JPWO2003078439A1 - 耐性菌に有効な１０−（３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル）ピリドベンズオキサジンカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１はメチル基、フルオロメチル基、メトキシメチル基、アセトキシメチル基、ヒドロキシメチル基またはメチレン基を、Ｒ２は水素原子、炭素数１から３の低級アルキルまたは医薬的に許容される陽イオンおよびプロドラッグのエステル基を、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ４は水素原子、炭素数１から３の低級アルキル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基またはフッ素原子をおよびＲ５は水素原子またはフッ素原子を示す。）で表される化合物がグラム陽性菌、特にＭＲＳＡ、ＰＲＳＰ、ＶＲＥ等の耐性菌に対し優れた抗菌力を示す。

Description

技術分野
本発明は、安全で、強力な抗菌作用を示すだけでなく、従来の抗菌剤が効力を示しにくい耐性菌に対して有効な新規１０−（３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル）ピリドベンズオキサジンカルボン酸誘導体およびその塩並びに水和物に関する。
背景技術
特許文献１ 特開昭５７−４６９８６号公報
特許文献２ 特開昭６１−２０４１８８号公報
特許文献３ 特開昭６２−１５５２８２号公報
ノルフロキサシンの開発以来、ニューキノロンと呼ばれるキノロンカルボン酸系抗菌剤の開発が全世界で行われ、現在感染症の治療薬として重要な位置を占めるまでに発展している。
近年になってグラム陽性菌を中心に各種抗菌剤に耐性を示すメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）あるいはバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）などが増加し、治療の大きな妨げになっている。従来のキノロンカルボン酸系抗菌剤はグラム陽性菌に対する抗菌力が本質的に弱いため、これらの耐性菌に対する治療薬として十分な効力を有しているとは言い難い。さらにキノロンカルボン酸系抗菌剤に対して耐性を示す黄色ブドウ球菌（ＱＲＳＡ）の増加も治療をさらに困難なものにしている。
特許文献１、特許文献２、特許文献３などに本発明化合物と同じピリドベンズオキサジンカルボン酸系抗菌剤が報告されているが、グラム陽性菌に対する抗菌活性は弱く、さらに上記のような耐性菌に対する抗菌活性は記載されていない。
発明の開示
本発明が解決しようとする課題は、安全で、強力な抗菌作用を示すだけでなく、従来の抗菌剤が効力を示しにくい耐性菌に対して有効な新規なピリドベンズオキサジンカルボン酸系化合物を提供することにある。
本発明者らはこれらの問題を解決するために、従来のキノロンカルボン酸系抗菌剤が効力を示しにくいグラム陽性菌、特にＭＲＳＡ，ＰＲＳＰあるいはＶＲＥといった耐性菌に有効なキノロンカルボン酸誘導体を見いだすべく研究を行った。その結果、本発明化合物がグラム陽性菌、特にＭＲＳＡ，ＰＲＳＰ，ＶＲＥといった耐性菌に対し、従来のキノロンカルボン酸系抗菌剤だけでなく、他の抗菌剤と比較しても特に優れた抗菌力を示すことを見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明化合物は一般式（Ｉ）

（式中、Ｒ１はメチル基、フルオロメチル基、メトキシメチル基、アセトキシメチル基、ヒドロキシメチル基またはメチレン基を、Ｒ２は水素原子、炭素数１から３の低級アルキルまたは医薬的に許容される陽イオンおよびプロドラッグのエステル基を、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ４は水素原子、炭素数１から３の低級アルキル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基またはフッ素原子をおよびＲ５は水素原子またはフッ素原子を示す。）で表される化合物およびその塩並びに水和物である。
一般式（Ｉ）において炭素数１から３の低級アルキル基とはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基およびシクロプロピル基を示す。医薬的に許容される陽イオンとしてはナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオンあるいはアンモニウムイオンを、およびプロドラッグのエステル基としてはピバロイルオキシメチル基、アセトキシメチル基、フタリジニル基、インダニル基、メトキシメチル基および５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル基を示す。ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
発明を実施するための最良の形態
次いで本発明化合物の製法について説明する。
本発明の化合物は、一般式（ＩＩ）

［式中、Ｒ１とＲ３は一般式Ｉと同じ、Ｒ６は一般式（ＩＩＩ）

（式中Ｒ６およびＲ７はフッ素原子であるか低級アルキルカルボニルオキシ基を示す。）］で表される化合物を一般式（ＩＶ）

（式中、Ｒ４およびＲ５は一般式（Ｉ）と同じ、Ｒ１０は水素原子あるいはｔ−ブトキシカルボニル基等の窒素原子の保護基を表す。）で表される化合物あるいはその酸付加塩と反応させた後、ホウ素キレートを除去し、必要ならば窒素原子の保護基を除去することにより製造することができる。一般式（ＩＩ）と一般式（ＩＶ）で表される化合物との反応は無溶媒またはアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン等の溶媒中、脱酸剤の存在下で実施される。脱酸剤としてはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩または炭酸水素塩あるいはトリエチルアミン、ジアザビシクロ−７−ウンデセン、ピリジンなどの有機塩基性物質等を使用することができる。反応温度は通常室温ないし２００℃の温度範囲で実施でき、好ましくは２５℃から１５０℃の範囲である。反応時間は３０分から４８時間で、通常３０分から１５時間で完結する。
一般式（Ｉ）で表される化合物は所望ならば、常法に従ってその塩に変換することができる。塩としては例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、メタンスルホン酸、乳酸、蓚酸、酢酸等の有機酸との塩、あるいはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、セリウム、クロム、コバルト、銅、鉄、亜鉛、白金、銀等の塩があげられる。
さらに本発明化合物がヒトまたは動物へ投与される時は、従来、薬学的に良く知られた形態および経路が適用される。例えば散剤、錠剤、カプセル剤、軟膏、注射剤、シロップ剤、水剤、点眼剤、座薬等により経口または非経口的に使用される。
実施例
次に本発明化合物の試験例及び製造方法を、実施例をもって詳細に説明する。
参考例１
ビス（アセタト−Ｏ）［（３Ｒ）−９，１０−ジフルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボキシラト−Ｏ ^６ ，Ｏ ^７ ］ボロン
ホウ酸（１２．８ｇ）と無水酢酸（６３．４ｇ）を混合し、塩化亜鉛（２３６ｍｇ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。この混合物に（３Ｒ）−９，１０−ジフルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸エチル（２２．６ｇ）を加え、６０℃で２．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）次いで水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：アセトン＝７：１）で精製し、溶出した黄色アモルファスをアセトン−ジエチルエーテル混液で結晶化させ、白色粉末のビス（アセタト−Ｏ）［（３Ｒ）−９，１０−ジフルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボキシラト−Ｏ^６，Ｏ^７］ボロンを２４．５ｇ得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．８５（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３．９Ｈｚ，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１０．３Ｈｚ，４６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１０．３Ｈｚ，４５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３５−５．３８（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ）．
元素分析値 （％）：Ｃ_１７Ｈ_１３ＢＦ_３ＮＯ_８・０．７５Ｈ_２Ｏとして
計算値：Ｃ； ４６．３４， Ｈ； ３．３２， Ｎ； ３．１８
実測値：Ｃ； ４６．３０， Ｈ； ３．３４， Ｎ； ３．３０．
参考例２
ビス（アセタト−Ｏ）［（３Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メトキシメチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボキシラト−Ｏ ^６ ，Ｏ ^７ ］ボロンの合成
第一工程：
（３Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸エチル（１．３０ｇ）を無水ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に懸濁し、酸化銀（Ｉ）（４．６３ｇ）およびヨウ化メチル（１．２５ｍＬ）を加え、室温で２１時間撹拌した。反応液中の不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：アセトン＝５：１）で精製し、白色粉末の（３Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メトキシメチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸エチルを７４０ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：：３３９（Ｍ^＋）．
元素分析値 （％）：Ｃ_１６Ｈ_１５Ｆ_２ＮＯ_５として
計算値：Ｃ；５６．６４， Ｈ； ４．４６， Ｎ； ４．１３
実測値：Ｃ；５６．５６， Ｈ； ４．７１， Ｎ； ４．２６．
第二工程：
（３Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メトキシメチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸エチル（６７９ｍｇ）を用い参考例１と同様に反応を行い、無色アモルファスのビス（アセタト−Ｏ）［（３Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メトキシメチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボキシラト−Ｏ^６，Ｏ^７］ボロンを８３０ｍｇ得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．８６（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．１３（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）．
元素分析値 （％）：Ｃ_１８Ｈ_１６ＢＦ_２ＮＯ_９・１．５Ｈ_２Ｏとして
計算値：Ｃ； ４６．３８， Ｈ； ４．１１， Ｎ； ３．００
実測値：Ｃ； ４６．１８， Ｈ； ３．７４， Ｎ； ３．１５．
参考例３
ビス（アセタト−Ｏ）［（３Ｓ）−３−アセトキシメチル−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボキシラト−Ｏ ^６ ，Ｏ ^７ ］ボロンの合成
第一工程：
（３Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸エチル（９７６ｍｇ）を無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に懸濁し、無水酢酸（３６８ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（５．０ｍｇ）を加え、１．５時間加熱還流した。冷後、反応液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をエタノールで懸濁して濾取し、白色粉末の（３Ｒ）−３−アセトキシメチル−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸エチルを１．０４ｇ得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３６７（Ｍ^＋）．
元素分析値 （％）：Ｃ_１７Ｈ_１５Ｆ_２ＮＯ_６として
計算値：Ｃ；５５．５９， Ｈ； ４．１２， Ｎ； ３．８１
実測値：Ｃ；５６．２５， Ｈ； ４．１５， Ｎ； ３．９３．
第二工程：
（３Ｓ）−３−アセトキシメチル−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸エチル（９１８ｍｇ）を用い、参考例１と同様に反応を行い、無色アモルファスのビス（アセタト−Ｏ）［（３Ｓ）−３−アセトキシメチル−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボキシラト−Ｏ^６，Ｏ^７］ボロンを１．００ｇ得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．８３（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），４．４４−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２７−５．３０（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ）．
元素分析値 （％）：Ｃ_１９Ｈ_１６ＢＦ_２ＮＯ_１０・１．７５Ｈ_２Ｏとして
計算値：Ｃ； ４５．７６， Ｈ； ３．９４， Ｎ； ２．８１
実測値：Ｃ； ４５．９４， Ｈ； ３．８２， Ｎ； ２．９５．
参考例４
ｔｒａｎｓ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジンの合成
第一工程：
ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−メチル−３−ピロリジンカルボン酸（４．０４ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（３．５８ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。この反応液に氷水冷下でシクロプロピルアミン（１．５３ｍＬ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を滴下した後、室温で３時間撹拌した。反応液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン−ジイソプロピルエーテル混液で結晶化させ、析出晶を濾取した。濾取した結晶をヘキサン−ジイソプロピルエーテル混液で洗浄後、減圧乾燥し、白色結晶のｔｒａｎｓ−１−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−ピロリジンカルボキサミドを４．０７ｇ得た。
融点：８１−８３℃．
ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ：２５８（Ｍ^＋）．
第二工程：
ｔａｒｎｓ−１−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−ピロリジンカルボキサミド（３．８０ｇ）を無水テトラヒドロフラン（８５ｍＬ）に懸濁し、１Ｍボラン・テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液（５８．８ｍＬ）を加えた後、８時間加熱還流した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）を加え、４時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をトルエン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。トルエン層を合わせ、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．５３ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、無色油状のｔａｒｎｓ−１−ベンジル−３−［［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル］−４−メチルピロリジンを３．０７ｇ得た。
ＭＳ （ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ：３４５（ＭＨ^＋）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ^＋）Ｃ_２１Ｈ_３３Ｎ_２Ｏ_２（ＭＨ^＋）として
計算値 ３４５．２５４２
実測値 ３４５．２５０５．
第三工程：
ｔａｒｎｓ−１−ベンジル−３−［［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル］−４−メチルピロリジン（３．００ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、７．５％パラジウム炭素（３００ｍｇ）を加え３．９×１０^５Ｐａの水素圧下、室温で６間撹拌した。反応液中の触媒を濾去、濾去した触媒をエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、残渣を減圧乾燥して淡褐色油状のｔｒａｎｓ−３−［［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル］−４−メチルピロリジンを２．１２ｇ得た。
ＭＳ （ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ：２５５（ＭＨ^＋）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ^＋）Ｃ_１４Ｈ_２７Ｎ_２Ｏ_２（ＭＨ^＋）として
計算値 ２５５．２０７３
実測値 ２５５．２０７９．
第四工程：
