JP2744454B2 - ベータ―２’，２’―ジフルオロヌクレオシド類の製造方法 - Google Patents

ベータ―２’，２’―ジフルオロヌクレオシド類の製造方法

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JP2744454B2 JP1032543A JP3254389A JP2744454B2 JP 2744454 B2 JP2744454 B2 JP 2744454B2 JP 1032543 A JP1032543 A JP 1032543A JP 3254389 A JP3254389 A JP 3254389A JP 2744454 B2 JP2744454 B2 JP 2744454B2
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/26—Preparation of nitrogen-containing carbohydrates
    • C12P19/28—N-glycosides
    • C12P19/38—Nucleosides
    • C12P19/40—Nucleosides having a condensed ring system containing a six-membered ring having two nitrogen atoms in the same ring, e.g. purine nucleosides

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗ウイルスおよび腫瘍細胞崩壊剤であるヌ
クレオシド、とりわけ２′−デオキシ−２′,2′−ジフ
ルオロヌクレオシド類に関するものである。より詳細に
は、本発明は、この様なヌクレオシドを好ましいβ形で
製造するための改良法を提供するものである。
米国特許第4,526,988号および第4,692,434号は、抗ウ
イルス剤として優れた活性を有する種々の２′,2′−ジ
フルオロヌクレオシドを記載している。EPO出願第85308
547.0号は、腫瘍細胞崩壊剤としてのこれらの化合物お
よび類似化合物の用途を記載している。これらの両文献
は、対応するα−異性体に比較すると高い生物学的活性
を有するので、β−ジフルオロヌクレオシドが好ましい
ということを開示している。
これらの２文献は、所望の化合物を多量に再現するの
が困難な多工程合成経路によるジフルオロヌクレオシド
の単離を教示している。これらの方法は、比較的低収率
である。β−ジフルオロヌクレオシドは、困難かつ時間
のかかるカラムクロマトグラフィー法によって単離され
る。
本発明は、α−およびβ−異性体の混合物からある程
度の前記のβ−ジフルオロヌクレオシドを製造するため
の有効な方法を提供するものである。
本発明は、式（II）： （式中、Ｒはアミノまたは水素である） で示される化合物のラセミ混合物をアデノシンデアミナ
ーゼで処理し；所望により、生成物の６−ケト基をアミ
ノ化することからなる、式（Ｉ）： で示される化合物のβ−異性体の製造方法に関するもの
である。
本発明は更に、式（III）： で示される化合物のβ−異性体、および抗ウイルス剤お
よび腫瘍細胞崩壊剤としての式（III）の化合物の用途
を提供するものである。
本発明の方法によると、適当な溶媒に式（II）で示さ
れる出発物質のラセミ混合物を入た溶液に、触媒量から
ほぼ等モルまたは過剰量のアデノシンデアミナーゼを加
える。種々の溶媒を使用することができ、好ましい溶媒
はアルコール類または水の様な極性溶媒を包含し、これ
らが好ましい。反応は、約０℃〜約100℃の範囲の温度
で行われる時、実質上、約10分〜約12時間後に終了す
る。約20℃〜約25℃の範囲の温度で約１〜４時間、反応
を行うのが好ましい。
上記のほぼ最大時間以上、この反応を行なう場合、生
成されるα−異性体の量は高まるであろう。従って、得
られるβ−異性体の量を最大にするためには、高速液体
クロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーの様
な当業者に既知の方法によって反応の進行を追跡するの
ご好ましい。
６−オキソプリンの６−アミノプリンへの変換は、通
常のアミノ化条件によって行われる。例えば、フォルブ
リュッゲン等（Vorbruggen et al,Liebigs Ann Chem.74
5−761（1976））は、全ての反応し得る酸素原子をトリ
メチルシリル保護基でまず保護し、アンモニアでアミノ
化し、得られた中間体を加水分解することによる、６−
オキソプリンから６−アミノプリンの製造を開示してい
る。反応は、相互有機溶媒の存在下、約０℃〜約150℃
の範囲の温度で行う場合、約10分から約120時間行なわ
れるのご好ましい。
式（Ｉ）または（III）で示される所望のβ−ジフル
オロヌクレオシドは、常法によって容易に単離される。
所望の化合物を有機溶媒に抽出するか、または好ましく
は沈澱した固形物を減圧濾過により集めることによっ
