ES2307916T3 - Nuevo derivado de alfa-amino-n-(diaminofosfinil)lactama. - Google Patents

Nuevo derivado de alfa-amino-n-(diaminofosfinil)lactama. Download PDF

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Abstract

Un derivado de alfa-amino-N-(diaminofosfinil)lactama representado por la siguiente fórmula general (1), o una de sus sales farmacológicamente aceptables: (Ver fórmula) en donde A es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquenilo C 2-C 6 o un grupo cicloalquilo, pudiendo estar cada uno de estos grupos sustituido con un grupo alquilo C 1- C 6, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxi C 1-C 6, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo alquilamino C1-C6, un grupo di-alquil(C1-C6)amino, un grupo arilamino, un grupo heteroarilamino, un grupo acilamino C1-C6, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-C6, un grupo carbamoilo o un grupo alquilaminocarbonilo C1-C6; W, X, Y y Z son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquenilo C 2-C 6, un grupo cicloalquilo, un grupo acilo C 1-C 6, un grupo arilacilo, un grupo heteroarilacilo, un grupo alquilaminocarbonilo C 1-C 6 o un grupo arilaminocarbonilo, pudiendo estar cada uno de estos grupos sustituido con un grupo alquilo C1-C6, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo ariloxi, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilamino C1-C6, un grupo di-alquil(C1- C6)amino, un grupo acilamino C1-C6, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carbamoilo o un grupo alquilaminocarbonilo C 1-C 6, o uno o ambos de una combinación de W y X y una combinación de Y y Z forma(n) un(os) grupo(s) cíclico(s) a través de un enlace carbonocarbono saturado o insaturado o un enlace carbono-carbono saturado o insaturado que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionado de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, pudiendo estar dicho(s) grupo(s) cíclico(s) no sustituido(s) o sustituido(s) con un(os) sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en grupos alquilo C 1-C 6, grupos arilo, grupos heteroarilo, átomos de halógeno, grupo nitro, grupo ciano, grupos alcoxicarbonilo C 1-C 6, grupo carbamoilo, grupos alquilaminocarbonilo C1-C6 y grupo carboxilo, y W y X, o Y y Z, que no forman un anillo, tienen el sustituyente antes mencionado; y Q es -(CH2)n- en donde n es 0 a 3.

Description

Nuevo derivado de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama.
Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos derivados de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama, sus sales, sus hidratos o sus solvatos, y composiciones farmacéuticas que contienen cualquiera de dichos compuestos. Se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles como agentes profilácticos o terapéuticos para la mielosupresión, agentes profilácticos o terapéuticos para enfermedades infecciosas y agentes para aumentar el número de leucocitos. Además, los compuestos de la presente invención tienen un efecto inhibidor de la dipeptidil-peptidasa IV y por tanto se espera que sean útiles como agentes profilácticos o terapéuticos para enfermedades en las cuales parece participar la dipeptidil-peptidasa IV, tales como inmunomoduladores, moduladores hormonales, agentes anti-VIH, anti-alérgicos, anti-inflamatorios, anti-reumáticos, agentes terapéuticos para diabetes de tipo II, etc.
Técnica fundamental
Se sabe que la supresión de las funciones de la médula ósea por diversas causas empeora seriamente el estado sistémico que llega a ser peligroso para la vida. Como las morbilidades debidas a dichos estados de mielosupresión se conocen anemia hipoplástica, trombopenia, leucopenia y similares.
Como mecanismos de iniciación de la leucopenia se mencionan entre otros, la disminución de la producción de leucocitos y la aceleración de la destrucción de leucocitos. Las causas para la disminución de la producción de leucocitos incluyes enfermedades congénitas, irradiación por radiación, anemia hipoplástica, administración de un agente antitumoral o antibiótico, etc. Por otra parte, las causas para la aceleración de la destrucción de leucocitos incluyen enfermedades infecciosas, anormalidades inmunológicas, etc.
Como agente terapéutico para la leucopenia son eficaces en la actualidad el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF). Por otra parte, se usa eritropoyetina como agente terapéutico para la eritropenia. El empleo de interleuquina-6, interleuquina-11, trombopoyetina y similares como medicamentos está en curso de desarrollo para tratar la trombopenia. Además, está en desarrollo el empleo del factor estimulante de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) y similares como agentes terapéuticos para la mielosupresión.
Por ejemplo, son conocidos compuestos formados por la sustitución de un azúcar por un grupo N-acil-N-alquilamino en la posición 1 (JP-B-1-40036) como compuestos que tienen un efecto defensivo sobre las enfermedades infecciosas causadas por bacterias, hongos, etc.
Por otra parte, la dipeptidil-peptidasa IV es una serina-proteasa que separa el dipéptido N-terminal de una proteína o péptido en el cual el segundo residuo de aminoácido del extremo N-terminal es prolina o alanina. En animales mamíferos, la dipeptidil-peptidasa IV está presente en diversos órganos, tales como hígado, riñón, intestino delgado, hemocitos, etc. Aunque la función biológica de la dipeptidil-peptidasa IV no ha sido completamente establecida, se considera que la dipeptidil-peptidasa IV participa en el metabolismo de neuropéptidos y hormonas, la activación de las células T, la entrada (intrusión) del VIH en las células linfáticas, y similares (véase Immunol. Todía, Vol. 15, 180-184 (1994) y J. Clin. Invest., Vol. 78, 906-913 (1994)). Por lo tanto, se espera que los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa IV sean utilizables como moduladores hormonales, inmunomoduladores, agentes anti-inflamatorios, antialérgicos, anti-reumáticos, agentes anti-VIH, etc. Además, recientemente se ha demostrado que el péptido 1 similar a glucagón, que es un factor estimulante para la de secreción de insulina en el bazo, es inactivado por la dipeptidil-peptidasa IV. Por tanto, los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa IV también son prometedores como agentes terapéuticos para la diabetes de tipo II (véase Diabetes, Vol. 47, p. 1253 (1998)).
Como un compuesto que tiene tanto un efecto sobre los hemocitos, tales como los leucocitos, como un efecto inhibidor sobre la dipeptidil-peptidasa IV, se conoce el denominado Val-boroPro que es un dipéptido que contiene boro (véase la Publicación de Patente Internacional Nº 94/03055). Sin embargo, se ha demostrado que tales compuestos que tienen boro en su molécula disminuyen su actividad en una solución tampón neutra debido a que una amina se coordina con el boro, como centro activo (véase J. Am. Chem. Soc., Vol. 116, p. 10860 (1994)), y que exhiben una insuficiente preferencia para la dipeptidil-peptidasa IV sobre otras enzimas (véase J. Med. Chem., Vol. 39, p. 2087 (1996)). No es fácil desarrollar estos compuestos como medicamentos, y son completamente diferentes en esqueleto respecto a los compuestos de la presente invención. Como compuestos similares en esqueleto a los compuestos de la presente invención, están la conocida sulfostina y compuestos análogos a ella que tienen efecto inhibidor sobre la dipeptidil-peptidasa IV (véase la Publicación de Patente Internacional Nº 99/25719 y el documento de Patente JP-A-2000-327689).
Descripción de la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos derivados de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama para ser usados como agentes profilácticos o terapéuticos para la mielosupresión, agentes terapéuticos para enfermedades infecciosas y agentes para aumentar el número de leucocitos. Otro objeto de la presente invención es proporcionar nuevos derivados de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama que tienen efecto inhibidor sobre la dipeptidil-peptidasa IV, y composiciones farmacéuticas que contiene cualquiera de estos compuestos como ingrediente activo.
Los autores de la presente invención investigaron a fondo los derivados de sulfostina y en consecuencia encontraron que los nuevos derivados de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama representados por la fórmula general (1) y sus sales farmacológicamente aceptables tiene el efecto de aumentar el número de leucocitos y no tienen influencia sobre el número de plaquetas. En detalle, usando ratones sometidos a un modelo de mielosupresión inducida por un agente anticanceroso, se confirmó que los nuevos derivados de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama representados por la fórmula general (1) y sus sales farmacológicamente aceptables tiene el efecto de aliviar y tratar la leucopenia. Además, usando ratones normales, se confirmó que estos derivados y sales tienen el efecto de aumentar el número de leucocitos y no influyen sobre el número de plaquetas. Sobre la base de estos hechos, se encontró que los compuestos de la presente invención pueden usarse como ingrediente activo de un agente profiláctico y un agente terapéutico para enfermedades de mielosupresión, un agente para aumentar el número de leucocitos y un agente terapéutico para enfermedades infecciosas, y que la utilidad de los compuestos es mayor porque no influyen en absoluto sobre las plaquetas. Además, los autores de la presente invención también encontraron que los derivados de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama representados por la fórmula general (1) y sus sales farmacológicamente aceptables tienen un efecto inhibidor sobre la dipeptidil-peptidasa IV, con lo cual se ha conseguido la presente invención.
En consecuencia, la presente invención se refiere a los siguientes objetos (1) a (22).
(1) Un derivado de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama representado por la siguiente fórmula general (1), o una de sus sales farmacológicamente aceptables:
1
en donde A es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquenilo inferior o un grupo cicloalquilo, pudiendo cada uno de estos grupos estar sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo alquilamino inferior, un grupo di-alquilamino inferior, un grupo arilamino, un grupo heteroarilamino, un grupo acilamino inferior, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo o un grupo alquilaminocarbonilo inferior; W, X, Y y Z son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquenilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo acilo inferior, un grupo arilacilo, un grupo heteroarilacilo, un grupo alquilaminocarbonilo inferior o un grupo arilaminocarbonilo, pudiendo cada uno de estos grupos estar sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo ariloxi, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilamino inferior, un grupo di-alquilamino inferior, un grupo acilamino inferior, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carbamoilo o un grupo alquilaminocarbonilo inferior, o uno o ambos de una combinación de W y X y una combinación de Y y Z forma(n) un(os) grupo(s) cíclico(s) a través de un enlace carbono-carbono saturado o insaturado o un enlace carbono-carbono saturado o insaturado que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionado de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, pudiendo dicho(s) grupo(s)
cíclico(s) estar no sustituido(s) o sustituido(s) con un(os) sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en grupos alquilo inferior, grupos arilo, grupos heteroarilo, átomos de halógeno, grupo nitro, grupo ciano, grupos alcoxicarbonilo inferior, grupo carbamoilo, grupos alquilaminocarbonilo inferior y grupo carboxilo, y W y X, o Y y Z, que no forman un anillo, tienen el sustituyente antes mencionado; y Q es -(CH_{2})_{n}- en donde n es 0 a 3.
(2) Un derivado de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con el objeto (1), en donde en la fórmula general (1), A es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, pudiendo dicho grupo alquilo inferior estar sustituido con un grupo arilo o un grupo heteroarilo.
(3) Un derivado de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con el objeto (1), en donde en la fórmula general (1), A es un átomo de hidrógeno; W, X, Y y Z son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo acilo inferior, un grupo arilacilo, un grupo alquilaminocarbonilo inferior o un grupo arilaminocarbonilo, pudiendo cada uno de estos grupos estar sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo ariloxi, un grupo carboxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carbamoilo o un grupo alquilaminocarbonilo inferior; y Q es -(CH_{2})_{n}- en donde n es 0 a 3.
(4) Un derivado de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con el objeto (1), en donde en la fórmula general (1), A es un átomo de hidrógeno; W, X, Y y Z son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo fenilo, un grupo 4-metoxifenilo, un grupo acetilo, un grupo butanoilo, un grupo fenilacetilo, un grupo 3-fenilpropanoilo, un grupo fenoxiacetilo, un grupo t-butilacetilo, un grupo ciclohexanocarbonilo, un grupo cinamoilo, un grupo benzoilo, un grupo 4-metoxibenzoilo, un grupo 4-nitrobenzoilo, un grupo 4-fluorobenzoilo, un grupo tenoilo, un grupo etilaminocarbonilo o un grupo fenilaminocarbonilo; y Q es -(CH_{2})_{n}- en donde n es 0 a 3.
(5) Un derivado de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con el objeto (1), en donde en la fórmula general (1), A es un átomo de hidrógeno; W, X, Y y Z son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo fenilo, un grupo 4-metoxifenilo, un grupo acetilo, un grupo butanoílo, un grupo fenilacetilo, un grupo 3-fenilpropanoilo, un grupo fenoxiacetilo, un grupo t-butilacetilo, un grupo ciclohexanocarbonilo, un grupo cinamoilo, un grupo benzoilo, un grupo 4-metoxibenzoilo, un grupo 4-nitrobenzoilo, un grupo 4-fluorobenzoilo, un grupo tenoilo, un grupo etilaminocarbonilo o un grupo fenilaminocarbonilo; y Q es -(CH_{2})_{2}- (un grupo etileno).
(6) Un derivado de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acurdo con el objeto (1), en donde en la fórmula general (1), A es un átomo de hidrógeno; todos de W, X, Y y Z son átomos de hidrógeno; y Q es -(CH_{2})_{n}- en donde n es 0 a 3.
(7) Un derivado de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con el objeto (1), en donde en la fórmula general (1), A es un átomo de hidrógeno; todos de W, X, Y y Z son átomos de hidrógeno; y Q es -(CH_{2})_{2}- (un grupo etileno).
(8) Un derivado de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con el objeto (1), en donde en la fórmula general (1), A es un átomo de hidrógeno; todos de W, X, Y y Z son átomos de hidrógeno; y Q es -CH_{2}- (un grupo metileno).
(9) Un derivado de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con el objeto (1), en donde en la fórmula general (I), A es un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquenilo inferior o un grupo cicloalquilo, pudiendo cada uno de estos grupos estar sustituidos con un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo alquilamino inferior, un grupo di-alquilamino inferior, un grupo acilamino inferior, un grupo carboxilo, un grupo carbamoilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo alquilaminocarbonilo inferior; W, X, Y y Z son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo acilo inferior, un grupo arilacilo, un grupo heteroarilacilo, un grupo alquilaminocarbonilo inferior o un grupo arilaminocarbonilo, pudiendo cada uno de estos grupos estar sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo ariloxi, un grupo carboxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carbamoilo o un grupo alquilaminocarbonilo inferior; y Q es -(CH_{2})_{n}- en donde n es 0 a 3.
(10) Un derivado de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con el objeto (1), en donde en la fórmula general (1), A es un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquenilo inferior o un grupo cicloalquilo, pudiendo cada uno de estos grupos estar sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo alquilamino inferior, un grupo di-alquilamino inferior, un grupo acilamino inferior, un grupo carboxilo, un grupo carbamoilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo alquilaminocarbonilo inferior; todos de W, X, Y y Z son átomos de hidrógeno; y Q es -(CH_{2})-, en donde n es 0 a 3.
(11) Un derivado de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con el objeto (1), en donde en la fórmula general (1), A es un grupo alquilo inferior o un grupo cicloalquilo, pudiendo cada uno de estos grupos estar sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo alquilamino inferior, un grupo acilamino inferior, un grupo carboxilo, un grupo carbamoilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo alquilaminocarbonilo inferior; todos de W, X, Y y Z son átomos de hidrógeno; y Q es -(CH_{2})_{n}- en donde n es 0 a
3.
(12) Un derivado de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con el objeto (1), en donde en la fórmula general (1), A es un grupo alquilo inferior o un grupo cicloalquilo, pudiendo cada uno de estos grupos estar sustituido con un grupo arilo o un grupo heteroarilo; todos de W, X, Y y Z son átomos de hidrógeno; y Q es -(CH_{2})_{n}- en donde n es 0 a 3.
(13) Un derivado de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama o una sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con el objeto (1), en donde en la fórmula general (1), A es un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o n-butilo que puede estar sustituido con un grupo fenilo o un grupo 2-furilo; todos de W, X, Y y Z son átomos de hidrógeno; y Q es -(CH_{2})_{n}- en donde n es 0 a 3.
(14) Un derivado de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con el objeto (1), en donde en la fórmula general (1), A es un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o n-butilo que puede estar sustituido con un grupo fenilo o un grupo 2-furilo; todos de W, X, Y y Z son átomos de hidrógeno; y Q es -(CH_{2})_{n}- en donde n es 1 ó 2.
(15) Un fármaco para un mamífero o una composición farmacéutica para la profilaxis o tratamiento de enfermedades, que comprende, como ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con uno cualquiera de los objetos (1) a (14).
(16) Una composición farmacéutica para la profilaxis o tratamiento de enfermedades de mielosupresión, que comprende, como ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con uno cualquiera de los objetos (1) a (14).
(17) Una composición farmacéutica para la profilaxis o tratamiento de leucopenia que comprende, como ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con uno cualquiera de los objetos (1) a (14).
(18) Una composición farmacéutica para la profilaxis o tratamiento de enfermedades infecciosas que comprende, como ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con uno cualquiera de los objetos (1) a (14).
(19) Una composición farmacéutica para aumentar el número de leucocitos que comprende, como ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con uno cualquiera de los objetos (1) a (14).
(20) Un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, que comprende, como ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con uno cualquiera de los objetos (1) a (14).
(21) Un inmunomodulador, un modulador hormonal, un anti-inflamatorio, un agente anti-VIH, un antialérgico o una composición farmacéutica para la profilaxis o tratamiento del reumatismo, que comprende, como ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con uno cualquiera de los objetos (1) a (14).
(22) Una composición farmacéutica para la profilaxis o tratamiento de diabetes de tipo II, que comprende, como ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con uno cualquiera de los objetos (1) a (14).
Mejor modo para llevar a cabo la invención
En la presente invención la expresión "grupo alquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo inferior incluye, por ejemplo, el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo n-propilo, el grupo isopropilo, el grupo n-butilo, el grupo sec.butilo, el grupo terc.butilo, el grupo n-pentilo y el grupo n-hexilo. De estos, se pueden mencionar, como los grupos preferibles, el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo n-propilo, el grupo isopropilo y el grupo n-butilo.
En la presente invención la expresión "grupo arilo" significa un grupo hidrocarbonado aromático de 6 a 14 átomos de carbono. El grupo arilo incluye, por ejemplo, el grupo fenilo, el grupo bifenilo, el grupo naftilo, el grupo antrilo y el grupo fenantrilo. De estos, se puede mencionar, como el grupo preferible, el grupo fenilo.
En la presente invención la expresión "grupo heteroarilo" significa un anillo heteroaromático de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre. El grupo heteroarilo incluye, por ejemplo, el grupo furilo, el grupo tienilo, el grupo imidazolilo, el grupo oxazolilo, el grupo tiazolilo, el grupo piridilo, el grupo indolilo, el grupo pirimidinilo y el grupo piridazinilo. De estos, se puede mencionar, como los grupos preferibles, el grupo piridilo y el grupo furilo.
En la presente invención la expresión "grupo alcoxi inferior" significa un grupo alquiloxi inferior. Como se ha descrito antes, la expresión "grupo alquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alcoxi inferior incluye, por ejemplo, el grupo metoxi, el grupo etoxi, el grupo n-propoxi, el grupo isopropoxi, el grupo n-butoxi, el grupo isobutoxi y el grupo terc.butoxi. De estos, se puede mencionar, como los grupos preferibles, el grupo metoxi y el grupo etoxi.
En la presente invención la expresión "aril" en la expresión "grupo ariloxi" significa un grupo hidrocarbonado aromático de 6 a 14 átomos carbono como se ha descrito antes. El grupo ariloxi incluye, por ejemplo, el grupo fenoxi y el grupo naftoxi. De estos, se puede mencionar, como el grupo preferible, el grupo fenoxi.
En la presente invención la expresión "grupo alquenilo inferior" significa un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono. El grupo alquenilo inferior incluye, por ejemplo, el grupo vinilo, el grupo alilo, el grupo isopropenilo y el grupo 3-butenilo.
En la presente invención la expresión "cicloalquilo grupo" significa un grupo hidrocarbonado cíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono. El grupo cicloalquilo incluye, por ejemplo, el grupo ciclopropilo, el grupo ciclobutilo, el grupo ciclopentilo, el grupo ciclohexilo, el grupo cicloheptilo y el grupo ciclooctilo. De estos, se pueden mencionar, como los grupos preferibles, el grupo ciclopentilo y el grupo ciclohexilo.
