JP2851480B2 - 結晶オキサチオラン誘導体 - Google Patents

結晶オキサチオラン誘導体

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JP2851480B2 JP4166809A JP16680992A JP2851480B2 JP 2851480 B2 JP2851480 B2 JP 2851480B2 JP 4166809 A JP4166809 A JP 4166809A JP 16680992 A JP16680992 A JP 16680992A JP 2851480 B2 JP2851480 B2 JP 2851480B2
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明はヌクレオシドアナログ及びそれら
の医学上の用途に関する。更に詳しくは、本発明は１，
３‐オキサチオランヌクレオシドアナログ、その特定な
物理的形態、その医薬処方剤及びウイルス感染の治療上
におけるその用途に関する。
【０００２】下記式(I) の化合物：
【化１】 はＢＣＨ‐１８９又はＮＧＰＢ‐２１としても知られ、
特にエイズの原因体であるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩ
Ｖ）に対して抗ウイルス活性を有すると記載されていた
(5th Anti-Aids Conference,Montreal,Canada 5th-9th
June 1989:Abstracts T.C.O.1 and M.C.P.63；欧州特許
出願公開第３８２５６２号明細書）。式(I) の化合物は
下記式(I-1) 及び(I-2) の２種エナンチオマーのラセミ
混合物であり：
【化２】 そのラセミ体の形で記載及び試験された。ＨＩＶに起因
する症状の治療用に現在承認されている唯一の化合物は
３´‐アジド‐３´‐デオキシチミジン（ＡＺＴ，ジド
ブジン，ＢＷ５０９Ｕ）である。しかしながら、この化
合物は有意の副作用を有し、このため用いることができ
ないか又は用いられたとしても有意数の患者で中止され
ねばならない。その結果、ＨＩＶに対して有効だが但し
同時に有意の良好な治療インデックスも有する化合物を
提供する必要性が継続している。
【０００３】式(I) の化合物のエナンチオマーはＨＩＶ
に対して等効力であるが、（−）エナンチオマーは他方
のエナンチオマーよりも著しく低い細胞毒性を有し、こ
のため抗ウイルス剤として好ましい化合物である。その
（−）エナンチオマーは（−）シス‐４‐アミノ‐１‐
（２‐ヒドロキシメチル‐１，３‐オキサチオラン‐５
‐イル）‐１Ｈ‐ピリミジン‐２‐オンという化学名を
有する。それは（２Ｒ，シス）‐４‐アミノ‐１‐（２
‐ヒドロキシメチル‐１，３‐オキサチオラン‐５‐イ
ル）‐１Ｈ‐ピリミジン‐２‐オンという名称を有した
式(I-1) の化合物の絶対立体化学を有する。その化合物
は現在３ＴＣとして知られる。好ましくは３ＴＣは対応
（＋）エナンチオマーを実質上含まず、即ち約５％w/w
以下、好ましくは約２％w/w 以下、特に約１％w/w 以下
の（＋）エナンチオマーが存在するだけである。
【０００４】国際出願ＰＣＴ／ＧＢ第９１／００７０６
号、公開ＷＯ第９１／１７１５９号明細書は３ＴＣの製
造、その抗ウイルス活性及びその医学上の用途について
記載している。３ＴＣは凍結乾燥粉末としてＷＯ第９１
／１７１５９号明細書で記載され、製造される。
【０００５】我々は３ＴＣが結晶形で得られ、多形性を
示すことをここに発見した。このため、本発明の第一面
では結晶形の３ＴＣが提供される。水性溶液から結晶化
された場合、３ＴＣは針状結晶（以下、Ｉ型）の形で得
られる。この形のとき、結晶はそれらの物理的性質、例
えば乏しい流動特性のせいで固体剤形の医薬処方剤に向
かない。我々はある条件下で３ＴＣが実質上バイピラミ
ジル(bipyramidyl) 結晶（以下、II型）の形で得られる
ことも更に発見した。II型の晶癖は改善された流動性質
を有し、このため固体剤形の製造上好ましい。加えてＩ
型結晶は安定性の低い多形体であって、微粉砕のような
ある医薬単位操作はＩ型からII型への変換、固体剤形の
製造上望ましくない特性を引き起こす。バイピラミジル
結晶形の３ＴＣは約１７０℃以上、特に純粋なときには
