JPH01172376A - アジドシクロペンタン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、含アジド基カルボサイクリック型ヌクレオシ
ド類、およびそれらの製造法に関するものである。

［従来の技術］ ヌクレオシドやヌクレオチドおよびその種々の誘導体は
、悪性腫瘍細胞などの必須代謝物質と拮抗し、細胞の発
育や増殖を抑制するいわゆる代謝拮抗物質として、また
ＲＮＡ合成阻害剤として、抗腫瘍剤や抗ウィルス剤をは
じめとする医薬、農薬その他の用途に広く用いられてい
る。

ヌクレオシド類縁体として、カルボサイクリック型ヌク
レオシド類が知られている。カルボサイクリック型ヌク
レオシド類は、糖のエーテル部の酸素原子が炭素原子に
置き換わったもので、この置換によりグリコシド結合が
安定になり、生体内での化学的安定性の向上、さらにホ
スホリボシルトランスフェラーゼ等の酸素に対する安定
性が向上することが期待できる。カルボサイクリック型
ヌクレオシド類としては、アリステロマイシン、ネブラ
ノシンなど゛が知られている。

特にアジド基を有するヌクレオシド、なかでもカルボサ
イクリックヌクレオシドのうち２°、３′−ジデオキシ
−３°−アジドカルボサイクリックヌクレオシドは知ら
れているが（Ｓ、　Ｂｒｏｄｅｒ。

”ＡＩＤＳ”　　、１ｉｌａｒｃｅｌ　　Ｄｅｋｋｅｒ
、Ｉｎｃ、Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ　　ａｎｄＢａｓｅｌ　
、（１９８７）、ＰＰ３１８）、２゛位に水酸基を含ん
でいない。しかも、２゛位のβ位（ヌクレオシドと塩基
部とシスの位置ある）にある置換基、例えば水酸基、ハ
ロゲン原子などの置換基は活性発現のために、また活性
の選択性に大きな影響を及ぼすことが知られている（Ｊ
、　Ｊ、　Ｆａｘ他、Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、　（１９８４）　、　２７．９１）。

［問題点を解決するための手段］ 本発明は、ベントフラノースのカルボサイクリック類似
体の含アジド基誘導体のうちベントフラノースの３位（
カルボサイクリック体でも３位とする）の水酸基の位置
にアジド基を導入し、さらに２位に水酸基を持つ誘導体
の合成を研究検討した結果、新規な含アジドカルボサイ
クリックヌクレオシド誘導体を見出すに至った。

本発明は、以下この新規なアジド基を有するカルボサイ
クリックヌクレオシド誘導体やその合成中間体とその製
造法である。

［発明の解決しようとする問題点〕 （１）下記式［ｒ］で表わされる１−置換−２−ヒドロ
キシ−３−アジド−４−ヒドロキシメチルシクロベンク
ン誘導体。

Ｂ：保護されてもよい核酸塩基類の残基（２）下記式［
Ｈ］で表わされる１−置換−２−ヒドロキシ−３−アジ
ド−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン誘導体の１位
置換基を核酸塩基類の残基に変換せしめ、カルボサイク
リックヌクレオシドの一種であるｌ−核酸塩基−２−ヒ
ドロキシ−３−アジド−４−ヒドロキシメチルシクロペ
ンタン誘導体の製造法。

Ｂ：保護されてもよい核酸塩基類の残基Ｒ１，アミノ基
、あるいは保護されたアミン基。

Ｒ１，Ｒ１、水素原子、あるいは水酸基の保護基。

上記式［１］で表わされる化合物は、含アジドカルボサ
イクリックヌクレオシド類とその合成中間体の両者を含
む。後者は、Ｂが核酸塩基の残基またはその前駆体とな
っている場合である。Ｂが核酸塩基である場合、それら
はプリン残基、ピリミジン残基、およびハロゲン原子、
ハロアルキル基、アルキル基、水酸基、アミン基その他
の置換基を有するプリン残基あるいはピリミジン残基か
らなる。例えば、アデニン、グアニン、ヒボキサンチン
、シトシン、チミン、ウラシル、５−フルオロウラシル
、５−フルオロシトシン、２−フルオロアデニン、５−
トリフルオロメチルウラシル、５−ヨードウラシルなど
の化合物からの環の窒素原子に結合した水素原子を除い
た残基である。好ましくはアアーン、ヒボキサンチン、
ウラシル、チミン、シトシンの残基である。

前記式［ＩＩ　］は既知化合物であり（Ｓ、　Ｄａｌｕ
ｇｅ。

Ｒ，Ｖｉｎｃｅ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　、　
４３．２３１１　（１９７８）　）、立体選択的に合成
することができる。

核酸塩基類の骨格形成は種々の方法で行いつる。たとえ
ば、文献（アデニン：　Ｓ、Ｄａｌｕｇｅ他、Ｊ、　Ｏ
ｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　、　４３．２３１１　（１９７８
）　）、Ｙ、　Ｆ、　５ｈｅａｌｙ他、Ｊ、　Ａｍ、Ｃ
ｈｅｍ　Ｓｏｃ、、９１．３０７５（１９６９）　、　
Ｙ、Ｆ。

５ｈｅａｌｙ　　他、Ｊ、）ｌｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ
　Ｃｈｅｍ、、１３．１０１５（＋９７６））、チミン
、ウラシル：　Ｙ、Ｆ、５ｈｅａｌｙ他、Ｊ、）ｌｅｔ
ｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、、１３　＋０４１　　
（１９７６））記載の方法などを採用しつる。

