DK171580B1

DK171580B1 - Morpholinderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem

Info

Publication number: DK171580B1
Application number: DK150088A
Authority: DK
Inventors: Gilbert Regnier; Claude Guillonneau; Jean Lepagnol
Original assignee: Adir
Priority date: 1987-03-24
Filing date: 1988-03-18
Publication date: 1997-02-03
Also published as: JPH0657709B2; GR880100179A; ES2006390A6; GR1000241B; DE3880874T2; AU1352088A; OA08822A; CA1313870C; FR2612926A1; JPS63255279A; PT87061A; EP0286495A1; ZA882107B; EP0286495B1; ATE89281T1; AU600209B2; US4782054A; DE3880874D1; PT87061B; IE61882B1

Description

DK 171580 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte morpholi nderivater, en fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem.

Specielt angår opfindelsen morpho1 inderi vater med den almene 5 formel I

Cn··- ""Q

, R2'V_/ (I> R1 hvor R} er et hydrogenatom, et ligekædet eller forgrenet al-kylradikal, der indeholder fra 1 til 6 carbonatomer og kan indeholde en dobbeltbinding, et aralkylradikal med den almene formel

Ar-(CH2)m- 10 hvori Ar er et phenylradikal, der kan være substitueret med et eller flere halogenatomer eller alkyl- eller alkoxyradikaler, der hver indeholder fra 1 til 5 carbonatomer, eller radikaler med formlen -0-(CH2)-0-, og m er et tal fra 1 til 3; et cykloalkylradikal indeholdende 5 eller 6 carbonatomer, e 1 -15 ler et acylradikal med formlen R'-CO-, hvori R' er et alkylradi-kal indeholdende 1 eller 2 carbonatomer, og R 2 er et hydrogenatom, et ligekædet eller forgrenet alkylra-dikal, der indeholder fra 1 til 6 carbonatomer og kan indehol-20 de en dobbeltbinding; eller et acylradikal med formlen R'-CO-, hvori R' har den ovenfor anførte betydning; og deres enanti ornerer.

2 DK 171580 B1

De kendte forbindelser, der er nærmest beslægtede med derivaterne I, har den almene formel 5 fVvO-Λ

R

hvori A er et 2-ethoxyphenylradikal (se belgisk patent nr. 10 708.557, hvis hovedprodukt er viloxazin), et 2-(2-thieny1me- thy1)-pheny1rad ika1 (se britisk patent nr. 1.466.820, hvis hovedprodukt er sufoxazin), et indeny1 rad ika 1 (se vesttysk patent nr. 2.601.703, hvis hovedprodukt er inde1oxazin ) , et benzofur any 1 , benzothienyl eller i ndo 1y1rad ika1 (se vest-15 tysk patent nr. 2.056.590, og japansk Kokai nr. 75-129575), et quinolon-4-yl radikal (se japansk Kokai nr. 77-116482).

Derivaterne ifølge opfindelsen adskiller sig fra de kendte forbindelser ikke blot ved deres kemiske struktur, men også 20 ved deres farmakologiske egenskaber. De har en antiiskæmisk og antihypoxisk aktivitet, som er bedre end den af de ovennævnte derivater i den kendte teknik, uden at udvise de bivirkninger der står i forbindelse med disse derivater. Specielt i modsætning til de nært beslægtede kendte derivater hæmmer de ikke 25 genvindingen af serotonin. De er psykostimulerende midler, hvad de nærmest beslægtede kendte produkter ikke er, således som det vises ved narkoseprøverne. Der er således blevet iagttaget en reduktion i narkosen med barbital med derivaterne ifølge opfindelsen, medens viloxazin f.eks. ikke har nogen 30 virkning på denne narkose.

Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af derivaterne med den almene formel I, som er ejendommelig ved at

35 en substitueret morpholin med den almene formel II

3 DK 171580 B1 rVv* y (II)

Ri 5

hvori Rj har den ovenfor anførte betydning, og X er et halogenatom eller et tosy 1oxyradika1, bringes til at reagere med hydroxyquinol inen med formlen III

10 ηο-^Λ )=/ (III) .

Yj/

15 som forud er blevet omdannet til et alkalisk salt, til dannelse af en forbindelse med den almene formel IV

! J 2 \=\ (iv) 20 ^ tf\ *1 hvori Rj har den ovenfor anførte betydning, som så hydrogeneres til dannelse af et derivat med formlen la 25 ^ HN y (la)

RI

30

hvori Ri er som ovenfor defineret, som derpå kondenseres med et derivat med den almene formel V

R’2-X ' (V) hvori R'2 repræsenterer et ligekædet eller forgrenet alkylra-dikal, der indeholder fra 1 til 6 carbonatomer og kan indeholde en dobbeltbinding, et aralkylradikal med den almene formel 35 4 DK 171580 B1

Ar-(CH2)m“' hvori Ar og m er som ovenfor defineret, og X’ samtidig repræsenterer et brom- eller jodatom eller et tosyloxy-radikal, eller R’2 repræsenterer et acylradikal med formlen R'-CO-, hvori R' har den ovenfor anførte betydning, og X' sam-5 tidig repræsenterer et chloratom, til dannelse af et derivat med den almene formel Ib 10 ^ *vQ> (Ib> R1 hvori Rj og R'2 har den ovenfor anførte betydning.

15

Tilsammen udgør derivaterne la og Ib alle derivaterne I.

Reaktionen af derivaterne II og III udføres særligt hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel valgt blandt tertiære amider, 20 som f.eks. dimethylformamid eller dimethylacetamid ved en temperatur fra 90 til 110eC i nærværelse af en acceptor for det derivat HX som dannes. Acceptoren er et alkalisk middel og mest almindeligt anvendes natriumhydrid som en 50% suspension i olie.

25

Hvis det ønskes, kan de alkaliske salte af hydroxyquinol in også fremstilles ved inddampning af en hydroetha no 1 i sk opløsning af sidstnævnte og af en stærk base, såsom kaliumhydroxid eller natriumhydroxid i en ækvimolær mængde.

30

Hydrogeneringen af forbindelsen IV udføres under lavt tryk i nærværelse af en katalysator, som hører til metaller af gruppe VIII, såsom rhodium eller palladium (sidstnævnte fortrinsvis i form af hydroxidet) i et opløsningsmiddel, såsom med 35 vand blandbare alkoholer med lav molekylvægt, såsom methanol eller ethanol. Det er særlig hensigtsmæssigt, at udføre reaktionen ved en temperatur fra 20 til 60°C under et hydrogentryk fra 1 x 105 til 6 x 10^ Pa i nærværelse af en katalysator, så- 5 DK 171580 B1 som Rh/C eller Pd(0H)2/C. Kondensationen af derivaterne la og V til dannelse af derivaterne Ib udføres særligt hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel, som, afhængende af betydningen af R21, kan være en aromatisk hydrocarbon, tetrahydrofuran eller 5 et polært opløsningsmiddel, såsom alkoholer med lav molekylvægt, acetonitril eller dimethylformamid. Det er hensigtsmæssigt at udføre reaktionen ved en temperatur fra 20 til 80°C i nærværelse af en acceptor for forbindelsen HX', som dannes. Acceptoren kan være en tertiær base, såsom triethylamin, pyri-10 din eller di methy1 am inopyridin.

