46 mmol)於乙腈(85 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加含中間物52 (240 mg)之無水DMF (6 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。真空濃縮反應混合物，得到粗材料。將粗材料稀釋於水中且用DCM (3×20 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO ₄)，過濾且濃縮，得到固體殘餘物。藉由鹼性逆相管柱層析(20-50%乙腈/水(0.1%氨))純化粗材料，得到呈白色固體之標題化合物(99 mg)。

LCMS (方法B)：[M+H] ⁺m/z 433.3，RT 2.80 min

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 - 6.65 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.44 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 4H), 3.95 (td, J = 9.9, 3.6 Hz, 1H), 3.86 - 3.81 (m, 1H), 3.77 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 3.28 (dd, J = 9.5, 0.9 Hz, 1H), 3.14 - 3.00 (m, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 2H), 2.27 (qd, J = 12.9, 3.7 Hz, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 3H), 1.81 (dt, J = 14.0, 3.1 Hz, 1H), 1.64 - 1.60 (m, 1H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 1H)。

實例10a及10b

實例10a：(1's,3S,16'R,19's)-3'-氟-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮

實例10b：(1's,3R,16'S,19's)-3'-氟-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮

使用Chiralcel OD-H，20×250 mm，5µm管柱，用85:15庚烷:乙醇溶離對實例10 (95 mg，0.220 mmol)進行對掌性製備型純化，得到標題化合物(峰1，35 mg，100% ee；及峰2，30 mg，100% ee)。

實例10a: 峰1 (以吡咯啶暫時性地指定立體化學)

LCMS (方法B)：[M+H] ⁺m/z 433.3，RT 2.80 min

對掌性分析(Chiralcel OD-H，4.6×250 mm，5 μm，85:15正己烷:乙醇：RT 14.0分鐘

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 - 6.65 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.44 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 4.30 - 4.15 (m, 4H), 3.95 (td, J = 9.9, 3.6 Hz, 1H), 3.85 - 3.81 (m, 1H), 3.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 2H), 3.28 (dd, J = 9.5, 0.9 Hz, 1H), 3.14 - 3.00 (m, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 2H), 2.27 (qd, J = 12.8, 3.7 Hz, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 3H), 1.81 (dt, J = 13.7, 3.1 Hz, 1H), 1.64 - 1.60 (m, 1H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.31 - 1.25 (m, 1H)。

實例10b：峰2 (以吡咯啶暫時性地指定立體化學)

LCMS (方法B)：[M+H] ⁺m/z 433.3，RT 2.79 min

對掌性分析(Chiralcel OD-H，4.6×250 mm，5 μm，85:15正己烷:乙醇：RT 22.4分鐘

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.72 - 6.64 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.44 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 4.28 - 4.15 (m, 4H), 3.95 (td, J = 9.9, 3.6 Hz, 1H), 3.84 - 3.81 (m, 1H), 3.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 2H), 3.28 (dd, J = 9.5, 0.9 Hz, 1H), 3.13 - 3.00 (m, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 2H), 2.27 (qd, J = 12.9, 3.7 Hz, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 3H), 1.81 (dt, J = 13.6, 3.1 Hz, 1H), 1.59 - 1.54 (m, 1H), 1.44 - 1.33 (m, 2H), 1.31 - 1.26 (m, 1H)。

中間物53

三級丁基-rel-(1R,5S)-1-[({4-[2-(苯甲氧基)-3,5-二氟苯基]環己-3-烯-1-基}氧基)甲基]-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸酯

在氮氣氛圍下將中間物47 (561 mg)，(1{E},4{E})-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮:鈀(47 mg，0.0509 mmol)、二環己基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]-磷烷(49 mg，0.102 mmol)、三級丁醇鋰(0.23 mL，2.55 mmol)及2-苯甲氧基-1-溴-3,5-二氟-苯(274 mg，0.917 mmol)於無水1,4-二㗁烷(6 mL)中之溶液加熱至110℃，保持4小時。將混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾，用EtOAc (10 mL)洗滌。真空濃縮濾液。將殘餘物再懸浮於EtOAc (20 mL)及水(20 mL)中。分離有機相且用EtOAc (2×20 mL)進一步萃取水相。合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO ₄)且真空濃縮，得到粗材料。藉由急驟管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化粗材料，得到呈黃色油狀物之標題化合物(250 mg) [M+H] ⁺m/z: 585.3

中間物54

三級丁基-rel-(1R,5S)-1-({[(1R)-4-(3,5-二氟-2-羥基苯基)環己-3-烯-1-基]氧基}甲基)-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸酯

將中間物53 (300 mg)溶解於乙醇(10 mL)中且抽真空並用氮氣回填3次。添加鈀/碳(10%，33 mg，0.0313 mmol)且抽真空並用氫氣回填3次。攪拌反應物6小時，隨後經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌且真空濃縮濾液，得到呈橙色油狀物之標題化合物(278 mg)。[M+H] ⁺m/z 495.3。

中間物55

三級丁基-rel-(1R,5S)-1-({[(1R)-4-(2-{[(1E)-3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基]氧基}-3,5-二氟苯基)環己-3-烯-1-基]氧基}甲基)-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸酯

在0℃下在氮氣下向丙-2-炔酸三級丁酯(63 mg，0.496 mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(18 mg，0.164 mmol)於THF (9 mL)中之溶液中添加含中間物54 (278 mg)之THF (2 mL)且在室溫下攪拌溶液16小時。添加另外的含丙-2-炔酸三級丁酯(63 mg，0.496 mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(18 mg，0.164 mmol)之THF (2 mL)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物用水(10 mL)淬滅且用EtOAc (2×10 mL)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥且真空濃縮，得到粗材料。藉由急驟管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化粗材料，得到呈黃色固體之標題化合物(206 mg) [M+H] ⁺: m/z 621.3

中間物56

三級丁基-rel-(1R,5S)-1-({[(1R)-4-{2-[3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙氧基]-3,5-二氟苯基}環己-3-烯-1-基]氧基}甲基)-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸酯

將中間物55 (205 mg)溶解於乙醇(5 mL)中且抽真空並用氮氣回填3次。添加鈀/碳(10%，61 mg，0.0576 mmol)且抽真空並用氫氣回填3次。攪拌反應物4小時，隨後經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌且真空濃縮濾液，得到呈黃色泡沫之標題化合物(195 mg)[M+Na] ⁺m/z 645.3

中間物57

Rel-(1R,5S)-1-[({4-[2-(2-羧基乙氧基)-3,5-二氟苯基]環己-3-烯-1-基}氧基)甲基]-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-2-氯化鎓

在室溫下將4 M鹽酸(2.7 mL，11.0 mmol)添加至中間物56 (136 mg)中且攪拌反應物1小時。真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(160 mg)。[M+H] ⁺: m/z 467.2

中間物58

Rel-(3S,16'R)-4',6'-二氟-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-1'(21'),2',4',6'-四烯-5,11'-二酮

使用注射泵歷時2 h向HATU (136 mg，0.359 mmol)及DIPEA (168 µL，0.960 mmol)於乙腈(60 mL)中之攪拌溶液中添加含中間物57 (112 mg)之無水DMF (5 mL)。攪拌所得溶液一小時。真空濃縮反應混合物，得到粗材料。將粗材料稀釋於水中且用DCM (3×5 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO ₄)，過濾且濃縮，得到固體殘餘物。藉由鹼性逆相管柱層析(10-100%乙腈/水(0.1%氨))純化粗材料，得到呈黃色固體之標題化合物(60 mg)[M+H] ⁺m/z 449.5

實例11

Rel-(1's,3S,16'R,19's)-4',6'-二氟-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ^2,7.0 ^12,16]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮

將中間物58 (60 mg)溶解於乙醇(2.75 mL)中且抽真空並用氮氣回填3次。添加鈀/碳(10%，5.5 mg，5.17 μmol)且抽真空並用氫氣回填3次。將反應物攪拌16小時，隨後經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌且真空濃縮濾液，得到粗物質。藉由鹼性逆相管柱層析(10-45%乙腈/水(0.1%氨))純化粗材料，得到呈白色固體之標題化合物(3 mg)。

LCMS (方法A)：[M+H] ⁺m/z 451.3，RT 3.13分鐘

¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.15 (s, 1H), 7.28 - 7.02 (m, 1H), 6.97 - 6.81 (m, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 1H), 4.26 - 3.91 (m, 5H), 3.89 - 3.71 (m, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.49 - 3.37 (m, 1H), 3.18 - 3.14 (m, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 2.17 - 1.81 (m, 5H), 1.44 - 1.21 (m, 4H).

實例12a及12b

實例 12a ：(1's,3S,12'R,15'R,18's)-12'-甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮

實例 12b ：(1's,3R,12'R,15'S,18's)-12'-甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮

根據關於實例3所描述之類似程序製備以上實例12a及12b。藉由酸性逆相管柱層析(20-40%乙腈/水(0.1%甲酸))純化粗材料，得到呈橙色固體之標題化合物實例12a (11 mg)及呈黃色固體之實例12b (16 mg)。

實例12a：LCMS (方法B)：[M+H] ⁺m/z 415.3，RT = 2.76分鐘

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.47 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.11 (m, 6H), 3.88 (s, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.23(d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 2.25 - 2.06 (m, 3H), 1.63 (s, 4H), 1.53 - 1.41 (m, 3H), 1.39 - 1.30 (m, 2H)。

實例12b：LCMS (方法B)：[M+H] ⁺m/z 415.3，RT = 2.99分鐘

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.09 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.70 (dt, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.35- 4.22 (m, 3H), 4.13 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.61 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 12.9, 9.9 Hz, 1H), 2.59 - 2.43 (m, 2H), 2.16 - 2.01 (m, 2H), 1.87 -1.73 (m, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.42 - 1.32 (m, 5H)。

實例13

rel-(1's,3S,13'R,16'R,19's)-13'-甲基-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ^2,7.0 ^12,16]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮

使用已知起始材料(2R)-2-甲基-4-側氧基吡咯啶-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-乙酯且根據關於實例1所描述之類似程序製備實例13，得到呈灰白色固體之標題化合物(38 mg)。

LCMS (方法A)：[M+H] ⁺m/z 429.3，RT 3.08及3.17分鐘

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.18 - 7.10 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.90 - 6.76 (m, 1H), 6.46 - 5.98 (m, 1H), 4.88 - 4.41 (m, 2H), 4.38 - 4.09 (m, 4H), 4.04 - 3.77 (m, 2H), 3.73 - 3.55 (m, 1H), 3.54 - 3.33 (m, 1H), 3.26 - 2.97 (m, 1H), 2.68 - 2.38 (m, 3H), 2.38 - 2.08 (m, 2H), 1.97 - 1.77 (m, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 3H), 1.42 - 1.21 (m, 6H)。

實例13a及13b

實例 13a ：(1's,3S,13'R,16'R,19's)-13'-甲基-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮

實例 13b ：(1's,3R,13'R,16'S,19's)-13'-甲基-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮

使用Waters 600，用70/30% v/v正己烷/(乙醇+0.1%異丙胺)溶離(Chiralpak OD-H (25×2.0 cm)，5 µm，流速17 mL/分鐘)，對實例13 (35 mg)進行對掌性製備型純化，得到標題化合物(峰1，11.8 mg，100% ee；及峰2，6.4 mg，100% ee)。

實例13a：峰1 (以吡咯啶任意指定立體化學)； ¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.06 (ddd, J=14.5, 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.00 - 6.78 (m, 2H), 7.38 - 6.00 (m, 1H), 4.92 - 4.36 (m, 1H), 4.56 - 3.79 (m, 6H), 3.96 - 3.34 (m, 3H), 3.51 - 3.12 (m, 1H), 3.55 - 2.41 (m, 1H), 3.12 - 2.31 (m, 1H), 2.38 - 2.24 (m, 1H), 2.72 - 2.12 (m, 1H), 2.73 - 1.82 (m, 4H), 2.23 - 1.59 (m, 1H), 1.60 - 1.27 (m, 7H)。

LCMS (方法 C)：[M+H] ⁺m/z 429.3，RT 0.97分鐘。

對掌性分析(Chiralpak OD-H，25×0.46 cm，5 μm，70:30正己烷：(乙醇+ 0.1%異丙胺))：RT 6.6分鐘

實例13b：峰2 (以吡咯啶任意指定立體化學)； ¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.86 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.56 (dd, J=9.6, 2.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 3H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 4.02 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.84 (br s, 1H), 3.60 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.19 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J=15.0, 11.4, 4.0 Hz, 1H), 2.61 (dd, J=12.9, 9.7 Hz, 1H), 2.52 - 2.34 (m, 3H), 2.22 - 2.04 (m, 2H), 1.85 (d, J=13.0 Hz, 1H), 1.79 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 1.57 - 1.40 (m, 2H), 1.38 - 1.24 (m, 5H)。

LCMS (方法 C)：[M+H] ⁺m/z 429.2，RT 0.99分鐘。

對掌性分析(Chiralpak OD-H，25×0.46 cm，5 μm，70:30正己烷：(乙醇+ 0.1%異丙胺))：RT 9.5分鐘

實例14

實例 14 ：(1's,14'R,20's)-14'-甲基-8',19'-二氧雜-13'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.0 ², ⁷.0 ¹³, ¹⁷]二十四烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,12'-二酮

使用已知起始材料(2R)-2-甲基-4-側氧基吡咯啶-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-乙酯且根據關於實例2所描述之類似程序製備實例14，得到呈黃色固體之標題化合物(15 mg)。

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 6.90 - 6.78 (m, 2H), 6.46 - 5.99 (m, 1H), 4.61 - 3.06 (m, 11H), 2.88 - 1.61 (m, 11H), 1.52 - 1.38 (m, 4H), 1.38 - 1.24 (m, 3H)。

LCMS (方法B)：[M+H] ⁺m/z 443.3，RT 3.05分鐘。

中間物59

(3R)-3-甲基-1-[({4-[(4-甲基苯磺醯胺基)亞胺基]環己基}氧基)-甲基]-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯

使用已知起始材料(2R)-2-甲基-4-側氧基吡咯啶-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-乙酯根據關於中間物47所描述之類似程序製備中間物59，得到呈白色固體之標題化合物(6.80 g)。[M+H] ⁺m/z 565.3。

中間物60

三級丁基-(3R)-1-[({4-[2-(苯甲氧基)-3-氟苯基]環己-3-烯-1-基}氧基)甲基]-3-甲基-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸酯

使中間物59 (2.85 g)、2-苯甲氧基-1-溴-3-氟-苯(1.50 g，5.34 mmol)、(1{E},4{E})-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮;鈀(231 mg，0.252 mmol)、二環己基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷(241 mg，0.505 mmol)及三級丁醇鋰(1.1 mL，12.6 mmol)於無水1,4-二㗁烷(30 mL)中之溶液脫氣10分鐘，隨後在氮氣氛圍下加熱至110℃，保持21小時。將混合物冷卻至室溫，且經由矽藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌。真空濃縮濾液，得到粗材料。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化粗材料，得到呈橙色油狀物之標題化合物(2.32 g)。[M+Na] ⁺m/z 603.3

中間物61

三級丁基-(3R)-1-({[4-(3-氟-2-羥基苯基)環己-3-烯-1-基]氧基}甲基)-3-甲基-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸酯

將中間物60 (2.32 g)溶解於乙醇(78 mL)中且抽真空並用氮氣回填3次。添加鈀/碳(10%，850 mg，0.799 mmol)且抽真空並用氫氣回填3次。攪拌反應物2小時，隨後經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌且真空濃縮濾液，得到呈淡黃色膠狀物之標題化合物(2.1 g)。[M+H]+ m/z 491.4。

中間物62

三級丁基-(3R)-1-{[(4-{2-[2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙氧基]-3-氟苯基}環己-3-烯-1-基)氧基]甲基}-3-甲基-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸酯

向中間物61 (0.80 g)及溴乙酸三級丁酯(0.37 mL，2.45 mmol)於丙酮(8.6 mL)中之溶液中添加碳酸二鉀(676 mg，4.89 mmol)且將溶液加熱至50℃過夜。濾出固體且真空濃縮濾液。將殘餘物懸浮於水(15 mL)中且用DCM (3×20 ml)萃取。真空濃縮合併之有機萃取物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.2 g)。[M+H] ⁺m/z 605.4。

中間物63

(3R)-1-[({4-[2-(羧基甲氧基)-3-氟苯基]環己-3-烯-1-基}氧基)甲基]-3-甲基-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-2-氯化鎓

在室溫下將含4 M鹽酸之二㗁烷(11 mL，42.3 mmol)添加至中間物62 (1.28 g)中且攪拌反應物2小時。真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(1.31 g)。[M+H] ⁺m/z 449.3。

中間物64

(12'R)-6'-氟-12'-甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'四環[16.2.2.0 ^2,7.0 ^11,15]二十二烷]-1'(20'),2',4',6'-四烯-5,10'-二酮

使用注射泵歷時2 h向HATU (1.65 g，4.35 mmol)及DIPEA (1.50 mL，8.59 mmol)於乙腈(150 mL)中之攪拌溶液中添加含中間物63 (1.31 g)之DMF (10 mL)。攪拌所得溶液一小時。真空濃縮反應混合物，得到粗材料。將粗材料稀釋於水中且用DCM (3×20 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO ₄)，過濾且濃縮，得到固體殘餘物。藉由鹼性逆相管柱層析(10-50%乙腈/水(0.1%氨))純化粗材料，得到呈黃色油狀物之標題化合物(350 mg)。[M+H] ⁺m/z 431.3。

實例15a及15b

實例15a：(1's,3S,12'R,15'R,18's)-6'-氟-12'-甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮

實例15b：(1's,3R,12'R,15'S,18's)-6'-氟-12'-甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮

將中間物64 (300 mg)溶解於乙醇(24 mL)中且抽真空並用氮氣回填3次。添加鈀/碳(10%，345 mg，0.324 mmol)且抽真空並用氫氣回填3次。將反應物攪拌24小時，隨後經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌且真空濃縮濾液，得到粗混合物。藉由鹼性逆相管柱層析(15-50%乙腈/水(0.1%氨))純化粗材料，得到呈白色固體之標題化合物(峰1，53 mg)及呈白色固體之標題化合物(峰2，30 mg)。

實例15a：峰1

LCMS (方法A)：[M+H] ⁺m/z 433.3，RT 2.99 min

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.42 (s, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 5.22 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.13 (m, 6H), 3.88 (s, 1H), 3.75 - 3.59 (m, 2H), 3.25 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.87 - 2.71 (m, 1H), 2.66 - 2.50 (m, 1H), 2.35 (dd, J = 13.4, 8.3 Hz, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.68 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.50 - 1.37 (m, 3H), 1.37 - 1.29 (m, 1H)。

實例15b：峰2

LCMS (方法A)：[M+H] ⁺m/z 433.3，RT 3.29 min

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.01 - 6.82 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 5.36 (dd, J = 12.7, 3.7 Hz, 1H), 4.87 (ddt, J = 12.3, 7.7, 3.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 9.9, 2.8 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 12.7, 2.3 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.62 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 9.8, 1.1 Hz, 1H), 2.66 - 2.39 (m, 3H), 2.15 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.92 - 1.72 (m, 3H), 1.49 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.34 (td, J = 14.2, 3.9 Hz, 1H).

使用適當試劑根據關於實例15a及15b所描述之類似程序繼之以純化製備以下實例。

實例	結構	名稱	觀測到之質譜	¹H NMR
16a		(1's,3S,12'R,15'R,18's)-4',6'-二氟-12'-甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮	LCMS (方法C): [M+H]+ m/z 451.3，RT 0.96 min	¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.39 (br s, 1 H), 6.72 (ddd, J = 11.5, 8.2, 3.0 Hz, 1 H),6.59 - 6.66 (m, 1 H), 5.21 (br d, J = 9.5 Hz, 1 H), 4.32 - 4.47 (m, 2 H), 4.19 - 4.32 (m, 3 H), 4.11 - 4.19 (m, 1H), 3.84 - 3.94 (m, 1 H),3.63 - 3.73 (m, 2 H), 3.27 (br d, J = 9.1 Hz, 1 H), 2.78 (qd, J = 12.9, 4.3 Hz, 1 H), 2.47 - 2.59 (m, 1 H), 2.35 (dd, J = 13.4, 8.3 Hz, 1 H), 2.12 - 2.29 (m, 2 H), 1.92 - 2.09 (m, 2 H), 1.68 (br d, J=6.3 Hz, 3 H), 1.27 - 1.56 (m, 4H)
16b		(1's,3R,12'R,15'S,18's)-4',6'-二氟-12'-甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮	LCMS (方法A)：[M+H] ⁺m/z 451.3，RT 3.38分鐘。	¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 6.71 (ddd, J = 11.2, 8.0, 3.1 Hz, 1H), 6.61 (ddd, J = 8.8, 3.1, 1.8 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.33 (dd, J = 12.7, 3.5 Hz, 1H), 4.89 - 4.80 (m, 1H), 4.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 9.9, 2.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 4.00 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.82 (p, J = 2.2 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 9.9, 1.1 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 13.1, 9.7 Hz, 1H), 2.51 - 2.39 (m, 2H), 2.15 (ddt, J = 14.8, 6.5, 2.9 Hz, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 3H), 1.53 - 1.43 (m, 3H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.38 - 1.27 (m, 1H)。

中間物65

三級丁基-(3R)-1-[({4-[2-(苯甲氧基)-6-氟苯基]環己-3-烯-1-基}氧基)甲基]-3-甲基-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸酯

使用中間物59及已知起始材料1-(苯甲氧基)-2-溴-3-氟苯根據關於中間物60所描述之類似程序製備中間物65，得到呈黃色油狀物之標題化合物(2.75 g)。[M+H] ⁺m/z 581.6。

中間物66

三級丁基-(3R)-3-甲基-7-側氧基-1-({[(1s,4s)-4-(2-氟-6-羥基苯基)環己基]-oxy}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸酯

將中間物65 (330 mg)溶解於乙醇(11.095 mL)中且抽真空並用氮氣回填3次。添加鈀/碳(10%，242 mg，0.227 mmol)且抽真空並用氫氣回填3次。攪拌反應物16小時，隨後經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌且真空濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之標題化合物(270 mg)。[M+H]+ m/z 493.4。

中間物67

(3R)-3-甲基-7-側氧基-1-({[(1s,4s)-4-{2-[2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙氧基]-6-氟苯基}環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯

向中間物66 (270 mg)及2-溴乙酸三級丁酯(209 mg，1.05 mmol)於乙腈(6.7 mL)中之溶液中添加碳酸二鉀(145 mg，1.05 mmol)且將溶液加熱至50℃，保持3小時。濾出固體且真空濃縮濾液。將殘餘物懸浮於水(5 mL)中且用DCM (3×10 ml)萃取。真空濃縮合併之有機萃取物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(250 mg)。[M+H] ⁺m/z 607.5。

中間物68

(3R)-3-甲基-7-側氧基-1-({[(1s,4s)-4-[2-(羧基甲氧基)-6-氟苯基]環己基]-氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-2-氯化鎓

在室溫下將含4 M鹽酸之二㗁烷(1.6 mL，6.59 mmol)添加至中間物67 (250 mg)中且攪拌反應物2小時。真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(250 mg)。[M+H] ⁺m/z 451.3

實例17a及17b

實例17a：(1's,3S,12'R,15'R,18's)-3'-氟-12'-甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮

實例17b：(1's,3R,12'R,15'S,18's)-3'-氟-12'-甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮

使用注射泵歷時2 h向HATU (201 mg，0.529 mmol)及DIPEA (182 µL，1.04 mmol)於乙腈(24.3 mL)中之攪拌溶液中添加含中間物68 (250 mg)之DMF (2.4 mL)。攪拌所得溶液一小時。真空濃縮反應混合物，得到粗材料。混合物稀釋於水中且用DCM (3×5 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO ₄)，過濾且濃縮，得到固體殘餘物。藉由鹼性逆相管柱層析(15-45%乙腈/水(0.1%氨))純化粗材料，得到呈白色固體之標題化合物(峰1，8.6 mg)及呈白色固體之標題化合物(峰2，11.3 mg)。

實例17a：峰1

LCMS (方法A)：[M+H] ⁺m/z 433.3，RT 3.03 min

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.47 (s, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.74 - 6.65 (m, 1H), 6.60 - 6.49 (m, 1H), 5.02 - 4.91 (m, 1H), 4.41 - 4.15 (m, 5H), 3.88 (s, 1H), 3.76 - 3.56 (m, 2H), 3.29 - 3.11 (m, 2H), 2.80 - 2.62 (m, 1H), 2.44 - 2.25 (m, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 3H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.44 - 1.37 (m, 3H), 1.32 - 1.28 (m, 4H)。

實例17b：峰2

LCMS (方法A)：[M+H] ⁺m/z 433.3，RT 3.23 min

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.17 - 7.02 (m, 1H), 6.71 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.06 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.73 - 4.60 (m, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 3H), 4.13 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.74 (m, 1H), 3.60 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 1H), 2.55 - 2.33 (m, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 1H), 1.47 - 1.29 (m, 6H)。

