KR101796601B1 - 선택적 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제로서의 헤테로시클릭알킬 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents
선택적 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제로서의 헤테로시클릭알킬 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101796601B1 KR101796601B1 KR1020160062381A KR20160062381A KR101796601B1 KR 101796601 B1 KR101796601 B1 KR 101796601B1 KR 1020160062381 A KR1020160062381 A KR 1020160062381A KR 20160062381 A KR20160062381 A KR 20160062381A KR 101796601 B1 KR101796601 B1 KR 101796601B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- mmol
- compound
- formula
- alkyl
- synthesis
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 9
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 title abstract description 5
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 title description 9
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 claims abstract description 52
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 claims abstract description 52
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 7
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 251
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 26
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 7
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000025261 autosomal dominant disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 267
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 174
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 114
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 114
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 108
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 104
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 101
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 100
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 99
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 83
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 75
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 75
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 52
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 50
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 44
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 42
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 41
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 38
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 36
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 36
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 34
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 30
- -1 SAHA Chemical compound 0.000 description 29
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 21
- CHMAEAFFKRYPQT-UHFFFAOYSA-N (7-methoxy-7-oxoheptyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CCCCCCN CHMAEAFFKRYPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 14
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102100022537 Histone deacetylase 6 Human genes 0.000 description 13
- 101000899330 Homo sapiens Histone deacetylase 6 Proteins 0.000 description 13
- WWGBHDIHIVGYLZ-UHFFFAOYSA-N N-[4-[3-[[[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]amino]-oxomethyl]-5-isoxazolyl]phenyl]carbamic acid tert-butyl ester Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)=NO1 WWGBHDIHIVGYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 102100039996 Histone deacetylase 1 Human genes 0.000 description 10
- 101001035024 Homo sapiens Histone deacetylase 1 Proteins 0.000 description 10
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- SLRXUJZEMSZGOF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-benzhydryl-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)N1CCC2(CN(C2)C(=O)OC(C)(C)C)CC1 SLRXUJZEMSZGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 6
- ZMISODWVFHHWNR-UHFFFAOYSA-N diphenyl(4-piperidinyl)methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1CCNCC1 ZMISODWVFHHWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 6
- KJAISEQRZHEBNJ-SZPZYZBQSA-N (2R,6S)-4-benzhydryl-N-[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)N1C[C@@H](N([C@@H](C1)C)C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)C KJAISEQRZHEBNJ-SZPZYZBQSA-N 0.000 description 5
- IJJJIRGAZPROBM-UHFFFAOYSA-N 4-[bis(2-fluorophenyl)methyl]-N-[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)C(N1CCN(CC1)C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)C1=C(C=CC=C1)F IJJJIRGAZPROBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UZMJBRKRGWNSAM-UHFFFAOYSA-N 4-[bis(3-fluorophenyl)methyl]-N-[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)C(N1CCN(CC1)C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)C1=CC(=CC=C1)F UZMJBRKRGWNSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 5
- SENDYFYJOXSDQA-UHFFFAOYSA-N N-phenyl-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-amine hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)c1ccc(cc1)N(C1CCNCC1)c1ccccc1 SENDYFYJOXSDQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 5
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 5
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- FHPNLCLHMNPLEW-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro-(4-fluorophenyl)methyl]-4-fluorobenzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(Cl)C1=CC=C(F)C=C1 FHPNLCLHMNPLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQIUMILXAJLDTC-UHFFFAOYSA-N 2-aminoheptanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCC(N)C(O)=O GQIUMILXAJLDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDVDCDLBOLSVGM-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Cl)C1=CC=CC=C1 ZDVDCDLBOLSVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LHHGDZSESBACKH-UHFFFAOYSA-N chlordecone Chemical compound ClC12C3(Cl)C(Cl)(Cl)C4(Cl)C2(Cl)C2(Cl)C4(Cl)C3(Cl)C1(Cl)C2=O LHHGDZSESBACKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- YSLDOTFAFZJPOC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 6-aminohexanoate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CCCCCN YSLDOTFAFZJPOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- HRLOVHUUKIJALJ-OAHLLOKOSA-N (3r)-1-benzhydryl-3-methylpiperazine Chemical compound C1CN[C@H](C)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HRLOVHUUKIJALJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 3
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102100039869 Histone H2B type F-S Human genes 0.000 description 3
- 102000003893 Histone acetyltransferases Human genes 0.000 description 3
- 108090000246 Histone acetyltransferases Proteins 0.000 description 3
- 101001035372 Homo sapiens Histone H2B type F-S Proteins 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N Trichostatin A Natural products ONC(=O)C=CC(C)=CC(C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 3
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006197 histone deacetylation Effects 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000016245 inborn errors of metabolism Diseases 0.000 description 3
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- AZRQWZVPEAHOOA-UHFFFAOYSA-N methyl 7-aminoheptanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCN AZRQWZVPEAHOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNMCSEZPFDMEHC-UHFFFAOYSA-N methyl 8-aminooctanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CCCCCCCN DNMCSEZPFDMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 3
- IFNWESYYDINUHV-OLQVQODUSA-N (2s,6r)-2,6-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)N1 IFNWESYYDINUHV-OLQVQODUSA-N 0.000 description 2
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SILOAFMPRAWASK-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydrylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SILOAFMPRAWASK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 2
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010012692 Diabetic uveitis Diseases 0.000 description 2
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008069 Geographic Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRNLUBSXIHFDHP-UHFFFAOYSA-N N-(2-aminophenyl)-4-[[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]methyl]benzamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 HRNLUBSXIHFDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZYDVAGYRLSKP-UHFFFAOYSA-N N-[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]-2-(N-phenylanilino)-5-pyrimidinecarboxamide Chemical compound N1=CC(C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)=CN=C1N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QGZYDVAGYRLSKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011252 Phenylketonuria Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 2
- 208000024571 Pick disease Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044686 Trisomy 13 Diseases 0.000 description 2
- 208000006284 Trisomy 13 Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007488 abnormal function Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000023753 dehiscence Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N diphenylmethylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000006195 histone acetylation Effects 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- HTIWISWAPVQGMI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-anilinopiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NC1=CC=CC=C1 HTIWISWAPVQGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053884 trisomy 18 Diseases 0.000 description 2
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- PMAPEQKOQHZIHH-OAQYLSRUSA-N (2R)-4-benzhydryl-N-[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]-2-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)N1C[C@H](N(CC1)C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)C PMAPEQKOQHZIHH-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- HRLOVHUUKIJALJ-HNNXBMFYSA-N (3s)-1-benzhydryl-3-methylpiperazine Chemical compound C1CN[C@@H](C)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HRLOVHUUKIJALJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GOBFTCKHROUXDA-UHFFFAOYSA-N 1-(1-phenylethyl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)N1CCC(C(O)=O)CC1 GOBFTCKHROUXDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLISNXKNHRAEPS-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro-(2-fluorophenyl)methyl]-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)C1=CC=CC=C1F PLISNXKNHRAEPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWXOUTYVNOCIBL-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro-(3-fluorophenyl)methyl]-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(C(Cl)C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 UWXOUTYVNOCIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKBJQRZQDCMBBJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[chloro-(4-chlorophenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 LKBJQRZQDCMBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSKSBSORLCDRHS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-iodobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(I)=C1 VSKSBSORLCDRHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNQDBQYEBMPFZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-iodobenzene Chemical compound FC1=CC=C(I)C=C1 KGNQDBQYEBMPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLKNPIVTWNMMMH-UHFFFAOYSA-N 1-imidazol-1-ylsulfonylimidazole Chemical compound C1=CN=CN1S(=O)(=O)N1C=CN=C1 ZLKNPIVTWNMMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKGRFPGOGCHDPC-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(I)C=C1 SKGRFPGOGCHDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHUYGURFBULKPA-UHFFFAOYSA-N 4,4'-dichlorobenzhydrol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PHUYGURFBULKPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QITQTQBAHUWRMZ-UHFFFAOYSA-N 4-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-N-[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C(N1CCN(CC1)C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)C1=CC=C(C=C1)Cl QITQTQBAHUWRMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADXTFHOLZPKNF-UHFFFAOYSA-N 4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-N-[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C(N1CCN(CC1)C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)C1=CC=C(C=C1)F CADXTFHOLZPKNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 0 C(C1)*CCC1N(c1ccccc1)c1ccccc1 Chemical compound C(C1)*CCC1N(c1ccccc1)c1ccccc1 0.000 description 1
- AIZMHRVNXNCDIQ-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C=1C(=C(C2=CC=CC=C2C1)C1=CC=CC2=CC=CC=C12)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.O1CCCC1 Chemical group C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C=1C(=C(C2=CC=CC=C2C1)C1=CC=CC2=CC=CC=C12)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.O1CCCC1 AIZMHRVNXNCDIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFQHKXWKEAMLCW-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1N(c1ccccc1)c1ccc(C(F)(F)F)cc1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1N(c1ccccc1)c1ccc(C(F)(F)F)cc1)=O CFQHKXWKEAMLCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTEARTXATWOYDB-UHFFFAOYSA-N CC(c(cc1)ccc1Cl)c(cc1)ccc1Cl Chemical compound CC(c(cc1)ccc1Cl)c(cc1)ccc1Cl KTEARTXATWOYDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRMAYCVABFFVFZ-UHFFFAOYSA-N CC(c1ccccc1)N(CC1)CC[N+]1(CCCCCCC(NO)=O)[O-] Chemical compound CC(c1ccccc1)N(CC1)CC[N+]1(CCCCCCC(NO)=O)[O-] PRMAYCVABFFVFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010958 Cortactin Human genes 0.000 description 1
- 108010037663 Cortactin Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101000883515 Homo sapiens Chitinase-3-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000029001 Mediastinal disease Diseases 0.000 description 1
- ITEPYRLIMOZOFU-UHFFFAOYSA-N N,N-diphenylpiperidin-4-amine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(CCN1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 ITEPYRLIMOZOFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUZCEYLUHVOOBA-UHFFFAOYSA-N N-(3-fluorophenyl)-N-phenylpiperidin-4-amine hydrochloride Chemical compound Cl.Fc1cccc(c1)N(C1CCNCC1)c1ccccc1 UUZCEYLUHVOOBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHJMDCIJNSZIRP-UHFFFAOYSA-N N-(4-fluorophenyl)-N-phenylpiperidin-4-amine hydrochloride Chemical compound Cl.Fc1ccc(cc1)N(C1CCNCC1)c1ccccc1 UHJMDCIJNSZIRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCJSGAFZMFFKEC-UHFFFAOYSA-N N-[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]-1-(1-phenylethyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound ONC(CCCCCCNC(=O)C1CCN(CC1)C(C)C1=CC=CC=C1)=O YCJSGAFZMFFKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700019961 Neoplasm Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000048850 Neoplasm Genes Human genes 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011990 Sirtuin Human genes 0.000 description 1
- 108050002485 Sirtuin Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 description 1
- 102000015098 Tumor Suppressor Protein p53 Human genes 0.000 description 1
- 108010005705 Ubiquitinated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical group [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NYUFXBINWLJCRM-UHFFFAOYSA-N benzhydryl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 NYUFXBINWLJCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- DUWHHGVNDORBNQ-UHFFFAOYSA-N bis(2-fluorophenyl)methanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1F DUWHHGVNDORBNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCMJXDJOHQCPOO-UHFFFAOYSA-N bis(3-fluorophenyl)methanol Chemical compound C=1C=CC(F)=CC=1C(O)C1=CC=CC(F)=C1 JCMJXDJOHQCPOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCTZPQWLFWZYJE-UHFFFAOYSA-N bis(4-fluorophenyl)methanol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)C1=CC=C(F)C=C1 WCTZPQWLFWZYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- AILAQOYFPLQIFN-UHFFFAOYSA-N butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)N1CCNCC1 AILAQOYFPLQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001778 catalytic domains Proteins 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMKKDBULSAMYCJ-UHFFFAOYSA-N dipyridin-2-ylmethanol Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(O)C1=CC=CC=N1 XMKKDBULSAMYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPOWUYJWCJRLEE-UHFFFAOYSA-N dipyridin-2-ylmethanone Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)C1=CC=CC=N1 QPOWUYJWCJRLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- RLHARKZBZJUCDJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(1-phenylethyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C(C)C1=CC=CC=C1 RLHARKZBZJUCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCNCC1 RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- XVVLAOSRANDVDB-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O.OC=O XVVLAOSRANDVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021255 galacto-oligosaccharides Nutrition 0.000 description 1
- 150000003271 galactooligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- AEDIXYWIVPYNBI-UHFFFAOYSA-N heptanamide Chemical compound CCCCCCC(N)=O AEDIXYWIVPYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000054350 human CHI3L1 Human genes 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- DNCGRMCZHUMDLF-UHFFFAOYSA-N methyl 7-piperazin-1-ylheptanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCN1CCNCC1 DNCGRMCZHUMDLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- HVHADFORFKGQAD-UHFFFAOYSA-N n,n-diphenylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CNCCC1N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HVHADFORFKGQAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKRMTUUCKBQGFO-UHFFFAOYSA-N n-phenylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CNCCC1NC1=CC=CC=C1 LKRMTUUCKBQGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012740 non-selective inhibitor Substances 0.000 description 1
- IATJWQHWZUYXGC-UHFFFAOYSA-N nonane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCC IATJWQHWZUYXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCCC1 JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000008672 reprogramming Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011191 terminal modification Methods 0.000 description 1
- BWMGVWMNTKIPNF-GOSISDBHSA-N tert-butyl (2R)-4-benzhydryl-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)N1C[C@H](N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C BWMGVWMNTKIPNF-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- BWMGVWMNTKIPNF-SFHVURJKSA-N tert-butyl (2S)-4-benzhydryl-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)N1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C BWMGVWMNTKIPNF-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- YLLQWQAWIYVBOZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(n-phenylanilino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YLLQWQAWIYVBOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940061261 zolinza Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/54—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/96—Sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
본 발명은 히스톤탈아세틸화 효소 (Histone Deacetylase, HDAC)억제 활성을 갖는 신규한 헤테로시클릭알킬 유도체, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염, 약제를 제조하기 위한 이들의 용도, 이들을 함유하는 약제학적 조성물과 상기 조성물을 이용한 치료 방법 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 신규한 선택적인 히스톤탈아세틸화 효소 (Histone Deacetylase, HDAC) 억제제로서의 헤테로시클릭알킬 유도체는 세포 증식성 질병, 염증성 질환, 상염색체 우성 질환, 유전 관련 대사 질환, 자가면역 질환, 급성 만성 신경 질환, 비대증, 심부전, 안질환 또는 신경 퇴행성 질환 등의 히스톤아세틸화 효소 매개 질환 치료에 효과적이다.
