RU2102393C1 - (-)-цис-4-амино-1-(2-оксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил-(1н)-пиримидин-2-он в кристаллических формах, способы их получения и фармацевтическая композиция - Google Patents
(-)-цис-4-амино-1-(2-оксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил-(1н)-пиримидин-2-он в кристаллических формах, способы их получения и фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2102393C1 RU2102393C1 RU93058495A RU93058495A RU2102393C1 RU 2102393 C1 RU2102393 C1 RU 2102393C1 RU 93058495 A RU93058495 A RU 93058495A RU 93058495 A RU93058495 A RU 93058495A RU 2102393 C1 RU2102393 C1 RU 2102393C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cis
- crystalline form
- amino
- oxathiolan
- pyrimidin
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Secondary Cells (AREA)
Abstract
(-)-цис-4-амино-1-(2-оксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-он в кристаллической форме, в частности в виде игловидных или бипирамидальных кристаллов, фармацевтические композиции из них и способы их получения и их применение в медицине. 5 с. и 15 з.п. ф-лы. 6 ил.
Description
Изобретение относится к аналогам нуклеозидов и их применению в медицине. Более конкретно изобретение относится к нуклеовидным аналогам 1,3-оксатиолана и к их применению для лечения вирусных инфекций.
Соединение формулы (I)
известно как ВСН-189 или NGPB-21 и было описано как обладающее противовирусной активностью, в частности против вирусов человеческого иммунодефицита (ВИЧ), причинных агентов СПИДа (5-я Противоспидовая конференция, Монреаль, Канада, 5-9 июня 1989 г. Abstracts T.C.O.I и M.C.P, 63; публикация европейской заявки на патент N 0382562). Соединение формулы (I) является рацемической смесью двух энантиомеров формул (I-1) и (I-2):
и было описано и испытано в форме рацемата. Единственным соединением, одобренным в настоящее время для лечения состояний, вызываемых ВИЧ, является 3'-азидо-3'-деокситимидин (AZT, зидовудин BW 509U). Однако это соединение имеет значительную склонность к побочным эффектам и, следовательно, или не может быть выведено у значительного числа пациентов. В результате сохраняется потребность в создании соединений, которые являются эффективными против ВИЧ, но имеющих значительно лучший терапевтический показатель.
известно как ВСН-189 или NGPB-21 и было описано как обладающее противовирусной активностью, в частности против вирусов человеческого иммунодефицита (ВИЧ), причинных агентов СПИДа (5-я Противоспидовая конференция, Монреаль, Канада, 5-9 июня 1989 г. Abstracts T.C.O.I и M.C.P, 63; публикация европейской заявки на патент N 0382562). Соединение формулы (I) является рацемической смесью двух энантиомеров формул (I-1) и (I-2):
и было описано и испытано в форме рацемата. Единственным соединением, одобренным в настоящее время для лечения состояний, вызываемых ВИЧ, является 3'-азидо-3'-деокситимидин (AZT, зидовудин BW 509U). Однако это соединение имеет значительную склонность к побочным эффектам и, следовательно, или не может быть выведено у значительного числа пациентов. В результате сохраняется потребность в создании соединений, которые являются эффективными против ВИЧ, но имеющих значительно лучший терапевтический показатель.
В заявке EP N 0337713, кл. C 07 D 473/32, 1989 описаны фармацевтические композиции, проявляющие противовирусную активность.
Хотя энантиомеры соединения формулы (I) являются равно мощными против ВИЧ, (-)-энантиомер обладает значительно меньшей цитотоксичностью, чем другой энантиомер, и, следовательно, является предпочтительным соединением как антивирусный агент.
(-)-Энантиомер имеет химическое название (-)-цис-4-амино-1-(2-оксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-он. Он имеет абсолютную стереохимию соединения формулы (I-1), которое имеет название (2R, цис)-4-амино-1-(2-оксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-он. Это соединение теперь известно как ЗТС.
Предпочтительно ЗТС должен быть практически свободным от соответствующего (+)-энантиомера, т. е. присутствует не более примерно 5% мас./мас. (+)-энантиомера, предпочтительно не более примерно 2% в частности менее 1% мас./мас.
В международной заявке РСТ/GB 91/00706, публикация N WO 91/17159 описано получение ЗТС, это антивирусная активность и его применение в медицине. ЗТС описан и получен в WO 91/17159 в виде лиофильно высушенного порошка.
Теперь мы нашли, что ЗТС может быть получен в кристаллической форме и проявляет полиморфизм.
Таким образом, в первом аспекте изобретение обеспечивает ЗТС в кристаллической форме.
При кристаллизации из водного раствора ЗТС получают в форме кристаллов в виде игл (далее форма I). В этой форме кристаллы не являются удобными для фармацевтической рецептуры в твердых дозированных формах из-за их физических свойств, например плохих характеристик текучести. Теперь мы обнаружили, что в определенных условиях ЗТС может быть получен в виде практически бипирамидальных кристаллов (далее форма II). Кристаллы в виде формы II обладают улучшенными характеристиками текучести и, следовательно, являются предпочтительными при производстве твердых дозированных форм. Кроме того, кристаллы формы I являются менее стабильными полиморфными формами и некоторые операции на фармацевтической установке, такие как измельчение, могут вызвать превращение формы I в форму II, нежелательная характеристика для производства твердых дозированных форм.
ЗТС в виде бипирамидальных кристаллов имеет точку плавления выше примерно 170oC, в частности 177-178oC, когда чистое. ЗТС в виде иглоподобных кристаллов имеет точку плавления ниже примерно 124-127oC в чистом виде.
ЗТС в форме II имеет характеристические полосы поглощения в инфракрасном (ИК) спектре, которые отсутствуют в ИК-спектре формы I. В частности, форма II имеет сильные полосы поглощения при ≈ 920 и ≈ 850 волновых числах. Далее характеристическая полоса формы I при 1110 волновых числах отсутствует в спектре формы II.