１７７〜１７８℃の融点を有する。針状結晶形の３ＴＣ
は約１３０℃以下、特に純粋形で約１２４〜１２７℃の
融点を有する。II型の３ＴＣはＩ型の赤外（ＩＲ）スペ
クトルには存在しない特徴的な吸収バンドをそのＩＲス
ペクトルで示す。特にII型は波数〜９２０及び〜８５０
で強い吸収バンドを示す。更に、波数１１１０における
Ｉ型の特徴的なバンドはII型のスペクトルに存在しな
い。更に３ＴＣのII型はその示差走査熱量測定（ＤＳ
Ｃ）特性において１７７‐１７８℃のオンセット温度で
特徴的な吸熱を示す。逆に、Ｉ型はそのＤＳＣ特性にお
いて１２４‐１２７℃のオンセット温度で特徴的な吸熱
を示す。
【０００６】このため、本発明のもう１つの面において
針状結晶の形で３ＴＣが提供される。もう１つの面にお
いて、バイピラミジル結晶の形で３ＴＣが提供される。
本発明の更にもう１つの面において、結晶形であってか
つ１７０℃以上、特に１７７‐１７８℃の融点を有する
３ＴＣが提供される。別の面において、結晶形であって
かつそのＤＳＣ特性において１７７‐１７８℃のオンセ
ット温度で吸熱を有する３ＴＣが提供される。
【０００７】更にもう１つの面において、結晶形であっ
てかつその赤外スペクトルで波数約９２０及び約８５０
の吸収バンドを有する３ＴＣが提供される。特に、これ
ら波数の吸収バンドに加えて波数１１１０のバンドが実
質上存在しない３ＴＣが提供される。
【０００８】３ＴＣはそれらの構成エナンチオマーへの
ラセミ体の分離に関して当業界で公知のいずれかの方法
による分割でそのラセミ体から得られる。特に３ＴＣは
キラルＨＰＬＣにより、シチジンデアミナーゼのような
適切な酵素での酵素媒介エナンチオマー選択性異化作用
により又は５´‐ヌクレオチドを用いた適切な誘導体の
選択的酵素分解により公知のラセミ体から得られる。３
ＴＣの適切な製造方法はＷＯ第９１／１７１５９号明細
書で記載されている。針状結晶形の３ＴＣは水性溶液か
ら化合物の結晶化により又はプロパン‐１‐オールと共
に共沸蒸留により得られる。好ましいバイピラミジル結
晶形の３ＴＣは非水性媒体、特に低級（Ｃ2-6 ）アルコ
ール、例えばエタノール、ＩＭＳ（工業用メチル化スピ
リット）又はプロパン‐１‐オールから再結晶化により
得られる。好ましい方法において、バイピラミジル形の
３ＴＣは針状形の３ＴＣを工業用メチル化スピリット
（ＩＭＳ）又はエタノール中高温（例えば３０‐７０
℃、特に約５０℃）で適切な時間（例えば０．５〜３時
間、特に約１時間以上）にわたりエージングすることに
より針状形の３ＴＣから得てもよい。
【０００９】一方、バイピラミジル形の３ＴＣは針状形
の化合物をその融点１２４‐１２７℃以上、特に約１７
０℃以上、例えば約１７７‐１７８℃以上に加熱して溶
融物を冷却することにより得てもよい。更にもう１つの
面において、バイピラミジル形の３ＴＣは針状結晶形の
化合物を粉砕又は微粉砕することで得てもよい。好まし
くは、３ＴＣは針状結晶を実質上含まないバイピラミジ
ル結晶形である。これらの結晶が液体媒体中で再結晶化
又はエージングにより得られる場合、針状結晶を全く含
まない化合物が通常得られる。
【００１０】結晶形の３ＴＣは、参考のためここに組み
込まれるＷＯ第９１／１７１５９号明細書で記載された
ように抗ウイルス剤として用いることができる。結晶形
の３ＴＣは、ＷＯ第９１／１７１５９号明細書で記載さ
れた抗ウイルス剤として使用のため医薬処方剤として処
方してもよい。
【００１１】下記例は本発明について示すが、但しその
制限としては解釈されない。すべての温度は℃である。
中間体１ ５‐メトキシ‐１，３‐オキサチオラン‐２‐メタノー
ル安息香酸エステル 熱メタノール（１５ml）中塩化亜鉛（１．６ｇ）の溶液
をトルエン（１３００ml）中メルカプトアセトアルデヒ
ドジメチルアセタール（３４．２ｇ）及びベンゾイルオ
キシアセトアルデヒド（４８．３ｇ）の攪拌溶液に加
え、しかる後窒素下で５０分間加熱還流した。冷却され
た混合液を濃縮し、わずかなトルエンで希釈し、しかる
後多孔質珪藻土で濾過した。合わせた濾液及びトルエン
を水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液（×２）及び塩水で
洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、しかる後油状物まで蒸
発させ、これをシリカ（２kg、メルク９３８５）上カラ
ムクロマトグラフィーに付してクロロホルムで溶出さ
せ、油状物でアノマーの混合物（約１：１）として標題
生成物（４５．１ｇ）を得た；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-
d6 ）δ3.1-3.3(4H),3.42(6H),4.4-4.6(4H),5.41(1H),
5.46(1H),5.54(1H),5.63(1H),7.46(4H),7.58(2H),8.07
(4H);γmax(ＣＨＢｒ3 ）1717.6cm-1
【００１２】中間体２ （±）‐シス‐１‐（２‐ベンゾイルオキシメチル‐
１，３‐オキサチオラン‐５‐イル）‐（１Ｈ）‐ピリ
ミジン‐２，４‐ジオン 微粉砕ウラシル（９．６２ｇ）、ヘキサメチルジシラザ
ン（５０ml）及び硫酸アンモニウム（３０mg）の混合液
を透明な溶液が得られるまで窒素下で加熱還流した。こ
れを冷却し、しかる後無色油状物まで蒸発させ、これを
窒素雰囲気下でアセトニトリル（１００ml）に溶解し
た。溶液をアセトニトリル（６００ml）中５‐メトキシ
‐１，３‐オキサチオラン‐２‐メタノール安息香酸エ
ステル（中間体１）（１９．４３ｇ）の攪拌氷冷溶液に
加え、トリメチルシリルトルフルオロメタンスルホネー
ト（１４．７ml）を加えた。氷浴を取除き、溶液を窒素
下で４５分間加熱還流した。冷却及び蒸発後、残渣を１
kgのシリカゲル（メルク９３８５）上カラムクロマトグ
ラフィーによりクロロホルム／メタノール９：１で溶出
させて精製した。適切な分画を冷却し、蒸発させて、粗
製残渣を得た。これを最少の熱メタノール（約１２００
ml）から分別結晶化し、白色結晶として標題化合物
（６．３２ｇ）を得た； 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6 ）
δ11.36(1H,bs)，7.50-8.00(6H,m),6.20(1H,t),5.46(2
H,m),4.62(2H,m),3.48(1H,m),3.25(1H,m)．
【００１３】中間体３ （±）‐シス‐４‐アミノ‐１‐（２‐ベンゾイルオキ
シメチル‐１，３‐オキサチオラン‐５‐イル）‐（１
Ｈ）‐ピリミジン‐２‐オン 方法（ａ） ヘキサメチルジシラザン（１１０ml）中シトシン（２
０．７０５ｇ）及び硫酸アンモニウム（数mg）の懸濁液
を窒素下で２．５時間にわたり攪拌かつ加熱還流した。
溶媒を蒸発により除去し、残留固体物を乾燥アセトニト
リル（３５０ml）に溶解した。この溶液を窒素下でアセ
トニトリル（６５０ml）中５‐メトキシ‐１，３‐オキ
サチオラン‐２‐メタノール安息香酸エステル（中間体
１）（４３．５７ｇ）の攪拌氷冷溶液に軟質針技術で移
した。トリメチルシリルトルフルオロメタンスルホネー
ト（３３ml）を加え、溶液を環境温度まで加温し（１．
５時間）、しかる後一夜加熱還流した。残留混合物を濃
縮し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（５００ml）で
希釈し、しかる後酢酸エチル（３×５００ml）で抽出し
た。合わせた抽出液を水（２×２５０ml）及び塩水（２
５０ml）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、しかる後泡
状物まで蒸発させ、これをシリカ（６００ｇ、メルク７
７３４）上カラムクロマトグラフィーに付して酢酸エチ
ル‐メタノール混合液で溶出させ、アノマーの混合物
（約１：１、３１．５９ｇ）を得た。混合物を水（４５
ml）及びエタノール（９．０ml）から結晶化させて固体
物（１０．２３ｇ）を得、これをエタノール（１２０m
l）及び水（３０ml）から再結晶化し、白色固体物とし
て標題生成物（９．２６ｇ）を得た；λmax(ＭｅＯＨ）
229.4mm （Ｅ 1cm 1%610)；272.4mm(Ｅ 1cm 1%293)； 1Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6 ）δ3.14(1H),3.50(1H),4.07(2
H),5.52(1H),5.66(1H),6.28(1H),7.22(2H),7.56(2H),7.