본 발명에 따른 신규한 선택적인 히스톤탈아세틸화 효소 (Histone Deacetylase, HDAC) 억제제로서의 헤테로시클릭알킬 유도체는 세포 증식성 질병, 염증성 질환, 상염색체 우성 질환, 유전 관련 대사 질환, 자가면역 질환, 급성 만성 신경 질환, 비대증, 심부전, 안질환 또는 신경 퇴행성 질환 등의 히스톤아세틸화 효소 매개 질환 치료에 효과적이다.
Description
본 발명은 신규한 헤테로시클릭알킬 유도체, 보다 상세하게는 히스톤 탈아세틸화 효소 (Histone Deacetylase, HDAC) 억제 활성을 갖는 신규한 헤테로시클릭알킬 유도체, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염, HDAC 매개 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 이들의 용도, 이들을 함유하는 약제학적 조성물과 상기 조성물을 이용한 치료 방법, 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
세포의 전사 조절은 복잡한 생물학적 과정이다. 하나의 기본원리는 히스톤 8량체 코어 복합체를 형성하는 히스톤 단백질 H2A/B, H3 및 H4의 번역 후 변형에 의한 조절이다. 아세틸화 또는 메틸화에 의한 리신 잔기에서와 포스포릴화에 의한 세린 잔기에서의 복잡한 N-말단 변형은 소위 "히스톤 코드"의 일부를 이루고 있다 (Strahl & Ellis, Nature 403, 41-45, 2000).
간단한 모델로, 양전하된 리신 잔기에서의 아세틸화는 음전하된 DNA에 대한 친화성을 감소시켜, 전사인자가 들어가기 쉽게 한다.
히스톤 아세틸화 및 탈아세틸화는 각각 히스톤 아세틸전이효소 (HAT) 및 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)에 의해 촉진된다. HDAC는 전사 억제인자 복합체와 회합하여 크로마틴 전사 불활성인 침묵구조로 바꾼다 (Marks et al, Nature cancer Rev. 1, 189-202, 2001). 그 반대는 전사 활성 인자 복합체와 회합되어 있는 HAT에 해당된다. 지금까지 3가지의 상이한 부류의 HDAC, 즉 주로 핵 안에 위치되어 있고 트리코스타틴 A (TSA)에 의한 저해에 감응성이 있는 I군 (HDAC 1-3, 8; Mr=42-55 kDa), TSA 감응성을 나타내는 II군 (HDAC 4-7, 9, 10; Mr=120-130 kDa), 및 NAD+ 의존성과 TSA 무감응성에 의해 구별되는 III군 SIRT1~7이 알려져 있다.
히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)의 저해제는 분화와 세포 사멸을 이루는 항암 약물의 새로운 부류를 이루고 있다. 히스톤 탈아세틸화 (HDAC)를 표적으로 하여 히스톤(단백질) 아세틸화 및 크로마틴 구조에 영향을 주어, 복잡한 전사 재프로그램화, 예를 들어 종양억제 유전자의 재활성화 및 암유전자의 억제를 유도한다. 코어 히스톤 단백질 내 N-말단 리신 잔기의 아세틸화를 일으키는 것 외에 열충격 단백질 (HSP90), 튜불린 또는 p53 종양 억제 인자 단백질과 같은 암세포 생물학에 중요한 비히스톤 표적이 존재한다. 따라서, HDAC 억제제는 염증성 질환, 류마티스 관절염 및 신경 퇴행성 질환의 동물 모델에서 효능을 보였기 때문에 항암 뿐만 아니라 유전 관련 대사 질환 치료, 자가면역 질환 치료 등에 사용될 수 있다.
이러한 HDAC 억제와 관련되는 히스톤 탈아세틸화 효소(Histone deacetylase) 매개 질환의 예로는 악성 종양 질환으로 암 등의 세포 증식성 질병; 크론병, 궤양성장염 또는 염증성 장질환 등의 염증성 질환; 헌팅턴병, 다운 증후군, 에드워드 증후군 또는 파타우 증후군 등의 상염색체 우성 질환; 당뇨병, 니이만-픽병, 고셔병, 페닐케톤뇨증, 윌슨병, 낭포성 섬유증, 간섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증 또는 피부 섬유증 등의 섬유증과 같은 유전 관련 대사 질환; 천식, 류마티스성 관절염, 루푸스, 건선, 건선성 관절염, 다발성경화증, 베체트병 또는 장기이식거부반응 등의 자가면역 질환; 뇌졸중 또는 다낭신 등의 급성 만성 신경 질환; 심장 비대증 등의 비대증; 울혈성 심부전 또는 출혈성 심부전 등의 심부전; 녹내장, 건성안, 건성황반변성, 습성황반변성, 당뇨병성 망막질환 또는 포도막염 등의 안질환; 근위축성 축색 경화증, 샤리코-마리-투스병, 척수근육위축증 또는 알츠하이머병 등의 신경퇴행성질환을 들 수 있으며, 이외에도 HDAC 효소의 비정상적 기능에 따른 증상 및 질환을 포함한다.
현재까지 밝혀진 HDAC 억제제들은 그 구조에 따라 1) short chain fatty acid (butyric acid, valproic acid), 2) hydroxamic acids (trichostatin A, SAHA, LBH-589), 3) cyclic peptides (desipeptide) 4) benzamide (MS-275, MGCD-0103) 등 네 가지 종류로 나뉠 수 있다 (Sonia et al., International Journal of onocology 33, 637-646, 2008). 이들 다수의 히스톤 탈아세틸화 억제제들이 (SAHA, LBH-589 및 MS-275 등) 동물 모델뿐만 아니라 배지 내 다양한 형질 변환된 세포의 성장 억제, 분화 및 세포 사멸을 효과적으로 유도하며 (Marks, P.A et al. Curr Opin. Oncol. 2001. 13. 477-483), SAHA, LBH-589 및 MS-275 등 HDAC 저해제는 다양한 암 질환을 치료하기 위한 목적으로 임상 연구에서 평가되고 있다 (Johnstone. R.W Nat. Rev. Drug Discov. 2002. 1. 287-299). 현재 HDAC 저해제의 대표 화합물로는 하이드록사메이트 화합물인 SAHA (미국 재발행특허공보 RE 38506호), Zolinza, Vorinostat), PXD101 (국제공개특허공보 WO 02/30879호, Belinostat), LBH-589 (국제공개특허공보 WO 02/22577호, Panobinostat)와 벤즈아마이드 화합물인 MS-275 (유럽등록특허공보 제0847992호), MGCD0103 (국제공개특허공보 WO 04/69823호)이 있다. 이중 SAHA의 경우 2006년 10월에 승인되어 CTCL (cutaneous T-cell lymphoma)의 치료제로 사용되고 있으며 적응증을 추가적으로 확대하고 있으나 효과적인 측면과 부작용 측면에서 단점들이 있음이 알려져 있다 (Cancer Res 2006, 66, 5781-5789).
위와 같이 다양한 HDAC 억제제들이 전임상 또는 임상 개발 단계에 있지만 현재까지 비선택적 HDAC 억제제 만이 항암제로서 알려져 있다. 비선택적인 HDACs 억제제의 경우 일반적으로 고용량에서 무기력함(Fatigue)과 구토(Nausea) 등의 부작용을 가져오는 것으로 알려져 있다 (Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767). 이러한 부작용은 class I HDACs의 억제 때문이라고 보고되어져 있으며, 이러한 부작용 등으로 인해 비선택적인 HDACs 억제제는 항암제 이외의 분야에서 약물 개발에 제한을 받아왔다(Witt et al., Cancer Letters, 2009, 277, 8-21).
한편, 선택적 class II HDAC 억제의 경우 class I HDAC 억제에서 나타났던 독성은 보이지 않을 것이라는 보고가 있고 선택적인 HDAC 억제제를 개발할 경우 비선택적인 HDAC 억제에 의한 독성 등의 부작용을 해결할 수 있을 것인 바, 선택적 HDAC 억제제는 다양한 질환의 효과적인 치료제로 개발될 가능성이 있다 (Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701).
특히, Class IIb HDAC 중의 하나인 HDAC6는 주로 세포질(cytoplasma)에 존재하며 튜불린 단백질을 포함하여 다수의 비히스톤 (non-Histone) 기질 (HSP90, cortactin 등)의 탈아세틸화에 관여한다고 알려져 있다 (Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607). 또한, HDAC6는 2개의 촉매 도메인 (catalytic domain)을 가지고 있고 C-말단의 zinc 핑거 도메인은 유비퀴틴화된 단백질 (ubiquitinated protein)과 결합을 할 수 있다. HDAC6는 다수의 비히스톤 단백질을 기질로 가지고 있기 때문에 암(cancer), 염증성(inflammatory) 질환, 자가면역(autoimmune) 질환, 신경학적 질환(neurological diseases) 및 퇴행성신경(neurodegenerative disorders) 질환 등 다양한 질병에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다 (Santo et al., Blood 2012 119: 2579-258; Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78; Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8).
이에 따라, 암(cancer), 염증성(inflammatory) 질환, 자가면역(autoimmune) 질환, 신경학적(neurological diseases) 질환 및 퇴행성 신경(neurodegenerative disorders) 질환 등의 치료를 위해 비선택적인 억제제와 달리 부작용 없는 선택적인 HDAC6 억제제의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명의 목적은 선택적인 HDAC 억제 활성을 갖는 신규 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 높은 선택성의 HDAC 억제 활성을 갖는 신규 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이들의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 암, 염증성 질환, 자가면역 질환, 신경학적 또는 퇴행성신경 질환 등을 포함하는 HDAC 활성과 관련된 질환 치료를 위한 상기 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 암, 염증성 질환, 자가면역 질환, 신경학적 또는 퇴행성신경 질환 등의 HDAC 매개 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 이들의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적으로 유효량의 투여를 포함하는 암, 염증성 질환, 자가면역 질환, 신경학적 또는 퇴행성신경 질환 등의 HDAC 매개 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 HDAC 억제 활성을 갖는 신규 화합물을 발견하고 이를 히스톤 탈아세틸화 효소(Histone deacetylase) 매개 질환을 억제 또는 치료하는데 사용함으로써 본 발명을 완성하였다.
신규
HDAC
억제제
상기 목적에 따라 본 발명에서는, 하기 화학식 I의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
{여기서, Z 및 W 는 각각 독립적으로 C 또는 N 이고, Z 및 W 의 적어도 하나는 N 이며,
a, b, c 및 d 는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3 이고,
R3, R4, R5 및 R6 는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-C4 알킬임}
Y 는 C 또는 N 이고;
A 및 B 는 각각 독립적으로 -C1-C4 알킬, -C6-C10 아릴, -C3-C12 헤테로아릴, -C3-C10 시클로알킬, -C2-C10 헤테로시클로알킬 또는 -C3-C10 시클로알케닐이고 {여기서, -C1-C4 알킬의 하나 이상의 수소는 -OH 또는 할로젠으로 치환될 수 있고, -C6-C10 아릴, -C3-C12 헤테로아릴, -C3-C10 시클로알킬, -C2-C10 헤테로시클로알킬 및 -C3-C10 시클로알케닐은 각각 비치환되거나 하나 이상의 수소가 임의적으로 -OH, -C1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬, -CF3 또는 할로젠으로 치환될 수 있음};
Q 는 C=O 또는 SO2 이고;
R1 은 -H 또는 -C1-C4 알킬이고;
R2 는 -H, -OH, -C1-C4 알킬 -C1-C4 알킬하이드록시, 할로젠 또는 아무 것도 아니며(null) {여기서, Y 가 C 일 때 R2 는 -H, -OH, -C1-C4 알킬 또는 -C1-C4 알킬하이드록시이고, Y 가 N 일 때 R2 는 아무 것도 아님(null)}; 그리고
n 은 1, 2, 3 또는 4 이다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면,
{여기서, Z 및 W 는 각각 독립적으로 C 또는 N 이고, Z 및 W 의 적어도 하나는 N 이며,
a, b, c 및 d 는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3 이고;
R3, R4, R5 및 R6 는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-C4 알킬임}
Y 는 C 또는 N 이고;
A 및 B 는 각각 독립적으로 -C1-C4 알킬, -C6-C10 아릴 또는 -C3-C12 헤테로아릴이고 {여기서, -C1-C4 알킬의 하나 이상의 수소는 -OH 또는 할로젠으로 치환될 수 있고, -C6-C10 아릴 또는 -C3-C12 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 하나 이상의 수소가 임의적으로 -OH, -C1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬, -CF3 또는 할로젠으로 치환될 수 있음};
Q 는 C=O 또는 SO2 이고;
R1 은 -H 또는 -C1-C4 알킬이고;
R2 는 -H, -OH, 할로젠 또는 아무 것도 아니며(null) {여기서, Y 가 C 일 때 R2 는 -H, -OH 또는 할로젠이고, Y 가 N 일 때 R2 는 아무 것도 아님(null)}; 그리고
n 은 1, 2, 3 또는 4 일 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에 따르면,
{여기서, Z 및 W 는 각각 독립적으로 C 또는 N 이고, Z 및 W 의 적어도 하나는 N 이며,
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-C4 알킬임}
Y 는 C 또는 N 이고;
A 및 B 는 각각 독립적으로 -C1-C4 알킬, -C6-C10 아릴 또는 -C3-C12 헤테로아릴이고 {여기서, -C1-C4 알킬의 하나 이상의 수소는 -OH 또는 할로젠으로 치환될 수 있고, -C6-C10 아릴 또는 -C3-C12 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 하나 이상의 수소가 임의적으로 -OH, -C1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬, -CF3 또는 할로젠으로 치환될 수 있음};
Q 는 C=O 이고;
R1 은 -H 또는 -C1-C4 알킬이고;
R2 는 -H, -OH, 할로젠 또는 아무 것도 아니며(null) {여기서, Y 가 C 일 때 R2 는 -H, -OH 또는 할로젠이고, Y 가 N 일 때 R2 는 아무 것도 아님(null)}; 그리고
n 은 3 일 수 있다.
본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물은 다음 표 1 내지 표 3과 같다:
[표 1]
[표 2]
[표 3]
본 발명에 있어서, 표 1 내지 표 3에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화합물 1102, 1124, 1188, 1189, 1190, 1209, 1221, 1224, 1241 및 1243 으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 바람직하고, 화합물 1102, 1124, 1188 및 1209로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 보다 바람직하다.
본 발명에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만델산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염 및 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
상기 화학식 I 의 화합물은 1 개 이상의 비대칭 탄소를 함유할 수 있으며, 이에 따라 라세미체, 라세믹 혼합물, 단일의 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 각각의 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 이러한 이성질체는 종래기술, 예를 들어 화학식 I의 화합물은 관 크로마토그래피 또는 HPLC 등의 분할에 의해 분리가 가능하다. 또는, 화학식 I 의 화합물 각각의 입체이성질체는 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질 및/또는 시약을 사용하여 입체 특이적으로 합성할 수 있다.
