KR20040094806A

KR20040094806A - 내성균에 유효한10-(3-시클로프로필아미노메틸-1-피로리디닐)피리도벤즈옥사진 카르본산 유도체

Info

Publication number: KR20040094806A
Application number: KR10-2004-7014519A
Authority: KR
Inventors: 아사히나요시카즈; 타케이마사야
Original assignee: 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤
Priority date: 2002-03-18
Filing date: 2003-03-13
Publication date: 2004-11-10
Also published as: US20050182052A1; EP1486500A4; EP1486500A1; DE60329280D1; EP1486500B1; US7153851B2; CA2478763A1; JP4468701B2; NZ535182A; BR0308643A; WO2003078439A1; AU2003213335B2; MXPA04009026A; NO20043850L; AU2003213335A1; CN1653071A; JPWO2003078439A1; ATE443064T1; AU2003213335B8

Abstract

일반식(Ⅰ)

(식 중, R1은 메틸기, 플루오로메틸기, 메톡시메틸기, 아세톡시메틸기, 히드록시메틸기 또는 메틸렌기, R2은 수소원자, 탄소수 1에서 3의 저급 알킬 또는 의약적으로 허용되는 양이온 및 전구약물(prodrug) 에스테르기를, R3은 수소원자 또는 할로겐원자를, R4는 수소원자, 탄소수 1에서 3의 저급 알킬기, 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 불소원자를, 그리고 R5은 수소원자 또는 불소원자를 나타냄)에서 나타내고 있는 화합물이 그람양성균, 특히 MRSA, PRSP, VRE 등의 내성균에 대해 뛰어난 항균력을 나타낸다.

Description

내성균에 유효한 10-(3-시클로프로필아미노메틸-1-피로리디닐) 피리도벤즈옥사진 카르본산 유도체 {10-(3-CYCLOPROPYLAMINOMETHYL-1-PYRROLIDINYL) PYRIDOBENZOXAZINECARBOXYLIC ACID DERIVATIVE EFFECTIVE AGAINST RESISTANT BACTERIUM}

특허문헌 1 일본국 공개특허 소57-46986호 공보

특허문헌 2 일본국 공개특허 소61-204188호 공보

특허문헌 3 일본국 공개특허 소62-155282호 공보

노르프로삭신(norfloxacin)의 개발 이후, 뉴퀴놀론(newquinolone)이라 불리는 퀴놀론카르본산계 항균제의 개발이 전세계에서 이루어져 현재 감염증의 치료약으로서 중요한 위치를 차지할 만큼 발전하고 있다.

최근에 들어서 그램 양성균을 중심으로 각종 항균제에 내성을 나타내는 메티시린 내성 황색포도규균(MRSA), 페니실린 내성 페렴연쇄구균(PRSP) 혹은 반코마이신 내성 장규균(VRE) 등이 증가하고, 치료에 커다란 방해가 되고 있다.

종래의 퀴놀론카르본산계 항균제는 그람양성균(gram-positive bacteria)에 대한 항균력이 본질적으로 약한 때문에 이들의 내성균에 대한 치료약으로서 충분한 효력을 가지고 있다고 말하기 어렵다. 나아가 퀴놀론카르본산계 향균제에 대해서 내성을 나타내는 황색포도규균(QRSA)의 증가도 치료를 더욱 곤란하게 하는 것으로 하고 있다.

특허문헌 1, 특허문헌 2, 특허문헌 3 등에 본 발명의 화합물과 같은 피리도벤즈옥사진 카르본산계 항균제가 보고 되고 있지만, 그람양성균에 대한 항균 활성이 약하고, 나아가 상기와 같은 내성균에 대한 항균활성은 기재되고 있지 않다.

본 발명은 안전하면서 강력한 항균 작용을 나타낼 뿐만 아니라, 종래의 항균제가 효력을 나타내기 어려운 내성균에 대해서 유효한 신규의 10-(3-시클로프로필아미노메틸-1-피로리디닐)피리도벤즈옥사진 카르본산 유도체 및 그 염 및 수화물에 관한 것이다.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 안전하면서 강력한 항균 작용을 나타낼 뿐만 아니라, 종래의 항균제가 효력을 나타내기 어려운 내성균에 대해서도 유효한 신규의 피리도벤즈옥사진 카르본산계 화합물을 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은 이들의 문제를 해결하기 위해서 종래의 퀴놀론 카르본산계 항균제가 효력은 나타내기 어려운 그람양성균, 특히 MRSA, PRSP 혹은 VRE라는 내성균에 유효한 퀴놀론 카르본산계 유도체를 발견하기 위해서 연구를 행하였다. 그 결과, 본 발명의 화합물이 그람양성균, 특히 MRSA, PRSP 혹은 VRE란 내성균에 대해서 종래의 퀴놀론 카르본산계 항균제뿐만 아니라, 다른 항균제와 비교하여도 특히 뛰어난 항균력을 나타내는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명의 화합물은 일반식(Ⅰ)

(식 중, R1은 메틸기, 플루오로메틸기, 메톡시메틸기, 아세톡시메틸기, 히드록시메틸기 또는 메틸렌기, R2은 수소원자, 탄소수 1에서 3의 저급 알킬 또는 의약적으로 허용되는 양이온 및 전구약물(prodrug) 에스테르기를, R3은 수소원자 또는 할로겐원자를, R4는 수소원자, 탄소수 1에서 3의 저급 알킬기, 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 불소원자를, 그리고 R5은 수소원자 또는 불소원자를 나타냄)에서 나타내고 있는 화합물 및 염 및 수화물이다.

일반식(Ⅰ)에서 탄소수 1에서 3의 저급 알킬기란 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 및 시클로프로필기를 나타낸다. 의약적으로 허용되는 양이온으로서는 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온 혹은 암모늄 이온을, 그리고 전구약물의 에스테르기로서는 피발로일옥시메틸(pivaloyloxymethyl)기, 아세톡시메틸기, 프탈리디닐기(phthalidinyl), 인다닐기, 메톡시메틸기 및 5-메틸-2-옥소, 1,3-디옥솔렌-4-일기를 나타낸다. 할로겐원자란 불소, 염소, 취소(bromine) 및 요오드소를 나타낸다.

다음으로 본 발명의 화합물의 제조에 대해서 설명한다.

본 발명의 화합물은 일반식(Ⅱ)

[식 중, R1과 R3은 일반식 Ⅰ과 동일, R6은 일반식(Ⅲ)

(식중 R6 및 R7은 불소원자이거나 저급 알킬카르보닐옥시기를 나타냄.)]에서 나타내고 있는 화합물을 일반식(Ⅳ)

(식중, R4 및 R5는 일반식(Ⅰ)와 동일하고, R10은 수소원자 혹은 t-부톡시카르보닐기 등의 질소원자의 보호기를 나타냄)에서 나타내고 있는 화합물 혹은 그 산부가염과 반응시킨 후, 붕소 킬레이트를 제거하고, 필요하면 질소원자의 보호기를 제거하는 것으로 제조할 수 있다. 일반식(Ⅱ)과 일반식(Ⅳ)에서 나타내고 있는 화합물과의 반응은 무용매 또는 알코올류, 아세토니트릴, 디메틸설폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피로리돈, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔 등의 용매 중, 탈산제의 존재 하에서 실시된다. 탈산체로서는 알카리 금속 혹은 알카리 토류금속 탄산염 또는 탄산수소염 혹은 트리에틸아민, 디아자비시클로-7-운데센, 피리딘 등의 유기염기성 물질 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 실온 내지 200도의 온도 범위에서 실시할 수 있으며, 바람직하게는 25도에서 150도의 범위이다. 반응시간은 30분에서 48시간으로 일반적으로 30분에서 15분이면 완결한다.

일반식(Ⅰ)에서 나타내고 있는 화합물은 소망한다면 상법에 따라 그 염으로 변환할 수 있다. 염으로서는 염산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 메탄설폰산, 젖산, 옥살(oxalic), 초산 등의 유기산과의 염, 혹은 나트륨, 칼륨(potassium), 마그네슘, 칼슘, 세륨, 크롬, 코발트, 동, 철, 아연, 백금, 은 등의 염을 들 수 있다.

나아가 본 발명의 화합물이 사람 또는 동물에게 투여될 시는 종래 의학적으로 좋게 알려진 형태 및 경로가 적용된다. 예를 들면, 가루(powder), 알약, 캡셀제, 연고, 주사제, 시럽제, 용액제, 점안제, 좌약 등에 의해 경구 또는 비경구적으로 사용된다.

실시예

다음으로 본 발명의 화합물의 시험예 및 제조방법을 실시예를 가지고 상세하게 설명한다.

참고예 1

비스(아세타토-O)[(3R)-9,10-디플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르복시라토-O ⁶ ,O ⁷ ]보론

붕소(12.8g)와 무수초산(63.4g)을 혼합하고, 염화아연(236mg)을 첨가해 실온에서 0.5시간 교반하였다. 이 혼합물에 (3R)-9,10-디플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도(1,2,3-d,e][1.4]벤즈옥사진-6-카르본산에틸(22.6g)을 첨가하고, 60도에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축해 잔사(殘渣)를 초산에틸(300mL)에 용해하였다. 이 용액을 포화탄산수소 나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(디클로로메탄:아세톤=7:1)에서 정제하고, 용출한 황색 비결정(amorphous)를 아세톤디에틸에테르 혼액에서 결정화시켜, 백색 분말의 비스(아세타토-O)[(3(R)-9,10-디플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르복시라토-O⁶,O⁷]보론을 24.5g을 얻었다.

¹H NMR(CDC1₃):δ1.85(s, 3H), 2.05(s, 3H), 4.62(ddd, J=2.9Hz, 3.9Hz, 12.2Hx, 1H), 4.74(ddd, J=7.8Hz, 10.3Hz, 46.4Hz, 1H), 4.90(ddd, J=4.9Hz, 10.3Hz, 45.4Hz, 1H), 4.92(dd, J=1.0Hz, 12.7Hz, 1H), 5.35-5-38(m, 1H), 7.92(dd, J=7.3Hz, 9.3Hz, 1H), 9.22(s, 1H).

원소분석값 (%): C₁₇H₁₃BF₃NO₈·0.75H₂0로서

계산값: C; 46.34, H: 3.32, N; 3.18

실측값: C; 46.30, H: 3.34, N; 3.30

참고예 2

비스(아세타토-O)[(3S)-9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3-메톡시메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르복시라토-O ⁶ ,O ⁷ ]보론이 합성

제1의 공정:

(3S)-9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3-히드록시메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산에틸(1.30g)을 무수 디메틸포름아미드(40mL)에 현탁하고, 산화은(I)(4.63g) 및 요오드화메틸(1.25mL)을 첨가해, 실온에서 21시간 교반하였다. 반응액 중의 비용해물을 제거하고, 여과액을 감액 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(디클로로메탄: 아세톤=5:1)에서 정제하고, 백색분말의 (3S)-9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3-메톡시메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산에틸을 740mg을 얻었다.

MS(EI)m/z:339(M⁺).

원소분석값 (%): C₁₆H₁₅F₂NO₅로서

계산값: C; 56.64, H: 4.46, N; 4.13

실측값: C; 56.56, H: 4.71, N; 4.26

제2의 공정

(3S)-9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3-메톡시메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산에틸(679mg)을 사용해 참고예 1과 동일하게 반응을 실시하고, 무색 비결정의 비스 (아세타토-O)[(3S)-9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3-메톡시메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르복시라토-O⁶,O⁷]보론을 830mg을 얻었다.

¹H NMR(CDC1₃):δ1.86(s, 3H), 2.06(s, 3H), 3.39(s, 3H), 3.70(dd, J=8.3Hz, 10.3Hz, 1H), 3.82(dd, J=5.4Hz, 10.3Hz, 1H), 4.56(dd, J=2.9Hz, 12.2Hz, 1H), 4.86(dd, J=1.0Hz, 12.2Hz, 1H), 5.10-5.13(m, 1H), 7.89(dd, J=7.3Hz, 9.3Hz, 1H), 9.13(s, 1H).

원소분석값 (%): C₁₈H₁₆BF₂NO₉·1.5H₂0로서

계산값: C; 46.38, H: 4.11, N; 3.00

실측값: C; 46.18, H: 3.74, N; 3.15

참고예 3

비스(아세타토-O)[(3S)-3-아세톡시메틸-9,10-디플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르복시라토-O ⁶ ,O ⁷ ]보론의 합성

제1의 공정:

(3S)-9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3-히드록시메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산에틸(976mg)을 무수 디클로로메탄(30mL)에 현탁하고, 무수초산(368mg) 및 4-디메틸아미노피리딘(5.0mg)을 첨가해, 실온에서 1.5시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 반응액을 물로 씻고, 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 에타놀에서 현탁해 여과 추출하고, 백색분말의 (3R)-3-아세톡시메틸-9,10-디플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산에틸을 1.04g을 얻었다.

MS(EI)m/z:367(M⁺).

원소분석값 (%): C₁₇H₁₅F₂NO₆로서

계산값: C; 56.59, H: 4.12, N; 3.81

실측값: C; 56.25, H: 4.15, N; 3.93

제2의 공정

(3S)-3-아세톡시메틸-9,10-디플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산에틸(918mg)을 사용해 참고예 1과 동일하게 반응을 실시하고, 무색 비결정의 비스 (아세타토-O)[(3S)-3-에세톡시메틸-9,10-디플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르복시라토-O⁶,O⁷]보론을 1.00g을 얻었다.

¹H NMR(CDC1₃):δ1.83(s, 3H), 2.03(s, 3H), 2.08(s, 3H), 4.44-4.45(m,2H), 4.63(dd, J=2.9Hz, 12.2Hz, 1H), 4.89(dd, J=1.0Hz, 12.7Hz, 1H), 5.27-5.30(m, 1H), 7.88(dd, J=7.3Hz, 9.3Hz, 1H), 9.17(s, 1H).