使用適當試劑根據關於實例17a及17b所描述之類似程序製備以下實例

實例	結構	名稱	觀測到之質譜	¹H NMR
18a		(1's,3S,12'R,15'R,18's)-4'-氟-12'-甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮	LCMS (方法B)：[M+H] ⁺m/z 433.3，RT 2.91分鐘。	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.44 (s, 1H), 6.90 - 6.76 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.44 - 4.10 (m, 5H), 3.87 (s, 1H), 3.75 - 3.59 (m, 2H), 3.24 (s, 1H), 2.59 - 2.42 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 2.24 - 2.02(m, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.50 - 1.27 (m, 6H)。
18b		(1's,3R,12'R,15'S,18's)-4'-氟-12'-甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮	LCMS (方法B)：[M+H] ⁺m/z 433.2，RT 3.03分鐘。	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 6.92 - 6.77 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.07 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.70 (dt, J = 13.9, 6.8 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 3H), 4.13 (d, J = 16.8 Hz, 1H),4.03 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.61 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 12.9, 9.9 Hz, 1H), 2.48 (s, 2H), 2.15 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.49 (s, 2H), 1.43 - 1.25 (m, 5H)。
19a		(1's,3S,12'R,15'R,18's)-5'-氟-12'-甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮	LCMS (方法A)：[M+H] ⁺m/z 433.3，RT 3.16分鐘。	¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.44 (s, 1H), 7.11 - 6.94 (m, 1H), 6.63 - 6.53 (m, 1H), 6.52 - 6.43 (m, 1H), 5.04 - 4.85 (m, 1H), 4.41 - 4.16 (m, 5H), 3.87 (s, 1H), 3.76 - 3.59 (m, 2H), 3.29 - 3.12 (m, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.21 - 2.04 (m, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.52 - 1.39 (m, 5H), 1.38 - 1.26 (m, 3H)
19b		(1's,3R,12'R,15'S,18's)-5'-氟-12'-甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮	LCMS (方法A)：[M+H] ⁺m/z 433.3，RT 3.37分鐘。	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 - 6.54 (m, 1H), 6.50 (dd, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.04 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.71 - 4.58 (m, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.37 - 4.20 (m, 3H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 4.04 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.60 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.58 - 2.37 (m, 2H), 2.12 - 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.56 - 1.43 (m, 2H), 1.41 - 1.32 (m, 5H)。
20a		(1's,3S,12'R,15'R,18's)-6'-氯-12'-甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮	LCMS (方法A)：[M+H]+ m/z 449.3，RT 3.03分鐘。	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.21 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 6.90 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.48 - 5.34 (m, 1H), 4.49 - 4.06 (m, 8H), 4.05 - 3.90 (m, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.33 - 3.25 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.64 - 2.47 (m, 2H), 2.35 (dd, J = 13.4, 8.3 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.70 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.44 - 1.23 (m, 2H)。
20b		(1's,3R,12'R,15'S,18's)-6'-氯-12'-甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	LCMS (方法A)：[M+H]+ m/z 449.3，RT 3.38分鐘。	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.22 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.65 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 1H), 4.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 9.9, 2.9 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.63 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.61 - 2.38 (m, 3H), 2.17 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 1.91 - 1.74 (m, 4H), 1.52 - 1.41 (m, 6H)。
21a		(1's,3S,12'R,15'R,18's)-4'-氯-12'-甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮	LCMS (方法B)：[M+H]+ m/z 449.2，RT 3.10分鐘。	¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.42 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 3.22 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 2.22 - 2.05 (m, 3H), 1.94 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.56 - 1.41 (m, 3H), 1.34 (d, J = 13.2 Hz, 2H)。
21b		(1's,3R,12'R,15'S,18's)-4'-氯-12'-甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	LCMS (方法B)：[M+H]+ m/z 449.3，RT 3.32分鐘。	¹H NMR (500 MHz, CDCl ³) δ 7.12 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.06 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.64 (dtd, J = 16.5, 6.5, 1.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 4.12 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.03 (dt, J = 11.6, 1.0 Hz, 1H), 3.83 (dt, J = 4.2, 2.1 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 9.8, 1.2 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 13.0, 9.8 Hz, 1H), 2.55 - 2.40 (m, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.37 - 1.28 (m, 2H)。
22a		(1's,3S,12'R,15'R,18's)-4',12'-二甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮	LCMS (方法B)：[M+H]+ m/z 429.3，RT 2.85分鐘。	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.44 (d, J = 21.6 Hz, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 6.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.43 - 4.13 (m, 5H), 3.87 (s, 1H), 3.65 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.35 (dd, J = 13.4, 8.3 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21 - 2.05 (m, 3H), 1.94 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.62 (s, 2H), 1.52 - 1.23 (m, 6H)。
22b		(1's,3R,12'R,15'S,18's)-4',12'-二甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮	LCMS (方法B)：[M+H]+ m/z 429.3，RT 3.03分鐘。	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 6.96 (ddd, J = 8.1, 2.3, 0.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.07 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.72 (dtd, J = 9.4, 7.2, 5.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 4.13 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.83 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 9.8, 1.2 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 13.0, 9.8 Hz, 1H), 2.53 - 2.43 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.14 - 1.98 (m, 2H), 1.80 (ddd, J = 14.9, 11.8, 2.3 Hz, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 3H), 1.41 - 1.30 (m, 4H)。
23a		(1's,3S,12'R,15'R,18's)-12'-甲基-8',17'-二氧雜-6',11'-二氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮	LCMS (方法B)：[M+H]+ m/z 416.3，RT 2.34分鐘。	¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 8.00 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 6.87 - 6.79 (m, 1H), 4.98 - 4.81 (m, 2H), 4.42 - 4.31 (m, 2H), 4.28 - 4.17 (m, 3H), 3.88 (s, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 3H), 3.31 - 3.19 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 2.36 (dd, J = 12.7, 8.1 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 20.5 Hz, 3H), 1.64 - 1.60 (m, 2H), 1.41 - 1.33 (m, 3H), 1.32 - 1.26 (m, 2H)。
23b		(1's,3R,12'R,15'S,18's)-12'-甲基-8',17'-二氧雜-6',11'-二氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮	LCMS (方法B)：[M+H]+ m/z 416.3，RT 2.46分鐘。	¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 8.00 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.04 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 9.8, 2.5 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.05 (dt, J = 11.5, 1.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.80 - 3.62 (m, 1H), 3.60 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 9.8, 1.2 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 13.0, 9.8 Hz, 1H), 2.59 - 2.45 (m, 2H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 2.10 - 2.05 (m, 1H), 1.85 - 1.78 (m, 2H), 1.54 - 1.49 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.35 - 1.33 (m, 1H), 1.33 - 1.30 (m, 1H)。

中間物69

(3R)-1-({[4-(2-{[(1E)-3-(三級丁氧基)-3-側氧基-1-烯-1-基]氧基}-3-氟苯基)環己-3-烯-1-基]氧基}甲基)-3-甲基-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯

在0℃下在氮氣下向丙-2-炔酸三級丁酯(436 µL，3.18 mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(117 mg，1.04 mmol)於THF (2.1 mL)中之溶液中添加含中間物61 (1.30 g)之THF (11 mL)且在室溫下攪拌溶液5小時。反應混合物用水(20 mL)淬滅且用EtOAc (2×25 mL)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥且真空濃縮，得到粗物質。藉由矽膠管柱層析(0-80% EtOAc/庚烷)純化粗物質，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.48 g)。[M+H] ⁺m/z 617.5。

中間物70

(3R)-3-甲基-7-側氧基-1-({[(1s,4s)-4-{2-[3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙氧基]-3-氟苯基}環己基]氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯

將中間物69 (1.48 g)溶解於乙醇(40 mL)中且抽真空並用氮氣回填3次。添加鈀/碳(10%，255 mg，0.240 mmol)且抽真空並用氫氣回填3次。將反應物攪拌16小時，隨後經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌且真空濃縮濾液，得到粗物質。藉由矽膠管柱層析(0-80% EtOAc/庚烷)純化粗材料，得到呈無色油狀物之標題化合物(1.2 g)。[M+H] ⁺m/z 621.5。

中間物71

(3R)-3-甲基-7-側氧基-1-({[(1s,4s)-4-[2-(2-羰基乙氧基)-3-氟苯基]環己基]-氧基}甲基)-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-2-氯化鎓

在室溫下將含4 M鹽酸之二㗁烷(4.8 mL，19.3 mmol)添加至中間物70 (1.20 g)中且攪拌反應物2小時。真空濃縮反應混合物，得到呈橙色固體之標題化合物(1.0 g)。[M+H] ⁺m/z 463.4。

實例24a及24b

實例24a：(1's,3S,13'R,16'R,19's)-6'-氟-13'-甲基-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮

實例24b：(1's,3R,13'R,16'S,19's)-6'-氟-13'-甲基-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮

使用注射泵歷時2 h向HATU (908 mg，2.39 mmol)及DIPEA (822 µL，4.70 mmol)於乙腈(110 mL)中之攪拌溶液中添加含中間物71 (0.74 g)之DMF (11 mL)。攪拌所得溶液一小時。真空濃縮反應混合物，得到粗材料。將粗材料稀釋於水中且用DCM (3×5 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO ₄)，過濾且真空濃縮，得到固體殘餘物。藉由鹼性逆相管柱層析(15-45%乙腈/水(0.1%氨))純化粗材料，得到呈非鏡像異構物之混合物形式的呈黃色固體之標題化合物(245 mg)。用5-95% 乙腈/水(0.2%氨)溶離(X-Bridge (100×30 mm)，5 µm，流速40 mL/分鐘)，對非鏡像異構物之混合物(245 mg)進行非對掌性製備型純化，得到呈白色固體之標題化合物(峰1，43 mg)及呈白色固體之標題化合物(峰2，26 mg)。

實例24a：峰1

LCMS (方法A)：[M+H] ⁺m/z 447.3，RT 3.15 min

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.46 (s, 1H), 6.98 - 6.74 (m, 3H), 5.87 (s, 1H), 5.27 (s, 0H), 4.78 - 4.57 (m, 1H), 4.45 - 3.96 (m, 5H), 3.99 - 3.60 (m, 4H), 3.56 - 3.35 (m, 1H), 3.22 - 3.06 (m, 1H), 2.54 - 2.43 (m, 1H), 2.40 - 1.88 (m, 7H), 1.60 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.34 - 1.28 (m, 1H)。

實例24b：峰2

LCMS (方法A)：[M+H] ⁺m/z 447.3，RT 3.27 min

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 6.97 - 6.88 (m, 2H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.63 (dd, J = 9.7, 2.4 Hz, 1H), 4.56 (ddd, J = 8.8, 4.9, 2.5 Hz, 1H), 4.46 (dq, J = 9.4, 6.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 2H), 4.12 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.62 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J = 13.9, 11.0, 2.6 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 9.7, 1.5 Hz, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.52 - 2.39 (m, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.85 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.82 - 1.76 (m, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.35 - 1.27 (m, 1H)。

使用適當試劑根據關於實例24a及24b所描述之類似程序製備以下實例

實例	結構	名稱	觀測到之質譜	¹H NMR
25a		(1's,3S,13'R,16'R,19's)-4',6'-二氟-13'-甲基-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2',4',6'-三烯-5,11'-二酮	LCMS (方法A)：[M+H] ⁺m/z463.4 ,RT 3.25 min	¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.42 (s, 1H), 6.76 - 6.51 (m, 2H), 6.25 - 5.19 (m, 1H), 4.75 - 4.51 (m, 1H), 4.33 - 4.00 (m, 5H), 3.91 - 3.57 (m, 4H), 3.54 - 3.34 (m, 1H), 3.23 - 3.02 (m, 1H), 2.70 - 1.74 (m, 8H), 1.74 -1.19 (m, 6H)。
25b		(1's,3R,13'R,16'S,19's)-4',6'-二氟-13'-甲基-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2',4',6'-三烯-5,11'-二酮	LCMS (方法A)：[M+H] ⁺m/z463.4 ,RT 3.38 min	¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 6.76 - 6.64 (m, 1H), 6.64 - 6.57 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.63 (dd, J = 9.7, 2.5 Hz, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 2H), 4.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 4.12 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.61 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 2.58 (dd, J = 13.0, 9.6 Hz, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 1.43 - 1.38 (m, 4H), 1.33 - 1.24 (m, 1H)

中間物72

(5R)-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-5-甲基-3-側氧基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯

在室溫下向(2R)-2-甲基-4-側氧基-吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(52.24 g，223.95 mmol)及甲苯(200 mL)之混合物中添加吡咯啶(19.16 mL，233.28 mmol)。使用迪恩-斯達克設備(Dean-stark apparatus)在回流下加熱混合物3小時，隨後減壓濃縮混合物。將殘餘物與無水MeCN (2×100 mL)一起共蒸發兩次，隨後在氮氣下溶解於無水MeCN (200 mL)中。逐滴添加1-溴-3-(溴甲基)-2-氟-苯(50.0 g，186.62 mmol)於無水MeCN (100 mL)中之溶液且隨後將混合物加熱至回流，保持2小時。減壓濃縮混合物，隨後分配於水(50 mL)與EtOAc (400 mL)之間。將混合物用HCl水溶液2 N (150 mL)酸化且在室溫下攪拌1小時。分離雙相混合物，且用EtOAc (2×100 mL)進一步萃取水層。合併之有機相用水(400 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗材料。藉由矽膠管柱層析(5-25% EtOAc/環己烷)純化粗材料，得到呈橙色油狀物之標題化合物(71 g)。[M+H] ⁺m/z420.3, 422.3

中間物73

(3E,5R)-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-3-(羥基亞胺基)-5-甲基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯

向中間物72 (71 g)及羥胺鹽酸鹽(12.0 g，172.69 mmol)於乙醇(300 mL)中之溶液中添加三乙胺(30 mL，215.24 mmol)。將溶液加熱至回流，保持2小時。使反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。將殘餘物用水(250 mL)稀釋且用EtOAc (3×100 ml)萃取。合併之有機相用水(150 mL)及鹽水(150 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(79 g)。[M+H] ⁺m/z435.3, 437.3

中間物74

(5R)-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-5-甲基-3-硝基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯

在0℃下將三氟乙酸酐(54.7 mL，393.35 mmol)之溶液添加至過氧化氫-脲(1:1)(47.62 g，506.23 mmol)於乙腈(280 mL)中之攪拌溶液中且在0℃下攪拌混合物30 min。在80℃下將所得溶液逐滴添加至中間物73 (75.0 g)及碳酸氫鈉(70.55 g，829.9 mmol)於無水乙腈(280 mL)中之混合物中，保持1 h。將反應混合物冷卻至室溫，用飽和Na ₂SO ₃水溶液(200 mL)淬滅且攪拌10 min，隨後用EtOAc (3×150 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(250 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗材料。藉由矽膠管柱層析(5-30% EtOAc/環己烷)純化粗材料，得到呈黃色油狀物之標題化合物(73.6 g)。[M+H] ⁺m/z 451.3, 453.3。

中間物75

(5R)-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-3-(羥甲基)-5-甲基-3-硝基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯

在室溫下將甲醛(37%於水中，73.0 mL，980.4 mmol)添加至含中間物74 (73.6 g)及三乙胺(25 mL，179.37 mmol)之THF (280 mL)中。將溶液加熱至70℃，保持3 h。冷卻後，將反應混合物用水(400 mL)稀釋且用EtOAc (3×200 mL)萃取。合併之有機萃取物用飽和NH ₄Cl水溶液(300 mL)、水(200 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(44 g)。[M+H] ⁺m/z 481.3, 483.3

中間物76

(5R)-3-胺基-2-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-3-(羥甲基)-5-甲基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯

在室溫下攪拌中間物75 (44.0 g)及鋅(28.09 g，429.66 mmol)於乙酸(50 mL)及乙醇(140 mL)中之懸浮液1小時。隨後將混合物加熱至60℃，保持1小時。將反應混合物冷卻至室溫，且經由矽藻土墊過濾，用甲醇洗滌。將濾液用甲苯(100 mL)稀釋且減壓濃縮。將殘餘物分配於EtOAc與飽和K ₂CO ₃水溶液之間。所獲得之白色漿液經矽藻土過濾且用EtOAc洗滌。分離濾液，且用EtOAc萃取水相。合併之有機物用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(40 g)。[M+H] ⁺m/z 451.3, 453.3。

中間物77

(3R)-1-[(3-溴-2-氟苯基)甲基]-3-甲基-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸苯甲酯

在0℃下向中間物76 (9.2 g)於THF (45 mL)中之溶液中添加碳酸二鉀(8.45 g，61.15 mmol)，隨後添加水(45 mL)。在0℃下向此混合物中逐滴添加氯乙醯氯(2.27 mL，28.54 mmol)。在0℃下攪拌反應物1 h。將混合物用飽和NaHCO ₃水溶液(100 mL)淬滅且用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(40 mL)洗滌，乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾且濃縮，得到油狀殘餘物。將中間物溶解於DCM (45 mL)及IPA (45 mL)中，冷卻至0℃。添加2-甲基丙-2-醇鉀(9.15 g，81.54 mmol)且在0℃下攪拌反應物30分鐘。將混合物倒至飽和NaHCO ₃水溶液(100 ml)上，隨後濃縮以移除DCM及IPA。用EtOAc (2×100 mL)萃取水性懸浮液，合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾且濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(9.6 g)。[M+H] ⁺m/z 491.3, 493.3。

中間物78

(3R)-1-({2-氟-2'-羥基-[1,1'-聯苯基]-3-基}甲基)-3-甲基-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸苯甲酯

將XPHOS Pd G3 (258.4 mg，0.310 mmol)、中間物77 (1.5 g)、1 M磷酸三鉀水溶液(12.21 ml，12.21 mmol)、THF (30 mL)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯酚之2 M水溶液(767.8 µL，3.66 mmol)添加至微波小瓶，用氮氣吹掃10分鐘。將反應混合物加熱至70℃，保持18小時。使混合物冷卻至室溫，之後經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。混合物用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗材料。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/DCM)純化粗材料，得到呈白色固體之標題化合物(1.16 g)。[M+H] ⁺m/z 505.2。

中間物79

(3R)-1-({2'-[(3-乙氧基-3-側氧基-1-烯-1-基)氧基]-2-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基}甲基)-3-甲基-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸苯甲酯

在0℃下在氮氣氛圍下向丙-2-炔酸乙酯(33.2 µL，0.330 mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(13 mg，0.120 mmol)於THF (7.4 mL)中之溶液中添加含中間物78 (150 mg)之THF (2.5 mL)且在室溫下攪拌溶液2小時。反應混合物用水(10 mL)淬滅且用EtOAc (2×15 mL)萃取。有機相用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，且真空濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(160 mg)。[M+H] ⁺m/z 603.3

中間物80

3-[(3'-{[(3R)-2-[(苯甲氧基)羰基]-3-甲基-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]甲基}-2'-氟-[1,1'-聯苯基]-2-基)氧基]丙-2-烯酸

在室溫下向中間物79 (153 mg)於2-丙醇(3.3 mL)及水(3.3 mL)中之溶液中添加2 M氫氧化鋰水溶液(54.55 mg，1.27 mmol)且在室溫下攪拌混合物16小時。混合物用水(5 mL)稀釋且用2 M HCl水溶液中和至pH 4，隨後用EtOAc (3×10 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，得到呈灰白色固體之標題物(152 mg)。[M+H] ⁺m/z: 575.2

中間物81

3-[(2'-氟-3'-{[(3R)-3-甲基-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]甲基}-[1,1'-聯苯基]-2-基)氧基]丙酸

將中間物80 (128 mg)溶解於甲醇(5 mL)中且抽真空並用氮氣回填3次。添加鈀/碳(23.71 mg，0.020 mmol)且抽真空並用氫氣回填3次。將反應物攪拌18小時，隨後經由矽藻土過濾，用甲醇洗滌，且真空濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(91 mg)。[M+H] ⁺m/z 443.3

實例26

(13'R)-22'-氟-13'-甲基-8'-氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[16.3.1.0 ^2,7.0 ^12,16]二十二烷]-1'(22'),2'(7'),3',5',18',20'-六烯-5,11'-二酮

在25℃下在氮氣下，藉助於注射泵歷經2 h之時段向HATU (53.6 mg，0.140 mmol)及DIPEA (32.74 µL，0.190 mmol)於MeCN (200 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加中間物81 (77 mg)於DMA (8 mL)中之溶液。在另外30 min之後，減壓濃縮反應混合物。粗混合物用二乙醚溶解，隨後用水:鹽水1:1 (×3)洗滌。用二乙醚(×2)反萃取水相。隨後合併之有機萃取物經由相分離器過濾且減壓濃縮，得到粗材料，藉由逆向管柱層析(0-55% MeCN/水)純化，得到粗殘餘物，使用矽膠管柱層析(0-5%甲醇/DCM)進一步純化，得到粗產物。藉由製備型HPLC純化粗產物：MDAP Waters，含質譜分析偵測(MS：ZQ2000)。管柱：CSH C18 (30×100 mm，3-m)。條件：[A1：水+ 0.1% HCOOH]；[B1：MeCN]。梯度：10 min內34.0% B1至35.0% B1 (流速：40.00 mL/min)。偵測：UV/Vis偵測範圍210 nm至350 nm MS(ES+/ES- ) 掃描範圍100至1000 AMU，得到呈白色泡沫之標題化合物(1.8 mg)。

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z425.3，RT 0.84 min

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.28 - 7.47 (m, 3 H), 7.10 - 7.24 (m, 4 H), 6.21 (s, 1 H), 4.72 (dd, J=12.5, 3.1 Hz, 1 H), 4.26 - 4.35 (m, 1 H), 4.12 - 4.23 (m, 2 H), 3.81 - 4.02 (m, 1 H), 3.59 - 3.76 (m, 2 H), 3.49 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 2.79 - 3.05 (m, 3 H), 2.52 - 2.65 (m, 1 H), 2.07 (dt, J=13.0, 3.1 Hz, 1 H), 1.95 (dd, J=13.7, 8.7 Hz, 1 H), 1.72 (d, J=6.2 Hz, 3 H)

中間物82

(3R)-1-({2'-[4-(三級丁氧基)-4-側氧基丁氧基]-2-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基}甲基)-3-甲基-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸苯甲酯

在0℃下在氮氣下向中間物78 (150 mg)、4-羥基-丁酸三級丁酯(73.2 µL，0.450 mmol)及三苯基膦(116.97 mg，0.450 mmol)於THF (3.0 mL)中之溶液中添加二異丙基偶氮二甲酸酯(87.55 µL，0.450 mmol)。移除批料且將反應混合物加熱至70℃過夜。隨後使粗混合物冷卻，用EtOAc稀釋且用水淬滅。隨後用EtOAc (×2)反萃取水相且合併之有機萃取物經由相分離器過濾並減壓濃縮。藉由逆相管柱層析(0-100% MeCN/水)純化粗材料，得到呈白色固體之標題化合物(143 mg)。[M+H] ⁺m/z647.3

中間物83

4-[(3'-{[(3R)-2-[(苯甲氧基)羰基]-3-甲基-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]甲基}-2'-氟-[1,1'-聯苯基]-2-基)氧基]丁酸

在25℃下向中間物82 (143 mg)於DCM (2.211 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(851.72 µL，11.06 mmol)。攪拌混合物2 h，隨後將反應物用水淬滅且用DCM稀釋。有機相用水(×2)洗滌，經由相分離器過濾，用10 mL甲苯稀釋，隨後減壓濃縮，得到呈淡黃色固體之標題化合物(150 mg)。[M+H] ⁺m/z591.2

中間物84

4-[(2'-氟-3'-{[(3R)-3-甲基-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]甲基}-[1,1'-聯苯基]-2-基)氧基]丁酸

在25℃下向中間物83 (162.5 mg)於乙醇(8.07 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C 10 % wt. (25.77 mg，0.020 mmol)，隨後在1 atm之分子氫(0.49 mg，0.240 mmol)下攪拌反應混合物過夜。反應物在真空下經由纖維素紙過濾，用甲醇洗滌且減壓濃縮濾液，得到呈白色固體之標題化合物(113 mg)。[M+H] ⁺m/z457.3

實例27

(14'R)-23'-氟-14'-甲基-8'-氧雜-13'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[17.3.1.0 ^2,7.0 ^13,17]二十三烷]-1'(23'),2'(7'),3',5',19',21'-六烯-5,12'-二酮

在25℃下在氮氣下，藉助於注射泵歷經2 h之時段向HATU (127.43 mg，0.340 mmol)及DIPEA (77.83 µL，0.450 mmol)於MeCN (89.16 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加中間物84 (102 mg)於DMA (8 mL)中之溶液。在另外30 min之後，減壓濃縮反應混合物。粗混合物用乙酸乙酯溶解，隨後用水(×3)洗滌。水相用乙醚(×2)反萃取，隨後合併之有機萃取物經由相分離器過濾且減壓濃縮，得到粗產物，藉由逆相管柱層析(0-40% MeCN/水)純化，得到呈白色泡沫之標題化合物(83.2 mg)。

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z439.3，RT 0.92 min

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.23 - 7.41 (m, 2 H), 7.02 - 7.26 (m, 4 H), 6.83 - 7.02 (m, 1 H), 6.36 - 6.78 (m, 1 H), 4.15 - 4.81 (m, 1 H), 4.14 - 4.38 (m, 2 H), 3.81 - 4.21 (m, 1 H), 3.66 - 4.16 (m, 2 H), 3.29 - 3.67 (m, 2 H), 2.74 - 3.11 (m, 2 H), 1.63 - 2.70 (m, 6 H), 1.37 - 1.61 (m, 3 H)

中間物85

(3E)-4-(2-溴苯基)丁-3-烯酸

在室溫下向2-羧乙基(三苯基)溴化鏻(4.94 g，11.89 mmol)於THF (30 ml)及DMSO (10 mL)中之懸浮液中添加氫化鈉(951 mg，23.78 mmol)。10 min之後，逐滴添加含2-溴苯甲醛(1.26 mL，10.81 mmol)之THF (1.26 mL)。在室溫下攪拌所得混合物18小時。隨後用1 M HCl水溶液將反應混合物酸化至約pH 4且用EtOAc (20 mL)萃取。用約pH 8之鹼性水(NaOH)洗滌有機相。隨後用1 M HCl水溶液將洗滌水溶液酸化至約pH 4且用EtOAc (20 mL)萃取。合併之有機物用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗材料。藉由矽膠管柱層析(10%甲醇/DCM)純化粗材料，得到呈黃色固體之標題化合物(1.45 g)。[M+H] ⁺m/z241.0, 243.0

中間物86

(3E)-4-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]丁-3-烯酸

用N ₂使乙酸鉀(1.33 g，13.58 mmol)、[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯化鈀(II)(199.4 mg，0.270 mmol)、中間物85 (1.31 g)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)二氧雜硼雜環戊烷(2.07 g，8.15 mmol)、CPME (23 mL)脫氣10 min。在攪拌下將混合物加熱至100℃，保持18小時。將反應物冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾，用乙醚洗滌且減壓濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(3.1 g)。[M+H] ⁺m/z289.2

中間物87

(3E)-4-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]丁-3-烯酸甲酯

在0℃下在氮氣氛圍下向中間物86 (3.0 g)及甲醇(15 mL)之混合物中逐滴添加三甲基矽烷基重氮甲烷(約10%於己烷中，約0.6 mol/L)(34.7 mL，20.82 mmol)。在此溫度下攪拌反應物1小時。使反應物升溫至室溫且減壓濃縮，得到粗材料。藉由矽膠管柱層析(0-10% EtOAc/環己烷)純化粗材料，得到呈黃色固體之標題化合物(1.35 g)。[M+H] ⁺m/z303.3

中間物88

4-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]丁酸甲酯

將中間物87 (1.3 g)之混合物溶解於甲醇(30 mL)中且抽真空並用氮氣回填3次。添加鈀/碳(10%，475 mg，0.450 mmol)且抽真空並用氫氣回填3次。將反應物攪拌1小時，隨後經由矽藻土過濾，用甲醇洗滌，且真空濃縮，得到呈灰白色固體之標題化合物(721 mg)。[M+H] ⁺m/z 305.2

中間物89

(3R)-1-{[2-氟-2'-(4-甲氧基-4-側氧基丁基)-[1,1'-聯苯基]-3-基]甲基}-3-甲基-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸苯甲酯

將XPHOS Pd G3 (137.8 mg，0.160 mmol)、中間物77 (400 mg)、0.6 M磷酸三鉀水溶液(4.07 ml，2.44 mmol)、THF (10 mL)及中間物88 (619 mg)添加至微波小瓶，用氮氣吹掃10分鐘。在70℃下加熱反應混合物1小時。使混合物冷卻至室溫，之後經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。混合物用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗材料。藉由矽膠管柱層析(0-5%甲醇/DCM)純化粗材料，得到呈橙色油狀物之標題化合物(444 mg)。[M+H] ⁺m/z 589.3。

中間物90

4-(3'-{[(3R)-2-[(苯甲氧基)羰基]-3-甲基-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]甲基}-2'-氟-[1,1'-聯苯基]-2-基)丁酸

在室溫下向中間物89 (444 mg)於THF (10 ml)及水(10 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰水合物(124.8 mg，2.9 mmol)且在室溫下攪拌混合物3小時。混合物用水(5 mL)稀釋且用1 M HCl水溶液中和至pH 4，隨後用EtOAc (3×10 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，得到呈橙色油狀物之標題物(468 mg)。[M+H] ⁺m/z: 575.4

中間物91

4-(2'-氟-3'-{[(3R)-3-甲基-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]甲基}-[1,1'-聯苯基]-2-基)丁酸

將中間物90 (468 mg)溶解於甲醇(10 mL)中且抽真空並用氮氣回填3次。添加鈀/碳(10%，39 mg，0.040 mmol)且抽真空並用氫氣回填3次。將反應物攪拌18小時，隨後經由矽藻土過濾，用甲醇洗滌，且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(354 mg)。[M+H] ⁺m/z 441.3

實例28

(13'R)-22'-氟-13'-甲基-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環-[16.3.1.0 ^2,7.0 ^12,16二十二烷]-1'(22'),2'(7'),3',5',18',20'-六烯-5,11'-二酮

