KR850000032B1

KR850000032B1 - 사이클로알카[4,5] 피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린의 제조방법

Info

Publication number: KR850000032B1
Application number: KR1019840005204A
Authority: KR
Inventors: 버거 레오; 리 올슨 개리
Original assignee: 에프 · 호프만-라 롯슈 앤드 캄파니 아크티엔 게젤샤프트; 쿠르트 네셀보쉬, 한스 스튀클린
Priority date: 1980-02-28
Filing date: 1984-08-27
Publication date: 1985-02-13
Also published as: ES509166A0; GR74044B; ES8301985A1; KR830005213A; JPS56128780A; ES8301986A1; ES8203892A1; ES509167A0; ES8301987A1; KR850000030B1; ZA81921B; ES509169A0; ES499861A0; KR850000029B1; KR850000031B1

Abstract

내용 없음.

Description

사이클로알카[4,5] 피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린의 제조방법

본 발명은 신경안정제로 유용한 다음 일반식(A)의 사이클로알카[4,5] 피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린, 이들 화합물의 광학 및 기하이성체 및 약학적으로 무독한 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서

R₁은 수소, 알킬 또는 아르알킬을 나타내고 ;

R₂는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 아르알킬, 알케닐, 사이클로알킬-알킬, 알키닐, 티에닐-알킬, 푸릴- 알킬, 아르알케닐, 알케닐옥시알킬, 아릴옥시알킬 또는 아르알킬옥시알킬을 나타내며 ;

n은 3,4,5 또는 6이다.

본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄의 포화탄화수소인 저급알킬을 의미하며, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3급-부틸, 네오펜틸, 펜틸, 헵틸 등이 있다.

"사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 6의 사이클릭 알킬그룹을 의미하며, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로헥실 등이 있다. "알콕시"는 바람직하게는 "저급알콕시"로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 펜톡시 등과 같이, 알킬그룹이 상술한 바와 같은 저급알킬 그룹인 알킬에테르 그룹을 의미한다. "알케닐"은 "저급알케닐"이 바람직하며, 비닐, 알릴 등과 같은 탄소수 2 내지 7의 직쇄 측쇄불포화 탄화수소를 의미한다.

"알케닐옥시"는 바람직하게는 "저급알케닐옥시"로 에테닐옥시 등과 같이, 알케닐그룹이 상술한 바와 같은 저급알케닐 그룹인 알케닐에테르 그룹을 의미한다. "알키닐"은 "저급알키닐"이 바람직하며 에티닐, 프로파길, 메틸부티닐 등과 같은 탄소수 2 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 불포화탄화수소를 의미한다. "할로겐" 또는 "할로"는 모든 할로겐, 즉 브롬, 염소, 불소 및 요오드를 의미한다. "아릴"은 페닐 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 아미노, 저급알킬아미노 및 디-저급 알킬아미노로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체를 함유하는 페닐을 의미한다. "아르알킬"은 탄소수 1 내지 4의 알킬렌쇄에 결합된 아릴그룹을 의미하는 것으로 예를 들면 2-페닐에틸, 4-클로로벤질, 벤질등이 있다. "아르알케닐"은 바람직하게 3-페닐-2-프로페닐 등을 의미한다. "아르알킬옥시"는 벤질옥시등과 같은 아르알킬에테르를 의미한다. "아릴옥시"는 아릴이 상술한 바와 같은 아릴그룹인 아릴에테르그룹을 의미하는 것으로 예를 들면 펜옥시 등이 있다. "사이클로알킬-알킬"의 예를 들면 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸 등이 있다. "아릴옥시알킬"은 예를 들어 3-펜옥시프로필 등이며 "아르알킬옥시알킬"의 예에는 2-벤질옥시에틸, 3-벤질옥시프로필 등이 있다. "알콕시알킬"은 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필 등을 예로 들 수 있으며, "알케닐옥시알킬"은 예를 들어 2-에테닐옥시에틸 등이다.

일반식(A)의 바람직한 화합물은 n이 3,4,5 또는 6이고, R₁이 수소이며, R₂는 알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬 또는 아르알킬인 화합물이다.

더욱 바람직한 일반식(A)의 화합물은 n이 3 또는 4이고, R₁이 수소이며, R₂는 알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬 또는 아르알킬인 화합물이다.

본 발명의 가장 바람직한 일반식(A) 화합물은 2-메틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타[4,5] 피롤로-[2,3-g]-이소퀴놀린-10(10H)-티온이다.

일반식(A) 화합물로는 예를 들어 다음과 같은 화합물이 있다 :

1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타-[4,5]-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-10(10H)-티온 ;

2-(2-페닐에틸)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타-[4,5]피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-티온 ;

2-(2-페닐에틸)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H, 6H-사이클로헥사-[4,5] 피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-티온 ;

2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사-[4,5]-피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-티온 ;

2-(3-페녹시프로필)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12a-도데카하이드로-4a,12a-트란스-6H-사이클로헵타[4,5]-피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-12(12H)-티온 ;

2-(2-페닐에틸)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12a-도데카하이드로-4a,12a-트란스-6H-사이클로헵타-[4,5]-피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-12(12H)-티온 ;

2-(2-페닐에틸)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12,13a-도데카하이드로-4a,13a-트란스-1H, 6H-사이클로옥타-[4,5] 피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-13(13H)-티온 ;

2-(2-에톡시에틸)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12,13a-도데카하이드로-4a,13a-트란스-1H, 6H-사이클로옥타-[4,5] 피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-13(13H)-티온 ; 및

2-(3-페녹시프로필)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12,13a-도데카하이드로-4a,13a-트란스-1H, 6H-사이클로옥타[4,5]-피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-13(13H)-티온.

n이 3인 본 발명의 화합물은 4a,10a-트란스 또는 4a,10a-시스이성체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있으며, 이중 4a,10a-트란스 이성체가 바람직하다.

n이 4인 본 발명의 화합물은 4a,11a-트란스 또는 4a,11a-시스 이성체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있으나, 이중 4a,11a-트란스 이성체가 바람직하다.

n이 5인 본 발명의 화합물은 4a,12a-트란스 또는 4a,12a-시스이성체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있으며, 이중에서 4a,12a-트란스 이성체가 바람직하다.

n이 6인 본 발명의 화합물은 4a,13a-트란스 또는 4a,13a-시스 이성체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있으나, 이중 4a,13a-트란스 이성체가 바람직하다

상기 일반식(A) 화합물, 그의 광학 및 기하이성체 및 이들의 약학적으로 무독한 산부가염은, 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 오황화인으로 처리하고, 경우에 따라 생성된 시스 및 트란스 이성체의 혼합물을 이성화시켜 주로 트란스 이성체를 함유하는 최종비율의 혼합물을 얻고/얻거나, 경우에 따라 생성된 혼합물로부터 트란스 이성체를 분리하고/하거나, 경우에 따라 수득된 라세미 혼합물을 광학적 대장체로 분할하고/하거나, 경우에 따라 수득된 화합물 또는 약학적으로 허용되지 않는 산부가염을 약학적으로 무독한 산부가염으로 전환시킴을 특징으로 하는 본 발명의 공정에 따라 제조할 수 있다.

상기 식에서, R₁, R₂및 n은 상기 정의한 바와 같다.

더욱 상세하게, 상기 일반식(A) 화합물, 그의 광학 및 기하 이성체 및 이들의 약학적으로 무독한 산부가염과 이들을 제조하는 여러가지 중간체는 이하에서 더욱 구체적으로 설명하는 바와 같이 하여 제조할수 있다.