En la presente invención la expresión "átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo. De estos, se pueden mencionar, como los átomos preferibles, el átomo de flúor y el átomo de cloro.
En la presente invención la expresión "grupo acilo inferior" significa un grupo alquilcarbonilo inferior, un grupo alquenilcarbonilo inferior o un grupo cicloalquilcarbonilo inferior, y además significa un grupo formado por la unión de carbonilo al alquilo inferior, alquenilo inferior o cicloalquilo inferior antes mencionados. El grupo acilo inferior incluye, por ejemplo, el grupo acetilo, el grupo propanoilo, el grupo butanoilo, el grupo pentanoilo, el grupo acriloilo, el grupo crotonilo, el grupo ciclopropanocarbonilo, el grupo ciclobutanocarbonilo, el grupo ciclopentanocarbonilo, el grupo ciclohexanocarbonilo y el grupo cicloheptanocarbonilo. De estos, se pueden mencionar, como los grupos preferibles, el grupo acetilo, el grupo propanoilo, el grupo butanoilo, el grupo acriloilo, el grupo ciclopentanocarbonilo y el grupo ciclohexanocarbonilo.
En la presente invención la expresión "grupo alquilamino inferior" significa un grupo formado por la unión del grupo alquilo inferior antes mencionado a un grupo amino. El grupo alquilamino inferior incluye, por ejemplo, el grupo metilamino, el grupo etilamino, el grupo n-propilamino, el grupo isopropilamino, el grupo n-butilamino y el grupo n-hexilamino. De estos, se pueden mencionar, como los grupos preferibles, el grupo metilamino, el grupo etilamino y el grupo n-propilamino.
En la presente invención la expresión "grupo di-alquilamino inferior" significa un grupo formado por la unión de dos de los grupos alquilo inferior antes mencionados a un grupo amino. El grupo di-alquilamino inferior incluye, por ejemplo, el grupo dimetilamino, el grupo dietilamino y el grupo di-n-propilamino. De estos, se pueden mencionar, como los grupos preferibles, el grupo dimetilamino y el grupo dietilamino.
En la presente invención la expresión "grupo acilamino inferior" significa un grupo formado por la unión del grupo acilo inferior antes mencionado a un grupo amino. El grupo acilamino inferior incluye, por ejemplo, el grupo acetilamino, el grupo propanoilamino, el grupo butanoilamino y el grupo pentanoilamino. De estos, se puede mencionar, como el grupo preferible, el grupo acetilamino.
En la presente invención la expresión "grupo alcoxicarbonilo inferior" significa un grupo formado por la unión de carbonilo al grupo alcoxi inferior antes mencionado. El grupo alcoxicarbonilo inferior incluye, por ejemplo, el grupo metoxicarbonilo, el grupo etoxicarbonilo, el grupo n-propoxicarbonilo, el grupo isopropoxicarbonilo, el grupo n-butoxicarbonilo, el grupo isobutoxicarbonilo y el grupo terc.butoxicarbonilo. De estos, se pueden mencionar, como los grupos preferibles, el grupo metoxicarbonilo y el grupo etoxicarbonilo.
En la presente invención la expresión "grupo alquilaminocarbonilo inferior" significa un grupo formado por la unión de carbonilo al grupo alquilamino inferior antes mencionado. El grupo alquilaminocarbonilo inferior incluye, por ejemplo, el grupo metilaminocarbonilo, el grupo etilaminocarbonilo, el grupo n-propilaminocarbonilo, el grupo isopropilaminocarbonilo, el grupo n-butilaminocarbonilo y el grupo n-hexilaminocarbonilo. De estos, se pueden mencionar, como los grupos preferibles, el grupo metilaminocarbonilo, el grupo etilaminocarbonilo y el grupo n-propilaminocarbonilo.
En la presente invención la expresión "grupo arilacilo" significa un grupo formado por la unión del grupo arilo antes mencionado a un grupo acilo. El grupo arilacilo incluye, por ejemplo, el grupo benzoilo y el grupo naftilo. De estos, se puede mencionar, como el grupo preferible, el grupo benzoilo.
En la presente invención la expresión "grupo heteroarilacilo" significa un grupo formado por la unión del grupo heteroarilo antes mencionado a un grupo acilo. El grupo heteroarilacilo incluye, por ejemplo, el grupo tenoilo, el grupo furoilo y el grupo nicotinoilo. De estos, se puede mencionar, como el grupo preferible, el grupo tenoilo.
En la presente invención la expresión "grupo arilamino" significa un grupo formado por la unión de un grupo amino al grupo arilo antes mencionado. El grupo arilamino incluye, por ejemplo, el grupo fenilamino, el grupo bifenilamino, el grupo naftilamino, grupo el antrilamino y el grupo fenantrilamino. De estos, se puede mencionar como el grupo preferible el grupo fenilamino.
En la presente invención la expresión "grupo heteroarilamino" significa un grupo formado por la unión de un grupo amino al grupo heteroarilo antes mencionado. El grupo heteroarilamino incluye, por ejemplo, el grupo furilamino, el grupo tienilamino, el grupo imidazolilamino, el grupo oxazolilamino, el grupo tiazolilamino, el grupo piridilamino, el grupo indolilamino, el grupo pirimidinilamino y el grupo piridazinilamino. De estos, se pueden mencionar, como los grupos preferibles, el grupo piridilamino y el grupo furilamino.
En la presente invención, la expresión "grupo arilaminocarbonilo" significa un grupo formado por la unión de un grupo aminocarbonilo al grupo arilo antes mencionado. El grupo arilaminocarbonilo incluye, por ejemplo, el grupo fenilaminocarbonilo, el grupo bifenilaminocarbonilo, el grupo naftilaminocarbonilo, el grupo antrilaminocarbonilo y el grupo fenantrilaminocarbonilo. De estos, se puede mencionar, como el grupo preferible, el grupo fenilaminocarboni-
lo.
En la presente invención, puede mencionarse como formación de un grupo cíclico a través de un enlace carbono-carbono saturado o insaturado o un enlace carbono-carbono saturado o insaturado que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, la formación de un grupo de 3 a 8 miembros, preferiblemente la formación de un grupo cíclico de 4 a 7 miembros. En esta definición, la frase "la formación de un grupo cíclico a través de un enlace carbono-carbono saturado o insaturado" significa la formación de, por ejemplo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo pirrolinilo o un grupo pirrolilo. La frase "la formación de un grupo cíclico a través de un enlace carbono-carbono saturado o insaturado que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre" significa la formación de, por ejemplo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo imidazolinilo o un grupo imidazolilo.
En la presente invención, en la cadena de alquileno representada por -(CH_{2})_{n}-, n es 0 a 3, es decir, el anillo de lactama es un anillo de 4 a 7 miembros. Preferiblemente, n es 1 ó 2, es decir, la cadena de alquileno es un grupo metileno o un grupo etileno.
Puesto que el compuesto representado por la fórmula general (1) tiene un átomo de carbono asimétrico y tiene un átomo de fósforo asimétrico, dependiendo de la clase de compuesto, dicho compuesto existe en forma de una sola sustancia ópticamente activa, una modificación racémica o una mezcla de isómeros ópticos. Dicho compuesto se obtiene en forma de la sustancia ópticamente activa, la modificación racémica o la mezcla de isómeros ópticos. Debe entenderse que el compuesto de la presente invención incluye todas las sustancias ópticamente activas, la modificación racémica y la mezcla de los isómeros ópticos.
La sal farmacológicamente aceptable del compuesto de la presente invención incluye sales con ácidos minerales, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, etc.; sales con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido benzoico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido acil-cítrico (por ejemplo, ácido benzoil-cítrico), ácido láctico, ácido acil-láctico (por ejemplo, ácido benzoil-láctico), ácido tartárico, ácido aciltartárico (por ejemplo, ácido benzoil-tartárico), ácido metanosulfonico, ácido bencenosulfónico, etc.; sales con bases inorgánicas incluyendo con metales inorgánicos, tales como sodio, potasio, litio, calcio, etc.; y con aminas orgánicas, tales como metilamina, etilamina, dietanolamina, etc. Estas sales pueden obtenerse de acuerdo con los métodos convencionales.
Se descubrió que la formación de una sal del compuesto de fórmula general (1) con un ácido dibásico, tal como ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico o similares contribuye a la estabilidad del compuesto.
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El compuesto representado por la fórmula general (1) incluye, por ejemplo, los siguientes compuestos:
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(1) (3S)-3-amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(2) (3S)-3-metilamino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(3) (3S)-3-(n-propilamino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(4) (3S)-3-isopropilamino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(5) (3S)-3-(n-butil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(6) (3S)-3-fenilamino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(7) (3S)-3-(2-piridil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(8) (3S)-3-(3-butenil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(9) (3S)-3-ciclohexilamino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(10) (3S)-3-bencilamino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(11) (3S)-3-(4-metoxibencil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
\newpage
(12) (3S)-3-(4-clorobencil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(13) (3S)-3-furfurilamino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(14) (3S)-3-(carboximetil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(15) (3S)-3-(metoxicarbonilmetil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(16) (3S)-3-(carbamoilmetil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(17) (3S)-3-(metilaminocarbonilmetil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(18) (3S)-3-(2-metoxietil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(19) (3S)-3-(2-hidroxietil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(20) (3S)-3-(2-cloroetil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(21) (3S)-3-(2-aminoetil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(22) (3S)-3-(2-(metilamino)etil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(23) (3S)-3-(2-(dimetilamino)etil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(24) (3S)-3-(2-(fenilamino)etil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(25) (3S)-3-(2-(2-piridilamino)etil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(26) (3S)-3-(2-(acetilamino)etil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(27) (3S)-3-amino-1-bis(metilamino)fosfinil-2-piperidona,
(28) (3S)-3-amino-1-bis(etilamino)fosfinil-2-piperidona,
(29) (3S)-3-amino-1-bis(n-propilamino)fosfinil-2-piperidona,
(30) (3S)-3-amino-1-bis(n-hexilamino)fosfinil-2-piperidona,
(31) (2S)-3-amino-1-amino(n-propilamino)-fosfinil-2-piperidona,
(32) (3S)-3-amino-1-bis(bencilamino)fosfinil-2-piperidona,
(33) (3S)-3-amino-1-amino(bencilamino)fosfinil-2-piperidona,
(34) (3S)-3-amino-1-bis((3-piridilmetil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(35) (3S)-3-amino-1-amino(3-piridilmetil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(36) (3S)-3-amino-1-amino((carboximetil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(37) (3S)-3-amino-1-amino((n-propilaminocarbonil-metil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(38) (3S)-3-amino-1-amino((1-carboxietil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(39) (3S)-3-amino-1-amino((1-(n-propilaminocarbonil)etil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(40) (3S)-3-amino-1-amino((1-(n-propilaminocarbonil)isobutil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(41) (3S)-3-amino-1-amino((2-metil-1-(n-propilaminocarbonil)butil)amino)-fosfinil-2-piperidona,
(42) (3S)-3-amino-1-amino((3-metil-1-(n-propilaminocarbonil)butil)amino)-fosfininil-2-piperidona,
(43) (3S)-3-amino-1-amino((2-hidroxi-1-(n-propilaminocarbonil)etil)amino)-fosfinil-2-piperidona,
(44) (3S)-3-amino-1-amino((2-hidroxi-1-(n-propilaminocarbonil)propil)amino)-fosfinil-2-piperidona,
(45) (3S)-3-amino-1-amino((3-metiltio-1-(n-propilaminocarbonil)propil)-amino)fosfinil-2-piperidona,
(46) (3S)-3-amino-1-amino((2-mercapto-1-(n-propilaminocarbonil)etil)amino)-fosfinil-2-piperidona,
(47) (3S)-3-amino-1-amino((2-carbamoil-1-(n-propilaminocarbonil)etil)-amino)fosfinil-2-piperidona,
(48) (3S)-3-amino-1-amino((2-carboxi-1-(n-propilaminocarbonil)etil)amino)-fosfinil-2-piperidona,
(49) (3S)-3-amino-1-amino((3-carbamoil-1-(n-propilaminocarbonil)propil)-amino)fosfinil-2-piperidona,
(50) (3S)-3-amino-1-amino((3-carboxi-1-(n-propilaminocarbonil)propil)-amino)fosfinil-2-piperidona,
(51) (3S)-3-amino-1-amino((2-fenil-1-(n-propilaminocarbonil)etil)amino)-fosfinil-2-piperidona,
(52) (3S)-3-amino-1-amino((2-(4-hidroxifenil)-1-(n-propilaminocarbonil)etil)-amino)fosfinil-2-piperidona,
(53) (3S)-3-amino-1-amino((2-(3-indolil)-1-(n-propilaminocarbonil)etil)amino)-fosfinil-2-piperidona,
(54) (3S)-3-amino-1-amino((5-amino-1-(n-propilaminocarbonil)pentil)amino)-fosfinil-2-piperidona,
(55) (3S)-3-amino-1-amino((4-guanidino-1-(n-propilaminocarbonil)butil)-amino)fosfinil-2-piperidona,
(56) (3S)-3-amino-1-amino((2-(5-imidazolil)-1-(n-propilaminocarbonil)etil)-amino)fosfinil-2-piperidona,
(57) (3S)-3-amino-1-bis(fenilamino)fosfinil-2-piperidona,
(58) (3S)-3-amino-1-amino(fenilamino)fosfinil-2-piperidona,
(59) (3S)-3-amino-1-amino((4-metilfenil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(60) (3S)-3-amino-1-amino((4-metoxifenil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(61) (3S)-3-amino-1-bis((4-metoxifenil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(62) (3S)-3-amino-1-amino((4-hidroxifenil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(63) (3S)-3-amino-1-amino((4-aminofenil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(64) (3S)-3-amino-1-amino((2-metilaminofenil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(65) (3S)-3-amino-1-amino(4-dimetilaminofenil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(66) (3S)-3-amino-1-amino((4-carboxifenil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(67) (3S)-3-amino-1-amino((2-carboxifenil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(68) (3S)-3-amino-1-amino((4-metoxicarbonilfenil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(69) (3S)-3-amino-1-amino((4-(n-propilaminocarbonil)fenil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(70) (3S)-3-amino-1-amino((4-clorofenil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(71) (3S)-3-amino-1-amino((4-cianonfenil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(72) (3S)-3-amino-1-amino((4-nitrofenil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(73) (3S)-3-amino-1-(3-butenilamino)fosfinil-2-piperidona,
(74) (3S)-3-amino-1-amino(ciclohexilamino)fosfinil-2-piperidona,
(75) (3S)-3-amino-1-bis(acetilamino)fosfinil-2-piperidona,
(76) (3S)-3-amino-1-amino(acetilamino)fosfinil-2-piperidona,
(77) (3S)-3-amino-1-amino(ciclohexanocarbonilamino)fosfinil-2-piperidona,
(78) (3S)-3-amino-1-bis(benzoilamino)fosfinil-2-piperidona,
(79) (3S)-3-amino-1-amino(benzoilamino)fosfinil-2-piperidona,
(80) (3S)-3-amino-1-amino((4-metilbenzoil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(81) (3S)-3-amino-1-amino((4-metoxibenzoil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(82) (3S)-3-amino-1-amino((4-clorobenzoil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(83) (3S)-3-amino-1-amino(butanoilamino)fosfinil-2-piperidona_{/}
(84) (3S)-3-amino-1-amino(fenoxiacetilamino)fosfonil-2-piperidona,
(85) (3S)-3-amino-1-amino(cinamoilamino)fosfinil-2-piperidona,
(86) (3S)-3-amino-1-amino((3-fenilpropanoil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(87) (3S)-3-amino-1-amino((fenilacetil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(88) (3S)-3-amino-1-amino((4-fIuorobenzoil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(89) (3S)-3-amino-1-amino((4-nitrobenzoil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(90) (3S)-3-amino-1-amino((t-butilacetil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(91) (3S)-3-amino-1-amino(2-tenoilamino)fosfinil-2-piperidona,
(92) (3S)-3-amino-1-amino(N'-etilureido)fosfinil-2-piperidona,
(93) (3S)-3-amino-1-amino(N'-fenilureido)fosfinil-2-piperidona,
(94) (3S)-3-amino-1-amino(N'-4-bromofenilureido)fosfinil-2-piperidona,
(96) (3S)-3-amino-1-amino(1-pirrolidino)fosfinil-2-piperidona,
(97) (3S)-3-amino-1-amino(3-tiazolidino)fosfinil-2-piperidona,
(98) (3S)-3-amino-1-amino(1-(2-carboxipirrolidino))fosfinil-2-piperidona,
(99) (3S)-3-amino-1-amino(1-(2-(n-propilaminocarbonil)pirrolidino))fosfinil-2-piperidona,
(100) (3S)-3-amino-1-amino(3-(4-carboxitiazolidino))fosfinil-2-piperidona,
(101) (3S)-3-amino-1-amino(3-(4-n-propilaminocarbonil)tiazolidino)fosfinil-2-piperidona,
(102) (3S)-3-n-propilamino-1-amino((carboximetil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(103) (3S)-3-n-propilamino-1-amino((n-propilaminocarbonilmetil)amino)-fosfinil-2-piperidona,
(104) (3S)-3-n-propilamino-1-amino(acetilamino)fosfinil-2-piperidona,
(105) (3S)-3-n-propilamino-1-amino(benzoilamino)fosfinil-2-piperidona,
(106) (3S)-3-n-propilamino-1-amino(N'-etilureido)fosfinil-2-piperidona,
(107) (3S)-3-n-propilamino-1-amino(N'-fenilureido)fosfinil-2-piperidona,
(108) (3S)-3-amino-1-diaminofosfinil-2-perhidroazepinona,
(109) (3S)-3-amino-1-diaminofosfinil-2-pirrolidinona,
(110) (3R)-3-amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(111) (2R)-3-amino-1-diaminofosfinil-2-perhidroazepinona y
(112) (3R)-3-amino-1-diaminofosfinil-2-pirrolidinona.
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El compuesto de la presente invención se puede producir como sigue.
\newpage
Primeramente, se hace reaccionar un aldehído o cetona correspondiente a A con un compuesto de fórmula general (2):
2
en donde Q es como se ha definido anteriormente, que puede obtenerse fácilmente a partir de un éster (por ejemplo, un éster metílico de un aminoácido que tiene un grupo amino en su cadena lateral) por ciclización (conversión en una lactama) usando una base o similar o puede adquirirse como un reactivo (por ejemplo, \alpha-amino-\varepsilon-caprolactama en el cual Q es -(CH_{2})_{3}- y que puede adquirirse de Sigma Chemical Co.). El compuesto de fórmula general (2) se somete a reducción después del tratamiento con el aldehído o cetona correspondiente a A o a una sustitución convencional, tal como N-alquilación o N-arilación. La amina, que tiene el sustituyente introducido en ella, se protege por un método convencional, para convertirla en el compuesto representado por la fórmula general (3):
3
en donde Q y A son como se han definido anteriormente, y G es un grupo protector de amino convencional. El grupo protector de amino incluye, por ejemplo, grupos protectores de tipo carbamato, tales como grupos benciloxicarbonilo cuyo grupo bencilo puede estar sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo aciloxi, un grupo nitro o un átomo de halógeno, grupo terc.butoxicarbonilo, etc.; y grupos protectores de tipo amida, tales como grupo formilo, grupo acetilo, grupo trifluoroacetilo, etc. Se prefieren los grupos protectores de tipo carbamato, y el más preferido es el grupo benciloxicarbonilo.
Cuando A en la fórmula general (3) es un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior o un grupo cicloalquilo, el compuesto deseado puede producirse haciendo reaccionar el aldehído o cetona con el compuesto de la fórmula general (2), seguido por reducción. Cuando A. tiene un sustituyente no resistente a la reducción o A es un grupo arilo o un grupo heteroarilo, el compuesto deseado puede producirse por N-alquilación o N-arilación usando, por ejemplo, un haluro de alquilo o un haluro de arilo, respectivamente, como reactivo.
Una introducción de un sustituyente que contiene un grupo diaminofosfinilo en el compuesto de la fórmula general (3) puede llevarse a cabo por el siguiente método para producir un compuesto representado por la fórmula general (4):
4
en donde Q, G, A, W, X, Y y Z son como se han definido anteriormente.