在氮氣下在25℃下，歷經2 h之時段，藉助於注射泵向HATU (307 mg，0.810 mmol)及DIPEA (187.46 µL，1.08 mmol)於MeCN (650 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加中間物91 (354 mg)於DMA (15 mL)中之溶液。在另外30 min之後，減壓濃縮反應混合物。粗混合物用二乙醚溶解，隨後用水:鹽水1:1 (×3)洗滌。用二乙醚(×2)反萃取水相，隨後合併之有機相經由相分離器過濾且減壓濃縮，得到粗材料。藉由矽膠管柱層析(0-5%甲醇/DCM)純化粗材料，得到粗產物。藉由製備型HPLC純化粗產物：MDAP Waters，含質譜分析偵測(MS：ZQ2000)。管柱：CSH C18 (30×100 mm，3-m)。條件：[A1：水+ 0.1% HCOOH]；[B1：MeCN]。梯度：10 min內34.0% B1至35.0% B1 (流速：40.00 mL/min)。偵測：UV/Vis偵測範圍210 nm至350 nm MS(ES+/ES- ) 掃描範圍100至1000 AMU，得到呈白色固體之標題化合物(23 mg)。

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z423.2，RT 0.92 min

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.24 - 7.40 (m, 5H), 6.96 - 7.21 (m, 2H), 6.28 - 6.59 (m, 1H), 4.57 - 4.84 (m, 1H), 4.07 - 4.36 (m, 2H), 3.74 - 4.00 (m, 1H), 3.66 (br d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.42 - 3.43 (m, 2H), 2.42 - 2.57 (m, 2H), 2.34 - 2.42 (m, 2H), 1.96 - 2.07 (m, 1H), 1.85 - 1.97 (m, 2H), 1.70 - 1.84 (m, 1H), 1.31 - 1.48 (m, 3H)。

中間物92

(3R)-1-{[2-氟-2'-(三氟甲烷磺醯基氧基)-[1,1'-聯苯基]-3-基]甲基}-3-甲基-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸苯甲酯

在-20℃下向中間物78 (300 mg)及DCM (12 mL)之混合物中添加三乙胺(100.0 µL，0.720 mmol)及三氟甲磺酸三氟甲基磺醯酯(100.03 µL，0.590 mmol)。在-20℃下攪拌反應物1 h。添加另外的三氟甲磺酸三氟甲基磺醯酯(17.0 µL，0.100 mmol)，隨後在室溫下攪拌混合物過夜。添加另外的三乙胺(16.57 µL，0.120 mmol)及三氟甲磺酸三氟甲基磺醯酯(20.01 µL，0.120 mmol)。繼續攪拌2 h，隨後混合物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO ₃水溶液洗滌。合併之有機萃取物藉由穿過相分離器乾燥，且真空濃縮，得到粗材料。藉由矽膠管柱層析(0-50% EtOAc/DCM)純化粗材料，得到呈無色油狀物之標題化合物(359 mg)。[M+H] ⁺m/z637.4

中間物93

(3R)-1-{[2-氟-2'-(5-甲氧基-5-側氧基戊-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯基]-3-基]甲基}-3-甲基-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸苯甲酯

將二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(40.21 mg，0.080 mmol)、二氯雙(乙腈)鈀(7.35 mg，0.030 mmol)及碳酸銫(549.68 mg，1.69 mmol)裝入微波小瓶並密封。用氮氣吹掃小瓶10 min，隨後添加中間物92 (358 mg)於無水MeCN (5.5 mL)(事先用氮氣流吹掃15 min)中之溶液，之後添加戊-4-炔酸甲酯(126.11 mg，1.12 mmol)。再吹掃反應混合物5 min，隨後加熱至80℃，保持2小時。將混合物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾，隨後減壓濃縮濾液。將粗物質溶解於EtOAc中，且用水及鹽水洗滌。有機相經由相分離器過濾且減壓濃縮，得到粗材料。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/DCM)純化粗材料，得到呈淡黃色泡沫之標題化合物(274 mg)。[M+H] ⁺m/z599.12

中間物94

5-(3'-{[(3R)-2-[(苯甲氧基)羰基]-3-甲基-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]甲基}-2'-氟-[1,1'-聯苯基]-2-基)戊-4-炔酸

在25℃下向中間物93 (274 mg)於THF (6 mL)及水(6 mL)中之攪拌溶液中一次性添加呈固體之氫氧化鋰水合物(98.33 mg，2.29 mmol)。攪拌反應混合物20 min，隨後減壓濃縮以移除THF。用0.1 M HCl水溶液將水相之pH調節至2-3，隨後用EtOAc (×3)萃取水相。合併之有機相經由相分離器過濾，減壓濃縮且用乙醚研磨，得到呈淡黃色泡沫之標題化合物(264 mg)。[M+H] ⁺m/z505.3

中間物95

5-(2'-氟-3'-{[(3R)-3-甲基-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]甲基}-[1,1'-聯苯基]-2-基)戊酸

向中間物94 (264 mg)於乙醇(15.11 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C 10 % wt. (48.06 mg，0.050 mmol)，隨後在25℃下在1 atm之分子氫(0.91 mg，0.450 mmol)下攪拌反應混合物24 h。反應混合物在真空下經由纖維素紙過濾，用甲醇洗滌且減壓濃縮濾液，得到呈灰白色固體之標題化合物(197 mg)。[M+H] ⁺m/z455.3

實例29

(14'R)-23'-氟-14'-甲基-13'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'四環-[17.3.1.0 ^2,7.0 ^13,17]二十三烷]-1'(23'),2'(7'),3',5',19',21'-六烯-5,12'-二酮

在25℃下在氮氣下，歷經2 h之時段，藉助於注射泵向HATU (247.2 mg，0.650 mmol)及DIPEA (151 µL，0.870 mmol)於MeCN (179.58 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加中間物95 (197 mg)於DMA (16 mL)中之溶液。在另外30 min之後，減壓濃縮反應混合物。粗混合物用二乙醚溶解，隨後用水(×3)洗滌。用二乙醚(×2)反萃取水相，隨後合併之有機萃取物經由相分離器過濾且減壓濃縮，得到粗材料。藉由逆相管柱層析(0-40% MeCN/水)純化粗材料，得到呈淡黃色泡沫之標題化合物(120 mg)。

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z437.3，RT 0.99 min

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.04 - 7.43 (m, 7 H), 6.25 - 6.65 (m, 1 H), 4.14 - 4.38 (m, 2 H), 4.06 - 4.94 (m, 1 H), 3.75 - 4.23 (m, 1 H), 3.52 - 3.67 (m, 1 H), 3.32 - 3.48 (m, 1 H), 2.82 - 3.12 (m, 2 H), 2.53 - 2.73 (m, 1 H), 2.19 - 2.33 (m, 1 H), 2.18 - 2.54 (m, 1 H), 1.76 - 1.94 (m, 1 H), 1.43 - 1.57 (m, 3 H), 1.11 - 1.43 (m, 1 H), 1.01 - 2.08 (m, 4 H), 0.76 - 1.38 (m, 1 H)

中間物96

(3R)-1-{[2'-(2-{[(三級丁氧基)羰基](甲基)胺基}乙氧基)-2-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基]甲基}-3-甲基-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸苯甲酯

將磷酸三鉀(610.56 µL，1.22 mmol)、[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (20 mg，0.030 mmol)、中間物77(200 mg)、THF (1.357 mL)及N-甲基-N-[2-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯之2 M水溶液(230.35 mg，0.610 mmol)添加至微波管。密封管，隨後抽空並用氮氣回填三次，隨後將管轉移至在70℃下之預加熱金屬塊中且攪拌5 h。使混合物冷卻且減壓濃縮，得到粗材料。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/環己烷)純化粗材料，得到呈橙色油狀物之標題化合物(198 mg)。[M+H] ⁺m/z662.4

中間物97

N-{2-[(2'-氟-3'-{[(3R)-3-甲基-7-側氧基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]甲基}-[1,1'-聯苯基]-2-基)氧基]乙基}-N-甲基胺基甲酸三級丁酯

向中間物96 (194 mg)於甲醇(19.54 mL)中之溶液中添加鈀/碳(10%，106.42 mg，0.100 mmol)且在分子氫氛圍(5 atm壓力)下攪拌反應混合物4 h。反應物經由矽藻土墊過濾且真空濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之標題化合物(274 mg)。[M+H] ⁺m/z528.2

中間物98

(3R)-1-({2-氟-2'-[2-(甲基胺基)乙氧基]-[1,1'-聯苯基]-3-基}甲基)-3-甲基-9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-7-酮二鹽酸鹽

將中間物97 (260.19 mg)溶解於含4 M鹽酸之二㗁烷(3.21 mL，12.82 mmol)中。在25℃下攪拌反應混合物2小時，隨後真空濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(244 mg)。[M+H] ⁺m/z428.2

實例30

(14'R)-23'-氟-11',14'-二甲基-8'-氧雜-11',13'-二氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[17.3.1.0 ^2,7.0 ^13,17]二十三烷]-1'(23'),2'(7'),3',5',19',21'-六烯-5,12'-二酮

將碳酸雙(三氯甲基)酯(8.8 mg，0.030 mmol)添加至中間物98 (115 mg)於DCM (20 mL)中之溶液中。在60℃下攪拌反應混合物12 h，隨後真空濃縮，得到粗反應材料。藉由製備型HPLC純化粗材料：UPLC Waters，含質譜分析偵測(MS：SQD2)。管柱：CSH C18 (2.1×50 mm，1.7 -m)。條件：[A1：水+ 0.1% HCOOH]；[B1：MeCN + 0.1% HCOOH]。梯度：1.4 min內3% B1至99.9% B1 (流速：0.90 mL/min)。偵測：UV/Vis偵測範圍210 nm至350 nm MS(ES+/ES-) 掃描範圍100至1000 AMU。得到呈白色固體之標題化合物(3.5 mg)。

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z454.2，RT 0.89 min

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.39 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.46 (br s, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.33 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.91 (br d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.74 (br d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.19 - 3.01 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.71 (br d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.23 (dd, J = 13.5, 8.0 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 13.6, 3.9 Hz, 1H), 1.49 (br d, J = 6.7 Hz, 3H)

實例31

(15'R)-24'-氟-12',15'-二甲基-8'-氧雜-12',14'-二氮雜螺[𠰌啉-3,17'-四環[18.3.1.0 ^2,7.0 ^14,18]二十四烷]-1'(24'),2'(7'),3',5',20',22'-六烯-5,13'-二酮

使用中間物77及N-甲基-N-{3-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯氧基]丙基}胺基甲酸三級丁酯，根據關於實例30所描述之類似程序製備實例31，得到呈粉色固體之標題化合物(13.1 mg)。

LCMS (方法C)：[M+H ⁺m/z468.2，RT 0.97 min

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.09 (dt, J = 24.9, 7.3 Hz, 3H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 20.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.15 (m, 2H), 4.06 - 3.68 (m, 6H), 3.57 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.24 - 2.98 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.48 - 2.29 (m, 2H), 1.90 (s, 1H), 1.70 (dd, J = 13.7, 5.3 Hz, 1H), 1.55 (bs, 3H)。

實例32

Rel-(1's,3S,16'R,19's)-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環-[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷] -2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮

使用可商購的起始材料3-側氧基哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯，根據關於實例3所描述之類似程序製備實例32，得到呈白色固體之標題化合物(28 mg)。

LCMS (方法A)：[M+H] ⁺m/z 415.3，RT 2.93 min

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.16 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 6.89 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.36 (dd, J = 10.1, 3.9 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.23(m, 2H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.60 - 3.47 (m, 2H), 3.40 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.60 (dtd, J = 28.3, 12.4, 5.5 Hz, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m,2H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.52 - 1.46 (m, 2H), 1.40 - 1.34 (m, 3H)。

實例32a及32b

實例32a：(1's,3S,16'R,19's)-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮

實例32b：(1's,3R,16'S,19's)-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮

使用Waters 600，用60/40% v/v正己烷/(乙醇+0.1%異丙胺)溶離(Chiralpak IC (25×2.0 cm)，5 µm，流速17 mL/分鐘)對實例32 (25 mg)進行對掌性製備型純化，得到標題化合物(峰1，12.3 mg，96.6% ee；及峰2，5.6 mg，99% ee)。

實例32a：峰1 (暫時性地指定立體化學)

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 415.2，RT 0.92分鐘。

對掌性分析(Chiralpak IC，25×0.46 cm，5 μm，60:40正己烷:(乙醇+ 0.1%異丙胺)：RT 9.9分鐘

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.17 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 1H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.37 (dd, J = 10.0, 3.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 8.5, 4.1 Hz, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.42 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.92 (br d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.81 - 1.76 (m, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.54 - 1.48 (m, 1H), 1.46 - 1.33 (m, 3H)。

實例32b：峰2 (暫時性地指定立體化學)

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 415.2，RT 0.92分鐘。

對掌性分析(Chiralpak IC，25×0.46 cm，5 μm，60:40正己烷:(乙醇+ 0.1%異丙胺)：RT 14.1分鐘

實例33

Rel-(1's,3S,17'R,20's)-8',19'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環-[18.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁷]二十四烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮

使用可商購的起始材料3-側氧基哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯，根據關於實例1所描述之類似程序製備實例33，得到呈白色固體之標題化合物(48 mg)。

LCMS (方法A)：[M+H] ⁺m/z 429.3，RT 2.99分鐘

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 8.16 (s, 1H), 7.05 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 - 6.67 (m, 2H), 4.70 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.81 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.43 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.58 - 2.49 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 2.19 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.73 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 1.44 - 1.34 (m, 2H), 1.33 - 1.19 (m, 4H)。

實例33a及33b

實例33a：(1's,3S,17'R,20's)-8',19'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁷]二十四烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮

實例33b：(1's,3R,17'S,20's)-8',19'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁷]二十四烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮

使用Waters 600，用75/25% v/v正己烷/(乙醇+ 0.1%異丙胺)溶離(Chiralpak OD-H (25×2.0 cm)，5 µm，流速17 mL/分鐘)對實例33 (44 mg)進行對掌性製備型純化，得到標題化合物(峰1，10.3 mg，100% ee；及峰2，10.4 mg，100% ee)。

實例33a：峰1 (暫時性地指定立體化學)

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 429.4，RT 0.91分鐘。

對掌性分析(Chiralpak OD-H，25×0.46 cm，5 μm，75:25正己烷:(乙醇+0.1%異丙胺)：RT 7.4分鐘

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.13 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (br dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.02 (br s, 1H), 6.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 - 6.77 (m, 1H), 4.80 (br dd, J = 14.1, 4.7 Hz, 1H), 4.77 - 4.69 (m, 2H), 4.33 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.02 (dt, J = 7.7, 2.7 Hz, 1H), 3.88 (br t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 3.66 (br s, 1H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.26 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.63 (qd, J = 12.6, 3.8 Hz, 1H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.28 (br dd, J = 15.5, 1.2 Hz, 1H), 1.92 (br d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 3H), 1.57 - 1.48 (m, 1H), 1.49 - 1.24 (m, 4H)。

實例33b：峰2 (暫時性地指定立體化學)

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 429.5，RT 0.91分鐘。

對掌性分析(Chiralpak OD-H，25×0.46 cm，5 μm，75:25正己烷:(乙醇+ 0.1%異丙胺)：RT 10.7分鐘

實例34

Rel-(1's,3S,18'R,21's)-8',20'-二氧雜-13'-氮雜螺[𠰌啉-3,17'-四環[19.2.2.0 ^2,7.0 ^13,18]二十五烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,12'-二酮

使用可商購的起始材料3-側氧基哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯，根據關於實例2所描述之類似程序製備實例34，得到呈白色固體之標題化合物(36 mg)。

LCMS (方法A)：[M+H] ⁺m/z 443.3，RT 3.11分鐘。

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.73 - 4.65 (m, 1H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 4.32 (d, J = 17.0 Hz, 1H),4.24 - 4.18 (m, 2H), 4.10 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.02 (td, J = 8.8, 3.4 Hz, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.70 - 3.55 (m, 3H), 3.25 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 2.49 - 2.32 (m, 4H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.08 -1.97 (m, 2H), 1.85 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.52 - 1.37 (m, 5H)。

實例35

Rel-(1's,3S,16'R,19's)-9'-甲基-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ^2,7.0 ^11,16]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮

使用可商購的起始材料3-側氧基哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯，根據關於實例3所描述之類似程序製備實例35，得到呈淡黃色固體之標題化合物(20 mg)。

LCMS (方法A)：[M+H] ⁺m/z 429.5，RT 2.81分鐘

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 6.81 - 6.78 (m, 1H), 5.52 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 5.26 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.5, 8.5 Hz, 1H), 3.79 - 3.60 (m, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 2.73 - 2.47 (m, 2H), 2.38 - 2.18 (m, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.80 - 1.75 (m, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 3H), 1.52 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.43 - 1.32 (m, 3H)。

實例35a及35b

實例35a：(1's,3S,16'R,19's)-9'-甲基-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮

實例35b：(1's,3R,16'S,19's)-9'-甲基-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮

使用Waters 600，用65/35% v/v正己烷/(乙醇/甲醇1:1 + 0.1%異丙胺)(Chiralpak AD-H (25×2.0 cm)，5 µm，流速17 mL/分鐘)溶離，對實例35 (15.4 mg)進行對掌性製備型純化，得到標題化合物(峰1，3.32 mg，100% ee；及峰2，4.06 mg，100% ee)。

實例35a：峰1 (暫時性地指定立體化學)

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 429.3，RT 0.95分鐘。

對掌性分析(Chiralpak AD-H，25×0.46 cm，5 μm，65:35正己烷:(乙醇/甲醇1:1 + 0.1%異丙胺))：RT 4.3分鐘

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.16 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.98 (br s, 1H), 5.51 (dd, J = 11.3, 3.6 Hz, 1H), 5.26 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 11.4, 8.4 Hz, 1H), 3.71 - 3.75 (m, 1H), 3.68 (br dd, J = 14.1, 3.7 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 8.3, 3.9 Hz, 1H), 3.35 - 3.44 (m, 2H), 2.49 - 2.69 (m, 2H), 2.24 - 2.39 (m, 1H), 2.02 - 2.13 (m, 1H), 1.86 - 1.93 (m, 1H), 1.79 - 1.86 (m, 1H), 1.63 - 1.76 (m, 2H), 1.56 (s, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.27 - 1.45 (m, 4H)。

實例35b：峰2 (暫時性地指定立體化學)

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 429.3，RT 0.95分鐘。

對掌性分析(Chiralpak AD-H，25×0.46 cm，5 μm，65:35正己烷:(乙醇/甲醇1:1 + 0.1%異丙胺))：RT 7.3分鐘

實例36

Rel-(1's,3S,16'R,19's)-9',9'-二甲基-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ^2,7.0 ^11,16]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮

使用可商購的起始材料3-側氧基哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯，根據關於實例3所描述之類似程序製備實例36，得到呈白色固體之標題化合物(1 mg)。

LCMS (方法B)：[M+H] ⁺m/z 443.3，RT 3.21分鐘

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.16 - 7.06 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.49 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 3.84 (dd, J = 10.8, 8.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.54 (dd, J = 8.3, 4.0 Hz, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 2H), 2.66 - 2.41 (m, 2H), 2.23 - 2.04 (m, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 4H), 1.78 - 1.64 (m, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.45 - 1.32 (m, 5H)。

實例37

Rel-(1's,16'S,17'R,20's)-二螺[環丙烷-1,10'-[8,19]二氧雜-[12]氮雜四環[18.2.2.0 ^2,7.0 ^12,17]二十四烷-16',3''-𠰌啉]-2'(7'),3',5'-三烯-5'',11'-二酮

使用可商購的起始材料3-側氧基哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯，根據關於實例7所描述之類似程序製備實例37，得到呈白色固體之標題化合物(9.4 mg)。

LCMS (方法A)：[M+H] ⁺m/z 455.32，RT 3.01分鐘

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.76 (s, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 2H), 6.99 - 6.83 (m, 2H), 5.40 (dd, J = 10.1, 3.9 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 14.2, 3.4 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 3.83 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 3.31 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.53 - 2.34 (m, 2H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.91 - 1.69 (m, 3H), 1.57 - 1.39 (m, 5H), 1.34 - 1.22 (m, 1H), 1.14 - 1.07 (m, 1H), 1.07 - 0.96 (m, 1H), 0.87 - 0.79 (m, 1H)。

實例37a及37b

實例37a：(1's,16'S,17'R,20's)-二螺[環丙烷-1,10'-[8,19]二氧雜-[12]氮雜四環[18.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁷]二十四烷-16',3''-𠰌啉]-2'(7'),3',5'-三烯-5'',11'-二酮

實例37b：(1's,16'R,17'S,20's)-二螺[環丙烷-1,10'-[8,19]二氧雜-[12]氮雜四環[18.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁷]二十四烷-16',3''-𠰌啉]-2'(7'),3',5'-三烯-5'',11'-二酮

使用Waters 600，用70/30% v/v正己烷/(乙醇/甲醇1:1 + 0.1%異丙胺)溶離(Whelk O1 (R,R) (25×2.0 cm)，5 µm，流速17 mL/分鐘)，對實例37 (6.1 mg)進行對掌性製備型純化，得到標題化合物(峰1，1.4 mg，100% ee；及峰2，2.6 mg，98.7% ee)。

實例37a：峰1 (暫時性地指定立體化學)

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 455.3，RT 0.92分鐘。

對掌性分析(Whelk O1 (R,R)，25×0.46 cm，5 μm，70:30正己烷:(乙醇/甲醇1:1 + 0.1%異丙胺))：RT 13.2分鐘

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.15 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.90 - 6.97 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.31 (dd, J = 8.9, 4.0 Hz, 1H), 4.57 (br dd, J = 14.3, 3.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.72 (br s, 1H), 3.68 - 3.72 (m, 1H), 3.44 (td, J = 13.6, 3.0 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.42 - 2.54 (m, 1H), 1.21 - 2.41 (m, 12H), 0.76 - 1.32 (m, 4H)。

實例37b：峰2 (暫時性地指定立體化學)

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 455.3，RT 0.92分鐘。

對掌性分析(Whelk O1 (R,R)，25×0.46 cm，5 μm，70:30正己烷:(乙醇/甲醇1:1 + 0.1%異丙胺))：RT 15.3分鐘

實例38a及38b

實例38a：(1's,3S,16'R,19's)-6'-氟-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮

實例38b：(1's,3R,16'S,19's)-6'-氟-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮

使用可商購的起始材料3-側氧基哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯，根據關於實例17a及17b所描述之類似程序製備實例38a及38b。使用Waters 600，用45/55% v/v正己烷/乙醇+ 0.1%異丙胺溶離(ChiralcelOJ-C (25×2.0 cm)，5 µm，流速17 mL/分鐘)，對外消旋混合物(8.6 mg)進行對掌性製備型純化，得到標題化合物(峰1，1.5 mg，100% ee；及峰2，1.72 mg，100% ee)。

實例38a：峰1 (暫時性地指定立體化學)

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 433.3，RT 0.94分鐘。

對掌性分析(Chiralcel OJ-H，25×0.46 cm，5 μm，45:55正己烷:乙醇+ 0.1%異丙胺)：RT 5.9分鐘

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 6.80 - 7.01 (m, 3H), 5.99 (br s, 1H), 5.32 - 5.50 (m, 2H), 4.35 (dd, J = 12.5, 1.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.17 (m, 1H), 4.11 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.92 - 4.00 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 10.0, 8.5 Hz, 1H), 3.74 - 3.79 (m, 1H), 3.55 - 3.60 (m, 1H), 3.47 - 3.55 (m, 1H), 3.40 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.63 - 2.73 (m, 1H), 2.53 - 2.64 (m, 1H), 1.20 - 2.16 (m, 11H)。

實例38b：峰2 (暫時性地指定立體化學)