원소분석값 (%): C₁₉H₁₆BF₂NO₁₀·1.75H₂0로서

계산값: C; 45.76, H: 3.94, N; 2.81

실측값: C; 45.94, H: 3.82, N; 2.95

참고예 4

trans-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피로리딘의 합성

제1의 공정:

trans-1-벤질-4-메틸-3-피로리딘카르본산(4.04g)을 디클로로메탄(50mL)에 용해하고, 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸(3.58g)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 이 반응액에 빙수냉하(氷水冷下)에서 시클로프로필아민(1.53mL)의 디클로로메탄(15mL) 용액을 떨어뜨린 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 물로 씻고, 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 헥산디이소프로필에테르 혼액에서 결정화시켜, 석출한 결정을 여과 추출하였다. 여과 추출한 결정을 헥산디이소프로필에테르 혼액에서 세정한 후, 감압 건조키켜 백색결정의 trans-1-벤질-N-시클로프로필-4-메틸-3-피로리딘카르복사미드를 4.07g을 얻었다.

융점: 81-83도.

MS(EI)m/z:258(M⁺).

제2의 공정

trans-1-벤질-N-시클로프로필-4-메틸-3-피로리딘카르복사미드(3.80mg)를 무수 테트라히드로푸란(85mL)에 현탁하고, 1M 보란-테트라히드로푸란 착체 테트라히드로푸란 용액(58.8mg)을 첨가한 후, 8시간 가열 환류하였다. 반응액에 2mol/L 수산화나트륨 수용액(35mL)을 첨가하고, 4시간 가열 한류하였다. 반응액을 감압 농축해 잔사를 톨루엔(2×100mL)에서 추출하였다. 톨루엔층을 합쳐 물로 씻고, 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄(50mL)에 용해하고, 디-tert-부틸디카보네이트(3.53g)를 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압 압축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼(헥산:초산에틸=4:1→1:1)에서 정제하고, 무색기름 형상의 trans-1-벤질-3-[[N-tert-부톡시카로보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸]-4-메틸피로리딘을 3.07g을 얻었다.

MS(FAB+)m/z:345(MH⁺).

HRMS(FAB⁺)C₂₁H₃₃N₂O₂(MH⁺)로서

계산값: 345. 2542

실측값: 345. 2505.

제3의 공정

trans-1-벤질-3-[[N-tert-부톡시카로보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸]-4-메틸피로리딘(3.00g)을 메타놀(50mL)에 용해하고, 7.5%팔라듐 탄소(300mg)를 부가해 3.9×10⁵Pa의 수소압 하의 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액 중의 촉매를 여과해 제거하고, 여과 제거한 촉매를 에타놀에서 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 잔사를 갑압 건조시켜 연한 갈색 기름형상의 trans-3-[[N-tert-부톡시카로보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸]-4-메틸피로리딘을 2.12g 얻었다.

MS(FAB+)m/z:255(MH⁺).

HRMS(FAB⁺)C₁₄H₂₇N₂O₂(MH⁺)로서

계산값: 255. 2073

실측값: 255. 2079.

제4의 공정

trans-3-[[N-tert-부톡시카로보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸]-4-메틸피로리딘(2.07g)을 디클로로메탄(10mL)에 용해하고, 빙수냉하에서 트리플루오로초산(5mL)을 부가한 다음, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 테트라히드로푸란(6mL)에 용해하고, 실온에서 13시간 방치하였다. 석출한 결정을 여과해 주출하고, 테트라히드로푸란에서 세정한 후, 감압 건조시켜 trans-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피로리딘트리플루오로 초산염을 2.47g 얻었다. 이 염(2.37g)을 물(5mL)에 용해하고, 20% 수산화나트륨 수용액에서 pH14로 한 후, 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 감압 증류에서 정제하고, trans-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피로리딘을 660mg 얻었다.

¹H NMR(CDC1₃):δ0.30-0.37(m, 2H), 0.41-0.45(m, 2H), 1.04(d, J=6.3Hz, 3H), 1.66-1.76(m, 4H), 2.08-2.13(m, 1H), 2.46(dd, J=7.3Hz, 10.7Hz, 1H), 2.57(dd, J=8.3Hz, 11.7Hz, 1H), 2.63(dd, J=6.3Hz, 10.7Hz, 1H), 2.80(dd, J=5.4Hz, 11.7Hz, 1H), 3.10(dd, J=6.8Hz, 10.7Hz, 1H), 3.14(dd, J=7.3Hz, 10.7Hz, 1H).

원소분석값 (%): C₉H₁₈N₂·2CF₃COOH로서

계산값: C; 40.84, H: 5.27, N; 7.33

실측값: C; 40.90, H: 5.47, N; 7.37.

참고예 5

(3R,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피로리딘의 합성

제1의 공정:

(3R,4R)-1-벤질-4-메틸-3-피로리딘카르본산(6.27g)을 디클로로메탄(250mL)에 현탁하고, 시클로프로필아민(1.76mL)을 이어서 염산 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(carbodiimide; 12.2g)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 물로 씻고, 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼(초산에틸: 메타놀=10:1)에서 정제하고, 백색결정의 (3R,4R)-1-벤질-N-시클로프로필-4-메틸-3-피로리딘카르복사미드를 3.32g 얻었다.

MS(EI)m/z:258(M⁺).

원소분석값 (%): C₁₆H₂₂N₂O로서

계산값: C; 74.38, H: 8.58, N; 10.84

실측값: C; 74.46, H: 8.67, N; 10.72

제2의 공정

(3R,4R)-1-벤질-N-시클로프로필-4-메틸-3-피로리딘카르복사미드(5.52g)를 사용해 참고예 4의 제2의 공정과 동일하게 반응을 실시해 연한 갈색 기름형상의 (3R,4R)-1-벤질-3-[[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸]-4-메틸피로리딘를 4.16g 얻었다.

MS(FAB⁺)m/z:345(MH⁺).

HRMS(FAB⁺)C₂₁H₃₃N₂0₂(MH⁺)로서

계산값: 345. 2542

실측값: 345. 2585.

제3의 공정

(3R,4R)-1-벤질-3-[[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸]-4-메틸피로리딘(4.00g)을 사용해 참고예 4의 제3의 공정과 동일하게 반응을 실시해, (3R,4R)-3-[[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸]-4-메틸피로리딘을 2.88g 얻었다.

MS(FAB⁺)m/z:255(MH⁺).

HRMS(FAB⁺)C₁₄H₂₇N₂0₂(MH⁺)로서

계산값: 255. 2073

실측값: 255. 2070.

제4의 공정

(3R,4R)-1-벤질-3-[[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸]-4-메틸피로리딘(2.78g)을 사용해 참고예 4의 제4의 공정과 동일하게 반응을 실시해, (3R,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피로리딘을 730mg 얻었다. 비선광도: +74.6도(c=0.648, 메타놀).

원소분석값(%): C₉H₁₈N₂·2CF₃COOH로서

계산값: C; 40.84, H; 5.27, N; 7.33

실측값: C; 40.73, H; 5.26, N; 7.36

참고예 6

(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피로리딘의 합성

제1의 공정:

(3S,4S)-1-벤질-4-메틸-3-피로리딘카르본산(14.5g)을 사용해, 참고예 5의 제1의 공정과 동일하게 반응을 실시하고, 연한 갈색 결정의 (3S,4S)-1-벤질-N-시클로프로필-4-메틸-3-피로리딘카르복사미드를 6.33g를 얻었다.

MS(EI)m/z:258(M⁺).

원소분석값 (%): C₁₆H₂₂N₂O로서

계산값: C; 74.38, H: 8.58, N; 10.84

실측값: C; 74.64, H: 8.66, N; 10.71

제2의 공정

(3S,4S)-1-벤질-N-시클로프로필-4-메틸-3-피로리딘카르복사미드(6.13g)를 사용해 참고예 4의 제2의 공정과 동일하게 반응을 실시해 연한 갈색 기름형상의 (3S,4S)-1-벤질-3-[[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]-4-메틸피로리딘를 4.67g 얻었다.

MS(FAB⁺)m/z:345(MH⁺).

HRMS(FAB⁺)C₂₁H₃₃N₂0₂(MH⁺)로서

계산값: 345. 2542

실측값: 345. 2547.

제3의 공정

(3S,4S)-1-벤질-3-[[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸]-4-메틸피로리딘(4.47g)을 사용해 참고예 4의 제3의 공정과 동일하게 반응을 실시해, (3S,4S)-3-[[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸]-4-메틸피로리딘을 3.05g 얻었다.

MS(FAB⁺)m/z:255(MH⁺).

HRMS(FAB⁺)C₁₄H₂₇N₂0₂(MH⁺)로서

계산값: 255. 2073

실측값: 255. 2075.

제4의 공정

(3S,4S)-1-벤질-3-[[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸]-4-메틸피로리딘(2.85g)을 사용해 참고예 4의 제4의 공정과 동일하게 반응을 실시해, (3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피로리딘을 1.21g 얻었다. 비선광도: -74.6도(c=0.62, 메타놀).

원소분석값(%): C₉H₁₈N₂·2CF₃COOH로서

계산값: C; 40.84, H; 5.27, N; 7.33

실측값: C; 40.80, H; 5.18, N; 7.39

참고예 7

cis-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피로리딘의 합성

제1의 공정

cis-1-벤질-3-디히드록시-4-메틸피로리딘(6.81g)을 디클로로메탄(70mL)에 용해하고, 드라이아이스-아세톤욕(bath) 상에서 냉각하면서 트리에틸아민(5.21mL)를 첨가한 후, 염화 메탄설포닐(2.89mL)을 떨어뜨리고, 나아가 1시간 교반하였다. 반응액에 물(50mL)을 부가해 실온으로 되돌린 후, 디클로로메탄층을 분리해, 수성층(水層)을 디클로로메탄(50mL)에서 추출하였다. 디클로로메탄층을 합쳐서 물로 씻고, 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴(180mL)에 용해하고, 시아노테트라암모늄(23.9g)을 첨가해 7시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 초산에틸(300mL)에 용해하였다. 이 용액을 몰로 씻고, 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(헥산:초산에틸=1:1)에서 정제하고, 갈색 기름형상의 cis-1-벤질-4-메틸-3-피로리딘카르보니트릴(pyrrolidinecarbonitrile)을 4.61g 얻었다.

IR(neat): 2240, 1496, 1454cm^-1

MS(EI) m/z: 200(M⁺)

제2의 공정

수소화 리튬알루미늄(80%, 3.89g)을 디에틸에테르(90mL)에 현탁하고, cis-1-벤질-4-메틸-3-피로리딘카르보니트릴(4.11g)의 디에틸에테르(25mL) 용액을 빙수냉하에서 떨어뜨린 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(8mL)을 빙수냉하에서 주의해서 떨어뜨렸다. 반응 혼합물을 디에틸에테르(100mL)에서 희석한 후, 비용해물을 여과 추출하고, 비용해물을 디에틸에테르에서 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼(헥산:초산에틸=1:1→초산에틸:메타놀=10:1)에서 정제하고, 연한 갈색 기름형상의 cis-1-벤질-4-메틸-3-아미노메틸피로리딘을 2.35g 얻었다.

¹H NMR(CDC1₃):δ0.94(d, J=7.3Hzm 3H), 1.09-1.66(br, 2H), 2.03(dd, J=7.3Hz, 9.3Hz, 1H), 2.11-2.26(m, 2H), 2.31-2.42(m, 1H), 2.58(dd, J=8.3Hz, 12.2Hz, 12.2Hz, 1H), 2.82(dd, J=5.9Hz, 12.2Hz, 1H), 2.96-3.02(m, 2H), 3.60(s, 2H), 7.21-7.35(m, 5H)

제3의 공정

cis-1-벤질-4-메틸-3-아미노메틸피로리딘(1000mg)을 메탄놀(10mL)에 용해하고, 빙수냉하에서 벤즈아데히드(benzaldehyde; 0.50mL)을 떨어드린 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 시아노수소화 붕소나트륨(184mg)을 첨가하고, 실온에서1.5시간 교반한 후, 시아노 수소화 붕소나트륨(123mg)를 추가하고, 나아가 5.5시간 교반하였다. 반응액에 2mol/L 수산화나트륨 수용액(5mL)을 첨가하고, 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 톨루엔(2×30mL)에서 추출하였다. 톨루엔층을 합쳐 물로 씻고, 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(헥산:초산에틸=4:1)에서 정제하고, 연한 갈색 기름형상의 cis-1-벤질-3-벤질아미노메틸-4-메틸피로리딘를 690mg 얻었다.

MS(EL)m/z: 294(M⁺).

HRMS(EL)C₂₀H₂₆N₂(M⁺)로서

계산값: 294. 2096

실측값: 294. 2110.

제4의 공정

cis-1-벤질-3-벤질아미노메틸-4-메틸피로리딘(680mg)을 메타놀(7mL)에 용해하고, 몰레큘러시브(molecular sieve) 3A(700mg), 초산(1.32mL), [1-(에톡시시클로프로필)옥시]트리메틸실란(1.85mL) 및 시아노 수소화 붕소나트륨(435mg)을 첨가하고, 4시간 가열 환류하였다. 반응액 중의 비용해물을 여과해 제거하고, 비용해물을 메타놀에서 세정한 후, 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축하였다. 잔사에 물(5mL)을 첨가하고, 2mol/L 수산화나트륨 수용액에서 알카리성으로 한 후, 톨루엔(2×50mL)에서 추출하였다. 톨루엔층을 합쳐서 물로 씻고, 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(헥산:초산에틸=4:1)에서 정제하고, 무색 기름형상의 cis-1-벤질-3-(N-벤질-N-시클로프로필)아미노메틸-4-메틸피로리딘을 648mg 얻었다.

MS(EI) m/z:334(M⁺).

HRMS(EI)C₂₃H₃₀N₂(M⁺)으로서

계산값: 334. 2409

실측값: 334. 2403.

