JPS63255279A

JPS63255279A - モルホリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物

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Publication number: JPS63255279A
Application number: JP63069198A
Authority: JP
Inventors: ギルバート　レグニエール; クロード　ギュイロノウ; ジャン　レパグノル
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: ADIR SARL
Priority date: 1987-03-24
Filing date: 1988-03-23
Publication date: 1988-10-21
Anticipated expiration: 2009-08-03
Also published as: CA1313870C; ZA882107B; NZ223984A; DE3880874D1; PT87061B; FR2612926B1; PT87061A; DK150088D0; DE3880874T2; IE61882B1; AU600209B2; AU1352088A; HK57297A; EP0286495B1; GR880100179A; ATE89281T1; US4782054A; IE880851L; ES2006390A6; EP0286495A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新しいモルホリン誘導体、その製造方法およ
び前記誘導体を含有する医薬組成物に関する。

本発明は特に、一般式Ｉ１式中、Ｒ１は −　水素原子、 −１個〜６個の炭素原子を含有し、そして二重結合を含
有してもよい直鎖または分校アルキル基、 −一般式％式％）〔式中、Ａｌ−は１種ま九はそれ以上のハロゲン原子ま
九は各々１個〜５個の炭素原子を含有するアルキルある
いはアルコキシ基または式一式％）（式中ｎは１または２である）の基によって置換されてもよいアリール基を表わし、か
っｍは１〜３の整数を表わす〕のアルアルキル基、 −５個または６個の炭素原子を含有するシクロアルキル
基、または一式％式％（式中、Ｗは１個または２個の炭素原子を含有するアル
キル基を表わす）のアシル基を表わし、そしてＲ２は水素原子、１個〜６個の炭素原子を含有し、そして二重結合を含有
してもよい直鎖または分校アルキル基、一般式％式％）（式中、Ａｒおよびｍは前記に定義され念通りである）のアルアルキル基ま九は式％式％（式中、ｙは前記に示す意味を有する）のアシル基を表
わす）のモルホリン誘導体およびその鏡像体に関する。

誘導体（Ｄと最も密接な関係がある先行技術の化合物は
、一般式（式中、Ａは２−エトキシフェニル基〔その主要製品がピロキサジン
（ｖｉｌｏｘａｚｉｎｅ　）であるベルブ−特許第７０
８５５７号明細書を参照されたい〕、２−（２−チェニ
ルメチル）−フェニル基〔ソの主要製品がスホキサジン
（５ｕｆｏｘａｚｉｎｅ　）である英国特許＠１，４６
６，８２０号明細書を参照されたい〕、インデニル基〔その主要製品がインゾロキサシフ　（１
ｎｄｅｌｏ：ｃａｚｉｎｅ　）である西独特許第２．６
０１，７０３号明細書を参照されたい〕、ベンゾフラニ
ル、ベンゾチェニルまたはインドリル基〔西独特許第２
，０５６，５９２号および特開昭５０−１２９５７５号
明細書を参照されたい〕、キノロン−４−イル基（特開昭５２−１１６ｄＢ２号明
細書を参照されたい））に相当する。

本発明の誘導体は、その化学構造のみならずその薬理学
的挙動において先行技術のものと異なる。

本発明の誘導体は、これら誘導体に伴う副作用を示すこ
となく、先行技術の前記誘導体のものよりも優れた抗虚
血性および抗低酸素症活性を有する。

特に、先行技術の密接に関係する誘導体と対照的に、こ
れらの誘導体はセロトニンの再捕捉を阻害しない。これ
らの誘導体は、麻酔についての試験によって分かるよう
に精神興奮剤であり、先行技術の最も密接な関係のある
製品は精神興奮剤ではない。従って、バルビタールによ
る麻酔の減少は本発明の誘導体′について認められたが
、一方例えばピロキサジンはこの麻酔に作用を有しない
。

不発ＢＡは、また一般式… （式中、Ｒ１は前記に示す意味を有し、しかもＸはハロ
ーｆ／原子ま九はトシルオキシ基を表わす）の置換されたモルホリ／を、予めアルカリ塩に変換され
た式■ のヒドロキシキノリンと反応させて、一般式■（式中、
Ｒ１は前記に示す意味を有す）の化合物を得、欠いでこ
の化合物を水素添加して、式１ａ（式中、Ｒ１は前記に定義された通りである）の誘導体
を得、次いでこの誘導体を一般式ＶＲ１２−で　　　　
　　　（Ｖ）〔式中、的が１個〜６個の炭素原子を含有しかつ二重結
合を含有してもよい直鎖または分枝アルキル基、一般式％式％）（式中、Ａｒおよびｍは前記に定義され九通りである）のアルアルキル基を表わしてそして同時にガは臭素また
はヨウ素原子またはトシルオキシ基を表わすか、あるい
はＲ′２が式％式％（式中、Ｋは前記に示す意味を有する）のアシル基を表
わしてそして同時にＸ′は塩素原子を表わす〕の誘導体と縮合させて、一般式ｒｂ（式中、Ｒ工および的は前記に示す意味を有する）の誘
導体を得ることを特徴とする、一般式■の誘導体の製造
方法にも関する。

誘導体（Ｉａ）および（Ｉｂ）　ｉ共に誘導体（１）の
全体を構成する。

誘導体（「）と（可）の反応は、例えばジメチルホルム
アミドまたはジメチルアセトアミドのような第三級アミ
ドから選ばれた溶媒中で、形成される誘導体ＨＸのよう
なヒドラジド（ｈｙｄｒａｃｉｄ　：　０の存在しない
酸）用受容体の存在下に温度９０℃〜１１０°Ｃにおい
て特に適当な方法で行われる。

この受容体に、アルカリ剤であり、油中５０％懸濁液と
しての水素化ナトリウムが最も普通に用ｈられる。

所望ならば、ま九等モル量のヒドロキシキノリンおよび
水酸化カリウムｔｅは水酸化ナトリウムのような強塩基
のエタノール水容液の蒸発によって、ヒドロキシキノリ
ンのアルカリ塩も製造できる。

化合物（ｆｆ）の水素添加は、メタノールま九はエタノ
ールのような低分子量の水混和性アルコールのような溶
媒中において、ロジウムま念はパラジウム（後者は水酸
化物の形が好ましい）のような■族の金属に属する触媒
の存在下に低圧下で行われる。この反応は、Ｒｈ／Ｃ’
またはｐｄ（ｏａ）２／Ｃのような触媒の存在下にＩ　
Ｘ　１０５Ｐａ〜６Ｘ１０５Ｐａの水素圧力下で温度２
０℃〜６０℃において行なわれるのが特に好ましい。誘
導体（Ｉｂ）を生成する誘導体（Ｉａ）と（Ｖ）の縮合
は、的の意味に依存して、芳香族炭化水素、テトラヒド
ロフランまたは低分子量のアルコール、アセトニトリル
またはジメチルホルムアミドのような極性溶媒であって
もよい溶媒中で特に適当な方法で行われる。

