KR0151815B1 - 항바이러스성 2,4-피리미딘디온 유도체의 신규한 제조방법 - Google Patents

항바이러스성 2,4-피리미딘디온 유도체의 신규한 제조방법

Info

Publication number
KR0151815B1
KR0151815B1 KR1019950011355A KR19950011355A KR0151815B1 KR 0151815 B1 KR0151815 B1 KR 0151815B1 KR 1019950011355 A KR1019950011355 A KR 1019950011355A KR 19950011355 A KR19950011355 A KR 19950011355A KR 0151815 B1 KR0151815 B1 KR 0151815B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
compound
formula
mmol
halogen atom
Prior art date
Application number
KR1019950011355A
Other languages
English (en)
Other versions
KR950032144A (ko
Inventor
손종찬
이일영
배병일
한정식
최중권
채영복
Original Assignee
강박광
재단법인한국화학연구소
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 강박광, 재단법인한국화학연구소 filed Critical 강박광
Priority to KR1019950011355A priority Critical patent/KR0151815B1/ko
Publication of KR950032144A publication Critical patent/KR950032144A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0151815B1 publication Critical patent/KR0151815B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 헥사메틸디실라잔과 반응시켜 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 수득하고, 이를 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 일반식(Ⅰ)의 2,4-피리미딘디온 유도체의 신규한 제조방법 및 이에 사용된 신규한 중간체(Ⅳ)의 제조 방법에 관한 것으로서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 항바이러스제, 특히 후천성 면역결핍증(AIDS) 치료제로 유용하다.
상기식에서, R1은 수소원자; C1-C10카르보닐옥시기, 히드록시기, 아지도기, 시아노기, 불소, 비닐기, 아미노기, 니트로기, 페닐기, C1-C10의 알콕시기 또는 벤질옥시기로 치환되거나 치환되지 않은 메틸기; C2-C10의 시클로알킬기; 할로겐원자, C1-C5의 알킬기, C1-C5의 알콕시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기 또는 히드록시기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기; 또는 C3-C10의 헤테로아릴기를 나타내며, R2는 수소원자, 할로겐 원자, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 비닐기, 할로겐으로 치환된 비닐기, C1-C8의 알키닐기, 알릴기 또는 벤질기를 나타내며, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, C1-C5의 알킬기, C1-C5의 알콕시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, C2-C8의 알콕시카르보닐기 또는 C1-C8의 카르바모일기를 나타내며, Z는 황원자 또는 메틸렌기를 나타내며, X는 할로겐원자 또는 술포닐옥시기를 나타낸다.

