KR850000030B1

KR850000030B1 - 사이클로알카[4,5]피롤로[2,3-g]이소퀴놀린의 제조방법

Info

Publication number: KR850000030B1
Application number: KR1019840005202A
Authority: KR
Inventors: 버거 레오; 리 올슨 게리
Original assignee: 에프. 호프만 라 롯슈앤드캄파니 아크티엔게젤샤프트; 쿠르트 네셀보쉬, 한스 스튀클린
Priority date: 1980-02-28
Filing date: 1984-08-27
Publication date: 1985-02-13
Also published as: KR850000032B1; JPS56128780A; KR830005213A; ES499861A0; ES8301986A1; ZA81921B; GR74044B; KR850000029B1; ES509169A0; ES8203892A1; ES8301987A1; ES8301985A1; ES509166A0; KR850000031B1; ES509167A0

Abstract

내용 없음.

Description

사이클로알카[4,5]피롤로[2,3-g]이소퀴놀린의 제조방법

본 발명은 신경안정제로 유용한 다음 일반식(A)의 사이클로알카[4,5]피롤로[2,3-g]이소퀴놀린, 이들 화합물의 광학 및 기하이성체 및 약학적으로 무독한 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서, R₁은 알킬, 하이드록시알킬, 아릴하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아실옥시알킬, 아실알킬, 아르알킬, 알케닐, 사이클로알킬-알킬, 알키닐, 티에닐-알킬, 푸릴-알킬, 아릴카복스아미도알킬, 아르알케닐, 알케닐옥시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알킬옥시알킬 또는 아릴-N-이미다졸로닐알킬을 나타내고 ; X는 산소 또는 황이며 ; n은 3,4,5 또는 6이다.

본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 탄소수 1내지 7의 직쇄 또는 측쇄의 포화탄화수소인 저급알킬을 의미하며, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3급-부틸, 네오펜틸, 헵틸, 펜틸등이 있다. "사이클로알킬"은 탄소수 3내지 6의 사이클릭알킬그룹을 의미하며, 예를들면 사이클로프로필, 사이클로헥실등이 있다. "알콕시"는 바람직하게는 "저급알콕시"로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 펜톡시 등과 같이, 알킬그룹이 상술한 바와 같은 저급 알킬 그룹인 알킬에테르 그룹을 의미한다. "알케닐"은 "저급알케닐"이 바람직하며 비닐, 알릴 등과 같은 탄소수 2내지 7의 직쇄 또는 측쇄 불포화 탄화수소를 의미한다. "알케닐옥시"는 바람직하게는 "저급알케닐옥시"로 에테닐옥시등과 같이, 알케닐그룹이 상술한 바와 같은 저급알케닐 그룹인 알케닐에테르그룹을 의미한다. "알키닐"은 "저급알키닐"이 바람직하며 에티닐, 프로파길, 메틸부티닐등과 같은 탄소수 2내지 7의 직쇄 또는 측쇄 불포화탄화수소를 의미한다. "할로겐" 또는 "할로"는 모든 할로겐, 즉 브롬, 염소, 불소 및 요오드를 의미한다. "아릴"은 페닐, 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 아미노, 저급알킬아미노 및 디 저급알킬아미노로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체를 함유하는 페닐을 의미한다. "아르알킬"은 탄소수 1내지 4의 알킬렌쇄에 결합된 아릴 그룹을 의미하는 것으로 예를들면 2-페닐에틸, 4-클로로벤질, 벤질등이 있다. "아르알케닐"은 바람직하게는 3-페닐-2-프로페닐등을 의미한다. "아르알킬옥시"는 벤질옥시등과 같은 아르알킬에테르를 의미한다. "아릴옥시"는 아릴이 상술한 바와 같은 아릴 그룹인 아릴에테르 그룹을 의미하는 것으로 예를들면 펜옥시등이 있다. "아실"은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐등과 같이 탄소수 1내지 7의 지방족 카복실산으로 부터 유도된 "알카노일"그룹 및 벤조일, 4-플루오로벤조일 등과 같이 방향족 카복실산으로부터 "아로일"그룹을 의미한다. "아실옥시"는 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시등과 같이 탄소수 1내지 7의 지방족 카복실산으로 부터 유도된 “알카노일옥시”그룹 및 벤조일옥시등과 같이 방향족 카복실산으로부터 유도된 "아로일옥시"그룹을 의미한다. "아실알킬"의 예로는 2-옥소-프로필, 4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸등이 있으며, "아실옥시알킬"의 예에는 2-아세톡시에틸, 3-벤조일옥시프로필등이 있고, "하이드록시알킬"의 예로는 하이드록시에틸, 2-하이드록시-3, 3-디메틸부틸등이 있다. "사이클로알킬-알킬"의 예를들면 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸등이 있다. "아릴카복스아미도알킬"의 예로는 벤즈아미도에틸등이 있으며 "아릴옥시알킬"은 예를들어 3-펜옥시프로필등이다. "아르알킬옥시알킬"의 예에는 2-벤질옥시에틸, 3-벤질옥시프로필등이 있고, "아릴-N-이미다졸로닐알킬"은 2-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸, 3-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-프로필등을 예로 들수 있다. "아릴하이드록시알킬"의 예에는 2-하이드록시-2-페닐에틸, 2-하이드록시-2-(4-클로로페닐)에틸등이 있고, "알콕시알킬"은 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필등을 예로 들 수 있으며, "알케닐옥시알킬"은 예를들어 2-에테닐옥시에틸등이다.

일반식(A)의 바람직한 화합물은 n이 3,4,5 또는 6이고, R₁이 알킬, 하이드록시알킬, 아릴하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아실알킬 또는 아르알킬이며, X는 산소 또는 황인 화합물이다.

더욱 바람직한 일반식(A)의 화합물은 n이 3 또는 4이고, R₁은 알킬, 하이드록시알킬, 아릴하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아실알킬 또는 아르알킬이며, X는 산소인 화합물이다.

본 발명의 가장 바람직한 일반식(A) 화합물은 다음과 같은 화합물이다.

2-메틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9, 10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5]-피롤로 [2,3-g]이소퀴놀린-10(10H)온 ; 2-메틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5] 피롤로-[2,3-g]-이소퀴놀린-10(10H)-은 염산염, 0.5몰 수화물 ; 2-(2-페닐에틸)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5]-피롤로 [2,3-g]이소퀴놀린-10(10H)-온 ; 2-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타-[4,5]피롤로 [2,3-g]이소퀴놀린-10(10H)온 ; (-)-2-메틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타-[4,5] 피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-10(10H)-온 ; 2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a, 11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5]-피롤로 [2,3-g]이소퀴놀린-11(11H)-온 ; 2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사[4,5]-피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온, 0.75몰 수화물

2-(2-페닐에틸)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a, 11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사-[4,5]피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온 ; 2-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5] 피롤로 [2,3-g]-이소퀴놀린-11(11H)-온 ; 및 2-메틸-1,2,3,4,,a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5] 피롤로-[2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-티온.

n이 3인 일반식(A)화합물, 즉 일반식(A-1)의 화합물로는 예를 들어 다음과 같은 화합물이 있다.

(상기식에서 R₁및 X는 상기 정의한 바와 같다)

2-에틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하하드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5] 피롤로-[2,3-g]-이소퀴놀린-10(10H)-온 ; 2-(2-하이드록시에틸)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타-[4,5]-피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온 ; 2-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타[4,5]-피롤로 [2,3-g]이소퀴놀린-10(10H)-온 ; 2-(2-에톡시에틸)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5]-피롤로 [2,3-g] (이소퀴놀린-10)(10H)-온 ; 2-(2-아세톡시에틸)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5]-피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온 ; 2-[3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로필]-1,2,3,4,4a,5,7,8,9, 10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타-[4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온 ;

2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5]-피롤로 [2,3-g]이소퀴놀린-10(10H)-온 ; 2-알릴-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5] 피롤로-[2,3-g]-이소퀴놀린-10(10H)-온 ; 2-사이클로프로필메틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5]-피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온 ; 2-프로파길-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5]-피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온 ; 2-[2-(2-티에닐)에틸]-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5]-피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온 ; 2-[2-(2-푸릴)에틸]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5]-피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온 ;

2-[2-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-에틸]-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5] 피롤로-[2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온 ; 2-[2-(벤질옥시)에틸]-1,2,3,4,4a,5,7,8,9, 10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타-[4,5]-피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온 ; 2-(3-페닐-2-프로페닐)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타-[4,5]-피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온 ; 2-[2-(4-플루오로벤즈아미도]에틸〕-1,2,3,4,4a,5,7,8,9, 10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5]피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온 ; 2-[2-(에테닐옥시)에틸]-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5]-피롤로 [2,3-g]이소퀴놀린-10(10H)온

2-벤질-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5] 피롤로-[2,3-g]-이소퀴놀린-10(10H)온 ; 2-(2-하이드록시-3,3-디메틸부틸)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5]-피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-티온;

2-(2-페닐에틸)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타-[4,5]피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-티온 ; 및 2-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-티온.

n이 4인 일반식(A)의 화합물, 즉 다음 일반식(A-2)의 화합물의 예로는 다음과 같은 화합물이 있다.

