CN106831774B - 一种(6s，7s)-9-叔丁氧羰基-7-(三氟甲基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷的合成方法 - Google Patents

一种(6s，7s)-9-叔丁氧羰基-7-(三氟甲基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种(6S，7S)‑9‑叔丁氧羰基‑7‑(三氟甲基)‑2，9‑二氮杂螺[5.5]十一烷的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分六步，首先由化合物1和草酰氯反应，得到化合物2，然后用钯碳氢化生成化合物3，接着化合物3与BOC酸酐在碱性条件下反应得到化合物4，在乙醇钠的作用下与丙烯氰发生烷基化反应得到化合物5，化合物5雷尼镍的作用下还原关环得到化合物6，化合物6用硼烷二甲硫醚还原得到最终化合物7，反应式如下：

Description

一种(6S，7S)-9-叔丁氧羰基-7-(三氟甲基)-2，9-二氮杂螺 [5.5]十一烷的合成方法
技术领域
本发明涉及化合物(6S，7S)-9-叔丁氧羰基-7-(三氟甲基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷的合成方法。
背景技术
化合物(6S，7S)-9-叔丁氧羰基-7-(三氟甲基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(CAS：1263178-03-5)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前还没有(6S，7S)-9-叔丁氧羰基-7-(三氟甲基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷这个物质的工业化合成方法报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的(6S，7S)-9-叔丁氧羰基-7-(三氟甲基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种(6S，7S)-9-叔丁氧羰基-7-(三氟甲基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷的合成方法，本发明分六步，第一步，由化合物1和草酰氯反应，得到化合物2，第二步，化合物2用钯碳氢化生成化合物3，第三步，化合物3与BOC酸酐在碱性条件下反应得到化合物4，第四步′，化合物4在乙醇钠的作用下与丙烯氰发生烷基化反应得到化合物5，第五步，化合物5雷尼镍的作用下还原关环得到化合物6，第六步，化合物6用硼烷二甲硫醚还原得到最终化合物7。
反应式中所述溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、水或乙腈中的一种。更优选地，第一步反应溶剂为二氯甲烷，第二步反应溶剂为甲醇，第三步反应溶剂为二氯甲烷，第四步反应溶剂为无水乙醇，第五步反应溶剂为甲醇，第六步反应溶剂为四氢呋喃。
第二步反应在浓盐酸强酸性条件下，反应温度为50摄氏度，氢气压力50psi。第四步反应温度为20摄氏度。第五步反应温度为50摄氏度，氢气压力为50psi。
本发明缩写的中文释义：Boc叔丁氧羰基；TLC薄层色谱法；Rf比移值。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料2-氯-5-三氟甲基异烟酸，通过六步合成(6S，7S)-9-叔丁氧羰基-7-(三氟甲基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷的方法，该方法路线短，收率可高达6.4％，反应易于放大，操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例1：将化合物1(5g，0.022mol)溶于二氯甲烷(50mL)中，然后20摄氏度滴加草酰氯(5.63g，0.044mol)，室温搅拌反应1小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比＝5/1，Rf＝0.7)显示反应完毕。反应液浓缩，除去二氯甲烷和草酰氯。将浓缩物用二氯甲烷(50mL)溶解，然后在0摄氏度滴加甲醇(10mL)，室温搅拌1小时。反应液浓缩，除去二氯甲烷和甲醇，得到化合物2(5.3g)，收率：100％。
将化合物2(5.3g，0.022mol)和浓盐酸(0.07g，0.002mol)加入到Pd/C(2g)/甲醇(100mL)的悬浮液中，氢气换气3次，50摄氏度，50psi搅拌反应16小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比＝5/1，Rf＝0)显示反应完毕。用三乙胺调节pH到8，然后过滤，滤液浓缩，得到化合物3(4.7g)，收率100％。
室温搅拌下向化合物3(4.7g，0.022mol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三乙胺(6.8g，0.066mol)和BOC酸酐(5.3g，0.024mol)，然后室温搅拌反应16小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比＝5/1，Rf＝0.3)显示反应完毕。旋蒸浓缩，将浓缩物用二氯甲烷(100mL)溶解，依次用饱和氯化铵水溶液(50mL x 1)，蒸馏水(50mL x 1)，饱和食盐水(50mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品。粗品通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯体积比＝10∶1)纯化，得到化合物4(2.2g)，收率32％。