Description

항바이러스성 2,4-피리미딘디온 유도체의 신규한 제조방법
본 발명은 항바이러스제, 특히 후천성 면역결핍증(acquired immunodeficiency syndrome: AIDS) 치료제로 유용한 2,4-피리미딘디온 유도체의 신규한 제조방법 및 이에 사용된 중간체와 그의 제조방법에 관한 것이다.
현재, AIDS 치료용으로 사용되고 있는 화학요법제로는 AZT(3'-azido-3'- deoxythymidine), DDC(2',3'-dideoxycytidine), DDI(2',3'-dideoxyinosine) 및 D4T(3'-deoxy-2',3-didehydrothymidine)가 있다. 이러한 화학요법제들은 바이러스의 복제를 방해하는 작용을 하는 것으로 알려져 있는데, 장기간 복용할 경우 약물대사물질의 독성으로 인한 부작용이 있을 뿐만 아니라 바이러스의 약물에 대한 내성의 발현이 문제점으로 지적되고 있다.
따라서, 상기 문제점을 극소화시킨 화학요법제를 개발하고자 많은 연구가 행해지고 있다. 최근 이러한 문제점 해결의 일환으로 발표된 연구논문들에 의하면, N-1 위치에 알콕시메틸기를 가진 2,4-피리미딘디온 계열의 화합물들이 인체 면역결핍 바이러스(human immunodeficiency virus: HIV)에 뛰어난 생리활성도를 가지며 독성이 적은 것으로 보고되고 있다(참고문헌: J. Med. Chem. 35, 4713, 1992; J. Med. Chem. 35, 337, 1992; J. Med. Chem. 34, 1508, 1991; J. Med. Chem. 34, 1394, 1991; J. Med. Chem. 34, 1991; Molecular Pharm. 39, 805, 1991; EP 0,449,726 A1; 및 EP 0,420,763 A1).
그러나, 상기 화합물들은 -70℃와 같은 저온에서 리튬 디이소프로필아미드와 같은 강염기를 사용하여야 하므로 경제성이 결여되어 대량생산에는 적합하지 않은 것으로 판단되었다. 따라서, 본 발명자들은 상기의 제법보다 온화한 조건하에 수행할 수 있고 대량생산이 가능한 합성법을 개발하고자 예의 노력한 결과, 상온에서도 대량생산이 가능한 제조방법을 발견하게 되었다.
따라서, 본 발명의 주요목적은 HIV에 대한 선택성 및 생리 활성도가 뛰어난 2,4-피리미딘디온 유도체를 경제적으로 제조할 수 있는 신규한 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 반응도식(1)과 같이 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 헥사메틸디실라잔과 반응시켜 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 수득한 후, 이를 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 포함하는 하기 일반식(Ⅰ)의 2,4-피리미딘디온 유도체의 제조방법을 제공한다.
상기식에서, R1은 수소원자; C1-C10의 카르보닐옥시기, 히드록시기, 아지도기, 시아노기, 불소, 비닐기, 아미노기, 니트로기, 페닐기, C1-C10의 알콕시기 또는 벤질옥시기로 치환되거나 치환되지 않은 메틸기; C2-C10의 알케닐기; C3-C10의 시클로알킬기; 할로겐 원자, C1-C5의 알킬기, C1-C5의 알콕시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기 또는 히드록시기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기; 또는 C3-C10의 헤테로아릴기를 나타내며, R2는 수소원자, 할로겐원자, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 비닐기, 할로겐으로 치환된 비닐기, C1C8의 알키닐기, 알릴기 또는 벤질기를 나타내며, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, C1-C5의 알킬기, C1-C5의 알콕시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, C2-C8의 알콕시카르보닐기 또는 C1-C8의 카르바모일기를 나타내며, Z는 황원자 또는 메틸렌기를 나타내며, X는 할로겐원자 또는 술로닐옥시기를 나타낸다.
상기식에서, 바람직하게는 R1은 메틸기, 아세톡시메틸기, 히드록시메틸기, 또는 페닐기를 나타내고, R2는 수소원자, 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기를 나타내며, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자 또는 메틸기를 나타내고, Z는 황원자 또는 메틸렌기를 나타내며, X는 할로겐 원자이다. 상기식에서 R2가 에틸기 또는 이소프로필인 것이 더욱 바람직하다.
구체적으로, 상기 (a)단계의 반응은 클로로트리메틸실란 또는 황산암모늄과 같은 촉매의 존재하에 130 내지 140℃ 범위의 온도에서 1 내지 24시간 동안 환류반응시킴으로써 얻을 수 있다.
