NO172582B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive estere og amider av nukleosid-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive estere og amider av nukleosid-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO172582B NO172582B NO885219A NO885219A NO172582B NO 172582 B NO172582 B NO 172582B NO 885219 A NO885219 A NO 885219A NO 885219 A NO885219 A NO 885219A NO 172582 B NO172582 B NO 172582B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- dideoxy
- phenyl
- formula
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical group NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N Thymine Natural products CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical group O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 Evans Blue Chemical compound 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 4
- XKKCQTLDIPIRQD-JGVFFNPUSA-N 1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 XKKCQTLDIPIRQD-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 3
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXDBWNJDLBOLFS-LOSJGSFVSA-N [(2s,5r)-5-[6-(dibenzoylamino)purin-9-yl]oxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound N1=CN=C2N([C@H]3CC[C@H](O3)COC(=O)C=3C=CC=CC=3)C=NC2=C1N(C(=O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 IXDBWNJDLBOLFS-LOSJGSFVSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 3
- WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 2',3'-dideoxyadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 2
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- JBGXIVKRVNTDLQ-LMSSTIIKSA-N [(2S,5R)-5-(4-benzamido-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl hexadecanoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC1=NC(N([C@H]2CC[C@@H](COC(CCCCCCCCCCCCCCC)=O)O2)C=C1)=O JBGXIVKRVNTDLQ-LMSSTIIKSA-N 0.000 description 2
- PJJFPWSQUMUHHJ-RBUKOAKNSA-N [(2S,5R)-5-(6-benzamidopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1C=2N=CN([C@H]3CC[C@@H](COC(C4=CC=CC=C4)=O)O3)C=2N=CN=1 PJJFPWSQUMUHHJ-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 2
- YFRLFZUGGUCODV-WCBMZHEXSA-N [(2s,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1[C@H](COC(=O)C)CC[C@@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 YFRLFZUGGUCODV-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 2
- UAUUZYJLEGPOPI-WCBMZHEXSA-N [(2s,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl propanoate Chemical compound O1[C@H](COC(=O)CC)CC[C@@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 UAUUZYJLEGPOPI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- PTSWMXZCMZHFKL-RBBKRZOGSA-N benzyl [(2s,5r)-5-[2-oxo-4-(phenylmethoxycarbonylamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl carbonate Chemical compound C([C@@H]1CC[C@@H](O1)N1C=CC(=NC1=O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PTSWMXZCMZHFKL-RBBKRZOGSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQYDHHXPCIWPC-SMDDNHRTSA-N n-[1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]hexanamide Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCC)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 GKQYDHHXPCIWPC-SMDDNHRTSA-N 0.000 description 2
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- ABCDVLPTCCSZJJ-YFXFWNCGSA-N [(2S,5R)-5-[4-(hexadecanoylamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl hexadecanoate Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)OC[C@@H]1CC[C@@H](O1)N1C(=O)N=C(NC(CCCCCCCCCCCCCCC)=O)C=C1 ABCDVLPTCCSZJJ-YFXFWNCGSA-N 0.000 description 1
- TWRQXPGQQWZMHD-JTHBVZDNSA-N [(2s,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl hexadecanoate Chemical compound O1[C@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)CC[C@@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 TWRQXPGQQWZMHD-JTHBVZDNSA-N 0.000 description 1
- HNESBGWMHRLOIO-QWHCGFSZSA-N [(2s,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C([C@@H]1CC[C@@H](O1)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)OC(=O)C1=CC=CC=C1 HNESBGWMHRLOIO-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- MMANMKYDGBWNMH-VHSXEESVSA-N [(2s,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methyl butanoate Chemical compound O1[C@H](COC(=O)CCC)CC[C@@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MMANMKYDGBWNMH-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- VEMKEJOBQHSFON-GXFFZTMASA-N [(2s,5r)-5-[2-oxo-4-(propanoylamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl propanoate Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CC)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COC(=O)CC)CC1 VEMKEJOBQHSFON-GXFFZTMASA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXEBBQWPMQBWHJ-DZGCQCFKSA-N benzyl n-[1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=C1 TXEBBQWPMQBWHJ-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- YGZQYMMFALYKCO-GXTWGEPZSA-N n-[1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]benzamide Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)C=C1 YGZQYMMFALYKCO-GXTWGEPZSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av antivirale forbindelser, spesielt estere og amider av nukleosid-derivater som er virksomme mot HIV (human immunodeficiency virus), det retrovirus som forårsaker sykdommen AIDS. AIDS er en relativt ny sykdom. Den ble oppdaget i 1981 og flere tusen tilfeller av sykdommen er senere diagnostisert. Det ventes at antallet vil øke til minst flere hundre tusen i de nærmeste år. Situasjonen er spesielt alvorlig i flere land i Sentral-Afrika. AIDS er dødelig, og ca. 4 0% av alle diagnostiserte tilfeller har endt med dødsfall. Av dem som har fått diagnosen AIDS for tre eller flere år siden, er det anslått at 85% nå er døde.
Kliniske symptomer er vekttap, kronisk diaré, vedvarende feber og opportunistiske infeksjoner som følge av tap av T-celler slik at hele balansen av immunsystemet forstyrres. Pasienten minster evnen til å bekjempe ellers ufarlige infeksjoner. Det har vært forsøkt flere forskjellige måter for å bekjempe denne infeksjon. Blant de forsøkte metoder er stimulering av immunsystemet og konvensjonell behandling av de livstruende (sekundære) infeksjoner. Hittil har det mest lovende bestått i å angripe replikasjonen av HIV-viruset. Flere forskjellige forbindelser som påvirker replikasjonen er forsøkt, f.eks. fosfonoformiat (Foscarnet), suramin, Evans Blue, 3'-azido-3'-deoksytymidin (AZT) og 2',3'-dideoksy-nukleosider.
Europeisk patentsøknad nr. 0196185A, beskriver for eksempel farmasøytiske preparater som inneholder AZT som er en av de kjente forbindelser som har vist seg meget lovende ved behandling av AIDS og det AIDS-beslektede kompleks. Det antas at AZT virker ved å hemme revers transkriptase, et vitalt enzym i livscyklusen til retrovira.
Det er dessuten arbeidet med alternative revers-transkriptasehemmere som skulle kunne hindre begrensningene og ulempene ved AZT, som for eksempel benmargsuppresjon eller behov for hyppig administrasjon av relativt store mengder, og blant de foreslåtte er 2',3'-dideoksy-nukleosidene.
Syntese og aktivitet av disse forbindelser er beskrevet
(Mitsuya & Broder, Proe. Nati. Acad. Sei., 83., 1911 (1986)), hvor det er vist at både 2'- og 3'-stillingene må være usubstituert mens 5'-hydroksygruppen må forekomme, antagelig for å tillate in vivo omdannelse til de korresponderende nukleotider. Forbindelsene synes å ha lavere toksisitet og være mer potente enn AZT; og 2',3'-dideoksy-cytidin undergår nå kliniske forsøk.
Europeisk patentsøknad nr. 0206497A omtaler 2',3'-dideoksy-ribofuranocid-derivater av cytosin eller purinbaser som antivirale forbindelser. Selv om det er nevnt at estere av disse forbindelser er mulige som metabolske forløpere (precursors), er det ikke nevnt noe om at estere skulle ha noen fordelaktige egenskaper i forhold til de opphavelige 5'-hydroksyforbindelsene, og det er ikke spesifikt nevnt estere eller gitt eksempler på syntese av slike. Der er heller ingen henvisning til korresponderende tymidinforbindelser eller til nukleosid-derivater med N-acylerte aminogrupper.
Vi har nå funnet at forestering av 5'-hydroksygruppen og/eller amidering av aminogrupper i purin- eller pyrimidin-ringen, kan gi betydelige forbedringer med hensyn til opptak, generell aktivitet og sete for virkningen.