この方法は、例えばアデノシンの場合５−アミノ−４，
６−ジクロロピリミジンと式［１１］（Ｒ”とＲ′Ｉが
水素原子、）１１がアミン基の場合）をトリエチルアミ
ン存在下反応させジアミノピリミジン誘導体としたのち
、オルトギ酸エチルを用いてプリン骨格を形成するもの
である。プリン環６位の塩素原子はアンモニアで処理し
てアデノシンに変換できる。

以下、本発明を実施例によって具体的に説明するが、本
発明はこれら実施例に限られるものではない。

なお、置換基の位置に個々に化合物毎に定めたので、前
記説明中の位置とは必ずしも一致しない。

参考例１ １上 ４ａ−アセトアミド−２ａ、３ａ−エポキシシクロベン
タン−１ａ−メチルアセテート１．５ｇを２−メトキシ
エタノール１９ｍ１と水２．９ｍｌの混合溶媒に溶解し
、アジ化ナトリウム１．８ｇと塩化アンモニウム０．３
９ｇを加えて７５℃で４時間攪拌した。溶媒を留去した
のち、水１０ｍ１を加えクロロホルムで抽出した。抽出
液を乾燥濃縮したのち、カラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム／メタノール２０／ｌ）で精製し表掲化合物
を１．１９ｇ得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　：δ１．３０−２．５０　
（ｍ、　３Ｈ）　、　２．　Ｏｌ　（ｓ、　３Ｈ１２、
０９（ｓ、　３Ｈ）　、　３．９−４．９　（ｍ、　６
Ｈ）　。

６、６５　（ｄ、　Ｊ・６．８）１ｚ、　Ｉ）ｌ）　。

ＩＲ（ＣＨＣＩｓ　５ｏｌｎ）　：３４００．３０５０
．２＋００．　＋７３０゜１６６０ｃｍ−’ 参考例２ 参考例１で得たアジドアルコール６４０ｍｇにメタノー
ル１２．５ｍｌと２Ｎ塩酸１２．５ｍｌを加え、７０℃
で２時間攪拌した。メタノールを留去したのち、　ＤＩ
ＡＩＤＮ　５ＡＩＩ　ＤＨ”型（２５ｍｌ）を通して中
和し、溶媒を留去して表掲化合物３００ｍｇを得た。

’）ｌ−Ｎ）＋１１１：　　δ１．４−２．７　（ｍ、
　３Ｈ）　、　３．４−４．４　（ｍ、　５）１）　　
。

実施例１ ５−アミノ−４−Ｎ−３ａ−アジド−２−ヒ゛ロキシー
４−　ヒ゛ロキシメ　ル　シフＬ１２２ 参考例２で合成したアミノアルコール７０４ｍｇを１−
ブタノール３６ｍ１に溶解し、５−アミノ−４，６−シ
クロロビリミシン１．６８ｇ　、　　トリエチルアミン
２．８５ｍ１を加え、２日間加熱還流した。溶媒を留去
し、クロロホルム−水（１：　１）で抽出し、水層をア
ンバーライトＣＧ−＋２０（）Ｉ＋型）（１０ｍｌ）に
吸着させ、０．３％−アンモニア水（約３００ｍ１ｌで
溶出し、表掲化合物６３５ｍｇを得た。

Ｊｌ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）　：δ１．５０−２．５０
　（ｍ、　３旧、　３．６０−３．８０（ｍ、　３Ｈ）
　、　４．１３　（ｔ、　Ｊ＝４．６Ｈｚ、　［１）　
。

４、００−４．７０　（ｍ、　ｌ１ｌ）　、　７．８０
　（ｓ、　ＩＩＩ）ＩＲ（にＢｒ）　：３４００．２１
２０．１５９５ｃｍ−’実施例２ 実施例１で得たピリミジン６３０ｍｇを才ルトギ酸エチ
ル５３ｍ１に溶解し、濃塩酸１．３４ｍ１を加え室温で
４５時間攪拌した。溶媒を留去したのち、０℃で飽和し
たアンモニア−メタノール溶液４０ｍ１を加え、低沸点
物を留去した。ＩＮＨｃ１２０ｍｌを加え室温で３時間
攪拌した後溶媒を留去し、逆相Ｃ−１８シリカゲルカラ
ムクロマト精製して、表掲化合物５３５ｍｇを得た。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式［ I ］で表わされる１−置換−２−ヒド
   ロキシ−３−アジド−４−ヒドロキシメチルシクロペン
   タン誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼−−−−−−［ I
   ］ Ｂ：保護されてもよい核酸塩基類の残基
2. （２）下記式［II］で表わされる１−置換−２−ヒドロ
   キシ−３−アジド−４−ヒドロキシメチルシクロペンタ
   ン誘導体の１位置換基を核酸塩基類の残基に変換せしめ
   、カルボサイクリックヌクレオシドの一種である１−核
   酸塩基−２−ヒドロキシ−３−アジド−４−ヒドロキシ
   メチルシクロペンタン誘導体の製造 法。 ▲数式、化学式、表等があります▼−−−−−−［ I
   ］ Ｂ：保護されてもよい核酸塩基類の残基 ▲数式、化学式、表等があります▼−−−−−−［II］ Ｒ＾１：アミノ基、あるいは保護されたアミノ基。 Ｒ＾２、Ｒ＾３：水素原子、あるいは水酸基の保護基。