신규
HDAC
억제 화합물을 포함하는 조성물, 이의 용도 및 이를 이용한
치료
방법
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 히스톤 탈아세틸화 효소(Histone deacetylase) 매개 질환의 예방 또는 치료하는 약제학적 조성물을 제공한다.
[화학식 I]
R1, R2, A, B, X, Y, Q 및 n 은 상기에서 정의한 바와 같다.
히스톤 탈아세틸화 효소 매개 질환의 예로는 악성 종양 질환으로 암 등의 세포 증식성 질병; 크론병, 궤양성장염 또는 염증성 장질환 등의 염증성 질환; 헌팅턴병, 다운 증후군, 에드워드 증후군 또는 파타우 증후군 등의 상염색체 우성 질환; 당뇨병, 니이만-픽병, 고셔병, 페닐케톤뇨증, 윌슨병, 낭포성 섬유증, 간섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증 또는 피부 섬유증 등의 섬유증과 같은 유전 관련 대사 질환; 천식, 류마티스성 관절염, 루푸스, 건선, 건선성 관절염, 다발성경화증, 베체트병 또는 장기이식거부반응 등의 자가면역 질환; 뇌졸중 또는 다낭신 등의 급성 만성 신경 질환; 심장 비대증 등의 비대증; 울혈성 심부전 또는 출혈성 심부전 등의 심부전; 녹내장, 건성안, 건성황반변성, 습성황반변성, 당뇨병성 망막질환 또는 포도막염 등의 안질환; 근위축성 축색 경화증, 샤리코-마리-투스병, 척수근육위축증 또는 알츠하이머병 등의 신경퇴행성질환을 들 수 있으며, 이외에도 HDAC 효소의 비정상적 기능에 따른 증상 및 질환을 포함한다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 앞서 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 외에 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 더 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 패치제, 액제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 좌제 등일 수 있다. 이들 제제는 각 질환에 따라 및/또는 성분에 따라 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science (최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법으로 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여 (예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용) 할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화학식 1의 유도체 화합물의 일일 투여량은 약 1 내지 500 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 5 내지 100 ㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 포함하는 히스톤 탈아세틸화 효소 매개 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 히스톤 탈아세틸화 효소 매개 질환의 예방 또는 치료에 유효한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 양을 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 인간을 포함하는 포유류에 투여하여 히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC)를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 히스톤 탈아세틸화 효소 매개 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 히스톤 탈아세틸화 효소 매개 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 상기 화학식 I 의 화합물과 함께 시너지 효과 또는 상가적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한 HDAC 매개 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공하고자 한다. 약제의 제조를 위한 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
신규
HDAC
억제 화합물의 제조방법
본 발명은 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공한다. 이들의 제조방법을 하기 반응식 1 내지 10과 함께 설명한다.
[반응식 1]
상기 [반응식 1]에 도시된 바와 같이, 화학식 1-1을 메틸 6-아미노헥사노에이트 하이드로클로라이드, 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드 또는 메틸 8-아미노옥탄노에이트 하이드로클로라이드(화학식 1-2)와 우레아 반응을 진행하여 화학식 1-3을 합성한 후, 포타슘 하이드록사이드(KOH)와 메탄올, 하이드록실아민 수용액을 첨가하고 실온에서 반응하여 최종 화합물 1102, 1240 및 1257을 합성한다.
또한, 메틸 7-아미노헵타노에이트가 도입된 화학식 1-3과 아이오도메탄과 반응하여 화학식 1-4를 합성한 후, 포타슘 하이드록사이드(KOH)와 메탄올, 하이드록실아민 수용액을 첨가하고 실온에서 반응하여 최종 화합물 1213을 합성한다.
[반응식 2]
상기 [반응식 2]에 도시된 바와 같이, 화학식 2-1과 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드 (화학식 1-2)과 우레아 반응을 진행하여 화학식 2-2를 합성한 후, 4 M 염산 용액과 반응하여 아미노 보호기(Boc)를 제거한 화학식 2-5를 합성한다. 화학식 2-3을 싸이오닐 클로라이드와 반응하여 화학식 2-4를 합성한 후, 화학식 2-5와 치환반응을 진행하여 화학식 2-6을 합성한다. 포타슘 하이드록사이드(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민 수용액을 첨가하고 실온에서 반응하여 최종 화합물 1223, 1224, 1647 및 1648을 합성한다.
[반응식 3]
상기 [반응식 3]에 도시된 바와 같이, 화학식 3-1과 소듐 보로하이드라이드와 환원 반응을 진행하여 화학식 3-2를 합성한 후, 메탄설포닐 클로라이드와 반응을 진행하여 화학식 3-3을 합성한다. 화학식 2-5와 치환반응을 진행하여 화학식 3-4를 합성한 후, 포타슘 하이드록사이드(KOH)와 메탄올, 하이드록실아민 수용액을 첨가하고 실온에서 반응하여 최종 화합물 1222를 합성한다.
[반응식 4]
상기 [반응식 4]에 도시된 바와 같이, 화학식 4-1과 (2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진 (화학식 4-2)과 치환 반응을 진행하여 화학식 4-3을 합성한 후, 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드와 우레아 반응을 진행하여 화학식 4-4를 합성한다. 포타슘 하이드록사이드(KOH)와 메탄올, 하이드록실아민 수용액을 첨가하고 실온에서 반응하여 최종 화합물 1188을 합성한다.
또한, 화학식 4-1과 A-Boc 화합물과 반응한 후, 4 M 염산 용액으로 보호기 (Boc)을 제거하여 화학식 4-6을 합성한다. 화학식 1-2와 우레아 반응을 수행하여 화학식 4-7을 합성한 후, 포타슘 하이드록사이드(KOH)와 메탄올, 하이드록실아민 수용액을 첨가하고 실온에서 반응하여 최종 화합물 1189, 1190, 1763 및 1764을 합성한다.
[반응식 5]
상기 [반응식 5]에 도시된 바와 같이, 화학식 5-1과 (클로로메틸렌)다이벤젠 (화학식 4-1)과 치환반응을 진행하여 화학식 5-2를 합성한 후, 수산화리튬(LiOH)으로 가수분해 반응을 진행하여 화학식 5-3을 합성한다. 메틸 6-아미노헥사노에이트 하이드로클로라이드, 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드 또는 메틸 8-아미노옥탄노에이트 하이드로클로라이드와 아마이드 결합 반응을 통해 화학식 5-4를 합성한 후, 포타슘 하이드록사이드(KOH)와 메탄올, 하이드록실아민 수용액을 첨가하고 실온에서 반응하여 최종 화합물 1209, 1316 및 1317을 합성한다.
또한, 메틸 7-아미노헵타노에이트가 도입된 화학식 5-4를 아이오도메탄과 반응을 진행하여 화학식 5-5를 합성한 후, 포타슘 하이드록사이드(KOH)와 메탄올, 하이드록실아민 수용액을 첨가하고 실온에서 반응하여 최종 화합물 1256을 합성한다.
[반응식 6]
상기 [반응식 6]에 도시된 바와 같이, 화학식 6-1과 아닐린의 환원 아미노화 반응을 통하여 화학식 6-2를 합성한 후, Buckwald 반응을 진행하여 화학식 6-3을 합성한다. 화학식 6-3을 4 M 염산 용액과 반응하여 아미노 보호기 (Boc)를 제거한 후, 포화 소듐 바이카보네이트 용액과 반응하여 화학식 6-5를 합성한다. 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드 (화학식 1-2)과 우레아 반응을 수행하여 화학식 6-6를 합성한 후, 포타슘 하이드록사이드(KOH)와 메탄올, 하이드록실아민 수용액을 첨가하고 실온에서 반응하여 최종 화합물 1221, 1719, 1726 및 1734를 합성한다.
[반응식 7]
상기 [반응식 7]에 도시된 바와 같이, 화학식 7-1과 4-니트로페닐 카보노클로리데이트 (화학식 7-2)와 반응하여 화학식 7-3을 합성한 후, 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드 (화학식 1-2)와 치환반응을 진행하여 화학식 7-4를 합성한다. 포타슘 하이드록사이드(KOH)와 메탄올, 하이드록실아민 수용액을 첨가하고 실온에서 반응하여 최종 화합물 1124를 합성한다.
또한, 화학식 7-1은 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드 (화학식 1-2)과 우레아 반응을 수행하여 화학식 7-4를 합성한 후, 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드 (DAST)와 반응하여 화학식 7-5를 합성한다. 포타슘 하이드록사이드(KOH)와 메탄올, 하이드록실아민 수용액을 첨가하고 실온에서 반응하여 최종 화합물 1649를 합성한다.
[반응식 8]
상기 [반응식 8]에 도시된 바와 같이, 화학식 8-1과 메틸 트리플루오로메테인설포네이트 (화학식 8-2)와 반응을 진행하여 화학식 8-3을 합성한다. 다이페닐(피페리딘-4-일)메탄올 (화학식 7-1)과 반응을 진행하여 화학식 8-4를 합성한 후, 메틸 트리플루오로메테인설포네이트 (화학식 8-2)와 반응을 진행하여 화학식 8-5를 합성한다. 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드 (화학식 1-2)과 반응을 진행하여 화학식 8-6을 합성한 후, 포타슘 하이드록사이드(KOH)와 메탄올, 하이드록실아민 수용액을 첨가하고 실온에서 반응하여 최종 화합물 1210을 합성한다.
[반응식 9]
상기 [반응식 9]에 도시된 바와 같이, 화학식 2-5와 아세토페논과의 환원 아미노화 (reductive amination) 반응을 수행하여 화학식 9-2을 합성한 후, 포타슘 하이드록사이드(KOH)와 메탄올, 하이드록실아민 수용액을 첨가하고 실온에서 반응하여 최종 화합물 1241을 합성한다.
[반응식 10]
상기 [반응식 10]에 도시된 바와 같이, 화학식 10-1과 아세토페논과의 환원 아미노화 (reductive amination) 반응을 진행하여 화학식 10-2를 합성한 후, 수산화리튬(LiOH)으로 가수분해 반응을 진행하여 화학식 10-3을 합성한다. 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드와 아마이드 결합 반응을 통해 화학식 10-4를 합성한 후, 포타슘 하이드록사이드(KOH)와 메탄올, 하이드록실아민 수용액을 첨가하고 실온에서 반응하여 최종 화합물 1243을 합성한다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 선택적으로 HDAC를 억제할 수 있어 히스톤 탈아세틸화 효소(Histone deacetylase) 매개 질환에 대한 예방 또는 치료 효과가 현저히 우수하다.
도 1은 보조제(adjuvant) 유도 관절염 모델에서 화합물 1102 투여에 따른 관절염 개선 효과를 확인한 결과이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Sigma-Aldrich, TCI로부터 구입한 것이며, HPLC는 Waters e2695를 사용하였으며, 컬럼크로마토그래피용 실리카겔은 Merck(230~400 mesh)을 사용하였다. 1H-NMR 데이터는 Bruker 400 MHz를 사용하여 측정하였으며, Mass Spectrum은 Agilent 1100 series를 사용하였다.
실시예
1: 화합물
1102 의
합성
단계 1:
메틸
7-(4-
벤즈하이드릴피페라진
-1-
카복스아미도
)
헵타노에이트
(화학식 1-
3)의
합성
1-벤즈하이드릴피페라진(0.200 g, 0.793 mmol), 메틸 7-아미노헵타노에이트(0.151 g, 0.951 mmol), 트라이포스젠(0.118 g, 0.396 mmol) 및 DIPEA(0.415 mL, 2.378 mmol)를 실온에서 메틸렌 클로라이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 1%-폼산(메탄산) 수용액 / 아세토나이트릴 = 100 % 에서 20 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 resin)에 통과시켜 농축하여 원하는 화학식 1-3(0.075 g, 21.6 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계
2: 4
-
벤즈하이드릴
-N-(7-(
하이드록시아미노
)-7-
옥소헵틸
)피페라진-1-
카
복스아마이드 (화합물
1102)의
합성
단계 1에서 제조된 화학식 1-3(0.075 g, 0.171 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.210 mL, 3.428 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.096 g, 1.714 mmol)를 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1102(0.047 g, 62.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (brs, 1 H), 7.42 (d, 4 H, J = 7.2 Hz), 7.29 (t, 4 H, J = 7.5 Hz), 7.18 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 6.40 (t, 1 H, J = 5.3 Hz), 4.28 (s, 1 H), 3.27 (s, 4 H), 2.98 - 2.93 (m, 2 H), 2.08 (s, 4 H), 1.89 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 1.44 - 1.43 (m, 2 H), 1.34 - 1.33 (m, 2 H), 1.20 (s, 4 H); MS (ESI) m/z 439.6 (M+ + H).
실시예
2: 화합물
1124 의
합성
단계
1: 4
-
나이트로페닐
4-(
하이드록시다이페닐메틸
)피페리딘-1-
카복실레이
트 (화학식 7-
3)의
합성
다이페닐(피페리딘-4-일)메탄올(0.100 g, 0.374 mmol)과 트리에틸아민(0.104 mL, 0.748 mmol)을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(5 mL)에 녹인 용액에 4-나이트로페닐 클로로포메이트(0.083 g, 0.411 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 7-3(0.152 g, 94.0 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2:
메틸
7-(4-(
하이드록시다이페닐메틸
)피페리딘-1-
카복스아미도
)
헵타노에이트
(화학식 7-
4)의
합성
단계 1에서 제조된 화학식 7-3(0.152 g, 0.351 mmol), 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드(0.280 g, 1.757 mmol) 및 포타슘 카보네이트(0.097 g, 0.703 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 100 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 10 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 7-4(0.075 g, 39.4 %)을 주황색 오일 형태로 얻었다.
단계 3: N-(7-(
하이드록시아미노
)-7-
옥소헵틸
)-4-(
하이드록시다이페닐메틸
)피페리딘-1-카복스아마이드 (화합물
1124)의
합성
단계 2에서 제조된 화학식 7-4(0.075 g, 0.166 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.203 mL, 3.314 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.093 g, 1.657 mmol)를 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1124(0.007 g, 9.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (brs, 1 H),7.52 (d, 4 H, J = 7.6 Hz), 7.27 (t, 4 H, J = 7.7 Hz), 7.13 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 6.30 (t, 1 H, J = 5.3 Hz), 5.32 (brs, 1 H),3.94 (d, 2 H, J = 13.4 Hz), 2.99 - 2.94 (m, 2 H), 2.67 - 2.58 (m, 3 H), 1.91 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 1.48 - 1.46 (m, 2 H), 1.35 - 1.34 (m, 2 H), 1.30 - 1.25 (m, 6 H).
