KR20160137441A - 선택적 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제로서의 헤테로시클릭알킬 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

선택적 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제로서의 헤테로시클릭알킬 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 히스톤탈아세틸화 효소 (Histone Deacetylase, HDAC)억제 활성을 갖는 신규한 헤테로시클릭알킬 유도체, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염, 약제를 제조하기 위한 이들의 용도, 이들을 함유하는 약제학적 조성물과 상기 조성물을 이용한 치료 방법 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 신규한 선택적인 히스톤탈아세틸화 효소 (Histone Deacetylase, HDAC)　억제제로서의 헤테로시클릭알킬 유도체는 세포 증식성 질병, 염증성 질환, 상염색체 우성 질환, 유전 관련 대사 질환, 자가면역 질환, 급성 만성 신경 질환, 비대증, 심부전, 안질환 또는 신경 퇴행성 질환 등의 히스톤아세틸화 효소 매개 질환 치료에 효과적이다.

Description

선택적 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제로서의 헤테로시클릭알킬 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 {Heterocyclicalkyl Derivative Compounds as Selective Histone Deacetylase Inhibitors and Pharmaceutical Compositions Comprising the Same}
본 발명은 신규한 헤테로시클릭알킬 유도체, 보다 상세하게는 히스톤 탈아세틸화 효소 (Histone Deacetylase, HDAC) 억제 활성을 갖는 신규한 헤테로시클릭알킬 유도체, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염, HDAC 매개 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 이들의 용도, 이들을 함유하는 약제학적 조성물과 상기 조성물을 이용한 치료 방법, 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
세포의 전사 조절은 복잡한 생물학적 과정이다. 하나의 기본원리는 히스톤 8량체 코어 복합체를 형성하는 히스톤 단백질 H2A/B, H3 및 H4의 번역 후 변형에 의한 조절이다. 아세틸화 또는 메틸화에 의한 리신 잔기에서와 포스포릴화에 의한 세린 잔기에서의 복잡한 N-말단 변형은 소위 "히스톤 코드"의 일부를 이루고 있다 (Strahl & Ellis, Nature 403, 41-45, 2000).
간단한 모델로, 양전하된 리신 잔기에서의 아세틸화는 음전하된 DNA에 대한 친화성을 감소시켜, 전사인자가 들어가기 쉽게 한다.
히스톤 아세틸화 및 탈아세틸화는 각각 히스톤 아세틸전이효소 (HAT) 및 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)에 의해 촉진된다. HDAC는 전사 억제인자 복합체와 회합하여 크로마틴 전사 불활성인 침묵구조로 바꾼다 (Marks et al, Nature cancer Rev. 1, 189-202, 2001). 그 반대는 전사 활성 인자 복합체와 회합되어 있는 HAT에 해당된다. 지금까지 3가지의 상이한 부류의 HDAC, 즉 주로 핵 안에 위치되어 있고 트리코스타틴 A (TSA)에 의한 저해에 감응성이 있는 I군 (HDAC 1-3, 8; Mr=42-55 kDa), TSA 감응성을 나타내는 II군 (HDAC 4-7, 9, 10; Mr=120-130 kDa), 및 NAD+ 의존성과 TSA 무감응성에 의해 구별되는 III군 SIRT1~7이 알려져 있다.
히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)의 저해제는 분화와 세포 사멸을 이루는 항암 약물의 새로운 부류를 이루고 있다. 히스톤 탈아세틸화 (HDAC)를 표적으로 하여 히스톤(단백질) 아세틸화 및 크로마틴 구조에 영향을 주어, 복잡한 전사 재프로그램화, 예를 들어 종양억제 유전자의 재활성화 및 암유전자의 억제를 유도한다. 코어 히스톤 단백질 내 N-말단 리신 잔기의 아세틸화를 일으키는 것 외에 열충격 단백질 (HSP90), 튜불린 또는 p53 종양 억제 인자 단백질과 같은 암세포 생물학에 중요한 비히스톤 표적이 존재한다. 따라서, HDAC 억제제는 염증성 질환, 류마티스 관절염 및 신경 퇴행성 질환의 동물 모델에서 효능을 보였기 때문에 항암 뿐만 아니라 유전 관련 대사 질환 치료, 자가면역 질환 치료 등에 사용될 수 있다.
이러한 HDAC 억제와 관련되는 히스톤 탈아세틸화 효소(Histone deacetylase) 매개 질환의 예로는 악성 종양 질환으로 암 등의 세포 증식성 질병; 크론병, 궤양성장염 또는 염증성 장질환 등의 염증성 질환; 헌팅턴병, 다운 증후군, 에드워드 증후군 또는 파타우 증후군 등의 상염색체 우성 질환; 당뇨병, 니이만-픽병, 고셔병, 페닐케톤뇨증, 윌슨병, 낭포성 섬유증, 간섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증 또는 피부 섬유증 등의 섬유증과 같은 유전 관련 대사 질환; 천식, 류마티스성 관절염, 루푸스, 건선, 건선성 관절염, 다발성경화증, 베체트병 또는 장기이식거부반응 등의 자가면역 질환; 뇌졸중 또는 다낭신 등의 급성 만성 신경 질환; 심장 비대증 등의 비대증; 울혈성 심부전 또는 출혈성 심부전 등의 심부전; 녹내장, 건성안, 건성황반변성, 습성황반변성, 당뇨병성 망막질환 또는 포도막염 등의 안질환; 근위축성 축색 경화증, 샤리코-마리-투스병, 척수근육위축증 또는 알츠하이머병 등의 신경퇴행성질환을 들 수 있으며, 이외에도 HDAC 효소의 비정상적 기능에 따른 증상 및 질환을 포함한다.
현재까지 밝혀진 HDAC 억제제들은 그 구조에 따라 1) short chain fatty acid (butyric acid, valproic acid), 2) hydroxamic acids (trichostatin A, SAHA, LBH-589), 3) cyclic peptides (desipeptide) 4) benzamide (MS-275, MGCD-0103) 등 네 가지 종류로 나뉠 수 있다 (Sonia et al., International Journal of onocology 33, 637-646, 2008). 이들 다수의 히스톤 탈아세틸화 억제제들이 (SAHA, LBH-589 및 MS-275 등) 동물 모델뿐만 아니라 배지 내 다양한 형질 변환된 세포의 성장 억제, 분화 및 세포 사멸을 효과적으로 유도하며 (Marks, P.A et al. Curr Opin. Oncol. 2001. 13. 477-483), SAHA, LBH-589 및 MS-275 등 HDAC 저해제는 다양한 암 질환을 치료하기 위한 목적으로 임상 연구에서 평가되고 있다 (Johnstone. R.W Nat. Rev. Drug Discov. 2002. 1. 287-299). 현재 HDAC 저해제의 대표 화합물로는 하이드록사메이트 화합물인 SAHA (미국 재발행특허공보 RE 38506호), Zolinza, Vorinostat), PXD101 (국제공개특허공보 WO 02/30879호, Belinostat), LBH-589 (국제공개특허공보 WO 02/22577호, Panobinostat)와 벤즈아마이드 화합물인 MS-275 (유럽등록특허공보 제0847992호), MGCD0103 (국제공개특허공보 WO 04/69823호)이 있다. 이중 SAHA의 경우 2006년 10월에 승인되어 CTCL (cutaneous T-cell lymphoma)의 치료제로 사용되고 있으며 적응증을 추가적으로 확대하고 있으나 효과적인 측면과 부작용 측면에서 단점들이 있음이 알려져 있다 (Cancer Res 2006, 66, 5781-5789).
위와 같이 다양한 HDAC 억제제들이 전임상 또는 임상 개발 단계에 있지만 현재까지 비선택적 HDAC 억제제 만이 항암제로서 알려져 있다. 비선택적인 HDACs 억제제의 경우 일반적으로 고용량에서 무기력함(Fatigue)과 구토(Nausea) 등의 부작용을 가져오는 것으로 알려져 있다 (Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767). 이러한 부작용은 class I HDACs의 억제 때문이라고 보고되어져 있으며, 이러한 부작용 등으로 인해 비선택적인 HDACs 억제제는 항암제 이외의 분야에서 약물 개발에 제한을 받아왔다(Witt et al., Cancer Letters, 2009, 277, 8-21).
한편, 선택적 class II HDAC 억제의 경우 class I HDAC 억제에서 나타났던 독성은 보이지 않을 것이라는 보고가 있고 선택적인 HDAC 억제제를 개발할 경우 비선택적인 HDAC 억제에 의한 독성 등의 부작용을 해결할 수 있을 것인 바, 선택적 HDAC 억제제는 다양한 질환의 효과적인 치료제로 개발될 가능성이 있다 (Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701).
특히, Class IIb HDAC 중의 하나인 HDAC6는 주로 세포질(cytoplasma)에 존재하며 튜불린 단백질을 포함하여 다수의 비히스톤 (non-Histone) 기질 (HSP90, cortactin 등)의 탈아세틸화에 관여한다고 알려져 있다 (Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607). 또한, HDAC6는 2개의 촉매 도메인 (catalytic domain)을 가지고 있고 C-말단의 zinc 핑거 도메인은 유비퀴틴화된 단백질 (ubiquitinated protein)과 결합을 할 수 있다. HDAC6는 다수의 비히스톤 단백질을 기질로 가지고 있기 때문에 암(cancer), 염증성(inflammatory) 질환, 자가면역(autoimmune) 질환, 신경학적 질환(neurological diseases) 및 퇴행성신경(neurodegenerative disorders) 질환 등 다양한 질병에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다 (Santo et al., Blood 2012 119: 2579-258; Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78; Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8).
이에 따라, 암(cancer), 염증성(inflammatory) 질환, 자가면역(autoimmune) 질환, 신경학적(neurological diseases) 질환 및 퇴행성 신경(neurodegenerative disorders) 질환 등의 치료를 위해 비선택적인 억제제와 달리 부작용 없는 선택적인 HDAC6 억제제의 개발이 필요한 실정이다.
국제공개특허공보 WO 2011/091213호 (2011. 7. 28 공개): ACY-1215
본 발명의 목적은 선택적인 HDAC 억제 활성을 갖는 신규 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 높은 선택성의 HDAC 억제 활성을 갖는 신규 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이들의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 암, 염증성 질환, 자가면역 질환, 신경학적 또는 퇴행성신경 질환 등을 포함하는 HDAC 활성과 관련된 질환 치료를 위한 상기 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 암, 염증성 질환, 자가면역 질환, 신경학적 또는 퇴행성신경 질환 등의 HDAC 매개 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 이들의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적으로 유효량의 투여를 포함하는 암, 염증성 질환, 자가면역 질환, 신경학적 또는 퇴행성신경 질환 등의 HDAC 매개 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 HDAC 억제 활성을 갖는 신규 화합물을 발견하고 이를 히스톤 탈아세틸화 효소(Histone deacetylase) 매개 질환을 억제 또는 치료하는데 사용함으로써 본 발명을 완성하였다.