제5의 공정

cis-1-벤질-3-(N-벤질-N-시클로프로필)아미노메틸-4-메틸피로리딘(640mg)을 에타놀(10mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소(500mg) 및 클로로포름(0.77mL)을 첨가해 3.9×10⁵Pa의 수소압 하, 50도에서 7시간 교반하였다. 반응액 중의 촉매를 여과해 제거하고, 여과 제거한 촉매를 에타놀에서 세정한 후, 여과액과 세정액을 합쳐서 감액 농축하였다. 잔사에 물(2mL)을 첨가하고 2mol/L 수산화나트륨 수용액에서 알카리성으로 하고, 염화나트륨을 첨가해 염석한 후, 디에틸에테르(2×25mL)에서 추출하였다. 디에틸에테르층을 합쳐서 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(헥산:초산에틸=4:1→디클로로메타놀=10:1)에서 정제하고, 연한 갈색 기름형상의 cis-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피로리딘을124mg 얻었다.

MS(CI) m/z: 155(M⁺).

HRMS(CI)C₉H₁₉N₂(MH⁺)으로서

계산값: 155. 1548

실측값: 155. 1553.

참고예 8

(3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피로리딘의 합성

제1의 공정

(3R,4S)-1-벤질-3-히드록시-4-메틸피로리딘(4.00g)을 디클로메탄(40mL)으로 용해하고, 드라이아이스 에세톤욕 상에서 냉각하면서 트리에틸아민(3.06mL)을 첨가한 후, 염화 메탄서포닐(1.70mL)을 떨어뜨리고, 나아가 1시간 교반하였다. 반응액에 물(40mL)을 첨가하고, 실온으로 되돌린 후, 디클로로메탄층을 합쳐 물로 씻고, 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(120mL)에 용해하고, 시아노테트라부틸암모늄(5.53g) 및 시안화 나트륨(2.05g)을 첨가해, 80도로 13시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 물(50mL)을 첨가하고, 디에틸에테르(2×200mL)에서 추출하였다. 디에틸에테르층을 합쳐 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(헥산:초산에틸=4:1)에서 정제하고, 갈색 기름형상의(3R,4S)-1-벤질-4-메틸-3-피로리딘카르보니트릴(pyrrolidinecarbonitrile)을 3.32g 얻었다.

¹H NMR(CDC1₃):δ1.22(d, J=7.3Hz, 3H), 2.12(dd, J=8.3Hz, 9.3Hz, 1H), 2.45-2.57(m, 1H), 2.60-2.67(m, 1H), 2.99(dd, J=7.3Hz, 9.3Hz, 1H), 3.09-3.19(m, 2H), 3.62(s, 2H), 7.25-7.35(m, 5H).

MS(EI) m/z: 200(M⁺).

제2의 공정

(3R,4S)-1-벤질-4-메틸-3-피로리딘카르보니트릴(3.20g)을 사용해 참고예 7의 제2의 공정과 동일하게 반응을 실시하고, (3R,4S)-1-벤질-4-메틸-3-아미노메틸피로리딘을 2.98g 얻었다.

¹H NMR(CDC1₃):δ0.94(d, J=7.3Hz, 3H), 2.03(dd, J=7.3Hz, 9.3Hz, 1H), 2.11-2.26(m, 2H), 2.31-2.43(m, 1H), 2.58(dd, J=8.3Hz, 12.2Hz, 1H), 2.82(dd, J=5.9Hz, 12.2Hz, 1H), 2.97-3.02(m, 2H), 3.60(s, 2H), 7.22-7.33(m, 5H).

제3의 공정

(3R,4S)-1-벤질-4-메틸-3-아미노메틸피로리딘(2.80g)을 사용해 참고예 7의 제3의 공정과 동일하게 반응을 행하고, (3R,4S)-1-벤질-3-벤질아미노메틸-4-메틸-피로리딘을 3.49g 얻었다.

MS(EI) m/z: 294(M⁺).

HRMS(EI)C₂₀H₂₆N₂(M⁺)으로서

계산값: 294. 2096

실측값: 294. 2072.

제4의 공정

(3R,4S)-1-벤질-3-벤질아미노메틸-4-메틸피로리딘(3.40g)을 사용해 참고예 7의 제4의 공정과 동일하게 반응을 행하고, (3R,4S)-1-벤질-3-(N-벤질-N-시클로프로필)아미노메틸-4-메틸피로리딘을 3.72g 얻었다.

MS(FAB⁺) m/z: 335(MH⁺).

HRMS(EI)C₂₃H₃₁N₂(MH⁺)으로서

계산값: 335. 2487

실측값: 335. 2503.

제5의 공정

(3R,4S)-1-벤질-3-(N-벤질-N-시클로프로필)아미노메틸-4-메틸피로리딘(3.60g)을 사용해 참고예 7의 제5의 공정과 동일하게 반응을 행해 (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피로리딘을 1.29g 얻었다.

MS(CI⁺) m/z: 155(MH⁺).

HRMS(CI⁺)C₉H₁₉N₂(MH⁺)으로서

계산값: 155. 1548

실측값: 155. 1539.

참고예 9

(3S,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피로리딘의 합성

제1의 공정

(3S,4R)-1-벤질-3-히드록시-4-메틸피로리딘(4.62g)을 사용해, 실시예 8의 제1의 공정과 동일하게 반응을 실시해, (3S,4R)-1-벤질-4-메틸-3-피로리딘카르보니트릴을 3.07g 얻었다.

¹H NMR(CDC1₃):δ1.22(d, J=6.8Hz, 3H), 2.13(t,J=9.3Hz, 1H), 2.45-2.55(m, 1H), 2.61-2.65(m, 1H), 2.99(dd, J=6.8Hz, 9.3Hz, 1H), 3.09-3.19(m, 2H), 3.62(s, 2H), 7.27-7.34(m, 5H).

제2의 공정

(3S,4R)-1-벤질-4-메틸-3-피로리딘카르보니트릴(3.00g)을 사용해 참고예 7의 제2의 공정과 동일하게 반응을 실시하고, (3R,4R)-1-벤질-4-메틸-3-아미노메틸피로리딘을 1.44g 얻었다.

MS(EI) m/z: 204(M⁺).

HRMS(EI)C₁₃H₂₀N₂(M⁺)으로서

계산값: 204. 1626

실측값: 204. 1614.

제3의 공정

(3R,4R)-1-벤질-4-메틸-3-아미노메틸피로리딘(1.06g)을 사용해 참고예 7의 제3의 공정과 동일하게 반응을 행하고, (3S,4R)-1-벤질-3-벤질아미노메틸-4-메틸피로리딘을 1.20g 얻었다.

MS(EI) m/z: 294(M⁺).

HRMS(EI)C₂₀H₂₆N₂(M⁺)으로서

계산값: 294. 2096

실측값: 294. 2106.

제4의 공정

(3S,4R)-1-벤질-3-벤질아미노메틸-4-메틸피로리딘(1.40g)을 사용해 참고예 7의 제4의 공정과 동일하게 반응을 행하고, (3S,4R)-1-벤질-3-(N-벤질-N-시클로프로필)아미노메틸-4-메틸피로리딘을 1.55g 얻었다.

MS(FAB⁺) m/z: 335(MH⁺).

HRMS(EI)C₂₃H₃₁N₂(MH⁺)으로서

계산값: 335. 2487

실측값: 335. 2498.

제5의 공정

(3S,4R)-1-벤질-3-(N-벤질-N-시클로프로필)아미노메틸-4-메틸피로리딘(700mg)을 사용해 참고예 7의 제5의 공정과 동일하게 반응을 실시해 (3S,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피로리딘을 215mg 얻었다.

MS(CI⁺) m/z: 155(MH⁺).

HRMS(CI⁺)C₉H₁₉N₂(MH⁺)으로서

계산값: 155. 1548

실측값: 155. 1510.

참고예 10

trans-3-시클로프로필아미노메틸-4-트리플루오로메틸피로리딘의 합성

제1의 공정

trans-1-벤질-4-트리플루오로메틸-3-피로리딘카르본산(3.00g)을 사용해 참고예 4의 제1의 공정과 동일하게 반응을 실시하고, trans-1-벤질-4-트리플루오로메틸-3-피로리딘카르복사미드를 3.32g 얻었다.

¹H NMR(CDC1₃):δ0.42-0.46(m, 2H), 0.75-0.79(m, 2H), 2.64-2.78(m, 4H), 2.82-2.86(m, 1H), 2.95(t, J=9.3Hz, 1H), 3.10-3.22(m, 1H), 3.59(d, J=13.2Hz, 1H), 3.68(d, J=12.7Hz, 1H), 6.34-6.53(br,1H), 7.26-7.36(m, 5H).

제2의 공정

trans-1-벤질-4-트리플루오로메틸-3-피로리딘카르복사미드(3.21g)를 사용해 참고예 4의 제2의 공정과 동일하게 반응을 실시하고, trans-1-벤질-3-[[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸]-4-트리플루오로메틸피로리딘을 3.37g 얻었다.

MS(FAB⁺) m/z: 399(MH⁺).

HRMS(FAB⁺)C₂₁H₃₀F₃N₂O₂(MH⁺)으로서

계산값: 399. 2259

실측값: 399. 2254.

제3의 공정

trans-1-벤질-3-[[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸]-4-트리플루오로메틸피로리딘(3.27g)을 사용해 참고예 4의 제3의 공정과 동일한 반응을 실시하고, trans-3-[[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸]-4-트리플루오로메틸피로리딘을 2.38g 얻었다.

MS(FAB⁺) m/z: 309(MH⁺).

HRMS(FAB⁺)C₁₄H₂₄F₃N₂O₂(MH⁺)으로서

계산값: 309. 1790

실측값: 309. 1783.

제4의 공정

trans-3-[[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸]-4-트리플루오로메틸피로리딘(2.30g)을 사용해 참고예 4의 제4의 공정과 동일하게 반응을 실시하고, trans-3-시클로프로필아미노메틸-4-트리플루오로메틸피로리딘을 992mg 얻었다.

¹H NMR(CDC1₃):δ0.29-0.33(m, 2H), 0.42-0.46(m, 2H), 2.10-2.15(m, 1H), 2.30-2.39(m, 1H), 2.41-2.53(m, 1H), 2.62-2.71(m, 2H), 2.83(dd, J=6.3Hz, 11.7Hz, 1H), 3.10(d, J=6.8Hz, 2H), 3.18(dd, J=7.8Hz, 11.7Hz, 1H).

원소분석값(%): C₉H₁₅F₃N₂·2CF₃COOH로서

계산값: C; 35.79, H; 3.93, N; 6.42

실측값: C; 35.82, H; 3.90, N; 6.59

참고예 11

(3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피로리딘의 합성(Ⅰ법)

제1의 공정

(E)-3-벤질옥시프로페닐-(1R)-콤프로설탐(comphorsultam; 21.6mg)을 트리플루오로 초산(0.116mL)을 포함하는 디클로로메탄(300mL)에 용해하고, 실온에서 N-메톡시메틸-N-(트리메틸시릴)벤질아민(15.0g)을 떨어뜨린 후, 2시간 더 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(2×200mL), 이어서 물(200mL)에서 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사의 연한 황색 기름형상의 에틸에테르(150mL)에 용해하고, 실온에서 18시간 방치하였다. 석출정을 여과 추출하고, 디에틸에테르에서 세정한 후, 감압 건조시켜 백색 결정의 N-[[(3S,4R)-벤질-4-벤질옥시피로리딘-3-일]카르보닐]-(2'S)-보르난(bornane)-10,2-설탐(sultam)을 11.5g 얻었다. 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼(용출용매:시클로헥산:초산에틸=4:1)에서 정제하고, N-[[(3S,R4)-벤질-4-벤질옥시피로리딘-3-일]카르보닐]-(2'S)-보르난-10,2-설탐을 더 8.48g 얻었다.

¹H NMR(CDC1₃):δ0.95(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.32-1.45(m, 2H), 1.86-1.96(m, 3H), 2.00-2.10(m, 2H), 2.57(dd, J=9.3Hz, 5.3Hz), 2.69(dd, J=9.8Hz,3.9Hz, 1H), 2.93(dd, J=10.3Hz, 6.3Hz, 1H), 3.20(t, J=9.3Hz), 3.42-3.51(m, 3H), 3.69-3.74(m, 2H), 3,90(d, J=11.7Hz), 4.54(d, J=11.7Hz), 4.63-4.66(m, 1H), 7.22-7.31(m, 10H).

제2의 공정

수소화 리튬 알루미늄(80%, 5.56%)을 테트라히드로푸란(170mL)에 현탁하고, 식염-빙욕상에서 냉각하면서 N-[[(3S,4R)-벤질-4-벤질옥시피로리딘-3-일]카르보닐]-(2'S)-보르난-10,2-설탐(19.9g)의 테트라히드로푸란(300mL) 용액을 떨어뜨린 후, -5도에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물(34mL)을 주의해서 떨어뜨린 후, 비용해물을 여과 추출하고, 초산에틸(2×400mL)에서 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐 1mol/L 염산(2×500mL)에서 추출하였다. 염산층을 합쳐서 30% 수산화나트륨 수용액에서 알카리성(pH14)으로 하고, 디에틸에테르(2×500mL)에서 추출하였다. 디에틸에테르층을 합쳐서 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=1:1)에서 정제하고, 연한 갈색 기름형상의 (3R,4R)-(1-벤질-4-벤질옥시피로리딘-3-일)메타놀을 9.91g 얻었다.

¹H NMR(CDC1₃):δ2.29-2.34(m, 1H), 2.40(dd, J=10.3Hz, 4.4Hz, 1H), 2.68(dd, J=9.3Hz, 2.4Hz, 1H), 2.75(dd, J=9.8Hz, 6.3Hz, 1H), 3.18(dd, J=9.8Hz, 6.8Hz, 1H), 3.61(s, 2H), 3.65(dd, J=10.3Hz, 4.4Hz, 1H), 3.73(dd, J=10.3Hz, 4.4Hz, 1H), 4.07(ddd, J=6.3Hz, 4.4Hz, 2.0Hz, 1H), 4.48(s, 2H), 7.25-7.35(m,10H).