실시예
3 : 화합물
1188 의
합성
단계 1: (
3S,5R
)-1-
벤즈하이드릴
-3,5-
다이메틸피페라진
(화학식 4-
3)의
합성
(2R,6S)-2,6-다이메틸피페라진(1.000 g, 8.757 mmol), (클로로메틸렌)다이벤젠(3.550 g, 17.515 mmol) 및 포타슘 카보네이트(6.052 g, 43.787 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 메틸렌 클로라이드 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 4-3(0.798 g, 32.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: 메틸 7-((2S,6R)-4-벤즈하이드릴-2,6-다이메틸피페라진-1-카복스아미도)헵타노에이트 (화학식 4-4)의 합성
트라이포스젠(0.159 g, 0.535 mmol)과 다이아이소프로필아민(0.561 mL, 3.210 mmol)을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(5 mL)에 녹인 용액에 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드(0.251 g, 1.284 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 단계 1에서 제조된 화학식 4-3(0.300 g, 1.070 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 30 분 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 4-4(0.212 g, 42.6 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3: (2S,6R)-4-벤즈하이드릴-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복스아마이드 (화합물 1188)의 합성
단계 2에서 제조된 화학식 4-4(0.100 g, 0.215 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.263 mL, 4.295 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.121 g, 2.148 mmol)를 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1188(0.099 g, 98.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, 4 H, J = 7.5 Hz), 7.30 (t, 4 H, J = 7.6 Hz), 7.19 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 6.23 (t, 1 H, J = 5.3 Hz), 4.23 (s, 1 H), 3.94 (brs, 2 H), 3.03 - 2.98 (m, 2 H), 2.60 (d, 2 H, J = 10.9 Hz), 1.96 - 1.90 (m, 4 H), 1.46 - 1.45 (m, 2 H), 1.38 - 1.36 (m, 2 H), 1.26 - 1.22 (m, 10 H).
실시예 4: 화합물 1189 의 합성
단계 1: 터트-뷰틸 (R)-4-벤즈하이드릴-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 (화학식 4-5)의 합성
(R)-터트-뷰틸 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(1.000 g, 4.993 mmol), (클로로메틸렌)다이벤젠(2.024 g, 9.986 mmol) 및 포타슘 카보네이트(3.450 g, 24.965 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 4-5(0.813 g, 44.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: (R)-1-벤즈하이드릴-3-메틸피페라진 (화학식 4-6)의 합성
단계 1에서 제조된 화학식 4-5(0.813 g, 2.218 mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(10 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M 다이옥산 용액, 5.546 mL, 22.183 mmol)을 가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 원하는 화학식 4-6(0.590 g, 99.8%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3: 메틸 (R)-7-(4-벤즈하이드릴-2-메틸피페라진-1-카복스아미도)헵타노에이트 (화학식 4-7)의 합성
트라이포스젠(0.167 g, 0.563 mmol)과 DIPEA(1.180 mL, 6.757 mmol)를 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(5 mL)에 녹인 용액에 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드(0.264 g, 1.351 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 단계 2에서 제조된 화학식 4-6(0.300 g, 1.126 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 30 분 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(Waters, C18; 1%-폼산(메탄산) 수용액 / 아세토나이트릴 = 75 % 에서 5 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 resin)에 통과시켜 농축하여 원하는 화학식 4-7(0.106 g, 20.8 %)을 얻었다.
단계 4: (R)-4-벤즈하이드릴-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2-메틸피페라진-1-카복스아마이드 (화합물 1189)의 합성
단계 3에서 제조된 화학식 4-7(0.100 g, 0.221 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.271 mL, 4.429 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.124 g, 2.214 mmol)를 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1189(0.099 g, 98.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (brs, 2 H), 7.45 (t, 4 H, J = 6.3 Hz), 7.30 (t, 4 H, J = 7.6 Hz), 7.19 (t, 2 H, J = 6.8 Hz), 6.36 - 6.34 (m, 1 H), 4.23 (s, 1 H), 4.04 (brs, 1H), 3.62 (d, 1 H, J = 12.4 Hz), 3.01 - 2.93 (m, 3 H), 2.67 (d, 1 H, J = 9.6 Hz), 2.60 (d, 1 H, J = 10.8 Hz), 1.95 (dd, 1 H, J = 11.0, 3.0 Hz), 1.88 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 1.78 (t, 1 H, J = 10.1 Hz), 1.44 - 1.43 (m, 2 H), 1.36 - 1.35 (m, 2 H), 1.20 - 1.18 (m, 7 H).
실시예 5: 화합물 1190 의 합성
단계 1: 터트-뷰틸 (S)-4-벤즈하이드릴-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 (화학식 4-5)의 합성
(S)-터트-뷰틸 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(1.000 g, 4.993 mmol), (클로로메틸렌)다이벤젠(2.024 g, 9.986 mmol) 및 포타슘 카보네이트(3.450 g, 24.965 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 4-5(0.742 g, 40.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : (S)-1-벤즈하이드릴-3-메틸피페라진 (화학식 4-6)의 합성
단계 1에서 제조된 화학식 4-5(0.742 g, 2.025 mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(10 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M 다이옥산 용액, 5.061 mL, 20.246 mmol)을 가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.530 g, 98.3 %, 백색 고체).
단계 3 :
메틸
(S)-7-(4-
벤즈하이드릴
-2-
메틸피페라진
-1-
카복스아미도
)
헵타노에이트
(화학식 4-
7)의
합성
트라이포스젠(0.111 g, 0.375 mmol)과 DIPEA(0.582 g, 4.505 mmol)를 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(5 mL)에 녹인 용액에 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드(0.176 g, 0.901 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 단계 2에서 제조된 화학식 4-6(0.200 g, 0.751 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 30 분 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 4-7(0.213 g, 62.8 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 4: (S)-4-
벤즈하이드릴
-N-(7-(
하이드록시아미노
)-7-
옥소헵틸
)-2-
메틸피
페라진-1-카복스아마이드 (화합물
1190)의
합성
단계 3에서 제조된 화학식 4-7(0.100 g, 0.221 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.271 mL, 4.429 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.124 g, 2.214 mmol)를 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1190(0.093 g, 92.8 %)을 옅은 주황색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (brs, 2 H), 7.45 (t, 4 H, J = 6.3 Hz), 7.30 (t, 4 H, J = 7.6 Hz), 6.35 (t, 1 H, J = 5.5 Hz), 4.23 (s, 1 H), 4.04 (brs, 1 H),3.62 (d, 1 H, J = 12.6 Hz), 3.03 - 2.92 (m, 3 H), 2.67 (d, 1 H, J = 10.6 Hz), 2.60 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 1.95 (dd, 1 H, J = 11.1, 3.1 Hz), 1.88 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 1.80 - 1.75 (m, 1 H), 1.45 - 1.43 (m, 2 H), 1.36 - 1.34 (m, 2 H), 1.20 - 1.18 (m, 7 H).
실시예
6: 화합물
1209 의
합성
단계
1: 에틸
1-
벤즈하이드릴피페리딘
-4-
카복실레이트
(화학식 5-
2)의
합성
에틸 피페리딘-4-카복실레이트(3.000 g, 19.083 mmol), (클로로메틸렌)다이벤젠(5.802 g, 28.624 mmol) 및 포타슘 카보네이트(13.187 g, 95.414 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(50 mL)에 녹인 용액을 실온에서 17 시간 동안 교반하고 80 ℃에서 3 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 5-2(1.410 g, 22.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2: 1-벤즈하이드릴피페리딘-4-카복실산 (화학식 5-3)의 합성
단계 1에서 제조된 화학식 5-2(1.410 g, 4.360 mmol)과 LiOH(0.209 g, 8.719 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL) / 물(5 mL)에 녹인 용액을 60 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 1 N 염산 수용액을 넣어 중화시키고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.300 g, 101.0 %, 백색 고체).
단계 3: 메틸 7-(1-벤즈하이드릴피페리딘-4-카복스아미도)헵타노에이트 (화학식 5-4)의 합성
단계 2에서 제조된 화학식 5-3(1.500 g, 5.078 mmol), 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드(1.988 g, 10.156 mmol), EDC(1.947 g, 10.156 mmol), HBOt(1.372 g, 10.156 mmol) 및 다이아이소프로필아민(4.435 mL, 25.391 mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 5-4(1.810 g, 81.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 4: 1-벤즈하이드릴-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피페리딘-4-카복스아마이드 (화합물 1209)의 합성
단계 3에서 제조된 화학식 5-4(1.000 g, 2.290 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 2.802 mL, 45.809 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(1.285 g, 22.904 mmol)를 0 ℃에서 메탄올(15 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 추가적인 정제과정 없이 원하는 화합물 1209(1.000 g, 99.8 %)을 옅은 주황색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (t, 1 H, J = 5.4 Hz), 7.40 (d, 4 H, J = 7.3 Hz), 7.27 (t, 4 H, J = 7.5 Hz), 7.16 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 4.25 (s, 1 H), 2.98 (q, 2 H, J = 6.4 Hz), 2.79 (d, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.09 ~ 2.02 (m, 1 H), 1.89 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 1.77 (t, 2 H, J = 9.8 Hz), 1.66 ~ 1.59 (m, 4 H), 1.45 ~ 1.39 (m, 2 H), 1.34 ~ 1.32 (m, 2 H), 1.29 ~ 1.27 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 438.2 (M+ + H).
실시예
7: 화합물
1210 의
합성
단계
1: 1
-((1H-이미다졸-1-일)
설폰일
)-3-
메틸
-1H-이미다졸-3-윰
트라이플루
오로메테인설포네이트 (화학식 8-
3)의
합성
1,1'-설폰일비스(1H-이미다졸)(5.000 g, 25.227 mmol)과 메틸 트리플루오로메테인설포네이트(2.855 mL, 25.227 mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화학식 8-3(5.160 g, 45.3 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: (1-((1H-이미다졸-1-일)
설폰일
)피페리딘-4-일)
다이페닐메탄올
(화학식 8-
4)의
합성
다이페닐(피페리딘-4-일)메탄올(1.000 g, 3.740 mmol)과 단계 1에서 제조된 화학식 8-3(2.033 g, 5.610 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 8-4(0.487 g, 32.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3: (1-((3-
메틸
-1H-3l4-이미다졸-1-일)
설폰일
)피페리딘-4-일)
다이페닐메탄올
트라이플루오로메테인설포네이트
(화학식 8-
5)의
합성
단계 2에서 제조된 화학식 8-4(0.487 g, 1.225 mmol)과 메틸 트리플루오로메테인설포네이트(0.146 mL, 1.286 mmol)을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 메틸렌 클로라이드로 세척 및 건조하여 원하는 화학식 8-5(0.670 g, 97.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 4:
메틸
7-((4-(
하이드록시다이페닐메틸
)피페리딘)-1-
설폰아미도
)
헵타
노에이트 (화학식 8-
6)의
합성
단계 3에서 제조된 화학식 8-5(0.504 g, 0.897 mmol)과 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드(0.228 g, 1.167 mmol)을 80 ℃에서 아세토나이트릴(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 10 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 8-6(0.147 g, 33.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
단계 5: N-
하이드록시
-7-((4-(
하이드록시다이페닐메틸
)피페리딘)-1-
설폰아미
도)헵탄아마이드 (화합물
1210)의
합성
단계 4에서 제조된 화학식 8-6(0.150 g, 0.307 mmol), 포타슘 하이드록사이드(0.172 g, 3.070 mmol) 및 하이드록시아민(50.00 % solution, 0.188 mL, 3.070 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 원하는 화합물 1210(0.067 g, 44.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 7.52 (d, 4 H, J = 7.4 Hz), 7.26 (t, 4 H, J = 7.6 Hz), 7.12 (m, 3 H), 3.46 (m, 2 H), 2.82 (m, 2 H), 2.63 (m, 3 H), 1.93 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 1.48 - 1.22 (m, 13 H); MS (ESI) m/z 490.6 (M+ + H).
실시예
8: 화합물
1213 의
합성
단계 1: 메틸 7-(4-벤즈하이드릴-N-메틸피페라진-1-카복스아미도)헵타노에이트 (화학식 1-4)의 합성
메틸 7-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-카복스아미도)헵타노에이트(0.100 g, 0.229 mmol)과 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.046 g, 1.143 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(3 mL)에 녹인 용액에 아이오도메탄(0.071 mL, 1.143 mmol)을 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 10 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 1-4(0.097 g, 94.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계
2: 4
-
벤즈하이드릴
-N-(7-(
하이드록시아미노
)-7-
옥소헵틸
)-N-
메틸피페라
진-1-카복스아마이드 (화합물
1213)의
합성
단계 1에서 제조된 화학식 1-4(0.097 g, 0.215 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.263 mL, 4.296 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.121 g, 2.148 mmol)를 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 원하는 화합물 1213(0.010 g, 10.3%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, 4 H, J = 7.4 Hz), 7.27 (t, 4 H, J = 7.5 Hz), 7.17 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 4.26 (s, 1 H), 3.24 - 3.22 (m, 4 H), 3.17 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.81 (s, 3 H), 2.41 - 2.38 (m, 4 H), 2.07 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 1.62 - 1.52 (m, 4 H), 1.33 - 1.24 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 453.4 (M+ + H).
실시예 9: 화합물 1221 의 합성
단계 1: N,N-다이페닐피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드 (화학식 6-4)의 합성
터트-뷰틸 4-(다이페닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트(1.000 g, 2.837 mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(10 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M 1,4-다이옥산 용액, 3.546 mL, 14.185 mmol)을 가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 메틸렌 클로라이드로 세척 및 건조하여 원하는 화학식 6-4(0.800 g, 97.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2:
N,N
-
다이페닐피페리딘
-4-
아민
(화학식 6-
5)의
합성
단계 1에서 제조된 화학식 6-4(0.600 g, 2.077 mmol)을 실온에서 물(5 mL)에 녹인 용액에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(50 mL) 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.496 g, 94.6 %, 무색 오일).
단계 3: 메틸 7-(4-(다이페닐아미노)피페리딘-1-카복스아미도)헵타노에이트 (화학식 6-6)의 합성
단계 2에서 제조된 화학식 6-5(0.100 g, 0.396 mmol), 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드(0.078 g, 0.396 mmol), 트라이포스젠(0.059 g, 0.198 mmol) 및 DIPEA(0.415 mL, 2.378 mmol)를 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 0 ℃에서 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(5 mL)를 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 10 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 6-6(0.096 g, 55.4 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계
4: 4
-(
다이페닐아미노
)-N-(7-(
하이드록시아미노
)-7-
옥소헵틸
)피페리딘-1-카복스아마이드 (화합물
1221)의
합성
단계 3에서 제조된 화학식 6-6(0.096 g, 0.219 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.268 mL, 4.388 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.123 g, 2.194 mmol)를 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(20 mL)과 메틸렌 클로라이드(5 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1221(0.076 g, 79.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (t, 4 H, J = 7.8 Hz), 6.97 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 6.79 (d, 4 H, J = 7.8 Hz), 6.35 (t, 1 H, J = 5.4 Hz), 4.10 - 4.04 (m, 1 H), 3.97 (d, 2 H, J = 13.1 Hz), 2.90 (q, 2 H, J = 6.4 Hz), 2.78 (t, 2 H, J = 12.5 Hz), 1.90 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 1.84 (d, 2 H, J = 12.5 Hz), 1.46 - 1.39 (m, 2 H), 1.31 - 1.27 (m, 2 H), 1.17 - 1.10 (m, 4 H), 1.08 - 1.01 (m, 2 H).