72(2H),8.10(2H).
【００１４】方法（ｂ） オキシ塩化リン（７．０ml）をアセトニトリル（１２０
ml）中１，２，４‐トリアゾール（１１．６５ｇ）の攪
拌氷冷懸濁液に滴下し、しかる後内部温度を１５°以下
に保ち、トリエチルアミン（２２．７ml）を滴下した。
１０分間後にアセトニトリル（３３０ml）中（±）‐シ
ス‐１‐（２‐ベンゾイルオキシメチル‐１，３‐オキ
サチオラン‐５‐イル）‐（１Ｈ）‐ピリミジン‐２，
４‐ジオン（中間体２）（６．２７ｇ）の溶液をゆっく
りと加えた。次いで攪拌を室温で一夜続けた。混合液を
氷浴で冷却し、トリエチルアミン（３０ml）しかる後水
（２１ml）をゆっくりと加えた。得られた溶液を蒸発さ
せ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４００ml）及
びクロロホルム（３×２００ml）に分配した。合わせた
クロロホルム抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、蒸発させて、粗製残渣（９．７ｇ）を得た。残渣を
１，４‐ジオキサン（２４０ml）に溶解し、濃水性アン
モニア溶液（比重０．８８０、５０ml）を加えた。１．
５時間後に溶液を蒸発させ、残渣をメタノールに溶解さ
せた。これは固体物を沈澱させたが、これを濾去した。
母液をシリカゲル（メルク９３８５、６００ｇ）上カラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画をプ
ールし、蒸発させ、方法（ａ）で得られたものと同一の
標題化合物（２．１８ｇ）を淡黄褐色固体物として得
た。
【００１５】中間体４ （±）‐シス‐４‐アミノ‐１‐（２‐ヒドロキシメチ
ル‐１，３‐オキサチオラン‐５‐イル）‐（１Ｈ）‐
ピリミジン‐２‐オン メタノール（２５０ml）中（シス）‐４‐アミノ‐１‐
（２‐ベンゾイルオキシメチル‐１，３‐オキサチオラ
ン‐５‐イル）‐（１Ｈ）‐ピリミジン‐２‐オン（中
間体３）（８．１９ｇ）及びアンバーライト(Amberlit
e) ＩＲＡ‐４００（ＯＨ）樹脂（８．２４ｇ）の懸濁
液を１．２５時間にわたり攪拌かつ加熱還流した。固体
物を濾去し、しかる後メタノールで洗浄した。合わせた
濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（８０ml）で摩砕
した。得られた白色固体物を濾取し、標題生成物（５．
０９ｇ）を得た； 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6 ）δ3.04
(1H),3.40(1H),3.73(2H),5.18(1H),5.29(1H),5.73(1H),
6.21(1H),7.19(2H),7.81(1H).
【００１６】中間体５ （−）‐シス‐４‐アミノ‐１‐（２‐ヒドロキシメチ
ル‐１，３‐オキサチオラン‐５‐イル）‐（１Ｈ）‐
ピリミジン‐２‐オン （ｉ）栄養ブロス〔オキソイド社(Oxoid Ltd) 〕の３つ
の５０mlフラスコを栄養寒天プレートから掻き取られた
各々一白金耳の大腸菌（ＡＴＣＣ２３８４８）で接種し
た。フラスコを２５０回転/minで振盪しながら３７°で
一夜インキュベートし、しかる後各フラスコを用いて７
Ｌ醗酵槽中のＣＤＤ培地〔３g/l グルタミン酸；０．２
g/l ＭｇＳＯ４；２．５g/l Ｋ２ＳＯ４；２．３g/l Ｎ
ａＣｌ；１．１g/l Ｎａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ；０．６
g/l ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ；１．２g/l シチジン〕
４Ｌに接種した。培養物を４Ｌ/minで通気下３７°で７
５０回転/minで醗酵させた。２４時間増殖後に細胞を遠
心（５０００ｇ、３０分間）で集め、湿重量７２ｇを得