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes således en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I)
hvor R er et hydrogenatom eller en fysiologisk akseptabel acylgruppe med formel R<1>.CO- eller R<1>.O.CO-,
R<1> er Ci-C20alkyl, fenyl(C1-C4)alkyl eller fenyl, og X er valgt fra
hvori R<2> og R<3>, som kan være like eller forskjellige, hver utgjør et hydrogenatom eller en fysiologisk akseptabel acylgruppe med formel R<*.>CO- eller R<4.>O.CO-, hvor RA er C1-C20 alkyl, fenyl(C1-C4)alkyl eller fenyl, forutsatt at 1) minst én av R og R<2> må være en acylgruppe, 2) når R er et hydrogenatom og X er en cytosingruppe hvor R<2 >4 3
er en gruppe R .CO, da er R forskjellig fra et hydrogenatom 3) når R er en acetylgruppe, da er X ikke et tyminradikal; 4) når R er en benzoylgruppe, da er X ikke et tyminradikal eller et N-usubstituert cytosinradikal, 5) og når R er en benzoylgruppe, da er X ikke en hypoxantingruppe,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene med formel (I) med den ovenfor angitte definisjon, benyttes for fremstilling av et medikament for behandling av retrovirusinfeksjoner, spesielt nevrotrope vira og spesielt HIV-infeksjoner.
Preparatene kan tilberedes på konvensjonell måte ved å blande én eller flere forbindelser med formel (I) med hjelpe-stoffer og/eller bæremidler.
Acylgruppene R, R2 og R<3> i formel (I) er fortrinnsvis C2-i8-acylgrupper (uttrykket "acyl" skal her innbefatte grupper som skriver seg fra karboksyl- eller karbon-syrer). Forbindelser hvor R<2> og R<3> utgjør hydrogen og R er en gruppe R<1>.O.CO- med den ovenfor angitte definisjon, er spesielt foretrukket. En annen foretrukket gruppe av forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen utgjøres av slike hvor R<2 >er en acylgruppe med den ovenfor angitte definisjon, R<3> er hydrogen eller en acylgruppe med den ovenfor angitte definisjon, og R er hydrogen eller en acylgruppe med den ovenfor angitte definisjon. Generelt er det å foretrekke at R<3 >er hydrogen.
Det antas at esterne med formel (I) selv ikke er hemmere av revers transkriptase, men omdannes in vivo til 5-hydroksy-2,3-dideoksy-nukleosidene. Forestringen og/eller amideringen av hydroksy- og aminogruppene gir likevel overraskende fordeler med hensyn til opptak og langvarig aktivitet. Forbindelsene med formel (I) er mer lipofile enn opphavsforbindelsene, og dette muliggjør hurtig og effektiv absorbsjon fra gastrointestinaltrakten. Absorbsjonshastigheten kan optimaliseres ved omhyggelig valgt av acylgruppen for å gi den ønskede balanse mellom lipofile og hydrofile egenskaper. Den lipofile natur av forbindelsene med formel (I) gir også molekylene mulighet til lettere å gjennomtrenge cellemembranene og fører til høyere intracellulære konsentrasjoner, hvilket gir et forbedret dose/effekt-forhold. Den vedvarende hydrolyse av esterforbindelsene sikrer en opprettholdt konsentrasjon av virkestoffet i cellen og tillater lengre intervaller mellom dosene, og løser dermed et vesentlig uheldig trekk ved tidligere kjente forbindelser så som AZT.
Endelig, kan forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, gjennomtrenge blod-hjerne-barrieren og således muliggjøre behandling av de nevrologiske forstyrrelser som har vist seg å være forbundet med forekomst av nevrotrope vira, f.eks. retrovira så som HIV og lentivira (Yarchoan et al., The Lancet, 17. januar, 1987, s. 132). Dette er en betydelig fordel sammenlignet med tilsvarende usubstituerte forbindelser og andre antivirale forbindelser som ikke noe sted er omtalt i referansene, for eksempel i EP-A-0206497. Det er gjort forsøk på å behandle disse nevrologiske forstyrrelser med AZT, men
med begrenset hell.
De kjente forbindelsene som faller inn under formel (I) uten forbeholdene, men som faller utenfor ved forbeholdene, er beskrevet i en rekke publikasjoner, men de inneholder imidlertid ingen indikasjon på at de skulle kunne være aktive mot HIV-virus. Det skal her vises til J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 3115-3117; CA 96(17): 143248e; CA 102(7): 6255q; og US 3.817.982. Dessuten vises til No-A-884497.
Forbindelser med formel (I) beskrevet ovenfor, kan fremstilles ved acylering av forbindelser med formel (II)
[hvor R er som tidligere definert og X<B> er som tidligere definert for X, bortsett fra at R og R<2> og/eller R3 dessuten kan utgjøre en beskyttelsesgruppe, med det forbehold at minst én av R, R<2> og R3 er et hydrogenatom] med et acyleringsmiddel som tjener til innføring av en acylgruppe R<1>C0-, R^CO-, R<*>C0-eller R<A>0C0-, om nødvendig etterfulgt av fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper og/eller uønskede acylsubstituenter.
Det skal bemerkes at når mer enn én av R, R<2> og R<3> i utgangsmaterialet er hydrogen, kan det forekomme diacylering eller triacylering.
Generelt har vi funnet at O-acylering ved bruk av syre-anhydrider som acyleringsmidler for å innføre en R<1>C0- eller R<A>CO-gruppe, skjer lettere enn N-acylering, mens N-acylering eller endog N-diacylering dominerer ved bruk av syrehalogenider. N-acylgruppene R<4>C0- kan imidlertid fjernes selektivt, for eksempel ved omsetning med en fenol som p-metylfenol. Når det er ønskelig å sikre at det skjer en 0-acylering for innføring av en gruppe <R>^CO- mens R<2> og R<3 >forblir som hydrogenatomer, kan det være ønskelig først å beskytte det eksocykliske nitrogenatom slik at det dannes en forbindelse med formel (I), hvor R2 og R3 er N-beskyttende grupper som deretter fjernes etter innføring av O-acylgruppen. Slike beskyttelsesgrupper kan være konvensjonelle N-beskyttende grupper, innbefattet andre grupper R<A>OCO- som kan fjernes selektivt i nærvær av O-acylgruppen R^CO-. Således kan for eksempel en N-benzyloksykarbonylgruppe benyttes for å beskytte en eksocyklisk aminogruppe, og dersom O-acylgruppen R<*>OCO- ikke er en gruppe som kan avspaltes ved reduksjon, for eksempel en rettkjedet alkoksykarbonylgruppe, kan N-benzyloksykarbonylgruppen lett fjernes selektivt ved bruk av hydrogen og én edelmetall-katalysator, så som palladium.
Når mer enn én av R, R<2> og R<3> er hydrogen, vil det generelt oppstå en blanding av acylerte forbindelser. De individuelle komponentene kan imidlertid lett separeres, for eksempel ved kromatografi.
Hensiktsmessige acyleringsmidler for bruk i denne reaksjon, har formel Ac-L hvor L er en utgående gruppe. Når acylgruppen Ac skriver seg fra en karboksylsyre, dvs. har formel R^CO- eller RA-CO-, innbefatter egnede acyleringsmidler syrehalogenidene og syreanhydridene, gjerne i nærvær av en base. Når acylgruppen skriver seg fra en karbonsyre, dvs. med formel R<1>.O.CO- eller R<A>.O.CO-, innbefatter acyleringsmidlene halogenformiatesterne og reaktive karbonsyre-diestere. Basen som anvendes under omsetningen med syrehalogenidet eller -anhydridet, kan for eksempel være en heterocyklisk base, så som pyridin eller dimetylaminopyridin. Sistnevnte øker reaksjonshastigheten og kan med fordel benyttes sammen med pyridin. Reaksjonen vil normalt bli utført i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, så som dimetylformamid, eller et halogenert hydrokarbon, så som diklormetan.
Utgangsforbindelsene med formel (II), hvor R, R<2> og R<3 >samtlige er hydrogenatomer, er grundig beskrevet i litteraturen -se for eksempel Lin et al., J. Med. Chem., 30, 440 (1987).
Oppfinnelsen er i det følgende illustrert ved eksempler. Capsugel er et varemerke.
Eksempel 1
2'. 3'- dideoksy- 5'- O- palmitovl- cytidin
Palmitoylklorid (2,80 g, 10,2 mmol) ble i løpet av 30 minutter dråpevis tilsatt til en omrørt oppløsning av 2' , 3'-dideoksycytidin (2,11 g, 10 mmol) i tørr 1:1 pyridin/N,N-dimetylformamid (130 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 30 timer. Vann (20 ml) ble tilsatt og blandingen inndampet. Produktet ble renset på en silikagelkolonne med metanol/- kloroform/heksan som oppløsningsmiddel.