실시예
10: 화합물
1222 의
합성
단계 1:
다이(피리딘-2-일)메탄올
(화학식 3-
2)의
합성
다이(피리딘-2-일)메탄온(2.000 g, 10.858 mmol)을 0 ℃에서 메탄올(20 mL)에 녹인 용액에 NaBH4(0.452 g, 11.944 mmol)를 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 0 ℃에서 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(10 mL)를 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 원하는 화학식 3-2(2.000 g, 98.9 %)을 빨간색 오일 형태로 얻었다.
단계 2: 다이(피리딘-2-일)메틸 메탄설포네이트 (화학식 3-3)의 합성
단계 1에서 제조된 화학식 3-2(1.000 g, 5.370 mmol), 메탄설폰일클로라이드(0.623 mL, 8.055 mmol) 및 트리에틸아민(2.246 mL, 16.111 mmol)을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 3-3(0.670 g, 47.2 %)을 분홍색 고체 형태로 얻었다.
단계 3: 메틸 7-(4-(다이(피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복스아미도)헵타노에이트 (화학식 3-4)의 합성
단계 2에서 제조된 화학식 3-3(0.258 g, 0.975 mmol)과 화학식 2-5(0.200 g, 0.650 mmol) 및 포타슘 카보네이트(0.449 g, 3.249 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(4 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 메틸렌 클로라이드 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 3-4(0.255 g, 89.3 %)을 주황색 오일 형태로 얻었다.
단계
4: 4
-(
다이(피리딘-2-일)메틸
)-N-(7-(
하이드록시아미노
)-7-
옥소헵틸
)피페라진-1-카복스아마이드 (화합물
1222)의
합성
단계 3에서 제조된 화학식 3-4(0.255 g, 0.580 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.710 mL, 11.603 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.326 g, 5.801 mmol)를 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 1%-폼산(메탄산) 수용액 / 아세토나이트릴 수용액 = 70 % 에서 5 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 resin)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물 1222(0.051 g, 20.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (dt, 2 H, J = 4.8, 0.8 Hz), 7.77 (td, 2 H, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.62 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.25 - 7.22 (m, 2 H), 6.40 (t, 1 H, J = 5.2 Hz), 4.64 (s, 1 H), 3.28 - 3.27 (m, 4 H), 2.96 (q, 2 H, J = 6.6 Hz), 2.25 (t, 4 H, J = 4.7 Hz), 1.92 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 1.48 - 1.43 (m, 2 H), 1.35 - 1.33 (m, 2 H), 1.21 - 1.20 (m, 4 H).
실시예
11: 화합물
1223 의
합성
단계 1:
터트
-
뷰틸
4-((7-
메톡시
-7-
옥소헵틸
)
카바모일
)피페라진-1-
카복실레
이트 (화학식 2-
2)의
합성
트라이포스젠(4.780 g, 16.107 mmol)과 다이아이소프로필아민(16.879 mL, 96.644 mmol)을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(100 mL)에 녹인 용액에 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드(6.304 g, 32.215 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(6.000 g, 32.215 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 0 ℃에서 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(100 mL)를 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 메탄올 / 메틸렌 클로라이드 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 2-2(3.430 g, 28.7 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 2:
메틸
7-(피페라진-1-
카복스아미도
)
헵타노에이트
하이드로클로라이드
(화학식 2-
5)의
합성
단계 1에서 제조된 화학식 2-2(3.430 g, 9.233 mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(50 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M 다이옥산 용액, 11.542 mL, 46.167 mmol)을 가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸 아세테이트(50 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 원하는 화학식 2-5(2.300 g, 80.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3: 4,4'-(클로로메틸렌)비스(플루오로벤젠) (화학식 2-4)의 합성
비스(4-플루오로페닐)메탄올(5.000 g, 22.706 mmol)을 메틸렌 클로라이드(50 mL)에 녹인 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하고 싸이오닐 클로라이드(1.812 mL, 24.976 mmol)을 첨가하여 40 ℃에서 2 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 원하는 화학식 2-4(5.350 g, 98.7 %)을 주황색 오일 형태로 얻었다.
단계 4:
메틸
7-(4-(
비스(4-플루오로페닐)메틸
)피페라진-1-
카복스아미도
)
헵
타노에이트 (화학식 2-
6)의
합성
단계 3에서 제조된 화학식 2-4(0.233 g, 0.975 mmol)과 메틸 7-(피페라진-1-카복스아미도)헵타노에이트 하이드로클로라이드(0.200 g, 0.650 mmol) 및 포타슘 카보네이트(0.449 g, 3.249 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(4 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 메틸렌 클로라이드 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 2-6(0.101 g, 32.8 %)을 옅은 갈색 오일 형태로 얻었다.
단계
5: 4
-(
비스(4-플루오로페닐)메틸
)-N-(7-(
하이드록시아미노
)-7-
옥소헵틸
)피페라진-1-카복스아마이드 (화합물
1223)의
합성
단계 4에서 제조된 화학식 2-6(0.101 g, 0.213 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.261 mL, 4.266 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.120 g, 2.133 mmol)를 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 1%-폼산(메탄산) 수용액 / 아세토나이트릴 = 70 % 에서 5 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 resin)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물 1223(0.002 g, 2.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 - 7.44 (m, 4 H), 7.04 (t, 4 H, J = 8.8 Hz), 6.44 (t, 1 H, J = 5.3 Hz), 4.31 (s, 1 H), 3.39 (t, 4 H, J = 5.0 Hz), 3.16 - 3.12 (m, 2 H), 2.36 (t, 4 H, J = 5.0 Hz), 2.09 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 1.64 - 1.61 (m, 2 H), 1.51 - 1.48 (m, 2 H), 1.35 - 1.33 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 475.3 (M+ + H).
실시예
12: 화합물
1224 의
합성
단계
1: 4
,4'-
(클로로메틸렌)비스(클로로로벤젠)
(화학식 2-
4)의
합성
비스(4-클로로페닐)메탄올(10.000 g, 39.507 mmol)을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(100 mL)에 녹인 용액에 싸이오닐 클로라이드(3.153 mL, 43.458 mmol)을 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 원하는 화학식 2-4의 화합물(10.700 g, 99.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2:
메틸
7-(4-(
비스(4-클로로페닐)메틸
)피페라진-1-
카복스아미도
)
헵타
노에이트 (화학식 2-
6)의
합성
단계 1에서 제조된 화학식 2-4(0.265 g, 0.975 mmol)와 화학식 2-5(0.200 g, 0.650 mmol) 및 포타슘 카보네이트(0.449 g, 3.249 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(4 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 메틸렌 클로라이드 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 2-6(0.271 g, 82.4 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계
3: 4
-(
비스(4-클로로페닐)메틸
)-N-(7-(
하이드록시아미노
)-7-
옥소헵틸
)피페라진-1-카복스아마이드 (화합물
1224)의
합성
단계 2에서 제조된 화학식 2-6(0.271 g, 0.535 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.655 mL, 10.702 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.300 g, 5.351 mmol)를 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 1%-폼산(메탄산) 수용액 / 아세토나이트릴 = 70 % 에서 5 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 resin)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물 1224(0.035 g, 12.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (brs, 1 H), 8.69 (brs, 1 H), 7.43 (d, 4 H, J = 8.6 Hz), 7.37 (d, 4 H, J = 8.4 Hz), 6.41 (t, 1 H, J = 5.3 Hz), 4.40 (s, 1 H), 3.28 - 3.27 (m, 4 H), 2.96 (q, 2 H, J = 6.4 Hz), 2.22 - 2.21 (m, 4 H), 1.92 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 1.48 - 1.44 (m, 2 H), 1.37 - 1.35 (m, 2 H), 1.24 - 1.21 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 507.4 (M+ + H).
실시예
13: 화합물
1240 의
합성
단계 1:
메틸
8-(4-
벤즈하이드릴피페라진
-1-
카복스아미도
)
옥타노에이트
(화학식 1-
3)의
합성
트라이포스젠(0.118 g, 0.396 mmol)과 다이아이소프로필아민(0.830 mL, 4.755 mmol)을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(5 mL)에 녹인 용액에 메틸 8-아미노옥타노에이트 하이드로클로라이드(0.166 g, 0.793 mmol)를 가하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 출발물질(0.200 g, 0.793 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 10 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 1-3(0.158 g, 44.1 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계
2: 4
-
벤즈하이드릴
-N-(8-(
하이드록시아미노
)-8-
옥소옥틸
)피페라진-1-
카
복스아마이드 (화합물
1240)의
합성
단계 1에서 제조된 화학식 1-3(0.158 g, 0.350 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.428 mL, 6.997 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.196 g, 3.499 mmol)를 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1240(0.074 g, 46.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (brs, 2 H), 7.43 (d, 4 H, J = 7.5 Hz), 7.30 (t, 4 H, J = 7.6 Hz), 7.19 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 6.42 (t, 1 H, J = 5.2 Hz), 4.29 (s, 1 H), 3.28 - 3.27 (m, 4 H), 2.97 (q, 2 H, J = 6.4 Hz), 2.23 - 2.22 (m, 4 H), 1.90 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 1.47 - 1.44 (m, 2 H), 1.37 - 1.34 (m, 2 H), 1.22 (brs, 4 H); MS (ESI) m/z 453.6 (M+ + H).
실시예
14: 화합물
1241 의
합성
단계 1:
메틸
7-(4-(1-
페닐에틸
)피페라진-1-
카복스아미도
)
헵타노에이트
(화학식 9-
2)의
합성
화학식 2-5(0.150 g, 0.553 mmol)와 아세토페논(0.100 g, 0.829 mmol)을 메틸렌 클로라이드(3 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10분 동안 교반하고 NaBH(OAc)3(0.234 g, 1.106 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 메틸렌 클로라이드 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 9-2(0.038 g, 18.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2: N-(7-(
하이드록시아미노
)-7-
옥소헵틸
)-4-(1-
페닐에틸
)피페라진-1-
카
복스아마이드 (화합물
1241)의
합성
단계 1에서 제조된 화학식 9-2(0.038 g, 0.101 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.124 mL, 2.024 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.057 g, 1.012 mmol)를 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 추가적인 정제과정 없이 원하는 화합물 1241(0.013 g, 34.1 %)을 옅은 주황색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 - 7.30 (m, 4 H), 7.26 - 7.23 (m, 1 H), 3.71 - 3.34 (m, 5 H), 3.11 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.50 - 2.45 (m, 2 H), 2.37 - 2.32 (m, 2 H), 2.05 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 1.61 - 1.56 (m, 2 H), 1.49 - 1.44 (m, 2 H), 1.37 (d, 3 H, J = 7.6 Hz), 1.33 - 1.29 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 477.2 (M+ + H).
실시예
15: 화합물
1243 의
합성
단계 1: 에틸 1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-카복실레이트 (화학식 10-2)의 합성
아세토페논(1.050 g, 8.739 mmol)과 에틸 피페리딘-4-카복실레이트(1.751 mL, 11.361 mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(10 mL)에 녹인 용액에 STAB(2.408 g, 11.361 mmol)을 가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 10-2(0.700 g, 30.6 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2: 1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-카복실산 (화학식 10-3)의 합성
단계 1에서 제조된 화학식 10-2(0.700 g, 2.678 mmol)과 LiOH(0.096 g, 4.017 mmol)을 40 ℃에서 메탄올(3 mL)/ 물(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하여 온도를 실온으로 낮춘 후, 0 ℃에서 반응 혼합물에 1 M HCl을 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.500 g, 69.2 %, 백색 폼 고체).
단계 3:
메틸
7-(1-(1-
페닐에틸
)피페리딘-4-
카복스아미도
)
헵타노에이트
(화학식 10-
4)의
합성
단계 2에서 제조된 화학식 10-3(0.300 g, 1.286 mmol), 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드(0.503 g, 2.572 mmol), EDC(0.493 g, 2.572 mmol), HOBt(0.347 g, 2.572 mmol) 및 다이아이소프로필아민(1.123 mL, 6.429 mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(4 mL) / N,N-다이메틸포름아마이드(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 메틸렌 클로라이드 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 10-4(0.122 g, 25.3 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
단계 4: N
-(7-(
하이드록시아미노
)-7-
옥소헵틸
)-1-(1-
페닐에틸
)피페리딘-4-카복스아마이드 (화합물
1243)의
합성
단계 3에서 제조된 화학식 10-4(0.122 g, 0.326 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.398 mL, 6.515 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.183 g, 3.257 mmol)를 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 추가적인 정제 과정없이 원하는 화합물 1243(0.074 g, 60.5 %)을 주황색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (brs, 1 H), 8.71 (brs, 1 H), 7.64 (t, 1 H, J = 5.6 Hz), 7.32 - 7.27 (m, 4 H), 7.23 - 7.20 (m, 1 H), 3.40 - 3.37 (m, 1 H), 3.00 - 2.95 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 376.3 (M+ + H).
실시예
16: 화합물
1256 의
합성
단계 1:
메틸
7-(1-
벤즈하이드릴
-N-
메틸피페리딘
-4-
카복스아미도
)
헵타노에이트
(화학식 5-
5)의
합성
메틸 7-(1-벤즈하이드릴피페리딘-4-카복스아미도)헵타노에이트(0.200 g, 0.458 mmol)과 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.092 g, 2.290 mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고 아이오도메탄(0.143 mL, 2.290 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 10 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 5-5(0.089 g, 43.1 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 2: 1-벤즈하이드릴-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸피페리딘-4-카복스아마이드 (화합물 1256)의 합성
단계 1에서 제조된 화학식 5-5(0.089 g, 0.198 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.242 mL, 3.950 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.111 g, 1.975 mmol)를 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 추가적인 정제과정 없이 원하는 화합물 1256(0.089 g, 99.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (brs, 2 H), 7.40 (d, 4 H, J = 7.2 Hz), 7.29 (t, 4 H, J = 7.6 Hz), 7.18 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 4.30 (s, 1 H), 3.23 (q, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.94 (s, 2 H), 2.81 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.76 (s, 1 H), 1.91 - 1.83 (m, 4 H), 1.69 - 1.53 (m, 4 H), 1.46 - 1.37 (m, 4 H), 1.24 - 1.19 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 452.6 (M+ + H).
