FI68833B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cykoalka(4,5)pyrrolo(2,3-g)isokinoliner - Google Patents

Description

roi m KUULUTUSJULKAISU , p Q "Z 7, UTLÄGGNINGSSKRIFT ° ^ ° ° w C (45) Pr.tcr.ni cycrnetty 11 11 1935 (51) Kv.ik.7int.Cl.4 C 07 D 487/04 // (C 07 D 487/00, C 07 D 209:00, 221:00) SUOMI_FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 801159 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 1 1.04.80 (23) Alkupäivä —Giltighetsdag ^ 04 .8 0 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig q8 81

Patentti- ja rekisterihallitus ...... ... . . . ,. „ .

* (44) Nahtavaksipanon ja kuul.julkaisun pvm.— p-

Patent- och registerstyrelsen Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad * ' .U/.öp (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 28.02.80 USA(US) 125604 (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesel1schaft, Grenzacherstrasse 124-184, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Leo Berger, Montclair, New Jersey, Gary Lee Olson, Westfield New Jersey, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten sykloalka/4,5_/pyrrolo- /2,3-g/isokinoliin ien valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av terapeutiskt användbara cykloalka/4,5/pyrrolo/2,3-g/isokinoliner (61) Lisäys patenttiin 67548 - Tillägg till patent 67548

Keksinnön kohteena on patenttihakemuksen 793 183 mukainen menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten sykloalkaA ,t)7pyrr.0lo-/2 ,3-g]isokinoliinien, joiden yleiskaava on

X

li R!-N .......·-'

>, 1 (CH^n A

i

H

jossa on C1_./-alkyyli, c1_7-hydroksialkyyli, aryyli-c^ -hyd-roksialkyyli , _ 7-alkoks :i-C^^-al kyy li , aryylikarbonyyli-c ι; ___ 2 68833 alkyyli, aryyli-C^^-alkyyli tai C.?_7-alkenyyli , X on O tai S; ja n on 3, 4 , 5 tai 6, jolloin aryyli on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla tai C^_?-alkoksilla, näiden yhdisteiden optisten ja geometristen isomeerien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

Yhdisteitä, joissa on sama tetrasyklinen rengasjärjestelmä kuin kaavan A mukaisissa yhdisteissä, joissa n on 4, on kuvattu esim. DE-hakemusjulkaisussa 2 UM 3CU ja US-patenftijulkaisussa 3 933 827. Näillä yhdisteillä, jotka ovat aromaattisia ja jotka ovat eri tavalla substituoituja kuin esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet, on esitetty olevan kasvainten vastainen ja anti-leukeeminen tai syIsostaattinen aktiivisuus.

Trisyklisiä pyrido/2 , 3-g7:! sok inoliine ja , joista puuttuu fuusioitu sykloalkaanirengas ja jotka ovat eri tavalla substituoituja kuin esillä olevan hakemuksen mukaiset yhdisteet, on kuvattu japanilaisessa kokai-julkaisussa 76 118 799. Julkaisussa on mainittu, että näillä yhdisteillä on keskushermostojärjestelmää stimuloivia ominaisuuksia.

Tässä käytettynä termi "alkyyli" merkitsee suora- tai sivu-ketjuista tyydytettyä hiilivetyä, esim. metyyliä, etyyliä, propyy-liä, isopropyyliä, butyyliä, t-butyyliä, ja näiden kaltaisia hiilivetyjä. Termi "alkoksi" merkitsee alkyylieetteri-ryhmää, jossa alkyyli-ryhmä on edellä kuvattu, esim. nietoksia, etoksia, propok-sia, ja näiden kaltaisia ryhmiä. Termi "alkenyyli" merkitsee suora-tai sivuketjuista tyydyttämätöntä hiilivetyä, esim. vinyyliä, al-lyyliä ja näiden kaltaisia ryhmiä. Termi "halogeeni" merkitsee halogeeneja, s.o. bromia, klooria, fluoria ja jodia. Termi "aryyli" merkitsee fenyyliä tai fenyyliä, jossa on yksi tai useampia subs-tituentteja, jotka voivat olla halogeeneja tai C^_7-alkoksiryhmiä.

Termi "aralkyyli" merkitsee lähinnä bent syyliä ja tämän kaltaisia ryhmiä. Esimerkkejä aryylikarbonyy1i-C^_7~alkyyli-ryhmistä ovat 4-(U-fluorifenyyli)-4-oksobutyyli ja näiden kaltaiset ryhmät. Esimerkkejä "C^ 7-hydroksialkyyli"-ryhm.istä ovat hydroksietyyli, 2-hydroksi-3,3-dimetyylibutyyli ja näiden kaltaiset ryhmät. Esimerkkejä "aryyli-C^_7-hydroksialkyyli"-ryhmistä ovat ?-hydroksi-2-fe-nyylietyyli, 2-hydroksi-2-(U-kloorifenyyli)etyyli ja näiden kaltaiset ryhmät. Esimerkkejä "C^_7-alkoksi-C^_7-alkyyli"-ryhmistä ovat 2-etoksi-etyyli, 3-metoksipropyyli ja näiden kaltaiset ryhmät.

3 68833

Ensisijaisia kaavan A mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa n on 3, 4, 5 tai 6, on C^_7~alkyyli, C^^-hydroksi-alkyyli, aryyli-C1_?-hydroksialkyyli, C1_7-alkoksi-C1_7-alkyyli, aryylikarbonyyli-C^_7-alkyyli tai aryyli-C^^-alkyyli; ja X on 0 tai S.

Edullisempia kaavan A mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa n on 3 tai 4, R1 on C1_7~alkyyli, C^^-hydroksialkyyli, aryyli-C1_7~hydroksialkyyli , C^^-alkoksi-C^^-alkyyli , aryyli-karbonyyli-C1_7-alkyyli tai aryyli-C.^-alkyyli; ja X on 0.

Edullisimpia keksinnön kaavan A mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet : 2-metyyli-1,2,3,4,4a,5,7,8,9, 10a-dekahydro-4a, 10a-trans-6H-syklopen-ta A,5_7pyrrolo/2,3-g7isokinolin-10(10H)oni ; 2-metyyli-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-dekahydro-4a, lOa-trans-GH-syklopen-ta A , 57pyrroloZ'2,3-g7isokinolin-10 (10H) -oni-hydrokloridi , 0,5-mo-laarinen hydraatti*, 2-(2-fenyylietyyli)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9, 10a-dekahydro-4a, 10a-trans-6H-syklopentaA,57pyrrolo/2,3-g7isokinolin-10(10H)-oni; 2-/4-(4-fluorifenyyli)-4-oksobutyyliy-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-deka-hydro-4a , 10a-trans-6H-syklopenta A , 5_/pyrrolo {2,3-gj isokinolin-10 -(10H)-oni; (-)-2-metyyli-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-dekahydro-4a,10a-trans-6H-syklopentaA,57pyrrolo/2,3-g/ isokinolin-10(1 OH)-oni; 2-metyyli-2,3,4,4a,5,7,8,9,10, lla-dekahydro-4a,lla-trans-lH,6H-sykloheksa A ,57pyrrolo/2,3-g./isokinolin-11 (11H) -oni ; 2-metyyli-2,3,4,4a,5,7,8,9,10, lla-dekahydro-4a,11a-trans-1H,6H-sykloheksa A , 5.7pyrrolo/”2,3-g7isokinolin-11 (11H) -oni , 0,7 5-molaa-rinen hydraatti; 2-(2-fenyylietyyli)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,lla-dekahydro-4a,1la-trans-1H , 6H-sykloheksa/4,5/pyrroloA,3-g7isokinolin-11 (11H) -oni ; 2- A-( f luorifenyyli) - 4-oksobutyyli_7-2,3,4,4a,5,7,8,9,10 , lla-deka-hydro-4a, lla-trans-lH,6H-sykloheksaA,5_/pyrrolo/'2,3-g/-isokinolin-11(11H)-oni ; ja 2-metyyli-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-dekahydro-4a,10a-trans-6H-syklo-pentaA,5/pyrrolo/2,3-g7 isokinoliini-10(10H)-tioni.

Esimerkkeinä kaavan A mukaisista yhdisteistä, joissa n on 3, s.o. yhdisteestä, jonka kaava on " 68833 I ------

X

__

R„—N 2 h I

j.6J /

H

jossa R^ ja X ovat aikaisemmin selostettuja, ovat: 2-etyyli-l,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-dekahydro-4a,10a-trans-6H-syklo-pentaA,5_7pyrrolo^2,3-g7isokinolin-10(1 OH)-oni ; 2 -(2-hydroksietyyli)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-dekahydro-4a,10a-trans-6H-syklopentaA ,5/pyrroloA ,3-g7isokinolin-10(10H)-oni; 2-(2-hydroksi-2-fenyylietyyli)-l,2,3,4,4a,S,7,8,9, 10a-dekahydro-4a,1Oa-trans-6H-syklopentaA, 57pyrroloZ2, 3-g7 isokinolin-l0(logoni ; 2-(2-etoksietyyli)-l,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-dekahydro-4a,10a-trans-6H-syklopentaA , 5.7pyrrolo/’2 ,3-g/isokinolin-10(10H) -oni ; 2-(2-asetoksietyyli)-l,2,3,4,4a,5,7,8,9,l 0a-dekahydro-4a , 1 Oa-trans-6H-syklopentaA,sypyrroloA,3-g7isokinolin-10(1OH)-oni; 2-/3-(4-fluorifenyyli)-3-oksopropyyli7-l,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-dekahydro-4a,10a-trans-6H-syklopentaA,57pyrroloA,3-g7 isokinolin-10(10H)-oni; 2-Ci -(4-metoksifenyyli)etyyli7-l,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-dekahydro-4a ,10a-trans-6H-syklopentaZ-4,57pyrrolo A ,3-g7 isokinolin-10 (10H) -oni ; 2-allyyli-l,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-dekahydro-4a,1Oa-trans-6H-syklo-pentaA,5/pyrroloA,3-g7isokinolin-10(10H)-oni ; 2-bentsyyli-l,2,3,4,4a,5,7,8,9,1Oa-dekahydro-4a,1Oa-trans-6H-syklo-penta A > 57pyrrolo/~2,3-g7 isokinolin-10 (10H)-oni ; 2-(2-hydroksi-3,3-dimetyylibutyyli)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,1Oa-dekahydro- 4a ,1Oa-trans-6H-syklopentaA >57pyrroloA,3-g7isokinoliini-10(10H)-tioni; 2-( 2-fenyylietyyli )-l ,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-?dekahydro-4a , 10a-trans -6H-syklopentaA,57pyrroloA,3-g7isokinoliini-10(10H)-tioni; ja 2-A-(4-fluorifenyyli)-4-oksobutyyli7-l,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-deka-hydro-4a,10a-trans-6H-syklopentaA,57pyrroloA,3-g7 isokinoliini-10 (10H)-tioni.

Esimerkkejä kaavan A mukaisista yhdisteistä, joissa n on 4, s.o. yhdisteistä, joiden kaava on 6 o 8 3 3 /ϊ'νΐϊ'Ν._, ' 1 ί1 Η Λ · jossa R , ja X ovat aikaisemmin selostettuja, ovat: 2-(2-hydroksi-3,3-dimetyylibutyyli)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,lla-deka-hydro-4a ,lla-trans-lH,6H-sykloheksaZ~4 ,57pyrrolo/.2 ,3-g/isokinolin-11(11H)-oni; 2-(2-etoksietyyli)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10, lla-dekahydro-4a,1Oa-trans-1H, 6H-sykloheksaZ*4 ,sjpyrrolo/2 ,3-g7isokinolin-11(llH)-oni; 2-Z3-(4-fluorifenyyli)-3-oksopropyyli7-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,lla-deka-hydro-4a, 11a-trans-lH,6H-sykloheksaZ"4,57pyrrolo/'2 , 3-g7isokinolin-11(llH)-oni; 2-(2-propenyyli)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,lla-dekahydro-4a »11a-trans-1H , 6H-sykloheksaZ’4,57pyrroloZ"2 ,3 -g7isokinolin-11 ( UH) -oni ; 2-bentsyyli-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,1la-dekahydro-4a,lla-trans-lH,6H-sykloheksaZ"H, 5_7pyrroloZ~2,3-g7isokinolin-11 (11H) -oni ; 2-(2-fenyylietyyli)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,lla-dekahydro-4a,lla-trans-lH,6H-sykloheksaZ"4, 57pyrrolo/2, 3-g7isokinoliini-11(11H)-tioni; 2 - ΖΓ4- ( 4-f luorifenyyli )-4-oksobutyyli7- 2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-dekahydro-4a,lla-trans-lH,6H-sykloheksaZ 4,57pyrrolo/2,3-g7-iso-kinoliini-11(11H)-tioni.