Den resulterende forbindelse har de karakteristiske data: smp. 120-122°C (ukorrigert) (ikke omkrystallisert).
^-NMR (CDC13, 300 MHZ) 5: 0,88 (t, CH3) , 1,2-1,38 (bred s, 22H, alkylkjede), 1,57-1,76 (m, 4H), 1,96-2,06 (m, 1H), 2,06-2,18 (m, 1H) , 2,35 (t, CH2-COO) , 2,43-2,58 (m, 1H) , 4,32-4,40 (m, 3H, H5'+H4'), 5,0-6,0 (meget bred, 2H, NH2) , 5,67 (d, 1H, H5), J 7,51 Hz), 6,05 (dd, Hl'), 7,79 (d, H6, J 7,51 Hz). <13>C-NMR (CDCI3, 75 MHZ) 6: 14,13, 22,69, 24,91, 25,50, 29,16, 29,27, 29,36, 29,47, 29,61, 29,65 og 29,69 (disse to resonanser representerer flere karbonatomer), 31,92, 3 3,16, 34,21, 64,81, 73,99, 79,18, 87,71, 92,82, 96,89, 141,09, 155,74, 165,40, 173,49.
Eksempel 2
5'- O- butyryl- 2', 3'- dideoksy- adenosin
Butyrylklorid (1,09 g, 10,2 mmol) ble i løpet av 30 minutter dråpevis tilsatt til en omrørt oppløsning av 2',3'-dideoksy-adenosin (2,45 g, 10 mmol) i tørr 1:1 pyridin/N,N-dimetylformamid (100 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 timer, hvorpå vann (20 ml) ble tilsatt og blandingen inndampet. Produktet ble renset på en silikagelkolonne med metanol/kloroform som oppløsningsmiddel.
Den resulterende forbindelse har de karakteristiske data: Smp. 60-62°C (eter). 3-H-NMR (300 MHz. CDCI3) 5:0,90 (t,J = 7,3 Hz, 3H, CH3), 1,57-1,64 (m, 2H, CH2), 2,04 - 2,15 (m, 2H. H-3'), 2,29 (t,J = 7,3 Hz, 2H, CH2), 2,51-2,60 (m, 2H, H-2') 8
4,26-4,40 (m,3H, H-5', H-4•), 6,25-6,30 (m, 3H, H-1',NH2), 8,06 (s, 1H, H-8), 8,31 (s, 1H, H-2).
13C-NMR(75 MHZ, CDC13) 6: 13,53, 18,26, 25,99, 32,55, 35,85, 64,80, 79,22, 85,69, 120,09, 138,54, 149,11, 152,85, 155,60, 173,28.
Eksempel 3
3'- deoksv- 5'- O- heksanovl- tymidin
3' -deoksytymidin (0,0100 g, 4,4203 x 10"<5> mol) ble opplost i en blanding av pyridin (0,44 ml) og dimetylformamid (0,44 ml) (begge destillert fra kalsiumhydrid) og avkjølt til 0°C. Heksanoylklorid (nylig destillert, 0,00682 ml, 4,8622 x 10"<5> mol) ble tilsatt med en sprøyte. Blandingen ble omrørt i 48 timer under nitrogen ved 0°C, idet tynnskiktkromatografi da viste delvis omdannelse. N, N-dimetyl-4-aminopyr-idin (0,0001 g) ble tilsatt uten lufttilgang, og blandingen ble omrørt i ytterligere 24 timer, hvorpå heksanoylklorid (0,00682 ml, 4,8622 x 10"<5> mol) ble tilsatt. Etter ytterligere 24 timer ble vann (2 ml) tilsatt og oppløsningen inndampet under høyvakuum. Vann ble tilsatt fire ganger (4x2 ml) etterfulgt av høyvakuuminndampning mellom hver tilsetning. Det resulterende halv-faste stoff ble oppløst i kloroform og anbragt på en silikagelkolonne (E. Merck, 9385) som ble eluert med kloroform og kloroform:etanol 99:1. Tittelforbindelsen utgjorde det første eluat. Utbytte 0,0085 g (59,3%), smp. 94-96°C (ukorrigert).
<1>H-NMR (CDCl,, 300 MHz) 6": 0,90 (t, 3H, J 6,8 Hz), 1,32 (m, 4H) , 1,66 (m, 2H) , 1,83 (m, 1H) , 1,95 (s, 3H) , 2,05 (m, 2H) , 2,37 (t, 2H, J 7,5 Hz), 2,45 (m, 1H), 4,33 (m, 3H), 6,08 (dd, 1H, J- 4,4 Hz, J2 6,70 Hz), 7,40 (s, 1H), 8,54 (bs, 1H). • <i3>C-NMR (CDCl,, 75 MHz) 6: 12,674, 13,879, 22,288, 24,593, 25,919, 31,285, 32,223, 34,183, 64,801, 78,462, 86,180, 110,508, 135,272, 150,163, 163,530, 173,442.
Eksempel 4
3'- deoksv- 5'- O- palmitovl- tymidin
3'-deoksytymidin (0,0100 g, 4,4203 x 10"<5> mol) ble
oppløst i en blanding av pyridin (0,221 ml) og dimetylformamid (0,221 ml) (begge destillert fra kalsiumhydrid) og avkjølt til 0°C. Palmitoylklorid (nylig destillert, 0,01476 ml, 4,8623 x 10"<5> mol) ble tilsatt med en sprøyte. Blandingen ble omrørt i 4 dager under nitrogen, idet tynnskiktkromatografi da viste delvis omdannelse. Pyridin (0,221 ml) og dimetylformamid (0,221 ml) (begge avkjølt til 0°C) ble tilsatt og den resulterende blanding omrørt ved 10°C i 24 timer, hvorpå vann (2 ml) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble inndampet ved lav temperatur under høyvakuum. Vann ble tilsatt fire gamger til (4 x 2 ml) under høyvakuuminndampning mellom hver tilsetning. Det resulterende halv-faste stoff ble suspendert i kloroform og anbragt på en silikagelkolonne (E. Merck 9385) og eluert med kloroform og deretter med kloroform:metanol 9:1. Tittelforbindelsen utgjorde det første eluat. Utbytte 0,0076 g (34,7%), smp. 92-94°C (ukorrigert).
tø-NMR (CDC13 300 MHZ) 6: 0,88 (t, 3H, J 7,1 Hz), 1,25 (m+s 20H) , 1,61 (m, 2H), 1,83 (m, 1H) , 1,95 (s, 3H), 2,04 (m, 2H) , 2,37 (t, 2H, J 3 Hz), 2,42 (m, 1H), 4,32 (m, 3H), 6,07 (dd 1H), 7,40 (s, 1H), 8,20 (bred s, 1H).
<13>C-NMR (CDCI3 75 MHz) 6: 12,68, 14, 12, 22,69, 24,91, 25,89, 29,15, 29,25, 29,36, 24,46, 29,60, 29,68 (stor topp - 5 karbonatomer), 31,93, 32,23, 78,47, 86,16, 110,48, 135,25, 150,03, 163,35, 173,48.
Eksempel 5
N4, 5'- C— dibenzovl- 2', 3'- dideoksy- cytidin og N4- benzoyl- 2', 3'-dideoksy- cytidin
2',3'-dideoksy-cytidin (0,0200 g, 9,469 x 10"<5> mol) og N,N-dimetylaminopyridin (0,0127 g, 10,367 x IO"<5> mol) ble oppløst i diklormetan (1,0 ml, destillert fra kalsiumhydrid). Benzoylklorid (0,0146 g, 10,367 x 10"<5> mol) ble tilsatt med en sprøyte. Den resulterende blanding ble omrørt i 24 timer og deretter tilsatt destillert vann (2,0 ml). Etter fullstendig inndampning (høyvakuum) ble residuet kromatografert på en silikagelkolonne med kloroform og kloroform:etanol 9:1. N<4>,5'-O-dibenzoyl-2',3'-dideoksy-cytidin utgjorde det første eluat
som ble etterfulgt av N4-benzoyl-23'-dideoksy-cytidin.
N<4->5'-0-dibenzoyl-2',3'-dideoksy-cytidin
Utbytte 0,0144 g (36,4%), smp. 180-190°C (ukorrigert) (ikke omkrystallisert).