일반식(A) 화합물은 본 발명에 따라 일반식(Ⅱ)의 화합물을 불활성 유기용매중에서 오황화인과 함께 가열하여 제조할 수 있다. 바람직한 용매는 테트라하이드로푸란, 벤젠, 톨루엔 또는 디옥산이며, 반응은 일반적으로 환류온도에서 수행한다.

출발물질로 사용된 일반식(Ⅱ)의 화합물은 이하의 반응도식 Ⅱ,Ⅲ 및 Ⅳ에 따라 후술하는 바와 같이 제조한다.

반응도식 Ⅱ

상기 반응도식에서

n은 전술한 바와 같은 의미를 가지며 ;

R'₂는 알킬, 알콕시알킬 또는 사이클로알킬-알킬이다.

반응도식 Ⅱ에 따르면 일반식(Ⅱ)의 화합물은 R'₂가 알킬, 알콕시알킬 또는 사이클로알킬-알킬인 일반식(Ⅳ)의 공지화합물로부터 제조된다. 일반식(Ⅳ)의 아민을 3급-부탄올을 함유하는 암모니아 중에서 리튬을 사용하여 비르히 환원(Birch reduction)시켜 일반식(Ⅴ)의 디하이드로아민을 수득한다. 비르히 환원방법의 다른 변형방법을 사용할 수도 있다. 즉, 일반식(Ⅳ)의 아민을 에탄올, 부탄올 또는 3급-부탄올과 같은 저급알칸올 존재하에 암모니아 또는 메틸아민이나 에틸아민과 같은 아민중에서 나트륨, 리튬, 칼륨 또는 세슘과 같은 알칼리금속과 반응시킬 수 있다. 반응은 일반적으로 용매의 비점 또는 그 이하의 온도에서, 예를 들면 -78°내지 15℃에서 수행한다. 암모니아를 사용하는 경우에는 반응은 환류하에서 진행시킨다. 임의로 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 공용매를 가할 수 있다.

일반식(Ⅴ)의 디하이드로아민의 가수분해는 수성산을 사용하는 것과 같은 에놀 에테르의 통상적 가수분해방법에 따라 용이하게 수행한다. 사용할 수 있는 산의 예로서는 염산, 브롬화수소산, 포름산, 아세트산, p-톨루엔설폰산 및 과염소산이 있다. 이러한 산은 수용액 형태로 또는 혼합용매 중에서 사용할 수 있다. 사용될 수 있는 용매의 예로는 테트라하이드로푸란, 벤젠, 디에틸에테르, 아세톤, 톨루엔, 디옥산 또는 아세토니트릴이 있다. 예를 들어, R'₂가 메틸인 일반식(Ⅴ)의 디하이드로아민을 2N 염산중, 실온 또는 그 이상의 온도에서 또는 수성아세트산중, 40℃ 내지 환류온도에서 가수분해시키면 R₂'가 메틸인 일반식(Ⅵ)의 디케톤이 생성된다.

일반식(Ⅵ)의 디케톤을 크로느(Knorr)축합반응에 의해 축합시켜 일반식(Ⅸ)의 아미노에틸케톤을 수득한다. 크노르 축합반응은 피롤의 제조방법으로 잘 알려진 방법이며 그 공정은 공지된 변형범위 내에서 사용할 수 있다 [참조 : J.M. Patterson, 281(1976) 및 그의 참고문헌].

예를들어 일반식(Ⅶ)의 이소니트로소케톤을 환원제 존재하에, 예를들어 수성 아세트산 또는 염산중의 아연과 반응시키면 중간체로 일반식(Ⅷ)의 아미노카보닐 화합물을 거쳐 일반식(Ⅵ)의 디케톤과 축합하여 일반식(Ⅸ)의 아미노에틸케톤이 생성된다. 이와 달리 축합반응은 일반식(Ⅷ)의 아미노카보닐 화합물 또는 그의 전구체, 예를들면 아미노케톤 염산염 또는 아미노케톤의 케탈유도체를 사용하여 수행할 수도 있다. 아미노케톤 전구체를 사용하는 것이 바람직한데 그 이유는 이러한 물질이 자체-축합반응의 경향이 있기 때문이다.

이들 화합물은 일반식(Ⅵ)의 디케톤 존재하에서 아미노카보닐 성분이 유리되는 동일반응계 내에서 최대로 이용될 수 있다. 아미노카보닐 성분은 즉시 반응하여 일반식(Ⅸ)의 화합물을 형성한다. 사용된 반응조건이 일반식(Ⅴ)의 디하이드로아민을 일반식(Ⅵ)의 디케톤으로 가수분해시키기에 충분하기 때문에 크노르 축합반응을 수행하기 전에 일반식(Ⅵ)의 디케톤을 분리할 필요는 없다. 크노르 축합은 pH 약 2내지 6의 범위에서 가장 잘 수행된다. pH가 6이상인 경우에는 일반식(Ⅷ)의 아미노카보닐 화합물의 자체-축합 생성물이 형성되기 때문에 수율면에서 현저한 감소를 가져온다.

바람직하게는, 수성 아세트산중의 일반식(Ⅶ)의 이소니트로소케톤과 아연분말을 R₂'가 메틸인 일반식(Ⅵ)의 디케톤과 축합시켜 R₂'가 메틸인 일반식(IX)의 메틸아미노에틸케톤을 수득한다.

크노르축합반응은 실온 내지 환류온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 일반식(Ⅶ)의 이소니트로소케톤은 공지화합물이거나, 상응하는 β-케토에스테르를 예를들어 아질산나트륨을 사용하여 니트로화하여 용이하게 제조할 수 있다[참조 : T. A. Geissman and M. J. Schlatter, J. Org. Chem., 11, 771(1946)].

크노르축합반응에 사용할 수 있는 일반식(Ⅶ)의 이소니트로소케톤의 예로는 다음과 같은 화합물이 있다 :

2-이소니트로소사이클로펜타논 ; 2-이소니트로소사이클로헥사논 ; 2-이소니트로소사이클로헵타논 및 2-이소니트로소사이클로옥타논.

크노르축합반응에 사용할 수 있는 일반식(Ⅷ)의 아미노카보닐 전구체화합물의 예로는 다음과 같은 화합물이 있다 :

2-아미노사이클로헥사논, 염산염 ; 2-아미노사이클로펜타논, 염산염 ; 2-아미노사이클로옥타논, 염산염 ; 및 2-아미노사이클로옥타논, 염산염.

상기 화합물들은 공지의 화합물이거나, 상응하는 이소니트로소케톤을, 예를들어 염화수소 존재하에서 촉매적 수소화하여 환원시킴으로써 제조할 수 있다.

일반식(Ⅸ)의 아민은 분자내 만니히 반응을 거쳐 일반식(Ⅱa)의 화합물로 전환된다. 만니히 반응은 통상적으로 반응혼합물의 환류온도에서 에탄올과 같은 알콜성 용매중의 케톤 및 디알킬아민염(예 : 디메틸아민염산염) 및 포름알데히드(예를들면 수용액, 파라포름알데히드 또는 트리옥산 형태로)를 출발물질로하여 수행한다. 본 명세서에 기술된 변형방법에서는 일반식(Ⅸ)의 아미노에틸-케톤의 산부가염을 용매중에서 파라포름알데히드, 트리옥산, 또는 수성포름알데히드 형태로 첨가된 포름알데히드와 반응시킨다. 예를들어 아밀알콜, 옥탄올, 에틸렌글리콜 또는 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르와 같은 고비점 하이드록실성용매 ; 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논 또는 디에틸렌글리클 디메틸에테르와 같은 고비점 극성 비양자성 용매 ; 가압하의 에탄올, 부탄올 또는 2-프로탄올과 같은 저비점 극성용매 ; 또는 가압하의 디옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 저비점 비양자성 용매를 약 135℃내지 약 200℃의 온도에서 사용하여 일반식(Ⅱa)의 사이클로알카[4,5]피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린을 수득할 수 있다. 반응은, 특히 150℃ 이하의 온도에서 수행할 경우, 시스 및 트란스 이성체의 혼합물, 즉 R₂'가 메틸인 경우에는 다음 일반식 (Ⅱb') 및 (Ⅱb'')의 혼합물을 생성한다.