化合物4(2.2g，0.007mol)溶解于无水乙醇(50mL)中，加入乙醇钠(1.4g，0.021mol)，室温搅拌30min，然后滴加丙烯氰(0.49g，0.009mol)，室温反应过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比＝5/1，Rf＝0.2)显示反应完毕，然后将反应液倒入饱和氯化铵溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机相，有机相依次用蒸馏水(50mL x 1)，饱和食盐水(50mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品。粗品用用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯体积比＝50/1-10/1)得到纯的化合物5(1.7g)，收率66％。
室温下将化合物5(1.7g，0.025mol)加入到雷尼镍(2g)的甲醇(50mL)悬浮液中，然后换气3次，50摄氏度50psi搅拌反应过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比＝3/1，Rf＝0.3)显示反应完毕。过滤浓缩得粗品。所得粗品用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯体积比＝50/1～5/1)得到纯的化合物6(1.0g)，收率64％。
将化合物6(1.0g，2.97mmol)溶解于无水四氢呋喃(50mL)中，然后室温条件下滴加硼烷二甲硫醚(10M，0.75mL)。80摄氏度回流反应7小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比＝1/1，Rf＝0.8)显示反应完毕。然后再0摄氏度下滴加甲醇(40mL)淬灭反应，减压浓缩得粗品，所得粗品用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯体积比＝30/1～5/1)得到纯的化合物7(0.45g)，收率47％。
1HNMR：MeOD，δ4.046-3.840(br.d，2H)，3.372-3.098(br.d，2H)，2.860-2.637(m，4H)，2.243-2.162(m，1H)，1.923-1.846(m，1H)，1.703-1.407(m，13H)。
实施例2
将化合物1(47g，0.208mol)溶于二氯甲烷(500mL)中，然后20摄氏度滴加草酰氯(52.9g，0.416mol)，室温搅拌反应1小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比＝5/1，Rf＝0.7)显示反应完毕。反应液浓缩，除去二氯甲烷和草酰氯。将浓缩物用二氯甲烷(200mL)溶解，然后在0摄氏度滴加甲醇(50mL)，室温搅拌1小时。反应液浓缩，除去二氯甲烷和甲醇，得到化合物2(49.9g)，收率：100％。
将化合物2(49.9g，0.208mol)和浓盐酸(0.75g，0.02mol)加入到Pd/C(20g)/甲醇(1000mL)的悬浮液中，氢气换气3次，50摄氏度，50psi搅拌反应16小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比＝5/1，Rf＝0)显示反应完毕。用三乙胺调节pH到8，然后过滤，滤液浓缩，得到化合物3(44g)收率100％。
室温搅拌下向化合物3(44g，0.208mol)的二氯甲烷(500mL)溶液中加入三乙胺(63g，0.625mol)和Boc酸酐(59g，0.270mmol)，然后室温搅拌反应16小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比＝5/1，Rf＝0.3)显示反应完毕。旋蒸浓缩，将浓缩物用二氯甲烷(500mL)溶解，依次用饱和氯化铵水溶液(250mL x 1)，蒸馏水(250mL x 1)，饱和食盐水(250mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品。粗品通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯体积比＝10∶1)纯化，得到化合物4(20g)，收率31％。
化合物4(18g，0.057mol)溶解于无水乙醇(200mL)中，加入乙醇钠(11.4g，0.172mol)，室温搅拌30min，然后滴加丙烯氰(4.0g，0.074mol)，室温反应过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比＝5/1，Rf＝0.2)显示反应完毕，然后将反应液倒入饱和氯化铵溶液(200mL)中，用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取，合并有机相，有机相依次用蒸馏水(200mL x 1)，饱和食盐水(200mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品。粗品用用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯体积比＝50/1-10/1)得到纯的化合物5(13g)，收率62％。
室温下将化合物5(9g，0.025mol)加入到雷尼镍(9g)的甲醇(200mL)悬浮液中，然后换气3次，50摄氏度50psi搅拌反应过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比＝3/1，Rf＝0.3)显示反应完毕。过滤浓缩得粗品。所得粗品用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯体积比＝50/1～5/1)得到纯的化合物6(5.2g)，收率60％。
将化合物6(3.0g，8.92mmol)溶解于无水四氢呋喃(100mL)中，然后室温条件下滴加硼烷二甲硫醚(10M，2.23mL)。80摄氏度回流反应7小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比＝1/1，Rf＝0.8)显示反应完毕。然后再0摄氏度下滴加甲醇(100mL)淬灭反应，减压浓缩得粗品，所得粗品用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯体积比＝30/1～5/1)得到纯的化合物7(1.3g)，收率46％。
1HNMR：MeOD，δ4.046-3.840(br.d，2H)，3.372-3.098(br.d，2H)，2.860-2.637(m，4H)，2.243-2.162(m，1H)，1.923-1.846(m，1H)，1.703-1.407(m，13H)。

