FR2614890A1 - Compose resultant du couplage d'une molecule a structure chimiosensibilisante et d'une molecule a structure cytotoxique, procede de preparation, application a titre de medicament et compositions pharmaceutiques le contenant - Google Patents
Compose resultant du couplage d'une molecule a structure chimiosensibilisante et d'une molecule a structure cytotoxique, procede de preparation, application a titre de medicament et compositions pharmaceutiques le contenant Download PDFInfo
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Abstract
LA PRESENTE INVENTION CONCERNE UN COMPOSE CARACTERISE EN CE QU'IL RESULTE DU COUPLAGE D'UNE MOLECULE AYANT UNE STRUCTURE CHIMIOSENSIBILISANTE ET D'UNE MOLECULE AYANT UNE STRUCTURE CYTOTOXIQUE. ELLE CONCERNE EGALEMENT SON APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENT ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LE CONTENANT.
Description
La présente invention concerne de nouveaux composés qui résultent du couplage d'une molécule ayant une structure chimiosensibilisante et d'une molécule ayant une structure cytotoxique, leur procédé de préparation, ainsi que leur application à titre de médicaments.
Dans le domaine de la chimiothérapie du cancer se pose souvent le problème de la spécificité des substances utilisées. Uh autre problème est celui occasionné par les tuteurs solides ; les cellules hypoxiques, présentes dans ces tumeurs font preuve d'une résistance thérapeutique à la plupart des agents anti-cancéreux.
le mécanisme de résistance de ces s cellules est assez complexe et fait intervenir des facteurs cinétiques, métaboliques et physiques.
De plus, ces s cellules sont placées à distance des vaisseaux sanguins, ce qui empe^che certaines drogues de diffuser jusqu'à l'endroit désiré.
On a déjà proposé des agents radiosensibilisants présentant une affinité vis-à-vis des cellules hypoxiques, tels que le
Misonidazole.
Misonidazole.
La présente invention vise à pallier les inconvénients énumérés plus haut en fournissant de nouveaux composés qui résultent du couplage d'une nolécule ayant une structure chimiosensibilisante et d'une molécule ayant une structure cytotoxique. Ces composés permettront de chimiosensibiliser les cellules tumorales hypoxiques et de leur délivrer spécifique ment une entité cytotoxique inter-agissant sur leur ADN.
La iralécule ayant une structure cytotoxique est, plus préférentiellement, dérivée d'une molécule cytotoxique alkylante. I1 peut s'agir d'une molécule dérivée d'une nitroso-urée ou d'une moutarde à l'azote.
La molécule ayant une structure chimiosensibilisante sera, de façon préférée, dérivée d'une molécule à cycle aromatique, ou pseudo-aromatique
Selon une caractéristique particulière, les composés de la présente invention répondent à la formule I
dans laquelle X est un cycle benzénique ou un hétérocycle comportant l'azote comme hétéroatome, substitué par au moins un groupe 2, R1 est H, OE, - ou SH et R7 est un groupe dérivé d'une nitroso-urée ou d'une mou- tarde à l'azote.
Selon une caractéristique particulière, les composés de la présente invention répondent à la formule I
dans laquelle X est un cycle benzénique ou un hétérocycle comportant l'azote comme hétéroatome, substitué par au moins un groupe 2, R1 est H, OE, - ou SH et R7 est un groupe dérivé d'une nitroso-urée ou d'une mou- tarde à l'azote.
Selon une autre caractéristique, X est choisi parmi
les radicaux suivants : benzyle, triazolyle, benzymidazolyle imidazolyle r tdtrazolyle.
les radicaux suivants : benzyle, triazolyle, benzymidazolyle imidazolyle r tdtrazolyle.
Selon une autre caractéristique de l'invention,
R2 est -NH-CO-N (NO)-CR2-CH2-Cl à condition que R1 soit un
atome d'hydrogène, ou R2 est CH2-NH-CO-N(NO)-CH2-CH2Cl,
ou bien CH2-N (CH2CH2Cl)2 à condition que R1 soit OH.
R2 est -NH-CO-N (NO)-CR2-CH2-Cl à condition que R1 soit un
atome d'hydrogène, ou R2 est CH2-NH-CO-N(NO)-CH2-CH2Cl,
ou bien CH2-N (CH2CH2Cl)2 à condition que R1 soit OH.
Des composés particulièrement préférés sont les
suivants
[[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido]-3 hydroxy-2 propyl
-1 nitro-4 imidazole,
Et (chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido]-3 hydroxy-2 propyl
-1 nitro-5 imidazole,
Et (chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido]-3 hydroxy-2 propyl
-1 nitro-2 imidazole
[[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido]-2 éthyl]-1 nitro -4 imidazole
[[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido]-2 éthyl]-1 nitro
-5 imidazole,
[[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido]-2 éthyl]-1 nitro
-2 imidazole,
La présente invention concerne également un procédé
de préparation des composés de formule I dans lequel on fait
réagir un composé de formule(II)
où X et R1 sont tels que définis plus faut, avec un ester comportant le groupement N-(chloro-2 éthyl)
N-nitroso carbamate, dans le DMF.
suivants
[[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido]-3 hydroxy-2 propyl
-1 nitro-4 imidazole,
Et (chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido]-3 hydroxy-2 propyl
-1 nitro-5 imidazole,
Et (chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido]-3 hydroxy-2 propyl
-1 nitro-2 imidazole
[[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido]-2 éthyl]-1 nitro -4 imidazole
[[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido]-2 éthyl]-1 nitro
-5 imidazole,
[[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido]-2 éthyl]-1 nitro
-2 imidazole,
La présente invention concerne également un procédé
de préparation des composés de formule I dans lequel on fait
réagir un composé de formule(II)
où X et R1 sont tels que définis plus faut, avec un ester comportant le groupement N-(chloro-2 éthyl)
N-nitroso carbamate, dans le DMF.
Un ester particulièrement préféré est le trichloro-2,4,5 phényl N-(chloro-2 éthyl) N-nitrosocarbamate. (J. Martinez,
J.Oiry, J.L. Imbach et F. Winternitz, J. Med. Chem., 1982, 25, 178).
J.Oiry, J.L. Imbach et F. Winternitz, J. Med. Chem., 1982, 25, 178).
Compte tenu de leur activité cytotoxique, en général, et de leur affinité pour les cellules hypoxiques en particulier, les composés de la présente invention sont utiles en tant que médicaments. La présente invention concerne donc egalement l'application des composés à titre de médicaments ainsi que des compositions pharmaceutiques comportant, outre un support pharmaceutiquement acceptable, un principe actif comprenant au moins un composé tel que décrit cidessus.
On décrira ci-après, à titre de simple exemple non limitatif, la préparation de quelques composés de formule générale I, et on montrera leur activité biologique in vivo. Cette description-sera faite en référence à des dessins annexés dans lesquels - la figure 1 représente, pour certains composés de la pré
sente invention, l'évolution du nombre de cellules survi
vantes d'une lignée Mer en fonction de la quantité adminis
trée (moles), - la figure 2 représente, pour certains composés de la pré
sente invention, l'évolution du nombre de cellules survi
vantes d'une lignée Mer + en fonction de la quantité admi
nistrée (en ssmoles).
sente invention, l'évolution du nombre de cellules survi
vantes d'une lignée Mer en fonction de la quantité adminis
trée (moles), - la figure 2 représente, pour certains composés de la pré
sente invention, l'évolution du nombre de cellules survi
vantes d'une lignée Mer + en fonction de la quantité admi
nistrée (en ssmoles).
EXEMPLE 1
Synthèse du (chloro-2 éthyl)-1 nitro-4 imidazole (composé n 3) et du (chloro-2 éthyl)-1 nitro-5 imidazole
(composé n 4)
407 mg (17,7 mmoles) de sodium sont ajoutés par petites portions dans 10 ml de méthanol anhydre. Lorsque la totalité du sodium a réagi, on ajoute 40 ml de DMF anhydre. Le méthanol est distillé ; la solution obtenue est refroidie à 200C afin d'additionner 7 ml (88,8 mmoles) de dichloro-1,2 éthane. Le mélange réactionnel est porté à 80850C pendant 3 heures. On évapore la solution après avoir filtré les sels. Les deux isomères synthétisés sont séparés par chromatographie sur colonne de silice : (éluant : éther, cyclohexane, v/v 8/2).