Kaavan A-2 mukaisista yhdisteistä, joissa X on 0, voidaan käyttää vaihtoehtoista nimistöä. Täten, esimerkiksi, 2-metyyli-2,3,4,4a,5,7,« ,9.17,lla-dekahydro-4a,lla-trans-lH,6H-sykloheks. ι Z”4 , fs/pvrroloZ 2 ,3 / isok j nolin-11 (11H) -oni ja 2-metyyli-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,lla-dekahydro-4a, lla-trans-pyrido-Zä ,3-b/karbatsol-ll(1H,6H)-oni ovat yksi ja sama yhdiste.

Esimerkkejä kaavan A mukaisista yhdisteistä, joissa n on 5, s.o. yhdisteistä, joiden kaava on x 6 63833 \ I c ' a-3

H

jossa ja X ovat aikaisemmin selostettuja, ovat: 2-metyyli-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12a-dodekahydro-4a,12-trans-6H-syklohepta/’4 , 5,7pynrolo/2,3-g7isokinolin-12 (12H) -oni ; 2-A-(fluorifenyyli)-4-oksobutyyli7-l,2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12 a-dodekahydro-4a , 12a-trans-6H-syklohepta^4,5_?pyrroloZ~2,3-g_7isokinolin-12(12H)oni; 2-(2-fenyylietyyli)-l,2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12a-dodekahydro-4a, 12a-trans-6H-syklohepta£4, 5,/pyrrolo /2,3-g7isokinolin-12 (12H) -oni ; 2-/4-(4-fluoritenyyli)-4-oksobutyy1x7-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12a-dodekahydro-4a, 12a-trans-6H-syklohepta/4 , 5/pyrrolo/f2, 3-g/isokino-liini-12(12H)-tioni; 2-(2-fenyylietyyli)-l,2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12a-dodekahydro-4a, 12a-trans-6H-syklohepta/4 , 5_7pyrrolo/2 ,3 -g_7isokinoliini-12 (12H) - tioni.

Esimerkkejä kaavan A mukaisista yhdisteistä, joissa n on 6, s.o. yhdisteistä, joiden kaava on

X

A _./ \ r -N 21 Y 13| 1 ' ! 6 !j , A-4

^ N

H

jossa ja X ovat aikaisemmin selostettuja, ovat: 2-/4 - ( 4 - fluorit enyyl i) -4-oksobutyyli7-2,3,4,4a, 5,7,8,9,10,11,12,13a-dodekahydro-4a, 13a-trans-lH,6H-syklo-okta/4,5_/pyrrolo/2 ,3-g./-iso-kinolin-13(13H)-oni; 2-(2-fenyylietyyli)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12,13a-dodekahydro-4a, 13a-trans-lH,6H-syklo-okta/4,5_/ pyrrol o/”2,3 -g. 7 isokinolin-13(13H) -oni ; 2-(2-hydroksi-3,3-dimetyylipropyyli)-2,3,4,4a,1,7,8,9,10,11,12,13a-dodekahydro-4a,13a-trans-lH,6H-syklo-okta/4,57pyrrolo/2 ,3-g7-iso-kinolin-13(13H)-oni; 7 68833 2-metyyli-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12,13a-dodekahydro-4a,13a-trans-1H , 6H-syklo-oktaZ.4 , 5Jpyrrolo^ , 3-g7isokinolin-13(13H)-oni ; 2-7.4-( fluorifenyyli)-4-oksobutyyli7-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12,13a-dodekahydro-4a , 13a-trans-1H,6H-syklo-oktaZ4 , 57pyrrolo72 ,3-g/iso-kinoliini-13(13H)-tioni ; 2-(2-fenyylietyyli)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12,13a-dodekahydro-4a , 13a-trans-lH , 6H-syklo-oktaZ4,57pyrrolo/"2 , 3-g7isokinoliini-13 -(13H)-tioni; ja 2-(2-etoksietyyli)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12,13a-dodekahydro-4a, 13a-trans-lH , 6H-syklo-okta£'4,57pyFrolo/.2 ,3-g/isokinoliini-13 (13H) -tioni.

Keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa n on 3, voivat esiintyä 4a,10a-trans- tai 4a,1Oa-cis-isomeereina tai niiden seoksina; 4a, 10a-trans-isomeerit ovat ensisijaisia.

Keksinnön yhdisteet, joissa n on 4, voivat esiintyä 4a,11a-trans- tai 4a,lla-cis-isomeereina tai niiden seoksina; 4a,lla-trans-isomeerit ovat ensisijaisia.

Keksinnön yhdisteet, joissa n on 5, voivat esiintyä 4a,12a-trans- tai 4a,12a-cis-isomeereina tai niiden seoksina; 4a, 12a-trans-isomeerit ovat ensisijaisia.

Keksinnön yhdisteet, joissa n on 6, voivat esiintyä 4a,13a-trans- tai 4a,13a-cis-isomeereina tai niiden seoksina; 4a,13a-trans-isomeerit ovat ensisijaisia.

Täsmällisemmin sanoen kaavan A mukaiset yhdisteet, joissa X on 0, ovat esitettävissä kaavan 0

II

1 [ T Jj i] (CVn I

N

H

muodossa, jossa n ja ovat aikaisemmin selostettuja, ja niitä voidaan valmistaa kuten kaavioiden I, II, m ja IV yhteydessä on esitetty ja myöhemmin selostettu.

8 68833

Reaktiokaavio I

OCH., OCH,,

H' I Ri I J

_V, L^J^' och3 och3 IV v

0 L

, I! n 0 kNnH A , Y"^ V—λ

I + (C,H2>n ' Δ" (CHJ

A/AA A--7 Aa

O HON tai H„N

I VI_ vii viH I

o // 0 r\h A a. uan^jl I ' Π ^iAn I I I, (OH,) -> ^aVAh^

I I

H H

IX la jossa n on aikaisemmin selostettu ja R| on C^_^-alkyyli tai C1_7-alkoksi-C1_7-alkyyii.

II

9 68833

Reaktiokaavion I mukaisesti kaavan Ia mukaisia yhdisteitä valmistetaan tunnetuista kaavan IV mukaisista yhdisteistä, joissa Rj on C^_7alkyyli tai C^_T-alkoksi-C^_7alkyyli. Pelkistämällä Birch-pelkistystä käyttäen kaavan IV mukaista amiinia litiumilla ammoniakkipitoisessa t-butanolissa saadaan kaavan V mukaista dihydroamiinia. Käyttökelpoisia voivat olla muutkin Birch-pelkistys-muunnelmat. Täten kaavan IV mukaisen amiinin voidaan antaa reagoida alkalimetallin, kuten natriumin, litiumin, kaliumin tai cesiumin kanssa ammoniakissa tai amiinissa kuten metyyliamiinissa tai etyyliamiinissa pienimolekyylisen alkanolin kuten etanolin, butanolin tai t-butanolin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan yleensä liuottimen kiehumislämpötilassa tai sen alapuolella olevassa lämpötilassa, esimerkiksi välillä -78° -15°C. Jos käytetään ammoniakkia, reaktio suoritetaan kiehumislämpötilassa. Valinnaisesti voidaan lisätä lisäliuottimia kuten di etyyli eetteriä tai tetrahydrofuraania.

Kaavan V mukaisen dihydroamiinin hydrolyysi suoritetaan helposti tavanomaisin menetelmin, joita käytetään enolieettereitä hydrolysoitaessa, esim. hapon vesiliuoksella. Esimerkkejä käyttökelpoisista hapoista ovat suolahappo, bromivetyhappo, muurahaishappo, etikkahappo, p-tolueenisulfonihappo ja perkloorihappo. Näitä yoidaan käyttää vesiliuoksina tai liuotinseoksissa. Vettä tarvitaan ainakin kaksi ekvivalenttia moolia kohden dihydroamiinia ja happoa enemmän kuin yksi ekvivalentti. Esimerkkejä käyttökelpoisista liuottimista ovat tetrahydrofuraani, bentseeni, dietyylieetteri, asetoni, tolueeni, dioksaani tai asetonitriili. Esimerkiksi hydrolysoitaessa kaavan V mukaista dihydroamiinia, jossa Rj on metyyli, 2-normaalisessa suolahapossa huoneen lämpötilassa tai sitä korkeammassa lämpötilassa vesipitoisessa etikkahapossa lämpötilan ollessa 4Q°:n ja kiehumislämpötilan Välillä, saadaan kaavan VI mukaista diketonia, jossa R| on metyyli.

Kaavan VI mukainen diketoni kondensoidaan Knorr'in konden-sointia käyttäen, jolloin saadaan kaavan IX mukaista metyyliami-noketonia. Knorr'in kondensointi on hyvin tunnettu menetelmä, jolla valmistetaan pyrroleja ja menetelmää voidaan käyttää minä λ tahansa hyvin tunnettuina muunnelmina, ^katso malliolosuhteita 10 688 3 3 artikkelista J.M, Patterson, Synthesis, 281 ( 1976 ) ja siinä esitetyistä viitteistä/. Esimerkiksi kaavan VII mukaisen isonitro-soKetonin reaktion pelkistävän aineen läsnäollessa, esimerkiksi sinkin kanssa vesipitoisessa etikkahapossa tai suolahapossa, katsotaan tapahtuvan kaavan VIII mukaisen aminokarbonyyli-yhdisteen kautta, joka kondensoituu sitten kaavan VI mukaisen diketonin kanssa, jolloin saadaan kaavan IX mukaista metyyliaminoetyylike- t.oni-tuotetta. Vaihtoehtoisesti kondensointi voidaan suorittaa kaavan VIII mukaisen aminokarbonyyliyhdisteen tai sen prekursorin, kuten aminoketoni-hydrokloridisuolan, tai aminoketonin ketaali-johdannaisen kanssa. Aminoketonin prekursorin käyttö on suositeltavaa koska sellaisilla aineilla on taipumus itsekondensoitu-miseen. Niitä voidaan käyttää parhaiten in situ jos aminokarbonyyl ikomponenttia vapautuu kaavan VI mukaisen diketonin läsnäollessa. Aminokarbonyyli-komponentti reagoi heti muodostaen kaavan IX mukaista yhdistettä. Kaavan VI mukaista diketonia ei tarvitse eristää ennen Knorr’in kondensoinnin suorittamista koska käytettävät reaktio-olosuhteet riittävät hydrolysoimaan kaavan V mukaisen dihydroamiinin kaavan VI mukaiseksi diketoniksi. Knorr’in kondensointi on paras suorittaa pH:n ollessa välillä noin 2-6. pH:n ollessa huomattavasti yli arvon 6 saantohäviö on melkoinen, johtuen kaavan VIII mukaisen aminokarbonyyli-yhdisteen itse-kondensoitumistuotteiden muodostumisesta.

Kaavan VII mukainen isonitrosoketoni kondensoidaan sinkki-pölyä vesipitoisessa etikkahapossa käyttäen lähinnä kaavan VI mukaisen diketonin kanssa, jossa Rj on metyyli, jolloin saadaan kaavan IX mukaista metyyliaminoetyyliketoni-tuotetta, jossa on metyyli.

Knorr’in kondensointi suoritetaan lähinnä lämpötilan ollessa rajoissa noin huoneen lämpötila - kiehumislämpötila. Kaavan VII mukaiset isonitrosoketonit ovat tunnettua yhdisteitä tai niitä voidaan yalmistaa helposti nitrosoimalla vastaavaa /-ketoes-teriä, esimerkiksi natriumnitriitin kanssa ^katso, esimerkiksi, artikkelia T.A. Geissman ja M.J. Schlatter, J.Org. Chem. 11, 7 71 (1946),/.