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 433.3，RT 0.94分鐘。

對掌性分析(Chiralcel OJ-H，25×0.46 cm，5 μm，45:55正己烷:乙醇+ 0.1%異丙胺)：RT 10.0分鐘

使用適當試劑根據關於實例38a及38b所描述之類似程序製備以下實例

實例	結構	名稱	觀測到之質譜	¹H NMR
39a		(1's,3S,16'R,19's)-4',6'-二氟-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 451.3，RT 0.96分鐘	¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 6.71 (ddd, J = 11.3, 8.2, 3.0 Hz, 1H), 6.62 (dt, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.30 - 5.47 (m, 2H), 4.24 - 4.40 (m, 2H), 4.05 - 4.19 (m, 2H), 3.93 (br dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 10.3, 8.4 Hz, 1H), 3.75 (br s, 1H), 3.56 (dd, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 3.44 - 3.53 (m, 1H), 3.40 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.60 - 2.71 (m, 1H), 2.49 - 2.59 (m, 1H), 1.15 - 2.16 (m, 11H)。
39b		(1's,3R,16'S,19's)-4',6'-二氟-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 451.3，RT 0.96分鐘	¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 6.71 (ddd, J = 11.3, 8.2, 3.0 Hz, 1H), 6.62 (dt, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.30 - 5.47 (m, 2H), 4.24 - 4.40 (m, 2H), 4.05 - 4.19 (m, 2H), 3.93 (br dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 10.3, 8.4 Hz, 1H), 3.75 (br s, 1H), 3.56 (dd, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 3.44 - 3.53 (m, 1H), 3.40 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.60 - 2.71 (m, 1H), 2.49 - 2.59 (m, 1H), 1.15 - 2.16 (m, 11H)。
40a		(1's,3S,16'R,19's)-3'-氟-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	LCMS (方法B)：[M+H] ⁺m/z 433.3，RT 2.77分鐘	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.08 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.37 (dd, J = 10.4, 4.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 4.18 - 4.03 (m, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.60 - 3.47 (m, 2H), 3.40 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 2.67 - 2.50 (m, 1H), 2.28 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.94 - 1.71 (m, 4H), 1.51 - 1.19 (m, 4H)。
40b		(1's,3R,16'S,19's)-3'-氟-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	LCMS (方法B)：[M+H] ⁺m/z 433.3，RT 2.77分鐘	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.08 (td, J = 8.2, 6.2 Hz, 1H), 6.69 (td, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.37 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 4.25 - 4.03 (m, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 3.40 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 2.65 - 2.50 (m, 1H), 2.21 (qd, J = 13.0, 4.1 Hz, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.96 - 1.68 (m, 4H), 1.49 - 1.28 (m, 4H)。
41		Rel-(1's,3S,16'R,19's)-4'-氟-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ^2,7.0 ^11,16]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	LCMS (方法B)：[M+H] ⁺m/z 433.3，RT 2.85分鐘	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 6.90 - 6.77 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.36 (dd, J = 10.3, 4.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 4.19 - 4.04 (m, 2H), 3.91 - 3.78 (m, 1H), 3.70 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 3.59 - 3.43 (m, 2H), 3.39 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.71 - 2.43 (m, 2H), 2.26 - 2.02 (m, 2H), 1.94 - 1.68 (m, 4H), 1.54 - 1.17 (m, 5H)。
41a		(1's,3S,16'R,19's)-4'-氟-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 433.3，RT 0.92分鐘	¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 6.96 (br s, 1H), 6.79 - 6.88 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 10.4, 3.9 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.26 - 4.34 (m, 2H), 4.16 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 10.1, 8.9 Hz, 1H), 3.68 - 3.77 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 3.47 - 3.53 (m, 1H), 3.38 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.58 - 2.70 (m, 1H), 2.46 - 2.57 (m, 1H), 2.16 - 2.29 (m, 1H), 2.05 - 2.13 (m, 1H), 1.31 - 1.94 (m, 9H)。
41b		(1's,3R,16'S,19's)-4'-氟-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 433.3，RT 0.92分鐘	¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 6.96 (br s, 1H), 6.79 - 6.88 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 10.4, 3.9 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.26 - 4.34 (m, 2H), 4.16 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 10.1, 8.9 Hz, 1H), 3.68 - 3.77 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 3.47 - 3.53 (m, 1H), 3.38 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.58 - 2.70 (m, 1H), 2.46 - 2.57 (m, 1H), 2.16 - 2.29 (m, 1H), 2.05 - 2.13 (m, 1H), 1.31 - 1.94 (m, 9H)。
42a		(1's,3S,16'R,19's)-3',5'-二氟-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	LCMS (方法B)：[M+H] ⁺m/z 451.3，RT 2.93分鐘	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 6.75 (s, 1H), 6.45 (td, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 6.29 (dt, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 10.5, 4.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.84 - 4.53 (m, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 4.18 - 4.03 (m, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 3.79 - 3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.44 (m, 2H), 3.38 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.09 (tt, J = 11.9, 5.2 Hz, 1H), 2.59 - 2.42 (m, 1H), 2.27 - 2.03 (m, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.50 - 1.19 (m, 4H)
42b		(1's,3R,16'S,19's)-3',5'-二氟-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	LCMS (方法B)：[M+H] ⁺m/z 451.3，RT 2.93分鐘	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 6.52 - 6.34 (m, 2H), 6.29 (dt, J = 9.7, 2.0 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 10.3, 4.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.85 - 4.51 (m, 1H), 4.34 - 4.21 (m, 2H), 4.21 - 4.04 (m, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.75 - 3.71 (m, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.59 - 3.45 (m, 2H), 3.39 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.10 (ddq, J = 17.9, 12.0, 5.8 Hz, 1H), 2.57 - 2.42 (m, 1H), 2.25 - 1.95 (m, 2H), 1.93 - 1.71 (m, 4H), 1.49 - 1.34 (m, 4H)。
43a		(1's,3S,16'R,19's)-3',4'-二氟-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	LCMS (方法B)：[M+H] ⁺m/z 451.3，RT 2.88分鐘	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 6.96 - 6.81 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.69 (td, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 5.45 - 5.35 (m, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 2H), 4.18 - 3.99 (m, 3H), 3.95 - 3.78 (m, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.37 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.25 - 2.90 (m, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 1H), 2.19 - 1.16 (m, 11H)。
43b		(1's,3R,16'S,19's)-3',4'-二氟-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	LCMS (方法B)：[M+H] ⁺m/z 451.3，RT 2.87分鐘	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 6.87 (ddd, J = 10.9, 9.1, 5.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.69 (td, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 5.40 (dt, J = 10.8, 3.5 Hz, 2H), 4.39 - 4.24 (m, 2H), 4.14 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.57 - 3.43 (m, 2H), 3.37 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 1H), 2.13 - 1.88 (m, 3H), 1.87 - 1.68 (m, 3H), 1.51 - 1.33 (m, 4H), 1.28 - 1.18 (m, 1H)。
44a		(1's,3S,16'R,19's)-3',6'-二氟-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	LCMS (方法B)：[M+H] ⁺m/z 451.3，RT 2.87分鐘	¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 6.91 - 6.81 (m, 1H), 6.74 - 6.61 (m, 2H), 5.47 - 5.32 (m, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 2H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 3.96 - 3.79 (m, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 3.37 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.67 (m, 4H), 1.50 - 1.35 (m, 4H)。
44b		(1's,3R,16'S,19's)-3',6'-二氟-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	LCMS (方法B)：[M+H] ⁺m/z 451.3，RT 2.88分鐘	¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 6.91 - 6.83 (m, 1H), 6.69 (td, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.45 - 5.31 (m, 2H), 4.37 - 4.27 (m, 2H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 3.91 (dd, J = 14.2, 4.5 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 10.5, 8.4 Hz, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 2H), 3.38 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.99 (dd, J = 12.6, 4.0 Hz, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.69 (m, 4H), 1.51 -1.35 (m, 4H)。
45		Rel-(1's,3S,16'R,19's)-8',18'-二氧雜-6',11'-二氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ^2,7.0 ^11,16]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	LCMS (方法B)：[M+H] ⁺m/z 416.3，RT 2.21分鐘	¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.98 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.1, 5.0 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.37 (dd, J = 10.3, 4.2 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 11.3 Hz,1H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 3.40 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.64 - 2.50 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.91 - 1.75 (m, 4H), 1.48 - 1.26 (m, 5H)。
45a		(1's,3S,16'R,19's)-8',18'-二氧雜-6',11'-二氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 416.4，RT 0.78分鐘	¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 8.01 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.1, 1.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.1, 5.1 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.39 (dd, J = 10.3, 3.8 Hz, 1H), 5.28 (br d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 10.0, 8.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.77 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 3.50 (td, J = 13.4, 2.7 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.51 - 2.68 (m, 2H), 2.31 (qd, J = 12.8, 4.1 Hz, 1H), 2.04 - 2.15 (m, 1H), 1.24 - 1.98 (m, 9H)。
45b		(1's,3R,16'S,19's)-8',18'-二氧雜-6',11'-二氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	LCMS (方法B)：[M+H] ⁺m/z 434.3，RT 2.38分鐘	¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 8.01 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.1, 1.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.1, 5.1 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.39 (dd, J = 10.3, 3.8 Hz, 1H), 5.28 (br d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 10.0, 8.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.77 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 3.50 (td, J = 13.4, 2.7 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.51 - 2.68 (m, 2H), 2.31 (qd, J = 12.8, 4.1 Hz, 1H), 2.04 - 2.15 (m, 1H), 1.24 - 1.98 (m, 9H)。
46a		(1's,3S,16'R,19's)-3'-氟-8',18'-二氧雜-6',11'-二氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	LCMS (方法B)：[M+H] ⁺m/z 434.3，RT 2.38分鐘	¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.95 - 7.85 (m, 1H), 6.70 - 6.61 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.47 - 5.33 (m, 1H), 5.17 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.77 - 4.56 (m, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 4.20 - 4.04 (m, 2H), 3.93 - 3.80 (m, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.42 - 3.27 (m, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 2.08 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.63 (m, 3H), 1.50 - 1.34 (m, 4H)。
46b		(1's,3R,16'S,19's)-3'-氟-8',18'-二氧雜-6',11'-二氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	LCMS (方法B)：[M+H] ⁺m/z 434.3，RT 2.38分鐘	¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.96 - 7.86 (m, 1H), 6.71 - 6.59 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.49 - 5.32 (m, 1H), 5.17 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.74 - 4.56 (m, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 4.20 - 4.02 (m, 2H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.42 - 3.26 (m, 1H), 3.20 - 3.07 (m, 1H), 2.58 - 2.43 (m, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.62 (m, 3H), 1.47 - 1.36 (m, 4H)。
47		Rel-(1's,3S,16'R,19's)-3'-甲基-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ^2,7.0 ^11,16]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 429.3，RT 0.96分鐘	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.39 (dd, J = 10.4, 3.9 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.35 (m, 2H), 4.07 - 4.19 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 10.3, 8.7 Hz, 1H), 3.66 - 3.77 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 3.46 - 3.53 (m, 1H), 3.41 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.88 - 3.00 (m, 1H), 2.57 - 2.74 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.19 - 2.37 (m, 1H), 2.05 - 2.17 (m, 1H), 1.81 - 1.98 (m, 2H), 1.69 - 1.80 (m, 2H), 1.51 - 1.66 (m, 1H), 1.20 - 1.48 (m, 4H)。
47a		(1's,3S,16'R,19's)-3'-甲基-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 429.2，RT 0.96分鐘	¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.29 (br s, 1H), 5.39 (dd, J = 10.4, 3.9 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.26 - 4.33 (m, 2H), 4.08 - 4.18 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 10.3, 8.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.79 (m, 2H), 3.46 - 3.60 (m, 2H), 3.41 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.89 - 2.99 (m, 1H), 2.56 - 2.74 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.21 - 2.37 (m, 1H), 2.09 (br d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.89 - 1.98 (m, 1H), 1.69 - 1.88 (m, 3H), 1.54 - 1.65 (m, 1H), 1.21 - 1.51 (m, 4H)。
47b		(1's,3R,16'S,19's)-3'-甲基-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 429.3，RT 0.96分鐘	¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.29 (br s, 1H), 5.39 (dd, J = 10.4, 3.9 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.26 - 4.33 (m, 2H), 4.08 - 4.18 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 10.3, 8.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.79 (m, 2H), 3.46 - 3.60 (m, 2H), 3.41 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.89 - 2.99 (m, 1H), 2.56 - 2.74 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.21 - 2.37 (m, 1H), 2.09 (br d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.89 - 1.98 (m, 1H), 1.69 - 1.88 (m, 3H), 1.54 - 1.65 (m, 1H), 1.21 - 1.51 (m, 4H)。

中間物99

三級丁基-rel-(6S,7R)-2-側氧基-7-({[(1s,4s)-4-(3-氟-2-羥基苯基)環己基]-氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

使用可商購的起始材料3-側氧基哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯，根據關於實例17a及17b所描述之類似程序製備中間物99，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.80 g)。M+H] ⁺m/z 493.4。

中間物100

三級丁基-rel-(6S,7R)-2-側氧基-7-({[(1s,4s)-4-(2-{[(1E)-3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基]氧基}-3-氟苯基)環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

在0℃下在氮氣下向丙-2-炔酸三級丁酯(334 µL，2.43 mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(89 mg，0.793 mmol)於THF (1.6 mL)中之溶液中添加含中間物99 (1.00 g)之THF (8.4 mL)且在室溫下攪拌溶液5小時。反應混合物用水(20 mL)淬滅且用EtOAc (2×25 mL)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥且真空濃縮，得到粗物質。藉由急驟管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化粗物質，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.00 g)。[M+H] ⁺m/z 619.5

中間物101

三級丁基-rel-(6S,7R)-2-側氧基-7-({[(1s,4s)-4-{2-[3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙氧基]-3-氟苯基}環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

將中間物100 (1.00 g)溶解於乙醇(27 mL)中且抽真空並用氮氣回填3次。添加鈀/碳(10%，516 mg，0.485 mmol)且抽真空並用氫氣回填3次。將反應物攪拌16小時，隨後經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌且真空濃縮濾液，得到粗物質。藉由急驟管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化粗材料，得到呈黃色油狀物之標題化合物(800 g)。[M+H] ⁺m/z 621.5。

中間物102

Rel-(6S,7R)-2-側氧基-7-({[(1s,4s)-4-[2-(2-羧基乙氧基)-3-氟苯基]環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-氯化鎓

在室溫下將含4 M鹽酸之二㗁烷(3.2 mL，12.8 mmol)添加至中間物101 (800 mg)中且攪拌反應物2小時。真空濃縮反應混合物，得到呈橙色固體之標題化合物(650 mg)。[M+H] ⁺m/z 465.4

實例48

Rel-(1's,3S,17'R,20's)-6'-氟-8',19'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁷]二十四烷]-2',4',6'-三烯-5,11'-二酮

使用注射泵歷時2 h向2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%，1.7 mL，2.96 mmol)及N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(460 mg，3.56 mmol)於乙腈(110.15 mL)中之攪拌溶液中添加含中間物102 (550 mg)之無水DMF (4.2367 mL)。攪拌所得溶液一小時。真空濃縮反應混合物，得到粗材料。將粗材料稀釋於水中且用DCM (3×20 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO ₄)，過濾且濃縮，得到固體殘餘物。藉由鹼性逆相管柱層析(20-50%乙腈/水(0.1%氨))純化粗材料，得到呈白色固體之標題化合物(75 mg)。[M+H] ⁺m/z 447.4

實例48a及48b

實例48a：(1's,3S,17'R,20's)-6'-氟-8',19'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁷]二十四烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮

實例48b：(1's,3R,17'S,20's)-6'-氟-8',19'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁷]二十四烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮

使用Waters 600，用40/60% v/v正己烷/乙醇+ 0.1%異丙胺溶離(Chiralpak IC (25×2.0 cm)，5 µm，流速17 mL/分鐘)，對實例48 (75 mg)進行對掌性製備型純化，得到標題化合物(峰1，29 mg，100% ee；及峰2，31 mg，96.7% ee)。

實例48a：峰1 (暫時性地指定立體化學)

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 447.4，RT 0.93分鐘。

對掌性分析(Chiralpak IC，25×0.46 cm，5 μm，40:60正己烷:乙醇+ 0.1%異丙胺)：RT 7.4分鐘

¹H NMR (600 MHz, CDCl ₃) δ 6.98 - 6.71 (m, 3H), 6.26 - 6.08 (m, 1H), 5.47 - 4.65 (m, 1H), 5.19 - 4.48 (m, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 2H), 4.84 - 4.04 (m, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 2H), 3.84 (dt, J = 12.6, 9.4 Hz, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.60 - 3.31 (m, 1H), 3.39 - 3.25 (m, 1H), 3.43 - 2.66 (m, 1H), 2.56 - 2.32 (m, 2H), 2.55 - 1.22 (m, 12H)。

實例48b：峰2 (暫時性地指定立體化學)

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 447.4，RT 0.93分鐘。

對掌性分析(Chiralpak IC，25×0.46 cm，5 μm，40:60正己烷:乙醇+ 0.1%異丙胺)：RT 8.6分鐘

使用適當試劑根據關於實例48a及48b所描述之類似程序製備以下實例

實例	結構	名稱	觀測到之質譜	¹H NMR
49		Rel-(1's,3S,17'R,20's)-4'-氟-8',19'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.0 ^2,7.0 ^12,17]二十四烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	LCMS (方法B)：[M+H] ⁺m/z 447.4，RT 3.03分鐘	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 6.84 - 6.66 (m, 3H), 6.31 (s, 1H), 4.83 - 4.64 (m, 3H), 4.33 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 3H), 4.08 - 3.94 (m, 1H), 3.85 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.54 - 3.42 (m, 1H), 3.27 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 2.26 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.01-1.19 (m, 10H)。
49a		(1's,3S,17'R,20's)-4'-氟-8',19'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁷]二十四烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 447.3，RT 0.95分鐘	¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 6.78 - 6.83 (m, 1H), 6.74 - 6.78 (m, 1H), 6.69 - 6.73 (m, 1H), 6.19 (br s, 1H), 4.80 (br dd, J = 14.1, 4.2 Hz, 1H), 4.65 - 4.76 (m, 2H), 4.34 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.14 - 4.19 (m, 1H), 4.09 - 4.15 (m, 1H), 3.98 (dt, J = 7.6, 2.8 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 3.60 - 3.66 (m, 1H), 3.44 - 3.53 (m, 1H), 3.28 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.71 (td, J = 13.6, 3.2 Hz, 1H), 2.54 - 2.66 (m, 1H), 2.33 - 2.52 (m, 2H), 2.27 (br d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.19 - 2.01 (m, 10H)。
49b		(1's,3R,17'S,20's)-4'-氟-8',19'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁷]二十四烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 447.4，RT 0.95分鐘	¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 6.78 - 6.83 (m, 1H), 6.74 - 6.78 (m, 1H), 6.69 - 6.73 (m, 1H), 6.19 (br s, 1H), 4.80 (br dd, J = 14.1, 4.2 Hz, 1H), 4.65 - 4.76 (m, 2H), 4.34 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.14 - 4.19 (m, 1H), 4.09 - 4.15 (m, 1H), 3.98 (dt, J = 7.6, 2.8 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 3.60 - 3.66 (m, 1H), 3.44 - 3.53 (m, 1H), 3.28 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.71 (td, J = 13.6, 3.2 Hz, 1H), 2.54 - 2.66 (m, 1H), 2.33 - 2.52 (m, 2H), 2.27 (br d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.19 - 2.01 (m, 10H)。
50a		(1's,3S,17'R,20's)-4',6'-二氟-8',19'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁷]二十四烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 465.4，RT 0.94分鐘	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 6.75 - 6.62 (m, 1H), 6.64 - 6.51 (m, 1H), 6.07 - 5.92 (m, 1H), 5.50 - 4.62 (m, 1H), 5.15 - 4.40 (m, 1H), 4.38 - 4.19 (m, 2H), 4.19 - 4.02 (m, 2H), 4.86 - 4.01 (m, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 3.61 - 3.35 (m, 1H), 3.43 - 3.21 (m, 1H), 3.43 - 2.63 (m, 1H), 2.58 - 2.22 (m, 2H), 2.46 - 1.23 (m, 12H)。
50b		(1's,3R,17'S,20's)-4',6'-二氟-8',19'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁷]二十四烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 465.4，RT 0.94分鐘	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 6.75 - 6.62 (m, 1H), 6.64 - 6.51 (m, 1H), 6.07 - 5.92 (m, 1H), 5.50 - 4.62 (m, 1H), 5.15 - 4.40 (m, 1H), 4.38 - 4.19 (m, 2H), 4.19 - 4.02 (m, 2H), 4.86 - 4.01 (m, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 3.61 - 3.35 (m, 1H), 3.43 - 3.21 (m, 1H), 3.43 - 2.63 (m, 1H), 2.58 - 2.22 (m, 2H), 2.46 - 1.23 (m, 12H)。
51		Rel-(1's,3S,17'R,20's)-8',19'-二氧雜-3',12'-二氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.0 ^2,7.0 ^12,17]二十四烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 430.3，RT 0.62分鐘	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.00 (dd, J = 3.7, 2.4 Hz, 1H), 7.04 - 7.12 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.65 - 4.86 (m, 3H), 4.34 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.08 - 4.21 (m, 2H), 3.99 - 4.07 (m, 1H), 3.82 - 3.93 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 3.66 (br s, 1H), 3.46 - 3.59 (m, 1H), 3.28 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.79 - 2.93 (m, 1H), 2.68 - 2.79 (m, 1H), 2.31 (dd, J = 15.6, 1.3 Hz, 1H), 1.29 - 2.67 (m, 12H)。

中間物103

三級丁基-rel-(6S,7R)-2-側氧基-7-({[(1s,4s)-4-(2-羥基苯基)環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

使用可商購的起始材料3-側氧基哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯，根據關於實例3所描述之類似程序製備中間物103，得到呈白色固體之標題化合物(1.6 g)。[M+H] ⁺m/z 475.3

中間物104

三級丁基-rel-(6S,7R)-2-側氧基-7-({[(1s,4s)-4-[2-(三氟甲烷磺醯基氧基)-苯基]環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

在0℃下將三氟甲基磺醯基三氟甲磺酸酯(0.38 mL，2.02 mmol)於DCM (2 ml)中逐滴添加至中間物103 (800 mg)及吡啶(0.41 mL，5.06 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中。在0℃下攪拌混合物4 hr。反應混合物用DCM (20 mL)及水(20 mL)稀釋，分離有機層且用DCM (2×20 ml)萃取水層。將合併之有機萃取物乾燥(Na ₂SO ₄)且過濾。真空濃縮濾液，得到粗材料。藉由管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化粗材料，得到呈黃色固體之標題化合物(742 mg)。[M+H] ⁺m/z 607.1

中間物105

三級丁基-rel-(6S,7R)-2-側氧基-7-({[(1s,4s)-4-(2-乙烯基苯基)環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

於1,4-二㗁烷(18mL)及水(3 mL)中攪拌中間物104 (740 mg)、乙烯基(三氟)硼酸鉀(1-)(245 mg，1.83 mmol)及碳酸二銫(795 mg，2.44 mmol)且用N ₂脫氣。將雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(43 mg，0.0610 mmol)添加至反應溶液中，隨後用N ₂進一步脫氣，密封，且加熱至80℃，保持16 h。真空濃縮反應混合物。用EtOAc (30 mL)及水(30 mL)稀釋粗反應混合物，分離有機層且用EtOAc (2×20 mL)萃取水層。將合併之有機萃取物乾燥(Na ₂SO ₄)且過濾。真空濃縮濾液，得到粗材料。藉由管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化粗材料，得到呈淡黃色膠狀物之標題化合物(606 mg)。[M+H] ⁺m/z 485.4

中間物106

Rel-(6S,7R)-7-({[(1s,4s)-4-(2-乙烯基苯基)環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮鹽酸鹽

在室溫下將含4 M鹽酸之二㗁烷(6.0 mL，24.0 mmol)添加至中間物105 (600 mg)中且攪拌反應物4小時。真空移除溶劑，得到呈白色固體之標題化合物(504 mg)。[M+H] ⁺m/z 385.3

中間物107

乙烯基-rel-(6S,7R)-2-側氧基-7-({[(1s,4s)-4-(2-乙烯基苯基)環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

在0℃下將含氯甲酸乙烯酯(52 µL，0.570 mmol)之無水DCM (1 mL)逐滴添加至中間物106 (200 mg)三乙胺(331 µL，2.38 mmol)於無水DCM (5 mL)中之攪拌溶液中且攪拌混合物2 h。用DCM稀釋反應混合物，隨後添加水(15 mL)且分離有機層。用DCM (2×20 mL)萃取水層且將有機溶離份合併，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。藉由管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化粗材料，得到呈無色膠狀物之標題化合物(198 mg)。[M+H] ⁺m/z455.3

中間物108

Rel-(1's,3S,8'Z,17'R,20's)-10',19'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁷]二十四烷]-2',4',6',8'-四烯-5,11'-二酮

用N ₂使中間物107 (150 mg)於無水DCE (60 mL)中之溶液脫氣15 min。隨後添加[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啶-2-亞基] (二氯)[2-(丙-2-基氧基)苯亞甲基]釕(62 mg，0.0990 mmol)且在65℃下加熱反應混合物16 hr。添加另外的0.3當量之[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啶-2-亞基] (二氯)[2-(丙-2-基氧基)苯亞甲基]釕且在65℃下再加熱反應物16 hr。減壓移除溶劑。用DCM稀釋所得殘餘物，隨後添加水(15 mL)且分離有機層。用DCM (2×20 ml)萃取水層且將有機溶離份合併，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。藉由管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷，隨後0-20%甲醇/DCM)純化殘餘物，得到粗產物，藉由鹼性逆相管柱層析(10-100% MeCN/水(0.1%氨))進一步純化，得到呈棕色固體之標題化合物(19 mg)。[M+H] ⁺m/z 427.4

實例52

Rel-(1's,3S,17'R,20's)-10',19'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.0 ^2,7.0 ^12,17]二十四烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮

將中間物108 (19 mg)溶解於乙醇(4 mL)中且抽真空並用氮氣回填3次。添加鈀/碳(10%，9.5 mg，8.91 μmol)且抽真空並用氫氣回填3次。將反應物攪拌5小時，隨後經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌且真空濃縮濾液，得到粗產物，藉由Gilson 9梯度運行甲醇/水(+0.2%氫氧化銨) 5%至95%純化，得到呈白色固體之標題化合物(1.2 mg)。

LCMS (方法B)：[M+H] ⁺m/z 429.4，RT 3.19分鐘

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.23 - 7.08 (m, 4H), 6.24 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 13.7, 4.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 7.3, 3.3 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 27.5, 16.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.45 - 3.29 (m, 1H), 2.89 - 2.73 (m, 2H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.09 - 1.90 (m, 3H), 1.85 - 1.65 (m, 5H), 1.27 - 1.16 (m, 4H)。

中間物109

三級丁基-rel-(6S,7R)-7-[({4-[(4-甲基苯磺醯胺基)亞胺基]環己基}氧基)甲基]-2-側氧基-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

使用已知起始材料2-側氧基-7-{[(4-側氧基環己基)氧基]甲基}-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸三級丁酯，根據關於中間物47所描述之類似程序製備中間物109，得到呈白色固體之標題化合物(22.6 g)。[M+H] ⁺m/z 565.3。

中間物110

三級丁基-rel-(6S,7R)-7-[({4-[3-(苯甲氧基)苯基]環己-3-烯-1-基}氧基)甲基]-2-側氧基-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

使用可商購的起始材料1-碘-3-(苯氧基甲基)苯及中間物110，根據關於中間物60所描述之類似程序製備中間物110，得到呈黃色固體之標題化合物(1.15 g)。[M+H] ⁺m/z 563.4

中間物111

三級丁基-rel-(6S,7R)-2-側氧基-7-({[(1s,4s)-4-(3-羥基苯基)環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

根據關於中間物8所描述之類似程序製備中間物111，得到標題化合物(952 mg)。[M+H] ⁺m/z 475.4

中間物112

Rel-(6S,7R)-7-({[(1s,4s)-4-(3-羥基苯基)環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮鹽酸鹽

根據關於中間物12所描述之類似程序製備中間物112，得到標題化合物(134 mg)。[M+H] ⁺m/z 375.2

中間物113

2-氯乙基-rel-(6S,7R)-2-側氧基-7-({[(1s,4s)-4-(3-{[(2-氯乙氧基)-羰基]氧基}苯基)環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

向中間物112 (134 mg)於DCM (3.5 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.2 mL，1.43 mmol)，之後添加氯甲酸2-氯乙酯(0.07 mL，0.720 mmol)。在30 min之後，在室溫下真空濃縮反應物，得到標題化合物(275 mg)。[M+H] ⁺m/z 587.3

中間物114

2-氯乙基-rel-(6S,7R)-2-側氧基-7-({[(1s,4s)-4-(3-羥基苯基)-環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

向中間物113 (253 mg)於甲醇(2 mL)/THF (2 mL)中之溶液中添加LiOH (52 mg，2.15 mmol)。在30 min之後，在室溫下用2 M HCl水溶液酸化反應混合物，隨後添加水且用EtOAc萃取粗物質。合併之有機溶離份用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，且真空蒸發，得到標題化合物(170 mg)。[M+H] ⁺m/z 481.3

實例53

Rel-(1's,3S,17'R,20's)-7',10',19'-三氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.1 ^2,6.0 ^12,17]二十五烷]-2'(25'),3',5'-三烯-5,11'-二酮

向中間物114 (170 mg)於DMF (88 mL)中之溶液中添加碳酸銫(691 mg，2.12 mmol)且在60℃下攪拌反應混合物15 h。過濾反應混合物且真空濃縮濾液。藉由第一逆相管柱層析(0-100%乙腈+ 0.1%甲酸/H ₂O + 0.1%甲酸)繼之以第二管柱層析(30-60% EtOAc + 20% EtOH/環己烷)純化粗產物，得到標題化合物(17.5 mg)。

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 445.3，RT 0.99分鐘

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.11 (br t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (br s, 1H), 6.70 - 6.78 (m, 2H), 5.85 (br s, 1H), 5.00 - 5.17 (m, 1H), 4.79 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.64 (br dd, J = 14.1, 10.0 Hz, 1H), 4.32 (br d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.27 (br d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.07 - 4.21 (m, 4H), 3.85 (br t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.74 (br s, 1H), 3.65 (br dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 3.35 (br d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.92 - 3.05 (m, 1H), 2.50 - 2.64 (m, 1H), 1.91 - 2.12 (m, 4H), 1.36 - 1.87 (m, 8H)。

實例53a及53b

實例53a：(1'r,3R,17'S,20'r)-7',10',19'-三氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.1 ², ⁶.0 ¹², ¹⁷]二十五烷]-2'(25'),3',5'-三烯-5,11'-二酮；

實例53b：(1's,3R,17'S,20's)-7',10',19'-三氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.1 ^2,6.0 ^12,17]二十五烷]-2'(25'),3',5'-三烯-5,11'-二酮

使用Waters 600，用50/50% v/v正己烷/乙醇+ 0.1%異丙胺溶離(Chiralpak AS-H (25×2.0 cm)，5 µm，流速17 mL/分鐘)，對實例53 (15.4 mg)進行對掌性製備型純化，得到標題化合物(峰1，4.18 mg，100% ee；及峰2，4.61 mg，100% ee)。

實例53a：峰1 (暫時性地指定立體化學)

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 445.3，RT 0.99分鐘。

對掌性分析(Chiralpak AS-H，25×0.46 cm，5 μm，50:50正己烷:乙醇+ 0.1%異丙胺)：RT 6.2分鐘

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.11 (br t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (br s, 1H), 6.70 - 6.78 (m, 2H), 5.85 (br s, 1H), 5.00 - 5.17 (m, 1H), 4.79 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.64 (br dd, J = 14.1, 10.0 Hz, 1H), 4.32 (br d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.27 (br d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.07 - 4.21 (m, 4H), 3.85 (br t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.74 (br s, 1H), 3.65 (br dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 3.35 (br d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.92 - 3.05 (m, 1H), 2.50 - 2.64 (m, 1H), 1.91 - 2.12 (m, 4H), 1.36 - 1.87 (m, 8H)。