<X>H-NMR (CDC13, 300MHz) 8: 1,76-1,92 (m, 1H), 2,04-2,16 (m, 1H) , 2,18-2,30 (Hl, 1H) , 2,54-2,70 (m, 1H) , 4,47-4,56 (m, 1H, H4'), 4,56 (bred d, 2H, H5'), 6,10 (dd, 1H, Hl'), 7,43 (d, 1H, H5), 7,46-7,54 (bredt, 4H, Ph), 7,56-7,64 (bredt, 2H, Ph), 7,86 (bred d, 2H, Ph), 8,05 (bred d, 2H, Ph), 8,26 (d, 1H, H6, J 7,46 Hz), 8,59 (bred 1H, NH).
<13>C-NMR (CDCI3, 75 MHz) 8: 25,03, 33,42, 64,73, 80,16, 88,27, 95,90, 127,42, 128,69, 129,06, 129,36, 129,57, 133,16, 133,16, 133,64, 144,19, 162,06, 166,27.
N<4->benzoyi-2',3'-dideoksy-cytidin
Utbytte 0,0060 g (28,0%), smp. 202-205°C (ukorrigert) (ikke omkrystallisert).
4I-NMR (CDCI3, 300 MHz) 8: 1,85-2,05 (m, 2H) , 2,16-2,30 (m, 1H), 3,78-3,88 og 4,06-4,16 (ABX, 2H, H5'), 4,29 (m, 1H, H4'), 6,12 (dd, 1H, Hl'), 7,41-7,64 (m, 3H, Ph), 7,92 (bred d, 2H, Ph), 8,51 (d, H6), 8,52 (bred, 1H, NH).
<X>H-NMR (DMSO-d6; 300MHz) 5: 1,72-1,90 (m, 2H), 1,90-2,10 (m, 1H), 2,35-2,48 (m, 1H), 3,55-3,65 og 3,72-3,82 (2H, ABX, H5'), 4,12 (m, 1H, H4'), 5,16 (t, 1H, OH), 5,95 (dd, 1H, Hl'), 7,33 (d, 1H, H5), 7,47-7,56 (bred t, 2H, Ph), 7,59-7,66 (bred t, 2H, Ph), 7,59-7,66 (bred t, 1H, Ph), 7,99 (bred d, 2H, Ph), 8,55 (d, 1H, H6 J 7,38 Hz), 11,22 (s, 1H, NH).
<13>C-NMR (CDC13 + 5% DMSO-d6, 75 MHz) 8: 23,66, 33,37, 62,00, 82,96, 87,82, 95,76, 127,53, 128,53, 132,34, 132,66, 132,95, 145,30, 154,91, 162,19.
Eksempel 6
N4- benzovl- 2', 3'- dideoksy- 5'- O- palmitoyl- cytidin
N<4->benzoyl-2',3'-dideoksy-cytidin (0,0215 g, 6,797 x
10"<5> mol) ble oppløst i en blanding av pyridin (0,25 ml) og dimetylformamid (0,25 ml). N,N-dimetylaminopyridin (0,0083 g, 6,797 x 10"<5> mol) og palmitoylklorid (0,0374 g, 1,359 x IO"<4> mol) ble tilsatt ved romtemperatur. Den resulterende
blandingen ble oppvarmet til 60°C og omrørt ved denne temperatur i 12 timer, hvoretter en ny alikvot palmitoylklorid (0,0374 g, 1,359 x 10"<*> mol) ble tilsatt ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 60°C og omrørt ved denne•temperatur i 12 timer, hvoretter en ny alikvot av palmitoylklorid (0,0374 g, 1,359 x 10"<4> mol) og pyridin (0,25 ml) ble tilsatt ved romtemperatur. Temperaturen ble igjen øket til 60°C og holdt ved denne temperatur i 8 timer til. Vann (2 ml) ble tilsatt og oppløsningsmidlene fjernet i høyvakuum. Det resulterende halvfaste stoff ble anbragt på en silikagelkolonne og eluert med kloroform og kloroform:etanol 99:1. Produktet ble isolert som et hvitt pulver forurenset med palmitinsyre. Det ble ikke gjort forsøk på å fjerne palmitinsyren på dette trinn. Utbytte (etter fjerning av overskudd av palmitinsyre fra ^-NMR-integrering): 0,0199 g (52,8%).
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) <S: 1,95 (t, CH3) , 1,2-1,6 (m, CH2-alkyl), 2,06-2,20 (m, 1H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,35-2,50 (m, 4H), 2,60-2,75 (m, 1H), 4,40-4,58 (m, 3H, H4' og H5'), 6,15 (dd, Hl')/ 7,55-7,80 (m, 4H, Ph+H5), 8,05 (bred d, 2H, Ph), 8,26 (d, 1H, H6).
<13>C-NMR (CDCI3, 75 MHz) (prøve inneholdende fri palmitinsyre)
8: 14,12, 22,69, 24,71, 24,95, 29,09, 29,17, 29,27, 29,36, 29,36, 29,45, 29,48, 29,60, 29,68, (bred- høy resonans - flere karbonatomer), 31,92, 33,29, 34,06, 34,22, 64,22, 80,13,
88,43, 96,07, 128,15, 128,76, 132,86, 133,13, 144,80, 163,01, 173,43, 179,60.
Eksempel 7
2', 3'- dideoksy- 5'- O- palmitovl- cytidin
N<4->benzoyl-2',3'-dideoksy-5'-O-palmitoyl-cytidin
(0,0199 g, 3,587 x 10"<5> mol) (forurenset med noe palmitinsyre) og p-metylfenol (0,0256 g, 2,367 x 10"<4> mol) ble oppløst i toluen (0,5 ml, destillert fra natrium og benzofenon). Den resulterende oppløsningen ble tilbaksløpsbehandlet i 15 timer. Toluenet ble inndampet og residuet kromatografert på en silikagelkolonne under eluering med kloroform,
12
kloroform:etanol 99:1 og kloroform:etanol 9:1. Benzoatet fra p-metylfenol og palmitinsyreforurensingen fra foregående trinn ble eluert forst, fulgt av p-metylfenol, N4-benzoyl-2',3 '-dideoksy-5'-O-palmitoyl-cytidin og 2',3'-dideoksy-5'7O-palmitoyl-cytidin. Utbytte (2',3'-dideoksy-5'-O-palmitoyl-cytidin. (0,0107 g (66,2%), smp. 120-122°C (ukorrigert) (ikke omkrystallisert).
<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) <5: 0,88" (t, CH3) , 1,2-1,38 (bred s,
22H, alkylkjede), 1,57-1,76 (m,^4H), 1,96-2,06 (m, 1H), 2,06-2,18 (m, 1H), 2,35 (t, CH2-COO), 2,43-2,58 (m, 1H), 4,32-4,40 (m, 3H, H5'+H4'), 5,0-6,0 (meget bred, 2H, NH2) , 5,67 (d, 1H, H5), J 7,51 Hz), 6,05 (dd, Hl'), 7,79 (d, H6, J 7,51 Hz). <13>C-NMR (CDCI3, 75 MHz) 6: 14,13, 22,69, 24,91, 25,50, 29,16, 29,27, 29,36, 29,47, 29,61, 29,65 og 29,69 (disse to resonanser representerer flere karbonatomer), 31,92, 33,16, 34,21, 64,81, 73,99, 79,18, 87,71, 92,82, 96,89, 141,09, 155,74, 165,40, 173,49.
Eksempel 8
3'- deoksv- 5'- O- isobutyloksykarbonyl- tvmidin
3'-deoksytymidin (0,0100 g, 4,42 x 10"<5> mol) og N,N-dimetylaminopyridin (0,0059 g, 4,8 x 10"<4> mol) ble suspendert i tørr diklormetan (1 ml)-og avkjølt til 0°C. Isobutylklorformiat (12,62/il, 8,84 x 10"<5> mol) ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 11 dager. Vann
(2 ml) ble tilsatt. Etter fullstendig fordampning i høyvakuum, ble residuet kromatografert på en silikakolonne. Produktet ble eluert med kloroform og kloroform:etanol = 99:1.
Utbytte: 0,0119 g (82,4%), smp. 128-130°C (ukorrigert) (ikke omkrystallisert).
