WO1988008840A1 - Agents de ciblage antitumoraux, leur preparation et applications - Google Patents
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Classifications
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- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
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-
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-
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- C07D233/95—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to other ring members
Definitions
- Anti-tumor targeting agents their preparation and applications
- the present invention relates to new compounds which result from the coupling of a molecule having a chemosensitizing structure and a molecule having a cytotoxic structure, their preparation process, as well as their application as medicaments.
- a molecule having a chemosensitizing structure and a molecule having a cytotoxic structure
- their preparation process as well as their application as medicaments.
- Another problem is that caused by solid tumors; the hypoxic cells present in these tumors show therapeutic resistance to most anti-cancer agents.
- the resistance mechanism of these cells is quite complex and involves kinetic, metabolic and physical factors.
- these cells are known to be placed at a distance from blood vessels, which prevents certain drugs from diffusing to the desired location.
- Radiosensitizers have already been proposed having an affinity for hypoxic cells, teksquele Misonidazole.
- the present invention aims to overcome the drawbacks listed above by providing new compounds which result from the coupling of a molecule having a chemosensitizing structure and a molecule having a cytotoxic structure. These compounds will make it possible to chemosensitize hypoxic tumor cells and to specifically deliver to them a cytotoxic entity interacting on their DNA.
- the molecule having a cytotoxic structure is, more preferably, derived from an alkylating cytotoxic molecule. It can be a molecule derived from a nitrosourea or a nitrogen mustard.
- the molecule having a chemosensitizing structure will, preferably, be derived from a molecule with an aromatic cycle, or pseudo-aromatio
- the compounds of the present invention correspond to farmule I in which X is a residue of a benzene ring or of a heterocycle comprising nitrogen as the heteroatom of formula XH in which H represents hydrogen, X being substituted by at least one group -NO 2 , R 1 is H, or SH and R 2 is a group derived from nitrosourea or nitrogen mustard.
- X is chosen from the following radicals: benzyl, triazolyl, benzymidazolyl, imidazolyl, tetrazolyl.
- R 2 is -NH-CO-N (NO) -CH 2 -CH 2 -Cl provided that R 1 is a hydrogen atom, or R 2 is CH 2 -NH- CO-N (NO) -CH 2 -CH 2 Cl, provided that R 1 is OH or SH.
- Particularly preferred compounds are the following: [[(2-chloro-ethyl) -3 3-nitroso-ureido] -3-2-hydroxypropyl] -1 4-nitro imidazole, [[(2-chloro-ethyl) -3 nitroso-3 ureido] -3 hydroxy-2 propyl] -1 nitro-5 imidazole,
- R 2 is NH-CH 2 -CH 2 - Cl or N (CH 2 -CH 2 -Cl) 2 or NH-C 6 H 4 -N (CH 2 CH 2 Cl) 2 provided that R 1 is a hydrogen atom or R 2 is CH 2 -NH- CH 2 -CH 2 -Cl or CH 2 -N (CH 2 CH 2 Cl) 2 or CH 2 -NH-C 6 H 4 -N (CH 2 CH 2 Cl) 2 provided that R 1 is OH or SH.
- Particularly preferred compounds are the following:
- the present invention also relates to a process for the preparation of compounds of formula I.
- R 2 is a nitrosourea
- R 2 -NH-CO-N (CO) -N (NO) -CH 2 -CH 2 -Cl or
- R NO 2
- R 3 CH 2 CH 2 Cl
- XH H is linked to the heteroatom when X represents a heterocycle comprising nitrogen as the heteroatom.
- -R 6 , -R 7 chosen from in particular H, CH 2 -CH 2 OH and
- the invention therefore provides molecules aiming to chemosensitize hypoxic tumor cells and to specifically deliver to them a cytotoxic entity which inter-reacts with their DNA.
- the compounds of the present invention are useful as medicaments.
- the present invention therefore therefore also relates to the application of the compounds as medicaments as well as pharmaceutical compositions comprising, in addition to a pharmaceutically acceptable carrier, an active principle comprising at least one compound as described above.
- an active principle comprising at least one compound as described above.
- - Figure 1 represents, for certain compounds of the present invention, the evolution of the number of surviving cells of a Mer- line as a function of the quantity administered ( ⁇ moles)
- - Figure 2 represents, for certain compounds of the present invention, the evolution of the number of surviving cells of a Mer + line as a function of the quantity administered (in ⁇ moles).
- nitrosoureas of the A and B series were synthesized by coupling between the amine and an active ester comprising the N- (2-chloroethyl) N-nitrosocarbamate unit according to the " active esters "used in peptide synthesis (Diagram 1)).
- the alkanolamines were synthesized by treatment of (epoxyalkyl) -1 nitro-2 imidazoles with a number of secondary and primary amines. By this method of synthesis secondary and tertiary amines are obtained.
- the primary alkanolamines are prepared by the reaction of ammonia with the epoxides.
- 1 '(2-aminoethyl) -1 2-nitro imidazole can be obtained by the action of aziridine on 2-nitro imidazole.
- Nitroimidazoles (hydroxyaminoalkyl) -1 are obtained via nitro-imidazole intermediates N- (hydroxyalkyl) phthalimides.
- R H 19 28 (71%)
- R nltro-4 20 29 (89%)
- R nitro-3 21 30 (67%)
- R nitro-2 23 37 (81%)
- the oil bath is brought to 100 ° C for 10 minutes.
- the solution is then brought to room temperature; 12 ml (155 mmol) of 1,2-dichloroethane are then added.
- the duration of the addition is 1 hour.
- reaction mixture is then evaporated under vacuum; the oily residue is thrown into a mixture of 200 ml of ice water. Neutralized with ammonia and extracted 5 times with 50 ml of toluene then 3 times with 30 ml of dichloromethane.
- This compound was prepared in a manner analogous to Example 3 of compound 14 with a yield of 60%.
- This compound was prepared in a manner analogous to Example 12 from compound No. 7 with a yield of 69%.
- This compound was prepared in a manner analogous to Example 12 from the non-MS compound with a yield of 70%.
- This compound was prepared in a manner analogous to Example 20 from compound No. 16 with a yield of 72%.
- This compound was prepared in a manner analogous to Example 20 from compound No. 17 with a yield of 56%.
- This compound was prepared in a manner analogous to Example 20 from compound 20 with a yield of 69%.
- This compound was prepared in a manner analogous to Example 20 from compound No. 21 with a yield of 67%.
- This compound was prepared in a manner analogous to Example 28 from commercial nitro-4 (5) imidazole. The yield obtained is 71%.
- R H, Nitro-4, Nitro-5, Nitro-2.
- the difference between these two types of cells is the presence or absence of a separating enzyme, 0-6 methyltransferase.
- BME Eagle base medium
- the cells used in an aerobic environment are suspended in 10 ml of Eagle base medium (BME) at a concentration of 1 to 2.10 per milliliter, and placed in a type I treatment flask as described by Whilliams and Rauth.
- BME Eagle base medium
- the cells are added to the vials containing the BME only after the medium has remained in a gaseous mixture 97% N 2 /3% CO 2 for 3 hours.
- the cells are incubated for 10 minutes at a concentration of 2 ⁇ 10 7 cells / ml in a Hamilton syringe
- the relative aerobic and hypoxic toxicity of the various compounds was calculated using the DEF factor defined as the ratio of the amounts required to reduce the surviving cells to 0.01, respectively, under aerobic and hypoxic conditions.
- Figures 1 and 2 illustrate the results obtained and give the percentage of surviving cells as a function of the dose of compound administered (in ⁇ mol).
- N2 represents the hypoxic medium while O2 represents the aerobic medium.
- Figure 1 expresses more precisely the results obtained with Mer- cells while Figure 2 expresses the results obtained with Mer + cells.
- the compounds tested are cytotoxic with respect to Mer- cells (Hela-MR), both under aerobic and hypoxic conditions, except for the non-nitrated imidazole derivatives I-273 (no24) and 1-283 (no. 28).
- the Mer + cells (Hela - 53) are, as should be expected, more resistant to the products tested. All the compounds of the A series are less toxic than those of the B series.
- the compounds I-278 and I-282 (31 and 27) once again exhibit increased cytotoxicity under conditions hypoxic (DEF close to 1.3).
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Abstract
La présente invention concerne un composé caractérisé en ce qu'il résulte du couplage d'une molécule ayant une structure chimiosensibilisante et d'une molécule ayant une structure cytotoxique. Elle concerne également son application à titre de médicament et les compositions pharmaceutiques le contenant.