또한, 상기 (b)단계의 반응은 촉매없이, 또는 루이스산 촉매의 존재하에 -20 내지 100℃에서 수행할 수 있으며, 0℃ 내지 상온에서 교반함으로써 수행하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 사염화주석 촉매의 존재하에 질소 분위기의 상온에서 1 내지 24시간 동안 교반함으로써 수행할 수 있다. 이때 사용할 수 있는 용매의 예로는 아세토니트릴, 디클로로메탈 및 1,2-디클로로에탄 등의 비극성 용매를 들 수 있다. 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물과 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 1:0.5 내지 1:2의 몰비로 사용할 수 있으며 1:0.8 내지 1:1.2의 몰비로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는데 출발물질로 사용된 상기 일반식(Ⅳ)의 화합물은 하기 반응도식(2)와 같이 2가지의 방법으로 제조할 수 있다.
상기 반응 도식(2)에서 R2, R3및 R4는 상기 일반식(Ⅰ)에 대해 정의한 바와 같다.
우선 제1방법으로는, 공지된 방법으로 합성될 수 있는 상기 일반식(Ⅴ)의 화합물(Ber, 2B, 869(1919) 참조)을 염산과 같은 산으로 가수분해시켜 일반식(Ⅵ)의 화합물을 제조한 후(c 단계), 상기 화합물(Ⅵ)을 무수 에탄올과 같은 극성 용매 중에서 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 염기 존재하에 아릴티오 화합물과 1:1 내지 1:2의 몰비로 12 내지 48시간 동안 환류 반응시켜 상기 일반식(Ⅳ-a)의 화합물을 제조할 수 있다(d 단계).
제2의 방법으로, 상기 일반식(Ⅴ)의 화합물을, 예를 들면 디메틸 포름아미드 및 테트라하이드로푸란과 같은 극성 용매와 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에서 -20 내지 100℃에서 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 가스 분위기하에 아릴아세토니트릴과 대략 1:1 내지 1:2의 몰비로 반응시켜 일반식(Ⅶ)의 화합물을 제조한 후(e 단계), 상기 화합물(Ⅶ)을 염산과 같은 산 용액 중에서 90 내지 200℃ 범위의 온도에서 3 내지 72시간 동안 환류시켜 가수분해시킴으로써 상기 일반식(Ⅳ-b)의 화합물을 제조할 수 있다(f 단계).
또 다른 출발 물질인 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물은 이미 공지된 방법으로 합성하거나 시약용으로 시판되는 것들을 사용할 수 있다.
전술한 바와 같은 방법에 따라 제조할 수 있는 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물의 대표적인 예로는 하기 화합물들이 있으며 이들에 국한되는 것은 아니다
하기 제조실시예 및 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명을 제한하는 것으로 간주해서는 안된다. 실시예에서, 온도는 섭씨이며, 달리 언급되어 있지 않는 한 모든 증발과정은 감압하, 바람직하게는 약 15 내지 100mmHg하에 수행된다.
[제조실시예 1]
5-에틸-6-페닐티오-2,4-피리미딘디온의 합성
[단계 1]
5-에틸-6-클로로-2,4-피리미딘디온의 합성
2,4-디메톡시 5-에틸-6-클로로-1,3-피리미딘 32g(0.16mol)을 진한 염산 130ml에 녹이고 140℃의 기름중탕에서 약 4시간 환류시킨 후 실온으로 냉각시켜 흰색 침전을 생성시켰다. 침전을 여과하여 수득한 후 디클로로메탄-메탄올(1:1)에서 재결정시켜 18.4g(수율 67%)의 표제 화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
[단계 2]
5-에틸-6-페닐티오-2,4-피리미딘디온의 합성
수산화칼륨 3.28g(58.4mmol)을 무수에탄올 120ml에 녹이고 상기 단계 1에서 얻은 화합물 10.2g(58.4mmol)과 벤젠티올 7.2ml(58.4mmol)을 가한 후 약 24시간 동안 환류시켰다. 이어서 용매를 감압하에 증류해낸 다음, 물을 가하여 황색 침전을 생성시켰다. 침전을 여과하여 수득한 후, 에탄올에서 재결정하여 18.2g(수율 84%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
[제조실시예 2]
5-에틸-6-(3,5-디메틸페닐티오)-2,4-피리미딘디온의 합성
수산화칼륨 2.02g(36mmol)을 무수에탄올 100ml에 녹이고 상기 제조실시예 1의 단계 1에서 얻은 화합물 6.28g(36mmol)과 3,5-디메틸벤젠티올 5g(36mmol)을 가하고 약 24시간 환류시켰다. 이어서, 용매를 감압증류해낸 다음 물을 가하여 흰색 고체를 침전시켰다. 침전을 여과하여 수득한 후 에탄올에서 재결정하여 7.5g(수율 75%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
[제조실시예 3]
5-이소프로필-6-(3,5-디메틸페닐티오)-2,4-피리미딘디온의 합성
[단계 1]
2,4-디메톡시-5-이소프로필-6-클로로-1,3-피리미딘의 합성
무수메탄올 50ml에 나트륨 0.46g(20mmol)을 가하여 메톡시화나트륨을 만든 다음 2,4,6-트리클로로-5-이소프로필-1,3-피리미딘 4.51g(20mmol)을 가하고 실온에서 약 24시간 교반하였다. 이어서, 용매를 감압농축하고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트: 헥산(1:10))로 분리하여 4.11g(수율 95%)의 표제화합물을 오일 형태로 얻었다.