Форма II ЗТС, кроме того, показывает характеристическую эндотерму с началом при температуре 177-178oC на ее кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). Напротив, форма I показывает характеристическую эндотерму на кривой ее ДСК с началом при температуре 124-127oC.
Следовательно, в другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается ЗТС в форме игловидных кристаллов.
В другом аспекте обеспечивается ЗТС в виде бипирамидальных кристаллов.
В еще одном аспекте изобретения обеспечивается ЗТС в кристаллической форме и имеющий точку плавления выше 170oC, в частности 177-178oC. В альтернативном аспекте обеспечивается ЗТС в кристаллической форме и имеющий на его кривой ДСК эндотерму с началом при температуре 177-178oC.
В еще одном аспекте обеспечивается ЗТС в кристаллической форме и имеющий полосы поглощения при волновых числах примерно 920 и примерно 850 в его ИК-спектре. В частности, обеспечивается ЗТС, у которого в дополнение к полосам поглощения при этих волновых числах практически отсутствует полоса при волновых числах 1110.
ЗТС может быть получен из его рацемата путем разделения по любому способу, известному на данном уровне техники для разделения рацематов на составляющие их энантиомеры. В частности, ЗТС может быть получен из известного рацемата с помощью хиральной ВЭЖХ, с помощью энантиоселективного катаболизма, медиированного ферментом, при использовании подходящего фермента, такого как цитидиндеаминаза, или с помощью селективного ферментативного разложения подходящего производного с использованием 5'-нуклеотида. Подходящие способы получения ЗТС описаны в WO 91/17159.
ЗТС в виде игловидных кристаллов может быть получен при кристаллизации соединения из водного раствора или путем азеотропной перегонки с пропан-1-олом.
ЗТС в форме предпочтительных бипирамидальных кристаллов может быть получен путем перекристаллизации из неводной среды, в частности низшего (C2-6) спирта, например этанола, ИМС (промышленного этилового спирта, денатурированного метиловым спиртом) или пропан-1-ола. В предпочтительном варианте ЗТС в бипирамидальной форме может быть получен из ЗТС в виде игл путем старения последнего в промышленном этиловом спирте, денатурированном метиловым спиртом (ИМС) или этаноле при повышенной температуре (30-70oС, предпочтительно около 50oC) в течение подходящего периода времени (например, 0,5-3 часа, особенно около 1 часа или более).
Альтернативно ЗТС в бипирамидальной форме может быть получен при нагревании соединения в форме игл при температуре выше точки его плавления 124-127oC, в частности выше примерно 170oC, например выше примерно 177-178oC, и предоставлении расплаву возможности остыть.
При другой альтернативе ЗТС в бипирамидальной форме может быть получен при дроблении или растирании соединения в форме игловидных кристаллов.
Предпочтительно ЗТС в форме бипирамидальных кристаллов практически не содержит игловидных кристаллов. Когда эти кристаллы получают перекристаллизацией или старением в жидкой среде, соединение обычно может быть получено полностью свободным от игловидных кристаллов.
ЗТС в кристаллической форме может быть использован в качестве противовирусного агента, как описано в WO 91-17159, которая приведена здесь в качестве уровня техники.
ЗТС в кристаллической форме может быть сформулирован в виде фармацевтической композиции для использования в качестве противовирусного агента, как описано в WO 91/17159.
На фиг.1 показан ЗТС в виде игловидных кристаллов (форма I); на фиг.2 - ЗТС в виде кристаллов бипирамидальной формы (форма II); на фиг.3 ИК-спектр кристаллов формы I; на фиг.4 приведен ИК-спектр формы II; на фиг.5 приведена ДСК термограмма кристаллов формы I; на фиг.6 приведена ДСК термограмма кристаллов формы II.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но не предназначены для его ограничения. Все температуры приведены в oC.
Промежуточный продукт 1. 5-Метокси-1,3-оксатиолан-2-метанол, бензоат.
Раствор 1,6 г хлорида цинка в 15 мл горячего метанола прибавляют при перемешивании к раствору 34,2 г диметилацеталя меркаптоацетальдегида и 48,3 г бензоилоксиацетальдегида в 1300 мл толуола, который затем кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 50 минут. Концентрируют охлажденную смесь, разбавляют толуолом, затем фильтруют через кизельгур. Объединенные фильтраты и толуол промывают два раза водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над сульфатом магния, затем выпаривают до масла, которое подвергают хроматографии на колонке с силикагелем (2 кг, Мерк 9385), элюируя хлороформом, получают целевой продукт в виде масла (45,1 г) из смеси аномеров (примерно 1:1).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 3,1-3,3 (4Н), 3,42 (6Н), 4,4-4,6 (4Н), 5,41 (1Н), 5,46 (1Н), 5,54 (1Н), 5,63 (1Н), 7,46 (4Н), 7,58 (2Н), 8,07 (4Н); lмакс (CHBr3) 1717,6 см-1.
Промежуточный продукт 2. (±)-цис-1-(2-бензоилоксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2,4-дион.
Кипятят с обратным холодильником смесь тонко измельченных 9,62 г урацила, 50 мл гексаметилдисилазана и 30 мг сульфата аммония в атмосфере азота до тех пор, пока не получат прозрачный раствор. Его охлаждают и затем выпаривают до бесцветного масла, которое растворяют в атмосфере азота в 100 мл ацетонитрила. Раствор прибавляют к перемешиваемому охлажденному льдом раствору 19,43 г 5-метокси-1,3-оксатиола-2-метанола, бензоата (промежуточного продукта 1) в 600 мл ацетонитрила и прибавляют 14,7 мл триметилсилилтрифторметансульфоната. Убирают баню со льдом и раствор кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 45 минут. После охлаждения и выпаривания остаток очищают хроматографией на колонке с 1 кг силикагеля (Мерк 9385), элюируя хлороформом/метанолом 9:1. Соответствующие фракции охлаждают и выпаривают, получают сырой остаток. Его подвергают фракционной кристаллизации из минимального количества горячего метанола (примерно 1200 мл), получают 6,32 г целевого продукта в виде белых кристаллов.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 11,36 (1Н, шир.с), 7,50-8,000 (6Н, м), 6,20 (1Н, т), 5,46 (2Н, м), 4,62 (2Н, м), 3,48 (1Н, м), 3,25 (1Н, м).