Esimerkkejä kaavan VII mukaisista isonitrosoketoneista, joita voidaan käyttää KnorrVin kondensoinnissa, ovat: U 68833 2-isonitrososyklopentanoni; 2-isonitrososykloheksanoni; 2-isonitrososykloheptanoni; ja 2-isonitrososyklo-oktanoni.

Esimerkkejä kaavan VIII mukaisista aminokarbonyyli-prekursoriyhdisteistä, joita voidaan käyttää Knorr'in kondensoin-nissa, ovat: 2-aminosykloheksanoni, hydrokloridi; 2-aminosyklopentanoni, hydrokloridi; 2-aminosykloheptanoni, hydrokloridi; ja 2-aminosyklo-oktanoni, hydrokloridi.

Mainitut yhdisteet ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa pelkistämällä vastaavaa isonitrosoketonia, esimerkiksi hydraamalla katalyyttisesii kloorivedyn läsnäollessa.

Kaavan IX mukainen amiini muutetaan kaavan Ia mukaiseksi yhdisteeksi käyttämällä hyväksi molekyylinsisäistä Mannich-reak-tiota. Mannich-reaktio suoritetaan tavallisesti lähtemällä keto-nista ja dialkyyliamiini-suolasta, esim. dimetyyliamiini-hydrokloridi sta ja formaldehydistä (esimerkiksi tämän ollessa vesi-liuoksena, paraformaldehydinä tai trioksaanina) alkoholi-liuotti-messa kuten etanolissa, reaktioseoksen kiehumislämpötilassa. Tässä selostetussa muunnelmassa kaavan IX mukaisen metyyliamino-etyyliketonin happoadditiosuolan annetaan reagoida formaldehydin kanssa, joka on lisätty paraformaldehydinä, trioksaanina tai formaldehydin vesiliuoksena liuottimessa. Tällöin voidaan käyttää, esim· korkealla kiehuvaa hydroksyyli-1iuotinta, kuten amyyli-alkoholia, oktanolia, etyleeniglykolia tai dietyleeniglykolimo-noetyylieetteriä; korkealla kiehuvaa polaarista aproottista liuotinta, kuten dimetyyliformamidia, N-metyylipyrrolidonia tai dietyleeniglykolidimetyylieetteriä; alhaisemman kiehumispisteen omaavaa polaarista liuotinta, kuten etanolia, butanolia tai 2-propanolia, paineen alaisena; tai voidaan käyttää alhaisemman kiehumispisteen omaavaa aproottista liuotinta paineen alaisena, kuten dioksaania tai tetrahydrofuraania lämpötilan ollessa rajoissa noin 135°C - noin 200°C, jolloin saadaan kaavan Ia mukaisia sykloalka/4,5/pyrrolo/2,3-g/isokinoliineja. Reaktiossa, erityisesti lämpötilojen ollessa 150°C:n alapuolella, muodostuu cis- 6 8 8 3 3 ja trans-isomeerien seosta, s.o. esimerkiksi, :n ollessa metyyli, yhdisteitä, joiden kaav.at ovat .~ϊλ_ο “‘TAA Jy!/”2'1'

H I

trans H

l'a

O

CH3_1 1 Π ^

H H

cis I"a

Reaktioseoksen kuumentamista pitkähkön ajan tai kaavojen I’a ja I"a mukaisten hydrokloridisuolojen isomeeriseoksen kuumentamista erikseen,,esimerkiksi, etyleeniglykolissa kiehumis-läm-ötilassa 2 tunnin ajan voidaan käyttää cis- ja trans-isomeerien tasapainotilan saamiseksi lopullista suhdetta vastaavaksi, jossa trans-isomeeria on vallitsevana isomeerinä, joka on helposti eristettävissä kiteyttämällä tai eroittamalla kromato-graafisesti.

Esimerkiksi annettaessa kaavan IX mukaisen amiinin,' jossa Rj on metyyli, hydrokloridisuolan reagoida paraformaldehydin kanssa butanolissa 180°:ssa 2 tuntia, tuote eristetään trans-isomeerina I'a.

Il i3 6 8 8 3 3

Reaktiokaavio II

“K

' J l: | '

/ I

J H

v o C,H.O-C-N k" N-ζ \ 2 3 k^^\,A_y:H2>n

XIII , H

N/ O

H - -f \ | (CH2)ii XlVa

H

jossa n on aikaisemmin selostettu.

14 68833

Kaavan Ia* mukaisen yhdisteen N-demetylointi voidaan suorittaa normaalein N-dealkylointi-menetelmin, kuten on Braun'in menetelmällä /M. A.Hageman, Org. Reactions, 7 , 198 (1953 )7 , tai hydrolysoimalla hapolla tai emäksellä uretaani-johdannaista, esim. uretaanijohdannaisia, joita on lueteltu artikkelissa K.C. Rice /J.Org.Chem., 40, 1850 (1975)7. Eräässä kaavan Ia' mukaisen yhdisteen dealkylointimenetelmässä tämä tapahtuu kaavan XIII mukaisen uretaanin kautta ja hydrolysoimalla hapolla, jolloin saadaan kaavan XlVa mukaista sekundääristä amiinia.Esimerkiksi kun kaavan Ia* mukaista yhdistettä, jossa n on 4, keitetään dioksaa-nissa ylimääräisen etyyliklooriformiaatin ja kaliumvetykarbonaatin kanssa 6 tuntia, saadaan kaavan XIII mukaista yhdistettä, jossa n on 4. Hydrolysoimalla edellä mainittua yhdistettä 30 %:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella etanoli-dioksaani-seoksessa kiehumislämpötilassa 24 tuntia, saadaan kaavan XlVa mukaista yhdistettä, jossa n on 4.

Reaktiokaavio III

0

^ X

H-N ' 'N

li (CH2)n XIVa i

H

b

V

R1\ --..,7. , , N' Y Y-ΓΓ I I I li (CH2>n 1

H

jossa n ja R^ on aikaisemmin selostettu.

15 638 3 3

Reaktiokaavion III mukaisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan kaavan XlVa mukaisesta sekundäärisestä amiinista, kaavan I piiriin sisältyvien lukuisten johdannaisten valmistuksessa käytettävästä lähtöaineesta, sijoittamalla substituentteja emäksiseen amiini-typpeen (N-2). Esimerkiksi käsiteltäessä kaavan XlVa mukaista yhdistettä alkyylihalogenidin, kuten etyylibromidin, alkenyylihalogenidin kuten allyylibromidin, aralkyylinalogenidin kuten bentsyylibromidin, tai asyylialkyylihalogenidin kuten V-kloo-ri-p-fluoributyrofenonin kanssa, emäksen, esim. kaliumkarbonaatin läsnäollessa, asetonissa, 2-propanonissa tai dimetyyliformamidissa, saadaan vastaavasti substituoitu kaavan I mukainen yhdiste, s.o. yhdiste, jossa on C^_?-alkyyli, C^^-alkenyyli, aryyli-C^_?-alkyyli tai aryylikarbonyyli-C^_y-alkyyli. Hyvin reaktiokykyisiä halogenideja käytettäessä reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa; heikommin reagoivien halogenidien yhteydessä käytetään kiehumislämpötiloja, ja, eräissä tapauksissa, reaktion nopeutta voidaan edistää lisäämällä reaktioseokseen jodisuolaa, kuten esim. litiumjodidia.

Kaavan XlVa mukaisen yhdisteen reagoidessa epoksialkaanien kanssa saadaan kaavan I mukaista yhdistettä, jossa on hydroksi-alkyyli-substiuentti. Käsittelemällä substituoidun epoksialkaanin kanssa saadaan kaavan I mukaisen yhdisteen 2-substituoitu-2-hyd-roksialkyyli-analogeja; esimerkiksi kaavan XlVa mukaisen yhdisteen reagoidessa styreenioksidin kanssa saadaan kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R^ on 2-fenyyli-2-hydroksietyyli. Reaktio suoritetaan tavallisesti alkoholi-liuottimen kuten metanolin läsnäollessa, noin huoneen lämpötilan ja seoksen kiehumislämpötilan välillä olevassa lämpötilassa. Epoksialkaanit ovat joko saatavina teknillisinä valmisteina tai niitä valmistetaan epoksidoimalla vastaavia olefiineja, tai liittämällä ketoniin metyleeni sulfonium-metylidi- tai sulfoksoniummetylidi-reagenssia, esim. dimetyyli-sulfonium-metylidiä käyttäen. Täten, esim. käsiteltäessä bentsal-dehydiä dimetyylisulfoniummetylidin kanssa, saadaan styreeniok-sidia.

Reaktiokaavioissa I, II ja III esitetyissä reaktioissa kaavan I mukaisten yhdisteiden sekä trans-isomeerien, joiden kaava on 16 68833 R. il «Ytri (rtVn r

H I

H

jossa n ja ovat aikaisemmin selostettuja, että cis-isomeereja, joiden kaava on H 0

Rj. /LjA

> f |Γ || <CH2>n T" fr v—^

H

H

jossa n ja ovat aikaisemmin selostettuja, voidaan muodostaa siten, että trans-isomeeri on vallitsevana. Puhdas trans-isomeeri voidaan eristää kromatografisesti tai kiteyttämällä. Lisäksi seos voidaan isomeroida kuten on selostettu isomeroitaessa kaavojen I’a ja I"a mukaisen okso-yhdisteen trans-ia cis-isomeereja, tai suorittamalla tasapainotus emäksellä katalysoiden, esimerkiksi natriumhydroksidilla etanolissa.

17 688 3 3

Reaktiokaavio IV

OCH.j 0CH3 R1 — ___* ^ 0(:H3 ^OCH-

IV / X

OCII3 4 -ςΑ xi OCHo /l) - 1 f I 1 4 j, vfjn h/ji 1 fv,,

X0 _ H2N

XII VII tai VIII

ο Γ Λv ^ r| - n y' N----- ^ jJv y* 2}n Ia I ^ H 1 jossa n ja Rl on aikaisemmin selostettu.

18 6 88 33

Kaavan Ia mukaisten yhdisteiden eräs vaihtoehtoinen synteesi on esitetty reaktiokaaviossa IV, jossa isokinoliinirengas muodostetaan ennen pyrrolirenkaan muodostamista. Reaktiokaavion IV mukaisesti kaavan IV mukaista (3,5-dimetoksifenyyli)-etyyli-amiinia kiehutetaan vesipitoisen formaldehydin kanssa, jolloin saadaan kaavan X mukaista tetrahydroisokinoliinia. Suorittamalla kaavan X mukaisen tetrahydroisokinoliinin Birch-pelkistys litiumilla nestemäisessä ammoniakissa, jonka joukossa on t-buta-nolia, olosuhteissa, jotka ovat pääasiallisesti samat joita on selostettu kaavan IV mukaisen yhdisteen Birch-pelkistyksen yhteydessä, saadaan kaavan XI mukaista heksahydroisokinoliinia. Hydrolysoitaessa kaavan XI mukaista raakaa heksahydroisokinoliinia olosuhteissa, jotka ovat pääasiallisesti samat, joita on selostettu hydrolysoitaessa kaavan V mukaista dihydroamiinia, saadaan kaavan XII mukaista diketonia. Kaavan XII mukaisen yhdisteen annetaan reagoida Knorr-kondensointia käyttäen, kuten on selostettu valmistettaessa kaavan IX mukaista metyyliaminoetyyliketo-nia, kaavan VII mukaisen isonitrosoketonin kanssa tai kaavan VIII mukaisen aminokarbonyyli-yhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan Ia mukaista sykloalkaZä , 5_/pyrroloisokinoliinia. Ensisijainen on reaktiokaavion IV mukaisten reaktioiden sarja lähdettäessä kaavan IV mukaisesti amiinista, jossa Ri on metyyli, jolloin saadaan vastaavaa kaavan Ia mukaista N-metyyli-sykloalka/1*, 57-pyrroloisokinoliinia seoksena, jossa on trans-isomeeria I’a ja kaavan I"a mukaista cis-isomeeria.