<*>H-NMR (CDCl3; 300 MHz) 6: 0,96 (d, 6H, J 6,75 Hz), 1,95 (s, 3H), 1,91-2,18 (m, 4H), 2,4 (m, 1H), 3,97 (d, 2H, J 6,59 Hz), 4,32 (m, 1H), 4,40 (ABX, 2H), 6,12 (q, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,47 (bred s, 1H).
<13>C-NMR (CDCl,, 75 MHz) 6: 12,51, 18,89, (2 karbonatomer), 25,40, 27,81, 32,46, 67,73, 74,61, 78,41, 85,97, 110,58, 135,64, 150,22, 155,21, 163,60.
MSCI (isobutan): 327 (M+l, 41,4), 209 (5,3), 202 (7,4), 200 (67,0), 169 (16,5), 167 (18,1), 145 (58,4), 127 (100), 83 (24,6).
Eksempel 9
N4, 5' -O-di (benzyloksykarbonyl) -2 ', 3 ' -dideoksy-cytidin og N4- benzyloksykarbonyl- 2' , 3 '- dideoksy- cytidin
2', 3'-dideoksy-cytidin (0,0250 g, 1,178 x 10"<4> mol) ble oppløst i en blanding av pyridin (0,25 ml) og N,N-dimetylformamid (0,25 ml) og avkjølt til 0°C. Benzylklorformiat (0,0603 g, 3,534 x 10"<*> mol) ble tilsatt med en sprøyte. N,N-dimetylaminopyridin (0,0144 g, 1,178 x 10"<4> mol) ble tilsatt og den resulterende blandingen omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Tynnskiktkromatografi (silika, kloroform:etanol 9:1) viste delvis omdannelse på dette tidspunkt. Blandingen ble avkjølt til 0°C og benzylklorformiat (0,0603 g, 3,534 x 10"<4> mol) ble tilsatt med en sprøyte. Blandingen ble omrørt i 24 timer til ved romtemperatur. Vann (2 ml) ble deretter tilsatt, hvorpå oppløsningen ble inndampet i høyvakuum. Det resulterende halvfaste stoff ble anbragt på en silikagelkolonne og eluert med kloroform og kloroform:etanol 99:1.
N<4->benzyloksykarbonyl-2',3'-dideoksy-cytidin
Utbytte: 0,0385 g (84,9%). Glassaktig materiale.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 8: 1,82-1,98 (m, 2H), 2,10-2,22 (m, 1H), 2,42-2,59 (m, 1H), 3,05 (bred, 1H, OH), 3,76 og 3,80 (ABX, 2H, H5'), 4,24 (m, H4'), 5,17 (s, 2H, Q-CH,-Ph) , 6,06 (dd, 1H, Hl'), 7,24 (d, 1H, H5, J, 7,57 Hz), 7,93 (bred, 1H, NH), 8,50 (d, 1H, H, J, 7,57 Hz).
<13>C-NMR (CDCI3, 75 MHz) 8: 24,10, 33,37, 62,93, 67,85, 82,72, 88,19, 94,26, 128,33, 128,44, 128,64, 134,94, 145,01, 152,28, 155,23, 162,11.
N<4>,5'-O-di(benzyloksykarbonyl)-2',3'-dideoksy-cytidin ble også isolert i små mengder. Dette produktet eluerte samtidig med flere forurensnings- og nedbrytningsprodukter. Produktet ble tilslutt isolert ved forsiktig omkromatografering på en silikagelkolonne med ren kloroform som eluent. N4, 5'-O-di(benzyloksykarbonyl)-2',3'-dideoksy-cytidin. Utbytte: 0,0075 g (13,2%). Glassaktig materiale.
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) <S: 1,64-1,82 (m, 1H) , 1,92-2,08 (m, 1H), 2,08-2,22 (m, 1H) , 2,46-2,62 (m, 1H), 4,32-4,40 (m, 1H, H5'), 4,34-4,52 (ABX, 2H, H4' ) , 5,21 (s, 2H, CH^-O) , 5,23 (s, 2H, CH2-0), 6,06 (dd, 1H, Hl'), 7,21 (d, H5, J, 7,38 Hz), 7,39 (bred, 10H, 2Ph), 7,5 (bred, 1H, NH), 8,16 (d, 1H, H6, J 7,38 Hz) .
<13>C-NMR (CDCI3, 75 MHz) 6: 24,83, 33,23, 67,67, 67,95, 70,06, 79,51, 88,10, 94,16, 128,36, 128,52, 128,71, 134,86, 144,05, 152,12, 154,93, 162,05.
Eksempel 10
5'-O-acetyl-2',3'-dideoksy-cytidin og N<4>,5'-O-diacetyl-2'. 3'- dideoksy- cytidin
2',3'-dideoksy-cytidin (0,0300 g, 1,42 x IO"<4> mol) og N,N-dimetylaminopyridin (0,0087 g, 7,10 x 10"<5> mol) ble oppløst i en blanding av diklormetan (1 ml) og pyridin (1 ml). Den resulterende oppløsning ble avkjølt til 0°C, og tilsatt eddiksyreanhydrid (0,0290 g, 2,84 x 10"<4> mol) med en sprøyte. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Vann (4 ml) ble deretter tilsatt, hvorpå oppløsningsmidlene ble fjernet ved fordampning i høyvakuum. Det resulterende faststoff ble kromatografert på en silikagelkolonne og eluert med kloroform:etanol 99:1, kloroform:etanol 9:1 og kloroform:etanol 7:3.
5'-O-acetyl-2',3'-dideoksy-cytidin
Utbytte: 0,0120 g (31,3%). Olje, glassaktig materiale. ^-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6: 1,60-1,78 (m, 1H), 1,94-2,20 (m, 2H) , 2,12 (s, 3H), 2,40-2,58 (m, 1H) , 4,32 (m, 3H, H4'+H5'), 5,77 (d, 1H, H5, J 7,20 Hz), 6,05 (dd, 1H, Hl'), 7,40 (d, 1H, H6, J 7,20 Hz), 5,0-7,3 (meget bred, 2H, NH2) .
<13>C-NMR (CDCI3, 75 MHz, pulsforsinkelse 3sek.) <S: 20,85, 25,54, 33,02, 65,04, 78,98, 87,54, 93,58, 140,61, 155,76, 165,63, 170,63.
N<4>,5'-O-diacetyl-2•,3'-dideoksy-cytidin
Utbytte: 0,0268 g (63,9%), smp. 230°C (ukorrigert) (ikke
omkrystallisert).
<1>H-NMR (CDCI3, 300MHZ) 6: 1,63-1,80 (m, 1H), 1,96-2,09 (m, 1H), 2,10-2,23 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,30 (S, 3H), 2,48 (m, 1H), 4,30-4,45 (m, 3H), 6,06 (dd, 1H, Hl'), 7,46 (d, 1H, H5 J 7,54 Hz), 8,19 (d, 1H, H6, J 7,54 Hz), NH ikke observert. <13>C-NMR (CDCI3, 75 MHz, pulsforsinkelse 3 sek.) 61 20,84, 24,85, 33,21, 64,40, 79,91, 88,20, 96,03, 143,96, 155,04, 162,90, 170,49, 171,12.
Eksempel 11
N<6>,5'-O-dibenzoyl-2',3'-dideoksy-adenosin og 2',3'-dideoksy-N6, N6. 5'- O- tribenzovl- adenosin
2',3'-dideoksy-adenosin (0,0250 g, 1,063 x 10"<4> mol) ble oppløst i en blanding av diklormetan (1,0 ml) og pyridin (0,25 ml) og avkjølt til 0°C. Benzoylklorid (0,0299 g, 2,125 x 10"<4> mol) ble tilsatt med en sprøyte og temperaturen hevet til romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 24 timer, igjen avkjølt til 0°C, hvorpå benzoylklorid (0,0299 g, 2,125 x 10"<4> mol) ble tilsatt for annen gang. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 12 timer til ved romtemperatur. Vann (4 ml) ble tilsatt, hvorpå oppløsningsmidlene og vann ble fjernet ved fordampning i høyvakuum. Det resulterende halvfaste stoff ble kromatografert på en silikagelkolonne og eluert med kloroform og kloroform:-etanol 99:1. Ikke alle fraksjoner inneholdt rene forbindelser etter den første kolonnen. Urene fraksjoner ble kromatografert en gang til på en silikagelkolonne og eluert med kloroform og kloroform:etanol 99:1.