Промежуточный продукт 3. (±)-(цис)-4-амино-1-(2-бензоилоксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-он.
Способ (а).
Перемешивают суспензию 20,705 г цитозина и нескольких миллиграмм сульфата аммония в 110 мл гексаметилдисилазана и кипятят с обратным холодильником 2,5 часа в атмосфере азота. Удаляют растворитель выпариванием и растворяют твердый остаток в 350 мл сухого ацетонитрила. Этот раствор переносят, используя технику гибкой иглы, в перемешиваемый охлаждаемый льдом раствор 43,57 г 5-метокси-1,3-оксатиолан-2-метанола, бензоата (промежуточного продукта 1) в 650 мл ацетонитрила в атмосфере азота. Прибавляют 33 мл триметилсилилтрифторметансульфоната, раствору дают нагреться до комнатной температуры (1,5 часа), а затем всю ночь кипятят с обратным холодильником. Оставшуюся смесь концентрируют, разбавляют 500 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем экстрагируют 3 х 500 мл этилацетата. Объединенные экстракты промывают 2 х 250 мл воды и 250 мл рассола, сушат над сульфатом магния, затем выпаривают до пены, которую хроматографируют на колонке с 600 г силикагеля (Мерк 7734), элюируя смесями этилацетатметанола, получают смесь аномеров (примерно 1:1 31,59 г). Смесь кристаллизуют из 45 мл воды и 9,0 мл этанола, получают 10,23 г твердого продукта, который перекристаллизовывают из 120 мл этанола и 30 мл воды, получают целевой продукт в виде 9,26 г твердого продукта; lмакс (MeOH) 229,4 мм (E1% 610) 272,4 мм (E1% 1 см 1 см 293);
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ 3,13 (1Н), 3,50 (1Н), 4,07 (2Н), 5,52 (1Н), 5,66 (1Н), 6,28 (1Н), 7,22 (2Н), 7,56 (2Н), 7,72 (2Н), 8,10 (2Н).
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ 3,13 (1Н), 3,50 (1Н), 4,07 (2Н), 5,52 (1Н), 5,66 (1Н), 6,28 (1Н), 7,22 (2Н), 7,56 (2Н), 7,72 (2Н), 8,10 (2Н).
Способ (б).
Прибавляют 7,0 мл оксихлорида фосфора по каплям к перемешиваемой при охлаждении льдом суспензии 11,65 г 1,2,4-триазола в 120 мл ацетонитрила, затем прибавляют по каплям 22,7 мл триэтиламина, поддерживая внутреннюю температуру ниже 15oC. Через 10 минут медленно прибавляют раствор 6,28 г (±)-(цис)-1-(2-бензоилоксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2,4-диона (промежуточного продукта 2) в 330 мл ацетонитрила. Затем продолжают всю ночь перемешивать при комнатной температуре. Смесь охлаждают на ледяной бане и медленно прибавляют 30 мл триэтиламина, затем 21 мл воды. Полученный раствор выпаривают и распределяют остаток между 400 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 3 х 200 мл хлороформа. Объединенные хлороформные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтрую и выпаривают, получают 9,7 г сырого остатка. Остаток растворяют в 240 мл диоксана-1,4 и прибавляют концентрированный водный раствор аммиака (уд.масса 0,880, 50 мл). Через 1,5 часа раствор выпаривают и растворяют остаток в метаноле. Это вызывает осаждение твердого продукта, который отфильтровывают. Маточник очищают хроматографией на колонке с силикагелем (600 г, Мерк 9385). Соответствующие фракции объединяют и выпаривают, получают целевое соединение в виде 2,18 г желтовато-коричневого твердого продукта, идентичного полученному в способе (а).
Промежуточный продукт 4. (±)-(цис)-4-амино-1-(2-оксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-он.
Перемешивают суспензию 8,19 г (цис)-4-амино-1-(2-бензоилоксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-она (промежуточный продукт 3) и 8,24 г смолы Амберлит ИРА-400 (OH) в 250 мл метанола и кипятят с обратным холодильником 1,25 часа. Отфильтровывают твердые продукты, затем промывают метанолом. Объединенные фильтраты выпаривают. Остаток тщательно растирают с 80 мл этилацетата. Полученный твердый продукт собирают фильтрованием, получают 5,09 г целевого продукта.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) d 3,04 (1Н), 3,40 (1Н), 3,73 (2Н), 5,18 (1Н), 5,29 (1Н), 5,73 (1Н), 6,21 (1Н), 7,19 (2Н), 7,81 (1Н).
Промежуточный продукт 5. (-)-цис-4-амино-1-(2-оксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил/-/1Н/-пиримидин-2-он.