Samoja menetelmiä, joita on selostettu aikaisemmin kaavojen I ' ja I" mukaisten sykloalkaZä , 57pyrrolo.isokinoliinien seoksen isomeroinnin osalta, voidaan käyttää siten, että saadaan pääasiallisesti kaavan I'a mukaista trans-isomeeria.

Kaavan A mukaisia yhdisteitä, joissa X on S, esittää kaava II

II

19 68833 n JJ^y'Vn

H

jossa n ja ovat edellä selostettuja.

ja niitä voidaan valmistaa kuten on esitetty reaktiokaavioissa V ja VI ja selostettu edelleen myöhemmin seuraavassa selostuksessa.

Reaktiokaavio V

·'- rrVr~-

H

P9S_ L )

V

n, l -.-VS—r-'

’ "e H

jossa n on aikaisemmin selostettu; ja R^" on C^_7-alkyyli, C^_7-alkoksi-C1_7~alkyyli, aryyli-C^^-alkyyli tai C?_5-alkenyyli.

20 68833 T ------------

Reaktiokaavion V mukaisesti kaavan Ile mukaisia yhdisteitä valmistetaan lämmittämällä kaavan Ie mukaisia yhdisteitä fosfori-pentasulfidin kanssa neutraalissa orgaanisessa liuottimessa.

Ensisijaisia liuottimia ovat tetrahydrofuraani, bentseeni, tolu-eeni tai dioksaani, ja reaktio suoritetaan tavallisesti kiehu-mislämpötilassa.

kuita kaavan II mukaisia yhdisteitä valmistetaan reaktio-kaavion VI yhteydessä selostetulla tavalla. Reaktiokaavion VI mukaisesti kaavan XlVb mukaisen yhdisteen annetaan reagoida siten, että saadaan kaavan Ild mukaista yhdistettä, minkä jälkeen seu-raavat menetelmät, joita on selostettu yksityiskohtaisesti reaktio-kaavion III yhteydessä valmistettaessa vastaavia kaavan I mukaisia okso-yhdisteitä.

Kaavan XlVb mukaista yhdistettä voidaan valmistaa antamalla kaavan XlVa mukaisen yhdisteen reagoida fosforipentasulfidin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa.

21 68833

Reaktiokaavio VI 0 “nn,/\A_ ί I I ij (CH,,) XlVa

H

v S

H ^ I

\^V Ί~— JJ^^yV,, XIVb

H

^•Vw^ ^xX^x^MivJ/H",n 11

H

jossa n ja ovat aikaisemmin selostettuja 688 33 Näissä reaktioissa voi muodostua kaavan II mukaisten yh-cioteiden sekä trans-isomeereja, joiden kaava on H li

V

K.J, '' 11' H Ί1

H

jossa n ja ovat aikaisemmin selostettuja, että cis-isomeereja, joiden kaava on v -i Ϊ

'COrOH'A

Λ I

H i jossa n ja ovat aikaisemmin selostettuja, tmns-isomeerin ollessa vallitsevana. Puhdas trans-isomeeri voidaan eristää kromatografioimalla tai kiteyttämällä. Lisäksi seos voidaan isomeroida kuten on selostettu isomeroitaessa kaavojen I'a ja I"a mukaisen okso-yhdisteen trans- ja cis-isomeereja.

ii 23 68833

Kaavan A mukaiset yhdisteet muodostavat happoadditiosuo-loja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Täten ne muodostavat farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja sekä farmaseuttisesti hyväksyttävien orgaanisten että epäorgaanisten happojen, esim. halogeenivetyhapon, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, jodivetyhapon kanssa, muiden epäorgaanisten happojen suoloja, kuten rikkihapon, typpihapon, fosforihapon tai näiden kaltaisten happojen, alkyyli- ja monoaryylisulfonihappojen kuten etaanisulfonihapon, tolueenisulfonihapon, bentseenisulfonihapon tai näiden kaltaisten happojen, muiden orgaanisten happojen kuten etikkahapon, viinihapon, maleiinihapon, sitruunahapon, bentsoe-hapon, salisyylihapon, askorbiinihapon ja näiden kaltaisten happojen suoloja. Kaavan A mukaisten yhdisteiden ei-farmaseuttises-ti hyväksyttävät happoadditiosuolat voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi tavanomaisin va ih-toreaktioin, jolloin ei-farmaseuttisesti hyväksyttävä anioni korvataan farmaseuttisesti hyväksyttävällä anionilla; tai vaihtoehtoisesti neutraloimalla ei-farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola ja antamalla sitten näin saadun vapaan emäksen reagoida reagenssin kanssa, joka muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan. Happoadditiosuolat voivat muodostaa myös hydraatteja.

Kaavan A mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on jännitystä laukaiseva vaikutus. Tämän mukaisesti kaavan A mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia mielisairauksia ehkäisevinä lääkeaineina, esim. hoidettaessa jakomielitautia. Kaavan A mukaisten yhdisteiden yaikutus, joka tekee ne käyttökelpoisiksi mielisairauksia ehkäisevinä lääkeaineina, voidaan osoittaa lämminverisillä eläimillä tunnettujen menetelmien mukaisesti.

Esimerkiksi eräässä menetelmässä koulutettuja rottia pannaan koelokeroihin, joihin on asennettu vastareaktiovipu, teräs-verkkolattia sähköiskun antoa varten ja kaiutin kuuloärsykkeiden antamista varten. Kuhunkin kokeeseen sisältyy viidentoista sekunnin varoitusääni, (välillinen ärsyke), jatkuen toiset viisitoista sekuntia, jonka jälkeen seuraa sähköisku (välitön ärsyke; 1,0 mA, 350 V.A.C.). Rotat voivat katkaista kokeen millä kohdalla 2- 63833 tahansa painamalla reaktiovipua. Reaktio ensimmäisten viidentoista sekunnin varoitusäänen kuluessa päättää kokeen ennen iskun antoa ja sitä pidetään karttamisreaktiona, kun taas reaktion tapahtumista iskun antamisen aikana pidetään pakoreaktiona. Kokeita suoritetaan joka toinen minuutti tunnin koejakson aikana (30 koetta jaksoa kohden).

Koulutetuilla rotilla karttamiskäyttäytymisen peruslinja säilyy luotettavana (nollasta kolmeen karttamisvirhettä jaksoa kohden). Yhdisteitä annetaan sopivin esikäsittelyäjoin vähintään kolmelle - neljälle rotalle annosalueen kutakin annostasoa kohden.Kontrollijaksojen aikana rotat saavat ainoastaan välitys-ainetta. Kunkin viikon aikana vuorotellaan yhtä kontrolli- ja yhtä koejaksoa.

Jakso on jaettu kolmeen peräkkäiseen kahdenkymmenen minuutin (kymmenen koetta) osaan. Reaktioluvut lasketaan yhteen kaikkien tietyn annoksen kunkin osan aikana saaneiden koe-eläinten osalta.

Kokeiden lukumäärä, joissa rotilla ei ilmennyt karttamis-reaktiota (karttamisestymä; AB) tai ei ilmennyt pakoreaktiota (pakoestymä; EB), määritetään osasta, jossa sellainen vaikutus on suurin kunkin annoksen osalta. Tämä luku ilmoitetaan prosenttina osan kokeiden kokonaismäärästä. Annos, jonka arvioidaan aiheuttavan 50 %:n karttamisestymän (ADB 50), saadaan annos-vai-kutus-regressiokäyrästä, joka on tehty pienimmän neliösumman menetelmällä. Pienin annos, joka aiheuttaa 20 %:n pakoestymä-reaktion (EBD 20) luetaan graafisesta annos-vaikutus-käyrästä.

Kun nämä arvot on saatu, vaikutusprosentti merkitään muistiin annoksen logaritmin suhteen.

Mielisairautta ehkäisevät lääkeaineet ovat eroitettavissa muun tyyppisistä lääkeaineista, joilla on vaikutusta rottien käyttäytymiseen tässä menetelmässä, sen vuoksi, että ero kartta-misestymäreaktion aiheuttavien annosten ja pakoestymäreaktion aiheuttavien annosten välillä on suurempi. Mielisairautta ehkäisevien lääkeaineiden kliininen teho tunnettujen terapeuttisten käyttötapojen ja ominaisuuksien kera on merkittävässä ja erittäin hyvässä korrelaatiosuhteessa niiden tehoon tässä menetelmässä.

li 68833

Niin muodoin kaavan A mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää tera-peuttisesti annosrajoissa, jotka vastaavat niiden tehokkuutta koemenetelmässä.

Kun koeaineena käytetään 2-metyyli-l,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-depahydno-Ua,10a-trans-6H-syklopenta/4,57pyrrolo/2, 3-g7 isokinolin-10(iGH)“onia, jännitystä laukaiseva vaikutus havaitaan ABD^^rn ollessa 0,98 mg/kg p.o.

Samalla tavalla kun koeaineena käytetään 2-Z4(4-fluorife-nyyii)-4-okso-butyyli7-l,2,3,4,4a5,7,8,9,10a-dekahydro-4a,10a-tranS' 6 H- syklopenta-/4,5_7pyrroloZ2 ,3-g7isokinolin-10(10H)-onia, jännitystä laukaiseva vaikutus havaitaan ΑΒΒ^^:η ollessa 0,15 mg/kg po. o ·

Samalla tavalla kun koeaineena käytetään 2-/4-(4-fluori-fenyyli)-4-°ksobutyyli-7-2,3,4,4a,5,7,8,9,10 , lla-dekahydro-4a ,11a-trans'1^’ 6H- sykloheksa/"4,57pyrrolo/2 , 3-g7 isokinolin-11 (llH)-onia , jännitystä laukaiseva vaikutus havaitaan ABDj-gin ollessa 0,73 mg/kg Ρ·°·

Samalla tavalla kun koeaineena käytetään 2-metyyli- 2^3^,4a,5,7,8,9,10,lla-dekahydro-4a,11a-trans-1H,6H-sykloheksa- Z~4,57pynrolo/2,3-g?isokinolin-ll(llH)-onia, hydro kloridia , Q,7 5-mol· hydraattia, joka on antanut LDj-Q-arvoksi, esimerkiksi, 650 mg/kg p.o. hiirillä, jännitystä laukaiseva vaikutus havaitaan

ABDr n * n ollessa 5>5 mg/kg p.o. b U

Samalla tavalla kun koeaineena käytetään 2-metyyli-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12,13a-dodekahydro-4a,13a-trans-lH,6H-syklo-okta/4,57pyrroloZ2,3-g7isokinolin-13(13H)-onia, jännitystä laukaiseva vaikutus havaitaan kohdalla 8 mg/kg p.o., jolloin karttamisestymä on 63 %.

Samalla tavalla kun koeaineena käytetään 2-metyyli-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12a-dodekahydro-4a,12a-trans-6H-syklo-heptaA , 5_/pyrrolo/2,3-g/isokinolin-12(12H)-onia, jännitystä laukaiseva vaikutus havaitaan kohdalla 16 mg/kg p.o., jolloin karttamisestymä on 50 %.

Kaavan A mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on mielisairauksia ehkäiseviä vaikutuksia, jotka ovat kvalitatiivisesti samanlaisia kuin haloperidolilla ja trifluoriperatsiini11a, jotka ovat tunnettuja 26 6 8 8 3 3 tunnettuja terapeuttisen käyttönsä ja ominaisuuksiensa perusteella. Täten kaavan A mukaiset yhdisteet ovat vaikutusyhdistelmänsä puolesta yhdenmukaisia tunnetun tehon ja varmuuden omaavien mielisairauksia ehkäisevien lääkeaineiden kanssa.

Kaavan A mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää tavanomaisten farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Esimerkkinä mainiten sopivat suun kautta annettavat annostusyksiköt käsittävät tai ovat rajoissa 0,05 - 50 mg, ja sopiva suun kautta annettavat annostus-hoito-ohjeet lämminverisille eläimille käsittävät tai ovat rajoissa noin 0,001 mg/kg/päivä - noin 10 mg/kg/päivä. Kuitenkin mille tahansa määrätylle lämminveriselle eläimille tarkoitettu spesifinen annostusohje voi olla vaihdeltavissa ja on säädettävä yksiköllisen tarpeen ja henkilön ammatillisen harkinnan perusteella, joka antaa tai valvoo kaavan A mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuo-lan antoa. Lisäksi sellaisen annettavan annostusmuodon antotaa-juus vaihtelee riippuen siinä olevan aktiivisen lääkeaineen määrästä ja farmakologisen tilanteen asettamista tarpeista ja vaatimuksista .