Cuando el compuesto representado por la fórmula general (4) tiene un grupo diaminofosfinilo no sustituido, el compuesto representado por la fórmula general (3) puede convertirse en el compuesto de la fórmula general (4) por activación con n-butil-litio o similar por adición de oxicloruro de fósforo y luego amoniaco, como en la bien conocida diaminofosfinilación (documento JP-A-2000-327689).
Cuando el compuesto de la fórmula general (4) es un derivado que tiene un grupo diaminofosfinilo sustituido formado por introducción de un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquenilo inferior o un grupo cicloalquilo en el grupo amino de un grupo diaminofosfinilo, o un derivado que tiene un(os) grupo(s)
cíclico(s) que contienen átomo(s) de nitrógeno y formado(s) en un grupo diaminofosfinilo sustituido, el compuesto de fórmula general (3) puede ser convertido en el compuesto de la fórmula general (4) llevando a cabo la misma diaminofosfinilación que anteriormente excepto por añadir una alquilamina inferior correspondiente, arilamina, heteroarilamina, alquenilamina inferior o cicloalquilamina en lugar de amoniaco.
Cuando el compuesto de fórmula general (4) es un derivado que tiene un grupo diaminofosfinilo sustituido formado por introducción de un grupo acilo inferior, un grupo arilacilo, un grupo heteroarilacilo, un grupo alquilaminocarbonilo inferior o un grupo arilaminocarbonilo en el grupo amino de un grupo diaminofosfinilo, el compuesto de fórmula general (3) puede ser convertido en el compuesto de la fórmula general (4) llevando a cabo la diaminofosfinilación seguido por acilación convencional o conversión en un ureido. Como agente acilante puede usarse cloruro, anhídrido o similares de un ácido carboxílico correspondiente. En la conversión a un ureido, puede usarse un isocianato correspondiente como reactivo. Si es necesario, estas reacciones pueden llevarse a cabo usando una base, tal como trietilamina, piridina o similares como reactivo o disolvente adicional.
El compuesto de la fórmula general (4) obtenido puede convertirse en el compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (1):
5
en donde Q, A, W, X, Y y Z son como se han definido anteriormente, llevando a cabo la desprotección de acuerdo con un método convencional como sigue. Por ejemplo, cuando el grupo protector para la amina es un grupo benciloxicarbonilo, se separa por reducción catalítica. Cuando el grupo protector para la amina es un grupo t-butoxicarbonilo, se separa por tratamiento con ácido.
Para el aislamiento y purificación del compuesto deseado de la mezcla de reacción obtenida en cada uno de los procesos de producción anteriores, puede emplearse, según se necesite, extracción convencional con disolventes, concentración, cristalización, destilación, purificación por suspensión, diversas cromatografías y similares.
La expresión "agente profiláctico o terapéutico para mielosupresión" usada en la presente memoria significa un agente para tratar leucopenia, eritropenia y trombopenia por administración del agente a un ser humano o a un animal para inducir la producción de hemocitos, tales como leucocitos, eritrocitos y trombocitos en el cuerpo. Dicho agente es para prevenir o tratar la mielosupresión causada por radioterapia, transplante de médula ósea, quimioterapia de cáncer, un antibiótico o similares, y anemias tales como anemia renal, anemia hemorrágica, anemia hemolítica, anemia por deficiencia de hierro, etc. El agente también puede usarse para prevenir o tratar anemia aplásica, trombopenia, enfermedades infecciosas o virales, leucopenia causada por malnutrición o similares, púrpura trombopénica súbita, etc. En la presente invención, el agente se usa preferiblemente para prevenir o tratar la leucopenia.
La expresión "agente para aumentar el número de leucocitos" usada en la presente memoria significa un agente que tiene la propiedad de aumentar la producción de leucocitos en el cuerpo. Este agente se puede usar como agente profiláctico o terapéutico para diversas enfermedades debido a una disminución de la producción de leucocitos causada por, por ejemplo, una enfermedad congénita, irradiación con radiación, una enfermedad aplásica, quimioterapia de cáncer o un antibiótico, y diversas enfermedades asociadas con el aumento de la función destructora de leucocitos causada por la enfermedad infecciosa, trastorno inmune o similares. Específicamente, el agente puede usarse como un agente profiláctico y terapéutico para la disminución del número de leucocitos en la sangre y como un agente para tratar enfermedades infecciosas aumentando el número de leucocitos de la sangre a un número mayor que el número normal. En la presente memoria, la expresión "agente para tratar enfermedades infecciosas" significa un agente capaz de aumentar la producción de leucocitos en el cuerpo para mejorar el efecto protector sobre la infección con bacterias, hongos y similares o exhibir efecto terapéutico sobre la infección. Los leucocitos incluyen, por ejemplo, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos y linfocitos.
Cuando el compuesto de la presente invención se usa como un agente profiláctico o terapéutico para la mielosupresión, un agente terapéutico para enfermedades infecciosas, un agente para aumentar el número de de leucocitos, o un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, se formula solo o en mezcla con un excipiente o un vehículo en una preparación farmacéutica, tal como una suspensión, una emulsión, una inyección, un líquido para inhalación, comprimidos, píldoras, gránulos, gránulos finos, un polvo, cápsulas, una solución para uso oral, un supositorio, una solución oftálmica, una pomada oftálmica, un parce percutáneo, una pomada, una solución trans-mucosal, un parce trans-mucosal, una pulverización o similares, y luego se administra por vía oral o parenteral. Como aditivos, tales como el excipiente o vehículo, se selecciona un aditivo farmacéuticamente aceptable. La clase y composición del aditivo se determinan dependiendo de la ruta de administración y el método de administración. Por ejemplo, cuando la preparación farmacéutica es una inyección, se pueden emplear usualmente cloruro de sodio y azúcares (por ejemplo, glucosa y manitol). Cuando la preparación farmacéutica es una preparación para vía oral, se pueden emplear almidón, lactosa, celulosa cristalina, estearato de magnesio y similares. Si se desea, en la preparación farmacéutica antes mencionada pueden estar contenidos adyuvantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsificantes, soluciones tampones y otros aditivos.
Aunque el contenido del compuesto en la preparación farmacéutica es variable dependiendo de la preparación farmacéutica, usualmente es 0,1 a 100% en peso, preferiblemente 1 a 98% en peso. Por ejemplo, cuando la preparación farmacéutica es unan inyección, es recomendable que la inyección contenga ingrediente activo en una proporción de usualmente 0,1 a 30% peso, preferiblemente 1 a 10% en peso. Cuando la preparación farmacéutica es una preparación para la vía oral, el compuesto se usa junto con aditivos en la forma de comprimidos, cápsulas, un polvo, gránulos, una solución, un jarabe anhidro o similar. Las cápsulas, comprimidos, gránulos o contienen el ingrediente activo en una proporción de usualmente 5 a 100% en peso, preferiblemente 25 a 98% en peso.
Aunque la dosis se determina dependiendo de la edad, sexo, peso, y síntomas de un paciente, la finalidad del tratamiento y similares, la dosis terapéutica es usualmente 0,001 a 200 mg/kg/día en el caso de administración parenteral, y es 0,01 a 500 mg/kg/día, preferiblemente 0,1 a 100 mg/kg/día, en el caso de administración oral. El compuesto se administra en dicha dosis en un porción o en 2 a 5 porciones.
En el caso de la preparación farmacéutica el agente profiláctico o terapéutico para la mielosupresión o el agente para aumentar el número de leucocitos, es decir, el derivado de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama de la presente invención puede usarse para la administración preventiva a un paciente que se espera sufra mielosupresión. Se sabe que, por ejemplo, cuando se tratan varias enfermedades empleando radioterapia, agentes antitumorales y antibióticos, se causa muy frecuentemente el mal funcionamiento de la médula ósea. A un paciente que se espera que sufra mal funcionamiento de la médula ósea, se administra el derivado de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama de la presente invención de un modo preparativo antes del tratamiento o en el momento del tratamiento, con lo cual se pueden obtener los efectos.
A continuación se describen ejemplos de la síntesis de los compuestos de la presente invención y ejemplos de experimentos farmacológicos con los compuestos descritos a continuación como ejemplos de trabajo, pero en ningún modo están destinados a limitar el alcance de la presente invención.
En RMN, cuando no exista patrón interno como material de referencia, se empleó como pico base un pico debido a un disolvente (4,65 ppm en el caso de D_{2}O, 2,49 ppm en el caso de DMSO-d_{6}, y 3,30 ppm en el caso de CD_{3}OD). Cuando el producto sintético se observó como una mezcla de dos formas debido al impedimento rotacional, las dos formas se denominan forma A y forma B y los datos de RMN de la forma A y de la forma B se describieron separadamente con la mejor de nuestras aptitudes. Cuando el producto sintético era mezcla de estereoisómeros, los isómeros se nombraron estereoisómero A y estereoisómero B y los datos de RMN del estereoisómero A y lo del estereoisómero B se describieron separadamente con la mejor de nuestras aptitudes.
Ejemplo 1 Síntesis de (3S)-3-amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona
A una suspensión de (3S)-3-benciloxicarbonilamino-1-diaminofosfinil-2-piperidona (2,50 g, 7,66 mmol) en etanol (30 mL) se añadió negro de paladio (0,15 g) y la mezcla resultante se agitó bajo una atmosfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas y luego a una temperatura externa de 60ºC durante 1 hora.
Después de que el catalizador de la mezcla de reacción se separó por filtración, el disolvente se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (1,42 g, 97%).
^{1}H-RMN (D_{2}O, 4,65 ppm).
3,47 (1H, t, J = 6,0 Hz), 3,46, (1H, t, J = 6,0 Hz), 3,35 (1H, dd, J = 10,2 Hz, 6,8 Hz), 2,01 \sim 2,09 (1H, m), 1,68 \sim 1,82 (2H, m), 1,39 \sim 1,49 (1H, m).
MS (espectro de masas) (FAB+, Gly).
m/z: 193[M+H]^{+}, 215[M+Na]+.
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Ejemplo 2 Síntesis de (3S)-3-benciIoxicarbonilamino-1-bis(metilamino)fosfinil-2-piperidona
Una solución de (3S)-3-benciloxicarbonilamino-2-piperidona (3,73 g, 15,02 mmol) en tetrahidrofurano (60 mL) se enfrió a una temperatura externa de -78ºC, seguido por la adición gota a gota a dicha solución de una solución de n-butil-litio-hexano (1,54 M, 9,3 mL, 14,32 mmol) durante un periodo de 20 minutos, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. A continuación se le añadió una solución de oxicloruro de fósforo (2,30 g, 15,00 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) y se agitó durante 20 minutos, tras lo cual se le añadió una solución de metilamina (solución acuosa al 40%, 5,8 mL, 74,69 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL), secándose después sobre carbonato de potasio, y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se le añadió agua, seguido por extracción con cloroformo. La solución de cloroformo se lavó con una solución acuosa y saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego el disolvente se concentró bajo presión reducida para obtener un aceite amarillo claro. El aceite se purificó por cromatografía en columna Diaion HP-20 (200 mL; elución con un gradiente de agua-metanol) para obtener el compuesto deseado (1,98 g, 37%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón interno TMS).
7,30 \sim 7,37 (5H, m), 5,61 (1H, d ancho, J = 5,4 Hz), 5,12 (2H, s), 4,26 \sim 4,31 (1H, m), 3,93 (1H, qd, J = 5,3 Hz, 13,2 Hz), 3,48 \sim 3,56 (1H, m), 3,06 \sim 3,15 (1H, m), 2,98 \sim 3,06 (1H, m), 2,61 (3H, t, J = 5,9 Hz), 2,58 (3H, t, J = 5,9 Hz), 2,47 \sim 2,55 (1H, m), 1,86 \sim 1,95 (2H, m), 1,55 (1H, tt, J = 13,2 Hz, 8,3 Hz).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 355[M+H]^{+}.
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Ejemplo 3 Síntesis de (3S)-3-amino-1-bis(metilamino)fosfinil-3-piperidona
A una solución de (3S)-3-benciloxicarbonilamino-1-bis(metilamino)fosfinil-2-piperidona (524,1 mg, 1,4791
mmol) en metanol (5,2 mL) se añadió negro de paladio (52 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
Después de que el catalizador de la mezcla de reacción se separó por filtración, el disolvente se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (315,1 mg, 97%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón interno TMS).
3,75 (1H, dddd, J = 13,2 Hz, 7,3 Hz, 5,4 Hz, 4,4 Hz), 3,61 \sim 3,63 (1H, m), 3,45 (1H, dd, J = 11,7 Hz, 7,3 Hz), 3,05 \sim 3,15 (38, m), 2,63 (3H, dd, J = 13,2 Hz, 5,4 Hz), 2,60 (3H, dd, J = 13,2 Hz, 5,4 Hz), 2,24 \sim 2,31 (1H, m), 1,83 \sim 1,97 (2H, m), 1,76 (2H, s ancho), 1,55 (1H, dddd, J = 13,2 Hz, 11,7 Hz, 8,8 Hz, 7,3 Hz).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 221 [M+H]^{+}, 190 [M-MeNH_{2}+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Síntesis de (3S)-3-benciloxicarbonilamino-1-bis(etilamino)fosfinil-2-piperidona
Una solución de (3S)-3-benciloxicarbonilamino-2-piperidona (3,73 g, 15,02 mmol) en tetrahidrofurano (60 mL) se enfrió a una temperatura externa de -78ºC, seguido por adición gota a gota a dicha solución de una solución de n-butil-litio-hexano (1,54 M, 9,3 mL, 14,32 mmol) durante un periodo de 15 minutos, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. A continuación se le añadió una solución de oxicloruro de fósforo (2,30 g, 15,00 mmol) en tetrahidrofurano (6 mL) y se agitó durante 30 minutos, después de lo cual se le añadió una solución de etilamina (solución acuosa al 70%, 5,47 mL, 84,92 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL), secándose después sobre carbonato de potasio, y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se le añadió agua, seguido por extracción con cloroformo. La solución de cloroformo se lavó con una solución acuosa y saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego el disolvente se concentró bajo presión reducida para obtener un aceite amarillo claro. El aceite se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (150 g, cloroformo:metanol = 19:1) para obtener un aceite. Este aceite se purificó en 6 porciones por cromatografía en columna de Sephadex LH-20 (180 mL, metanol), y luego se purificó de nuevo por cromatografía en columna de gel de sílice (100 g, cloroformo:metanol = 29:1\sim19:1\sim14:1) para obtener un aceite (1,95 g). El aceite obtenido se cristalizó en etanol-éter para obtener el compuesto deseado (1,78 g, 31%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón interno TMS)
7,29 \sim 7,33 (5H, m), 5,60 (1H, d ancho, J = 4,9 Hz), 5,13 (2H, s), 4,22 \sim 4,28 (1H, m), 3,95 (1H, qd, J = 5,9 Hz, 13,2 Hz), 3,47 \sim 3,56 (1H, m), 3,12 \sim 3,18 (1H, m), 2,89 \sim 3,08 (5H, m), 2,48 \sim 2,54 (1H, m), 1,84 \sim 1,96 (2H, m), 1,53 (1H tt, J = 13,2 Hz, 8,3 Hz), 1,12 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,11 (3H, t, J = 6,8 Hz).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 383 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Síntesis de (3S)-3-amino-1-bis(etilamino)fosfinil-2-piperidona
A una solución de (S)-3-benciloxicarbonilamino-1-bis(etilamino)fosfinil-2-piperidona (600,3 mg, 1,5698 mmol) en metanol (6 mL) se añadió negro de paladio (60 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
Después de que el catalizador de la mezcla de reacción se separó por filtración, el disolvente se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (382,3 mg, 98%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón interno TMS).
3,75 (1H, dddd, J = 13,2 Hz, 7,4 Hz, 5,4 Hz, 3,9 Hz), 3,61 \sim 3,69 (1H, m), 3,42 (1H, dd, J = 11,2 Hz, 6,8 Hz), 3,05 \sim 3,18 (2H, m), 2,91 \sim 3,06 (4H, m), 2,23 \sim 2,30 (1H, m), 1,80 \sim 1,96 (2H, m), 1,73 (2H, s ancho), 1,53 (1H, dddd, J = 13,2 Hz, 11,2 Hz, 8,8 Hz, 6,8 Hz), 1,13 (3H, t, J = 7,8 Hz), 1,12 (3H, t, J = 7,8 Hz).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 249 [M+H]^{+}, 204 [M-EtNH_{2}+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Síntesis de (3S)-3-benciloxicarbonilamino-1-bis(n-propilamino)-fosfinil-2-piperidona
Una solución de (3S)-3-benciloxicarbonilamino-2-piperidona (3,73 g, 15,02 mmol) en tetrahidrofurano (45 mL) se enfrió a una temperatura externa de -78ºC, seguido por adición gota a gota a dicha solución de una solución de n-butil-litio-hexano (1,54 M, 9,3 mL, 14,32 mmol) durante un periodo de 15 minutos, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. A continuación se le añadió una solución de oxicloruro de fósforo (2,30 g, 15,00 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) y se agitó durante 30-minutos, después de lo cual se le añadió n-propilamina (d = 0,719, 5,2 mL, 63,25 mmol) y se agitó durante 1 hora.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se le añadió agua, seguido por extracción con cloroformo. La solución de cloroformo se lavó con una solución acuosa y saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego el disolvente se concentró bajo presión reducida para obtener un aceite amarillo claro. El aceite se purificó dos veces por cromatografía en columna de gel de sílice (100 g, cloroformo:metanol = 29:1\sim19:1) para obtener el compuesto deseado (0,98 g, 16%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón interno TMS).
7,30 \sim 7,37 (5H, m), 5,58 \sim 5,63 (1H, m), 5,12 (2H, s), 4,22 \sim 4,29 (1H, m), 3,96 (1H, qd, J = 5,9 Hz, 13,7 Hz), 3,46 \sim 3,55 (1H, m), 3,17 \sim 3,24 (1H, m), 3,03 \sim 3,11 (1H, m), 2,83 \sim 2,95 (4H, m), 2,49 \sim 2,57 (1H, m), 1,84 \sim 1,96 (2H, m), 1,43 \sim 1,57 (5H, m), 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz).
MS (FAB+, Gly).
m/z: 411 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 Síntesis de (3S)-3-amino-1-bis(n-propilamino)fosfinil-2-piperidona
A una solución de (3S)-3-benciloxicarbonilamino-1-bis(propilamino)-fosfinil-2-piperidona (500,0 mg, 1,2182
mmol) en metanol (5 mL) se añadió negro de paladio (50 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
Después de que el catalizador de la mezcla de reacción se separó por filtración, el disolvente se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (328,3 mg, 98%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón interno TMS).
3,70 \sim 3,78 (1H, m), 3,61 \sim 3,69 (1H, m), 3,43 (1H, dd, J = 11,2 Hz, 6,8 Hz); 3,13 \sim 3,27 (2H, m), 2,81 \sim 2,99 (4H, m), 2,23 \sim 2,31 (1H, m), 2,16 (2H, s ancho), 1,80 \sim 1,96 (2H, m), 1,43 \sim 1,60 (5H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 277 [M+H]^{+}, 218 [M-PrNH_{2}+H]^{+}.
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Ejemplo 8 Síntesis de (3S)-3-benciloxicarbonilamino-1-bis(n-hexilamino)fosfinil-2-piperidona
Una solución de (3S)-3-benciloxicarbonilamino-2-piperidona (2,48 g, 9,99 mmol) en tetrahidrofurano (25 mL) se enfrió a una temperatura externa de -78ºC, seguido por adición gota a gota a dicha solución de una solución de n-butil-litio-hexano (1,54 M, 6,2 mL, 9,548 mmol) durante un periodo de 10 minutos, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1,5 horas. A continuación se le añadió una solución de oxicloruro de fósforo (1,53 g, 9,98 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) y se agitó durante 1,25 horas, después de lo cual se le añadió n-hexilamina (d = 0,76, 6,0 mL, 45,06 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se le añadió agua, seguido por extracción con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con una solución de acuosa y saturada cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego el disolvente se concentró bajo presión reducida para obtener un aceite amarillo claro. El aceite se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (150 g, cloroformo:acetato de etilo = 9:1 \sim 4:1) para obtener el compuesto deseado (2,08 g, 42%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón interno TMS).