ｔｒａｎｓ−３−［［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル］−４−メチルピロリジン（２．０７ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水冷下でトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、室温で１３時間放置した。析出した結晶を濾取し、テトラヒドロフランで洗浄後、減圧乾燥してｔｒａｎｓ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジントリフルオロ酢酸塩を２．４７ｇ得た。この塩（２．３７ｇ）を水（５ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１４とした後、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留で精製し、ｔｒａｎｓ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジンを６６０ｍｇ得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ０．３０−０．３７（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．４５（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）．
元素分析値 （％）：Ｃ_９Ｈ_１８Ｎ_２・２ＣＦ_３ＣＯＯＨとして
計算値：Ｃ； ４０．８４， Ｈ； ５．２７， Ｎ； ７．３３
実測値：Ｃ； ４０．９０， Ｈ； ５．４７， Ｎ； ７．３７．
参考例５
（３Ｒ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジンの合成
第一工程：
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチル−３−ピロリジンカルボン酸（６．２７ｇ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に懸濁し、シクロプロピルアミン（１．７６ｍＬ）次いで塩酸１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１２．２ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、白色結晶の（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−ピロリジンカルボキサミドを３．３２ｇ得た。
ＭＳ （ＥＩ）ｍ／ｚ：２５８（Ｍ^＋）．
元素分析値 （％）：Ｃ_１６Ｈ_２２Ｎ_２Ｏとして
計算値：Ｃ； ７４．３８， Ｈ； ８．５８， Ｎ； １０．８４
実測値：Ｃ； ７４．４６， Ｈ； ８．６７， Ｎ； １０．７２．
第二工程：
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−ピロリジンカルボキサミド（５．５２ｇ）を用い、参考例４の第二工程と同様に反応を行い淡褐色油状の（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−［［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル］−４−メチルピロリジンを４．１６ｇ得た。
ＭＳ （ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ：３４５（ＭＨ^＋）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ^＋）Ｃ_２１Ｈ_３３Ｎ_２Ｏ_２（ＭＨ^＋）として
計算値 ３４５．２５４２
実測値 ３４５．２５８５．
第三工程：
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−［［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル］−４−メチルピロリジン（４．００ｇ）を用い、参考例４の第三工程と同様に反応を行い、（３Ｒ，４Ｒ）−３−［［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル］−４−メチルピロリジンを２．８８ｇ得た。
ＭＳ （ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ：２５５（ＭＨ^＋）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ^＋）Ｃ_１４Ｈ_２７Ｎ_２Ｏ_２（ＭＨ^＋）として
計算値 ２５５．２０７３
実測値 ２５５．２０７０．
第四工程：
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル］−４−メチルピロリジン（２．７８ｇ）を用い、参考例４の第四工程と同様に反応を行い、（３Ｒ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジンを７３０ｍｇ得た。比旋光度：＋７４．６°（ｃ＝０．６４８、メタノール）．
元素分析値 （％）：Ｃ_９Ｈ_１８Ｎ_２・２ＣＦ_３ＣＯＯＨとして
計算値：Ｃ； ４０．８４， Ｈ； ５．２７， Ｎ； ７．３３
実測値：Ｃ； ４０．７３， Ｈ； ５．２６， Ｎ； ７．３６．
参考例６
（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジンの合成
第一工程：
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチル−３−ピロリジンカルボン酸（１４．５ｇ）を用い、参考例５の第一工程と同様に反応を行い、淡褐色結晶の（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−ピロリジンカルボキサミドを６．３３ｇ得た。
ＭＳ （ＥＩ）ｍ／ｚ：２５８（Ｍ^＋）．
元素分析値 （％）：Ｃ_１６Ｈ_２２Ｎ_２Ｏとして
計算値：Ｃ； ７４．３８， Ｈ； ８．５８， Ｎ； １０．８４
実測値：Ｃ； ７４．６４， Ｈ； ８．６６， Ｎ； １０．７１．
第二工程：
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−ピロリジンカルボキサミド（６．１３ｇ）を用い、参考例４の第二工程と同様に反応を行い淡褐色油状の（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−［［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル］−４−メチルピロリジンを４．６７ｇ得た。
ＭＳ （ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ：３４５（ＭＨ^＋）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ^＋）Ｃ_２１Ｈ_３３Ｎ_２Ｏ_２（ＭＨ^＋）として
計算値 ３４５．２５４２
実測値 ３４５．２５４７．
第三工程：
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−［［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル］−４−メチルピロリジン（４．４７ｇ）を用い、参考例４の第三工程と同様に反応を行い、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル］−４−メチルピロリジンを３．０５ｇ得た。
ＭＳ （ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ：２５５（ＭＨ^＋）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ^＋）Ｃ_１４Ｈ_２７Ｎ_２Ｏ_２（ＭＨ^＋）として
計算値 ２５５．２０７３
実測値 ２５５．２０７５．
第四工程：
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル］−４−メチルピロリジン（２．８５ｇ）を用い、参考例４の第四工程と同様に反応を行い、（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジンを１．２１ｇ得た。比旋光度：−７４．５°（ｃ＝０．６２、メタノール）．
元素分析値 （％）：Ｃ_９Ｈ_１８Ｎ_２・２ＣＦ_３ＣＯＯＨとして
計算値：Ｃ； ４０．８４， Ｈ； ５．２７， Ｎ； ７．３３
実測値：Ｃ； ４０．８０， Ｈ； ５．１８， Ｎ； ７．３９．
参考例７
ｃｉｓ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジンの合成
第一工程：
ｃｉｓ−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン（６．８１ｇ）をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解し、ドライアイス−アセトン浴上で冷却しながらトリエチルアミン（５．２１ｍＬ）を加えた後、塩化メタンスルホニル（２．８９ｍＬ）を滴下し、さらに１時間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、室温に戻した後、ジクロロメタン層を分取し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル（１８０ｍＬ）に溶解し、シアノテトラブチルアンモニウム（２３．９ｇ）を加え、７時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解した。この溶液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、褐色油状のｃｉｓ−１−ベンジル−４−メチル−３−ピロリジンカルボニトリルを４．６１ｇ得た。
ＩＲ （ｎｅａｔ）： ２２４０， １４９６， １４５４ ｃｍ^−１．
ＭＳ （ＥＩ）ｍ／ｚ：２００（Ｍ^＋）．
第二工程：
水素化リチウムアルミニウム（８０％，３．８９ｇ）をジエチルエーテル（９０ｍＬ）に懸濁し、ｃｉｓ−１−ベンジル−４−メチル−３−ピロリジンカルボニトリル（４．１１ｇ）のジエチルエーテル（２５ｍＬ）溶液を氷水冷下で滴下した後、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８ｍＬ）を氷水冷下で注意して滴下した。反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈したの値、不溶物を濾去、不溶物をジエチルエーテルで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製して淡黄色油状のｃｉｓ−１−ベンジル−４−メチル−３−アミノメチルピロリジンを２．３５ｇ得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ０．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０９−１．６６（ｂｒ，２Ｈ），２．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．３５（ｍ，５Ｈ）．
第三工程：
ｃｉｓ−１−ベンジル−４−メチル−３−アミノメチルピロリジン（１０００ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、氷水冷下でベンズアルデヒド（０．５０ｍＬ）を滴下した後、室温で１時間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８４ｍｇ）を加え、室温で１．５時間攪拌したのち、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２３ｍｇ）を追加し、さらに５．５時間攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をトルエン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。トルエン層を合わせ、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、淡黄色油状のｃｉｓ−１−ベンジル−３−ベンジルアミノメチル−４−メチルピロリジンを６９０ｍｇ得た。
ＭＳ （ＥＩ）ｍ／ｚ：２９４（Ｍ^＋）．
ＨＲＭＳ （ＥＩ）Ｃ_２０Ｈ_２６Ｎ_２（Ｍ^＋）として
計算値 ２９４．２０９６
実測値 ２９４．２１１０．
第四工程
ｃｉｓ−１−ベンジル−３−ベンジルアミノメチル−４−メチルピロリジン（６８０ｍｇ）をメタノール（７ｍＬ）に溶解し、モレキュラーシーブス３Ａ（７００ｍｇ）、酢酸（１．３２ｍＬ）、［１−（エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（１．８５ｍＬ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４３５ｍｇ）を加え、４時間加熱還流した。反応液中の不溶物を濾去、不溶物をメタノールで洗浄した後、濾液と洗浄液を合わせ減圧濃縮した。残渣に水（５ｍＬ）を加え、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、トルエン（２×５０ｍＬ）で抽出した。トルエン層を合わせ、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、無色油状のｃｉｓ−１−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル）アミノメチル−４−メチルピロリジンを６４８ｍｇ得た。
ＭＳ （ＥＩ）ｍ／ｚ：３３４（Ｍ^＋）．
ＨＲＭＳ （ＥＩ）Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_２（Ｍ^＋）として
計算値 ３３４．２４０９
実測値 ３３４．２４０３．
第五工程：
ｃｉｓ−１−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル）アミノメチル−４−メチルピロリジン（６４０ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５００ｍｇ）及びクロロホルム（０．７７ｍＬ）を加え、３．９×１０^５Ｐａの水素圧下、５０℃で７時間攪拌した。反応液中の触媒を濾去、濾去した触媒をエタノールで洗浄後、濾液と洗浄液を合わせ減圧濃縮した。残渣に水（２ｍＬ）を加え、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、塩化ナトリウムを加えて塩析した後、ジエチルエーテル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、淡褐色油状のｃｉｓ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジンを１２４ｍｇ得た。
ＭＳ （ＣＩ^＋）ｍ／ｚ：１５５（ＭＨ^＋）．
ＨＲＭＳ （ＣＩ^＋）Ｃ_９Ｈ_１９Ｎ_２（ＭＨ^＋）として
計算値 １５５．１５４８
実測値 １５５．１５５３．
参考例８
（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジンの合成
第一工程：
（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン（４．００ｇ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、ドライアイス−アセトン浴上で冷却しながらトリエチルアミン（３．０６ｍＬ）を加えた後、塩化メタンスルホニル（１．７０ｍＬ）を滴下し、さらに１時間攪拌した。反応液に水（４０ｍＬ）を加え、室温に戻した後、ジクロロメタン層を分取し、水層をジクロロメタン（４０ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）に溶解し、シアノテトラブチルアンモニウム（５．５３ｇ）及びシアン化ナトリウム（２．０５ｇ）を加え、８０℃で１３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、褐色油状の（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチル−３−ピロリジンカルボニトリルを３．３２ｇ得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．２２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，５Ｈ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：：： ２００ （Ｍ^＋）．
第二工程：
（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチル−３−ピロリジンカルボニトリル（３．２０ｇ）を用い、参考例７の第二工程と同様に反応を行い、（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチル−３−アミノメチルピロリジンを２．９８ｇ得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ０．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，５Ｈ）．
第三工程：
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチル−３−アミノメチルピロリジン（２．８０ｇ）を用い、参考例７の第三工程と同様に反応を行い、（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ベンジルアミノメチル−４−メチル−ピロリジンを３．４９ｇ得た。
ＭＳ （ＥＩ）ｍ／ｚ：２９４（Ｍ^＋）．
ＨＲＭＳ （ＥＩ）Ｃ_２０Ｈ_２６Ｎ_２（Ｍ^＋）
計算値 ２９４．２０９６
実測値 ２９４．２０７２．
第四工程：
（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ベンジルアミノメチル−４−メチルピロリジン（３．４０ｇ）を用い、参考例７の第四工程と同様に反応を行い（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル）アミノメチル−４−メチルピロリジンを３．７２ｇ得た。
ＭＳ （ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３３５（ＭＨ^＋）．
ＨＲＭＳ （ＥＩ）Ｃ_２３Ｈ_３１Ｎ_２として（ＭＨ^＋）
計算値 ３３５．２４８７
実測値 ３３５．２５０３．
第五工程：
（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル）アミノメチル−４−メチルピロリジン（３．６０ｇ）を用い、参考例７の第五工程と同様に反応を行い、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジンを１．２９ｇ得た。
ＭＳ （ＣＩ^＋）ｍ／ｚ：１５５（ＭＨ^＋）．
ＨＲＭＳ （ＣＩ^＋）Ｃ_９Ｈ_１９Ｎ_２（ＭＨ^＋）
計算値 １５５．１５４８
実測値 １５５．１５３９．
参考例９
（３Ｓ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジンの合成
第一工程：