(상기식에서 R₁및 X는 상기 정의한 바와 같다)

2-(2-하이드록시-3,3-디메틸부틸)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5] 피롤로 [2,3-g]이소퀴놀린-11(11H)-온 ; 2-(2-에톡시에틸)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사-[4,5]-피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린 11(11H)-온 ; 2-사이클로부틸메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사-[4,5]-피롤로 [2,3-g〕이소퀴놀린-11(11H)-온 ; 2-[2-(2-티에닐)에틸]-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5]-피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온, 2-[2-(2-푸릴)에틸]-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H, 6H-사이클로헥사 [4,5]-피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온 ;

2-[3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로필]-2,3,4,4a,5,7,8,9,10, 11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5] 피롤로 [2,3-g]-이소퀴놀린-11(11H)온 ; 2-(2-프로페닐)-2,3, 4, 4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사-[4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온 ; 2-(3-페녹시프로필)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a, 11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사-[4,5]-피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온 ; 2-[3-(2, 3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-프로필]-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사-[4,5] 피롤로 [2,3-g]-이소퀴놀린-11(11H)-온 ; 2-벤질-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사-[4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온 ; 2-(2-페닐에틸)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사-[4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-티온 ; 및 2-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-티온.

X가 산소원자인 일반식(A-2)의 화합물에 있어서는 또한 다른 명명법을 사용할 수도 있다. 즉 예를 들어 2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H, 6H-사이클로헥사-[4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온과 2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10, 11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-피리도 [4,3-b] 카바졸-11(1H,6H)-온은 동일한 하나의 화합물이다.

n이 5인 일반식(A)의 화합물, 즉 다음 일반식(A-3) 화합물의 예로는 다음과 같은 화합물이 있다.

(상기식에서 R₁및 X는 상기 정의한 바와 같다)

2-메틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12a-도데카하이드로-4a,12a-트란스-6H-사이클로헵타 [4,5]-피롤로 [2,3-g]-이소퀴놀린-12(12H)-온 ; 2-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12a-도데카하이드로-4a,12a-트란스-6H-사이클로헵타 [4,5] 피롤로 [2,3-g]-이소퀴놀린-12(12H)-온 ; 2-(3-페녹시프로필)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12a-도데카하이드로-4a,12a-트란스-6H-사이클로헵타-[4,5]-피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-12(12H)-온 ; 2-(2-페닐에틸)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12a-도데카하이드로-4a,12a-트란스-6H-사이클로헵타-[4,5]-피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-12(12H)-온 ; 2-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12a-도데카하이드로-4a,12a-트란스-6H-사이클로헵타 [4,5] 피롤로 [2,3-g]-이소퀴놀린-12(12H)-티온 ;

2-(3-페녹시프로필)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12a-도데카하이드로-4a, 12a-트란스-6H-사이클로헵타 [4,5]-피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-12(12H)-티온 ; 및 2-(2-페닐에틸)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12a-도데카하이드로-4a,12a-트란스-6H-사이클로헵타-[4,5]-피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-12(12H)-티온.

n이 6인 일반식(A)화합물,즉 다음 일반식(A-4)화합물의 예로는 다음과 같은 화합물이 있다.

(상기식에서 R₁및 X는 상기 정의 한 바와 같다)

2-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12, 13a-도데카하이드로-4a,13a-트란스-1H,6H-사이클로옥타 [4,5] 피롤로 [2,3-g]-이소퀴놀린-13(13H)-온 ; 2-(2-페닐에틸)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12,13a-도데카하이드로-4a, 13a-트란스-1H, 6H-사이클로옥타 [4,5]-피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-13(13H)-온 ; 2-(2-하이드록시-3,3-디메틸프로필)-2,3,4,4a,5,7,8,9, 10,11,12,13a-도데카하이드로-4a,13a-트란스-1H,6H-사이클로옥타 [4,5] 피롤로 [2,3-g]-이소퀴놀린-13(13H)-온 ; 2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12,13a-도데카하이드로-4a,13a-트란스-1H,6H-사이클로옥타-[4,5]피롤로-[2,3-g] 이소퀴놀린-13(13H)-온 ; 2-(3-페녹시프로필)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12,13a-도데카하이드로-4a,13a-트란스-1H,6H-사이클로옥타-[4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-13(13H)-온 ; 2-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12, 13a-도데카하이드로-4a,13a-트란스-1H,6H-사이클로옥타 [4,5] 피롤로 [2,3-g]-이소퀴놀린-13(13H)-티온 ;

2-(2-페닐에틸)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12,13a-도데카하이드로-4a,13a-트란스-1H, 6H-사이클로옥타-[4,5]-피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-13(13H)-티온 ; 2-(2-에톡시에틸)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12,13a-도데카하이드로-4a,13a-트란스-1H,6H-사이클로옥타 [4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-13(13H)-티온 ; 및 2-(3-페녹시프로필)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12,13a-도데카하이드로-4a, 13a-트란스-1H,6H-사이클로옥타 [4,5]-피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-13(13H)-티온.

n이 3인 본 발명의 화합물은 4a,10a-트란스 또는 4a,10a-시스이성체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있으며, 이중 4a,10a-트란스 이성체가 바람직하다.

n이 4인 본 발명의 화합물은4a,11a-트란스 또는 4a,11a-시스 이성체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있으나, 이중 4a,11a-트란스이성체가 바람직하다.

n이 5인 본 발명의 화합물은 4a,12a-트란스 또는 4a,12a-시스이성체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있으며, 이중에서4a,12a-트란스 이성체가 바람직하다.

n이 6인 본 발명의 화합물은 4a,13a-트란스 또는 4a,13a-시스 이성체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있으나, 이중 4a,13a-트란스이성체가 바람직하다.

상기 일반식(A)화합물, 그의 광학 및 기하 이성체 및 이들의 약학적으로 무독한 산부가염은, 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물을 이소퀴놀린 질소원자상에서 치환시키고, 경우에 따라 생성된 시스 및 트란스 이성체의 혼합물을 이성화시켜 주로 트란스 이성체를 함유하는 최종 비율의 혼합물을 얻고/얻거나, 경우에 따라 생성된 혼합물로 부터 트란스 이성체를 분리하고/하거나, 경우에 따라 수득된 라세미 혼합물을 광학적 대장체로 분할라고/하거나, 경우에 따라 수득된 화합물 또는 약학적으로 허용되지 않는 산부가염을 약학적으로 무독한 산부가염으로 전환시킴을 특징으로 하는 본 발명의 공정에 따라 제조할 수 있다.

상기식에서, x 및 n은 상기 정의한 바와 같다. 더욱 상세하게, 상기 일반식(A)화합물, 그의 광학및 기하 이성체 및 이들의 약학적으로 무독한 산부가염과 이들을 제조하는 여러가지 중간체는 이하에서 더욱 구체적으로 설명하는 바와 같이 하여 제조할 수 있다.

즉, 예를들어 x가 산소원자인 일반식(A)화합물은 다음 일반식(Ⅰ)로 표시될 수 있으며, 이하의 반응도식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅵ에 따라 후술하는 바와 같이 제조할 수 있다.

상기식에서

n 및 R₁은 상기 정의한 바와 같다.

반응도식 1

상기 반응도식에서, n은 전술한 바와 같은 의미를 갖는다. 반응도식 Ⅰ에 따르면 일반식(X ⅠVa)의 화합물은 일반식(Ⅳ)의 공지화합물로 부터 제조된다. 일반식(ⅠⅤ)의 아민을 3급부탄올을 함유하는 암모니아중에서 리튬을 사용하여 비르히 환원(Birch reduction)시켜 일반식(V)의 디하이드로아민을 수득한다. 비르히 환원방법의 다른 변형방법을 사용할 수도 있다. 즉, 일반식(Ⅳ)의 아민을 에탄올, 부탄올 또는 3급-부탄올과 같은 저급 알칸올 존재하에 암모니아 또는 메틸아민이나 에틸아민과 같은 아민 중에서 나트륨, 리튬, 칼륨 또는 세슘과 같은 알카리 금속과 반응시킬 수 있다. 반응은 일반적으로 용매의 비점 또는 그 이하의 온도에서, 예를 들면 －78℃내지 15℃에서 수행한다. 암모니아를 사용하는 경우에는 반응을 환류하에서 진행시킨다. 임의로 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 공용매를 가할 수 있다.

일반식(V)의 디하이드로아민의 가수분해는 수성산을 사용하는 것과 같은 에놀 에테르의 통상적 가수분해 방법에 따라 용이하게 수행한다. 사용할 수 있는 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 포름산, 아세트산, P-톨루엔설폰산 및 과염소산이 있다. 이러한 산은 수용액형태로 또는 혼합용매중에서 사용할 수 있다. 사용될 수 있는 용매의 예로는 테트라하이드로푸란, 벤젠, 디에틸에테르, 아세톤, 톨루엔, 디옥산 또는 아세토니트릴이 있다. 예를 들어, 가수분해 반응은 2N 염산 중, 실온 또는 그 이상의 온도에서 또는 수성아세트산 중, 40℃ 내지 환류온도에서 수행한다.