(i) Три колбы емкостью 50 мл с питательным бульоном (Оксоид Лтд) инокулируют петлей каждый из Escherichia coli (АТСС 23848), соскобленной с Питательной Агаровой пластины. Колбы инкубируют в течение ночи при 37oC при встряхивании при 250 об/мин, а затем каждую колбу используют для инокуляции 41 СДД среды (глютаминовая кислота, 3 г/л; MgSO4, 0,2 г/л; K2SI4, 2,5 г/л; NaCl, 2,3 г/л; Na2HPO4•2H2O, 1,1 г/л; NaH2PO4•2H2O, 0,6 г/л; цитидин, 1,2 г/л) в семилитровом ферментере. Культуры ферментируют при 750 об/мин, 37oC и аэрации 41 мин. После роста в течение 24 часов клетки собирают центрифугированием (5000 g, 30 минут), получают 72 г влажной массы. Шарик клеток повторно суспендируют в 300 мл 20 мМ Трис HCl буфера (pH 7,5) и разрывают озвучиванием (4 х 45 с). Клеточный дебрис удаляют центрифугированием (30 000 g, 30 минут) и осаждают белок в надосадочной жидкости при добавлении сульфата аммония до 75% насыщения. Осадок собирают центрифугированием (30 000 g, 30 минут), шарик повторно суспендируют в 25 мл HEPES буфера (100 мМ, pH 7,0), содержащего сульфат аммония (насыщение 75%). Готовят раствор фермента при центрифугировании в течение 30 минут при 12 000 об/мин. Надосадочную жидкость отбрасывают и шарик растворяют в Трис HCl буфере (pH 7,0: 100 мМ) до первоначального объема.
(ii) Растворяют 115 мг промежуточного продукта 4 в 100 мл воды и перемешивают. Прибавляют 0,5 мл раствора фермента и смесь выдерживают при постоянном pH с помощью непрерывного добавления HCl (25 мМ). Конверсию контролируют с помощью хиральной ВЭЖХ, которая показывает, что (+)-энантиомер субстрата предпочтительно деаминирован. Через 22 часа (+)-энантиомер субстрата (время удерживания 12,5 мин) был полностью удален, устанавливают pH раствора, равным 10,5, путем добавления конц. гидроксида натрия.
Полученный выше раствор элюируют через колонку с QAE Сефадекс (A25; фармасиа; 30X 1,6 см), предварительно уравновешенную при pH 11. Колонку промывают 200 мл воды, а затем 0,1 М HCl. Собирают фракции по 40 мл и анализируют ВЭЖХ с обратной фазой. Объединяют фракции 5-13, содержащие (-)-энатиомер субстрата, и устанавливают pH 7,5 с помощью HCl. Устанавливают pH фракции 47, содержащей деаминированный продукт, равным 7,5, с помощью разбавленного гидроксида натрия. Анализ с помощью хиральной ВЭЖХ показал, что этот материал представляет собой смесь, состоящую из одного энантиомера (время удерживания 10,2 мин) в качестве основного компонента с другим энантиомером (время удерживания 8,5 мин) в качестве незначительного компонента (например, примерно 90%).
(iii) Повторяют описанную выше стадию (ii) в большом масштабе. Инкубируют 363 мг соединения примера 1 в 250 мл воды с 0,5 мл раствора фермента, приготовленного, как на стадии (i). Добавляют дополнительные аликвоты 0,5 мл фермента через 18 и 47 часов. Реакционную смесь перемешивают 70 часов, затем оставляют стоять еще 64 часа. Анализ с помощью хиральной ВЭЖХ показывает, что (+)-энантиомер субстрата полностью деаминирован, и устанавливают pH полученного раствора, равным 10,5, с помощью гидроксида натрия.
Описанный выше раствор загружают в такую же QAE колонку и элюируют, как на стадии (i). Объединяют фракции 2-6, содержащие смесь остаточного субстрата и деаминированного продукта. Фракции 7-13, содержащие остаточный субстрат (-)-энантиомер, объединяют и устанавливают pH 7,5. Фракции 25-26, содержащие деаминированный продукт, объединяют и нейтрализуют.
Фракции 2-6 выше повторно элюируют через такую же QAE колонку. Фракции 3-11 из этой второй колонки содержат непрореагировавший субстрат (-)-энантиомер. Фракция 70 содержит деаминированный продукт.
(iv) Объединяют фракции разделенного субстрата со стадии (ii) и (iii) и устанавливают pH 7,5. Этот раствор элюируют через колонку ХАД-16 (40 х 2,4 см), залитую водой. Колонку промывают водой, а затем элюируют ацетоном: водой (1: 4 объем/объем). Объединяют фракции, содержащие целевой (-)-энантиомер, и сушат с вымораживанием, получают 190 мг белого порошка.
Использованные выше методы ВЭЖХ являются следующими:
1. Аналитическая ВЭЖХ с обратимой фазой.
1. Аналитическая ВЭЖХ с обратимой фазой.
Колонка: основной патрон Сферисорб ODS (5 uM) 150 х 4,6 мм
Элюент: дигидрофосфат аммония (50 мМ)+5% MeCN
Скорость потока: 1,5 мл/мин
Детекция: УФ, 270 нм
Время удерживания: ВСН 189 5,5 мин
деаминированный ВСН-189 8,1 мин
2. Хиральная аналитическая ВЭЖХ.
Элюент: дигидрофосфат аммония (50 мМ)+5% MeCN
Скорость потока: 1,5 мл/мин
Детекция: УФ, 270 нм
Время удерживания: ВСН 189 5,5 мин
деаминированный ВСН-189 8,1 мин
2. Хиральная аналитическая ВЭЖХ.
Колонка: Циклобонд 1 ацетил 250 х 4,6 мм
Элюент: 0,2% триэтиламмонийацетат (pH 7,2)
Скорость потока: 1,0 мл/мин
Детекция: УФ, 270 нм
Время удерживания: ВСН 189 11,0 и 12,5 мин
деаминированный ВСН 189 8,5 и 10,2 мин
(Биопревращение затем контролировалось по потере пика при 12,5 мин и накоплении продукта при 10,2 мин).
Элюент: 0,2% триэтиламмонийацетат (pH 7,2)
Скорость потока: 1,0 мл/мин
Детекция: УФ, 270 нм
Время удерживания: ВСН 189 11,0 и 12,5 мин
деаминированный ВСН 189 8,5 и 10,2 мин
(Биопревращение затем контролировалось по потере пика при 12,5 мин и накоплении продукта при 10,2 мин).
Пример 1. Суспензию 64,8 г промежуточного продукта 5 в 200 мл воды нагревают до 45oC для получения раствора. Раствор охлаждают до 30oC.