Synthèse du (chloro-2 éthyl)-1 nitro-4 imidazole (composé n 3) et du (chloro-2 éthyl)-1 nitro-5 imidazole
(composé n 4)
407 mg (17,7 mmoles) de sodium sont ajoutés par petites portions dans 10 ml de méthanol anhydre. Lorsque la totalité du sodium a réagi, on ajoute 40 ml de DMF anhydre. Le méthanol est distillé ; la solution obtenue est refroidie à 200C afin d'additionner 7 ml (88,8 mmoles) de dichloro-1,2 éthane. Le mélange réactionnel est porté à 80850C pendant 3 heures. On évapore la solution après avoir filtré les sels. Les deux isomères synthétisés sont séparés par chromatographie sur colonne de silice : (éluant : éther, cyclohexane, v/v 8/2).
On isole ainsi le (chloro-2 éthyl)-1 nitro-4 imidazole (composé n 3) (1,4 g ; 45 %) et le (chloro-2 éthyl)-1 nitro-5 imidazole (composé n 4) (0,4 g ; 13 %).
Composé n 3 : F = 117,5-118 C (MeOH/éther). Rf(silice) =
0,41 (éluant : éther).
0,41 (éluant : éther).
UV (EtOH 950) # max = 284 nm, log # = 3, 64.
RMN (DMSO d6) 6 , 8,48 ppm (d,lH,1 Hz), 7,92
ppm (d,lH,1 Hz), 4,47 ppm (m, 2H), 4,03 ppm
(m, 2H).
ppm (d,lH,1 Hz), 4,47 ppm (m, 2H), 4,03 ppm
(m, 2H).
Analyse : Calc. C : 34,20 H : 3,40 N : 23,93
Trouvé C : 34,27 H : 3,40 N : 23,92
Composé n 4 : F = 136-136,50C (CH2,Cl2/éther). Rf(silice)
= 0,1 (éluant : éther), UV (EtOH 950) #max = 291 nm, log c= 3,68.
Trouvé C : 34,27 H : 3,40 N : 23,92
Composé n 4 : F = 136-136,50C (CH2,Cl2/éther). Rf(silice)
= 0,1 (éluant : éther), UV (EtOH 950) #max = 291 nm, log c= 3,68.
RMN (CDCl3) 6, 8,01 ppm (s,lH), 7,67 ppm
(s, 1H), 4,68 ppm (t,2H,6 Hz), 3,86 ppm
(t, 2H, 6 Hz).
(s, 1H), 4,68 ppm (t,2H,6 Hz), 3,86 ppm
(t, 2H, 6 Hz).
EXEMPLE 2
Synthèse du (chloro-2 éthyl)-1 nitro-2 imidazole (composé n 5)
A une suspension agitée de nitro-2 imidazole 3,5 g (31 mmoles) dans 50 ml de DMF, 1,24 g (31 mmoles) d'hydrure de sodium sont ajoutés par petites portions.
Synthèse du (chloro-2 éthyl)-1 nitro-2 imidazole (composé n 5)
A une suspension agitée de nitro-2 imidazole 3,5 g (31 mmoles) dans 50 ml de DMF, 1,24 g (31 mmoles) d'hydrure de sodium sont ajoutés par petites portions.
Lorsque l'addition est terminée, on porte le bain d'huile à 1000C pendant 10 minutes. La solution est ensuite ramenée à température ambiante ; on ajoute alors 12 ml (155 mmoles) de dichloro-1,2 éthane.
Le mélange réactionnel est porté à 80-850C pendant 3 heures. La solution est ensuite évaporée sous vide et le résidu est chromatographié sur colonne de silice. 3,7 g (68 %) de (chloro-2 éthyl)-1 nitro-2 imidazole sont obtenus sous forme d'aiguilles jaunes après recristallisation dans un mélange CH2Cl2/éther.
F - 84,5-850C (CH2Cl2 / éther) . Rf(silice) = 0,5 (éluant éther)
UV (EtOH 95 )R max = 312 nm, log s= 3,77. RMN (CDC13) #, 720 ppm (s, 2H), 4,73 ppm (t, 2H, 6Hz), 3,91 ppm
(t, 2H, 6Hz)
Analyse : Calc. C : 34,20 H 3,40 N : 23,93
Trouvé C : 34,16 H 3,58 N @ 23,94
EXEMPLE 3
Synthèse du (N-phatlimido -2 éthyl)-1 nitro-4 imidazole
(composé n 6)
Une suspension de 3 g (17 mmoles de (chloro-2 éthyl) -1 nitro-4 imidazole (composén03),3,5 g (18,9 mmoles) de sel de potassium du phtalimide, 0,5 g (3 mmoles) dtiodure de potassium dans 70 ml de DMF est chauffée à 1200C pendant 8 heures.Le mélange est ensuite filtré sur célite pour éliminer les sels. Le filtrat est évaporé sous vide, coévaporé une fois avec du méthanol. L'huile obtenue est reprise par du raéthanol bouillant. 2,38 g (59 %) sont obtenus par cristallisation.
UV (EtOH 95 )R max = 312 nm, log s= 3,77. RMN (CDC13) #, 720 ppm (s, 2H), 4,73 ppm (t, 2H, 6Hz), 3,91 ppm
(t, 2H, 6Hz)
Analyse : Calc. C : 34,20 H 3,40 N : 23,93
Trouvé C : 34,16 H 3,58 N @ 23,94
EXEMPLE 3
Synthèse du (N-phatlimido -2 éthyl)-1 nitro-4 imidazole
(composé n 6)
Une suspension de 3 g (17 mmoles de (chloro-2 éthyl) -1 nitro-4 imidazole (composén03),3,5 g (18,9 mmoles) de sel de potassium du phtalimide, 0,5 g (3 mmoles) dtiodure de potassium dans 70 ml de DMF est chauffée à 1200C pendant 8 heures.Le mélange est ensuite filtré sur célite pour éliminer les sels. Le filtrat est évaporé sous vide, coévaporé une fois avec du méthanol. L'huile obtenue est reprise par du raéthanol bouillant. 2,38 g (59 %) sont obtenus par cristallisation.
F = 235-2360C (MeOH). Rf(silice) = 0,6 (éluant : AcOEt).
UV (EtOH 95 ) #max = 289 nm, log # = 3,86. RMN (DMSO d6)
6, 8,48 ppm (d, 1H, 1 Hz), 7,85 ppm (s, 5H), 4,33 ppm
(m, 2H), 4.03 ppm (m, 2H).
6, 8,48 ppm (d, 1H, 1 Hz), 7,85 ppm (s, 5H), 4,33 ppm
(m, 2H), 4.03 ppm (m, 2H).
Analyse : Calc. C : 54,55 H : 3,52 N : 19,57
Trouvé C : 54,44 H : 3,54 N : 19,30
EXEMPLE 4
Synthèse du (N-phtalimido-2 éthyl)-1 nitro-5 imidazole (composé n 7)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 3 à partir du composé n0 4 avec un rendement de 50 %.
Trouvé C : 54,44 H : 3,54 N : 19,30
EXEMPLE 4
Synthèse du (N-phtalimido-2 éthyl)-1 nitro-5 imidazole (composé n 7)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 3 à partir du composé n0 4 avec un rendement de 50 %.
F = 195-1960C (MeOH). Rf(silice) = 0,5 (éluant / AcOEt).
UV (EtOH 950) #max = 295 nm, log # = 3,88
max
Analyse : Calc. C : 54,55 H : 3,52 N : 19,57
Trouvé C : 54,27 H : 3,52 N : 19,48
EXEMPLE 5
Synthèse du (N-phtalimido-2 éthyl)-1 nitro-2 imidazole (Composé n 8)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 3 à partir du-composé 5. La purification a été effectuée par chromatographie sur colonne de silice. Le rendement obtenu est de 58 %.
max
Analyse : Calc. C : 54,55 H : 3,52 N : 19,57
Trouvé C : 54,27 H : 3,52 N : 19,48
EXEMPLE 5
Synthèse du (N-phtalimido-2 éthyl)-1 nitro-2 imidazole (Composé n 8)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 3 à partir du-composé 5. La purification a été effectuée par chromatographie sur colonne de silice. Le rendement obtenu est de 58 %.