7,29 \sim 7,40 (5H, m), 5,60 (1H, d ancho, J = 4,9 Hz), 5,12 (2H, s), 4,21 \sim 4,29 (1H, m), 3,95 (1H, qd, J = 5,8 Hz, 13,2 Hz), 3,46 \sim 3,54 (1H, m), 3,16 (1H, q, J = 7,3 Hz), 3,03 (1H, q, J = 7,3 Hz), 2,82 \sim 2,98 (4H, m), 2,48 \sim 2,58 (1H, m), 1,85 \sim 1,94 (2H, m), 1,41 \sim 1,56 (5H, m), 1,20 \sim 1,32 (12H, m), 0,87 (6H, t, J = 6,8 Hz).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 495 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 9 Síntesis de (3S)-3-amino-1-bis(n-hexilamino)fosfinil-2-piperidona
A una solución de (3S)-3-benciloxicarbonilamino-1-bis(n-hexilamino)fosfinil-2-piperidona (310,9 mg, 0,6285 mmol) en metanol (3 mL) se le añadió negro de paladio (31 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora bajo una atmósfera de hidrógeno.
Después de que el catalizador de la mezcla de reacción se separó por filtración, el disolvente se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (226,0 mg, 100%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón interno TMS).
3,74 (1H, dddd, J = 13,2 Hz, 7,3 Hz, 5,4 Hz, 3,9 Hz), 3,60 \sim 3,68 (1H, m), 3,41 (1H, dd, J = 11,2 Hz, 6,8 Hz), 3,17 (1H, q ancho, J = 6,8 Hz), 3,10 (1H, q ancho, J = 6,8 Hz), 2,82 \sim3,02 (4H, m), 2,23 \sim 2,31 (1H, m), 1,80 \sim 1,96 (2H, m), 1,53 (1H, dddd, J = 13,2 Hz, 11,2 Hz, 8,8 Hz, 6,8 Hz), 1,41 \sim 1,48 (4H, m), 1,20 \sim 1,34 (12H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,8 Hz).
MS (FAB+, NBA)
m/z: 361 [M+H]^{+}, 260 [M-C_{6}H_{13}NH_{2}+H]^{+}.
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Ejemplo 10 Síntesis de (3S)-3-benciloxicarbonilamino-1-bis(fenilamino)fosfinil-2-piperidona
Una solución de (3S)-3-benciloxiocarbonilamino-2-piperidona (2,48 g, 9,99 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) se enfrió a una temperatura externa de -78ºC, seguido por adición gota a gota a dicha solución de una solución de n-butil-litio-hexano (1,50 M, 6,5 mL, 9,75 mmol) durante un periodo de 20 minutos, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A continuación se le añadió una solución de oxicloruro de fósforo (1,53 g, 9,98 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) y se agitó durante 20 minutos, después de lo cual se le añadió anilina (d = 1,022, 4,1 mL, 44,99 mmol) y se agitó durante 1,5 horas.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se le añadió una solución acuosa de cloruro de sodio, seguido por extracción con cloroformo. La solución de cloroformo se lavó con una solución acuosa y saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego el disolvente se concentró bajo presión reducida para obtener un aceite amarillo claro. El aceite se purificó cromatografía en columna de gel de sílice (150 g, cloroformo:acetato de etilo = 4:1 \sim 3:1 \sim 2:1) y el aceite resultante se cristalizó en éter-n-hexano. Los cristales resultantes se lavaron con acetato de etilo-n-hexano para obtener el compuesto deseado (1,21 g, 25%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón interno TMS).
7,31 \sim 7,37 (5H, m), 7,19 \sim 7,24 (4H, m), 7,09 \sim 7,15 (4H, m), 6,99 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,13 (1H, d ancho, J = 7,3 Hz), 6,09 (1H, d ancho, J = 7,3 Hz), 5,53 (1H, d ancho, J = 5,4 Hz), 5,03 \sim 5,12 (2H, m), 4,12 \sim 4,22 (1H, m), 3,95 \sim 4,05 (1H, m), 3,45 \sim 3,55 (1H, m), 2,26 \sim 2,35 (1H, m), 1,60 \sim 1,82 (2H, m), 1,21 \sim 1,32 (1H, m).
MS (FAB+, NBA)
m/z: 479 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 11 Síntesis de (3S)-3-amino-1-bis(fenilamino)fosfinil-2-piperidona
A una solución de (3S)-3-benciloxicarnonilamino-1-bis(fenilamino)fosfinil-2-piperidona (200,2 mg, 0,4184 mmol) en metanol (4 ml), se le añadió negro de paladio (20 mg) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno.
Después de que el catalizador de la mezcla de reacción se separó por filtración, el disolvente se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (142,9 mg, 99%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón interno TMS).
7,07 \sim 7,26 (8H, m), 6,92 \sim 7,02 (2H, m), 6,04 (1H, s ancho) 5,99 (1H, s ancho), 3,78 \sim 3,86 (1H, m), 3,63 \sim 3,70 (1H, m), 3,23 (1H, dd, J = 11,2 Hz, 6,8 Hz), 2,11 \sim 2,19 (1H, m), 1,81 (2H, s ancho), 1,70 \sim 1,80 (2H, m), 1,33 \sim 1,44 (1H, m).
MS (FAB+, NBA)
m/z: 345 [M+H]^{+}, 252 [M-PhNH_{2}+H]^{+}.
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Ejemplo 12 Síntesis de (3S)-3-benciloxicarbonilamino-1-bis(4-metoxifenilamino)fosfinil-2-piperidona
Una solución de (3S)-3-benciloxicarbonilamino-2-piperidona (1,24 g, 4,99mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se enfrió a una temperatura externa de -78ºC, seguido por adición gota a gota a dicha solución de una solución de n-butil-litio-hexano (1,59 M, 3,0 mL, 4,77 mmol) durante un periodo de 10 minutos, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A continuación, se le añadió de oxicloruro de fósforo (0,77 g, 5,02 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) y se agitó durante 30 minutos, después de lo cual se le añadió 4-metoxianilina (2,70 g, 21,92 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
\newpage
A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa de cloruro de sodio, seguido por extracción con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa y saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego el disolvente se concentró bajo presión reducida para obtener un aceite amarillo claro. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (50 g, cloroformo:acetato de etilo = 9:1 \sim 4:1 \sim 3:1 \sim 2:1) para obtener el compuesto deseado (0,39 g, 14%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón interno TMS).
7,30 \sim 7,38 (5H, m), 7,05 (4H, d, J = 8,8 Hz), 6,77 (4H, td, J = 2,0 Hz, 8,8 Hz), 5,73 \sim 5,80 (2H, m), 5,56 (1H, d ancho, J = 5,9 Hz), 5,07 \sim 5,16 (2H, m), 4,13 \sim 4,20 (1H, m), 3,91 (1H, tdd, J = 6,4 Hz, 13,7 Hz, 4,9 Hz), 3,75 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,37 \sim 3,45 (1H, m), 2,24 \sim 2,32 (1H, m), 1,67\sim 1,75 (1H, m), 1,49 \sim 1,60 (1H, m), 1,19 \sim 1,22 (1H, m).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 539 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 13 Síntesis de (3S)-3-amino-1-bis(4-metoxifenilamino)fosfinil-2-piperidona
A una solución de (3S)-3-benciloxicarbonilamino-1-bis(4-metoxifenilamino)-fosfinil-2-piperidona 150,2 mg,
0,2789 mmol) en metanol (5 mL) se añadió negro de paladio (30 mg) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno.
Después de que el catalizador de la mezcla de reacción se separó por filtración, el disolvente se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (108,8 mg, 96%).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 2,49 ppm).
7,43 (1H, d ancho, J = 8,8 Hz), 7,27 (1H, d ancho, J = 8,8 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,66 (6H, s), 3,43 \sim 3,51 (1H, m), 3,37 (1H, dd, J = 13,7 Hz, 6,8 Hz), 3,32 (2H, s ancho), 3,23 (1H, dd, J = 11,2 Hz, 6,8 Hz), 1,92 \sim 2,00 (1H, m), 1,55 \sim 1,70 (2H, m), 1,17 \sim 1,27 (1H, m).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 405 [M+H]^{+}, 282 [M-MeOC_{6}H_{4}NH_{2}+H]^{+}.
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Ejemplo 14 Síntesis de (3S), P (RS))-3-benciloxiocarbonilamino-1-amino(n-propilamino)fosfinil-2-piperidona
Una solución de (3S)-3-benciloxicarbonilamino-2-piperidona (3,73 g, 15,02 mmol) en tetrahidrofurano (60 mL) se enfrió a una temperatura externa de -78ºC, seguido por adición gota a gota a dicha solución de una solución de n-butil-litio-hexano (1,54 M, 9,3 mL, 14,32 mmol) durante un periodo de 15 minutos, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A continuación se le añadió, una solución de oxicloruro de fósforo (2,30 g, 15,00 mmol) entetrahidrofurano (10 mL) y se agitó durante 30 minutos, después de lo cual se le añadió lentamente una solución de n-propilamina (d = 0,719, 0,93 mL, 11,31 mmol) y trietilamina (d = 0,7225, 1,58 mL, 11,28 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) y se agitó durante 10 minutos. A continuación se le añadió una solución de amoniaco en cloroformo (1 M, 40 mL, 40,00 mmol) y se agitó durante 10 minutos.
A la mezcla de reacción se añadieron una solución acuosa de cloruro de sodio y luego n-hexano para formar dos capas separadas. Después de que se extrajo la capa acuosa con cloroformo, la capa orgánica reunida se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna Diaion HP-20 (200 mL, elución con un gradiente de agua-metanol) para obtener el compuesto deseado (0,34 g, 6%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón interno TMS).
7,30 \sim 7,39 (5H, m), 5,63 (1H, d ancho, J = 4,9 Hz), 5,12 (2H, s), 4,20 \sim 4,28 (1H, m), 3,90 (1H, qd, J = 5,9 Hz, 3,7 Hz), 3,52 \sim 3,60 (1H, m), 3,30 y 3,25 (2H, s ancho), 3,14 y 3,08 (1H, q ancho, J = 7,8 Hz), 2,78 \sim 2,96 (2H, m), 2,46 \sim 2,54 (1H, m), 1,87 \sim 1,95 (2H, m), 1,53 \sim 1,63 \sim (1H, m), 1,43 \sim 1,52 (2H, m) 0,89 y 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 369 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 Síntesis de (3S, P (RS))-3-amino-1-amino(n-propilamino)fosfinil-2-piperidona
A una solución de (3S)-3-benciloxicarbonilamino-1-amino(n-propilamino)fosfinil-2-piperidona (161,1 g, 0,4373 mmol) en metanol (3 mL) se añadió negro de paladio (16 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos bajo una atmósfera de hidrógeno.
Después de que el catalizador de la mezcla de reacción se separó por filtración, el disolvente se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (98,6 mg, 96%).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 2,49 ppm).
4,22 \sim 4,31 (1H, m), 4,19 (1H, s ancho), 3,49 \sim 3,60 (1H, m), 3,37 \sim 3,47 (1H, m), 3,26 \sim 3,36 (4H, m), 2,58 \sim 2,68 (2H, m), 1,98 \sim 2,06 (1H, m), 1,67 \sim 1,74 (2H, m), 1,36 \sim 1,44 (1H, m), 1,29 \sim 1,39 (2H, m), 0,81 y 0,79 (3H, t, J = 7,3 Hz).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 235 [M+H]^{+}, 176 [M-PrNH_{2}+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 Síntesis de (3S, (R o S))-benciloxicarbonilamino-1-amino(fenilamino)-fosfinil-2-piperidona y (3S, P (S o R))-benciloxicarbonilamino-1-amino(fenilamino)fosfinil-2-piperidona
Una solución de (3S)-3-benciloxicarbonilamino-2-piperidona (2,48 g, 9,99 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) se enfrió a una temperatura externa de -78ºC, seguido por adición gota a gota a dicha solución de una solución de n-butil-litio-hexano (1,59 M, 6,2 mL, 9,86 mmol) durante un periodo de 20 minutos, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A continuación se le añadió una solución de oxicloruro de fósforo (1,53 g, 0,98 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) y se agitó durante 30 minutos, después de lo cual se le añadió anilina (d = 1,022, 1,8 mL, 19,75 mmol) y se agitó durante 1 hora. A continuación se le añadió una solución de amoniaco en cloroformo (1,15 M, 17,4 mL, 20,01 mmol) y se agitó durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se le añadió una solución acuosa de cloruro de sodio, seguido por extracción con cloroformo. La solución de cloroformo se lavó con una solución acuosa y saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego el disolvente se concentró bajo presión reducida para obtener un aceite amarillo claro. El aceite se purificó dos veces por cromatografía en columna de gel de sílice (100 g, cloroformo : acetato de etilo = 4:1 \sim 3:1 \sim 2:1) para obtener los compuestos deseados, es decir, (3S, P (R o S))-benciloxicarbonilamino-1-amino(fenilamino)fosfinil-2-piperidona (0,10 g, 2%) y (3S, P (S o R))-benciloxicarbonilamino-1-amino(fenilamino)fosfinil-2-piperidona (0,06 g, 1%).
(3S, P (R o S))-benciloxicarbonilamino-1-amino(fenilamino)fosfinil-2-piperidona
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón interno TMS).
7,30 \sim 7,38 (5H, m), 7,23 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,05 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,01 (1H, t, J = 7,8 Hz), 5,52 (1H, d ancho, J = 6,8 Hz), 5,43 (1H, d ancho, J = 2,0 Hz), 5,08 \sim 5,14 (2H, m), 4,16 \sim 4,22 (1H, m), 3,92 (1H, tdd, J = 6,8 Hz, 13,7 Hz, 4,8 Hz), 3,54 (2H, s ancho), 3,46 \sim 3,53 (1H, m), 2,20 \sim 2,28 (1H, m), 1,70 \sim 1,78 (1H, m), 1,42 \sim 1,52 (1H, m), 1,22 \sim 1,31 (1H, m).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 403 [M+H]^{+}.
MS (FAB+, NBA).
m/z: 401 [M+H]^{+}.
(3S, P(S o R))-benciloxicarbonilamino-1-amino(fenilamino)fosfinil-2-piperidona
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón interno TMS).
7,30 \sim 7,38 (5H, m), 7,23 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,01 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,00 (1H, t, J = 7,8 Hz), 5,48 \sim 5,52 (IR, m), 5,44 (1H, d ancho, J = 7,3 Hz), 5,10 (2H, s), 3,94 \sim 4,03 (1H, m), 3,88 \sim 3,94 (1H, m), 3,55 (2H, s ancho), 3,50 \sim 3,54 (1H, m), 2,40 \sim 2,47 (1H, m), 1,85 \sim 1,94 (1H, m), 1,73 \sim 1,83 (1H, m), 1,52 \sim 1,63 (1H, m).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 403 [k8+B]+.
MS (FAB+, NBA).
m/z: 401 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 17 Síntesis de (3S, P (R o S))-3-amino-1-amino(fenilamino)fosfinil-2-piperidona
A una solución de (3S, P (R o S))-3-benciloxicarbonilamino-1-amino(fenilamino)fosfinil-2-piperidona (71,0 mg, 0,1764 mmol) en metanol (7 mL) se añadió negro de paladio (10 mg) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno.
Después de que el catalizador de la mezcla de reacción se separó por filtración, el disolvente se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (47,0 mg, 99%).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 3,30 ppm).
7,20 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,05 (2H, dd, J = 7,8 Hz, 1,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 7,8 Hz), 3,75 (1H, qd, J = 5,9 Hz), 12,8 Hz), 3,56 \sim 3,63 (1H, m), 3,51 (1H, dd, J = 11,7 \sim 6,8 Hz), 2,06 \sim 2,14 (1H, m), 1,64 \sim 1,84 (2H, m), 1,21 \sim 1,30 (1H, m).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 269 [M+H]^{\div}.
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Ejemplo 18 Síntesis de (3S, P (S o R))-amino-1-amino(fenilamino)fosfinil-2-piperidona
A una solución de (3S, P (S o R))-3-benciloxicarbonilamino-1-amino(fenilamino)fosfinil-2-piperidona (25,3 mg, 0,0627 mmol) en metanol (2 mL) se añadió negro de paladio (5 mg) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno.
Después de que el catalizador de la mezcla de reacción se separó por filtración, el disolvente se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (16,9 mg, 100%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón interno TMS).
7,23 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,02 (2H, d, J = 7,8), 6,99 (1H, t, J = 7,8 Hz), 5,44 (1H, d ancho, J = 7,3 Hz), 3,64 \sim 3,79 (2H, m) 3,56 (2H, s ancho), 3,16 (1H, dd, J = 11,2 Hz, 6,8 Hz), 2,12 \sim 2,20 (1H, m), 1,84 \sim 1,93 (1H, m), 1,48 \sim 1,75 (4H, m).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 269 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 19 Síntesis de (3S)-3-amino-2-piperidona
A una solución de (3S)-3-benzoilcarbonilamino-2-piperidona (15,00 g, 60,42 mmol) en metanol (100 mL) se le añadió paladio al 10% sobre carbón (2,00 g), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 9 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
Después de que el catalizador de la mezcla de reacción se separó por filtración, el disolvente se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (6,89 g, 100%).
^{1}H-RMN (D_{2}O, 4,65 ppm)
3,23 (1H, dd, J = 9,7 Hz, 6,4 Hz), 3,15 (2H, dd, J = 7,7 Hz, 4,4 Hz), 1,99 (1H, tdd, J = 6,4 Hz, 12,7 Hz, 3,4 Hz), 1,72 \sim 1,80 (1H, m), 1,60 \sim 1,71 (1H, m), 1,47 (1H, dddd, J = 12,7 Hz, 11,2 Hz, 9,7 Hz, 3,4 Hz).
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Ejemplo 20 Síntesis de (3S)-3-(N-metilbenciloxicarbonilamino)-2-piperidona
A (3S)-3-amino-2-piperidona (720,2 mg, 6,3092 mmol) se le añadieron tetrahidrofurano (15 mL) y formalina al 35% (0,80 mL, 9,3240 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
Después de que la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida se le añadieron metanol (15 mL) y borohidruro de sodio (477,4 mg, 12,6196 mmol), y la mezcla resultante se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, después de lo cual se le añadieron agua (20 mL), tetrahidrofurano (5 mL), hidrógeno-carbonato de sodio (1,06 g, 12,62 mmol) y cloruro de benciloxicarbonilo (d = 1,195, 1,3 mL, 9,11 mmol) en el orden indicado, y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa y saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego el disolvente se concentró bajo presión reducida. El aceite así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (50 g, cloroformo:acetato de etilo = 2:1 \sim 1:1) para obtener el compuesto deseado (0,43 g, 26%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón interno TMS).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma A
7,29 \sim 7,39 (5H, m), 6,10 (1H, s ancho), 5,11 \sim 5,19 (2H, m), 4,50 (1H, dd, J = 6,3 Hz, 11,2 Hz), 3,36 (1H, td, J = 11,7 Hz, 3,9 Hz), 3,27 \sim 3,33 (1H, m), 2,91 (3H, s), 2,03 \sim 2,12 (1H, m), 1,81 \sim 2,01 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma B
7,29 \sim 7,39 (5H, m), 6,07 (1H, s ancho), 5,13 (2H, s), 4,29 \sim 4,36 (1H, m), 3,20 \sim 3,26 (1H, m), 3,15 (1H, td, J = 11,7 Hz, 3,9 Hz), 2,94 (3H, s), 2,03 \sim 2,12 (1H, m), 1,81 \sim 2,01 (3H, m)
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 2,49 ppm_{,} 24ºC)
7,61 y 7,63 (1H, s ancho), 7,27 \sim 7,39 (5H, m), 5,06 y 5,04 (2H, s, y m), 4,33 y 4,23 (1H, dd, J = 11,2 Hz, 6,8 Hz, y m), 3,02 \sim 3,18 (2H, m). 2,75 y 2,74 (3H, s), 1,65 \sim 1,96 (4H, m).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 2,49 ppm, 80ºC)
7,27 \sim 7,41 (6H, m), 5,08 y 5,07 (2H, s, y m), 4,30 (1H, m), 3,06 \sim 3,16 (2H, m), 2,78 (3H, s), 1,68 \sim 1,97 (4H, m).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 263 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 21 Síntesis de (3S)-3-(N-metilbenciloxicarbonilamino)-1-diamino-fosfinil-3-piperidona
Una solución de (3S)-3-(N-metilbenciloxicarbonilamino)-2-piperidona (378,4 mg, 1,4426 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se enfrió a una temperatura externa de -78ºC, después de lo cual se le añadió gota a gota lentamente una solución de n-butil-litio-hexano (2,46 M, 0,56 mL, 1,3776 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A continuación se le añadió una solución de oxicloruro de fósforo (265,4 mg, 1,7309 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) y se agitó durante 1 hora, y luego se le añadió una solución de amoniaco en cloroformo (1,7 M, 5,3 mL, 9,01 mmol) y se agitó durante 5 minutos.