신규 HDAC 억제제
상기 목적에 따라 본 발명에서는, 하기 화학식 I의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pat00001
상기 화학식 I에서,
X는
Figure pat00002
Figure pat00003
으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭알킬이고;
{여기서, Z 및 W 는 각각 독립적으로 C 또는 N 이고, Z 및 W 의 적어도 하나는 N 이며,
a, b, c 및 d 는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3 이고,
R3, R4, R5 및 R6 는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-C4 알킬임}
Y 는 C 또는 N 이고;
A 및 B 는 각각 독립적으로 -C1-C4 알킬, -C6-C10 아릴, -C3-C12 헤테로아릴, -C3-C10 시클로알킬, -C2-C10 헤테로시클로알킬 또는 -C3-C10 시클로알케닐이고 {여기서, -C1-C4 알킬의 하나 이상의 수소는 -OH 또는 할로젠으로 치환될 수 있고, -C6-C10 아릴, -C3-C12 헤테로아릴, -C3-C10 시클로알킬, -C2-C10 헤테로시클로알킬 및 -C3-C10 시클로알케닐은 각각 비치환되거나 하나 이상의 수소가 임의적으로 -OH, -C1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬, -CF3 또는 할로젠으로 치환될 수 있음};
Q 는 C=O 또는 SO2 이고;
R1 은 -H 또는 -C1-C4 알킬이고;
R2 는 -H, -OH, -C1-C4 알킬 -C1-C4 알킬하이드록시, 할로젠 또는 아무 것도 아니며(null) {여기서, Y 가 C 일 때 R2 는 -H, -OH, -C1-C4 알킬 또는 -C1-C4 알킬하이드록시이고, Y 가 N 일 때 R2 는 아무 것도 아님(null)}; 그리고
n 은 1, 2, 3 또는 4 이다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면,
X는
Figure pat00004
이고;
{여기서, Z 및 W 는 각각 독립적으로 C 또는 N 이고, Z 및 W 의 적어도 하나는 N 이며,
a, b, c 및 d 는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3 이고;
R3, R4, R5 및 R6 는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-C4 알킬임}
Y 는 C 또는 N 이고;
A 및 B 는 각각 독립적으로 -C1-C4 알킬, -C6-C10 아릴 또는 -C3-C12 헤테로아릴이고 {여기서, -C1-C4 알킬의 하나 이상의 수소는 -OH 또는 할로젠으로 치환될 수 있고, -C6-C10 아릴 또는 -C3-C12 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 하나 이상의 수소가 임의적으로 -OH, -C1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬, -CF3 또는 할로젠으로 치환될 수 있음};
Q 는 C=O 또는 SO2 이고;
R1 은 -H 또는 -C1-C4 알킬이고;
R2 는 -H, -OH, 할로젠 또는 아무 것도 아니며(null) {여기서, Y 가 C 일 때 R2 는 -H, -OH 또는 할로젠이고, Y 가 N 일 때 R2 는 아무 것도 아님(null)}; 그리고
n 은 1, 2, 3 또는 4 일 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에 따르면,
X는
Figure pat00005
이고;
{여기서, Z 및 W 는 각각 독립적으로 C 또는 N 이고, Z 및 W 의 적어도 하나는 N 이며,
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-C4 알킬임}
Y 는 C 또는 N 이고;
A 및 B 는 각각 독립적으로 -C1-C4 알킬, -C6-C10 아릴 또는 -C3-C12 헤테로아릴이고 {여기서, -C1-C4 알킬의 하나 이상의 수소는 -OH 또는 할로젠으로 치환될 수 있고, -C6-C10 아릴 또는 -C3-C12 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 하나 이상의 수소가 임의적으로 -OH, -C1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬, -CF3 또는 할로젠으로 치환될 수 있음};
Q 는 C=O 이고;
R1 은 -H 또는 -C1-C4 알킬이고;
R2 는 -H, -OH, 할로젠 또는 아무 것도 아니며(null) {여기서, Y 가 C 일 때 R2 는 -H, -OH 또는 할로젠이고, Y 가 N 일 때 R2 는 아무 것도 아님(null)}; 그리고
n 은 3 일 수 있다.
본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물은 다음 표 1 내지 표 3과 같다:
[표 1]
Figure pat00006
[표 2]
Figure pat00007
[표 3]
Figure pat00008
본 발명에 있어서, 표 1 내지 표 3에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화합물 1102, 1124, 1188, 1189, 1190, 1209, 1221, 1224, 1241 및 1243 으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 바람직하고, 화합물 1102, 1124, 1188 및 1209로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 보다 바람직하다.
본 발명에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만델산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염 및 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
상기 화학식 I 의 화합물은 1 개 이상의 비대칭 탄소를 함유할 수 있으며, 이에 따라 라세미체, 라세믹 혼합물, 단일의 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 각각의 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 이러한 이성질체는 종래기술, 예를 들어 화학식 I의 화합물은 관 크로마토그래피 또는 HPLC 등의 분할에 의해 분리가 가능하다. 또는, 화학식 I 의 화합물 각각의 입체이성질체는 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질 및/또는 시약을 사용하여 입체 특이적으로 합성할 수 있다.
신규 HDAC 억제 화합물을 포함하는 조성물, 이의 용도 및 이를 이용한 치료 방법
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 히스톤 탈아세틸화 효소(Histone deacetylase) 매개 질환의 예방 또는 치료하는 약제학적 조성물을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pat00009
R1, R2, A, B, X, Y, Q 및 n 은 상기에서 정의한 바와 같다.
히스톤 탈아세틸화 효소 매개 질환의 예로는 악성 종양 질환으로 암 등의 세포 증식성 질병; 크론병, 궤양성장염 또는 염증성 장질환 등의 염증성 질환; 헌팅턴병, 다운 증후군, 에드워드 증후군 또는 파타우 증후군 등의 상염색체 우성 질환; 당뇨병, 니이만-픽병, 고셔병, 페닐케톤뇨증, 윌슨병, 낭포성 섬유증, 간섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증 또는 피부 섬유증 등의 섬유증과 같은 유전 관련 대사 질환; 천식, 류마티스성 관절염, 루푸스, 건선, 건선성 관절염, 다발성경화증, 베체트병 또는 장기이식거부반응 등의 자가면역 질환; 뇌졸중 또는 다낭신 등의 급성 만성 신경 질환; 심장 비대증 등의 비대증; 울혈성 심부전 또는 출혈성 심부전 등의 심부전; 녹내장, 건성안, 건성황반변성, 습성황반변성, 당뇨병성 망막질환 또는 포도막염 등의 안질환; 근위축성 축색 경화증, 샤리코-마리-투스병, 척수근육위축증 또는 알츠하이머병 등의 신경퇴행성질환을 들 수 있으며, 이외에도 HDAC 효소의 비정상적 기능에 따른 증상 및 질환을 포함한다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 앞서 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 외에 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 더 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 패치제, 액제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 좌제 등일 수 있다. 이들 제제는 각 질환에 따라 및/또는 성분에 따라 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science (최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법으로 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여 (예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용) 할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화학식 1의 유도체 화합물의 일일 투여량은 약 1 내지 500 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 5 내지 100 ㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 포함하는 히스톤 탈아세틸화 효소 매개 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 히스톤 탈아세틸화 효소 매개 질환의 예방 또는 치료에 유효한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 양을 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 인간을 포함하는 포유류에 투여하여 히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC)를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 히스톤 탈아세틸화 효소 매개 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 히스톤 탈아세틸화 효소 매개 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 상기 화학식 I 의 화합물과 함께 시너지 효과 또는 상가적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한 HDAC 매개 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공하고자 한다. 약제의 제조를 위한 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
신규 HDAC 억제 화합물의 제조방법
본 발명은 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공한다. 이들의 제조방법을 하기 반응식 1 내지 10과 함께 설명한다.
[반응식 1]
Figure pat00010
상기 [반응식 1]에 도시된 바와 같이, 화학식 1-1을 메틸 6-아미노헥사노에이트 하이드로클로라이드, 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드 또는 메틸 8-아미노옥탄노에이트 하이드로클로라이드(화학식 1-2)와 우레아 반응을 진행하여 화학식 1-3을 합성한 후, 포타슘 하이드록사이드(KOH)와 메탄올, 하이드록실아민 수용액을 첨가하고 실온에서 반응하여 최종 화합물 1102, 1240 및 1257을 합성한다.
또한, 메틸 7-아미노헵타노에이트가 도입된 화학식 1-3과 아이오도메탄과 반응하여 화학식 1-4를 합성한 후, 포타슘 하이드록사이드(KOH)와 메탄올, 하이드록실아민 수용액을 첨가하고 실온에서 반응하여 최종 화합물 1213을 합성한다.
[반응식 2]
Figure pat00011
상기 [반응식 2]에 도시된 바와 같이, 화학식 2-1과 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드 (화학식 1-2)과 우레아 반응을 진행하여 화학식 2-2를 합성한 후, 4 M 염산 용액과 반응하여 아미노 보호기(Boc)를 제거한 화학식 2-5를 합성한다. 화학식 2-3을 싸이오닐 클로라이드와 반응하여 화학식 2-4를 합성한 후, 화학식 2-5와 치환반응을 진행하여 화학식 2-6을 합성한다. 포타슘 하이드록사이드(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민 수용액을 첨가하고 실온에서 반응하여 최종 화합물 1223, 1224, 1647 및 1648을 합성한다.
[반응식 3]
Figure pat00012
상기 [반응식 3]에 도시된 바와 같이, 화학식 3-1과 소듐 보로하이드라이드와 환원 반응을 진행하여 화학식 3-2를 합성한 후, 메탄설포닐 클로라이드와 반응을 진행하여 화학식 3-3을 합성한다. 화학식 2-5와 치환반응을 진행하여 화학식 3-4를 합성한 후, 포타슘 하이드록사이드(KOH)와 메탄올, 하이드록실아민 수용액을 첨가하고 실온에서 반응하여 최종 화합물 1222를 합성한다.
[반응식 4]
Figure pat00013
상기 [반응식 4]에 도시된 바와 같이, 화학식 4-1과 (2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진 (화학식 4-2)과 치환 반응을 진행하여 화학식 4-3을 합성한 후, 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드와 우레아 반응을 진행하여 화학식 4-4를 합성한다. 포타슘 하이드록사이드(KOH)와 메탄올, 하이드록실아민 수용액을 첨가하고 실온에서 반응하여 최종 화합물 1188을 합성한다.
또한, 화학식 4-1과 A-Boc 화합물과 반응한 후, 4 M 염산 용액으로 보호기 (Boc)을 제거하여 화학식 4-6을 합성한다. 화학식 1-2와 우레아 반응을 수행하여 화학식 4-7을 합성한 후, 포타슘 하이드록사이드(KOH)와 메탄올, 하이드록실아민 수용액을 첨가하고 실온에서 반응하여 최종 화합물 1189, 1190, 1763 및 1764을 합성한다.
[반응식 5]
Figure pat00014
상기 [반응식 5]에 도시된 바와 같이, 화학식 5-1과 (클로로메틸렌)다이벤젠 (화학식 4-1)과 치환반응을 진행하여 화학식 5-2를 합성한 후, 수산화리튬(LiOH)으로 가수분해 반응을 진행하여 화학식 5-3을 합성한다. 메틸 6-아미노헥사노에이트 하이드로클로라이드, 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드 또는 메틸 8-아미노옥탄노에이트 하이드로클로라이드와 아마이드 결합 반응을 통해 화학식 5-4를 합성한 후, 포타슘 하이드록사이드(KOH)와 메탄올, 하이드록실아민 수용액을 첨가하고 실온에서 반응하여 최종 화합물 1209, 1316 및 1317을 합성한다.
또한, 메틸 7-아미노헵타노에이트가 도입된 화학식 5-4를 아이오도메탄과 반응을 진행하여 화학식 5-5를 합성한 후, 포타슘 하이드록사이드(KOH)와 메탄올, 하이드록실아민 수용액을 첨가하고 실온에서 반응하여 최종 화합물 1256을 합성한다.
[반응식 6]
Figure pat00015
상기 [반응식 6]에 도시된 바와 같이, 화학식 6-1과 아닐린의 환원 아미노화 반응을 통하여 화학식 6-2를 합성한 후, Buckwald 반응을 진행하여 화학식 6-3을 합성한다. 화학식 6-3을 4 M 염산 용액과 반응하여 아미노 보호기 (Boc)를 제거한 후, 포화 소듐 바이카보네이트 용액과 반응하여 화학식 6-5를 합성한다. 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드 (화학식 1-2)과 우레아 반응을 수행하여 화학식 6-6를 합성한 후, 포타슘 하이드록사이드(KOH)와 메탄올, 하이드록실아민 수용액을 첨가하고 실온에서 반응하여 최종 화합물 1221, 1719, 1726 및 1734를 합성한다.