F = 210-2120C (litt. (8) 2100C, MeOH). Rf(silice) = 0,3
(éluant : éther)
UV (EtOH 950) Xmax = 3t2,5 nm, log # = 3,82. RMN (CDCl3) 6, 7,70 ppm (s, 4H), 7,00 ppm (s,lH), 6,85 ppm (s, 1H), 4,7 ppm (m, 2H), 4,2 ppm (m, 2H).
(éluant : éther)
UV (EtOH 950) Xmax = 3t2,5 nm, log # = 3,82. RMN (CDCl3) 6, 7,70 ppm (s, 4H), 7,00 ppm (s,lH), 6,85 ppm (s, 1H), 4,7 ppm (m, 2H), 4,2 ppm (m, 2H).
EXEMPLE 6 :
Synthèse du (N-phtalimido-2 éthyl)-1 imidazole (composé n 10)
6,5 g (25,6 mmoles) de N(bromo-2 éthyl) phtalimide et 0,344 g (25,6 mmoles) de sel d'argent de l'imidazole en
suspension dans 50 ml de xylène sont chauffés au reflux pendant 16 heures.
Synthèse du (N-phtalimido-2 éthyl)-1 imidazole (composé n 10)
6,5 g (25,6 mmoles) de N(bromo-2 éthyl) phtalimide et 0,344 g (25,6 mmoles) de sel d'argent de l'imidazole en
suspension dans 50 ml de xylène sont chauffés au reflux pendant 16 heures.
Le bromure d'argent est éliminé par filtration de
la-solution à chaud. Le filtrat est ensuite concentré à mivolume. 3,5 g (57 %) sont ainsi obtenus par cristallisation.
la-solution à chaud. Le filtrat est ensuite concentré à mivolume. 3,5 g (57 %) sont ainsi obtenus par cristallisation.
F = 154-1560C (litt. (14) 1570C, xylène). Rf(silice) = 0,6
(éluant : CH2Cl2). UV (EtOH 95 )#max = 292 nm, log E =
3,23. RMN (CDCl3) 6, 7,76 ppm (s, 4H), 7,40 ppm (d, 1H, 1Hz),
7,00 ppm (m, 1H), 6,93 ppm (m, 1H), 4,16 ppm (m, 4H).
(éluant : CH2Cl2). UV (EtOH 95 )#max = 292 nm, log E =
3,23. RMN (CDCl3) 6, 7,76 ppm (s, 4H), 7,40 ppm (d, 1H, 1Hz),
7,00 ppm (m, 1H), 6,93 ppm (m, 1H), 4,16 ppm (m, 4H).
EXEMPLE 7
Synthèse du (N-phtalimido-3 hydroxy-2 propyl)-1 imidazole
(composé n 11)
Une suspension de 7,6 g (111,6 mmoles) d'imidazole,
25 g (123 mmoles) d'époxy-2,3 propyl phtalimide et de 1 g (7,3 mmoles) de carbonate de potassium dans 500 ml d'éthanol est chauffée à reflux pendant 17 heures.
Synthèse du (N-phtalimido-3 hydroxy-2 propyl)-1 imidazole
(composé n 11)
Une suspension de 7,6 g (111,6 mmoles) d'imidazole,
25 g (123 mmoles) d'époxy-2,3 propyl phtalimide et de 1 g (7,3 mmoles) de carbonate de potassium dans 500 ml d'éthanol est chauffée à reflux pendant 17 heures.
L'alcool est évaporé sous vide et le résidu est déposé sur colonne de silice (éluant, CH2Cl2/MeOH, v/v, 98/2).
Après chromatographie, on isole 10 g (33 ) de produit. Recris
tallisation dans l'éthanol 950.
tallisation dans l'éthanol 950.
F : 201-2020C (EtOH 950) Rf(silice) = 0,45 (éluant : CH2-Cl2,
MeOH, v/v 95/5). W (EtOH 950) #max = 292 nm, log #= 3,23.
MeOH, v/v 95/5). W (EtOH 950) #max = 292 nm, log #= 3,23.
RMN (DMSO d6) 6, 7,85 ppm (s, 4H), 7,62 ppm (s, 1H), 7,17 ppm
(s, 1H), 6,85 ppm (s,lH), 5,42 ppm (m,1H) , 4 ppm (m,3H), 3,50
ppm (m, 2H).
(s, 1H), 6,85 ppm (s,lH), 5,42 ppm (m,1H) , 4 ppm (m,3H), 3,50
ppm (m, 2H).
Analyse : Calc. C : 53,17 H : 3,82 N : 17,72
Trouvé C : 52,91 H : 3,81 N : 17,89
EXEMPLE 9
Synthèse du (N-phtalimido-3 hydroxy-2 propyl)-1 nitro-2 imidazole (composé n 13)
A une suspension de 1,6 g (14, 15 mmoles de nitro2 imidazole dans 120 ml d'éthanol absolu, on ajoute 2,88 g
(14,17 mmoles) de N(époxy-2,3 propyl) phtalimide. Le mélange est chauffé à reflux de l'alcool pendant 3 heures. Un premier jet de produit est obtenu par refroidissement et cristallisation de la solution.
Trouvé C : 52,91 H : 3,81 N : 17,89
EXEMPLE 9
Synthèse du (N-phtalimido-3 hydroxy-2 propyl)-1 nitro-2 imidazole (composé n 13)
A une suspension de 1,6 g (14, 15 mmoles de nitro2 imidazole dans 120 ml d'éthanol absolu, on ajoute 2,88 g
(14,17 mmoles) de N(époxy-2,3 propyl) phtalimide. Le mélange est chauffé à reflux de l'alcool pendant 3 heures. Un premier jet de produit est obtenu par refroidissement et cristallisation de la solution.
Un deuxième jet nécessite une concentration à mi volume ; au total 3 g (67 %) de produit sont ainsi obtenus.
F = 207 C (litt. (8) 212 C, MeOH). Rf(silice) = 0,6 (éluant :
CH2Cl2, MeOH, v/v, 9/1. UV (EtOH 95 )#max = 312 nm,
log e= 3,68. RMN (DMSO d6) #, 7,88 ppm (s,4H), 7,61 ppm
(s, 1H), 7,16 ppm (s,1H), 5,51 ppm (d,1H,5 Hz), 4,35 ppm
(m, 3H),3,68 ppm (m,2H).
CH2Cl2, MeOH, v/v, 9/1. UV (EtOH 95 )#max = 312 nm,
log e= 3,68. RMN (DMSO d6) #, 7,88 ppm (s,4H), 7,61 ppm
(s, 1H), 7,16 ppm (s,1H), 5,51 ppm (d,1H,5 Hz), 4,35 ppm
(m, 3H),3,68 ppm (m,2H).
EXEMPLE 10
Synthèse du (chloro-3 hydroxy-2 propyl)-1 nitro 5 imidazole (composé n 14)
Ce composé a été synthétisé suivant le protocole expérimental décrit par Max Hofter et Emmanuel Grunberg (J. Med. Chem 1974, 9,1019) pour le (chloro-3 hydroxy-2 propyl)-1-- méthyl-2, nitro-5 imidazole
6 g (53 mmoles) de nitro-4 (5) imidazole sont agité à température ambiante dans 150 ml d'acide formique. Lorsque la dissolution est totale, la température est maintenue à 50C.
Synthèse du (chloro-3 hydroxy-2 propyl)-1 nitro 5 imidazole (composé n 14)
Ce composé a été synthétisé suivant le protocole expérimental décrit par Max Hofter et Emmanuel Grunberg (J. Med. Chem 1974, 9,1019) pour le (chloro-3 hydroxy-2 propyl)-1-- méthyl-2, nitro-5 imidazole
6 g (53 mmoles) de nitro-4 (5) imidazole sont agité à température ambiante dans 150 ml d'acide formique. Lorsque la dissolution est totale, la température est maintenue à 50C.
On observe la recristallisation du nitro-4 (5) imidazole et 50 ml supplémentaires d'acide formique sont nécessaires pour le dissoudre.
On ajoute alors, par l'intermédiaire d'une ampoule à brome 25 ml (320 mmoles) de chloro-1 époxy-2,3 propane, lentement de façon à ne pas dépasser 50C.
La durée de l'addition est de 1 heure.
On maintient l'agitation 3 heures et on abandonne le mélange 72 heures à 5-100C.