Dette synteseskema er særligt egnet til fremstilling af de en-antiomere af forbindelserne I ud fra en morpholin med formlen II, hvori X er et tosy 1 oxy r ad i ka 1 , hvis R og S former kan 15 fremstilles ved fremgangsmåden ifølge R. HOWE med flere, J. Med. Chem. (1976), 19, 1674-1676.

Derivaterne med formlen I, hvor R^ er et hydrogenatom, nærmere betegnet derfor derivaterne med den almene formel 1' 20 0--Ή „ I R2-\_/

H

25 hvori R2 har samme betydning som i formel I, fremstilles fortrinsvis af en morpholin med den almene formel II'

Cr·-* I jr\ <XI'>

»2CW

35 som, når den kondenseres med en hydroxyquinolin III, giver et derivat med formlen IV

6 DK 171580 B1 Γγκ2-ο/Λ J \ (iv) , ·!θ ^ der underkastes katalytisk hydrogenering under tryk (idet reaktionen fortrinsvis udføres under et tryk fra 2 x 10^ til 5 x 105 Pa under anvendelse af en rhodiumkata1ysator) til dannel-10 se af et derivat med formlen IV'1

cyui°O

I »il \ <IV"> v-O^ som enten debenzyleres direkte ved hjælp af hydrogeno 1yse ved tryk fra 2 x 105 til 5 x 105 Pa til dannelse af derivatet med 20 formlen I ' a ΓΛ d'a)

i «O

25 H

eller først alkyleres eller acyleres ved hjælp af R^X' som ovenfor defineret og derpå debenzyleres ved hjælp af katalytisk hydrogenering under lavt tryk (fortrinsvis udføres reak-30 tionen ved fra 2 x 10& til 5 x 10^ Pa i nærværelse af en palladiumkatalysator) til dannelse af derivatet med formlen I'b 35 7 DK 171580 B1 r°rv°/3 I R2~jj/ (I'b).

5 H

Tilsammen repræsenterer derivaterne I'a og I'b alle derivaterne I ' .

10 Denne anden fremgangsmåde har også værdi til fremstilling af derivaterne med den almene formel I, hvor og R2 er forskellige, og især når Rj er et radikal, der har en dobbeltbinding, som er følsom for hydrogener ingsbetinge1 serne.

15 Endelig muliggør den anden fremgangsmåde også fremstilling af derivater med den almene formel I, hvori R^ og R2 er ens og ikke er hydrogen, ved alkylering eller acylering af derivatet med formlen I'a / ( I HN ^ (I'a)

H

25 i henhold til den ovenfor beskrevne fremgangsmåde.

Alle disse fremstillingsvarianter er indbefattet af opfindelsen.

30

Derivaterne ifølge opfindelsen kan renses ved 1 ynchromatogra-fi på en S i 0 2 bærer (35-70 μ) og adskilles i systemer, såsom CH2C12/CH3OH og benzen/C^OH under nitrogentryk fra 0,5 x 105 til 1 x 10^ Pa.

Disse derivater giver salte med fysiologisk tålelige syrer og er hyppigst i amorf tilstand både i baseform og i saltform. Disse salte er også indbefattet af opfindelsen.

35 8 DK 171580 B1

Derivaterne ifølge opfindelsen har værdifulde farmakologiske og terapeutiske egenskaber. De modvirker cerebrale funktionsforstyrrelser forårsaget af en kredsløbsmangel eller af en reduktion i oxygener i ngen, to af de pathologiske tilstande der 5 er nært forbundne med cerebrovasku1 ar ulykke og med ældning. Disse egenskaber manifesterer sig ved hjælp af en virkningsmekanisme, som sigter på at opretholde den catechol ami nergi ske neurotransmission, hvis dysfunktion også er blevet påvist og impliceret i det depressive og amnæsiske fænomen, der står i 10 forbindelse med disse cerebrale forstyrrelser. Virkningen af disse egenskaber er mere intens, mere specifik og forbundet med færre bivirkninger end den seneste antiiskæmiske og ant i -geriatriske sammenligningsforbindelse, som virker ved at forbedre den i ntrasynapt i ske biotilgængelighed af catechol ami ner -. 15 bi feme 1 an.

Forbi ndelserne ifølge opfindelsen afprøves ved deres evne til at forlænge cerebral overlevelse i mus, som har været udsat for en akut kredsløbsstandsning ved intravenøs injektion af 20 magniumchlorid. Når forbindelserne ifølge opfindelsen administreres ad den intraper i tonea 1e vej, forøger de overlevelsestiden meget tydeligt i doser fra 3 mg/kg, medens virkningen af bifemelan under samme betingelser er fra 3 til 5 gange mindre.

25 På lignende måde udøver forbindelserne ifølge opfindelsen deres cerebrale beskyttende virkninger i mus, der udsættes for akut global hypoxi (barometrisk sænkning ved inhaleret oxygen = 3,3). Denne beskyttelse vises ved stigningen i overlevelsestiden af hjernen. Den anti-hypoxiske virkning er meget betyde-30 lig i doser fra 3 mg/kg, både ad den i.v. vej (hvor stigningen i overlevelsestid er op til 30%) og ad den p.o. vej, (hvor stigningen er 20%). Dette er en indikation af den meget høje fordøjelsesmæssige biotilgængelighed af de afprøvede derivater (især produkterne fra eksempel 2 og 7a). Når bifemelan ad-35 ministreres under samme betingelser, har det kun en svag be skyttende virkning (20%) i en dosis på 10 mg/kg ad den i.v. vej og 30 mg/kg ad den orale vej. I en dosis på 30 mg/kg per os blev iagttaget en stigning i overlevelsestiden på 62% og 9 DK 171580 B1 50%, hvor det drejer sig om produkterne fra eksempel 2 og 7a, og en stigning i overlevelsestiden på 20% hvor det drejer sig om bifemelan og 32%, hvor det drejer sig om viloxazin.