반응혼합물을 장시간 가열하거나 일반식(Ⅱb') 및 (Ⅱb'')의 염산염의 이성체 혼합물을, 예를들어 에틸렌글리콜 중에서 환류온도로 2시간동안 분리 가열하여, 결정화 또는 크로마토그라피 분리에 의해 용이하게 분리되는 트란스 이성체를 주로 함유하는 최종비로 시스 및 트란스 이성체를 평형화시킨다.

예를들어 R₂'가 메탈인 일반식(Ⅸ)의 아민의 염산염을 부탄올중, 180℃에서 파라포름알데히드와 2시간동안 반응시키면 생성물은 트란스 이성체(Ⅱb')로 분리된다.

반응도식 Ⅲ

상기 반응도식에서,

n은 전술한 바와 같은 의미를 가지며 ;

R₁'는 알킬 또는 아르알킬이다.

반응도식 Ⅲ에 따라 일반식(Ⅱc)의 화합물은 일반식(Ⅱb)화합물 및 다른 N-2-알킬 유도체의 피롤질소의 알킬화에 의해 제조할 수 있는데, 즉 나트륨 아미드, 수소화칼륨, 나트륨 메틸설피닐 카바니온, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 부틸리튬과 같은 강염기 또는 알카리금속을 사용하여 피롤 음이온을 형성시킨후 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸에테르, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 용매중에서 알킬 할라이드로 처리하여 제조한다.

예를들면 n이 3인 일반식(Ⅱb)의 화합물을 테트라하이드로푸란 중에서 칼륨 3급-부톡사이드르 처리한후 메틸 요오다이드로 처리하여 6-메틸유도체 즉, n이 3이고 R₁'이 메틸인 일반식(Ⅱc)화합물을 수득한다. 유사하게, n이 3인 일반식(Ⅱb)화합물을 디메틸설폭사이드 중에서 나트륨 메틸설피닐 카바니온과 반응시킨 후 벤질 클로라이드로 처리하여 6-벤질 유도체, 즉 R₁'가 벤질이고 n이 3인 일반식(Ⅱc)의 화합물을 수득한다.

일반식(Ⅱb)화합물의 N-탈메틸화는 본 브라운 방법[von Braun Method : H. A. Hageman, Org. Reactions, 7, 198(1953)]과 같은 표준 N-탈알킬화 방법 또는 문헌[K. C. Rice, J. Org. Chem., 40, 1850(1975)]에 기술된 것과 같은 우레탄 유도체의 산 또는 염기 가수분해에 의해 수행할 수 있다. 일반식(Ⅱb)화합물을 탈알킬화하는 한가지 방법에 따르면 일반식(XⅢa)의 우레탄을 산가수분해하여 일반식(Ⅱd)의 2급 아민을 수득한다. 예를들면 n이 4인 일반식(Ⅱb)화합물을 과량의 에틸클로로포르메이트 및 중탄산칼륨과 함께 디옥산중에서 6시간동안 환류시키면 n이 4인 일반식(ⅩⅢa)화합물이 수득된다.

생성된 화합물을 에탄올-디옥산중, 환류하에서 30%수성 수산화나트륨으로 24시간동안 가수분해시키면 n이 4인 일반식(Ⅱb)의 화합물이 수득된다.

우레탄 유도체는 또한 피롤 질소를 알킬화 또는 아실화하고 이어서 우레탄을 분해시킴으로써 피롤-환치환된 유도체를 제조하는 출발물질로서 사용할 수 있다. 알킬화 반응은 일반식(Ⅱc)화합물을 제조하는 방법에 따라 수행하며 우레탄 유도체 및 그의 분해방법은 상기 언급한 바와같이 문헌[K. C. Rice(상기참조)]에 기술되어 있다. 예를들면 반응도식 Ⅱ에 따라 n이 4인 일반식(ⅩⅢa)의 에톡시카보닐우레탄을 디메틸설폭사이드 중에서 나트륨 메틸설피닐카바니온으로 처리한 후 벤질클로라이드로 처리하여 n이 4이며 R₁'가 벤질인 일반식(ⅩIIIb)화합물을 수득한다. 수산화나트륨으로 가수분해시키면 6-벤질유도체, 즉 R₁'가 벤질이고 n이 4인 일반식(Ⅱe)화합물이 수득된다.

반응도식 Ⅳ

상기 반응도식에서,

n은 전술한 바와같은 의미를 가지며 ;

R₁'는 알킬 또는 아르알킬이고

R₂'는 알킬, 알콕시알킬, 아르알킬, 알케닐, 사이클로알킬-알킬, 티에닐-알킬, 알키닐, 푸릴-알킬, 아르알케닐, 알케닐옥시알킬, 아릴옥시알킬 또는 아르알킬옥시알킬을 나타낸다.

반응도식 Ⅳ에 따라 일반식(Ⅱf) 및 (Ⅱg)의 화합물은 일반식(Ⅱ)에 포함되는 여러가지 유도체를 제조하는 출발물질인 일반식(Ⅱd)의 2급 아민에서 염기성아민 질소(N-2) 및/또는 피롤 질소(N-6)에 대해 치환반응을 수행함으로써 제조된다. 예를들면 일반식(Ⅱd)화합물을 아세톤, 2-프로파논 또는 디메틸포름아미드중, 탄산칼륨과 같은 염기 존재하에서 알킬할라이드(예 : 에틸브로마이드), 알케닐할라이드(예 : 알릴 브로마이드), 사이클로알킬-알킬 할라이드(예 : 클로로메틸 사이클로프로판) 또는 아르알킬할라이드(예 : 벤질브로마이드)로 처리하여 R₂가 각각 알킬, 알케닐, 사이클로알킬-알킬 또는 아르알킬인 상응하게 치환된 일반식(Ⅱ_f)의 화합물을 수득한다.

반응은, 반응성 할라이드를 사용할 경우에는 실온에서, 덜 반응성인 할라이드를 사용할 경우에는 환류온도에서 수행하며, 경우에 따라 요오드화리튬과 요오다이드염을 반응혼합물에 가함으로써 반응속도를 촉진시킬 수 있다.

일반식(Ⅱ_c) 화합물을 제조하는 반응도식 Ⅲ에 도시된 공정은 반응도식 Ⅳ에 도시된 바와 같이 일반식(Ⅱg)의 N-6치환된 동족체를 제조하는데 직접 사용될 수 있다.

반응도식 Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ에 기술된 반응에서는 일반식(Ⅱ) 화합물의 두 가지 이성체, 즉 일반식(Ⅱ')의 트란스이성체와 일반식(Ⅱ'')의 시스이성체가 모두 형성될 수 있으며, 이중 트란스이성체가 더 다량으로 생성된다 :

상기식에서

n, R₁및 R₂는 상기에서 정의된 바와 같다.

순수한 트란스이성체는 크로마토그라피 또는 결정화에 의해 분리할 수 있다. 또한 혼합물은 일반식(Ⅱ_b') 및 (Ⅱ_b'')의 옥소화합물의 트란스 및 시스이성체의 이성화에 대해 상술한 바와 같은 방법으로 또는 에탄올중의 수산화나트륨을 사용하는 것과 같은 염기-촉매화 평형반응에 의해 이성화시킬 수 있다.