Description
Agents de ciblage anti-tumoraux, leur préparation et applications
la présente invention concerne de nouveaux composés qui résu tent du couplage d'une molécule ayant une structure chimiosensibilisante et d'une molécule ayant une structure cytotoxique, leur procédé de prépa ration, ainsi que leur application à titre de médicaments. Dans le domaine de la chimiothérapie du cancer se pose souvent le problème de la spécificité des substances utilisées. Un autre problème est celui occasionné par les tumeurs solides ; les cellules hypoxiques, présentes dans ces tumeurs font preuve d'une résistance thérapeutique à la plupart des agents anti-cancéreux. Le mécanisme de résistance de ces cellules est assez complexe et fait intervenir des facteurs cinétiques, métaboliques et physiques. De plus, ces cellules sait placées à distance des vaisseaux sanguins, ce qui empêche certaines drogues de diffuser jusqu'à l'endroit désiré.
On a déjà proposé des agents radiosensibilisants présentant une affinité vis-à-vis des cellules hypoxiques,teksquele Misonidazole.
La présente invention vise à pallier les inconvénients énumérés plus haut en fournissant de nouveaux composés qui résultent du couplage d'une molécule ayant une structure chimiosensibilisante et d'une molécule ayant une structure cytotoxique. Ces composés permettront de chimiosensibiliser les cellules tumorales hypoxiques et de leur délivrer spécifiquement une entité cytotoxique inter-agissant sur leur ADN. la molécule ayant une structure cytotoxique est, plus préférentiellement, dérivée d'une molécule cytotoxique alkylante. Il peut s'agir d'une molécule dérivée d'une nitroso-urée ou d'une moutarde à l'azote. la molécule ayant une structure chimiosensibilisante sera, de façon préférée, dérivée d'une molécule à cycle aromatique,ou pseudo-aromatio
Selon une caractéristique particulière, les composés de la présente invention répondent à la farmule I
dans laquelle X est un reste d'un cycle benzénique ou d'un hétérocycle comportant l'azote comme hétéroatome de formule XH dans laquelle H représente l'hydrogène, X étant substitué par au moins un groupe -NO2, R1 est H, ou SH et R2 est un groupe dérivé d'une nitroso-urée ou d'une moutarde à l'azote.
Selon une autre caractéristique, X est choisi parmi les radicaux suivants : benzyle, triazolyle, benzymidazolyle, imidazolyle, tétrazolyle.
Lorsque X représente un hétérocycle comportant l'azote comme hétéroatome, X est relié à
par cet azote.
Selon une autre caractéristique de l'invention, R2 est -NH-CO-N (NO) -CH2-CH2-Cl à condition que R1 soit un atome d'hydrogène, ou R2 est CH2-NH-CO-N (NO) -CH2-CH2Cl, à condition que R1 soit OH ou SH.
Des composés particulièrement préférés sont les suivants : [[(chloro-2 éthyl) -3 nitroso-3 uréido ]-3 hydroxy-2 propyl ] -1 nitro-4 imidazole, [ [ (chloro-2 éthyl) -3 nitroso-3 uréido]-3 hydroxy-2 propyl] -1 nitro-5 imidazole,
[ [ (chloro-2 éthyl) -3 nitroso-3 uréido]-3 hydroxy-2 propyl ] -1 nitro-2 imidazole
[ [ (chloro-2 éthyl) -3 nitroso-3 uréido]-2 éthyl]-1 nitro -4 imidazole [ [ (chloro-2 éthyl) -3 nitroso-3 uréido ]-2 éthyl ]-1 nitro -5 imidazole,
[ [ (chloro-2 éthyl) -3 nitroso-3 uréido ]-2 éthyl ]-1 nitro -2 imidazole, Selon une autre caractéristique de l'invention dans la formule I, R2 est NH-CH2-CH2-Cl ou N(CH2-CH2-Cl)2 ou NH-C6H4-N(CH2CH2Cl)2 à condition que R1 soit un atome d'hydrogène ou R2 est CH2-NH-CH2-CH2-Cl ou CH2-N(CH2CH2Cl)2 ou CH2-NH-C6H4-N(CH2CH2Cl)2 à condition que R1 soit OH ou SH.
Des composés particulièrement préférés sont les suivants :
[[bis(chloro-2 éthyl)-1 amino]-3 hydroxy-2 propyl]-1 nitro- 2 imidazole, [[bis (chloro-2 éthyl)-1 amino]-3 hydroxy-2 propyl]-1 nitro- 4 imidazole,
[[bis (chloro-2 éthyl)-1 amino]-3 hydroxy-2 propyl]-1 nitro- 5 imidazole,
[[bis(chloro-2 éthyl -1 amino]-2 éthyl]-1 nitro-2 imidazole [[bis (chloro-2 éthyl)-1 amino]-2 éthyl]-1 nitro-4 imidazole [[bis (chloro-2 éthyl)-1 amino]-2 éthyl]-1 nitro-5 imidazole.
La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I. Pour les composés de formule I pour lesquels R2 est une nitrosourée, en particulier R2 = -NH-CO-N(CO)-N(NO)-CH2-CH2-Cl ou
-CH2-NH-CO-N(NO)-CH2-CH2-Cl, on fait réagir un composé de formule (II) suivante où X et R1 sont tels que définis plus
haut et où n=o quand R1 =H et
n=1 quand R1 = OH ou SH,
avec un ester comportant le groupement N-(chioro-2 éthyl) N-nitroso carbamate, dans le DMF. Un ester particulièrement préféré est le trichloro-2,4,5 phényl N-(CHLORO-2 éthyl) N-nitrosocarbamate. (J. Martinez, J. Oiry, J.L. Imbach et F. Winternitz, J. Med. Chem., 1982, 25 , 178).
Pour les composés de formule I pour lesquels R2 est une moutarde à l'azote en particulier R2=NH-CH2-CH2-Cl, N-(CH2-CH2-Cl)2, ou NH-C6H4-N (CH2-CH2-Cl)2 et R1 = H.
On fait réagir XH par exemple
(R = NO2)
avec l'hydrure de sodium, puis on fait réagir le produit de la réaction avec dans le DMF pour
obtenir avec
R3, R4, et R5 choisis notamment parmi H-CH-2CH-2Cl et C6H-4N (CH2CH2Cl)2et plus particulièrement
- R 3=R4=R5=-CH2-CH2-Cl ou
- R3=R4=CH2CH2Cl et R5=H ou
- R3=CH2CH2Cl R4=-C6H4N(CH2CH2Cl)2 et R5=H. Dans la formule XH, H est lié à l'hétéroatome lorsque X représente un hétérocycle comportant l'azote comme hétéroatome.
Pour les composés de formule I pour lesquels R2=CH2-NH-CH2-CH2-Cl, CH-2N (CH2CH2Cl)2 ou CH2-NH-C6H4-N(CH2CH2Cl)2 et R1 =OH ou SH, on peut faire réagir XH par exemple où R=NO2
avec on obtient (a) que l'on
fait réagir avec pour donner
C6H4-N(CH2CH2OH)2 et plus particulièrement avec -R6=H et R7=-CH2-CH2OH (b1) -R6=H et R7=-C6H4-N(CH2CH2OH)2 (b2) ou -R6=R7=-CH2-CH2OH (b3).
Le produit (b) est mis en réaction avec Ф3P dans CCI4 pour donner avec R'6 et R'7 choisis notamment
parmi H(CH2CH2Cl) et-C6H-4N (CH2CH2Cl)2 et plus particulièrement avec respectivement -R6'=H et R7'=-CH2-CH2-Cl (c1)
-R6'=H et R7'=-C6H4-N(CH2CH2Cl)2 (c2) ou
-R6'=R7'=-CH2CH2Cl (c3). L'idée d'associer dans une structure mixte, chimiosensibilisant et entité alkylante, conduit à des drogues cytotoxiques présentant une affinité pour les tumeurs solides.
L'invention propose donc des molécules visant à chimiosensibiliser les cellules tumorales hypoxiques et à leur délivrer spécifiquement une entité cytotoxique inter-réagissarit avec leur ADN.
Compte tenu de leur activité cytotoxique, en général, et de leur affinité pour les cellules hypoxiques en particulier, les composés de la présente invention sont utiles en tant que médicaments. La présente invention concerne donc également l'application des composés à titre de médicaments ainsi que des compositions pharmaceutiques comportant, outre un support pharmaceutiquement acceptable, un principe actif comprenant au moins un composé tel que décrit ci-dessus.
On décrira ci-après, à titre de simple exemple non limitatif, la préparation de quelques composés de formule générale I, et on montrera leur activité biologique in vivo. Cette description sera faite en référence à des dessins annexés dans lesquels :
- la figure 1 représente, pour certains composés de la présente invention, l'évolution du nombre de cellules survivantes d'une lignée Mer- en fonction de la quantité administrée (μmoles), - la figure 2 représente, pour certains composés de la présente invention, l'évolution du nombre de cellules survivantes d'une lignée Mer + en fonction de la quantité administrée (en μmoles).