[반응식 7]
Figure pat00016
상기 [반응식 7]에 도시된 바와 같이, 화학식 7-1과 4-니트로페닐 카보노클로리데이트 (화학식 7-2)와 반응하여 화학식 7-3을 합성한 후, 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드 (화학식 1-2)와 치환반응을 진행하여 화학식 7-4를 합성한다. 포타슘 하이드록사이드(KOH)와 메탄올, 하이드록실아민 수용액을 첨가하고 실온에서 반응하여 최종 화합물 1124를 합성한다.
또한, 화학식 7-1은 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드 (화학식 1-2)과 우레아 반응을 수행하여 화학식 7-4를 합성한 후, 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드 (DAST)와 반응하여 화학식 7-5를 합성한다. 포타슘 하이드록사이드(KOH)와 메탄올, 하이드록실아민 수용액을 첨가하고 실온에서 반응하여 최종 화합물 1649를 합성한다.
[반응식 8]
Figure pat00017
상기 [반응식 8]에 도시된 바와 같이, 화학식 8-1과 메틸 트리플루오로메테인설포네이트 (화학식 8-2)와 반응을 진행하여 화학식 8-3을 합성한다. 다이페닐(피페리딘-4-일)메탄올 (화학식 7-1)과 반응을 진행하여 화학식 8-4를 합성한 후, 메틸 트리플루오로메테인설포네이트 (화학식 8-2)와 반응을 진행하여 화학식 8-5를 합성한다. 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드 (화학식 1-2)과 반응을 진행하여 화학식 8-6을 합성한 후, 포타슘 하이드록사이드(KOH)와 메탄올, 하이드록실아민 수용액을 첨가하고 실온에서 반응하여 최종 화합물 1210을 합성한다.
[반응식 9]
Figure pat00018
상기 [반응식 9]에 도시된 바와 같이, 화학식 2-5와 아세토페논과의 환원 아미노화 (reductive amination) 반응을 수행하여 화학식 9-2을 합성한 후, 포타슘 하이드록사이드(KOH)와 메탄올, 하이드록실아민 수용액을 첨가하고 실온에서 반응하여 최종 화합물 1241을 합성한다.
[반응식 10]
Figure pat00019
상기 [반응식 10]에 도시된 바와 같이, 화학식 10-1과 아세토페논과의 환원 아미노화 (reductive amination) 반응을 진행하여 화학식 10-2를 합성한 후, 수산화리튬(LiOH)으로 가수분해 반응을 진행하여 화학식 10-3을 합성한다. 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드와 아마이드 결합 반응을 통해 화학식 10-4를 합성한 후, 포타슘 하이드록사이드(KOH)와 메탄올, 하이드록실아민 수용액을 첨가하고 실온에서 반응하여 최종 화합물 1243을 합성한다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 선택적으로 HDAC를 억제할 수 있어 히스톤 탈아세틸화 효소(Histone deacetylase) 매개 질환에 대한 예방 또는 치료 효과가 현저히 우수하다.
도 1은 보조제(adjuvant) 유도 관절염 모델에서 화합물 1102 투여에 따른 관절염 개선 효과를 확인한 결과이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Sigma-Aldrich, TCI로부터 구입한 것이며, HPLC는 Waters e2695를 사용하였으며, 컬럼크로마토그래피용 실리카겔은 Merck(230~400 mesh)을 사용하였다. 1H-NMR 데이터는 Bruker 400 MHz를 사용하여 측정하였으며, Mass Spectrum은 Agilent 1100 series를 사용하였다.
실시예 1: 화합물 1102 의 합성
단계 1: 메틸 7-(4- 벤즈하이드릴피페라진 -1- 카복스아미도 ) 헵타노에이트 (화학식 1- 3)의 합성
Figure pat00020
(1-3)
1-벤즈하이드릴피페라진(0.200 g, 0.793 mmol), 메틸 7-아미노헵타노에이트(0.151 g, 0.951 mmol), 트라이포스젠(0.118 g, 0.396 mmol) 및 DIPEA(0.415 mL, 2.378 mmol)를 실온에서 메틸렌 클로라이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 1%-폼산(메탄산) 수용액 / 아세토나이트릴 = 100 % 에서 20 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 resin)에 통과시켜 농축하여 원하는 화학식 1-3(0.075 g, 21.6 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 2: 4 - 벤즈하이드릴 -N-(7-( 하이드록시아미노 )-7- 옥소헵틸 )피페라진-1- 카 복스아마이드 (화합물 1102)의 합성
Figure pat00021
(화합물 1102)
단계 1에서 제조된 화학식 1-3(0.075 g, 0.171 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.210 mL, 3.428 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.096 g, 1.714 mmol)를 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1102(0.047 g, 62.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (brs, 1 H), 7.42 (d, 4 H, J = 7.2 Hz), 7.29 (t, 4 H, J = 7.5 Hz), 7.18 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 6.40 (t, 1 H, J = 5.3 Hz), 4.28 (s, 1 H), 3.27 (s, 4 H), 2.98 - 2.93 (m, 2 H), 2.08 (s, 4 H), 1.89 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 1.44 - 1.43 (m, 2 H), 1.34 - 1.33 (m, 2 H), 1.20 (s, 4 H); MS (ESI) m/z 439.6 (M+ + H).
실시예 2: 화합물 1124 의 합성
단계 1: 4 - 나이트로페닐 4-( 하이드록시다이페닐메틸 )피페리딘-1- 카복실레이 트 (화학식 7- 3)의 합성
Figure pat00022
(7-3)
다이페닐(피페리딘-4-일)메탄올(0.100 g, 0.374 mmol)과 트리에틸아민(0.104 mL, 0.748 mmol)을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(5 mL)에 녹인 용액에 4-나이트로페닐 클로로포메이트(0.083 g, 0.411 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 7-3(0.152 g, 94.0 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2: 메틸 7-(4-( 하이드록시다이페닐메틸 )피페리딘-1- 카복스아미도 ) 헵타노에이트 (화학식 7- 4)의 합성
Figure pat00023
(7-4)
단계 1에서 제조된 화학식 7-3(0.152 g, 0.351 mmol), 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드(0.280 g, 1.757 mmol) 및 포타슘 카보네이트(0.097 g, 0.703 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 100 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 10 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 7-4(0.075 g, 39.4 %)을 주황색 오일 형태로 얻었다.
단계 3: N-(7-( 하이드록시아미노 )-7- 옥소헵틸 )-4-( 하이드록시다이페닐메틸 )피페리딘-1-카복스아마이드 (화합물 1124)의 합성
Figure pat00024
(화합물 1124)
단계 2에서 제조된 화학식 7-4(0.075 g, 0.166 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.203 mL, 3.314 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.093 g, 1.657 mmol)를 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1124(0.007 g, 9.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (brs, 1 H),7.52 (d, 4 H, J = 7.6 Hz), 7.27 (t, 4 H, J = 7.7 Hz), 7.13 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 6.30 (t, 1 H, J = 5.3 Hz), 5.32 (brs, 1 H),3.94 (d, 2 H, J = 13.4 Hz), 2.99 - 2.94 (m, 2 H), 2.67 - 2.58 (m, 3 H), 1.91 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 1.48 - 1.46 (m, 2 H), 1.35 - 1.34 (m, 2 H), 1.30 - 1.25 (m, 6 H).
실시예 3 : 화합물 1188 의 합성
단계 1: ( 3S,5R )-1- 벤즈하이드릴 -3,5- 다이메틸피페라진 (화학식 4- 3)의 합성
Figure pat00025
(4-3)
(2R,6S)-2,6-다이메틸피페라진(1.000 g, 8.757 mmol), (클로로메틸렌)다이벤젠(3.550 g, 17.515 mmol) 및 포타슘 카보네이트(6.052 g, 43.787 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 메틸렌 클로라이드 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 4-3(0.798 g, 32.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: 메틸 7-((2S,6R)-4-벤즈하이드릴-2,6-다이메틸피페라진-1-카복스아미도)헵타노에이트 (화학식 4-4)의 합성
Figure pat00026
(4-4)
트라이포스젠(0.159 g, 0.535 mmol)과 다이아이소프로필아민(0.561 mL, 3.210 mmol)을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(5 mL)에 녹인 용액에 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드(0.251 g, 1.284 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 단계 1에서 제조된 화학식 4-3(0.300 g, 1.070 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 30 분 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 4-4(0.212 g, 42.6 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3: (2S,6R)-4-벤즈하이드릴-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복스아마이드 (화합물 1188)의 합성
Figure pat00027
(화합물 1188)
단계 2에서 제조된 화학식 4-4(0.100 g, 0.215 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.263 mL, 4.295 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.121 g, 2.148 mmol)를 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1188(0.099 g, 98.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, 4 H, J = 7.5 Hz), 7.30 (t, 4 H, J = 7.6 Hz), 7.19 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 6.23 (t, 1 H, J = 5.3 Hz), 4.23 (s, 1 H), 3.94 (brs, 2 H), 3.03 - 2.98 (m, 2 H), 2.60 (d, 2 H, J = 10.9 Hz), 1.96 - 1.90 (m, 4 H), 1.46 - 1.45 (m, 2 H), 1.38 - 1.36 (m, 2 H), 1.26 - 1.22 (m, 10 H).
실시예 4: 화합물 1189 의 합성
단계 1: 터트-뷰틸 (R)-4-벤즈하이드릴-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 (화학식 4-5)의 합성
Figure pat00028
(4-5)
(R)-터트-뷰틸 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(1.000 g, 4.993 mmol), (클로로메틸렌)다이벤젠(2.024 g, 9.986 mmol) 및 포타슘 카보네이트(3.450 g, 24.965 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 4-5(0.813 g, 44.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: (R)-1-벤즈하이드릴-3-메틸피페라진 (화학식 4-6)의 합성
Figure pat00029
(4-6)
단계 1에서 제조된 화학식 4-5(0.813 g, 2.218 mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(10 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M 다이옥산 용액, 5.546 mL, 22.183 mmol)을 가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 원하는 화학식 4-6(0.590 g, 99.8%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3: 메틸 (R)-7-(4-벤즈하이드릴-2-메틸피페라진-1-카복스아미도)헵타노에이트 (화학식 4-7)의 합성
Figure pat00030
(4-7)
트라이포스젠(0.167 g, 0.563 mmol)과 DIPEA(1.180 mL, 6.757 mmol)를 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(5 mL)에 녹인 용액에 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드(0.264 g, 1.351 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 단계 2에서 제조된 화학식 4-6(0.300 g, 1.126 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 30 분 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(Waters, C18; 1%-폼산(메탄산) 수용액 / 아세토나이트릴 = 75 % 에서 5 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 resin)에 통과시켜 농축하여 원하는 화학식 4-7(0.106 g, 20.8 %)을 얻었다.
단계 4: (R)-4-벤즈하이드릴-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2-메틸피페라진-1-카복스아마이드 (화합물 1189)의 합성
Figure pat00031
(화합물 1189)
단계 3에서 제조된 화학식 4-7(0.100 g, 0.221 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.271 mL, 4.429 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.124 g, 2.214 mmol)를 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1189(0.099 g, 98.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (brs, 2 H), 7.45 (t, 4 H, J = 6.3 Hz), 7.30 (t, 4 H, J = 7.6 Hz), 7.19 (t, 2 H, J = 6.8 Hz), 6.36 - 6.34 (m, 1 H), 4.23 (s, 1 H), 4.04 (brs, 1H), 3.62 (d, 1 H, J = 12.4 Hz), 3.01 - 2.93 (m, 3 H), 2.67 (d, 1 H, J = 9.6 Hz), 2.60 (d, 1 H, J = 10.8 Hz), 1.95 (dd, 1 H, J = 11.0, 3.0 Hz), 1.88 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 1.78 (t, 1 H, J = 10.1 Hz), 1.44 - 1.43 (m, 2 H), 1.36 - 1.35 (m, 2 H), 1.20 - 1.18 (m, 7 H).