形成される化合物ＨＸ’用受客受容体在下に温度２０℃
〜８０℃において反応を行うのが好ましい。

受容体は、例えばトリエチルアミン、ぎリジンまたはジ
メチルアミノ）？　ＩＪジンのような第三級塩基であっ
てもよい。

この合成機構は、式■ （式中Ｘはトシルオキシ基である）のモルホリンからの化合物（Ｉ）の鏡像体の製造に特に
適し、このＲおよびＳ形はＲ，ＨＯＷＥらのジャーナル
・オプ・メディシナル・ケミストリー（、ｒ、　Ｍｅｄ
、　Ｃｈｅｍ、　（１９７６）、１９．１６７４〜１６
７６の方法によって製造できる。

式（Ｔ）（但し、Ｒ１は、水素原子を表わす）の誘導体
、したがってさらに正確には、一般式Ｉ′（式中、Ｒ２
は式■におけると同じ意味を有する）に相当する誘導体
は、一般式■′ のモルホリンから、このモルホリンをヒドロキシキノリ
／（■）と縮合させて式■′ の誘導体を生成し、この誘導体を低圧下に接触水素添加
に供しく好ましくはロジウム触媒を用いて、圧力２　Ｘ
　１０５Ｐａ　〜５　ｘ　１Ｑ’Ｐａ下に反応を行い）
、式■“ の誘導体を得、この誘導体を圧力２Ｘ１０５Ｐａ〜５　
Ｘ　１０５Ｐａにおいて水素化分解によって直接に脱ベ
ンジル化して式１／。

の誘導体を生成するか、あるいは先ず前記に定義された
鴎カによってアルキル化またはアシル化し、次いで低圧
下に接触水素添加によって脱ベンジル化しく好ましくは
パラジウム触媒の存在下に２Ｘ１Ｑ５Ｐａ〜５　Ｘ　１
０’　Ｐａにおいて反応を行ナイ）式ｒ／ｂの誘導体を得て製造するのが好ましい。

誘導体（１’ａ）と（１’ｔ））は共に誘導体（■′）
の全体を表わす。

この第２の方法は、一般式Ｉ（但し、Ｒ１およびＲ２が異なり、特にＲ１が二重結合
を有する基の場合は、水素添加条件に敏感である）の誘導体の製造にも重要である。

最後に、第２の方法により、ま几前記の方法に従い、式
１／ａの誘導体のアルキル化ま几はアシル化によって、一般式
■（但しＲ１およびＲ２は同じであって、水素でない）
の誘導体の製造ができる。

これらのすべての製造方法の変形は本発明に含まれる。

本発明の誘導体は、５１０２担体（３５μ〜７０μ）上
でフラッシュクロマトグラフィーによって積設し、次い
で窒素圧力０．５　Ｘ　１０！ｉＰａ〜１Ｘ１Ｑ’　Ｐ
ａ下にＣＨ，ＣＡ’２／ＣＨ３０Ｈおよびベンザ、／　
／ＣＨ３０Ｈのような系中において分離できる。

これらの誘導体は、生理的に許容できる酸と共に塩を生
じ、しかも塩基形および塩形の両者において無定形であ
ることが最も多い。これらの塩は、ま九本発明に含まれ
る。

本発明の誘導体は、有効な薬理的および治療性を有する
。これらの誘導体は、病理的状態が脳血管発作および老
化と密接に係り合っている循環不足または酸素化の減少
によって生じた脳機能障害に拮抗する。これらの性質は
、カテコールアミン作動性神経伝達の維持を目的とする
作用機序により表われ、神経伝達の機能障害は、またこ
れらの脳障害と組み合わされた抑うつおよび健忘症現象
において主に示されしかも関係がある。これらの性質の
作用は、カテコールアミンのシナプス内生体利用率向上
によって働く最近の抗虚血性および抗老人病比較化合唆
のビフエメラｙ　（ｂｉｆｅｍｅｌａｎｅ）よりも一層
強く、一層特異性であす、シかも一層少ない副作用ｔ−
伴う。

本発明の化合物は、塩化マグネシウムの静脈内注射によ
る急性循環停止に供したマウスにおいて脳生存を延長す
るその能力によって試験される◎ｖｌ腔内経路によって
投与する場合、本発明の化合物は、用量３ｍ９／ｋｌＦ
からで非常に著しく生存時間を増大させるが、一方ビフ
エメランの作用は同じ条件において、３倍〜５倍少ない
。

同様に、本発明の化合物は、急性全低酸素症（酸素の吸
入部分の気圧降下−６，６）にさらしたマウスにその脳
保護作用をおよげず。この保護は、脳の生存時間の増大
で示される。抗低酸素作用は、用量３　ｒｎ９／に＋？
からにおいて、腹腔内経路（生存時間の増大は６０チま
で）および経口経路（増大２０％）の両者によって非常
に著しい。これは、供試銹導体（特に例２および７ａの
生成物）の非常に高い消化生体利用率を示す。同じ条件
下（投与し友場合、ビフエメランのみは、腹−腔内経路
により用量１０ｒｎ９／ゆおよび経口経路によ０３０雫
／′に９において弱い保護作用（２０％）を有する。

経口用量３０Ｉｎ９／に９において、それぞれ例２およ
び７ａの生成物の場合、生存時間の増大６２％および５
０％およびビフエメラ／の場合に生存時間の増大２０％
およびビａキサジンの場合３２％が認められた。

同じ脳低酸素試験に゛ついて用ｔ／作用関係を調べ九場
合、本発明の化合物の用量が増大すると、保護の強さの
完全な進行が認められ、供試化合物が投与され比後に、
動物の神経的発現がない。例えば、経口用量１０叩／ゆ
、６０雫／ゆ、５０睨／ゆおよび１００ｒｎ９／１Ｋｇ
におイテ、例７ａＯ生成物は、それぞれ保護作用２９％
、５２％、７３％および１１８チを有する。経口投与さ
れ次ビスェメランの場合、この直線性は認められず、し
かも保護作用は（３０ｒＩＩ９／ｋ１７において２０％
、１００幇／＃Ｃｇにおいて６８チ、３００雫／ゆにお
いて１７９％）は、副作用（無感動、傾眠）欠いて固有
の有害な作用の出現による。この試験において、治療指
数（ＬＤｓｏ／ＥＤｓｏ　）は、本発明の化合物に非常
に有利である。なぜならば、３倍〜５倍大きｈ保護活性
は特に腹腔内投与の場合に２．５倍弱い毒性と組み合わ
さっているからである（ＬＪ）５゜は例２および７ａの
化合物について２７０雫／ｋｇであるが、一方ビフエメ
ランについては１１０η／ゆである）。

さらに、本発明の化合物についてノルアドレナリン作動
性神経伝達を容易にするその能力を試験した。すなわち
、マウスにおいて、これらの化合物は、腹腔内経路によ
ってヨヒンビ／の非致死用量（３０η／ｋｇ）を受けた
動物に死亡率を誘発することが分かつ友。例えば、経口
用量１００η／ゆにおいて、醇媒を受は次対照動物の場
合に０である死亡率は、例６の化合物の場合５０％であ
り、例７ａおよび６の化合物の場合９０％であり、かつ
例２の化合物の場合１００チであり、一方ビフエメラン
の場合死亡率は２０チである。この毒性の増大は本発明
の化合物について一層少用量において効果が現われる。