EXEMPLES 1 à 27
- Dans les exemples 1 à 27 suivants, on a effectué la synthèse des nitrosourées des séries A et B par couplage entre l'aminé et un ester actif comportant le motif N-(chloro-2 éthyl)N-nitrosocarbamate selon la méthode aux "esters actifs" utilisée en synthèse peptidique (Schéma 1)).
Les alkanolamines ont été synthétisées par traitement des (époxyalkyl)-1 nitro-2 imidazoles avec un certain nombre d'aminés secondaires et primaires. Par cette méthode de synthèse les aminés secondaires et tertiaires sont obtenues. Les alkanolamines primaires sont préparées par réaction de l'ammoniac avec les époxydes. D'autres part, 1'(amino-2 éthyl)-1 nitro-2 imidazole peut être obtenu par action de l'aziridine sur le nitro-2 imidazole.
On obtient des (hydroxyaminoalkyl)-1 nitroimidazoles via des intermédiaires nitro-imidazoles N-(hydroxyalkyl) phtalimides.
Dans la série (amino-2 éthyl)-1 nitroimidazole (série B), on a préparé les intermédiaires phtalimides par condensation des (chloro-2 éthyl)-1 nitroimidazoles avec le sel de potassium du phtalimide (Schéma 2).
Nitro-4 1 3 (45 %) 6 (59 %)
Nitro-5 1 4 (13 %) 7 (50 %)
Nitro-2 2 5 (68 %) 8 (58 %)
- Schéma 2 -
Le composé 8 a été synthétisé par la même voie. Les (chloro-2 éthyl)-1 nitroimidazoles sont obtenus par condensation du sel de sodium du nitro-imidazole correspondant et du dichloro-1,2 éthane. Les dérivés chlorés 3 et 4 ont été synthétisés, mais non séparés par action de SOCl2 sur le mélange des (hydroxy-2 éthyl)-1 nitro-4 et nitro-5 imidazole (9). Alors que la condensation du sel de sodium du nitro-2 imidazole et du bromo-1 chloro-2 éthane conduit à 5 avec 60 % de rendement (8). Le (nitro-2 imidazolyl)-1 éthyl phtalimide 10 a été obtenu avec 57 % de rendement par condensation du sel d'argent de l'imidazole et du bromo-2 éthyl phtalimide dans le xylène (Schéma 3).
L'ouverture du N(époxy-2,3 propyl)phtalimide par les imidazoles a conduit en une seule étape aux composés désirés (Schéma 4).
R = H 11 (33 %)
R = nitro-4 12 (72 %)
R = nitro-5 13 (67 %)
- Schéma 4 -
Pour accéder à la série nitro-5 imidazole, il est nécessaire de préparer tout d'abord le (chloro-3 hydroxy-2 propyl)-1 nitro-5 imidazole, par condensation du nitro-4 (5) imidazole et de l'épichlorhydrine en milieu acide par la méthode décrite pour le (chloro-3 hydroxy-2 propyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole (11) (Schéma 5).
- Schéma 5-
14 est ensuite condensé avec le sel de potassium du phtalimide pour conduire à 15 avec 60 % de rendement.
La déprotection des phtalimides 6, 7, 10, 11, 12, 15 est. réalisée en milieu HCl(6N) et conduit aux dichlorhydrates d'aminés (Schéma 6).
R = nitro-4 6 16 ( 68 %)
R = nitro-5 7 17 ( 69 %)
R = H 10 18 ( 69 %)
R = H 11 19 (67 %)
R = nitre-412 20 ( 73 %)
R = nitro-515 21 (71 %)
- Schéma 6 -
Dans le cas des nitro-2 imidazoles, la déprotection par HC1 6N a conduit à la substitution du groupement NO2 en 2 par le chlore. On a alors effectué celle-ci par l'hydrazine (12) suivi d'un traitement en milieu HC1 pour isoler l'aminé sous forme de monochlorhydrate (Schéma 7).
SYNTHESE DES NITROSOUREES DANS LES SERIES A ET B
La condensation des aminés précédemment obtenues avec un ester actif comportant le motif N-(chloro-2 éthyl) N-nitrosocarbamate dans le DMF a conduit avec de bons rendements aux nitrosourées attendues (Schéma 8).
On a utilisé principalement le p-nitrophényl N-(chloro-2 éthyl) N-nitrosocarbamate (1) et le trichloro- 2,4,5 phényl N-(chloro-2 éthyl) N-nitrosocarbamate (13)
comme esters actifs.
- Schéma 8
R = H 18 24 (38 %) R = nitro-4 16 25 (72 %) R = nitro-5 17
26 (98 %) R = nitro-2 22
27 (63 %)
R = H 19 28 (71 %) R = nltro-4 20 29 (89 %) R = nitro-3 21 30 (67 %) R = nitro-2 23 37 (81 %)
407 mg (17,7 mmoles) de sodium sont ajoutés par petites portions dans 10 ml de méthanol anhydre. Lorsque la totalité du sodium a réagi, on ajoute 40 ml de DMF anhydre. Le méthanol est distillé ; la solution obtenue est refroidie à 20°C afin d'additionner 7 ml (88,8 mmoles) de dichloro-1,2 éthane. Le mélange réactionnel est porté à 80-85°C pendant 3 heures. On évapore la solution après avoir filtré les sels. Les deux isomères synthétisés sont séparés par chromatographie sur colonne de silice : (éluant : éther/cyclohexane, v/v 8/2).
On isole ainsi le (chloro-2 éthyl)-1 nitro-4 imidazole (composé n° 3) (1,4 g ; 45 %) et le (chloro-2 éthyl)-1 nitro-5 imidazole (composé n° 4) (0,4 g ; 13 %). Composé nº 3 : F = 117,5-118°C (MeOH/éther). Rf (silice) =
0,41 (éluant : éther).
UV (EtOH 95º) λmax = 284 nm, log ε = 3, 64. RMN (DMSO d6) δ , 8,48 ppm (d,1H,1 Hz), 7,92 ppm (d,1H,1 Hz), 4,47 ppm (m, 2H), 4,03 ppm (m, 2H). Analyse : Calc. C : 34,20 H : 3,40 N : 23,93 Trouvé C : 34,27 H : 3,40 N : 23 ,92 Composé nº 4 : F = 136-136,5ºC (CH2,Cl2/éther). Rf (silice) = 0,1 (éluant : éther),
UV (EtOH 95º) λmax = 291 nm, log e = 3,68. RMN (CDCl3) δ, 8,01 ppm (s,1H), 7,67 ppm (s, 1H), 4,68 ppm (t,2H,6 Hz), 3,86 ppm (t, 2H, 6 Hz).
EXEMPLE 2 : Synthèsedu (chloro-2éthyl)-1 nitro-2 imidazole (composé nº 5)
A une suspension agitée de nitro-2 imidazole 3,5 g (31 mmoles) dans 50 ml de DMF, 1,24 g (31 mmoles) d'hvdrure de sodium sont ajoutés par petites portions.
Lorsque l'addition est terminée, on porte le bain d'huile à 100°C pendant 10 minutes. La solution est ensuite ramenée à température ambiante ; on ajoute alors 12 ml (155 mmoles) de dichloro-1,2 éthane.
Le mélange réactionnel est porté à 80-85°C pendant 3 heures. La solution est ensuite évaporée sous vide et le résidu est chromatographié sur colonne de silice. 3,7 g (68 %) de (chloro-2 éthyl)-1 nitro-2 imidazole sont obtenus sous forme d'aiguilles jaunes après recristallisation dans un mélange CH2Cl2/éther.
F - 84,5-85°C (CH2Cl2 / éther). Rf (silice) = 0,5 (éluant : éther)
UV (EtOH 95°)λ max = 312 nm, log ε= 3,77. RMN (CDCl3) δ, 720 ppm (s, 2H), 4,73 ppm (t, 2H, 6Hz), 3,91 ppm (t, 2H, 6Hz) Analyse : Calc. C : 34,20 H : 3,40 N : 23,93 Trouvé C : 34,16 H : 3,58 N : 23,94
EXEMPLE 3 : Synthèsedu (N-phatlimido-2 éthyl)-1 nitro-4 imidazole (composé nº 6)
Une suspension de 3 g (17 mmoles de (chloro-2 éthyl) -1 nitrό-4 imidazole (composénº3), 3,5 g (18,9 mmoles) de sel de potassium du phtalimide, 0,5 g (3 mmoles) d'iodure de potassium dans 70 ml de DMF est chauffée à 120°C pendant 8 heures. Le mélange est ensuite filtré sur célite pour éliminer les sels. Le filtrat est évaporé sous vide, coévaporé une fois avec du méthanol. L'huile obtenue est reprise par du méthanol bouillant. 2,38 g (59 %) sont obtenus
par cristallisation.