A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa de cloruro de sodio, seguido por extracción con cloroformo. La solución de cloroformo se lavó con una solución acuosa y saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego el disolvente se concentró bajo presión reducida. El aceite así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (40 g, cloroformo:metanol = 19:1 \sim 14:1 \sim 9:1) para obtener el compuesto deseado (310,9 mg, 63%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón interno TMS)
\vskip1.000000\baselineskip
Forma A
7,30 \sim 7,39 (5H, m), 5,14 (2H, s), 4,25 \sim 4,31 (1H, m), 3,84 \sim 3,92 (1H, m), 3,51 \sim 3,59 (1H, m), 3,33 (2H, s ancho), 3,27 (2H, s ancho), 2,97 (3H, s), 2,09 \sim 2,18 (1H, m), 1,96 \sim 2,09 (2H, m), 1,79 \sim 1,89 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma B
7,30 \sim 7,39 (5H, m), 5,08 \sim 5,20 (2H, m), 4,07 \sim 4,13 (1H, m), 3,80 \sim 3,89 (1H, m), 3,30 \sim 3,40 (1H, m), 3,22 (2H, s ancho), 3,00 (3H, s), 2,88 (2H, s ancho), 2,09 \sim 2,18 (1H, m), 1,96 \sim 2,09 (2H, m), 1,79 \sim 1,89 (1H, m).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 341 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 Síntesis de (3S)-3-metilamino-1-diaminofosfinil-2-piperidona
A una solución de (3S)-3-(N-metil-benciloxicarbonilamino-2-piperidona (203,1 mg, 0,5968 mmol) en etanol (4 mL) se añadió negro de paladio (20 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
Después de que el catalizador de la mezcla de reacción se separó por filtración, el disolvente se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (122,0 mg, 99%).
^{1}H-RMN (D_{2}O, 4,65 ppm)
3,74 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 6,3 Hz), 3,46 \sim 3,53 (2H, m), 2,52 (3H, s), 2,20 \sim 2,28 (1H, m), 1,84 \sim 1,94 (1H, m), 1,68 \sim 1,83 (1H, m), 1,62 (1H. tdd, J = 12,2 Hz, 9,8 Hz, 6,3 Hz).
MS (FAB+, Gly)
m/z: 207 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 23 Síntesis de (3S)-3-(N-n-propilbenciloxicarbonilamino)-2-piperidona
En una mezcla de metanol (3 mL) y tolueno (3 mL) se disolvió (3S)-3-amino-2-piperidona (3,00 g, 26,28 mmol), seguido por adición a dicha solución de n-propionaldehído (d = 0,805, 2,0 mL, 27,72 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
A la mezcla de reacción se le añadieron metanol (30 mL) y cianoborohidruro de sodio (2,45 g, 38,99 mmol), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego a la mezcla de reacción se añadió ácido acético (d = 1,049, 1,7 mL, 29,70 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, después de lo cual se le añadieron agua (50 mL), tetrahidrofurano (25 mL), hidrógenocarbonato de sodio (8,83 g, 105,11 mmol) y cloruro de benciloxicarbonilo (d = 1,195, 7,5 mL, 52,54 mmol) en el orden indicado, y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
A la mezcla de reacción se añadió agua seguido por extracción con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa y saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego el disolvente se concentró bajo presión reducida. El aceite así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (150 g, cloroformo:acetato de etilo = 3:1 \sim 2:1 \sim 3:2 \sim 1:1) para obtener el compuesto deseado (0,56 g, 7%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón interno TMS).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma A
7,23 \sim 7,39 (5H, m), 5,88 (1H, s ancho), 5,16 (2H, s), 3,83 \sim 3,93 (1H, m), 3,18 \sim 3,45 (4H, m), 2,17 \sim 2,27 (1H, m), 1,91 \sim 2,09 (2H, m), 1,77 \sim 1,88 (1H, m), 1,50 \sim 1,70 (2H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma B
7,23 \sim 7,39 (5H, m), 5,74 (1H, s ancho), 5,04 \sim 5,14 (28, m), 3,70 \sim 3,82 (1H, m), 3,18 \sim 3,45 (2H, m), 3,07 \sim 3,14 (1H, m), 2,87 \sim 2,96 (1H, m), 2,00 \sim 2,10 (2H, m), 1,77 \sim 1,88 (1H, m), 1,50 \sim 1,77 (3H, m), 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz).
MS (FAB+, NBA)
m/z: 291 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 24 Síntesis de (3S)-3-(N-n-propilbenciloxicarbonilamino)-1-diaminofosfinil-2-piperidona
Una solución de (3S)-3-(N-n-propilbenciloxicarbonilamino)-2-piperidona (383,3 mg, 1,3201 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se enfrió a una temperatura externa de -78ºC, después de lo cual se le añadió lentamente una solución de n-butil-litio-hexano (2,46 M, 0,50 mL, 1,2300 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A continuación se le añadió una solución de oxicloruro de fósforo (242,9 mg, 1,5842 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) y se agitó durante 2,5 horas, y luego se le añadió una solución de amoniaco en cloroformo (1,7 M, 5,4 mL, 9,18 mmol) y se agitó durante 15 minutos.
A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de cloruro de sodio, seguido por extracción con cloroformo. La solución de cloroformo se lavó con una solución acuosa y saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego el disolvente se concentró bajo presión reducida. El aceite así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (30 g, cloroformo: metanol = 19:1 \sim 14:1 \sim 9:1) para obtener el compuesto deseado (273,1 mg, 56%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón interno TMS).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma A
7,29 \sim 7,40 (5H, m), 5,08 \sim 5,16 (2H, m), 3,91 \sim 3,98 (1H, m), 3,62 \sim 3,74 (1H, m), 3,51 (1H, td, J = 12,2 Hz, 3,4 Hz), 3,33 \sim 3,46 (1H, m), 3,31 (2H, s ancho), 3,15 \sim 3,27 (1H, m), 3,19 (2H, s ancho), 2,08 \sim 2,20 (2H, m), 1,93 \sim 2,06 (1H, m), 1,54 \sim 1,80 (3H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma B
7,29 \sim 7,40 (5H, m), 5,03 \sim 5,19 (2H, m), 3,82 \sim 3,89 (1H, m), 3,62 \sim 3,74 (1H, m), 3,33 \sim 3,46 (1H, m), 3,15 \sim 3,27 (2H, m), 3,15 (2H, s ancho), 2,53 (2H, s ancho), 2,08 \sim 2,20 (2H, m), 1,93 \sim 2,06 (1H, m), 1,54 \sim 1,80 (3H, m), 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz).
MS (FAB+, Gly).
m/z: 369 [M+H]+, 737 [2M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 Síntesis de (3S)-3-n-propilamino-1-diaminofosfinil-2-piperidona
A una solución de (3S)-3-(N-n-propilbenciloxicarbonilamino)-1-diaminofosfinil-2-piperidona (160,6 mg, 0,4360 mmol) en etanol (3 mL) se añadió negro de paladio (16 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
Después de que el catalizador de la mezcla de reacción se separó por filtración, el disolvente se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (93,3 mg, 97%).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 3,30 ppm).
3,59 \sim 3,64 (2H, m), 3,30 (1H, dd, J = 11,7 Hz, 6,3 Hz), 2,60 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,18 \sim 2,25 (1H, m), 1,89 \sim 1,99 (1H, m), 1,79 \sim 1,88 (1H, m), 1,50 \sim 1,62 (3H, m), 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz).
MS (FAB+, Gly)
m/z: 235 [M+H]+, 469 [2M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 Síntesis de (3S)-3-(N-isopropilbenciloxicarbonilamino)-2-piperidona
A (3S)-3-amino-2-piperidona (3,00 g, 26,28 mmol) se le añadió acetona (15 mL) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener un aceite incoloro (3,94 g, 97%).
Al aceite incoloro obtenido (3,20 g, 20,75 mmol) se añadieron metanol (30 mL) y cianoborohidruro de sodio (1,31 g, 20,75 mmol) seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió luego ácido acético (d = 1,049, 1,31 mL, 22,88 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, después de lo cual se le añadieron agua (50 mL), tetrahidrofurano (30 mL), hidrógenocarbonato de sodio (6,97 g, 82,97 mmol) y cloruro de benciloxicarbonilo (d = 1,195, 11,8 mL, 82,66 mmol) en el orden indicado, y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
La capa orgánica de la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y luego se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa y saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego el disolvente se concentró bajo presión reducida. El aceite así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (50 g, cloroformo:acetato de etilo = 2:1 \sim 1:1) para obtener el compuesto deseado (0,69 g, 11%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón interno TMS).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma A
7,28 \sim 7,38 (5H, m), 5,86 (1H, s ancho), 5,14 (2H, d, J = 2,4 Hz) o 4,99 \sim 5,13 (2H, m), 4,30 \sim 4,38 (1H, m), 3,61 \sim 3,68 (1H, m), 3,46 (1H, td, J = 11,7 Hz, 3,4 Hz), 3,24 \sim 3,29 (1H, m), 2,29 \sim 2,39 (1H, m), 1,74 \sim 1,95 (3H, m), 1,25 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,15 (3H, d, J = 6,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma B
7,28 \sim 7,38 (5H, m), 5,68 (1H, s ancho), 4,99 \sim 5,13 (2H, m) o 5,11 (2H, d, J = 2,4 Hz), 4,46 \sim 4,54 (1H, m), 3,52 \sim 3,60 (1H, m), 3,03 \sim 3,07 (1H, m), 2,78 (1H, td, J = 11,7 Hz, 3,4 Hz), 2,04 \sim 2,15 (1H, m), 1,67 \sim 1,95 (3H, m), 1,25 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,14 (3H, d, J = 6,8 Hz).
MS (FAB+, NBA)
m/z: 291 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27 Síntesis de (3S)-3-(N-isopropilbenciloxicarbonilamino)-1-diaminofosfinil-2-piperidona
Una solución de (3S)-3-(N-isopropilbenciloxicarbonilamino)-2-piperidona (783,0 mg, 2,6967 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL) se enfrió a una temperatura externa de -78ºC, después de lo cual se le añadió gota agota una solución de n-butil-litio-hexano (2,46 M, 1,04 mL, 2,5584 mmol) durante un periodo de 10 minutos, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A continuación se le añadió una solución de oxicloruro de fósforo (500,0 mg, 3,2609 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) y se agitó durante 30 minutos, y luego se le añadió una solución de amoniaco en cloroformo (1,7 M, 11,1 mL, 18,87 mmol) y se agitó durante 5 minutos.
A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa de cloruro de sodio, seguido por extracción con cloroformo. La solución de cloroformo se lavó con una solución acuosa y saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego el disolvente se concentró bajo presión reducida. El aceite así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (50 g, cloroformo:metanol = 19:1 \sim 14:1 \sim 9:1) para obtener el compuesto deseado (756,2 mg, 76%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón interno TMS).
\newpage
Forma A
7,30 \sim 7,40 (5H, m), 5,08 \sim 5,14 (2H, m), 4,36 \sim 4,45 (1H, m), 3,94 \sim 4,00 (1H, m), 3,56 \sim 3,61 (1H, m), 3,49 (1H, td, J = 12,7 Hz, 3,4 Hz), 3,35 (2H, s ancho), 3,18 (2H, s ancho), 2,14 \sim 2,25 (1H, m), 1,92 \sim 2,05 (2H, m), 1,68 \sim 1,80 (1H, m), 1,24 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma B
7,30 \sim 7,40 (5H, m), 5,04 \sim 5,16 (2H, m), 4,54 \sim 4,64 (1H, m), 3,83 \sim 3,90 (1H, m), 3,56 \sim 3,61 (1H, m), 3,18 (2H, s ancho), 3,14 (1H, td, J = 12,7 Hz, 3,4 Hz), 2,48 (2H, s ancho), 2,14 \sim 2,25 (1H, m), 1,92 \sim 2,05 (2H, m), 1,68 \sim 1,80 (1H, m), 1,22 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,8 Hz).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 369 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 Síntesis de (3S)-3-isopropilamino-1-diaminofosfinil-2-piperidona
A una solución de (3S)-3-(N-isopropil-benciloxicarbonilamino)-1-diaminofosfinil-2-piperidona (450,1 mg, 1,2219 mmol) en etanol (9 mL) se añadió negro de paladio (45 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
El catalizador de la mezcla de reacción se separó por filtración y el disolvente se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (284,6 mg, 99%).
^{1}H-RMN (D_{2}O, 4,65 ppm).
3,68 (1H, dd, J = 11,2 Hz, 6,8 Hz), 3,42 \sim 3,58 (2H, m), 3,08 \sim 3,17 (1H, m), 3,15 \sim 2,23 (1H, m), 1,74 \sim 1,89 (2H, m), 1,48 \sim 1,58 (1H, m), 1,06 (6H, d, J = 6,3 Hz).
MS (FAB+ Gly)
m/z: 235 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 Síntesis de (3S)-3-(N-n-butilbenciloxicarbonilamino)-2-piperidona
A una solución de (3S)-3-amino-2-piperidona (1,51 g, 13,23 mmol) en metanol (3 mL) se añadió n-butiraldehído (d = 0,800, 1,3 mL, 14,42 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas.
Después la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, metanol (12 mL) y se le añadieron metanol (12 mL) y cianoborohidruro de sodio (2,45 g, 38,99 mmol), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación se añadió a la mezcla de reacción ácido acético (d = 1,049, 0,84 mL, 14,67 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Después de que la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida se le añadieron agua y hidrógeno-carbonato de sodio (2,50 g, 29,75 mmol), seguido por extracción con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa y saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego el disolvente se concentró bajo presión reducida. Al aceite así obtenido se le añadió cloroformo (50 mL), seguido por trietilamina (d = 0,7225, 2,8 mL, 20,00 mmol) y luego cloruro de benciloxicarbonilo (d = 1,195, 2,8 mL, 19,61 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora.
A la mezcla de reacción se añadió agua, seguido por extracción con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa y saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego el disolvente se concentró bajo presión reducida. El aceite así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (50 g, cloroformo:acetato de etilo = 3:1 \sim 2:1 \sim 1:1) para obtener el compuesto deseado (0,38 g, 9%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón interno TMS).
\newpage
Forma A
7,27 \sim 7,38 (5H, m), 5,84 (1H, s ancho), 5,16 (2H, s), 3,83 \sim 3,92 (1H, m), 3,23 \sim 3,46 (4H, m), 2,19 \sim 2,27 (1H, m), 2,01 \sim 2,09 (1H, m), 1,91 \sim 2,00 (1H, m), 1,78 \sim 1,87 (1H, m), 1,42 \sim 1,65 (2H, m), 1,25 \sim 1,36 (2H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma B
7,27 \sim 7,38 (5H, m), 5,69 (1H, s ancho), 5,06 \sim 5,16 (2H, m), 3,72 \sim 3,83 (1H, m), 3,23 \sim 3,40 (2H, m), 3,08 \sim 3,15 (1H, m), 2,88 \sim 2,97 (1H, m), 1,67 \sim 2,10 (4H, m), 1,42 \sim 1,65 (2H, m), 1,32 \sim 1,45 (2H, m), 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 305 [M+H]^{+.},
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 Síntesis de (S)-3-(N-n-butilbenciloxicarbonilamino)-1-diaminofosfinil-2-piperidona
Una solución de (3S)-3-(N-n-butilbenciloxicarbonilamino)-2-piperidona (403,2 mg, 1,3246 mmol) en tetrahidrofurano (12 mL) se enfrió a una temperatura externa de -78ºC, después de lo cual se le añadió lentamente gota a gota una solución de n-butil-litio-hexano (2,46 M, 0,51 mL, 1,2546 mmol), y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1,5 horas. A continuación se le añadió una solución de oxicloruro de fósforo (243,7 mg, 1,5894 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) y se agitó durante 30 minutos, y luego se le añadió una solución de amoniaco en cloroformo (1,7 M, 5,0 mL, 8,50 mmol) y se agitó durante 5 minutos.
A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa de cloruro de sodio, seguido por extracción con cloroformo. La solución de cloroformo se lavó con una solución acuosa y saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego el disolvente se concentró bajo presión reducida. El aceite así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (30 g, cloroformo:metanol = 14:1 \sim 9:1) para obtener el compuesto deseado (185,0 mg, 37%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón interno TMS).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma A
7,29 \sim 7,40 (5H, m), 5,07 \sim 5,15 (2H, m), 3,90 \sim 3,98 (1H, m), 3,62 \sim 3,74 (1H, m), 3,51 (1H, td, J = 12,2 Hz, 3,4 Hz), 3,33 \sim 3,47 (1H, m), 3,32 (2H, s ancho), 3,15 \sim 3,30 (1H, m), 3,18 (2H, s ancho), 2,07 \sim 2,20 (2H, m), 1,95 \sim 2,05 (1H, m), 1,50 \sim 1,80 (3H, m), 1,27 \sim 1,42 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma B
7,29 \sim 7,40 (5H, m), 5,03 \sim 5,18 (2H, m), 3,82 \sim 3,90 (1H, m), 3,62 \sim 3,74 (1H, m), 3,33 \sim 3,47 (1H, m), 3,15 \sim 3,30 (2H, m), 3,16 (2H, s ancho), 2,54 (2H, s ancho), 2,07 \sim 2,20 (2H, m), 1,95 \sim 2,05 (1H, m), 1,50 \sim 1,80 (3H, m), 1,27 \sim 1,42 (2H, m), 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz).
MS (FAB+, Gly).
m/z: 383 [M+H]^{+}, 765 [2M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 Síntesis de (3S)-3-n-butilamino-1-diaminofosfinil-2-piperidona
En una mezcla de etanol (6 mL) y agua (0,3 mL) se disolvió (3S)-3-(N-n-butil-benciloxicarbonilamino)-1-diaminofosfinil-2-piperidona (126,5 mg, 0,3308 mmol), seguido por adición a dicha mezcla de negro de paladio (13 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
El catalizador de la mezcla de reacción se separó por filtración y el disolvente se concentró bajo presión reducida, seguido por purificación usando una columna Diaion HP-20 (10 mL; elución con un gradiente de agua-metanol), con lo cual se obtuvo el compuesto deseado (19,2 mg, 23%).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 3,30 ppm)
3,59 \sim 3,64 (2H, m), 3,31 (1H, dd, J = 11,2 Hz, 6,8 Hz), 2,64 (2H, dd, J = 7,8 Hz, 6,8 Hz), 2,18 \sim 2,25 (1H, m), 1,89 \sim 1,99 (1H, m), 1,78 \sim 1,88 (1H, m), 1,48 \sim 1,65 (3H, m), 1,34 \sim 1,43 (2H, m), 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz).
MS (FAB+, Gly).
m/z: 249 [M+H]^{+}, 497 [2M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 Síntesis de (3S)-3-(N-bencilbenciloxicarbonilamino)-2-piperidona
A (3S)-3-amino-2-piperidona (4,00 g, 35,04 mmol) se añadió benzaldehído (d = 1,044, 5,4 mL, 53,12 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos.