실시예 17: 화합물 1257 의 합성
단계 1: 메틸 6-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-카복스아미도)헥사노에이트 (화학식 1-3)의 합성
트라이포스젠(0.294 g, 0.991 mmol)과 다이아이소프로필아민(2.076 mL, 11.888 mmol)을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(10 mL)에 녹인 용액에 메틸 6-아미노헥사노에이트 하이드로클로라이드(0.360 g, 1.981 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 1-벤즈하이드릴피페라진(0.500 g, 1.981 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 1-3(0.320 g, 38.1 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계
2: 4
-
벤즈하이드릴
-N-(6-(
하이드록시아미노
)-6-
옥소헥실
)피페라진-1-
카복스아마이드
(화합물
1257)의
합성
단계 1에서 제조된 화학식 1-3(0.200 g, 0.472 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.578 mL, 9.444 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.265 g, 4.722 mmol)를 실온에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 추가적인 정제과정 없이 원하는 화합물 1257(0.049 g, 24.4 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (d, 4 H, J = 7.2 Hz), 7.30 (t, 4 H, J = 7.6 Hz), 7.19 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 6.42 (t, 1 H, J = 5.4 Hz), 4.29 (s, 1 H), 3.27 (t, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.96 (q, 2 H, J = 6.4 Hz), 2.23 (t, 4 H, J = 4.6 Hz), 1.90 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 1.47 - 1.44 (m, 2 H), 1.38 - 1.34 (m, 2 H), 1.20 - 1.16 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 425.5 (M+ + H).
실시예
18: 화합물
1316 의
합성
단계 1:
메틸
6-(1-
벤즈하이드릴피페리딘
-4-
카복스아미도
)
헥사노에이트
(화학식 5-
4)의
합성
화학식 5-3(0.300 g, 1.016 mmol), 메틸 6-아미노헥사노에이트 하이드로클로라이드(0.369 g, 2.031 mmol), EDC(0.389 g, 2.031 mmol), HOBt(0.274 g, 2.031 mmol) 및 다이아이소프로필아민(0.887 mL, 5.078 mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(3 mL) / N,N-다이메틸포름아마이드(0.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 5-4(0.161 g, 37.5 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계
2: 1
-
벤즈하이드릴
-N-(6-(
하이드록시아미노
)-6-
옥소헥실
)피페리딘-4-
카
복스아마이드 (화합물
1316)의
합성
단계 1에서 제조된 화학식 5-4(0.161 g, 0.381 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.466 mL, 7.620 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.214 g, 3.810 mmol)를 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 추가적인 정제과정 없이 원하는 화합물 1316(0.056 g, 34.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (brs, 1 H), 8.66 (brs, 1 H), 7.70 (t, 1 H, J = 5.6 Hz), 7.41 (d, 4 H, J = 7.4 Hz), 7.17 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 4.26 (s, 2 H), 2.99 ~ 2.28 (m, 2 H), 2.80 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.09 ~ 2.02 (m, 1 H), 1.91 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 1.80 ~ 1.75 (m, 2 H), 1.68 ~ 1.59 (m, 4 H).
실시예
19: 화합물
1317 의
합성
단계 1:
메틸
8-(1-
벤즈하이드릴피페리딘
-4-
카복스아미도
)
옥타노에이트
(화학식 5-
4)의
합성
화학식 5-3(0.300 g, 1.016 mmol), 메틸 8-아미노옥타노에이트 하이드로클로라이드(0.426 g, 2.031 mmol), EDC(0.389 g, 2.031 mmol), HOBt(0.274 g, 2.031 mmol) 및 다이아이소프로필아민(0.887 mL, 5.078 mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(3 mL) / N,N-다이메틸포름아마이드(0.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 5-4(0.220 g, 49.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계
2: 1
-
벤즈하이드릴
-N-(8-(
하이드록시아미노
)-8-
옥소옥틸
)피페리딘-4-
카복스아마이드
(화합물
1317)의
합성
단계 1에서 제조된 화학식 5-4(0.220 g, 0.488 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.597 mL, 9.764 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.274 g, 4.882 mmol)를 실온에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1317(0.189 g, 85.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (brs, 2 H), 7.73 (t, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.41 (d, 4 H, J = 8.0 Hz), 7.28 (t, 4 H, J = 7.5 Hz), 7.17 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 4.26 (s, 1 H), 2.99 (q, 2 H, J = 6.4 Hz), 2.80 (d, 2 H, J = 11.1 Hz), 2.10 - 2.04 (m, 1 H), 1.87 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 1.78 (t, 2 H, J = 10.0 Hz), 1.67 - 1.56 (m, 4 H), 1.46 - 1.42 (m, 2 H), 1.36 - 1.33 (m, 2 H), 1.21 (brs, 6 H).
실시예 20 : 화합물 1647 의 합성
단계 1 : 2,2'-(클로로메틸렌)비스(플루오로벤젠) (화학식 2-4)의 합성
비스(2-플루오로페닐)메탄올(0.500 g, 2.270 mmol)과 트라이에틸아민(0.348 mL, 2.498 mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(5 mL)에 녹인 용액에 메테인설폰일 클로라이드(0.193 mL, 2.498 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 2-4의 화합물(0.290 g, 53.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : 메틸 7-(4-(비스(2-플루오로페닐)메틸)피페라진-1-카복스아미도)헵타노에이트 (화학식 2-6)의 합성
단계 1에서 제조된 화학식 2-4의 화합물(0.448 g, 1.877 mmol), 메틸 7-(피페라진-1-일)헵타노에이트 하이드로클로라이드(0.746 g, 2.816 mmol) 및 포타슘 카보네이트(1.297 g, 9.386 mmol)를 80 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(8 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 2-6의 화합물(0.170 g, 19.1 %)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 3 : 4-(비스(2-플루오로페닐)메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피페라진-1-카복스아마이드 (화합물 1647)의 합성
단계 2에서 제조된 화학식 2-6의 화합물(0.200 g, 0.422 mmol)과 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.258 mL, 4.223 mmol)을 0 ℃에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 메탄올(10 mL)과 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(90 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물1647(0.200 g, 99.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.59 - 7.55 (m, 2 H), 7.31 - 7.26 (m, 2 H), 7.23 - 7.19 (m, 2 H), 7.16 - 7.11 (m, 2 H), 6.42 (t, 1 H, J = 5.5 Hz), 4.96 (s, 1 H), 3.29 - 3.28 (m, 4 H), 2.99 - 2.94 (m, 2 H), 2.28 - 2.26 (m, 4 H), 1.93 - 1.89 (m, 2 H), 1.47 - 1.43 (m, 2 H), 1.37 - 1.33 (m, 2 H), 1.19 - 1.20 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 475.4 (M+ + H).
실시예 21 : 화합물 1648 의 합성
단계 1 : 3,3'-(클로로메틸렌)비스(플루오로벤젠) (화학식 2-4)의 합성
비스(3-플루오로페닐)메탄올(1.000 g, 4.541 mmol)과 트라이에틸아민(0.696 mL, 4.995 mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(10 mL)에 녹인 용액에 메테인설폰일 클로라이드(0.387 mL, 4.995 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 2-4의 화합물(0.670 g, 61.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : 7-(4-(비스(3-플루오로페닐)메틸)피페라진-1-카복스아미도)헵타노에이트 (화학식 2-6)의 합성
단계 1에서 제조된 화학식 2-4의 화합물(0.670 g, 2.807 mmol), 메틸 7-(피페라진-1-일)헵타노에이트 하이드로클로라이드(1.115 g, 4.211 mmol) 및 포타슘 카보네이트(1.940 g, 14.037 mmol)를 80 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 2-6의 화합물(0.294 g, 22.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
단계 3 : 4-(비스(3-플루오로페닐)메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피페라진-1-카복스아마이드 (화합물 1648)의 합성
단계 2에서 제조된 화학식 2-6의 화합물(0.100 g, 0.211 mmol)과 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.129 mL, 2.112 mmol)을 0 ℃에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 메탄올(10 mL)과 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(90 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1648(0.097 g, 97.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.34 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 7.38 - 7.33 (m, 2 H), 7.28 - 7.25 (m, 4 H), 7.06 - 7.01 (m, 2 H), 6.40 (t, 1 H, J = 5.5 Hz), 4.41 (s, 1 H), 3.29 - 3.27 (m, 4 H), 2.99 - 2.94 (m, 2 H), 2.24 - 2.22 (m, 4 H), 1.93 - 1.90 (m, 2 H), 1.47 - 1.44 (m, 2 H), 1.37 - 1.33 (m, 2 H), 1.21 - 1.20 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 475.4 (M+ + H).
실시예 22 : 화합물 1649 의 합성
단계 1 : 메틸 7-(4-(하이드록시다이페닐메틸)피페리딘-1-카복스아미도)헵타노에이트 (화학식 7-4)의 합성
메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드(0.366 g, 1.870 mmol)와 트라이포스젠(0.277 g, 0.935 mmol)을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(10 mL)에 녹인 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.977 mL, 5.610 mmol)을 가하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 다이페닐(피페리딘-4-일)메탄올(0.500 g, 1.870 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 7-4의 화합물(0.609 g, 71.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : 메틸 7-(4-(플루오로다이페닐메틸)피페리딘-1-카복스아미도)헵타노에이트 (화학식 7-5)의 합성
단계 2에서 제조된 화학식 7-4의 화합물(0.300 g, 0.663 mmol)을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(5 mL)에 녹인 용액에 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST, 0.114 mL, 0.862 mmol)를 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 7-5의 화합물(0.143 g, 47.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
단계 3 : 4-(플루오로다이페닐메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피페리딘-1-카복스아마이드 (화합물 1649)의 합성
단계 2에서 제조된 화학식 7-5의 화합물(0.140 g, 0.308 mmol)과 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.188 mL, 3.080 mmol)을 0 ℃에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 메탄올(10 mL)과 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(90 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1649(0.122 g, 87.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.49 - 7.47 (m, 4 H), 7.37 - 7.33 (m, 4 H), 7.26 - 7.22 (m, 2 H), 6.36 (t, 1 H, J = 5.5 Hz), 3.95 - 3.92 (m, 2 H), 2.98 - 2.79 (m, 3 H), 2.65 - 2.59 (m, 2 H), 1.93 - 1.89 (m, 2 H), 1.47 - 1.44 (m, 2 H), 1.36 - 1.33 (m, 2 H), 1.29 - 1.20 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 456.6 (M+ + H).
실시예 23 : 화합물 1719 의 합성
단계 1 : 터트-뷰틸 4-(페닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (화학식 6-2)의 합성
터트-뷰틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(5.000 g, 25.094 mmol), 아닐린(2.749 mL, 30.113 mmol) 및 아세트산(2.155 mL, 37.641 mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(50 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(5.850 g, 27.604 mmol)를 가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 에틸 아세테이트(100 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 원하는 화학식 6-2의 화합물(4.640 g, 66.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 터트-뷰틸 4-((3-플루오로페닐)(페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (화학식 6-3)의 합성
단계 1에서 제조된 화학식 6-2의 화합물(0.500 g, 1.809 mmol), 1-플루오로-3-아이오도벤젠(0.422 g, 1.900 mmol), 아세트산 팔라듐(II, 0.016 g, 0.072 mmol), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(0.051 g, 0.081 mmol) 및 포타슘 터트-뷰톡사이드(0.254 g, 2.261 mmol)를 110 ℃에서 톨루엔(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 포화 소듐 클로라이드 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 6-3의 화합물(0.292 g, 43.6 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 3 : N-(3-플루오로페닐)-N-페닐피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드 (화학식 6-4)의 합성
단계 2에서 제조된 화학식 6-3의 화합물(0.285 g, 0.769 mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(10 mL)에 녹인 용액에 염화수소(4.00 M solution in dioxane, 0.962 mL, 3.846 mmol)를 가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.212 g, 89.8 %, 노란색 고체).
단계 4 : 메틸 7-(4-((3-플루오로페닐)(페닐)아미노)피페리딘-1-카복스아미도)헵타노에이트 (화학식 6-6)의 합성
메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드(0.135 g, 0.691 mmol)와 트라이포스젠(0.103 g, 0.345 mmol)을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(10 mL)에 녹인 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.361 mL, 2.073 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 단계 3에서 제조된 화학식 6-4의 화합물(0.212 g, 0.691 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 6-6의 화합물(0.219 g, 69.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 5 : 4-((3-플루오로페닐)(페닐)아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피페리딘-1-카복스아마이드 (화합물 1719)의 합성
단계 4에서 제조된 화학식 6-6의 화합물(0.219 g, 0.481 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.294 mL, 4.807 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.270 g, 4.807 mmol)를 0 ℃에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 메탄올(1 mL)과 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1719(0.196 g, 89.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.44 - 7.42 (m, 2 H), 7.32 - 7.28 (m, 1 H), 7.16 - 7.10 (m, 1 H), 7.05 - 7.03 (m, 2 H), 6.51 - 6.46 (m, 1 H), 6.37 - 6.32 (m, 3 H), 4.10 - 4.08 (m, 1 H), 3.97 - 3.94 (m, 2 H), 2.92 - 2.87 (m, 2 H), 2.83 - 2.77 (m, 2 H), 1.92 - 1.88 (m, 2 H), 1.85 - 1.52 (m, 2 H), 1.45 - 1.41 (m, 2 H), 1.30 - 1.27 (m, 2 H), 1.16 - 1.08 (m, 4 H), 1.06 - 1.00 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 457.5 (M+ + H).
실시예 24 : 화합물 1726 의 합성
단계 1 : 터트-뷰틸 4-(페닐(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (화학식 6-3)의 합성
터트-뷰틸 4-(페닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트(1.000 g, 3.618 mmol), 1-아이오도-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(1.033 g, 3.799 mmol), 아세트산 팔라듐(II, 0.032 g, 0.145 mmol), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(0.101 g, 0.163 mmol) 및 포타슘 터트-뷰톡사이드(0.507 g, 4.523 mmol)를 110 ℃에서 톨루엔(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 6-3의 화합물(0.040 g, 2.9 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : N-페닐-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드 (화학식 6-4)의 합성
단계 1에서 제조된 화학식 6-3의 화합물(0.890 g, 2.494 mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(20 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M solution, 3.118 mL, 12.471 mmol)을 가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.890 g, 100.0 %, 노란색 고체).