實例53b：峰2 (暫時性地指定立體化學)

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 445.3，RT 0.99分鐘。

對掌性分析(Chiralpak AS-H，25×0.46 cm，5 μm，50:50正己烷:乙醇+ 0.1%異丙胺)：RT 10.2分鐘

實例54

Rel-(1's,3S,18'R,21's)-7',11',20'-三氧雜-13'-氮雜螺[𠰌啉-3,17'-四環[19.2.2.1 ^2,6.0 ^13,18]二十六烷]-2'(26'),3',5'-三烯-5,12'-二酮

使用中間物113，根據關於實例53所描述之類似程序製備實例54，得到標題化合物(10.9 mg)。

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 459.3，RT 1.01分鐘

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.12 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 - 6.68 (m, 3H), 6.30 (br s, 1H), 4.96 - 4.85 (m, 1H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 4.21 - 4.06 (m, 3H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.35 (br d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.30 - 3.16 (m, 1H), 2.60 - 2.47 (m, 1H), 2.23 (td, J = 14.1, 7.8 Hz, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 2.14 - 1.38 (m, 12H)。

實例54a及54b

實例54a：(1's,3S,18'R,21's)-7',11',20'-三氧雜-13'-氮雜螺[𠰌啉-3,17'-四環[19.2.2.1 ^2,6.0 ^13,18]二十六烷]-2'(26'),3',5'-三烯-5,12'-二酮

實例54b：(1's,3R,18'S,21's)-7',11',20'-三氧雜-13'-氮雜螺[𠰌啉-3,17'-四環[19.2.2.1 ^2,6.0 ^13,18]二十六烷]-2'(26'),3',5'-三烯-5,12'-二酮

使用Waters 600，用50/50% v/v正己烷/乙醇+ 0.1%異丙胺溶離(Chiralpak IC (25×2.0 cm)，5 µm，流速17 mL/分鐘)，對實例54 (9.3 mg)進行對掌性製備型純化，得到標題化合物(峰1，1.23 mg，100% ee；及峰2，1.16 mg，100% ee)。

實例54a：峰1 (暫時性地指定立體化學)

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 459.3，RT 1.02分鐘。

對掌性分析(Chiralpak IC，25×0.46 cm，5 μm，50:50正己烷:乙醇+ 0.1%異丙胺)：RT 6.7分鐘

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.12 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.63 - 7.03 (m, 3H), 6.13 (s, 1H), 4.90 (dd, J = 7.8, 3.6 Hz, 1H), 4.57 - 4.79 (m, 1H), 4.34 - 4.46 (m, 1H), 4.25 - 4.32 (m, 1H), 4.22 - 4.29 (m, 1H), 4.15 - 4.21 (m, 1H), 4.13 - 4.18 (m, 1H), 4.06 - 4.13 (m, 1H), 3.89 - 4.02 (m, 1H), 3.79 - 3.86 (m, 1H), 3.69 - 3.77 (m, 2H), 3.35 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.25 (td, J = 13.1, 3.0 Hz, 1 H), 2.53 (tt, J = 12.1, 3.5 Hz, 1H), 2.18 - 2.35 (m, 1H), 1.86 - 1.98 (m, 1H), 1.37 - 2.15 (m, 12H)。

實例54b：峰2 (暫時性地指定立體化學)

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 459.3，RT 1.02分鐘。

對掌性分析(Chiralpak IC，25×0.46 cm，5 μm，50:50正己烷:乙醇+ 0.1%異丙胺)：RT 8.6分鐘

中間物115

2-[(2-溴苯基)甲氧基]乙酸三級丁酯

向(2-溴苯基)甲醇(1.0 g，5.35 mmol)及氫化鈉(60%，134 mg，5.61 mmol)於THF (27 mL)中之混合物中添加2-溴乙酸三級丁酯( 0.95 mL，6.42 mmol)。在室溫下攪拌混合物16 h。混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。將合併之有機萃取物乾燥(Na ₂SO ₄)且真空蒸發。藉由管柱層析(0-10% EtOAc/環己烷)純化粗產物，得到呈無色油狀物之標題化合物(1.76 g)。[M+H+Na] ⁺m/z 323.1, 325.1

中間物116

三級丁基-rel-(6S,7R)-7-({[4-(2-{[2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙氧基]甲基}苯基)環己-3-烯-1-基]氧基}甲基)-2-側氧基-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

將中間物109 (300 mg)、碳酸銫(432 mg，1.33 mmol)、中間物115 (200.01 mg)及cataCXium® (19 mg，0.050 mmol)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之溶液抽空且用氮氣回填三次。隨後添加Pd(OAc) ₂(6 mg，0.030 mmol)且在氮氣氛圍下將混合物加熱至100℃，保持16小時。使反應混合物冷卻且經由矽藻土墊過濾，用DCM洗滌。真空濃縮濾液，隨後用DCM (50 ml)稀釋。有機相用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(0-40% EtOAc/EtOH 9:1於環己烷中)純化產物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(217 mg)。[M+H] ⁺m/z 601.4

中間物117

三級丁基-rel-(6S,7R)-2-側氧基-7-({[(1s,4s)-4-(2-{[2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙氧基]甲基}苯基)環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

向中間物116 (197 mg)於乙醇(22 mL)中之溶液中添加碳酸鈉(104 mg，0.980 mmol)及鈀/碳(10%，69 mg，0.070 mmol)。將混合物置於氫氣氛圍(1 atm)下且攪拌40 min。經由矽藻土墊過濾混合物且真空濃縮濾液。用EtOAc溶解粗物質且溶液用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(177 mg)。[M+H] ⁺m/z 603.4

中間物118

2-({2-[(1s,4s)-4-{[rel-(6S,7R)-2-側氧基-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-7-基]甲氧基}環己基]苯基}甲氧基)乙酸

根據關於中間物32所描述之類似程序製備中間物118，得到呈白色固體之標題化合物(22 mg)。[M+H] ⁺m/z 447.3

實例55

Rel-(1's,3S,17'R,20's)-9',19'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.0 ^2,7.0 ^12,17]二十四烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮

使用中間物118，根據關於實例8所描述之類似程序製備實例55，得到呈白色固體之標題化合物(3 mg)。

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z429.5，RT 0.87 min

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.09 - 7.25 (m, 3H), 6.20 (br s, 1H), 5.51 (dd, J = 11.9, 3.7 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.26 - 4.37 (m, 1H), 4.23 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.07 - 4.19 (m, 2H), 3.95 - 4.05 (m, 2H), 3.89 (br dd, J = 11.8, 9.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.75 (m, 1H), 3.65 (br dd, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 3.32 - 3.41 (m, 1H), 3.11 - 3.26 (m, 1H), 2.60 - 2.78 (m, 1H), 1.34 - 2.26 (m, 12H)。

實例56

Rel-(1's,3S,16'R,19's)-6-氟-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ^2,7.0 ^11,16]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮

使用可商購的起始材料3-側氧基哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯，根據關於實例8所描述之類似程序製備實例56，得到呈白色固體之標題化合物(36 mg)。使用UPLC Waters及質譜分析偵測(MS：SQD2)對其進行非對掌性製備型純化。管柱：CSH C18 (2.1×50 mm，1.7µm)。條件：[A1：水+ 0.1% HCOOH]；[B1：MeCN + 0.1% HCOOH]。梯度：1.4 min內3% B1至99.9% B1 (流速：0.90 mL/min)。偵測：UV/Vis偵測範圍210 nm至350nm MS(ES+/ES-)。掃描範圍100至1000 AMU，得到標題化合物(10.7 mg)。

LCMS (方法B)：[M+H]+ m/z 433.3，RT 2.99

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.78 - 6.72 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.58 (d, J = 52.0 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 10.4, 4.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.79 - 3.67 (m, 2H), 3.62 - 3.46 (m, 2H), 2.70 - 2.50 (m, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.74 (m, 3H), 1.55 - 1.31 (m, 6H)。

實例56a及56b

實例56a：(1's,3S,16'R,19's)-6-氟-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮

實例56b：(1's,3R,16'S,19's)-6-氟-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮

使用Waters 600及Chiralpak IC，25×2.0 cm，5µm管柱，用55:45庚烷:乙醇+ 0.1%異丙胺溶離，對實例56 (36 mg，0.083 mmol)進行對掌性製備型純化，得到標題化合物(峰1，2.84 mg，100% ee；及峰2，3.4 mg，97.7% ee)。

實例56a：峰1 (暫時性地指定立體化學)

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 433.3，RT 0.99 min

對掌性分析(Chiralpak IC，25×0.46 cm，5 μm，55:45正己烷:乙醇+ 0.1%異丙胺：RT 6.3分鐘

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.18 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.91 (br s, 1H), 5.61 (d, J = 52.0 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 10.1, 3.8 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 2.71 - 2.52 (m, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.74 (m, 1H), 1.56 (s, 2H), 1.47 - 1.33 (m, 3H)。

實例56b：峰2 (暫時性地指定立體化學)

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 433.3，RT 0.99 min

對掌性分析(Chiralpak IC，25×0.46 cm，5 μm，55:45正己烷:乙醇+ 0.1%異丙胺：RT 7.5分鐘

中間物119

2-({[4-(苯甲氧基)環己基]氧基}甲基)-3-硝基哌啶-1-甲酸三級丁酯

使用可商購的起始材料3-側氧基哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯，根據關於中間物41所描述之類似程序製備中間物119，得到呈黃色油狀物之標題化合物(12.2 g)。[M-Boc+H] ⁺m/z 349.3

中間物120

三級丁基-rel-(2R,3R)-2-({[4-(苯甲氧基)環己基]氧基}甲基)-3-硝基-3-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1-甲酸酯

攪拌氫氧化鉀(1.17 g，20.87 mmol)於2-丙醇(42 mL)及甲醇(42 mL)中之溶液1 h。添加中間物119 (8.51 g)於甲醇(42 mL)中之溶液。隨後使溶液脫氣，且添加Pd(OAc) ₂(426 mg，1.9 mmol)，之後添加三苯基膦(746 mg，2.85 mmol)。將溶液加熱至45℃，保持5分鐘，之後添加乙酸丙烯酯(2.25 mL，20.87 mmol)。在55℃下在氮氣下加熱反應混合物16 h，隨後冷卻至室溫。將混合物真空濃縮且再溶解於MTBE中。混合物經矽藻土墊過濾且用水洗滌。將有機萃取物乾燥(Na ₂SO ₄)且真空濃縮。藉由管柱層析(0-10% EtOAc/環己烷)純化粗產物，得到呈無色油狀物之標題化合物(5.8 g)。[M+H] ⁺m/z 489.4

中間物121

三級丁基-rel-(2R,3R)-3-胺基-2-({[4-(苯甲氧基)環己基]氧基}甲基)-3-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1-甲酸酯

根據關於中間物6所描述之類似程序製備中間物121，得到呈黃色油狀物之標題化合物(3.85 g)。[M+H] ⁺m/z 459.4

中間物122

三級丁基-rel-(2R,3R)-2-({[4-(苯甲氧基)環己基]氧基}甲基)-3-(丙-2-烯-1-基)-3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)哌啶-1-甲酸酯

在0℃下向中間物121 (300 mg)於DCM (6.5 mL)中之溶液中逐滴添加三乙胺(0.18 mL，1.31 mmol)及三氟乙酸酐(0.1 mL，0.690 mmol)。攪拌反應混合物1 h，隨後用DCM稀釋且用水、飽和NaHCO ₃水溶液及1 M Na ₂CO ₃水溶液洗滌直至pH=9為止。將有機層乾燥(Na ₂SO ₄)且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(337 mg)。[M+H] ⁺m/z 555.5

中間物123

三級丁基-rel-(2R,3R)-2-({[4-(苯甲氧基)環己基]氧基}甲基)-3-(2-側氧基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)哌啶-1-甲酸酯

在3頸圓底燒瓶中，將中間物122 (3.13 g)溶解於DCM (256 mL)中且在-78℃下攪拌溶液，同時使臭氧鼓泡通過溶液。在15 min之後，用N ₂替換臭氧。在10 min之後，將含三苯基膦(1.48 g，5.64 mmol)之DCM (9 mL)緩慢添加至冷混合物中。使混合物緩慢升溫至室溫且真空濃縮，得到透明油狀物。藉由管柱層析(0-30% EtOAc + EtOH 10%/環己烷)純化粗產物，得到標題化合物(2 g)。[M-Boc+H] ⁺m/z 457.5

中間物124

三級丁基-rel-(2R,3R)-2-({[4-(苯甲氧基)環己基]氧基}甲基)-3-(2-羥基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)哌啶-1-甲酸酯

在0℃下向中間物123 (2.0 g)及甲醇(17 mL)之混合物中添加硼氫化鈉(136 mg，3.59 mmol)。在0℃下攪拌懸浮液1 h，隨後使反應物升溫至室溫，且混合物用EtOAc稀釋並用水(100 mL)洗滌。用EtOAc萃取水相三次且合併之有機相用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，得到標題化合物(2 g)。[M-Boc+H] ⁺m/z 459.3

中間物125

三級丁基-rel-(2R,3R)-3-胺基-2-({[4-(苯甲氧基)環己基]氧基}甲基)-3-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸酯

向中間物124 (2.01 g)於甲醇(9 mL)及水(4.5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2.49 g，17.99 mmol)。在50℃下攪拌混合物1 h，隨後混合物用EtOAc稀釋且用H ₂O (50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，得到標題化合物(1.51 g)。[M+H] ⁺m/z 463.4

中間物126

三級丁基-rel-(6R,7R)-7-({[4-(苯甲氧基)環己基]氧基}甲基)-2-側氧基-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

在0℃下將N,N-二異丙基乙胺(0.85 mL，4.86 mmol)之溶液逐滴添加至碳酸雙(三氯甲基)酯(1.85 g，6.24 mmol)及中間物125 (1.5 g)於無水DCM (58 mL)中之攪拌溶液中且攪拌所得混合物30 min。使反應混合物升溫至室溫且用N ₂流吹掃30 min直至pH=9為止(排氣穿過含有2 N NaOH水溶液之截留器以淬滅所有過量光氣)。反應混合物隨後用水(30 mL)稀釋且用DCM (3×20 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(0-35% EtOAc + 20% EtOH/環己烷)純化粗產物，得到標題化合物(1.34 g)。[M+H] ⁺m/z 489.4

中間物127

三級丁基-rel-(6R,7R)-7-{[(4-羥基環己基)氧基]甲基}-2-側氧基-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

根據關於中間物8所描述之類似程序製備中間物127，得到呈無色油狀物之標題化合物(859 mg)。[M+H] ⁺m/z 399.5

中間物128

三級丁基-rel-(6R,7R)-2-側氧基-7-{[(4-側氧基環己基)氧基]甲基}-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

根據關於中間物46所描述之類似程序製備中間物128，得到標題化合物(1.22 g)。[M+H] ⁺m/z 397.5

中間物129

三級丁基-rel-(6R,7R)-7-[({4-[(4-甲基苯磺醯胺基)亞胺基]環己基}氧基)甲基]-2-側氧基-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

根據關於中間物47所描述之類似程序製備中間物129，得到標題化合物(1.1 g)。[M+H] ⁺m/z 565.5

中間物130

三級丁基-rel-(6R,7R)-7-[({4-[2-(苯甲氧基)苯基]環己-3-烯-1-基}氧基)甲基]-2-側氧基-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

根據關於中間物48所描述之類似程序製備中間物130，得到標題化合物(50 mg)。[M+H] ⁺m/z 563.3

中間物131

三級丁基-rel-(6R,7R)-2-側氧基-7-({[(1s,4s)-4-(2-羥基苯基)環己基]氧基}甲基)-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

根據關於中間物49所描述之類似程序製備中間物131，得到標題化合物(45 mg)。[M+H] ⁺m/z 475.3

中間物132

三級丁基-rel-(6R,7R)-2-側氧基-7-({[(1s,4s)-4-{2-[2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙氧基]苯基}環己基]氧基}甲基)-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

根據關於中間物67所描述之類似程序製備中間物132，得到標題化合物(38 mg)。[M+H] ⁺m/z 589.3

中間物133

2-{2-[(1s,4s)-4-{[rel-(6R,7R)-2-側氧基-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-7-基]甲氧基}環己基]苯氧基}乙酸鹽酸鹽

根據關於中間物57所描述之類似程序製備中間物133，得到標題化合物(28 mg)。[M+H]+ m/z 433.3

實例57

Rel-(1's,4R,16'R,19's)-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[1,3-㗁𠯤-4,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-2,10'-二酮

使用中間物133，根據關於實例1所描述之類似程序製備實例57，得到標題化合物(2.2 mg)。

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z415.2，RT 0.92 min

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.14 - 7.24 (m, 1H), 7.05 - 7.13 (m, 1H), 6.91 (br t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.75 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.35 (br s, 1H), 5.09 (br d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.62 (br t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.41 (m, 1H), 4.31 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.93 (br t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.75 (br s, 1H), 3.70 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.58 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.44 - 3.54 (m, 1H), 2.52 - 2.72 (m, 1H), 1.21 - 2.77 (m, 14H)。

中間物134

三級丁基-rel-(2R,3R)-2-({[4-(苯甲氧基)環己基]氧基}甲基)-3-(丙-2-烯-1-基)-3-(丙-2-烯醯胺基)哌啶-1-甲酸酯

在0℃下向中間物121 (2.65 g)於MeTHF (53 mL)中之攪拌溶液中添加含三乙胺(5.3 mL，38.03 mmol)及2-丙烯醯氯之1 M溶液(4.62 mL，4.62 mmol)之MeTHF。在0℃下攪拌溶液1 h。添加另外的三乙胺(3.0 mL，21.52 mmol)及2-丙烯醯氯(1.0 mL，1 mmol，1 M於MeTHF中之溶液)且在0℃下攪拌混合物1 h。反應物藉由添加飽和NaHCO ₃水溶液(100 mL)淬滅且用EtOAc (2×100 mL)萃取。使合併之有機相乾燥(Na ₂SO ₄)且真空濃縮。藉由管柱層析(0-30% EtOAc/環己烷)純化粗產物，得到呈無色濃稠油狀物之標題化合物(1.5 g)。[M+H] ⁺m/z 513.4

中間物135

三級丁基-rel-(6R,7R)-7-({[4-(苯甲氧基)環己基]氧基}甲基)-2-側氧基-1,8-二氮雜螺[5.5]十一-3-烯-8-甲酸酯

藉由用N ₂(g)鼓泡使中間物134 (1.62 g)於甲苯(632 mL)中之溶液脫氣15分鐘。在65℃下加熱脫氣之溶液且添加詹氏催化劑-1B (Zhan Catalyst-1B)(100 mg，0.140 mmol)。在相同溫度下，持續3 h，在緩慢N ₂流下攪拌淡黃色溶液。真空濃縮反應混合物且藉由管柱層析(0-50% EtOAc/環己烷)純化粗產物，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(1.23 g)。[M+H] ⁺m/z 485.4

中間物136

三級丁基-rel-(6S,7R)-7-{[(4-羥基環己基)氧基]甲基}-2-側氧基-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

根據關於中間物8所描述之類似程序製備中間物136，得到呈灰白色固體之標題化合物(1.02 g)。[M+H] ⁺m/z 397.4

中間物137

三級丁基-rel-(6S,7R)-2-側氧基-7-{[(4-側氧基環己基)氧基]甲基}-1,8-二氮雜螺[5.5]-十一烷-8-甲酸酯

根據關於中間物46所描述之類似程序製備中間物137，得到呈無色油狀物之標題化合物(1.6 g)。[M+H] ⁺m/z 395.4

中間物138

三級丁基-rel-(6S,7R)-7-[({4-[(4-甲基苯磺醯胺基)亞胺基]環己基}氧基)甲基]-2-側氧基-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

根據關於中間物47所描述之類似程序製備中間物138，得到呈白色固體之標題化合物(1.02 g)。[M+H] ⁺m/z 563.4

中間物139

三級丁基-rel-(6S,7R)-7-[({4-[2-(苯甲氧基)苯基]環己-3-烯-1-基}氧基)甲基]-2-側氧基-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

根據關於中間物48所描述之類似程序製備中間物139，得到呈黃色油狀物之標題化合物(345 mg)。[M+H] ⁺m/z 561.5

中間物140

三級丁基-rel-(6S,7R)-2-側氧基-7-({[(1s,4s)-4-(2-羥基苯基)環己基]氧基}甲基)-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

根據關於中間物8所描述之類似程序製備中間物140，得到呈黃色油狀物之標題化合物(140 mg)。[M+H] ⁺m/z 473.4

中間物141

三級丁基-rel-(6S,7R)-2-側氧基-7-({[(1s,4s)-4-{2-[2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙氧基]苯基}環己基]氧基}甲基)-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

根據關於中間物67所描述之類似程序製備中間物141，得到呈黃色油狀物之標題化合物(120 mg)。[M+H] ⁺m/z 587.5

中間物142

2-{2-[(1s,4s)-4-{[rel-(6S,7R)-2-側氧基-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-7-基]甲氧基}環己基]苯氧基}乙酸鹽酸鹽

根據關於中間物68所描述之類似程序製備中間物142，得到呈黃色油狀物之標題化合物(120 mg)。[M-HCl+H] ⁺m/z 431.4

實例58

Rel-(1's,2S,16'R,19's)-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[哌啶-2,15'-四環-[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-6,10'-二酮

使用中間物142根據關於實例1所描述之類似程序製備實例58，得到呈白色固體之標題化合物(35 mg)。

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z413.4，RT 0.95 min

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.17 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.25 (br s, 1H), 5.13 (dd, J = 10.9, 3.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 10.8, 8.6 Hz, 1H), 3.71 (br s, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.53 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 4H), 1.54 - 1.47 (m, 1H), 1.46 - 1.31 (m, 4H)。

實例58a及58b

實例58a：(1's,2S,16'R,19's)-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[哌啶-2,15'-四環-[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-6,10'-二酮

實例58b：(1's,2R,16'S,19's)-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[哌啶-2,15'-四環-[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-6,10'-二酮

使用Waters 600及Chiralpak AD-H，25×2.0 cm，5µm管柱，用65:35庚烷:(乙醇/甲醇1/1 + 0.1異丙胺)溶離，對實例58 (33 mg，0.080 mmol)進行對掌性製備型純化，得到標題化合物(峰1，9.52 mg，100% ee；及峰2，9.96 mg，100% ee)。

實例58a：峰1 (暫時性地指定立體化學)

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 413.3，RT 0.95 min

對掌性分析(Chiralpak AD-H，25×0.46 cm，5 μm，65:35正己烷:(乙醇/甲醇1/1 + 0.1異丙胺)：RT 6.4分鐘

實例58b：峰2 (暫時性地指定立體化學)

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 413.3，RT 0.94 min

對掌性分析(Chiralpak AD-H，25×0.46 cm，5 μm，65:35正己烷:(乙醇/甲醇1/1 + 0.1異丙胺)：RT 9.7分鐘

中間物143

三級丁基-rel-(2R,3R)-2-({[4-(苯甲氧基)環己基]氧基}甲基)-3-乙磺醯胺基-3-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1-甲酸酯

在0℃下向中間物121 (3.65 g)及三乙胺(3.33 mL，23.88 mmol)於無水DCM (79 mL)中之攪拌溶液中添加2-氯乙烷磺醯氯(1.67 mL，15.92 mmol)且攪拌混合物30 min。將反應混合物冷卻至室溫，用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅，用水稀釋且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌且真空濃縮。藉由管柱層析(0-100% EtOAc/環己烷)純化粗產物，得到呈無色膠狀物之標題化合物(3.28 g)。[M+H] ⁺m/z 549.4

中間物144

三級丁基-rel-(6R,7R)-7-({[4-(苯甲氧基)環己基]氧基}甲基)-2,2-二側氧基-2λ ⁶-硫雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一-3-烯-8-甲酸酯

根據關於中間物135所描述之類似程序製備中間物144，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(2.81 g)。[M+H] ⁺m/z 521.4

中間物145

三級丁基-rel-(6R,7R)-7-{[(4-羥基環己基)氧基]甲基}-2,2-二側氧基-2λ ⁶-硫雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

根據關於中間物8所描述之類似程序製備中間物145，得到呈無色油狀物之標題化合物(2.1 g)。[M+H] ⁺m/z 433.3

中間物146

三級丁基-rel-(6R,7R)-2,2-二側氧基-7-{[(4-側氧基環己基)氧基]甲基}-2λ ⁶-硫雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

根據關於中間物46所描述之類似程序製備中間物146，得到呈無色油狀物之標題化合物(2.8 g)。[M+H] ⁺m/z 431.4

中間物147

三級丁基-rel-(6R,7R)-7-[({4-[(4-甲基苯磺醯胺基)亞胺基]環己基}氧基)甲基]-2,2-二側氧基-2λ ⁶-硫雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

根據關於中間物47所描述之類似程序製備中間物147，得到呈白色固體之標題化合物(1.87 g)。[M+H] ⁺m/z 599.4

中間物148

三級丁基-rel-(6R,7R)-7-[({4-[2-(苯甲氧基)苯基]環己-3-烯-1-基}氧基)甲基]-2,2-二側氧基-2λ ⁶-硫雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

根據關於中間物47所描述之類似程序製備中間物148，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.16 g)。[M+H] ⁺m/z 597.5

中間物149

三級丁基-rel-(6R,7R)-2,2-二側氧基-7-({[(1s,4s)-4-(2-羥基苯基)環己基]氧基}甲基)-2λ ⁶-硫雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

根據關於中間物8所描述之類似程序製備中間物149，得到呈白色固體之標題化合物(880 mg)。[M+H] ⁺m/z 509.4

中間物150

三級丁基-rel-(6R,7R)-2,2-二側氧基-7-({[(1s,4s)-4-{2-[2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙氧基]-苯基}環己基]氧基}甲基)-2λ ⁶-硫雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

根據關於中間物67所描述之類似程序製備中間物150，得到呈無色油狀物之標題化合物(312 mg)。[M+H] ⁺m/z 623.4

中間物151

2-{2-[(1s,4s)-4-{[rel-(6R,7R)-2,2-二側氧基-2λ ⁶-硫雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-7-基]甲氧基}環己基]苯氧基}乙酸

根據關於中間物68所描述之類似程序製備中間物151，得到呈白色固體之標題化合物(265 mg)。[M+H] ⁺m/z 467.3

實例59

Rel-(1s,15R,16R,19s)-8,18-二氧雜-11-氮雜螺[四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷-15,3'-[1λ ⁶,2]噻𠯤烷]-2(7),3,5-三烯-1',1',10-三酮

使用中間物151根據關於實例1所描述之類似程序製備實例59，得到呈白色固體之標題化合物(50 mg)。

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z449.3，RT 1.06 min

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.17 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H), 6.71 - 6.78 (m, 1H), 5.38 (br dd, J = 9.6, 4.1 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.15 (br s, 1H), 3.88 - 3.95 (m, 1H), 3.80 - 3.88 (m, 1H), 3.75 (br s, 1H), 3.66 - 3.73 (m, 1H), 3.51 - 3.62 (m, 1H), 3.18 - 3.25 (m, 1H), 2.96 (ddd, J = 13.1, 11.3, 3.6 Hz, 1H), 2.61 - 2.73 (m, 2H), 2.51 - 2.62 (m, 1H), 2.18 - 2.33 (m, 3H), 2.05 (br d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.86 - 1.98 (m, 2H), 1.21 - 1.83 (m, 8H)。