従って、用量１０ｒｎ９／に９において、毒性の増大は
２０％〜６０チで変わるが一方ビフエメラ／はこの用量
において効果はない。

最後に、本発明の誘導体は、実験麻酔に関して検討され
た。マウスにおいて腹腔内用量７５ｍ９／ユニおいてへ
キンパルビタールによって誘発された睡眠時間は、経口
経路により用量３０１Ｗ／ｋｇにおいて予め投与した場
合にビフエメランにより６２％だけ増大し、また腹腔内
経路により用量６０η／ゆにおいて予め投与した場合に
ピロキサジンにより８６チだけ増大する。予め経口用量
３０％ｌ／Ｉ＃において投与した場合、この増大は、例
７ａｂよび例２の化合物についてそれぞれ１８チおよび
４１慢である。一層強いノルアドレナリン作動促進活性
を有するにも拘らず、本発明の化合物は、比較製品より
も活性が一層少なく従って沈静作用が少ない。この本質
的な差は、マウスにおいてパルビタールナトリウム（腹
腔内２７０ｍ９／ｋｐにおいて）によって誘発された睡
眠の場合、一層明らかである。本発明の化合物は、腹腔
内または経口経路によって用量３０ｒｎ９／ｋｇにおい
て睡眠時間を１０％〜３０チだけ著しく減少するが一方
同じ用量においてビフエメランはバルビッール麻酔を３
０チだけ全身的に増大させ、またピロキサジンは腹腔内
経路により用量３０”！９／ｋｇにおいて投与し九場合
に、バルビッール麻酔ｆｒ、６％だけ増大させる。従っ
て、本発明の化合物は、虚血性症候群または脳老化の場
合に有用である。なぜならばこれらの化合物は脳を弱ら
せる２つの病理状態の、血流ま九は酸素化の低下の結果
に拮抗するからである。とりわけ、ノルアドレナリン作
動性神経伝達の向上による、その保護作用の故に、本発
明の化合物は、注意力、不眠、覚醒低下の現象および脳
血管発作および老化に常に伴つ抑うつおよび雉忘症に対
して治療向上できる。

本発明は、また有効成分として、一般式Ｉの化合物また
はその生理的に許容できる塩の１種を、例えばグルコー
ス、ラクトース、デンジ／、タルク、エチルセルロース
、ステアリン酸マグネシウムま九はココア脂のような適
切な医薬付膨剤と混合してまｔは共に含有する医薬組成
物にも関する。

従って得られた医薬組成物は、一般に調合形態であり、
しかも有効成分１Ｗ９〜１００ダを含有し得る。これら
の組成物は、例えば錠剤、糖剤、ゼラチンで被覆され九
九剤、坐剤、注射可能液ま九は飲用液の形態であっても
よく、場合により、この組成物は用量１　ｒｎ９／に！
７〜１００ｒｎ９／ｋｌ？にｂいて１日１回〜３回経口
、直腸または非経口投与できる。

下記の例は、本発明を具体的に説明し、得られ友製品の
ＮＭＲ定数を、第１表に共に分類する。

例　　１Ｒ，Ｓ−８−（（４−ベンジル−２−モルホリニル）メ
トキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン予めベンゼンで洗浄しな、油中の５０係水薫化ゝ。

ナトリウム２．７５．９を、無水ジメチルホルムアミド
２００Ｍ中の８−ヒドロキシキノリ７７．２５　、！ｉ
ｉ’の醇液に加え、次いでこの混合物を６０”Ｃに２時
間加熱する。欠いで２−りｃＸロメチル−４−べ／ジル
モルホリン（沸点１０．０５−１２０℃〜１２４°ＱＤｎ２ｏ−１，５３５５）　１３　ｇを加え、次に１１０
℃において１６時間加熱を続ける。欠いて全体を冷却し
、次に濃縮乾固する。全体を塩化メチレン５０プおよび
水２０−に取り、そしてデカンテーションし、次に有機
層を蒸発する。油状生成物６．９ｇを得、次いでＣＨ２
Ｃ２ｚ／ＣＨ３０Ｈ（９５／　５　）の系を用いて、５
１０２１２５０ｇ上でフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製する。最後に、８−（（４−ベンジル−２−
モルホリニル）メトキシ〕−キノリ／（このＮＭＲ定数
を第２表に示す）　４．９　、！ｉ’　？無定形で得る
。エタノール４８６Ｍ中の前記で得られた生成物１６．
２．！ｉ’の溶液を、１Ｎ　Ｈｃｔ　９７．２−および
触媒としての５％Ｒｈ　／　Ｃ１，７ｇの存在下に水素
圧力約５　Ｘ　１０５Ｐａ下に２４時間水素添加する。

還元が完了した時に、触媒をろ別し、欠いて溶媒を減圧
下に蒸発して除く。

油性残留物をＣＨ２Ｃｌ、　５０　ｔｔｌおよび１０　
％　Ｎａ２ＣＯ３５０ｍで処理する。デカ／チージョン
および有機ｍ分ｏｉ発後、ＣＨ２Ｃｔ２／ＣＨ３ＣＯＯ
Ｃ２Ｈ５（９０／　１０　）の系を用いて、ｓｔｏ２５
５ｏｇ上で７ラツシエクロマトグラフイーによって油性
豊留物を、精製する。純８−〔（４−べ／ジル−２御メトキシ）−１　、２，３．４−テトラヒドロキノリン
９．９ｇを回収し、その若干はｊ　Ｎ　ＨＣｌを用いて
二塩酸塩に変換される。下記の生成物を同じ方法で製造
し念。

ａ）　　Ｒ　、　Ｓ　−　８　−　（　（　４−イソ７
°ｃ２ビル−２−モルホリニル）メトキシ）−１　、２
．３．４−テトラヒドロキノリンおよびその二塩酸塩、
この融点（毛細ｆ）−２２９℃〜２６５℃：ｂ）　　Ｒ　、　Ｓ　−　８　−　Ｃ　（　４−メチル
−２−モルホリニル）メトキシ）−１，２，３．４−テ
トラヒドロキノリン：ｃ）　　Ｒ　、　Ｓ　−　８　−　［　（　４−エチル
−２−モルホリニル）メトキシ］ー１，２，３．４ーテ
トラヒドロキノリン：ｄ）　　Ｒ　、　Ｓ　−　８　−　［：　（　４−ゾ０
ｅｋー２ーモルホリニル）メトキシ］−１　、２，３，
４−テトラヒドロキノリン：ｅ）Ｒ，Ｓ−８−（（４−シクロイノチル−２−モルホ
リニル）メトキシ］ー１，２，３．４ーテトラヒドロキ
ノリン、相当する二塩酸塩の融点（毛管）−１９８℃〜
２０５℃：ｒ）　　Ｒ　、　Ｓ　−　８　−　Ｃ　（　４　−　ｐ
−クロロベンジル−２−モルホリニル）メトキシ）−１
　、２，３，、ｉ−テトラヒドロキノリン。