실시예 5: 화합물 1190 의 합성
단계 1: 터트-뷰틸 (S)-4-벤즈하이드릴-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 (화학식 4-5)의 합성
Figure pat00032
(4-5)
(S)-터트-뷰틸 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(1.000 g, 4.993 mmol), (클로로메틸렌)다이벤젠(2.024 g, 9.986 mmol) 및 포타슘 카보네이트(3.450 g, 24.965 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 4-5(0.742 g, 40.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : (S)-1-벤즈하이드릴-3-메틸피페라진 (화학식 4-6)의 합성
Figure pat00033
(4-6)
단계 1에서 제조된 화학식 4-5(0.742 g, 2.025 mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(10 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M 다이옥산 용액, 5.061 mL, 20.246 mmol)을 가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.530 g, 98.3 %, 백색 고체).
단계 3 : 메틸 (S)-7-(4- 벤즈하이드릴 -2- 메틸피페라진 -1- 카복스아미도 ) 헵타노에이트 (화학식 4- 7)의 합성
Figure pat00034
(4-7)
트라이포스젠(0.111 g, 0.375 mmol)과 DIPEA(0.582 g, 4.505 mmol)를 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(5 mL)에 녹인 용액에 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드(0.176 g, 0.901 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 단계 2에서 제조된 화학식 4-6(0.200 g, 0.751 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 30 분 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 4-7(0.213 g, 62.8 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 4: (S)-4- 벤즈하이드릴 -N-(7-( 하이드록시아미노 )-7- 옥소헵틸 )-2- 메틸피 페라진-1-카복스아마이드 (화합물 1190)의 합성
Figure pat00035
(화합물 1190)
단계 3에서 제조된 화학식 4-7(0.100 g, 0.221 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.271 mL, 4.429 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.124 g, 2.214 mmol)를 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1190(0.093 g, 92.8 %)을 옅은 주황색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (brs, 2 H), 7.45 (t, 4 H, J = 6.3 Hz), 7.30 (t, 4 H, J = 7.6 Hz), 6.35 (t, 1 H, J = 5.5 Hz), 4.23 (s, 1 H), 4.04 (brs, 1 H),3.62 (d, 1 H, J = 12.6 Hz), 3.03 - 2.92 (m, 3 H), 2.67 (d, 1 H, J = 10.6 Hz), 2.60 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 1.95 (dd, 1 H, J = 11.1, 3.1 Hz), 1.88 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 1.80 - 1.75 (m, 1 H), 1.45 - 1.43 (m, 2 H), 1.36 - 1.34 (m, 2 H), 1.20 - 1.18 (m, 7 H).
실시예 6: 화합물 1209 의 합성
단계 1: 에틸 1- 벤즈하이드릴피페리딘 -4- 카복실레이트 (화학식 5- 2)의 합성
Figure pat00036
(5-2)
에틸 피페리딘-4-카복실레이트(3.000 g, 19.083 mmol), (클로로메틸렌)다이벤젠(5.802 g, 28.624 mmol) 및 포타슘 카보네이트(13.187 g, 95.414 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(50 mL)에 녹인 용액을 실온에서 17 시간 동안 교반하고 80 ℃에서 3 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 5-2(1.410 g, 22.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계　２:　1-벤즈하이드릴피페리딘-4-카복실산　(화학식 5-3)의 합성
Figure pat00037
（5-3)
단계 1에서 제조된 화학식 5-2(1.410 g, 4.360 mmol)과 LiOH(0.209 g, 8.719 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL) / 물(5 mL)에 녹인 용액을 60 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 1 N 염산 수용액을 넣어 중화시키고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.300 g, 101.0 %, 백색 고체).
단계　3:　메틸 7-(1-벤즈하이드릴피페리딘-4-카복스아미도)헵타노에이트　（화학식 5-4)의 합성
Figure pat00038
(5-4)
단계 2에서 제조된 화학식 5-3(1.500 g, 5.078 mmol), 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드(1.988 g, 10.156 mmol), EDC(1.947 g, 10.156 mmol), HBOt(1.372 g, 10.156 mmol) 및 다이아이소프로필아민(4.435 mL, 25.391 mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 5-4(1.810 g, 81.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 ４: 1-벤즈하이드릴-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피페리딘-4-카복스아마이드 (화합물 1209)의 합성
Figure pat00039
(화합물 1209)
단계 3에서 제조된 화학식 5-4(1.000 g, 2.290 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 2.802 mL, 45.809 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(1.285 g, 22.904 mmol)를 0 ℃에서 메탄올(15 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 추가적인 정제과정 없이 원하는 화합물 1209(1.000 g, 99.8 %)을 옅은 주황색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (t, 1 H, J = 5.4 Hz), 7.40 (d, 4 H, J = 7.3 Hz), 7.27 (t, 4 H, J = 7.5 Hz), 7.16 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 4.25 (s, 1 H), 2.98 (q, 2 H, J = 6.4 Hz), 2.79 (d, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.09 ~ 2.02 (m, 1 H), 1.89 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 1.77 (t, 2 H, J = 9.8 Hz), 1.66 ~ 1.59 (m, 4 H), 1.45 ~ 1.39 (m, 2 H), 1.34 ~ 1.32 (m, 2 H), 1.29 ~ 1.27 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 438.2 (M+ + H).
실시예 7: 화합물 1210 의 합성
단계 1: 1 -((1H-이미다졸-1-일) 설폰일 )-3- 메틸 -1H-이미다졸-3-윰 트라이플루 오로메테인설포네이트 (화학식 8- 3)의 합성
Figure pat00040
(8-3)
1,1'-설폰일비스(1H-이미다졸)(5.000 g, 25.227 mmol)과 메틸 트리플루오로메테인설포네이트(2.855 mL, 25.227 mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화학식 8-3(5.160 g, 45.3 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: (1-((1H-이미다졸-1-일) 설폰일 )피페리딘-4-일) 다이페닐메탄올 (화학식 8- 4)의 합성
Figure pat00041
(8-4)
다이페닐(피페리딘-4-일)메탄올(1.000 g, 3.740 mmol)과 단계 1에서 제조된 화학식 8-3(2.033 g, 5.610 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 8-4(0.487 g, 32.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3: (1-((3- 메틸 -1H-3l4-이미다졸-1-일) 설폰일 )피페리딘-4-일) 다이페닐메탄올 트라이플루오로메테인설포네이트 (화학식 8- 5)의 합성
Figure pat00042
(8-5)
단계 2에서 제조된 화학식 8-4(0.487 g, 1.225 mmol)과 메틸 트리플루오로메테인설포네이트(0.146 mL, 1.286 mmol)을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 메틸렌 클로라이드로 세척 및 건조하여 원하는 화학식 8-5(0.670 g, 97.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 4: 메틸 7-((4-( 하이드록시다이페닐메틸 )피페리딘)-1- 설폰아미도 ) 헵타 노에이트 (화학식 8- 6)의 합성
Figure pat00043
(8-6)
단계 3에서 제조된 화학식 8-5(0.504 g, 0.897 mmol)과 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드(0.228 g, 1.167 mmol)을 80 ℃에서 아세토나이트릴(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 10 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 8-6(0.147 g, 33.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
단계 5: N- 하이드록시 -7-((4-( 하이드록시다이페닐메틸 )피페리딘)-1- 설폰아미 도)헵탄아마이드 (화합물 1210)의 합성
Figure pat00044
(화합물 1210)
단계 4에서 제조된 화학식 8-6(0.150 g, 0.307 mmol), 포타슘 하이드록사이드(0.172 g, 3.070 mmol) 및 하이드록시아민(50.00 % solution, 0.188 mL, 3.070 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 원하는 화합물 1210(0.067 g, 44.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 7.52 (d, 4 H, J = 7.4 Hz), 7.26 (t, 4 H, J = 7.6 Hz), 7.12 (m, 3 H), 3.46 (m, 2 H), 2.82 (m, 2 H), 2.63 (m, 3 H), 1.93 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 1.48 - 1.22 (m, 13 H); MS (ESI) m/z 490.6 (M+ + H).
실시예 8: 화합물 1213 의 합성
단계 1: 메틸 7-(4-벤즈하이드릴-N-메틸피페라진-1-카복스아미도)헵타노에이트 (화학식 1-4)의 합성
Figure pat00045
(1-4)
메틸 7-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-카복스아미도)헵타노에이트(0.100 g, 0.229 mmol)과 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.046 g, 1.143 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(3 mL)에 녹인 용액에 아이오도메탄(0.071 mL, 1.143 mmol)을 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 10 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 1-4(0.097 g, 94.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2: 4 - 벤즈하이드릴 -N-(7-( 하이드록시아미노 )-7- 옥소헵틸 )-N- 메틸피페라 진-1-카복스아마이드 (화합물 1213)의 합성
Figure pat00046
(화합물 1213)
단계 1에서 제조된 화학식 1-4(0.097 g, 0.215 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.263 mL, 4.296 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.121 g, 2.148 mmol)를 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 원하는 화합물 1213(0.010 g, 10.3%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, 4 H, J = 7.4 Hz), 7.27 (t, 4 H, J = 7.5 Hz), 7.17 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 4.26 (s, 1 H), 3.24 - 3.22 (m, 4 H), 3.17 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.81 (s, 3 H), 2.41 - 2.38 (m, 4 H), 2.07 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 1.62 - 1.52 (m, 4 H), 1.33 - 1.24 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 453.4 (M+ + H).
실시예 9: 화합물 1221 의 합성
단계 1: N,N-다이페닐피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드 (화학식 6-4)의 합성
Figure pat00047
(6-4)
터트-뷰틸 4-(다이페닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트(1.000 g, 2.837 mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(10 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M 1,4-다이옥산 용액, 3.546 mL, 14.185 mmol)을 가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 메틸렌 클로라이드로 세척 및 건조하여 원하는 화학식 6-4(0.800 g, 97.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: N,N - 다이페닐피페리딘 -4- 아민 (화학식 6- 5)의 합성
Figure pat00048
(6-5)
단계 1에서 제조된 화학식 6-4(0.600 g, 2.077 mmol)을 실온에서 물(5 mL)에 녹인 용액에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(50 mL) 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.496 g, 94.6 %, 무색 오일).
단계 3: 메틸 7-(4-(다이페닐아미노)피페리딘-1-카복스아미도)헵타노에이트 (화학식 6-6)의 합성
Figure pat00049
(6-6)
단계 2에서 제조된 화학식 6-5(0.100 g, 0.396 mmol), 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드(0.078 g, 0.396 mmol), 트라이포스젠(0.059 g, 0.198 mmol) 및 DIPEA(0.415 mL, 2.378 mmol)를 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 0 ℃에서 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(5 mL)를 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 10 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 6-6(0.096 g, 55.4 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 4: 4 -( 다이페닐아미노 )-N-(7-( 하이드록시아미노 )-7- 옥소헵틸 )피페리딘-1-카복스아마이드 (화합물 1221)의 합성
Figure pat00050
(화합물 1221)
단계 3에서 제조된 화학식 6-6(0.096 g, 0.219 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.268 mL, 4.388 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.123 g, 2.194 mmol)를 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(20 mL)과 메틸렌 클로라이드(5 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1221(0.076 g, 79.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (t, 4 H, J = 7.8 Hz), 6.97 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 6.79 (d, 4 H, J = 7.8 Hz), 6.35 (t, 1 H, J = 5.4 Hz), 4.10 - 4.04 (m, 1 H), 3.97 (d, 2 H, J = 13.1 Hz), 2.90 (q, 2 H, J = 6.4 Hz), 2.78 (t, 2 H, J = 12.5 Hz), 1.90 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 1.84 (d, 2 H, J = 12.5 Hz), 1.46 - 1.39 (m, 2 H), 1.31 - 1.27 (m, 2 H), 1.17 - 1.10 (m, 4 H), 1.08 - 1.01 (m, 2 H).