Le mélange réactionnel est alors évaporé sous vide le résidu huileux est jeté dans un mélange de 200 ml d'eau glacée. On neutralise par de l'ammoniaque et on extrait 5 fois avec 50 ml de toluène puis 3 fois avec 30 ml de dichlorométhane.
Les phases organiques sont rassemblées et évaporées à sec ; le résidu est chromatographié sur colonne de silice (éluant : CH2Cl2) pour donner 4,15 g de produit (38 %).
P = 85-86 : (éther). Rf (silice) = 0,5 (éluant : CH2Cl2,
MeOH, v/v, 9/1). UV#max(EtOH 950) = 295 nm, log E= 3,85.
MeOH, v/v, 9/1). UV#max(EtOH 950) = 295 nm, log E= 3,85.
RMN (DMSO d5), #, 830 ppm (d, 1H, 1 Hz), 7,77 ppm
(d, 1H, 1 Hz), 5,75 ppm (d, 1H, 6 Hz), 4,15 ppm (m, 3H)
3,60 ppm (d, 2H, 5 Hz).
(d, 1H, 1 Hz), 5,75 ppm (d, 1H, 6 Hz), 4,15 ppm (m, 3H)
3,60 ppm (d, 2H, 5 Hz).
Analyse : Calc. C : 35,10 H : 3,85 N : 20,42
Trouvé C : 35,05 H : 3,92 N : 20,44
EXEMPLE 11
Synthèse du (N-phtalimido-3 hydroxy-2 propyl)-1 nitro-5 imidazole (composé n 15)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 3 du composé 14 avec un rendement de 60 %.
Trouvé C : 35,05 H : 3,92 N : 20,44
EXEMPLE 11
Synthèse du (N-phtalimido-3 hydroxy-2 propyl)-1 nitro-5 imidazole (composé n 15)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 3 du composé 14 avec un rendement de 60 %.
F : 154-1550C (MeOH), Rf(silice) = 0,42 (éluant : CH2Cl2/
MeOH, v/v, 9/1). UV (EtOH 950) #max = 296 nm, log = 3,89.
MeOH, v/v, 9/1). UV (EtOH 950) #max = 296 nm, log = 3,89.
RbE (DMSO d6), #, 8,03 ppm (m, 2H), 7,85 ppa (s,4H), 4,25
ppm (m, 3H), 5 ppm (m, 1H), 3,66 Dpm (d, 2H, 5Hz).
ppm (m, 3H), 5 ppm (m, 1H), 3,66 Dpm (d, 2H, 5Hz).
Analyse : Calc. C : 53,17 H : 3,82 N : 17,72
Trouvé C : 52,99 H : 3,98 N : 17,67
EXEMPLE 12
Synthèse du dichlorhydrate de l'(amino-2 éthyl)-1-nitro-4 imidazole (composé n 16) 2,4 g (8,4 mmoles) de (N-phtalimido-2 éthyl)-1 nitro-4 imidazole (composé n 6) sont dissous dans 70 ml d'acide chlorhydrique 6N ; la solution est portée à 90-950C pendant 15 heures. Après avoir refroidi la solution, le phtalhydrazide est éliminé par filtration. Le filtrat est évaporé sous vide, coévaporé 2 fois avec 20 ml d'alcool.
Trouvé C : 52,99 H : 3,98 N : 17,67
EXEMPLE 12
Synthèse du dichlorhydrate de l'(amino-2 éthyl)-1-nitro-4 imidazole (composé n 16) 2,4 g (8,4 mmoles) de (N-phtalimido-2 éthyl)-1 nitro-4 imidazole (composé n 6) sont dissous dans 70 ml d'acide chlorhydrique 6N ; la solution est portée à 90-950C pendant 15 heures. Après avoir refroidi la solution, le phtalhydrazide est éliminé par filtration. Le filtrat est évaporé sous vide, coévaporé 2 fois avec 20 ml d'alcool.
Le résidu est recristallisé dans un mélange MeOH/ éther pour donner 1,3 g (68 ode composé
F = 2350C (MeOH/éther). UV (EtOH 950) # = 282 nm, log = 3,86. RMN (DMSO d6) 6, 8,55 ppm (d, 1H,1 Hz), 8,40 ppm
(m,3H), 7,95 ppm (d, 1H,1 Hz), 4,25 ppm (t,2H,5 Hz), 3,35
ppm (m, 2H).
F = 2350C (MeOH/éther). UV (EtOH 950) # = 282 nm, log = 3,86. RMN (DMSO d6) 6, 8,55 ppm (d, 1H,1 Hz), 8,40 ppm
(m,3H), 7,95 ppm (d, 1H,1 Hz), 4,25 ppm (t,2H,5 Hz), 3,35
ppm (m, 2H).
Analyse : Calc. C : 26,21 H : 4,40 N : 24,46
Trouvé C : 26,40 H : 4,56 N : 24,54
EXEMPLE 13 :
Synthèse du dichlorhydrate de de l'(amino-2 éthyl)-1 nitro-5 imi- dazole (composé n 17)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 12 à partir du composén07avec un rendement de 69 %.
Trouvé C : 26,40 H : 4,56 N : 24,54
EXEMPLE 13 :
Synthèse du dichlorhydrate de de l'(amino-2 éthyl)-1 nitro-5 imi- dazole (composé n 17)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 12 à partir du composén07avec un rendement de 69 %.
F = 2040C (MeOH/éther). W (EtOH 950)x max = 296 nm,
log'= 3,83. RMN (DMSO d6) # , 8,60 ppm (m,3H), 8,51 ppm
(d,1H,1 Hz), 8,28 ppm (d, 1H,1 Hz), 4,75 ppm (t, 2H,5 Hz),
3,30 ppm (m, 2H).
log'= 3,83. RMN (DMSO d6) # , 8,60 ppm (m,3H), 8,51 ppm
(d,1H,1 Hz), 8,28 ppm (d, 1H,1 Hz), 4,75 ppm (t, 2H,5 Hz),
3,30 ppm (m, 2H).
Analyse : Calc. C : 26,21 H : 4,40 N : 24,46
Trouvé C : 25,98 H : 4,10 N : 24,55
EXEMPLE 14
Synthèse du dichlorhydrate de l'(amino-2 éthyl-1)-1 imidazole (composé n 18)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 12 à partir du composé 10 avec un rendement de 69 %.
Trouvé C : 25,98 H : 4,10 N : 24,55
EXEMPLE 14
Synthèse du dichlorhydrate de l'(amino-2 éthyl-1)-1 imidazole (composé n 18)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 12 à partir du composé 10 avec un rendement de 69 %.
F = 214-216 C (MeOH/éther) RMN (DMSO d6) , 9,26 ppm (m,1H), 7,86 ppm (m, 1H) , 7,68 ppm (m, 1H), 4,58 ppm (t, 2H) 3,36 ppm (m, 2H).
Analyse : Calc. C : 32,61 H : 6,02 N : 22,82
Trouvé C : 32,68 H : 6,15 N : 22,69
EXEMPLE 15 :
Synthèse du dichlorhydrate de l'(amino 1 imidazole (composé n 19)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 12 à partir du composé n 11 avec un rendement de 76 %.
Trouvé C : 32,68 H : 6,15 N : 22,69
EXEMPLE 15 :
Synthèse du dichlorhydrate de l'(amino 1 imidazole (composé n 19)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 12 à partir du composé n 11 avec un rendement de 76 %.
F = 176-1770C (MeOH/éther. RMN (DMSO d6) #, 9,18 ppm (m,1H), 7,78 ppm (m,1H), 7,70 ppm (m, 1H), 8,4 ppm (m,3H), 4,2 ppm
(m,3H), 2,86 ppm (m,2H).
(m,3H), 2,86 ppm (m,2H).
Analyse : Calc. C = 33,66 H = 6,12 N : 19,63
Trouvé C : 33,42 H : 6,03 N : 19,48
EXEMPLE t6 :
Synthèse du dichlorhydrate de l'/amino-3 hydroxy-2 propyl]1 nitro-4 imidazole (composé n 20)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 12 à partir du composé n012 avec un rendement de 73 %
F = 151-1530C (MeOH/éther). UV (EtOH 950) Xmax = 285 nm, log #=3,85. RMN (DMSO d6)6 8,40 ppm (s, 1H), 8,25 ppm (m, 3H), 7,92 ppm (s,1H) , 6, 0 ppm (m, 1H), 4,2 PPm (m,3H), 2,8 ppm (m,2H).