例　　２Ｒ，Ｓ−８−（（２−モルホリニル）メトキシ〕ー１，
２，Ｓ，４−テトラヒドロキノリンエタノール１００ｄ
中のＲ，Ｓ−８−（（４−ベンジル−２−モルホリニル
）メトキシ］−１　。

２、３．４−テトラヒドロキノリン（例１によって製造
）５ｇのｉｌ液をＣ上２　０　％　Ｐｄ（ＯＨ）２０−
４　９の存在下に水素圧力約４　Ｘ　１Ｑ’　Ｐａ下に
５０℃において２０時間水素化分解に供する。この時間
の終りに、触媒をろ別し、欠いで容媒を減圧下に蒸発し
て除く。ＣＨ２Ｃ２２　／　ＣＨ３０Ｈ　（　７　０　
／　３　０　）　Ｏ　系を用いてｓｉｏ．　１　５　０
　ｇ上で油性残留物をクロマトグラフにかける。最終収
量は、無定形の純８−〔（２−モルホリニル）メトキシ
）　−　１　、　２　、　３。

４−テトラヒドロキノリン３．９ｇであり、これを１Ｎ
　ＨＣｌを用いて二塩酸塩に変換する。融点（毛管）２
２８℃〜２３１℃。

下記の生成物を同じ方法で製造し友。

ａ）下記のように進めることによって、ｓ（＋）−８−
〔（２−モルホリニル）メトキシ］−１，２。

３、４−テトラヒドロキノリンおよびその二ｔｌＨｊＲ
塩： α）ジメチルホルムアミド９００ｄ中のｓ（＋）−２−
トシルオキシメチル−４−ベンジルモルホリン５７、ｐ
ｂよび８−ヒドロキシキノリンのカリウム塩（エタノー
ル中８ーヒドロキシキノリンおよび苛性カリ液の等モル
溶液から現時使用に製造）３２、Ｆの溶液を１１０℃に
おいて２０時間加熱する。反応が完了し九時に、溶媒を
減圧下に蒸発して除き、欠いて残留物をｃｍ２ｃｔ２　
５　０　０　ｍｌに取る。

有機溶液を０．５Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、水洗し
、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥する。溶媒の蒸発後、酢
酸エチルを溶離剤として用いて、シリカ１２００ｇ上で
フラッシュクロマトグラフィーによって油性残留物を精
製する。両分の濃縮後、Ｓ（＋）−８−〔（４−ぺ／ジ
ルー２−モルホリニル）メトキシ〕−Φノリ７５０．３
　ｇが得られる、α２５°５冑＋６．５°（（：！−２
Ｍθ○Ｈ）。

同じ方法で進めて、Ｒ日−２−トシル−オキシメチ、−
４−ぺ、ジ９，９カリ、からｒ−８−（（４−ベンジル
−２−モルホリニル）メトキシ〕２５．５ −キノリンが得られる。α　　−−６，４°（Ｃ−２Ｍ
ｅＯＨ）。

β）前記で得られたＳ”　−８−（（４−ベンジル−２
−モルホリニル）メトキシ〕−キノリ；／４８．２Ｉを
メタノール９００Ｍに溶解し、Ｉ　Ｎ　ＨＣｌ　２８８
ｍ２これに加え、次いでキノリン環を、５％ロジウム／
Ｃ４，５，９の存在下に水素６．１０５Ｐａ下で水素添
加する。２時間後に、理論量の水素を吸収した時に、触
媒をろ過し、１０％パラジウム／Ｃ４，５ｇを加え、次
いで全体を水素６Ａ　０５Ｐａ下に６０℃において水素
添加する。６時間後、水素の理論量が吸収した時に全体
をろ過し、次いで溶媒′ｆ！：蒸発して除き、次に油性
残留物をＣＨ２Ｃ２２３００ゴに取り、欠いでＮａ２Ｃ
Ｏ３の１ｏ％溶液で洗浄する。全体をデカンテーショ／
シ、次いで有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に蒸発
を行い、次いで残留物をシリカ１２６０ｇ上でフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製する（溶離剤：　Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２／メタノール８０／２０）。捕集した画分を
減圧下に濃縮する。樹脂状塩基３１Ｆが得られ、次いで
エタノール２ＤＯｍに溶解する。乾燥Ｈｃｔの添加後、
無水エーテル６００ｍを添加する。無定形生成物３８ｇ
を乾燥し、欠いで水３．８８ゴが添加され次プａパノー
ル７７．６ｄから晶出する。最後に、１７４℃〜１７８
℃において融解（毛管）し、α２ス°５−　＋　８．４
°（Ｃ−２ピリジン）のｄ＋）−ｓ　−〔（２−モルホ
リニル）メトキシ］−１，２，３゜４−テトラヒドロキ
ノリンの二塩酸塩３２．５．９が得られる。

ｂ）物理定数が融点（毛管）−１７３℃〜１７５す、そ
してＲ（→−２−トシルオキシメチルー４−ベンジルモ
ルホリンから製造される＝ｈ　−ａ　−〔（４−ベンジ
ル−２−モルホリニル）メトキシ〕２５．５ −キノリン、α　　−−６，４°（Ｃ−２メタノール）
から例２ａに記載の操作により製造され九ＲＨ−８−（
（２−モルホリニル）メトキシ〕−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリンシよびその二塩酸塩。

例２ａおよび２ｂの出発原料であるＳ（＋）−およびＲ
（→−２−トシルオキシメチルー４−ベンジルモルホリ
ンは、下記のように製造された例２の出発原料のＲ，５
−２−）シルオキシメチル−４ニペンジルモルホリンか
ら製造されｔｏＲ，！３−２−ヒドロキシメチルー４−ベンジルモルホ
リン６２．１５　ｇをピリジン１ｔに溶解する。

溶液を＋５℃に冷却し、次いで塩化トシル５７．２ｙを
加え、温度は＋１０℃を越えない。溶液を冷蔵庫中で２
０時間放置し、次いでピリジンを減圧下に３０℃にか贋
で蒸発して除く。

残留物をＣＨ２Ｃ２２中に取り、Ｎａ２ＣＯ３の１０％
溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで溶媒を
減圧下に蒸発して除く。残留物をへブタンに取る。

生成物は晶出する。全体を乾燥し、次いで７４℃におい
て融解する（　Ｋｏｆｌｅｒ）白色結晶９０．７　、！
９が得られる。鏡像体の分離は、Ｒ，ＨＯＷＥらのジャ
ーナル・オプ・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ。

Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）（１９７６）１９　１６７４〜１
６７６、の方法により、融点（Ｋｏｆｌｅｒ　）　１２
５℃のトシルＳグルタミン酸から行なわれた。