5 Hvis relationen mellem dosis og virkning undersøges med hensyn til samme cerebrale hypoxiprøve, vil der iagttages fuldstændig progression af intensiteten af beskyttelsen, efterhånden som doserne af forbindelserne ifølge opfindelsen vokser, uden nogen neurologisk manifestation i dyrene efter at den afprøvede 10 forbindelse er blevet administreret. I orale doser på 10, 30, 50 og 100 mg/kg har produktet fra eksempel 7a f.eks. en beskyttende virkning på henholdsvis 29%, 52%, 73% og 118%. Hvor det drejer sig om bifemelan administreret oralt iagttages denne linearitet ikke, og den beskyttende virkning (20% ved 30 15 mg/kg, 68% ved 100 mg/kg, 179% ved 300 mg/kg) skyldes fremkomsten af bivirkninger (apati, søvnighed), og derpå egentlige toksiske virkninger. Ved denne prøve er det terapeutiske index (LD50/ED50) meget til gunst for forbindelserne ifølge opfindelsen, fordi en beskyttende virkning der er fra 3 til 5 20 gange større, står i forbindelse med (især ved i.v. admini stration) en toksisitet der er 2,5 gange svagere (LD50 er 270 mg/kg for forbindelsen i eksempel 2 og 7a, medens den er 110 mg/kg for bifemelan).

25 Desuden blev forbindelserne ifølge opfindelsen afprøvet for deres evne til at lette noradrenergi sk neurotransmission. I mus har det således vist sig, at disse forbindelser inducerer dødelighed i dyr, der modtager en ikke-dødelig dosis af yo-himbin (30 mg/kg) ad den i.v. vej. F.eks. i en oral dosis på 30 100 mg/kg er dødeligheden, som er nul, hvor det drejer sig om kontroldyr, der modtager opløsningsmidlet, 50% hvor det drejer sig om forbindelsen fra eksempel 6, 90% hvor det drejer sig om forbindelserne fra eksempel 7a og 3, og 100% hvor det drejer sig om forbindelsen fra eksempel 2, medens den er 20% hvor det 35 drejer sig om bifemelan. Denne stigning i toksicitet viser sig ved en mindre dosis med forbindelserne ifølge opfindelsen. Den varierer således fra 20% til 60% i en dosis på 10 mg/kg, medens bifemelan ikke har nogen virkning i den dosis.

DK 171580 B1 10

Endelig blev derivaterne ifølge opfindelsen undersøgt med hensyn til eksperimentelle narkoser. Søvnperioden induceret med hexobarbital i en dosis på 75 mg/kg i.v. i mus forøges med 62% af bifemelan, når det administreres på forhånd i en dosis på 5 30 mg/kg ad den orale vej og 86% af viloxazin, når det admi nistreres på forhånd i en dosis på 30 mg/kg ad den intraperi-toneale vej. Denne stigning er 18% og 41% for forb inde1 serne ifølge henholdsvis eksempel 7a og eksempel 2, når de administreres på forhånd i en dosis på 30 mg/kg per os. Til trods 10 for at forbindelserne ifølge opfindelsen har en mere intens noradrenergisk lettende aktivitet, er de mindre aktive og derfor mindre sedative end sammenligningsprodukterne. Denne væsentlige forskel er tydeligere, hvor det drejer sig om søvn induceret i mus med natriumbarbital (270 mg/kg i.p.). Forbin-15 delserne ifølge opfindelsen reducerer betydeligt søvnperioden fra 10 til 30% i en dosis på 30 mg/kg ad den i.p. eller p.o. vej, medens bifemelan i samme dosis systematisk forøger bar-biturnakosen 30%, og viloxazin, når det administreres i en dosis på 30 mg/kg ad den i.p. vej , forøger barbi turnarkosen 6%. 20 Forbindelserne ifølge opfindelsen er derfor nyttige i tilfælde af iskæmisk syndrom eller cerebral ældning, idet de modvirker følgerne af en reduktion i blodstrømmen eller i oxygeneringen, to af de pathologiske tilstande, som svækker hjernen. På grund af deres beskyttende virkning, som skyldes blandt an-25 det en forbedring af noradrenergisk neurotransmission, er de i stand til at forbedre fænomenerne med en reduktion i opmærksomhed, vågenhed og årvågenhed, og også de depressive og am-næsiske tilstande der altid ledsager cerebrovasku1 ar ulykke og ældning.

30

Opfindelsen angår også farmaceutiske midler indeholdende som aktiv bestanddel en forbindelse med den almene formel I eller et af dens fysiologisk acceptable salte i blanding med eller sammen med et passende farmaceutisk hjælpestof, som f.eks. 35 glucose, lactose, stivelse, talk, ethy1ce11u1 ose , magniumste-arat eller kakaosmør.

De derved fremkomne farmaceutiske midler er i almindelighed i dosisform og kan indeholde fra 1 til 100 mg aktiv bestanddel.

11 DK 171580 B1

Oe kan være i form af f.eks. tabletter, drageer, gelatinebelagte piller, suppositorier, injicerbare opløsninger eller opløsninger til at drikke, og de kan administreres oralt, rek-talt eller parenteralt i en dosis fra 1 til 100 mg/kg fra 1 5 til 3 gange om dagen.

De følgende eksempler illustrerer opfindelsen. NMR-konstanter-ne af produkter er sammenstillet i tabel 1.

10 Eksempel 1 R,S-8-[(4-benzyl-2-morpholinyl)methoxy]-l,2,3,4-tetrahydroqui-no 1 i n 15 ' acH2o-c’ y hn \ 20 2,75 g 50% natriumhydrid i olie, der forud er vasket med benzen, sættes til en opløsning af 7,25 g 8-hydroxyqui nol in i 200 ml vandfri dimethylformamid og derefter opvarmes blandingen til 60®C i 2 timer. 13 g 2-ch 1 ormethy1-4-benzy1 morpho1 in (ko- 25 gepunkt/ø 05 = 120-124*0; nD = 1,5355) tilsættes så, og op- 20 varmningen fortsættes så i 16 timer ved 110®C. Det hele afkøles så og koncentreres til tørhed. Det hele optages i 50 ml methylenchlorid og 20 ml vand og dekanteres, og derpå inddam-30 pes det organiske lag. Der fås 6,9 g olieagt igt produkt, der renses ved 1ynchromatografi på 1250 g Si02 under anvendelse af systemet C^C^/C^OH (95/5). Til slut fås 4,9 g 8-[(4-benzy1 -2-morpho1 i ny 1)methoxy]-qui no 1 in (NMR-konstanterne er anført i tabel 2) i amorf form. En opløsning af 16,2 g af det ovenfor 35 fremstillede produkt i 486 ml ethanol hydrogeneres i 24 timer under et hydrogentryk på ca. 5 x 10$ Pa i nærværelse af 97,2 ml N HC1 og 1,7 g 5% Rh/C som katalysator. Når reduktionen er fuldstændig frafiltreres katalysatoren, og opløsningsmidlet 12 DK 171580 B1 afdampes under reduceret tryk. Den olieagtige remanens behandles med 50 ml CH2C12 og 50 ml 10% Na2CC>3. Efter dekantering og afdampning af den organiske fraktion renses den olieagtige remanens ved 1ynchromatograf i på 550 g Si02 under anvendelse af 5 systemet Ct^Cl2/CH3CO-OC2H5 (90/10). Der udvindes 9,9 g ren 8-[(4-benzy1-2-morpholinyl)methoxy)-1,2,3,4-tetrahydroqui noli n , hvoraf noget omdannes til dihydroch1 or i det under anvendelse af N HC1. Følgende produkter blev fremstillet på samme måde: 10 a) R,S-8-[(4-isopropyl-2-morpholinylJmethoxy)-1,2,3,4-tetra-hydroquinolin og dets dihydrochlorid, smeltepunkt (kapillar) = 229-235eC.