Trouvé C : 33,42 H : 6,03 N : 19,48
EXEMPLE t6 :
Synthèse du dichlorhydrate de l'/amino-3 hydroxy-2 propyl]1 nitro-4 imidazole (composé n 20)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 12 à partir du composé n012 avec un rendement de 73 %
F = 151-1530C (MeOH/éther). UV (EtOH 950) Xmax = 285 nm, log #=3,85. RMN (DMSO d6)6 8,40 ppm (s, 1H), 8,25 ppm (m, 3H), 7,92 ppm (s,1H) , 6, 0 ppm (m, 1H), 4,2 PPm (m,3H), 2,8 ppm (m,2H).
Analyse : Calc. C : 27,81 H : 4,67 N : 21,62
Trouvé C : 28,05 H : 4,81 N : 21,52
EXEMPLE 17
Synthèse du dichlorhydrate de l'(amino-3 hydroxy-2 propyl)1 nitro-5 imidazole (composé n 21)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 12 à partir du composé n 15 avec un rendement de 70 %.
Trouvé C : 28,05 H : 4,81 N : 21,52
EXEMPLE 17
Synthèse du dichlorhydrate de l'(amino-3 hydroxy-2 propyl)1 nitro-5 imidazole (composé n 21)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 12 à partir du composé n 15 avec un rendement de 70 %.
F = 190 C (MeOH / éther). UV (EtOH 95 ) #max = 295 nm, log E= 3,82. RMN (DMSO d6) #, 8,25 ppm (m, 5H), 4,40 ppm
(m,4H), 2,80 ppm (m,2H).
(m,4H), 2,80 ppm (m,2H).
Analyse : Calc. C : 27,81 H : 4,67 N : 21,62
Trouvé C : 27,52 H : 4,39 N : 21,41
EXEMPLE 18
Synthèse du chlorhydrate de l'(amino-2 éthyl-1) 1 nitro2 imidazole (composé n 22)
Ce composé a été préparé à partir du composé n 8 par hydrazinolyse suivant le protocole décrit par I. Ahmed,
IJ Stratford et T.C. Jenkins avec un rendement de 68 %.
Trouvé C : 27,52 H : 4,39 N : 21,41
EXEMPLE 18
Synthèse du chlorhydrate de l'(amino-2 éthyl-1) 1 nitro2 imidazole (composé n 22)
Ce composé a été préparé à partir du composé n 8 par hydrazinolyse suivant le protocole décrit par I. Ahmed,
IJ Stratford et T.C. Jenkins avec un rendement de 68 %.
F = 171 C (MeOH/éther). UV (EtOH 95 ) #max = 313, nm, log E= 3,79. RMN (DMSO d6) e, 8,40 ppm (m, 3H), 7,81 ppm
(s, 1H), 7,18 ppm (s, 1H), 4,71 ppm (t,2H,5Hz), 3,30 ppm (m,2H).
(s, 1H), 7,18 ppm (s, 1H), 4,71 ppm (t,2H,5Hz), 3,30 ppm (m,2H).
Analyse : Calc. C : 31,18 H = 4,71 N : 29,09
Trouvé C : 30,96 H : 4,76 N :
EXEMPLE 19 :
Synthèse du chlorhydrate de l'(amino-3 hydroxy-2 p 1 nitro-2 imidazole (composé n 23).
Trouvé C : 30,96 H : 4,76 N :
EXEMPLE 19 :
Synthèse du chlorhydrate de l'(amino-3 hydroxy-2 p 1 nitro-2 imidazole (composé n 23).
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 18 à partir du composé avec un rendement de 81 %
F = 2070C (litt. (8) : 2120C MeOH / éther). UV (EtOH 950)
#max = 313 nm, log c= 3,79. RMN (DMSO d6) 6 , 8,20 ppm
(m,3h), 7,70 ppm (s, 1H), 7,20 ppm (s,1H), 4,25 ppm
(m,3H), 2,80 ppm (m,2H).
F = 2070C (litt. (8) : 2120C MeOH / éther). UV (EtOH 950)
#max = 313 nm, log c= 3,79. RMN (DMSO d6) 6 , 8,20 ppm
(m,3h), 7,70 ppm (s, 1H), 7,20 ppm (s,1H), 4,25 ppm
(m,3H), 2,80 ppm (m,2H).
EXEMPLE 20 :
Synthèse du [[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido]- 2 éthyl]-1 imidazole (composé n 24)
106 g (8,7 mmoles) de dichlorhydrate (amino-2 éthyl)-1 imidazole (composé n 18) sont dissous dans 150 ml de méthanol bouillant ; on ajoute alors 488 mg (8,7 mmoles) de KOH en solution dans 50 ml de méthanol.
Synthèse du [[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido]- 2 éthyl]-1 imidazole (composé n 24)
106 g (8,7 mmoles) de dichlorhydrate (amino-2 éthyl)-1 imidazole (composé n 18) sont dissous dans 150 ml de méthanol bouillant ; on ajoute alors 488 mg (8,7 mmoles) de KOH en solution dans 50 ml de méthanol.
On laisse revenir à température ambiante ; le volume est ramené à 30 ml par évaporation sous vide et les sels sont éliminés par filtration.
Le filtrat est évaporé sous vide ; le résidu est repris dans 5 ml de DMF et amené à OOC, puis additionné en 2 fois, à une solution de 3,17 g (9,57 mmoles) de trichloro2,4,5 phényl N-(chloro-2 éthyl)N-nitrosocarbamate dans 10 ml de DMF à OOC.
L'évolution de la réaction est suivie par CCM et est complète en 3 heures Le DMF est évaporé sous vide (30- 350C).
Le résidu est chromatographié sur colonne de silice pour donner 1,24 g (58 %) de produit cristallisé.
F = 910C (acétone/éther). Rf (silice) = 0,25 (éluant : acétone)
RMN (CD3-CD-CD3) #, 8,40 ppm (m,1H), 7,54 ppm (s,1H), 7,11 ppm (s, 1H), 6,89 ppm (s, 1H), 4,25 ppm (m, 4H), 3,65 ppm (m, 4H)
Analyse : Calc. C : 39,11 H : 4,92 N : 28,50
Trouvé C : 38,98 H : 4,97 N : 28,39
EXEMPLE 21
Synthèse du [[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido [-2 éthyl]-1 nitro 4 imidazole (composé n 25)
Ce composé a été préparé d'une manière analogué à l'exemple 20 à partir du composé n 16 avec un rendement de 72 %.
RMN (CD3-CD-CD3) #, 8,40 ppm (m,1H), 7,54 ppm (s,1H), 7,11 ppm (s, 1H), 6,89 ppm (s, 1H), 4,25 ppm (m, 4H), 3,65 ppm (m, 4H)
Analyse : Calc. C : 39,11 H : 4,92 N : 28,50
Trouvé C : 38,98 H : 4,97 N : 28,39
EXEMPLE 21
Synthèse du [[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido [-2 éthyl]-1 nitro 4 imidazole (composé n 25)
Ce composé a été préparé d'une manière analogué à l'exemple 20 à partir du composé n 16 avec un rendement de 72 %.
F = 135-135,50C (acétone/éther). Rf (silice) = 0,57 (éluant acétone, éther, v/v, 1/1). UV (EtOH 950) max = 283 nm, log = 3,67. RMN (200 MHz) CD3-CO-CD3 #, 8,4 ppm (m,1H), 8,25 ppm
(d,1H,1 Hz), 7;75 ppm (d,1H,1 Hz), 4,50 ppm (t, 2H,5 Hz), 4,15 ppm (t,2H,5 Hz)3,95 ppm (t,2H,5 Hz), 3,60 ppm (t,2H,5 Hz
Analyse : Calc. C : 33,05 H : 3,81 N : 28,91
Trouvé C : 33,03 H : 3,60 N : 28,69
EXEMPLE 22 :
Synthèse du [[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido]-2 éthyl - 1 nitro-5 imidazole (composé n 26)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 20 à partir du composé n 17 avec un rendement de 56 %.