得られた鏡像体の物理定数は下記のとおりである。

（Ｃ−２メタノール）（Ｃ−２メタノール）例　　３Ｒ，５−１−メチル−８−Ｃ（４−ベンジル−２−モル
ホリニル）メトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリンヨウ化メチル４．５ｇおよびに、Ｃｏ３４．３　、！ｉ
’を、アセトン１００ｄ中のＲ，Ｓ−３−（：（−４−
ベンジル−２−モルホリニル）メトキシ］−１，２゜３
．４−テトラヒドロキノリン（例１によって製造）　９
．６　ｇの溶液に加え、次いでこの混合物を還流下に５
時間加熱する。次いで塩をろ別し、次に溶媒を減圧下に
蒸発して除く。残留物をＣＨ２Ｃ２２５０Ｍおよび水５
０ｒＬｔに取る。デカンテーション、有機画分を蒸発し
、次いでＣＨ２Ｃ２２５ＣＨ３０Ｈ（９７／６）の系を
用いて、５ｉ０２８５０　、Ｆ上で油状残留物をクロマ
トグラフにかける。Ｒ，１９−１−メチル−８−（（４
−ベンジル−２−モルホリニル）メトキシ］−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン４ｇを無定形で単離し、
次いでＩ　Ｎ　ａｃｔを用ぃて二塩酸塩に変換する。

下記の生成物を、同じ方法で製造し念。

ａ）Ｒ，５−１−インゾロビル−８−〔（４−イソプロ
ぎルー２−モルホリニル）−メトキシツー１ｐ２，３ｔ
４−テトラヒｒロキノリ／およヒソの二塩酸塩：ｂ）Ｒ，５−１−インプロぎルー８−（（４−ベンジル
−２−モルホリニル）メトキシ］−１，２゜３．４−テ
トラヒドロキノリン：Ｃ）Ｒ，５−１−イソブチル−８−〔（４−ベンジル−
２−モルホリニル〕メトキシ〕ｌ、２゜３．４−テトラ
ヒドロキノリン：ｄ）Ｒ，５−１−メチル−８−〔（４−イソゾロビル−
２−モルホリニル）メトキシ）−１，２゜３．４−テト
ラヒドロキノリンシよびその二塩酸塩、この融点（毛ｆ
）−２２８℃〜２６１℃。

例　　４Ｒ，３−１−イソプロピル−８−１：　（４−イソフロ
ル−２−モルホリニル）メトキシ］−１，２゜３．４−
テトラヒドロキノリンエタノール１７０ｄ中のＲ，Ｓ−８−Ｃ（２−モルホリ
ニル）−メトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン（例２によって製造）８，１ｇの溶液を、ヨウ化
イソプロピル１９．５１Ｉおよびトリエチルアミン１０
ｄと共に還流下に２０時間加熱する。この時間の終りに
、溶媒を減圧下に追い出し、次いで残留物をＣＨ２Ｃ２
２５０１Ｅｊ　ｂよび水５０ｒｎ１３に取カ、次に全体
をデカンテーションし、次いで溶媒を蒸発して除く。Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２　／　ＣＨ３０Ｈ（９６／　４　）の系を用
いて５ｉ０２６０　Ｃ１ｌ／上で油性残留物をクロマト
グラフにかける。１−イソデｃｌキル−８−（（４−（
ソプロぎルー２−モルホリニル）−メトキシ］−１，２
，３，４−テトラヒドロキノリン７．５．９を無定形で
単離し、欠いで１ＮＨＣ１を用いて二塩酸塩（また無定
形）に変換する。

下記の生成物を同じ方法で製造し九。

ａ）Ｒ，８−１−メチル−８−〔（４−メチル−２−モ
ルホリニル）メトキシ３−１，２，３．４−テトラヒド
ロキノリン：ｂ）Ｒ，５−１−エチ／’　−８−Ｃ（４−ｘチル−２
−モルホリニル）メトキシ］−１，２，３，４−テトラ
ヒ）！ロキノリン：ｃ）Ｒ，５−１−インブチル−８−〔（４−インブチル
−２−モルホリニル）メトキシ］−１，２゜３．４−テ
トラヒドロキノリン：ｄ）Ｒ，５−１−ベンジル−８−（（４−ベンジル−２
−モルホリニル）メトキシ）−１，２，３゜４−テトラ
ヒドロキノリン：ｅ）Ｒ，５−ｊ−アリル−８−Ｃ（４−アリル−２−モ
ルホリニル）メトキシ］−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリン。

例　　５Ｒ？　８−１−アセチル−８−〔（４−ベンジル−２−
モルホリニル）メトキシ］−１，２，３゜４−テトラヒ
ドロキノリントリエチルアミン５．５Ｍを含有する無水テトラヒドロ
フラン１００−中のＲ，８−８−（（４−べ／ゾルー２
−モルホリニル）メトキシ］−１。

２．３．４−テトラヒドロキノリン（例１によって製造
）　１２．５　ｇの溶液に、塩化アセチル２．８６ｇを
温度５℃において加える。全体をこの温度において１時
間攪拌し、次いで４５℃において１”／ａ時間加熱する
。次いで溶媒を蒸発して除き、次に残留物をＣＢ２ＣＬ
２５０　ｙおよび１０％炭酸ナトリウム５０ｄに取る。

全体をデカンテーションし、次いで有機画分を蒸発する
。重量１４．３．９の残留物ハＣＨ２Ｃ２２／　ＣＨ３
０Ｈ（９５／　５　）の系を用いて、８１０□２．５０
　ｇ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製さ
れる。Ｒ，８−１−アセチル−８−Ｃ（４−べ／ジルー
２−モルホリニル）メトキシ）−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン１５．３ｇを樹脂の形で最後に単離し
、欠いで無定形塩酸塩に変換する。

下記の生成物を同じ方法で製造し念。

ａ）Ｒ，５−４−アセチル−８−（（４−アセチル−２
−モルホリニル）メトキシ）−１，２，３゜４−テトラ
ヒドロキノリン＝ｂ）Ｒ，５−１−アセチル−８−〔（４−イソプロピル
−２−モルホリニル）メトキシ］　−１、２゜３．４−
テトラヒトミキノリンおよびその塩酸塩：ｃ）　　Ｒ、
Ｓ　−８−Ｃ（４−アセチル−２−モルホリニル）メト
キシ）−１，２，３，４−テトラヒトミキノリンおよび
その塩酸塩。

例　　６Ｒ，５−ｊ−アセチル−８１（２−モルホリニル）メト
キシＥ−１，２，５，４−テトラヒドロキノリンエタノール１７０Ｍ中のＲ，５−１−アセチル−８−Ｃ
Ｃ４−ベンジル−２−モルホリニル）メトキシ）−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン（例５によって製造
）　８．６　ｆｉの溶液を、室温において、水素圧力約
６　ｘ　１　［１５Ｐａ下に２０チｐａ（ｏＨ）２／Ｃ
Ｏ，８６ｇの存在下で水素添加する。

２０時間後、水素の理論量が吸収された。触媒を６別し
、次いで溶液を減圧下に濃縮する。ｃＨ，ａｔ。

／ａＨ３ｏＨ（８５／１５　）の系を用いて、ｓｉｏ２
２３５ｇ上で残留物をクロマトグラフにかける。

ａ、５−１−アセチル−８−〔（２−モルホリニル）メ
トキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン５．
７ｇを１１１＠の形で得、これを無定形塩酸塩に変換す
る。