（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン（４．６２ｇ）を用い、実施例８の第一工程と同様に反応を行い、（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチル−３−ピロリジンカルボニトリルを３．０７ｇ得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，５Ｈ）．
第二工程：
（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチル−３−ピロリジンカルボニトリル（３．００ｇ）を用い、参考例７の第二工程と同様に反応を行い、（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチル−３−アミノメチルピロリジンを１．４４ｇ得た。
ＭＳ （ＥＩ）ｍ／ｚ：２０４（Ｍ^＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ_１３Ｈ_２０Ｎ_２（Ｍ^＋）
計算値 ２０４．１６２６
実測値 ２０４．１６１４．
第三工程：
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチル−３−アミノメチルピロリジン（１．０６ｇ）を用い、参考例７の第三工程と同様に反応を行い、（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−ベンジルアミノメチル−４−メチル−ピロリジンを１．２０ｇ得た。
ＭＳ （ＥＩ）ｍ／ｚ：２９４（Ｍ^＋）．
ＨＲＭＳ （ＥＩ）Ｃ_２０Ｈ_２６Ｎ_２（Ｍ^＋）として
計算値 ２９４．２０９６
実測値 ２９４．２１０６．
第四工程：
（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−ベンジルアミノメチル−４−メチルピロリジン（１．４０ｇ）を用い、参考例７の第四工程と同様に反応を行い（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル）アミノメチル−４−メチルピロリジンを１．５５ｇ得た。
ＭＳ （ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ：３３５（ＭＨ^＋）．
ＨＲＭＳ （ＥＩ）Ｃ_２３Ｈ_３１Ｎ_２（ＭＨ^＋）として
計算値 ３３５．２４８７
実測値 ３３５．２４９８．
第五工程：
（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル）アミノメチル−４−メチルピロリジン（７００ｍｇ）を用い、参考例７の第五工程と同様に反応を行い、（３Ｓ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジンを２１５ｍｇ得た。
ＭＳ （ＣＩ^＋）ｍ／ｚ：１５５（ＭＨ^＋）．
ＨＲＭＳ （ＣＩ^＋）Ｃ_９Ｈ_１９Ｎ_２（ＭＨ^＋）として
計算値 １５５．１５４８
実測値 １５５．１５１０．
参考例１０
ｔｒａｎｓ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジンの合成
第一工程：
ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−トリフルオロメチル−３−ピロリジンカルボン酸（３．００ｇ）を用い、実施例４の第一工程と同様に反応を行い、ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−トリフルオロメチル−３−ピロリジンカルボキサミドを３．３２ｇ得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ０．４２−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．７９（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．８２−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３４−６．５３（ｂｒ，１Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，５Ｈ）．
第二工程：
ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−トリフルオロメチル−３−ピロリジンカルボキサミド（３．２１ｇ）を用い、実施例４の第二工程と同様に反応を行い、ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−３−［［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル］−４−トリフルオロメチルピロリジンを３．３７ｇ得た。
ＭＳ （ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ：３９９（ＭＨ^＋）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ^＋）Ｃ_２１Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２として（ＭＨ^＋）
計算値 ３９９．２２５９
実測値 ３９９．２２５４．
第三工程：
ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−３−［［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル］−４−トリフルオロメチルピロリジン（３．２７ｇ）を用い、実施例４の第三工程と同様に反応を行い、ｔｒａｎｓ−３−［［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル］−４−トリフルオロメチルピロリジンを２．３８ｇ得た。
ＭＳ （ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ：３０９（ＭＨ^＋）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ^＋）Ｃ_１４Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２として（ＭＨ^＋）
計算値 ３０９．１７９０
実測値 ３０９．１７８３．
第四工程：
ｔｒａｎｓ−３−［［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル］−４−トリフルオロメチルピロリジン（２．３０ｇ）を用い、実施例４の第四工程と同様に反応を行い、ｔｒａｎｓ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジンを９９２ｍｇ得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ０．２９−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．４６（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
元素分析値 （％）：Ｃ_９Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_２・２ＣＦ_３ＣＯＯＨとして
計算値：Ｃ； ３５．７９， Ｈ； ３．９３， Ｎ； ６．４２
実測値：Ｃ； ３５．８２， Ｈ； ３．９０， Ｎ； ６．５９．
参考例１１
（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンの合成（Ｉ法）
第一工程：
（Ｅ）−３−ベンジルオキシプロペニル−（１Ｒ）−カンホルスルタム（２１．６ｇ）をトリフルオロ酢酸（０．１１６ｍＬ）を含むジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、室温でＮ−メトキシメチル−Ｎ−（トリメチルシリル）ベンジルアミン（１５．０ｇ）を滴下した後、さらに２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）次いで水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣の淡黄色油状物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）に溶解し、室温で１８時間放置した。析出晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥し、白色結晶のＮ−［［（３Ｓ，４Ｒ）−ベンジル−４−ベンジルオキシピロリジン−３−イル］カルボニル］−（２’Ｓ）−ボルナン−１０，２−スルタムを１１．５ｇ得た。濾液と洗浄液を合わせて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：シクロヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、Ｎ−［［（３Ｓ，４Ｒ）−ベンジル−４−ベンジルオキシピロリジン−３−イル］カルボニル］−（２’Ｓ）−ボルナン−１０，２−スルタムをさらに８．４８ｇ得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ０．９５（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９６（ｍ，３Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，５．３Ｈｚ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．４２−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．６９−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．６３−４．６６（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，１０Ｈ）．
第二工程：
水素化リチウムアルミニウム（８０％，５．５６ｇ）をテトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）に懸濁し、食塩−氷浴上で冷却しながらＮ−［［（３Ｓ，４Ｒ）−ベンジル−４−ベンジルオキシピロリジン−３−イル］カルボニル］−（２’Ｓ）−ボルナン−１０，２−スルタム（１９．９ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液を滴下した後、−５℃以下で１時間撹拌した。反応液に水（３４ｍＬ）を注意して滴下した後、不溶物を濾取し、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２×５００ｍＬ）で抽出した。塩酸層を合わせ３０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性（ｐＨ１４）とし、ジエチルエーテル（２×５００ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル層を合わせて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、淡黄色油状の（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジル−４−ベンジルオキシピロリジン−３−イル）メタノールを９．９１ｇ得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ２．２９−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，１０Ｈ）．
第三工程：
Ａ法：（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジル−４−ベンジルオキシピロリジン−３−イル）メタノール（９．８０ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２．００ｇ）を加え、３．９×１０^５Ｐａの水素圧下、５０℃で２１時間撹拌した。反応液中の触媒をセライトパッドを用いて濾過し、触媒及びセライトパッドをエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ減圧濃縮した。残渣をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２．００ｇ）を加え、３．９×１０^５Ｐａの水素圧下、５０℃で２０時間撹拌した。反応液中の触媒をセライトパッドを用いて濾過し、触媒及びセライトパッドをエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥して淡褐色油状の（３Ｒ，４Ｒ）−（４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メタノールを３．７７ｇ得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １．９６−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，６．１Ｈｚ），３．９０−３．９３（ｍ，１Ｈ）．
水酸化ナトリウム（２．７０ｇ）を水（２５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（１５ｍＬ）を加えた溶液に（３Ｒ，４Ｒ）−（４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メタノール（１．００ｇ）を溶解し、氷水浴上で冷却しながら塩化カルボベンゾキシ（０．９７ｍＬ）を滴下した。５℃以下で１時間撹拌した後、塩化カルボベンゾキシ（０．９７ｍＬ）を滴下した。さらに５℃以下で１時間撹拌した後、塩化カルボベンゾキシ（０．９７ｍＬ）を滴下し、５℃以下で１時間次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、ジクロロメタン層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、乳白色タール状の（３Ｒ，４Ｒ）−［１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］メタノールを１．１８ｇ得た。
ＭＳ （ＥＩ）ｍ／ｚ：２５１（Ｍ^＋）．
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ２．０８−２．４０（ｂｒ＋ｍ，２Ｈ），２．５８−２．７９（ｂｒ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．７６（ｍ，４Ｈ），４．２３−４．３３（ｂｒ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，５Ｈ）．
Ｂ法：（３Ｒ，４Ｒ）−［１−ベンジル−４−ベンジルオキシピロリジン−３−イル］メタノール（１０．０ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（３．００ｇ）を水（６０ｍＬ）に懸濁したもの、次いでギ酸アンモニウム（２１．２ｇ）を加え、撹拌しながら４時間加熱還流した。反応液中の触媒をセライトパッドを用いて濾過し、触媒及びセライトパッドをメタノール−水混液（８０：２０）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ減圧濃縮した。残渣の淡褐色タール状物質をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながらトリエチルアミン（９．４０ｍＬ）を加えた後、塩化カルボベンゾキシ（６．００ｍＬ）を滴下した。氷水冷下で１．５時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解し、飽和食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、乳白色タール状の（３Ｒ，４Ｒ）−［１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］メタノールを７．６６ｇ得た。
本化合物はＡ法で得た化合物と一致する。
第四工程：
Ａ法：（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メタノール（３．１９ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９１ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながらイミダゾール（６．０５ｇ）次いでｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（５．７４ｇ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテル（４００ｍＬ）に溶解した。ジエチルエーテル層を飽和食塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、無色油状の（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシピロリジンを５．４６ｇ得た。
ＭＳ （ＣＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４８０（ＭＨ^＋）．
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ０．０３（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），２．１７−２．２７（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．６７（ｍ，４Ｈ），４．２１−４．２８（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，５Ｈ）．
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシピロリジン（５．４６ｇ）をテトラヒドロフラン（２３ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながら水（２３ｍＬ）次いで酢酸（６８ｍＬ）を加えた後、室温で８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、無色油状の（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシメチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジンを２．７４ｇ得た。
ＭＳ （ＣＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３６６（ＭＨ^＋）．
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ０．０７−０．０８（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），２．２３−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．７２（ｍ，４Ｈ），４．１７−４．２５（ｍ，１Ｈ），５．１２８（ｓ，１Ｈ），５．１３５（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，５Ｈ）．