實例59a及59b

實例59a：(1s,15R,16R,19s)-8,18-二氧雜-11-氮雜螺[四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]-二十三烷-15,3'-[1λ ⁶,2]噻𠯤烷]-2(7),3,5-三烯-1',1',10-三酮

實例59b：(1s,15S,16S,19s)-8,18-二氧雜-11-氮雜螺[四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]-二十三烷-15,3'-[1λ ⁶,2]噻𠯤烷]-2(7),3,5-三烯-1',1',10-三酮

使用Waters 600及Chiralcel OD-H，25×2.0 cm，5µm管柱，用70:30庚烷:乙醇+ 0.1異丙胺溶離，對實例59 (48 mg，0.107 mmol)進行對掌性製備型純化，得到標題化合物(峰1，20.8 mg，97.4% ee；及峰2，19.3 mg，100% ee)。

實例59a：峰1 (暫時性地指定立體化學)

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 449.2，RT 1.06 min

對掌性分析(Chiralcel OD-H，25×0.46 cm，5 μm，70:30正己烷:乙醇+ 0.1異丙胺：RT 11.9分鐘

實例59b：峰2 (暫時性地指定立體化學)

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 449.2，RT 1.06 min

對掌性分析(Chiralcel OD-H，25×0.46 cm，5 μm，70:30正己烷:乙醇+ 0.1異丙胺：RT 15.5分鐘

中間物152

三級丁基-rel-(6R,7R)-2,2-二側氧基-7-({[(1s,4s)-4-(2-{[(1E)-3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基]氧基}苯基)環己基]氧基}甲基)-2λ ⁶-硫雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

根據關於中間物30所描述之類似程序自中間物149製備中間物154，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(150 mg)。[M+H] ⁺m/z 635.4

中間物153

三級丁基-rel-(6R,7R)-2,2-二側氧基-7-({[(1s,4s)-4-{2-[3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙氧基]苯基}環己基]氧基}甲基)-2λ ⁶-硫雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

根據關於中間物8所描述之類似程序製備中間物153，得到呈無色油狀物之標題化合物(125 mg)。[M+H] ⁺m/z 637.4

中間物154

3-{2-[(1s,4s)-4-{[rel-(6R,7R)-2,2-二側氧基-2λ ⁶-硫雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-7-基]甲氧基}環己基]苯氧基}丙酸鹽酸鹽

根據關於中間物68所描述之類似程序製備中間物154，得到呈淡黃色固體之標題化合物(125 mg)。[M+H] ⁺m/z 481.3

實例60

Rel-(1s,16R,17R,20s)-8,19-二氧雜-12-氮雜螺[四環[18.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁷]二十四烷-16,3'-[1λ ⁶,2]噻𠯤烷]-2(7),3,5-三烯-1',1',11-三酮

使用中間物156根據關於實例1所描述之類似程序製備實例60，得到呈白色固體之標題化合物(44 mg)。

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z463.3，RT 1.07 min

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.12 (td, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 1H), 5.60 - 4.84 (m, 1H), 4.80 - 4.23 (m, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 4.46 - 3.97 (m, 1H), 4.16 - 3.94 (m, 1H), 4.82 - 3.78 (m, 1H), 3.94 - 3.73 (m, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 3.00 - 2.84 (m, 1H), 3.41 - 2.71 (m, 1H), 3.61 - 2.39 (m, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 3.18 - 2.15 (m, 1H), 2.71 - 1.19 (m, 16H)。

實例61

Rel-(3S,18'S)-24'-氟-8'-氧雜-13'-氮雜螺[𠰌啉-3,17'-四環[18.3.1.0 ^2,7.0 ^13,18]二十四烷]-1'(24'),2'(7'),3',5',20',22'-六烯-5,12'-二酮

使用可商購的起始材料3-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯，根據關於實例27所描述之類似程序製備實例61，得到呈白色固體之標題化合物(9.9 mg)。

LCMS (方法B)：[M+H] ⁺m/z 439.3，RT 2.63分鐘

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.42 - 6.56 (m, 8H), 5.26 - 4.36 (m, 1H), 4.34 - 3.52 (m, 4H), 3.47 - 2.48 (m, 4H), 2.48 - 1.78 (m, 3H), 1.79 - 1.07 (m, 7H)。

實例62

Rel-(3S,18'S)-24'-氟-13'-氮雜螺[𠰌啉-3,17'-四環[18.3.1.0 ^2,7.0 ^13,18]二十四烷]-1'(24'),2'(7'),3',5',20',22'-六烯-5,12'-二酮

使用可商購的起始材料3-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯，根據關於29實例所描述之類似程序製備實例62，得到呈白色固體之標題化合物(14.9 mg)。

LCMS (方法B)：[M+H] ⁺m/z 437.0，RT 3.00分鐘

實例63

Rel-(3S,18'S)-24'-氟-11'-甲基-8'-氧雜-11',13'-二氮雜螺[𠰌啉-3,17'-四環[18.3.1.0 ^2,7.0 ^13,18]二十四烷]-1'(24'),2'(7'),3',5',20',22'-六烯-5,12'-二酮

使用可商購的起始材料3-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯，根據關於實例30所描述之類似程序製備實例63，得到呈白色固體之標題化合物(1 mg)。

LCMS (方法B)：[M+H] ⁺m/z 454.3，RT 2.73分鐘

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.43 - 7.31 (m, 1H), 7.27 - 6.83 (m, 6H), 6.13 - 5.91 (m, 1H), 4.77 - 4.50 (m, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 1H), 4.24 - 4.06 (m, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.42 - 3.30 (m, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 3.04 - 2.89 (m, 1H), 2.87 - 2.71 (m, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.58 - 2.43 (m, 1H), 1.96 - 1.78 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.34 - 1.22 (m, 3H), 0.93 - 0.80 (m, 2H)。

實例64

Rel-(3S,19'S)-25'-氟-12'-甲基-8'-氧雜-12',14'-二氮雜螺[𠰌啉-3,18'-四環[19.3.1.0 ^2,7.0 ^14,19]二十五烷]-1'(25'),2'(7'),3',5',21',23'-六烯-5,13'-二酮

使用可商購的起始材料3-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯，根據關於實例31所描述之類似程序製備實例64，得到呈白色固體之標題化合物(37.2 mg)。

LCMS (方法A)：[M+H] ⁺m/z 486.3，RT 3.01分鐘

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.36 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.31 - 6.13 (m, 1H), 4.72 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 4.39 -4.32 (m, 2H), 4.16 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.54 - 3.42 (m, 3H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 2H), 2.67 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.97 - 1.39 (m, 6H)。

中間物155

三級丁基-rel-(6S,7S)-7-({2-氟-2'-羥基-[1,1'-聯苯基]-3-基}甲基)-2-側氧基-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

使用可商購的起始材料3-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯，根據關於中間物78所描述之類似程序製備中間物155，得到呈白色固體之標題化合物(108 mg)。[M+H] ⁺m/z 471.3

中間物156

三級丁基-rel-(6S,7S)-7-{[2'-(2-乙氧基-2-側氧基乙氧基)-2-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基]甲基}-2-側氧基-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

向中間物155 (300 mg)及溴乙酸乙酯(0.095 mL，0.861 mmol)於丙酮(3.0259 mL)中之溶液中添加碳酸二鉀(239 mg，1.73 mmol)且將溶液加熱至50℃過夜。濾出固體且真空濃縮濾液，隨後將殘餘物懸浮於水(5 mL)中且用DCM (3×5 mL)萃取。真空濃縮合併之有機相，得到呈淡棕色固體之標題化合物(332 mg)。[M+H] ⁺m/z 557.3

中間物157

三級丁基-rel-(6S,7S)-7-{[2-氟-2'-(2-羥基乙氧基)-[1,1'-聯苯基]-3-基]甲基}-2-側氧基-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸酯

在0℃下將含2 M硼氫化鋰之THF (0.27 mL，0.531 mmol)逐滴添加至中間物156 (332 mg)於無水THF (5 mL)中之攪拌溶液中且在室溫下攪拌混合物20 h。添加另外的2 M硼氫化鋰(0.27 mL，0.531 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物用水(10 mL)淬滅且用EtOAc (3×10 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO ₄)且真空濃縮，得到呈無色固體之標題化合物(284 mg)。[M+H] ⁺m/z 515.2

中間物158

Rel-(6S,7S)-7-{[2-氟-2'-(2-羥基乙氧基)-[1,1'-聯苯基]-3-基]甲基}-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮鹽酸鹽

在室溫下將含4 M鹽酸之二㗁烷(6.0 mL，24.0 mmol)添加至中間物157 (284 mg)中，且將反應混合物攪拌1小時。真空濃縮反應混合物。用水(10 mL)及DCM (10 mL)再懸浮殘餘物。捨棄有機相且用另外的DCM (10 mL)洗滌水相。用2 M NaOH將水相之pH調節至約pH 10。用DCM (3×10 mL)萃取水相。此等合併之有機萃取物穿過疏水性玻璃料且真空濃縮，得到呈無色固體之標題化合物(233 mg)。[M+H] ⁺m/z 415.3

實例65

Rel-(3S,18'S)-24'-氟-8',11'-二氧雜-13'-氮雜螺[𠰌啉-3,17'-四環[18.3.1.0 ², ⁷.0 ¹³, ¹⁸]二十四烷]-1'(24'),2'(7'),3',5',20',22'-六烯-5,12'-二酮

歷時2小時向中間物158 (233 mg)及DIPEA (0.83 mL，4.78 mmol)於無水乙腈(27.049 mL)中之溶液中添加含雙(三氯甲基)碳酸酯(47 mg，0.158 mmol)之無水乙腈(8.791 mL)。在室溫下攪拌混合物30 min。隨後將反應混合物加熱至80℃，保持18小時。將反應混合物冷卻至室溫，之後真空濃縮，得到粗材料。藉由酸性製備型HPLC純化粗材料。早期酸性溶離方法：Waters Sunfire C18管柱(30 mm×100 mm，5 μm；溫度：室溫)。注入體積1500 μL，流速40 mL/min。10% B (A = 0.1%甲酸/水；B = 0.1%甲酸/乙腈)，持續1.90 min，隨後梯度10-95% B歷時14.1 min且保持1.9 min。隨後第二梯度95-10% B應用0.3 min且再保持0.9 min。在215 nm下使用Gilson偵測器記錄UV光譜。收集適當溶離份，合併且濃縮，得到約70%純度之所需產物。藉由逆相管柱層析(10-100% MeCN (0.1%甲酸)/水(0.1%甲酸)再純化粗材料，得到呈無色固體之標題化合物(8.9 mg)。

LCMS (方法A)：[M+H] ⁺m/z 441.2，RT 2.71及2.90分鐘

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.35 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.15 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 7.04 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.25 - 5.16 (m, 1H), 4.77 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 3H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 3.80 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.36 - 3.22 (m, 2H), 2.65 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.83 - 1.62 (m, 3H), 1.60 - 1.48 (m, 1H)。

中間物159

3-側氧基-2-({[(1s,4s)-4-[2-(苯甲氧基)苯基]-環己基]氧基}甲基)-哌啶-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-乙酯

在燒瓶中，在-78℃下將含2.4 M丁基鋰之THF (79 mL，0.191 mol)添加至N-(丙-2-基)丙-2-胺(26 mL，0.188 mol)於無水THF (90 mL)中之攪拌溶液中。將反應物保持在此溫度下40 min。在第二燒瓶中，在-78℃下經由加料漏斗歷時0.5 h將新近製備之LDA添加至3-側氧基哌啶-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-乙酯(24.00 g，86.7 mmol)及1,3-二甲基六氫嘧啶-2-酮(42 mL，0.345 mol)於無水THF (60 mL)中之攪拌溶液中，反應溫度並未升至-70℃以上。將溶液保持在此溫度下20 min。歷時20 min將含有1-苯甲氧基-2-[4-(氯甲氧基)環己基]苯(28.65 g，86.6 mmol)於無水THF (90 mL)中之油狀物添加至反應混合物中，反應溫度並未升至-70℃以上。在-78℃下攪拌反應混合物1 h，升溫至室溫，且攪拌2小時。用NH ₄Cl淬滅反應物。將粗混合物用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (3×300 mL)萃取。將合併之萃取物乾燥(MgSO ₄)，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-50% EtOAc/庚烷)純化粗材料，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(15 g)。[M+Na] ⁺m/z 588.3

中間物160

3-側氧基-2-({[(1s,4s)-4-[2-(苯甲氧基)苯基]環己基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯

向含中間物159 (15.00 g)之DMSO (95 mL)添加氯化鈉(2.26 g，38.6 mmol)及水(9.5 mL)，且將反應混合物加熱至125℃，保持2.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，用水(200 mL)淬滅且用EtOAc (2×200 mL)萃取。合併之有機萃取物用水(2×200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮至乾燥，得到粗材料。藉由矽膠管柱層析(0-50% EtOAc/庚烷)純化粗材料，得到呈橙色油狀物之標題化合物(7.03 g)。[M+Na] ⁺m/z 516.3

中間物161

3-側氧基-2-({[(1s,4s)-4-(2-羥基苯基)環己基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯

將中間物160 (17.4 g)溶解於乙醇(300 mL)中且抽真空並用氮氣回填3次。添加鈀/碳(10%，3.57 g，3.36 mmol)且抽真空並用氫氣回填3次。攪拌反應物18小時，隨後經由矽藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌，且真空濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之標題化合物(13.9 g)。[M+Na] ⁺m/z 426.3

中間物162

向中間物161 (11.80 g)及溴乙酸三級丁酯(5.0 mL，33.6 mmol)於丙酮(152 mL)中之溶液中添加碳酸二鉀(12.18 g，88.1 mmol)且在室溫下攪拌溶液過夜。濾出固體且真空濃縮濾液，得到呈無色油狀物之標題化合物(15.50 g)。[M+Na] ⁺m/z 540.3

中間物163

三級丁基-3-羥基-2-({[(1s,4s)-4-{2-[2-(三級丁氧基)-2-乙氧基]-苯基}環己基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸酯

在0℃下將硼氫化鈉(1.07 g，28.3 mmol)分批添加至中間物162 (15.50 g)於無水DCM (118 mL)及甲醇(118 mL)中之攪拌溶液中且攪拌混合物2 h。真空濃縮反應混合物。將殘餘物再懸浮於水(300 mL)中且用DCM (3×200 mL)萃取。合併之有機萃取物經MgSO ₄乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(14.7 g)。[M+H] ⁺m/z 542.3

中間物164

2-{2-[(1s,4s)-4-[(3-羥基哌啶-2-基)甲氧基]環己基]苯氧基}乙酸鹽酸鹽

在0℃下將含4 M鹽酸之二㗁烷(69 mL，0.277 mol)添加至中間物163 (14.70 g)中。使反應混合物升溫至室溫且攪拌4小時。真空移除溶劑，得到呈白色固體之標題化合物(11.5 g)。[M+H] ⁺m/z 362.3

中間物165

(1s,19s)-15-羥基-8,18-二氧雜-11-氮雜四環[17.2.2.0 ^2,7.0 ^11,16]二十三碳-2(7),3,5-三烯-10-酮

使用注射泵歷時2 h向HATU (15.00 g，39.4 mmol)及DIPEA (23 mL，0.132 mol)於乙腈(1240 mL)中之攪拌溶液中添加含中間物164 (10.50 g)之無水DMF (124 mL)。攪拌所得溶液一小時。真空濃縮反應混合物，得到粗材料。將粗材料稀釋於水(200 mL)中且用EtOAc (3×200 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，乾燥(MgSO ₄)，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析(0-40% 3:1 EtOAc/EtOH於庚烷中)純化粗材料，得到呈白色固體之標題化合物(5.9 g)。[M+H] ⁺m/z 346.28。

中間物166

(1s,19s)-8,18-二氧雜-11-氮雜四環[17.2.2.0 ^2,7.0 ^11,16]二十三碳-2(7),3,5-三烯-10,15-二酮

在0℃下向中間物165 (5.90 g)於無水DCM 130.64 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(8.76 g，20.6 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。將混合物用DCM (200 mL)稀釋，隨後用飽和NaHCO ₃水溶液(100 ml)、1 M Na ₂S ₂O ₃水溶液(100 mL)及1 M Na ₂CO ₃水溶液(100 mL)洗滌。藉由穿過疏水性玻璃料使有機相乾燥且蒸發至乾燥，得到粗產物。藉由管柱層析(0-100% 3:1 EtOAc/EtOH於庚烷中)純化粗產物，得到呈淡黃色固體之標題化合物(4.1 g)。[M+H] ⁺m/z 344.2

中間物167

(1s,19s)-15-(羥基亞胺基)-8,18-二氧雜-11-氮雜四環[17.2.2.0 ^2,7.0 ^11,16]二十三碳-2(7),3,5-三烯-10-酮

將三乙胺(0.72 mL，5.19 mmol)、羥胺鹽酸鹽(1:1)(360 mg，5.18 mmol)及中間物166 (600 mg)於乙醇(6 mL)之溶液加熱至90℃，保持1 h。將反應混合物用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (3×5 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(630 mg)。[M+H] ⁺m/z 359.3

中間物168

(1s,19s)-15-硝基-8,18-二氧雜-11-氮雜四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三碳-2,4,6-三烯-10-酮

在0℃下將三氟乙酸酐(0.61 mL，4.41 mmol)於乙腈(3 mL)中之溶液添加至過氧化氫-脲(1:1)(562 mg，5.97 mmol)於乙腈(3 mL)中之攪拌溶液中且在0℃下攪拌混合物2 h。在80℃下將所得溶液逐滴添加至中間物167 (630 mg)及碳酸氫鈉(724 mg，8.62 mmol)於乙腈(15 mL)中之混合物中1 h。將反應混合物冷卻至室溫，用飽和Na ₂SO ₃水溶液(10 mL)淬滅且攪拌10 min，隨後用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機萃取物經MgSO ₄乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(650 mg)。[M+H] ⁺m/z 375.2。

中間物169

(1s,19s)-15-硝基-8,18-二氧雜-11-氮雜四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三碳-2,4,6-三烯-10-三酮

將2,4-二硫化2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷(162 mg，0.401 mmol)添加至中間物168 (100 mg)中，且在100℃下將反應混合物攪拌2小時。過濾反應混合物且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化粗產物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(150 mg)。[M+H] ⁺m/z 391.2

中間物170

Rel-(1s,15S,16R,19s)-15-(羥甲基)-15-硝基-8,18-二氧雜-11-氮雜四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三碳-2,4,6-三烯-10-三酮

在室溫下將甲醛(37%於水中，0.19 mL，2.53 mmol)添加至含中間物169 (150 mg)及三乙胺(0.047 mL，0.339 mmol)之THF (1.6216 mL)中。將溶液加熱至70℃，保持18 h。冷卻後，將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO ₄)，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-60% EtOAc/庚烷)純化粗產物，得到呈黃色固體之標題化合物(65 mg)。[M+H] ⁺m/z 421.2

中間物171

Rel-(1s,15S,16R,19s)-15-胺基-15-(羥甲基)-8,18-二氧雜-11-氮雜四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三碳-2,4,6-三烯-10-三酮

在室溫下攪拌中間物170 (64 mg)及鋅(100 mg，1.53 mmol)於乙酸(0.45 mL)及乙醇(3.4 mL)中之懸浮液6 h。反應混合物經由矽藻土墊過濾，用甲醇洗滌。將濾液用NaHCO ₃中和且用DCM (3×5 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO ₄)且真空濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(60 mg)。[M+H] ⁺m/z 391.3。

實例66

Rel-(1's,3S,16'R,19's)-10'-亞硫基-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5-酮

在0℃下向中間物171 (60 mg)於THF (0.7 mL)中之溶液中添加碳酸二鉀(63 mg，0.456 mmol)，隨後添加水(0.7 mL)。在0℃下向此混合物中逐滴添加2-氯乙醯氯(19 mg，0.168 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1 h。混合物用水淬滅且用DCM (3×15 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，乾燥(MgSO ₄)，過濾且濃縮，得到油狀殘餘物。將油狀殘餘物溶解於DCM (1.4 mL)及IPA (2 mL)中且冷卻至0℃。添加2-甲基丙-2-醇鉀(69 mg，0.615 mmol)且在0℃下攪拌反應混合物1 h。藉由添加水(3 mL)淬滅反應物。將混合物倒至飽和NaHCO ₃水溶液(5 mL)上。在用DCM (3×15 mL)萃取之後，合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，乾燥(MgSO ₄)，過濾且濃縮，得到粗材料。藉由鹼性逆相管柱層析(20-60%乙腈/水(0.1%氨))純化粗材料，得到呈白色固體之標題化合物(4.5 mg)。

LCMS (方法A)：[M+H] ⁺m/z 433.5，RT 3.34分鐘

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.93 - 6.79 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.02 (m, 3H), 3.91 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 3H), 3.44 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.60 - 2.47 (m, 2H), 2.40 - 2.21 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.81 (m, 1H), 1.72 - 1.57 (m, 2H), 1.51 (s, 1H), 1.45 - 1.31 (m, 3H ) 。

中間物172

三級丁基-rel-(2R,3S)-3-胺基-2-({[4-(苯甲氧基)環己基]氧基}甲基)-3-(羥甲基)哌啶-1-甲酸酯

使用可商購的起始材料3-側氧基哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯，根據關於實例15a及15b所描述之類似程序製備中間物172，得到呈無色油狀物之標題化合物(10.5 g)。[M+H] ⁺m/z 449.4

中間物173

三級丁基-rel-(5R,6S)-6-({[4-(苯甲氧基)環己基]氧基}甲基)-2-側氧基-3-氧雜-1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸酯

在室溫下將二-1H-咪唑-1-基甲酮(1.30 g，8.02 mmol)添加至中間物172 (3.00 g)及三乙胺(2.8 mL，20.1 mmol)於無水THF (20 mL)中之攪拌溶液中且攪拌混合物16 h。將反應混合物冷卻至室溫，用飽和NH ₄Cl水溶液(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗材料。藉由管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化粗材料，得到呈無色油狀物之標題化合物(1.30 g)。[M+Na] ⁺m/z 497.3

實例67a及67b

實例67a：(1's,3S,16'R,19's)-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[1,4-㗁唑啶-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮

實例67b：(1's,3R,16'S,19's)-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[1,4-㗁唑啶-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮

使用中間物173，根據關於實例15a及15b所描述之類似程序製備實例67a及67b。使用Waters 600，用85/15% v/v正己烷/乙醇溶離(Chiralcel OD-H (20×2.5 cm)，5 µm，流速18 mL/分鐘)，對粗材料(150 mg)進行對掌性製備型純化，得到標題化合物(峰1，30.6 mg，100% ee；及峰2，22.5 mg，98% ee)。

實例67a：峰1 (暫時性地指定立體化學)

LCMS (方法B)：[M+H] ⁺m/z 401.3，RT 2.85分鐘。

對掌性分析(Chiralcel OD-H，20×250 mm，5 μm，85:15正己烷:乙醇)：RT 17.6分鐘

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.16 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.14 - 5.05 (m, 2H), 4.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.56 - 3.41 (m, 2H), 2.67 - 2.49 (m, 2H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 2.05 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 4H), 1.47 - 1.19 (m,5H)。

實例67b：峰2 (暫時性地指定立體化學)

LCMS (方法B)：[M+H] ⁺m/z 401.3，RT 2.85分鐘。

對掌性分析(Chiralcel OD-H，20×250 mm，5 μm，85:15正己烷:乙醇)：RT 24.7分鐘

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.14 - 5.05 (m, 2H), 4.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.68 (dd, J = 14.2, 4.1 Hz, 1H), 3.57 - 3.41 (m, 2H), 2.68 - 2.49 (m, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 2.06 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 4H), 1.49 - 1.25 (m, 5H)

實例68a及68b

實例68a：rel-(1s,15R,16S,19s)-8,18-二氧雜-11-氮雜螺[四環-[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷-15,2'-[1,3]噻唑啶]-2(7),3,5-三烯-4',10-二酮

實例68b：rel-(1s,15S,16S,19s)-8,18-二氧雜-11-氮雜螺[四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷-15,2'-[1,3]噻唑啶]-2(7),3,5-三烯-4',10-二酮

將碳酸二銨(17 mg，0.180 mmol)及中間物166 (100 mg)於甲苯(1 mL)中之溶液加熱至110℃，保持1 h。隨後添加2-硫基乙酸(0.022 mL，0.317 mmol)且再加熱反應混合物18小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥且真空濃縮，得到粗材料。藉由逆相管柱層析(10-100%乙腈/水(0.1%甲酸))純化粗材料，得到標題化合物(峰1，19 mg及峰2，18 mg)

實例68a：峰1

LCMS (方法B)：[M+H] ⁺m/z 417.3，RT 2.90分鐘。

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.87 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 6.92 - 6.75 (m, 2H), 5.34 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.86 - 3.38 (m, 6H), 2.65 -2.52 (m, 2H), 2.27 - 1.98 (m, 3H), 1.76 - 1.61 (m, 4H), 1.40 - 1.11 (m, 4H)。

實例68b：峰2

LCMS (方法B)：[M+H] ⁺m/z 417.3，RT 3.36分鐘

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.20 (s, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.93 - 3.80 (m, 1H), 3.65 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 2.66 - 2.53 (m, 2H), 2.28 - 2.09 (m, 2H), 2.05 - 1.85 (m, 3H), 1.71 - 1.52 (m, 2H), 1.45 - 1.10 (m, 5H)。

中間物174

3-[rel-(1s,15R,16R,19s)-15-硝基-10-側氧基-8,18-二氧雜-11-氮雜四環-[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三碳-2,4,6-三烯-15-基]丙酸乙酯

向中間物168 (50 mg)及丙-2-烯酸乙酯(21 µL，0.200 mmol)於乙醇(2.5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(37 mg，0.268 mmol)且在室溫下攪拌溶液3小時。濾出固體且真空濃縮濾液。將殘餘物懸浮於水(10 mL)中且用DCM (3×10 ml)萃取。真空濃縮合併之有機相，得到呈黃色油狀物之標題化合物(57 mg)。[M+H] ⁺m/z 475.4

實例69

Rel-(1's,2R,16'R,19's)-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[吡咯啶-2,15'-四環-[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮

在室溫下攪拌中間物174 (57 mg)及鋅(79 mg，1.21 mmol)於乙酸(0.36 mL)及乙醇(2.6 mL)中之懸浮液16 h。反應混合物經由矽藻土墊過濾，用甲醇洗滌。將濾液用NaHCO ₃中和且用DCM (3×10 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO ₄)且真空濃縮，得到粗材料。藉由鹼性逆相管柱層析(20-40%乙腈/水(0.1%氨))純化粗材料，得到呈白色固體之標題化合物(11.3 mg)。

LCMS (方法A)：[M+H] ⁺m/z 399.3，RT 2.90分鐘

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.11 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 10.7, 3.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.93- 3.80 (m, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 3.52 - 3.36 (m, 2H), 2.84 - 2.47 (m, 3H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 2.08 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.92 - 1.75 (m, 4H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.44 -1.30 (m, 3H)。

中間物175

Rel-(1s,15S,16R,19s)-15-(羥甲基)-15-硝基-8,18-二氧雜-11-氮雜四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三碳-2,4,6-三烯-10-酮

在室溫下將甲醛(37%於水中，0.29 mL，3.91 mmol)添加至中間物168 (197 mg)及三乙胺(0.073 mL，0.522 mmol)之THF (2.5 mL)中。將溶液加熱至70℃，保持18 h。冷卻後，將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO ₄)，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化粗產物，得到呈黃色固體之標題化合物(118 mg)。[M+Na] ⁺m/z 405.2

中間物176

Rel-(1s,15S,16R,19s)-15-胺基-15-(羥甲基)-8,18-二氧雜-11-氮雜四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三碳-2,4,6-三烯-10-酮