A la mezcla de reacción cristalizada se añadieron tolueno (10 mL) y éter (20 mL), seguido por decantación, y los cristales se lavaron con éter y una mezcla éter-n-hexano para obtener (3S)-3-bencilideneamino-2-piperidona (5,78 g). Por otro lado, la solución obtenida por decantación y los líquidos de lavado se concentraron bajo presión reducida y los cristales resultantes se lavaron con una mezcla éter-n-hexano para obtener (3S)-3-bencilidenamino-2-piperidona (1,00 g) (total 6,78 g, 96%).
A una solución de (3S)-3-bencilidenamino-2-piperidona (5,26 g, 26,01 mmol) en metanol (60 mL) bajo enfriamiento con hielo se añadió cianoborohidruro de sodio (1,64 g, 26,10 mmol), y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A continuación, a la mezcla de reacción se añadió ácido acético (d = 1,049, 1,80 mL, 31,21 mmol), seguido por agitación bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos.
Después de que la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida se le añadieron agua (100 mL) y tetrahidrofurano (50 mL), seguido por adición a dicha mezcla de hidrógenocarbonato de sodio (8,74 g, 104,04 mmol) y cloruro de benciloxicarbonilo (d = 1,195, 9,3 mL, 65,14 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 40 minutos y luego a temperatura ambiente durante 20 minutos.
A la mezcla de reacción se añadió agua, seguido por extracción con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa y saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego el disolvente se concentró bajo presión reducida. El aceite así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (100 g, cloroformo:acetato de etilo = 2:1 a 1:1 \sim cloroformo:acetato de etilo:metanol = 1:1:0,1) para obtener el compuesto deseado (7,20 g, 79%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón interno TMS).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma A
7,24 \sim 7,39 (10H, m), 5,98 (1H, s ancho), 5,17 (2H, s), 4,69 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,53 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,93 \sim 4,02 (1H, m), 3,35 (1H, td, J = 11,7 Hz, 3,4 Hz), 3,21 \sim 3,26 (1H, m), 2,03 \sim 2,14 (1H, m), 1,78 \sim 1,86 (1H, m), 1,50 \sim 1,72 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma B
7,24 \sim 7,39 (10H, m), 5,81 (1H, s ancho), 5,11 \sim 5,21 (2H, m), 4,84 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,48 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,70 \sim 3,78 (1H, m), 3,02 \sim 3,08 (1H, m), 2,85 (1H, td, J = 11,7 Hz, 3,4 Hz), 1,86 \sim 1,97 (1H, m), 1,78 \sim 1,86 (1H, m), 1,60 \sim 1,72 (2H, m).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 339 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 33 Síntesis de (3S)-3-(N-bencilbenciloxicarbonilamino)-1-diaminofosfinil-2-piperidona
Una solución de (3S)-3-(N-benciloxicarbonilamino)-2-piperidona (6,90 g, 20,39 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se enfrió a una temperatura externa de -78ºC, después de lo cual se añadió gota a gota una solución de n-butil-litio-hexano (2,46 M, 7,9 mL, 19,43 mmol) durante un período de 20 minutos, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. A continuación se le añadió una solución de oxicloruro de fósforo (3,75 g, 24,46 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos y luego a temperatura ambiente durante 20 minutos. Esta mezcla se enfrió a una temperatura externa de -78ºC y luego se le añadió amoniaco líquido (d = 0,771, 2,5 mL, 113,18 mmol) y se agitó durante 5 minutos.
A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa de cloruro de sodio, seguido por extracción con cloroformo. La solución de cloroformo se lavó con una solución acuosa y saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego el disolvente se concentró bajo presión reducida. El aceite así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (120 g, cloroformo:acetato de etilo:metanol = 10:10:10 \sim 10:9:1 \sim 10:8:2) para obtener el compuesto deseado (4,17 g, 49%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón interno TMS).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma A
7,27 \sim 7,39 (10H, m), 5,13 \sim 5,20 (2H, m), 4,76 (1H, d ancho, J = 15,6 Hz), 4,48 (1H, d ancho, J = 15,6 Hz), 3,85 \sim 3,92 (1H, m), 3,72 \sim3,81 (1H, m), 3,47 (1H, td, 12,2 Hz, 3,4 Hz), 3,31 (2H, s ancho), 3,20 (2H, s ancho), 1,95 \sim 2,12 (1H, m), 1,78 \sim 1,94 (2H, m), 1,54 \sim 1,72 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma B
7,27 \sim 7,39 (10H, m), 5,11 \sim 5,26 (2H, m), 4,94 (1H, d ancho, J = 15,6 8z), 4,42 (1H, d ancho, J = 15,6 Hz), 3,72 \sim 3,81 (1H, m), 3,61 \sim 3,68 (1H, m), 3,11 \sim 3,20 (1H, m), 3,14 (2H, s ancho), 2,54 (2H, s ancho), 1,95 \sim 2,12 (1H, m), 1,78 \sim 1,94 (2H, m), 1,54 \sim 1,72 (1H, m).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 417 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 Síntesis de (3S)-3-bencilamino-1-diaminofosfinil-2-piperidona
(3S)-3-(N-bencilbenciloxicarbonilamino)-1-diaminofosfinil-2-piperidona (501,1 mg, 1,2034 mmol) se disolvió en etanol (10 mL), seguido por adición a dicha mezcla de negro de paladio (52 mg), y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno.
El catalizador de la mezcla de reacción se separó por filtración y el disolvente se concentró bajo presión reducida, seguido por purificación usando una columna Diaion HP-20 (25 ml,; elución con un gradiente de agua-metanol), con lo cual se obtuvo el compuesto deseado (251,1 mg, 74%).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 3,30 ppm).
7,30 \sim 7,37 (4H, m), 7,25 (1H, tt, J = 6,8 Hz, 2,0 Hz), 3,83 (2H, q, J = 12,7 Hz), 3,60 (2H, ddd, J = 7,3 Hz, 4,3 Hz, 1,5 Hz), 3,28 (1H, dd, J = 11,2 Hz, 6,8 Hz), 2,23 (1H, td, J = 11,2 Hz, 5,9 Hz), 1,89 \sim 1,99 (1H, m), 1,75 \sim 1,86 (1H, m), 1,61 (1H, dddd, J = 12,7 Hz, 11,2 Hz, 9,8 Hz, 5,9 Hz).
MS (FAB+, Gly).
m/z: 283 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 Síntesis de (3S)-3-(N-furfurilbenciloxicarbonilamino)-2-piperidona
A una solución de (3S)-3-amino-2-piperidona (1,15 g, 10,07 mmol) en metanol (5 mL) se añadió furfural (d = 1,160, 0,91 mL, 10,99 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
Después de que la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se le añadieron metanol (10 mL) y borohidruro de sodio (0,46 g, 12,16 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, después de lo cual se le añadió cloroformo (15 mL), seguido por adición a dicha mezcla de trietilamina (d = 0,7255, 2,8 mL, 19,99 mmol) y cloruro de benciloxicarbonilo (d = 1,195, 2,2 mL, 12,16 mol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 2 horas.
A la mezcla de reacción se le añadió agua, seguido por extracción con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa y saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego el disolvente se concentró bajo presión reducida. El aceite así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (100 g, cloroformo:acetato de etilo = 2:1 a 1:1 \sim cloroformo:acetato de etilo:metanol = 1:1:0,1) para obtener el compuesto deseado (7,20 g, 79%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón interno TMS)
\vskip1.000000\baselineskip
Forma A
7,27 \sim 7,37 (6H, m), 6,30 (1H, dd, J = 2,9 Hz, 2,0 Hz), 6,18 (1H, d, J = 2,9 Hz), 5,94 (1H, s ancho), 5,17 (2H, s), 4,65 (1H, d ancho, J = 16,1 Hz), 4,49 (1H, d ancho, J = 16,1 Hz), 4,05 \sim 4,13 (1H, m), 3,37 (1H, td, J = 11,7 Hz, 3,4 Hz), 3,22 \sim 3,28 (1H, m), 2,01 \sim 2,11 (1H, m), 1,58 \sim 1,95 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma B
7,27 \sim 7,37 (6H, m), 6,31 \sim 6,34 (2H, m), 5,79 (1H, s ancho), 5,09 \sim 5,17 (2H, m), 4,82 (1H, d ancho, J = 15,1 Hz), 4,45 (1H, d ancho, J = 15,1 Hz), 3,87 \sim 3,95 (1H, m), 3,06 \sim 3,12 (1H, m), 2,89 (1H, td, J = 11,7 Hz, 3,4 Hz), 1,58 \sim 1,95 (4H, m).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 329 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 Síntesis de (3S)-3-(N-furfurilbenciloxicarbonilamino)-1-diaminofosfinil-2-piperidona
Una solución de (3S)-3-(N-furfurilbenciloxicarbonilamino)-2-piperidona (1,11 g, 3,38 mmol) en tetrahidrofurano (25 mL) se enfrió a una temperatura externa de -78ºC, después de lo cual se le añadió gota a gota una solución de n-butil-litio-hexano (2,46 M, 1,3 mL, 3,20 mmol) durante un periodo de 20 minutos, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. A continuación, se le añadió una solución de oxicloruro de fósforo (0,62 g, 4,04 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 45 minutos. Esta mezcla se enfrió a una temperatura externa de -78ºC y luego se le añadió una solución de amoniaco en cloroformo (1,7 M, 21 mL, 35,7 mmol) y se agitó durante 5 minutos.
A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa de cloruro de sodio, seguido por extracción con cloroformo. La solución de cloroformo se lavó con una solución acuosa y saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego el disolvente se concentró bajo presión reducida. El aceite así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (50 g, cloroformo:metanol = 19:1 \sim 14:1) para obtener el compuesto deseado (0,61 g, 45%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón interno TMS).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma A
7,32 \sim 7,39 (6H, m), 6,32 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 3,0 Hz), 6,23 (1H, d, J = 3,0 Hz), 5,12 \sim 5,20 (2H, m), 4,72 (1H, d ancho, J = 16,1 Hz), 4,42 (1H, d ancho, J = 16,1 Hz), 3,87 \sim 3,95 (2H, m), 3,48 (1H, td, J = 12,2 Hz, 3,4 Hz), 3,31 (2H, s ancho), 3,20 (2H, s ancho), 1,64 - 2,10 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma B
7,32 \sim 7,39 (6H, m), 6,33 \sim 6,35 (2H, m), 5,07 \sim 5,23 (2H, m), 4,91 (1H, d ancho, J = 16,1 Hz), 4,38 (1H, d ancho, J = 16,1 Hz), 3,77 \sim 3,87 (2H, m), 3,16 (2H, s ancho), 3,13 \sim 3,23 (1H, m), 2,58 (2H, s ancho), 1,64 \sim 2,10 (4H, m).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 407 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 Síntesis de (3S)-3-furfurilamino-1-diaminofosfinil-2-piperidona
(3S)-3-(N-furfurilbenciloxicarbonilamino)-1-diaminofosfinil-2-piperidona (356,2 mg, 0,8765 mmol) se disolvió en etanol (6 mL) seguido por adición a dicha mezcla de negro de paladio (35 mg), y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno.
El catalizador de la mezcla de reacción se separó por filtración y el disolvente se concentró bajo presión reducida, seguido por purificación usando una columna Diaion HP-20 (20 mL; elución con un gradiente de agua-metanol), con lo cual se obtuvo el compuesto deseado (78,4 mg, 33%).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 3,30 ppm).
7,44 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 1,0 Hz), 6,35 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 2,0 Hz), 6,29 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,0 Hz), 3,80 \sim 3,89 (2H, m), 3,60 (1H, t, J = 6,3 Hz), 3,59 (1H, t, J = 6,3 Hz), 3,26 (1H, dd. J = 11,2 Hz, 6,8 Hz), 2,17 \sim 2,25 (1H, m), 1,88 \sim 1,98 (1H, m), 1,75 \sim 1,86 (1H, m), 1,56 (1H, dddd, J = 12,7 Hz, 11,2 Hz, 9,8 Hz, 5,9 Hz).
MS (FAB+, Gly).
m/z: 273 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 Síntesis de (3S, P (RS))-3-benciloxicarboilamino-1-amino(benzoilamino)fosfinil-2piperidona
A una suspensión de (3S)-3-benciloxicarbonilamino-1-diaminofosfinil-2-piperidona (475 mg, 1,5 mmol) en piridina (10 mL) a temperatura ambiente se le añadió gota a gota cloruro de benzoilo (281 mg, 2,0 mmol) y se agitó a la misma temperatura durante 8 horas.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida mientras se calentaba a aproximadamente 50ºC, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 40:1 \sim 30:1) y luego se cristalizó en hexano-acetato de etilo (1:1). Los cristales obtenidos se filtraron y luego se lavaron con el disolvente mixto antes mencionado para obtener el compuesto deseado (190 mg, 29%).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, patrón interno TMS).
9,72 (1H, t, J = 10,0 Hz), 7,90 (2H, dd, J = 7,0 Hz, 1,7 Hz), 7,40 \sim 7,60 (4H, m), 7,30 (5H, m), 5,00 (2H, s), 4,74 (2H, t ancho, 4,0 Hz), 3,80 \sim 4,20 (2H, m), 3,65 (1H, m), 1,50 \sim 2,10 (4H, m).
MS (FAB+).
m/z: 431 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 Síntesis de (3S, P (RS))-3-amino-1-amino(benzoilamino)fosfinil-2-piperidona
A una solución de (3S, P (RS))-3-benciloxicarbonilamino-1-amino-(benzoilamino)fosfinil-2-piperidona (60,5 mg, 0,14 mmol) en etanol (10 mL) se añadió negro de paladio (12,1 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
La mezcla de reacción se filtró usando Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (40,5 mg, 100%).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, patrón interno TMS).
7,90 (2H, m), 7,40 \sim 7,60 (3H; m), 4,72 (2H, s ancho), 4,38 (1H, s ancho), 3,80 (1H, m), 3,50 (2H, m), 2,03 (1H, m), 1,78 (2H, m), 1,40 (1H, m).
MS (FAB+).
m/z: 297 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 40 Síntesis de (3S, P (RS))-3-benciloxicarbonilamino-1-amino(fenilcarbamoilamino)fosfinil-2-piperidona
A una suspensión de (3S)-3-benciloxicarbonilamino-1-diaminofosfinil-2-piperidona (1000 mg, 3,1 mmol) en piridina (10 mL) se añadió gota a gota isocianato de fenilo (0,50 mL, 548 mg, 4,6 mmol) a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 4 días.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida mientras que se calentaba a aproximadamente 50ºC, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 10:1) para obtener el compuesto deseado (500 mg, 36%).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), patrón interno TMS).
8,78 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,49 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,20 \sim 7,43 (9H, m), 6,95 \sim 7,05 (1H,m), 5,02 (2H, s), 4,78 (2H, s ancho), 3,30 \sim 3,80 (3H, m), 1,60 \sim 2,10 (4H, m).
MS (ESI+).
m/z: 446 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 41 Síntesis de (3S, P (RS))-3-amino-1-amino(fenilcarcarbamoilamino)fosfinil-2-piperidona
A una solución de (3S)-3-benciloxicarbonilamino-1-amino(fenilcarbamoilamino)-fosfinil-2-piperidona (30 mg, 0,067 mol) en etanol (10 mL) se le añadió negro de paladio (5 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
La mezcla de reacción se filtró usando Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (20 mg, 96%).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, patrón interno TMS).
8,88 (1H, s), 7,20 \sim 7,42 (4H, m), 6,98 (1H, t, J = 7,1 Hz), 4,76 (2H, s ancho), 3,00 \sim 3,80 (6H, m), 1,93 \sim 2,13 (1H, m), 1,67 \sim 1,84 (2H, m), 1,30 \sim 1,55 (1H, m).
MS (ESI+).
m/z: 312 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 Síntesis de (3R)-3-amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona
Se disolvió en etanol (30 mL) (3R)-3-benciloxicarbonilamino-1-diaminofosfinil-2-piperidona (804,9 mg, 2,4668 mmol) seguido por adición a dicha solución de negro de paladio (80 mg), y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a una temperatura externa de 50ºC durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante la noche.
El catalizador de la mezcla de reacción se separó por filtración y el disolvente se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (464,0 mg, 98%).
^{1}H-RMN (D_{2}O, 4,65 ppm).
3,45 (1H, t, J = 6,3 Hz), 3,44 (1H, t, J = 6,3 Hz), 3,38 (1H, dd, J = 11,2 Hz, 6,8 Hz), 2,00 \sim 2,09 (1H, m), 1,68 \sim 1,82 (2H, m), 1,39 \sim 1,49 (1H, m).
MS (FAB+, Gly).
m/z: 193 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 43 Síntesis de (3S)-3-amino-1-diaminofosfinil-2-perhidroazepinona
Se disolvió en etanol (10 mL) (3S)-3-benciloxicarbonilamino-1-diaminofosfinil-2-perhidroazepinona (240,8 mg, 0,7765 mmol) seguido por adición a dicha solución de negro de paladio (24 mg), y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno.
El catalizador de la mezcla de reacción se separó por filtración y el disolvente se concentró bajo presión reducida. Los cristales así obtenidos se lavaron con éter para obtener el compuesto deseado (155,5 mg, 97%).
^{1}H-RMN (D_{2}O, 4,65 ppm)
3,85 \sim 3,93 (1H, m), 3,80 (1H, d ancho, J = 10,3 Hz), 3,27_{.} (1H, td, J = 11,7 Hz, 15,6 Hz), 1,68 \sim 1,80 (3H, m), 1,55 \sim 1,66 (1H, m), 1,39 \sim 1,49 (1H, m), 1,21 \sim 1,33 (1H, m).
MS (FAB+, Gly).
m/z: 207 [M+H]^{+}, 413 [2M+H]^{+}.
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Ejemplo 44 Síntesis de (3S)-3-amino-1-diaminofosfinil-2-pirrolidona
En una mezcla de etanol (4 mL) y agua (0,8 mL) se puso en suspensión (3S)-3-benciloxicarbonilamino-1-diaminofosfinil-2-pirrolidona (401,5 mg, 1,2858 mmol), seguido por adición a dicha suspensión de negro de paladio (40 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
El catalizador de la mezcla de reacción se separó por filtración y el disolvente se concentró bajo presión reducida. El aceite así obtenido se cristalizó en un disolvente mixto etanol-éter para obtener el compuesto deseado (132,5 mg, 54%).
^{1}H-RMN (D_{2}O, 4,65 ppm).
3,71 (1H, dd, J = 11,2 Hz, 8,3 Hz), 3,57 \sim 3,63 (1H, m), 3,45 (1H, td, J = 10,3 Hz, 6,4 Hz), 2,32 \sim 2,40 (1H, m), 1,72 \sim 1,83 (1H, m).
MS (FAB+, Gly).
m/z: 179 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 45 Síntesis de hidrocloruro de (3S)-3-amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona (hidrocloruro del compuesto de Ejemplo 1)
En una mezcla de metanol (16 mL) y agua (4 mL) se disolvió (3S)-3-benciloxicarbonilamino-1-diaminofosfinil-2-piperidona (1,22 g, 3,74 mmol), seguido por adición a dicha solución de negro de paladio (0,12 g), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
El catalizador de la mezcla de reacción se separó por filtración y el disolvente se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (25 mL)-éter (aproximadamente 10 mL), seguido por adición gota a gota a dicha solución de una solución obtenida diluyendo una solución de ácido clorhídrico 4 N-dioxano (0,9 mL) con etanol (6 mL), y los cristales precipitados se recogieron por filtración para obtener el compuesto deseado (0,69 g, 81%).
^{1}H-RMN (D_{2}O, 4,65 ppm).
3,83 (1H, dd, J = 11,7 Hz, 6,8 Hz), 3,47 \sim 3,53 (2H, m), 2,19 (1H, td, J = 11,7 Hz, 6,8 Hz), 1,74 \sim 1,92 (2H, m), 1,59 \sim 1,72 (1H, m).