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシメチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン（２．７３ｇ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、食塩−氷浴上で冷却しながらトリエチルアミン（１．２１ｍＬ）を加えた後、塩化メタンスルホニル（０．７１ｍＬ）を−５℃以下で滴下した。−５℃以下で１時間撹拌後、反応液を水洗（２ｘ２５ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１．１４ｇ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水（３０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、無色油状の（３Ｒ，４Ｒ）−３−アジドメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシピロリジンを３．０６ｇ得た。
ＭＳ （ＣＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３９１（ＭＨ^＋）．
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ０．０７−０．０９（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．３４（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７１（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．１７（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，５Ｈ）．
（３Ｒ，４Ｒ）−３−アジドメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシピロリジン（３．０５ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながらフッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、１３．３ｍＬ）を滴下した後、さらに１時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（７０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（１５０ｍＬ，１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、乳白色シロップ状の（３Ｒ，４Ｒ）−３−アジドメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジンを２．０１ｇ得た。
ＭＳ （ＣＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２７７（ＭＨ^＋）．
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）： δ ２．１８−２．３０（ｂｒ，１Ｈ），２．３２−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．４７（ｍ，３Ｈ），３．６８−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．２４（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，５Ｈ）．
Ｂ法：（３Ｒ，４Ｒ）−［１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］メタノール（３．００ｇ）、アジ化ナトリウム（２．３２ｇ）、トリフェニルホスフィン（３．４３ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）を混合し、氷水浴上で冷却しながら四臭化炭素（４．３４ｇ）のジクロロメタン（１４ｍＬ）溶液を滴下した。室温で２５時間さらに６０℃で２時間撹拌した後、反応混合物にメタノール（５ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、飽和食塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し、淡褐色シロップ状の（３Ｒ，４Ｒ）−３−アジドメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジンを２．９４ｇ得た。本化合物はＡ法で得た化合物と一致する。
Ｃ法：（３Ｒ，４Ｒ）−［１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］メタノール（１５０ｍｇ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、２，４，６−コリジン（０．７９ｍＬ）を加えた後、氷水浴上で冷却しながら塩化メタンスルホニル（４６．２μＬ）を滴下した。氷水浴上で２時間撹拌した後、冷蔵庫（３℃）中で１５時間放置した。反応液を水（２ｍＬ）、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２×２ｍＬ）、飽和食塩水（２×２ｍＬ）の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル１：２→酢酸エチル）で精製し、淡黄色シロップ状の（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシ−４−メタンスルホニルオキシメチルピロリジンを３８．７ｍｇ、白色シロップ状の（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシメチルピロリジンを１３３ｍｇ得た。
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシメチルピロリジン（１２５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（５０．０ｍｇ）を加え、１００℃で１時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、水洗（２ｘ１ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、乳白色シロップ状の（３Ｒ，４Ｒ）−３−アジドメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジンを９１．０ｍｇ得た。本化合物はＡ法で得た化合物と一致する。
第五工程：
Ａ法：（３Ｒ，４Ｒ）−３−アジドメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン（１．２０ｇ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、食塩−氷浴上で冷却しながらジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１．２０ｍＬ）を滴下した後、室温で３時間撹拌した。再度、反応容器を食塩−氷浴上で冷却し、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．５７ｍＬ）を滴下した後、室温で２時間撹拌した。氷水浴上で冷却しながら反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を滴下し、ジクロロメタン層を分取した。ジクロロメタン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ２０ｍＬ）次いで水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、淡褐色油状の（３Ｒ，４Ｓ）−３−アジドメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロピロリジンを７２６ｍｇ得た。
ＭＳ （ＣＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２７９（ＭＨ^＋）．
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ２．３４−２．５４（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．９１（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｄｔ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ，３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，５Ｈ）．
Ｂ法：（３Ｒ，４Ｒ）−３−アジドメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン（１．７９ｇ）をトルエン（５６ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながら１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（２．０３ｍＬ）を加えた後、ペルフルオロ−１−オクタンスルホニル フルオリド（２．８０ｍＬ）を滴下し、さらに１時間撹拌した。反応液中の不溶物を濾去し、不溶物をトルエンで洗浄した。濾液と洗浄液をあわせて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、淡褐色シロップ状の（３Ｒ，４Ｓ）−３−アジドメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロピロリジンを１．５８ｇ得た。本化合物はＡ法で得た化合物と一致する。
第六工程：
（３Ｒ，４Ｓ）−３−アジドメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロピロリジン（１．３５ｇ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、酸化白金（ＩＶ）（１９０ｍｇ）を加え、水素気流（風船）中室温で２時間撹拌した。反応液中の触媒をセライトパッドを用いて濾取し、濾取した触媒とセライトパッドをエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製して淡褐色油状の（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロピロリジンを１．１３ｇ得た。
ＭＳ （ＣＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２５３（ＭＨ^＋）．
第七工程：
（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロピロリジン（１．１０ｇ）をメタノール（１３ｍＬ）に溶解し、モレキュラーシーブス４Ａ（４４０ｍｇ）次いでベンズアルデヒド（０．４４ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、ボラン−ピリジン錯体（０．４４ｍＬ）を加え、室温でさらに３．５時間撹拌した。反応混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（７．３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した後、３０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、無色タール状の（３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジルアミノメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロピロリジンを１．１８ｇ得た。
ＭＳ （ＣＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３４３（ＭＨ^＋）．
第八工程：
（３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジルアミノメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロピロリジン（１．１５ｇ）をメタノール（２１ｍＬ）に溶解し、モレキュラーシーブス３Ａ（１．０５ｇ）、酢酸（１．９２ｍＬ）、［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（２．７０ｍＬ）及びシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（６３３ｍｇ）を加え、撹拌しながら２時間加熱還流した。反応液中の不溶物をセライトパッドを用いて濾去し、不溶物とセライトパッドをメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性（ｐＨ１４）とした後、メタノールを減圧留去し、残留物をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して無色タール状の（３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル）アミノメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロピロリジンを１．２６ｇ得た。
ＭＳ （ＥＩ）ｍ／ｚ：＝３８２（Ｍ^＋）．
第九工程：
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル）アミノメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロピロリジン（１．２２ｇ）をエタノール（１４ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１５０ｍｇ）を加え、水素気流（風船）中、室温で４時間撹拌した。反応液中の触媒をセライトパッドを用いて濾過し、触媒とセライトパッドをエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製した。さらに溶出物を減圧蒸留し、無色油状の（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンを４１４ｍｇ得た。
ＭＳ （ＣＩ^＋）：ｍ／ｚ＝１５９（ＭＨ^＋）．
ＨＲＭＳ （ＣＩ^＋）Ｃ_８Ｈ_１６ＦＮ_２として
計算値 １５９．１２９８
実測値 １５９．１３１６．
参考例１２
（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンの合成（ＩＩ法）
第一工程：
（３Ｒ，４Ｒ）−（４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メタノール（１．１８ｇ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．４０ｍＬ）を加えた後、食塩−氷浴上で冷却しながら臭化ベンジル（１．１０ｍＬ）を滴下した。室温で１時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、乳白色シロップ状の（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メタノールを１．０２ｇ得た。
ＭＳ （ＥＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２０７（Ｍ^＋）．
ＨＲＭＳ （ＥＩ^＋）Ｃ_１２Ｈ_１７ＮＯ_２として
計算値 ２０７．１２５９
実測値 ２０７．１２３７．
第二工程：
（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メタノール（１．３６ｇ）をジクロロメタン（１４ｍＬ）に溶解し、ドライアイス−アセトン浴上で冷却しながらトリエチルアミン（０．８３ｍＬ）を加え、ついで塩化メタンスルホニル（０．４６ｍＬ）を滴下した後、さらに３０分間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えた後、室温に戻し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈してジクロロメタン層を分取した。ジクロロメタン層を水洗（２×１０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製した。ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶出部から乳白色シロップ状の（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシ−４−メタンスルホニルオキシメチルピロリジンを５８５ｍｇ得た。
ＭＳ （ＥＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ^＋）．
ＨＲＭＳ （ＥＩ^＋）Ｃ_１４Ｈ_２１ＮＯ_６Ｓ_２として
計算値 ３６３．０８１０
実測値 ３６３．０８０４．
酢酸エチル：メタノール＝２０：１溶出部より、白色結晶の（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシメチルピロリジンを８４０ｍｇ得た。
ＭＳ （ＥＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２８５（Ｍ^＋）．
ＨＲＭＳ （ＥＩ^＋）Ｃ_１３Ｈ_１９ＮＯ_４Ｓとして
計算値 ２８５．１０３５
実測値 ２８５．１０４５．
第三工程：
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシメチルピロリジン（８３５ｍｇ）、アジ化ナトリウム（３８１ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）を混合し、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水（１０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、淡褐色油状の（３Ｒ，４Ｒ）−３−アジドメチル−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジンを５７６ｍｇ得た。
ＭＳ （ＥＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ^＋）．
ＨＲＭＳ （ＥＩ^＋）Ｃ_１２Ｈ_１６Ｎ_４Ｏとして
計算値 ２３２．１３２４
実測値 ２３２．１３０９．
第四工程：