Продукт кристаллизуется в виде неперемешиваемой массы. Его разбивают и перемешивают суспензию при примерно 10oC в течение 1 часа.
Продукт выделяют фильтрацией и промывают этанолом (ИМС, 2 х 30 мл, затем сушат в вакууме при 45oC в течение 24 часов, получают ЗТС в виде формы 1 (тонкие игловидные кристаллы).
Соединение имеет ИК-спектр и ДСК термограмму, идентичные фиг.3 и 5 соответственно.
Пример 2. Суспензию 10,0 г соединения примера 1 в промышленном этаноле, денатурированном метиловым спиртом (ИМС, 200 мл, 20 объемов), кипятят с обратным холодильником для получения прозрачного раствора. Раствор фильтрую горячим и фильтрат разгоняют при атмосферном давлении до тех пор, пока не останется 100 мл (10 объемов) раствора. Раствор засевают аутентичным материалом и дают ему остыть от 80oС до 25oС в течение 1 часа. Кристаллизация начинается при 79oC. Суспензию перемешивают 1 час при 15oC. Продукт выделяют фильтрацией и промывают ИМС (10 мл, 1 объем). Сушка в вакууме при 50oС дает целевое соединение в виде агрегатов бипирамид (8,42 г), т.пл. 179-181oС (-)-цис-4-амино-1-(2-оксиметил-2,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-она.
В анализе найдено, C 41,9; H 4,85; N 18,35.
Для C8H11N3O3S требуется, C 41,9; H 4,8; N 18,3.
Соединение имеет ИК-спектр и ДСК термограмму, идентичные фиг.4 и 6 соответственно.
Пример 3. Медленно перемешивают суспензию 20,0 г продукта примера 1 в 100 мл (5 объемах) промышленного этанол, денатурированного метиловым спиртом (ИМС), при 50oС в течение 1 часа.
Удаляют маленький образец (примерно 100 мг), сушат в вакууме при 50oC и исследуют под микроскопом и с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).
Образец представляет собой 100% формы II (бипирамидальная). Суспензию перемешивают при 50oС еще 2 часа и извлекают образец. Микроскопия не показывает изменений. Суспензию перемешивают при 50oС в течение 22 часов, затем охлаждают до 20oС и перемешивают 1 час. Суспензию фильтруют, продукт промывают 20 мл (1 объемом) ИМС и сушат в вакууме, получают 17,13 г белого кристаллического продукта (-)-цис-4-амино-1-(2-оксиметил-2,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н-пиримидин-2-она, т.пл. 180-181oС.
В анализе найдено, C 41,85; H 4,85; N 18,3.
Для C8H11N3O3S требуется, C 41,9; H 4,8; N 18,3.
Продукт имеет ИК-спектр и ДСК термограмму, идентичные приведенным на фиг.4 и 6 соответственно.
Пример 4. Данные рентгеновской кристаллографии для формы II.
Данные для кристалла:
C8H11N3O3S, M 229,26
Тетрагональ, а в 8,749 (3), с 26,523(0)А, V 2030/2/А3 (путем обработки по методу наименьших квадратов углов на диффрактометре для 14 автоматически центрированных отражений, I 1,54184А).
C8H11N3O3S, M 229,26
Тетрагональ, а в 8,749 (3), с 26,523(0)А, V 2030/2/А3 (путем обработки по методу наименьших квадратов углов на диффрактометре для 14 автоматически центрированных отражений, I 1,54184А).
Пространственная группа P43212 (N 96), Z 8, Dс 1,50 г/см-3.
F(000) 960, м (Cu Ka) 27,5 см-1.
Размеры данных кристалла 0,48 х 0,32 х 0,30 мм.
Единичные кристаллы формы II (бесцветные бипирамиды) были исследованы рентгеновской диффракцией. Было измерено всего 1651 отражение /3<2J<115o) на диффрактометре Сименс R3 м/V с монохроматизированным Cu-Ka излучением и использованием 2J/W разверток. Структура была разрешена прямыми методами и анизотропно уточнены неводородные атомы. Атомы водорода, присоединенные к углероду, были идеализированы (C-H 0,96A) и направлены на их родственные атомы углерода. Три водорода на -NH2 и -OH-группах были локализованы по различию Фурье-спектров. Все атомы водорода были уточнены изотропно. Уточнение конвергенции дало R 0,068, Rw 0,069, 
+ 0,005(F)2. Максимальная остаточная плотность электронов равна 0,45 eA-3. Абсолютная хиральность была подтверждена при использовании теста Роджерса (h 0,99(9)).
Пример 5. Фармацевтические рецептуры.
а) Таблетки 100 мг
Ингредиенты для таблетки, мг:
ЗТС (форма II) 100,0
Микрокристаллическая целлюлоза НФ 189,5
Натрий крахмал гликолят НФ 9,0
Стеарат магния НФ 1,5
Всего 300,0
Просеивают ЗТС (форма II), микрокристаллическую целлюлозу и натрий крахмал гликолят и смешивают в У-смесителе в течение примерно 15 минут. Затем прибавляют просеянный стеарат магния и продолжают перемешивание еще 2 минуты.
Ингредиенты для таблетки, мг:
ЗТС (форма II) 100,0
Микрокристаллическая целлюлоза НФ 189,5
Натрий крахмал гликолят НФ 9,0
Стеарат магния НФ 1,5
Всего 300,0
Просеивают ЗТС (форма II), микрокристаллическую целлюлозу и натрий крахмал гликолят и смешивают в У-смесителе в течение примерно 15 минут. Затем прибавляют просеянный стеарат магния и продолжают перемешивание еще 2 минуты.
Смесь прессуют на стандартном таблетирующем оборудовании, а затем покрывают пленкой из водной суспензии серого Опадри для получения эстетически приемлемых таблеток.