15 b) R*S-8-[(4-methy1 - 2-morpholi ny 1) methoxy]-1,2,3,4-1etrahydroqu i no 1 in.

c) R,S-8-[(4-ethyl-2-morpholinyl)methoxy)-l,2,3,4-tetrahydro-qu i no 1 in.

20 d) R,S-8-[(4-propyl-2-morpholinyl)methoxy]-l,2,3,4-tetrahydro-q u i n o 1 in.

e) R,S-8-[(4-cyklopentyl-2-morpholinyl)methoxy]-l,2,3,4-tetra-25 hydroquinolin, smeltepunkt (kapillar) af tilsvarende dihydrochlorid = 198-205eC.

f) R,S-8-[(4-p-chlorbenzyl-2-morpholinyl)methoxy]-l,2,3,4-te-trahydroqu i nol i n.

30

Eksempel 2 R * S-8-[(2-morpholinyl)methoxy]-l,2,3,4-tetrahydroquinolin 35 13 DK 171580 B1

er- -P

i Ό 5

En opløsning af 5 g R,S-8-[(4-benzyl-2-morpholinyl)methoxy]- 1,2,3,4-tetrahydroquinolin (fremstillet ifølge eksempel 1) i 100 ml ethanol underkastes hydrogeno 1yse i 20 timer ved 50°C 10 under et hydrogentryk på ca. 4 x 105 Pa i nærværelse af 0,4 g 20% Pd(OH)2 på C. Efter denne tid frafiltreres katalysatoren, og opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk. Den olie-agtige remanens chromatograferes på 150 g Si02 under anvendelse af systemet 0Η2012/0Η30Η (70/30). Det endelige udbytte er 15 3,9 g ren 8-[(2-morpholinyl)methoxy]-l,2,3,4-tetrahydroquino- lin i amorf form som omdannes til dihydroch1 or i det under anvendelse af N HC1, smeltepunkt (kapillar) 228-231°C.

Følgende produktet blev fremstillet på samme måde: 20 a) s(+)-8-[(2-morpholinyl)methoxy]-l,2,3,4-tetrahydroquinolin og dets dihydroch1 or id ved at gå frem som følger: a) En opløsning af 57 g S(+)-2-tosy1oxymethy1-4-benzy1morpho-25 lin og 32 g af kaliumsaltet af 8-hydroxyqui nol in (fremstillet til øjeblikkelig anvendelse af en ækvi mo 1eku1 ær opløsning af 8-hydroxyqui nol in og ka1 iumcarbonatopløsning i ethanol) i 900 ml dimethylformamid opvarmes til 110°C i 20 timer. Når reaktionen er fuldendt afdampes opløsningsmidlet under reduceret 30 tryk, og remanensen optages i 300 ml CH2C12. Den organiske opløsning vaskes med 0,5 N natriumhydroxid, vaskes med vand og tørres over Na2S04. Efter afdampning af opløsningsmidlet renses den olieagtige remanens ved lynchromatografi på 1200 g si-liciumdioxid under anvendelse af ethylacetat som eluant. Efter 35 koncentration af fraktionerne fås 50,3 g s(+)-8-[(4-benzy1-2- morpho1 i ny 1) methoxy]-qui nol in, a25,5 - + 6,5° (c = 2 MeOH).

D

14 DK 171580 B1

Ved at gå frem på samme måde fås af R( ~)-2-tosyloxymethyl-4- benzylmorpholin R(“)-8-[(4-benzyl-2-morpholinyl)methoxy]-qui- nolin, a25<5 = -6,4° (c = 2 MeOH) .

D

5 β) 48,2 g S( + )-8-[(4-benzy1 -2-morpholi ny1) methoxy]-qui nol in fremstillet som ovenfor opløses i 900 ml methanol, der tilsættes 288 ml N HC1, og qui no 1 inri ngen hydrogeneres under 6 x 105 Pa hydrogen i nærværelse af 4,5 g 5% rhodium/C. Efter 2 timer, 10 når den teoretiske mængde hydrogen er absoberet, frafiltreres katalysatoren, der tilsættes 4,5 g 10% palladium/C, og det hele hydrogeneres ved 60°C under 6 x 105 Pa hydrogen. Når den teoretiske mængde hydrogen er blevet absorberet efter 6 timer, filtreres det hele, og opløsningsmidlet afdampes, og derefter 15 optages den olieagtige remanens i 300 ml CH2C12 og vaskes med en 10% opløsning af Na2C03· Det hele dekanteres, og den organiske fase tørres over Na2SC>4, og derefter foretages inddamp-ning, og remanensen renses ved 1ynchromatografi på 1260 g si-liciumdioxid (eluant: CH2C12/methano 1 80/20). De samlede frak-20 tioner koncentreres under reduceret tryk. Der fås 31 g harpiksagtig base, som opløses i 200 ml ethanol. Efter tilsætning af tør HCl til en sur pH-værdi tilsættes 600 ml vandfri ether. 38 g amorft produkt tørres og krystalliseres af 77,6 ml propanol, hvortil der er sat 3,8 ml vand. Der fås til sidst 32,5 g 25 af dihydroch1 or i det af S ( + )-8-[(2-morpho1 i ny1) methoxy]- 1,2,3,4-tetrahydroquinolin som smelter (kapillar) ved 174- 178eC, a25»5 = +8,4° (c=2 pyridin).

D

30 b) R(")-8-[(2-morpholinyl)methoxy]-l,2,3,4-tetrahydroquinolin og dets dihydroch1 or id , hvis fysiske konstanter er: smelte punkt (kapillar) = 173-175°C, a25'5 = -8,85° (c=2 pyridin),

D

fremstilles ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2a af R(~)- 35 8-[(4-benzy1-2-morpho1 i ny 1)methoxy]-qui nol i η, a25,5 = -6,4°

D

(c=2 methanol), som på sin side fremstilles af R(")-2-tosyl-oxymethyl-4-benzylmorpholin.