일반식(Ⅳ)의 디케톤을 크노르(Knorr) 축합반응에 의해 축합시켜 일반식(Ⅸ)의 메틸아미노에틸케톤을 수득한다. 크노르축합반응은 피롤의 제조방법으로 잘 알려진 방법이며 그 공정은 공지된 변형범위내에서 사용할 수 있다. [참조 : J.M. Patterson, Synthesis, 281(1976) 및 그의 참고문헌]. 예를들어 일반식(Ⅶ)의 이소니트로소케톤을 환원제 존재하에, 예를들어 수성 아세트산 또는 염산중의 아연과 반응시키면 중간체로 일반식(Ⅷ)의 아미노카보닐화합물을 거쳐 일반식(Ⅵ)의 디케톤과 축합하여 일반식(Ⅸ)의 메틸아미노에틸케톤이 생성된다. 이와 달리 축합반응은 일반식(Ⅷ)의 아미노카보닐화합물 또는 그의 전구체, 예를들면 아미노케톤염산염 또는 아미노케톤의 케탈유도체를 사용하여 수행할 수도 있다. 아미노케톤 전구체를 사용하는 것이 바람직한데 그 이유는 이러한 물질이 자체-축합반응의 경향이 있기 때문이다.

이들 화합물은 일반식(Ⅵ)의 디케톤존재하에서 아미노카보닐성분이 유리되는 동일반응계내에서 최대로 이용될 수 있다. 아미노카보닐성분은 즉시 반응하여 일반식(Ⅸ)의 화합물을 형성한다. 사용된 반응조건이 일반식(V)의 디하이드로아민을 일반식(Ⅵ)의 디케톤으로 가수분해시키기에 충분하기 때문에 크노르축합반응을 수행하기 전에 일반식(Ⅵ)의 디케톤을 분리할 필요는 없다. 크노르축합은 pH 약 2 내지 6의 범위에서 가장 잘 수행된다. pH가 6이상인 경우에는 일반식(Ⅷ)의 아미노카보닐화합물의 자체-축합 생성물이 형성되기 때문에 수율면에서 현저한 감소를 가져온다.

바람직하게는 수성 아세트산 중의 일반식(Ⅶ)의 이소니트로소케톤과 아연분말을 일반식(Ⅵ)의 디케톤과 축합시켜 일반식(Ⅸ)의 메틸아미노에틸케톤을 수득한다.

크노르축합반응은 실온 내지 환류온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 일반식(Ⅶ)의 이소니트로소케톤은 공지화합물이거나, 상응하는 β-케토에스테르를 예를들어 아질산나트륨을 사용하여 니트로화하여 용이하게 제조할 수 있다. [참조 : T.A. Geissman and M.J. Schlatter, J.Org Chem. 11, 771(1946)].

크노르축합반응에서 사용할 수 있는 일반식(Ⅶ)의 이소니트로소케톤의 예로는 다음과 같은 화합물이 있다

2-이소니트로소사이클로펜타논 ; 2-이소니트로소사이클로헥사논 ; 2-이소니트로소사이클헵타논 ; 및 2-이소니트로소사이클로옥타논.

크노르축합반응에 사용할 수 있는 일반식(Ⅷ)의 아미노카보닐전구체화합물의 예로는 다음과 같은 화합물이 있다 :

2-아미노사이클로헥사논, 염산염 ; 2-아미노사이클로펜타논, 염산염; 2-아미노사이클로헵타논, 염산염 ; 및 2-아미노사이클로옥타논, 염산염.

상기 화합물들은공지의 화합물이거나, 상응하는 이소니트로소케톤을 예를들어 염화수소존재하에서 촉매적 수소화하여 환원시킴으로써 제조할 수 있다.

일반식(Ⅸ)의 아민은 분자내 만니히 반응을 거쳐 일반식(XI V a)의 화합물로 전환된다. 만니히반응은 통상적으로 반응혼합물의 환류온도에서 에탄올과 같은 알콜성용매중의 케톤 및 디알킬아민염(예 : 디메틸아민 염산염) 및 포름알데히드(예를들면 수용액, 파라포름알데히드 또는 트리옥산 형태로)를 출발물질로 하여 수행한다. 본 명세서에 기술된 변형방법에서는 일반식(Ⅸ)의 메틸아미노에틸-케톤의 산부가염을 용매중에서 파라포름알데히드, 트리옥산, 또는수성 포름알데히드 형태로 첨가된 포름알데히드와 반응시킨다. 예를들어 아밀알콜, 옥탄올, 에틸렌글리콜 또는 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르와 같은 고비점 하이드록실성 용매 ; 디메틸포름아미드, N-메킬피롤리디논 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르와 같은 고비점 극성 비양자성 용매 ; 가압하의 에탄올, 부탄올 또는 2-프로판올과 같은 저비점 극성용매 ; 또는 가압하의 디옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 저비점 비양자성 용매를 약 135℃ 내지 약 200℃의 온도에서 사용하여 일반식(XIVa)의 사이클로알카-[4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린을 수득할 수 있다. 반응은, 특히 150℃이하의 온도에서 수행할 경우, 시스 및 트란스 이성체의 혼합물, 즉 다음 일반식(XIVa´) 및 (XIVa˝)의 혼합물을 생성한다.

반응혼합물을 장시간 가열하거나 일반식(XIVa´) 및 (XIVa˝)의 염산염의 이성체 혼합물을 예를들어 에틸렌글리콜 중에서 환류온도로 2시간동안 분리가열하여, 결정화 또는 크로마토그라피 분리에 의해 용이하게 분리되는 트란스이성체를 주로 함유하는 최종비로 시스 및 트란스이성체를 평형화시킨다.

예를 들어 일반식(IX)의 아민의 염산염을 부탄올중, 180℃에서 파라포름알데히드와 2시간동안 반응시키면 생성물은 트란스이성체(XIVa´)로 분리된다.

반응도식 Ⅱ

상기 반응도식에서,

n은 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.

일반식(XIVa´)화합물의 N-탈메틸화는 본 브라운 방법 [Von Braun method : H.A. Hagenan, Org.Reaction. 7. 198(1953)]과 같은 표준 N-탈알킬화방법 또는 문헌 [K.C. Rice, J.Org. Chem. 40. 1850(1975)]에 기술된 것과 같은 우레탄 유도체의 산 또는 염기 가수분해에 의해 수행할 수 있다. 일반식(XIVa) 화합물을 탈알킬화하는 한가지 방법에 따르면 일반식(XⅢ)의 우레탄을 산가수분해하여 일반식(Ⅲa)의 2급아민을 수득한다. 예를들면 n 이 4인 일반식(XIVa) 화합물을 과량의 에틸클로로 포르메이트 및 중탄산칼륨과 함께 디옥산중에서 6시간동안 환류시키면 n 이 4인 일반식(XⅢ) 화합물이 수득된다. 생성된 화합물을 에탄올-디옥산중, 환류하에서 30% 수성 수산화나트륨으로 24시간동안 가수분해시키면 n 이 4인 일반식(Ⅲa)의 화합물이 수득된다.

반응도식 Ⅲ

상기 반응도식에서

n 및 R₁은 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.

반응도식 Ⅲ에 따라 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 일반식(Ⅰ)에 포함되는 여러가지 유도체를 제조하는 출발물질인 일반식(Ⅲa)의 2급아민에서 염기성 아민 질소(N-2)에 대해 치환반응을 수행함으로써 제조된다. 예를들면 일반식(Ⅲa) 화합물을 아세톤, 2-프로파논 또는 디메틸포름아미드중·탄산칼륨과 같은 염기 존재하에서 알킬할라이드(예 : 에틸 브로마이드), 알케닐 할라이드(예 : 알릴 브로마이드), 사이클로알킬-알킬할라이드(예 : 클로로메틸 사이클로프로판), 아르알킬할라이드(예 : 벤질 브로마이드) 또는 아실알킬할라이드(예 : r-클로로-p-플루오로부티로페논)로 처리하여 R₁이 각각 알킬, 알케닐, 사이클로알킬-알킬, 아르알킬 또는 아실알킬인, 상응하게 치환된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득한다. 반응은, 반응성 할라이드를 사용할 경우에는 실온에서, 덜 반응성인 할라이드를 사용할 경우에는 환류 온도에서 수행하며, 경우에 따라 요오드화 리튬과 같은 요오다이드염을 반응 혼합물에 가함으로써 반응속도를 촉진시킬 수 있다.

일반식(Ⅲa) 화합물을 에폭시알칸과 반응시키면 일반식(Ⅰ)의 하이드록시알킬 치환된 화합물이 수득된다. 치환된 에폭시알칸으로 처리하면 일반식(Ⅰ) 화합물의 2-치환-2-하이드록시알킬 동족체가 생성되는데, 예를들어 일반식(Ⅲa) 화합물을 스티렌옥사이드와 반응시켜 R₁이 2-페닐-2-하이드록시에틸인 일반식(Ⅰ) 화합물을 수득한다. 반응은 일반적으로 메탄올과 같은 알콜성 용매 존재하에 대략 실온 내지 혼합물의 환류 온도에서 수행한다. 에폭시 알칸은 시판품을 이용하거나, 또는 상응하는 올레핀을 에폭시화하거나 케톤을 디메틸 설포늄메틸리드와 같은 설포늄 메틸리드 또는 설폭소늄 메틸리드 시약으로 메틸화하여 제조한다. 즉, 벤즈알데히드를 디메틸설포늄메틸리드로 처리하면 스티렌옥사이드가 생성된다.