제3의 공정

A법: (3R,4R)-(1-벤질-4-벤질옥시피로리딘-3-일)메타놀(9.80g)을 에타놀(100mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소(2.00g)를 첨가하고, 3.9×10⁵Pa의 수소압 하에서 50도에서 21시간 교반하였다. 반응액 중의 촉매를 celite pad를 사용해 여과하고, 촉매 및 celite pad를 에타놀에서 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축하였다. 잔사를 에타놀(100mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소(2.00g)를 첨가하고, 3.9×10⁵Pa의 수소압 하에서 50도에서 20시간 교반하였다. 반응액 중의 촉매를 celite pad를 사용해 여과하고, 촉매 및 celite pad를 에타놀에서 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축하고, 잔사를 감압 건조시켜 연한 갈색 기름형상의 (3R,4R)-(4-히드록시피로리딘-3-일)메타놀을 3.77g 얻었다.

¹H NMR(DMSO-d₆):δ1.96-2.03(m, 1H), 2.61(dd, J=11.6Hz, 5.5Hz, 1H), 2.68(dd, J=11.6Hz, 3.1Hz, 1H), 2.91(dd, J=11.1Hz, 5.5Hz, 1H), 3.06(dd, J=11.0Hz, 7.3Hz, 1H), 3.26(dd, J=10.4Hz, 7.3Hz, 1H), 3.37(dd, J=10.4Hz, 6.1Hz), 3.90-3.93(m, 1H).

수산화나트륨(2.70g)을 물(25mL)에 용해하고, 디옥산(15mL)을 첨가한 용액에 (3R,4R)-(4-히드록시피로리딘-3-일)메타놀(1.00g)을 용해하고, 빙수욕 상에서 냉각하면서 염화 카르보벤족시(carbobenzoxy; 0.97mL)을 떨어뜨렸다. 5도 이하에서 1시간 교반한 후, 염화 카르보벤족시(0.97mL)를 떨어뜨렸다. 5도 이하에서 1시간 교반한 후, 염화 칼르보젠족시(0.97mL)를 떨어뜨리고, 5도 이하에서 1시간, 이어서 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로메탄(2×100mL)에서 추출하고, 디클로로메탄층을 합쳐 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼(용출용매:헥산:초산에틸=1:1→초산에틸:메타놀=20:1)에서 정제하고, 젖백색의 타르형상의 (3R,4R)-[1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시피로리딘-3-일]메타놀을 1.18g 얻었다.

MS(EI) m/z: 251(M⁺)

¹H NMR(CDC1₃):δ2.08-2.40(br+m, 2H), 2.58-2.79(br.1H), 3.20(dd, J=11.0Hz, 7.3Hz, 1H), 3.32(dt, J=11.1Hz, 5.5Hz, 1H), 3.59-3.76(m, 4H), 4.23-4.33(br, 1H), 5.12(s, 2H), 7.28-7.36(m, 5H).

B법: (3R,4R)-[1-벤질-4-벤질옥시피로리딘-3-일)메타놀(10.0g)을 메타놀(200mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소(3.00g)를 물(60mL)에 현탁한 것, 이어서 포름산 암모늄(ammonium formate; 21.2g)을 첨가하고, 교반하면서 4시간 가열 환류하였다. 반응액 중의 촉매를 celite pad를 사용해 여과하고, 촉매 및 celite pad를 메타놀-물혼액(80:20)에서 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축하였다. 잔사의 연한 갈색 타르형상 물질을 N,N-디메틸포름아미드(100mL)에 용해하고,빙수욕 상에서 냉각하면서 트리에틸아민(9.40mL)을 첨가한 후, 염화 카르보벤족시(6.00mL)를 떨어뜨렸다. 빙수냉하에서 1.5시간 교반한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 초산에틸(400mL)에 용해하고, 포화식염수(2×100mL)에서 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:초산에틸→초산에틸:메타놀=2:0:1)에서 정제하고, 젖백색 타르형상의 (3R,4R)-[1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시피로리딘-3-일]메타놀을 7.66g 얻었다.

본 화합물은 A법에서 얻은 화합물과 일치한다.

제4의 공정:

A법: (3R,4R)-(1-벤질-4-벤질옥시카르보닐-4-히드록시피로리딘-3-일)메타놀(3.19g)을 N,N-디메틸포름아미드(3.19mL)을 N,N-디메틸포름아미드(91mL)에 용해하고, 빙수용 상에서 냉각하면서 이미다졸(6.05g), 이어서 tert-부틸클로로디메틸실란(5.74g)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 디에틸에테르(400mL)에 용해하였다. 디에틸에테르층을 포화식염수(2×100mL)에서 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=4:1)에서 정제하고, 무색 기름형상의 (3R,4R)-1-벤질옥시카르보닐-3-(tert-부틸메틸시릴)옥시메틸-4-(tert-부틸메틸시릴)옥시피로리딘을 5.46g 얻었다.

MS(CI⁺): m/z=480(MH⁺)

¹H NMR(CDCl₃):δ0.03(s, 3H), 0.05(s, 3H), 0.06(s, 3H), 0.07(s, 3H), 0.87(s, 9H), 0.88(s, 9H), 0.88(s, 9H), 2.17-2.27(m, 1H), 3.21-3.28(m, 2H), 3.48-3.67(m, 4H), 4.21-4.28(m, 1H), 5.13(s, 2H), 7.31-7.37(m, 5H).

(3R,4R)-1-벤질옥시카르보닐-3-(tert-부틸디메틸시릴)옥시메틸-4-(tert-부틸디메틸시릴)옥시피로리딘(5.46g)을 테트라히드로푸란(23mL)에 용해하고, 빙수욕 상에서 냉각하면서 물(23mL), 이어서 초산(68mL)을 첨가한 후, 실온에서 8시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=4:1→1:1)에서 정제하고, 무색 기름형상의 (3R,4R)-1-벤질옥시카르보닐-3-히드록시메틸-4-(tert-부틸디메틸시릴옥시)피로리딘을 2.74g 얻었다.

MS(CI⁺) m/z: 366(MH⁺)

¹H NMR(CDC1₃):δ0.07-0.08(m, 6H), 0.88(s.9H), 2.23-2.35(m, 1H), 3.31-3.30(m, 2H), 3.58-3.72(m, 4H), 4.17-4.25(m, 1H), 5.128(s, 1H), 5.135(s, 1H), 7.31-7.37(m, 5H).

(3R,4R)-1-벤질옥시카르보닐-3-히드록시메틸-4-(tert-부틸디메틸시릴옥시)피로리딘(2.73g)을 디클로로메탄(60mL)에 용해하고, 식염-빙욕상에서 냉각하면서 트리에틸아민(1.21mL)을 첨가한 후, 염화 메탄설포닐(0.71mL)을 -5도 이하에서 1시간교반 후, 반응액을 물로 씻고(2×25mL), 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(60mL)에 용해하고, 아지화 나트륨(1.14g)을 첨가하고, 100도에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 물(30mL)을 첨가해 디에틸에테르(2×100mL)에서 추출하였다. 디에틸에테르층을 합쳐 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=4:1)에서 정제하고, 무색 기름형상의 (3R,4R)-3-아지도메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-(tert-부톡시디메틸시릴)옥시피로리딘을 3.06g 얻었다.

MS(CI⁺) m/z: 391(MH⁺)

¹H NMR(CDC1₃):δ0.07-0.09(m, 3H), 2.23-2.34(m, 1H), 3.19-3.25(m, 2H), 3.27-3.40(m, 2H), 3.60-3.71(m, 2H), 4.11-4.17(m, 1H), 5.13(s, 2H), 7.31-7.37(m, 5H).

(3R,4R)-3-아지도메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-(tert-부틸디메틸시릴)피로리딘(3.05g)을 테트라히드로푸란(50mL)에 용해하고, 빙수욕 상에서 냉각하면서 불소화 테트라부틸암모늄(1mol/L 테트라히드로푸란 용액, 13.3mL)를 떨어뜨린 후, 나아가 1시간 교반하였다. 반응액에 포화식염수(70mL)를 첨가한 후, 초산에틸(150mL, 100mL)에서 추출하였다. 초산에틸층을 합쳐 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:초산에틸)에서 정제하고 젖백색 시럽형상의 (3R,4R)-3-아지도메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시피로리딘을 2.01g 얻었다.

MS(CI⁺) m/z: 277(MH⁺)

¹H NMR(CDC1₃):δ2.18-2.30(br, 1H), 2.32-2.40(m, 1H), 3.24(dd, J=11.6Hz, 6.1Hz, 1H), 3.30-3.47(m, 3H), 3.68-3.75(m, 2H), 4.18-4.24(m, 1H), 5.13(s, 2H), 7.31-7.37(m, 5H).

B법: (3R,4R)-[1-벤질벤질옥시카르보닐-4-히드록시피로리딘-3-일]메타놀(3.00g)을 아지화 나트륨(2.32g), 트리페닐포스핀(3.43g) 및 N,N-디메틸포름아미드(60mL)를 혼합하고, 빙수욕 상에서 냉각하면서 테트라브로마이드(4.34g)의 디클로로메탄(14mL) 용액을 떨어뜨렸다. 실온에서 25시간 더 60도에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물에 메타놀(5mL)에 첨가해, 감압 농축하였다. 잔사를 초산에틸(200mL)에 용해하고, 포화식염수(2×50mL)에서 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용액:초산에틸:헥산=2:1)에서 정제하고, 연한 갈색 시럽형상의 (3R,4R)-3-아지도메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시피로리딘을 2.94g 얻었다. 본 화합물은 A법에서 얻은 화합물과 일치한다.

C법: (3R,4R)-[1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시피로리딘-3-일]메타놀(150mg)을 디클로로메탄(12mL)에 용해해 2, 4, 6-콜리딘(collidine; 0.79mL)을 첨가한 후, 빙수욕 상에서 냉각하면서 염화 메탄설포닐(46.2μL)을 떨어뜨렸다. 빙수욕 상에서2시간 교반한 후, 냉장고(3도) 안에서 15시간 방치하였다. 반응액을 물(2mL), 1mol/L 염산(2×2mL), 포화식염수(2×2mL)의 순으로 제정하고, 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:헥산:초산에틸:1:2→초산에틸)에서 정제하고, 연한 황색 시럽형상의 (3R,4R)-1-벤질옥시카르보닐-3-메탄설포닐옥시-4-메탄설포닐옥시메틸피로리딘을 38.7mg, 백색 시럽형상의 (3R,4R)-1-벤질옥시카르보닐-3-히드록시-4-메탄설포닐옥시메틸피로리딘을 133mg 얻었다.

(3R,4R)-1-벤질옥시카르보닐-3-히드록시-4-메탄설포닐옥시메틸피로리딘(125mg)을 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해하고, 아지화나트륨(50.0mg)을 첨가해, 100도에서 1시간 교반한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 초산에틸(5mL)에 용해하고, 물로 씻고(2×1mL), 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:초산에틸)에서 정제하고, 젖백색 시럽형상의 (3R,4R)-3-아지도메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시피로리딘을 91.0mg 얻었다. 본 화합물은 A법에서 얻었던 화합물과 일치한다.

제5의 공정

A법: (3R,4R)-3-아지도메틸-1-벤질-벤질옥시카르보닐-4-히드록시피로리딘(1.20g)을 디클로로메탄(40mL)에 용해하고, 식염-빙욕상에서 냉각하면서 디에틸아미노 황산 트리플루오르(1.20mL)를 떨어뜨린 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 다시 반응 용기를 식염-빙욕상에서 냉각하고, 디에틸아미노 황산트리플루오르(0.57mL)를떨어뜨린 후, 실온에서 2시간 빙수욕 상에서 냉각하면서 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(40mL)을 떨어뜨리고, 디클로로메탄층을 분리하였다. 디클로로메탄층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(2×20mL), 이어서 물(20mL)에서 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=2:1)에서 정제하고, 연한 갈색 기름형상의 (3R,4S)-3-아지도메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로피로리딘을 726mg 얻었다.

MS(CI⁺): m/z=279(MH⁺)

¹H NMR(CDCl₃):δ2.34-2.54(m, 1H), 3.22(dt, J=11.0Hz, 2.4Hz, 1H), 3.39-3.49(m, 1H), 3.54-3.69(m, 2H), 3.73-3.91(m, 2H), 5.14(s, 2H), 5.16(dt, J=53.2Hz, 3.7Hz, 1H), 7.32-7.37(m, 5H).

B법:(3R,4R)-3-아지도메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-히드로옥시피로리딘(1.79g)을 톨루엔(56mL)에 용해하고, 빙수욕 상에서 냉각하면서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크(undec)-7-엔(ene; 2.03mL)을 첨가한 후, 퍼플루오로-1-옥탄설포닐 플루오르(2.80mL)을 떨어뜨리고, 1시간 더 교반하였다. 반응액 중의 비용해물을 여과 제거하고, 비용해물을 톨루엔에서 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=2:1)에서 정제하고, 연한 갈색 시럽형상의 (3R,4S)-3-아지도메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로피로리딘을 1.58g 얻었다. 본 화합물은 A법에서 얻었던 화합물과 일치한다.

제6의 공정

(3R,4R)-3-아지도메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로피리로리딘(1.35g)을 에타놀(30mL)에 용해하고, 산화 백금(Ⅳ)(190mg)을 첨가하고, 수소기류(풍선) 중의 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액 중의 celite pad를 사용해 여과 추출하고, 여과 추출한 촉매와 celite pad를 에타놀에서 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:초산에틸:메타놀=10:1)에서 정제하고, 연한 갈색 기름형상의 (3S,4S)-3-아미노메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로피로리딘을 1.13g 얻었다.

