CN101531656B - 拉米夫定晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及拉米夫定晶型及其制备方法，本发明的拉米夫定III晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.5±0.2、10.3±0.2、11.14±0.2、13.08±0.2有特征峰，本发明的拉米夫定IV晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.7±0.2、10.02±0.2、11.24±0.2、11.52±0.2、12.80±0.2、13.10±0.2有特征峰。

Description

拉米夫定晶型及其制备方法
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及拉米夫定新晶型及其制备方法。
2、背景技术
拉米夫定为已知化合物，英文名Lamivudine又称3-TC。拉米夫定的化学本质是核苷类似物，核苷类似物在结构上模拟核苷酸的结构，但却不具有核苷酸的功能。因此在DNA合成过程中，核苷类似物可以掺入进去，但却不能合成有正常功能的核酸链，从而使病毒的复制终止。它的作用机制为抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。
近几年来，拉米夫定作为一种新的核苷类似物广泛被医患接受，是目前临床应用中疗效最好的、最具代表性的核苷类似物。
目前，已有对拉米夫定进行合成研究的文献。如中国专利1990年加拿大生物化学药物公司在中国申请了发明名称为：“有抗病毒性能的取代1，3-氧硫杂烷的制备方法”的专利，该专利已于1996年授权，公告号为1033640C。1991年加拿大生物化学药物公司在中国申请了发明名称为：“1，3-氧硫环戊烷核苷类似物的制备方法”的专利，该专利要求保护顺式拉米夫定的拆分方法，该专利于1997年授权，公告号为1036196C。1992年加拿大生物化学药物公司在中国申请了发明名称为：“非对映选择性合成核苷的方法”的专利，该专利已于1998年授权，公告号为1038591C，1994年加拿大生物化学药物公司在中国申请了发明名称为：“用二环中间体的核苷类似物立体选择合成”的专利，公开号为1110479A。1995年格兰素公司在中国申请了发明名称为：“核苷类似物的非对映选择合成”的专利，公开号为1149871。
但上述文献没有说明拉米夫定的结晶形态。
现有拉米夫定的原料产品，稳定性差，质量难以控制，制成成型的制剂困难。
本发明意外的发现，将拉米夫定制备成某种新的结晶形式可使其稳定，为此，本发明提供两种拉米夫定的新晶型。
3、发明内容
本发明人对拉米夫定的晶型进行了大量系统的实验研究，得到了两种拉米夫定的新的晶型，即III型晶型和IV型晶型。
本发明还提供了拉米夫定两种晶型的制备方法。
本发明拉米夫定III晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.5±0.2、10.3±0.2、11.14±0.2、13.08±0.2有特征峰。
其红外测定数据如下：
IR(KBr)cm-1：3417，3359，3232，2925，1644，1613，1493，1403，1356，1289，1197，1108，1053，786其熔点如下：
DSC(升温速度10℃/min)：在121.9℃出现一个小的吸热熔融峰，在176.3℃又出现一个尖锐的吸热熔融峰。
具体X-射线粉末衍射数据如下：
粉末X-衍射：Cu-Ka辐射，本品的2θ角度、晶面间距(d值)和I/I0如下：
表1
  2θ   d   I/I<sub>0</sub>   2θ   d   I/I<sub>0</sub>   2θ   d   I/I<sub>0</sub>
  9.500   9.3020   21   19.200   4.6189   76   24.860   3.5786   27
  10.300   8.5812   33   19.600   4.5255   41   25.220   3.5283   52
  11.140   7.9360   66   19.900   4.4579   43   25.660   3.4628   48
  13.080   6.7630   35   20.180   4.3967   21   26.480   3.3632   35
  15.540   5.6975   43   20.840   4.2589   39   27.200   3.2758   34
  16.380   5.4071   21   21.700   4.0920   59   28.100   3.1729   23
  17.440   5.0808   31   22.500   3.9483   26   29.320   3.0436   40
  17.860   4.9623   41   22.860   3.8870   21   30.620   2.9173   28