(d,1H,1 Hz), 7;75 ppm (d,1H,1 Hz), 4,50 ppm (t, 2H,5 Hz), 4,15 ppm (t,2H,5 Hz)3,95 ppm (t,2H,5 Hz), 3,60 ppm (t,2H,5 Hz
Analyse : Calc. C : 33,05 H : 3,81 N : 28,91
Trouvé C : 33,03 H : 3,60 N : 28,69
EXEMPLE 22 :
Synthèse du [[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido]-2 éthyl - 1 nitro-5 imidazole (composé n 26)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 20 à partir du composé n 17 avec un rendement de 56 %.
F = 107-1080C (acétone/éther). Rf (silice) = 0,46 (éluant : acétone, éther, v/v, 3/7). UV (EtOH 95 ) # max = 294 nm, log s= 3,74. RMN (CD3-CO-CD3) 6 ,8,20 ppm (m,1H), 7,90 ppm
(s, 1H), 7,78 ppm (s, 1H), 4,71 ppm (m,2H), 3,98 ppm (m,4H), 3,50 ppm (m,2H).
(s, 1H), 7,78 ppm (s, 1H), 4,71 ppm (m,2H), 3,98 ppm (m,4H), 3,50 ppm (m,2H).
EXEMPLE 23 :
Synthèse du [[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido]-2 éthyl -1 nitro-2 imidazole (composé n 27)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 20 à partir du composé 22 avec un rendement de 65 %.
Synthèse du [[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido]-2 éthyl -1 nitro-2 imidazole (composé n 27)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 20 à partir du composé 22 avec un rendement de 65 %.
F = 108 0C (acétone/éther). Rf (silice) = 0,37 (éluant
CH2Cl2 / éther, v/v 7/3). UV (EtOH 950) Amax = 313 nm, log #= 3,42. RMN (CD3-CO-CD3) 6, 8,27 ppm (m,tH), 7,43 ppm (s, 1H), 7,05 ppm (s,îH), 4,77 ppm (m,2H), 4,00 ppm (m, 4H), 3,53 ppm (t, 2H,5 Hz).
CH2Cl2 / éther, v/v 7/3). UV (EtOH 950) Amax = 313 nm, log #= 3,42. RMN (CD3-CO-CD3) 6, 8,27 ppm (m,tH), 7,43 ppm (s, 1H), 7,05 ppm (s,îH), 4,77 ppm (m,2H), 4,00 ppm (m, 4H), 3,53 ppm (t, 2H,5 Hz).
Analyse : Calc. C : 33,93 H : 3,81 N : 28,91
Trouvé C : 32,86 H : 3,90 N : 27,72
EXEMPLE 24 :
Synthèse du [[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréid hydroxy-2 propyl]-1 imidazole (composé n 28)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 20 à partir du composé 19 avec un rendement de 71 %.
Trouvé C : 32,86 H : 3,90 N : 27,72
EXEMPLE 24 :
Synthèse du [[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréid hydroxy-2 propyl]-1 imidazole (composé n 28)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 20 à partir du composé 19 avec un rendement de 71 %.
F = 1030C (acétone/éther). Rf (silice) = 0,3 (éluant : CH2Cl2,
MeOH, v/v, 9/2). RMN (CDCl3) #, 7,70 ppm (m,lH), 7,38 ppm (s,lH), 6,93 ppm (s,lH) , 6,80 ppm (s, 1H), 5,76 ppm (s,lH), 4,00 ppm (m,5H), 3,40 ppm (m,4H).
MeOH, v/v, 9/2). RMN (CDCl3) #, 7,70 ppm (m,lH), 7,38 ppm (s,lH), 6,93 ppm (s,lH) , 6,80 ppm (s, 1H), 5,76 ppm (s,lH), 4,00 ppm (m,5H), 3,40 ppm (m,4H).
EXEMPLE 25
Synthèse du [[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido]- hydroxy2 propyl]-1 nitro-4 imidazole (composé n 29).
Synthèse du [[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido]- hydroxy2 propyl]-1 nitro-4 imidazole (composé n 29).
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 20 à partir du composén@20 avec un rendement de 69 %.
F = 126,50C (acétone/éther). Rf (silice) = 0,5 (éluant acétone, éther, v:v, 1/1). UV (EtOH 950)Xmax = 282 nm, log E = 3,67. RMN (CD3-CO-CD3) 6 8,20 ppm (d, (1H,1 Hz), 7,85 ppm (d, 1H, 1 Hz), 8,15 ppm (m, (1H), 4,95 ppm (d, 1H, 8 Hz), 4,20 ppm (m, 5H), 3,60 ppm (m, 4H)
Analyse : Calc. C : 33,70 H 4,08 N : 26,20
Trouvé C : 33,98 H : 4,20 N : 26,05
EXEMPLE 26
Synthèse du [[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido]-3 hydroxy-2 propyl]-1 nitro-5 imidoazole (composé n 30)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 20 à partir du composén02îavec un rendement de 67 %.
Analyse : Calc. C : 33,70 H 4,08 N : 26,20
Trouvé C : 33,98 H : 4,20 N : 26,05
EXEMPLE 26
Synthèse du [[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido]-3 hydroxy-2 propyl]-1 nitro-5 imidoazole (composé n 30)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 20 à partir du composén02îavec un rendement de 67 %.
F = 91 C (acétone/éther). Rf(silice) = 0,55 (éluant : acétone, éther, v/v, 3/7). UV (EtOH 95 )#max = 294 nm, log # = 3,86.
RMN (CD3-CO-CD3) # , 8,20 ppm (m,1H), 7,90 ppm (m,2H), 4,5 ppm (m,6H) , 3,60 ppm (m,4H).
Analyse : Calc. C : 33,70 H : 4,08 N : 26,20
Trouvé C : 33,48 H : 4,90 N : 25,93
EXEMPLE 27
Synthèse du [[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido]-3 hydroxy-2 propyl 7-1 nitro-2 imidazole (composé n 31)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 20 à partir du composé n 23 avec 81 % de rendement.
Trouvé C : 33,48 H : 4,90 N : 25,93
EXEMPLE 27
Synthèse du [[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido]-3 hydroxy-2 propyl 7-1 nitro-2 imidazole (composé n 31)
Ce composé a été préparé d'une manière analogue à l'exemple 20 à partir du composé n 23 avec 81 % de rendement.
F : 1410C (acétone/éther), Rf (silice) = 0,4 (éluant : éther/ acétone v/v, 9/1). UV (EtOH 950)X max = 313 nm, log E = 3,80.
RMN (DMSO d6) #, 8,08 ppm (m, 1H), 7,53 ppm (s, 1H), 7,08 ppm (s,îH) , 4,7-4,0 ppm (m,6H), 3,60 ppm (m,4H).
Analyse : Calc. C : 33,70 H : 4,08 N : 26,20
Trouvé C : 33,91 H : 4,24 N : 25,99
EXEMPLE 28
Détermination de l'activité biologique in vivo
1) Activité oncostatique sur la L 1210
Plusieurs composés ont été testés. Le tableau I ci-dessous illustre les résultats obtenus.
Trouvé C : 33,91 H : 4,24 N : 25,99
EXEMPLE 28
Détermination de l'activité biologique in vivo
1) Activité oncostatique sur la L 1210
Plusieurs composés ont été testés. Le tableau I ci-dessous illustre les résultats obtenus.
TABLEAU I
STRUCTURE <SEP> COMPOSES <SEP> n <SEP> TYPE <SEP> DL50 <SEP> MEDR <SEP> DOSE <SEP> SURVIE
<tb> AROMATIQUE <SEP> (1) <SEP> (2) <SEP> (mg/kg) <SEP> OPTIMALE <SEP> à <SEP> D.O.
<tb>
<tb> AROMATIQUE <SEP> (1) <SEP> (2) <SEP> (mg/kg) <SEP> OPTIMALE <SEP> à <SEP> D.O.
<tb>
<SEP> code <SEP> (D.O.)