MS(CI⁺): m/z=253(MH⁺)

제7의 공정

(3R,4R)-3-아미노메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로피로리딘(1.10g)을 메타놀(13mL)에 용해하고, 몰레큘러시브(molecular sives) 4A(440mg), 이어서 벤즈알데히드(0.44mL)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 보란피리딘 착체(0.44mL)을 첨가하고, 실온에서 더 3.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 6mol/L염산(7.3mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 30% 수산화나트륨 수용액을 첨가해 알카리성으로 하고, 디에틸에테르(2×100mL)에서 추출하였다. 디에틸에테르층을 합쳐서 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=4:1→1:1)에서 정제하고, 무색의 타르형상의 (3S,4S)-3-벤질아미노메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로피로리딘을 1.18g 얻었다.

MS(CI⁺): m/z=343(MH⁺)

제8의 공정

(3S,4S)-3-벤질아미노메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로피로리딘(1.15g)을 메타놀(21mL)에 용해하고, 몰레큘러시브 3A(1.05g), 초산(1.92mL), [(1-에톡시시클로프로필)옥시]트리메틸실란(2.70mL) 및 시아노트리히드로 붕산나트륨(633mg)을 첨가하고, 교반하면서 2시간 가열 환류하였다. 반응액 중의 비용해물을 celite pad를 사용해 여과해 제거하고, 비용해물과 celite pad를 메타놀에서 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐 2mol/L 수산화나트륨 수용액에서 알카리성(pH14)로 한 후, 메타놀을 감압 제거해 잔여물을 에틸에테르(2×100mL)에서 추출하였다. 디에틸에테르층을 합쳐 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:헥산:초산메틸=4:1)에서 정제하고, 무색의 타르형상의 (3S,4S)-3-(N-벤질-N-시클로프로필)아미노메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로피로리딘을 1.26g 얻었다.

MS(EUI): m/z=382(M⁺)

제9의 공정

(3S,4S)-3-(N-벤질-N-시클로프로필)아미노메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로피로리딘(1.22g)을 에타놀(14mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소(150mg)을 첨가하고, 수소기류(풍선) 중, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액 중의 촉매 celite pad를 사용해 여과하고, 촉매와 celite pad를 에타놀에서 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:초산에틸:메타놀=20:1)에서 정제하였다. 나아가 용출물을 감압 증류하고, 무색의 기름형상의 (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피로리딘을 414mg 얻었다.

MS(CI⁺): m/z=159(MH⁺).

HRMS(CI⁺)C₈H₁₆FN₂로서

계산값: 159. 1298

실측값: 159. 1316.

참고예 12

(3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피로리딘의 합성(Ⅱ법)

제1의 공정

(3R,4R)-(4-히드록시피로리딘-3-일)메타놀(1.18g)을 메타놀(25mL)에 용해하고, 트리에틸아민(1.40mL)을 첨가한 후, 식염-빙욕 상에서 냉각하면서 취화 벤질(1.10mL)을 떨어뜨렸다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:초산에틸:메타놀=20:1)에서 정제하고, 젖백색 시럽형상의 (3R,4R)-(1-벤질-4-히드록시피로리딘-3-일)메타놀을 1.02g 얻었다.

MS(EI⁺): m/z=207(M⁺).

HRMS(EI⁺)C₁₂H₁₇NO₂로서

계산값: 207. 1259

실측값: 207. 1237.

제2의 공정

(3R,4R)-(1-벤질-4-히드록시피로리딘-3-일)메타놀(1.36g)을 디클로로메탄(14mL)에 용해하고, 드라이아이스-아세톤욕 상에서 냉각하면서 트리에틸아민(0.83mL)을 첨가하고, 이어서 염화 메탄설포닐(0.46mL)을 떨어뜨린 후, 나아가 30분 교반하였다. 반응액에 물(10mL)을 첨가한 후, 실온으로 되돌리고, 디클로로메탄(20mL)에서 희석해 디클로로메탄층을 분리하였다. 디클로로메탄층을 물로 씻고(2×10mL), 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(헥산:초산에틸=1:1→초산에틸:메타놀=20:1)에서 정제하였다. 헥산:초산에틸=1:1 용출부에서 젖백색 시럽형상의 (3R,4R)-1-벤질-3-메탄설포닐옥시-4-메탄설포닐옥시메틸피로리딘을 585mg 얻었다.

MS(EI⁺): m/z=363(M⁺).

HRMS(EI⁺)C₁₄H₂₁NO₆S₂로서

계산값: 363. 0810

실측값: 363. 0804.

초산에틸:메타놀=20:1 용출부에서 젖색 결정의 (3R,4R)-1-벤질-3-히드록시-4-메탄설포닐옥시메틸피로리딘을 840mg 얻었다.

MS(EI⁺): m/z=285(M⁺).

HRMS(EI⁺)C₁₃H₁₉NO₄S로서

계산값: 285. 1035

실측값: 285. 1045.

제3의 공정

(3R,4R)-1-벤질-3-히드록시-4-메탄설포닐옥시메틸피로리딘(835mg), 아지화 나트륨(381mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(12mL)을 혼합하고, 120도에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 물(10mL)을 첨가해, 디에틸에테르(2×30mL)에서 추출하였다. 디에틸에테르층을 합쳐서 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:초산에틸:메타놀=2:1)에서 정제하고, 연한 갈색 기름형상의 (3R,4R)-3-아지도메틸-1-벤질-4-히드록시피로리딘을 576mg 얻었다.

MS(EI⁺): m/z=232(M⁺).

HRMS(EI⁺)C₁₂H₁₆N₄O로서

계산값: 232. 1324

실측값: 232. 1309.

제4의 공정

(3R,4R)-3-아지도메틸-1-벤질-4-히드록시피로리딘(566mg)을 디클로로메탄(9mL)에 용해하고, 빙수욕 상에서 냉각하면서 디에틸아미노 황산 트리플루오르(0.39mL)를 떨어뜨린 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용기를 빙수욕 상에서 냉각하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(9mL)을 첨가해, 디클로로메탄(15mL)을 첨가해 희석한 후, 디클로로메탄층을 분리하였다. 디클로로메탄층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(10mL), 이어서 물(10mL)에서 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조시킨 후 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=4:1)에서 정제하였다. 전반부에서 연한 갈색 기름형상의 (3R,4R)-3-아지도메틸-1-벤질-4-플루오로피로리딘을 76.7mg 얻었다.

MS(EI⁺): m/z=234(M⁺).

HRMS(EI⁺)C₁₂H₁₅FN₄로서

계산값: 234. 1281

실측값: 234. 1263.

후반부에서 갈색 기름형상의 (3R,4S)-3-아지도메틸-1-벤질-4-플루오로피로리딘을 220mg 얻었다.

MS(EI⁺): m/z=234(M⁺).

HRMS(EI⁺)C₁₂H₁₅FN₄로서

계산값: 234. 1281

실측값: 234. 1269.

제5의 공정

(3R,4R)-3-아지도메틸-1-벤질-4-플루오로피로리딘(215mg)을 에타놀(3mL)에 용해하고, 산화백금(Ⅳ)(30.0mg)을 첨가해, 수소기류(풍선) 중, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액 중의 촉매를 celite pad를 사용해 여과 제거하고, 촉매와 celite pad를 에타놀에서 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축해 갈색 형상의 (3S,4S)-3-아미노메틸-1-벤질-4-플로오로피로리딘을 191mg 얻었다.

MS(EI⁺): m/z=209(M⁺).

HRMS(EI⁺)C₁₂H₁₈FN₂로서

계산값: 209. 1454

실측값: 209. 1465.

제6의 공정

(3S,4S)-3-아미노메틸-1-벤질-4-플로오로피로리딘(186mg)을 메타놀(4mL)에 용해하고, 몰레큘러시브 4A(80.0mg), 이어서 벤즈아르데히드(90.8μL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 보란·피리딘 착체(90.2μL)을 첨가하고, 실온에서 다시 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 6mol/L 염산(1.5mL)을 첨가해 1시간 교반한 후, 6mol/L 수산화나트륨 수용액을 부가해 알카리성으로 하고, 디에틸에테르(3×10mL)에서 추출하였다. 디에틸에테르층을 합쳐서 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:헥산;초산에틸=4:1)에서 정제하고, 연한 갈색 기름형상의 (3S,4S)-1-벤질-3-벤질아미노메틸-4-플루오로피로리딘을 179mg 얻었다.

MS(CI⁺): m/z=299(MH⁺).

HRMS(CI⁺)C₁₉H₂₄FN₂로서

계산값: 299. 1924

실측값: 299. 1960.

제7의 공정

(3S,4S)-1-벤질-3-벤질아미노메틸-4-플루오로피로리딘(175mg)을 메타놀(2mL)에 용해하고, 몰레큘러시브 3A(180mg), 초산(0.36mL), [(1-에톡시시클로프로필)옥시]트리메틸실란(0.47mL) 및 시아노트리히드로 붕산나트륨(110mg)을 첨가해, 교반하면서 3시간 가열 환류하였다. 반응액 중의 비용해물을 celite pad를 사용해 여과 제거하고, 비용해물과 celite pad를 메타놀에서 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 2mol/L 수산화나트륨 수용액에서 알카리성(pH14)로 한 후, 메타놀을 감압 제거하고, 잔유물을 디에틸에테르(3×10mL)에서 추출하였다. 디에틸에테르층을 합쳐서 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=4:1)에저 정제해 무색 타르형상의 (3R,4S)-3-(N-벤질-N-시클로프로필)아미노메틸-1-벤질-4-플루오로피로리딘을 172mg 얻었다.

MS(CI⁺): m/z=339(MH⁺).

HRMS(CI⁺)C₂₂H₂₈FN₂로서

계산값: 339. 2237

실측값: 339. 2285.

제8의 공정

(3R,4S)-3-(N-벤질-N-시클로프로필)아미노메틸-1-벤질-4-플루오로피로리딘(170mg)을 에타놀(10mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소(200mg) 및 클로로포름(0.17mL)을 첨가해, 3.9×10⁵Pa의 수소압 하, 50도에서 23시간 교반하였다. 반응액 중의 파라듐 탄소를 celite pad를 사용해 여과 제거하고, 파라듐 탄소와 celite pad를 에타놀에서 세정한 후, 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축하였다. 잔사에 30% 수산화나트륨 수용액(약 1mL)에 부가하고, 염화나트륨을 부가해 포화시킨 후, 디에틸에테르(3×10mL)에서 추출하였다. 디에틸에테르층을 합쳐서 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하고, 연한 갈색의 기름형상의 (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피로리딘을 65.4mg 얻었다. 본 화합물은 참고예 11(Ⅰ법)에서 얻었던 화합물과 일치한다.

참고예 13

(3R,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피로리딘의 합성

제1의 공정

(3R,4R)-[1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시피로리딘-3-일]메타놀(2.50g), 트리페닐포스핀(5.74g), 안식향산(2.55g)을 테트라히드로푸란(60mL)에 용해하고, 식염-빙욕상에서 냉각하면서 아조디카르본산 디에틸(40% 톨루엔 용액, 9.53mL)을 떨어뜨렸다. 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=2:1)에서 정제하였다. 용출한 연산 갈색 타르형상 물질을 에타놀(60mL)에 용해하고, 탄산칼륨(4.07g)을 물(30ml)에 용해한 것을 첨가해 교반하면서 3시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 디클로로메탄(200mL)에 용해하였다. 이 디클로로메탄 용액을 포화 식염수(2×50mL)에서 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:초산에틸:메타놀=10:1)에서 정제하고, 젖백색 시럽형상의 (3R,4S)-[1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시피로리딘-3-일]메타놀을 2.04g 얻었다.

MS(EI): m/z=251(M⁺).

제2의 공정

(3R,4S)-[1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시피로리딘-3-일]메타놀(2.33g), 아지화 나트륨(1.81g), 트리페닐포스핀(2.67g) 및 N,N-디메틸포름아미드(46mL)을 혼합하고, 빙수욕 상에서 냉각하면서 테트라브로마이드(3.38g)의 디클로로메탄(10mL) 용액을 떨어뜨렸다. 실온에서 13시간 더 60도에서 3시간 교반한 후, 반응 혼합물에 메타놀(3mL)을 첨가하고, 감압 농축하였다. 잔사를 초산에틸(200mL)에 용해하고, 포화식염수(2×50mL)에서 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:초산에틸:헥산=2:1)에서 정제하고, 젖백색 시럽형상의 (3R,4S)-3-아지도메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시피로리딘을 2.18g 얻었다.

MS(FAB⁺): m/z=277(MH⁺).

제3의 공정

(3R,4S)-3-아지도메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시피로리딘(300mg)을 디클로메탄(6mL)에 용해하고, 식염-빙욕 상에서 냉각하면서 디에틸아미노 황산 트리플루오르(0.43mL)을 떨어뜨렸다. 실온에서 4시간 교반한 후, 반응 용기를 빙수욕 상에서 냉각하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(6mL)을 첨가해 디클로로메탄층을 분리하였다. 디클로로메탄층을 포화식염수(2×2mL)에서 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:헥산=2:1)에서 정제하고, (3R,4R)-3-아지도메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-플로오로피로리딘과 3-아지도메틸-1-벤질옥시카르보닐-3-피로린의 혼합물을 211mg 얻었다.

제4의 공정

산화백금(Ⅳ)(50.0mg)을 에타놀(7mL)에 현탁하고, 수소기류(풍선) 중, 실온에서 30분간 교반하였다. 이것에 (3R,4R)-3-아지도메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로피로리딘과 3-아지도메틸-1-벤질옥시카르보닐-3-피로린의 혼합물(551mg)의 에타놀(3mL) 용액을 첨가하고, 수소기류(풍선) 중, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액 중의 촉매를 여과 제거하고, 촉매를 에타놀에서 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:초산에틸→초산에틸:메타놀=10:1)에서 정제하고, (3S,4R)-3-아미노메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로피로리딘과 3-아미노메틸-1-벤질옥시카르보닐-3-피로린의 혼합물을 313mg 얻었다.