일반식(Ⅰ) 화합물에서 치환체 R₁및 R₂가 추가의 비대칭중심을 함유하는 경우에는 부분입체이성체의 혼합물이 수득될 수 있다. 예를들어, 존재가능한 이성체의 수는 2ⁿ개이며, 여기에서 n은 화합물에 존재하는 비대칭중심의 총수이다. 바람직한 것은 전술한 일반식(Ⅱ') 화합물의 에탄티오머 및/또는 부분입체이성체이다.

반응도식 Ⅴ

상기 반응도식에서

n 및 R₂'는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.

일반식(Ⅱa) 화합물의 또다른 합성방법은 반응도식 Ⅴ에 기술된 방법으로 여기에서는 이소퀴놀린환을 피롤환이 형성되기 전에 형성시킨다. 반응도식 Ⅴ에 따라 일반식(Ⅳ)의 (3,5-디메톡시페닐)-에틸아민을 수성포름알데히드와 함께 환류시켜 일반식(Ⅹ)의 테트라하이드로이소퀴놀린을 수득한다. 일반식(Ⅹ)의 테트라하이드로이소퀴놀린을, 일반식(Ⅳ) 화합물의 비르히 환원반응에 기술된 조건과 거의 동일한 조건하에서 3급-부탄올을 함유하는 액체암모니아중, 리튬으로 비르히 환원 반응시켜 일반식(Ⅸ)의 헥사하이드로이소퀴놀린을 수득한다.

일반식(Ⅴ)의 디하이드로아민의 가수분해반응에 기술된 조건과 거의 동일한 조건하에서 일반식(XI)의 조헥사하이드로이소퀴놀린을 가수분해하여 일반식(ⅩⅡ)의 디케톤을 수득한다. 그후 일반식(ⅩⅡ)의 화합물을, 일반식(Ⅶ)의 이소니트로소케톤 또는 일반식(Ⅷ)의 아미노카보닐 화합물을 사용하는 일반식(Ⅸ)의 아미노에틸케톤의 제조공정에서 기술된 바와 같이 크노르축합 반응시켜 (Ⅱa)의 사이클로알카[4,5]피롤로이소퀴놀린을 수득한다. 반응도식 Ⅳ에 따르는 반응순서에서 R₂'가 메틸인 일반식(Ⅳ)의 아민을 출발물질로하여 트란스이성체(Ⅱ_b')와 시스이성체(Ⅱ_b'')를 함유하는 혼합물로 일반식(Ⅱ_b) 상응하는 N-메틸-사이클로알카-[4,5]피롤로이소퀴놀린을 수득하는 것이 바람직하다.

일반식(Ⅱ') 및 (Ⅱ'')의 사이클로알카-[4,5]피롤로이소퀴놀린 혼합물을 이성화시키는 방법과 동일한 방법을 사용하여 주로 일반식(Ⅱ_b')의 트란스이성체를 수득할 수 있다.

일반식(A) 화합물의 제조시에는 일반식(A) 화합물의 두가지 이성체, 즉 다음 일반식(A')의 트란스이성체와 일반식(A'')의 시스이성체가 모두 수득될 수 있는데 이중 트란스이성체가 우세하다.

상기식에서

n, R₁및 R₂는 상기에서 정의된 바와 같다.

순수한 트란스이성체는 크로마토그라피 또는 결정화에 의해 분리할 수 있다. 또한 혼합물은 일반식(Ⅱ_b') 및 (Ⅱ_b'')의 옥소화합물의 트란스 및 시스이성체의 이성화에 기술된 방법과 같은 방법으로 이성화시킬 수 있다.

일반식(Ⅱ) 화합물에 대해서 상술한 바와 같이, 일반식(A) 화합물에서 치환체 R₁및 R₂가 추가의 비대칭중심을 함유하는 경우에는 부분입체이성체의 혼합물이 수득될 수 있다. 바람직한 것은 전술한 일반식(A'') 화합물의 에난티오머 및/또는 부분입체이성체이다.

일반식(A) 화합물은 무기 또는 유기산과 산부가염을 형성한다. 즉, 이들 화합물은 약학적으로 무독한 유기 및 무기산, 예를들면 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산과 같은 할로겐화수소산 ; 황산, 질산, 인산등과 같은 기타 무기산 ; 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산등과 같은 알킬- 및 모노-아릴설폰산 ; 아세트산, 타타르산, 말레산, 시트르산, 벤조산, 살리실산, 아스코르브산등과 같은 기타 유기산과의 약학적으로 무독한 산부가염을 형성한다. 일반식(A)화합물의 약학적으로 허용되지 않는 산부가염은 약학적으로 허용되지 않는 음이온을 약학적으로 무독한 음이온과 치환시키는 통상적인 치환반응에 의해, 또는 약학적으로 허용되지 않는 산부가염을 중화시킨 후 수득된 유리염기를 약학적으로 무독한 산부가염을 생성하는 반응물과 반응시킴으로써 약학적으로 무독한 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 산부가염은 또한 수화물을 형성할 수도 있다.

일반식(A) 화합물 및 그의 약학적으로 무독한 산부가염은 신경안전작용을 나타낸다. 따라서 일반식(A) 화합물은, 예를들어 정신분열증을 치료하는, 정신병 치료제로 유용하다.

본 발명의 정신병 치료제는 회피반응 차단을 나타내는 용량과 도피반응 차단을 나타내는 용량사이에 큰 차이가 있기 때문에, 본 시험방법으로 쥐의 행동에 영향을 주는 다른 형태의 약물과 구별될 수 있다. 공지의 치료적 용도 및 작용을 가진 정신병 치료제의 임상적효능은 본 시험방법에서의 이들 약물의 효능과 매우 깊은 관련을 갖고 있다. 결과적으로 일반식(A)의 화합물은 본 시험방법에서 나타나는 이들의 효능에 적합한 용량범위내에서 치료목적으로 사용할 수 있다.

일반식(A) 화합물 및 그의 약학적으로 무독한 산부가염은 치료용도 및 특성이 잘 알려져 있는 할로페리돌 및 트리플루오로페라진과 유사한 성질의 정신병 치료효과를 갖는다. 따라서 일반식(A) 화합물은 효능 및 안정성이 알려져 있는 정신병 치료제와 유사한 작용패턴을 나타낸다.

일반식(A) 화합물 및 그의 약학적으로 무독한 산부가염은 통상적인 약제형태로 사용할 수 있다. 예를들어 적합한 경구투여용량 단위는 0.05 내지 50㎎이며 온혈동물에 대해 적합한 경구투여방식은 1일에 0.001mg/kg 내지 10mg/kg범위의 용량으로 투여하는 것이다. 그러나 특수한 온혈동물의 경우에는 투여방식을 변화시킬 수도 있으며 각 개인의 필요량 및 일반식(A) 화합물 또는 그의 약학적으로 무독한 산부가염을 투여하고 투여를 감독하는 전문가의 판단에 따라 조정하여야 한다. 또한 투여되는 용량형의 투여빈도는 용량형중의 활성약제의 함량 및 약물학적 상태에 따른 필요성 및 요구에 따라 변화된다.