[단계 2]
5-이소프로필-6-클로로-2,4-피리미딘디온의 합성
상기 단계 1에서 얻은 화합물 1.00g(4.619mmol)을 진한 염산-메탄올(1:1) 20ml에 녹이고 약 4시간 환류시켰다. 이어서, 용매를 감압증류해니고 잔류물을 메탄올-클로로포름에서 재결정하여 581mg(수율 67%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
[단계 3]
5-이소프로필-6-(3,5-디메틸페닐티오)-2,4-피리미딘디온의 합성
상기 단계 2에서 얻은 화합물 2g(10.6mmol)을 에탄올 25ml에 녹이고 3,5-디메틸오페놀 2.2g(15.9mmol)과 수산화칼륨 654mg(11.7mmol)을 가한 후 약 23시간 환류시켰다. 이어서, 용매를 감압증류하여 흰색 고체를 얻고 이를 물로 세척하고 감압 건조하여 2.9g(수율 94%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
[제조실시예 4]
5-에틸-6-(3,5-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온의 합성
[단계 1]
2,4-디메톡시-5-에틸-6-(α-시아노-3,5-디메틸벤질)-1,3-피리미딘의 합성
2,4-디메톡시-5-에틸-6-클로로-1,3-피리미딘 13.26g(65.5mmol)과 3,5-디메틸페닌아세토니트릴 11.4g(78.6mmol)을 디메틸포름아미드(DMF) 120ml에 녹이고 질소 분위기하에서 반응용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 60% 수소화나트륨 3.14g(78.6mmol)을 조금씩 가한 다음 실온에서 약 14시간 교반하였다. 이어서, 아세트산을 가하여 중화시키고 DMF를 감압증류에 의해 제거한 다음, 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트: 헥산(1:10))로 분리하여 13.2g(수율 65%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
[단계 2]
5-에틸-6-(3,5-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온의 합성
상기 단계 1에서 얻은 화합물 2g(6.43mmol)을 진한 염산 20ml에 녹이고 72시간 동안 140℃의 기름중탕에서 환류시켰다. 이어서, 반응용액을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압하에 증류해 낸 다음, 잔류물을 메탄올-클로로포름에서 재결정하여 1.28g(수율 77%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
[제조실시예5]
5-이소프로필-6-(3,5-디메틸벤질)-2,4-피리미디온의 합성
[단계 1]
2,4-디메톡시-5-이소프토필-6-(α-시아노-3,5-디메틸벤질)-1,3-피리미딘의 합성
상기 제조실시에 3의 단계 1에서 얻은 화합물 2.9g(13.4mmol)과 3,5-디메틸페닐아세토니트릴 2.32g(16.1mmol)을 DMF 26ml에 녹이고 질소분위기하에서 60% 수소화나트륨 643mg(16.1mmol)을 조금씩 가하고 실온에서 약 24시간 교반하였다. 이어서, 초산을 가하여 중화시키고, 에테르 50ml를 가한 후, 수세하고 무수황산마그네슘으로 건조한 다음 감압농축하여 노란색의 오일을 얻었다. 오일을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트: 헥산(1:10))로 분리하여 2.33g(수율 54%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
[단계 2]
5-이소프로필-6-(3,5-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온의 합성
상기 단계 1에서 얻은 화합물 2.14g(6.58mmol)을 진한 염산 20ml에 녹이고 약 48시간 동안 140℃의 기름중탕에서 환류시켰다. 이어서, 용매를 감압 증류해 내고 잔류물을 클로로포름-메탄올(1:6)에서 재결정하여 1.0g(수율 56%)의 표제 화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
[실시예 1]
1-벤질옥시메틸-5-에틸-6-페닐티오-2,4-피리미딘디온의 합성
1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 5ml에 상기 제조실시예 1에서 얻은 화합물 260mg (1mmol)가 클로로트리메틸실란 10μl(0.1mmol)를 가하고 130 내지 140℃에서 약 4시간 환류시켰다. 이어서, 용매를 감압 증류해 내고 잔류물을 아세토니틀릴 5ml에 녹인 후 벤질클로로메틸에테르 140μl(1mmol)과 테트라클로로틴의 디클로로메탄 용액(1M) 50μl(0.05mmol)을 가한 후 질소 분위기하 실온에서 약 24시간 교반하였다. 이어서, 무수 중탄산 나트륨을 과량 가하고 약 30분 교반한 후 용매를 감압 증류해 내고, 잔류물을 디클로로메탈 20ml에 녹이고, 수세후 무수황산 마그네슘으로 건조하고 감압농축하여 옅은 노란색의 폼(foam) 형태로 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에테르-헥산(1:4)에서 재결정하여 250mg(수율 60%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