제5의 공정

(3S,4R)-3-아미노메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로피로리딘과 3-아미노메틸-1-벤질옥시카르보닐-3-피로린의 혼합물(310mg)을 메타놀(4mL)에 용해하고, 몰레큘러시브 4A(130mg), 이어서 벤즈아르데히드(0.13mL)를 첨가해, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 보란·피리딘 착체(0.19mL)을 첨가하고, 실온에서 4시간교반하였다. 이어서 반응 혼합물에 6mol/L 염산(2mL)을 첨가해 실온에서 1시간 교반한 후, 30% 수산화나트륨 수용액에서 알카리성으로 하고, 디에틸에테르(3×10mL)에서 추출하였다. 디에틸에테르층을 합쳐서 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:디클로로메탄:메타놀=10:1)에서 정제하고, 연한 황색 기름형상의 (3S,4R)-3-벤질아미노메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로피로리딘을 177mg 얻었다.

MS(FAB⁺): m/z=343(MH⁺).

HRMS(FAB⁺)C₂₀H₂₄FN₂O₂로서

계산값: 343. 1822

실측값: 343. 1815.

제6의 공정

(3S,4R)-3-벤질아미노메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로피로리딘(170mg)을 메타놀(5mL)에 용해하고, 몰레큘러시브 3A(160mg), 초산(0.29mL), [(1-에톡시시클로프로필)옥시]트리메틸실란(0.40mL) 및 시아노트리히드로 붕산나트륨(93.5mg)을 첨가하고, 교반하면서 3시간 가열 환류하였다. 반응액 중의 비용해물을 celite pad를 사용해 여과 제거하고, 비용해물과 celite pad를 메타놀에서 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 2mol/L 수산화나트륨 수용액에서 알카리성(pH>12)으로 한 후, 메타놀을 감압 제거하고, 잔유물을 디에틸에테르(3×10mL)에서 추출하였다. 디에틸에테르층을 합쳐서 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=2:1)에서 정제해 무색 타르형상의 (3S,4R)-3-(N-벤질-N-시클로프로필)아미노메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로피로리딘을 166mg 얻었다.

MS(FAB⁺): m/z=383(MH⁺).

HRMS(FAB⁺)C₂₃H₂₈FN₂O₂로서

계산값: 383. 2135

실측값: 383. 2119.

제7의 공정

(3S,4R)-3-(N-벤질-N-시클로프로필)아미노메틸-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로피로리딘(160mg)을 에타놀(3mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소(20.0mg)을 첨가해, 수소기류(풍선) 중의 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액 중의 촉매를 celite pad를 사용해 여과하고, 촉매와 celite pad를 에타놀에서 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:초산에틸:메타놀=20:1→디클로로메탄:메타놀=10:1)에서 정제하고, 무색 기름형상의 (3R,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피로리딘을 50.7mg 얻었다.

MS(FAB⁺): m/z=159(MH⁺).

HRMS(FAB⁺)C₈H₁₆FN₂로서

계산값: 159. 1298

실측값: 159. 1286.

참고예 14

(3R,4S)-3-[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸-4-플루오로메틸피로리딘의 합성

제1의 공정

(1S,5R)-7-[(1R)-1-페닐에틸]-3-옥사-7-아자비시클로[3.3.0]옥탄-2-온(7.73g, 33.4mmol)을 에타놀(92mL)에 용해하고, 시클로프로필아민(46.3ml)을 첨가하고, 80도에서 44시간 교반한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 초산에틸(300mL)에서 용해하고, 물로 씻고(2×50mL), 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사에 디이소프로필에테르(300mL)를 첨가하고, 가열해서 결정화시킨 후, 약 1/2까지 농축하고, 결정을 여과 추출하였다. 여과 추출한 결정을 디이소프로필에테르에서 세정한 후, 감압 건조하고, 백색 경정의 (3R,4S)-N-시클로포로필-4-히드록시메틸-1-[(IS)-1-페닐에틸]피로리딘-3-카르복사미드를 4.41g 얻었다. 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=1:1→초산에틸)에서 정제하고, (3R,4S)-N-시클로프로필-4-히드록시메틸-1-[(1S)-1-페닐에틸]피로리딘-3-카르복사미드를 1.50g 얻었다. 합계 수량은 5.91g이였다.

MS(EI: m/z=288(M⁺).

원소분석값(%): C₁₇H₂₄N₂O₂·0.2H₂O로서

계산값: C; 69.93, H; 8.42, N; 9.59

실측값: C; 70.16, H; 8.32, N; 9.60.

제2의 공정

(3R,4S)-N-시클로프로필-4-히드록시메틸-1-[(1S)-1-페닐에틸]피로리딘-3-카르복사미드(7.54g)을 N,N-디메틸포름아미드(180mL)에 용해하고, 빙수욕상에서 냉각하면서 이미다졸(2.67g), 이어서 tert-부틸클로로디메틸실란(4.72g)을 첨가하고, 실온에서 90분간 교반한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 초산에틸(300mL)에 용해하고, 물로 씻어(2×100mL), 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:초산에틸)에서 정제하고, 연한 황색 타르형상의 (3R,4S)-N-시클로프로필-4-(tert-부틸디메틸시릴)옥시메틸-1-[(1S)-1-페닐에틸]피로리딘-3-카르복사미드를 7.05g 얻었다.

MS(EI: m/z=402(M⁺).

제3의 공정

(3R,4S)-N-시클로프로필-4-(tert-부틸디메틸시릴)옥시메틸-1-[(1S)-1-페닐에틸]피로리딘-3-카르복사미드(7.00g)을 톨루엔(70mL)에 용해하고, 보란·황산디메틸착체(2.20mL)에 첨가하고, 교반하면서 5시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 10% 탄산나트륨 수용액(42mL)을 첨가하고, 100도에서 1시간 교반한 후, 톨루엔층을 분리하였다. 톨루엔층을 물로 씻어(2×30mL), 무수황산 나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=4:1)에서 정제하고, 무색 기름형상의 (3S,4S)-4-(tert-부틸메틸시릴)옥시메틸-3-시클로프로필아미노메틸-1-[(1S)-1-페닐에틸]피로리딘을 4.78g 얻었다.

제4의 공정

(3S,4S)-4-(tert-부틸메틸시릴)옥시메틸-3-시클로프로필아미노메틸-1-[(1S)-1-페닐에틸]피로리딘(4.70g)을 디클로로메탄(70mL)에 용해하였다. 디-tert-부틸디카보네이트(2.77g)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=4:1→1:1)에서 정제하고, 무색 기름형상의 (3R,4S)-3-[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸-4-(tert-부틸디메틸시릴)옥시메틸-1-[(1S)-페닐에틸]필로리딘을 5.28g 얻었다.

제5의 공정:

A법:(3R,4S)-N-시클로피로필-4-히드록시메틸-1-[1S]-1-페닐에틸]피로리딘-3-카르복사미드(1.49g)을 톨루엔(15mL)에 용해하고, 보란·황산디메틸 착체(0.65mL)에 첨가해, 교반하면서 6시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 10% 탄산나트륨 수용액(12.4mL)을 첨가해, 100도에서 1시간 교반한 후, 톨루엔층을 분리하였다. 톨루엔을 물로 씻고(10mL), 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 디-tert-부틸디카보네이트(1.13g)를 첨가해 실온에서 30분간 교반하고, 나아가 하루 밤 방치하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=1:1)에서 정제하고, 연한 갈색 결정의 (3R,4S)-3-[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸-4-히드록시메틸-1-[(1S)-1-페닐에틸]피로리딘을 1.50g 얻었다.

B법:(3R,4S)-3-[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸-4-(tert-부틸디메틸시릴)옥시메틸-1-[(1S)-페닐에틸]필로리딘(3.02g)을 테트라히드로푸란(45mL)에 용해하고, 빙수욕상에서 냉각하면서 불소화 테트라부틸암모늄(1mol/L 테트라히드로푸란 용액, 7.42mL)을 떨어뜨리고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화식염수(60mL)을 첨가하고, 초산에틸(2×150mL)에서 추출하였다. 초산에틸층을 합쳐 포화식염수(2×100mL)에서 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 초산에틸(10mL)에 용해하고, 석출한 결정을 여과 추출하고, 소량의 초산에틸에서 세정한 후, 감압 건조해 백색 결정의 (3R,4S)-3-[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸-4-히드록시메틸-1-[1S)-1-페닐에틸]피로리딘을 781mg 얻었다. 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용액:헥산:초산에틸=1:1)에서 정제하고, (3R,4S)-3-[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸-4-히드록시메틸-1-[(1S)-페닐에틸]피로리딘을 1.43g 더 얻었다. 합계 수량은 2.21g이였다.

MS(EI): m/z=374(M⁺).

원소분석값(%): C₂₂H₃₄N₂O₃로서

계산값: C; 70.55, H; 9.15, N; 7.48

실측값: C; 70.56, H; 9.29, N; 7.52.

제6의 공정:

(3R,4S)-3-[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸-4-히드록시메틸-1-[(1S)-1-페닐에틸]피로리딘(2.66g)을 디클로로메탄(40mL)에 용해하고, 식염-빙욕상에서 냉각하면서 트리에틸아민(1.05mL)을 첨가한 후, 염화메탄 설포닐(0.58mL)을 떨어뜨렸다. -5도이하에서 30분간 교반한 후, 반응액을 물로 씻고, 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 테트라히드로푸란(21mL)에 용해하고, 불소화 테트라부틸암모늄(1mol/L 테트라히드로푸란 용액, 21.3mL)을 첨가해 교반하면서 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축해 잔사를 초산에틸(200mL)에 용해하였다. 이 초산에틸 용액을 물로 씻고(2×50mL), 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:헥산:초산에틸=4:1→1:1)에서 정제하고, 연한 갈색 타르형상의 (3R,4S)-3-[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸-4-플로오르메틸-1-[(1S)-1-페닐에틸]피로리딘을 1.13g 얻었다.

MS(EI): m/z=376(M⁺).

제7의 공정:

(3R,4S)-3-[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸-4-플루오르메틸-1-[(1S)-1-페닐에틸]피로리딘(1.10g)을 메타놀(20mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소(230mg)을 물(4mL)에 현탁한 것, 이어서 포름산 암모늄(921mg)을 첨가해 교반하면서 90분간 가열 환류하였다. 반응액 중의 촉매를 celite pad를 사용해 여과 제거하고, 촉매와 celite pad를 20% 함수 메타놀에서 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축하고, 잔사에 물(20mL)을 첨가해 디클로로메탄(50mLx2)에서 추출하였다. 디클로로메탄층을 합쳐서 물로 씻고(2×20mL), 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:디클로메탄:메타놀=20:1)에서 정제하고, 연한 갈색 타르형상의 (3R,4S)-3-[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노)메틸-4-플루오로메틸피로리딘을 684mg 얻었다.

MS(EI): m/z=272(M⁺).

참고예 15

(3R,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피로리딘·트리플루오로 초산염의 합성

제1의 공정:

1-벤질-4-(R)-메틸-3-(R)-[(4-(S)-페닐-2-옥사졸리디논(oxazolidinone)-3-일)카르보닐]피로리딘(150g)을 시클로프로필아민(650mL)에 용해하고, 실온에서 23h 교반한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 잔사에 디이소프로필에테르(800mL)을 첨가해 실온에서 70min 교반한 후, 석출한 결정을 여과 추출하였다. 여과 추출한 결정을 디클로로메탄(800mL)에 용해하고, 1mol/L 염산(2×400mL)에서 추출하였다. 1mol/L 염산층을 합쳐서 빙수욕 상에서 냉각하면서 30% NaOH 수용액에서 알카리성(pH 13)으로 하였다. 석추한 결정을 여과 추출하고, 물 그리고 이소프로필에테르에서 세정한 후, 감압 건조시켜 백색 결정의 (3R,4R)-1-1-벤질-N-시클로프로필-4-메틸-3-피로리딘카르복사미드를 52.2g 얻었다.

제2의 공정:

(3R,4R)-1-1-벤질-N-시클로프로필-4-메틸-3-피로리딘카르복사미드(70.0g)을 톨루엔(700mL)에 용해하고, 빙수욕 상에서 냉각하면서 보란·황산디메틸 착체(90%, 34.3mL)을 떨어뜨린 후, 15분 교반한 후, 반응 혼합물을 가열 환류하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 10% Na₂CO₃수용액(400mL)을 첨가해, 100도에서 2시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 톨루엔층을 분리하고, 물로 씻어(2×250mL), 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 감압 증류로 정제하고, 무색 기름형상의 (3S,4R)-1-벤질-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피로리딘(62.1g)을 얻었다.

제3의 공정:

(3S,4R)-1-벤질-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피로리딘(25.0g)을 에타놀(200mL)에 용해하고, 트리플루오로초산(15.7mL) 및 10% 팔라듐 탄소(12.5g)를 첨가하고, 3.9×10⁵Pa의 수소압 하, 실온에서 9시간 교반하였다. 반응액 중의 촉매를 여과 제거하고, 여과 제거한 촉매를 25% 함수 에타놀(300mL)에서 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축하고, 잔사의 연한 갈색 결정을 테트라히드로푸란(100mL)에서 현탁해 여과 추출하였다. 여과 추출한 결정을 테트라히드로푸란에서 세정한 후, 감압 건조시켜 백색 결정의 (3R,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸피로리딘·트리플루오로 초산염을 34.1g 얻었다.