Paljastettua käyttöä varten kaavan A mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat sekoitetaan, tavanomaisia neutraaleja farmaseuttisia apuaineita käyttäen, annostusmuodoiksi, jotka soveltuvat annettaviksi suun kautta tai parenteraalisesti. Sellaisia annostusmuotoja ovat tabletit, suspensiot, liuokset ja näiden kaltaiset valmisteet. Lisäksi kaavan A mukaiset yhdisteet voidaan muovata sopiviksi koviksi tai pehmeiksi kapseleiksi ja antaa siinä muodossa, alan tuntevat henkilöt ovat välittömästi selvillä neutraalien apuaineiden ominaisuuksista, joita käytetään sekoitettaessa kaavan A mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja suun kautta tai parenteraalisesti annettaviksi annostusmuodoiksi. Näitä apuaineita, tyypiltään epäorgaanisia tai orgaanisia, ovat, esim. vesi, gelatiini, laktoosi, tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, kasvisöljyt, hartsit, 68833 polyalkyleeniglykolit, jne. Sitä paitsi sellaisiin seoksiin voidaan sekoittaa, haluttaessa, säilytysaineita, stabilointiaineita, kostutusaineita, emulgointiaineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, puskureita, tai näiden kaltaisia aineita.

Koska kaavan A mukaisissa yhdisteissä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävissä happoadditiosuoloissa on asymmetrisiä hiiliatomeja, niitä saadaan tavallisesti raseemisina seoksina. Sellaisten rasemaattien hajoittaminen optisesti aktiivisiksi isomeereiksi voidaan suorittaa tunnetuin menetelmin. Eräitä ra-seemisia seoksia voidaan saostaa eutektisina seoksina ja nämä voidaan sen jälkeen eroittaa. Kemiallinen hajoittaminen on kuitenkin suotavampaa. Tässä menetelmässä diastereomeereja muodostetaan raseemisesta seoksesta optisesti aktiivisen erotusaineen, esim- optisesti aktiivisen hapon, kuten (+)-viinihapon, (+)-di-bentsoyyli-D-viinihapon, (+)-d-kamferi-sulfonihapon, (-)-3-pinaani-karboksyylihapon ja näiden kaltaisten aineiden kanssa, jolloin muodostuu diastereomeerisuolaa. Muodostuneet diastereomeerit eroitetaan fraktiokiteyttämällä ja voidaan muuttaa vastaavaksi optiseksi emäs-isomeeriksi. Täten keksintö kattaa kaavan A mukaisten yhdisteiden optisesti aktiiviset isomeerit samoin kuin niiden rasemaatit.

Lisäksi, atomien mahdollisesta erilaisesta avaruudellisesta järjestäytymisestä johtuen, on selvää, että tämän keksinnön yhdisteitä voidaan saada useammassa kuin yhdessä mahdollisessa geometrisessa isomeerimuodossa. Kaavan A mukaisten yhdisteiden, joita on selostettu ja joille on vaadittu patenttisuojaa, joukkoon on tarkoitus sisällyttää kaikki sellaiset isomeerimuodot.

Tämän mukaisesti tähän liitettyjä esimerkkejä on pidettävä tiettyjen geometristen isomeerien seoksia tai yksityisiä geometrisiä isomeerejä kuvaavina eikä keksinnön piiriä rajoittavina.

Seuraavat esimerkit valaisevat edelleen keksintöä. Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteita ellei toisin mainita.

28 688 33

Esimerkki 1 a) N-metyyli-1,5-dimetoksisykloheksa-l,4-dieeni-3-etyyli-amiinin valmistus 185,2 g N-metyyli-(3,5-dimetoksifenyyli)-etyyliamiini-hydrokloridia liuotettiin 1600 ml:aan vettä ja liuos tehtiin alkaliseksi 160 ml :11a ammoniumhydroksidia. Seos uutettiin 3 x 1000 ml:11a dikloorimetaania ja yhdistetyt uutteet pestiin 1000 ml:11a suolaliuosta ja kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla. Haihduttamalla liuotin pyörivässä haihduttimessa 35-40°:ssa saatiin 156,0 g vapaata emästä.

4,0 1 kuivaa ammoniakkia kondensoitiin 12 litran 3-kau-laisessa pullossa, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla ja kahdella kuivajäähdyttäjällä, joista toiseen oli kiinnitetty kaasun sisäänjohtoputki ja toiseen natronkalkki-kuivausputki. Ammoniakkiin lisättiin 15 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 156,0 g vapaata emästä 400 ml:ssa t-butanolia ja 400 ml:ssa kuivaa eetteriä. Sekoitettuun liuokseen lisättiin 50 minuutin kuluessa kaikkiaan 33,6 g 1itium-lankaa, joka oli katkottu 2,5 tuuman pituisiksi pätkiksi. Lisäysnopeus säädettiin sellaiseksi, että lankaa lisättiin 5 tuumaa minuutissa. Kun koko litiumerä oli lisätty, syvänsinistä seosta sekoitettiin kiehuttaen 2 tuntia. Sen jälkeen seoksen laimentamiseksi lisättiin 2,8 1 kuivaa eetteriä, kuivausputki poistettiin vedyn päästämiseksi pois, ja 30 minuutin kuluessa lisättiin hitaasti kaikkiaan 280 g ammo-niumkloridijauhetta kunnes sininen väri oli hävinnyt. Kuivajää-jäähdyttäjä poistettiin ja seosta sekoitettiin ja ammoniakin annettiin haihtua yön ajan. Jäännökseen lisättiin 2,8 1 jäävettä.

Seos siirrettiin eroitussuppiloon, huutelemalla 800 ml:11a eetteriä, ja kerrokset eroitettiin. Vesikerros uutettiin 2 a 1,5 litralla dikloorimetaania ja uutteet yhdistettiin ja pestiin litralla suolaliuosta ja kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla. Haihduttamalla liuottimia pyörivässä haihduttimessa 40°:ssa ja lopuksi 40°:ssa 1,0 mm:n vakuumissa 1,5 tunnin ajan, saatiin 150,7 g raakatuotetta keltaisena öljynä. Raakaöljy tislattiin 12 tuuman Goodloekolonnin läpi (haude 150°C) keräämällä fraktioita seuraavasti: 29 68833

Fraktio kB. naino (kaasukromatogr.)- ~~t~~ —- puhtaus_ 1 40-80°/p,45 mm 7,9 g 4,6 % 2 80-85°/0,45-0,15 mm 6,2 g 50 % 3 85-86°/0,15 mm 21,2 g 92 % 4 86-87°/0,15 mm 99,4 g 100%

Yhdistetyistä fraktioista 3 ja 4 saatiin 120,6 g N-me- tyyli-1,5-dimetoksisykloheksa-1,4-dieeni-3-etyyliamiinia värittömänä öljynä.

Analyysi, laskettu yhdisteelle cuHigN02: C, 66,97 ; H, 9,71; N, 7,10.

saatu: C, 66,84; H, 9,62; N, 6,93.

b) 1>2,3,5,6,7,8,9-oktahydro-2-/2-(metyyliamino)etyyli7-4H-karbatsol-4-onin valmistus

Seosta, jossa oli 15,6 g N-metyyli-1,5-dimetoksisykloheksa- 1,4-dieeni-3-etyyliamiinia (79 mmoolia), 16,7 g 2-isonitrososyklo-heksanonia (131 mmoolia), ja 19,5 g sinkkipölyä (300 mg-atomia) 300 ml:ssa 70-prosenttista etikkahapon vesiliuosta, lämmitettiin kiehuttaen 5 tuntia, ja jäähdytettiin ja suodatettiin.

Suodos konsentroitiin vakuumissa ja lisättiin ylimäärin dioksaa-nia. Dioksaani-etikkahappo-aseotrooppia tislattiin pois ja menettely toistettiin kunnes kaikki etikkahappo oli saatu poistetuksi. Jäännös kromatografioitiin Alumina 111:11a eluoimalla 10 % metanolia sisältävällä dikloorimetaanilla, jolloin saatiin 10,7 g raakaa 1,2 , 3,5,6,7,8 , 9-oktahydro-2-Z*2-(metyyliamino )-etyyli/-4H-karbatsol-4-onia. Raaka tuote liuotettiin metanoliin ja käsiteltiin HCl:n metanoliuoksella ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 12,2 g 1,2,3,5,6,7,8,9-oktahydro-2-C2-(metyyliamino )etyyli7-4H-karbatsol-4-oni-hydrokloridia.

c) 2-metyyli-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,lla-dekahydro-4a,1la-trans-1H , 6H-sykloheksa/^ , 5,7pyrroloZ~2 , 3-g/ isokinolin-11 (11H)-onin valmistus

Seosta, jossa oli 2,3 g l,2,3,5,6,7,8,9-oktahydro-2-Z02-(metyyliamino)etyyli7-4H-karbatsol-4-oni-hydrokloridia (8,14 mmoolia) ja 2,3 g paraformaldehydiä (76 mmoolia) 100 ml:ssa n-butano-lia, lämmitettiin painepullossa, joka oli upotettuna 180°C:ssa 30 68833 olevaan öljyhauteeseen, sisäpaineen ollessa 80 psi, tunnin ajan. Liuos jäähdytettiin ja liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin veteen ja pestiin dikloorimetaanilla (hävitettiin). Vesiliuos tehtiin alkaliseksi ammoniumhydroksidilla ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin 10 ml:n tilavuiseksi. Seosta luetettiin 10 gramman kanssa aluminiumoksidia, suodatettiin, ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografioitiin 80 g:11a Alumina III:a eluoimalla 10 % metanolia sisältävällä dikloori-metaanilla, jolloin saatiin raakaa 2-metyyli-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,- ll.a-dekahydro-4a , lla-trans-lH, 6H-sykloheksa/"4,57pyrrolo/2 , 3-gy-isokinol.in-11 (llH)-onia , jossa oli pieni määrä vastaavaa 4a,Hauis-isomeeriä . Kiteyttämällä raaka tuote metanoli-dikloorimetaani-eetteri-seoksesta saatiin 2-metyyli-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,lla-de-kahydro-4a,11a-trans-1H,6H-sykloheksa/4,57pyrrolo/2,3-g/iso-kinolin-11(11H)-onia maalarinvalkeana kiinteänä aineena. Vapaata emästä käsiteltiin metanolissa olevan HCl:n kanssa ja hydrokloridi kiteytettiin uudelleen kahdesti etanolista, jolloin saatiin 0,46 g puhdasta 2-metyyli-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,lla-dekahydro-4a,lla-trans-1H, EH-sykloheksa/4,5_7pyrrolo/2,3-g7isokinolin-ll (llH)-onia, hydrokloridia, 0,75-molaarista hydraattia kiteinä, joiden sp. oli 217-220°C (saanto 19 %).

Analyysi, laskettu yhdisteelle ClgH2?N20.HC1.0,75 H23: C, 62,33; H, 8,01; N, 9,09; Cl, 11,50; saatu: C, 62,56; H, 8,11; N, 9,08; Cl, 11,59.