\newpage
Ejemplo 46 Síntesis de 1/2 dibenzoil-D-(-)-tartrato de (3S)-3-amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona [1/2 dibenzoil-D-(-)-tartrato del compuesto de Ejemplo 1]
Se puso en suspensión en etanol (50 mL) (3S)-3-benciloxicarbonilamino-1-diaminofosfinil-2-piperidona (5,0 g, 15,3 mmol), seguido por adición a dicha suspensión de negro de paladio (250 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 día bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador de la mezcla de reacción se separó por filtración y se añadieron al filtrado obtenido agua (10 mL) y una solución de ácido dibenzoil-D-(-)-tartárico (2,88 g, 7,7 mmol) en etanol (40 mL), seguido por adición a dicha solución de etanol (40 mL). Los cristales precipitados se recogieron por filtración para obtener el compuesto deseado (4,77 g, 84%). No se observó que los cristales tuvieran la higroscopicidad que tenían los compuestos del Ejemplo 1 y el Ejemplo 45, indicando que los cristales tenía una excelente estabilidad.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, patrón interno TMS).
8,12 \sim 8,23 (2H, m), 7,55 \sim 7,65 (1H, m), 7,42 \sim 7,53 (2H, m), 5,84 (1H, s), 3,80 \sim 3,99 (1H, m), 3,53 \sim 3,68 (2H, m), 2,15 \sim 2,37 (1H, m), 1,64 \sim 1,95 (3H, m).
MS (ESI+).
m/z: 192 [M+H]^{+}.
MS (ESI+).
m/z: 357 [M (ácido dibenzoil-tartárico)-H]^{+}.
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Ejemplo 47 Síntesis de (3S) P (R ó S))-3-benciloxicarbonilamino-1-amino(acetilfosfinil-2-piperidona y (3S) P (S ó R))-3-benciloxicarbonilamino-1-amino(acetilamino)fosfinil-2-piperidona
A una solución obtenida disolviendo (3S)-3-benciloxicarbonilamino-2-piperidona (2,00 g, 6,13 mmol) en piridina (80 mL) con calentamiento se le añadió gota a gota, a temperatura ambiente, cloruro de acetilo (0,52 mL, 7,31 mmol), y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 6 horas.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y al residuo resultante se le añadió una solución acuosa de acetona al 30%, después de lo cual los cristales precipitados se recogieron por filtración. A los cristales obtenidos se le añadió acetona y el material insoluble se separó por filtración, después de lo cual el filtrado se concentró y los cristales se lavaron con un disolvente mixto de acetato de etilo-éter para obtener el compuesto deseado (3S, P (S ó R))-3-benciloxicarbonilamino-1-amino(acetilamino)fosfinil-2-piperidona (0,41 g, 18%).
Por otro lado, la solución acuosa al 30% de acetona liberada de los cristales se purificó por el uso de una columna Diaion HP-20 (100 mL; elución con un gradiente de agua-acetona). Después el eluato se concentró, los cristales resultantes se disolvieron en acetato de etilo y el material insoluble se separó por filtración. El filtrado se concentró y los cristales así obtenidos se lavaron con éter para obtener el compuesto deseado (3S, P (R ó S))-3-benciloxicarbonilamino-1-amino(acetilamino)fosfinil-2-piperidona (0,72 g, 32%).
(3S, P (R ó S))-3-benciloxicarbonilamino-1-amino(acetilamino)fosfinil-2-piperidona
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, patrón interno TMS).
9,40 (1H, s ancho), 7,46 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 \sim 7,39 (5H, m), 5,03 (2H, s), 4,59 (2H, s ancho), 4,14 (1H, td, J = 7,8, 11,7 Hz), 3,71 \sim 3,79 (1H, m), 3,46 \sim 3,54 (1H, m), 1,97 \sim 2,05 (1H, m), 1,83 \sim 1,94 (1H, m), 1,89 (38, s), 1,70 \sim 1,80 (1H, m), 1,52 \sim 1,62 (1H, m).
MS (ESI+).
m/z: 391 [M+Na]^{+}.
(3S, P (S ó R))-3-benciloxicarbonilamino-1-amino(acetilamino)fosfinil-2-piperidinona
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, patrón interno TMS).
9,41 (1H, s ancho), 7,48 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 \sim 7,39 (5H, m), 5,03 (2H, s), 4,63 (2H, s ancho), 4,00 \sim 4,07 (1H, m), 3,52 \sim 3,63 (2H, m), 1,96 \sim 2,04 (1H, m), 1,90 (3H, s), 1,74 \sim 1,81 (2H, m), 1,61 \sim 1,72 (1H, m).
MS (ESI+).
m/z: 391 [M+Na]^{+}.
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Ejemplo 48 Síntesis de 1/2 fumarato de (3S, P (R ó S))-3-amino-1-amino(acetilamino)fosfinil-2-piperidona
A una solución de (3S, P (S ó R))-]-benciloxicarbonilamino-1-amino(acetilamino)fosfinil-2-piperidona (225,5 mg, 0,6122 mmol) en etanol (15 mL), se añadió negro de paladio (45,0 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida y luego se disolvió en un disolvente mixto de agua (2 mL) y etanol (2 mL). A la solución se le añadió ácido fumárico (35,5 mg, 0,3058 mmol) se y la solución resultante se concentró, después los cristales así obtenidos se lavaron con etanol para obtener el compuesto deseado (141,4 mg, 79%).
^{1}H-RMN (D_{2}O, patrón interno: 2, 2, 3, 3-d_{4} sal sódica del ácido 3-(trimetilsilil)-propiónico).
6,54 (1H, s), 4,17 (1H, dd, J = 12,2, 6,8 Hz), 3,82 (1H, tdd, J = 5,4, 12,7, 7,7 Hz), 3,63 \sim 3,74 (1H, m), 2,40 (1H, td, J = 12,2, 6,4 Hz), 1,92 \sim 2,15 (5H, m), 1,80 (1H, tdd, J = 12,2, 9,3, 6,8 Hz).
MS (ESI+).
m/z: 257 [M+Na]^{+}.
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Ejemplo 49 Síntesis de 1/2 fumarato de (3S, P (S ó R))-3-amino-1-amino(acetilamino)fosfinil-2-piperidona
A una solución de (3S, P (R ó S))-3-benciloxicarbonilamino-1-amino(acetilamino)fosfinil-2-piperidona (150,5 mg, 0,4086 mmol) en etanol (10 mL) se le añadió negro de paladio (30,0 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida y luego se disolvió en un disolvente mixto de agua (2 mL) y etanol (2 mL). A esta solución se añadió ácido fumárico (23,7 mg, 0,2042 mmol) y la solución resultante se concentró, después de lo cual los cristales así obtenidos se lavaron con etanol para obtener el compuesto deseado (114,6 mg, 96%).
^{1}H-RMN (D_{2}O, patrón interno: 2, 2, 3, 3-d_{4} sal sódica del ácido 3-(trimetilsilil)-propiónico).
6,53 (1H, s), 4,12 (1H, dd, J = 11,7, 6,8 Hz), 3,70 \sim 3,77 (2H, m), 2,40 (1H, td, J = 11,2, 4,9 Hz), 1,83 \sim 2,13 (6H, m).
MS (ESI+).
m/z: 257 [M+Na]^{+}.
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Ejemplo 50 Síntesis de (3S, P (SR))-3-benciloxicarbonilamino-1-amino(n-butanoilamino)fosfinil-2-piperidona
A una solución obtenida disolviendo (3S)-3-beniloxicarbonilamino-2-piperidona (520,5 mg, 1,5952 mmol) en piridina (20 mL) con calentamiento se le añadió gota a gota a temperatura ambiente, anhídrido butírico (0,31 mL, 1,8950 mmol), y la mezcla resultante se agitó a una temperatura externa de 60ºC durante 2 días.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y al residuo resultante se añadió una solución acuosa de acetona al 30%, seguido por purificación usando una columna Diaion HP-20 (20 mL; elución con un gradiente de agua-acetona). El aceite así obtenido se purificó en una columna Diaion LH-30 (200 mL; metanol) para obtener el compuesto deseado (300,3 mg, 47%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón interno TMS).
Estereoisómero A
7,85 \sim 7,93 (1H, m), 7,29 \sim 7,37 (5H, m), 5,65 \sim 5,72 (1H, m), 5,11 (2H, m), 4,21 \sim 4,31 (1H, m), 3,82 \sim 4,02 (3H, m), 3,67 \sim 3,75 (1H, m), 2,32 \sim 2,46 (1H, m), 2,26 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,80 \sim 1,96 (2H, m), 1,52 \sim 1,66 (3H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Estereoisómero B
7,74 \sim 7,84 (1H, m), 7,29 \sim 7,37 (5H, m), 5,57 \sim 5,65 (1H, m), 5,11 (2H, m), 4,21 \sim 4,31 (1H, m), 3,82 \sim 4,02 (3H, m), 3,56 \sim 3,56 (1H, m), 2,32 \sim 2,46 (1H, m), 2,26 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,00 \sim 2,10 (1H, m), 1,80 \sim 1,96 (1H, m), 1,52 \sim 1,56 (3H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz).
MS (ESI+).
m/z: 419 [M+Na]^{+}.
Ejemplo 51 Síntesis de (3S, P (SR))-3-amino-1-amino(n-butanoilamino)fosfinil-2-piperidona
A una solución de (3S, P (SR))-3-bencilaminocarbonilamino-1-amino(n-butanoilamino)fosfinil-2-piperidona
(153,2 mg, 0,3865 mmol) en etanol (10 mL) se añadió negro de paladio (30,0 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (101,1 mg, 100%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón interno TMS).
3,87 \sim 3,95 (1H, m), 3,82 (2H, s ancho), 3,67 \sim 3,79 (1H, m), 3,43 y 3,40 (1H, dd, J = 12,2, 6,8 Hz), 2,20 \sim 2,32 (3H, m), 1,53 \sim 2,09 (5H, m), 0,94 y 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz).
MS (ESI+).
m/z; 285 [M+Na]^{+}.
Ejemplo 52 Síntesis de (3S, P (SR))-3-benciloxicarbonilamino-1-amino(t-butilacetilamino)fosfinil-2-piperidinona
A una solución obtenida disolviendo (3S)-3-benciloxicarbonil-2-piperidona (503,0 mg, 1,5416 mmol) en piridina (20 mL) con calentamiento se añadió gota a gota a temperatura ambiente cloruro de t-butilacetilo (0-26 mL, 1,8716 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 3 días.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y al residuo resultante se añadió una solución acuosa de acetona al 30%, seguido por purificación usando una columna Diaion HP-20 (20 mL; elución con un gradiente de agua-acetona). Luego, la acetona se separó del eluato por destilación bajo presión reducida, seguido por extracción con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa y saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró. El aceite así obtenido se cristalizó en n-hexano para obtener el compuesto deseado (624,7 mg, 95%).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, patrón interno TMS).
Estereoisómero A
9,28 (1H, d ancho, J = 9,8 Hz), 7,41 (1H, d ancho, J = 8,3 Hz), 7,29 \sim 7,38 (5H, m), 5,03 (2H, s), 4,57 (1H, s ancho), 4,56 (1H, s ancho), 4,14 (1H, td, J = 7,8, 12,2 Hz), 3,77 \sim 3,84 (1H, m), 3,44 \sim 3,57 (1H, m), 1,97 \sim 2,07 (3H, m), 1,84 \sim 1,93 (1H, m), 1,72 \sim 1,81 (1H, m), 1,56 (1H, tt, J = 12,2, 7,8 Hz), 0,94 (9H, s).
Estereoisómero B
9,28 (1H, d ancho, J = 9,8 Hz), 7,47 (1H, d ancho, J = 8,8 Hz), 7,29 \sim 7,38 (5H, m), 5,03 (2H, s), 4,59 (1H, s ancho), 4,58 (1H, s ancho), 3,95 \sim 4,04 (1H, m), 3,61 \sim 3,68 (1H, m), 3,44 \sim 3,57 (1H, m), 1,97 \sim 2,07 (3H, m), 1,62 \sim 1,81 (3H, m), 0,94 (9H, s).
MS (ESI+).
m/z: 447 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 Síntesis de (3S, P (SR))-3-amino-1-amino(t-butilacetilamino)fosfinil-2-piperidona
A una solución de (3S, P (SR))-3-benciloxicarbonilamino-1-amino(t-butilacetilamino)fosfinil-2-piperidona (261,7 mg, 0,6166 mmol) en etanol {15 mL) se añadió negro de paladio (50,0 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (175,5 mg, 98%).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, patrón interno TMS).
\vskip1.000000\baselineskip
Estereoisómero A
9,28 (1H, s ancho), 4,54 (1H, s ancho), 4,54 (1H, s ancho), 3,70 \sim 3,80 (1H, m), 3,41 \sim 3,49 (1H, m), 3,31 (1H, dd, J = 11,2, 6,8 Hz), 1,97 \sim 3,09 (3H, m), 1,62 \sim 1,92 (2H, m), 1,26 \sim 1,38 (1H, m), 0,94 (9H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Estereoisómero B
9,28 (1H, s ancho), 4,58 (1H, s ancho), 4,57 (1H, s ancho), 3,57 \sim 3,65 (1H, m), 3,49 \sim 3,57 (1H, m), 3,17 (1H, dd, J = 11,2, 6,8 Hz), 1,97 \sim 2,09 (3H, m), 1,62 \sim 1,92 (2H, m), 1,38 \sim 1,47 (1H, m), 0,93 (9H, s).
MS (ESI+).
m/z: 313 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 Síntesis de (3S, P (SR))-3-benciloxicarbonilamino-1-amino(n-ciclohexanocarbonil-amino)fosfinil-2-piperidona
A una solución obtenida disolviendo (3S)-3-benciloxicarbonilamino-2-piperidona (545,4 mg, 1,6715 mmol) en piridina (20 mL) con calentamiento se añadió gota a gota, a temperatura ambiente, cloruro de ciclohexanocarbonilo (0,27 mL, 2,0183 mmol) y la mezcla resultante se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 3 horas y luego a temperatura ambiente durante 4 horas.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y al residuo resultante se le añadió una solución acuosa de acetona al 30%, seguido por purificación usando una columna Diaion HP-20 (20 mL, elución con un gradiente de agua-acetona). A continuación, la acetona se separó del eluato por destilación bajo presión reducida, seguido por extracción con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con a solución acuosa y saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró. El aceite así obtenido se cristalizó en éter-n-hexano para obtener el compuesto deseado (555,2 mg, 69%).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, patrón interno TMS).
\vskip1.000000\baselineskip
Estereoisómero A
9,23 (1H, s ancho), 7,42 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 \sim 7,38 (5H, m), 5,02 (2H, s), 4,53 \sim 4,57 (28, m), 4,11 (1H, td, J = 7,8, 12,2 Hz), 3,73 \sim 3,82 (1H, m), 3,53 \sim 3,63 (1H, m), 2,14 \sim 2,23 (1H, m), 1,95 \sim 2,04 (1H, m), 1,47 \sim 1,92 (7H, m), 1,06 \sim 1,30 (6H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Estereoisómero B
9,23 (1H, s ancho), 7,46 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 \sim 7,38 (5H, m), 5,02 (2H, s), 4,53 \sim 4,57 (2H, m), 3,94 \sim 4,02 (1H, m), 3,43 \sim 3,52 (2H, m), 2,14 \sim 2,23 (1H, m), 1,95 \sim 2,04 (1H, m), 1,47 \sim 1,92 (7H, m), 1,06 \sim 1,30 (6H, m).
MS (ESI+).
m/z: 459 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 Síntesis de (3S, P (SR))-3-amino-1-amino(ciclohexanocarbonilamino)fosfinil-2-piperidona
A una solución de (3S, P (SR))-3-benciloxibonilamino-1-amino(ciclohexilamino-carbonilamino)fosfinil-2-piperidona (350,2 mg, 0,5733 mmol) en etanol (6 mL) se añadió negro de paladio (50,0 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (170,0 mg, 98%).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, patrón interno TMS).
\vskip1.000000\baselineskip
Estereoisómero A
9,20 (1H, s ancho), 4,53 (1H, s ancho), 4,52 (1H, s ancho), 3,66 \sim 3,74 (1H, m), 3,41 \sim 3,49 (1H, m), 3,28 (1H, dd, J = 11,2, 6,8 Hz), 2,15 \sim 2,25 (1H, m), 1,96 \sim 2,04 (1H, m), 1,55 \sim 1,89 (78, m), 1,12 \sim 1,22 (6H, m).
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Estereoisómero B
9,20 (1H, s ancho), 4,55 (1H, s ancho), 4,54 (1H, s ancho), 3,51 \sim 3,61 (1H, m), 3,41 \sim 3,49 (1H m), 3,16 (1H, dd, J = 11,2, 6,8 Hz), 2,15 \sim 2,25 (1H, m), 1,96 \sim 2,04 (1H, m), 1,55 \sim 1,89 (7H, m), 1,12 \sim 1,32 (6H, m).
MS (ESI+).
m/z: 325 [M+Na]^{+}.
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Ejemplo 56 Síntesis de (3S, P (SR))-3-benciloxicarbonilamino-1-amino-(fenoxiacetilamino)fosfinil-2-piperidona
A una solución obtenida disolviendo (3S)-3-benciloxicarbonilamino-2-piperidona (504,0 mg, 1,5446 mmol) en piridina (20 mL) con calentamiento se añadió gota a gota, a temperatura ambiente, cloruro de fenoxiacetilo (0,2 mL, 2,3165 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y al residuo resultante se añadió solución acuosa de acetona al 30%, seguido por purificación usando una columna Diaion HP-20 (20 mL; elución con un gradiente de agua-acetona). A continuación, la acetona se separó del eluato por destilación bajo presión reducida, seguido por extracción con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa y saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró. El aceite así obtenido se cristalizó en éter-n-hexano para obtener el compuesto deseado (421,2 mg, 67%).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, patrón interno TMS).
\vskip1.000000\baselineskip
Estereoisómero A
9,57 (1H, s ancho), 7,52 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 \sim 7,39 (7H, m), 6,95 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,87 (2H, d, J= 7,3 Hz), 5,03 (2H, s), 4,82 (1H, s ancho), 4,81 (1H, s ancho), 4,55 (2H, q, J = 16,1 Hz), 4,14 (1H, td, J = 7,8, 12,2 Hz), 3,72 \sim 3,80 (1H, m), 3,48 \sim 3,58 (1H, m), 1,96 \sim 2,06 (1H, m), 1,64 \sim 1,88 (2H, m), 1,56 (1H, tt, J = 12,2, 7,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Estereoisómero B
9,57 (1H, s ancho), 7,53 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 \sim 7,39 (7H, m), 6,95 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,84 (2H, d, J = 7,3 Hz), 5,04 (2H, s), 4,82 (1H, s ancho), 4,81 (1H, s ancho), 4,50 \sim 4,64 (2H, m), 3,98 \sim 4,07 (1H, m), 3,48 \sim 3,66 (2H, m), 1,96 \sim 2,06 (1H, m), 1,64 \sim 1,88 (3H, m).
MS (ESI+).
m/z: 483 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 Síntesis de (3S, P (SR))-3-amino-1-amino(fenoxiacetilamino)fosfinil-2-piperidona
A una solución de (3S, P (SR))-3-benciloxicarbonilamino-1amino(fenoxiacetilamino)fosfinil-2-piperidona (200,9 mg, 0,4363 mmol) en etanol (6 mL) se añadió negro de paladio (40,0 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (139,0 mg, 98%).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, patrón interno TMS).
7,25 \sim 7,39 (2H, m), 6,95 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,82 \sim 6,88 (2H, m), 4,76 \sim 4,84 (2H, m), 4,49 \sim 4,63 (2H, m), 3,16 \sim 3,80 (5H, m), 1,95 \sim 2,05 (1H, m), 1,62 \sim 1,88 (2H, m), 1,21 \sim 1,33 y 1,38 \sim 1,48 (1H, m).
MS (ESI+).
m/z: 349 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58 Síntesis de (3S, P (SR))-3-benciloxicarbonilamino-1-amino(cinamoilamino)fosfinil-2-piperidona
A una solución obtenida disolviendo (3S)-3-benzoiloxicarbonilamino-2-piperidona (835,5 mg, 2,5606 mmol) en piridina (33 mL) con calentamiento se le añadió, a temperatura ambiente, cloruro de cinamoilo (511,9 mg, 3,0726 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y al residuo resultante se añadió solución de acetona acuosa al 30%, seguido por purificación usando una columna Diaion HP-20 (20 mL; elución con un gradiente de agua-acetona). A continuación la acetona se separó del eluato por destilación bajo presión reducida, seguido por extracción con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa y saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró. El aceite así obtenido se cristalizó en éter-n-hexano para obtener el compuesto deseado (833,3 mg, 73%).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, patrón interno TMS).