Claims (4)

1.一种(6S,7S)-9-叔丁氧羰基-7-(三氟甲基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷的合成方法，其特征是包括以下步骤，第一步，由化合物1和草酰氯反应，得到化合物2，第二步，化合物2用钯碳氢化生成化合物3，第三步，化合物3与BOC酸酐在碱性条件下反应得到化合物4，第四步，化合物4在乙醇钠的作用下与丙烯氰发生烷基化反应得到化合物5，第五步，化合物5在雷尼镍的作用下还原关环得到化合物6，第六步，化合物6用硼烷二甲硫醚还原得到最终化合物7，反应式如下：
反应式中所述溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、水或乙腈中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种(6S,7S)-9-叔丁氧羰基-7-(三氟甲基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷的合成方法，其特征是：第二步反应中甲醇作溶剂，在浓盐酸强酸性条件下，反应温度为50摄氏度，氢气压力50psi。
3.根据权利要求1所述的一种(6S,7S)-9-叔丁氧羰基-7-(三氟甲基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷的合成方法，其特征是，第四步反应温度为20摄氏度，反应溶剂为无水乙醇。
4.根据权利要求1所述的一种(6S,7S)-9-叔丁氧羰基-7-(三氟甲基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷的合成方法，其特征是，第五步反应中甲醇做溶剂，反应温度为50摄氏度，氢气压力为50psi。
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CN101081851B (zh) * 2006-05-30 2012-05-09 上海药明康德新药开发有限公司 一种α-氮杂螺环类药物模板的制备方法
JP2013515033A (ja) * 2009-12-21 2013-05-02 ノバルティス アーゲー オレキシン受容体アンタゴニストとしてのジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン類
CN102267995A (zh) * 2010-06-04 2011-12-07 艾琪康医药科技（上海）有限公司 一种制备二氮杂螺环化合物的方法
CN102731500A (zh) * 2012-06-15 2012-10-17 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 2-(1-苄基哌啶)-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷的合成
CN105017244A (zh) * 2014-04-16 2015-11-04 上海药明康德新药开发有限公司 顺反叔丁基-4-氧六氢化-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯的合成方法
CN105646532B (zh) * 2015-12-30 2017-07-28 上海药明康德新药开发有限公司 一种2‑叔丁氧羰基‑10‑羰基‑8‑氧代‑2,11‑二氮杂螺[5.6]十二烷的合成方法

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