Esimerkki 2 a) 3,4-dihydro-1H-6,8-dimetoksi-2-metvyli-isokino]i i n i -hydrokloridin valmistus

Liuosta, jossa oli N-metyyli-(3,5-dimetoksifenyyli)-etyyliamiini-hydrokloridia (15,0 g, 64,7 mmoolia) 30 ml:ssa vettä, käsiteltiin 35 ml:n kanssa 2-norm.natriumhydroksidia ja uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet konsentroitiin pyörivässä haihduttimessa ja sekoitettiin formaldehydin vesiliuoksen (65 ml, 37 %:inen liuos) kanssa. Seosta kiehutettiin 2 tuntia, tehtiin alkaliseksi 2-norm.natriumhydroksidillä (15 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja 31 68833 haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin tuotetta keltaisena öljynä (15,5 g). Öljy liuotettiin 100 ml:aan etanolia ja käsiteltiin kloorivedyn etanoliliuoksella. Lisättiin eetteriä (75 ml), ja suola kiteytyi, jolloin saatiin 10,15 g 3,U-dihydro-1H-6,g-di-metoksi-2-metyyli-isokinoliinia, hydrokloridia (saanto 64 %).

b) 1 r2,3,4,4a, 7-heksahydro-6,8-dimetoksi-2-metyyli-isokino- liinin ja oktahydro-2-metyyli-isokinoliini-6,3-dionin valmistus

Ammoniakkia (150 ml) kondensoitiin pullossa, jossa oli 5-butanolia (9,1 g, 123 mmoolia) ja dietyylieetteriä (50 ml). Liuokseen lisättiin 3,4-dihydro-lH-6,8-dimetoksi-2-metyyii-isokinoliini-hydrokloridia (1,0 g, 4,1 mmoolia). 2-3 minuuttia kestäneen sekoittamisen jälkeen 30 minuutin kuluessa lisättiin lyhyinä palasina litium-lankaa (0,57 g, 82 mmoolia). Sinistä liuosta sekoitettiin 2,5 tuntia kiehuttaen ja lisättiin kiinteätä ammoniumkloridia (4,5 g) kunnes sininen väri hävisi. Lisättiin eetteriä (100 ml) ja ammoniakin annettiin haihtua yön aikana. Lisättiin jäävettä (100 ml) ja orgaaninen faasi eroitettiin. Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla ja kloroformilla. Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,2,3,4,4a,7-heksahydro-6,8-dimetoksi-2-metyyli-isokinolii-nia (0,58 g, saanto 68 %) keltaisena öljynä.

Raakatuotetta (1,05 g) kiehutettiin 20 ml:ssa 70 %:ista etikkahapon yesiliuosta 5 tuntia ja etikkahappo poistettiin pyörivässä haihduttimessa. Jäännös liuotettiin veteen ja pestiin kloroformilla. Vesifaasi konsentroitiin 10 ml:n tilavuiseksi ja kromatografioitiin valmisteella Dowex AG 50WX3 eluoimalla 2-molaarisella pyridiinin vesiliuoksella, jolloin saatiin 0,H

O

oktahydro-2-metyyli-isokinoliini-6,8-dionia (saanto 11,6 %) yaaleankeltaisena kiinteänä aineena. Käsittelemällä suolahapon kanssa metanolissa saatiin hydrokloridia, sp. 193-106°.

32 688 33 c) 2-metyyli- 2,3,4,4a,5,7,8,9,10, lla-dekahydro-4a , lla-trans-1H , 6H- sykloheksa/4 , 57pyrroloZ”2,3-g/isokinolin-11(11H) - on in valmistus oktahydro-2-metyyli-isokinoliini-6,8-dionin kautta .

Seosta, jossa oli 72 g raakaa oktahydro-2-metyyli-isoki-noliini-6,8-dionia (puhtaus noin 30 %, noin 0,1 moolia), 21,1 g raakaa 2-isonitrososykloheksanonia (puhtaus noin 60 %, noin 0,1 moolia) ja 19,5 g sinkkipölyä (0,3 g-atomia) 500 ml:ssa 70 %:ista etikkahapon vesiliuosta, kiehutettiin tunnin ajan. Lisättiin toinen 10,5 gramman erä 2-isonitrososykloheksanonia ja 6,5 g sinkkipölyä ja seosta kiehutettiin vielä 2 tuntia. Liuos jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, ja jäännös liuotettiin veteen ja pestiin kloroformilla (hävitettiin). Vesiliuos tehtiin alkaliseksi ammoniumhydroksidilla ja uutettiin kloroformilla. Uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Raaka 2-metyyli-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-dekahydro-4a, Ha-trans-lH,6H-sykloheksaZ4,57 pyrrolo /2 ,3-g/iso-kinolin-11,HH-oni kromatografioitiin silikageelillä (kuiva kolonni) eluoimalla seoksen, jota oli valmistettu ravistelemalla (tilayuusosina) 9Q osaa kloroformia, 30 osaa metanolia, 10 osaa vettä ja 6 osaa etikkahappoa sisältävää seosta, orgaanisella faasilla, jolloin saatiin 7,8 grammaa 2-metyyli-2,3,H,4a,5,7,8,9,-1Γ:, lla-dekahydro-4a, lla-trans-lH, 6H-sykloheksaZT4 , 5/pyrrolo/"2,3-g7~ isokinolin-lKllH)-onia, kuuman etanolin kanssa liettämisen jälkeen, valkeana amorfisena kiinteänä aineena, sp. 273-275°C (hajoten).

Analyysi, laskettu yhdisteelle C, 7k,38; H, 8,58; N, 10,84; saatu: C, 74,21; H, 8,39; N, 10,61.

Esimerkki 3

Noudattamalla esimerkin 2Cmenetelmää, käytettäessä lähtöaineina 2-isonitrososyklopentanonia ja oktahydro-2-metyyli-iso-kinoliini-6,8-dionia, saatiin 2-metyyli-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-dekahydro-4a, 10a-trans-6H-syklopen ta Z'4,57ργΓΓθ1ο/2,3-g7 isokinolin-10(10H)-onia, sp. 296-297°C (hajoten), etanoli-metanoli-seoksesta kiteytettynä.

33 68833

Analyysi, laskettu yhdisteelle c15H20N20: C, 73,74; H, 8,25; N, 11,47; saatu: C, 73,93; H, 8,41; N, 11,46.

Hydrokloridin, joka kiteytyi vedestä puolihydraattina, sp. oli 256 - 258°C (hajoten).

Analyysi, laskettu yhdisteelle ci5H2QN20 *HC1. 0,5H20: C, 62,17; H, 7,65; N, 9,67;

Cl, 12,23; saatu: C, 62,16; H, 7,71; N, 9,54; Cl, 12,37.

Esimerkki 4

Noudattamalla esimerkin 2C menetelmää, käytettäessä lähtöaineina 2-isonitrososykloheptanonia ja oktahydro-2-metyyli-iso-kinoliini-6,8-dionia, saatiin 2-metyyli-l,2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12 a-dodekahydro-4a, 12a-trans-6H-syklohepta/4,57pyrrolo/~2,3-g7 iso-kino Iin-12 (12H)-onia, sp. 293-296°C, etanolista kiteytettynä.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^^O: C, 74,96; H, 8,88; N, 10,28; saatu: C, 74,79; H, 8,74; N, 10,33.

Esimerkki 5

Noudattamalla esimerkin 2C menetelmää, käytettäessä lähtöaineina 2-isonitrososyklo-oktanonia ja oktahydro-2-metyyli-isokinoliini-6,8-dionia, saatiin 2-metyyli-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,-11,12,13a-dodekahydro-4a,13a-trans-lH, 6H-syklo-oktaZ4,5_7pyrrolo-[7,3-gVisokinolin-13(13H)-onia, sp. 298 - 300°C, vesi-dimetyyli-formamidi-seoksesta kiteytettynä.

Analyysi, laskettu yhdisteelle cpgH26N20: C} 75>l+8; H, 9,15; N, 9,78; saatu: C, 75,29; H, 9,04; N, 9,70.

Esimerkki 6 a) 2,3,4,4a,5,7,8,9,10,lla-dekahydro-4a,11a-trans-1H,6H- sykloheksaA , 5jpyrrolo/~2 ,3-g7isokinolin-ll(llH)-onin valmistnc

Seosta, jossa oli 1,9 g 2-metyyli-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-dekahydro-4a, 1 la-trans-1H, 6H-sykloheksaZ~4,5_7pyrrolo/2,3-g7- iso-kinolin-ll(llH)-onia, 2,6 g etyyliklooriformiaattia ja 3,2 g 34 68833 kaliumvetykarbonaattia 100 ml:ssa dioksaania, lämmitettiin kiehut-: ·:··:: 6 tuntia, jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, liuotettiin kloroformiin, ja uutettiin 5 %:isella kloorivedyn vesiliuoksella, pestiin vedellä, suolaliuoksella, ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin pois saatiin 1,4 g karbamaatt ia, 2-etoksikarbonyyli-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,lla-de-kahydro-4a,lla-trans-lH,6H-sykloheksa/4, 57pyröOlo/2,3-g/isokinolin-11(llH)-onia. Vesiuutteista saatiin, käsittelemällä ammoniumhydrok-sidin kanssa ja uuttamalla kloroformilla, talteen 0,45 g lähtöainetta.

Raakaa karbamaattia (1,4 g) lämmitettiin kiehuttaen 24 tuntia 15 ml:n kanssa 30 %:ista natriumhydroksidin vesiliuosta seoksessa, jossa oli 15 ml etanolia ja 5 ml dioksaania. Seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotettiin 5 %:iseen kloorivedyn vesi-liuokseen ja pestiin kloroformilla. Vesiliuos tehtiin alkaaliseksi ammoniumhydroksidillä ja uutettiin kloroformilla. Uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,65 g 2,3,4,4a,5,7,8,9,10,lla-dekahydro-4a,lla-trans-lH,6H-sykloheksa/4 , 5 /pyrrolo/ 2 , 3-g] isokinolin-11 (11H) -on ia , sp. 250-251 °C .

b ) 2-/.4-( 4-f luorif enyyli) -4 -oksobutyyli7~2,3,4,4a,5,7,8,9,10,-1 la-dekahydro-4a , 11a-trans-1H , 6H-sykloheksa/~4 , 57pyrrolo/2 , 3 -g] iso-kinolin-ll(llH)-onin valmistus

Seosta, jossa oli 0,68 g 2,3,4,4a , 5,7,8,9,10,lla-dekahydro-4a, 1 la-trans-lH , 6H-sykloheksa/*4,5_7pyrrolo/i2,3-g./ isokinolin-11 (11H) -onia , 1,68 g '^-kloori-p-fluoributyrofenonia ja 1,55 g kaliumkarbonaattia 15 ml:ssa dietyy1iketonia, lämmitettiin kiehuttaen 24 tuntia. Seos jäähdytettiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kro-matograficitiin (kuiva kolonni) eluoimalla seoksen orgaanisella faasilla, joka oli valmistettu ravistelemalla keskenään (tilavuusosina) 90 osaa kloroformia, 30 osaa metanolia, 10 osaa vettä ja 6 osaa e-tikkahappoa, jolloin saatiin 0,85 g raakaa amiinia, joka kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 0,42 g puhdasta 2-/4-(4-f luorifenyyli)-4-oksobutyyliv/-2 ,3,4,4a,5,7,8,9,10 , lla-dekahydro-4a , lla-trans-lH,6H-sykloheksa/4,57pyrrolo/2,3-g7isokinolin-11(11H)-onia kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 220-222°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C, 73,50; H, 7,16; N, 6,86; F, 4,65; saatu: C, 73,46; H, 7,08; N, 7,16; F, 4,61.

35 68833

Esimerkki 7

Noudattamalla esimerkin 6b menetelmää, alkyloitaessa 2,3,4, 4a , 5 , 7 , 8,9,10 , lla-dekahydro-4a , 11a-trans-1H , 6H-sykloheksa - Z~4 ,5,7pyrrole [7 ,3-g7isokinolin-11(11H)-onia (2-bromietyyli)bentseenillä, saatiin 2-(2-fenyylietyyli)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,lla-dekahydro-4a, lla-trans-lH , 6H-sykloheksaZA,57pyrroloZ~2 , 3-g7isokinolin-11 (HH)-onia, sp. 250-256°C (hajoten), kiteisenä kiinteänä aineena etanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H2gN20: C, 79,27; H, 8,10; N, 8,04; saatu: C, 79,29; H, 8,40; N, 7,97.

Esimerkki 8

Noudattamalla esimerkin 6b menetelmää, alkyloitaessa 2,3,4, 4 a,5,7,8,9,10, lla-dekahydro-4a , 1 la-trans-1H, 6H-sykloheksa- Z4 , 5,/pyr-roloZ"2 , 3-g7 isokinolin-11 (11H) -onia bentsyylikloridilla , saatiin 2-bentsyyli-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,lla-dekahydro-4a,lla-trans-lH,6H-sykloheksaZ4,5Jpyrrolo Z2,3-g7isokinolin-11(11H)-onia, sp. 256-258°C, kiteisenä kiinteänä aineena etanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen.