た。細胞ペレットを２０mMトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ
７．５）３００mlに再懸濁し、超音波（４×４５秒間）
で破壊した。細胞砕片を遠心（３０，０００ｇ、３０分
間）により除去し、上澄中のタンパク質を７５％飽和ま
で硫酸アンモニウムの添加で沈降させた。沈降物を遠心
（３０，０００ｇ、３０分間）で集め、ペレットを硫酸
アンモニウム（７５％飽和）含有ＨＥＰＥＳ緩衝液（１
００mM、ｐＨ７．０）２５mlに再懸濁した。酵素溶液を
１２，０００rpm で３０分間の遠心により得た。上澄を
捨て、ペレットを原容量までトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ
７．０、１００mM）に溶解した。
【００１７】（ii）中間体４（１１５mg）を水（１００
ml）に溶解し、攪拌した。酵素溶液（０．５ml）を加
え、混合液をＨＣｌ（２５mM）の継続的添加により一定
ｐＨで維持した。変換はキラルＨＰＬＣによりモニター
し、（＋）エナンチオマーの基質が優先的に脱アミノ化
されたことを示した。２２時間後に（＋）エナンチオマ
ーの基質（ＲＴ１２．５min)が完全に除去され、溶液を
濃水酸化ナトリウムの添加でｐＨ１０．５に調整した。
上記で得られた溶液をｐＨ１１に前平衡化されたＱＡＥ
セファデックスのカラム〔Ａ２５；ファルマシア(Pharm
acia);３０Ｘ１．６cm〕で溶出させた。カラムを水（２
００ml）しかる後ＨＣｌ（０．１Ｍ）で洗浄した。分画
（４０ml）を取出し、逆相ＨＰＬＣで分析した。未反応
（−）エナンチオマーの基質含有の分画５‐１３を合わ
せ、ＨＣｌでｐＨ７．５に調整した。脱アミノ化生成物
含有の分画４７を希ＮａＯＨでｐＨ７．５に調整した。
キラルＨＰＬＣによる分析では、この物質が主成分とし
て一方のエナンチオマー（ＲＴ１０．２min)及び副成分
として他方のエナンチオマー（ＲＴ８．５min)からなる
混合物（e.e 約９０％）であることを示した。
【００１８】（iii)前記段階（ii）を大規模で繰り返し
た。水２５０ml中例１の化合物（３６３mg）を段階
（ｉ）の場合のように調製された酵素溶液（０．５ml）
と共にインキュベートした。更に一部（０．５ml）の酵
素を１８及び４７時間後に追加した。反応混合液を７０
時間攪拌し、しかる後更に６４時間放置した。キラルＨ
ＰＬＣによる分析では（＋）エナンチオマーの基質が完
全に脱アミノ化されたことを示したため、得られた溶液
をＮａＯＨでｐＨ１０．５に調整した。上記溶液を同Ｑ
ＡＥカラムにのせ、段階（ｉ）の場合のように溶出させ
た。残留基質及び脱アミノ化生成物の混合物を含有した
分画２‐６を合わせた。残留基質（（−）エナンチオマ
ー）含有分画７‐１３を合わせ、ｐＨ７．５に調整し
た。脱アミノ化生成物含有分画２５‐２６を合わせ、中
和した。上記分画２‐６を同ＱＡＥカラムで再溶出させ
た。この第二カラムからの分画３‐１１は未反応基質
（（−）エナンチオマー）を含有していた。分画７０は
脱アミノ化生成物を含有していた。
【００１９】（iv）段階（ii）及び（iii)からの分割さ
れた基質分画を合わせ、ｐＨ７．５に調整した。この溶
液を水で充填されたＸＡＤ‐１６のカラム（４０×２．
４cm）で溶出させた。カラムを水洗し、しかる後アセト
ン：水（１：４v/v)で溶出させた。望ましい（−）エナ
ンチオマー含有の分画を合わせて凍結乾燥し、白色粉末
（１９０mg）を得た。
【００２０】上記で用いたＨＰＬＣ法は下記のとおりで
あった： １．逆相分析ＨＰＬＣ カラム：キャピタルカートリッジ(Capital Cartridge) スフェリゾルブ(Spherisorb)ＯＤＳ‐２（５μＭ） １５０×４．６mm 溶出液：リン酸二水素アンモニウム（５０mM）＋５％Ｍ
ｅＣＮ 流速：１．５ml/min 検出：ＵＶ２７０nm 保持時間：ＢＣＨ１８９ ５．５min ：脱アミノ化ＢＣＨ１８９ ８．１min ２．キラル分析ＨＰＬＣ カラム：シクロボンドＩアセチル(Cyclobond I Acetyl) ２５０×４．６mm 溶出液：０．２％酢酸トリエチルアンモニウム（ｐＨ