て、化合物を単離することができる。所望により、通常
の溶媒からの結晶化またはシリカゲルまたはアルミナの
如き固形支持体によるカラムクロマトグラフィー、とり
わけC18高速液体クロマトグラフィーの様な常法によっ
て、所望の化合物を更に精製することができる。しかし
ながら、本発明に利点の１つは、化合物が最初に実質上
純粋な形で単離されるので、この様なそれ以上の精製法
が必要ではないことである。
本発明の方法によって製造される化合物は、米国特許
第4,526,988号および第4,692,434号に抗ウイルス剤とし
ても教示されている。これらの特許はまた、本発明の方
法における出発物質である化合物の製造方法を開示して
いる。
アデノシンデアミナーゼは、高等動物の生化学的経路
において、プリンを窒素含有排出産物に分解することに
より、アデノシンをイノシンに変換する天然の物質であ
る。アデノシンデアミナーゼは、市販品として入手し
得、子ウシまたはウシの腸または脾臓を包含する種々の
哺乳動物組織から最も一般的に単離される。全てのタイ
プのアデノシンデアミナーゼが本発明方法の使用に好適
であるらしい。しかしながら、この様な用途には、タイ
プＩアデノシンデアミナーゼが好ましい。
以下に実施例を挙げて本発明の方法を更に詳細に説明
するが、これらの実施例はいかなる意味においても本発
明の範囲を限定するものでなく、そのように理解される
べきではない。
実施例１ β−１−（２アミノ−６−オキソ−1H,9H
−プリン−９−イル）−２−デスオキシ−2,2−ジフル
オロリボースの製造 １−（2,6−ジアミノ−9H−プリン−９−イル）−２
−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース（0.75g、2.48
ミリモル）を水90mlに溶解し、この混合物にアデノシン
デアミナーゼ100mgを加えた。溶液を室温で約２時間撹
拌し、冷蔵庫で一夜貯蔵した。沈澱した固形物を減圧濾
過によって集め、所望の化合物、β−１−（２−アミノ
−６−オキソ−1H,9H−プリン−９−イル）−２−デス
オキシ−2,2−ジフルオロリボース0.26gを得た： Ｈ−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ3.65（m,2H,5′−
Ｈ）,3.85（m,1H,4′−Ｈ）,4.38（m,1H,3′−Ｈ）,5.2
（tD1H,5′−OH）,5.97（dd,1H,1′−Ｈ）,6.30（d,1H,
3′−OH）,6.55（bs,2H,2−NH2）,7.89（s,1H,8−
Ｈ），マススペクトル＝303（親イオン）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジュリアン・スタンレイ・クロイン アメリカ合衆国インディアナ46234、イ ンディアナポリス、ヒルトップ・ドライ ブ8418番

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（II）： （式中、Ｒはアミノである） で示される化合物のラセミ混合物をアデノシンデアミナ
    ーゼで処理し；所望により、生成物の６−ケト基をアミ
    ノ化することからなる、式（Ｉ）： で示される化合物のβ−アノマーの製造方法。
JP1032543A 1988-02-10 1989-02-09 ベータ―２’，２’―ジフルオロヌクレオシド類の製造方法 Expired - Lifetime JP2744454B2 (ja)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
US159792 1988-02-10
US07/159,792 US4914028A (en) 1988-02-10 1988-02-10 Method of preparing beta-2',2'-difluoronucleosides

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JPH01246297A JPH01246297A (ja) 1989-10-02
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JP1032543A Expired - Lifetime JP2744454B2 (ja) 1988-02-10 1989-02-09 ベータ―２’，２’―ジフルオロヌクレオシド類の製造方法

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EP0328345B1 (en) 1995-05-10
EP0328345A2 (en) 1989-08-16
US4914028A (en) 1990-04-03
CA1339644C (en) 1998-01-27
ES2071653T3 (es) 1995-07-01
EP0328345A3 (en) 1991-01-30
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