[실시예 2]
1-벤질옥시메틸-5-에틸-6-(3,5-디메틸페닐티오)-2,4-피리미딘디온의 합성
1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 5ml에 상기 제조실시예 2에서 얻은 화합물 276mg (1mmol)과 클로로트리메틸실란 10μl(1.0mmol)를 가하고 130 내지 140℃에서 약 24시간 환류시켰다. 이어서, 용매를 감압 증류해 내고 잔류물을 아세토니트릴 5ml에 녹이고 클로로메틸에틸에테르 140μl(1mmol)과 테트라클로로틴의 디클로로메탄 용액(1M) 50μl(0.05mmol)을 가한 후 실온에서 약 20시간 교반하여다. 다음에 무수중탄산 나트륨을 과량 가하고 약 30분 교반한 후 용매를 감압 증류해내고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트:헥산(1:3))로 분리하여 259mg(수율 65%)의 표제 화합물을 흰색의 교체형태로 얻었다.
[실시예 3]
1-에톡시메틸-5-에틸-6-(3,5-디메틸페닐티오)-2,4-피리미딘 디온의 합성
1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 5㎖에 상기 제조실시예 2에서 얻은 화합물 276mg(1mmol)과 클로로트리메틸실란 10㎕(01.mmol)를 가하고 130 내지 140℃ 에서 약 24시간 환류시켰다. 이어서, 용매를 감압증류해내고 잔류물을 아세토니트릴 5㎖녹이고 클로로메틸에틸에테르 93㎕(1mmol)과 테트라클로로틴의 디클로로메틴 용액(1M) 100㎕(0.1mmol)을 가한 후 실온에서 약 24시간 교반하였다. 이어서 무수중탄산 나트륨을 과량 가하고 약 30분 교반한 후 용매를 감압 증류해 내고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트:헥산(1:2)로 분리하여 187mg(수율 55%)의 표제 화합물을 흰색의 고체형태로 얻었다.
[실시예 4]
1-아세톡시에톡시메틸-5-에틸-6-(3,5-디메틸페닐티오)-2,4-피리미딘디온의 합성
1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 5ml에 상기 제조실시예 2에서 얻은 화합물 276mg (1mmol)과 클로로트리메틸실란 10μl(0.1mmol)를 가하고 130 내지 140℃에서 약 5시간 환류시켰다. 이어서, 용매를 감압 증류해 내고 잔류물을 아세토니트릴 5ml에 녹인 후 2-아세톡시에틸브로모메틸에테르 197mg(1mmol)과 테트라클로로틴의 디클로로메탄 용액(1M) 100μl(0.1mmol)을 가한 후 실온에서 약 24시간 교반하였다. 이어서, 무수중탄산나트륨을 과량 가하고 약 30분 교반한 후 용매를 감압 증류해 내고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트:헥산(1:1))로 분리하여 136mg(수율 35%)의 표제 화합물을 흰색의 교체형태로 얻었다.
[실시예 5]
1-벤질옥시메틸-5-이소프로필-6-(3,5-디메틸페닐티오)-2,4-피리미딘디온의 합성
1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 5ml에 상기 제조실시예 3에서 얻은 화합물 290mg (1mmol)과 클로로트리메틸실란 10μl(0.1mmol)를 가하고 130 내지 140℃에서 약 6시간 환류시켰다. 이어서, 용매를 감압 증류해 내고 잔류물을 아세토니트릴 5ml에 녹이고 클로로메틸벤질에테르 140μl(1mmol)과 테트라클로로틴의 디클로로메탄 용액(1M) 100μl(0.1mmol)을 가한 후 실온에서 약 24시간 교반하였다. 다음에 무수 중탄산나트륨을 과량 가하고 약 30분 교반한 후 용매를 감압 증류해내고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트:헥산(1:3))로 분리하여 224mg(수율 54%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
[실시예 6]
1-에톡시메틸-5-이소프로필-6-(3,5-디메틸페닐티오)-2,4-피리미딘디온의 합성
1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 5ml에 상기 제조실시예 3에서 얻은 화합물 290mg (1mmol)과 클로로트리메틸실란 10μl(0.1mmol)를 가하고 130 내지 140℃에서 약 3시간 환류시켰다. 이어서, 용매를 감압 증류해 내고 잔류물을 아세토니트릴 5ml에 녹이고 클로로메틸에테르 93μl(1mmol)과 테트라클로로틴의 디클로로메탄 용액(1M) 100μl(0.1mmol)를 가한 후 실온에서 약 24시간 교반하였다. 이어서, 무수 중탄산나트륨을 과량 가하고 약 30분 교반한 후 용매를 감압 증류해내고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트:헥산(1:3))로 분리하여 280mg(수율 80%)의 표제 화합물을 흰색의 교체형태로 얻었다.
[실시예 7]
1-아세톡시에톡시메틸-5-이소프로필-6-(3,5-디메틸페닐티오)-2,4-피리미딘디온의 합성