15 DK 171580 B1 s( + )- og R(~ ) - 2-tosy 1oxymethy1-4-benzy1morpho1 in, udgangsmaterialerne i eksempel 2a og 2b, blev fremstillet af R,S-2-tosyl-oxymethyl-4-benzylmorpholin, udgangsmaterialet i eksempel 2, som på sin side blev fremstillet som følger: 5 62,15 g R,S-2-hydroxymethy1-4-benzy1 morpho1 in opløses i 1 liter pyridin. Opløsningen afkøles til +5eC og derpå tilsættes 57,2 g tosylchlorid, idet temperaturen ikke overstiger +10e C. Opløsningen henstilles i køleskab i 20 timer og derefter af-10 dampes pyri dinen under reduceret tryk ved 3 0 ° C .

Remanensen optages i C H 2 C1 2 , vaskes tn ed en 10% opløsning af Na2C03 og tørres over Na2S04 og derpå afdampes opløsningsmidlet under reduceret tryk. Remanensen optages i heptan. Produk-15 tet krystalliserer. Det hele tørres, og der fås 90,7 g hvide krystaller, som smelter (Kofler) ved 74°C. Adskillelse af de enantiomerer blev udført ved fremgangsmåden ifølge R. HOWE med flere, J. Med. Chem. ( 1976), 19, 1674-1676, af tosy 1-S-g1uta - minsyre, smeltepunkt (Kofler): 125ec.

20

De fysiske konstanter af de fremkomne enantiomerer er: s(+) isomer: smp. (K)= 71°C, a2* = +21° (c=2 methanol)

D

25 r(") isomer: smp. (Kj: 70°C, a21 * -19,8° (c=2 methanol) 0

Eksempel 3 30 R,S-l-methyl-8-[(4-benzyl-2-morpholinyl)methoxy]-1,2,3,4-te-trahydroqinolin 35 16 DK 171580 B1

c>cv-Q

i H,C-N ) vO' ^ 4.5 g methyl jod id og 4,3 g K2CO3 sættes til en opløsning af 9.6 g R , S-8-[ ( 4-benzy1-2-morpholi ny 1) methoxy]-1,2,3,4-tetra-hydroquinol in (fremstillet ifølge eksempel 1) i 100 ml aceto- 10 ne, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer.

Derefter frafiltreres saltet, og opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk. Remanensen optages i 50 ml CH2C12 og 50 ml vand. Efter dekantering inddampes den organiske fraktion, og den olieagtige remanens chromatograferes på 850 g Si02 15 under anvendelse af systemet CH2CI2/CH3OH (97/3). Der isoleres 4 g R , S-1-methy1 - 8-[(4 - benzy1 - 2-morpho1 i ny 1) methoxy]-1,2,3,4 -tetrahydroquinolin i amorf form, som omdannes til dihydrochlo-ridet under anvendelse af N HC1.

20 Følgende produkter blev fremstillet på samme måde: a) R,S-l-isopropy1-8-[(4-isopropyl-2-morpholinyl)methoxy]-1, 2 , 3,4-1etrahydroqui no 1 in og dets dihydrochlor id, 25 b) R,S-1-i sopropy 1 - 8-[(4 - benzy1-2-morpho1 i ny1) methoxy]- 1.2.3.4- tetrahydroquinolin, c) R,S-l-isobutyl-8-[(4-benzyl-2-morpholinyl)methoxy]- 1.2.3.4- tetrahydroquionolin, 30 d) R,S-l-methyl-8-[(4-isopropyl-2-morpholinyl)methoxy]- 1, 2,3,4-tetrahydroquinolin og dets dihydroch1 or id, smp. (kapillar) = 228-231eC.

35 17 DK 171580 B1

Eksempel 4 R,S-l-isopropyl-8-[(4-isopropyl-2-morpholinyl)methoxy]- 1.2.3.4- tetrahydroquinol in 5 r°Ycv<3' 10 * 3

En oplosning af 8,1 g R,S-8-[(2-morpholi ny 1)methoxy]-1,2,3,4-tetrahydroquinol in (fremstillet ifølge eksempel 2) i 170 ml ethanol opvarmes under tilbagesvaling i 20 timer med 19,5 g 15 isopropyl jod id og 10 ml triethylamin. Efter denne tid afdri-ves opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen optages i 50 ml CH2C12 og 50 ml vand og derpå dekanteres det hele og opløsningsmidlet afdampes. Den olieagtige remanens chromatograferes på 600 g Si02 under anvendelse af systemet 20 CH2C12/CH3OH (96/4). Der isoleres 7,5 g l-isopropyl-8-[(4-iso-propyl-2-morpholinyl)methoxy]-l,2,3,4-tetrahydroquinolin i amorf form, som omdannes til dihydroch1 or i det (også amorft) under anvendelse af N HCl.

25 Følgende produkter blev fremstillet på samme måde: a) R,S-l-methyl-8-[(4-methyl-2-morpholinyl)methoxy]-l,2,3,4- tetrhydroquinolin, 30 b) R,S-l-ethyl-8-[(4-ethyl-2-morpholinyl)methoxy]-l,2,3,4-te- trahydroquinolin, c) R,S-l-isobutyl-8-[(4-isobutyl-2-morpholinyl)methoxy]- 1.2.3.4- tetrahydroquinolin, 35 d) R,S-l-benzyl-8-[(4-benzyl-2-morpholinyl)methoxy]-l,2,3,4-tetrahydroquinolin, 18 DK 171580 B1 e) R,S-l-allyl-8-[(4-al1yl-2-morpholinyl)methoxy]-l,2,3,4-te-trahydroquinolin.

Eksempel S 5 R,S-l-acetyl-8-[(4-benzyl-2-morpholinyl)methoxy]-l,2,3,4-te- trahydroqui nol i n 10 f°TCH2>i=) 3 II \ / H2C“0 ° 15 2,86 g ace ty 1 c h 1 or i d sættes ved en temperatur på 5°C til en opløsning af 12,5 g R,S-8-[(4-benzy1-2-morpho1 i ny 1)methoxy]- 1,2,3,4-tetrahydroquinol in (fremstillet ifølge eksempel 1) i 100 ml vandfri tetrahydrofuran indeholdende 5,5 ml triethyl-amin. Det hele omrøres ved den nævnte temperatur i 1 time og 20 opvarmes så til 45eC i 1¾ time. Opløsningsmidlet afdampes så, og remanensen optages i 50 ml CH2Cl2 og 50 ml 10% natriumcar-bonat. Det hele dekanteres, og den organiske fraktion inddampes. Remanensen, som vejer 14,3 g, renses ved lynchromatogra-fi på 2,50 g Si02 under anvendelse af systemet CH2C12/CH30H 25 (95/5). Der isoleres til sidst 13,3 g R,S-l-acetyl-8-[(4-ben- zy1-2-morpho1 i ny 1 ) methoxy]-1,2,3,4-tetrahydroqui nol in i form af en harpiks, som omdannes til det amorfe hydroch1 or id.