N6, 5'-O-dibenzoyl-2',3'-dideoksy-adenosin
Utbytte: 0,0387 g (82%). Farveløs olje.
4J-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6: 2,17-2,37 (m, 2H) , 2,57-2,71 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 4,48-4,68 (ABX+m, 3H, H5'+H4<«>), 6,37 (dd, 1H, Hl'), 7,39-7,66 (komplekst mønster, 6H, 2Ph), 7,87-8,06 (komplekst mønster, 4H, 2Ph), 8,26 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,99 (bred s, 1H, NH).
<13>C-NMR (CDCI3, 75 MHz, pulsf orsinkelse 3 sek.) 6: 26,39 32,34, 65,51, 79,57, 86,23, 127,79, 128,48, 128,88, 129,49, 129,59, 132,77, 133,68, 141,38, 149,40, 151,05, 152,58, 164,46,
166,30.
2',3'-dideoksy-N6, N6,5'-0-tribenzoyl-adenosin
Utbytte: 0,0087 g (15%). Klart glassaktig materiale.
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6: 2,14-2,34 (m, 2H) , 2,56-2,77 (m, 2H), 4,52-4,63 (m, 3H, H4'+H5'), 6,36 (dd, 1H, Hl'), 7,32-7,58 (komplekst mønster, 9H, 3Ph), 7,83-7,89 (dd, 4H, 2Ph), 7,98-8,02 (dd, 2H, lPh), 8,33 (s, 1H), 8,62 (s, 1H).
<13>C-NMR (CDC13, 75 MHz, pulsf orsinkelse 3 sek.) 6: 26,13, 32.37, 65,61, 79,56, 86,18, 128,05, 128,51, 128,71, 129,44, 129,66, 132,96, 133,30, 134,03, 143,29, 151,73, 152,03, 152,29, 166,33, 172,28.
Eksempel 12
5'- 0- benzoyl- 2'. 3'- dideoksy- adenosin ( Alternativ A)
2',3'-dideoksy-N6, N6,5'-O-tribenzoyl-adenosin (0,0294 g, 5,369 x 10"<5> mol) og p-metylfenol (0,0290 g, 2,685 x 10"<4> mol) ble oppløst i toluen (1,0 ml destillert fra natrium og benzofenon) og omrørt ved 50°C i 1 time. Temperaturen ble deretter hevet og holdt ved 110°C i 24 timer. (Omdannelsen fra 2',3'-dideoksy-N6, N6,5'-O-tribenzoyl-2',3'-dideoksy-adenosin var hurtig (TLC) og omdannelsen fra N6,5'-O-dibenzoyl-2',3 ' - dideoksy-adenosin til 5'-0-benzoyl-2',3'-dideoksy-adenosin var langsom (TLC)). Toluenet ble fordampet og residuet kromatografert på en silikakolonne med kloroform, kloroform:etanol 99:1 og kloroform:etanol 9:1.
Utbytte: 0,0079 g (43,3%). Olje, som dannet skum etter vakuum-tørking.
<X>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6: 2,14-2,32 (m, 2H) , 2,52-2,64 (m, 1H), 2,65-2,77 (m, 1H), 4,50-4,66 (m, 3H, H4' og H5'), 5,66 (bred s, 1H, NH), 6,31 (dd, 1H, Hl'), 7,40-7,47 (m, 2H, Ph), 7,53-7,61 (m, 1H, Ph), 7,96-8,02 (m, 2H, Ph), 8,05 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H).
<13>C-NMR (CDCI3, 75 MHz, pulsf orsinkelse 3 sek.) 6: 26,40, 32.38, 65,60, 79,29, 85,84, 120,29, 128,46, 129,55, 129,62, 133,26, 138,80, 149,28, 152,95, 155,34, 166,35.
5'- 0- benzovl- 23'- dideoksy- adenosin ( Alternativ B)
N<6>,5'-O-dibenzoyl-2',3'-dideoksy-adenosin (0,0200 g, 4,510 x 10"<5> mol) og p-metylfenol (0,0122 g, 1,127 x 10"<*> mol) ble oppløst i toluen (1,0 ml destillert fra natrium og benzofenon) og omrørt ved 50°C i 1 time. Temperaturen ble deretter hevet og holdt ved 110°C i 24 timer. Toluenet ble fordampet, og residuet ble kromatografert på en silikakolonne med kloroform, kloroform: etanol 99:1 og kloroform:etanol 9:1.
Utbytte: 0,0064 g (41,8%). (<X>H-NMR- og <13>C-NMR-spektraldata var identiske med dem som ble oppnådd ved omsetningen av 2' , 3 ' - dideoksy-N6,N6, 5'-O-tribenzoyl-adenosin med p-metylfenol.
Eksempel 13
2 ' , 3 ' -dideoksy-N*-palmitoyl-cytidin bg 2 ', 3 ' -dideoksy-N*, 5 ' - O- dipalmitoyl- cytidin
2',3'-dideoksy-cytidin (0,005 g, 2,356 x IO"<5> mol) ble oppløst i en blanding av pyridin (0,22 ml) og dimetylformamid (0,22 ml) og avkjølt til 0°C. Palmitoylklorid (8 /il, 2,59 x 10"<5> mol) ble tilsatt med en sprøyte. Det oppsto med en gang et bunnfall. For å øke oppløseligheten ble mer pyridin (0,22 ml) tilsatt. Etter 48 timers omrøring ble temperaturen øket til 15°C. Etter 24 timer til ved denne temperatur ble palmitoylklorid (10 jul, 3,24 x IO"<5> mol) og N,N-dimetylaminopyridin (katalytisk mengde) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 dager ved 0°C. Vann (2 ml) ble tilsatt, og oppløsningen ble inndampet under høyvakuum. Vann ble tilsatt fire ganger til (4x2 ml) med fullstendig fordampning etter hver tilsetning. Produktene ble isolert ved hurtigkromatografi på silikagel under eluering med kloroform og deretter med kloroform:etanol 9:1.
2 ' , 3 ' -dideoksy-N*-palmitoyl-cytidin
Utbytte: 0,0032 g (30%) hvitt pulver.
^■H-NMR (CDC13, 200 MHz) S: 0,87 (t, 6H, 2 x CH3) , 1,21-1,40 (bred, 24H), 1,44-1,80 (bred, 4H), 1,80-2,00 (m, 2H), 2,10-2,25 (m, 1H), 2,30-2,42 (t, 4H) , 2,43-2,60 (m, 1H), 3,81 og 4,07 (dxAB, 2HH5'), 4,20-4,27 (m, 1H, H4'), 6,07 (dd, Hl'), 7,40 (H5), 8,15-8,25 (bred, 1H, NH), 8,37 (d, H6, J 7,32 Hz).
2 ' , 3 ' -dideoksy-N4, 5' -O-dipalmitoyl-cytidin
Utbytte: 0,0049 g (30%) hvitt pulver.
Eksempel 14
2 ', 3 ' -dideoksy-N4-heksanoyl-cytidin og 2 ' , 3 ' -dideoksy-N4, 5' - 0- diheksanoyl- cvtidin
2',3'-dideoksy-cytidin (0,0050 g, 2,356 x IO"<5> mol) ble oppløst i en blanding av pyridin (0,22 ml) og dimetylformamid (0,22 ml) og avkjølt til 0°C. Heksanoylklorid (3,7 /zl, 2,60 x IO"<5> mol) ble tilsatt med en sprøyte. Den resulterende blandingen ble omrørt ved 0°C i 48 timer. Temperaturen ble hevet til 15°C og blandingen omrørt i 24 timer til, hvorpå heksanoylklorid (3,7 ul) og N,N-dimetylaminopyridin (katalytisk mengde) ble tilsatt. Den resulterende oppløsningen ble omrørt ved 0°C i 5 dager. Oppløsningsmidlene ble deretter fordampet under høyvakuum. Vann ble tilsatt fire ganger (4 x 2 ml) med fullstendig fordampning etter hver tilsetning.
Produktene ble isolert ved kromatografi på en silikakolonne under eluering med kloroform og kloroform:etanol 9:1.
2 ', 3 ' -dideoksy-N4-heksanoyl-cytidin
Utbytte: 0,0018 g (24%) hvitt pulver.