실시예 10: 화합물 1222 의 합성
단계 1: 다이(피리딘-2-일)메탄올 (화학식 3- 2)의 합성
Figure pat00051
(3-2)
다이(피리딘-2-일)메탄온(2.000 g, 10.858 mmol)을 0 ℃에서 메탄올(20 mL)에 녹인 용액에 NaBH4(0.452 g, 11.944 mmol)를 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 0 ℃에서 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(10 mL)를 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 원하는 화학식 3-2(2.000 g, 98.9 %)을 빨간색 오일 형태로 얻었다.
단계 2: 다이(피리딘-2-일)메틸 메탄설포네이트 (화학식 3-3)의 합성
Figure pat00052
(3-3)
단계 1에서 제조된 화학식 3-2(1.000 g, 5.370 mmol), 메탄설폰일클로라이드(0.623 mL, 8.055 mmol) 및 트리에틸아민(2.246 mL, 16.111 mmol)을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 3-3(0.670 g, 47.2 %)을 분홍색 고체 형태로 얻었다.
단계 3: 메틸 7-(4-(다이(피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복스아미도)헵타노에이트 (화학식 3-4)의 합성
Figure pat00053
(3-4)
단계 2에서 제조된 화학식 3-3(0.258 g, 0.975 mmol)과 화학식 2-5(0.200 g, 0.650 mmol) 및 포타슘 카보네이트(0.449 g, 3.249 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(4 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 메틸렌 클로라이드 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 3-4(0.255 g, 89.3 %)을 주황색 오일 형태로 얻었다.
단계 4: 4 -( 다이(피리딘-2-일)메틸 )-N-(7-( 하이드록시아미노 )-7- 옥소헵틸 )피페라진-1-카복스아마이드 (화합물 1222)의 합성
Figure pat00054
(화합물 1222)
단계 3에서 제조된 화학식 3-4(0.255 g, 0.580 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.710 mL, 11.603 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.326 g, 5.801 mmol)를 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 1%-폼산(메탄산) 수용액 / 아세토나이트릴 수용액 = 70 % 에서 5 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 resin)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물 1222(0.051 g, 20.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (dt, 2 H, J = 4.8, 0.8 Hz), 7.77 (td, 2 H, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.62 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.25 - 7.22 (m, 2 H), 6.40 (t, 1 H, J = 5.2 Hz), 4.64 (s, 1 H), 3.28 - 3.27 (m, 4 H), 2.96 (q, 2 H, J = 6.6 Hz), 2.25 (t, 4 H, J = 4.7 Hz), 1.92 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 1.48 - 1.43 (m, 2 H), 1.35 - 1.33 (m, 2 H), 1.21 - 1.20 (m, 4 H).
실시예 11: 화합물 1223 의 합성
단계 1: 터트 - 뷰틸 4-((7- 메톡시 -7- 옥소헵틸 ) 카바모일 )피페라진-1- 카복실레 이트 (화학식 2- 2)의 합성
Figure pat00055
(2-2)
트라이포스젠(4.780 g, 16.107 mmol)과 다이아이소프로필아민(16.879 mL, 96.644 mmol)을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(100 mL)에 녹인 용액에 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드(6.304 g, 32.215 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(6.000 g, 32.215 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 0 ℃에서 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(100 mL)를 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 메탄올 / 메틸렌 클로라이드 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 2-2(3.430 g, 28.7 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 2: 메틸 7-(피페라진-1- 카복스아미도 ) 헵타노에이트 하이드로클로라이드 (화학식 2- 5)의 합성
Figure pat00056
(2-5)
단계 1에서 제조된 화학식 2-2(3.430 g, 9.233 mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(50 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M 다이옥산 용액, 11.542 mL, 46.167 mmol)을 가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸 아세테이트(50 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 원하는 화학식 2-5(2.300 g, 80.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3: 4,4'-(클로로메틸렌)비스(플루오로벤젠) (화학식 2-4)의 합성
Figure pat00057
(2-4)
비스(4-플루오로페닐)메탄올(5.000 g, 22.706 mmol)을 메틸렌 클로라이드(50 mL)에 녹인 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하고 싸이오닐 클로라이드(1.812 mL, 24.976 mmol)을 첨가하여 40 ℃에서 2 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 원하는 화학식 2-4(5.350 g, 98.7 %)을 주황색 오일 형태로 얻었다.
단계 4: 메틸 7-(4-( 비스(4-플루오로페닐)메틸 )피페라진-1- 카복스아미도 ) 헵 타노에이트 (화학식 2- 6)의 합성
Figure pat00058
(2-6)
단계 3에서 제조된 화학식 2-4(0.233 g, 0.975 mmol)과 메틸 7-(피페라진-1-카복스아미도)헵타노에이트 하이드로클로라이드(0.200 g, 0.650 mmol) 및 포타슘 카보네이트(0.449 g, 3.249 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(4 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 메틸렌 클로라이드 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 2-6(0.101 g, 32.8 %)을 옅은 갈색 오일 형태로 얻었다.
단계 5: 4 -( 비스(4-플루오로페닐)메틸 )-N-(7-( 하이드록시아미노 )-7- 옥소헵틸 )피페라진-1-카복스아마이드 (화합물 1223)의 합성
Figure pat00059
(화합물 1223)
단계 4에서 제조된 화학식 2-6(0.101 g, 0.213 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.261 mL, 4.266 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.120 g, 2.133 mmol)를 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 1%-폼산(메탄산) 수용액 / 아세토나이트릴 = 70 % 에서 5 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 resin)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물 1223(0.002 g, 2.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 - 7.44 (m, 4 H), 7.04 (t, 4 H, J = 8.8 Hz), 6.44 (t, 1 H, J = 5.3 Hz), 4.31 (s, 1 H), 3.39 (t, 4 H, J = 5.0 Hz), 3.16 - 3.12 (m, 2 H), 2.36 (t, 4 H, J = 5.0 Hz), 2.09 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 1.64 - 1.61 (m, 2 H), 1.51 - 1.48 (m, 2 H), 1.35 - 1.33 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 475.3 (M+ + H).
실시예 12: 화합물 1224 의 합성
단계 1: 4 ,4'- (클로로메틸렌)비스(클로로로벤젠) (화학식 2- 4)의 합성
Figure pat00060
(2-4)
비스(4-클로로페닐)메탄올(10.000 g, 39.507 mmol)을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(100 mL)에 녹인 용액에 싸이오닐 클로라이드(3.153 mL, 43.458 mmol)을 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 원하는 화학식 2-4의 화합물(10.700 g, 99.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: 메틸 7-(4-( 비스(4-클로로페닐)메틸 )피페라진-1- 카복스아미도 ) 헵타 노에이트 (화학식 2- 6)의 합성
Figure pat00061
(2-6)
단계 1에서 제조된 화학식 2-4(0.265 g, 0.975 mmol)와 화학식 2-5(0.200 g, 0.650 mmol) 및 포타슘 카보네이트(0.449 g, 3.249 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(4 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 메틸렌 클로라이드 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 2-6(0.271 g, 82.4 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 3: 4 -( 비스(4-클로로페닐)메틸 )-N-(7-( 하이드록시아미노 )-7- 옥소헵틸 )피페라진-1-카복스아마이드 (화합물 1224)의 합성
Figure pat00062
(화합물 1224)
단계 2에서 제조된 화학식 2-6(0.271 g, 0.535 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.655 mL, 10.702 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.300 g, 5.351 mmol)를 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 1%-폼산(메탄산) 수용액 / 아세토나이트릴 = 70 % 에서 5 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 resin)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물 1224(0.035 g, 12.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (brs, 1 H), 8.69 (brs, 1 H), 7.43 (d, 4 H, J = 8.6 Hz), 7.37 (d, 4 H, J = 8.4 Hz), 6.41 (t, 1 H, J = 5.3 Hz), 4.40 (s, 1 H), 3.28 - 3.27 (m, 4 H), 2.96 (q, 2 H, J = 6.4 Hz), 2.22 - 2.21 (m, 4 H), 1.92 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 1.48 - 1.44 (m, 2 H), 1.37 - 1.35 (m, 2 H), 1.24 - 1.21 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 507.4 (M+ + H).
실시예 13: 화합물 1240 의 합성
단계 1: 메틸 8-(4- 벤즈하이드릴피페라진 -1- 카복스아미도 ) 옥타노에이트 (화학식 1- 3)의 합성
Figure pat00063
(1-3)
트라이포스젠(0.118 g, 0.396 mmol)과 다이아이소프로필아민(0.830 mL, 4.755 mmol)을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(5 mL)에 녹인 용액에 메틸 8-아미노옥타노에이트 하이드로클로라이드(0.166 g, 0.793 mmol)를 가하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 출발물질(0.200 g, 0.793 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 10 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 1-3(0.158 g, 44.1 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: 4 - 벤즈하이드릴 -N-(8-( 하이드록시아미노 )-8- 옥소옥틸 )피페라진-1- 카 복스아마이드 (화합물 1240)의 합성
Figure pat00064
(화합물 1240)
단계 1에서 제조된 화학식 1-3(0.158 g, 0.350 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.428 mL, 6.997 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.196 g, 3.499 mmol)를 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1240(0.074 g, 46.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (brs, 2 H), 7.43 (d, 4 H, J = 7.5 Hz), 7.30 (t, 4 H, J = 7.6 Hz), 7.19 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 6.42 (t, 1 H, J = 5.2 Hz), 4.29 (s, 1 H), 3.28 - 3.27 (m, 4 H), 2.97 (q, 2 H, J = 6.4 Hz), 2.23 - 2.22 (m, 4 H), 1.90 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 1.47 - 1.44 (m, 2 H), 1.37 - 1.34 (m, 2 H), 1.22 (brs, 4 H); MS (ESI) m/z 453.6 (M+ + H).
실시예 14: 화합물 1241 의 합성
단계　1:　 메틸 7-(4-(1- 페닐에틸 )피페라진-1- 카복스아미도 ) 헵타노에이트 (화학식 9- 2)의 합성
Figure pat00065
(9-2)
화학식 2-5(0.150 g, 0.553 mmol)와 아세토페논(0.100 g, 0.829 mmol)을 메틸렌 클로라이드(3 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10분 동안 교반하고 NaBH(OAc)3(0.234 g, 1.106 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 메틸렌 클로라이드 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 9-2(0.038 g, 18.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2: N-(7-( 하이드록시아미노 )-7- 옥소헵틸 )-4-(1- 페닐에틸 )피페라진-1- 카 복스아마이드 (화합물 1241)의 합성
Figure pat00066
(화합물 1241)
단계 1에서 제조된 화학식 9-2(0.038 g, 0.101 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.124 mL, 2.024 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.057 g, 1.012 mmol)를 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 추가적인 정제과정 없이 원하는 화합물 1241(0.013 g, 34.1 %)을 옅은 주황색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 - 7.30 (m, 4 H), 7.26 - 7.23 (m, 1 H), 3.71 - 3.34 (m, 5 H), 3.11 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.50 - 2.45 (m, 2 H), 2.37 - 2.32 (m, 2 H), 2.05 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 1.61 - 1.56 (m, 2 H), 1.49 - 1.44 (m, 2 H), 1.37 (d, 3 H, J = 7.6 Hz), 1.33 - 1.29 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 477.2 (M+ + H).