반응도식 Ⅲ에 기술된 반응에서는 일반식(Ⅰ) 화합물의 두가지 이성체, 즉 일반식(Ⅰf)의 트란스이성체와 일반식(Ⅰg)의 시스 이성체가 모두 형성될 수 있으며, 이중 트란스 이성체가 더 다량으로 생성된다 :

상기식에서,

n 및 R₁은 상기에서 정의된 바와 같다.

순수한 트란스 이성체는 크로마토그라피 또는 결정화에 의해 분리할 수 있다. 또한 혼합물은 일반식(XIVa´) 및 (XIVa˝)의 옥소 화합물의 트란스 및 시스 이성체의 이성화에 대해 상술한 바와 같은 방법으로 또는 에탄올중의 수산화 나트륨을 사용하는 것과 같은 염기-촉매화 평형반응에 의해 이성화시킬 수 있다.

일반식(Ⅰ) 화합물에서 치환체가 추가의 비대칭 중심을 함유하는 경우에는 부분 입체이성체의 혼합물이 수득될 수 있다. 예를들어, 존재 가능한 이성체의 수는 2n개이며 여기에서 n은 화합물에 존재하는 비대칭 중심의 총수이다. 바람직한 것은 전술한 일반식(Ⅰf) 화합물의 에난티오머 및/또는 부분입체 이성체이다.

반응도식 Ⅳ

상기 반응도식에서

n은 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.

일반식(XIVa) 화합물의 또 다른 합성방법은 반응도식 Ⅳ에 기술된 방법으로, 여기에서는 이소퀴놀린환을 피롤환이 형성되기 전에 형성시킨다. 반응도식 Ⅳ에 따라 일반식(Ⅳ)의 (3,5-디메톡실페닐)-에틸아민을 수성포름알데히드와 함께 환류시켜 일반식(X)의 테트라 하이드로이소퀴놀린을 수득한다. 일반식(X)의 테트라 하이드로이소퀴놀린을, 일반식(Ⅳ) 화합물의 비르히 환원반응에 기술된 조건과 거의 동일한 조건하에서 3급-부탄올을 함유하는 약체 암모니아중, 리튬으로 비르히 환원 반응시켜 일반식(XI)의 헥사하이드로이소퀴놀린을 수득한다. 일반식(V)의 디하이드로아민의 가수분해 반응에 기술된 조건과 거의 동일한 조건하에서 일반식(XI)의 조 헥사하이드로이소퀴놀린을 가수분해하여 일반식(XⅡ)의 디케톤을 수득한다.

그후 일반식( XⅡ)의 화합물을 일반식(Ⅵ)의 이소니트로소케톤 또는 일반식(Ⅷ)의 아미노카보닐 화합물을 사용하는 일반식(Ⅸ)의 메틸아미노 에틸케톤의 제조 공정에서 기술된 바와같이 크노르축합 반응시켜 트란스 이성체(XIVa´)와 시스이성체(XIVa˝)를 함유하는 혼합물로 일반식(XIVa)의 사이클로알카 [4,5] 피롤로 이소퀴놀린을 수득한다.

일반식(If) 및 (Ig)의 사이클로알카 [4,5]-피롤로 이소퀴놀린 혼합물을 이성화하는 방법과 동일한 방법을 사용하여 주로 일반식(XIVa´)의 트란스 이성체를 수득할 수 있다.

X가 황원자인 일반식(A)화합물, 즉 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물은 후술하는 반응도식 Ⅴ 및 Ⅵ에 도시된 바와같은 방법으로 제조할 수 있다.

상기 식에서

n 및 R₁은 상기 정의된 바와같다.

반응도식 Ⅴ

상기 반응도식에서

n은 전술한 바와같은 의미를 갖는다.

반응도식 Ⅴ에 따라, 일반식(Ⅲb)의 화합물은 일반식(Ⅲa) 화합물을 불활성 유기용매중에서 오황화인과 함께 가열하여 제조한다. 바람직한 용매는 테트라하이드로 푸란, 벤젠, 톨루엔 또는 디옥산이며 반응은 일반적으로 환류 온도에서 수행한다.

일반식(Ⅱ)의 화합물은 반응도식 Ⅵ에 기술된 방법으로 제조한다. 반응도식 Ⅵ에 따라 일반식(Ⅲb) 화합물을 반응시켜 일반식(Ⅱ) 화합물을 수득하고 이어서 일반식(Ⅰ)의 상응하는 옥소화합물을 제조하는 반응도식 Ⅲ에 기술된 방법으로 공정을 수행한다.

반응도식 Ⅵ

상기 반응도식에서,

n 및 R₁은 전술한 바와같은 의미를 갖는다.

이들 반응에서는 일반식(Ⅱ) 화합물의 두가지 이성체, 즉 다음 일반식(Ⅱf)의 트란스 이성체와 일반식(Ⅱg)의 시스 이성체가 모두 형성될 수 있는데 이중 트란스 이성체가 우세하다.

상기 식에서

m 및 R₁은 상기에서 정의된 바와같다.

순수한 트란스 이성체는 크로마토그라피 또는 결정화에 의해 분리할 수 있다. 또한 혼합물은 일반식(I f) 및 (I g)의 옥소 화합물의 트란스 및 시스 이성체의 이성화에 기술된 방법과 같은 방법으로 이성화 시킬 수 있다.

일반식(I) 화합물에 대해서 상술한 바와같이, 일반식(Ⅱ) 화합물에서 치환체가 추가의 비대칭 중심을 함유하는 경유에는 부분 입체 이성체의 혼합물이 수득될 수 있다. 바람직한 것은 전술한 일반식(Ⅱ f))화합물의 에난티오머 및/또는 부분 입체 이성체이다.

일반식(A) 화합물은 무기 또는 유기산과 산부가염을 형성한다. 즉, 이들 화합물은 약학적으로 무독한 유기 및 무기산, 예를들면 염산, 브롬화수소산, 요오드화 수소산과 같은 할로겐화 수소산 : 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산 : 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산 등과 같은 알킬-및 모노-아릴산설폰산 : 아세트산, 타타르산, 말레산, 시트르산, 벤조산, 살리실산, 아스코르브산 등과 같은 기타 유기산과의 약학적으로 무독한 산부가염을 형성한다. 일반식(A) 화합물의 약학적으로 허용되지 않는 산부가염은 약학적으로 허용되지 않는 음이온을 약학적으로 무독한 음이온과 치환시키는 통상적인 치환반응에 의해, 또는 약학적으로 허용되지 않는 산부가염을 중화시킨 후 수득된 유리염기를 약학적으로 무독한 산부가염을 생성하는 반응물과 반응시킴으로써 약학적으로 무독한 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 산부가염은 또한 수화물을 형성할 수도 있다.

일반식(A) 화합물 및 그의 약학적으로 무독한 산부가염은 신경안정 작용을 나타낸다. 따라서 일반식(A) 화합물은, 예를들어 정신분열증을 치료하는, 정신병 치료제로 유용하다. 일반식(A) 화합물의 정신병 치료제로써의 작용은 공지방법에 따라 온혈동물에서 입증될 수 있다.

예를들면 훈련된 쥐를 반응레버, 전기충격을 전달하는 강철 격자바닥 및 청각자극용 확성기가 장치된 시험상자에 넣는다. 각 시험에서는 15초간 경고신호(조건자극)를 울리고 계속해서 전기충격(무조건 자극 : 1.0㎃,350V.A.C)을 수반한 경고신호를 15초간 더 울린다.

쥐는 반응레버가 하강되는 시점에서 시험을 종료시킬 수 있다. 처음 15초간의 경고신호에 대한 반응은 충격 전달전에 시험을 중지시키는데 이것을 회피 반응으로 간주하며, 반면에 충격전달중에 발생하는 반응은 도피반응으로 간주한다. 시험은 한 시간의 시험기간동안 매 2분마다 수행한다(시험기간당 30회).

훈련된 쥐는 정확하게 조절된 기준조건의 회피반응을 유지한다(시험기간당 0내지 3회의회피 실패). 화합물은 각 투여 용량당 최소 3내지 4마리의 쥐에게 적절한 처리전 시간에 투여한다. 대조기간 동안에는 쥐에게 부형제만을 투여한다. 1주일동안 대조 및 시험기간을 각 1회씩 교대 수행한다. 시험기간은 3회의 연속적인 20분씩의 단위시험기간(시험회수 10회)으로 나눈다. 반응수는 각 단위시험 기간내에 투여된 용량에서 쥐의 반응의 총계로 한다.