1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 5ml에 상기 제조실시예 3에서 얻은 화합물 296mg (1mmol)가 클로로트리메틸실란 10μl(0.1mmol)를 가하고 130 내지 140℃에서 약 9시간 환류시켰다. 이어서, 용매를 감압 증류해 내고 잔류물을 아세토니트릴 5ml에 녹이고 2-아세톡시에틸브로모메틸에테르 197mg(1mmol)과 테트라클로로틴의 디클로로메탄 용액(1M) 100μl(0.1mmol)을 가한 후 실온에서 약 24시간 교반하였다. 이어서, 무수 중탄산나트륨을 과량 가하고 약 30분 교반한 후 용매를 감압 증류해내고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에테르:헥산(2:1))로 재결정하여 164mg(수율 40%)의 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다.
[실시예 8]
1-에톡시메틸-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온의 합성
1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 5ml에 상기 제조실시예 4에서 얻은 화합물 258mg (1mmol)과 클로로트리메틸실란 10μl(0.1mmol)를 가하고 130 내지 140℃에서 약 24시간 환류시켰다. 이어서, 용매를 감압 증류해 내고 잔류물을 아세토니트릴 5ml에 녹이고 클로로메틸에틸에테르 93μl(1mmol)과 테트라클로로틴의 디클로로메탄 용액(1M) 50μl(0.05mmol)를 가한 후 질소분위기의 실온에서 약 30시간 교반한 후 용매를 감압 증류해내고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸 아세테이트:헥산(2:5))로 분리하여 257mg(수율 81%)의 표제 화합물을 흰색의 고체형태로 얻었다.
[실시예 9]
1-아세톡시에톡시메틸-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온의 합성
1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 5ml에 상기 제조실시예 4에서 얻은 화합물 258mg (1mmol)과 클로로트리메틸실란 10μl(0.1mmol)를 가하고 130 내지 140℃에서 약 24시간 환류시켰다. 이어서, 용매를 감압 증류해내고 잔류물을 아세토니트릴 5ml에 녹이고 2-아세톡시에틸브로모메틸에테르 197mg(1mmol)과 테트라클로로틴의 디클로로메탄 용액(1M) 100μl (0.1mmol)을 가한 후 실온에서 약 24시간 교반하였다. 이어서, 무수 중탄산나트륨을 과량 가하고 약 30분 교반한 후 용매를 감압 증류해내고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트:헥산(1:1))로 분리하여 207mg(수율 55%)의 표제 화합물을 흰색의 고체형태로 얻었다.
[실시예 10]
1-에톡시메틸-5-이소프로필-6-(3,5-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온의 합성
1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 5ml에 상기 제조실시예 5에서 얻은 화합물 272mg (1mmol)과 클로로트리메틸실란 10μl(0.1mmol)를 가하고 130 내지 140℃에서 약 24시간 환류시켰다. 이어서, 용매를 감압 증류해내고 잔류물을 아세토니트릴 5ml에 녹인 후 클로로메틸에틸에테르 93μl (1mmol)과 테트라클로로틴의 디클로로메탄 용액(1M) 100μl (0.1mmol)을 가한 후 실온에서 약 24시간 교반하였다. 다음에 무수 중탄산나트륨을 과량 가하고 약 30분 교반한 후 용매를 감압 증류해내고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트:헥산(1:3))로 분리하여 187mg(수율 56%)의 표제 화합물을 흰색의 폼(foam)형태로 얻었다.
[실시예 11]
1-헤드록시에톡시메틸-5-이소프로필-6-(3,5-디메틸벤질)-2,4-피리미딘디온의 합성
1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 5ml에 상기 제조실시예 5에서 얻은 화합물 136mg (0.5mmol)과 클로로트리메틸실란 5μl(0.05mmol)를 가하고 130 내지 140℃에서 약 24시간 환류시켰다. 이어서, 용매를 감압 증류해내고 잔류물을 아세토니트릴 5ml에 녹이고 2-아세톡시에틸브로모메틸에테르 99mg(0.5mmol)과 테트라클로로틴의 디클로로메탄 용액(1M) 50μl (0.05mmol)을 가한 후 실온에서 약 24시간 교반하였다. 다음에 무수 중탄산나트륨을 과량 가하고 약 30분 교반한 후 용매를 감압 증류해내고 잔류물을 디클로로메탄 20ml에 녹이고, 수세한 다음 무수황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 오일형태의 잔류물을 얻었다. 이 잔류 오일을 메탄올 5ml에 녹이고 암모니아수 1ml를 가한 다음 실온에서 약 3시간 교반한 후 용매를 감압 증류해 내고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제, 에틸아세테이트)로 분리하여 80mg(수율 46%)의 표제 화합물을 흰색의 고체형태로 얻었다.