본 발명 화합물의 사용목적을 위해서는 일반식(A) 화합물 및 그의 약학적으로 무독한 산부가염은 통상적인 불활성 약제학적 보조제를 사용하여 경구 또는 비경구투여에 적합한 용량형으로 제형화시킨다. 이러한 용량형에는 정제, 현탁제, 용액등이 포함된다. 또한 일반식(A) 화합물은 적합한 경질 또는 연질캅셀제의 형태로 제형화하여 투여할 수 있다. 일반식(A) 화합물 및 그의 약학적으로 무독한 산부가염을 경구 및 비경구투여 용량형으로 제형화하는데 사용되는 불활성 보조제는 본 분야에 전문가에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 무기 또는 유기물질인 이들 보조제로는 물, 젤라틴, 락토즈, 전분, 마그네슘스테아레이트, 탈크, 식물유, 고무, 폴리알킬렌글리콜등이 있다. 또한 보존제, 안정제, 습윤제, 유화제, 삼투압 조절용 염류, 완충제등을 필요에 따라 이러한 제형에 혼입시킬 수 있다.

일반식(A) 화합물 및 그의 약학적으로 무득한 산부가염은 비대칭 탄소원자를 함유하기 때문에 통상적으로 라세미 혼합물로서 수득된다. 부분입체이성체 혼합물이 수득되는 경우에는 필요에 따라 분리할 수 있다. 각 라세미체의 광학적 활성인 이성체로의 분할은 공지방법에 의해 수행할 수 있다. 또한, 광학적활성이성체는 본 명세서에 기술된 공정에 따라, 상응하는 광학적 활성출발물질을 사용하여 제조할 수도 있다. 라세미 혼합물중 어떤 것은 공융물로서 침전될 수 있으며, 그후 이것을 분리할 수 있다. 그러나 화학적 분할방법이 바람직하다. 화학적 분할방법에 의해서는 광학적으로 활성인 분할제, 예를들면 (+)타타르산, (+)-디벤조일-D-타타르산, (+)-d-10-캄파-설폰산, (-)-3-피난카복실산등과 같은 광학적 활성산을 사용하여 라세미 혼합물로부터 부분입체이성체염을 형성시킴으로써 부분입체이성체를 형성시킨다. 형성된 부분입체이성체는 분별결정화에 의해 분리하여 상응하는 광학적 이성체 염기로 전환시킬 수 있다. 따라서 본 발명은 일반식(A) 화합물의 라세미체뿐 아니라 광학적 활성이성체의 제조방법도 포함한다.

또한 본 발명의 화합물은 그의 원자가 다른 공간적 배치를 가질 수 있기 때문에 하나이상의 가능한 기하이성체 형태로 수득될 수 있다. 상술한 바와 같이 일반식(A)의 화합물은 이러한 모든 이성체형태를 포함한다. 따라서, 본 명세서에 기술된 예는 기하이성체의 특정한 혼합물 또는 개개 기하이성체의 구체적인 예로 제공된 것이며, 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다.

다음 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명하는 것이며, 모든 온도는 다른 지시가 없는 한 섭씨(℃) 온도이다.

[실시예 1]

N-메틸-1,5-디메톡시사이클로헥사-1,4-디엔-3-에틸아민의 제조

185.2g의 N-메틸-(3,5-디메톡시페닐)-에틸아민 염산염을 1600㎖의 물에 용해시키고 생성된 용액을 160㎖의 수산화암모늄으로 알카리성으로 만든다. 혼합물을 1000㎖씩의 디클로로메탄으로 3회 추출하고 추출물을 합하여 1000㎖의 염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 35 내지 40°의 회전 증발기상에서 용매를 증발시켜 156.0g의 유리염기를 수득한다.

기계적 교반기 및 두 개의 드라이아이스 콘덴서(하나는 가스유입구에 부착되고, 다른 하나는 소다석회건조관에 부착됨)를 장치한 12ℓ 3구 플라스크내에서 4.0ℓ의 무수 암모니아를 응축시킨다. 응축된 암모니아에 400㎖ 3급-부탄올 및 400㎖ 무수 에테르중의 156.0g의 유리염기의 용액을 15분에 걸쳐 가한다. 교반된 용액에 2.5인치 길이로 절단한 리튬선 총 33.6g을 50분에 걸쳐 가하는데, 첨가속도는 1분단 5인치의 리튬선이 첨가되도록 조절한다. 리튬을 모두 가한 후, 암청색의 혼합물을 2시간동안 환류하에 교반한다. 그후, 2.8ℓ의 무수 에테르를 가하여 혼합물을 희석하고 건조관을 제거하여 수소를 배출시킨 다음 총 280g의 염화암모늄 분말을 청색이 사라질 때까지 30분에 걸쳐 서서히 가한다. 드라이아이스 콘덴서를 제거하고 혼합물을 교반한 후 암모니아를 밤새 증발시킨다. 잔사에 2.8ℓ의 빙수를 가한다. 혼합물을 분액 여두에 옮기고 800㎖의 에테르로 세척한 다음 층을 분리한다. 수성층을 1.5ℓ씩의 디클로로메탄으로 2회추출하고 추출물을 합하여 1ℓ의 염수로 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 40°의 회전 증발기상에서 용매를 증발시키고 최종적으로 40°/1.0mm에서 1.5시간동안 증발시켜 황색오일상의 150.7g의 조생 성물을 수득한다. 즉 오일을 12인치 구들레(Goodloe) 컬럼(욕 온도 150°)을 통해 증류하여 다음과 같은 분획을 수집한다 :

분획 3 및 4를 합하여 무색 오일상의 120.6g의 N-메틸-1,5-디메톡시사이클로헥사-1,4-디엔-3-에틸아민을 수득한다.

원소분석 : C₁₁H₁₉NO₂

계 산 치 : C 66.97, H 9.71, N 7.10

실 측 치 : C 66.84, H 9.62, N 6.93

[실시예 2]

1,2,3,5,6,7,8,9,-옥타하이드로-2-[2-(메틸아미노)에틸]-4H-카바졸-4-온의 제조

300㎖의 70% 수성 아세트산중의 15.6g(79밀리몰)의 N-메틸-1,5-디메톡시사이클로헥사-1,4-디엔-3-에틸아민, 16.7g(131밀리몰)의 2-이소니트로소사이클로헥사논 및 19.5g(300mg-원자)의 아연분말의 혼합물을 5시간동안 환류 가열하고 냉각 및 여과한다. 여액을 진공하에서 농축시키고 과량의 디옥산을 가한다. 디옥산-아세트산 공비혼합물을 증류하고 아세트산이 모두 제거될 때까지 조작을 반복수행한다. 잔사를 디클로로메탄중의 10% 메탄올을 용출제로 사용하여 알루미나 Ⅲ상에서 크로마토그라피하여 10.7g의 조 1,2,3,5,6,7,8,9-옥타하이드로-2-[2-(메틸아미노)-에틸]-4H-카바졸-4-온을 수득한다. 조생성물을 메탄올에 용해시키고 메탄올성 HCl로 처리한 후, 용매를 증발시켜 12.2g의 1,2,3,5,6,7,8,9-옥타하이드로-2-[2-(메틸아미노)에틸]-4H-카바졸-4-온 염산염을 수득한다.

[실시예 3]

2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5]-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-11(11H)-온의 제조

100㎖의 n-부탄올중의 2.3g(8.14밀리몰)의 1,2,3,5,6,7,8,9-옥타하이드로-2-[2-(메틸아미노)에틸]-4H-카바졸-4-온 염산염 및 2.3g(76밀리몰)의 파라포름알데히드의 혼합물을 180°의 유욕에 액침된 압력병 내에서 내부 압력 80psi로 1시간동안 가열한다. 용액을 냉각하고 용매를 감압하에 제거한 후 잔사를 물에 용해시키고 디클로로메탄으로 세척한다(디클로로메탄은 버린다). 수성 용액을 수산화암모늄을 가해 알카리성으로 만들고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한후 10㎖ 용적이 될 때까지 증발시킨다. 혼합물을 10g의 알루미나로 슬러리화시키고 여과한 다음 증발 건고시킨다. 잔사를 디클로로메탄중의 10% 메탄올을 용출제로 사용하여 80g의 알루미나 Ⅲ상에서 크로마토그라피하여 소량의 상응하는 4a,11a-시스이성체를 함유하는 조 2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5]-피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온을 수득한다. 조생성물을 메탄올-디클로로메탄-에테르로 결정화시켜 회백색 고체인 2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온을 수득한다. 유리염기를 메탄올중의 HCl로 처리하고 생성된 염산염을 에탄올로 2회 재결정화하여 0.46g의 순수한 2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5]-피롤로-[2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온, 염산염 0.75몰 수화물을 결정 형으로 수득한다.