회피반응을 나타내지 않거나(회피차단 : AB) 또는 도피반응을 나타내지 않는(도피차단 : EB) 쥐의 시험회수는 각 용량에서 이러한 효과를 최대로 나타내는 단위시험 기간에서 측정한다. 이러한 회수는 단위시험 기간내에 행한 전체 시험회수에 대한 백분율로서 나타낸다. 50% 회피 차단을 나타내는 용량(ABD₅₀)은 최소 제곱법에 의해 도시되는 적합한 용량-효과 회귀직선으로부터 얻어진다. 20% 도피 차단을 나타내는 최소용량(EBD₂₀)은 용량-효과그래프로부터 판독한다. 이들 수치를 얻음으로서 효과 %는 로그용량에 대해 도시된다.

본 발명의 정신병 치료제는 회피반응 차단을 나타내는 용량과 도피반응 차단을 나타내는 용량사이에 큰 차이가 있기 때문에, 본 시험 방법으로 쥐의 행동에 영향을 주는 다른 형태의 약물과 구별될 수 있다. 공지의 치료적 용도 및 작용을 가진 정신병 치료제의 임상적 효능은 본 시험 방법에서의 이들 약물의 효능과 매우 깊은 관련을 갖고 있다. 결과적으로 일반식(A)의 화합물은 본 시험방법에서 나타나는 이들의 효능에 적합한 용량 범위내에서 치료목적으로 사용할 수 있다.

2-메틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5] 피롤로-[2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온을 시험물질로 사용할 경우, 신경안정 작용은 0.98㎎/㎏(경구)의 ABD₅에서 관찰된다.

유사하게 2-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온을 시험물질로 사용할 경우, 신경안정작용은 0.15㎎/㎏(경구)의 ABD₅₀에서 관찰된다.

또한 시험물질로 2-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5] 피롤로 [2,3-g]-이소퀴놀린-11(11H)-온을 사용하는 경우에는 0.73㎎/㎏(경구)의 ABD₅₀에서 신경안정 작용이 관찰된다.

유사하게 마우스에서 LD₅₀이 경구투여로 650㎎/㎏인 2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카-하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사-[4,5] 피롤로-[2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온, 염산염, 0.75몰 수화물을 시험물질로서 사용하는 경우, 신경안정 작용은 5.5㎎/㎏(경구)의 ABD₅₀에서 관찰된다.

유사하게 2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12, 13a-도데카하이드로-4a,13a-트란스-1H,6H-사이클로옥타 [4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-13(13H)-온을 시험물질로서 사용할 경우에는 8㎎/㎏ (경구)에서 신경안정작용이 관찰되며 이때 회피반응 차단은 63%이었다.

또한 2-메틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11, 12a-도데카하이드로-4a, 12a-트란스-6H-사이클로헵타 [4,5] 피롤로-[2,3-g] 이소퀴놀린-12(12H)-온을 시험물질로 사용할 경우에는 16㎎/㎏(경구)에서 신경안정 작용이 나타났으며 이때의 회피반응 차단은 50%이었다.

일반식(A) 화합물 및 그의 약학적으로 무독한 산부가염은 치료용도 및 특성이 잘 알려져 있는 할로페리돌 및 트리플루오로 페라진과 유사한 성질의 정신병 치료효과를 갖는다. 따라서 일반식(A) 화합물은 효능 및 안정성이 알려져 있는 정신병 치료제와 유사한 작용패턴을 나타낸다.

일반식(A) 화합물 및 그의 약학적으로 무독한 산부가염은 통상적인 약제형태로 사용할 수 있다. 예를들어 적합한 경구투여 용량단위는 0.05 내지 50㎎이며 온혈동물에 대해 적합한 경구투여방식은 1일에 0.001㎎/㎏ 내지 10㎎/㎏ 범위의 용량으로 투여하는 것이다. 그러나 특수한 온혈동물의 경우에는 투여방식을 변화시킬 수도 있으며 각 개인의 필요량 및 일반식(A) 화합물 또는 그의 약학적으로 무독한 산부가염을 투여하고 투여를 감독하는 전문가의 판단에 따라 조정하여야 한다. 또한 투여되는 용량형의 투여빈도는 용량형중의 활성약제의 함량 및 약물학적 상태에 따른 필요성 및 요구에 따라 변화된다.

본 발명 화합물의 사용목적을 위해서는 일반식(A) 화합물 및 그의 약학적으로 무독한 산부가염은 통상적인 불활성 약제학적 보조제를 사용하여 경구 또는 비경구 투여에 적합한 용량형으로 재형화시킨다. 이러한 용량형에는 정제, 현탁제, 용액 등이 포함된다. 또한 일반식(A) 화합물은 적합한 경질 또는 연질 캅셀제의 형태로 재형화하여 투여할 수 있다. 일반식(A) 화합물 및 그의 약학적으로 무독한 산부가염을 경구 및 비경구투여 용량형으로 제형화하는데 사용되는 불활성 보조제는 본 분야의 전문가에 의해 용이하게 선택될 수 있다.

무기 또는 유기물질인 이들 보조제로는 물, 젤라틴, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물유, 고무, 폴리알킬렌글리콜 등이 있다. 또한 보존제, 안정제, 습윤제, 유화제, 삼투압 조절용 염류, 완충제 등을 필요에 따라 이러한 제형에 혼입시킬 수 있다.

일반식(A) 화합물 및 그의 약학적으로 무독한 산부가염은 비대칭 탄소원자를 함유하기 때문에 통상적으로 라세미 혼합물로서 수득된다. 부분입체 이성체 혼합물이 수득되는 경우에는 필요에 따라 분리할 수 있다. 각 라세미체의 광학적 활성인 이성체로의 분할은 공지방법에 의해 수행할 수 있다. 또한, 광학적 활성 이성체는 본 명세서에 기술된 공정에 따라, 상응하는 광학적 활성 출발물질을 사용하여 제조할 수도 있다. 라세미 혼합물중 어떤것은 공융물로서 침전될 수 있으며, 그후 이것을 분리할 수있다. 그러나 화학적 분할방법이 바람직하다. 화학적 분할방법에 의해서는 광학적으로 활성인 분할제, 예를들면 (＋) 타타르산, (＋)-디벤조일-D-타타르산, (＋)-d-10-캄파-설폰산. (－)-3-피난카복실산 등과같은 광학적 활성산을 사용하여 라세미 혼합물로부터 부분 입체 이성체 염을 형성시킴으로써 부분 입체 이성체를 형성시킨다. 형성된 부분 입체 이성체는 분별 결정화에 의해 분리하여 상응하는 광학적 이성체 염기로 전환시킬 수 있다. 따라서 본 발명은 일반식(A) 화합물의 라세미체뿐 아니라 광학적 활성 이성체의 제조방법도 포함한다.

또한 본 발명의 화합물은 그의 원자가 다른 공간적 배치를 가질 수 있기 때문에 하나이상의 가능한 기하 이성체 형태로 수득될 수 있다. 상술한 바와같이 일반식(A)의 화합물은 이러한 모든 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 본 명세서에 기술된 예는 기하이성체의 특정한 혼합물 또는 개개기하 이성체의 구체적인 예로 제공된 것이며, 본 발명의 범주를 제한하고자 하는것은 아니다.

다음 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명하는 것이며, 모든 온도는 다른 지시가 없는 한 섭씨(℃) 온도이다.

[실시예 1]

N-메틸-1,5-디메톡시사이클로헥사-1,4-디엔-3-에틸아민의 제조

185.2g의 N-메틸-(3,5-디메톡시페닐)-에틸아민 염산염을 1600㎖의 물에 용해시키고 생성된 용액을 160㎖의 수산화암모늄으로 알칼리성으로 만든다. 혼합물을 1000㎖씩의 디클로로메탄으로 3회 추출하고 추출물을 합하여 1000㎖의 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 35내지 40˚의 회전 증발기상에서 용매를 증발시켜 156.0g의 유리염기를 수득한다.

기계적 교반기 및 두개의 드라이아이스 콘덴서(하나는 가스유입구에 부착되고, 다른 하나는 소다석회 건조관에 부착됨)를 장치한 12ℓ를 3구 플라스크내에서 4.0ℓ의 무수 암모니아를 응축시킨다. 응축된 암모니아에 400㎖ 3급-부탄올 및 400㎖무수 에테르중의 156.0g의 유리염기의 용액을 15분에 걸쳐 가한다. 교반된 용액에 2.5인치 길이로 절단한 리튬선 총 33.6g을 50분에 걸쳐 가하는데, 첨가속도는 1분당 5인치의 리튬선이 첨가되도록 조절한다. 리튬을 모두 가한 후, 암청색의 혼합물을 2시간 동안 환류하에 교반한다. 그후, 2.8ℓ의 무수 에테르를 가하여 혼합물을 희석하고 건조관을 제거하여 수소를 배출시킨 다음 총 280g의 염화암모늄 분말을 청색이 사라질 때까지 30분에 걸쳐 서서히 가한다. 드라이아이스 콘덴서를 제거하고 혼합물을 교반한 후 암모니아를 밤새 증발시킨다. 잔사에 2.8ℓ의 빙수를 가한다. 혼합물을 분액여두에 옮기고 800㎖의 에테르로 세척한 다음 층을 분리한다. 수성층을 1.5ℓ씩의 디클로로메탄으로 2회 추출하고 추출물을 합하여 1ℓ의 염수로 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 40˚의 회전 증발기상에서 용매를 증발시키고 최종적으로 40˚/1.0㎜에서 1.5시간 동안 증발시켜 황색 오일상의 150.7g의 조생성물을 수득한다. 조오일을 12인치 구들레(Goodloe)컬럼(욕온도 150˚)을 통해 증류하여 다음과 같은 분획을 수집한다.