<tb> nitro-4 <SEP> 29
<tb> <SEP> A <SEP> 80 <SEP> 15-40 <SEP> 25 <SEP> 100 <SEP> %
<tb> imidazole <SEP> I <SEP> 272
<tb> <SEP> 25
<tb> <SEP> I <SEP> 273 <SEP> B <SEP> 80 <SEP> 10-40 <SEP> 25 <SEP> 83 <SEP> %
<tb> nitro-2 <SEP> 31
<tb> imidazole <SEP> I <SEP> 278 <SEP> A <SEP> 120 <SEP> 15-45 <SEP> 30 <SEP> 100 <SEP> %
<tb> <SEP> 27
<tb> <SEP> I <SEP> 282 <SEP> B <SEP> 150 <SEP> 30-80 <SEP> 55 <SEP> 74 <SEP> %
<tb> nitro-5 <SEP> 30
<tb> imidazole <SEP> I <SEP> 281 <SEP> A <SEP> 60 <SEP> 30-40 <SEP> 35 <SEP> 100 <SEP> %
<tb> <SEP> 26
<tb> <SEP> I <SEP> 280 <SEP> B <SEP> 100 <SEP> 60-90 <SEP> 75 <SEP> 75 <SEP> %
<tb> <SEP> 28
<tb> Imidazole
<tb> <SEP> I <SEP> 283 <SEP> A <SEP> # <SEP> 100 <SEP> Absence <SEP> Absence <SEP> 0 <SEP> %
<tb> <SEP> 24
<tb> <SEP> I <SEP> 279 <SEP> B <SEP> 30 <SEP> Absence <SEP> 8 <SEP> 0 <SEP> %
<tb> (1) Les numéros se réfèrent aux composés des exemples
précédents.
<tb> nitro-4 <SEP> 29
<tb> <SEP> A <SEP> 80 <SEP> 15-40 <SEP> 25 <SEP> 100 <SEP> %
<tb> imidazole <SEP> I <SEP> 272
<tb> <SEP> 25
<tb> <SEP> I <SEP> 273 <SEP> B <SEP> 80 <SEP> 10-40 <SEP> 25 <SEP> 83 <SEP> %
<tb> nitro-2 <SEP> 31
<tb> imidazole <SEP> I <SEP> 278 <SEP> A <SEP> 120 <SEP> 15-45 <SEP> 30 <SEP> 100 <SEP> %
<tb> <SEP> 27
<tb> <SEP> I <SEP> 282 <SEP> B <SEP> 150 <SEP> 30-80 <SEP> 55 <SEP> 74 <SEP> %
<tb> nitro-5 <SEP> 30
<tb> imidazole <SEP> I <SEP> 281 <SEP> A <SEP> 60 <SEP> 30-40 <SEP> 35 <SEP> 100 <SEP> %
<tb> <SEP> 26
<tb> <SEP> I <SEP> 280 <SEP> B <SEP> 100 <SEP> 60-90 <SEP> 75 <SEP> 75 <SEP> %
<tb> <SEP> 28
<tb> Imidazole
<tb> <SEP> I <SEP> 283 <SEP> A <SEP> # <SEP> 100 <SEP> Absence <SEP> Absence <SEP> 0 <SEP> %
<tb> <SEP> 24
<tb> <SEP> I <SEP> 279 <SEP> B <SEP> 30 <SEP> Absence <SEP> 8 <SEP> 0 <SEP> %
<tb> (1) Les numéros se réfèrent aux composés des exemples
précédents.
(2) Les composés de type A répondent à la structure suivante
avec R = H, nitro-2, nitro-4, ou nitro-5, alors que les composés de type B ont la structure suivante
avec R = H, Nitro-4, Nitro-5, Nitro-2.
avec R = H, nitro-2, nitro-4, ou nitro-5, alors que les composés de type B ont la structure suivante
avec R = H, Nitro-4, Nitro-5, Nitro-2.
Les résultats ci-dessus montrent que les composés nO 29 (I 272),n031 (I 278) et n030(I 281) sont les plus perfc mants avec une survie de 100 %. Il s'agit de trois composés de type A.
Il faut noter que l'ensemble de ces dérivés nitrés est relativement peu toxique puisque l'on observe une DL50 comprise entre 60 et 150 mg/kg.
2) Activité oncostatique sur le melanome B16.
Le tableau II ci-dessous illustre les résultats obtenus avec les produits testés.
STRUCTURE <SEP> COMPOSES <SEP> TYPE <SEP> DOSE <SEP> JOUR <SEP> INDEX <SEP> SIGNIFICATION
<tb> AROMATIQUE <SEP> (n /code) <SEP> (mg/kg) <SEP> D'INJECTION <SEP> STATISTIQUE
<tb> <SEP> 29
<tb> nitro <SEP> - <SEP> 4 <SEP> I <SEP> 272 <SEP> A <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 5, <SEP> 9 <SEP> 142 <SEP> 1 <SEP> %
<tb> imidazole
<tb> <SEP> 25 <SEP> 12,5 <SEP> 134 <SEP> Non <SEP> significa
<SEP> 1, <SEP> 5, <SEP> 9 <SEP> tive
<tb> <SEP> I <SEP> 273 <SEP> B <SEP> 25 <SEP> 200 <SEP> 1 <SEP> %
<tb> <SEP> 31 <SEP> 15 <SEP> 126 <SEP> Non <SEP> significa
<SEP> 1, <SEP> 5, <SEP> 9 <SEP> tive
<tb> nitro <SEP> - <SEP> 2 <SEP> I <SEP> 278 <SEP> A <SEP> 30 <SEP> 141 <SEP> 1 <SEP> %
<tb> imidazole <SEP> 27 <SEP> 20 <SEP> 112 <SEP> Non <SEP> significa
<SEP> 1, <SEP> 5, <SEP> 9 <SEP> tive
<tb> <SEP> I <SEP> 282 <SEP> B <SEP> 40 <SEP> 136 <SEP> 2 <SEP> %
<tb> nitro <SEP> - <SEP> 5 <SEP> 30 <SEP> 15 <SEP> 124 <SEP> Non <SEP> significa
<SEP> 1, <SEP> 5, <SEP> 9 <SEP> tive
<tb> <SEP> I <SEP> 281 <SEP> A <SEP> 30 <SEP> 160 <SEP> 1 <SEP> %
<tb> imidazole
<tb> <SEP> 26
<tb> <SEP> I <SEP> 280 <SEP> B <SEP> 75 <SEP> 1, <SEP> 5, <SEP> 9 <SEP> 175 <SEP> 1 <SEP> %
<tb>
TABLEAU II
Ce tableau montre que tous les composés nitrés sont actifs avec un index maximum de 200 pour le composé n" 25 (I 273).
<tb> AROMATIQUE <SEP> (n /code) <SEP> (mg/kg) <SEP> D'INJECTION <SEP> STATISTIQUE
<tb> <SEP> 29
<tb> nitro <SEP> - <SEP> 4 <SEP> I <SEP> 272 <SEP> A <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 5, <SEP> 9 <SEP> 142 <SEP> 1 <SEP> %
<tb> imidazole
<tb> <SEP> 25 <SEP> 12,5 <SEP> 134 <SEP> Non <SEP> significa
<SEP> 1, <SEP> 5, <SEP> 9 <SEP> tive
<tb> <SEP> I <SEP> 273 <SEP> B <SEP> 25 <SEP> 200 <SEP> 1 <SEP> %
<tb> <SEP> 31 <SEP> 15 <SEP> 126 <SEP> Non <SEP> significa
<SEP> 1, <SEP> 5, <SEP> 9 <SEP> tive
<tb> nitro <SEP> - <SEP> 2 <SEP> I <SEP> 278 <SEP> A <SEP> 30 <SEP> 141 <SEP> 1 <SEP> %
<tb> imidazole <SEP> 27 <SEP> 20 <SEP> 112 <SEP> Non <SEP> significa
<SEP> 1, <SEP> 5, <SEP> 9 <SEP> tive
<tb> <SEP> I <SEP> 282 <SEP> B <SEP> 40 <SEP> 136 <SEP> 2 <SEP> %
<tb> nitro <SEP> - <SEP> 5 <SEP> 30 <SEP> 15 <SEP> 124 <SEP> Non <SEP> significa
<SEP> 1, <SEP> 5, <SEP> 9 <SEP> tive
<tb> <SEP> I <SEP> 281 <SEP> A <SEP> 30 <SEP> 160 <SEP> 1 <SEP> %
<tb> imidazole
<tb> <SEP> 26
<tb> <SEP> I <SEP> 280 <SEP> B <SEP> 75 <SEP> 1, <SEP> 5, <SEP> 9 <SEP> 175 <SEP> 1 <SEP> %
<tb>
TABLEAU II
Ce tableau montre que tous les composés nitrés sont actifs avec un index maximum de 200 pour le composé n" 25 (I 273).