F = 235-236ºC (MeOH) . Rf (silice) = 0,6 (éluant : AcOEt). UV (EtOH 95°) λmax = 289 log ε = 3,86. RMN (DMSO d6) δ, 8,48 ppm (d, 1H, 1 Hz), 7,85 ppm (s, 5H), 4,33 ppm (m, 2H), 4,03 ppm (m, 2H).
Analyse : Calc. C : 54,55 H : 3,52 N : 19,57 Trouvé C : 54,44 H : 3,54 N : 19,30
EXEMPLE 4 : Synthàse du (N-phtalimido-2 éthyl)-1 nitro-5 imidazole (composé nº 7)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 3 à partir du composé nº 4 avec un rendement de 50 %. F = 195-196°C (MeOH). Rf (silice) = 0,5 (éluant / AcOEt). UV (EtOH 95°) λmax = 295 nm, log e = 3,88
Analyse Calc. C : 54,55 H : 3,52 N : 19,57
Trouvé C : 54,27 H : 3,52 N : 19,48
EXEMPLE 5 ; Synthèse du (N-phtalimido-2 éthyl)-1 nitro-2imidazole (composénº 8)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 3 à partir du composé 5. La purification a été effectuée par chromatographie sur colonne de silice. Le rendement obtenu est de 58 %. F = 210-212°C (litt. (8) 210°C, MeOH). Rf (silice) = 0,3 (éluant.: éther)
UV (EtOH 95°) λmax = 312,5 nm, log ε = 3,82. RMN (CDCl3) δ, 7,70 ppm (s, 4H), 7,00 ppm (s,1H), 6,85 ppm (s,1H), 4,7 ppm (m,2H), 4,2 ppm (m,2H).
EXEMPLE 6 : Synthèse du (N-phtalimido-2 éthyl)-1 imidazole (composénº 10)
6,5 g (25,6 mmoles) de N(bromo-2 éthyl) phtalimide et 0,344 g (25,6 mmoles) de sel d'argent de l'imidazole en suspension dans 50 ml de xylène sont chauffés au reflux pendant 16 heures. Le bromure d'argent est éliminé par filtration de la solution à chaud. Le filtrat est ensuite concentré à mivolume. 3,5 g (57 %) sont ainsi obtenus par cristallisation. F = 154-156°C (litt. (14) 157°C, xylène). Rf (silice) = 0,6 (éluant : CH2Cl2). UV (EtOH 95º)λ max = 292 nm, log ε = 3,23. RMN (CDCl3) δ, 7,76 ppm (s, 4H), 7,40 ppm (d, 1H, 7,00 ppm (m, 1H), 6,93 ppm (m, 1H) , 4,16 ppm (m, 4H).
EXEMPLE 7 : Synthèse du (N-phtalimido-3 hydroxy-2 propyl)-1 imidazole (composénº 11)
Une suspension de 7,6 g (111,6 mmoles) d' imidazole, 25 g (123 mmoles) d'époxy-2,3 propyl phtalimide et de 1 g (7, 3 mmoles) de carbonate de potassium dans 500 ml d'éthanol est chauffée à reflux pendant 17 heures. L'alcool est évaporé sous vide et le résidu est déposé sur colonne de silice (éluant, CH2Cl2/MeOH, v/v, 98/2). Après chromatographie, on isole 10 g (33 %) de produit. Recristallisation dans l'éthanol 95°. F : 201-202°C (EtOH 95°). Rf (silice) = 0,45 (éluant : CH2-Cl2, MeOH, v/v 95/5). UV (EtOH 95º) λmax = 292 nm, log ε= 3,23. RMN (DMSO d6) d, 7,85 ppm (s, 4H), 7,62 ppm (s, 1H), 7,17 ppm (s, 1H), 6,85 ppm (s,1H), 5,42 ppm (m,1H), 4 ppm (m,3H), 3,50 ppm (m, 2H).
Analyse : Calc. C : 53,17 H : 3,82 N : 17,72
Trouvé C : 52,91 H : 3,81 N : 17,89
EXEMPLE 9 :
Synthèse Du (N-phtalimido-3 hydroxy-2 propyl)-1 nitro-2 imidazole (composé nº 13)
A une suspension de 1,6 g (14,15 mmoles de nitro-2 imidazole dans 120 ml d'éthanol absolu, on ajoute 2,88 g (14,17 mmoles) de N(époxy-2,3 propyl) phtalimide. Le mélange est chauffé à reflux de l'alcool pendant 3 heures. Un premier jet de produit est obtenu par refroidissement et cristallisation de la solution.
Un deuxième jet nécessite une concentration à mivolume ; au total 3 g (67 %) de produit sont ainsi obtenus. F = 207°C (litt. (8) 212°C, MeOH). Rf (silice) = 0,6 (éluant : CH2Cl2, MeOH, v/v, 9/1. UV (EtOH 95º) λ max = 312 nm, log ε= 3,68. RMN (DMSO d6) δ, 7,88 ppm (s,4H), 7,61 ppm
(s, 1H), 7,16 ppm (s,1H), 5,51 ppm (d,1H,5 Hz), 4,35 ppm
(m, 3H),3,68 ppm (m,2H).
EXEMPLE 10 : Synthèse du (chloro-3hydroxy-2 propyl)-1 nitro5 imidazole (composénº 14)
Ce composé a été synthétisé suivant le protocole expérimental décrit par Max Hofter et Emmanuel Grunberg (J.Med. Chem 1974, 9,1019) pour le (chloro-3 hydroκy-2 propyl)-1-méthyl-2, nitro-5 imidazole. 6 g (53 mmoles) de nitro-4 (5) imidazole sont agités à température ambiante dans 150 ml d'acide formique. Lorsque la dissolution est totale, la température est maintenue à 5ºC. On observe la recristallisation du nitro-4 (5) imidazole et 50 ml supplémentaires d'acide formique sont nécessaires pour le dissoudre.
On ajoute alors, par l'intermédiaire d'une ampoule
à brome 25 ml (320 mmoles) de chloro-1 époxy-2,3 propane, lentement de façon à ne pas dépasser 5°C.
La durée de l'addition est de 1 heure.
On maintient l'agitation 3 heures et on abandonne le mélange 72 heures à 5-10ºC.
Le mélange réactionnel est alors évaporé sous vide ; le résidu huileux est jeté dans un mélange de 200 ml d'eau glacée. On neutralise par de l'ammoniaque et on extrait 5 fois avec 50 ml de toluène puis 3 fois avec 30 ml de dichlorométhane.
Les phases organiques sont rassemblées et évaporées à sec ; le résidu est chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2Cl2) pour donner 4,15 g de produit (38 %).
P = 85-86 : (éther). Rf (silice) = 0,5 (éluant : CH2Cl2,
MeOH, v/v, 9/1). UVλmax(EtOH 95º) = 295 nm, log ε= 3,85. RMN (DMSO d6), δ, 830 ppm (d, 1H, 1 Hz), 7,77 ppm
(d, 1H, 1 Hz), 5,75 ppm (d, 1H, 6 Hz), 4,15 ppm (m, 3H), 3,60 ppm (d,2H,5 Hz).
Analyse Calc. C : 35,10 H : 3,85 N : 20,42
Trouvé C : 35,05 H : 3,92 N : 20,44
EXEMPLE 11 :
Synthèse du (N-phtalimido-3 hydroxy-2 propyl) -1 nitro-5 imidazole (composénº 15)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 3 du composé 14 avec un rendement de 60 %.
F : 154-155ºC (MeOH), Rf (silice) = 0,42 (éluant : CH2Cl2/
MeOH, v/v, 9/1). UV (EtOH 95°) λmax = 296 nm, log ε = 3,89. RMN (DMSO d6), δ, 8,03 ppm (m, 2H), 7,85 ppm (s,4H), 4,25 ppm (m, 3H), 5 ppm (m, 1H), 3,66 pom (d, 2H, 5Hz).
Analyse : Calc. C : 53,17 H : 3,82 N : 17,72 Trouvé C : 52,99 H : 3,98 N : 17,67
EXEMPLE 12 : Synthèse du dichlorhydrate de l'(amino-2 éthyl)-1-nitro-4 imidazole (composé nº 16)
2,4 g (8,4 mmoles) de (N-phtalimido-2 éthyl)-1 nitro-4 imidazole (composé n° 6) sont dissous dans 70 ml d'acide chlorhydrique 6N ; la solution est portée à 90-95°C pendant 15 heures. Après avoir refroidi la solution, le phtalhydrazide est éliminé par filtration. Le filtrat est évaporé sous vide, coévaporé 2 fois avec 20 ml d'alcool.