  18.600   4.7665   28   23.360   3.8049   100   30.880   2.8933   27
  18.940   4.6817   53   24.220   3.6717   27   33.240   2.6931   26
精制方法：0.5g拉米夫定，加入4.5ml甲醇，10ml丙酮，加热溶解，冷却析晶，抽滤，干燥得0.35g白色粉末状晶体。
本发明拉米夫定IV晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.7±0.2、10.02±0.2、11.24±0.2、11.52±0.2、12.80±0.2、13.10±0.2有特征峰。其红外测定数据如下：
IR(KBr)cm-1：3340、3235、3075、2927、1647、1613、1493、1404、1357、1289、1198、1108、1053、786
其熔点如下：
DSC(升温速度10℃/min)：在119.5℃出现一个小的吸热熔融峰，在176.5℃又出现一个尖锐的吸热熔融峰。
具体X-射线粉末衍射数据如下：
粉末X-衍射：Cu-Ka辐射，本品的2θ角度、晶面间距(a值)和I/I0如下：
表2
  2θ   d   I/I<sub>0</sub>   2θ   d   I/I<sub>0</sub>   2θ   d   I/I<sub>0</sub>
  9.700   9.1106   18   18.600   4.7665   55   24.500   3.6304   27
  10.020   8.8204   20   19.520   4.5439   100   24.800   3.5871   32
  11.240   7.8656   38   20.380   4.3540   74   25.280   3.5201   42
  11.520   7.6750   28   21.140   4.1992   48   25.940   3.4320   36
  12.800   6.9103   19   21.560   4.1183   31   26.320   3.3833   22
  13.100   6.7527   23   22.000   4.0369   26   27.220   3.2734   29
  15.060   5.8780   38   22.260   3.9904   29   27.540   3.2361   24
  15.680   5.6469   35   22.760   3.9038   24   29.240   3.0517   25
  17.580   5.0407   30   23.240   3.8243   38   31.180   2.8661   24
  18.020   4.9186   27   23.580   3.7699   69   31.780   2.8134   21
精制方法：0.6g拉米夫定，加入2ml水，6ml丙酮，加热溶解，冷却析晶，抽滤，干燥得0.4g白色粉末状晶体。
本发明人对拉米夫定两种晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温(60℃)、高湿(92.5％)、强光照射(4500Lx)，考察指标为考察指标为含量及有关杂质，并与上市拉米夫定作了比较。在各种条件下放置10天后，本发明拉米夫定两种晶型化学稳定性显著优于上市拉米夫定；
表3  稳定性考察
Figure G2009101196329D00031
表4  稳定性考察
Figure G2009101196329D00042
本发明人惊异的发现本发明拉米夫定两种晶型具有良好稳定性，对于提高药品质量具有重要意义。另外，本发明拉米夫定晶型还具有结晶度高、粒度分布集中、产品流动性好、表面光洁等优点。
4、附图说明
图1是拉米夫定III晶型的红外光谱图；
图2是拉米夫定III晶型的DSC差热分析图；
图3是拉米夫定III晶型的X-射线粉末衍射谱图；
图4是拉米夫定IV晶型的红外光谱图；
图5拉米夫定IV晶型的DSC差热分析图；
图6是拉米夫定IV晶型的X-射线粉末衍射谱图。
5、具体实施方式
以下通过实施例进一步的详细说明本发明。但不作为对本发明的限制。
实施例1  拉米夫定III晶型的制备
制备方法：0.5g拉米夫定，加入4.5ml甲醇，10ml丙酮，加热溶解，冷却析晶，抽滤，干燥得0.35g白色粉末状晶体。
实施例2  拉米夫定III晶型的制备
取1g拉米夫定，加入8mL甲醇和20mL丙酮，搅拌，60℃加热1h，过滤，滤液静置，冷却至室温，再在0℃析晶12h，抽滤，50℃干燥2h，得0.73g白色粉末状晶体。
实施例3  拉米夫定IV晶型的制备
制备方法：0.6g拉米夫定，加入2ml水，6ml丙酮，加热溶解，冷却析晶，抽滤，干燥得0.4g白色粉末状晶体。
实施例4  拉米夫定IV晶型的制备
取1.2g拉米夫定，加入4mL水和12mL丙酮，搅拌，55℃加热1h，过滤，滤液静置，冷却至室温，再在0℃析晶10h，抽滤，50℃干燥2h，得0.9g白色粉末状晶体。