在室溫下攪拌中間物175 (118 mg)及鋅(148 mg，2.27 mmol)於乙酸(0.7 mL)及乙醇(7 mL)中之懸浮液18 h。添加另外的鋅(148 mg，2.27 mmol)，且攪拌反應物18小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾，用甲醇洗滌。將濾液用NaHCO ₃(20 mL)中和且用DCM (3×20 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO ₄)且真空濃縮，得到呈灰白色固體之標題化合物(80 mg)。[M+H] ⁺m/z 375.3

實例70

Rel-(1's,3S,16'R,19's)-5-(三氟甲基)-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[1,4-㗁唑啶-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-10'-酮

將三氟乙醛水合物(16 mg，0.101 mmol)於無水THF (0.5 mL)中之溶液逐滴添加至中間物176 (40 mg)及四乙醇鈦(4+)(39 µL，0.184 mmol)於無水THF (0.5 mL)中之攪拌溶液中。在60℃下攪拌混合物16 h，隨後在110℃下攪拌18 h。添加硼氫化鈉(10 mg，0.276 mmol)，且在室溫下攪拌混合物4 h。將反應物用水(10 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL)稀釋。經由矽藻土過濾混合物。分離各相，且用另外的EtOAc (2×10 mL)萃取水相。合併之有機相經MgSO ₄乾燥且減壓濃縮，得到粗材料。藉由逆相管柱層析(10-100%乙腈/水(0.1%NH ₃))純化粗材料，得到呈白色固體之標題化合物(4.2 mg)。

LCMS (方法A)：[M+H] ⁺m/z 455.3，RT 3.99及4.09分鐘

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 8.4, 5.1, 1.9 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 1H), 5.15 - 4.95 (m, 3H), 4.29 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 32.9, 8.1 Hz, 1H), 3.93 - 3.78 (m, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 4H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 2.75 - 2.49 (m, 2H), 2.35 - 2.13 (m, 2H), 2.08 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.00 - 1.77 (m, 3H), 1.77 - 1.65 (m, 1H), 1.52 - 1.27 (m, 5H)。

中間物177

Rel-(1's,3S,16'R,19's)-6-羥基-6-(三氟甲基)-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮

將3,3,3-三氟-2-側氧基丙酸乙酯(23 mg，0.133 mmol)添加至中間物176 (50 mg)於1,4-二㗁烷(1.5 mL)中之攪拌溶液中。在110℃下攪拌溶液16 h。將反應混合物冷卻至室溫且蒸發溶劑，得到粗材料。藉由管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化粗材料，得到呈無色油狀物之標題化合物(60 mg)。[M+H] ⁺m/z 516.4

實例71a及71b

實例71a：rel-(1's,3S,16'R,19's)-6(R)-氟-6-(三氟甲基)-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮

實例71b：rel-(1's,3R,16'S,19's)-6(S)-氟-6-(三氟甲基)-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮

在0℃下將DAST (19 µL，0.140 mmol)添加至中間物177 (40 mg)於無水DCM (0.9 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌反應混合物2小時，且將冰及飽和NaHCO ₃水溶液倒入混合物中。用DCM (2×10 mL)萃取反應混合物。合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥且真空濃縮，得到粗物質。藉由鹼性逆相管柱層析(15-45%乙腈/水(0.1%氨))純化粗材料，得到標題化合物(峰1，3.9 mg及峰2，3.8 mg)。

峰1：實例71a

LCMS (方法A)：[M+H] ⁺m/z 518.4，RT 3.58分鐘

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 8.08 (s, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 1H), 5.41 (dd, J = 10.2, 4.1 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 2.66 - 2.52 (m, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.90 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 3H)。

峰2：實例71b

LCMS (方法A)：[M+H] ⁺m/z 518.4，RT 3.76分鐘

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.78 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.39 - 4.85 (m, 2H), 4.72 - 4.45 (m, 1H), 4.38 - 4.19 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.94 - 3.42 (m, 6H), 2.67 - 2.51 (m, 2H), 2.34 - 1.73 (m, 7H), 1.43 - 1.30 (m, 3H)。

使用適當試劑根據關於實例7所描述之類似程序製備以下實例

實例	結構	名稱	觀測到之質譜	¹H NMR
72		(1's,20's)-3'-氟二螺[環丙烷-1,10'-[8,19]二氧雜-[12]氮雜四環[18.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁷]二十四烷-16',3''-𠰌啉]-2',4',6'-三烯-5'',11'-二酮	LCMS (方法A)：[M+H] ⁺m/z 473.4，RT 3.08分鐘	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.06 (td, J = 8.2, 6.5 Hz,1H), 6.73 (td, J = 8.3, 1.2 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.32(dd, J = 9.3, 4.0 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 14.2, 4.5 Hz,1H), 4.26 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H),4.08 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 3H), 3.74 -3.64 (m, 2H), 3.40 (td, J = 13.6, 3.1 Hz, 1H), 3.32 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 3.06 (ddt, J = 12.5, 7.6, 3.9 Hz, 1H),2.40 - 2.26 (m, 1H), 2.26 - 2.06 (m, 1H), 2.06 - 1.97(m, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.54 - 1.23 (m, 8H), 1.14- 1.04 (m, 1H), 1.04 - 0.95 (m, 1H), 0.86 - 0.77 (m,1H)。
72a		(1's,16'R,17'S,20's)-3'-氟二螺[環丙烷-1,10'-[8,19]二氧雜-[12]氮雜四環[18.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁷]二十四烷-16',3''-𠰌啉]-2',4',6'-三烯-5'',11'-二酮	LCMS (方法C):[M+H] ⁺m/z 473.2，RT 0.94分鐘	¹H NMR (600 MHz, CD ₃OD) δ 7.10 (td, J = 8.2, 6.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 4.48 (br dd, J = 14.0, 3.1 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.94 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.70 (br s, 1H), 3.48 (dd, J = 9.1, 4.0 Hz, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 3.33 - 3.30 (m, 1H), 3.06 (tt, J = 12.5, 3.9 Hz, 1H), 2.44 (qd, J = 12.9, 3.5 Hz, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.71 (br d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.51 (tdd, J = 13.4, 4.0, 2.1 Hz, 1H), 1.45 - 1.39 (m, 1H), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 1.30 - 1.23 (m, 1H), 1.19 - 1.10 (m, 3H), 0.93 - 0.87 (m, 1H)。
72b		(1's,16'S,17'R,20's)-3'-氟二螺[環丙烷-1,10'-[8,19]二氧雜-[12]氮雜四環[18.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁷]二十四烷-16',3''-𠰌啉]-2',4',6'-三烯-5'',11'-二酮	LCMS (方法C):[M+H] ⁺m/z 473.2，RT 0.94分鐘	¹H NMR (600 MHz, CD ₃OD) δ 7.10 (td, J = 8.2, 6.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 4.48 (br dd, J = 14.0, 3.1 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.94 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.70 (br s, 1H), 3.48 (dd, J = 9.1, 4.0 Hz, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 3.33 - 3.30 (m, 1H), 3.06 (tt, J = 12.5, 3.9 Hz, 1H), 2.44 (qd, J = 12.9, 3.5 Hz, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.71 (br d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.51 (tdd, J = 13.4, 4.0, 2.1 Hz, 1H), 1.45 - 1.39 (m, 1H), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 1.30 - 1.23 (m, 1H), 1.19 - 1.10 (m, 3H), 0.93 - 0.87 (m, 1H)。
73a		(1's,15'R,16'S,19's)-3'-氟二螺[環丙烷-1,10'-[8,18]二氧雜-[12]氮雜四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷-15',3''-𠰌啉]-2',4',6'-三烯-5'',11'-二酮	LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 459.4，RT 0.97分鐘	¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.00 - 7.13 (m, 1H), 6.60 - 6.88 (m, 2H), 6.31 - 6.46 (m, 1H), 4.41 - 4.58 (m, 1H), 4.27 - 4.40 (m, 1H), 4.26 - 4.37 (m, 1H), 4.16 - 4.27 (m, 3H), 3.83 (br s, 1H), 3.64 - 3.77 (m, 3H), 3.53 - 3.62 (m, 1H), 3.32 (br d, J=9.6 Hz, 1H), 2.97 - 3.21 (m, 1H), 2.39 - 2.49 (m, 1H), 2.27 - 2.39 (m, 1H), 2.18 - 2.26 (m, 1H), 2.05 - 2.13 (m, 1H), 1.95 - 2.08 (m, 1H), 1.80 - 1.89 (m, 1H), 1.18 - 1.72 (m, 4H), 1.04 - 1.26 (m, 2H), 0.58 - 1.00 (m, 2H)。
73b		(1's,15'S,16'R,19's)-3'-氟二螺[環丙烷-1,10'-[8,18]二氧雜-[12]氮雜四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷-15',3''-𠰌啉]-2',4',6'-三烯-5'',11'-二酮	LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 459.5，RT 0.97分鐘	¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.00 - 7.13 (m, 1H), 6.60 - 6.88 (m, 2H), 6.31 - 6.46 (m, 1H), 4.41 - 4.58 (m, 1H), 4.27 - 4.40 (m, 1H), 4.26 - 4.37 (m, 1H), 4.16 - 4.27 (m, 3H), 3.83 (br s, 1H), 3.64 - 3.77 (m, 3H), 3.53 - 3.62 (m, 1H), 3.32 (br d, J=9.6 Hz, 1H), 2.97 - 3.21 (m, 1H), 2.39 - 2.49 (m, 1H), 2.27 - 2.39 (m, 1H), 2.18 - 2.26 (m, 1H), 2.05 - 2.13 (m, 1H), 1.95 - 2.08 (m, 1H), 1.80 - 1.89 (m, 1H), 1.18 - 1.72 (m, 4H), 1.04 - 1.26 (m, 2H), 0.58 - 1.00 (m, 2H)。

實例74及75

實例74：

(1's,3S,13'R,16'R,19's)-13'-甲基-8',18'-二氧雜-5',12'-二氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ^2,7.0 ^12,16]二十三烷]-2',4',6'-三烯-5,11'-二酮

實例75：

(1's,3R,13'R,16'S,19's)-13'-甲基-8',18'-二氧雜-5',12'-二氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ^2,7.0 ^12,16]二十三烷]-2',4',6'-三烯-5,11'-二酮

使用已知起始材料(2R)-2-甲基-4-側氧基吡咯啶-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-乙酯，根據關於實例8所描述之類似程序，隨後進行製備型HPLC：MDAP Waters，含質譜分析偵測(MS：ZQ2000)，製備實例74及75。管柱：CSH C18 (30×100 mm，3-m)。條件：[A1：水+ 0.1% HCOOH]；[B1：MeCN]。梯度：10 min內3.0% B1至50.0% B1 (流速：40.00mL/min)。偵測：UV/Vis偵測範圍210 nm至350 nm MS(ES+/ES-) 掃描範圍100至1000 AMU，得到標題化合物(峰1，2 mg及峰2，1.4 mg)。

峰1：實例74

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 430.2，RT 0.48分鐘

¹H NMR (500 MHz, CD ₃OD) δ 8.14 (s, 1H), 8.02 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.10 - 7.19 (m, 1H), 4.87 - 4.93 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 11.0, 2.4 Hz, 1H), 4.10 - 4.25 (m, 3H), 3.99 (dt, J = 8.1, 3.0 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 3.70 (br s, 1H), 3.66 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.51 - 3.62 (m, 2H), 3.46 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.50 - 2.67 (m, 3H), 2.42 - 2.48 (m, 1H), 2.26 (dd, J = 13.5, 8.3 Hz, 1H), 1.89 - 2.09 (m, 2H), 1.84 (dd, J = 13.6, 9.1 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.31 - 1.64 (m, 4H)。

峰2：實例75

LCMS (方法D)：[M+H] ⁺m/z 430.1，RT 0.70分鐘

¹H NMR (500 MHz, CD ₃OD) δ 8.23 (s, 1H), 8.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.52 (dt, J = 7.9, 3.6 Hz, 1H), 4.39 - 4.44 (m, 2H), 4.29 - 4.36 (m, 2H), 4.14 (q, J = 16.9 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.84 (br s, 1H), 3.62 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.23 (ddd, J = 15.7, 11.9, 4.1 Hz, 1H), 3.13 - 3.18 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 13.0, 9.8 Hz, 1H), 2.51 - 2.66 (m, 3H), 2.11 - 2.24 (m, 2H), 1.90 - 1.98 (m, 1H), 1.82 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.48 - 1.58 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.31 - 1.45 (m, 2H), 1.18 - 1.25 (m, 1H)。

中間物178

2-側氧基-7-({[(1s,4s)-4-(6-羥基吡啶-2-基)環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸三級丁酯

根據關於中間物49所描述之類似程序製備中間物178，得到標題化合物(150 mg)。[M+H] ⁺m/z 476.3

中間物179

2-側氧基-7-({[(1s,4s)-4-(6-{[5-(三級丁氧基)-5-側氧基戊基]氧基}吡啶-2-基)環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸三級丁酯

在100℃下攪拌中間物178 (140 mg)、5-溴戊酸三級丁酯(698 mg，2.94 mmol)及碳酸銀(162 mg，0.59 mmol)於甲苯(1.5 mL)中之懸浮液16 h。隨後使混合物冷卻至室溫，用DCM (50 mL)稀釋且經由矽藻土墊過濾。真空濃縮濾液且藉由管柱層析(0-30% MeCN/DCM)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物(141 mg)。[M+H] ⁺m/z 632.4

中間物180

5-({6-[(1s,4s)-4-({2-側氧基-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-7-基}甲氧基)-環己基]吡啶-2-基}氧基)戊酸

根據關於中間物12所描述之類似程序製備中間物180，得到標題化合物(134 mg)。[M+H] ⁺m/z 476.3

實例76

實例76：(1's,21's)-7',20'-二氧雜-13',26'-二氮雜螺[𠰌啉-3,17'-四環[19.2.2.1 ², ⁶.0 ¹³, ¹⁸]二十六烷]-2',4',6'(26')-三烯-5,12'-二酮

根據關於實例1所描述之類似程序製備實例76，得到標題化合物(58 mg)。

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 458.3，RT 0.96分鐘

¹H NMR (500 MHz, CD ₃OD) δ 7.44 (dd, J=8.2, 7.1 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.45 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 4.91 (dt, J=10.8, 7.9 Hz, 1 H), 4.60 (dd, J=10.0, 3.2 Hz, 1 H), 4.49 (br dd, J=13.9, 4.0 Hz, 1 H), 4.23 - 4.30 (m, 1 H), 4.07 - 4.15 (m, 2 H), 3.99 - 4.06 (m, 1 H), 3.85 - 3.91 (m, 1 H), 3.75 - 3.83 (m, 1 H), 3.66 (br s, 1 H), 3.35 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 2.88 - 3.01 (m, 1 H), 2.71 - 2.81 (m, 1 H), 2.61 - 2.73 (m, 1 H), 2.55 - 2.63 (m, 1 H), 1.31 - 2.32 (m, 16 H)。

實例76a及76b

實例76a：(1's,3R,18'S,21's)-7',20'-二氧雜-13',26'-二氮雜螺[𠰌啉-3,17'-四環[19.2.2.1 ², ⁶.0 ¹³, ¹⁸]二十六烷]-2',4',6'(26')-三烯-5,12'-二酮

實例76b：(1's,3S,18'R,21's)-7',20'-二氧雜-13',26'-二氮雜螺[𠰌啉-3,17'-四環[19.2.2.1 ², ⁶.0 ¹³, ¹⁸]二十六烷]-2',4',6'(26')-三烯-5,12'-二酮

使用 30%甲醇+0.1%異丙胺作為改質劑(Chiralpak IC (25×2.0 cm)，5 µm，流速45 mL/分鐘，壓力120巴，溫度40℃，UV偵測220 nm，循環500 µL)對實例76 (56 mg)進行對掌性製備型SFC純化，得到標題化合物(峰1，16.3 mg，100% ee；及峰2，17.9 mg，99.7% ee)。

峰1：實例76a (暫時性地指定立體化學)

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 458.3，RT 0.97分鐘

對掌性SFC分析(Chiralpak IC (25×0.46 cm)，5u；改質劑(甲醇+0.1%異丙胺) 30% v/v；流速2.5 mL/min；壓力120巴；溫度38℃；UV偵測220 nm；循環20 µL)：RT 9.8分鐘

峰2：實例76b (暫時性地指定立體化學)

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 458.3，RT 0.97分鐘

對掌性SFC分析(Chiralpak IC (25×0.46 cm)，5u；改質劑(甲醇+0.1%異丙胺) 30% v/v；流速2.5 mL/min；壓力120巴；溫度38℃；UV偵測220 nm；循環20 µL)：RT 13.9分鐘。

中間物181

7-({[4-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)環己-3-烯-1-基]氧基}甲基)-2-側氧基-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸三級丁酯

根據關於中間物48所描述之類似程序製備中間物181，得到呈無色油狀物之標題化合物(1.38 g)。[M+H] ⁺m/z 502.3

中間物182

2-側氧基-7-({[(1s,4s)-4-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)環己基]-氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸三級丁酯

根據關於中間物8所描述之類似程序製備中間物182，得到呈無色油狀物之標題化合物(1.02 g)。[M+H] ⁺m/z 504.5

中間物183

2-側氧基-7-({[(1s,4s)-4-(2-羥基-4-甲基吡啶-3-基)環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-甲酸三級丁酯

向中間物182 (980 mg)及乙酸(19 mL)之混合物中添加KI (1.94 g，11.68mmol)。在70℃下攪拌懸浮液18 h。添加飽和NaHCO ₃水溶液(200 mL)且用EtOAc (3×50 mL)萃取混合物。合併之有機萃取物用水(100 mL)及0.1 M Na ₂SO ₃水溶液(50 mL)洗滌，乾燥(Na ₂SO ₄)且真空蒸發，得到呈黃色油狀物之標題化合物(692 mg)。[M+H] ⁺m/z 490.5

中間物184

7-({[(1s,4s)-4-(2-羥基-4-甲基吡啶-3-基)環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮

在室溫下將鹽酸於CPME中之3 M溶液(10.2 mL，30.6 mmol)添加至含中間物183 (300 mg)之MeCN (2.7 mL)中，且將反應混合物攪拌30分鐘。真空濃縮反應混合物且與甲苯共蒸發兩次以移除所有過量HCl，得到呈淡棕色固體之標題化合物(350 mg)。[M+H] ⁺m/z 390.5

中間物185

8-(2-氯乙醯基)-7-({[(1s,4s)-4-(2-羥基-4-甲基吡啶-3-基)環己基]氧基}甲基)-4-氧雜-1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮

向中間物184 (350 mg)及DCM (8 mL)之混合物中添加三乙胺(0.35 mL，2.5 mmol)及2-氯乙醯氯(0.05 mL，0.62 mmol)。在室溫下於N ₂(g)下攪拌混合物25 h。混合物用EtOAc (50 mL)稀釋且用水(50 mL)及飽和NaHCO ₃水溶液(50 mL)洗滌。將有機層乾燥(Na ₂SO ₄)且真空濃縮，得到呈灰白色固體之標題化合物(350 mg)。[M+H] ⁺m/z 466.5

實例77

(1's,19's)-3'-甲基-8',18'-二氧雜-6',11'-二氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷] -2',4',6'-三烯-5,10'-二酮

在氮氣下在90℃下攪拌中間物185 (300 mg)及碳酸鉀(236 mg，1.71 mmol)於MeCN (312 mL)中之混合物12 h。混合物經由矽藻土過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/EtOH 9:1於環己烷中)且隨後藉由逆相管柱層析(2-70%乙腈/水(0.1%甲酸))純化粗物質，得到呈白色固體之標題化合物(26 mg)。

LCMS (方法A)：[M+H] ⁺m/z 430.5，RT 0.80分鐘

¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.89 - 7.72 (m, 1H), 6.85 - 6.75 (m, 1H), 5.35 (dd, J = 4.1, 11.3 Hz, 1H), 5.30 - 5.23 (m, 1H), 4.37 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.27 - 3.97 (m, 4H), 3.90 - 3.70 (m, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 3.39 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.12 - 2.96 (m, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 2.21 (br d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.08 - 1.25 (m, 8H), 1.24 - 1.13 (m, 1H)。

實例77a及77b

實例77a：(1's,3S,16'R,19's)-3'-甲基-8',18'-二氧雜-6',11'-二氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮；

實例77b：(1's,3R,16'S,19's)-3'-甲基-8',18'-二氧雜-6',11'-二氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮

使用15%甲醇+ 0.1%異丙胺作為改質劑(Chiralpak OD-H (25×2.0 cm)，5 µm，流速45 mL/分鐘，壓力120巴，溫度40℃，UV偵測220 nm，循環500 µL)對實例77 (22 mg)進行對掌性製備型SFC純化，得到標題化合物(峰1，8 mg，96% ee；及峰2，4.8 mg，100% ee)。

峰1：實例77a (暫時性地指定立體化學)

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 430.2，RT 0.79分鐘

對掌性SFC分析(Chiralpak OD-H (25×0.46 cm)，5u；改質劑(甲醇+0.1%異丙胺) 15% v/v；流速2.5 mL/min；壓力120巴；溫度38℃；UV偵測220 nm；循環25 µL)：RT 14.9分鐘

峰1：實例77b (暫時性地指定立體化學)

LCMS (方法C)：[M+H] ⁺m/z 430.2，RT 0.79分鐘

對掌性SFC分析(Chiralpak OD-H (25×0.46 cm)，5u；改質劑(甲醇+0.1%異丙胺) 15% v/v；流速2.5 mL/min；壓力120巴；溫度38℃；UV偵測220 nm；循環25 µL)：RT 15.6分鐘

¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ7.89 - 7.72 (m, 1H), 6.85 - 6.75 (m, 1H), 5.35 (dd, J = 4.1, 11.3 Hz, 1H), 5.30 - 5.23 (m, 1H), 4.37 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.27 - 3.97 (m, 4H), 3.90 - 3.70 (m, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 3.39 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.12 - 2.96 (m, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 2.21 (br d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.08 - 1.25 (m, 8H), 1.24 - 1.13 (m, 1H)。

IP-1積累分析

使用基於IP-1 HTRF®鋱穴狀化合物之分析(Cisbio)，根據製造商說明書，在懸浮測試的細胞中量測肌醇-1單磷酸酯(IP-1)在CHO細胞(DiscoverX)中所表現之人類重組OX1 (hOX1)及OX2 (hOX2)受體中的積累。

將hOX1-CHO及hOX2-CHO細胞於含有20 mM HEPES pH 7.4、50 mM LiCl及0.1%牛血清白蛋白(BSA)之漢克氏平衡鹽溶液(Hank's Balanced Salt Solution；HBSS)中以20,000個細胞/孔之密度接種至白色384孔盤中。

本發明化合物於純DMSO中以200倍濃度連續稀釋，以11點濃度反應曲線(CRC)加以測試，且藉由Echo聲學液體處理裝置(Labcyte)添加至細胞中(在分析中，於DMSO中的最終濃度0.5%)。在37℃下培育60分鐘之後，根據製造商說明書將偵測試劑、IP1-d2示蹤劑及抗IP1-穴狀化合物稀釋於裂解緩衝液中且添加至細胞中。

在室溫下培育60分鐘之後，藉由Envision多標記讀取器(Perkin Elmer)量測615 nm及665 nm下的時間解析螢光(HTRF)且計算HTRF比率(A665/A615×10 ⁴)。

IP-1積累反應用最大OX-A反應百分比表示。

使用XLfit軟體、使用四參數邏輯模型進行曲線擬合及EC ₅₀估計。利用重複執行之至少兩次獨立實驗計算EC ₅₀之平均資料。

類別A對應於呈現IC50＜100 nM之化合物，類別B在100 nM與1,000 nM之間，類別C在1,000 nM與10,000 nM之間，且類別D超過10,000 nM。表 2 . 所揭示化合物之生物學評估