Le résidu est recristallisé dans un mélange MeOH/éther pour donner 1,3 g (68 %)de composé .
F = 235ºC (MeOH/éther). UV (EtOH 95º) λmax = 282 nm, log ε= 3,86. RMN (DMSO d6) δ, 8,55 ppm (d, 1H,1 Hz), 8,40 ppm
(m,3H), 7,95 ppm (d, 1H,1 Hz), 4,25 ppm (t,2H,5 Hz), 3,35 ppm (m, 2H).
Analyse : Calc. C : 26,21 H : 4,40 N : 24,46 Trouvé C : 26,40 H : 4,56 N : 24,54
EXEMPLE 13 : Synthèse du dichlorhydrate de l (amino-2 éthyl)-1 nitro-5 imidazole (composénº 17)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 12 à partir du composé n°7avec un rendement de 69 %.
F = 204°C (MeOH/éther). UV (EtOH 95°)λ max = 296 nm, logε= 3,83. RMN (DMSO d6) δ , 8,60 ppm (m,3H), 8,51 ppm (d,1H,1 Hz), 8,28 ppm (d, 1H,1 Hz), 4,75 ppm (t, 2H,5 Hz), 3,30 ppm (m, 2H).
Analyse : Calc. C : 26,21 H : 4,40 N : 24,46 Trouvé C : 25,98 H : 4,10 N : 24,55
EXEMPLE 14 : Synthèse du dichlorhydrate de l'(amino-2 éthyl-1)-1 imidazole (composé nº 18)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 12 à partir du composé 10 avec un rendement de
69 %.
F = 214-216°C (MeOH/éther) RMN (DMSO d6) δ, 9,26 ppm (m,1H), 7,86 ppm (m, 1H), 7,68 ppm (m, 1H), 4,5a ppm (t, 2H),
3,36 ppm (m, 2H).
Analyse : Calc. C : 32,61 H : 6,02 N : 22,82
Trouvé C : 32,68 H : 6,15 N : 22,69
EXEMPLE 15 : Synthèse du dichlorhydrate de l' (amino-3-hydroxy-2 propyl)-1 imidazole (composé nº 19)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 12 à partir du composé n° 11 avec un rendement de 76 %. F = 176-177ºC (MeOH/éther. RMN (DMSO d6) δ, 9,18 ppm (m,1H), 7,78 ppm (m,1H), 7,70 ppm (m, 1H), 8,4 ppm (m,3H), 4,2 ppm (m,3H), 2,86 ppm (m,2H).
Analyse : Calc. C : 33,66 H : 6,12 N : 19,63 Trouvé C : 33,42 H : 6,03 N : 19,48
EXEMPLE 16 : Synthèse du dichlorhydrate de l'[amino-3 hydroxy-2 propyl]-1 nitro-4 imidazole (composé nº 20)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 12 à partir du composé n°12 avec un rendement de 73 %
F = 151-153°C (MeOH/éther). UV (EtOH 95º) λmax = 285 nm,
log ε=3,85. RMN (DMSO d6)δ 8,40 ppm (s, 1H), 8,25 ppm
(m, 3H), 7,92 ppm (s,1H), 6, O ppm (m, 1H), 4,2 ppm (m,3H),
2,8 ppm (m,2H).
Analyse : Calc. C : 27,81 H : 4,67 N : 21,62 Trouvé C : 28,05 H : 4,81 N : 21,52
EXEMPLE 17 :
Synthèse du dichlorhydrate de l' (amino-3 hydroxy-2 propyl)-1 nitro-5 imidazole (composé nº 21)
Ce composé a été préparé d'une manière analogueà l'exemple 12 à partir du composé n'MSavec un rendement de 70 %.
F = 190°C (MeOH /éther). UV (EtOH 95º) λ max = 295 nm, log ε= 3,82. RMN (DMSO d6) δ, 8,25 ppm (m, 5H), 4,40 ppm (m,4H), 2,80 ppm (m,2H). Analyse : Calc. C : 27,81 H : 4,67 N : 21,62
Trouvé C : 27,52 H : 4,39 N : 21,41
EXEMPLE 18 : Synthèse du chlorhydrate de l' (amino-2 éthyl-1) 1 nitro-2 imidazole (composé nº 22) Ce composé a été préparé à partir du composé n° 8 par hydrazinolyse suivant le protocole décrit par I. Ahmed, IJ Stratford et T.C. Jenkins avec un rendement de 68 %. F = 171°C (MeOH/éther). UV (EtOH 95°) λmax = 313, nm, log ε= 3,79. RMN (DMSO d6) δ, 8,40 ppm (m, 3H), 7,81 ppm (s, 1H), 7,18 ppm (s, 1H), 4,71 ppm (t,2H,5Hz), 3,30 ppm (m,2H).
Analyse : Calc. C : 31,18 H : 4,71 N : 29,09 Trouvé C : 30,96 H : 4,76 N : 28,97 EXEMPLE 19 : Synthèse du chlorhydrate de l' (amino-3 hydroxy-2 propyl)- 1 nitro-2 imidazole (composé nº 23).
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 18 à partir du composé nº13 avec un rendement de 81 %
F = 207°C (litt. (8) : 212°C MeOH / éther). UV (EtOH 95°) λmax = 313 nm, log ε= 3,79. RMN (DMSO d6) δ , 8,20 ppm (m,3h), 7,70 ppm (s, 1H), 7,20 ppm (s,1H), 4,25 ppm (m,3H), 2,80 ppm (m,2H).
EXEMPLE 20 :
Synthèse du [[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido]- 2 éthyl]- 1 imidazole (compos1 n º 24)
106 g (8,7 mmoles) de dichlorhydrate (amino-2 éthyl)-1 imidazole (composé n° 18) sont dissous dans 150 ml de méthanol bouillant ; on ajoute alors 488 mg (8,7 mmoles) de KOH en solution dans 50 ml de méthanol. On laisse revenir à température ambiante ; le volume est ramené à 30 ml par évaporation sous vide et les sels sont éliminés par filtration.
Le filtrat est évaporé sous vide ; le résidu est repris dans 5 ml de DMF et amené à 0ºC, puis additionné en 2 fois, à une solution de 3,17 g (9,57 mmoles) de trichloro- 2,4,5 phényl N-(chloro-2 éthyl)N-nitrosocarbamate dans
10 ml de DMF à 0°C.
L'évolution de la réaction est suivie par CCM et est complète en 3 heures. Le DMF est évaporé sous vide (30-35ºC).
Le résidu est chromatographie sur colonne de silice pour donner 1,24 g (58 %) de produit cristallisé. F = 91°C (acétone/éther). Rf (silice) = 0,25 (éluant : acétone RMN (CD3-CD-CD3) δ, 8,40 ppm (m,1H), 7,54 ppm (s,1H), 7,11 ppm (s,1H), 6,89 ppm (s,1H), 4,25 ppm (m,4H), 3,65 ppm (m,4H).
Analyse : Calc. C : 39,11 H : 4,92 N : 28,50 Trouvé C : 38,98 H : 4,97 N : 28,39
EXEMPLE 21 :
Synthèse du [[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido [-2 éthyl ]-1 nitro 4 imidazole (composé nº 25)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 20 à partir du composé n° 16 avec un rendement de 72 %.
F = 135-135,5°C (acétone/éther). Rf (silice) = 0,57 (éluant : acétone, éther, v/v, 1/1). UV (EtOH 95º) max = 283 nm, log
= 3,67. RMN (200 MHz) CD3-CO-CD3 δ, 8,4 ppm (m,1H), 8,25 ppm (d,1H,1 Hz), 7,75 ppm (d,1H,1 Hz), 4,50 ppm (t, 2H,5 Hz), 4,15 ppm (t,2H,5 Hz) 3,95 ppm (t,2H,5 Hz), 3,60 ppm (t,2H,5 Hz).
Analyse : Calc. C : 33,05 H : 3,81 N : 28,91 Trouvé C : 33,03 H : 3,60 N : 28,69
EXEMPLE 22 : Synthèse du [[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido ]-2 éthyl]- 1 nitro-5 imidazole (composé nº 26)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 20 à partir du composé nº17 avec un rendement de 56 %.
F - 107-108ºC (acétone/éther). Rf (silice) = 0,46 (éluant : acétone, éther, v/v, 3/7). UV (EtOH 95º)λ max = 294 nm, log ε= 3,74. RMN (CD3-CO-CD3) δ ,8,20 ppm (m,1H), 7,90 ppm (s,1H), 7,78 ppm (s, 1H), 4,71 ppm (m,2H), 3,98 ppm (m,4H), 3,50 ppm (m,2H).