\vskip1.000000\baselineskip
Estereoisómero A
9,61 (1H, s), 7,57 \sim 7,60 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,41 \sim 7,48 (4H, m), 7,27 \sim 7,37 (5H, m), 6,72 (1H, d, J = 16,1 Hz), 5,00 (2H, s), 4,72 (1H, s ancho), 4,72 (1H, s ancho), 4,18 (1H, td, J = 7,8, 11,7 Hz), 3,82 \sim 3,90 (1H, m), 3,51 \sim 3,59 (1H, m), 1,54 \sim 2,07 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Estereoisómero B
9,61 (1H, s), 7,57 \sim 7,60 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,41 \sim 7,48 (4H, m), 7,27 \sim 7,37 (5H, m), 6,72 (1H, d, J = 16,1 Hz), 5,00 (2H, s), 4,75 (1H, s ancho), 4,75 (1H, s ancho), 4,03 (1H, q, J = 6,8 Hz), 3,58 \sim 3,72 (2H, m), 1,54 \sim 2,07 (4H, m).
MB (ESI+).
m/z: 479 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 Síntesis de (3S, P (SR))-3-amino-1-amino-(3-fenilpropanoilamino)fosfinil-2-piperidona
A una solución de (3S, P (SR))-3-benciloxicarbonilamino-1-amino-(cinamoilamino)fosfinil-2-piperidona (201,0 mg, 0,4404 mmol) en etanol (6 mL) se añadió negro de paladio (20,0 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (140,5 mg, 98%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón interno TMS).
7,15 \sim 7,34 (6H, m), 3,95 (2H, s ancho), 3,59 \sim 3,87 (2H, m), 3,28 \sim 3,38 (1H, m), 2,86 \sim 2,96 (2H, m), 2,58 \sim 2,68 (2H, m), 2,13 \sim 2,21 (1H, m), 1,71 \sim 2,02 (2H, m), 1,45 \sim 1,57 (1H, m).
MS (ESI+).
m/z: 347 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60 Síntesis de (3S, P (RS))-3-benciloxicarbonilamino-1-amino-(4-metoxibenzoil-amino)fosfinil-2-piperidona
A una solución obtenida disolviendo (3S)-3-benciloxicarbonilamino-2-piperidona (602,0 mg, 1,8450 mmol) en piridina (24 mL) con calentamiento se añadió a temperatura ambiente cloruro de 4-metoxibenzoilo (377,7 mg, 2,4121 mmol), y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 6 horas.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y al residuo resultante se añadió una solución de acetona acuosa al 30%, y los cristales se recogieron por filtración. A los cristales obtenidos se añadió acetona y el material insoluble se separó por filtración, después de lo cual el filtrado se concentró y los cristales así obtenidos se lavaron con disolvente mixto de acetato de etilo-éter para obtener el compuesto deseado (220,1 mg, 26%).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, patrón interno TMS).
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Estereoisómero A
9,49 (1H, s ancho), 7,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,27 \sim 7,37 (5H, m), 7,01 (2H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 4,99 (2H, s), 4,69 \sim 4,73 (2H, m), 4,12 \sim 4,20 (1H, m), 3,84 \sim 3,93 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,53 \sim 3,62 (1H, m), 1,50 \sim 2,07 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Estereoisómero B
9,49 (1H, s ancho), 7,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,27 \sim 7,37 (5H, m), 7,01 (2H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 4,99 (2H, s), 4,69 \sim 4,73 (2H, m), 3,99 \sim 4,07 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,62 \sim 3,72 (2H, m), 1,50 \sim 2,07 (4H, m).
MS (ESI).
m/z: 483 [M+Na]^{+}.
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Ejemplo 61 Síntesis de (3S, P (SR))-3-amino-1-amino(4-metoxibenzoilamino)fosfinil-2-piperidona
A una solución de (3S, P (SR))-3-benciloxicarbonilamino-1-amino(4-metoxibenzoilamino)fosfinil-2-piperidona (112,5 mg, 0,2243 mmol) en etanol (15 mL) se le añadió negro de paladio (20,0 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (79,0 mg, 99%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón interno TMS).
7,84 y 7,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,27 \sim 7,34 (1H, m), 6,87 (2H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 4,04 \sim 4,29 (2H, m), 3,70 \sim 4,03 (2H, m), 3,82 y 3,83 (3H, s), 3,35 \sim 3,43 (1H, m), 2,15 \sim 2,25 (1H, m), 1,77 \sim 2,11 (2H, m), 1,49 \sim 1,63 (1H, m).
MS (ESI+).
m/z: 349 [M+Na]^{+}.
\newpage
Ejemplo de Ensayo 1
Ensayo para evaluar la eficacia en leucopenia inducida por fármacos
La eficacia del compuesto de Ejemplo 1 en leucopenia inducida por fármacos se evaluó de acuerdo con el método de Okabe et al. (Yakuri to Chiryo (Pharmacology and Treatment), Vol. 19, Nº 6, p. 55, 1991).
En el ensayo se usaron ratones machos de la raza ICR (Crj : CD-1) de una edad de 8 semanas. Los animales se dividieron en tres grupos de 3 o 4 animales cada uno. En el día 0, se administró intraperitonealmente ciclofosfamida una vez a todos los grupos en una dosis de 200 mg/kg. A partir del día siguiente, se administraron las siguientes dosis repetidamente a los grupos, respectivamente, durante 5 días (Días 1 a 5); un primer grupo (un grupo de control): solución salina fisiológica, un segundo grupo: el compuesto de Ejemplo 1 (30 mg/kg/día), y un tercer grupo: el compuesto de Ejemplo 1 (100 mg/kg/día).
El día 0 (antes de la administración de ciclofosfamida), y los días 2, 4, 6, 8 y 10 se extrajo sangre de la vena orbital y se midió periódicamente el número de leucocitos para investigar el efecto aumentador de leucocitos del compuesto del Ejemplo 1 en leucopenia inducida por ciclofosfamida.
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
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TABLA 1 Recuperación del número de leucocitos por el compuesto del Ejemplo 1 (unidad: x 100/mL^{3})
6
Es decir, los números de leucocitos del grupo de control grupo fueron 100, 30, 15, 35, 118 y 92% en los días 0, 2, 4, 6, 8 y 10, respectivamente; los números de leucocitos del grupo tratado con el compuesto del Ejemplo 1 (30 mg/kg/día) fueron 100, 70, 21, 76, 327 y 176% en los días 0, 2, 4, 6, 8 y 10, respectivamente; y los números de leucocitos del grupo tratado con el compuesto de Ejemplo 1 (100 mg/kg/día) fueron 100, 31, 16, 153, 172 y 60% en los días 0, 2, 4, 6, 8 y 10, respectivamente. Este hecho ha puesto claramente de manifiesto que la recuperación del número de leucocitos al valor inicial después de la administración de ciclofosfamida requiere 8 días en el caso del grupo de control y que la recuperación requiere solamente 6 días, es decir, la recuperación es más rápida, en el caso de los grupos tratados con el compuesto del Ejemplo 1. Además los datos de día 8 han demostrado que el compuesto del Ejemplo 1 es muy eficaz en aumentar el número de leucocitos.
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Ejemplo de Ensayo 2
Ensayo para investigar el aumento de leucocitos y la disminución de plaquetas en ratones normales
En el ensayo se usaron ratones machos de la raza ICR (Crj : CD-1) de una edad de 8 semanas. Los animales se dividieron en 5 grupos de 3 a 4 animales cada uno. Las siguientes dosis se administraron intravenosamente y repetidamente a los grupos, respectivamente, durante 5 días; un primer grupo: solución salina fisiológica como disolvente, un segundo grupo: el compuesto del Ejemplo 45 (hidrocloruro del compuesto de Ejemplo 1) (10 mg/kg/día), un tercer grupo: el compuesto de Ejemplo 45 (50 mg/kg/día), un cuarto grupo: el compuesto de Ejemplo 45 (250 mg/kg/día), y un quinto grupo: sulfostina (WO 99/25719 y JP-A-2000-327689; (3S, PR)-3-amino-1-amino(sulfoamino)fosfinil-2-piperidona (50 mg/kg/día). En el día siguiente al último día del periodo de administración, se extrajo sangre de la aorta abdominal aorta bajo anestesia y se midieron el número de leucocitos y el número de plaquetas. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
TABLA 2 Medida del número de leucocitos (unidad: x 100/mL^{3}) y el número de plaquetas (unidad: x 10000/mL^{3}) conseguido por el uso del compuesto del Ejemplo 45 y sulfostina
7 
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El compuesto del Ejemplo 45 aumentó el número de leucocitos en tal magnitud que los números de leucocitos de los grupos tratados con el compuesto del Ejemplo 45 eran mayores que el del grupo de control por los siguientes factores; el grupo de 10 mg/kg/día: 4,2, el grupo de 50 mg/kg/día: 3,8, y el grupo de 250 mg/kg/día: 6,7.
Además, la sulfostina disminuyó el número de plaquetas (73%) en comparación con grupo el de control, mientras que el compuesto del Ejemplo 45 no disminuyó el número de plaquetas en todos los grupos.
Por tanto se ha demostrado que el derivado de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama de la presente invención es muy eficaz en aumentar el número de leucocitos y por tanto es útil como agente profiláctico o terapéutico agente para enfermedades infecciosas. Además, ha llegado a ser evidente que el derivado de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama de la presente invención no disminuye el número de plaquetas y por tanto es excelente en inocuidad en su empleo clínico.
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Ejemplo de Ensayo 3
Medida de la actividad de dipeptidil-peptidasa IV
Después se mezclaron 0,025 ml de glicil\cdotprolil\cdotP-naftilamida 3,2 mM (BACEM, Suiza), 0,1 ml de tampón de Tris-ácido maleico 0,1 M (pH 7,2) y un fármaco, ajustándose el volumen final a 0,2 ml con agua. La mezcla resultante se calentó a 37ºC durante 10 minutos, y se le añadió 0,025 ml de una solución de dipeptidil-peptidasa IV parcialmente purificada procedente de un homogeneizado de riñón de ratas por fraccionamiento con sulfato amónico, seguido por incubación a 37ºC durante 1 hora. Después de la incubación, la reacción se detuvo añadiendo 0,1 ml de tampón de citrato sódico 0,5M (pH 3,78) que contenía monolaurato de polioxietilen(20)sorbitan al 10% y sal Fast Garnet GBC al 0,2% (Sigma Chemical Co., U.S.A.), y se midió la absorbancia (a) a 525 nm. Al mismo tiempo, se llevó a cabo un ensayo en blanco sin añadir la muestra a la solución tampón y se midió la absorbancia (b). La tasa de inhibición de la dipeptidil-peptidasa se calculó de acuerdo con la expresión [(b - a)/b] x 100. La Tabla 3 muestra los valores de la actividad de inhibición del 50% de dipeptidil-peptidasa IV de los compuestos de la presente invención medida por el método descrito anteriormente.
TABLA 3 Valores de la actividad de inhibición del 50% de la dipeptidil-peptidasa IV (unidad: microgramos/mililitro) de los compuestos de la presente invención
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Por tanto se ha demostrado que los derivados de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama de la presente invención tienen un potente efecto inhibidor sobre la dipeptidil-peptidasa IV y por tanto pueden ser usados como agentes profiláctico o terapéuticos para enfermedades en las que parece participar la dipeptidil-peptidasa IV, tales como moduladores hormonales, inmunomoduladores, antiinflamatorios, anti-alérgicos, anti-reumáticos, agentes anti-VIH, agentes terapéuticos para la diabetes de tipo II, etc.
Aplicabilidad industrial
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan nuevos derivados de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama para ser usados como agentes profilácticos o terapéuticos para mielosupresión, agentes terapéuticos para enfermedades infecciosas y agentes para aumentar el número de leucocitos. Además, de acuerdo con la presente invención, se proporcionan nuevos derivados de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama que tienen un efecto inhibidor sobre la dipeptidil-peptidasa IV. Además, de acuerdo con la presente invención, se proporcionan fármacos para mamíferos que comprenden los nuevos derivados de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama de la presente invención que son eficaces contra los síntomas descritos anteriormente y similares.

Claims (22)

1. Un derivado de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama representado por la siguiente fórmula general (1), o una de sus sales farmacológicamente aceptables:
9 
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en donde A es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6} o un grupo cicloalquilo, pudiendo estar cada uno de estos grupos sustituido con un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{6}, un grupo di-alquil(C_{1}-C_{6})amino, un grupo arilamino, un grupo heteroarilamino, un grupo acilamino C_{1}-C_{6}, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, un grupo carbamoilo o un grupo alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{6}; W, X, Y y Z son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo cicloalquilo, un grupo acilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilacilo, un grupo heteroarilacilo, un grupo alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{6} o un grupo arilaminocarbonilo, pudiendo estar cada uno de estos grupos sustituido con un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo ariloxi, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{6}, un grupo di-alquil(C_{1}-C_{6})amino, un grupo acilamino C_{1}-C_{6}, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carbamoilo o un grupo alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{6}, o uno o ambos de una combinación de W y X y una combinación de Y y Z forma(n) un(os) grupo(s) cíclico(s) a través de un enlace carbono-carbono saturado o insaturado o un enlace carbono-carbono saturado o insaturado que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionado de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, pudiendo estar dicho(s) grupo(s) cíclico(s)
no sustituido(s) o sustituido(s) con un(os) sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos arilo, grupos heteroarilo, átomos de halógeno, grupo nitro, grupo ciano, grupos alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, grupo carbamoilo, grupos alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{6} y grupo carboxilo, y W y X, o Y y Z, que no forman un anillo, tienen el sustituyente antes mencionado; y Q es -(CH_{2})_{n}- en donde n es 0 a 3.
2. El derivado de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en la fórmula general (1), A es un átomo de hidrógeno o un. grupo alquilo C_{1}-C_{6}, pudiendo dicho grupo alquilo C_{1}-C_{6} estar sustituido con un grupo arilo o un grupo heteroarilo.
3. El derivado de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en la fórmula general (1), A es un átomo de hidrógeno; W, X, Y y Z son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo acilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilacilo, un grupo alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{6} o un grupo arilaminocarbonilo, pudiendo cada uno de estos grupos estar sustituido con un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo ariloxi, un grupo carboxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carbamoilo o un grupo alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{6}; y Q es -(CH_{2})_{n}- en donde n es 0 a 3.
4. El derivado de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en la fórmula general (1), A es un átomo de hidrógeno; W, X, Y y Z son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo fenilo, un grupo 4-metoxifenilo, un grupo acetilo, un grupo butanoilo, un grupo fenilacetilo, un grupo 3-fenilpropanoilo, un grupo fenoxiacetilo, un grupo t-butilacetilo, un grupo ciclohexanocarbonilo, un grupo cinamoilo, un grupo benzoilo, un grupo 4-metoxibenzoilo, un grupo 4-nitrobenzoilo, un grupo 4-fluorobenzoilo, un grupo tenoilo, un grupo etilaminocarbonilo o grupo fenilaminocarbonilo; y Q es -(CH_{2})_{n}- en donde n es 0 a 3.
5. El derivado de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en la fórmula general (1), A es un átomo de hidrógeno; W, X, Y y Z son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo fenilo, un grupo 4-metoxifenilo, un grupo acetilo, un grupo butanoilo, un grupo fenilacetilo, un grupo 3-fenilpropanoilo, un grupo fenoxiacetilo, un grupo t-butilacetilo, un grupo ciclohexanocarbonilo, un grupo cinamoilo, un grupo benzoilo, un grupo 4-metoxibenzoilo, un grupo 4-nitrobenzoilo, un grupo 4-fluorobenzoilo, un grupo tenoilo, un grupo etilaminocarbonilo o un grupo fenilaminocarbonilo; y Q es -(CH_{2})_{2}- (un grupo etileno).
6. El derivado de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en la fórmula general (1), A es un átomo de hidrógeno; todos de W, X, Y y Z son átomos de hidrógeno; y Q es -(CH_{2})_{n}- en donde n es 0 a 3.
7. El derivado de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en la fórmula general (1), A es un átomo de hidrógeno; todos de W, X, Y y Z son átomos de hidrógeno; y Q es -(CH_{2})_{2}- (un grupo etileno).
8. El derivado de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en la fórmula general (1), A es un átomo de hidrógeno; todos de W, X, Y y Z son átomos de hidrógeno; y Q es -CH_{2}- (un grupo metileno).
9. El derivado de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en la fórmula general (1), un es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6} o un grupo cicloalquilo, pudiendo cada uno de estos grupos estar sustituido con un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un arilo grupo, un heteroarilo grupo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{6}, un grupo di-alquil(C_{1}-C_{6})amino, un grupo acilamino C_{1}-C_{6}, un grupo carboxilo, un grupo carbamoilo, un grupo alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} o un grupo alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{6}; W, X, Y y Z son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo acilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilacilo, un grupo heteroarilacilo, un grupo alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{6} o un grupo arilaminocarbonilo, pudiendo cada uno de estos grupos estar sustituido con un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo ariloxi, un grupo carboxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carbamoilo o un grupo alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{6}; y Q es -(CH_{2})_{n}- en donde n es 0 a 3.
10. El derivado de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en la fórmula general (1), A es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6} o un grupo cicloalquilo, pudiendo cada uno de estos grupos estar sustituido con un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{6}, un grupo di-alquil(C_{1}-C_{6})amino, un grupo acilamino C_{1}-C_{6}, un grupo carboxilo, un grupo carbamoilo, un grupo alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} o un grupo alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{6}; todos de W, X, Y y Z son átomos de hidrógeno; y Q es -(CH_{2})_{n}- en donde n es 0 a 3.
11. El derivado de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en la fórmula general (1), A es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo cicloalquilo, pudiendo cada uno de estos grupos estar sustituido con un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{6}, un grupo acilamino C_{1}-C_{6}, un grupo carboxilo, un grupo carbamoilo, un grupo alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} o un grupo alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{6}; todos de W, X, Y y Z son átomos de hidrógeno; y Q es -(CH_{2})_{n}- en donde n es 0 a 3.
12. El derivado de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en la fórmula general (1), A es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo cicloalquilo, pudiendo cada uno de estos grupos estar sustituido con un grupo arilo o un grupo heteroarilo; todos de W, X, Y y Z son átomos de hidrógeno; y Q es -(CH_{2})_{n}- en donde n es 0 a 3.
13. El derivado de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en la fórmula general (1), A es un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o n-butilo grupo que puede estar sustituido con un grupo fenilo o un grupo 2-furilo; todos de W, X, Y y Z son átomos de hidrógeno; y Q es -(CH_{2})_{n}- en donde n es 0 a 3.
14. El derivado de \alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en la fórmula general (1), A es un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o n-butilo que puede estar sustituido con un grupo fenilo o un grupo 2-furilo; todos de W, X, Y y Z son átomos de hidrógeno; y Q es -(CH_{2})n- en donde n es 1 ó 2.
15. Un fármaco para un mamífero o una composición farmacéutica para la profilaxis o tratamiento de enfermedades, que comprende, como ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
16. Una composición farmacéutica para la profilaxis o tratamiento de enfermedades de mielosupresión, que comprende, como ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
17. Una composición farmacéutica para la profilaxis o tratamiento de leucopenia, que comprende, como ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
18. Una composición farmacéutica para la profilaxis o tratamiento de enfermedades infecciosas, que comprende, como ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
19. Una composición farmacéutica para aumentar el número de leucocitos, que comprende, como ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
20. Un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV que comprende, como ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
21. Un inmunomodulador, un modulador hormonal, un anti-inflamatorio, un agente anti-VIH, un antialérgico o una composición farmacéutica para la profilaxis o tratamiento del reumatismo, que comprende, como ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
22. Una composición farmacéutica para la profilaxis o tratamiento de diabetes de tipo II, que comprende, como ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
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