（３Ｒ，４Ｒ）−３−アジドメチル−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン（５６６ｍｇ）をジクロロメタン（９ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながらジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．３９ｍＬ）を滴下した後、室温で２時間撹拌した。反応容器を氷水浴上で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（９ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加えて希釈した後、ジクロロメタン層を分取した。ジクロロメタン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）次いで水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製した。前半部より淡褐色油状の（３Ｒ，４Ｒ）−３−アジドメチル−１−ベンジル−４−フルオロピロリジンを７６．７ｍｇ得た。
ＭＳ （ＥＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２３４（Ｍ^＋）．
ＨＲＭＳ （ＥＩ^＋）Ｃ_１２Ｈ_１５ＦＮ_４として
計算値 ２３４．１２８１
実測値 ２３４．１２６３．
後半部から淡褐色油状の（３Ｒ，４Ｓ）−３−アジドメチル−１−ベンジル−４−フルオロピロリジンを２２０ｍｇ得た。
ＭＳ （ＥＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２３４（Ｍ^＋）．
ＨＲＭＳ （ＥＩ^＋）Ｃ_１２Ｈ_１５ＦＮ_４として
計算値 ２３４．１２８１
実測値 ２３４．１２６９．
第五工程：
（３Ｒ，４Ｓ）−３−アジドメチル−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン（２１５ｍｇ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、酸化白金（ＩＶ）（３０．０ｍｇ）を加え、水素気流（風船）中、室温で５時間撹拌した。反応液中の触媒をセライトパッドを用いて濾去し、触媒とセライトパッドをエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液をあわせ、減圧濃縮して褐色油状の（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−１−ベンジル−４−フルオロピロリジンを１９１ｍｇ得た。
ＭＳ （ＣＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２０９（ＭＨ^＋）．
ＨＲＭＳ （ＣＩ^＋）Ｃ_１２Ｈ_１８ＦＮ_２として
計算値 ２０９．１４５４
実測値 ２０９．１４６５．
第六工程：
（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン（１８６ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、モレキュラーシーブス４Ａ（８０．０ｍｇ）次いでベンズアルデヒド（９０．８μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した後、ボラン・ピリジン錯体（９０．２μＬ）を加え、室温でさらに３時間撹拌した。反応混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．５ｍＬ）を加えて１時間撹拌後、６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、ジエチルエーテル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧能濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、淡褐色油状の（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ベンジルアミノメチル−４−フルオロピロリジンを１７９ｍｇ得た。
ＭＳ （ＣＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２９９（ＭＨ^＋）．
ＨＲＭＳ （ＣＩ^＋）Ｃ_１９Ｈ_２４ＦＮ_２として
計算値 ２９９．１９２４
実測値 ２９９．１９６０．
第七工程：
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ベンジルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（１７５ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、モレキュラーシーブス３Ａ（１８０ｍｇ）、酢酸（０．３６ｍＬ）、［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（０．４７ｍＬ）及びシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（１１０ｍｇ）を加え、撹拌しながら３時間加熱還流した。反応液中の不溶物をセライトパッドを用いて濾去し、不溶物とセライトパッドをメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性（ｐＨ１４）とした後、メタノールを減圧留去し、残留物をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して無色タール状の（３Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル）アミノメチル−１−ベンジル−４−フルオロピロリジンを１７２ｍｇ得た。
ＭＳ （ＣＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３３９（ＭＨ^＋）．
ＨＲＭＳ （ＣＩ^＋）Ｃ_２２Ｈ_２８ＦＮ_２として
計算値 ３３９．２２３７
実測値 ３３９．２２８５．
第八工程：
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル）アミノメチル−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン（１７０ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）及びクロロホルム（０．１７ｍＬ）を加え、３．９×１０^５Ｐａの水素圧下、５０℃で２３時間撹拌した。反応液中のパラジウム炭素をセライトパッドを用いて濾去し、パラジウム炭素とセライトパッドをエタノールで洗浄した後、濾液と洗浄液を合わせ減圧濃縮した。残渣に３０％水酸化ナトリウム水溶液（約１ｍＬ）を加え、塩化ナトリウムを加えて飽和させた後、ジエチルエーテル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。ジエチルエーテル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、淡褐色油状の（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンを６５．４ｍｇ得た。本化合物は参考例１１（Ｉ法）で得た化合物と一致する。
参考例１３
（３Ｒ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンの合成
第一工程：
（３Ｒ，４Ｒ）−［１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］メタノール（２．５０ｇ）、トリフェニルホスフィン（５．７４ｇ）、安息香酸（２．５５ｇ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解し、食塩−氷浴上で冷却しながらアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、９．５３ｍＬ）を滴下した。０℃以下で１時間さらに室温で２時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製した。溶出した淡褐色タール状物質をエタノール（６０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４．０７ｇ）を水（３０ｍＬ）に溶解したものを加え、撹拌しながら３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解した。このジクロロメタン溶液を飽和食塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、乳白色シロップ状の（３Ｒ，４Ｓ）−［１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］メタノールを２．０４ｇ得た。
ＭＳ （ＥＩ）ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ^＋）．
第二工程：
（３Ｒ，４Ｓ）−［１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］メタノール（２．３３ｇ）、アジ化ナトリウム（１．８１ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．６７ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４６ｍＬ）を混合し、氷水浴上で冷却しながら四臭化炭素（３．３８ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。室温で１３時間さらに６０℃で３時間撹拌した後、反応混合物にメタノール（３ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、飽和食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し、乳白色シロップ状の（３Ｒ，４Ｓ）−３−アジドメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジンを２．１８ｇ得た。
ＭＳ （ＦＡＢ^＋）：ｍ／ｚ＝２７７（ＭＨ^＋）．
第三工程：
（３Ｒ，４Ｓ）−３−アジドメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン（３００ｍｇ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、食塩−氷浴上で冷却しながらジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．４３ｍＬ）を滴下した。室温で４時間撹拌した後、反応容器を氷水浴上で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６ｍＬ）を加え、ジクロロメタン層を分取した。ジクロロメタン層を飽和食塩水（２×２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アジドメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロピロリジンと３−アジドメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ピロリンの混合物を２１１ｍｇ得た。
第四工程：
酸化白金（ＩＶ）（５０．０ｍｇ）をエタノール（７ｍＬ）に懸濁し、水素気流（風船）中、室温で３０分間撹拌した。これに（３Ｒ，４Ｒ）−３−アジドメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロピロリジンと３−アジドメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ピロリンの混合物（５５１ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）溶液を加え、水素気流（風船）中、室温で５時間撹拌した。反応液中の触媒を濾去し、触媒をエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液をあわせて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロピロリジンと３−アミノメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ピロリンの混合物を３１３ｍｇ得た。
第五工程：
（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロピロリジンと３−アミノメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ピロリンの混合物（３１０ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、モレキュラーシーブス４Ａ（１３０ｍｇ）次いでベンズアルデヒド（０．１３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にボラン・ピリジン錯体（０．１９ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。次いで反応混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した後、３０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、ジエチルエーテル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル層を合わせて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、淡黄色油状の（３Ｓ，４Ｒ）−３−ベンジルアミノメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロピロリジンを１７７ｍｇ得た。
ＭＳ （ＦＡＢ^＋）：ｍ／ｚ＝３４３（ＭＨ^＋）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ^＋）Ｃ_２０Ｈ_２４ＦＮ_２Ｏ_２として
計算値 ３４３．１８２２
実測値 ３４３．１８１５．
第六工程：
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ベンジルアミノメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロピロリジン（１７０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、モレキュラーシーブス３Ａ（１６０ｍｇ）、酢酸（０．２９ｍＬ）、［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（０．４０ｍＬ）及びシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（９３．５ｍｇ）を加え、撹拌しながら３時間加熱還流した。反応液中の不溶物をセライトパッドを用いて濾去し、不溶物とセライトパッドをメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性（ｐＨ＞１２）とした後、メタノールを減圧留去し、残留物をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して無色タール状の（３Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル）アミノメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロピロリジンを１６６ｍｇ得た。
ＭＳ （ＦＡＢ^＋）：ｍ／ｚ＝３８３（ＭＨ^＋）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ^＋）Ｃ_２３Ｈ_２８ＦＮ_２Ｏ_２として
計算値 ３８３．２１３５
実測値 ３８３．２１１９．
第七工程
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル）アミノメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロピロリジン（１６０ｍｇ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２０．０ｍｇ）を加え、水素気流（風船）中室温で５時間撹拌した。反応液中の触媒をセライトパッドを用いて濾過し、触媒とセライトパッドをエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝２０：１→ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、無色油状の（３Ｒ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンを５０．７ｍｇ得た。
ＭＳ （ＦＡＢ^＋）：ｍ／ｚ＝１５９（ＭＨ^＋）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ^＋）Ｃ_８Ｈ_１６ＦＮ_２として
計算値 １５９．１２９８
実測値 １５９．１２８６．
参考例１４
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル−４−フルオロメチルピロリジンの合成
第一工程：
（１Ｓ，５Ｒ）−７−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オン（７．７３ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）をエタノール（９２ｍＬ）に溶解し、シクロプロピルアミン（４６．３ｍｌ）を加え、８０℃で４４時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、水洗（２ｘ５０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテル（３００ｍＬ）を加え、加熱して結晶化させた後、約１／２まで濃縮し析出晶を濾取した。濾取した結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥し、白色結晶の（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシメチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボキサミドを４．４１ｇ得た。濾液と洗浄液を合わせ減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で精製し、（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシメチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボキサミドをさらに１．５０ｇ得た。合計収量は５．９１ｇであった。
ＭＳ （ＥＩ）ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ^＋）．
元素分析値 （％）：Ｃ_１７Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２・０．２Ｈ_２Ｏとして
計算値：Ｃ； ６９．９３， Ｈ； ８．４２， Ｎ； ９．５９