例　　７Ｒ，５−８−Ｃ（４−アリル−２−モルホリニル）メト
キシ］−１，２，３．４−テトラヒドロキノリン例４におけるように進めることにより、１−アセチル−
８−〔（２−モルホリニル）メトキシ〕１，２．３．４
−テトラヒドロキノリン（例６による）および臭化アリ
ルから１−アセチル−８−（（４−アリル−２−モルホ
リニル）メトキシ〕−１，２，３，４−テトラヒドロキ
リンが得られ、これをエタノール溶液中でＮａＯＨによ
り加水分解した場合にＲ，Ｓ−８−〔（４−アリル−２
−モルホリニル）メトキシ］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン（相当する二塩酸塩の融点■ｏｆｌｅｒ
）−１８８℃）を生じる。

下記の生成物を同じ方法で製造した。

ａ）　　Ｒ、Ｓ　−８−Ｃ（４−イソプロピル−２−モ
ルホリニル）メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリンおよびその二塩酸塩：ｂ）Ｒ，５−８−〔（
４−イソプロピル−２−モルホリニル）メトキシ］−１
，２，３．４−テトラヒドロキノリン：ｃ）　　Ｒ，ｓ−〔（４−ｐ−クロロペ／ジル−２−モ
ルホリニル）メトキシ］−１，２，３．４−テトラヒド
ロキノリン：ｄ）Ｒ，Ｓ〜１−メチル−８−（２−モルホリニルメト
キシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよび
その二塩酸塩、この融点（毛管）−１９３℃〜１９８℃
：ｅ）　　Ｒ、Ｓ　−８−（（４−ピベロニルー２−モル
ホリニル）メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリンおよびその（無定形）二塩酸塩：ｆ）　　ｓ（
＋）−８−Ｃ（４−イソプロピル−２−モルホリニル）
メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンお
よびその二塩酸塩、この融点＋　３０．７°（Ｃ−２ｉ
リジン）（コれはｓ（＋１−８−〔（４−インプロぎル
ー２−モルホリニル）メトキシツー１−アセチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−キノリ／、αｏ−＋１３．
９°（ｃ−２ぎリジン）から例７の方法によって製造さ
れ、これについては、ヨウ化イソプロピルおよびｓ（＋
）−８−（２−モルホリニルメトキシ）−１−アセチル
−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、α２２−　
＋　１３．５°（Ｃ’−２ピリジン）から製造され、こ
れについては、Ｓ”−８−〔（４−ベンジル−２−モル
ホリニル）−メトキシ）−１−７セチルー１，２，３．
４−テトラヒドロキノリン、α２２−　＋　２４．７°
、（ｃ−２ピリジン）の脱ベンジル化により例６の方法
によって製造され、これについては塩化アセチルおよび
Ｓ”　−８−Ｃ（４−べ／シルー２−モルホリニル）メ
トキシ）−１，２゜３．４−テトラヒドロキノリン、α
　−＋２１０（Ｃ−２ピリジン）から例５の方法によっ
て製造され、これについては例１の方法にょカ製造され
る）：ｇ）Ｒ”−８−（（４−イソプロピル−２−モルホリニ
）メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
およびその二塩酸塩、この融点（毛管）−１３５℃〜１
ａａ℃およびα２２−づη５゜（Ｃ−２ビリジ／）（こ
れはＲＨ−８−〔（４−インプロピル−２−モルホリニ
ル）メトキシツー１−アセチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン、α、−−１４°（Ｃ−２ビリジ／）
、から例７の方法により製造され、これについてはヨウ
化イソプロピルおよびＲ”−８−（２−モルホリニル−
メトキシ）−１−アセチル−１、２、３゜４−テトラヒ
ドロキノリン、α　−−１４，９０（Ｃ−２ビリジ／）
から製造され、これについて四− はＲ８−Ｃ（４−べ／ジルー２−モルホリニル）メトキ
シツー１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン、αＤ−−２４．７°（Ｃ＝２ピリジン）の脱ベ
ンジル化により例乙の方法によって製造され、これにつ
めては塩化アセチルおよびＲ（→−８４（４−ベンジル
−２−モルホリニル）メトキシ：ｌ−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリン、α、−−２１’（Ｃ−２ピリジ
ン）から例５の方法により製造され、これについては例
１の方法により製造される）。

前記に例示の生成物のＮＭＲ定数を下表にまとめて分類
する。

第１表前記の例の生成物の凪像ＩＲ２＝　Ｈ：　Ｒ４−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５（例１）（ＣＤＣ
１３）δ−７，３（Ｓｓ　５Ｈ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、’
　６−５　ｔｏ　６６−８（、３Ｈ＃　ＨＡ）：　３．
６　ｔｏ　４．３　（ｍ、　５Ｅ（、ＨＢ。

Ｈ”、　ＨＤ）　３．５　（Ｓ、　２Ｈ，ＣＨ２，Ｃ，
Ｒ５）　３．２５（ｔ、、　２ａｔ　Ｈ’、　Ｈｏ）：
　１，７　ｔｏ　３．１　（ｍ、　８Ｈ。

ａＥ、　Ｈ”、　ＨＪ、　ＨＫ）：　３．４　ｐｐｍ　
ｖｃＢ　Ｌ　テＤ２０により交換可能の１Ｎ旦プロトン
。

Ｒ２−Ｒ１−ｍ　Ｈ（例２）（ＣＤＣ２８り　ａ−６−４ｔｏ　６−８　（ｍ−３Ｈ
ｔ　ＨＡ）：　３−６　ｔ。

−４−２（ｍ−５Ｈ＊　ＨＢｎ　Ｈ”−ＨＤ）；　２−
ｄ　ｔｏ　３３−６（，２者の１０ＨはＤ２０により交
換可能：Ｒ２ａｎｄ　Ｒｔ：　Ｈ”ｔ　ＨＦｅ　Ｈ’ｓ
　Ｈｍｔ　ＨＪ）：　１−９（ｍｓ　２Ｈ＃　ＨＫ）。

Ｒ２−ＣＨ３；　Ｒ１−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５（例３）（ＣＤ
Ｃｌ２）δ−７，３（ｓ、　５Ｈ，ＣＨ２Ｃ６Ｈｓ）　
６．５　ｔｏ　７．１（ｍ、　３Ｈ，ｍ”）　３．５　
ｔｏ　４．４　（ｍ、　５Ｈ，Ｈ８゜Ｈｃ、　ＨＤ）　
３．５　（Ｓｔ　２Ｈ，ＣＨ，Ｃ６Ｈ３）　２．５　ｔ
。