EXEMPLE 23 : Synthèse du [[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido ]-2 éthyl ] -1 nitro-2 imidazole (composé nº 27)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 20 à partir du composé 22 avec un rendement de 65 %.
F = 108°C (acétone/éther). Rf (silice) = 0,37 (éluant : CH2Cl2 / éther, v/v 7/3). UV (EtOH 95º) λmax = 313 nm, log ε= 3,42. RMN (CD3-CO-CD3) δ, 8,27 ppm (m,1H), 7,43 ppm (s, 1H), 7,05 ppm (s,1H), 4,77 ppm (m,2H), 4,00 ppm (m, 4H), 3,53 ppm (t, 2H,5 Hz).
Analyse : Calc. C : 33 ,03 H : 3,81 N : 28,91 Trouvé C : 32,86 H : 3,90 N : 27,72
EXEMPLE 24 : Synthèse du [[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido] -3 hydroxy-2 propyl]-1 imidazole (composé nº 28)
Ce composé a été préparé d 'une manière analogue à l'exemple 20 à partir du composé 19 avec un rendement de
71 %.
F = 103°C (acétone/éther). Rf (silice) = 0,3 (éluant : CH2Cl2, MeOH, v/v, 9/2). RMN (CDCl3) δ, 7,70 ppm (m,1H), 7,38 ppm
(s,1H), 6,93 ppm (s,1H), 6,80 ppm (s,1H), 5,76 ppm (s,1H),
4,00 ppm (m,5H), 3,40 ppm (m,4H).
EXEMPLE 25 :
Synthèse du [ [ (chloro-2 éthyl) -3 nitroso-3 uréido]-3 hydrox 2 propyl ]-1 nitro-4 imidazo le (composé nº 29) .
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 20 à partir du composénº20 avec un rendement de 69 %.
F = 126 , 5ºC (acétone/éther) . Rf (silice) = 0,5 (éluant : acétone, éther, v:v, 1/1). UV (EtOH 95º)λmax = 282 nm, log ε = 3,67. RMN (CD3-CO-CD3) δ 8,20 ppm (d, (1H,1 Hz),
7,85 ppm (d, 1H, 1 Hz), 8,15 ppm (m,(1H), 4,95 ppm (d, 1H,
8 Hz), 4,20 ppm (m, 5H), 3,60 ppm (m, 4H)
Analyse : Calc. C : 33,70 H : 4,08 N : 26,20 Trouvé C : 33,98 H : 4,20 N : 26,05
EXEMPLE 26 : Synthèse du éthyl)-3 nitroso-3 uréido]-3 hydroxy-2propyl]-1 nitro-5 imidoazole (composé nº 30)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 20 à partir du composé n°21avec un rendement de 67 %.
F = 91ºC (acétone/éther). Rf (silice) = 0,55 (éluant : acétone, éther, v/v, 3/7).UV (EtOH 95e)λ max = 294 nm, log ε = 3,86. RMN (CD3-CO-CD3) δ, 8,20 ppm (m,1H), 7,90 ppm (m,2H), 4,5 ppm (m,6H), 3,60 ppm (m,4H). Analyse : Calc. C : 33,70 H : 4,08 N : 26,20
Trouvé C : 33,48 H : 4,09 N : 25,93
EXEMPLE 27 Synthèse du [[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido ]-3 hydroxy-2 propyl ]-1 nitro-2 imidazole (composé nº 31)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 20 à partir du composénº23avec 81 % de rendement.
F : 141ºC (acétone/éther), Rf (silice) = 0,4 (éluant : éther/ acétone v/v, 9/1). UV (EtOH 95º)λ max = 313 nm, log ε = 3,80.
RMN (DMSO d6) δ, 8,08 ppm (m,1H), 7,53 ppm (s,1H), 7,08 ppm
(s,1H), 4,7-4,0 ppm (m,6H), 3,60 ppm (m,4H). Analyse : Calc. C : 33,70 H : 4,08 N : 26,20
Trouvé C : 33,91 H : 4,24 N : 25,99
EXEMPLES 28 à 38
- Dans les exemples 28 à 38 on a suivi les schémas réactionnels suivants :
R = NO2-2 NO2-4 NO2-5 a n° 32 n° 33 n° 34 b n° 35 n° 36 n° 37 c n° 38 n° 39 n° 40 d n° 41 n° 42 n° 43
EXEMPLE 28 : Synthèse de l'(époxy 2,3 propyl)-1 nitro-2 imidazole (composénº 32)
Une suspension de 1,13 g (10 mmoles) de nitro-2 imidazole, 8 ml (102 mmoles) d'épichlorhydrine et de 0,1 g (0,7 mmole) de carbonate de potassium dans 50 ml de méthanol est agitée à température ambiante pendant trois jours. Le milieu réactionnel est filtré afin d'éliminer les sels ; le filtrat est évaporé sous vide, puis chromatographie sur colonne de gel de silice. 1,41 g
(69 %) d'époxyde 32 sont obtenus après recristallisation dans un mélange HcOEt, cyclohexane.
F = 52-53°C (AcOEt/cyclohexane). Rf (silice) = 0,59 (éluant: MeOH/CH2Cl2, V/V, 1/9). RMN (DMSOd6) δ, 7,55 ppm (s,1H), 7,15 ppm (s,1H), 4,65 ppm
(dd, 1H, 4Hz, 14Hz), 4,30 ppm (dd, 1H, 8Hz, 14Hz), 4,00 ppm
(m, 1H), 3,60 ppm (m, 2H).
EXEMPLE 29 : Synthèse de l'(époxy 2,3 propyl) -1 nitro-4 imidazole (composé nº 33)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 28 à partir du nitro-4(5) imidazole commercial. Le rendement obtenu est de 71 %.
F = 82-83°C (AcOEt/cyclohexane) Rf (silice) = 0,64 (éluant : CH2Cl2/MeOH, V/V, 9/1)
RMN (CDCl3) δ, 8,03 ppm (d, 1H, 1Hz), 7,61 ppm (d, 1H, 1Hz), 4,63 ppm (dd, 1H, 3Hz, 15Hz), 4,03 ppm (dd, 1H, 7Hz, 15Hz), 3,47 ppm (m, 1H) 2,87 ppm (m, 2H).
EXEMPLE 30 Synthèse de l'(epoxy 2,3 propyl)-1 nitro-5 imidazole ( composé n º 34 )
3 g de (chloro-3 hydroxy-2 propyl)-1 nitro-5 imidazole (composé 14) sont agités avec 20 ml de solution de NaOH 2,5N. Après quelques instants de nouveaux cristaux apparaissent ; 1,92 g (78 %) d'époxyde 34 sont obtenus après filtration.
F = 100,5-101 °C (AcOEt/cyclohexane) Rf(silice) = 0,62 (éluant : CH2Cl2/MeOH, V/V, 9/1)
RMN (CDCl3) δ, 8,03 ppm (s, 1H), 7,60 ppm (o,1H), 4,95 ppm (dd, 1H, 3Hz, 15Hz), 4,15 ppm (dd, 1H, 6Hz, 15Hz), 3,35 ppm (m, 1H), 2,70 ppm (m,2H).
EXEMPLE 31 Synthèse du [[bis (hydroxy-2 éthyl) amino]-3 hydroxy-2 propyl] -1 nitro-2 imidazole (composé nº 35 )
2,1 g (12,4 mmoles) d' (époxy 2,3 propyl)-1 nitro-2 imidazole (composé n° 32) et 1,95 g (18,6 mmoles) de diéthanolamine sont mis en solution dans 100 ml de méthanol ; après 16 heures de reflux, le mélange réactionnel est évaporé sous vide. Le résidu est repris par 50 ml d'AcOEt bouillant et abandonné à température ambiante ; 2,7 g (80 %) de composé 35 sont isolés après cristallisation.
F = 103-103,5°C (AcOEt) Rf(silice) = 0,21 (éluant CH2Cl2/MeOH, V/V, 9/1) UV(EtOH 95°) λmax= 311 nm log ε = 3,91 RMN (DMSOd6) δ, 7,55 ppm (d, 1H, 1Hz), 7,11 ppm (d, 1H, 1Hz), 4,50 ppm (m, 6H), 3,40 ppm (t, 4H, 6Hz), 2,60 ppm (m, 6Hz).
Analyse Calc. C: 43,79 H: 6,61 N: 20,42 Trouvé C: 43,99 H: 6,81 N: 20,64
EXEMPLE 32 Synthèse du[[bis(hydroxy-2 éthyl)amino]-3 hydroxy-2 propyl ]-1 nitro-4 imidazole (composé nº 36)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 31 à partir du composé n° 33. Le rendement obtenu est de 81 %.