実測値：Ｃ； ７０．１６， Ｈ； ８．３２， Ｎ； ９．６０．
第二工程：
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシメチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボキサミド（７．５４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８０ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながらイミダゾール（２．６７ｇ）次いでｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（４．７２ｇ）を加え、室温で９０分間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、水洗（２ｘ１００ｍＬ）し、無視硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、淡黄色タール状の（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボキサミドを７．０５ｇ得た。
ＭＳ （ＥＩ）ｍ／ｚ：＝４０２（Ｍ^＋）．
第三工程：
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボキサミド（７．００ｇ）をトルエン（７０ｍＬ）に溶解し、ボラン・硫化ジメチル錯体（２．２０ｍＬ）を加え、撹拌しながら５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、１０％炭酸ナトリウム水溶液（４２ｍＬ）を加え、１００℃で１時間撹拌した後、トルエン層を分取した。トルエン層を水洗（２×３０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、無色油状の（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル−３−シクロプロピルアミノメチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジンを４．７８ｇ得た。
第四工程：
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル−３−シクロプロピルアミノメチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン（４．７０ｇ）をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解し、ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．７７ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、無色油状の（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジンを５．２８ｇ得た。
第五工程：
Ａ法：（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシメチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボキサミド（１．４９ｇ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、ボラン・硫化ジメチル錯体（０．６５ｍＬ）を加え、撹拌しながら６時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、１０％炭酸ナトリウム水溶液（１２．４ｍＬ）を加え、１００℃で１時間撹拌した後、トルエン層を分取した。トルエン層を水洗（１０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．１３ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌し、さらに一夜放置した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、淡褐色結晶の（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル−４−ヒドロキシメチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジンを１．５０ｇ得た。
Ｂ法：（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン（３．０２ｇ）をテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながらフッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、７．４２ｍｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水（６０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、析出した結晶を濾取し、少量の酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥して白色結晶の（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル−４−ヒドロキシメチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジンを７８１ｍｇ得た。濾液と洗浄液を合わせて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル−４−ヒドロキシメチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジンをさらに１．４３ｇ得た。合計収量は２．２１ｇであった。
ＭＳ （ＥＩ）ｍ／ｚ：＝３７４（Ｍ^＋）．
元素分析値 （％）：Ｃ_２２Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３として
計算値：Ｃ； ７０．５５， Ｈ； ９．１５， Ｎ； ７．４８
実測値：Ｃ； ７０．５６， Ｈ； ９．２９， Ｎ； ７．５２
第六工程：
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル−４−ヒドロキシメチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン（２．６６ｇ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、食塩−氷浴上で冷却しながらトリエチルアミン（１．０５ｍＬ）を加えた後、塩化メタンスルホニル（０．５８ｍＬ）を滴下した。−５℃以下で３０分間撹拌した後、反応液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（２１ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、２１．３ｍＬ）を加え、撹拌しながら２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。この酢酸エチル溶液を水洗（２×５０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、淡褐色タール状の（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル−４−フルオロメチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジンを１．１３ｇ得た。
ＭＳ （ＥＩ）ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ^＋）．
第七工程：
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル−４−フルオロメチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン（１．１０ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２３０ｍｇ）を水（４ｍＬ）に懸濁したもの次いでギ酸アンモニウム（９２１ｍｇ）を加え、撹拌しながら９０分間加熱還流した。反応液中の触媒をセライトパッドを用いて濾去、触媒とセライトパッドを２０％含水メタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ減圧濃縮し、残渣に水（２０ｍＬ）を加えた後、氷水冷下、３０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性（ｐＨ１４）とし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。ジクロロメタン層を合わせ水洗（２×２０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、淡褐色タール状の（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル−４−フルオロメチルピロリジンを６８４ｍｇ得た。
ＭＳ （ＥＩ）ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ^＋）．
参考例１５
（３Ｒ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジン・トリフルオロ酢酸塩の合成
第一工程：
１−ベンジル−４−（Ｒ）−メチル−３−（Ｒ）−［（４−（Ｓ）−フェニル−２−オキサゾリジノン−３−イル）カルボニル］ピロリジン（１５０ｇ）をシクロプロピルアミン（６５０ｍＬ）に溶解し、室温で２３ｈ撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテル（８００ｍＬ）を加え、室温で７０ｍｉｎ撹拌した後、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶をジクロロメタン（８００ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２ｘ４００ｍＬ）で抽出した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸層を合わせ、氷水浴上で冷却しながら、３０％ＮａＯＨ水溶液でアルカリ性（ｐＨ１３）とした。析出した結晶を濾取し、水次いでジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して白色結晶の（３Ｒ，４Ｒ）−１−１−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−ピロリジンカルボキサミドを５２．２ｇ得た。
第二工程：
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−ピロリジンカルボキサミド（７０．０ｇ）をトルエン（７００ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながらボラン・硫化ジメチル錯体（９０％，３４．３ｍＬ）を滴下し、さらに１５ｍｉｎ撹拌した後、反応混合物を加熱還流した。室温まで冷却後、１０％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（４００ｍＬ）を加え、１００℃で２ｈ撹拌した。室温まで冷却後、トルエン層を分取し、水洗（２ｘ２５０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留で精製し、無色油状の（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジン（６２．１ｇ）を得た。
第三工程：
（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジン（２５．０ｇ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１５．７ｍＬ）及び１０％パラジウム炭素（１２．５ｇ）を加え、３．９×１０^５Ｐａの水素圧下、室温で９時間撹拌した。反応液中の触媒を濾去、濾去した触媒を２５％含水エタノール（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液をあわせて減圧濃縮し、残渣の淡褐色結晶をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で懸濁して濾取した。濾取した結晶をテトラヒドロフランで洗浄後、減圧乾燥し、白色結晶の（３Ｒ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジン・トリフルオロ酢酸塩を３４．１ｇ得た。
実施例１
（３Ｒ）−１０−［（３Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸の合成
Ａ法：［（３Ｒ）−９，１０−ジフルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボキシラト−Ｏ^６，Ｏ^７］ジフルオロボロン（５１．０ｇ）、３（Ｒ）−シクロプロピルアミノメチルピロリジン（２４．７ｇ）、トリエチルアミン（２４．６ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（５００ｍＬ）を混合し、７０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製した。溶出物を合わせて減圧濃縮し、残渣に８０％エタノール（２５００ｍＬ）およびトリエチルアミン（２５．０ｍＬ）を加え、攪拌しながら２時間加熱還流した。反応液を氷水浴上で２時間放置し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶をエタノールで洗浄後、精製水（３００ｍｌ）に懸濁して濾取した。濾取した結晶を減圧乾燥した後、シリカゲルカラム（溶出溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製した。溶出物を合わせて減圧濃縮し、残渣をエタノール（２０００ｍＬ）に加熱溶解した後、室温で１４時間放置した。析出した結晶をろ取し、ろ取した結晶をエタノールで洗浄後、減圧乾燥して黄色結晶の（３Ｒ）−１０−［（３Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を２７．７ｇ得た。
Ｂ法：ビス（アセタト−Ｏ）［（３Ｒ）−９，１０−ジフルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボンキシラト−Ｏ^６，Ｏ^７］ボロン（２２．６ｇ）のジクロロメタン溶液（２７３ｍＬ）に（３Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチルピロリジン（８．４１ｇ）およびトリエチルアミン（７．５９ｇ）を加え、室温で１３時間放置した。反応液を水（２００ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製し、黄色アモルファスを得た。この黄色アモルファスに５％酢酸水溶液（１００ｍＬ）を加え８０℃で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄後、氷水冷下、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７．０１とし、さらに０．５時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、精製水（２×５０ｍＬ）で洗浄後、エタノール（１２００ｍＬ）に加熱溶解し、室温で１２時間放置した。析出した結晶を濾取し、濾取した結晶をエタノールで洗浄後、減圧乾燥し、黄色結晶の（３Ｒ）−１０−［（３Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を１１．２ｇ得た。
ＭＳ （ＥＩ）ｍ／ｚ：４１９（Ｍ^＋）．
元素分析値 （％）：Ｃ_２１Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４として
計算値：Ｃ； ６０．１４， Ｈ； ５．５３， Ｎ； １０．０２
実測値：Ｃ； ６０．０１， Ｈ； ５．４７， Ｎ； ９．９４．
実施例２
（３Ｒ）−１０−［（３Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）［（３Ｒ）−９，１０−ジフルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボンキシラト−Ｏ^６，Ｏ^７］ボロン（９８２ｍｇ）及び（３Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチルピロリジン（３３５ｍｇ）を用い、実施例１のＢ法と同様に反応を行い、黄色結晶の（３Ｒ）−１０−［（３Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を５８７ｍｇ得た。
ＭＳ （ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ：４２０（ＭＨ^＋）．
元素分析値 （％）：Ｃ_２１Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４・０．２５Ｈ_２Ｏとして
計算値：Ｃ； ５９．５０， Ｈ； ５．５９， Ｎ； ９．９１
実測値：Ｃ； ５９．６８， Ｈ； ５．４７， Ｎ； ９．９７．
実施例３
（３Ｒ）−１０−［３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）［（３Ｒ）−９，１０−ジフルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボンキシラト−Ｏ^６，Ｏ^７］ボロン（５１３ｍｇ）及び３−シクロプロピルアミノメチルピロリジン（１８５ｍｇ）を用い、実施例１のＢ法と同様に反応を行い、黄色結晶の（３Ｒ）−１０−（３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル）−９−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を２３１ｍｇ得た。
ＭＳ （ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ：４２０（ＭＨ^＋）．
元素分析値 （％）：Ｃ_２１Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４・０．２５Ｈ_２Ｏとして
計算値：Ｃ； ５９．５０， Ｈ； ５．５９， Ｎ； ９．９１
実測値：Ｃ； ５９．４１， Ｈ； ５．４１， Ｎ； ９．８９．
実施例４