３−４　（ｍ、６Ｈ１Ｎ−ＨＦ、Ｈｏ−Ｈｌ）　２−７
　（５９３Ｈ，Ｎ−ＣＨ５）　１，４　ｔｏ　２．５　
（ｍ、　４Ｈ，ＨＫ、　ＨＪ）Ｒ２−ＲＬ　−ＣＨ（Ｃ
’Ｈ３）２　（例３ａ）（ＣＤＣ１３）δ−６−６ｔｏ
　７．１（ｍｅ　３Ｈ−ＨＡ）　３−６ｔ。

４．５（ｍ、５Ｈ２ＨＢ、ＨＣ９ＨＤ）：２．１ｔｏ３
．６（ｍ、　１［］Ｈ，Ｈｇ、　ＨＦ、　ＨＧ、　Ｆ！
工、　Ｈ’：　２ＣＨ（ＣＨ３）２）１，９　（ｍ、　
２Ｈ，ＨＫ）　１，１５−１−０５　（２本の二重線１
２Ｈ，２ＣＨＣ岨、）２）Ｒ，−ｃｏｃａ３；　Ｒ１−ＣＨ，Ｃ，Ｈ，（例５）（
ＣＤＣ２３）δ−７，４（ｓ＋　５Ｈｅ　ＣＨ２Ｃ６Ｈ
３）　６．６　ｔｏ　７７−３（、３Ｈ，ＨＡ）　４．
６　（ｍ、　ＩＨ，Ｈｏ）　３．６　ｔ。

ｄ−２（ｍ、５Ｈｔ　Ｈｓ、　Ｈｃ、　ＨＤ）　３−６
（ｓ、　２Ｈ＊ＣＨ２Ｃ６Ｈ３）　１−４　ｔｏ　３−
２　（ｍ、　９Ｈ，Ｈ”、　ＨＦ。

Ｈ”、　ＨＪ、　ＨＫ）　２．０　（Ｓ、　３Ｆ！、　
Ｃ０ＣＨ５）Ｒ１−Ｒ２−Ｃ０ＣＨ５（例５ａ）（ｃＤｃｔ、）δ−６，６ｔｏ　７．６　（ｍｙ　３Ｈ
，ＨＡ）：　４．５　（ｍ。

３Ｈ，Ｈｏ、　ＨＪ）　３．３５　ｔｏ　４．２　（ｍ
、　Ｈ，Ｈ８゜Ｈ’ｓ　ＨＤ）　２．２　ｔｏ　３．３
５　（ｍ、　５Ｈ，ＨＦ′、　ＨＦ。

Ｈ）　２−Ｏａｎｄ　２．１　（２本の一重線６Ｈ。

２ＣＯＣＨ５）　１，８　（ｍ、　２Ｈ，ＨＫ）Ｒ２−
ＣＯＣ’Ｈ３；　Ｒ１−Ｃ’Ｈ（ＣＥ（３）２（例５ｂ
）（ＣＤＣｌ２　）δ−６，３ｔｏ　７．４　（ｍ、　
３Ｈ，ＨＡ）　４．５　（ｍ。

ＩＨ，Ｈｏ）　３−３　ｔｏ　４．１　（ｍ、　５Ｈ，
Ｈ８，Ｈｏ。

ＨＤ）　２．０　ｔｏ　３３−６（、８１に、　ＨＥ、
　ＨＦ、　Ｈ”□ＨＪ：匣（ＣＨ３）ｐ）　２．０　（
ｓｐ　３ａ＋　Ｃ０ＣＨ５）　１−９（ｍ、　２Ｌ　Ｈ
Ｋ）：　１−１　（ｄ−６Ｈ９ＣＨ（ＣＨ３）？）Ｒ２
ｍ　Ｈ：　Ｒｌｍ　Ｃ０ＣＨ５（例５ｃ）（ｃＤｃｔ、
、）δ−６，４ｔｏ　６．９　（ｍ、　３Ｈ，ＨＡ）：
　Ｉｉ、５　（ｍ。

２Ｈ，ＨＪ）　２．９　ｔｏ　４．１　（ｍ、　９Ｈ，
ＨＢ、　ＨＣ。

）！Ｄ、　Ｈ”、　ＨＦ、　Ｈｏ）　２．８　（ｔ、　
２Ｈ，Ｈ”）　２．１（Ｓ、　５Ｈ，Ｃ’０ＣＲ３）　
１，９　（ｍ、　２Ｈ，ＨＫ）　ｉ　１［ゾロト／、観
測されず。

Ｒ２−ＣＯＣＨ３：　Ｒ１廟Ｈ（例６）（ＣＤＣｌ２）
δ−６，３ｔｏ　７．５　（ｍ、　３Ｈ，Ｈ’）：　４
．５　（ｍ。

ＩＨ，Ｈ”）：　５．５　ｔｏ　４．１　（ｍ、　５Ｔ
Ｉ、　ＨＢ、　Ｈｏ。

ＨＤ）”　２．２　ｔｏ　３−５　（ｍｅこの１つの８
ＨはＤ２０により交換可能”　Ｒｔ；　Ｈ”ｔ　Ｅ’、
　Ｈｏ。

Ｈ”ｔ　Ｈ’）：　２．ＯＣｓ、　３Ｌ　ｃｏｃａ３）
　１，９　（ｍｓ２Ｈ，ＨＫ）Ｒ２−Ｈ：　Ｒ１−ＣＨ（ＣＨ３）２　（例７ａ）（Ｃ
ＤＣｌ２）δ−６，５ｔｏ７．１　（ｍｔ　３Ｈｙ　Ｈ
Ａ）　；　４−６　（ｍ　ｅＩＨＤ２０により交換可能
Ｒ２−Ｈ）：　５−６　ｔ。

４．４　（ｍ、　５Ｅ（、Ｈ８，Ｈｏ、　Ｈ’）：　３
．４　（ｔ、　２Ｈ。

ｎＦ、　Ｈｏ）　１，６ｔｏ　３．１　（ｍ、　９Ｈ，
Ｈ”、　ｄ。

Ｈ”、　Ｈ”：　ＣＨ（ＣＨ３）２）　ｊ、１（（Ｌ　
６ＬｃＨ（う）２）第　　２　　表８−〔（４−ベンジル−２−モｋｙＦ、＋）ニル）メト
キシ〕−中ノリン（例１の中間生成物）のＮＭＲＢ（（：’ＤＣ２３）δ−８，９Ｃｄｔ　５ｐｌｉｔ、　
ＩＨｔ　ＨＡ）　８−１　（ｄ−ｓｐｌｉｔ、　ＩＨ，
Ｈ８）　７．３　（ｓ、　５Ｈ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）６．
９　ｔｏ　７．３　（ｍ、　４Ｈ芳香族）３．６切４．
５（ｍ＋　５Ｈ＋　２ＣＨ２−Ｏａｎｄ　ＣＨ−〇）　
３．５　（Ｓ、　２Ｈ。