F = 97-98°C (AcOEt) Rf(silice) = 0,14 (éluant : CH2Cl2/MeOH, V/V, 9/1) UV(EtOH 95º) λmax = 286 nm log ε = 3,89 RMN (DMSOd6) δ, 8,30 ppm (d, 1H, 1Hz), 7,78 ppm (d, 1H, 1Hz), 4,00 ppm (m, 6H), 3,43 ppm (m, 4H), 2,56 ppm (m, 6H).
Analyse : Calc. C: 43,79 H: 6,61 N: 20,42 Trouvé C: 44,04 H: 6,68 N: 20,54
EXEMPLE 33 Synthèse du[[bis(hydroxy-2 éthyl)amino]-3hydroxy-2propyl] -1nitro-5_imidazole (composé nº 37)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 31 à partir du composé n° 34. Le rendement obtenu est de 71 %.
F = 69-71 °C (AcOEt/cyc lohexane) Rf (silice) = 0,22 (éluant: CH2Cl2/MeOH, V/V, 9/1) UV(EtOH 95°) λmax = 294 nm log ε = 3,89 RMN (DMSOd6) δ, 8,06 ppm (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 4,30 ppm (m, 6H) 3,40 ppm (m, 4H), 2,50 ppm
(t, 6H, 6Hz).
Analyse : Calc. C: 43,79 H: 6,61 N: 20,42
Trouvé C: 44,01 H: 6,68 N: 20,58
EXEMPLE 34 Synthèse du[[bis(chloro-2 éthyl)-1 amino]-3 hydroxy- 2 propyl]-1 nitro-2 imidazole (composé nº 38)
A une solution de 2,74 g (10 mmoles) de composé n° 35 dans 150 ml de CH3CN anhydre sont ajoutés 2 ml (20,6 mmoles) de tétrachlorure de carbone anhydre et 5,42 g (20,6 mmoles) de triphénylphophine. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures. Après évaporation sous vide des volatiles, le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice afin d'éliminer l'oxyde de triphénylphosphine formé au cours de la réaction ; 1,56 g de composé n° 38 sont obtenus cristallisés.
F = 118° dec (CH2Cl2/Ether) Rf (silice) = 0,33
(éluant : Ether) UV(EtOH 95°) λmax = 312 nm log ε = 3,80 RMN (DMSOd6) δ, 7,54 ppm (s, 1H), 7,15 ppm (s, 1H), 5,03 ppm (d, 1H, 5Hz), 4,42 ppm (m, 2H), 3,66 ppm (t, 4H, 7Hz), 2,90 ppm (t, 4H, 7Hz) 2,65 ppm (d, 2H, 6Hz), 3,85 ppm (m, 1H).
Analyse : Calc. C: 38,59 H: 5,18 N: 18,00 Trouvé C: 38,42 H: 5,36 N: 17,78
EXEMPLE 35 Synthèse du[[bis(chloro-2 éthyl)amino]-3 hydroxy-2 propyl] -1 nitro-4 imidazole (composé n° 39)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 34 à partir du composé n° 36. Le rendement obtenu est de 55 %. F = 105-106ºC Rf (silice) = 0,36 (éluant: Ether/MeOH, V/V,
97/3) UV(EtOH 95°) λmax = 285 nm log ε = 3,87
RMN (CD3COCD3) δ, 8,16 ppm (d, 1H, 1Hz), 7,70 ppm
(d, 1H, 1Hz), 4,23 ppm (m, 4H), 3,66 ppm (m, 4H), 290 ppm
(m, 6H).
Analyse : Calc. C: 38,59 H: 5,18 N: 18,00 Trouvé C: 38,56 H: 5,32 N: 17,80
EXEMPLE 36 Synthèse du[[bis(chloro-2 éthyl)amino]-3 hydroxy-2 propyl]-1 nitro-5 imidazole (composé_nº 40)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 34 à partir du composé n° 37. Le rendement obtenu est de 68 %.
F = 68°C Rf(silice) = 0,15 (éluant : CHCl3/Ether, V/V, 8/2) UV(EtOH 95°) λ max = 295. nm log ε = 3,92 RMN(CDCl3) δ, 7,95 ppm (s, 1H), 7,76 ppm (s, 1H), 4,50 ppm (m, 5H) 3,60 ppm (t, 4H, 6Hz), 2,97 ppm (m,6H).
Analyse: Calc. C: 38,59 H: 5,18 N: 18,00 Trouvé C: 38,56 H: 5,29 N: 17,79
EXEMPLE 37 Synthèse du[[bis(chloro-2 éthyl)amino]-2 éthyl]-1 nitro -2 imidazole (composé nº 41)
A une solution agitée contenant 0,12 g (1,1 mmole) de nitro-2 imidazole dans 30 ml de DMF anhydre, on ajoute 0,05 g (1,2 mmole) d'hydrure de sodium (suspension 60 %/ huile). Lorsque le dégagement gazeux est terminé, on introduit la tri(chloro-2 éthyl) aminé déplacée par NaOH de
0,53 g (2,2 mmoles) de son chrlorhydrate. Le mélange réactionnel est porté à 100°C pendant 16 heures. Après filtration, le DMF est évaporé sous vide. Le résidu est chroma
tographié sur colonne de gel de silice avec l'éluant : CH2Cl2 ; 0,16 g de composé n° 41 sont obtenus (54 %).
F = 62-62,5°C Rf (silice) = 0,33 (éluant : CH2Cl2) UV(EtOH 95°) λmax = 310,6 nm log ε = 3,81 RMN (CDCl3) δ, 7,27 ppm (s, 1H), 7,13 ppm (s, 1H),
4,47 ppm (1, 2H, 6Hz), 3,40 ppm (t, 4H, 6Hz), 2,95 ppm (m, 6H).
Analyse : Calc. C: 38,42 H: 5,02 N: 19,93 Trouvé C: 38,72 H: 5,12 N: 19,86
EXEMPLE 38 Synthèse du[[bis(chloro-2 éthyl)amino]-2 éthyl]-1 nitro -4 imidazole (composé nº 42) et du[[bis(chloro-2 éthyl) amino]-2éthyl]-1 nitro-5 imidazole (composé nº 43)
Les composés n° 42 et n° 43 ont été préparé d'une manière analogue à l'exemple 37 à partir du nitro-4 (5) imidazole. La séparation des deux isomères 42 et 43 est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice. Le composé n° 42 est obtenu avec 42 % de rendement et le composé n° 43 avec 18 %.
Composé nº 42
F = 58-59ºC Rf (silice) = 0,23 (éluant : CH2Cl2)
UV(EtOH 95º) λmax = 286 nm log ε = 3,91
RMN (DMSOd6) δ, 8,41 ppm (d, 1H, 1Hz), 7,83 ppm (d, 1H,
1Hz) 4,10 ppm (t, 2H, 6Hz), 3,53 ppm (t, 4H, 6Hz), 2,90 ppm (m, 6H).
Analyse : Calc. C: 38,42 H: 5,02 N: 19,93 Trouvé C: 38,12 H: 5,04 N: 19,94
Composé n° 43
F = 20-25°C (surfusion) Rf(silice) = 0,34 (éluant : CH2Cl2) UV(EtOH 95°) λmax = 294,5 nm log ε = 3,92 RMN (DMSOd6) δ, 8,30 ppm (d, 1H, 1Hz), 7,81 ppm (d, 1H, 1Hz) 4,25 ppm (t, 2H, 6Hz), 3,65 ppm (t, 4H, 6Hz), 2,95 ppm (m, 6H).
Analyse : Calc. C: 38,42 H: 5,02 N: 19,93
Trouvé C: 38,49 H: 4,95 N: 19,89
EXEMPLE 39 : Déterminatign de l'activité biologigueinvivo
1) Activité oncostatique sur la L 1210
Plusieurs composés ont été testés. Le tableau I ci-après illustre les résultats obtenus.
(1) Les numéros se réfèrent aux composés des exemples précédents.
(2) Les composés de type A répondent à la structure suivante
avec R = H, Nitro-4, Nitro-5, Nitro-2.
Les résultats ci-dessus montrent que les composés n° 29 (I 272), nº31 (I 278) et n°30(I 281) sont les plus perfor mants avec une survie de 100 %. Il s'agit de trois composés de type A.
Il faut noter que l'ensemble de ces dérivés nitrés est relativement peu toxique puisque l'on observe une DL50 comprise entre 60 et 150 mg/kg. 2) Activité oncostatique sur le melanome B16. Le tableau II ci-dessous illustre les résultats obtenus avec les produits testés.
Ce tableau montre que tous les composés nitrés sont actifs avec un index maximum de 200 pour le composé n° 25
(I 273).