Claims (4)

1.拉米夫定III晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.5±0.2、10.3±0.2、11.14±0.2、13.08±0.2有特征峰；
其红外测定数据如下：
IR(KBr)cm-1：3417，3359，3232，2925，1644，1613，1493，1403，1356，1289，1197，1108，1053，786
其熔点如下：
DSC：在121.9℃出现一个小的吸热熔融峰，在176.3℃又出现一个尖锐的吸热熔融峰，升温速度10℃/min
X-射线粉末衍射数据如下：
粉末X-衍射：Cu-Ka辐射，本品的2θ角度、晶面间距d值和I/I0如下：
  2θ   d   I/I<sub>0</sub>   2θ   d   I/I<sub>0</sub>   2θ   d   I/I<sub>0</sub>   9.500   9.3020   21   19.200   4.6189   76   24.860   3.5786   27   10.300   8.5812   33   19.600   4.5255   41   25.220   3.5283   52   11.140   7.9360   66   19.900   4.4579   43   25.660   3.4628   48   13.080   6.7630   35   20.180   4.3967   21   26.480   3.3632   35   15.540   5.6975   43   20.840   4.2589   39   27.200   3.2758   34   16.380   5.4071   21   21.700   4.0920   59   28.100   3.1729   23   17.440   5.0808   31   22.500   3.9483   26   29.320   3.0436   40   17.860   4.9623   41   22.860   3.8870   21   30.620   2.9173   28   18.600   4.7665   28   23.360   3.8049   100   30.880   2.8933   27   18.940   4.6817   53   24.220   3.6717   27   33.240   2.6931   26。
2.如权利要求1所述的拉米夫定晶型的制备方法，其特征在于，其中III结晶的制备步骤如下：拉米夫定，加入甲醇和丙酮，加热溶解，冷却析晶，抽滤，干燥得白色粉末状晶体。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：0.5g拉米夫定，加入4.5ml甲醇，10ml丙酮，加热溶解，冷却析晶，抽滤，干燥得0.35g白色粉末状晶体。
4.含有权利要求1的拉米夫定晶型的药物组合物。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0517145A1 (en) * 1991-06-03 1992-12-09 Glaxo Group Limited Crystalline oxathiolane derivatives
WO2008114279A2 (en) * 2007-03-19 2008-09-25 Matrix Laboratories Ltd Novel polymorphs of lamivudine

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0517145A1 (en) * 1991-06-03 1992-12-09 Glaxo Group Limited Crystalline oxathiolane derivatives
WO2008114279A2 (en) * 2007-03-19 2008-09-25 Matrix Laboratories Ltd Novel polymorphs of lamivudine

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Harris R.K.等.‘Polymorphism’ in a novel anti-viral agent: Lamivudine.《J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2》.1997,(第12期),2653-2659. *
HarrisR.K.等.‘Polymorphism’inanovelanti-viralagent:Lamivudine.《J.Chem.Soc. Perkin Trans. 2》.1997
JOZWIAKOWSKI，M.J.等.Solubility Behavior of Lamivudine Crystal Forms in Recrystallization Solvents.《Journal of Pharmaceutical Sciences》.1996,第85卷(第2期),193-199. *
叶晓霞等.拉米夫定晶型的定量测定.《2008年中国药学会学术年会暨第八届中国药师周论文集》.2008,2368-2374. *

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