실시예 15: 화합물 1243 의 합성
단계 1: 에틸 1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-카복실레이트 (화학식 10-2)의 합성
Figure pat00067
(10-2)
아세토페논(1.050 g, 8.739 mmol)과 에틸 피페리딘-4-카복실레이트(1.751 mL, 11.361 mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(10 mL)에 녹인 용액에 STAB(2.408 g, 11.361 mmol)을 가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 10-2(0.700 g, 30.6 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
단계　２: 1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-카복실산 (화학식 10-3)의 합성
Figure pat00068
(10-3)
단계 1에서 제조된 화학식 10-2(0.700 g, 2.678 mmol)과 LiOH(0.096 g, 4.017 mmol)을 40 ℃에서 메탄올(3 mL)/ 물(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하여 온도를 실온으로 낮춘 후, 0 ℃에서 반응 혼합물에 1 M HCl을 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.500 g, 69.2 %, 백색 폼 고체).
단계　3： 메틸 7-(1-(1- 페닐에틸 )피페리딘-4- 카복스아미도 ) 헵타노에이트 (화학식 10- 4)의 합성
Figure pat00069
(10-4)
단계 ２에서 제조된 화학식 10-３(0.300 g, 1.286 mmol), 메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드(0.503 g, 2.572 mmol), EDC(0.493 g, 2.572 mmol), HOBt(0.347 g, 2.572 mmol) 및 다이아이소프로필아민(1.123 mL, 6.429 mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(4 mL) / N,N-다이메틸포름아마이드(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 메틸렌 클로라이드 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 10-4(0.122 g, 25.3 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
단계 ４: N -(7-( 하이드록시아미노 )-7- 옥소헵틸 )-1-(1- 페닐에틸 )피페리딘-4-카복스아마이드 (화합물 1243)의 합성
Figure pat00070
(화합물 1243)
단계 ３에서 제조된 화학식 10-４(0.122 g, 0.326 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.398 mL, 6.515 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.183 g, 3.257 mmol)를 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 추가적인 정제 과정없이 원하는 화합물 1243(0.074 g, 60.5 %)을 주황색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (brs, 1 H), 8.71 (brs, 1 H), 7.64 (t, 1 H, J = 5.6 Hz), 7.32 - 7.27 (m, 4 H), 7.23 - 7.20 (m, 1 H), 3.40 - 3.37 (m, 1 H), 3.00 - 2.95 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 376.3 (M+ + H).
실시예 16: 화합물 1256 의 합성
단계 1: 메틸 7-(1- 벤즈하이드릴 -N- 메틸피페리딘 -4- 카복스아미도 ) 헵타노에이트 (화학식 5- 5)의 합성
Figure pat00071
(5-5)
메틸 7-(1-벤즈하이드릴피페리딘-4-카복스아미도)헵타노에이트(0.200 g, 0.458 mmol)과 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.092 g, 2.290 mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고 아이오도메탄(0.143 mL, 2.290 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 10 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 5-5(0.089 g, 43.1 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 2: 1-벤즈하이드릴-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-메틸피페리딘-4-카복스아마이드 (화합물 1256)의 합성
Figure pat00072
(화합물 1256)
단계 1에서 제조된 화학식 5-5(0.089 g, 0.198 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.242 mL, 3.950 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.111 g, 1.975 mmol)를 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 추가적인 정제과정 없이 원하는 화합물 1256(0.089 g, 99.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (brs, 2 H), 7.40 (d, 4 H, J = 7.2 Hz), 7.29 (t, 4 H, J = 7.6 Hz), 7.18 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 4.30 (s, 1 H), 3.23 (q, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.94 (s, 2 H), 2.81 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.76 (s, 1 H), 1.91 - 1.83 (m, 4 H), 1.69 - 1.53 (m, 4 H), 1.46 - 1.37 (m, 4 H), 1.24 - 1.19 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 452.6 (M+ + H).
실시예 17: 화합물 1257 의 합성
단계 1: 메틸 6-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-카복스아미도)헥사노에이트 (화학식 1-3)의 합성
Figure pat00073
(1-3)
트라이포스젠(0.294 g, 0.991 mmol)과 다이아이소프로필아민(2.076 mL, 11.888 mmol)을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(10 mL)에 녹인 용액에 메틸 6-아미노헥사노에이트 하이드로클로라이드(0.360 g, 1.981 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 1-벤즈하이드릴피페라진(0.500 g, 1.981 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 1-3(0.320 g, 38.1 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 2: 4 - 벤즈하이드릴 -N-(6-( 하이드록시아미노 )-6- 옥소헥실 )피페라진-1- 카복스아마이드 (화합물 1257)의 합성
Figure pat00074
(화합물 1257)
단계 1에서 제조된 화학식 1-3(0.200 g, 0.472 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.578 mL, 9.444 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.265 g, 4.722 mmol)를 실온에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 추가적인 정제과정 없이 원하는 화합물 1257(0.049 g, 24.4 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (d, 4 H, J = 7.2 Hz), 7.30 (t, 4 H, J = 7.6 Hz), 7.19 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 6.42 (t, 1 H, J = 5.4 Hz), 4.29 (s, 1 H), 3.27 (t, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.96 (q, 2 H, J = 6.4 Hz), 2.23 (t, 4 H, J = 4.6 Hz), 1.90 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 1.47 - 1.44 (m, 2 H), 1.38 - 1.34 (m, 2 H), 1.20 - 1.16 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 425.5 (M+ + H).
실시예 18: 화합물 1316 의 합성
단계　1： 메틸 6-(1- 벤즈하이드릴피페리딘 -4- 카복스아미도 ) 헥사노에이트 (화학식 5- 4)의 합성
Figure pat00075
(5-4)
화학식 5-３(0.300 g, 1.016 mmol), 메틸 6-아미노헥사노에이트 하이드로클로라이드(0.369 g, 2.031 mmol), EDC(0.389 g, 2.031 mmol), HOBt(0.274 g, 2.031 mmol) 및 다이아이소프로필아민(0.887 mL, 5.078 mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(3 mL) / N,N-다이메틸포름아마이드(0.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 5-4(0.161 g, 37.5 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 2: 1 - 벤즈하이드릴 -N-(6-( 하이드록시아미노 )-6- 옥소헥실 )피페리딘-4- 카 복스아마이드 (화합물 1316)의 합성
Figure pat00076
(화합물 1316)
단계 1에서 제조된 화학식 5-4(0.161 g, 0.381 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.466 mL, 7.620 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.214 g, 3.810 mmol)를 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 추가적인 정제과정 없이 원하는 화합물 1316(0.056 g, 34.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (brs, 1 H), 8.66 (brs, 1 H), 7.70 (t, 1 H, J = 5.6 Hz), 7.41 (d, 4 H, J = 7.4 Hz), 7.17 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 4.26 (s, 2 H), 2.99 ~ 2.28 (m, 2 H), 2.80 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.09 ~ 2.02 (m, 1 H), 1.91 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 1.80 ~ 1.75 (m, 2 H), 1.68 ~ 1.59 (m, 4 H).
실시예 19: 화합물 1317 의 합성
단계 1: 메틸 8-(1- 벤즈하이드릴피페리딘 -4- 카복스아미도 ) 옥타노에이트 (화학식 5- 4)의 합성
Figure pat00077
(5-4)
화학식 5-３(0.300 g, 1.016 mmol), 메틸 8-아미노옥타노에이트 하이드로클로라이드(0.426 g, 2.031 mmol), EDC(0.389 g, 2.031 mmol), HOBt(0.274 g, 2.031 mmol) 및 다이아이소프로필아민(0.887 mL, 5.078 mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(3 mL) / N,N-다이메틸포름아마이드(0.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 5-4(0.220 g, 49.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2: 1 - 벤즈하이드릴 -N-(8-( 하이드록시아미노 )-8- 옥소옥틸 )피페리딘-4- 카복스아마이드 (화합물 1317)의 합성
Figure pat00078
(화합물 1317)
단계 1에서 제조된 화학식 5-4(0.220 g, 0.488 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.597 mL, 9.764 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.274 g, 4.882 mmol)를 실온에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1317(0.189 g, 85.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (brs, 2 H), 7.73 (t, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.41 (d, 4 H, J = 8.0 Hz), 7.28 (t, 4 H, J = 7.5 Hz), 7.17 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 4.26 (s, 1 H), 2.99 (q, 2 H, J = 6.4 Hz), 2.80 (d, 2 H, J = 11.1 Hz), 2.10 - 2.04 (m, 1 H), 1.87 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 1.78 (t, 2 H, J = 10.0 Hz), 1.67 - 1.56 (m, 4 H), 1.46 - 1.42 (m, 2 H), 1.36 - 1.33 (m, 2 H), 1.21 (brs, 6 H).
실시예 20 : 화합물 1647 의 합성
단계 1 : 2,2'-(클로로메틸렌)비스(플루오로벤젠) (화학식 2-4)의 합성
Figure pat00079
(2-4)
비스(2-플루오로페닐)메탄올(0.500 g, 2.270 mmol)과 트라이에틸아민(0.348 mL, 2.498 mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(5 mL)에 녹인 용액에 메테인설폰일 클로라이드(0.193 mL, 2.498 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 2-4의 화합물(0.290 g, 53.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : 메틸 7-(4-(비스(2-플루오로페닐)메틸)피페라진-1-카복스아미도)헵타노에이트 (화학식 2-6)의 합성
Figure pat00080
(2-6)
단계 1에서 제조된 화학식 2-4의 화합물(0.448 g, 1.877 mmol), 메틸 7-(피페라진-1-일)헵타노에이트 하이드로클로라이드(0.746 g, 2.816 mmol) 및 포타슘 카보네이트(1.297 g, 9.386 mmol)를 80 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(8 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 2-6의 화합물(0.170 g, 19.1 %)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 3 : 4-(비스(2-플루오로페닐)메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피페라진-1-카복스아마이드 (화합물 1647)의 합성
Figure pat00081
(화합물 1647)
단계 2에서 제조된 화학식 2-6의 화합물(0.200 g, 0.422 mmol)과 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.258 mL, 4.223 mmol)을 0 ℃에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 메탄올(10 mL)과 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(90 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물1647(0.200 g, 99.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.59 - 7.55 (m, 2 H), 7.31 - 7.26 (m, 2 H), 7.23 - 7.19 (m, 2 H), 7.16 - 7.11 (m, 2 H), 6.42 (t, 1 H, J = 5.5 Hz), 4.96 (s, 1 H), 3.29 - 3.28 (m, 4 H), 2.99 - 2.94 (m, 2 H), 2.28 - 2.26 (m, 4 H), 1.93 - 1.89 (m, 2 H), 1.47 - 1.43 (m, 2 H), 1.37 - 1.33 (m, 2 H), 1.19 - 1.20 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 475.4 (M+ + H).
실시예 21 : 화합물 1648 의 합성
단계 1 : 3,3'-(클로로메틸렌)비스(플루오로벤젠) (화학식 2-4)의 합성
Figure pat00082
(2-4)
비스(3-플루오로페닐)메탄올(1.000 g, 4.541 mmol)과 트라이에틸아민(0.696 mL, 4.995 mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(10 mL)에 녹인 용액에 메테인설폰일 클로라이드(0.387 mL, 4.995 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 2-4의 화합물(0.670 g, 61.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : 7-(4-(비스(3-플루오로페닐)메틸)피페라진-1-카복스아미도)헵타노에이트 (화학식 2-6)의 합성
Figure pat00083
(2-6)
단계 1에서 제조된 화학식 2-4의 화합물(0.670 g, 2.807 mmol), 메틸 7-(피페라진-1-일)헵타노에이트 하이드로클로라이드(1.115 g, 4.211 mmol) 및 포타슘 카보네이트(1.940 g, 14.037 mmol)를 80 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 2-6의 화합물(0.294 g, 22.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
단계 3 : 4-(비스(3-플루오로페닐)메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피페라진-1-카복스아마이드 (화합물 1648)의 합성
Figure pat00084
(화합물 1648)
단계 2에서 제조된 화학식 2-6의 화합물(0.100 g, 0.211 mmol)과 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.129 mL, 2.112 mmol)을 0 ℃에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 메탄올(10 mL)과 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(90 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1648(0.097 g, 97.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.34 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 7.38 - 7.33 (m, 2 H), 7.28 - 7.25 (m, 4 H), 7.06 - 7.01 (m, 2 H), 6.40 (t, 1 H, J = 5.5 Hz), 4.41 (s, 1 H), 3.29 - 3.27 (m, 4 H), 2.99 - 2.94 (m, 2 H), 2.24 - 2.22 (m, 4 H), 1.93 - 1.90 (m, 2 H), 1.47 - 1.44 (m, 2 H), 1.37 - 1.33 (m, 2 H), 1.21 - 1.20 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 475.4 (M+ + H).