實例編號	結構	名稱	備註	EC50_OX2R 類別
1		rel-(1's,3S,16'R,19's)-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	外消旋-CIS	A
1a		(1's,3S,16'R,19's)-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	異構物1	A
1b		(1's,3R,16'S,19's)-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	異構物2	D
2		rel-(1's,3S,17'R,20's)-8',19'-二氧雜-13'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.0 ², ⁷.0 ¹³, ¹⁷]二十四烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,12'-二酮	外消旋-CIS	C
3		rel-(1's,3S,15'R,18's)-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	外消旋-CIS	C
4		rel-(1's,3S,16'R,19's)-9'-甲基-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	非鏡像異構混合物	B
4a		(1's,3R,9'S,16'S,19's)-9'-甲基-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	異構物1	D
4b		(1's,3S,9'S,16'R,19's)-9'-甲基-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	異構物2	B
4c		(1's,3S,9'R,16'R,19's)-9'-甲基-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	異構物3	B
4d		(1's,3R,9'R,16'S,19's)-9'-甲基-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	異構物4	D
5		rel-(1's,3S,16'R,19's)-10'-甲基-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	非鏡像異構混合物	B
5a		(1's,3R,10'R,16'S,19's)-10'-甲基-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	異構物1	D
5b		(1's,3R,10'S,16'S,19's)-10'-甲基-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	異構物B	D
5c		rel-(1's,3S,16'R,19's)-10'-甲基-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	外消旋	B
6		rel-(1's,3S,16'R,19's)-9'-(三氟甲基)-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	外消旋	C
7		rel-(1's,15'S,16'R,19's)-二螺[環丙烷-1,10'-[8,18]二氧雜-[12]氮雜四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷-15',3''-𠰌啉]-2'(7'),3',5'-三烯-5'',11'-二酮	外消旋	C
8		rel-(1's,3S,16'R,19's)-6-氟-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2. 0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	外消旋	A
9		Rel-(1's,3S,16'R,19's)-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2',4',6'-三烯-11'-酮	外消旋	D
10		Rel-(1's,3S,16'R,19's)-3'-氟-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ^2,7.0 ^12,16]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	外消旋	A
10a		(1's,3S,16'R,19's)-3'-氟-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	異構物1	A
10b		(1's,3R,16'S,19's)-3'-氟-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	異構物2	D
11		Rel-(1's,3S,16'R,19's)-4',6'-二氟-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ^2,7.0 ^12,16]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	外消旋-CIS	B
12a		(1's,3S,12'R,15'R,18's)-12'-甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	異構物1	A
12b		(1's,3R,12'R,15'S,18's)-12'-甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	異構物2	B
13		rel-(1's,3S,13'R,16'R,19's)-13'-甲基-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.02,7.012,16]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	非鏡像異構混合物	A
13a		(1's,3S,13'R,16'R,19's)-13'-甲基-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	異構物A	A
13b		(1's,3R,13'R,16'S,19's)-13'-甲基-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	異構物B	B
14		(1's,14'R,20's)-14'-甲基-8',19'-二氧雜-13'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.0 ², ⁷.0 ¹³, ¹⁷]二十四烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,12'-二酮	外消旋	A
15a		(1's,3S,12'R,15'R,18's)-6'-氟-12'-甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮	異構物1	A
15b		(1's,3R,12'R,15'S,18's)-6'-氟-12'-甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮	異構物2	C
16a		(1's,3S,12'R,15'R,18's)-4',6'-二氟-12'-甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮	異構物1	A
16b		(1's,3R,12'R,15'S,18's)-4',6'-二氟-12'-甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮	異構物2	D
17a		(1's,3S,12'R,15'R,18's)-3'-氟-12'-甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮	異構物1	A
17b		(1's,3R,12'R,15'S,18's)-3'-氟-12'-甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮	異構物2	C
18a		(1's,3S,12'R,15'R,18's)-4'-氟-12'-甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮	異構物1	A
18b		(1's,3R,12'R,15'S,18's)-4'-氟-12'-甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮	異構物2	D
19a		(1's,3S,12'R,15'R,18's)-5'-氟-12'-甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮	異構物1	A
19b		(1's,3R,12'R,15'S,18's)-5'-氟-12'-甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮	異構物2	D
20a		(1's,3S,12'R,15'R,18's)-6'-氯-12'-甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮	異構物1	C
20b		(1's,3R,12'R,15'S,18's)-6'-氯-12'-甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	異構物2	D
21a		(1's,3S,12'R,15'R,18's)-4'-氯-12'-甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮	異構物1	B
21b		(1's,3R,12'R,15'S,18's)-4'-氯-12'-甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	異構物2	D
22a		(1's,3S,12'R,15'R,18's)-4',12'-二甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮	異構物1	A
22b		(1's,3R,12'R,15'S,18's)-4',12'-二甲基-8',17'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮	異構物2	D
23a		(1's,3S,12'R,15'R,18's)-12'-甲基-8',17'-二氧雜-6',11'-二氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮	異構物1	B
23b		(1's,3R,12'R,15'S,18's)-12'-甲基-8',17'-二氧雜-6',11'-二氮雜螺[𠰌啉-3,14'-四環[16.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁵]二十二烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮	異構物2	C
24a		(1's,3S,13'R,16'R,19's)-6'-氟-13'-甲基-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	異構物1	A
24b		(1's,3R,13'R,16'S,19's)-6'-氟-13'-甲基-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	異構物2	B
25a		(1's,3S,13'R,16'R,19's)-4',6'-二氟-13'-甲基-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2',4',6'-三烯-5,11'-二酮	異構物1	A
25b		(1's,3R,13'R,16'S,19's)-4',6'-二氟-13'-甲基-8',18'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷]-2',4',6'-三烯-5,11'-二酮	異構物2	A
26		(13'R)-22'-氟-13'-甲基-8'-氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[16.3.1.0 ^2,7.0 ^12,16]二十二烷]-1'(22'),2'(7'),3',5',18',20'-六烯-5,11'-二酮	外消旋-CIS	C
27		(14'R)-23'-氟-14'-甲基-8'-氧雜-13'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[17.3.1.0 ^2,7.0 ^13,17]二十三烷]-1'(23'),2'(7'),3',5',19',21'-六烯-5,12'-二酮	外消旋-CIS	B
28		(13'R)-22'-氟-13'-甲基-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[16.3.1.0 ^2,7.0 ^12,16]二十二烷]-1'(22'),2'(7'),3',5',18',20'-六烯-5,11'-二酮	外消旋-CIS	C
29		(14'R)-23'-氟-14'-甲基-13'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[17.3.1.0 ^2,7.0 ^13,17]二十三烷]-1'(23'),2'(7'),3',5',19',21'-六烯-5,12'-二酮	外消旋-CIS	D
30		(14'R)-23'-氟-11',14'-二甲基-8'-氧雜-11',13'-二氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[17.3.1.0 ^2,7.0 ^13,17]二十三烷]-1'(23'),2'(7'),3',5',19',21'-六烯-5,12'-二酮	外消旋-CIS	C
31		(15'R)-24'-氟-12',15'-二甲基-8'-氧雜-12',14'-二氮雜螺[𠰌啉-3,17'-四環[18.3.1.0 ^2,7.0 ^14,18]二十四烷]-1'(24'),2'(7'),3',5',20',22'-六烯-5,13'-二酮	外消旋-CIS	D
32		Rel-(1's,3S,16'R,19's)-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	外消旋-CIS	A
32a		(1's,3S,16'R,19's)-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	異構物1	A
32b		(1's,3R,16'S,19's)-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	異構物2	D
33		Rel-(1's,3S,17'R,20's)-8',19'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁷]二十四烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	外消旋-CIS	A
33a		(1's,3S,17'R,20's)-8',19'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁷]二十四烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	異構物1	A
33b		(1's,3R,17'S,20's)-8',19'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁷]二十四烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	異構物2	B
34		Rel-(1's,3S,18'R,21's)-8',20'-二氧雜-13'-氮雜螺[𠰌啉-3,17'-四環[19.2.2.0 ^2,7.0 ^13,18]二十五烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,12'-二酮	外消旋-CIS	A
35		Rel-(1's,3S,16'R,19's)-9'-甲基-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.02,7.011,16]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	外消旋-Cis	A
35a		(1's,3S,16'R,19's)-9'-甲基-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	異構物1	A
35b		(1's,3R,16'S,19's)-9'-甲基-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	異構物2	D
36		Rel-(1's,3S,16'R,19's)-9',9'-二甲基-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.02,7.011,16]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	外消旋-CIS	B
37		Rel-(1's,16'S,17'R,20's)-二螺[環丙烷-1,10'-[8,19]二氧雜-[12]氮雜四環[18.2.2.02,7.012,17]二十四烷-16',3''-𠰌啉]-2'(7'),3',5'-三烯-5'',11'-二酮	外消旋-CIS	A
37a		(1's,16'S,17'R,20's)-二螺[環丙烷-1,10'-[8,19]二氧雜-[12]氮雜四環[18.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁷]二十四烷-16',3''-𠰌啉]-2'(7'),3',5'-三烯-5'',11'-二酮	異構物1	A
37b		(1's,16'R,17'S,20's)-二螺[環丙烷-1,10'-[8,19]二氧雜-[12]氮雜四環[18.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁷]二十四烷-16',3''-𠰌啉]-2'(7'),3',5'-三烯-5'',11'-二酮	異構物2	C
38a		(1's,3S,16'R,19's)-6'-氟-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	異構物1	A
38b		(1's,3R,16'S,19's)-6'-氟-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	異構物2	C
39a		(1's,3S,16'R,19's)-4',6'-二氟-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	異構物1	D
39b		(1's,3R,16'S,19's)-4',6'-二氟-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	異構物2	A
40a		(1's,3S,16'R,19's)-3'-氟-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	異構物1	A
40b		(1's,3R,16'S,19's)-3'-氟-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	異構物2	C
41		Rel-(1's,3S,16'R,19's)-4'-氟-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.02,7.011,16]二十三烷]- 2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	外消旋-CIS	A
41a		(1's,3S,16'R,19's)-4'-氟-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	異構物1	A
41b		(1's,3R,16'S,19's)-4'-氟-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	異構物2	C
42a		(1's,3S,16'R,19's)-3',5'-二氟-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	異構物1	A
42b		(1's,3R,16'S,19's)-3',5'-二氟-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	異構物2	B
43a		(1's,3S,16'R,19's)-3',4'-二氟-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	異構物1	A
43b		(1's,3R,16'S,19's)-3',4'-二氟-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	異構物2	D
44a		(1's,3S,16'R,19's)-3',6'-二氟-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	異構物1	A
44b		(1's,3R,16'S,19's)-3',6'-二氟-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	異構物2	D
45		Rel-(1's,3S,16'R,19's)-8',18'-二氧雜-6',11'-二氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.02,7.011,16]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	外消旋-CIS	A
45a		(1's,3S,16'R,19's)-8',18'-二氧雜-6',11'-二氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	異構物1	A
45b		(1's,3R,16'S,19's)-8',18'-二氧雜-6',11'-二氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	異構物2	D
46a		(1's,3S,16'R,19's)-3'-氟-8',18'-二氧雜-6',11'-二氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	異構物1	A
46b		(1's,3R,16'S,19's)-3'-氟-8',18'-二氧雜-6',11'-二氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	異構物2	C
47		Rel-(1's,3S,16'R,19's)-3'-甲基-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.02,7.011,16]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	外消旋- CIS	A
47a		(1's,3S,16'R,19's)-3'-甲基-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	異構物1	A
47b		(1's,3R,16'S,19's)-3'-甲基-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	異構物2	C
48a		(1's,3S,17'R,20's)-6'-氟-8',19'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁷]二十四烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	異構物1	A
48b		(1's,3R,17'S,20's)-6'-氟-8',19'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁷]二十四烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	異構物2	A
49		Rel-(1's,3S,17'R,20's)-4'-氟-8',19'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.02,7.012,17]二十四烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	外消旋-CIS	A
49a		(1's,3S,17'R,20's)-4'-氟-8',19'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁷]二十四烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	異構物1	A
49b		(1's,3R,17'S,20's)-4'-氟-8',19'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁷]二十四烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	異構物2	A
50a		(1's,3S,17'R,20's)-4',6'-二氟-8',19'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁷]二十四烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	異構物1	A
50b		(1's,3R,17'S,20's)-4',6'-二氟-8',19'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁷]二十四烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	異構物2	B
51		Rel-(1's,3S,17'R,20's)-8',19'-二氧雜-3',12'-二氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.0 ^2,7.0 ^12,17]二十四烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	外消旋-CIS	D
52		Rel-(1's,3S,17'R,20's)-10',19'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.02,7.012,17]二十四烷]- 2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	外消旋-CIS	C
53		Rel-(1's,3S,17'R,20's)-7',10',19'-三氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.12,6.012,17]二十五烷]-2'(25'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	外消旋- CIS	A
53a		(1's,3S,17'R,20's)-7',10',19'-三氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.1 ^2,6.0 ^12,17]二十五烷]-2'(25'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	異構物1	A
53b		(1's,3R,17'S,20's)-7',10',19'-三氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.1 ^2,6.0 ^12,17]二十五烷]-2'(25'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	異構物2	D
54		Rel-(1's,3S,18'R,21's)-7',11',20'-三氧雜-13'-氮雜螺[𠰌啉-3,17'-四環[19.2.2.12,6.013,18]二十六烷]-2'(26'),3',5'-三烯-5,12'-二酮	外消旋- CIS	A
54a		(1's,3S,18'R,21's)-7',11',20'-三氧雜-13'-氮雜螺[𠰌啉-3,17'-四環[19.2.2.12,6.013,18]二十六烷]-2'(26'),3',5'-三烯-5,12'-二酮	異構物1	A
54b		(1's,3R,18'S,21's)-7',11',20'-三氧雜-13'-氮雜螺[𠰌啉-3,17'-四環[19.2.2.12,6.013,18]二十六烷]-2'(26'),3',5'-三烯-5,12'-二酮	異構物2	C
55		Rel-(1's,3S,17'R,20's)-9',19'-二氧雜-12'-氮雜螺[𠰌啉-3,16'-四環[18.2.2.02,7.012,17]二十四烷]- 2'(7'),3',5'-三烯-5,11'-二酮	外消旋-CIS	C
56a		(1's,3S,16'R,19's)-6-氟-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	異構物1	A
56b		(1's,3R,16'S,19's)-6-氟-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	異構物2	A
57		Rel-(1's,4R,16'R,19's)-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[1,3-㗁𠯤-4,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-2,10'-二酮	外消旋- CIS	A
58		Rel-(1's,2S,16'R,19's)-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[哌啶-2,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-6,10'-二酮	外消旋- CIS	A
58a		(1's,2S,16'R,19's)-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[哌啶-2,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-6,10'-二酮	異構物1	A
58b		(1's,2R,16'S,19's)-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[哌啶-2,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-6,10'-二酮	異構物2	D
59		Rel-(1s,15R,16R,19s)-8,18-二氧雜-11-氮雜螺[四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷-15,3'-[1λ ⁶,2]噻𠯤烷]-2(7),3,5-三烯-1',1',10-三酮	外消旋- CIS	A
59a		(1s,15R,16R,19s)-8,18-二氧雜-11-氮雜螺[四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷-15,3'-[1λ ⁶,2]噻𠯤烷]-2(7),3,5-三烯-1',1',10-三酮	異構物1	A
59b		(1s,15S,16S,19s)-8,18-二氧雜-11-氮雜螺[四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷-15,3'-[1λ ⁶,2]噻𠯤烷]-2(7),3,5-三烯-1',1',10-三酮	異構物2	C
60		Rel-(1s,16R,17R,20s)-8,19-二氧雜-12-氮雜螺[四環[18.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁷]二十四烷-16,3'-[1λ ⁶,2]噻𠯤烷]-2(7),3,5-三烯-1',1',11-三酮	外消旋- CIS	B
61		Rel-(3S,18'S)-24'-氟-8'-氧雜-13'-氮雜螺[𠰌啉-3,17'-四環[18.3.1.02,7.013,18]二十四烷]-1'(24'),2'(7'),3',5',20',22'-六烯-5,12'-二酮	外消旋- CIS	C
62		Rel-(3S,18'S)-24'-氟-13'-氮雜螺[𠰌啉-3,17'-四環[18.3.1.02,7.013,18]二十四烷]-1'(24'),2'(7'),3',5',20',22'-六烯-5,12'-二酮	外消旋- CIS	D
63		Rel-(3S,18'S)-24'-氟-11'-甲基-8'-氧雜-11',13'-二氮雜螺[𠰌啉-3,17'-四環[18.3.1.02,7.013,18]二十四烷]-1'(24'),2'(7'),3',5',20',22'-六烯-5,12'-二酮	外消旋-CIS	C
64		Rel-(3S,19'S)-25'-氟-12'-甲基-8'-氧雜-12',14'-二氮雜螺[𠰌啉-3,18'-四環[19.3.1.02,7.014,19]二十五烷]-1'(25'),2'(7'),3',5',21',23'-六烯-5,13'-二酮	外消旋- CIS	D
65		Rel-(3S,18'S)-24'-氟-8',11'-二氧雜-13'-氮雜螺[𠰌啉-3,17'-四環[18.3.1.0 ², ⁷.0 ¹³, ¹⁸]二十四烷]-1'(24'),2'(7'),3',5',20',22'-六烯-5,12'-二酮	外消旋- CIS	D
66		Rel-(1's,3S,16'R,19's)-10'-亞硫基-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5-酮	外消旋- CIS	C
67a		(1's,3S,16'R,19's)-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[1,4-㗁唑啶-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	異構物1	A
67b		(1's,3R,16'S,19's)-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[1,4-㗁唑啶-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	異構物2	D
68a		Rel-(1s,15R,16S,19s)-8,18-二氧雜-11-氮雜螺[四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷-15,2'-[1,3]噻唑啶]-2(7),3,5-三烯-4',10-二酮	異構物1	B
68b		Rel-(1s,15S,16S,19s)-8,18-二氧雜-11-氮雜螺[四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷-15,2'-[1,3]噻唑啶]-2(7),3,5-三烯-4',10-二酮	異構物2	D
69		Rel-(1's,2R,16'R,19's)-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[吡咯啶-2,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	外消旋- CIS	B
70		Rel-(1's,3S,16'R,19's)-5-(三氟甲基)-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[1,4-㗁唑啶-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-10'-酮	外消旋- CIS	B
71a		Rel-(1's,3S,16'R,19's)-6(R)-氟-6-(三氟甲基)-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	異構物1	A
71b		Rel-(1's,3S,16'R,19's)-6(S)-氟-6-(三氟甲基)-8',18'-二氧雜-11'-氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ^2,7.0 ^11,16]二十三烷]-2'(7'),3',5'-三烯-5,10'-二酮	異構物2	A
72		(1's,20's)-3'-氟二螺[環丙烷-1,10'-[8,19]二氧雜-[12]氮雜四環[18.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁷]二十四烷-16',3''-𠰌啉]-2',4',6'-三烯-5'',11'-二酮	外消旋- CIS	A
72a		(1's,16'R,17'S,20's)-3'-氟二螺[環丙烷-1,10'-[8,19]二氧雜-[12]氮雜四環[18.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁷]二十四烷-16',3''-𠰌啉]-2',4',6'-三烯-5'',11'-二酮	異構物1	C
72b		(1's,16'S,17'R,20's)-3'-氟二螺[環丙烷-1,10'-[8,19]二氧雜-[12]氮雜四環[18.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁷]二十四烷-16',3''-𠰌啉]-2',4',6'-三烯-5'',11'-二酮	異構物2	A
73a		(1's,15'S,16'R,19's)-3'-氟二螺[環丙烷-1,10'-[8,18]二氧雜-[12]氮雜四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷-15',3''-𠰌啉]-2',4',6'-三烯-5'',11'-二酮	異構物1	C
73b		(1's,15'R,16'S,19's)-3'-氟二螺[環丙烷-1,10'-[8,18]二氧雜-[12]氮雜四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹², ¹⁶]二十三烷-15',3''-𠰌啉]-2',4',6'-三烯-5'',11'-二酮	異構物2	D
74		(1's,3S,13'R,16'R,19's)-13'-甲基-8',18'-二氧雜-5',12'-二氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ^2,7.0 ^12,16]二十三烷]-2',4',6'-三烯-5,11'-二酮	異構物1	A
75		(1's,3R,13'R,16'S,19's)-13'-甲基-8',18'-二氧雜-5',12'-二氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ^2,7.0 ^12,16]二十三烷]-2',4',6'-三烯-5,11'-二酮	異構物2	D
76		(1's,21's)-7',20'-二氧雜-13',26'-二氮雜螺[𠰌啉-3,17'-四環[19.2.2.1 ², ⁶.0 ¹³, ¹⁸]二十六烷]-2',4',6'(26')-三烯-5,12'-二酮	外消旋- CIS	A
76a		(1's,3R,18'S,21's)-7',20'-二氧雜-13',26'-二氮雜螺[𠰌啉-3,17'-四環[19.2.2.1 ², ⁶.0 ¹³, ¹⁸]二十六烷]-2',4',6'(26')-三烯-5,12'-二酮	異構物1	D
76b		(1's,3S,18'R,21's)-7',20'-二氧雜-13',26'-二氮雜螺[𠰌啉-3,17'-四環[19.2.2.1 ², ⁶.0 ¹³, ¹⁸]二十六烷]-2',4',6'(26')-三烯-5,12'-二酮	異構物2	A
77		(1's,19's)-3'-甲基-8',18'-二氧雜-6',11'-二氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ², ⁷.0 ¹¹, ¹⁶]二十三烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮	外消旋- CIS	A
77a		(1's,3S,16'R,19's)-3'-甲基-8',18'-二氧雜-6',11'-二氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ^2,7.0 ^11,16]二十三烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮	異構物1	A
77b		(1's,3R,16'S,19's)-3'-甲基-8',18'-二氧雜-6',11'-二氮雜螺[𠰌啉-3,15'-四環[17.2.2.0 ^2,7.0 ^11,16]二十三烷]-2',4',6'-三烯-5,10'-二酮	異構物2	D

Claims

一種式(I)化合物： (I)，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： L為選自由以下組成之群的連接子：視情況經取代之芳基、雜芳基、-碳環基-O-及-雜環基-O-，其中-碳環基-O-及-雜環基-O-具有以下定向：； A ₁為-C(O)-、-S(O) ₂-或-C(H)(CF ₃)-； A ₂及A ₃各獨立地為鍵、-O-、-CR ₅R ₆-、-NR ₇-或-S-；或A ₂及A ₃與視情況經取代之碳原子一起形成具有以下結構之環丙基環：； A ₄為鍵、-O-、-CR ₅R ₆-、-NR ₇-、-S-、-(CR ₅R ₆) ₂-、-CR ₅R ₆-O-、-CR ₅R ₆-S-、-CR ₅R ₆-N(R ₇)-、-O-CR ₅R ₆-、-S-CR ₅R ₆-或-N(R ₇)-CR ₅R ₆-，其限制條件為包括A ₂、A ₃及A ₄之該環不含有-O-O-、-O-NR ₇-或-NR ₇-NR ₇-；為苯基、5員或6員雜芳基、環烷基或雜環基，其各視情況經取代； V及Z各獨立地為-O-、-CR ₈R ₉-或-NR ₁₀-； X為-O-、-CR ₁₁R ₁₂-或-NR ₁₃-； Y為鍵、-O-、-CR ₈R ₉-或-NR ₁₀-； R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、R ₅、R ₆、R ₈、R ₉、R ₁₁、R ₁₂及R ₁₄各獨立地為氫、鹵素、烷基、環烷基或雜環基；及/或R ₁及R ₂與其所連接之原子一起形成視情況經取代之碳環或雜環；及/或R ₃及R ₄與其所連接之原子一起形成視情況經取代之碳環或雜環；及/或R ₅及R ₆與其所連接之原子一起形成視情況經取代之碳環或雜環；及/或R ₈及R ₉與其所連接之原子一起形成視情況經取代之碳環或雜環；及/或R ₁₁及R ₁₂與其所連接之原子一起形成視情況經取代之碳環或雜環； R ₇、R ₁₀及R ₁₃各獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(C=O)烷基、-(C=O)環烷基、-(C=O)雜環基、-(C=O)-O-烷基、-(C=O)-O-環烷基、-(C=O)-O-雜環基、-(C=O)-O-雜芳基、-S(O) ₂-烷基、-S(O) ₂-環烷基或-S(O) ₂-雜環基；且 m、n、p及r各獨立地為0、1或2。
如請求項1之化合物，其中A ₁為-C(O)-或-S(O) ₂-。
如請求項1或2之化合物，其中A ₂為-O-或-CR ₅R ₆-。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中A ₂為-CR ₅R ₆-。
如請求項1至4中任一項之化合物，其中A ₃為-O-或-CR ₅R ₆-。
如請求項1至5中任一項之化合物，其中A ₃為-O-。
如請求項1至6中任一項之化合物，其中A ₄為鍵或-CR ₅R ₆-。
如請求項1至7中任一項之化合物，其中R ₅及R ₆各獨立地為H、鹵素或烷基。
如請求項1至8中任一項之化合物，其中R ₅及R ₆各獨立地為H或烷基。
如請求項8或9之化合物，其中該烷基為甲基、乙基或CF ₃。
如請求項1至9中任一項之化合物，其中R ₅及R ₆為H。
如請求項1至8中任一項之化合物，其中R ₅及R ₆為鹵素。
如請求項1至8中任一項之化合物，其中R ₅及R ₆與其所連接之碳原子一起形成碳環或雜環。
如請求項1至13中任一項之化合物，其中該碳環為C _3-6環烷基。
如請求項1至14中任一項之化合物，其中該雜環為3員或6員雜環。
如請求項13或15之化合物，其中該雜環包含1或2個選自由N、O及S組成之群的雜原子。
如請求項1至16中任一項之化合物，其中R ₇為H或烷基。
如請求項1至17中任一項之化合物，其中R ₁及R ₂各獨立地為H、鹵素或烷基。
如請求項1至18中任一項之化合物，其中R ₁為烷基且R ₂為H。
如請求項18或19之化合物，其中該烷基為甲基或乙基。
如請求項1至18中任一項之化合物，其中R ₁及R ₂為H。
如請求項1至18中任一項之化合物，其中R ₁及R ₂為H或鹵素。
如請求項18或22之化合物，其中該鹵素為氟。
如請求項1至18中任一項之化合物，其中R ₁及R ₂與其所連接之碳原子一起形成碳環或雜環。
如請求項24之化合物，其中該碳環為C _3-6環烷基。
如請求項24或25之化合物，其中該雜環為3員或6員雜環。
如請求項24或26之化合物，其中該雜環包含1或2個選自由N、O及S組成之群的雜原子。
如請求項1至27中任一項之化合物，其中R ₃及R ₄各獨立地為H、鹵素或烷基。
如請求項1至28中任一項之化合物，其中R ₃及R ₄各獨立地為H或烷基。
如請求項28或29之化合物，其中該烷基為甲基或乙基。
如請求項1至29中任一項之化合物，其中R ₃及R ₄為H。
如請求項1至28中任一項之化合物，其中R ₃及R ₄為鹵素。
如請求項32之化合物，其中該鹵素為氟。
如請求項1至28中任一項之化合物，其中R ₃及R ₄與其所連接之碳原子一起形成碳環或雜環。
如請求項34之化合物，其中該碳環為C _3-6環烷基。
如請求項34或35之化合物，其中該雜環為3員或6員雜環。
如請求項34或36之化合物，其中該雜環包含1或2個選自由N、O及S組成之群的雜原子。
如請求項1至37中任一項之化合物，其中V為-O-或-CR ₈R ₉-。
如請求項1至38中任一項之化合物，其中V為-O-或-NR ₁₀-。
如請求項1至39中任一項之化合物，其中V為-O-。
如請求項1至38中任一項之化合物，其中V為-CR ₈R ₉-。
如請求項1至41中任一項之化合物，其中Y為鍵或-CR ₈R ₉-。
如請求項1至42中任一項之化合物，其中Z為-O-或-CR ₈R ₉-。
如請求項1至41中任一項之化合物，其中Z為-CR ₈R ₉-。
如請求項1至44中任一項之化合物，其中R ₈及R ₉各獨立地為H或烷基。
如請求項1至44中任一項之化合物，其中R ₈及R ₉與其所連接之碳原子一起形成C _3-6環烷基。
如請求項1至46中任一項之化合物，其中R ₁₀為H或烷基。
如請求項45或47之化合物，其中該烷基為甲基、乙基或異丙基。
如請求項1至48中任一項之化合物，其中X為-CR ₁₁R ₁₂-。
如請求項1至49中任一項之化合物，其中R ₁₁及R ₁₂各獨立地為H或烷基。
如請求項50之化合物，其中該烷基為甲基或乙基。
如請求項1至49中任一項之化合物，其中R ₁₁及R ₁₂與其所連接之碳原子一起形成C _3-6環烷基。
如請求項1至52中任一項之化合物，其中為視情況經取代之苯基。
如請求項1至53中任一項之化合物，其中該視情況經取代之苯基為：或，其中R _a為鹵素、烷基或烷氧基；且q為0、1或2。
如請求項1至52中任一項之化合物，其中為視情況經取代之5員雜芳基。
如請求項1至52中任一項之化合物，其中為視情況經取代之6員雜芳基。
如請求項56之化合物，其中該視情況經取代之6員雜芳基係選自由以下組成之群：吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基或嗒𠯤基。
如請求項56或57之化合物，其中該視情況經取代之6員雜芳基為：、、、或，其中R _a為鹵素、烷基或烷氧基；且q為0、1或2。
如請求項54至58中任一項之化合物，其中q為0或1。
如請求項54至58中任一項之化合物，其中q為0。
如請求項1至60中任一項之化合物，其中m為0或1。
如請求項1至60中任一項之化合物，其中m為0。
如請求項1至62中任一項之化合物，其中n為0或1。
如請求項1至62中任一項之化合物，其中n為1。
如請求項1至64中任一項之化合物，其中p為0或1。
如請求項1至64中任一項之化合物，其中p為0。
如請求項1至64中任一項之化合物，其中p為1。
如請求項1至67中任一項之化合物，其中L為具有結構之-碳環基-O-或-雜環基-O-連接子，其中A ₅及A ₆各獨立地為-O-或-CH ₂-。
如請求項68之化合物，其中A ₅為-O-。
如請求項68之化合物，其中A ₅為-CH ₂-。
如請求項68至70中任一項之化合物，其中A ₆為-O-。
如請求項68至70中任一項之化合物，其中A ₆為-CH ₂-。
如請求項1至67中任一項之化合物，其中L為，其中R _b為鹵素、烷基或烷氧基；且r為0、1或2。
如請求項73之化合物，其中R _b為鹵素。
如請求項74之化合物，其中該鹵素為氟。
如請求項73至75中任一項之化合物，其中r為1。
如請求項73至75中任一項之化合物，其中r為0。
如請求項1至67中任一項之化合物，其中L為。
如請求項1至67中任一項之化合物，其中L為具有1至2個氮原子之5員或6員雜芳基連接子。
如請求項1至67及79中任一項之化合物，其中L為、或，其中R _b為鹵素、烷基或烷氧基；且r為0或1。
如請求項1至72中任一項之化合物，其具有以下結構： (IA)，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
如請求項1至67及73至80中任一項之化合物，其具有以下結構： (IB)，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中Ar為芳基或雜芳基連接子。
如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：及

。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至83中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
一種治療可藉由投與食慾素促效劑治療之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1至83中任一項之化合物。
一種藉由調節一或多種食慾素受體治療疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1至83中任一項之化合物。
一種治療、預防、緩解、控制與一或多種食慾素受體相關之疾病或病症或降低其風險的方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1至83中任一項之化合物。