（３Ｓ）−１０−［（３Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メトキシメチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）［（３Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メトキシメチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボキシラト−Ｏ^６，Ｏ^７］ボロン（７９０ｍｇ）及び（３Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチルピロリジン（３０３ｍｇ）を用い、実施例１のＢ法と同様に反応を行い、黄色結晶の（３Ｓ）−１０−［（３Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メトキシメチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を６０２ｍｇ得た。
ＭＳ （ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ：４３２（ＭＨ^＋）．
元素分析値 （％）：Ｃ_２２Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_５として
計算値：Ｃ； ６１．２４， Ｈ； ６．０７， Ｎ； ９．７４
実測値：Ｃ； ６１．０１， Ｈ； ６．０４， Ｎ； ９．７３．
実施例５
（３Ｓ）−３−アセトキシメチル−１０−［（３Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）［（３Ｓ）−３−アセトキシメチル−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボキシラト−Ｏ^６，Ｏ^７］ボロン（９３４ｍｇ）及び（３Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチルピロリジン（３３７ｍｇ）を用い、実施例１のＢ法と同様に反応を行い、黄色結晶の（３Ｓ）−３−アセトキシメチル−１０−［（３Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を６１２ｍｇ得た。
ＭＳ （ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ：４６０（ＭＨ^＋）．
元素分析値 （％）：Ｃ_２３Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_６・Ｈ_２Ｏとして
計算値：Ｃ； ５７．８５， Ｈ； ５．９１， Ｎ； ８．８０
実測値：Ｃ； ５７．９４， Ｈ； ５．８３， Ｎ； ８．８９．
実施例６
（３Ｓ）−１０−［（３Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸の合成
（３Ｓ）−３−アセトキシメチル１０−［（３Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸（３６８ｍｇ）の１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（８．０ｍＬ）を５０℃で２時間攪拌した。反応液に氷冷下で１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ７．０５とし、さらに０．５時間攪拌した。析出した結晶を濾取、濾取した結晶を精製水で洗浄後、エタノール（５０ｍＬ）に加熱溶解し、室温で２時間放置した。析出した結晶を濾取、濾取した結晶をエタノールで洗浄後、減圧乾燥して黄色結晶の（３Ｓ）−１０−［（３Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を２５１ｍｇ得た。
ＭＳ （ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ：４１８（ＭＨ^＋）．
元素分析値 （％）：Ｃ_２１Ｈ_２４ＦＮ_３Ｏ_５・０．５Ｈ_２Ｏとして
計算値：Ｃ； ５９．１５， Ｈ； ５．９１， Ｎ； ９．８５
実測値：Ｃ； ５９．１６， Ｈ； ５．９２， Ｎ； ９．８８．
実施例７
１０−［（３Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチレン−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸の合成
（３Ｒ）−１０−［（３Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸２５２ｍｇ）をエタノール（１ｍＬ）に懸濁し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を精製水（１０ｍｌ）に溶解した後、氷水で冷却しながら１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ７．０３に調整し、さらに０．５時間撹拌した。析出晶を濾取し、黄色粉末の１０−［（３Ｓ）−シクロプロピルメチルアミノ−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチレン−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を２１４ｍｇ得た。
ＭＳ （ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ：４００（ＭＨ^＋）．
元素分析値 （％）：Ｃ_２２Ｈ_２３ＦＮ_３Ｏ_４・１．７５Ｈ_２Ｏとして
計算値：Ｃ； ５８．５３， Ｈ； ５．９６， Ｎ； ９．７５
実測値：Ｃ； ５８．６２， Ｈ； ５．７９， Ｎ； ９．７６．
実施例８
（３Ｒ）−１０−［（３Ｓ）−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル］−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）［（３Ｒ）−１０−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボンキシラト−Ｏ^６，Ｏ^７］ボロン（５００ｍｇ）及び（３Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチルピロリジン（２４０ｍｇ）を用い、実施例１のＢ法と同様に反応を行い、黄色針状の（３Ｒ）−１０−［（３Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル］−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を３３５ｍｇ得た。
ＭＳ （ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ：４０２（ＭＨ^＋）．
元素分析値 （％）：Ｃ_２１Ｈ_２４ＦＮ_３Ｏ_４として
計算値：Ｃ； ６２．８３， Ｈ； ６．０３， Ｎ； １０．４７
実測値：Ｃ； ６２．５６， Ｈ； ５．９４， Ｎ； １０．４０．
実施例９
（３Ｓ）−１０−［（３Ｓ）−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル］−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）［（３Ｓ）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボンキシラト−Ｏ^６，Ｏ^７］ボロン（１０００ｍｇ）及び（３Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチルピロリジン（４３１ｍｇ）を用い、実施例１のＢ法と同様に反応を行い、黄色針状の（３Ｓ）−１０−［（３Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル］−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を３３５ｍｇ得た。
ＭＳ （ＥＩ^＋）ｍ／ｚ：３８３（Ｍ^＋）．
元素分析値 （％）：Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_４として
計算値：Ｃ； ６５．７８， Ｈ； ６．５７， Ｎ； １０．９６
実測値：Ｃ； ６５．５８， Ｈ； ６．６１， Ｎ； １０．９１．
実施例１０
（３Ｓ）−１０−（ｔｒａｎｓ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）［（３Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボキシラト−Ｏ^６，Ｏ^７］ボロン（３００ｍｇ）及びｔｒａｎｓ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジン（１３６ｍｇ）を用い、実施例１のＢ法と同様に反応を行い、黄色結晶の（３Ｓ）−１０−（ｔｒａｎｓ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を１６６ｍｇ得た。
ＭＳ （ＥＩ^＋）ｍ／ｚ：４１５（Ｍ^＋）．
元素分析値 （％）：Ｃ_２２Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_４・０．５Ｈ_２Ｏとして
計算値：Ｃ； ６２．２５， Ｈ； ６．４１， Ｎ； ９．９０
実測値：Ｃ； ６２．３０， Ｈ； ６．１７， Ｎ； １０．０６．
実施例１１
（３Ｓ）−１０−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）［（３Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボキシラト−Ｏ^６，Ｏ^７］ボロン（５００ｍｇ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノ−４−メチルピロリジン（２２６ｍｇ）を用い、実施例１のＢ法と同様に反応を行い、黄色結晶の（３Ｓ）−１０−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を３６２ｍｇ得た。
ＭＳ （ＥＩ^＋）ｍ／ｚ：４１５（Ｍ^＋）
元素分析値 （％）：Ｃ_２２Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_４として．
計算値：Ｃ； ６３．６０， Ｈ； ６．３１， Ｎ； １０．１１
実測値：Ｃ； ６３．４１， Ｈ； ６．３０， Ｎ； １０．１７．
実施例１２
（３Ｓ）−１０−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）［（３Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボキシラト−Ｏ^６，Ｏ^７］ボロン（５００ｍｇ）及び（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノ−４−メチルピロリジン（２２６ｍｇ）を用い、実施例１のＢ法と同様に反応を行い、淡黄色結晶の（３Ｓ）−１０−［（３Ｒ，４Ｓ）−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を２７６ｍｇ得た。
ＭＳ （ＥＩ^＋）ｍ／ｚ：４１５（Ｍ^＋）．
元素分析値 （％）：Ｃ_２２Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_４・０．５Ｈ_２Ｏとして
計算値：Ｃ； ６２．２５， Ｈ； ６．４１， Ｎ； ９．９０
実測値：Ｃ； ６２．２３， Ｈ； ６．０６， Ｎ； ９．９２．
実施例１３
（３Ｓ）−１０−（ｃｉｓ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）［（３Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボキシラト−Ｏ^６，Ｏ^７］ボロン（２２０ｍｇ）及びｃｉｓ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジン（１００ｍｇ）を用い、実施例１のＢ法と同様に反応を行い、黄色結晶の（３Ｓ）−１０−（ｃｉｓ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を１０９ｍｇ得た。
ＭＳ （ＥＩ^＋）ｍ／ｚ：４１５（Ｍ^＋）．
元素分析値 （％）：Ｃ_２２Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_４・Ｈ_２Ｏとして
計算値：Ｃ； ６０．９６， Ｈ； ６．５１， Ｎ； ９．６９
実測値：Ｃ； ６１．２７， Ｈ； ６．６９， Ｎ； ９．５２．
実施例１４
（３Ｓ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）［（３Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボキシラト−Ｏ^６，Ｏ^７］ボロン（１０００ｍｇ）及び（３Ｒ，４Ｓ）−シクロプロピルアミノ−４−メチルピロリジン（４５２ｍｇ）を用い、実施例１のＢ法と同様に反応を行い、黄色結晶の（３Ｓ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を４７４ｍｇ得た。
ＭＳ （ＥＩ^＋）ｍ／ｚ：４１５（Ｍ^＋）．
元素分析値 （％）：Ｃ_２２Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_４・０．２５Ｈ_２Ｏとして
計算値：Ｃ； ６２．９２， Ｈ； ６．３６， Ｎ； １０．０１
実測値：Ｃ； ６２．６９， Ｈ； ６．５２， Ｎ； ９．９８．
実施例１５
（３Ｓ）−１０−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）［（３Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボキシラト−Ｏ^６，Ｏ^７］ボロン（２５０ｍｇ）及び（３Ｓ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノ−４−メチルピロリジン（１１３ｍｇ）を用い、実施例１のＢ法と同様に反応を行い、淡黄色結晶の（３Ｓ）−１０−［（３Ｒ，４Ｒ）−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を３３ｍｇ得た。
ＭＳ （ＥＩ^＋）ｍ／ｚ：４１５（Ｍ^＋）．
元素分析値 （％）：Ｃ_２２Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_４・０．５Ｈ_２Ｏとして
計算値：Ｃ； ６２．２５， Ｈ； ６．４１， Ｎ； ９．９０
実測値：Ｃ； ６１．９８， Ｈ； ６．５７， Ｎ； ９．９１．
実施例１６
（３Ｒ）−１０−（ｔｒａｎｓ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル）−９−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）［（３Ｒ）−９，１０−ジフルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボキシラト−Ｏ^６，Ｏ^７］ボロン（３００ｍｇ）及びｔｒａｎｓ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジン（１３０ｍｇ）を用い、実施例１のＢ法と同様に反応を行い、（３Ｒ）−１０−（ｔｒａｎｓ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル）−９−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を１１０ｍｇ得た。
ＭＳ （ＥＩ^＋）ｍ／ｚ：４３３（Ｍ^＋）．
元素分析値 （％）：Ｃ_２２Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４として
計算値：Ｃ； ６０．９６， Ｈ； ５．８１， Ｎ； ９．６９
実測値：Ｃ； ６０．８１， Ｈ； ５．８５， Ｎ； ９．６６．
実施例１７
（３Ｒ）−１０−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）［（３Ｒ）−９，１０−ジフルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボキシラト−Ｏ^６，Ｏ^７］ボロン（１０００ｍｇ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−シクロプロピルアミノ−４−メチルピロリジン（３９７ｍｇ）を用い、実施例１のＢ法と同様に反応を行い、黄色結晶の（３Ｒ）−１０−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を６２０ｍｇ得た。
ＭＳ （ＥＩ^＋）ｍ／ｚ：４３３（Ｍ^＋）．
元素分析値 （％）：Ｃ_２２Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４として
計算値：Ｃ； ６０．９６， Ｈ； ５．８１， Ｎ； ９．６９
実測値：Ｃ； ６０．８１， Ｈ； ５．８６， Ｎ； ９．６３．
実施例１８
（３Ｒ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）［（３Ｒ）−９，１０−ジフルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボキシラト−Ｏ^６，Ｏ^７］ボロン（５００ｍｇ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−シクロプロピルアミノ−４−メチルピロリジン（１９９ｍｇ）を用い、実施例の１Ｂ法と同様に反応を行い、黄色結晶の（３Ｒ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を４２２ｍｇ得た。
ＭＳ （ＥＩ^＋）ｍ／ｚ：４３３（Ｍ^＋）．
元素分析値 （％）：Ｃ_２２Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４として
計算値：Ｃ； ６０．９６， Ｈ； ５．８１， Ｎ； ９．６９
実測値：Ｃ； ６０．７９， Ｈ； ５．９１， Ｎ； ９．７７．
実施例１９
（３Ｓ）−１０−（ｔｒａｎｓ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−トリフルオロメチル−１−ピロリジニル）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）［（３Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボキシラト−Ｏ^６，Ｏ^７］ボロン（３００ｍｇ）及びｔｒａｎｓ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジン（１９８ｍｇ）を用い、実施例１のＢ法と同様に反応を行い、（３Ｓ）−１０−（ｔｒａｎｓ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−トリフルオロメチル−１−ピロリジニル）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を８７ｍｇ得た。
ＭＳ （ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ：４７０（ＭＨ^＋）．
元素分析値 （％）：Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_４として
計算値：Ｃ； ５６．２９， Ｈ； ４．９４， Ｎ； ８．９５