융점 : 217 내지 220℃(수율 19%)

원소분석 : C₁₆H₂₂N₂O·HCl·0.75H₂O

계 산 치 : C 62.33, H 8.01, N 9.09, Cl 11.50

실 측 치 : C 62.56, H 8.11, N 9.08, Cl 11.59

[실시예 4]

3,4-디하이드로-1H-6,8-디메톡시-2-메틸-이소퀴놀린, 염산염의 제조

30㎖ 물중의 15.0g(64.7밀리몰)의 N-메틸-(3,5-디메톡시페닐)에틸렌 염산염의 용액을 35㎖의 2N 수산화나트륨으로 처리하고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 합하여 회전 증발기상에서 농축시키고 65㎖의 수성 포름알데히드와 혼합한다. 혼합물을 2시간동안 환류시키고 15㎖의 2N 수산화나트륨을 가해 알카리성으로 만든후 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 합하여 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 농축하여 황색오일상의 생성물을 수득한다(15.5g). 생성된 오일을 100㎖의 에탄올에 용해시키고 에탄올성 염화수소로 처리한다. 75㎖의 에테르를 가하여 염을 결정화시켜 10.15g의 3,4-디하이드로-1H-6,8-디메톡시-2-메틸이소퀴놀린, 염산염(수율 : 64%)을 수득한다.

[실시예 5]

1,2,3,4,4a,7-헥사하이드로-6,8-디메톡시-2-메틸이소퀴놀린 및 옥타하이드로-2-메틸이소퀴놀린-6,8-디온의 제조

150㎖의 암모니아를 9.1g(123밀리몰)의 3급-부탄올 및 50㎖의 디에틸에테르를 함유하는 플라스크내에서 응축시킨다. 생성된 용액에 1.0g(4.1밀리몰)의 3,4-디하이드로-1H-6,8-디메톡시-2-메틸이소퀴놀린 염산염을 가하고 2내지 3분간 교반한 후, 0.57g(82밀리몰)의 리튬선을 30분에 걸쳐 조금씩 가한다. 청색용액을 2.5시간동안 환류하에서 교반하고 청색이 소실될때까지 4.5g의 고체 염화암모니아를 가한다. 100㎖의 에테르를 가하고 밤새 암모니아를 증발시킨다. 100㎖의 빙수를 가하고 유기상을 분리시킨다. 수층을 에틸아세테이트 및 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 합하여 염수로 세척한 후, 무수황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하여 0.58g의 조 1,2,3,4,4a,7-헥사하이드로-6,8-디메톡시-2-메틸이소퀴놀린을 황색오일로서 수득한다.

20㎖의 70% 수성 아세트산중의 1.05g의 조 생성물을 5시간동안 환류시키고 회전 증발기상에서 아세트산을 제거한다. 잔사를 물에 용해시키고 클로로포름으로 세척한다. 수성상을 10㎖ 용적으로 농축시키고 2몰의 수성 피리딘을 용출제로 사용하여 다우엑스(Dowex) AG50 WX8상에서 크로마토그라피하여 0.11g의 옥타하이드로-2-메틸이소퀴놀린-6,8-디온(수율 : 11.6%)을 담황색 고체로서 수득한다. 메탄올중의 염산으로 처리하여 융점 193 내지 196°의 염산염을 수득한다.

[실시예 6]

옥타하이드로-2-메틸이소퀴놀린-6,8-디온으로부터 2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사-[4,5] 피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온의 제조

500㎖의 70% 수성 아세트산중의 72g의 조 옥타하이드로-2-메틸이소퀴놀린-6,8-디온(순도 약 30%, 약 0.1몰), 21.1g의 조 2-이소니트로소 사이클로헥사논(순도 약 60%, 약 0.1몰) 및 19.5g의 아연분말(0.3g-원자)의 혼합물을 1시간동안 환류하에 가열한다. 추가로 10.5g의 2-이소니트로소사이클로헥사논 및 6.5g의 아연분말을 가하고 혼합물을 2시간동안 더 환류시킨다. 용액을 냉각시키고 여과한 후 진공하에서 농축시켜 잔사를 물에 용해시키고 클로로포름으로 세척한다(클로로포름은 버린다). 수성 용액을 수산화암모늄을 가해 알카리성으로 만들어 클로로포름으로 추출한다.

추출물을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 농축시킨다. 조 2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5] 피롤로-[2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온을 실리카겔(건조컬럼)상에서, 용적기준으로 90부의 클로로포름, 30부의 메탄올, 10부의 물 및 6부의 아세트산을 진탕하여 제조한 혼합물의 유기상을 용출제로 사용하여 크로마토그라피하여, 열 메탄올로 슬러리화한 후에 7.8g의 2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온을 백색 무정형 고체로 수득한다.

융점 273내지 275°(분해)

원소분석 : C₁₆H₂₂N₂O

계산치 : C 74.38, H 8.58, N 10.84

실측치 : C 74.21, H 8.39, N 10.61

[실시예 7]

2-이소니트로소사이클로펜타논 및 옥타하이드로-2-메틸이소퀴놀린-6,8-디온을 출발물질로 하여 실시예 6의 방법에 따라, 에탄올-메탄올로 결정화된 융점 296 내지 297°(분해)의 2-메틸-1,2,3,4,4 ,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5] 피롤로 [2,3,-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온을 수득한다.

원소분석 : C₁₅H₂₀N₂O

계산치 : C 73.74, H 8.25, N 11.47

실측치 : C 73.93, H 8.41, N 11.46

염산염은 물로부터 헤미하이드레이트로서 결정화 한다.

융점 256 내지 258°(분해)

원소분석 : C₁₅H₂₀N_2O·HCl 0.5H₂O

계산치 : C 62.17, H 7.65, N 9.67, Cl 12.23

실측치 : C 62.16, H 7.71, N 9.54, Cl 12.37

[실시예 8]

2-이소니트로소사이클로헵타논 및 옥타하이드로-2-메틸이소퀴놀린-6,8-디온을 출발물질로 하여 실시예 6의 방법에 따라, 에탄올로부터 결정화된 융점 293 내지 296°의 2-메틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10.11.12a-도데카하이드로-4a,12a-트란스-6H-사이클로헵타 [4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-12(12H)-온을 수득한다.

원소분석 : C₁₇H₂₄H₂O

계산치 : C 74.96, H 8.88, N 10.28

실측치 : C 74.79, H 8.74, N 10.33

[실시예 9]

2-이소니트로소사이클로옥타논 및 옥타하이드로-2-메틸이소퀴놀린-6,8-디온을 출발물질로 사용하여 실시예 6의 방법에 따라, 물-디메틸포름 아미드로부터 결정화된 융점 298 내지 300°의 2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,10,11,12,13a-도데카하이드로-4a,13a-트란스-1H,6H-사이클로옥타 [4,5] 피롤로-[2,3-g]-이소퀴놀린-13(13H)-온을 수득한다.