3) Cytotoxicité sur des cellules Mer+ (Hela-S3) et Mer- (Hela-MR) dans des conditions aerobiques et hypoxiques.
La différence entre ces deux types de cellules consiste en la présence ou l'absence d'une enzyme de séparation, la 0-6 méthyltransférase. a) Conditions opératoires Les cellules utilisées dans un environnement aérobique sont mises en suspension dans 10 ml de milieu de base de Eagle (BME) à une concentration de 1 à 2.10 par millilitre, et placées dans un flacon de traitement de type I comme décrit par Whilliams et Rauth. Pour des mesures dans des conditions hypoxiques, les cellules sont ajoutées dans les flacons contenant le BME seulement après que le milieu ait séjourné dans un mélange gazeux 97 % N2 /3 % CO2 pendant 3 heures. Avant d'être injectées dans les récipients de traitement, les cellules sont incubées pendant 10 minutes à une concentration de 2 x 107 cellules/ml dans une seringue Hamilton
b) Essais
La toxicité relative aérobique et hypoxique des dif férents composés a été calculée en utilisant le facteur DEF défini comme étant le rapport des quantités requises pour réduire les cellules survivantes à 0,01,respectivement, dans des conditions aérobiques et hypoxiques.
Un facteur DEF supérieur à 1 indique une toxicite préférentielle dans des conditions hypoxiques.
c) Résultats
Les composés utilisés sont les mêmes que dans les exemples 39-1) et 2).
Les figures 1 et 2 illustrent les résultats obtenus et donnent le pourcentage de cellules survivantes en fonction de la dose de composé administrée (en μmole).
Le symbole N2 représente le milieu hypoxique alors que O2 représente le milieu aérobique.
La figure 1 exprime plus précisément les résultats obtenus avec des cellules Mer- alors que la figure 2 exprime les résultats obtenus avec des cellules Mer +.
En référence à la figure 1, les composés testés sont cytotoxiques vis à vis des cellules Mer- (Hela-MR), aussi bien sous des conditions aérobiques que hypoxiques, exception faite des dérivés de l'imidazole non nitrés I-273 (nº24) et 1-283 (nº28). On note une cytotoxicité accrue sous des conditions hypoxiques pour les dérivés du nitro-2 imidazole 1-278 (nº 31) et 1-282 (nº 27) puisque leur facteur DEF est voisin de 2,4. En référence à la figure 2, les cellules Mer+ (Hela - 53) sont, comme l'on doit s'y attendre, plus résistantes aux produits testés. Tous les composés de la série A sont moins toxiques que ceux de la série B. Vis à vis des cellules Mer+, les composés I-278 et I-282 (31 et 27) présentent encore une fois, une cytotoxicité accrue sous des conditions hypoxiques (DEF voisin de 1,3).
En ce qui concerne les nitrosourées, les résultats concernant leur action sur les cellules Mer+ et Mer- ont été publiés (Aérobic and Hypoxic Toxicity of a New Class of Mixed - Function Drugs Associating Nitro Imidazoles and Chloroéthylnitrosourea in Nitrosourea-sensitive (Mer-) and résistance (Mer+) Human Tumor Cells.
R.T. MULCAHY, A. CARMINATI , J. BARASCUT et J.L. IMBACH Cancer Research 1988 48 798).
Ces résultats montrent pour les microsourées de la série Nitro-2 une chimiosensibilisation en milieu hypoxique. Si on compare les Séries A et B, on remarque dans tous les cas une activité plus importante pour les composés de la Série B.
Claims
1. Composé caractérisé en ce qu'il résulte du couplage d'une molécule ayant une structure chimiosensibilisante et d'une molécule ayant une structure cytotoxique.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la molécule ayant une structure cytotoxique est dérivée d'une molécule cytotoxique alkylante.
3 . Composé selon l ' une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la molécule ayant une structure chimio sensibilisante est dérivée d'une molécule à cycle aromatique ou pseudo-aromatique.
4. Composé selon l'une des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que la molécule cytotoxique alkylante dérive d'une nitroso-urée ou d'une moutarde à l'azote.
5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (I).
dans laquelle X est le reste d'un cycle benzénique ou un hétérocycle comportant l'azote comme hétéroatome de formule XH, substitué par au moins un groupe -NO2, R1 est H, OH ou SH, et R2 est un groupe dérivé d'une nitroso-urée ou d'une moutarde à l'azote.
6. Composé selon 1a revendication 5, caractérisé en ce que X est choisi parmi les radicaux suivants : benzyle, triazolyle, benzymidazolyle, imidazolyle, tétrazolyle.
7. Composé selon l'une des revendications 5 et 6, caractérisée en ce que R2 est -NH-CO-N (NO) -CH2-CH2-Cl à condition que R1 soit un atome d'hydrogène,
ou R2 est -CH2-NH-CO-N(NO)-CH2-CH2Cl à condition que R1 soit OH ou SH.
8. Composé selon l'une des revendications 5 à 7, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe constitué par : [[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido ]-3 hydroxy-2 propyl ]
-1 nitro-4 imidazole,
[[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido]-3 hydroxy-2 propyl ]
-1 nitro-5 imidazole, [ [(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido]-3 hydroxy-2 propyl ]
-1 nitro-2 imidazole
[ [(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido]-2 éthyl ]-1 nitro
-4 imidazole [[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido ]-2 éthyl ]-1 nitro
-5 imidazole, [[(chloro-2 éthyl) o-3 uréi -3 nitros do ] -2 ethyl ]-1 nitro
-2 imidazole.
9. Composé selon l'une des revendications 5 et 6, caractérisé en ce que R2 est NH-CH2-CH2-Cl, N(CH2-CH2-Cl)2 ou
NH-C6H4-N(CH2CH2Cl)2 à condition que R1 soit H, ou R2 est CH2-NH-CH2CH2Cl, CH2-N(CH2-CH2Cl)2 ou CH2-NH-C6H4-N(CH2CH2Cl)2 à condition que R1 soit OH ou SH.
10. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi
[[bis(chloro-2 éthyl)-1 amino]-3 hydroxy-2 propyl]-1 nitro- 2 imidazole,
[[bis(chloro-2 éthyl)-1 amino]-3 hydroxy-2 propyl]-1 nitro- 4 imidazole, [[bis(chloro-2 éthyl)-1 amino]-3 hydroxy-2 propyl]-1 nitro- 5 imidazole,
[[bis(chloro-2 éthyl -1 amino]-2 éthyl]-1 nitro-2 imidazole [[bis (chloro-2 éthyl) -1 amino]-2 éthyl]-1 nitro-4 imidazole [[bis(chloro-2 éthyl) -1 amino]-2 éthyl]-1 nitro-5 imidazole.
11. Procédé de préparation d'un composé conforme à la formule (I) des revendications 5 à 8, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule quand R1 = H et
quand R1 = OH ou SH
où X est tel que défini précédemment, avec un ester comportant le groupement N-(CHLORO-2 éthyl) N-nitroso carbamate, dans le DMF.
12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que ledit ester est le trichloro-2,4,5 phényl N-(chloro-2 éthyl)N-nitrosocarbamate.
13. Procédé de préparation d'un composé de formule I où R1 est une moutarde à l'azote selon l'une des revendications 5, 6 et 9, 10, caractérisé en ce que - lorsque R1-H on fait réagir XH avec l'hydrure de sodium, le produit de la réaction étant mis à réagir avec
dans le DMF
pour donner
avec R3, R4, R5 choisi notamment parmi H, CH2CH2Cl, -C6H4-N(CH2CH2Cl)2
- lorsque R1 = OH ou SH
1. on fait réagir XH avec
pour donner
2. on fait réagir (a) avec pour
donner (b)
avec R6 et R7 choisis notamment parmi H, CH2CH2OH, -C6H4-N(CH2CH2OH)2
3.(b)est mis en réaction avec Φ3P dans C Cl4 pour donner
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que R2, R4, R5, R6' et R7' sont d'une part tels que lorsque R1 = H . R3=R4=R5=CH2-CH2-Cl ou
. R3=R4=CH2CH2Cl et R5=H ou
. R3=CH2CH2Cl, R4=-C6H4-N(CH2CH2Cl)2 et R5=H et d'autre part, lorsque R1 = OH ou SH . R6' = H et R7' = CH2CH2Cl ou . R6' = H et R7' = C6H4-N(CH2CH2Cl)2 ou
· R6' = R7' = CH2CH2Cl.
15. A titre de médicaments nouveaux, un composé conforme à l'une des revendications 1 à 10.
16. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent, outre un support pharmaceutiquement acceptable, un principe actif comprenant au moins un composé conforme à l'une des revendications 1 à 10.
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