Analyysi, laskettu yhdisteelle ^22^26^2^1 C, 79,00; H, 7,84; N, 8,38; saatu: C, 79,27; H, 8,03; N, 8,60.

Esimerkki 9 a) Noudattamalla esimerkin 6a menetelmää, käytettäessä lähtöaineena 2-metyyli-l,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-dekahydro-4a,10a-trans-6H-syklopentaZT4,57pyrrolo/f2 , 3-g7isokinolin-10 (10H) -onia , karbamaa-tin kautta saatiin 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-dekahydro-4a,10a-trans- 6 H- syklopentaZ~4 , 5_7pyrroloZ~2 , 3-g7isokinolin-10 (10H) -onia , sp. 242 — 245°C (hajoten), kiteytettynä etanoli-etyyliasetaattiseoksesta.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^gN^: C, 73,01; H, 7,88; N, 12,16; saatu: C, 72,84; H, 7,78; N, 12,30.

b) Noudattamalla esimerkin 6b menetelmää, alkyloitaessa 1,2,3, 4,4a,5,7,8,9,10a-dekahydro-4a , 10a-trans-6H-syklopenta/~4 , 5_7-pyrroloZ

2,3-g7isokinolin-10(10H)-onia bentsyylikloridilla , saatiin 2-bent-syyli-l,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-dekahydro-4a,10a-trans-6H-syklopentaZ~ 4 , 57pyrroloZr2 ,3-g7isokinolin-10(10H)-onia, sp. 2 5 8-2 6 0°C (hajoten), kiteisenä kiinteänä aineena etanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen.

36 68833

Analyysi, laskettu yhdisteelle C, 78,71; H, 7,55; N, 8,74; saatu: C, 78,97; H, 7,54; N, 8,63.

Esimerkki 10

Noudattamalla esimerkin 6b menetelmää, alkyloitaessa 1,2,3, 4,4a,5,7,8,9,10a-dekahydro-4a,10a-trans-6H-syklopenta/4,57pyrrolo/* 2 , 3-g7isokinolin-10(10H)-onia {’’’"-kloori-p-fluoributyrofenon illa, saatiin 2 - A - ( 4 - fluorit enyy li) -4-oksobutyy li_/-l, 2,3,4,4a,5,7,8,9, 10a-dekahydro-4a,10a-trans-6H-syklopenta/4 , 5_7pyrrolo/2 , 3-g7isokino-lin-10(10H)-onia, sp. 225-227°C, kiteisenä kiinteänä aineena etanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C2^-7; C, 73,07; H, 6,90; N, 7,10; F, 4,82; saatu: C, 72,76 ; H, 6,86; N, 7,24; F, **,71.

Esimerkki 11

Noudattamalla esimerkin 6b menetelmää, alkyloitaessa 1,2,3,4, 4a , 5 , 7 , 3 , 9 ,10a-dekahydro-4a , 10a-trans-6H-syklopenta/~4,57pyrroloo2,3-g?isokinolin-10 (10H) -onia ( 2-bromietyyli)bentseenillä, saatiin 2-(2-fenyylietyyli)-l,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-dekahydro-4a,10a-trans-6H-syklopenta/4 , 57pyrrolof2 , 3-g7 isokinolin-10 (10H) -onia , sp. 2 51-2 54°C (hajoten), kiteisenä kiinteänä aineena etanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen.

Analyysi, laskettu yhdisteelle ^22^26^2^' C, 79,00; H, 7,84; N, 8,38; saatu: C, 78,68; H, 7,72; N, 8,28.

Esimerkki 12 2-metyyli-l,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-dekahydro-4a, 10a-trans-SH-syklopenta/4 , SjpyrroloZd? , 3-g7 isokinoliini-10 (10H) -t ionin valmistus

Seosta, jossa oli 244 mg (1,0 mmoolia) 2-metyyli-l,2,3,4,4a, 5,7,8,9,10a-dekahydro-4a, 10a-trans-6H-syklopentaZ4,57pyrrolo/ 2,3-g7 isokinolin-10(10H)-onia ja 222 mg (1,0 mmoolia) fosforipentasulfi-dia 15 ml:ssa dikksaania, sekoitettiin ja kiehutettiin 17 tuntia. Dioksaaniliuos dekantoitiin pois ja jäännökseen lisättiin vettä (20 ml) ja niin paljon ammoniumhydroksidia, että pH saatiin välille 8-9. Seos uutettiin kloroformilla, ja uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Raaka tioni kromatogra-fioitiin kuten esimerkissä 12 on selostettu, jolloin saatiin 65 mg puhdasta, kiinteätä tionia, joka kiteytettiin uudelleen asetonit- 37 6 8 8 3 3 rillistä, jolloin saatiin 2-metyyli-l,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-deka-hydro-4a,10a-trans-6H-syklopentaA,57pyrroloZ^,3-g7isokinoliini-10 (10H)-tionia, sp. 224-227°C (hajoten).

Analyysi, laskettu yhdisteelle Ci_5H20N2S: C, 69,19; H, 7,74; N, 10,76; saatu: C, 68,97; H, 7,59; N, 10,97.

Esimerkki 13 2-metyyli-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,lla-dekahydro-4a,1la-trans-1H , 6H-sykloheksa/~4 , 5_7pyrrolo A , 3-g7isokinoliini-ll (11H) -1 ionin val-mistuksessa käytetään esimerkin 12 mukaista menetelmää lähtemällä 2-metyyli-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,lla-dekahydro-4a,lla-trans-lH,6H-sykloheksa/4 , 5_7pyrrolo£2,3-g7isokinolin-11 (11H) -onista .

Esimerkki 14 1,2,3,4,4 a,5,7,8,9,10a-dekahydro-4a,10a-trans-6H-syklo-penta A , 5.7pyrrolo/~2 , 3-gJ isokinoliini-10 (10H) - t ionin valmi Eduksessa käytetään esimerkin 12 mukaista menetelmää lähtemällä 1,2,3,4,4a,5,7, 8,9,10a-dekahydro-4a , 10a-trans-6H-syklopenta A , 5_/pyrroloZ2 ,3-g7 iso-kinolin-10(lOH)-onista.

Esimerkki 15 2-A-(4-fluorifenyyli-^-oksobutyyli/l,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-dekahydro-4a , 10-trans-6H-syklopenta A , 57pyrrolo/~2,3-g-7isokinoliini 10(10H)-tionin valmistuksessa käytetään esimerkin 6 b mukaista menetelmää lähtemällä 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-dekahydro-4a,10a-trans-6H-syklopenta A , 5_7pyrrolo/~2 , 3-g7isokinoliini-10 (10H)-t ionista ja Ά-kloori-p-fluoributyrofenonista.

Esimerkki 16 2-(2-fenyylietvvli)-lA,3,4,4at5>7,,8,9,10a-dekahydro-4a,10a-trans-6H-syklopentaZ4,Sjpyrrolo A,3-%Jisokinoliini-10(lQH)-tionin valmistuksessa käytetään esimerkin 6b mukaista menetelmää lähtemällä 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-dekahydro-4a, 10a-trans-6H-syklopenta A , 5.7-pyrroloZ"2,3-g7isokinoliini-10 (1 OH)-tionista ja ( 2-bromie'tyyli) -bent-seenistä.

Esimerkki 17 2 — (2 —hydroks i—3,3 — dimetyy1ibutyy1i)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,lia-dekahydro-4a, 11a-trans-1H, 6H-sykloheksa A , 5.7pyrroloZ~2,3-g7 isokinolin^ ll(llH)-onin valmistus

Liuosta, jossa oli 488 mg (2,0 mmoolia) 2,3,4,4a , o,7,8,9,— 10,1 la-dekahydro-4a ,11a-trans — 1H , 6H—sykloheksa A , 5-7pyrrolo[1, 3 — g7 isokinolin-11(llH)-onia ja 300 mg (3,0 mmoolia) 3,3-dimetyyli-l,2- 38 6 8 8 3 3 epoksiburaania 15 ml:ssa metanolia, kiehutettiin 24 tyntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografioitiin, ja raakatuote (350 mg) kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 200 mg 2-(2-rhydroksi-3,3-dimetyylibutyyli)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,lla-dekahydro-4a,lla-trans-lH, 6H-sykioheksaZ4 , 5_7pyrrclo£2,3-g7isokinolin-11 (11H) -onia , sp . 276-2 7 8°C (hajoten).

Analyysi, laskettu yhdisteelle ^21Η32^2°2 : C, 73 ,22 ; H, 9,3 6 ; N, 8,13; saatu: C, 73,39; H, 9,31; N, 8,15.

Esimerkki 18 2-(2-hydroksi-2-fenyylietyyli)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-dekahydro-4a , 10a-trans-6H-syklopentaZ^ , 5_7pyrroloZ2 , 3-g7isokinolin-10(10H)-onin valmistuksessa käytetään esimerkin 17 menetelmää lähtemällä 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-dekahydro-4a,10a-trans-6H-syklopenta-Z 4 , 5_? pyrroloZ"2,3-g7isokinolin-10 (lOH)-onista ja s tyreenioks idistä .

Esimerkki 19

Esimerkin 6 b mukaisella menetelmällä alkyloitiin 1,2,3,4,4a, 5,7,8,9,10a-dekahydro-4a,10a-trans-6H-syklopentaZ4,5_7pyrroloZ2,3-g7-isokinolin-10(10H)-oni 4-metoksibentsyylikloridilla, jolloin saatiin 2 -(4-metoksibentsyyli)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-dekahydro-4a,10a-trans-6H-syklopenta/4,57pyrroIoZ2,3-g?isokinolin-4-0ni, sp. 236-238°C (haj.), kiteisenä kiinteänä aineena uudelleenkiteytettynä etanolista.

Analyysi, laskettu yhdisteelle ^22^20^02: 7 5 ,40 ; H, 7,48; N, 7,99 saatu: C, 75,39; H, 7,41; N, 8,03

Esimerkki 20

Esimerkin 6b mukaisella menetelmällä alkyloitiin l,2,3,4,4a,5,-7,8,9,10a-dekahydro-4a ,10a-trans-6H-syklopentaZ4 , 5„7pyrrolo/2 , 3-g/iso-kinolin-10(10H)-oni 4-klooribentsyylikloridilla, jolloin saatiin 2-(4-klooribentsyyli)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-dekahydro-4a , 10a-trans-6H-syklopentaZ4,5J pyrroloZ2,3- ,<g7isokinolin-10 (lOH)-oni kiteisenä monohydraattina, sp. 254-256°C uudelleenkiteytettynä etanolista.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C2iH23N2° C1 H20: C, 67,63; H, 6,22; N, 7,51;

Cl, 9,51 saatu: C, 67,86; H, 6,38; N, 7,50; Cl, 9,92 39 6 8 8 3 3

Esimerkki 21

Esimerkin 6b mukaisella menetelmällä alkyloitiin 1,2,3,4, 4a , 5 , 7 , 8,9 ,10a-dekahydro-4a , 10a-trans-6H-syklopentaZ'4 , 5,7pyrrolo/- 2,3-^7isokinolin-10(10H)-oni allyylibromidilla , jolloin saatiin 2 -(2-propenyyli)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-dekahydro-4a,10a-trans-6H-syklopentaA, 57pyrroloZ~2 ,3-g7isokinolin-10(lOH)-oni, sp. 257-259°C (haj.) uudelleenkiteytettynä etyyliasetaatti/etanolista.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C, 75 , 52 ; H, 8,20; N, 10,36 saatu: C, 75,25; H, 8,17; N, 10,36

Esimerkki 22

Esimerkin 6b mukaisella menetelmällä alkyloitiin 1,2,3,4,-4a , 5,7 , 8 , 9,10a-dekahydro-4a , 10a-trans-6H-syklopentaZ4,5jpyrroloZ2 ,3-g] isokinolin-10(10H)-oni 2-bromietyylieetterillä, jolloin saatiin 2-(2-etoksietyyli)l,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-dekahydro-4a, 10a-trans-6H-syklopentaA,bX7 ,3-g7isokinolin 10(1OH)-oni, sp. 236-238°C (haj.), kiteisenä kiinteänä aineena uudelleenkiteytettynä etanolista.