분획 3 및 4를 합하여 무색 오일상의 120.6g의 N-메틸-1,5-디메톡시사이클로헥사-1,4-디엔-3-에틸아민을 수득한다.

원소분석 : C₁₁H₁₅NO₂

계산치 : C 66.97, H 9.71, N 7.10

실측치 : C 66.84, H 9.62, N 6.93

[실시예 2]

1,2,3,5,6,7,8,9-옥타하이드로-2-[2-(메틸아미노)에틸]-4H-카라졸-4-온의 제조

300㎖의 70% 수성 아세트산중의 15.6g(79밀리몰)의 N-메틸-1,5-디메톡시사이클로헥사-1,4-디엔-3-에틸아민, 16.7g(131밀리몰)의 2-이소니트로소사이클로헥사논 및 19.5g(300㎎-원자)의 아연분말의 혼합물을 5시간동안 환류가열하고 냉각 및 여과한다. 여액을 진공하에서 농축시키고 과량의 디옥산을 가한다. 디옥산-아세트산 공비혼합물을 증류하고 아세트산이 모두 제거될 때까지 조작을 반복 수행한다. 잔사를 디클로로메탄중의 10%메탄올을 용출제로 사용하여 알루미나 Ⅲ상에서 크로마토그라피하여 10.7g의 조 1,2,3,5,6,7,8,9-옥타하이드로-2-[2-(메틸아미노)에틸]-4H-카바졸-4-온을 수득한다. 조생성물을 메탄올에 용해시키고 메탄올성 HCl로 처리한 후, 용매를 증발시켜 12.2g의 1,2,3,5,6,7,8,9-옥타하이드로-2-[2-(메틸아미노)에틸]-4H-카바졸-4-온염산염을 수득한다.

[실시예 3]

2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5] 피롤로 [2,3-g]-이소퀴놀린-11(11H)-온의 제조

100㎖의 n-부탄올중의 2.3g(8.14밀리몰)의 1,2,3,5,6,7,8,9-옥타하이드로-2-[2-(메틸아미노)에틸]-4H-카바졸-4-온 염산염 및 2.3g(76밀리몰)의 파라포름알데히드의 혼합물을 180˚의 유욕에 액침된 압력병 내에서 내부 압력 80psi로 1시간동안 가열한다. 용액을 냉각하고 용매를 감압하에 제거한 후 잔사를 물에 용해시키고 디클로로메탄으로 세척한다(디클로로메탄은 버린다). 수성용액을 수산화암모늄을 가해 알칼리성으로 만들고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 후 10㎖ 용적이 될때까지 증발시킨다. 혼합물을 10g의 알루미나로 슬러리화시키고 여과한 다음 증발, 건고시킨다. 잔사를 디클로로메탄중의 10% 메탄올을 용출제로 사용하여 80g의 알루미나 Ⅲ상에서 크로마토그라피하여 소량의 상응하는 4a,11a-시스이성체를 함유하는 조 2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온을 수득한다. 조생성물을 메탄올-디클로로메탄-에테르로 결정화시켜 회백색 고체인 2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온을 수득한다. 유리염기를 메탄올중의 HCl로 처리하고 생성된 염산염을 에탄올로 2회 재결정화하여 0.46g의 순수한 2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온, 염산염, 0.75몰 수화물을 결정형으로 수득한다.

융점 : 217 내지 220℃(수율 19%)

원소분석 : C₁₆H₂₂N₂O.HCl.O.75 H₂O

계산치 : C62.33, H8.01, N9.09, Cl 11.50

실측치 : C62.56, H8.11, N9.08, Cl 11.59

[실시예 4]

3,4-디하이드로-1H-6,8-디메톡시-2-메틸-이소퀴놀린.

염산염의 제조

30㎖물중의 15.0g(64.7밀리몰)의 N-메틸-(3,5-디메톡시폐닐)에틸렌 염산염의 용액을 35㎖의 2N 수산화나트륨으로 처리하고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 합하여 회전 증발기상에서 농축시키고 65㎖의 수성 포름알데히드와 혼합한다. 혼합물을 2시간동안 환류시키고 15㎖의 2N 수산화나트륨을 가해 알칼리성으로 만든 후 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 합하여 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 농축하여 황색 오일상의 생성물을 수득한다(15.5g). 생성된 오일을 100㎖의 에탄올에 용해시키고 에탄올성 염화수소로 처리한다. 75㎖의 에테르를 가하여 염을 결정화시켜 10.15g의 3,4-디하이드로-1H-6,8-디메톡시-2-메틸이소퀴놀린, 염산염(수율 : 64%)을 수득한다.

[실시예 5]

1,2,3,4,4a,7-헥사하이드로-6,8-디메톡시-2-메틸이소퀴놀린 및 옥타하이드로-2-메틸이소퀴놀린-6,8-디온의 제조

150㎖의 암모니아를 9.1g(123밀리몰)의 3급-부탄올 및 50㎖의 디에틸에테르를 함유하는 플라스크내에서 응축시킨다. 생성된 용액에 1.0g(4.1밀리몰)의 3,4-디하이드로-1H-6,8-디메톡시-2-메틸이소퀴놀린 염산염을 가하고 2내지 3분간 교반한 후, 0.57g(82밀리몰)의 리튬선을 30분에 걸쳐 조금씩 가한다. 청색용액을 2.5시간동안 환류하에서 교반하고 청색이 소실될 때까지 4.5g의 고체 염화암모니아를 가한다. 100㎖의 에테르를 가하고 밤새 암모니아를 증발시킨다. 100㎖의 빙수를 가하고 유기상을 분리시킨다. 수층을 에틸아세테이트 및 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 합하여 염수로 세척한 후, 무수황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축하여 0.58g의 조 1,2,3,4,4a,7-헥사하이드로-6,8-디메톡시-2-메틸이소퀴놀린을 황색오일로서 수득한다.

20㎖의 70%수성 아세트산중의 1.05g의 조생성물을 5시간동안 환류시키고 회전 증발기상에서 아세트산을 제거한다. 잔사를 물에 용해시키고 클로로포름으로 세척한다. 수성상을 10㎖ 용적으로 농축시키고 2몰의 수성 피리딘을 용출제로 사용하여 다우 엑스(Dowex)AG 50 WX 8상에서 크로마토그라피하여 0.11g의 옥타하이드로-2-메틸이소퀴놀린-6,8-디온(수율 : 11.6%)을 담황색 고체로서 수득한다. 메탄올중의 염산으로 처리하여 융점 193 내지 196˚의 염산염을 수득한다.

[실시예 6]

옥타하이드로-2-메틸이소퀴놀린-6,8-디온으로부터 2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10, 11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온의 제조

500㎖의 70% 수성 아세트산중의 72g의 조옥타하이드로-2-메틸이소퀴놀린-6,8-디온(순도 약 30%, 약 0.1몰), 21.1g의 조 2-이소니트로소사이클론헥사논(순도 약 60%, 약 0.1몰) 및 19.5g의 아연분말(0.3g-원자)의 혼합물을 1시간동안 환류하에 가열한다. 추가로 10.5g의 2-이소니트로소사이클로헥사논 및 6.5g의 아연분말을 가하고 혼합물을 2시간동안 더 환류시킨다.

용액을 냉각시키고 여과한 후 진공하에서 농축시켜 잔사를 물에 용해시키고 클로로포름으로 세척한다(클로로포름은 버린다). 수성용액을 수산화암모늄을 가해 알칼리성으로 만들어 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 후 농축시킨다. 조 2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)온을 실리카겔(건조컬럼)상에서, 용적기준으로 90부의 클로로포름, 30부의 메탄올, 10부의 물 및 6부의 아세트산을 진탕하여 제조한 혼합물의 유기상을 용출제로 사용하여 크로마토그라피하여, 열메탄올로 슬러리화한 후에 7.8g의 2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5] 피롤로 [2,3-g] -이소퀴놀린-11(11H)-온을 백색 무정형 고체로 수득한다.

융점 273 내지 275℃(분해)

원소분석 : C₁₆H₂₂N₂O

계산치 : C 74.38, H 8.58, N 10.84

실측치 : C 74.21, H 8.39, N 10.61

[실시예 7]

2-이소니트로사이클로펜타논 및 옥타하이드로-2-메틸이소퀴놀린-6,8-디온을 출발물질로 하여 실시예 6의 방법에 따라, 에탄올-메탄올로 결정화된 융점 296 내지 297˚(분해)의 2-메틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a, 10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온을 수득한다.

원소분석 : C₁₅H₂₀N₂O

계산치 : C 73.74, H 8.25, N 11.47

실측치 : C 73.93, H 8.41, N 11.46

염산염은 물로부터 헤미하이드레이트로서 결정화한다.