4J-NMR (CDC13, 200 MHz) 6: 0,88 (t, 3H), 1,15-1,40 (m, 4H), 1,55-1,75 (m, 2H), 1,85-1,98 (m, 2H) , 2,10-2,25 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,4-2,6 (m, 2H), 3,93 (dxAB, J AH4' 2,62 Hz, J BH4' 3,92 HZ, JAB 12,00 Hz, 2H), 4,25 (m, 1H, H4'), 6,06 (dd, 1H, Hl'), 7,41 (bred d, 1H, H5'), MSCI (isobutan): 310 (M+l, 2,6), 252 (3,3), 250 (3,1), 199 (4,3), 154 (2,7), 153, (9,8), 152, (5,5), 138 (2,9), 116 (2,4), 113 (3,6), 112 (24,6), 109 (2,6), 101 (35,9), 85 (4,3), 83 (9,0).
2 ' , 3 ' -dideoksy-N4, 5 ' -O-diheksanoyl-cytidin
Utbytte: 0,0031 g (32%) hvitt pulver.
^■H-NMR (CDCI3, 200 MHz) 6: 0,89 (bred t, 6H, 2-CH3) , 1,2-1,4 (m, 10H), 1,5-1,85 (m, 5H), 1,85-2,10 (m, 1H), 2,10-2,25 (m, 1H), 2,30-2,50 (t, 4H, 2 X CH2-CO), 2,45-2,65 (m, 1H), 4,25-4,50 (m, 3H, H4'+H5'), 6,05 (d, Hl'), 8,18 (d, 1H, H6), 8,0-8,5 (bred, 1H, NH). MSCI (isobutan): 408 (M+l, 3,5), 311 (1,0), 310 (2,3), 247 (1,0), 245 (2,9), 233 (1,2), 211 (3,7),
210 (11,1), 200 (12,0), 199 (100), 148 (2,5), 147 (22,4), 117 (3,2), 112 (7,6), 99 (9,5), 83 (17,9), 88 (17,0), 81 (6).
Eksempel 15
N4- benzyloksykarbonvl- 2' . 3 '- dideoksy- 5'- O- etyloksykarbonyl-cytidin
N<4->benzyloksykarbonyl-2',3'-dideoksy-cytidin (0,0358 g, 1,037 x 10"<*> mol) ble oppløst i tetrahydrofuran (1,0 ml, destillert fra natrium og benzofenon) og avkjølt til -78°C. Natriumhydrid (0,0045 g 80% i olje, 1,05 x 10"<*> mol) ble tilsatt og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble igjen avkjølt til 0°C etter at hydrogengassutviklingen hadde gitt seg. Etylklorformiat (0,0111 ml, 1,1403 x 10"<*> mol) (98%) ble tilsatt,, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Etylklorformiat (0,0111 ml, 1,1403 x 10"<4> mol) ble tilsatt en gang til og omrøringen fortsatt i ytterligere 4 timer. Mettet ammoniumklorid (1 ml) ble tilsatt, og hele blandingen ble inndampet ved høyvakuum. Det resulterende faststoff (innbefattet NH<,C1) ble anbragt på en silikakolonne og produktet eluert med kloroform:etanol 99:1 og kloroform:etanol 9:1.
Utbytte: 0,0350 g (80,9%). Olje.
^•H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6: 1,34 (t, CH3) , 1,70-1,86 (m, 1H) , 1,97-2,10 (m, 1H), 2,10-2,23 (m, 1H); 2,48-2,62 (m, 1H), 4,24 (k, CH2-CH2) , 4,30-4,50 (m, 3H, H4'+H5'), 5,22 (s, CH?-0) . <13>C-NMR (CDCI3, 75 MHz) 5: 14,23, 24,81, 33,20, 64,50, 67,36, 67,87, 79,55, 88,06, 94,13, 134,95, 144,05, 152,21, 154,94, 162,09.
Eksempel 16
2 '. 3 '- dideoksy- 5'- O- etyloksykarbonyl- cvtidin
N<4->benzyloksykarbonyl-5'-O-etyloksykarbonyl-2',3'-dideoksy-cytidin (0,0350 g, 8,387 x 10"<5> mol) ble tilsatt til en suspensjon av palladium på kull (5% Pd, 0,0040 g) i etanol (1,0 ml). Luften ble erstattet med nitrogen ved gjentatt utsuging og nitrogentilførsel. Hydrogengass ble tilsatt til den evakuerte kolben (15 ml kolbe) med en gasstett sprøyte (5 ml). Reaksjonskolben ble ristet under dette hydrogentrykk (1/3 atm.) i 1 time. Tynnskiktkromatografi viste at en del av substratet var oppbrukt og at et mer polart produkt var dannet. Reaksjonen avtok etter en stund, og hydrogentrykket ble øket til 1 atm. Etter ytterligere 30 minutter ble mer palladium på kull tilsatt (0,0200 g), hvorpå reduksjonen ble fortsatt til nesten hele substratet var konsumert (TLC) (2 timer).
Oppløsningsmidlet ble fordampet og det resulterende sorte faststoff (kull) ble underkastet kombinert filtrering og kromatografi på en silikakolonne. Eluentene var kloroform, kloroform:etanol 99:1 og kloroform:etanol 9:1.
Utbytte: 0,0080 g (38,9%) glassaktig materiale.
4I-NMR (CDC13, 300 MHz) 6": 1,33 (t, CH3) , 1,65-1,85 (m, 1H) , 1,90-2,18 (m, 1H), 2,40-2,55 (m, 1H), 4,23 (k, CH?-CH,). 4,28-4,43 (m, 3H, H4'+H5'), 5,74 (d, H5, J 7,44 Hz), 6,07 (dd, 1H, Hl'), 7,78 (d, 1H, H6, J 7,44 Hz), 5,2-7,3 (meget bred, 2H,
NH2) .
<13>C-NMR (CDCI3, 75 MHz, pulsf orsinkelse 3 sek.) 6: 14,24,
25,31, 32,99, 64,39, 67,90, 78,68, 87,36, 93,54, 140,90, 154,99, 155,87, 165,63.
Eksempel 17
5'-0-butyryl-2',3'-dideoksy-cytidin og N<4>,5'-O-dibutyryl-2 ' . 3 '- dideoksy- cytidin
2' ,3'-dideoksy-cytidin (0,0200 g, 9,467 x 10"<5> mol) og N,N-dimetylaminopyridin (0,0116 g, 9,467 x 10"<5> mol) ble oppløst i en blanding av pyridin (1 ml) og diklormetan (1 ml). Den resulterende blanding ble avkjølt til 0°C og n-smørsyrean-hydrid (0,0236 g, 1,420 x IO"<4> mol) (95%) ble tilsatt med en sprøyte. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og tilsatt vann (2 ml). Vann og organiske oppløsningsmidler ble fjernet ved fordampning i høyvakuum. Produktene ble renset ved r kromatografi på en silikakolonne med kloroform:etanol 9:1 som eluent.
5'-0-butyryl-2',3'-dideoksy-cytidin
Utbytte: 0,0168 g (47,0%).
<X>H-NMR (CDCI3, 100 MHz) <S: 0,96 (t, CH3) , 1,47-1,83 (m, 1H) , 1,68 (k, CH2) , 1,83-2,20 (m, 2H) , 2,20-2,67 (m, 1H), 2,35 (t, CH2), 4,35 (bred, 3H, H4'+H5'), 5,76 (d,, 1H, H5, J 7,3 Hz), 6.04 (dd, 1H, Hl'), 5,5-7,2 (meget bred, 2H, NH2) , 7,73 (d, 1H, H6) .
N<4>,5'-O-dibutyryl-2',3'-dideoksy-cytidin
Utbytte: 0,0021 g (4,1%). Olje.
<l>H-NMR (CDCI3, 100 MHz) 6: 0,98 (t, CH3) , 1,00 (t, CH3) , 1,7 (2 x k, 2-CH2) , 2,0-2,5 (2 x t, 2-CH2) , 4,37 (bred, 3H, H4'+H5'), 6.05 (dd, 1H, Hl'), 7,42 (d, 1H, H5, J 7,8 Hz), 8,18 (d, 1H, H6, J 7,8 Hz), 8,0 (bred, 1H, NH), H2' og H3' skjult av andre topper.