Analyysi, laskettu yhdisteelle : C, 71,49; H, 8,67; N, 9,26 saatu: C, 71,35; H, 8,47; N, 9,23

Esimerkki 23 a) Esimerkin 6a mukaisella menetelmällä käyttäen lähtöaineena 2-metyyli-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12,13a-dodekahydro-4a,13a-trans-ΙΗ , 6H-syklo-okta/~4,5_7pyrroloZ2,3-g7isokinolin-13 (13H) -onia saatiin karbamaatin kautta l,2,3,4,4a,5,6,7,8,9,10,ll,12,13a-tetra-dekahydro-9a , 13a-trans-syklo-oktaZ"4,5_7pyrroloZ2 , 3-gj7 isokinolin-4-oni , sp. 283-285°C uudelleenkiteytettynä etanolista.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C, 74 ,96 ; H, 8,88; N, 10,28 saatu: C, 74,71; H, 8,65; N, 10,24 b) Esimerkin 6b mukaisella menetelmällä alkyloitiin 1,2,3,4,-4a,5,7,8,9,10,11,12,13a-dodekahydro-4a,13a-trans-lH,6H-syklo-okta/- 4,5_/pyrroloZ2,3-g7isokinolin-13 (13H)-oni gamma-kloori-p-fluoributy-rofenonin etyleeniketaalilla, minkä jälkeen tälle yhdisteelle suoritettiin happohydrolyysi , jolloin saatiin 2-Z~4-( 4-f luorifenyyli) - 4-oksobutyyli/-!,2,3,4,4a,6,7,8,9,10,11,12,13a-tetradekahydro-4a,13a-trans-syklo-oktaZT4 , 5J pyrroloZ^ , 3-gi isokinolin-13 (13H)-oni, sp . 2 4 8 —

2 50°C

4o 6 8 8 3 3

K

Esimerkki 24

Esimerkin 17 mukaisella menetelmällä alkyloitiin 1,2,3,4,-4a , 5 , 7 ,6,9,10a-dekahydro-4a , 10a-trans-6H-syklopentaZ*4 , 57pyrrolo/2,3-gjisokinolin-10(1 OH)-oni etyleenioksidilla huoneen lämpötilassa jolloin saatiin 2-(2-hydroksietyyli)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-deka-hydro - 4a , 10a-trans-6H-syklopentaZ-4,57pyrroloZ.2 , 3-g7 isokinolin-10-(1 OH)oni, sp. 237-239°C (haj.), kiteisenä kiinteänä aineena uudel-leenkiteytettynä etanolista.

Analyysi, laskettu yhdisteelle CigH22N2°2: C’ H,- 8,08; N, 10,21 saatu: C, 69,66; H, 8,17; N, 10,19

Esimerkki 25

Esimerkin 17 mukaisella menetelmällä alkyloitiin 1,2,3,4,-4a, 5,7,8,9,10a-dekahydro-4a , 10a-trans-6H-syklopenta/-4 , 57pyrrolo/r-2 , 3-g.? isokinolin-10 (1 OH) -oni 3 , 3-dimetyyli-l, 2-epoksibutäänillä, jolloin saatiin 2-(2-hydroksi-3,3-dimetyylibutyyli)-1,2,3,4,4a,5,-7,8,9,10a-dekahydro-4a,10a-trans-6H-syklopenta/4,57pyrrolo/2,3-g7-isokinolin-10(10H)-oni, sp. 284-286°C kiteisenä kiinteänä aineena uudelleenkiteytettynä etanolista.

Analyysi, laskettu yhdisteelle (^qH^I^C^: C, 72,69: H, 9,15; N, 8,48 saatu: C, 72,80; H, 9,02; N, 8,55

Esimerkki 26

Liuokseen, jossa oli 2,35 g raseemista 2-metyyli-l,2,3,4,4a,-5,7,3,9,10a-dekahydro-4a , 10a-trans-6H-syklopentaZ4 , 57pyrrolo/.2 , 3-g1 isokinolin-10(10H)-onia 20 ml:ssa metanolia, lisättiin liuos, jossa oli 3,62 g (+)-dibentsolyyli-(D)-viinihapon monohydraattia 20 ml:ssa metanolia. Seos konsentroitiin ja kiteytettiin metanolista kolme kertaa ja muutettiin vapaaksi emäkseksi ammonium-hydroksidillä. Uudelleenkiteytettäessä emäs etanolista saatiin 0,18 g (-)-2-metyyli-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-dekahydro-4a,10a-trans-6H-syklopentaIM,57pyr-roloZ2,3-gjisokinolin-10(1OH)onia, sp. 270-272°C (haj.). Hydroklori-disuolan oli -101,17° metanolissa (l-%).

Esimerkki 27 a)crj - ( 3-klooripropyyli)-4-f luoribentseenimetanolin valmistus

Seosta, jossa oli 2 g (10 mmol) Js^-kloori-p-fluoributyrofenonia ja 1,5 g (40 mmol) natriumborohydridiä 80 ml:ssa etanolia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3¾ tuntia. Seos jäähdytettiin jäävesihau-teessa ja siihen lisättiin hitaasti 20 ml 2-n kloorivetyhappoa.

41 68833

Liuotin poistettiin vakuumissa, ja jäännökseen lisättiin 20 ml vettä. Seos uutettiin kloroformilla useita kertoja, kloroformiuutteet yhdistettiin ja kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin öljymäiseksi jäännökseksi. Jäännös kromatografioitiin si-likageelillä käyttäen eluenttina heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (9:1), jolloin saatiin -(3-klooripropyyli)-4-fluoribentseenimetane li.

b) 2-14-(4-fluorifenyyli)-4-hydroksibutyyli7-l,2,3,4,4a,5,-7,8,9,10a-dekahydro-6H-4a , 10a-trans-syklopenta/4,57pyrrolo/~2 , S-pJiso-kinolin-10(10H)-onin valmistus

Seos, jossa oli 115 mg (0,5 mmol) 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-dekahydro-4a, 10a-trans-6H-syklopenta/*4 , 57pyrrolo/f2 , 3-g7 isokinolin-10(10H)-onia ja 138 mg (1,0 mmol) kaliumkarbonaattia 10 ml:ssa n-butanolia, kuumennettiin 100°C:seen sekoittaen, ja seokseen lisättiin liuos, jossa oli 121 mg (0,6 mmol)of-(3-klooripropyyli)-4-fluori-bentseenimetanolia 8 ml:ssa n-butanolia. Sen jälkeen seosta keitettiin palautusjäähdyttäen sekoittaen 20 tuntia. Liuotin poistettiin vakuumissa, ja jäännökseen lisättiin 15 ml kloroformia. Liuos uutettiin 2-n kloorivetyhapolla useita kertoja, happouutteet yhdistettiin ja tehtiin alkaliseksi ammoniumhydroksidilla. Seos uutettiin kloroformilla useita kertoja, uutteet yhdistettiin ja konsentroitiin kiinteäksi jäännökseksi. Jäännös kromatografioitiin kuivassa pylväässä silikageelillä käyttäen eluenttina alempaa faasia seoksesta, jossa oli 90 ml kloroformia, 30 ml metanolia, 10 ml vettä ja 6 ml etikkahappoa, jolloin saatiin 14 mg kiinteää ainetta, jota sitten keitettiin etanolissa muutaman minuutin ajan, minkä jälkeen seos jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 2-r4-(4-fluorifenyyli)-4-hydroksibutyyli?-l,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-dekahydro-6H-4a,10a-trans-syklopenta/4,57pyrrolo/2 , 3f_7 isokinolin-10 (10H) -oni , sp.2 4 7- 249°C.

Claims (5)

68833 42 Patenttivaat imukset

1. Patenttihakemuksen 793 183 mukainen menetelmä terapeuttien: ;t.i käyttökelpoisten sykloalkaZ 4 , 5_/pyrrolo^2 , 3-gj isokinoliinien , joiden yleiskaava on X R -N -/" N \ jlv_yH2)n A H jossa R^ on C^_7~alkyyli, C^^-hydroksialkyyli, aryyli-C^_7~hyd-roksialkyyli, -alkoksi-_7-alkyyli, aryylikarbonyyli-C^_7~ alkyyli, aryyli-C^_7~alkyylitai C2_7~alkenyyli, X on 0 tai S; ja n on 3, 4, 5 tai 6, jolloin aryyli on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla tai C^_7-alkoksilla, näiden yhdisteiden optisten ja geometristen isomeerien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdisteen, jonka yleiskaava on X _^H2}n XIV H jossa X ja N merkitsevät samaa kuin edellä, isokinoliini-typpiatomiin liitetään substituentti , tai b) yhdisteen valmistamiseksi, jonka yleiskaava on 43 6 8 8 3 3 o rk X JvJyCH:?)n Ia i H jossa R^ on C^^-alkyyli tai C^^-alkoksi-C^y-alkyyli ja n merkitsee samaa kuin edellä, yhdistettä, jonka yleiskaava on RkNH .A__^ [I I I Wn IX H jossa ja n merkitsevät samaa kuin edellä, käsitellään formaldehydillä, tai c) yhdisteen valmistamiseksi, joka on edellä esitetyn yleiskaavan Ia mukainen, yhdistettä, jonka yleiskaava on 0 .il Ri-f* J XII o jossa Rj merkitsee samaa kuin edellä, käsitellään yhdisteellä, jonka yleiskaava on YAn vii ΗΟγΑ"ν--^ pelkistysaineen läsnäollessa, tai yhdisteellä, jonka yleiskaava on -- 68833 V-', ^H2>n VIII tai sen prekursorilia, joissa kaavoissa n merkitsee samaa kuin edellä, tai d) yhdisteen valmistamiseksi, jonka yleiskaava on f, R" 1' K v N >,-,/·' ^ ! I (CH ) Ile H jossa R"^ on C^_7~alkyyli, C^_7-alkoksi-C^_7-alkyyli, aryyli-C^_7~ alkyyli tai C2_7~alkenyyli, ja n merkitsee samaa kuin edellä, yhdistettä, jonka yleiskaava on I I I II (CH2>n Ie i » H jossa R"^ ja n merkitsevät samaa kuin edellä, käsitellään fosfori-pentasulfidillä, ja haluttaessa e) isomeroidaan saatujen cis- ja trans-isomeerien seosta, kunnes isomeerien lopullinen suhde saadaan sellaiseksi, että seos sisältää pääasiallisesti trans-isomeeria, ja/tai f) trans-isomeeri erotetaan saadusta seoksesta, ja/tai g) saatu raseeminen seos erotetaan optisiksi antipodeiksi ja/tai II 1,5 68833 h) saatu yhdiste tai ei-farmaseuttisesti hyväksyttävä happo-additiosuola muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio-suolakseen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnett u siitä, että valmistetaan yhdisteet, joissa on C^_^-alkyyli, hydroksialkyyli, aryyli C^_?- hydroksialkyyli, C^_?-alkoksi-C^ ?-alkyyli, aryylikarbonyyli-C^_7-alkyyli tai aryyli-C^^-alkyyli, X on 0 ja n on 3 tai 4, ja yhdisteet eristetään trans-isomeerinä-

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-metyyli-l,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-deknhyd-ro-4a, 10a-trans-6H-syklopenta Z.4,5.7pyrrolo/"2 ,3-g7isokinolin-10(iGH)-oni.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-/4-(4-fluorifenyyli)-4-oksobutyyliy-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-dekahydro-4a, 10a-trans-6H-syklopentaZ.4 , S,/ pyrrolo/T2,3-g7-isokinolin-10 (10H)-oni.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-/4-(4-fluorifenyyli)-4-oksobutyyliy-2,3, 4,4a,5,7,8,9,10, lla-dekahydro-4a , lla-trans-lH, 6H-sykloheksa/~4,5.7 pyrroloZ2,3-g7isokinolin-ll(11H)-oni. 1,6 68833