Følgende produkter blev fremstillet på samme måde: 30 a) R,S-l-acetyl-8-[(4-acetyl-2-morpholinyl)methoxy]-i,2,3,4-tetrahydroquionolin, b) R,S-l-acetyl-8-[(4-isopropyl-2-morpholinyl)methoxy]-35 1,2,3,4-tetrahydroquinolin og dets hydrochlorid, c) R,S-8-[(4-acetyl-2-morpholinyl)methoxy]-l,2,3,4-tetrahydro-quinolin og dets hydrochlorid.

Eksempel 6 19 DK 171580 B1 R,S-l-acetyl-8-[(2-morpholinyl)methoxy]-1,2,3,4-tetrahydroqui-n o 1 in 5

CT^Q

i K3cii-"> 10 « o

En opløsning af 8,6 g R,S-l-acetyl-8-[(4-benzyl-2-morpholi-nyl)methoxy]-i,2,3,4-tetrahydroquinolin (fremstillet ifølge eksempel 5) i 170 ml ethanol hydrogeneres ved stuetemperatur i 15 nærværelse af 0,86 g 20% Pd(0H)2/C under et hydrogentryk på ca. 6 x 1θ5 Pa. Efter 20 timer er den teoretiske mængde hydrogen absorberet. Katalysatoren frafiltreres og opløsningen koncentreres under reduceret tryk. Remanensen chromatograferes på 235 g S i 0 2 under anvendelse af systemet CH2CI2/CH3OH (85/15). ^er 5,7 g R,S-1-acety1 -8-[(2-morpho1 i ny 1)methoxy]- 1,2,3,4-tetrahydroqui no 1 in i form af en harpiks, som omdannes til det amorfe hydroch1 or id.

Eksempel 7 25 R,S-8-[(4-allyl-2-morpholinyl)methoxy]-l,2,3,4-tetrahydroqui -n o 1 i n

Cr**£> I HN / h2c-hc-ch2 n—' 35 Ved at gå frem som i eksempel 4 ud fra l-acetyl-8-[(2-morpho-1 i ny 1)methoxy]-1,2,3,4-tetrahydroqui nol in (ifølge eksempel 6) og fra allylbromid fås 1 -acety1-8-[(4-a11y1-2-morpholi ny1)me-thoxy]-1,2,3,4-tetrahydroqui no 1 in som, når det hydrolyseres 20 DK 171580 B1 med NaOH i en ethanolisk oplosning, giver R , S-8-[(4-a 11y1-2-morpholi ny 1)methoxy]-1,2,3,4-tetrahydroquinolin, smeltepunkt (Kofler) af det tilsvarende dihydrochlorid = 188eC.

5 Følgende produkter blev fremstillet på samme måde: a) R,S-8-[(4-isopropyl-2-morpholinyl)methoxy]-l,2,3,4-tetra-hydroqui no 1 in og dets dihydrochlorid, 10 b) R , S-8 - [ (4 - i sobu ty 1 - 2-morpho1 i ny 1) methoxy]-1,2,3,4-tetra -hyd roqu i no 1 i n, c) R,S-8-[(4-p-chlorbenzyl-2-morpholinyl)methoxy]-l,2,3,4-te-trahydroqu i nol i n, 15 d) R,S-l-methyl-8-(2-morpholi ny1 methoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-quinolin og dets dihydrochlorid, hvis smp. (kapillar) = 193-1 9 8 ° C , 20 e) R,S-8-[(4-piperonyl-2-morpholinyl)methoxy)-l,2,3,4-tetra-hydroquinolin og dets (amorfe) dihydrochlorid, f) s(+)-8-[(4-isopropyl-2-morpholinyl)methoxy]-l,2,3,4-tetra- hydroquinolin og dets dihydrochlorid, hvis smeltepunkt (kapil- 25 lar) = 140-145°C og a22 = +30,7° (c=2 pyridin), som fremstil-

D

les ifølge fremgangsmåden i eksempel 7 ud fra S(+)-8-[(4-iso-propyl -2-morpholinyl)methoxy]-l-acetyl-l,2,3,4-tetrahydroquino-lin, <χ22 s +13,9° (c= pyridin), som på sin side fremstilles af 30 D

isopropyl jodid og s( + )- 8-(2-morpholinylmethoxy)-l-acetyl- 1,2,3,4-tetrahydroquinolin, α 2 2 = +13,5° (c=2 pyridin), som på 0 sin side fremstilles ved fremgangsmåden i eksempel 6 ved de- 35 benzylering af S ( + )-8 - [ (4-benzy1 - 2-morpho1 i ny 1) methoxy]-1-ace- ty 1 - 1, 2 , 3 , 4 -1 e t r ahyd r oq u i no 1 i n , a22 = +24,7° (c = 2 pyridin), 0 som på sin side fremstilles ved fremgangsmåden i eksempel 5 ud 21 DK 171580 B1 fra acetylchlorid og s(+)-8-[(4-benzyl-2-morpholinyl)methoxy]- 1,2,3,4-tetrahydroqui nol in, a22 = +21° (c = 2 pyridin), som på

D

sin side fremstilles ved fremgangsmåden i eksempel 1.

5 g) R(_)— 8 -[(4-isopropyl-2-morpholinyl)methoxy]-l,2,3,4-tetra-hydroquinolin og dets dihydrochlorid, hvis smeltepunkt (kapillar) = 135-140°C og a22 = -29,5° (c = 2 pyri din), der fremstil-

D

10 les ved fremgangsmåden ifølge eksempel 7 ud fra r(~)-8-[(4 — i sopropyl-2-morpholi nyl)methoxy]-1-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-

quinolin, a22 = -14° (c = 2 pyri din), som på sin side fremstil-D

les af isopropyljodid og R(")-8-(2-morpholinylmethoxy)-l-ace- 15 ty1 -1,2,3,4 - tetrahydroqui no 1 i η, a22 = -14,9° (c = 2 pyridin),

D

som på sin side fremstilles ved fremgangsmåden i eksempel 6 ved debenzy1 er ing af R ( " )-8-[(4- benzy1 - 2-morpho1 i ny 1) methoxy ] -l-acetyl-l,2,3,4-tetrahydroquino1in, a2 2 = -24,7° (c=2 pyr i -20 0 din), som på sin side fremstilles ved fremgangsmåden i eksempel 5 ud fra acetylchlorid og R ( ~ ) - 8- [ (4-benzyl-2-morphol i n- y1) methoxy]-1,2,3,4-tetrahydroqui no 1 i η , a22 = -21° (c = 2 pyri- 0 25 din), som på sin side fremstilles ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1 .