단계 3 : 메틸 7-(4-(페닐(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피페리딘-1-카복스아미도)헵타노에이트 (화학식 6-6)의 합성
메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드(0.219 g, 1.121 mmol)와 트라이포스젠(0.166 g, 0.561 mmol)을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(10 mL)에 녹인 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.586 mL, 3.363 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 단계 2에서 제조된 화학식 6-4의 화합물(0.400 g, 1.121 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 6-6의 화합물(0.277 g, 48.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 4 : N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(페닐(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피페리딘-1-카복스아마이드 (화합물 1726)의 합성
단계 3에서 제조된 화학식 6-6의 화합물(0.170 g, 0.336 mmol)과 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.205 mL, 3.356 mmol)을 실온에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액에 포타슘 하이드록사이드(0.188 g, 3.356 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1726(0.139 g, 81.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.33 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 7.21 - 7.16 (m, 4 H), 6.97 - 6.93 (m, 2 H), 6.84 - 6.80 (m, 1 H), 6.67 - 6.65 (m, 2 H), 6.36 - 6.34 (m, 1 H), 4.07 - 4.02 (m, 1 H), 3.98 - 3.95 (m, 2 H), 2.93 - 2.88 (m, 2 H), 2.81 - 2.75 (m, 2 H), 1.93 - 1.89 (m, 2 H), 1.85 - 1.82 (m, 2 H), 1.45 - 1.43 (m, 2 H), 1.31 - 1.27 (m, 2 H), 1.18 - 1.15 (m, 4 H), 1.05 - 1.01 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 457.5 (M+ + H).
실시예 25 : 화합물 1734 의 합성
단계 1 : 터트-뷰틸 4-((4-플루오로페닐)(페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (화학식 6-3)의 합성
터트-뷰틸 4-(페닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트(0.820 g, 2.967 mmol), 1-플루오로-4-아이오도벤젠(0.358 mL, 3.115 mmol), 아세트산 팔라듐(II, 0.027 g, 0.119 mmol), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(0.083 g, 0.134 mmol) 및 포타슘 터트-뷰톡사이드(0.416 g, 3.709 mmol)를 110 ℃에서 톨루엔(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 6-3의 화합물(0.352 g, 32.0 %)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : N-(4-플루오로페닐)-N-페닐피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드 (화학식 6-4)의 합성
단계 1에서 제조된 화학식 6-3의 화합물(0.340 g, 0.918 mmol)과 염산(4.00 M solution, 1.147 mL, 4.589 mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.281 g, 99.8 %, 노란색 고체).
단계 3 : 메틸 7-(4-((4-플루오로페닐)(페닐)아미노)피페리딘-1-카복스아미도)헵타노에이트 (화학식 6-6)의 합성
메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드(0.179 g, 0.913 mmol)와 트라이포스젠(0.135 g, 0.456 mmol)을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(10 mL)에 녹인 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.477 mL, 2.738 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 단계 2에서 제조된 화학식 6-4의 화합물(0.280 g, 0.913 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 6-6의 화합물(0.185 g, 44.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 4 : 4-((4-플루오로페닐)(페닐)아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피페리딘-1-카복스아마이드 (화합물 1734)의 합성
단계 3에서 제조된 화학식 6-6의 화합물(0.260 g, 0.569 mmol)과 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.348 mL, 5.695 mmol)을 0 ℃에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1734(0.185 g, 71.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.33 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 7.21 - 7.16 (m, 4 H), 6.97 - 6.93 (m, 2 H), 6.84 - 6.80 (m, 1 H), 6.67 - 6.65 (m, 2 H), 6.36 - 6.34 (m, 1 H), 4.07 - 4.02 (m, 1 H), 3.98 - 3.95 (m, 2 H), 2.93 - 2.88 (m, 2 H), 2.81 - 2.75 (m, 2 H), 1.93 - 1.89 (m, 2 H), 1.85 - 1.82 (m, 2 H), 1.45 - 1.43 (m, 2 H), 1.31 - 1.27 (m, 2 H), 1.18 - 1.15 (m, 4 H), 1.05 - 1.01 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 457.5 (M+ + H).
실시예 26 : 화합물 1763 의 합성
단계 1 : 터트-뷰틸 7-벤즈하이드릴-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복실레이트 (화학식 4-5)의 합성
(클로로메틸렌)다이벤젠(0.439 mL, 2.467 mmol), 터트-뷰틸 2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복실레이트(0.614 g, 2.714 mmol) 및 포타슘 카보네이트(1.705 g, 12.335 mmol)를 80 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 에틸 아세테이트(100 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 원하는 화학식 4-5의 화합물(0.411 g, 42.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 7-벤즈하이드릴-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인 하이드로클로라이드 (화학식 4-6)의 합성
단계 1에서 제조된 화학식 4-5의 화합물(0.411 g, 1.047 mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(8 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M solution in dioxane, 1.309 mL, 5.235 mmol)을 가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.344 g, 99.9 %, 흰색 고체).
단계 3 : 메틸 6-(7-벤즈하이드릴-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복스아미도)헥사노에이트 (화학식 4-7)의 합성
메틸 6-아미노헥사노에이트 하이드로클로라이드(0.100 g, 0.549 mmol)와 트라이포스젠(0.078 g, 0.261 mmol)을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(5 mL)에 녹인 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.273 mL, 1.569 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 단계 2에서 제조된 화학식 4-6의 화합물(0.172 g, 0.523 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 메틸렌 클로라이드 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 4-7의 화합물(0.148 g, 61.0 %)을 밝은 붉은색 고체 형태로 얻었다.
단계 4 : 7-벤즈하이드릴-N-(6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복스아마이드
(화합물 1763)의 합성
단계 3에서 제조된 화학식 4-7의 화합물(0.148 g, 0.319 mmol)과 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.195 mL, 3.192 mmol)을 실온에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 메탄올(1 mL)과 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조한 후, 수득물을 25 ℃에서 에틸 아세테이트(10 mL)로 재결정하고 여과하여 얻어진 고체를 헥세인으로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1763(0.044 g, 29.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.40 - 7.38 (m, 4 H), 7.29 - 7.25 (m, 4 H), 7.18 - 7.14 (m, 2 H), 6.18 - 6.17 (m, 1 H), 4.26 (s, 1 H), 3.42 - 3.33 (m, 4 H), 2.91 - 2.90 (m, 2 H), 2.20 - 2.19 (m, 4 H), 1.85 - 1.82 (m, 2 H), 1.65 - 1.64 (m, 4 H), 1.43 - 1.40 (m, 2 H), 1.33 - 1.30 (m, 2 H), 1.19 - 1.15 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 465.3 (M+ + H).
실시예 27 : 화합물 1764 의 합성
단계 1 : 메틸 7-(7-벤즈하이드릴-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복스아미도)헵타노에이트(화학식 4-7)의 합성
메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드(0.107 g, 0.549 mmol)와 트라이포스젠(0.078 g, 0.261 mmol)을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(5 mL)에 녹인 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.273 mL, 1.569 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 실시예 26의 단계 2에서 제조된 화학식 4-6의 화합물(0.172 g, 0.523 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 메틸렌 클로라이드 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 4-7의 화합물(0.136 g, 54.4 %)을 밝은 붉은색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 7-벤즈하이드릴-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복스아마이드 (화합물 1764)의 합성
단계 1에서 제조된 화학식 4-7의 화합물(0.136 g, 0.285 mmol)과 하이드록실아민(50.00 %, 0.188 g, 2.847 mmol)을 실온에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 메탄올(1 mL)과 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조한 후, 수득물을 25 ℃에서 에틸 아세테이트(10 mL)로 재결정하고 여과하여 얻어진 고체를 헥세인으로 세척 및 건조하여 화합물 1764(0.021 g, 15.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.40 - 7.38 (m, 4 H), 7.29 - 7.25 (m, 4 H), 7.18 - 7.14 (m, 2 H), 6.16 (t, 1 H, J = 5.5 Hz), 4.26 (s, 1 H), 3.42 - 3.41 (m, 4 H), 2.92 - 2.88 (m, 2 H), 2.19 - 2.18 (m, 4 H), 1.88 - 1.84 (m, 2 H), 1.65 - 1.64 (m, 4 H), 1.43 - 1.42 (m, 2 H), 1.32 - 1.31 (m, 2 H), 1.19 - 1.18 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 479.6 (M+ + H).
본 발명 화합물의 활성 측정 및 분석 프로토콜
<실험예 1> HDAC 효소 활성 억제 확인(
in vitro
)
선택적인 HDAC6 억제제가 부작용의 원인이 되는 HDAC1 억제의 선택성을 위해 중요한 바, 이를 확인하기 위하여 HDAC1/6 효소 선택성과 세포 선택성 (HDAC1: Histone acetylation / HDAC6: Tubulin acetylation)을 확인하였다.
1.실험 방법
HDAC1 Fluorimetric Drug Discovery Assay Kit (Enzolifesciences: BML-AK511)와 HDAC6 human recombinant (Calbiochem: 382180)를 이용하여 시험물질의 HDAC 효소 억제능을 측정하였다. HDAC1 assay의 경우 100, 1000, 10000 nM 농도로 처리하고, HDAC6 assay의 경우 0.1, 1, 10, 100, 1000 nM 농도로 처리하였다. 시료 처리 후, 37 ℃에서 60 분 동안 반응을 진행시키고 Developer를 처리하여 37 ℃에서 30 분 동안 반응시킨 후에 FlexStatin3 (Molecular device)를 이용하여 fluorescence intensity (Ex 390, Em 460)를 측정하였다.
2. 실험 결과
그 결과를 표 4에 나타내었다.
[표 4] HDAC 효소 활성 억제능 (HDAC 1, 6)
상기 표 4에서 나타낸 바와 같이, 대조 화합물 ACY-1215는 HDAC6 0.01 uM, HDAC1 0.48 uM로 48 배의 선택성을 가지고, 화합물 1102는 HDAC6 0.004 uM, HDAC1 3.84 uM로 960 배의 선택성, 화합물 1124는 HDAC6 0.024 uM, HDAC1 4.09 uM로 170배 선택성, 화합물 1209는 HDAC6 0.006 uM, HDAC1 1.16 uM로 193배의 선택성을 나타내는 등 본 발명의 신규 유도체들은 우수한 HDAC1/6 효소 선택성을 나타내었다.
<실험예 2> 어쥬번트 유도 관절염 모델에서 화합물 1102 의 효능
1. 실험 방법
Complete Freund's adjuvant(Chondrex)를 100 ul씩 Lewis 랫트의 꼬리에 피내 주사하여 동물 모델을 유발하였다. 유발 하루 전부터 체중을 바탕으로 하여 군 분리를 실시하고, 약물을 각각의 농도에 맞게 1일 1회 경구 투여하고 평가하였다.
Clinical score와 body weight는 첫 번째 약물 투여한 날부터 일주에 두 번씩 측정하였다. Clinical score는 0 에서 4 점으로 나누었으며, 총 clinical score는 랫트 각각의 발을 평가한 후 합산하여 평가하였다 (정상: 0, 가장 심한 부종: 16)
2. 실험 결과
실험결과는 도 1에 나타내었다. 관절염 모델에서의 약효는 관절의 심한 부종 정도를 가지고 평가하며 부종 정도가 심할수록 점수가 높은 것이다.
도 1에 나타난 바와 같이, 위 결과를 보면 약물 처리를 하지 않은 군 (Vehicle)의 경우 심한 부종이 9~11 점이며, 화합물 1102 1 mg/kg 투여군은 6~8점, 10 mg/kg 투여군은 4~6점, 50 mg/kg 투여군은 1~3점으로 관절염 증상이 개선됨을 알 수 있다.