실시예 1

(3R)-10-[(3S)-3-시클로프로필아미노메틸-1-피로리디닐]-9-플루오로-3-플로오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산의 합성

A법:[(3R)-9,10-디플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d-e]][1,4]벤즈옥사진-6-칼르복시라트-O⁶,O⁷]디플루오로 보론(51.0g), 3(R)-시클로프로필아미노메틸피로리딘(24.7g), 트리에틸아민(24.6mL) 및 디메틸설폭시드(500mL)을 혼합하고, 70도에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:디클로로메탄:메타놀=10:1)에서 정제하였다. 용출물을 합쳐서 감압 농축하고, 잔사에 80% 에타놀(2500mL) 및 트리에틸아민(25.0mL)을 부가해 교반하면서 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 빙수욕 상에서 2시간 방치하고, 석출한 결정을 여과 추출하였다. 여과 추출한 결정을 에타놀에서 세정한 후, 정제수(300mL)에 현탁해 여과 추출하였다. 여과 추출한 결정을 감압 건조한 후, 실리카겔 칼럼(용출용매:디클로로메탄:메탄놀=10:1)에서 정제하였다. 용출물을 합쳐서 감압 농축하고, 잔사를 에타놀(2000mL)에 가열 용해한 후, 실온에서 14시간 방치하였다. 석출한 결정을 여과 추출하고, 여과 추출한 결정을 에타놀에서 세정한 후, 감압 건조시켜서 황색 결정의 (3R)-10[(3S)-3-시클로프로필아미노메틸-1-피로리딘]-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산을 27.7g 얻었다.

B법: 비스(아세타토-O)[(3R)-9,10-디플루오로-3-플루오로메틸-2,3--디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르복시라토-O⁶,O⁷]보론(22.6g)의 디클로메탄 용액(273mL)에 (3R)-3-시클로프로필아미노메틸피로리딘(8.41g) 및 트리에틸아민(7.59g)을 첨가하고, 실온에서 13시간 방치하였다. 반응액을 물(200mL), 포화식염수(50mL)의 순으로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(디클로로메탄:메타놀=15:1)에서 정제하고, 황색 비결정질에 5% 초산 수용액(100mL)에 첨가해 80도에서 3시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸(100mL)에서 세정한 후, 빙수욕 속에서 1mol/L 수산화나트륨 용액에서 pH 7.01로 하고, 나아가 0.5시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과 추출하고, 정제수(2×50mL)에서 세정한 후, 에타놀(1200mL)에 가열 용해하고, 실온에서 12시간 방치하였다. 석출한 결정을 여과 추출하고, 여과 추출한 결정을 에타놀에서 세정한 후, 감압 건조시켜 황색 결정의 (3R)-10-[(3S)-3-시클로프로필아미노메틸-1-피로리디닐]-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3--디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산을 11.2g 얻었다.

MS(EI): m/z=419(M⁺).

원소분석값(%): C₂₁H₂₃F₂N₃O₄로서

계산값: C; 60.14, H; 5.53, N; 10.02

실측값: C; 60.01, H; 5.47, N; 9.94.

실시예 2

(3R)-10-[(3R)-3-시클로프로필아미노메틸-1-피로리디닐]-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산의 합성

비스(아세타토-O)[(3R)-9,10-디플루오로-3-플루오로메틸-2,3--디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르복시라토-O⁶,O⁷]보론(982mg) 및 (3S)-3-시클로프로필아미노메틸피로리딘(335mg)을 사용해 실시예 1의 B법과 동일하게 반응을 실시해, 황색 결정의 (3R)-10-[(3R)-3-시클로프로필아미노메틸-1-피로리디닐]-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산을 587mg 얻었다.

MS(FAB⁺): m/z=420(MH⁺).

원소분석값(%): C₂₁H₂₃F₂N₃O_4·0.25H₂O로서

계산값: C; 59.50, H; 5.59, N; 9.91

실측값: C; 59.68, H; 5.47, N; 9.97.

실시예 3

(3R)-10-[3-시클로프로필아미노메틸-1-피로리디닐]-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산의 합성

비스(아세타토-O)[(3R)-9,10-디플루오로-3-플루오로메틸-2,3--디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르복시라토-O⁶,O⁷]보론(513mg) 및 3-시클로프로필아미노메틸피로리딘(185mg)을 사용해 실시예 1의 B법과 동일하게 반응을 실시해, 황색 결정의 (3R)-10-(3-시클로프로필아미노메틸-1-피로리디닐)-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3--디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산을 231mg 얻었다.

MS(FAB⁺): m/z=420(MH⁺).

원소분석값(%): C₂₁H₂₃F₂N₃O_4·0.25H₂O로서

계산값: C; 59.50, H; 5.59, N; 9.91

실측값: C; 59.41, H; 5.41, N; 9.89.

실시예 4

(3S)-10-[(3S)-3-시클로프로필아미노메틸-1-피로리디닐]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메톡시메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산의 합성

비스(아세타토-O)[(3S)-9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3-메톡시메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르복시라토-O⁶,O⁷]보론(790mg) 및 (3R)-3-시클로프로필아미노메틸피로리딘(303mg)을 사용해 실시예 1의 B법과 동일하게 반응을 실시해, 황색 결정의 [(3S)-3-시클로프로필아미노메틸-1-피로리디닐]-9-플루오로-2,3--디히드로-3-메톡시메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산을 602mg 얻었다.

MS(FAB⁺): m/z=432(MH⁺).

원소분석값(%): C₂₂H₂₆FN₃O₅로서

계산값: C; 61.24, H; 6.07, N; 9.74

실측값: C; 61.01, H; 6.04, N; 9.73.

실시예 5

(3S)-3-아세톡시메틸-10-[(3S)-3-시클로프로필아미노메틸-1-피로리디닐]-9-플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산의 합성

비스(아세타토-O)[(3S)-3-아세톡시메틸-9,10-디플루오로-2,3--디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르복시라토-O⁶,O⁷]보론(934mg) 및 (3R)-3-시클로프로필아미노메틸피로리딘(337mg)을 사용해 실시예 1의 B법과 동일하게 반응을 실시해, 황색 결정의 [(3S)-3-시클로프로필아미노메틸-1-피로리디닐]-9-플루오로-2,3--디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산을 612mg 얻었다.

MS(FAB⁺): m/z=460(MH⁺).

원소분석값(%): C₂₃H₂₆FN₃O₆.H₂O로서

계산값: C; 57.85, H; 5.91, N; 8.80

실측값: C; 57.94, H; 5.83, N; 8.89.

실시예 6

[(3S)-10-[(3S)-3-시클로프로필아미노메틸-1-피로리디닐]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-히드록시메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산의 합성

(3S)-3-아세톡시메틸 10-[(3S)-3-시클로프로필아미노메틸-1-피로리디닐]-9-플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산(368mg)의 1mol/L 수산화나트륨 수용액(8.0mL)을 50도에서 2시간 교반하였다. 반응액에 빙냉하에서 1mol/L 염산을 부가하여 pH 7.05으로 하고, 나아가 0.5시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과 추출하고, 여과 추출한 결정을 정제수로 세정한 후, 에타놀(50mL)에 가열 용해하고, 실온에서 2시간 방치하였다. 석출한 결정을 여과 추출하고, 여과 추출한 결정을 에타놀에서 세정한 후, 감압 건조시켜 황색 결정의 (3S)-10-[(3S)-3-시클로프로필아미노메틸-1-피로리디닐]-9-플루오로-2,3--디히드로-3-히드록시메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산을 251mg 얻었다.

MS(FAB⁺): m/z=418(MH⁺).

원소분석값(%): C₂₁H₂₄FN₃O₅·0.5H₂O로서

계산값: C; 59.15, H; 5.91, N; 9.85

실측값: C; 59.16, H; 5.92, N; 9.88.

실시예 7

10-[(3S)-3-시클로프로필아미노메틸-1-피로리디닐]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸렌-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산의 합성

(3R)-10-[(3S)-3-시클로프로필아미노메틸-1-피로리디닐]-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산(252mg)의 1mol/L 수산화나트륨 수용액(6mL)을 첨가해 실온에서 2시간 교반하였다.반응액을 감압 농축하고, 잔사를 정세수(10mL)에 용해한 후, 빙수에서 냉각하면서 1mol/L 염산에서 pH 7.03으로 조정하고, 또 0.5시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과 추출하고, 황색 분말의 10-[(3S)-시클로프로필메틸아미노-1-피로리디닐]-9-플루오로-2,3--디히드로-3-메틸렌-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산을 214mg 얻었다.

MS(FAB⁺): m/z=400(MH⁺).

원소분석값(%): C₂₂H₂₃FN₃O₄·1.75H₂O로서

계산값: C; 58.53, H; 5.96, N; 9.75

실측값: C; 58.62, H; 5.79, N; 9.76.

실시예 8

(3R)-10-[(3S)-시클로프로필아미노메틸-1-피로리디닐]-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산의 합성

비스(아세타토-O)[(3R)-10-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르복시라토-O⁶,O⁷]보론(500mg) 및 (3R)-3-시클로프로필아미노메틸피로리딘(240mg)을 사용해 실시예 1의 B법과 동일하게 반응을 실시하고, 황색 침형상의 (3R)-10-[(3S)-3-시클로프로필메틸-1-피로리디닐]-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산을 335mg 얻었다.

MS(FAB⁺): m/z=402(MH⁺).

원소분석값(%): C₂₁H₂₄FN₃O₄로서

계산값: C; 62.83, H; 6.03, N; 10.47

실측값: C; 62.56, H; 5.94, N; 10.40.

실시예 9

(3S)-10-[(3S)-시클로프로필아미노메틸-1-피로리디닐]-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산의 합성

비스(아세타토-O)[(3S)-10-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르복시라토-O⁶,O⁷]보론(1000mg) 및 (3R)-3-시클로프로필아미노메틸피로리딘(431mg)을 사용해 실시예 1의 B법과 동일하게 반응을 실시하고, 황색 침형상의 (3S)-10-[(3S)-3-시클로프로필아미노메틸-1-피로리디닐]-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산을 335mg 얻었다.

MS(EI⁺): m/z=383(M⁺).

원소분석값(%): C₂₁H₂₅N₃O₄로서

계산값: C; 65.78, H; 6.57, N; 10.96

실측값: C; 62.58, H; 6.61, N; 10.91.

실시예 10

(3S)-10-(trans-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피로리디닐)-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산의 합성

비스(아세타토-O)[(3S)-9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르복시라토-O⁶,O⁷]보론(300mg) 및 trans-3-시클로프로필아미노메틸피로리딘(136mg)을 사용해 실시예 1의 B법과 동일하게 반응을 실시하고, 황색 결정의 (3S)-10-(trans-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피로리디닐]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산을 166mg 얻었다.

MS(EI⁺): m/z=415(M⁺).

원소분석값(%): C₂₂H₂₆FN₃O₄·0.5H₂O로서

계산값: C; 62.25, H; 6.41, N; 9.90

실측값: C; 62.30, H; 6.17, N; 10.06.

실시예 11

(3S)-10-[(3S,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피로리디닐]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산의 합성

비스(아세타토-O)[(3S)-9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르복시라토-O⁶,O⁷]보론(500mg) 및 (3R,4R)-3-시클로프로필아미노-4-메틸피로리딘(226mg)을 사용해 실시예 1의 B법과 동일하게 반응을 실시하고, 황색 결정의 (3S)-10-[(3S,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피로리디닐]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산을 362mg 얻었다.

MS(EI⁺): m/z=415(M⁺).

원소분석값(%): C₂₂H₂₆FN₃O₄로서

계산값: C; 63.60, H; 6.31, N; 10.11

실측값: C; 63.41, H; 6.30, N; 10.17.

실시예 12

(3S)-10-[(3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피로리디닐]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산의 합성

비스(아세타토-O)[(3S)-9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르복시라토-O⁶,O⁷]보론(500mg) 및 (3S,4S)-3-시클로프로필아미노-4-메틸피로리딘(226mg)을 사용해 실시예 1의 B법과 동일하게 반응을 실시하고, 연한 갈색 결정의 (3S)-10-[(3R,4S)-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피로리디닐]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산을 276mg 얻었다.

MS(EI⁺): m/z=415(M⁺).

원소분석값(%): C₂₂H₂₆FN₃O₄·0.5H₂O로서

계산값: C; 62.25, H; 6.41, N; 9.90

실측값: C; 62.23, H; 6.06, N; 9.92.

실시예 13

(3S)-10-(cis-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피로리디닐)-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산의 합성

비스(아세타토-O)[(3S)-9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르복시라토-O⁶,O⁷]보론(220mg) 및 cis-3-시클로프로필아미노-4-메틸피로리딘(100mg)을 사용해 실시예 1의 B법과 동일하게 반응을 실시하고, 연한 갈색 결정의 (3S)-10-(cis-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피로리디닐)-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산을 109mg 얻었다.

MS(EI⁺): m/z=415(M⁺).

원소분석값(%): C₂₂H₂₆FN₃O₄·H₂O로서

계산값: C; 60.96, H; 6.51, N; 9.69

실측값: C; 61.27, H; 6.69, N; 9.52.

실시예 14

(3S)-10-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피로리디닐]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산의 합성

비스(아세타토-O)[(3S)-9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르복시라토-O⁶,O⁷]보론(1000mg) 및 (3R,4S)-3-시클로프로필아미노-4-메틸피로리딘(452mg)을 사용해 실시예 1의 B법과 동일하게 반응을 실시하고, 연한 황색 결정의 (3S)-10-[(3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피로리디닐]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산을 474mg 얻었다.

MS(EI⁺): m/z=415(M⁺).

원소분석값(%): C₂₂H₂₆FN₃O₄·0.25H₂O로서

계산값: C; 62.92, H; 6.36, N; 10.01

실측값: C; 62.69, H; 6.52, N; 9.98.

실시예 15

(3S)-10-[(3R,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피로리디닐]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산의 합성

비스(아세타토-O)[(3S)-9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르복시라토-O⁶,O⁷]보론(250mg) 및 (3S,4R)-3-시클로프로필아미노-4-메틸피로리딘(113mg)을 사용해 실시예 1의 B법과 동일하게 반응을 실시하고, 연한 황색 결정의 (3S)-10-[(3R,4R)-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피로리디닐]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산을 33mg 얻었다.

MS(EI⁺): m/z=415(M⁺).