NMR-konstanterne af produkterne, der er eksemplificeret ovenfor, er anført i nedenstående tabel.

30 35 22 DK 171580 B1

Tabel 1 NMR af produkter ifølge foregående eksempler.

5 HA HE

IT jS

O i 10 ^ Ro,

H<> O =H! B

>r ^hc mJ J/Hl

15 I

RI

f*2 = H; Ri = CH2CøH5 (eksempel 1) (CDC1 3) δ = 7,3 (s, 5 H , CH2C6H5); 6,3 til 6,8 (m, 3H, HA); 20 3,6 til 4,3 (m, 5H, HB, Hc, HG) 3,5 (s, 2H, CH2, C gH 5) 32,5 (t, 2 H, HF, HG); 1,7 til 3,1 (m, 8H, HE, Η1, HJ, HK); 1 NH proton ombyttelig med D2O mod 3,4 ppm .

25 r2 = Ri = H (eksempel 2) (C D C13) δ = 6,4 til 6,8 (m, 3H, HA); 3,6 til 4,2 (m, 5H, hB, HC, hb); 2,4 til 3,6 (m, 10H, hvoraf to ombyttelige med D20: R2 og R1; HE, HR, HG, Η I, H ^); 1,9 (m, 2 H , HK).

30 R2 = CH3; R^ = CH2C6H5 (eksempel 3) (CDC13) δ = 7,3 (s, 5 H, CH2C6H5) 6,5 til 7,1 (m, 3H, HA) 3,5 til 4,4 (m, 5 H, HB, Hc, HD) 3,5 (s, 2H, CH2C6H5) 2,5 til 3,4 (m, 6H , HE, HF, HG, H1) 2,7 (s, 3H, N - CH 3) 35 1 , 4 ti 1 2,5 (m, 4H, HK , HJ) .

R2 = Ri = CH(CH 3)2 (eksempel 3a) (CDC13) δ = 6,6 til 7,1 (m, 3H, HA) 3,6 til 4,5 (m, rH, HB, 23 DK 171580 B1

Hc, Hd); 2.1 til 3,6 (m, 10H, H E, HF, HG, H1, HJ; 2CH(CH3)2) 1,9 (m, 2H, HK) 1,15-1,05 (to dubletter, 12H, 2CH(CH3)2 ) · 5 R2 = COCH3; Rj = CH2CgH5 (eksempel 5) [CDC13) 6 = 7,4 (s, 5 H, CH2C6H5) 6,6 til 7,3 (m, 3H, HA) 4,6 (m, IH, Hg) 3,6 til 4,2 (m, 5H, HB, Hc> hD) 3>6 2H, CH2C6H5) 1,4 til 3,2 (m, 9H, HE, HF, H1, HJ, HK} 2.0 (s, 3 H, COCH 3) 10

Rj = R2 = COCH3 (eksempel 5a) {CDC 13) a = 6,6 til 7,6 (m, 3H, HA); 4,5 (m, 3H, HG, HJ) 3,35 til 4,2 (m, H, HB, Hc, H°) 2,2 til 3,35 (m, 5H,

He, Hf, H1) 2,0 og 2,1 (to s i ng letter 6H; 2C0CH3) 15 „ 1,8 (m, 2 H, HK) R2 = COCH3; R1 = CH(CH3)2 (eksempel 5b) (CDC13} δ = 6,3 til 7,4 (m, 3H, HA) 4,5 (m, IH, HG) 3,3 til 4.1 (m, 5 H, Hb, Hc, Hd) 2,0 til 3,3 (m, 8H, HE, HF, H-J; CH {CH 3) 2) 2,0 (s, 3H, COCH 3) 1,9 (m, 2H, HK); 1.1 (d, 6H, CH(CH3)2) R2 = H; Rj » COCH3 (eksempel 5c) (CDC13) 6 = 6,4 til 6,9 (m, 3H, HA); 4,5 (m 2H, HJ) 2,9 til 2 5 4.1 (m, 9H, HB, hc, H1, Hf, Hg) 2,8 (t, 2H, HE) 2,1 (s, 3 H, COCH3) 1,9 (m 2 Η, HK) 1 NH proton, ikke iagttaget R2 = COCH3; Ri = H (eksempel 6) 30 (CDC13) a = 6,3 til 7,5 (m 3H, HA); 4,5 (m, IH, HG); 3,5 til 4.1 (m, 5H, Hb, hc, Hd); 2,2 til 3,5 (m, 8H hvoraf en ombyttelig med D20: Ri; He, Hf, Hg, H1, Hj); 2,0 (S, 3H , COCH3) 1,9 (m 2Η, HK) R2 = H, R1 = CH(CH3)2 (eksempel 7a) (CDC13) a = 6,6 til 7,1 (m, 3H, HA) ; 4,6 (m, IH ombyggelig med D20 R2 * H); 3,6 til 4,4 (m, 5H, HB, Hc, H°); 35 24 DK 171580 B1 3,4 (t, 2 H, Hf, Hg) 1,6 til 3,1 (m, 9H, H1, HJ, HE, HK; CH(CH 3)2) 1,1 (d, 6H, CH(CH3)2)

Tabel 2 5 NMR af 8-[(4-benzyl-2-morpholinyl)methoxy]-quinolin (mellemprodukt i eksempel 1) H8 10 ys. Jl CYi k JJL zl

O

15 CH 2^ ^ N ^ 20 CH2-C6H5 {CDC13) δ = 8,9 (d, delt, IH, HA) 8,1 (d, delt, 2H, HG) 7,3 (s, 5H, CH2C5H5) 6,9 til 7,3 (m 4H aromatisk) 3,6 25 til 4,5 (m, 5H, 2CH2-0 og CH-0) 3,5 (s, 2H, CH2C6H5) 1,9 til 3,2 (m, 4H, 2N-CH2) .

30 35

Claims

1. Morpholinderi vater med den almene formel I r°YH2°-Q ' R,-N .) I 2 ^ R1 hvori Ri er et hydrogenatom, 5 et ligekædet eller forgrenet a 1ky1rad ika1, der indeholder fra 1 til 6 carbonatomer og kan indeholde en dobbeltbinding, et ara1ky1 rad ika1 med den almene formel Ar-(CH2)m- hvori Ar er et phenylradikal, der kan være substitueret med et eller flere halogenatomer, alkylradikaler eller alkoxyradika-10 ler, hver indeholdende fra 1 til 5 carbonatomer, eller radikaler med formlen -0-(CH2)-0-, og m er et tal fra 1 til 3, et cykloalkylradikal indeholdende 5 eller 6 carbonatomer eller et acylradikal med formlen R'-CO-, hvori R' er et alkylradikal indeholdende 1 eller 2 carbonatomer, og 15 R2 er et hydrogenatom, et ligekædet eller forgrenet alkylradikal, der indeholder fra 1 til 6 carbonatomer og kan indeholde en dobbeltbinding, eller et acylradikal med formlen R'-CO-, hvori R' har den ovenfor anførte betydning, og deres enantiomerer.