Claims (7)
- 하기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
X는 이고;
{여기서, Z 및 W 는 각각 독립적으로 C 또는 N 이고, Z 및 W 의 적어도 하나는 N 이며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-C4 알킬임}
Y 는 C 또는 N 이고;
A 및 B는 각각 독립적으로 -C1-C4 알킬, -C6-C10 아릴, -C3-C12 헤테로아릴, -C3-C10 시클로알킬, -C2-C10 헤테로시클로알킬 또는 -C3-C10 시클로알케닐이고 {여기서, -C1-C4 알킬의 하나 이상의 수소는 -OH 또는 할로젠으로 치환될 수 있고, -C6-C10 아릴, -C3-C12 헤테로아릴, -C3-C10 시클로알킬, -C2-C10 헤테로시클로알킬 및 -C3-C10 시클로알케닐은 각각 비치환되거나 하나 이상의 수소가 임의적으로 -OH, -C1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬, -CF3 또는 할로젠으로 치환될 수 있음};
Q는 C=O 또는 SO2 이고;
R1 은 -H 또는 -C1-C4 알킬이고;
R2 는 -H, -OH, -C1-C4 알킬 -C1-C4 알킬하이드록시, 할로젠 또는 아무 것도 아니며(null) {여기서, Y 가 C 일 때 R2 는 -H, -OH, -C1-C4 알킬 또는 -C1-C4 알킬하이드록시이고, Y 가 N 일 때 R2 는 아무 것도 아님(null)}; 그리고
n 은 1, 2, 3 또는 4 이다. - 제 1항에 있어서,
X는 이고;
{여기서, Z 및 W 는 각각 독립적으로 C 또는 N 이고, Z 및 W 의 적어도 하나는 N 이며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-C4 알킬임}
Y 는 C 또는 N 이고;
A 및 B는 각각 독립적으로 -C1-C4 알킬, -C6-C10 아릴 또는 -C3-C12 헤테로아릴이고 {여기서, -C1-C4 알킬의 하나 이상의 수소는 -OH 또는 할로젠으로 치환될 수 있고, -C6-C10 아릴 또는 -C3-C12 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 하나 이상의 수소가 임의적으로 -OH, -C1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬, -CF3 또는 할로젠으로 치환될 수 있음};
Q는 C=O 또는 SO2 이고;
R1 은 -H 또는 -C1-C4 알킬이고;
R2 는 -H, -OH, 할로젠 또는 아무 것도 아니며(null) {여기서, Y 가 C 일 때 R2 는 -H, -OH 또는 할로젠이고, Y 가 N 일 때 R2 는 아무 것도 아님(null)}; 그리고
n 은 1, 2, 3 또는 4 인;
화학식 I로 표시회는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 제2항에 있어서,
X 는 이고;
{여기서, Z 및 W 는 각각 독립적으로 C 또는 N 이고, Z 및 W 의 적어도 하나는 N 이며,
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬임}
Y 는 C 또는 N 이고;
A 및 B는 각각 독립적으로 -C1-C4 알킬, -C6-C10 아릴 또는 -C3-C12 헤테로아릴이고 {여기서, -C1-C4 알킬의 하나 이상의 수소는 -OH 또는 할로젠으로 치환될 수 있고, C6-C10 아릴 또는 C3-C12 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 하나 이상의 수소가 임의적으로 -OH, -C1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬, -CF3 또는 할로젠으로 치환될 수 있음};
Q는 C=O 이고;
R1 은 -H 또는 -C1-C4 알킬이고;
R2 는 -H, -OH, 할로젠 또는 아무 것도 아니며(null) {여기서, Y 가 C 일 때 R2 는 -H, -OH 또는 할로젠이고, Y 가 N 일 때 R2 는 아무 것도 아님(null)}; 그리고
n 은 3 인;
화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 히스톤탈아세틸화 효소 매개 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물로서,
상기 히스톤탈아세틸화 효소 매개 질환은 염증성 질환, 자가면역 질환, 급성 만성 신경질환, 비대증, 심부전 또는 신경 퇴행성 질환인 약제학적 조성물. - 삭제
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
TW105116055A TWI617545B (zh) | 2015-05-22 | 2016-05-23 | 作為選擇性組織蛋白去乙醯酶抑制劑之雜環烷基衍生物化合物及包含其之醫藥組合物 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20150071665 | 2015-05-22 | ||
KR1020150071665 | 2015-05-22 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20160137441A KR20160137441A (ko) | 2016-11-30 |
KR101796601B1 true KR101796601B1 (ko) | 2017-11-10 |
Family
ID=57393368
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020160062381A KR101796601B1 (ko) | 2015-05-22 | 2016-05-20 | 선택적 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제로서의 헤테로시클릭알킬 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11420950B2 (ko) |
EP (1) | EP3297992B1 (ko) |
JP (1) | JP6507267B2 (ko) |
KR (1) | KR101796601B1 (ko) |
CN (1) | CN108026057B (ko) |
AU (1) | AU2016267872B2 (ko) |
BR (1) | BR112017024952A2 (ko) |
CA (1) | CA2985769C (ko) |
DK (1) | DK3297992T3 (ko) |
ES (1) | ES2776680T3 (ko) |
HK (1) | HK1251556A1 (ko) |
HR (1) | HRP20200554T1 (ko) |
HU (1) | HUE049645T2 (ko) |
MX (1) | MX2017014953A (ko) |
MY (1) | MY195058A (ko) |
NZ (1) | NZ736015A (ko) |
PH (1) | PH12017501823B1 (ko) |
PL (1) | PL3297992T3 (ko) |
PT (1) | PT3297992T (ko) |
RU (1) | RU2683022C1 (ko) |
TW (1) | TWI617545B (ko) |
WO (1) | WO2016190630A1 (ko) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6827113B2 (ja) | 2017-01-21 | 2021-02-10 | 広州白雲山漢方現代薬業有限公司Guangzhou Hanfang Pharmaceutical Co.,Ltd. | シェーグレン症候群の治療におけるペオニフロリン−6’−o−ベンゼンスルホン酸の使用 |
WO2018165520A1 (en) | 2017-03-10 | 2018-09-13 | Vps-3, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
KR20190118251A (ko) * | 2018-04-10 | 2019-10-18 | 주식회사 종근당 | 건성안의 예방 또는 치료를 위한 조성물 |
RU2722694C1 (ru) * | 2019-12-17 | 2020-06-03 | ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УНИТАРНОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ "ИНСТИТУТ ХИМИЧЕСКИХ РЕАКТИВОВ И ОСОБО ЧИСТЫХ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ НАЦИОНАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО ЦЕНТРА "КУРЧАТОВСКИЙ ИНСТИТУТ" (НИЦ "Курчатовский институт - ИРЕА) | Способ получения N-((гидроксиамино)-оксоалкил)-2-(хиназолин-4-иламино)-бензамидов |
CN114957132A (zh) * | 2021-02-20 | 2022-08-30 | 中国科学院上海药物研究所 | 含s构型的氨基苯甲酰胺基哒嗪酮类化合物、其制备方法、药物组合物及应用 |
CN113582911B (zh) * | 2021-08-12 | 2024-03-12 | 山东大学 | 多靶点多奈哌齐-异羟肟酸型化合物及其制备方法和应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002074298A1 (fr) | 2001-03-21 | 2002-09-26 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibiteurs de production d'il-6 |
WO2011091213A2 (en) | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Acetylon Pharmaceuticals | Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof |
WO2013013113A2 (en) | 2011-07-20 | 2013-01-24 | The General Hospital Corporation | Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of bone disease |
CN103301953A (zh) | 2013-06-19 | 2013-09-18 | 中南大学 | 6-芳基酰胺基己基羟肟酸捕收剂及其制备和应用方法 |
WO2013158984A1 (en) | 2012-04-19 | 2013-10-24 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Biomarkers to identify patients that will respond to treatment and treating such patients |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US385069A (en) | 1888-06-26 | Device for sprinkling lawns | ||
USRE38506E1 (en) | 1991-10-04 | 2004-04-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof |
US6174905B1 (en) | 1996-09-30 | 2001-01-16 | Mitsui Chemicals, Inc. | Cell differentiation inducer |
AU730127B2 (en) * | 1997-01-23 | 2001-02-22 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Sulfamide-metalloprotease inhibitors |
US6852752B2 (en) * | 1999-12-17 | 2005-02-08 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Urea compounds, compositions and methods of use and preparation |
JP2003534239A (ja) | 1999-12-17 | 2003-11-18 | ヴァージコア・インコーポレーテッド | 新規なスクシナート化合物、組成物、並びに使用及び調製方法 |
PE20020354A1 (es) | 2000-09-01 | 2002-06-12 | Novartis Ag | Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda) |
JP2004509941A (ja) | 2000-09-29 | 2004-04-02 | プロリフィクス リミテッド | Hdacインヒビターとしてのアミド結合を含むカルバミン酸化合物 |
JP4975941B2 (ja) | 2000-09-29 | 2012-07-11 | トポターゲット ユーケー リミテッド | (e)−n−ヒドロキシ−3−(3−スルファモイル−フェニル)アクリルアミド化合物及びその治療用途 |
DE10111892C1 (de) * | 2001-03-13 | 2002-08-22 | Gkn Sinter Metals Gmbh | Gesinterter, hochporöser Körper |
US6897220B2 (en) | 2001-09-14 | 2005-05-24 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
ES2306858T3 (es) | 2002-03-13 | 2008-11-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de carbonilamino como nuevos inhibidores de las histonadesacetilasas. |
JP4606027B2 (ja) | 2002-04-03 | 2011-01-05 | トポターゲット ユーケー リミテッド | Hdac阻害剤としてのピペラジン結合を有するカルバミン酸化合物 |
US7250514B1 (en) | 2002-10-21 | 2007-07-31 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
CA2547356A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-16 | Aton Pharma, Inc. | Diamine and iminodiacetic acid hydroxamic acid derivatives |
US20100152188A1 (en) | 2005-08-05 | 2010-06-17 | Akella Satya Surya Visweswara Srinivas | Novel Heterocyclic Compounds |
JP2009509923A (ja) * | 2005-08-26 | 2009-03-12 | メシルジーン、インコーポレイテッド | ヒストンデアセチラーゼのベンゾジアゼピン及びベンゾピペラジン類似体阻害薬 |
US20070207950A1 (en) | 2005-12-21 | 2007-09-06 | Duke University | Methods and compositions for regulating HDAC6 activity |
MX2008008470A (es) | 2005-12-27 | 2008-09-26 | Univ Pais Vasco | Nuevos derivados pirrolicos con actividad inhibidora de desacetilasa de histonas. |
ME02372B (me) | 2006-11-22 | 2016-06-20 | Incyte Holdings Corp | Imidazotriazini i imidazopiramidini kao inhibitori kinaze |
PL2389375T3 (pl) | 2009-01-23 | 2015-11-30 | Euro Celtique Sa | Pochodne kwasu hydroksamowego |
EP2403531A4 (en) | 2009-03-05 | 2013-02-27 | Abbott Lab | IL-17 BINDING PROTEINS |
KR101168801B1 (ko) * | 2009-03-27 | 2012-07-25 | 주식회사종근당 | 신규한 하이드록사메이트 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
EP2475667A1 (en) | 2009-09-10 | 2012-07-18 | F. Hoffmann-La Roche AG | Inhibitors of jak |
US8472724B2 (en) * | 2010-06-30 | 2013-06-25 | Samsung Electronics Co., Ltd. | System and method for reducing noise in an image |
WO2012012322A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-01-26 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Substituted hydroxamic acids and uses thereof |
WO2012012320A1 (en) * | 2010-07-19 | 2012-01-26 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | Substituted hydroxamic acids and uses thereof |
CN102775368B (zh) * | 2011-05-10 | 2016-08-17 | 上海驺虞医药科技有限公司 | 一类噻唑类化合物及其制备方法和用途 |
PL2991982T3 (pl) | 2013-04-29 | 2019-03-29 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Nowe związki dla selektywnych inhibitorów deacetylazy histonowej i zawierające je kompozycja farmaceutyczna |
TR201816176T4 (tr) | 2014-03-12 | 2018-11-21 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp | Histon deasetilaz 6 inhibitörleri olarak yeni bileşikler ve bunu içeren farmasötik bileşimler. |
-
2016
- 2016-05-20 PL PL16800269T patent/PL3297992T3/pl unknown
- 2016-05-20 PT PT168002699T patent/PT3297992T/pt unknown
- 2016-05-20 JP JP2017561414A patent/JP6507267B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2016-05-20 AU AU2016267872A patent/AU2016267872B2/en not_active Ceased
- 2016-05-20 CA CA2985769A patent/CA2985769C/en active Active
- 2016-05-20 BR BR112017024952A patent/BR112017024952A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-05-20 RU RU2017144779A patent/RU2683022C1/ru active
- 2016-05-20 DK DK16800269.9T patent/DK3297992T3/da active
- 2016-05-20 CN CN201680028224.0A patent/CN108026057B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2016-05-20 HU HUE16800269A patent/HUE049645T2/hu unknown
- 2016-05-20 ES ES16800269T patent/ES2776680T3/es active Active
- 2016-05-20 EP EP16800269.9A patent/EP3297992B1/en active Active
- 2016-05-20 KR KR1020160062381A patent/KR101796601B1/ko active IP Right Grant
- 2016-05-20 MX MX2017014953A patent/MX2017014953A/es unknown
- 2016-05-20 NZ NZ736015A patent/NZ736015A/en not_active IP Right Cessation
- 2016-05-20 WO PCT/KR2016/005411 patent/WO2016190630A1/en active Application Filing
- 2016-05-20 MY MYPI2017703724A patent/MY195058A/en unknown
- 2016-05-20 US US15/575,672 patent/US11420950B2/en active Active
- 2016-05-23 TW TW105116055A patent/TWI617545B/zh active
-
2017
- 2017-10-05 PH PH12017501823A patent/PH12017501823B1/en unknown
-
2018
- 2018-08-23 HK HK18110911.5A patent/HK1251556A1/zh unknown
-
2020
- 2020-04-04 HR HRP20200554TT patent/HRP20200554T1/hr unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002074298A1 (fr) | 2001-03-21 | 2002-09-26 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibiteurs de production d'il-6 |
WO2011091213A2 (en) | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Acetylon Pharmaceuticals | Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof |
WO2013013113A2 (en) | 2011-07-20 | 2013-01-24 | The General Hospital Corporation | Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of bone disease |
WO2013158984A1 (en) | 2012-04-19 | 2013-10-24 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Biomarkers to identify patients that will respond to treatment and treating such patients |
CN103301953A (zh) | 2013-06-19 | 2013-09-18 | 中南大学 | 6-芳基酰胺基己基羟肟酸捕收剂及其制备和应用方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6507267B2 (ja) | 2019-04-24 |
AU2016267872B2 (en) | 2019-01-17 |
PH12017501823A1 (en) | 2018-04-23 |
PT3297992T (pt) | 2020-03-17 |
HK1251556A1 (zh) | 2019-02-01 |
HUE049645T2 (hu) | 2020-09-28 |
US20180312482A1 (en) | 2018-11-01 |
ES2776680T3 (es) | 2020-07-31 |
PL3297992T3 (pl) | 2020-07-27 |
JP2018517693A (ja) | 2018-07-05 |
EP3297992A1 (en) | 2018-03-28 |
AU2016267872A1 (en) | 2017-10-26 |
TW201706246A (zh) | 2017-02-16 |
CA2985769A1 (en) | 2016-12-01 |
HRP20200554T1 (hr) | 2020-07-24 |
EP3297992A4 (en) | 2018-12-26 |
KR20160137441A (ko) | 2016-11-30 |
CN108026057A (zh) | 2018-05-11 |
BR112017024952A2 (pt) | 2018-07-31 |
MX2017014953A (es) | 2018-08-15 |
CA2985769C (en) | 2019-08-20 |
DK3297992T3 (da) | 2020-04-20 |
NZ736015A (en) | 2019-04-26 |
WO2016190630A1 (en) | 2016-12-01 |
EP3297992B1 (en) | 2020-02-05 |
RU2683022C1 (ru) | 2019-03-26 |
CN108026057B (zh) | 2021-08-06 |
MY195058A (en) | 2023-01-05 |
US11420950B2 (en) | 2022-08-23 |
TWI617545B (zh) | 2018-03-11 |
PH12017501823B1 (en) | 2018-04-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101796601B1 (ko) | 선택적 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제로서의 헤테로시클릭알킬 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
KR101799005B1 (ko) | 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 설프아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
CA2994688C (en) | 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same | |
RU2695133C1 (ru) | Производные оксадиазоламина в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция | |
RU2351596C2 (ru) | Производные n-[гетероарил(пиперидин-2-ил)метил]бензамида и их применение в терапии | |
ES2814229T3 (es) | Compuesto derivado de 1,3,4-oxadiazol amida como inhibidor de histona desacetilasa 6 y composición farmacéutica que lo contiene | |
JP6117430B2 (ja) | 選択的ヒストン脱アセチル化酵素抑制剤としての新規化合物およびこれを含む薬剤学的組成物 | |
CA2542647C (fr) | Derives de n-heterocyclylmethylbenzamides, leur preparation et leur application en therapeutique | |
KR101697518B1 (ko) | 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 신규 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
KR20170013836A (ko) | 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 설폰아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
FR2857966A1 (fr) | Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation | |
DE60316128T2 (de) | N-sulfonylurea-apoptosis-förderer | |
KR102537616B1 (ko) | 히스톤 탈아세틸화 효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
TW202239756A (zh) | 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑硫羰基化合物及包含該等化合物之醫藥組合物 | |
KR100395779B1 (ko) | 임의적으로 베타-위치가 치환된 알파-아릴알킬기의 제거를통해 3급 아미드 화합물로부터 2급 아미드 화합물을제조하는 방법 | |
TW202404963A (zh) | 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑三唑化合物及包含其之醫藥組合物 | |
JPWO2004026861A1 (ja) | 塩酸パロキセチン水和物の製法 | |
BR112018001720B1 (pt) | Compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol sulfonamida como inibidor de histona desacetilase 6 e a composição farmacêutica que compreende os mesmos | |
BR112018001716B1 (pt) | Composto de derivado de 1,3,4-oxadiazol amida como inibidor de histona desacetilase 6 e composição farmacêutica contendo o mesmo | |
FR2925051A1 (fr) | Derives d'azetidines,leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
AMND | Amendment | ||
X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
GRNT | Written decision to grant |