Eksempel 18
2',3'-dideoksy-5'-O-propionyl-cytidin og 2',3'-dideoksy-N*, 5 ' - O- dipropioyl- cvtidin
2',3'-dideoksy-cytidin (0,0200 g, 9,467 x 10"<5> mol) og N,N-dimetylaminopyridin (0,0116 g, 9,467 x IO"<5> mol) ble oppløst i en blanding av pyridin (1 ml) og diklormetan (1 ml). Den resulterende blanding ble avkjølt til 0°C, hvorpå propionsyreanhydrid (0,0185 g, 1,42 x 10"<4> mol) ble tilsatt med en sprøyte. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer og tilsatt vann (2 ml). Vann og organiske oppløsningsmidler ble fjernet ved fordampning i høyvakuum. Produktene ble renset ved kromatografi på en silikakolonne med kloroform:etanol 9:1 som eluent.
2',3'-dideoksy-N4, 5 ' -O-dipropioyl-cytidin
Utbytte: 0,0132 g (43,1%). Olje.
4I-NMR (CDC13, 100 MHz) 6: 1,19 (t, 2CH3) , 1,43-2,78 (flere multipletter, 4H, H2'+H3'), 2,46 (2 x k, 2CH2) , 4,38 (bred, 3H, H4'+H5'), 6,60 (dd, 1H, Hl'), 7,44 (d, 1H, H5, J 7,3 Hz), 6,19 (d, 1H, H6, J 7,3 Hz), 9,0 (bred, 1H, NH).
2',3'-dideoksy-5'-O-propioyl-cytidin
Utbytte: 0,0085 g (33,5%). Olje.
4J-NMR (CDC13, 100 MHz) 6: 1,18 (t, CH3) , 1,43-2,70 (flere multipletter 4H, H2'+H3'), 2,40 (k, CH2) , 4,33 (bred, 3H,
H4'+H5'), 5,73 (d, 1H, H5, J 7,8 Hz), 6,50 (dd, 1H, Hl'), 7,79 (d, 1H, H6, J 7,8 Hz), 5,0-7,3 (meget bred, 2H, NH2) .
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel
hvor R er et hydrogenatom eller en fysiologisk akseptabel acylgruppe med formel R<1>.CO- eller R<1>.O.CO-,
R1 er Ci-C20alkyl» fenyl(C1-C4)alkyl eller fenyl, og X er valgt fra
hvori R<2> og R<3>, som kan være like eller forskjellige, hver utgjør et hydrogenatom eller en fysiologisk akseptabel acylgruppe med formel R<A>.CO- eller R<4>.O.CO-, hvor R* er C1-C20 alkyl, fenyl(C1-C4)alkyl eller fenyl, forutsatt at
1) minst én av R og R2 må være en acylgruppe,
2) når R er et hydrogenatom og X er en cytosingruppe hvor R<2 >er en gruppe R 4 .CO, da er R 3forskjellig fra et hydrogenatom
3) når R er en acetylgruppe, da er X ikke et tyminradikal;
4) når R er en benzoylgruppe, da er X ikke et tyminradikal eller et N-usubstituert cytosinradikal,
5) og når R er en benzoylgruppe, da er X ikke en hypoxantingruppe,
og farmasøytisk akseptable salter derav, karakteris
ert ved at en forbindelse med formel (II)
[hvori R er som definert ovenfor og X<B> er som definert for X ovenfor bortsett fra at R og R<2> og/eller R<3> hver dessuten kan utgjøre en beskyttelsesgruppe, under den forutsetning at minst én av R, R2 og R3 er et hydrogenatom] , omsettes med et acyleringsmiddel som tjener til å innføre en acylgruppe R^O-, R<1>OCO-, R<*>CO- eller R<A>OCO-, om nødvendig etterfulgt av fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper og/eller acyl-substituenter, og om ønsket overføres en forbindelse med formel I i et farmasøytisk akseptabelt salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R2 og R<3> er hydrogenatomer og R er en gruppe R<1>.O.CO-, hvori R<1> er Ci-C2 0alkY1, fenyl (C1-C4)alkyl eller fenyl, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser hvor R<2> er en gruppe med formel R<A>.CO- eller R<A>.O.CO-, hvor R* er Ci-C20alkyl, fenyl(C1-C4)alkyl eller fenyl, R<3> er et hydrogenatom eller en gruppe som definert for R<2>, og R er et hydrogenatom eller en gruppe med formel R<1>.C0-eller R1. O.CO-, hvor R1 er Ci-C20alkYl/ f enyl (C1-C4) alkyl eller fenyl,
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878706991A GB8706991D0 (en) | 1987-03-24 | 1987-03-24 | Chemical compounds |
| GB878713464A GB8713464D0 (en) | 1987-06-09 | 1987-06-09 | Chemical compounds |
| PCT/GB1988/000224 WO1988007532A1 (en) | 1987-03-24 | 1988-03-23 | 2',3' dideoxyribofuranoxide derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO885219D0 NO885219D0 (no) | 1988-11-23 |
| NO885219L NO885219L (no) | 1988-11-23 |
| NO172582B true NO172582B (no) | 1993-05-03 |
| NO172582C NO172582C (no) | 1993-08-11 |
Family
ID=27263358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO885219A NO172582C (no) | 1987-03-24 | 1988-11-23 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive estere og amider av nukleosid-derivater |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK641388A (no) |
| NO (1) | NO172582C (no) |
-
1988
- 1988-11-17 DK DK641388A patent/DK641388A/da unknown
- 1988-11-23 NO NO885219A patent/NO172582C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO885219D0 (no) | 1988-11-23 |
| DK641388D0 (da) | 1988-11-17 |
| NO885219L (no) | 1988-11-23 |
| NO172582C (no) | 1993-08-11 |
| DK641388A (da) | 1988-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI93217B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten nukleosidijohdannaisten estereiden ja amidien valmistamiseksi | |
| Martin et al. | Synthesis and antiviral activity of monofluoro and difluoro analogs of pyrimidine deoxyribonucleosides against human immunodeficiency virus (HIV-1) | |
| RU2720811C2 (ru) | 4'-замещенные нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и их получение | |
| EP0717748B1 (fr) | Composes 2' ou 3'-deoxy- et 2', 3'-dideoxy-beta-l-pentofuranonucleosides, procede de preparation et application therapeutique, notamment anti-virale | |
| CS246075B2 (en) | Method of 2,2-difluoronucleoside production | |
| JP2003176296A (ja) | 単環式ヌクレオシド、その類似体および使用 | |
| Homma et al. | Nucleosides and nucleotides. 112. 2-(1-Hexyn-1-yl) adenosine-5'-uronamides: a new entry of selective A2 adenosine receptor agonists with potent antihypertensive activity | |
| JP2000501694A (ja) | 複素環置換シクロペンタン化合物 | |
| US4071680A (en) | 5'-Deoxy-5-fluoropyrimidine nucleosides | |
| EP0702682B1 (en) | Process for the preparation of amino acid esters of nucleoside analogues | |
| CZ278394B6 (en) | Process for preparing novel 2', 3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides | |
| EP1355887A1 (fr) | Derives d'acyclonucleosides pyrimidiniques, leur procede de preparation et leur utilisation | |
| WO2003053989A1 (en) | Masked phosphate containing nucleoside derivatives and their use as antivirals | |
| NO176052B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive nukleosidderivater | |
| Lin et al. | Synthesis of novel guanidinoglycoside: 2-glycosylamino 4, 5-dihydro-6-pyrimidinone | |
| EP0348170A2 (en) | Antiviral pyrimidine derivatives | |
| NO172582B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive estere og amider av nukleosid-derivater | |
| Chu et al. | Nucleosides. 107. Synthesis of 5-(. beta.-D-arabinofuranosyl) isocytosine and related C-nucleosides | |
| CA2079815A1 (en) | Carbo-nucleoside derivatives | |
| Salunke et al. | Synthesis of novel homoazanucleosides and their peptidyl analogs | |
| US4086416A (en) | Septacidin analogs | |
| NO880606L (no) | Nukleotidanaloger og fremgangsmaate for deres fremstilling. | |
| WO1988008840A1 (fr) | Agents de ciblage antitumoraux, leur preparation et applications | |
| Maruyama et al. | Synthesis of methylenecyclobutyl-and cyclobutenyl adenine, potent antiviral carbocyclic analogues of oxetanocin A | |
| GB1596007A (en) | Non-glycosidic theophylline-sugar compounds and pharmaceutical compositions containing them |