実測値：Ｃ； ５５．９７， Ｈ； ４．８４， Ｎ； ９．００．
実施例２０
（３Ｒ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フ ルオロ−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ．ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）［（３Ｒ）−９，１０−ジフルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボキシラト−Ｏ^６，Ｏ^７］ボロン（５００ｍｇ）及び（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（２０４ｍｇ）を用い、実施例１のＢ法と同様に反応を行い、淡黄色結晶の（３Ｒ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ．ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を３８７ｍｇ得た。
ＭＳ （ＦＡＢ^＋）：ｍ／ｚ＝４３８（ＭＨ^＋）．
元素分析値 （％）：Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４として
計算値：Ｃ； ５７．６６， Ｈ； ５．０７， Ｎ； ９．６１
実測値：Ｃ； ５７．４７， Ｈ； ５．０７， Ｎ； ９．５７．
実施例２１
（３Ｓ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノ−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ．ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）［（３Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボキシラト−Ｏ^６，Ｏ^７］ボロン（６４．６ｍｇ）及び（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（２５．０ｍｇ）を用い、実施例１のＢ法と同様に反応を行い、黄色粉末の（３Ｒ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノ−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ．ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を１８．５ｍｇ得た。
ＭＳ （ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ＝４２０（ＭＨ^＋）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ^＋）Ｃ_２１Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４として
計算値 ４２０．１７３５
実測値 ４２０．１７４７．
実施例２２
（３Ｒ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル−４−フルオロメチル−１−ピロリジン］−９−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ．ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）［（３Ｒ）−９，１０−ジフルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボキシラト−Ｏ^６，Ｏ^７］ボロン（９１２ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル−４−フルオロメチルピロリジン（６４０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３３ｍＬ）及びアセトニトリル（１７ｍＬ）を混合し、６０℃で９０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製した。溶出物に５％ 酢酸水溶液（１７ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。冷後析出した結晶を濾取し、水−エタノール混液で洗浄後、減圧乾燥して黄色粉末の（３Ｒ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル−４−フルオロメチル−１−ピロリジン］−９−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ．ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を９１５ｍｇ得た。
ＭＳ （ＥＩ）ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ^＋）．
元素分析値 （％）：Ｃ_２７Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６・０．５Ｈ_２Ｏとして
計算値：Ｃ； ５７．８５， Ｈ； ５．９３， Ｎ； ７．５０
実測値：Ｃ； ５７．９０， Ｈ； ５．８０， Ｎ； ７．４９．
実施例２３
（３Ｒ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピル］アミノ］メチル−４−フルオロメチル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ．ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸・塩酸塩の合成
（３Ｒ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル−４−フルオロメチル−１−ピロリジン］−９−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ．ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸（８６０ｍｇ）を塩化水素を飽和したエタノール（９ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（５０ｍＬ）を加えて減圧濃縮する操作を２回行った後、残渣にエタノール（５０ｍＬ）を加え、７０℃まで加温し、さらに室温で１時間放置した。析出した結晶を濾取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して黄色結晶の（３Ｒ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピル］アミノ］メチル−４−フルオロメチル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ．ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸・塩酸塩を７６２ｍｇ得た。
ＭＳ （ＦＡＢ^＋）：ｍ／ｚ＝４５２（ＭＨ^＋）．
元素分析値 （％）：Ｃ_２２Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４・ＨＣｌ・Ｈ_２Ｏ・０．５Ｃ_２Ｈ_５ＯＨとして
計算値：Ｃ； ５２．２３， Ｈ； ５．７２， Ｎ； ７．９４
実測値：Ｃ； ５２．１７， Ｈ； ５．３８， Ｎ； ８．２０．
実施例２４
（３Ｒ）−１０−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ．ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）［（３Ｒ）−９，１０−ジフルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボキシラト−Ｏ^６，Ｏ^７］ボロン（１００ｍｇ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（４０．６ｍｇ）を用い、実施例１のＢ法と同様に反応を行い、淡黄色結晶の（３Ｒ）−１０−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ．ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を７１．０ｍｇ得た。
ＭＳ （ＦＡＢ^＋）：ｍ／ｚ＝４３８（ＭＨ^＋）．
元素分析値 （％）：Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４として
計算値：Ｃ； ５７．６６， Ｈ； ５．０７， Ｎ； ９．６１
実測値：Ｃ； ５７．５０， Ｈ； ５．１８， Ｎ； ９．２２．
実施例２５
（３Ｒ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ．ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸・メタンスルホン酸塩の合成
（３Ｒ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ．ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸（５０．０ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）に懸濁し、メタンスルホン酸（１５．０μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して淡黄色結晶の（３Ｒ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ．ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸・メタンスルホン酸塩を５０．４ｍｇ得た。
ＭＳ （ＦＡＢ^＋）：ｍ／ｚ＝４３８（ＭＨ^＋）．
元素分析値 （％）：Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４・ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ・０．２５Ｈ_２Ｏとして
計算値：Ｃ； ４９．１１， Ｈ； ４．９６， Ｎ； ７．８１
実測値：Ｃ； ４９．１８， Ｈ； ４．８６， Ｎ； ７．４２．
実施例２６
（３Ｒ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ．ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸・塩酸塩の合成
（３Ｒ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ．ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸（５０．０ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）に懸濁し、塩化水素を飽和したエタノール（６０．０μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して淡黄色結晶の（３Ｒ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ．ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸・塩酸塩を５２．９ｍｇ得た。
ＭＳ （ＦＡＢ^＋）：ｍ／ｚ＝４３８（ＭＨ^＋）．
元素分析値 （％）：Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４・ＨＣｌ・０．２５Ｈ_２Ｏとして
計算値：Ｃ； ５２．７３， Ｈ； ４．９５， Ｎ； ８．７８
実測値：Ｃ； ５２．６８， Ｈ； ５．０４， Ｎ； ８．２８．
（抗菌活性）
試験例１：インビトロ抗菌力
本発明化合物のインビトロ抗菌力（最小発育阻止濃度、ＭＩＣ）をＮＣＣＬＳ法［Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄ（１９９７）．ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ−Ｆｏｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ：Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄｍ７−Ａ４．ＮＣＣＬＳ，Ｖｉｌｌａｎｏｖａ，Ｐａ．］に準じてＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天培地を用いた寒天平板希釈法により測定した。ただし、肺炎球菌および腸球菌に対しては、馬脱繊維血を５％含むｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天培地を用いＭＩＣの測定を行った。その結果を表１に示す。

産業上の利用可能性
本発明の新規な１０−（３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル）ピリドベンズオキサジンカルボン酸誘導体およびその塩並びに水和物は、安全で、強力な抗菌作用を示すだけでなく、従来の抗菌剤が効力を示しにくい耐性菌に対して有効である。

Claims (21)

1. 一般式（Ｉ）
   

   

   （式中、Ｒ１はメチル基、フルオロメチル基、メトキシメチル基、アセトキシメチル基、ヒドロキシメチル基またはメチレン基を、Ｒ２は水素原子、炭素数１から３の低級アルキルまたは医薬的に許容される陽イオンおよびプロドラッグのエステル基を、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ４は水素原子、炭素数１から３の低級アルキル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基またはフッ素原子をおよびＲ５は水素原子またはフッ素原子を示す。）で表されるピリドベンズオキサジンカルボン酸誘導体およびその塩並びに水和物。
2. 前記一般式（Ｉ）においてＲ１がフルオロメチル基である請求項１に記載の化合物およびその塩並びに水和物。
3. 前記一般式（Ｉ）においてＲ１がフルオロメチル基およびＲ３がフッ素原子である請求項１に記載の化合物およびその塩並びに水和物。
4. 前記一般式（Ｉ）においてＲ１がフルオロメチル基、Ｒ３がフッ素原子およびＲ４が水素原子、メチル基、フルオロメチル基またはフッ素原子である請求項１に記載の化合物およびその塩並びに水和物。
5. 前記一般式（Ｉ）においてＲ１がフルオロメチル基、Ｒ３がフッ素原子、Ｒ４が水素原子、メチル基、フルオロメチル基またはフッ素原子およびＲ５が水素原子またはフッ素原子である請求項１に記載の化合物およびその塩並びに水和物。
6. 前記一般式（Ｉ）においてＲ１がメチル基である請求項１に記載の化合物およびその塩並びに水和物。
7. 前記一般式（Ｉ）においてＲ１がメチル基およびＲ３がフッ素原子である請求項１に記載の化合物およびその塩並びに水和物。
8. 前記一般式（Ｉ）においてＲ１がメチル基、Ｒ３がフッ素原子およびＲ４が水素原子、メチル基、フルオロメチル基またはフッ素原子である請求項１に記載の化合物およびその塩並びに水和物。
9. 前記一般式（Ｉ）においてＲ１がメチル基、Ｒ３がフッ素原子、Ｒ４が水素原子、メチル基、フルオロメチル基またはフッ素原子およびＲ５が水素原子またはフッ素原子である請求項１に記載の化合物およびその塩並びに水和物。
10. 前記一般式（Ｉ）の化合物の立体化学が単一である請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物およびその塩並びに水和物。
11. 前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、（３Ｓ）−１０−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸およびその塩並びに水和物である請求項１に記載の化合物。
12. 前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、（３Ｓ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸およびその塩並びに水和物である請求項１に記載の化合物。
13. 前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、（３Ｒ）−１０−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸およびその塩並びに水和物である請求項１に記載の化合物。
14. 前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、（３Ｒ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸およびその塩並びに水和物である請求項１に記載の化合物。
15. 前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、（３Ｒ）−１０−［（３Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸およびその塩並びに水和物である請求項１に記載の化合物。
16. 前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、（３Ｒ）−１０−［（３Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸およびその塩並びに水和物である請求項１に記載の化合物。
17. 前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、（３Ｓ）−１０−［（３Ｓ，４Ｒ）−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸およびその塩並びに水和物である請求項１に記載の化合物。
18. 前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、（３Ｓ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸およびその塩並びに水和物である請求項１に記載の化合物。
19. 前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、（３Ｒ）−１０−［（３Ｓ，４Ｒ）−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸およびその塩並びに水和物である請求項１に記載の化合物。
20. 前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、（３Ｒ）−１０−［（３Ｓ，４Ｓ）−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−９−フルオロ−３−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸およびその塩並びに水和物である請求項１に記載の化合物。
21. 請求項１ないし２０に記載の化合物およびその塩並びに水和物を有効成分として含有することを特徴とする抗菌剤。