원소분석값(%): C₂₂H₂₆FN₃O₄·0.5H₂O로서

계산값: C; 62.25, H; 6.41, N; 9.90

실측값: C; 61.98, H; 6.57, N; 9.91.

실시예 16

(3S)-10-(trans-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피로리디닐)-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산의 합성

비스(아세타토-O)[(3R)-9,10-디플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르복시라토-O⁶,O⁷]보론(300mg) 및 trans-3-시클로프로필아미노-4-메틸피로리딘(130mg)을 사용해 실시예 1의 B법과 동일하게 반응을 실시해 (3R)-10-(trans-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피로리디닐)-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산을 110mg 얻었다.

MS(EI⁺): m/z=433(M⁺).

원소분석값(%): C₂₂H₂₅F₂N₃O₄로서

계산값: C; 60.95, H; 5.81, N; 9.69

실측값: C; 60.81, H; 5.85, N; 9.66.

실시예 17

(3R)-10-[(3S,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피로리디닐]-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산의 합성

비스(아세타토-O)[(3R)-9,10-디플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르복시라토-O⁶,O⁷]보론(1000mg) 및 (3R,4R)-시클로프로필아미노-4-메틸피로리딘(397mg)을 사용해 실시예 1의 B법과 동일하게 반응을 실시하고, 연한 황색 결정의 (3R)-10-[(3S,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피로리디닐]-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산을 620mg 얻었다.

MS(EI⁺): m/z=433(M⁺).

원소분석값(%): C₂₂H₂₅F₂N₃O₄로서

계산값: C; 60.96, H; 5.81, N; 9.69

실측값: C; 60.81, H; 5.86, N; 9.63.

실시예 18

(3S)-10-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피로리디닐]-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산의 합성

비스(아세타토-O)[(3R)-9,10-디플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르복시라토-O⁶,O⁷]보론(500mg) 및 (3R,4R)-시클로프로필아미노-4-메틸피로리딘(199mg)을 사용해 실시예 1의 B법과 동일하게 반응을 실시하고, 황색 결정의 (3R)-10-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피로리디닐]-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산을 422mg 얻었다.

MS(EI⁺): m/z=433(M⁺).

원소분석값(%): C₂₂H₂₅F₂N₃O₄로서

계산값: C; 60.96, H; 5.81, N; 9.69

실측값: C; 60.79, H; 5.91, N; 9.77.

실시예 19

(3S)-10-(trans-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피로리디닐]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산의 합성

비스(아세타토-O)[(3S)-9,10-디플루오로-2,3-디플루오로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르복시라토-O⁶,O⁷]보론(300mg) 및 trans-3-시클로프로필아미노메틸-4-트리플루오로메틸피로리딘(198mg)을 사용해 실시예 1의 B법과 동일하게 반응을 실시하고, (3S)-10-trans-3-시클로프로필아미노메틸-4-트리플루오로메틸-1-피로리디닐)-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산을 87mg 얻었다.

MS(FAB⁺): m/z=470(MH⁺).

원소분석값(%): C₂₂H₂₃F₄N₃O₄로서

계산값: C; 56.29, H; 4.94, N; 8.95

실측값: C; 55.97, H; 4.84, N; 9.00.

실시예 20

(3R)-10-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피로리디닐]-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산의 합성

비스(아세타토-O)[(3R)-9,10-디플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르복시라토-O⁶,O⁷]보론(500mg) 및 (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피로리딘(204mg)을 사용해 실시예 1의 B법과 동일하게 반응을 실시하고, 연한 황색 결정의 (3R)-10-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피로리디닐]-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산을 387mg 얻었다.

MS(FAB⁺): m/z=438(MH⁺).

원소분석값(%): C₂₁H₂₂F₃N₃O₄로서

계산값: C; 57.66, H; 5.07, N; 9.61

실측값: C; 57.47, H; 5.07, N; 9.57.

실시예 21

(3S)-10-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노-4-플루오로-1-피로리디닐]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산의 합성

비스(아세타토-O)[(3S)-9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르복시라토-O⁶,O⁷]보론(64.6mg) 및 (3R,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피로리딘(25.0mg)을 사용해 실시예 1의 B법과 동일하게 반응을 실시하고, 황색 결정의 (3R)-10-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노-4-플루오로-1-피로리디닐]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산을 18.5mg 얻었다.

MS(FAB⁺): m/z=420(MH⁺).

원소분석값(%): C₂₁H₂₄F₂N₃O₄로서

계산값: 420. 1735

실측값: 420. 1747.

실시예 22

(3R)-10-[(3S,4S)-3-[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸-4-플루오로메틸-1-피로리딘]-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산의 합성

비스(아세타토-O)[(3R)-9,10-디플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르복시라토-O⁶,O⁷]보론(912mg) 및 (3R,4S)-3-[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸-4-플루오로메틸피로리딘(640mg), 트리에틸아민(0.33mL) 및 아세토니트릴(17mL)을 혼합하고, 60도에서 90분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:초산에틸:메타놀=20:1)에서 정제하였다. 용출물에 5%, 초산수용액(17mL) 및 에타놀(10mL)을 부가해, 80도에서 2시간 교반하였다. 냉각 후 석출한 결정을 여과 추출하고, 물-에타놀 혼액에서 세정한 후, 감압 건조시켜 황색 분말의 (3R)-10-[(3S,4S)-3-[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸-4-플루오로메틸-1-피로리딘]-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산을 915mg 얻었다.

MS(EI⁺): m/z=511(M⁺).

원소분석값(%): C₂₇H₃₂F₃N₃O₆·0.5H₂O로서

계산값: C; 57.85, H; 5.93, N; 7.50

실측값: C; 57.90, H; 5.80, N; 7.49.

실시예 23

(3R)-10-[(3S,4S)-3-시클로프로필]아미노]메틸-4-플루오로메틸-1-피로리디닐]-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산·염산염의 합성

(3R)-10-[(3S,4S)-3[(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필)아미노]메틸-4-플루오로메틸-1-피로리딘]-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산(860mg)을 염화수소를 포화한 에타놀(9mL)에 용해하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔사에 에타놀(50mL)을 부가해 감압 농축하는 조작을 2회 행한 후, 잔사에 에타놀(50mL)에 첨가해 70도까지 가온하고, 나아가 실온에서 1시간 방치하였다. 석출한 결정을 여과 추출하고, 에타놀에서 세정한 후, 감압 건조시켜 황색 결정의 (3R)-10-[(3S,4S)-3-시클로프로필]아미노]메틸-4-플루오로메틸-1-피로리딘]-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산을 762mg 얻었다.

MS(FAB⁺): m/z=452(MH⁺).

원소분석값(%): C₂₂H₂₄F₃N₃O₆·HC1·H₂O·0.5C₂H₅OH로서

계산값: C; 52.23, H; 5.72, N; 7.94

실측값: C; 52.17, H; 5.38, N; 8.20.

실시예 24

(3R)-10-[(3S,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피로리디닐]-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산의 합성

비스(아세타토-O)[(3R)-9,10-디플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르복시라토-O⁶,O⁷]보론(100mg) 및 (3R,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로피로리딘(40.6mg)사용해, 실시예 1의 B법과 같이 반응을 실시하고, 연한 황색 결정의 (3R)-10-[(3S,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피로리디닐]-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산을 71.0mg 얻었다.

MS(FAB⁺): m/z=438(MH⁺).

원소분석값(%): C₂₁H₂₂F₃N₃O₄로서

계산값: C; 57.66, H; 5.07, N; 9.61

실측값: C; 57.50, H; 5.18, N; 9.22.

실시예 25

(3R)-10-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피로리디닐]-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산·메탄설폰산 염의 합성

(3R)-10-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피로리디닐]-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산(50.0mg)을 에타놀(2mL)에 현탁하고, 메탄설폰산(15.0μL) 을 첨가해 실온에서 1시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과 추출하고, 에타놀에서 세정한 후, 감압 건조시켜 연한 황색 결정의 (3R)-10-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피로리디닐]-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산·메탄설폰산염을 50.4mg 얻었다.

MS(FAB⁺): m/z=438(MH⁺).

원소분석값(%): C₂₁H₂₂F₃N₃O₄·CH₃SO₃H·0.25H₂O로서

계산값: C; 49.11, H; 4.96, N; 7.81

실측값: C; 49.18, H; 4.86, N; 7.42.

실시예 26

(3R)-10-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피로리디닐]-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산·염산염의 합성

(3R)-10-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피로리디닐]-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산(50.0mg)을 에타놀(2mL)에 현탁하고, 염화수소를 포화한 에타놀(60.0μL) 을 첨가해 실온에서 1시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과 추출하고, 에타놀에서 세정한 후, 감압 건조시켜 연한 황색 결정의 (3R)-10-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피로리디닐]-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산·염산염을 52.9mg 얻었다.

MS(FAB⁺): m/z=438(MH⁺).

원소분석값(%): C₂₁H₂₂F₃N₃O₄·HC1·0.25H₂O로서

계산값: C; 52.73, H; 4.95, N; 8.78

실측값: C; 52.68, H; 5.04, N; 8.28.

(항균활성)

시험예 1: 인비트로(in vitro) 항균력

본 발명의 화합물의 인비토로 항균력(최소 발육억지 농도, MIC)을 NCCLS법[National Committee for Clinical Laboratory Standard(1997). methods for Dilution Antibacterial Susceptibility Tests for Bacteria thatgrow Aerobically-Forth Edition: Approved Standardm7-A4. NCCLS, Villanova, Pa]에 준해서 Mueller-Hinton 한천배를 사용한 한천평탄 희석법에 따라 측정하였다. 단 폐렴규균 및 장규균에 대해서는 말의 탈섬유소 혈액을 5% 포함한다.

mueller-Hinton 한천배지를 사용해 MIC의 측정을 행하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.

본 발명의 신규의 10-(3-시클로프로필아미노메틸-1-피로리디닐)피리도벤즈옥사진카르본산 유도체 및 그 염 및 수화물은 안전하면서 강력한 항균 작용을 나타낼 뿐만 아니라, 종래의 항균제가 효력을 나타내기 힘든 내성균에 대해서도 유효하다.

Claims

일반식(Ⅰ)

(식 중, R1은 메틸기, 플루오로메틸기(fluoromethyl group), 메톡시메틸기, 아세톡시메틸기, 히드록시메틸기 또는 메틸렌기, R2은 수소원자, 탄소수 1에서 3의 저급 알킬 또는 의약적으로 허용되는 양이온 및 전구약물(prodrug) 에스테르기를, R3은 수소원자 또는 할로겐원자를, R4는 수소원자, 탄소수 1에서 3의 저급 알킬기, 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 불소원자를, 그리고 R5은 수소원자 또는 불소원자를 나타냄)에서 나타내고 있는 화합물 및 염 및 수화물.
제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)에서 R1이 플루오로메틸기인 화합물 및 그 염 및 수화물
제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)에서 R1이 플루오로메틸기 및 R3이 불소원자인 화합물 및 그 염 및 수화물.
제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)에서 R1이 플루오로메틸기, R3이 불소원자 및 R4가 수소원자, 메틸기, 플루오로메틸기 또는 불소원자인 화합물 및 그 염 및 수화물.
제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)에서 R1이 플루오로메틸기, R3이 불소원자 및 R4가 수소원자, 메틸기, 플루오로메틸기 또는 불소원자 및 R5가 수소원자 또는 불소원자인 화합물 및 그 염 및 수화물.
제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)에서 R1이 메틸기인 화합물 및 그 염 및 수화물.
제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)에서 R1이 메틸기 및 R3이 불소원자인 화합물 및 그 염 및 수화물.
제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)에서 R1이 메틸기, R3이 불소원자 및 R4가 수소원자, 메틸기, 플루오로메틸기 또는 불소원자인 화합물 및 그 염 및 수화물.
제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)에서 R1이 메틸기, R3이 불소원자, R4가 수소원자, 메틸기, 플루오로메틸기 또는 불소원자 및 R5가 수소원자 또는 불소원자인 화합물 및 그 염 및 수화물.
제1항 내지 제9항의 어느 한 항에 기재에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 입체화학이 단일인 화합물 및 그 염 및 수화물.
제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)에서 나타내고 있는 화합물이 (3S)-10-[(3S,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피로리디닐]-9-플루오로-3-메틸-2,3--디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산 및 그 염 및 수화물인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)에서 나타내고 있는 화합물이 (3S)-10-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피로리디닐]-9-플루오로-3-메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산 및 그 염 및 수화물인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)에서 나타내고 있는 화합물이 (3R)-10-[(3S,4R)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피로리디닐]-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산 및 그염 및 수화물인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)에서 나타내고 있는 화합물이 (3R)-10-[(3S,4S)-3-시클로프로필아미노메틸-4-메틸-1-피로리디닐]-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산 및 그 염 및 수화물인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)에서 나타내고 있는 화합물이 (3R)-10-[(3S)-3-시클로프로필아미노메틸-1-피로리디닐]-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산 및 그 염 및 수화물인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)에서 나타내고 있는 화합물이 (3R)-10-[(3R)-3-시클로프로필아미노메틸-1-피로리디닐]-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산 및 그 염 및 수화물인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)에서 나타내고 있는 화합물이 (3S)-10-[(3S,4R)-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피로리디닐]-9-플루오로-3-메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산 및 그 염및 수화물인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)에서 나타내고 있는 화합물이 (3S)-10-[(3S,4S)-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피로리디닐]-9-플루오로-3-메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산 및 그 염 및 수화물인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)에서 나타내고 있는 화합물이 (3R)-10-[(3S,4R)-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피로리디닐]-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산 및 그 염 및 수화물인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)에서 나타내고 있는 화합물이 (3R)-10-[(3S,4S)-시클로프로필아미노메틸-4-플루오로-1-피로리디닐]-9-플루오로-3-플루오로메틸-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-d,e][1,4]벤즈옥사진-6-카르본산 및 그 염 및 수화물인 화합물.
제1항 내지 제20항에 기재의 화합물 및 그 염 및 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 항균제.