Claims (10)

  1. (a) 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 헥사메틸디실라잔과 반응시켜 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 수득하고, (b) 수득된 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 일반식(Ⅰ)의 2,4-피리미딘디온 유도체의 제조방법:
    상기식에서, R1은 수소원자; C1-C10의 카르보닐옥시기, 히드록시기, 아지도기, 시아노기, 불소, 비닐기, 아미노기, 니트로기, 페닐기, C1-C10의 알케닐기; 할로겐원자, C1-C10의 알케닐기; C3-C10의 시클로알킬기; 할로겐원자, C1-C5의 알킬기, C1-C5의 알콕시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기 또는 히드록시기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기; 또는 C3-C10의 헤테로아릴기를 나타내며, R2는 수소원자, 할로겐 원자, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 비닐기, 할로겐으로 치환된 비닐기, C1-C8의 알키닐기, 알릴기 또는 벤질기를 나타내며, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, C1-C5의 알키기, C1-C5의 알콕시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, C2-C8의 알콕시카르보닐기 또는 C1-C8의 카로바모일기를 나타내며, Z는 항원자 또는 메틸렌기를 나타내며, X는 할로겐원자 또는 술포닐옥시기를 나타낸다.
  2. 제1항에서 있어서, R1이 메틸기, 아세톡시메틸기, 히드록시메틸기 또는 페닐기를 나타내고, R2가 수소원자, 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기를 나타내며, R3및 R4가 독립적으로 수소원자 또는 메틸기를 나타내고, Z가 황원자 또는 메틸렌기를 나타내며, X가 할로겐 원자인방법.
  3. 제2항에 있어서, R2가 에틸기 또는 이소프로필기인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 (a)단계를 클로로트리메틸실란 또는 황산암모늄 촉매의 존재하에 130 내지 140℃ 범위의 온도에서 1 내지 24시간 환류 반응시킴으로써 수행하는 방법.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, 상기 (b)단계를 루이스산 촉매의 존재하에 -20 내지 100℃에서 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물의 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 1:0.8 내지 1:1.2의, 몰비로 사용하는 방법.
  6. (a) 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 가수분해시켜 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 수득하고, (b) 수득된 일반식(Ⅵ)의 화합물을 아릴티오화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 일반식(Ⅳ-a)의 화합물의 제조방법.
    상기식에서, R2, R3및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  7. 제6항에 있어서, 상기 (b)단계를 극성용매 및 염기의 존재하에 일반식(Ⅵ)의 화합물과 아릴티오화합물을 1:1 내지 1:2의 몰비로 사용하여 4 내지 24시간 환류반응시킴으로써 수행하는 방법.
  8. (a) 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 아릴아세토니트릴과 반응시켜 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 수득하고, (b) 수득된 일반식(Ⅶ)의 화합물을 가수분해시킴을 포함하는, 하기 일반식(Ⅳ-b)의 화합물의 제조방법:
    상기식에서, R2, R3및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  9. 제8항에 있어서, 상기 (a)단계를 극성용매와 염기의 존재하에서 -20 내지 100℃의 온도 및 불활성 가스 분위기하에 일반식(Ⅴ)의 화합물과 아릴아세토니트릴을 1:1 내지 1:2의 몰비로 반응시킴으로써 수행하는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 (b)단계를 산 용액 중에서 90 내지 200℃ 범위의 온도에서 3 내지 72시간 동안 환류시킴으로써 수행하는 방법.
KR1019950011355A 1994-05-11 1995-05-10 항바이러스성 2,4-피리미딘디온 유도체의 신규한 제조방법 KR0151815B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019950011355A KR0151815B1 (ko) 1994-05-11 1995-05-10 항바이러스성 2,4-피리미딘디온 유도체의 신규한 제조방법