７．２） 流速：１．０ml/min 検出：ＵＶ２７０nm 保持時間：ＢＣＨ１８９ １１．０及び１２．５min ：脱アミノ化ＢＣＨ１８９ ８．５及び１０．２min （生体変換は１２．５min でピークの喪失及び１０．２
min で生成物の蓄積をモニターすることにより追跡し
た）
【００２１】例１ 水（２００ml）中中間体５（６４．８ｇ）の懸濁液を４
５°に加熱して溶液を得た。溶液を３０°に冷却した。
生成物は攪拌不能塊として結晶化した。これを粉砕し、
懸濁液を約１０°で１時間攪拌した。生成物を濾過によ
り単離し、エタノール（ＩＭＳ；２×３０ml）で洗浄
し、しかる後真空下４５°で２４時間乾燥し、Ｉ型（微
細針状結晶）として３ＴＣを得た。その化合物は各々図
３及び５と同一のＩＲスペクトル及びＤＳＣサーモグラ
フを有していた。
【００２２】例２ 工業用メチル化スピリット（ＩＭＳ；２００ml；２０倍
容量）中例１の化合物（１０．０ｇ）の懸濁液を加熱還
流して透明溶液を得た。溶液を熱時濾過し、濾液を溶液
１００ml（１０倍容量）が残るまで大気圧下で蒸留し
た。溶液を真正の物質で接種し、８０°から２５°に１
時間かけて冷却した。結晶化は７９°で始まった。懸濁
液を１５°で１時間攪拌した。生成物を濾過により単離
し、ＩＭＳ（１０ml；１倍容量）で洗浄した。真空下５
０°で乾燥し、バイピラミッドの凝集物として標題化合
物（８．４２ｇ）、m.p.１７９‐１８１°の（−）シス
‐４‐アミノ‐１‐（２‐ヒドロキシメチル‐１，３‐
オキサチオラン‐５‐イル）‐（１Ｈ）‐ピリミジン‐
２‐オンを得た。 分析実測値： Ｃ41.9；Ｈ4.85；Ｎ18.35 Ｃ８Ｈ11Ｎ３Ｏ３Ｓ計算値：Ｃ41.9；Ｈ4.8 ；Ｎ18.3％ 化合物は各々図４及び６と同一のＩＲスペクトル及びＤ
ＳＣサーモグラフを有していた。
【００２３】例３ 工業用メチル化スピリット（ＩＭＳ；１００ml；５倍容
量）中例１の生成物（２０．０ｇ）の懸濁液を５０°で
１時間ゆっくりと攪拌した。少量のサンプル（約１００
mg）を取出し、真空下５０°で乾燥し、顕微鏡及び示差
走査熱量測定（ＤＳＣ）により調べた。そのサンプルは
１００％II型（バイピラミッド癖）であった。懸濁液を
５０°で更に２時間攪拌し、サンプルを取出した。顕微
鏡観察では変化を示さなかった。懸濁液を５０°で２２
時間攪拌し、しかる後２０°に冷却し、１時間攪拌し
た。懸濁液を濾過し、生成物をＩＭＳ（２０ml；１倍容
量）で洗浄し、真空下で乾燥し、白色結晶固体物（１
７．１３ｇ）としてm.p.１８０‐１８１°の（−）シス
‐４‐アミノ‐１‐（２‐ヒドロキシメチル‐１，３‐
オキサチオラン‐５‐イル）‐（１Ｈ）‐ピリミジン‐
２‐オンを得た。 分析実測値： Ｃ41.85;Ｈ4.85；Ｎ18.3 Ｃ８Ｈ11Ｎ３Ｏ３Ｓ計算値：Ｃ41.9；Ｈ4.8 ；Ｎ18.3％ 化合物は各々図４及び６のものと同一のＩＲスペクトル
及びＤＳＣサーモグラフを有していた。
【００２４】例４ II型に関するＸ線結晶学的データ 結晶データ ： Ｃ８Ｈ11Ｎ３Ｏ３Ｓ，Ｍ＝229.26 正方晶，ａ＝ｂ＝8.749(3)，ｃ＝26.523(9)A，Ｖ＝2030
(2)A3 （１４自動中心反射に関する回折計アングルの最小二乗
精査法による、ｌ＝1.54184A） 空間群Ｐ４３２１２(No.96),ｚ＝８，Ｄｃ＝1.50g cm-3 Ｆ(000) ＝960,ｍ(Cu-Ka) ＝27.5cm-1 結晶の寸法データ0.48×0.32×0.30mm II型の単結晶（無色バイピラミッド）をＸ線回折で調べ
た。全部で１６５１の反射が単色Cu-Ka 光のシーメンス
Ｒ3 m/V 回折計で２J/w スキャンを用いて測定された
（３＜２Ｊ＜１１５°）。その構造を直接法で解析し、
非水素原子を非等方的に精査した。炭素に結合された水
素原子を理想的（Ｃ‐Ｈ＝０．９６Ａ）とみなし、それ