б) Таблетки 300 мг
Ингредиенты для таблеток, мг:
ЗТС (форма II) 100,0
Микрокристаллическая целлюлоза НФ 179,0
Натрий крахмал гликолят НФ 18,0
Стеарат магния НФ 1,5
Всего 600,0
Таблетки получают, как описано в (а).
Ингредиенты для таблеток, мг:
ЗТС (форма II) 100,0
Микрокристаллическая целлюлоза НФ 179,0
Натрий крахмал гликолят НФ 18,0
Стеарат магния НФ 1,5
Всего 600,0
Таблетки получают, как описано в (а).
Claims (20)
1. (-)-Цис-4-амино-1-(2-оксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-он в кристаллических формах.
2. (-)-Цис-4-амино-1-(2-оксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-он по п.1 в виде бипирамидальных кристаллов.
3. Кристаллическая форма по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она имеет точку плавления выше 170oС.
4. Кристаллическая форма по пп. 1 3, отличающаяся тем, что она имеет точку плавления 177 178oС.
5. Кристаллическая форма по пп. 1 4, отличающаяся тем, что она имеет полосы поглощения в ИК-спектре при значениях 920 и 850 волновых чисел.
6. Кристаллическая форма по пп.1 5, отличающаяся тем, что она не имеет полосы поглощения в ИК-спектре при значении 1110 волнового числа.
7. Кристаллическая форма по пп. 1 6, отличающаяся тем, что она имеет эндотерму при начальной температуре 177 178oС на ее кривой дифференциальной сканирующей калориметрии.
8. (-)-Цис-4-амино-1-(2-оксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-он по п.1 в форме игловидных кристаллов.
9. Кристаллическая форма по п.1 или 8, отличающаяся тем, что она имеет точку плавления ниже примерно 130oС.
10. Кристаллическая форма по пп.1, 8 или 9, отличающаяся тем, что она имеет точку плавления 124 127oС.
11. Кристаллическая форма по п.1 или по любому из пп.8 11, отличающаяся тем, что она имеет эндотерму с начальной температурой 124 127oС на ее кривой дифференциальной сканирующей калориметрии.
12. Кристаллическая форма по п.1 или любому из пп.8 11, отличающаяся тем, что она имеет полосу поглощения в ИК-спектре при значении примерно 1110 волнового числа.
13. Способ получения (-)-цис-4-амино-1-(2-оксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2 -она в кристаллической форме, отличающийся тем, что кристаллизуют соединение из водного раствора.
14. Способ получения (-)-цис-4-амино-1-(2-оксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2 -она в кристаллической форме, отличающийся тем, что проводят перекристаллизацию из неводной среды соединения (-)-цис-4-амино-1-(2-оксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2 -она.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что неводной средой является С2 С6-спирт.
16. Способ по п.14 или 15, отличающийся тем, что неводной средой является этанол или промышленный этанол, денатурированный метиловым спиртом.
17. Способ получения (-)-цис-4-амино-1-(2-оксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2 -она в виде бипирамидальных кристаллов, отличающийся тем, что проводят старение соединения в форме игловидных кристаллов в этаноле или промышленном этаноле, денатурированном метиловым спиртом, при повышенной температуре.
18. Фармацевтическая композиция, проявляющая антивирусную активность, содержащая активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного ингредиента эффективное количество (-)-цис-4-амино-1-(2-оксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2 -она в кристаллической форме.
19. Композиция по п. 18, отличающаяся тем, что она находится в виде, пригодном для орального применения.
20. Композиция по п. 18 или 19, отличающаяся тем, что она находится в виде таблеток или капсул.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9111902.4 | 1991-06-03 | ||
| GB91119024 | 1991-06-03 | ||
| GB919111902A GB9111902D0 (en) | 1991-06-03 | 1991-06-03 | Chemical compounds |
| PCT/EP1992/001213 WO1992021676A1 (en) | 1991-06-03 | 1992-06-02 | Crystalline oxathiolane derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93058495A RU93058495A (ru) | 1996-12-27 |
| RU2102393C1 true RU2102393C1 (ru) | 1998-01-20 |
Family
ID=10696001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93058495A RU2102393C1 (ru) | 1991-06-03 | 1992-06-02 | (-)-цис-4-амино-1-(2-оксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил-(1н)-пиримидин-2-он в кристаллических формах, способы их получения и фармацевтическая композиция |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5905082A (ru) |
| EP (2) | EP1099700A1 (ru) |
| JP (1) | JP2851480B2 (ru) |
| KR (1) | KR100244008B1 (ru) |
| AP (1) | AP300A (ru) |
| AT (1) | ATE212630T1 (ru) |
| AU (2) | AU656379B2 (ru) |
| BG (1) | BG60914B1 (ru) |
| CA (2) | CA2311988C (ru) |
| CZ (1) | CZ284513B6 (ru) |
| DE (1) | DE69232387T2 (ru) |
| DK (1) | DK0517145T3 (ru) |
| ES (1) | ES2171158T3 (ru) |
| GB (1) | GB9111902D0 (ru) |
| GE (1) | GEP19991834B (ru) |
| HK (1) | HK1009599A1 (ru) |
| IE (2) | IE921780A1 (ru) |
| IL (1) | IL102073A (ru) |
| IS (2) | IS1867B (ru) |
| MX (1) | MX9202619A (ru) |
| NO (1) | NO301713B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ242981A (ru) |
| OA (1) | OA09913A (ru) |
| PT (1) | PT517145E (ru) |
| RU (1) | RU2102393C1 (ru) |
| SG (1) | SG52455A1 (ru) |
| SK (1) | SK281249B6 (ru) |
| TW (1) | TW254939B (ru) |
| UA (1) | UA41265C2 (ru) |
| WO (1) | WO1992021676A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA924007B (ru) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4581979A (en) * | 1983-07-01 | 1986-04-15 | Automotive Products Plc | Shipping and installation restraining clip for master cylinder input member |
| US6069252A (en) | 1990-02-01 | 2000-05-30 | Emory University | Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers |
| US5914331A (en) | 1990-02-01 | 1999-06-22 | Emory University | Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane |
| US5204466A (en) * | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| US5276151A (en) * | 1990-02-01 | 1994-01-04 | Emory University | Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides |
| US5444063A (en) * | 1990-12-05 | 1995-08-22 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity |
| US6812233B1 (en) | 1991-03-06 | 2004-11-02 | Emory University | Therapeutic nucleosides |
| US5817667A (en) * | 1991-04-17 | 1998-10-06 | University Of Georgia Research Foudation | Compounds and methods for the treatment of cancer |
| GB9116601D0 (en) * | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Iaf Biochem Int | 1,3-oxathiolane nucleoside analogues |
| US6177435B1 (en) | 1992-05-13 | 2001-01-23 | Glaxo Wellcome Inc. | Therapeutic combinations |
| US20020120130A1 (en) | 1993-09-10 | 2002-08-29 | Gilles Gosselin | 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents |
| US5587362A (en) * | 1994-01-28 | 1996-12-24 | Univ. Of Ga Research Foundation | L-nucleosides |
| IL115156A (en) | 1994-09-06 | 2000-07-16 | Univ Georgia | Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines |
| US5703058A (en) * | 1995-01-27 | 1997-12-30 | Emory University | Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent |
| US6391859B1 (en) | 1995-01-27 | 2002-05-21 | Emory University | [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides |
| US5808040A (en) * | 1995-01-30 | 1998-09-15 | Yale University | L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides |
| AU722214B2 (en) | 1995-06-07 | 2000-07-27 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Nucleosides with anti-hepatitis B virus activity |
| US5914332A (en) * | 1995-12-13 | 1999-06-22 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| HUP9903249A3 (en) | 1996-06-25 | 2001-04-28 | Glaxo Group Ltd | Combinations comprising vx478, zidovudine, ftc and/or 3tc for use in the treatment of hiv |
| US5753789A (en) * | 1996-07-26 | 1998-05-19 | Yale University | Oligonucleotides containing L-nucleosides |
| TW536403B (en) * | 1997-03-24 | 2003-06-11 | Glaxo Group Ltd | An ethanol and ethylenediaminetetraacetic acid free pharmaceutical composition comprising lamivudine and exhibiting antimicrobial preservative efficacy |
| US6436948B1 (en) | 2000-03-03 | 2002-08-20 | University Of Georgia Research Foundation Inc. | Method for the treatment of psoriasis and genital warts |
| AU2002335489B2 (en) * | 2001-03-01 | 2008-06-05 | Abbott Laboratories | Polymorphic and other crystalline forms of cis-FTC |
| CA2351049C (en) | 2001-06-18 | 2007-03-13 | Brantford Chemicals Inc. | Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers |
| WO2003027106A1 (en) * | 2001-09-25 | 2003-04-03 | Cadila Healthcar Limited | Process for the preparation of crystalline polymorph ii of lamivudine |
| AU2003217676B2 (en) | 2002-02-22 | 2009-06-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| ES2286471T3 (es) * | 2002-11-08 | 2007-12-01 | Glaxo Group Limited | Composiciones farmaceuticas antivirales. |
| US20040224917A1 (en) | 2003-01-14 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for combination antiviral therapy |
| EP1809662B1 (en) * | 2004-11-10 | 2008-11-26 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Deamidated interferon-beta |
| US20060242012A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-10-26 | Sumit Agarwal | Determining or scoring properties to solicit to join ad network using advertiser or aggregated advertiser interest |
| TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
| DE602007009957D1 (de) * | 2006-04-18 | 2010-12-02 | Lupin Ltd | Neue kristalline form von lamivudin |
| WO2009031026A2 (en) * | 2007-09-06 | 2009-03-12 | Combino Pharm, S.L. | Novel pharmaceutical compositions |
| WO2009037538A2 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-26 | Aurobindo Pharma Ltd | Process for the preparation of lamivudine form i |
| US20100324290A1 (en) * | 2007-11-29 | 2010-12-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline form i of lamivudine and its preparation |
| CN101918416A (zh) * | 2007-11-29 | 2010-12-15 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 制备取代的1,3-氧硫杂环戊烷,尤其是拉米夫定的方法和中间体 |
| EP2225232B1 (en) * | 2007-11-29 | 2012-09-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes |
| WO2009127996A1 (en) * | 2008-04-17 | 2009-10-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Novel crystalline form of lamivudine |
| US8536151B2 (en) * | 2008-09-01 | 2013-09-17 | Hetero Research Foundation | Process for preparing lamivudine polymorph form |
| US20110288298A1 (en) * | 2008-11-12 | 2011-11-24 | Lupin Limited | novel polymorph of emtricitabine and a process for preparing of the same |
| CN101531656B (zh) * | 2009-03-24 | 2010-12-08 | 福建广生堂药业有限公司 | 拉米夫定晶型及其制备方法 |
| CN101993439B (zh) * | 2009-03-24 | 2013-04-24 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 拉米夫定晶型及其制备方法 |
| WO2010137027A1 (en) * | 2009-05-27 | 2010-12-02 | Hetero Research Foundation | Solid oral dosage forms of lamivudine |
| EP2454244B1 (en) | 2009-07-15 | 2013-06-26 | Lupin Limited | An improved process for preparation of efavirenz |
| EP2488516B1 (en) | 2009-10-14 | 2015-04-01 | Mylan Laboratories Limited | Process for the preparation of lamivudine and novel salts in the manufacture thereof |
| ES2688925T3 (es) | 2010-01-27 | 2018-11-07 | Viiv Healthcare Company | Tratamiento antiviral |
| US20120295930A1 (en) * | 2010-02-03 | 2012-11-22 | Shankar Rama | Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative |
| AU2011215878A1 (en) * | 2010-02-12 | 2012-08-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Preparation of lamivudine Form I |