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR19940010261 1994-05-11
KR94-10261 1994-05-11
KR1019950011355A KR0151815B1 (ko) 1994-05-11 1995-05-10 항바이러스성 2,4-피리미딘디온 유도체의 신규한 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR950032144A KR950032144A (ko) 1995-12-20
KR0151815B1 true KR0151815B1 (ko) 1998-10-15

Family

ID=66525083

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019950011355A KR0151815B1 (ko) 1994-05-11 1995-05-10 항바이러스성 2,4-피리미딘디온 유도체의 신규한 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR0151815B1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100390096B1 (ko) * 1998-03-10 2003-08-19 한국화학연구원 알파-치환된아릴메틸렌기로씨-6위치가치환된신규한항바이러스성2,4-피리미딘디온유도체및이의제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
KR950032144A (ko) 1995-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI116222B (fi) 1,3-oksatiolaani
Li et al. 1, 3-Dipolar cycloaddition of azides with electron-deficient alkynes under mild condition in water
CA2110335C (en) Process for producing n4-acyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives
EP0371139A1 (en) 6-substituted acyclicpyrimidine nucleoside derivatives and antiviral agents containing same as active ingredients
KR100213932B1 (ko) 새로운 뉴클레오시드 유도체 및 그 제조방법
KR100219922B1 (ko) 신규한 항바이러스성 6-아릴옥시 및 6-아릴카르보닐 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조 방법
KR0151815B1 (ko) 항바이러스성 2,4-피리미딘디온 유도체의 신규한 제조방법
Mizutani et al. Palladium-catalyzed polyhetero-Claisen rearrangement of 2-(allylthio) pyrimidin-4 (3H)-ones
Kampf et al. Synthesis of 5-substituted 2'-deoxyuridines
US5336764A (en) 2'-fluorofuranosyl derivatives and novel method of preparing 2'-fluoropyrimidine and 2'-fluoropurine nucleosides
NO169007B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive uridinderivater
US5532349A (en) Process for producing 1-(2'-deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)-5-trifluoromethyluracil derivatives
KR0173319B1 (ko) 데옥시뉴클레오시드의 제조방법
US5216145A (en) Asymmetric synthesis of 3-substituted furanoside compounds
US4837349A (en) Tertiary-butyldimethylsilyl carbamate derivative and process for producing the same
KR100390096B1 (ko) 알파-치환된아릴메틸렌기로씨-6위치가치환된신규한항바이러스성2,4-피리미딘디온유도체및이의제조방법
US5416204A (en) Method for preparing 2'-3'-dideoxy-β-nucleosides using 2,2-dideoxy-di(organothio)-pentofuranose intermediates
SAKAKI et al. A novel synthesis of β-ketothioesters
Eppacher et al. Oligonucleosides with a Nucleobase‐Including Backbone. Part 12: Synthesis of Mixed Ethynylene‐Linked Uridine‐and Adenosine‐Derived Tetramers
Kawakami et al. Condensation Reaction Between 2, 2-Diphenylthio-2, 3-Dideoxyribose and Silylated Pyrimidine Bases
KR0128542B1 (ko) 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체
KR0180581B1 (ko) 신규한 항바이러스성 1-알킬-2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조방법
US6670458B2 (en) Process for preparation of L-ribose using 1,4-lactone
KR100459938B1 (ko) 농·의약 합성중간체로 유용한 불소 치환기 함유헤테로고리 화합물 및 이의 제조방법
US5602245A (en) One vessel stereoselective glycosylation of purines and pyrimidines

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120305

Year of fee payment: 15

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130611

Year of fee payment: 16

LAPS Lapse due to unpaid annual fee