3) Cytotoxicité sur des cellules Mer (Hela-S3) et Mer
(Hela-MR) dans des conditions aerobiques et hypoxiques.
(Hela-MR) dans des conditions aerobiques et hypoxiques.
La différence entre ces deux types de cellules consiste en la présence ou l'absence d'une enzyme de séparation, la 0-6 méthyltransférase.
a) Conditions opératoires
Les cellules utilisées dans un environnement aérobiqu sont mises en suspension dans 10 ml de milieu de base de Eagle (BME) à une concentration de 1 à 2.105 par millilitre, et placées dans un flacon de traitement de type I comme décrit par
Whilliams et Rauth.
Les cellules utilisées dans un environnement aérobiqu sont mises en suspension dans 10 ml de milieu de base de Eagle (BME) à une concentration de 1 à 2.105 par millilitre, et placées dans un flacon de traitement de type I comme décrit par
Whilliams et Rauth.
Pour des mesures dans des conditions hypoxiques, les cellules sont ajoutées dans les flacons contenant le BME seulement après que le milieu ait séjourné dans un mélange gazeux 97 % N2 /3 % C02 pendant 3 heures. Avant d'être injectées dans les récipients de traitement, les cellules sont incubées pendant 10 minutes à une concentration de 2 x 107 cellules/ml dans une seringue Hamilton h) Essais
La toxicité relative aérobique et hypoxique des différents composés a été calculée en utilisant le facteur DEF défini comme étant le rapport des quantités requises pour réduire les cellules survivantes à O,O1,respectivement, dans des conditions aérobiques et hypoxiques.
La toxicité relative aérobique et hypoxique des différents composés a été calculée en utilisant le facteur DEF défini comme étant le rapport des quantités requises pour réduire les cellules survivantes à O,O1,respectivement, dans des conditions aérobiques et hypoxiques.
Un facteur DEF supérieur à 1 indique une toxicite préférentielle dans des conditions hypoxiques.
c) Résultats
Les composés utilisés sont les mêmes que dans les exemples 28-1) et 2).
Les composés utilisés sont les mêmes que dans les exemples 28-1) et 2).
Les figures 1 et 2 illustrent les résultats obtenus et donnent le pourcentage de cellules survivantes en fonction de la dose de composé administrée (en mole).
Le symbole N2 représente le milieu hypoxique alors que 02 représente le milieu aérobique-.
La figure 1 exprime plus précisément les résultats obtenus avec des cellules Mer- alors que la figure 2 exprime 1os résultats obtenus avec des cellules Mer +.
En référence à la figure 1, les composés testés sont cytotoxiques vis à vis des cellules Mer (Hela-MR), aussi bien sous des conditions aérobiques que hypoxiques, exception faite des dérivés de l'imidazole non nitrés I-273
(n0 24) et I-283 (n028). On note une cytotoxicité accrue sous des conditions hypoxiques pour les dérivés du nitro-2 imidazole
I-278 (nO 31) et I-282 (nO 27) puisque leur facteur DEF est voisin des2,4.
(n0 24) et I-283 (n028). On note une cytotoxicité accrue sous des conditions hypoxiques pour les dérivés du nitro-2 imidazole
I-278 (nO 31) et I-282 (nO 27) puisque leur facteur DEF est voisin des2,4.
En référence à la figure 2, les cellules Mer (Hela53) sont, comme l'on doit s'y attendre, plus résistantes aux produits testés. Tous les composés de la série A sont moins toxiques que ceux de la série B. Vis à vis des cellules Mer les composés I-278 et I-282 (31 et 27) présentent encore une fois, une cytotoxicité accrue sous des conditions hypoxiques (DEF voisin de 1,3).
Claims (11)
1. Composé caractérisé en ce qu'il résulte du couplage d'une molécule ayant une structure chimiosensibilisante et d'une molécule ayant une structure cytotoxique.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la molécule ayant une structure cytotoxique est dérivée d'une molécule cytotoxique alkylante.
3. Composé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la molécule ayant une structure chimiosensibilisante est dérivée d'une molécule à cycle aromatique ou pseudo-aromatique.
4. Composé selon l'une des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que la molécule cytotoxique alkylante déprit d'une nitroso-urée ou d'une moutarde à l'azote.
5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (I).
dans laquelle X est un cycle benzénique ou un hétérocycle comportant l'azote comme hétéroatome, substitué par au moins un groupe -N02,
R1 est H, OH ou SH, et R2 est un groupe dérivé d'une nitroso-urée ou d'une moutarde à l'azote.
6. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que X est choisi parmi les radicaux suivants benzyle, triazolyle, benzymidazolyle, imidazolyle, tétrazolyl
7. Composé selon l'une des revendications 5 et 6, caractérisée en ce que R2 est -NH-CO-N (NO)-CH2-CH2-Cl à condition que R1 soit un atome d'hydrogène,
ou R2 est -CH2-NH-CO-N(NO)-CH2-CH2Cl ou CH2-N(CH2CH2Cl)2 à
condition que R1 soit OH.
6. Composé selon l'une des revendications 5 à 7,
caractérisé en ce qu'il est choisi cans le groupe constitué
par
[[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido 7-3 hydroxy-2 propyl j
-1 nitro-4 imidazole,
[[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido]-3 hydroxy-2 propyl]
-1 nitro-5 imidazole,
[[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido]-3 hydroxy-2 propyl]
-1 nitro-2 imidazole
[[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido]-2 éthyl]-1 nitro -4 imidazole
LE (chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido]-2 éthyl 7-1 nitro
-5 imidazole,
[[(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 uréido]-2 éthyl]-1 nitro
-2 imidazole-.
9. Procédé de préparation d'un composé conforme
à la formule (I) de la revendication 5 , caractérisé en ce
que l'on fait réagir un composé de formule (II)
où X et R1 sont tels que définis dans la revendication > , avec un ester comportant le groupement N- (chloro-2 éthyl)
N-nitroso carbamate, dans le DMF.
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que ledit ester est le trichloro-2,4,5 phényl N-(chloro2 éthyl) -nitrosocarbamate.
11. A titre de médicaments nouveaux, un. composé conforme à l'une des revendications 1 à 8.
12. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent, outre un support pharmaceutiquement acceptable, un principe actif comprenant au moins un composé conforme à l'une des revendications 1 à 8.
Priority Applications (3)
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|---|---|---|---|
| FR8706241A FR2614890B1 (fr) | 1987-05-04 | 1987-05-04 | Compose resultant du couplage d'une molecule a structure chimiosensibilisante et d'une molecule a structure cytotoxique, procede de preparation, application a titre de medicament et compositions pharmaceutiques le contenant |
| PCT/FR1988/000213 WO1988008840A1 (fr) | 1987-05-04 | 1988-05-03 | Agents de ciblage antitumoraux, leur preparation et applications |
| EP19880904232 EP0358684A1 (fr) | 1987-05-04 | 1988-05-03 | Agents de ciblage antitumoraux, leur préparation et applications |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8706241A FR2614890B1 (fr) | 1987-05-04 | 1987-05-04 | Compose resultant du couplage d'une molecule a structure chimiosensibilisante et d'une molecule a structure cytotoxique, procede de preparation, application a titre de medicament et compositions pharmaceutiques le contenant |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| FR2614890B1 FR2614890B1 (fr) | 1989-08-11 |
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|---|---|---|---|
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| US9056136B2 (en) * | 2006-10-06 | 2015-06-16 | Natural Pharmacia International, Inc. | Weakly basic 2-nitroimidazoles for the non-invasive detection of tissue hypoxia |
| JPWO2022210190A1 (fr) * | 2021-03-30 | 2022-10-06 | ||
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|---|---|---|---|---|
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| FR2540491A1 (fr) * | 1983-02-08 | 1984-08-10 | Centre Nat Rech Scient | Nouvelles nitrosourees, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
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- 1987-05-04 FR FR8706241A patent/FR2614890B1/fr not_active Expired
-
1988
- 1988-05-03 EP EP19880904232 patent/EP0358684A1/fr not_active Ceased
- 1988-05-03 WO PCT/FR1988/000213 patent/WO1988008840A1/fr not_active Application Discontinuation
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