융점 256 내지 258˚(분해)

원소분석 : C₁₅H₂₀H₂O·HCl0.5H₂O

계산치 : C 62.17, H 7.65, N 9.67, Cl 12.23

실측치 : C 62.16, H 7.71, N 9.54, Cl 12.37

[실시예 8]

2-이소니트로소사이클로헵타논 및 옥타하이드로-2-메틸이소퀴놀린-6,8-디온을 출발물질로 하여 실시예 6의 방법에 따라, 에탄올로부터 결정화된 융점 293 내지 296˚의 2-메틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12a-도데카하이드로-4a, 12a-트란스-6H-사이클로헵타 [4,5] 피롤로 [2,3-g]이소퀴놀린-12(12H)-온을 수득한다.

원소분석 : C₁₇H₂₄N₂O

계산치 : C 74.96, H 8.88, N 10.28

실측치 : C 74.79, H 8.74, N 10.33

[실시예 9]

2-이소니트로소사이클로옥타논 및 옥타하이드로-2-메틸이소퀴놀린-6,8-디온을 출발물질로 사용하여 실시예 6의 방법에 따라, 물-디메틸포름아미드로부터 결정화된 융점 298 내지 300˚의 2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12,13a-도데카하이드로-4a, 13a-트란스-1H,6H-사이클로옥타 [4,5]-피롤로 [2,3-g]-이소퀴놀린-13(13H)-온을 수득한다.

원소분석 : C₁₈H₂₆N₂O

계산치 : C 75.48, H 9.15, N 9.78

실측치 : C 75.29, H 9.04, N 9.70

[실시예 10]

2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H, 6H-사이클로헥사 [4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온

100㎖의 디옥산중의 1.9g의 2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5] 피롤로 [2,3-g]이소퀴놀린-11(11H)-온, 2.6g의 에틸클로로포르메이트 및 3.2g의 중탄산칼륨의 혼합물을 6시간동안 환류하에 가열하고 냉각 및 여과한다. 여액을 감압하에 농축시키고 클로로포름에 용해시킨 후, 5% 수성염산으로 추출하고 물 및 염수로 세척하여 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 1.4g의 카바메이트, 즉 2-에톡시카보닐-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5] 피롤로 [2,3-g]-이소퀴놀린-11(11H)-온을 수득한다. 수성추출물로부터, 수산화암모늄으로 처리하고 클로로포름으로 추출하여 0.45g의 출발물질을 회수한다.

조카바메이트(1.4g)를 15㎖의 에탄올과 5㎖의 디옥산의 혼합물중의 30% 수성수산화나트륨 15㎖와 함께 24시간동안 환류하에 가열한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 5% 수성염산에 용해시켜 클로로포름으로 세척한다. 수성용액을 수산화암모늄으로 알칼리성으로 만들고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 건조시킨 후, 농축시켜 0.65g의 2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온을 수득한다.

[실시예 11]

2-메틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5]피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온을 출발물질로 하여 실시예 10의 방법에 따라, 카바메이트를 거쳐 에탄올-에틸아세테이트로부터 결정화된 융점 242 내지 245˚(분해)의 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타-[4,5]-피롤로-[2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온을 수득한다.

원소분석 : C₁₄H₁₈N₂O

계산치 : C 73.01, H 7.88, N 12.16

실측치 : C 72.84, H 7.78, N 12.30

[실시예 12]

2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12, 13a-도데카하이드로-4a,13a-트란스-1H, 6H-사이클로옥타 [4,5]-피롤로 [2,3-g]-이소퀴놀린-13(13H)-온을 출발물질로 하여 실시예 10의 방법에 따라, 카바메이트를 거쳐 에탄올로부터 결정화된 융점 283 내지 285˚의 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12,13a-데트라데카하이드로-4a,13a-트란스-사이클로옥타 [4,5] 피롤로 [2,3-g]-이소퀴놀린-4-온을 수득한다.

원소분석 : C₁₇H₂₄N₂O

계산치 : C 74.96, H 8.88, N 10.28

실측치 : C 74.71, H 8.65, N 10.24

[실시예 13]

2-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사-[4,5]피롤로-[2,3-g]이소퀴놀린-11(11H)-온의 제조

15㎖ 디에틸케톤중의 0.68g의 2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5]피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-11(11H)-온, 1.68g의 γ-클로로-p-플루오로부티로페논 및 1.55g의 탄산칼륨의 혼합물을 24시간동안 가열하여 환류시킨다. 혼합물을 냉각하고 여과하여, 농축시킨다. 잔사를 용적기준으로 90부의 클로로포름, 30부의 메탄올, 10부의 물 및 6부의 아세트산을 진탕하여 제조한 혼합물의 유기상을 용출제로 사용해서 크로마토그라피(건조컬럼)하여 0.85g의 조아민을 수득한 후 에탄올로 재결정화시켜 0.42g의 순수한 2-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a, 11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사[4,5]피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-11(11H)-온을 융점 220 내지 222˚의 결정성 고체로서 수득한다.

원소분석 : C₂₅H₂₉N₂O₂F

계산치 : C 73.50, H 7.16, N 6.86, F 4.65

실측치 : C 73.46, H 7.08, N 7.16 ,F 4.61

[실시예 14]

실시예 13의 방법에 따라 2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H, 6H-사이클로헥사[4,5]피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-11(11H)-온을 (2-브로모에틸)-벤젠으로 알킬화하여, 에탄올로 재결정화한 후에 융점 250 내지 256˚(분해)의 결정성 고체인 2-(2-페닐에틸)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a, 11a-트란스-1H, 6H-사이클로헥사[4,5]피롤로-[2,3-g]-이소퀴놀린-11(11H)-온을 수득한다.

원소분석 : C₂₃H₂₈N₂O

계산치 : C 79.27, H 8.10, N 8.04

실측치 : C 79.29, H 8.40, N 7.97

[실시예 15]

실시예 13의 방법에 따라 2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5]-피롤로 [2,3-g]-이소퀴놀린-11(11H)-온을 벤질클로라이드로 알킬화하여, 에탄올로 재결정한 후에 융점 266 내지 268˚의 결정성고체인 2-벤질-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온을 수득한다.

원소분석 : C₂₂H₂₆N₂O

계산치 : C 79.00, H 7.84, N 8.38

실측치 : C 79.27, H 8.03, N 8.60

[실시예 16]

실시예 13의 방법에 따라 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a, 10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5]-피롤로 [2,3-g]이소퀴놀린-10(10H)-온을 벤질클로라이드로 알킬화하여, 에탄올로 재결정화한 후에 융점 258 내지 260˚(분해)의 결정성 고체인 2-벤질-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타-[4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온을 수득한다.

원소분석 : C₂₁H₂₄N₂O₂

계산치 : C 78.71, H 7.55, N 8.74

실측치 : C 78.97, H 7.54, N 8.63

[실시예 17]

실시예 13의 방법에 따라, 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5]-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-10(10H)-온을 γ-클로로-p-플루오로부티로페논으로 알킬화하여, 에탄올로 재결정화 한 후에 융점 225 내지 227˚의 결정성고체인 2-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타-[4, 5]-피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온을 수득한다.

원소분석 : C₂₄H₂₇FN₂O₂

계산치 : C 73.07, H 6.90, N 7.10, F 4.82

실측치 : C 72.76, H 6.86, N 7.24, F 4.71

[실시예 18]

실시예 13의 방법에 따라, 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5]-피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온을 (2-브로모에틸)-벤젠으로 알킬화하여, 에탄올로 재결정화한 후에 융점 251 내지 254˚(분해)의 결정성 고체인 2-(2페닐에틸)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10-(10H)-온을 수득한다.

원소분석 : C₂₂H₂₆N₂O

계산치 : C 79.00, H 7.84, N 8.38

실측치 : C 78.68, H 7.72, N 8.28

[실시예 19]

실시예 13의 방법에 따라, 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5]-피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온을 4-메톡시벤질클로라이드를 알킬화하여, 에탄올로 재결정화한 후에 융점 236 내지238˚(분해)의 결정성 고체인 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타-[4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-4-온을 수득한다.

원소분석 : C₂₂H₂₆N₂O₂

계산치 : C 75.40, H 7.48, N 7.99

실측치 : C 75.39, H 7.41, N 8.03

[실시예 20]

실시예 13의 방법에 따라, 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5]-피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온을 4-클로로벤질 클로라이드로 알킬화하여, 에탄올로 재결정화한 후에 융점 254 내지 256˚의 결정성일수화물인 2-(4-클로로벤질)-1,2,34,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온을 수득한다.

원소분석 : C₂₁H₃₃N₂O Cl·H₂O

계산치 : C 67.63, H 6.22, N 7.51, Cl 9.51

실측치 : C 67.86, H 6.38, N 7.50, Cl 9.92

[실시예 21]

실시예 13의 방법에 따라, 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5]-피롤로 [2,3-g]이소퀴놀린-10(10H)-온을 알릴브로마이드로 알킬화하여, 에틸아세테이트-에탄올로 재결정화한 후에 융점 257 내지 259˚(분해)의 2-(2-프로페닐)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온을 수득한다.