실시예 22 : 화합물 1649 의 합성
단계 1 : 메틸 7-(4-(하이드록시다이페닐메틸)피페리딘-1-카복스아미도)헵타노에이트 (화학식 7-4)의 합성
Figure pat00085
(7-4)
메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드(0.366 g, 1.870 mmol)와 트라이포스젠(0.277 g, 0.935 mmol)을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(10 mL)에 녹인 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.977 mL, 5.610 mmol)을 가하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 다이페닐(피페리딘-4-일)메탄올(0.500 g, 1.870 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 7-4의 화합물(0.609 g, 71.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : 메틸 7-(4-(플루오로다이페닐메틸)피페리딘-1-카복스아미도)헵타노에이트 (화학식 7-5)의 합성
Figure pat00086
(7-5)
단계 2에서 제조된 화학식 7-4의 화합물(0.300 g, 0.663 mmol)을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(5 mL)에 녹인 용액에 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST, 0.114 mL, 0.862 mmol)를 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 7-5의 화합물(0.143 g, 47.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
단계 3 : 4-(플루오로다이페닐메틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피페리딘-1-카복스아마이드 (화합물 1649)의 합성
Figure pat00087
(화합물 1649)
단계 2에서 제조된 화학식 7-5의 화합물(0.140 g, 0.308 mmol)과 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.188 mL, 3.080 mmol)을 0 ℃에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 메탄올(10 mL)과 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(90 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1649(0.122 g, 87.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.49 - 7.47 (m, 4 H), 7.37 - 7.33 (m, 4 H), 7.26 - 7.22 (m, 2 H), 6.36 (t, 1 H, J = 5.5 Hz), 3.95 - 3.92 (m, 2 H), 2.98 - 2.79 (m, 3 H), 2.65 - 2.59 (m, 2 H), 1.93 - 1.89 (m, 2 H), 1.47 - 1.44 (m, 2 H), 1.36 - 1.33 (m, 2 H), 1.29 - 1.20 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 456.6 (M+ + H).
실시예 23 : 화합물 1719 의 합성
단계 1 : 터트-뷰틸 4-(페닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (화학식 6-2)의 합성
Figure pat00088
(6-2)
터트-뷰틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(5.000 g, 25.094 mmol), 아닐린(2.749 mL, 30.113 mmol) 및 아세트산(2.155 mL, 37.641 mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(50 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(5.850 g, 27.604 mmol)를 가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 에틸 아세테이트(100 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 원하는 화학식 6-2의 화합물(4.640 g, 66.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 터트-뷰틸 4-((3-플루오로페닐)(페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (화학식 6-3)의 합성
Figure pat00089
(6-3)
단계 1에서 제조된 화학식 6-2의 화합물(0.500 g, 1.809 mmol), 1-플루오로-3-아이오도벤젠(0.422 g, 1.900 mmol), 아세트산 팔라듐(II, 0.016 g, 0.072 mmol), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(0.051 g, 0.081 mmol) 및 포타슘 터트-뷰톡사이드(0.254 g, 2.261 mmol)를 110 ℃에서 톨루엔(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 포화 소듐 클로라이드 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 6-3의 화합물(0.292 g, 43.6 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 3 : N-(3-플루오로페닐)-N-페닐피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드 (화학식 6-4)의 합성
Figure pat00090
(6-4)
단계 2에서 제조된 화학식 6-3의 화합물(0.285 g, 0.769 mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(10 mL)에 녹인 용액에 염화수소(4.00 M solution in dioxane, 0.962 mL, 3.846 mmol)를 가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.212 g, 89.8 %, 노란색 고체).
단계 4 : 메틸 7-(4-((3-플루오로페닐)(페닐)아미노)피페리딘-1-카복스아미도)헵타노에이트 (화학식 6-6)의 합성
Figure pat00091
(6-6)
메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드(0.135 g, 0.691 mmol)와 트라이포스젠(0.103 g, 0.345 mmol)을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(10 mL)에 녹인 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.361 mL, 2.073 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 단계 3에서 제조된 화학식 6-4의 화합물(0.212 g, 0.691 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 6-6의 화합물(0.219 g, 69.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 5 : 4-((3-플루오로페닐)(페닐)아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피페리딘-1-카복스아마이드 (화합물 1719)의 합성
Figure pat00092
(화합물 1719)
단계 4에서 제조된 화학식 6-6의 화합물(0.219 g, 0.481 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.294 mL, 4.807 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(0.270 g, 4.807 mmol)를 0 ℃에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 메탄올(1 mL)과 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1719(0.196 g, 89.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.44 - 7.42 (m, 2 H), 7.32 - 7.28 (m, 1 H), 7.16 - 7.10 (m, 1 H), 7.05 - 7.03 (m, 2 H), 6.51 - 6.46 (m, 1 H), 6.37 - 6.32 (m, 3 H), 4.10 - 4.08 (m, 1 H), 3.97 - 3.94 (m, 2 H), 2.92 - 2.87 (m, 2 H), 2.83 - 2.77 (m, 2 H), 1.92 - 1.88 (m, 2 H), 1.85 - 1.52 (m, 2 H), 1.45 - 1.41 (m, 2 H), 1.30 - 1.27 (m, 2 H), 1.16 - 1.08 (m, 4 H), 1.06 - 1.00 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 457.5 (M+ + H).
실시예 24 : 화합물 1726 의 합성
단계 1 : 터트-뷰틸 4-(페닐(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (화학식 6-3)의 합성
Figure pat00093
(6-3)
터트-뷰틸 4-(페닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트(1.000 g, 3.618 mmol), 1-아이오도-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(1.033 g, 3.799 mmol), 아세트산 팔라듐(II, 0.032 g, 0.145 mmol), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(0.101 g, 0.163 mmol) 및 포타슘 터트-뷰톡사이드(0.507 g, 4.523 mmol)를 110 ℃에서 톨루엔(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 6-3의 화합물(0.040 g, 2.9 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : N-페닐-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드 (화학식 6-4)의 합성
Figure pat00094
(6-4)
단계 1에서 제조된 화학식 6-3의 화합물(0.890 g, 2.494 mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(20 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M solution, 3.118 mL, 12.471 mmol)을 가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.890 g, 100.0 %, 노란색 고체).
단계 3 : 메틸 7-(4-(페닐(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피페리딘-1-카복스아미도)헵타노에이트 (화학식 6-6)의 합성
Figure pat00095
(6-6)
메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드(0.219 g, 1.121 mmol)와 트라이포스젠(0.166 g, 0.561 mmol)을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(10 mL)에 녹인 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.586 mL, 3.363 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 단계 2에서 제조된 화학식 6-4의 화합물(0.400 g, 1.121 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 6-6의 화합물(0.277 g, 48.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 4 : N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(페닐(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피페리딘-1-카복스아마이드 (화합물 1726)의 합성
Figure pat00096
(화합물 1726)
단계 3에서 제조된 화학식 6-6의 화합물(0.170 g, 0.336 mmol)과 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.205 mL, 3.356 mmol)을 실온에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액에 포타슘 하이드록사이드(0.188 g, 3.356 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1726(0.139 g, 81.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.33 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 7.21 - 7.16 (m, 4 H), 6.97 - 6.93 (m, 2 H), 6.84 - 6.80 (m, 1 H), 6.67 - 6.65 (m, 2 H), 6.36 - 6.34 (m, 1 H), 4.07 - 4.02 (m, 1 H), 3.98 - 3.95 (m, 2 H), 2.93 - 2.88 (m, 2 H), 2.81 - 2.75 (m, 2 H), 1.93 - 1.89 (m, 2 H), 1.85 - 1.82 (m, 2 H), 1.45 - 1.43 (m, 2 H), 1.31 - 1.27 (m, 2 H), 1.18 - 1.15 (m, 4 H), 1.05 - 1.01 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 457.5 (M+ + H).
실시예 25 : 화합물 1734 의 합성
단계 1 : 터트-뷰틸 4-((4-플루오로페닐)(페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (화학식 6-3)의 합성
Figure pat00097
(6-3)
터트-뷰틸 4-(페닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트(0.820 g, 2.967 mmol), 1-플루오로-4-아이오도벤젠(0.358 mL, 3.115 mmol), 아세트산 팔라듐(II, 0.027 g, 0.119 mmol), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(0.083 g, 0.134 mmol) 및 포타슘 터트-뷰톡사이드(0.416 g, 3.709 mmol)를 110 ℃에서 톨루엔(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 6-3의 화합물(0.352 g, 32.0 %)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : N-(4-플루오로페닐)-N-페닐피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드 (화학식 6-4)의 합성
Figure pat00098
(6-4)
단계 1에서 제조된 화학식 6-3의 화합물(0.340 g, 0.918 mmol)과 염산(4.00 M solution, 1.147 mL, 4.589 mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.281 g, 99.8 %, 노란색 고체).
단계 3 : 메틸 7-(4-((4-플루오로페닐)(페닐)아미노)피페리딘-1-카복스아미도)헵타노에이트 (화학식 6-6)의 합성
Figure pat00099
(6-6)
메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드(0.179 g, 0.913 mmol)와 트라이포스젠(0.135 g, 0.456 mmol)을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(10 mL)에 녹인 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.477 mL, 2.738 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 단계 2에서 제조된 화학식 6-4의 화합물(0.280 g, 0.913 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 6-6의 화합물(0.185 g, 44.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 4 : 4-((4-플루오로페닐)(페닐)아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피페리딘-1-카복스아마이드 (화합물 1734)의 합성
Figure pat00100
(화합물 1734)
단계 3에서 제조된 화학식 6-6의 화합물(0.260 g, 0.569 mmol)과 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.348 mL, 5.695 mmol)을 0 ℃에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1734(0.185 g, 71.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.33 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 7.21 - 7.16 (m, 4 H), 6.97 - 6.93 (m, 2 H), 6.84 - 6.80 (m, 1 H), 6.67 - 6.65 (m, 2 H), 6.36 - 6.34 (m, 1 H), 4.07 - 4.02 (m, 1 H), 3.98 - 3.95 (m, 2 H), 2.93 - 2.88 (m, 2 H), 2.81 - 2.75 (m, 2 H), 1.93 - 1.89 (m, 2 H), 1.85 - 1.82 (m, 2 H), 1.45 - 1.43 (m, 2 H), 1.31 - 1.27 (m, 2 H), 1.18 - 1.15 (m, 4 H), 1.05 - 1.01 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 457.5 (M+ + H).
실시예 26 : 화합물 1763 의 합성
단계 1 : 터트-뷰틸 7-벤즈하이드릴-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복실레이트 (화학식 4-5)의 합성
Figure pat00101
(4-5)
(클로로메틸렌)다이벤젠(0.439 mL, 2.467 mmol), 터트-뷰틸 2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복실레이트(0.614 g, 2.714 mmol) 및 포타슘 카보네이트(1.705 g, 12.335 mmol)를 80 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 에틸 아세테이트(100 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 원하는 화학식 4-5의 화합물(0.411 g, 42.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 7-벤즈하이드릴-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인 하이드로클로라이드 (화학식 4-6)의 합성
Figure pat00102
(4-6)
단계 1에서 제조된 화학식 4-5의 화합물(0.411 g, 1.047 mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(8 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M solution in dioxane, 1.309 mL, 5.235 mmol)을 가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.344 g, 99.9 %, 흰색 고체).