ＣＨ２Ｃ６Ｈ３）　１，９　ｔｏ　３−２　（ｍｅ　４
Ｈ，２Ｎ−ＣＨ２）。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒ＿１は −水素原子、 −１個〜６個の炭素原子を含有しそして二重結合を含有
してもよい直鎖または分枝アルキル基、 −一般式Ａｒ−（ＣＨ＿２）＿ｍ− 〔式中、Ａｒは１種またはそれ以上のハロゲン原子、各
々１個〜５個の炭素原子を含有するアルキル基またはア
ルコキシ基または式 −Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏ− （式中、ｎは１または２である）の基によって置換されてもよいアリール基を表わし、そ
してｍは１〜３の整数を表わす〕のアルアルキル基、 −５個または６個の炭素原子を含有するシクロアルキル
基、または −式Ｒ′−ＣＯ− （式中、Ｒ′は１個または２個の炭素原子を含有するア
ルキル基を表わす）のアシル基を表わし、そしてＲ＿２は水素原子、１個〜６個の炭素原子を含有しそして二重結合を含有し
てもよい直鎖または分枝アルキル基、一般式Ａｒ−（ＣＨ＿２）＿ｍ− （式中、Ａｒおよびｍは前記に定義された通りである）のアルアルキル基または式Ｒ′−ＣＯ− （式中、Ｒ′は前記に示す意味を有する）のアシル基を表わす｝のモルホリン誘導体およびその鏡像体。
（２）特許請求の範囲第１項の化合物の適切な酸との生
理的に許容し得る塩。
（３）Ｒ，Ｓ−８−〔（４−ベンジル−２−モルホリニ
ル）メトキシ〕−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン。
（４）Ｒ，Ｓ−８−〔（４−シクロペンチル−２−モル
ホリニル）メトキシ〕−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン。
（５）Ｒ，Ｓ−８−〔（４−ｐ−クロロベンジル−２−
モルホリニル）メトキシ〕−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン。
（６）Ｒ，Ｓ−８−〔（２−モルホリニル）メトキシ〕
−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、その二塩酸
塩およびその鏡像体。
（７）Ｒ，Ｓ−１−メチル−８−〔（４−ベンジル−２
−モルホリニル）メトキシ〕−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン。
（８）Ｒ，Ｓ−１−イソプロピル−８−〔（４−ィソプ
ロピル−２−モルホリニル）−メトキシ〕−１，２，３
，４−テトラヒドロキノリン。
（９）Ｒ，Ｓ−１−アセチル−８−〔（４−イソプロピ
ル−２−モルホリニル）メトキシ〕−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリン。
（１０）Ｒ，Ｓ−１−アセチル−８−〔（２−モルホリ
ニル）メトキシ〕−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン。
（１１）Ｒ，Ｓ−８−〔（４−アリル−２−モルホリニ
ル）メトキシ〕−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン。
（１２）Ｒ，Ｓ−８−〔（４−イソプロピル−２−モル
ホリニル）メトキシ〕−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン、その二塩酸塩およびその鏡像体。
（１３）一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＿１は、特許請求の範囲第１項に定義された意味を有
しそしてＸはハロゲン原子またはトシルオキシ基を表わ
す）の置換されたモルホリンを、予めアルカリ塩に変換され
た式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III）のヒドロキシキノリンと反応させて、一般式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中、Ｒ＿１は特許請求の範囲第１項に示す意味を有
する）の化合物を得、次いでこの化合物を水素添加して式 I
ａ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ）（式中、Ｒ＿１は特許請求の範囲第１項に定義された通
りである）の誘導体を得、次いでこの誘導体を一般式ＶＲ′＿２−Ｘ′（Ｖ）〔式中、Ｒ′＿２が１個〜６個の炭素原子を含有しかつ二重結合を含有して
もよい直鎖または分枝アルキル基、一般式Ａｒ−（ＣＨ＿２）＿ｍ− （式中、Ａｒおよびｍは特許請求の範囲第１項に定義さ
れた通りである）のアルアルキル基を表わしてそして同時にＸ′は臭素ま
たはヨウ素原子またはトシルオキシ基を表わすかあるい
は、Ｒ′＿２が式Ｒ′−ＣＯ− （式中、Ｒ′は特許請求の範囲第１項に示す意味を有す
る）のアシル基を表わしてそして同時にＸ′は塩素原子を表
わす〕の誘導体と縮合させて、一般式 I ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ）（式中、Ｒ＿１およびＲ′＿２は前記に示す意味を有す
る）の誘導体を得ることを特徴とする、特許請求の範囲第１
項の化合の製造方法。
（１４）誘導体IIとIIIの反応が、第三アミドから選ば
れた溶媒中において、反応の間に形成されるヒドラシド
の受容体の存在下に温度９０℃〜１１０℃で行われるこ
とを特徴とする、特許請求の範囲第１３項に記載の製造
方法。
（１５）受容体が水素化ナトリウムであることを特徴と
する、特許請求の範囲第１４項に記載の方法。
（１６）化合物IVの水素添加が、低分子量のアルコール
のような溶媒中においてVII族の金属に属する触媒の存
在下に低圧下で温度２０℃〜６０℃で行われることを特
徴とする、特許請求の範囲第１３項に記載の方法。
（１７）水素添加が触媒としてＲｈ／ＣまたはＰｄ（Ｏ
Ｈ）＿２／Ｃの存在下に１×１０＾５Ｐａ〜６×１０＾
５Ｐａの水素圧力下に行われることを特徴とする、特許
請求の範囲第１６項に記載の方法。
（１８）化合物（ I ａ）とＶとの縮合が、芳香族炭化
水素または極性溶媒から選ばれた溶媒中で温度２０℃〜
８０℃において、形成されるヒドラシド用受容体の存在
下に行われることを特徴とする、特許請求の範囲第１３
項に記載の方法。
（１９）受容体が第三アミンであることを特徴とする、
特許請求の範囲第１８項に記載の方法。
（２０）一般式II′ ▲数式、化学式、表等があります▼（II′）（式中、Ｘは特許請求の範囲第１３項に定義された通り
である）のモルホリンを、式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III）のヒドロキシキノリンと縮合させて、式IV′ ▲数式、化学式、表等があります▼（IV′）の誘導体を得、この誘導体を低圧下に接触水素添加に供
して、式IV″ ▲数式、化学式、表等があります▼（IV″）の誘導体を得、この誘導体を、水素化分解によって、直
接脱ベンジル化して式 I ′ａ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′ａ）の誘導体を生成するか、あるいは先ず特許請求の範囲第
１３項に定義されたＲ′＿２Ｘ′を用いてアルキル化ま
たはアシル化し、次いで低圧下に接触水素添加によって
脱ベンジル化して、一般式 I ′ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′ｂ）（式中、Ｒ′＿２は特許請求の範囲第１３項に定義され
た意味を有する）の誘導体を得ることを特徴とする、一般式 I ′ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′）（式中、Ｒ＿２は特許請求の範囲第１項に定義された通
りである）に相当する、特許請求の範囲第１項の化合物の製造方法
。
（２１）適切な医薬用付形剤と共に有効成分として特許
請求の範囲第１項〜第１２項に記載の化合物を含有する
医薬組成物。
（２２）特に虚血性症候群および脳老化の治療に適した
形態で提供される、特許請求の範囲第２１項に記載の医
薬組成物。