2. A \ I hn^> (Ia) R1 hvori Rj er som defineret i krav 1, som derpå kondenseres med 25 et derivat med den almene formel V R'2-X’ (V) hvori R'2 repræsenterer et ligekædet eller forgrenet alkylra-30 dikal, der indeholder fra 1 til 6 carbonatomer og kan indeholde en dobbeltbinding, et aralkylradikal med den almene formel Ar-(CH2)m~« hvori Ar og m er som defineret i krav 1, og X1 samtidig repræsenterer et brom- eller jodatom eller tosy1oxyrad ikalye11 er 35 R'2 repræsenterer et acylradikal med formlen R'-CO-, hvori R' har den i krav 1 anførte betydning, og X' samtidig repræsenterer et chloratom, til dannelse af et derivat med den almene formel Ib DK 171580 B1 r°TCHa°-Q T *vQ 5 hvori Ri og R'2 har den ovenfor anførte betydning.

2. Fysiologisk acceptable salte af forbindelserne ifølge krav 1 med passende syrer.

3. R,S-8-[(4-benzyl-2-morpholinyl)methoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-quinolin. DK 171580 B1

4. R,S-8-[(4-cyklopenty1-2-morpholinyl)methoxy]-l,2,3,4-tetra-hydroqu i nol i n.

5. R,S-8-[(4-p-chlorbenzyl-2-morpholinyl)methoxy]-l,2,3,4-te- 5. rahydroqu i no 1 i n.

6. R,S-8-[(2-morpholinyl)methoxy]-l,2,3,4-tetrahydroquinol in, dets dihydrochlorid og dets enantiomerer. 10

7. R,S -1-methy1-8-[(4-benzy1 -2-morpho1 i ny 1) methoxy]-1,2,3,4 - tetrahydroquinolin.

8. R,S-l-isopropyl-8-[(4-isopropyl-2-morpholinyl)methoxy]- 1.2.3.4- tetrahydroquinolin. 15

9. R,S-l-acetyl-8-[(4-isopropyl-2-morpholinyl)methoxy]- 1.2.3.4- tetrahydroquinolin.

10. R,S-l-acetyl-8-[(2-morpholinyl)methoxy]-l,2,3,4-tetrahy- 20 droquinolin.

11. R , S- 8 -[(4-allyl-2-morpholinyl)methoxy]-l,2,3,4-tetrahy-droquinolin. 25

12. R,S-8-[(4-isopropyl-2-morpholinyl)methoxy]-l,2,3,4-tetra- hydroquinolin, dets dihydrochlorid og dets enantiomerer.

13. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en substitueret morpholin 30 med den almene formel II '/0vch2-x γ (id

35 R1 hvori Ri har den i krav 1 anførte betydning, og X er et halogenatom eller et tosy 1oxyrad ika1, bringes til at reagere med hydroxyqui nol inen med formlen III DK 171580 B1 no-O ) ( (III) 5 som forud er blevet omdannet til et alkalisk salt til dannelse af en forbindelse med den almene formel IV 10 ι^°'7-0Η20-^Λ /\ (IV) I \J R1 15 hvori Rj har den i krav 1 anførte betydning, som så hydrogeneres til dannelse af et derivat med formlen la Cr*Q

14. Fremgangsmåde ifølge krav 13, kendetegnet ved, 10 at reaktionen af derivaterne II og III udføres i et opløs ningsmiddel valgt blandt tertiære amider ved en temperatur fra 90 til 110eC i nærværelse af en acceptor af syren, som dannes under reaktionen.

15. Fremgangsmåde ifølge krav 14, k e n d e t e g n e t ved, at acceptoren er natriumhydrid.

16. Fremgangsmåde ifølge krav 13, kendetegnet ved, at hydrogeneringen af forbindelsen IV udføres under lavt tryk 20. nærværelse af en katalysator hørende til metallerne fra gruppe VIII i et opløsningsmiddel, såsom alkoholer med lav molekylvægt ved en temperatur fra 20 til 60°C.

17. Fremgangsmåde ifølge krav 16, kendetegnet ved, 25 at hydrogeneringen udføres under et hydrogentryk fra 1 x 105 til 6 x 105 Pa i nærværelse af Rh/C eller Pd(0H)2/C som katalysator .

18. Fremgangsmåde ifølge krav 13, kendetegnet ved, 30 at kondensationen af forb inde1serne la og V udføres i et op løsningsmiddel valgt blandt de aromatiske hydrocarboner eller polære opløsningsmidler ved en temperatur fra 20 til 80eC i nærværelse af en acceptor for syren, som dannes.

19. Fremgangsmåde ifølge krav 18, k e n d e t e g n e t ved, at acceptoren er en tertiær amin.

20. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge krav 1 med den almene formel 1' DK 171580 B1 r° γ0Η20-/”^ LnJ M (i-) I R2 H 5 hvori R 2 er som defineret i krav 1, kendetegnet ved, at en morpholin med den almene formel II’ 10 |^0v|-CH2X H2cO 15 hvori X er som defineret i krav 13, kondenseres med hydroxy-quinolinen med formlen III ηο-/~Λ 2o Λ (III) til dannelse af et derivat med formlen IV 25 γ°γθΗ20-/ \ ^1 (IV,)

30 K2C_0 som underkastes katalytisk hydrogenering under lavt tryk til dannelse af et derivat med formlen IV' 35 DK 171580 B1 r°vH2°-<r) »o (1V"> HaC-O U som enten debenzyleres direkte ved hjælp af hydrogenolyse til dannelse af derivatet med formlen I'a H eller først alkyleres eller acyleres under anvendelse af R'2X' som defineret i krav 13, og derpå debenzyleres ved hjælp af 5 katalytisk hydrogenering under lavt tryk til dannelse af derivatet med almene formel I'b ^VCHjO-/ S ,M d'*» H hvori R'2 har den i krav 13 anførte betydning.

21. Farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse ifølge krav 1 10 til 12 sammen med passende farmaceutiske hjælpestoffer.

22. Farmaceutisk middel til behandling af iskæmiske syndromer og cerebral ældning, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1 til 12 sammen med passende farmaceutiske hjælpestoffer. 15