단계 3 : 메틸 6-(7-벤즈하이드릴-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복스아미도)헥사노에이트 (화학식 4-7)의 합성
Figure pat00103
(4-7)
메틸 6-아미노헥사노에이트 하이드로클로라이드(0.100 g, 0.549 mmol)와 트라이포스젠(0.078 g, 0.261 mmol)을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(5 mL)에 녹인 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.273 mL, 1.569 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 단계 2에서 제조된 화학식 4-6의 화합물(0.172 g, 0.523 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 메틸렌 클로라이드 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 4-7의 화합물(0.148 g, 61.0 %)을 밝은 붉은색 고체 형태로 얻었다.
단계 4 : 7-벤즈하이드릴-N-(6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복스아마이드 (화합물 1763)의 합성
Figure pat00104
(화합물 1763)
단계 3에서 제조된 화학식 4-7의 화합물(0.148 g, 0.319 mmol)과 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.195 mL, 3.192 mmol)을 실온에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 메탄올(1 mL)과 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조한 후, 수득물을 25 ℃에서 에틸 아세테이트(10 mL)로 재결정하고 여과하여 얻어진 고체를 헥세인으로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1763(0.044 g, 29.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.40 - 7.38 (m, 4 H), 7.29 - 7.25 (m, 4 H), 7.18 - 7.14 (m, 2 H), 6.18 - 6.17 (m, 1 H), 4.26 (s, 1 H), 3.42 - 3.33 (m, 4 H), 2.91 - 2.90 (m, 2 H), 2.20 - 2.19 (m, 4 H), 1.85 - 1.82 (m, 2 H), 1.65 - 1.64 (m, 4 H), 1.43 - 1.40 (m, 2 H), 1.33 - 1.30 (m, 2 H), 1.19 - 1.15 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 465.3 (M+ + H).
실시예 27 : 화합물 1764 의 합성
단계 1 : 메틸 7-(7-벤즈하이드릴-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복스아미도)헵타노에이트(화학식 4-7)의 합성
Figure pat00105
(4-7)
메틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드(0.107 g, 0.549 mmol)와 트라이포스젠(0.078 g, 0.261 mmol)을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(5 mL)에 녹인 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.273 mL, 1.569 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 실시예 26의 단계 2에서 제조된 화학식 4-6의 화합물(0.172 g, 0.523 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 메틸렌 클로라이드 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 4-7의 화합물(0.136 g, 54.4 %)을 밝은 붉은색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 7-벤즈하이드릴-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복스아마이드 (화합물 1764)의 합성
Figure pat00106
(화합물 1764)
단계 1에서 제조된 화학식 4-7의 화합물(0.136 g, 0.285 mmol)과 하이드록실아민(50.00 %, 0.188 g, 2.847 mmol)을 실온에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 메탄올(1 mL)과 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조한 후, 수득물을 25 ℃에서 에틸 아세테이트(10 mL)로 재결정하고 여과하여 얻어진 고체를 헥세인으로 세척 및 건조하여 화합물 1764(0.021 g, 15.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.40 - 7.38 (m, 4 H), 7.29 - 7.25 (m, 4 H), 7.18 - 7.14 (m, 2 H), 6.16 (t, 1 H, J = 5.5 Hz), 4.26 (s, 1 H), 3.42 - 3.41 (m, 4 H), 2.92 - 2.88 (m, 2 H), 2.19 - 2.18 (m, 4 H), 1.88 - 1.84 (m, 2 H), 1.65 - 1.64 (m, 4 H), 1.43 - 1.42 (m, 2 H), 1.32 - 1.31 (m, 2 H), 1.19 - 1.18 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 479.6 (M+ + H).
본 발명 화합물의 활성 측정 및 분석 프로토콜
<실험예 1> HDAC 효소 활성 억제 확인( in vitro )
선택적인 HDAC6 억제제가 부작용의 원인이 되는 HDAC1 억제의 선택성을 위해 중요한 바, 이를 확인하기 위하여 HDAC1/6 효소 선택성과 세포 선택성 (HDAC1: Histone acetylation / HDAC6: Tubulin acetylation)을 확인하였다.
1.실험 방법
HDAC1 Fluorimetric Drug Discovery Assay Kit (Enzolifesciences: BML-AK511)와 HDAC6 human recombinant (Calbiochem: 382180)를 이용하여 시험물질의 HDAC 효소 억제능을 측정하였다. HDAC1 assay의 경우 100, 1000, 10000 nM 농도로 처리하고, HDAC6 assay의 경우 0.1, 1, 10, 100, 1000 nM 농도로 처리하였다. 시료 처리 후, 37 ℃에서 60 분 동안 반응을 진행시키고 Developer를 처리하여 37 ℃에서 30 분 동안 반응시킨 후에 FlexStatin3 (Molecular device)를 이용하여 fluorescence intensity (Ex 390, Em 460)를 측정하였다.
2. 실험 결과
그 결과를 표 4에 나타내었다.
[표 4] HDAC 효소 활성 억제능 (HDAC 1, 6)
Figure pat00107
상기 표 4에서 나타낸 바와 같이, 대조 화합물 ACY-1215는 HDAC6 0.01 uM, HDAC1 0.48 uM로 48 배의 선택성을 가지고, 화합물 1102는 HDAC6 0.004 uM, HDAC1 3.84 uM로 960 배의 선택성, 화합물 1124는 HDAC6 0.024 uM, HDAC1 4.09 uM로 170배 선택성, 화합물 1209는 HDAC6 0.006 uM, HDAC1 1.16 uM로 193배의 선택성을 나타내는 등 본 발명의 신규 유도체들은 우수한 HDAC1/6 효소 선택성을 나타내었다.
<실험예 2> 어쥬번트 유도 관절염 모델에서 화합물 1102 의 효능
1. 실험 방법
Complete Freund's adjuvant(Chondrex)를 100 ul씩 Lewis 랫트의 꼬리에 피내 주사하여 동물 모델을 유발하였다. 유발 하루 전부터 체중을 바탕으로 하여 군 분리를 실시하고, 약물을 각각의 농도에 맞게 1일 1회 경구 투여하고 평가하였다.
Clinical score와 body weight는 첫 번째 약물 투여한 날부터 일주에 두 번씩 측정하였다. Clinical score는 0 에서 4 점으로 나누었으며, 총 clinical score는 랫트 각각의 발을 평가한 후 합산하여 평가하였다 (정상: 0, 가장 심한 부종: 16)
2. 실험 결과
실험결과는 도 1에 나타내었다. 관절염 모델에서의 약효는 관절의 심한 부종 정도를 가지고 평가하며 부종 정도가 심할수록 점수가 높은 것이다.
도 1에 나타난 바와 같이, 위 결과를 보면 약물 처리를 하지 않은 군 (Vehicle)의 경우 심한 부종이 9~11 점이며, 화합물 1102 1 mg/kg 투여군은 6~8점, 10 mg/kg 투여군은 4~6점, 50 mg/kg 투여군은 1~3점으로 관절염 증상이 개선됨을 알 수 있다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pat00108

    상기 화학식 I에서,
    X는
    Figure pat00109

    Figure pat00110
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭알킬이고;
    {여기서, Z 및 W 는 각각 독립적으로 C 또는 N 이고, Z 및 W 의 적어도 하나는 N 이며,
    a, b, c 및 d 는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3 이고,
    R3, R4, R5 및 R6 는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-C4 알킬임}
    Y 는 C 또는 N 이고;
    A 및 B는 각각 독립적으로 -C1-C4 알킬, -C6-C10 아릴, -C3-C12 헤테로아릴, -C3-C10 시클로알킬, -C2-C10 헤테로시클로알킬 또는 -C3-C10 시클로알케닐이고 {여기서, -C1-C4 알킬의 하나 이상의 수소는 -OH 또는 할로젠으로 치환될 수 있고, -C6-C10 아릴, -C3-C12 헤테로아릴, -C3-C10 시클로알킬, -C2-C10 헤테로시클로알킬 및 -C3-C10 시클로알케닐은 각각 비치환되거나 하나 이상의 수소가 임의적으로 -OH, -C1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬, -CF3 또는 할로젠으로 치환될 수 있음};
    Q는 C=O 또는 SO2 이고;
    R1 은 -H 또는 -C1-C4 알킬이고;
    R2 는 -H, -OH, -C1-C4 알킬 -C1-C4 알킬하이드록시, 할로젠 또는 아무 것도 아니며(null) {여기서, Y 가 C 일 때 R2 는 -H, -OH, -C1-C4 알킬 또는 -C1-C4 알킬하이드록시이고, Y 가 N 일 때 R2 는 아무 것도 아님(null)}; 그리고
    n 은 1, 2, 3 또는 4 이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    X는
    Figure pat00111
    이고;
    {여기서, Z 및 W 는 각각 독립적으로 C 또는 N 이고, Z 및 W 의 적어도 하나는 N 이며,
    a, b, c 및 d 는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3 이고;
    R3, R4, R5 및 R6 는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-C4 알킬임}
    Y 는 C 또는 N 이고;
    A 및 B는 각각 독립적으로 -C1-C4 알킬, -C6-C10 아릴 또는 -C3-C12 헤테로아릴이고 {여기서, -C1-C4 알킬의 하나 이상의 수소는 -OH 또는 할로젠으로 치환될 수 있고, -C6-C10 아릴 또는 -C3-C12 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 하나 이상의 수소가 임의적으로 -OH, -C1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬, -CF3 또는 할로젠으로 치환될 수 있음};
    Q는 C=O 또는 SO2 이고;
    R1 은 -H 또는 -C1-C4 알킬이고;
    R2 는 -H, -OH, 할로젠 또는 아무 것도 아니며(null) {여기서, Y 가 C 일 때 R2 는 -H, -OH 또는 할로젠이고, Y 가 N 일 때 R2 는 아무 것도 아님(null)}; 그리고
    n 은 1, 2, 3 또는 4 인;
    화학식 I로 표시회는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    X 는
    Figure pat00112
    이고;
    {여기서, Z 및 W 는 각각 독립적으로 C 또는 N 이고, Z 및 W 의 적어도 하나는 N 이며,
    R3 및 R4 는 각각 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬임}
    Y 는 C 또는 N 이고;
    A 및 B는 각각 독립적으로 -C1-C4 알킬, -C6-C10 아릴 또는 -C3-C12 헤테로아릴이고 {여기서, -C1-C4 알킬의 하나 이상의 수소는 -OH 또는 할로젠으로 치환될 수 있고, C6-C10 아릴 또는 C3-C12 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 하나 이상의 수소가 임의적으로 -OH, -C1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬, -CF3 또는 할로젠으로 치환될 수 있음};
    Q는 C=O 이고;
    R1 은 -H 또는 -C1-C4 알킬이고;
    R2 는 -H, -OH, 할로젠 또는 아무 것도 아니며(null) {여기서, Y 가 C 일 때 R2 는 -H, -OH 또는 할로젠이고, Y 가 N 일 때 R2 는 아무 것도 아님(null)}; 그리고
    n 은 3 인;
    화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기 표에 기재된 화합물인 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pat00113

    Figure pat00114
  5. 제4항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기 표에 기재된 화합물인 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pat00115
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 히스톤탈아세틸화 효소 매개 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 히스톤탈아세틸화 효소 매개 질환은 세포 증식성 질병, 염증성 질환, 상염색체 우성 질환, 유전 관련 대사 질환, 자가면역 질환, 급성 만성 신경질환, 비대증, 심부전, 안질환, 또는 신경 퇴행성 질환인 약제학적 조성물.
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