원소분석 : C₁₈H₂₆N₂O

계산치 : C 75.48, H 9.15, N 9.78

실측치 : C 75.29, H 9.04, N 9.70

[실시예 10]

2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5] 피롤로 [2,3-g]-이소퀴놀린-11(11H)-온

100㎖의 디옥산중의 1.9g의 2-메틸-2,3,4,4a, 5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5] 피롤로 [2,3-g]-이소퀴놀린-11(11H)-온, 2.6g의 에틸클로로포르메이트 및 3.2g의 중탄산칼륨의 혼합물을 6시간동안 환류하에 가열하고 냉각 및 여과한다. 여액을 감압하에 농축시키고 클로로포름에 용해시킨 후, 5% 수성 염산으로 추출하고 물 및 염수로 세척하여 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 1.4g의 카바메이트, 즉 2-에톡시카브닐-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5] 피롤로-[2,3-g]-이소퀴놀린-11(11H)-온을 수득한다. 수성 추출물로부터, 수산화암모늄으로 처리하고 클로로포름으로 추출하여 0.45g의 출발물질을 회수한다.

조 카바메이트 (1.4g)를 15㎖의 에탄올과 5㎖의 디옥산의 혼합물중의 30% 수성 수산화나트륨 15㎖와 함께 24시간동안 환류하에 가열한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 5% 수성 염산에 용해시켜 클로로포름으로 세척한다. 수성 용액을 수산화암모늄으로 알칼리성으로 만들고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 건조시킨 후, 농축시켜 0.65g의 2,3,4,4a, 5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온을 수득한다.

[실시예 11]

2-메틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a, 트란스-6H-사이클로펜타 [4,5] 피롤로-[2,3,-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온을 출발물질로 하여 실시예 10의 방법에 따라, 카바메이트를 거쳐 에탄올-에틸 아세레이트로부터 결정화된 융점 242 내지 245°(분해)의 1,2,3,4,4a, 5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타-[4,5] 피롤로-[2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온을 수득한다.

원소분석 : C₁₄H₁₈N₂O

계산치 : C 73.01, H 7.88, N 12.16

실측치 : C 72.84, H 7.78, N 12.30

[실시예 12]

2-메틸-2,3,4,4a, 5,7,8,9,10,11,12,13a-도데카하이드로-4a, 13a-트란스-1H, 6H-사이클로옥타[4,5]-피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-13(13H)-온을 출발물질로 하여 실시예 10의 방법에 따라, 카바메이트를 거쳐 에탄올로부터 결정화된 융점 283 내지 285°의 1,2,3,4,4a, 5,6,7,8,9,10,11,12,13a-테트라데카하이드로-4a,13a-트란스-사이클로옥타 [4,5] 피롤로 [2,3,-g] 이소퀴놀린-4-온을 수득한다.

원소분석 : C₁₇H₂₄N₂O

계산치 : C 74.96, H 8.88, N 10.28

실측치 : C 74.71, H 8.65, N 10.24

[실시예 13]

a) 15㎖ 디에틸케톤중의 0.68g의 2,3,4,4a, 5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H, 6H-사이클로헥사 [4,5] 피롤로-[2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온, 1.68g의 γ-클로로-p-플루오로부티로페톤 및 1.55g의 탄산칼륨의 혼합물을 24시간동안 가열하여 환류시킨다. 혼합물을 냉각하고 여과하여 농축시킨다. 잔사를 용적 기준으로 90부의 클로로포름, 30부의 메탄올, 10부의 물 및 6부의 아세트산을 진탕하여 제조한 혼합물의 유기상을 용출제로 사용해서 크로마토그라피(건조컬럼)하여 0.85g의 조아민을 수득한후, 에탄올로 재결정화시켜 0.42g의 순수한 2-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-2,3,4,,4a, 5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a, 11a-트란스-1H, 6H-사이클로헥사-[4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온을 융점 220 내지 222°의 결정성 고체로서 수득한다.

원소분석 : C₂₅H₂₉N₂O₂F

계산치 : C 73.50, H 7.16, N 6.86, F 4.65

실측치 : C 73.46, H 7.08, N 7.16 F 4.61

b) 상기 공정에 따라 2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온을 (2-브로모에틸)-벤젠으로 알킬화하여, 에탄올로 재결정화한 후에 융점 250 내지 256°(분해)의 결정성 고체인 2-(2-페닐에틸)-2,3,4,4a, 5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a, 11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온을 수득한다.

원소분석 : C₂₃H₂₈N₂O

계산치 : C 79.27, H 8.10, N 8.04

실측치 : C 79.29, H 8.40, N 7.97

[실시예 14]

실시예 13의 방법에 따라 2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5]-피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온을 벤질 클로라이드로 알킬화하여, 에탄올로 재결정화한 후에 융점 266 내지 268°의 결정성 고체인 2-벤질-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사-[4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온을 수득한다.

원소분석 : C₂₂H₂₆N₂O

계산치 : C 79.00, H 7.84, N 8.38

실측치 : C 79.27, H 8.03, N 8.60

[실시예 15]

실시예 13의 방법에 따라 1,2,3,4,4a, 5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5]-피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온을 벤질클로라이드로 알킬화하여, 에탄올로 재결정화한 후에 융점 258 내지 260°(분해)의 결정성 고체인 2-벤질-1,2,3,4,4a, 5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타-[4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온을 수득한다.

원소분석 : C₂₁H₂₄N₂O

계산치 : C 78.71, H 7.55, N 8.74

실측치 : C 78.97, H 7.54, N 8.63

[실시예 16]

실시예 13의 방법에 따라, 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5]-피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온을 (2-브로모에틸)-벤젠으로 알킬화하여, 에탄올로 재결정화한 후에 융점 251 내지 254°(분해)의 결정성 고체인 2-(2-페닐에틸)-1,2,3,4,4a, 5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타-[4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온을 수득한다.

원소분석 : C₂₂H₂₆N₂O

계산치 : C 79.00, H 7.84, N 8.38

실측치 : C 78.68, H 7.72, N 8.28

[실시예 17]

실시예 13의 방법에 따라, 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타-[4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온을 4-메톡시벤질 클로라이드로 알킬화하여, 에탄올로 재결정한 후에 융점 236 내지 238

분해의 결정성 고체인 1,2,3,4,4a, 5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타[4,5] 피롤로-[2,3-g] 이소퀴놀린-4-온을 수득한다.

원소분석 : C₂₂H₂₆N₂O₂

계산치 : C 75.40, H 7.48, N 7.99

실측치 : C 75.39, H 7.41, N 8.03

[실시예 18]

실시예 13의 방법에 따라 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5]-피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온을 4-클로로벤질 클로라이드로 알킬화하여, 에탄올로 재결정화한 후에 융점 254 내지 256°의 결정성 일수화물인 2-(4-클로로 벤질)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타[4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온을 수득한다.

원소분석 : C₂₁H₂₃N₂OCl·H₂O

계산치 : C 67.63, H 6.22, N 7.51, Cl 9.51

실측치 : C 67.86, H 6.38, N 7.50, CI 9.92

[실시예 19]

실시예 13의 방법에 따라 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로 펜타 [4,5]-피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온을 알릴브로마이드로 알킬화하여, 에틸 아세테이트-에탄올로 재결정화한 후에 융점 257 내지 259°(분해)의 2-(2-프로페닐)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타-[4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온을 수득한다.

원소분석 : C₁₇H₂₂N₂O

계산치 : C 75.52, H 8.20, N 10.36

실측치 : C 75.25, H 8.17, N 10.36

[실시예 20]

실시예 13의 방법에 따라 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5]-피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온을 2-브로모 에틸 에테르로 알킬화하여, 에탄올로 재결정화한 후에 융점 236 내지 238°(분해)의 결정성 고체인 2-(2-에톡시 에틸)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타-[4,5]피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온을 수득한다.