원소분석 : C₁₇H₂₂N₂O

계산치 : C 75.52, H 8.20, N 10.36

실측치 : C 75.25, H 8.17, N 10.36

[실시예 22]

실시예 13의 방법에 따라, 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5]-피롤로 [2,3-g]-이소퀴놀린-10(10H)-온을 2-브로모에틸에테르로 알킬화하여, 에탄올로 재결정화한 후에 융점 236 내지 238˚(분해)의 결정성고체인 2-(2-에톡시에틸)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-10(10H)-온을 수득한다.

원소분석 : C₁₈H₂₆N₂O₂

계산치 : C 71.49, H 8.67, N 9.26

실측치 : C 71.35, H 8.47, N 9.23

[실시예 23]

실시예 13의 방법에 따라 2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12,13a-도데카하이드로-4a,13a-트란스-1H,6H-사이클로옥타-[4,5] 피롤로 [2,3-g]이소퀴놀린-13(13H)-온을 γ-클로로-p-플루오로부티로페논의 에틸렌케탈로 알킬화한 후 이어서 산가수분해하여 2-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,9,10,11,12,13a-테트라하이드로-4a,13a-트란스-사이클로옥타[4,5]피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-13(13H)-온을 수득한다.

[실시예 24]

실시예 13의 방법에 따라, 지정된 사이클로알카-[4,5]피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린 및 지정된 할라이드로부터 다음 표 1에 기재된 화합물을 제조할 수 있다.

[표 1]

[실시예 49]

2-메틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a, 10a-트란스-6H-사이클로펜타-[4,5] 피롤로 [2,3-g]-이소퀴놀린-10(10H)-티온의 제조

15㎖ 디옥산중의 244㎎(1.0밀리몰)의 2-메틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타-[4,5]피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온 및 222㎎(1.0밀리몰)의 오황화인의 혼합물을 17시간동안 환류, 교반한다. 디옥산용액을 경사하여 버리고 잔사에 20㎖의 물 및 충분한 량의 수산화 암모늄을 가해 pH를 8내지 9로 조정한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 추출물을 염수로 세척하여 건조시키고 증발시킨다. 생성된 조티온을 실시예 13에 기술한 바와 같이 크로마토그라피하여 65㎎의 순수한 고체티온을 수득하고, 이것을 아세토니트릴로 재결정화하여 융점 224 내지 227˚(분해)의 2-메틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-티온을 수득한다.

원소분석 : C₁₅H₂₀N₂S

계산치 : C 69.19, H 7.74, N 10.76

실측치 : C 68.97, H 7.59, N 10.97

[실시예 50]

실시예 49의 방법에 따라 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타[4,5]-피롤로[2,3-g]이소퀴놀린-10(10H)-온으로부터 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-티온을 제조한다.

[실시예 51]

실시예 13의 방법에 따라 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타[4,5]-피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-티온 및 γ-클로로-p-플루오로부티로페논으로부터 2-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타[4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-티온을 제조한다.

[실시예 52]

1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5]피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-티온 및 (2-브로모에틸) 벤젠으로 부터 2-(2-페닐에틸)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5] 피롤로 [2,3-g]-이소퀴놀린-10(10H)-티온을 제조한다.

[실시예 53]

2-(2-하이드록시-3,3-디메틸부틸)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a, 11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5]-피롤로 [2,3-g]-이소퀴놀린-11(11H)-온의 제조.

15㎖메탄올중의 488㎎(2.0밀리몰)의 2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5] 피롤로-[2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온 및 300㎎ (3.0밀리몰)의 3,3-디메틸-1,2-에폭시부탄의 용액을 24시간동안 환류시키고 농축한다. 잔사를 크로마토그라피하고 350㎎의 조생성물을 에탄올로 결정화하여 200㎎의 2-(2-하이드록시-3,3-디메틸부틸)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5]-피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온을 수득한다.

융점 : 276 내지 278˚(분해)

원소분석 : C₂₁H₃₂N₂O₂

계산치 : C 73.22, H 9.36, N 8.13

실측치 : C 73.39, H 9.31, N 8.15

[실시예 54]

실시예 53의 방법에 따라 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5]-피롤로 [2,3-g]-이소퀴놀린-10(10H)-온 및 스티렌옥사이드로부터-2-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-1, 2, 3, 4, 4a, 5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타-[4,5]-피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온을 제조한다.

[실시예 55]

실시예 53의 방법에 따라 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 4,5]-피롤로 [2,3-g]-이소퀴놀린-10(10H)-온을 실온에서 에틸렌옥사이드로 알킬화하여, 에탄올로 재결정한 후에 융점 237 내지 239˚(분해)의 결정성고체인 2-(2-하이드록시에틸)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5]-피롤로-[2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온을 수득한다.

원소분석 : C₁₆H₂₂N₂O₂

계산치 : C 70.04, H 8.08, N 10.21

실측치 : C 69.66, H 8.17, N 10.19

[실시예 56]

실시예 53의 방법에 따라 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5]-피롤로 [2,3-g]-이소퀴놀린-10(10H)-온을 3,3-디메틸-1,2-에폭시부탄으로 알킬화하여, 에탄올로 재결정화한 후에 융점 284 내지 286˚(분해)의 결정성 고체인 2-(2-하이드록시-3,3-디메틸부틸)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온을 수득한다.

[실시예 57]

20㎖의 메탄올중의 2.35g의 라세미 2-메틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타-[4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온의 용액에 20㎖메탄올중의 3.62g의 (＋)-디벤조일-(D)-타타르산 일수화물의 용액을 가한다. 혼합물을 농축시키고 메탄올로 3회 결정화시킨 후, 수산화암모늄을 사용하여 유리염기로 전환시킨다. 염기를 에탄올로 재결정화하여 0.18g의 (－)-2-메틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온을 수득한다.

융점 : 270 내지 272˚(분해)

염산염은 메탄올 (1%)중에서

을 나타낸다.

[실시예 58]

5-[(2-메틸아미노)에틸]-사이클로헥산-1,3-디온의 제조

20㎖ 테트라하이드로푸란중의 5.5g (27.9밀리몰)의 N-메틸-1,5-디메톡시사이클로헥사-1,4-디엔-3-에틸아민의 교반응액에 10㎖의 6N 염산을 한꺼번에 가한다. 가온된 용액을 50˚에서 15분간 가열한 다음 농축시켜 담황색오일을 수득한다. 조오일을 25㎖의 물에 용해시키고 용액을 소결 유리판넬중에서 50g의 다우엑스(Dowex)50×8 수지(2NHCl 및 탈이온수로 미리 세척한다)와 혼합한다. 수분후에 수성용액을 흡인 여과하고 수지를 50㎖씩의 물로 4회 세척한 다음 이어서 35㎖씩의 2M 수성 피리딘으로 8회 세척한다. 피리딘분획 3 내지 8을 합하여 농축시켜 3.9g의 5-[(2-메틸아미노)에틸]-사이클로헥산-1,3-디온을 수득한다. 분석용 샘플은 물로 결정화시킨다.

융점 171 내지 174℃

원소분석 : C₉H₁₅NO₂

계산치 : C 63.88, H 8.93, N 8.28

실측치 : C 63.50, H 8.87, N 8.15

[실시예 A]

캅 셀 제

방 법 :

적합한 혼합기내에서 2-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-1,2,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온, 락토즈 및 전분을 혼합하고 적합한 분쇄기로 분쇄한 다음 탈크 및 마그네슘스테아레이트와 혼합하여 캅셀기를 사용하여 충진한다.

[실시예 B]

정 제(직접타정)

방 법 :

2-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-1,2, 3, 4,4a, 5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타-[4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온, 락토즈, 아비셀 및 변성전분을 적합한 혼합기내에서 10 내지 15분간 혼합하고 예비혼합물로서 마그네슘 스테아레이트를 가하여 4분간 혼합한다. 적합한 타정기로 타정한다.

[실시예 C]

정 제(습식과립화)

방 법 :

2-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-1,2,3, 4,4a, 5,7,8,9, 10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타 [4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온, 락토즈, 변성전분 및 전젤라틴화전분을 적합한 혼합기내에서 혼합하고 물을 가해 과립화한 후, 건조시키고 분쇄한다. 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 적합한 타정기로 타정한다.

Claims

일반식(Ⅲ)의 화합물을 이소퀴놀린 질소원자상에서 치환반응을 수행함을 특징으로 하여 일반식(A)의 사이클로알카 [4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린, 그의 광학 및 기하이성체 및 이들 화합물의 약학적으로 무독한 산부가염을 제조하는 방법.

상기식에서 R₁은 알킬, 하이드록시알킬, 아릴하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아실옥시알킬, 아실알킬, 아르알킬, 알케닐, 사이클로알킬-알킬, 알키닐, 티에닐-알킬, 푸릴-알킬, 아릴카복스아미도알킬, 아르알케닐, 알케닐옥시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알킬옥시알킬 또는 아릴-N-이미다졸로닐 알킬을 나타내고 ; X는 산소 또는 황이며 ; n은 3,4,5 또는 6이다.