らの親炭素原子上にのせた。‐ＮＨ２及び‐ＯＨ基にお
ける３つのＨは差異フーリエ地図から位置決めした。す
べてのＨ原子を等方的に精査した。精査をまとめたとこ
ろ、Ｒ＝０．０６８、Ｒｗ＝０．０６９、ｗ-1＝〔ｓ２
（Ｆ）＋０．００５〔Ｆ〕２〕を示した。最大残留電子
密度は０．４５ｅＡ-3であった。絶対キラル性はロジャ
ースのη検定〔ｈ＝０．９９（９）〕を用いて確認し
た。
【００２５】例５ 医薬処方剤 （ａ）１００mg錠剤 成分／錠剤 ３ＴＣ（II型） 100.0 mg 微結晶セルロースＮＦ 189.5 mg デンプングリコール酸ナトリウムＮＦ 9.0 mg ステアリン酸マグネシウムＮＦ 1.5 mg 総重量 300.0 mg ３ＴＣ（II型）、微結晶セルロース及びデンプングリコ
ール酸ナトリウムを篩にかけ、Ｖブレンダーで約１５分
間ブレンドした。次いで篩にかけたステアリン酸マグネ
シウムを加え、ブレンドを更に２分間続けた。ブレンド
を標準打錠装置で圧縮し、しかる後グレーオパドリー(O
padry)の水性懸濁液でフィルムコーティングして美観上
許容される錠剤を得た。
【００２６】（ｂ）３００mg錠剤 成分／錠剤 ３ＴＣ（II型） 300.0mg 微結晶セルロースＮＦ 279.0mg デンプングリコール酸ナトリウムＮＦ 18.0mg ステアリン酸マグネシウムＮＦ 1.5 mg 総重量 600.0mg 錠剤を前記（ａ）で記載されたように製造した。
【図面の簡単な説明】
【図１】針状結晶形（Ｉ型）の３ＴＣを示す。
【図２】バイピラミジル結晶形（II型）の３ＴＣを示
す。
【図３】Ｉ型結晶の赤外スペクトル図である。
【図４】II型結晶の赤外スペクトル図である。
【図５】Ｉ型結晶のＤＳＣサーモグラフ図である。
【図６】II型結晶のＤＳＣサーモグラフ図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トニー、ゴードン、ロバーツ イギリス国ハートフォードシャー、ウェ アー、パーク、ロード（番地なし）グラ クソ、グループ、リサーチ、リミテッド 内 (72)発明者 ポール、エバンズ イギリス国ハートフォードシャー、ウェ アー、パーク、ロード（番地なし）グラ クソ、グループ、リサーチ、リミテッド 内 (56)参考文献 特開 平３−7282（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 411/04 A61K 31/505 ADY ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ)

Claims (25)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】結晶形の（−）シス‐４‐アミノ‐１‐
    （２‐ヒドロキシメチル‐１，３‐オキサチオラン‐５
    ‐イル）‐（１Ｈ）‐ピリミジン‐２‐オン。
  2. 【請求項２】バイピラミジル結晶形の（−）シス‐４‐
    アミノ‐１‐（２‐ヒドロキシメチル‐１，３‐オキサ
    チオラン‐５‐イル）‐（１Ｈ）‐ピリミジン‐２‐オ
    ン。
  3. 【請求項３】１７０℃以上の融点を有する、請求項１又
    は２に記載の結晶形。
  4. 【請求項４】１７７‐１７８℃の融点を有する、請求項
    １〜３のいずれか一項に記載の結晶形。
  5. 【請求項５】赤外スペクトルで波数９２０及び８５０の
    吸収バンドを有する、請求項１〜４のいずれか一項に記
    載の結晶形。
  6. 【請求項６】赤外スペクトルにおいて波数１１１０で吸
    収バンドを有しない、請求項１〜５のいずれか一項に記
    載の結晶形。
  7. 【請求項７】示差走査熱量測定特性において１７７‐１
    ７８℃の開始温度で吸熱を有する、請求項１〜６のいず
    れか一項に記載の結晶形。
  8. 【請求項８】針状結晶形の（−）シス‐４‐アミノ‐１
    ‐（２‐ヒドロキシメチル‐１，３‐オキサチオラン‐