원소분석 : C₁₈H₂₆N₂O₂

계산치 : C 71.49, H 8.67, N 9.26

실측치 : C 71.35, H 8.47, N 9.23

[실시예 21]

실시예 13의 방법에 따라, 지정된 사이클로알카-[4,5] 피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린 및 지정된 할라이드로부터 다음 표 1에 기재된 화합물을 제조할 수 있다.

[표 1]

[실시예 40]

2-메틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타-[4,5]피롤로-[2,3-g]-이소퀴놀린-10(10H)-티온의 제조

15㎖ 디옥산중의 244mg(1.0밀리몰)의 2-메틸-1,2,3,4,4a, 5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타[4,5] 피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온 및 222mg(1.0밀리몰)의 오황화인 혼합물을 17시간동안 환류, 교반한다. 디옥산 용액을 경사하여 버리고 잔사에 20㎖의 물 및 충분한 량의 수산화암모늄을 가해 pH를 8 내지 9로 조정한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 추출물을 염수로 세척하여 건조시키고 증발시킨다. 생성된 조 티온을 실시예 13에 기술한 바와 같이 크로마토그라피하여 65mg의 순수한 고체 티온을 수득하고, 이것을 아세토니트릴로 재결정화하여 융점 224 내지 227°(분해)의 2-메틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타[4,5]-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-10(10H)-티온을 수득한다.

원소분석 : C₁₅H₂₀N₂S

계산치 : C 69.19, H 7.74, N 10.76

실측치 : C 68.97, H 7.59, N 10.97

[실시에 41]

실시예 40의 방법에 따라 2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사[4,5] 피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-11(11H)-온으로부터 2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사[4,5] 피롤로 [2,3-g]-이소퀴놀린-11(11H)-티온을 제조한다.

[실시예 42]

실시예 40의 방법에 따라 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타[4,5]-피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온으로부터 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타[4,5] 피롤로-[2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-티온을 제조한다.

[실시예 43]

a) 10㎖ 무수 테트라하이드로푸란중의 244mg(1.0밀리몰)의 2-메틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타-[4,5]-피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온 혼합물에 -30°에서 0.5㎖의 3급-부틸리튬(헥산중의 2.2M 용액 1.1밀리몰)을 시린지로 2 내지 3분에 걸쳐 가한다. 용액을 -30°에서 30분간 교반하고168mg(1.2밀리몰)의 벤조일 클로라이드를 2 내지 3분에 걸쳐 가한다. 용액을 -30

에서 1시간 및 실온에서 30분동안 교반한다. 혼합물을 얼음에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 건조(황산나트륨) 및 농축시킨 후, 크로마토그라피하여 6-벤조일-2-메틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타[4,5]-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-10(10H)-온을 수득한다.

b) 상기 공정에 따라 벤조일 클로라이드대신에 메틸 요오다이드를 사용하여 2,6-디메틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a, 10a-트란스-6H-사이클로펜타[4,5] 피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온을 제조한다.

[실시예 44]

30mg의 수소화나트륨 분산액(57%, 오일제거) 및 2㎖의 무수 디메틸설폭사이드(DMSO)의 혼합물을 1.5시간동안 65 내지 70°로 가열한다. 용액을 냉각시키고 1㎖ 무수 DMSO 중의 244mg의 2-메틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타-[4,5] 피롤로[2,3g] 이소퀴놀린-10(10H)-온의 용액을 조금씩 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 1㎖무수 DMSO중의 160mg의 벤질클로라이드의 용액을 가하여 혼합물을 실온에서 2.5시간동안 교반한 후, 빙수에 붓는다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하여 추출물을 염수로 세척하고 건조시킨후, 농축시켜 560mg의 조 고체를 얻는다. 90㎖의 클로로포름, 30㎖의 메탄올, 10㎖의 물 및 6㎖의 아세트산의 혼합물의 하층을 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하여, 에틸아세테이트-에탄올로 재결정화한 후에 융점 169 내지 171°의 결정성 고체인 60mg의 6-벤질-2-메틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타[4,5] 피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-10(10H)-온을 수득한다.

원소분석 : C₂₂H₂₆N₂O

계산치 : C 79.00, H 7.84, N 8.35

실측치 : C 78.92, H 7.84, N 8.55

[실시예 45]

20ml의 메탄올중의 2.35g의 라세미 2-메틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9a,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타[4,5] 피롤로-[2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온의 용액에 20ml 메탄올중의 3.62g의 (+)-디벤조일-(D)-타타르산 일수화물의 용액을 가한다. 혼합물을 농축시키고, 메탄올로 3회 결정화시킨 후, 수산화암모늄을 사용하여 유리염기로 전환한다. 염기를 에탄올로 재결정화하여 0.18g의 (-)-2-메틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타[4,5] 피롤로[2,3-g]이소퀴놀린-10(10H)-온을 수득한다.

융점 : 270 내지 272°(분해)

염산염은 메탄올(1%) 중에서

나타낸다.

[실시예 46]

5-[(2-메틸아미노)에틸]-사이클로헥산-1,3-디온의 제조

20㎖ 테트라하이드로푸란중의 5.5g(27.9밀리몰)의 N-메틸-1,5-디메톡시사이클로헥사-1,4-디엔-3-에틸아민의 교반용액에 10㎖의 6N 염산을 한꺼번에 가한다. 가온된 용액을 50°에서 15분간 가열한 다음 농축시켜 담황색오일을 수득한다. 조 오일을 25㎖의 물에 용해시키고 요액을 소결유리 판넬중에서 50g의 다우엑스(Dowex) 50×8수지(2N HCl 및 탈이온수로 미리 세척한다)와 혼합한다. 수분후에 수성용액을 흡인 여과하고 수지를 50㎖ 씩의 물로 4회 세척한다음 이어서 35㎖씩의 2M 수성 피리딘으로 8회 세척한다. 피리딘 분획 3 내지 8을 합하여 농축시켜 3.9g의 5-[(2-메틸아미노)에틸]-사이클로헥산-1,3-디온을 수득한다. 분석용 샘플은 물로 결정화시킨다.

융점 : 171 내지 174℃

원소분석 : C₉H₁₅NO₂

계산치 : C 63.88, H 8.93, N 8.28

실측치 : C 63.50, H 8.87, N 8.15

[실시예 47]

6-벤질-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사[4,5]-피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온의 제조

실시예 44의 방법에 따라 316mg의 2-에톡시카보닐-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a트란스-1H,6H-사이클로헥사[4,5]-피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온을 190mg의 벤질클로라이드로 알킬화하여 220mg의 융점 54 내지 60°인 6-벤질-2-에톡시카보닐-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사[4,5] 피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-11(11H)-온을 수득하고, 계속해서 실시예 10의 방법에 따라 수산화나트륨으로 가수분해하여 6-벤질-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사사이클로헥사[4,5]-피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온을 수득한다.

Claims

일반식(Ⅱ)의 화합물을 오황화인으로 처리함을 특징으로 하여 일반식(A)의 사이클로알카[4,5] 피롤로-[2,3-g] 이소퀴놀린, 그의 광학 및 기하 이성체 및 이들 화합물의 약학적으로 무독한 산부가염을 제조하는 방법.

상기식에서, R₁은 수소, 알킬 또는 아르알킬을 나타내고 ; R₂는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 아르알킬, 알케닐, 사이클로알킬-알킬, 알키닐, 티에닐-알킬, 푸릴-알킬, 아르알케닐, 알케닐옥시알킬, 아릴옥시알킬 또는 아르알킬옥시알킬을 나타내며 ; n은 3,4,5 또는 6이다.