| CN114010776A (zh) | 2010-06-09 | 2022-02-08 | 疫苗技术股份有限公司 | 用于增强抗逆转录病毒治疗的hiv感染者的治疗性免疫 |
| US20130296562A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-11-07 | Lupin Limited | Stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides |
| WO2013168066A1 (en) | 2012-05-05 | 2013-11-14 | Lupin Limited | An improved process for the manufacture of lamivudine form i. |
| CN114099454B (zh) * | 2020-08-31 | 2023-06-27 | 长春海悦药业股份有限公司 | 一种拉米夫定片及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5047407A (en) * | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5204466A (en) * | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| GB9009861D0 (en) * | 1990-05-02 | 1990-06-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5179104A (en) * | 1990-12-05 | 1993-01-12 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Process for the preparation of enantiomerically pure β-D-(-)-dioxolane-nucleosides |
| US5248776A (en) * | 1990-12-05 | 1993-09-28 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Process for enantiomerically pure β-L-1,3-oxathiolane nucleosides |
-
1991
- 1991-06-03 GB GB919111902A patent/GB9111902D0/en active Pending
-
1992
- 1992-02-06 UA UA93004068A patent/UA41265C2/uk unknown
- 1992-06-02 PT PT92109221T patent/PT517145E/pt unknown
- 1992-06-02 JP JP4166809A patent/JP2851480B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-02 RU RU93058495A patent/RU2102393C1/ru active
- 1992-06-02 ZA ZA924007A patent/ZA924007B/xx unknown
- 1992-06-02 NZ NZ242981A patent/NZ242981A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-02 CA CA002311988A patent/CA2311988C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-02 EP EP01200491A patent/EP1099700A1/en not_active Withdrawn
- 1992-06-02 WO PCT/EP1992/001213 patent/WO1992021676A1/en active IP Right Grant
- 1992-06-02 DE DE69232387T patent/DE69232387T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-02 NO NO922182A patent/NO301713B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-06-02 AT AT92109221T patent/ATE212630T1/de active
- 1992-06-02 TW TW081104300A patent/TW254939B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-06-02 AU AU17361/92A patent/AU656379B2/en not_active Expired
- 1992-06-02 SG SG1996004763A patent/SG52455A1/en unknown
- 1992-06-02 ES ES92109221T patent/ES2171158T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-02 AU AU18810/92A patent/AU1881092A/en not_active Abandoned
- 1992-06-02 DK DK92109221T patent/DK0517145T3/da active
- 1992-06-02 AP APAP/P/1992/000395A patent/AP300A/en active
- 1992-06-02 GE GEAP19922654A patent/GEP19991834B/en unknown
- 1992-06-02 IS IS3873A patent/IS1867B/is unknown
- 1992-06-02 EP EP92109221A patent/EP0517145B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-02 SK SK1257-93A patent/SK281249B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-06-02 IL IL10207392A patent/IL102073A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-02 US US07/892,029 patent/US5905082A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-02 CZ CS932612A patent/CZ284513B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-06-02 CA CA002070230A patent/CA2070230C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-02 KR KR1019920009537A patent/KR100244008B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-06-02 MX MX9202619A patent/MX9202619A/es active IP Right Grant
- 1992-07-01 IE IE178092A patent/IE921780A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-01 IE IE20020782A patent/IE20020782A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-04 IS IS4268A patent/IS4268A/is unknown
-
1993
- 1993-11-15 OA OA60437A patent/OA09913A/en unknown
- 1993-11-30 BG BG98254A patent/BG60914B1/bg unknown
-
1998
- 1998-08-31 HK HK98110312A patent/HK1009599A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2102393C1 (ru) | (-)-цис-4-амино-1-(2-оксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил-(1н)-пиримидин-2-он в кристаллических формах, способы их получения и фармацевтическая композиция | |
| IE83503B1 (en) | Crystalline oxathiolane derivatives | |
| EP3527573B9 (en) | Synthesis of polycyclic-carbamoylpyridone compounds | |
| FI93217C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten nukleosidijohdannaisten estereiden ja amidien valmistamiseksi | |
| HU221293B1 (en) | Substituted pyridyl dihydroxyheptenoic acid salt and pharmaceutical compositions comprising same, process for producing them and the intermediates | |
| HUT64335A (en) | Process for producing 1,3-oxatiolane-nucleozide analogues and pharmaceutical preparatives containing them | |
| JPH07228558A (ja) | スチルベン誘導体及びそれを含有する制癌剤 | |
| US4057548A (en) | Process for preparing methotrexate or an N-substituted derivative thereof and/or a di (lower) alkyl ester thereof and precursor therefor | |
| US5747500A (en) | Antiviral 2, 4-pyrimidinedione derivatives | |
| RU2699034C1 (ru) | Способ получения соединений 7H-пирроло[2,3-d]пиримидина | |
| US4067867A (en) | Process for preparing pyrazine precursor of methotrexate or an N-substituted derivative thereof and/or a di(lower)alkyl ester thereof | |
| JP2002538144A (ja) | 抗ウイルス性２，４−ピリミジンジオン誘導体およびその製造方法 | |
| US20200407355A1 (en) | Crystalline forms of venetoclax | |
| JPH0643421B2 (ja) | ピリミジン誘導体 | |
| JP5185823B2 (ja) | がん治療用ジオキソラン誘導体 | |
| EP0456514B1 (en) | 2-Fluoroneplanocin A and its production | |
| JP2006232671A (ja) | 新規セレナゾリン誘導体 | |
| JPH07188277A (ja) | ２’−デオキシ−５−フルオロウリジン誘導体 | |
| EP0601520A1 (en) | Trifluorothymidine derivatives, process for producing the same and anti-cancer agent containing the same | |
| NO172582B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive estere og amider av nukleosid-derivater |