    ５‐イル）‐（１Ｈ）‐ピリミジン‐２‐オン。
  9. 【請求項９】約１３０℃以下の融点を有する、請求項１
    〜８のいずれか一項に記載の結晶形。
  10. 【請求項１０】１２４‐１２７℃の融点を有する、請求
    項１、８又は９に記載の結晶形。
  11. 【請求項１１】示差走査熱量測定特性において１２４‐
    １２７℃のオンセット温度で吸熱を有する、請求項１又
    は８〜１１のいずれか一項に記載の結晶形。
  12. 【請求項１２】赤外スペクトルで波数約１１１０の吸収
    バンドを有する、請求項１又は８〜１１のいずれか一項
    に記載の結晶形。
  13. 【請求項１３】図１で示されたような結晶形の（−）シ
    ス‐４‐アミノ‐１‐（２‐ヒドロキシメチル‐１，３
    ‐オキサチオラン‐５‐イル）‐（１Ｈ）‐ピリミジン
    ‐２‐オン。
  14. 【請求項１４】図２で示されたような結晶形の（−）シ
    ス‐４‐アミノ‐１‐（２‐ヒドロキシメチル‐１，３
    ‐オキサチオラン‐５‐イル）‐（１Ｈ）‐ピリミジン
    ‐２‐オン。
  15. 【請求項１５】結晶形であってかつ図３で示されたよう
    な赤外スペクトルを有する（−）シス‐４‐アミノ‐１
    ‐（２‐ヒドロキシメチル‐１，３‐オキサチオラン‐
    ５‐イル）‐（１Ｈ）‐ピリミジン‐２‐オン。
  16. 【請求項１６】結晶形であってかつ図４で示されたよう
    な赤外スペクトルを有する（−）シス‐４‐アミノ‐１
    ‐（２‐ヒドロキシメチル‐１，３‐オキサチオラン‐
    ５‐イル）‐（１Ｈ）‐ピリミジン‐２‐オン。
  17. 【請求項１７】水性溶液から化合物を結晶化させること
    からなる、結晶形の（−）シス‐４‐アミノ‐１‐（２
    ‐ヒドロキシメチル‐１，３‐オキサチオラン‐５‐イ
    ル）‐（１Ｈ）‐ピリミジン‐２‐オンの製造方法。
  18. 【請求項１８】化合物の水性溶液をプロパン‐１‐オー
    ルと共に共沸蒸留することからなる、結晶形の（−）シ
    ス‐４‐アミノ‐１‐（２‐ヒドロキシメチル‐１，３
    ‐オキサチオラン‐５‐イル）‐（１Ｈ）‐ピリミジン
    ‐２‐オンの製造方法。
  19. 【請求項１９】非水性媒体から再結晶化させることから
    なる、結晶形の（−）シス‐４‐アミノ‐１‐（２‐ヒ
    ドロキシメチル‐１，３‐オキサチオラン‐５‐イル）
    ‐（１Ｈ）‐ピリミジン‐２‐オンの製造方法。
  20. 【請求項２０】非水性媒体がＣ2-6 アルコールである、
    請求項１９に記載の方法。
  21. 【請求項２１】非水性媒体がエタノール及び工業用メチ
    ル化スピリットから選択される、請求項２０又は２１に
    記載の方法。
  22. 【請求項２２】エタノール又は工業用メチル化スピリッ
    ト中高温で針状結晶形の化合物をエージングすることか
    らなる、バイピラミジル結晶形の（−）シス‐４‐アミ
    ノ‐１‐（２‐ヒドロキシメチル‐１，３‐オキサチオ
    ラン‐５‐イル）‐（１Ｈ）‐ピリミジン‐２‐オンの
    製造方法。
  23. 【請求項２３】結晶形の（−）シス−４−アミノ−１−
    （２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５
    −イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン及びそのた
    めの薬学上許容されるキャリアを含む抗ウイルス医薬処
    方剤。
  24. 【請求項２４】経口投与に適した形である、請求項２３
    に記載の抗ウイルス医薬処方剤。
  25. 【請求項２５】錠剤又はカプセルの形である、請求項２
    ３又は２４に記載の抗ウイルス医薬処方剤。
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